TW592696B

TW592696B - Combination pharmaceutical compositions comprising amlodipine and atorvastatin for use in treating or preventing cardiac diseases

Info

Publication number: TW592696B
Application number: TW087114067A
Authority: TW
Inventors: Jan Buch; Robert Andrew Donald Scott
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 1997-08-29
Filing date: 1998-08-26
Publication date: 2004-06-21
Also published as: TNSN98156A1; AP1225A; ZA987844B; EA200000164A1; PT1003503E; PT1491193E; DE69835245T2; DE69826683D1; LU91253I2; EA003549B1; AU8554898A; UY25157A1; US20130131125A1; EP1003503B1; AU755636B2; CN1268052A; US20030008904A1; JP2010111693A; BG104177A; SK284958B6

Description

592696 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印袈 A7 _ B7_五、發明説明（1 ) 本發明係關於amlodipine和其於藥用上可被接受的酸加成鹽及atorvastarin和其於藥用上可被接受的鹽之藥用. 組成物，含有此組成物的套組及使用此組成物涑治療罹患心絞痛、動脈硬化症、高血壓和高血脂合倂症的患者及治療顯現心臟病徵的患者（包括人類）的方法。本發明亦係關於amlodipine和atorvastatin之加成和增效組成物，這樣的加成和增效組成物可用以治療罹患心絞痛、動脈硬化症、高血壓和高血脂合倂症的患者及治療顯現心臟病徵的患者（包括人類）。發明背景在膽固醇生物合成途徑丰，3 —羥基- 3_-〜甲基戊二醯基一輔酶A (HMG - C οΑ)轉化成火落酸是一個早期、速率受限的步驟。此¥驟由酵素HMG — C ο Α還原酶催化。Statin抑制HMG — C οΑ還原酶使其無法催化此轉化。因此，Statin是具降低脂質潛能的物劑。 Atorvastatin 耗揭示於U·S·PatentNo· 5，273，995 (茲將其中所揭示者倂入本文中以資參考），目前以Lipitor®名稱銷售，其式爲請先閲讀背面之注意事

讀I 寫本頁本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 XC 69 52 5 A7 B7 五、發明説明（2

請先閲· 讀背面之注意

Atorvastatin錦是HMG - C ο A的一種選擇性、競爭性抑制劑。因此，atorvastatinfS是一種能夠降低脂質的有效化合物。Atorvastatin的自由竣酸形式主要以下面所示的內酯形式存在： 0

0H 並揭示於 U.S.Patent No . 4，6 8 1，8 9 3 ’ 兹將其中所揭示者倂入本文中以資參考。

Amlodipine和相關二氫吡啶化合物揭示於U.S. Patent No . 4 , 5 7 2，9 0 9 (茲將其中所揭示者併入本文中以資參考），其爲有效的抗局部貧血和抗高血壓劑。頁經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 592696 A7 B7 五、發明説明（3 ) U.S.Patent No · 4，8 7 9，3 0 3 (兹將其中所揭示者倂入本文中以資參考）揭示amlodipine苯磺酸鹽（亦稱爲 amlodipine besylate ) 〇 Amlodipine 和 amlodipine besy late是有效的長效型鈣通道阻斷劑。因此， amlodipine、amlodipine besylate 及 amlodipine 之他種於藥用上可被接受的酸加成鹽可以作爲抗高血壓劑和抗局部貧血劑。Amlodipine及其於藥用上可被接受的酸加成鹽亦揭示於 U.S.Parent No · 5，1 5 5，1 2 0，其具有治療心臟充血的功能。Amlodipine besylate目前以 Norvasc ®名稱銷售。Amlodipine的式子爲： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

HI.N

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co2ch2ch3 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印袈動脈硬化症的特徵在於不規則分佈的脂質沉積在動脈 (包括冠狀、頸和末梢動脈）內膜中。動脈硬化冠狀動脈心臟疾病（下文中稱爲>CHD〃）的死亡率佔所有心臟血管事故死因的5 3%。CHD約佔美國心臟血管事故健保支出的一半（約5 0 — 6 0百萬美元），每年佔國家醫療金額約6%。在美國，儘管修飾次要的風險因子（如：尤其是，抽煙、肥胖和缺乏運動）及以飮食控制和藥物治療脂肪代謝障礙，CHD仍然是死亡的最大主因。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6 - 592696 A7 ___B7__ 五、發明説明（4 ) 血膽固醇和血脂肪高是血管硬化的初期徵兆 '。已經知道3 —羥基一 3 —甲基戊二醯基一輔酶A還原酶（HMG. - C ο A還原酶）可以有效地降低男性的血漿膽固醇（特別是低密度脂蛋白膽固醇（L D L — C ))含量（

Brown and Goldstein, New England Journal of Medicine ，1 9 8 1，3 0 5 (9) ，515 — 517)'。現在已經知道降低L D L - C含量來避免罹患冠狀動脈心臟疾病，請參考 Scandinavian SimvaStatin Survival Study Group :Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease : the Scandinavian SimvaStatin Survival Study(4S)〔對 4 4 4 4 位罹患冠狀動脈心臟病進行之降低膽固醇的隨機試驗：S^afHiinavian ,〜 - · *

Simvastatin 存活硏究〕，Lancet，1 9 9 4，3 4 4, 1 3 8 3 - 8 9 );及 Shepherd，J·等人，Prevnetion of coronary heart disease with pravaStatinin men with hypercholesterolemia 〔以 pracaStatin 避免有高膽固醇症的男性罹患冠狀動脈心臟病之硏究〕，New England Journal of Medicine，1995，333，1301 — 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事寫本頁) 0 7° 心絞痛是胸部嚴重壓縮疼痛，範圔通常由心前部至左肩及下達左臂。通常心絞痛是源自於心臟局部貧血且通常是由冠狀動脈疾病引起。目前各國治療心絞痛的方法不同。在美國，顯現穩定心絞痛徵狀的病患通常以手術或P 丁 C A治療。施以本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 592696 A7 B7 五、發明説明（5 ) P T C A或其他手術以治療心絞痛的病患常會有倂發症（如：再狹窄）。此再狹窄可能在短時間內擴散成須進行血管修復術的腫瘤或者可能在長時間內使分枝血管和經血管修復處理的部分持續動脈硬化。心絞痛的徵狀處理包含使用多種藥品（通常是倂用二或多種下列者：ys —阻斷劑、硝酸鹽和鈣通道阻·斷劑）。最常見的情況（即使不是全部）中，這些患者也須要以脂肪降低劑治療。National Cholesterol Education Program ( NCEP )將患有冠狀動脈疾病的病患歸至須提高L D L -C處理的特定類別中。

Amlodipine有助於藉由降低血管末梢總抗力（Totol ， ,

Peripheral Resistance)避免心絞痛患者心肌辱部貧血，降低速率壓力積（rate pressure product)並因此而降低· 任何特別運動程度的需氧量。已經知道amlodipine用於患有血管抽筋心絞痛的病患時，可以阻斷壓迫性，因此可以恢復心肌氧氣供應。此外，amlodipine已顯現出可以藉由擴張冠狀動脈而提高心肌氧供應。經濟部中央橾準局員工消費合作社印11 _(請先虬讀背面之注意事項声填寫本I) 高血壓通常與高血脂倂存，且被視爲因爲對冠狀動脈有不利影響而最終發展成冠狀動脈疾病的主要原因。此連串的風險値因素基於一般的機構。此外，高血壓的治療效果通常優於高血脂的治療效果。因此，對病患而言’進行可以同時治療這些狀況的單一治療方式比較有利。冠狀動脈心臟病是一種多因素的疾病，其中，發生率和嚴重程度受到脂肪分佈、糖尿病存在和患者性別影響。本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8 _ 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印袈 592696 A7 _B7_ 五、發明説明@ ) 發生率也受到抽煙和左心室肥大的影響。欲有效降低罹患

I 冠狀動脈心臟病的風險値，重要的是要掌控整個風險範鼠。例如，高血壓致病試驗未能證實所有的心臟血管疾病身故者皆源自於冠狀動脈疾病。以膽固醇合成抑制劑治療患有或未患有冠狀動脈疾病的病患，會降低罹患心臟血管不健全疾病和因此病症而死亡的風險。 -

Framingham Heart Study，一個_於成年男子和女子之硏究顯示某些風險因素可用以預測冠狀動脈心臟病的發展 (請參考 Wilson 等人，Am.J.Cardiol.l 9 8 7，5 9 ( 14) :9 1G — 94G)。這些因素包括年齡、性別、膽固醇總量、高密度脂蛋白（HDL)含量、心臟收縮壓、吸煙、葡萄糖不吸收性和心臟肥大（由心電_圖-、超音波心臟動態圖看出左心室肥大或由胸腔X光圖看出心臟肥大 )。可以使用多變數邏輯功~能簡單作出計算機和電腦程式，以計算心臟血管事故的發生機率。這些以有5 2 0 9位男性和女性參與的Framingham硏究爲基礎，這些結果可以估計各個階段的冠狀動脈疾病風險値。在任意選定的六年期間內，模式化的發生率由低於1%至超過8 0%。但是，這些機率基本上低於1 0 %且就男性而言，鮮少超過 45%，就女性而言，鮮少超過25%。

Kramsch 等人，Journal of Human Hypertension ( 1 9 9 5 ) ( supp.l ) 5 3-5 9揭.示使用鈣通道阻斷劑 (包括amlodipine )來治療動脈硬化症。此參考文獻進一步建議使用amolodipine和脂質降低劑之組成物來處理動本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） ^ -

(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 592696 A7 ___ B7_ 五、發明説明（7 ) 脈硬化症。人體試驗顯示鈣通道阻斷劑在治療早期動脈硬化損害方面有其優點，請參考Lichtlen，P.R.等人， Retardation of angiographic progression on coronary artery disease by nifedipine. Lancet ， 1 9 9 0 ， 3 3 5 ，1109 — 13 ;和 Waters，D.等人，A controlled clinical trial to assess theeffect of a calcium channel blocker on the progression of coronary atherosclerosis 〔以經控制的診療試驗評估鈣通道阻斷劑於治療冠狀動脈硬化症方面之效果〕，Circulation，1 9 9 0，8 2， 1940—53。U.S.4，681，893揭示某些 Statin (包括atorvastatin)是高血脂療劑，可用以治療動脈硬化症，Jukema 等人，Circulation，1 9 ( ：·一 ^ * suppl.l ) ，1 一 1 9 7描述鈣通道阻斷劑與脂質降低劑 (如：HMG — CoA還原~酶抑制劑，特別是prava statin)倂用有合作效果 ^ Orekhov 等人，Cardiovascular Drugs and Therapy，1 9 7 7，1 1，3 5 0 揭不 amlodipine與lovaStatin倂用以治療動脈硬化症。發明槪述本發明係關於一種藥用組成物，下文中稱爲|組成物 A，，包含： a · amlodipine或其於藥用上可被接受的酸加成鹽； b · atorvastatin或其於藥用上可被接受的鹽；及 c ·藥用上可接受的載體或稀釋劑。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） (請先閲讀背面之注意事¥ -絮— 寫本頁) 經濟部中央樣隼局貝工消費合作社印裝 592696 A7 B7 五、發明説明自) 本發明特別係關於組成物A的一種藥用組成物，下文中稱爲'組成物八六〃，其中包含&1!11〇(1丨0丨116 56571&16。. 本發明更特別係關於組成物A A的一種藥用組成物，請先閱- 讀背面之注意事下文中稱爲'組成物AB"，包含atorvastatin的半鈣鹽〇本發明亦關於第一種藥用組成物，下文中稱爲’組成物B"，其用以與第二種藥用組成.物在罹患高血壓和高血脂症的哺乳動物上達成抗高血壓效果和抗高血脂效果，其效果比分別施用該第一和第二種藥用組成物所達到抗高血壓和抗高血脂效果和來得大，且其中，第二種藥用組成物包含amlodipine或其於藥用上可被接受的酸加成鹽和藥用上可接受的載體或稀釋劑，該第一種藥用組成jr包含， atorvastatin或其於藥用上可被接受的鹽和藥用上可接受的載體或稀釋劑。 ~ 本發明特別係關於組成物B的第一種藥用組成物，下文中稱爲>組成物BA〃，其中，該第二種藥用組成物包含 amlodipine besylate 0 經濟部中央標隼局S工消費合作社印裝本發明更特別係關於組成物B A的第一種藥用組成物，下文中稱爲％組成物B ，其中，包含atorvastatin 的半鈣鹽。本發明亦關於第一種藥用組成物，下文中稱爲 >組成物C'，其用以與第二種藥用組成物在罹患高血壓和高血脂症的哺乳動物上達成抗高血壓效果和抗高血脂效果，其效果比分別施用該第一和第二種藥用組成物所達到抗高血 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 592696 A7 __ B7___ 五、發明説明（9 ) 壓和抗高血脂效果和來得大，且其中，第二種藥用組成物包含atorvastatin或其於藥用上可被接受的鹽和藥用上可，接受的載體或稀釋劑，該第一種藥用組成物包含 amlodipine或其於藥用上可被接受的酸加成鹽和藥用上可接受的載體或稀釋劑。本發明特別係關於組成物C的第一種藥用組-成物，下文中稱爲|組成物C A 〃，其中，包含amlodipine besyla.te 〇本發明更特別係關於組成物C A的第一種藥用組成物，下文中稱爲a組成物CB"，其中，該第二種藥用組成物包含atorvastatin的半耗鹽。本發明亦關於第一種藥用組成物，下文中_稱-爲"組成物D "，其用以與第二種藥用組成物在罹患^血壓和高血脂症的哺乳動物上達成抗^血壓效果和抗高血脂效果，其效果比分別施用該第一和第二種藥用組成物所達到抗高血壓和抗高血脂效果和來得大，且其中，第二種藥用組成物包含atorvastatin或其於藥用上可被接受的鹽和藥用上可接受的載體或稀釋劑，該第一種藥用組成物包含 amlodipine或其於藥用上可被接受的酸加成鹽和藥用上可接受的載體或稀釋劑。本發明特別係關於組成物D的第一種藥用組成物’下文中稱爲、組成物DA〃，其中，包含amlodipine besylate 〇本發明更特別係關於組成物D A的第一種藥用組成物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）請先 η 讀背面之注意寫旁經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 592696 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印装 A7 ______B7_五、發明説明（1〇 ) ，下文中稱爲a組成物DB"，其中，該第二種藥用組成物包含atorvastatin的半錦鹽。本發明亦關於第一種藥用組成物，下文中稱爲$組成物E # ，其用以與第二種藥用組成物在罹患高血壓和高血脂症的哺乳動物上達成抗高血壓效果和抗高血脂效果，其效果比分別施用該第一和第二種藥用組成物所達-到抗高血壓和抗高血脂效果和來得大，且其中，第二種藥用組成物包含amlodipine或其於藥用上可被接受的酸加成鹽和藥用上可接受的載體或稀釋劑，該第一種藥用組成物包含 atorvastatin或其於藥用上可被接受的鹽和藥用·上可接受的載體或稀釋劑。本發明特別係關於組成物E的第一種藥甩J且〜成物，下，一 ' - 文中稱爲'組成物E A"，其中，包含amlodipine besylate ° 本發明更特別係關於組成物E A的第一種藥用組成物，下文中稱爲$組成物EB〃，其中，該第二種藥用組成物包含atorvastatin的半銘鹽。本發明亦關於第一種藥用組成物，下文中稱爲a組成物F '，其用以與第二種藥用組成物在罹患心絞痛的哺乳動物上達成抗心絞痛效果，其效果比分別施用該第一和第二種藥用組成物所達到的抗心絞痛效果和來得大，且其中，第二種藥用組成物包含atorvastatin或其於藥用上可被接受的鹽和藥用上可接受的載體或稀釋劑，該第一種藥用組成物包含amlodipine或其於藥用上可被接受的酸加成鹽請先閲讀背面之注意事寫本頁)

JT 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13- 592696 A7 ___B7 五、發明説明（11 ) 和藥用上可接受的載體或稀釋劑。本發明特別係關於組成物F的第一種藥用組成物，下文中稱爲'組成物FA 〃，其中，包含amlodifine besylate 〇本發明更特別係關於組成物F A的第一種藥用組成物，下文中稱爲 '組成物FB"，其中，該第二種、藥用組成物包含atorvastatin的半錦鹽。本發明亦關於第一種藥用組成物，下文中稱爲〜組成物G "，其用以與第二種藥用組成物在罹患心絞痛的哺乳動物上達成抗心絞痛效果，其效果比分別施用該第一和第二種藥用組成物所達到的抗心絞痛效果和來得大，且其中，第二種藥用組成物包含amiodipine或其於藥』9止可被接受的酸加成鹽和藥用上可接受的載體或稀釋劑，該第一種藥用組成物包含atorvastatin或其於藥用上可被接受的鹽和藥用上可接受的載體或稀釋劑。本發明特別係關於組成物G的第一種藥用組成物，下文中稱爲a組成物GA"，其中，該第二種藥用組成物包含 amlodipine besylate 〇經濟部中央樣準局員工消费合作社印製本發明更特別係關於組成物G的第一種藥用組成物，下文中稱爲’組成物G B f ，其中，包含atorvastatin的半鈣鹽。本發明亦關於第一種藥用組成物，下文中稱爲t組成物Η #，其用以與第二種藥甩組成物在罹患心絞痛的哺乳動物上達成抗心絞痛效果，其效果比分別施用該第一和第 -14^ (請先閲讀背面之注意事寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 592696 A7 __B7 五、發明説明（12 ) 二種藥用組成物所達到的抗心絞痛效果和來得大，且其中，第二種藥用組成物包含at〇rvastatin或其於藥用上可被，接受的鹽和藥用上可接受的載體或稀釋劑，該第一種藥用組成物包含ami odi pine或其於藥用上可被接受的酸加成鹽和藥用上可接受的載體或稀釋劑。本發明特別係關於組成物Η的第一種藥用組..成物，下文中稱爲'袓成物ΗΑ 〃，其中，包含amlodipine besylate 〇本發明特別係關於組成物Η A的第一種藥用組成物，下文中稱爲A組成物HB"，其中，該第二種藥用組成物包含atorvastatin的半錦鹽。本發明亦關於第一種藥角組成物，下文中_稱-爲A組成物，其用以與第二種藥用組成物在罹患心絞痛的哺乳動物上達成抗心絞痛效果，其效果比分別施用該第一和第二種藥用組成物所達到的抗心絞痛效果和來得大，且其中，第二種藥用組成物包含amlodipine或其於藥用上可被接受的酸加成鹽和藥用上可接受的載體或稀釋劑，該第一種藥用組成物包含atorvastatin或其於藥用上可被接受的鹽和藥用上可接受的載體或稀釋劑。本發明特別係關於組成物J的第一種藥用組成物，下文中稱爲>組成物，其中，該第二種藥用組成物包含 amlodipine besylate 0 本發明更特別係關於組成物J A的第一種藥用組成物，下文中稱爲~組成物J B# ，其中，包含atorvastatin 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）請先閱- 讀背面之注意事養經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 -15- 592696 A7 B7 五、發明説明（13 ) 的半鈣鹽。本發明亦關於第一種藥用組成物，下文中稱爲a組成物κ'，其用以與第二種藥用組成物在罹患動脈硬化症的哺乳動物上達成抗動脈硬化效果，其效果比分別施用該第一和第二種藥用組成物所達到的抗動脈硬化效果和來得大，且其中，第二種藥用組成物包含amlodipine或其於藥用上可被接受的酸加成鹽和藥用上可接受的載體或稀釋劑，該第一種藥用組成物包含at orv a statin或其於藥用上可被接受的鹽和藥用上可接受的載體或稀釋劑。本發明特別係關於組成物K的第一種藥用組成物，下文中稱爲' 袓成物KA〃，其中，該第二種藥用組成物包 - 一 , 含 amlodipine besylate。、本發明更特別係關於組成物K的第一種藥用組成物，下文中稱爲'袓成物K B 〃，其中，包含atorvastatin的半鈣鹽。本發明亦係關於組成物KB的組成物，下文中稱爲> 組成物KC< ，其中，藉由減緩動脈硬化血小板發展來顯現該抗動脈硬化效果。經濟部中央橾準局貝工消费合作社印裝，(請先M-讀背面之注意事項声填寫本貢) 本發明亦特別係關於組成物KC的組成物，其中，該動脈硬化血小板發展顯現於冠狀動脈。本發明亦特別係關於組成物KB的組成物，其中，該動脈硬化血小板發展顯現於頸動脈。本發明亦特別係關於組成物K B的組成物，其中，該動脈硬化血小板發展顯現於末梢動脈系統。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -16 - 592696 A7 _B7_ 五、發明説明（14 ) 本發明更特別係關於組成物κ B的組成物，下文中稱爲 > 組成物K D "，，其中，藉由減緩動脈硬化血小板發展. 來顯現該抗動脈硬化效果。 - 本發明亦特別係關於組成物K D的組成物，其中，該動脈硬化血小板發展顯現於冠狀動脈。本發明亦特別係關於組成物K D的組成物，.其中，該動脈硬化血小板發展顯現於頸動脈。本發明亦特別係關於組成物K D的組成物，其中，該動脈硬化血小板發展顯現於末梢動脈系統。本發明亦關於第一種藥用組成物，下文中稱爲a組成物L # ，其用以與第二種藥用組成物在罹患動脈硬化症的哺乳動物上達成抗動脈硬化效果，其效果比分施用該第一和第二種藥用組成物所達到的抗動脈硬化效果和來得大，且其中，第二種藥用組成物包含atorvastatin或其於藥用上可被接受的鹽和藥用上可接受的載體或稀釋劑，該第一種藥用組成物包含amlodipine或其於藥用上可被接受的酸加成鹽和藥用上可接受的載體或稀釋劑。經濟部中央橾準局貝工消费合作社印装 (請先閲讀背面之注意事β填寫本頁) 本發明特別係關於組成物L的第一種藥用組成物，下文中稱爲％組成物L A 〃，其中，包含amlodipine besylate ° 本發明更特別係關於組成物L A的第一種藥用組成物，下文中稱爲|組成物LB"，其中，該第二種藥用組成物包含atorvastatin的半銘鹽。本發明更特別係關於組成物L B的組成物，下文中稱本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 592696 A7 B7 五、發明説明（15 ) 爲％組成物LC"，其中，藉由減緩動脈硬化血小板發展來顯現該抗動脈硬化效果。本發明亦特別係關於組成物L C的組成物，其中，該動脈硬化血小板發展顯現於冠狀動脈。本發明亦特別係關於組成物L C的組成物，其中，該動脈硬化血小板發展顯現於頸動脈。本發明亦特別係關於組成物L C的組成物，其中，該動脈硬化血小板發展顯現於末梢動脈系統。本發明更特別係關於組成物L B的組成物，下文中稱爲a組成物LD〃，其中，藉由減緩動脈硬化血小板發展來顯現該抗動脈硬化效果。本發明亦特別係關於組歲物L D的組成物\其中，該動脈硬化血小板發展顯現於冠狀動脈^ 本發明亦特別係關於組~成物L D的組成物，其中，該動脈硬化血小板發展顯現於頸動脈。本發明亦特別係關於組成物L D的組成物，其中，該動脈硬化血小板發展顯現於末梢動脈系統。本發明更係關於第一種藥用組成物，下文中稱爲$組成物，其用以與第二種藥用組成物在罹患動脈硬化症的哺乳動物上達成抗動脈硬化效果，其效果比分別施用該第一和第二種藥用組成物所達到的抗動脈硬化效果和來得大，且其中，第二種藥用組成物包含atorvastatin或其於藥用上可被接受的鹽和藥用上可接受的載體或稀釋劑，該第一種藥用組成物包含amlodipine或其於藥用上可被接受本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事？ I寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消费合作社印裝 -18 - 592696 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印裝 A7 B7五、發明説明（16 ) 的酸加成鹽和藥用上可接受的載體或稀釋劑。本發明特別係關於組成物Μ的第一種藥用組成物，下. 文中稱爲、組成物ΜΑ 〃，其中，包含amlodip'ine besylate 〇本發明更特別係關於組成物Μ A的第一種藥用組成物，下文中稱爲 '組成物MB"，其中，該第二種藥用組成物包含atorvastatin的半耗鹽。本發明更特別係關於組成物MB的組成物，下文中稱爲a組成物MC〃，其中，藉由減緩動脈硬化血小板發展來顯現該抗動脈硬化效果。本發明亦特別係關於組成物M C的組成物，其中，該動脈硬化血小板發展顯現於冠狀動脈。 : - " 本發明亦特別係關於組成物M C的組成物，其中，該動脈硬化血小板發展顯現^頸動脈。本發明亦特別係關於組成物M C的組成物，其中，該動脈硬化血小板發展顯現於末梢動脈系統。本發明更特別係關於組成物MB的組成物，下文中稱爲a組成物MD"，其中，藉由減緩動脈硬化血小板發展來顯現該抗動脈硬化效果。本發明亦特別係關於組成物M D的組成物，其中，該動脈硬化血小板發展顯現於冠狀動脈。本發明亦特別係關於組成物MD的組成物，其中，該動脈硬化血小板發展顯現於頸動脈。本發明亦特別係關於組成物M D的組成物，其中，該本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -19- (請先閲讀背面之注意事 :寫本頁) 泰· 餚- 592696 A7 __B7_ 五、發明説明（17 ) 動脈硬化血小板發展顯現於末梢動脈系統。本發明更係關於第一種藥用組成物，下文中稱爲〜組成物N"，其用以與第二種藥用組成物在罹患動脈硬化症的哺乳動物上達成抗動脈硬化效果，其效果比分別施用該第一和第二種藥用組成物所達到的抗動脈硬化效果和來得大，且其中，第二種藥用組成物包含amlodipine或其於藥用上可被接受的酸加成鹽和藥用上可接受的載體或稀釋劑，該第一種藥用組成物包含atorvastatin或其於藥用上可被接受的鹽和藥用上可接受的載體或稀釋劑。本發明特別係關於組成物N的第一種藥用組成物，下文中稱爲'組成物NA"，其中，該第二種藥用組成物包含 amlodipine besylate。 ‘一·‘ 本發明更特別係關於組成物N A的第一種藥用組成物，下文中稱爲’組成物N B # ，其中，包含atorvastatin 的半鈣鹽。本發明更特別係關於組成物N B的組成物，下文中稱爲a組成物NC〃，其中，藉由減緩動脈硬化血小板發展來顯現該抗動脈硬化效果。本發明亦特別係關於組成物N C的組成物，其中，該動脈硬化血小板發展顯現於冠狀動脈。本發明亦特別係關於組成物N C的組成物，其中，該動脈硬化血小板發展顯現於頸動脈。本發明亦特別係關於組成物N C的組成物，其中，該動脈硬化血小板發展顯現於末梢動脈系統。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印裝 592696 A7 __B7_ 五、發明説明（18 ) 本發明更特別係關於組成物N B的組成物，下文中稱爲'組成物N D 〃，其中，藉由減緩動脈硬化血小板發展. 來顯現該抗動脈硬化效果。 ' 本發明亦特別係關於組成物N D的組成物，其中，該動脈硬化血小板發展顯現於冠狀動脈。本發明亦特別係關於組成物N D的組成物，其中，該動脈硬化血小板發展顯現於頸動脈。本發明亦特別係關於組成物ND的組成物，其中，該動脈硬化血小板發展顯現於末梢動脈系統。本發明更係關於第一種藥用組成物，下文中稱爲a組成物P# ，其用以與第二種藥用組成物在爲不利心臟事故所苦的哺乳動物上達成控制心臟風險的效果〜效果比分別施用該第一和第二種藥用組成物所達到的控制心臟風險效果和來得大，且其中，第~二種藥用組成物包含 atorvastatin或其於藥用上可被接受的鹽和藥用上可接受的載體或稀釋劑，該第一種藥用組成物包含amiodipine或其於藥用上可被接受的酸加成鹽和藥用上可接受的載體或稀釋劑。本發明特別係關於組成物P的第一種藥用組成物，下文中稱爲、組成物PA"，其中，包含amlodipine besylate 〇本發明更特別係關於組成物P A的第一種藥用組成物，其中，該第二種藥用組成物包含atorvastatin的半鈣鹽本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2ST7公釐） (請先閲讀背面之注意事項 :寫本頁) 經濟部中央揉準局員工消费合作社印裝 -21 - 592696 A7 B7 五、發明説明（19 ) 本發明更係關於第一種藥用組成物，下文中稱爲〜組成物Q 〃，其用以與第二種藥用組成物在爲不利心臟事故所苦的哺乳動物上達成控制心臟風險的效果，其效果比分別施用該第一和第二種藥用組成物所達到的控制心臟風險效果和來得大，且其中，第二種藥用組成物包含 amlodipine或其於藥用上可被接受的酸加成鹽和藥用上可接受的載體或稀釋劑，該第一種藥用組成物包含 atorvastatin或其於藥用上可被接受的鹽和藥用上可接受的載體或稀釋劑。本發明特別係關於組成物Q的第一種藥用組成物，下文中稱爲a組成物QA"，其中，該第二種藥用組成物包含 amlodipine besylate。 ‘ ·· 本發明更特別係關於組成物Q A的第一種藥用組成物，其中，包含atorv a statin的半錦鹽。本發明更係關於第一種藥用組成物，下文中稱爲A組成物R # ，其用以與第二種藥用組成物在爲不利心臟事故所苦的哺乳動物上達成控制心臟風險的效果，其效果比分別施用該第一和第二種藥用組成物所達到的控制心臟風險效果和來得大，且其中，第二種藥用組成物包含 atoirvastatin或其於藥用上可被接受的鹽和藥用上可接受的載體或稀釋劑，該第一種藥用組成物包含amlodipine或其於藥用上可被接受的酸加成鹽和藥用上可接受的載體或稀釋劑。本發明特別係關於組成物R的第一種藥用組成物，下本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐）請先閲讀背面之注意寫本頁 -| 經濟部中央樣隼局貝工消费合作社印袈 592696 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) 文中稱爲'組成物RA"，其中，包含amlodipine besylate ° 本發明更特別係關於組成物Q A的第一種藥用組成物，其中，該第二種藥用組成物包含atorvastatin的半鈣鹽〇本發明更係關於第一種藥用組成物，下文中.稱爲 '組成物S"，其用以與第二種藥用組成物在爲不利心臟事故所苦的哺乳動物上達成控制心臟風險的效果，其效果比分別施用該第一和第二種藥用組成物所達到的控制心臟風險效果和來得大，且其中，第二種藥用組成物包含 amlodipine或其於藥用上可被接受的酸加成鹽和藥用上可接受的載體或稀釋劑，該第一種藥用組成物包_含〜 * atorvastatin或其於藥用上可被接受的鹽和藥用上可接受的載體或稀釋劑。 ~ 本發明特別係關於組成物S的第一種藥用組成物，下文中稱爲>組成物SA"，其中，該第二種藥用組成物包含 amlodipine besylate 〇經濟部中央櫟隼局員工消费合作社印tt (請先閲讀背面之注意事填寫本頁) 本發明更特別係關於組成物S的第一種藥用組成物，其中，包含atorvastatin的半錦鹽。本發明亦係關於用以在哺乳動物上達到療效的套組，下文中稱爲|套組A _ ，包含： a ·第一個單元製劑形式中，amlodipine或其於藥用上可被接受的酸加成鹽及藥用上可接受的載體或稀釋劑； b ·第一個單元製劑形式中，atorvastatin或其於藥本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 592696 A7 ___B7_ 五、發明説明（21 ) 用上可被接受的鹽類及藥用上可接受的載體或稀釋劑；和 C ·用以含有該第一和第二個製劑形式的容器。本發明特別係關於套組A的套組，下文中稱爲$套組 A A 〃，包含 amlodipine besylate。本發明特別係關於套組A A的套組，下文中稱爲~套組A B 〃，其中，包含atorvastatin的半耗鹽。' 本發明亦特別係關於套組A B的套組，下文中稱爲A 套組AC〃，其中，該療效是治療高血壓和高血脂。本發明亦特別係關於套組A B的套組，下文中稱爲a 套組A ，其中，該療效是治療心絞痛。本發明亦特別係關於套組A B的套組，下文中稱爲> 套組A E 〃，其中，該療效是控制心臟病風險' 本發明亦特別係關於套組A B的套組，下文中稱爲$ 套組AF〃，其中，該療效~是治療動脈血管硬化症。本發明亦特別係關於套組A F的套組，下文中稱爲> 套組A G'，其中，該療效是減緩動脈硬化血小板發展。本發明亦特別係關於套組A G的套組，下文中稱爲> 套組AH'，其中，該動脈硬化血小板發展顯現於冠狀動脈。本發明亦特別係關於套組A G的套組，下文中稱爲、套組AJ"，其中，該動脈硬化血小板發展顯現於頸動脈〇本發明亦特別係關於套組A G的套組，下文中稱爲，套組AK〃，其中，該動脈硬化血小板發展顯現於末梢動本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） "24 " ' " " (請先閱讀背面之注意事< -燊-- 讲寫本頁) 經濟部中夬橾隼局負工消费合作社印製 592696 經濟部中央橾隼局員工消费合作社印裝 A7 _B7__五、發明説明（22 ) 脈系統。本發明亦特別係關於套組A F的套組，下文中稱爲$ 套組A L "，其中，該動脈硬化症治療使動脈硬化血小板復原。本發明亦特別係關於套組A L的套組，其中，該動脈硬化血小板復原發生於冠狀動脈。本發明亦特別係關於套組A L的套組，其中，該動脈硬化血小板復原發生於頸動脈。本發明亦特別係關於套組A L的套組，其中，該動脈硬化血小板復原發生於末梢動脈系統。本發明亦係關於一種治療須加以治療的哺乳動物的方法，下文中稱爲A方法A ’ I，包含將下列物镡_施-用於該哺乳動物 (a )第一種化合物/該第一種化合物是amlodipine 或其於藥用上可被接受的酸加成鹽；和 (b )第二種化合物，該第二種化合物是atorvastatin 或其於藥用上可被接受的鹽類；其中，視情況選用該第一種化合物和該第二種化合物並且彼此不相干地與藥用上可接受的載體或稀釋劑一起施用。本發明特別係關於方法A的一種方法，下文中稱爲、方法 B ▼，包含 amlodipine besylate。本發明特別係關於方法B的一種方法，下文中稱爲、方法C 〃，包含atovastain的半錦鹽。本發明特別係關於方法A的一種方法，下文中稱爲、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） -- (請先閲讀背面之注意事寫本頁) •絮· 絲 592696 A7 __B7 五、發明説明（23 ) 方法D "，其中，該第一種化合物和該第二種化合物同時施用。本發明亦特別係關於方法A的一種方法，下文中稱爲 ~方法，其中，該第一種化合物和該第二種化合物不分先後地連續施用。本發明特別係關於方法C的一種方法，下文.·中稱爲、方法F"，其中，該第一種化合物和該第二種化合物同時施用。本發明特別係關於方法C的一種方法，下文中稱爲、方法G"，其中，該第一種化合物和該第二種化合物不分先後地連續施用。本發明特別係關於方法人B的一種方法文中稱爲、方法A F ▼，其中，該第一種化合物和該第二種化合物同時施用。 ~ 本發明亦特別係關於方法A的方法，其中，該治療包含抗高血壓和抗高血脂治療。本發明亦特別係關於方法F的方法，其中，該治療包含抗高血壓和抗高血脂治療。本發明亦特別係關於方法G的方法，其中，該治療包含抗高血壓和抗高血脂治療。本發明亦特別係關於方法A的方法，其中，該治療包含抗心絞痛治療。本發明亦特別係關於方法F的方法，其中，該治療包含抗心絞痛治療。本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）請先讀背面之注意 ξί i 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印裝 592696 其中，該治療包 A7 __B7 五、發明説明（24 ) 本發明亦特別係關於方法G的方法含抗心絞痛治療。本發明亦特別係關於方法A的方法，其中、該治療包含心臟病風險控制。本發明亦特別係關於方法F的方法，其中，該治療包含心臟病風險控制。、本發明亦特別係關於方法G的方法，其中，該治療包含心臟病風險控制。本發明亦特別係關於方法A的方法，其中，該治療包含動脈血管硬化症治療。本發明亦特別係關於方法F的方法，其中，該治療包含動脈血管硬化症治療。 i ^ 本發明亦特別係關於方法G的方法，其中，該治療包含動脈血管硬化症治療。~

Amlodipine因爲二氫吡啶環的4 一位置對稱，所以是一種外消旋化合物。R和S鏡相異構物藉由如Arrowsmith 等人，J.Med.Chem·，1 9 8 6，2 9，1696 所述者而製得。amlodipine的鈣通道阻斷活性實質上限定爲S (-)異構物及含有R ( + )和S (-）形式的消旋混合物（請參考 International Patent Application No.P C T / ΕΡ94/02697) °R(+)異構物的鈣通道阻斷活性非常小或不具此活性。但是R ( + )異構物是平滑肌細胞移動的有效抑制劑。因此R ( + )異構物可用以治療和避免動脈硬化症。（請參考International Patent · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）請先閲讀背面之注意寫本頁經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 592696 A7 B7 五、發明説明（25 ) (請先閲讀背面之注意事<

Application No. PCT/EP95/00847)。基於前述者，嫻於此技藝之人士可以選擇R ( + )異構物、S， (一）異構物或R ( + )異構物和S (-）異構物的消旋混合物倂用於本發明。此處所謂的％心臟病風險"是指對象未來處於不利心臟病事故（如：心肌梗塞、心動停止、心臟衰弱、、心臟局部貧血）的情況。使用Framingham Risk Equation來計算心臟風險値。所謂的a心臟風險値控制"是指實質上降低未來不利的心臟事故的風險値。發明詳述本發明的藥用組成物包含amlodipine或其#藥用上可被接受的酸加成鹽和/或atorvastatin或其於藥用上可被· 接受的鹽類。 ~

Amlodipine 可藉由 U.S.Patent No · 4，572，909 (茲將其中所揭示者倂入本文中以資參考）中所述者輕易製得。Amlodipine besylate目前以 Norvasc ® 名稱銷售，可藉由 U.S.Patent No . 經濟都中央橾準局貝工消费合作杜印袈 4，879，303 (茲將其中所揭示者倂入本文中以資參考）中所述者輕易製得。Amlodipine和amlodipine besylate是有效的長效型鈣通道阻斷劑。所謂的t藥用上可接受的酸加成鹽'意欲含括（但未限定於）下列鹽類：氯化氫鹽、溴化氫鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、二氫磷酸鹽、醋酸鹽、丁二酸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 592696 A7 B7 五、發明説明（26 ) 鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸和對-甲苯磺酸鹽。 ami odipine之其他的酸加成鹽可藉由使自由鹼形式的 amlodipine與適當的酸反應而製得。此鹽是一元酸鹽（如 :氯化氫鹽、溴化氫鹽、對-甲苯磺酸鹽、醋酸鹽）時，二元酸的氫形式（如：硫酸氫鹽和丁二酸鹽）或三元酸的二氫形式（如：磷酸二氫鹽、檸檬酸鹽）用量是·至少一莫耳當量，通常使用過量的酸。但是，當希望此鹽是硫酸鹽、半丁二酸鹽、磷酸氫鹽或磷酸鹽時，通常使用酸之適當或真正的化學當量。.自由鹼和酸通常在輔助溶劑中合倂，所欲鹽自其中沉澱出來，或者可藉由濃縮和/或添加非溶劑而分離。可藉 U.S.Patent No · 4 ·，6 8 1 ，8 9 茲將其中所揭示者倂入本文中以資參考）中所述者輕易製得 atorvastatin ^ 目前，atorvastatin 的半銘鹽以 Lipitor ® 名稱銷售，其可藉 U.S.Patent No .5，273，995( 茲將其中所揭示者倂入本文中以資參考）中所述者輕易製得。所謂a藥用上可被接受的鹽類"包括藥用上可接受的酸加成鹽和藥用上可接受的陽離子鹽。所謂的a藥用上可接受的陽離子鹽"意欲含括（但未限定於）鹼金屬鹽（如 ••鈉和鉀）、鹼土金屬鹽（如：鈣和鎂）、鋁鹽、銨鹽及與有機胺（如：benzathine (N，Ν’ 一二苄基乙二胺）、膽素、二乙醇胺、乙二胺、meglumine ( N —甲基還原葡糖胺）、benethamine ( N —苄基苯乙胺）、二乙胺、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）請先閲讀背面之主爹笋寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 592696 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印装 A7 __ B7 _五、發明説明（27 ) _ 嗪、tromethamine (2 — 胺基一 2 —經甲基一 1，3 — 丙二醇）和普魯卡因鹼（procaine ))的鹽類。所謂的' 藥用上可接受的酸加成鹽'意欲含括（但未限定於）下列鹽類：氯化氫鹽、溴化氫鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、碟酸鹽、磷酸氫鹽、二氫磷酸鹽、醋酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸和對一甲苯磺酸鹽。 atorvastatin之他種於藥用上可接受的陽離子鹽可藉由使自由酸形式的atorvastatin與適當的鹼（通常是一當量）在輔助溶劑中反應而簡便製得。典型的鹼是氫氧化鈉、甲氧化鈉、乙氧化鈉、氫化鈉、甲氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、benzathine、膽素、二乙醇胺、哌嗪和# tromethamine。此鹽藉濃縮至乾或藉由添加非#濟!I而分離。許多例子中，鹽類的較佳製得方式是使酸溶液與陽離子的不同鹽（乙基己酸鈉或鉀~、油酸鎂）溶液混合，使用會使所欲的陽離子鹽沉澱的溶劑（如：乙酸乙酯）。也可以藉由濃縮反應溶液和/或添加非溶劑而分離。 atorvastatin的酸加成鹽可藉由使自由鹼形式的 atorvastatin與適當的酸反應而輕易製得。此鹽是一元酸鹽 (如：氯化氫鹽、溴化氫鹽、對-甲苯磺酸鹽、醋酸鹽）時，二元酸的氫形式（如：硫酸氫鹽和丁二酸鹽）或三元酸的二氫形式（如：磷酸二氫鹽、檸檬酸鹽）用量是至少一莫耳當量，通常使用過量的酸。但是，當希望此鹽是硫酸鹽、半丁二酸鹽、磷酸氫鹽或磷酸鹽時，通常使用酸之適當或真正的化學當量。自由鹼和酸通常在輔助溶劑中合 (請先閲讀背面之注意事 -裝-- :寫本頁) 訂線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 592696 A7 B7 五、發明説明（28 ) 倂，所欲鹽自其中沉澱出來，或者可藉由濃縮和/或添加非溶劑而分離。此外，amlodipine、其於藥用上可被接受的酸加成鹽、atorvastatin及其於藥用上可被接受的鹽類可以是水合物或溶劑化物形式。該水合物或溶劑化物形式亦屬本發明之範圍內。本發明之藥用組成物和方法適合作爲治療哺乳動物（特別是人類）之動脈硬化症、心絞痛及有高血壓和高血脂病徵的物劑β此外，因爲這些疾病和狀況與心臟疾病和不利新心臟狀況的發展關係密切，所以這些組成物和方法憑藉其抗動脈硬化、抗心絞痛、抗高血壓和抗高血脂作用，可用以控制心臟病風險。 ‘一、使.用本發明的化合物作爲治療哺乳動物（如：人類）之動脈硬化症的藥劑因本發~明之化合物的活性而使其在下面所述的傳統分析和臨床調查方面有顯著的效果。

Amlodipine和Atorvastatin單獨使用及倂用於治療動脈硬化症的效果此硏究隨機評估amlodipine和atrovastatin之組成物對於冠狀動脈和頸動脈疾病發展/‘復原之影響。此硏究用以顯示amlodipine和atrovastatin之組成物可以有效減緩或停頓所存在的冠狀動脈疾病（CAD )或使其復原，此可由實驗對象之冠狀動脈血管造影圖或頸動脈超音波的改變得到證實。此硏究是冠狀動脈疾病的血管造影驗證，此爲雙盲（本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事ί π寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 592696 A7 B7 五、發明説明（29 ) double-blind )、安慰劑對照的試驗，實驗對象至少約 5 0 0組，以約7 8 0至約1 2 0 0組爲佳。此硏究中，. 特別佳者是硏究約1 2 0 0組。以滿足下列標準者作爲實驗對象。實驗對象標準：實驗對象必須滿足某些標準。因此，實驗對象必須是成人，男性或女性，1 8 — 8 0.歲，臨床作過冠狀動脈血管造影術者。實驗對象的血管造影顯示有明顯集中損害（如··約3 0%至5 0%)，由至少一個片段（segment )(非一 P T C A、非副行路或非Μ I血管 )之定量的冠狀動脈血管造影術（Q C A )的後續評估判定所須治療時間不超過3年。進行分析的片段必須處於不受干擾的情況下。經皮的徹齒心臟血管修復USP CT A )會因爲插入球形導管而會干擾到片段，所以須以非 P C TA片段進行分析。分~析的片段必須未曾遭受栓塞事故，如心肌梗塞（Μ I )。因此須使用非Μ I血管。可供分析的片段包括：左邊主要、近側和末梢左前下方，第一和第二斜對角、近側和末梢左圍旋的、第一或最大腔鈍緣、近側、中央和末梢右冠狀動脈。實驗對象的排除比例超過4 0% (此可以在沒有像栓塞事件發生或未曾進行 P C A Τ程序的情況下，在判讀血管照片時或在判讀血管照片接受度的前三個月的期間內，由插入導管或物理放射性核種心室造影術或ECHO心電圖決定）。通常，因爲病患人數和任何一種設備的物理限制，此硏究於多處進行。進入此硏究時，對實驗對象施以定量冠本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作杜印製 592696 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 ___B7_ 五、發明説明（3〇 ) 狀動脈血管造影術及B -模式頸動脈超音波術並評估頸動脈在設定試驗中心處的適應性。一旦進行此試驗，實驗對象隨機地接受抗高血壓劑或其於藥用上可被接受的鹽類（劑量視所選用之特定抗高血壓劑或其鹽類而定）和安慰劑或atorvastatin calcium ( 8 0毫克）和安慰劑或抗高血壓劑或其於藥用上可被接受的鹽類（劑量視所選甩之特定抗高血壓劑或其鹽類而定）和atorvastatin calcium ( 8 0毫克爛於此技藝之人士知道amlodipine besylate的自由驗形式或其他鹽形式或atorvastatin calcium的自由驗形式或其他鹽形式可用於本發明。由所含括物種的分子量之比例可以簡單地計算出這些其他形式的atorvastatin calcium 和 amlodipine besylate 的劑羞。 •一、在一至三年期間內（通常以三年爲佳）檢驗實驗對象。硏究期間內於規則時間雇隔，進行頸動脈硬化症的B -模式頸部超音波評估和適應性評估。通常，六個月期間較合適。基本上，這些評估以B — 模式超音波設備進行。但是，嫻於此技藝之人士可以使用其他方法進行此評估。冠狀動脈血管造影術於治療一至三年後實施。以基線和治療後的血管造影圖及干涉式頸動脈 B -模式超音波圖評估存在的動脈硬化損害的新的損害狀況和復原情況。由基線和超過6個月評估期間的變化評估動脈適應性。此硏究的主要目的是要由定量用冠狀動脈血管造影術 (Q C A )顯示amlodipine和其於藥用上可被接受的酸加 -33 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事< 装-- π寫本頁) -線· 592696 A7 B7 五、發明説明（31 ) 成鹽及atovastatin和其於藥用上可被接受的鹽之組成物能夠降低患有冠狀動脈疾病之實驗對象的動脈硬化症損害發展。Q C A測定所測定的動脈腔開口。 ' 硏究的主要終點是冠狀動脈叢的平均片段直徑發生變化時。因此，測量沿著片段長度的各個位置的動脈片段直徑。測量片段的平均直徑。在測定許多片段的平均片段直徑之後，定出所有片段平均的平均値以得到平均片段直徑的平均値。施用atorvastatin或其於藥用上可被接受的鹽類和amlodipine或其於藥用上可被接受的鹽類之實驗對象的平均片段直徑縮減變緩，完全中止，或者平均片段直徑增加。這些結果非別顯示動脈硬化症發展減緩，動脈硬化症發展中止及動脈硬化症復廪。〜經濟部中央樣準局貝工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事寫本頁) 此硏究的第二個目的在於amlodipine其於藥用上可被接受的酸加成鹽和at or vast atin或其於藥用上可被接受的鹽類之組成物降低在頸動脈的動脈硬化症發展速度，此可由1 2個獨立血管壁片段之血管內膜平均厚度的平均値（平均最大値）與時間關係的斜率比僅使用amlodipine或其於藥用上可被接受的酸加成鹽或僅使用atovastatin或其於藥用上可被接受的鹽來得大得知。使用atorvastatin或其於藥用上可被接受的鹽類和使用amlodipine或其於藥用上可被接受的酸加成鹽類時，實驗對象的ifil管內膜平均厚度增加速率較緩，停止增加或者會降低。這些結果分別代表動脈硬化症的發展緩慢、動脈硬化症的發展中止及動脈硬化症復原。此外，這些結果有助於決定劑量。本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 592696 Α7 Β7 五、發明説明（32 ) 以下面所描述之慣用的分析和臨床報告說明本發明之化合物因其活性而可作爲治療哺乳動物（如：人類）心絞痛的藥劑。 ^

Amlodipine和Atorvastatin單獨使用及倂用於治療心絞痛的效果此硏究是一個雙盲、多組同步的隨機選取硏-究，用以顯示amlodipine或其於藥用上可被接受的酸加成鹽和 atorvastatin或其於藥用上可被接受的鹽類倂用於治療心絞痛方面的效果。實驗對象標準:實驗對象是1 8至8 0歲的男性或女性，實驗對象有下列心臟局部貧血客觀證據相關之典型胸痛病史：（1)由ECG得知壓力試驗片段約1毫米或以上；（2 )踏車壓力試驗明確；3 )在超音波試驗中觀察到有新的血管壁活勤不正常情況；或（4)冠狀動脈血管照片顯示明顯狹窄。通常，將狹窄約3 0 - 5 0% 視爲明顯情況。每個實驗對象評估約1 0至3 2週。完成此硏究通常須至少1 0週。由足夠的實驗對象來篩選，以確保有約 2 0 0至8 0 0個實驗對象（以約4 0 0個爲佳）參與評估以完成此硏究。實驗對象經篩選以符合受試標準後，在 4週內同步試驗。符合篩選標準之後，實驗對象洗去目前的抗心絞痛藥物並以長效型硝酸鹽（如：硝基甘油、異山梨糖酐一 5 —一硝酸鹽或異山梨糖酐二硝酸鹽）維持穩定。與篩選有關的交字中，所謂的 '洗去'是指排出目前的本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事ΐ R.填寫本頁) 、-贫經濟部中央橾準局貝工消费合作社印裝 592696 經濟部中央標準局貝工消费合作社印袈 A7 B7 五、發明説明（33 ) 抗心絞痛藥物，使得實驗對象體內幾乎所有的該藥物都被排出。洗去期間及使實驗對象建立穩定的該硝酸鹽劑量期間皆以8週爲佳。未施用長效性穩定劑量硝酸鹽時，實驗對象每週會有一或兩次心絞痛症狀發生。如果實驗對象每週持續會有一或兩次心絞痛症狀發生，實驗對象以硝酸鹽穩定之後，實驗對象進入隨機選擇相中。在隨撒選擇相中，實驗對象隨機地被分入下列硏究的四組中的一組中。完成洗出相之後，符合受試標準的實驗對象作2 4小時移動式心電圖（E C G )(如：Holter偵測）、運動壓力試驗 (如：踏車）並使用PET (光放射局部X光檢測）掃瞄評估心肌衰弱情況，以建立每個實驗對象的基線。進行壓力試驗時，可由技師調整踏章速率和踏車傾度^。此試驗中，逐漸提高踏車速率和傾斜角度。通常使用經修飾的 Bruce Protocol來各個提高速率和傾斜度的時間間隔。完成基線之後，實驗對象進行下列四組硏究之一：（ 1 )安慰劑；（2 ) atorvastatin calcium (約 2 · 5 毫克至約 1 6 0 毫克）；（3 ) amlodipine besylate (約 2 .5毫克至約20毫克）；或（4)前述劑量 amlodipine besylate 和 atorvastatin calcium倂用。實驗對象被偵測2至2 4週。嫻於此技藝之人士知道amlodipine besylate的自由驗形式或其他鹽形式或atorvastatin calcium的自由鹸形式或其他鹽形式可用於本發明。由所含括物種的分子量之比例可以簡單地計算出這些其他形式的 aiorvastatin calcium 和 amlodipine besylate 的劑量。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事寫本頁) -装· 錄 592696 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印装 A7 •_B7_五、發明説明（34 ) 一試驗期間終了之後，實驗對象進行下列調査：（1 ) 2 4小時移動式E C G，如：Holter偵測；（2 )運動壓力試驗（如：使用該經修飾的Bruce Protocol的踏車運動 ):和（3 )使用P E T掃瞄評估心肌衰弱情況。每曰記錄患者有痛感的局部貧血事件及硝基甘油消耗量。通常希望有準確記錄患者在試驗期間內的心絞痛次數。·.因爲患者通常採用硝基甘油來減輕心絞痛的痛楚，所以，患者施用硝基甘油的次數提供了心絞痛病發之合理準確的記錄。欲證實本發明之藥用組成物的有效性和劑量。進行試驗者將以所述實驗評估實驗對象。治療成功將會使得由 E C G偵測的心絞痛事件例較少，會使得實驗對象的踏車運動時間較長或強度較強，或者可以在踏車^軌時無痛楚感，或者由超音波觀察到較佳的情況或較少的缺陷。以下面所描述之慣用^分析和臨床報告說明此發明的化合物因其活性而使得本發明之化合物可以作爲治療罹患高血壓和高血脂症的哺乳動物（如：人類）之高血壓和高血脂病症的藥劑。 Amlodipine和atorvastatin單獨或倂用於治療患有高血壓和 (請先閲讀背面之注意事^填寫本頁) •絮. 11 絲高血脂症的實驗對象方面的效果此硏究是一個雙盲、多組同步的隨機選取硏究，用以顯示amlodipine或其於藥用上可被接受的酸加成鹽和 atorvastatin或其於藥用上可被接受的鹽類倂用於治療有輕度、中度或嚴重高血壓和高血脂疾病的高血壓和高血脂患者方面的效果。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 592696 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印裝 A7 B7五、發明説明（35 ) 每個實驗對象評估1 0至2 0週，以1 4週爲佳。由足夠的實驗對象來篩選，以確保有約4 0 0至8 0 0個實驗對象參與評估以完成此硏究。實驗對象標準:實驗對象是1 8至8 0歲兼患有高血壓和高血脂疾病的男性或女性。高血脂疾病存在的證據是由評估實驗對象的低密度脂肪（L D L )與某些正危險因子得知。若實驗對象無冠狀動脈心臟疾病（CHD)且確定的危險因子低於兩個，若實驗對象的L D L超過或等於 1 9 0，那麼將認定此實驗對象的高血脂疾病須要藥物治療。若實驗對象無CHD且確定的危險因子有兩個或以上，實驗對象的L D L超過或等於1 6 0時，將實驗對象認定爲須接受藥物治療的高血I旨患者。若實驗對象有C H D _ ，若實驗對象的LDL超過或等於1 30，則將實驗對象認定爲具高血脂疾病者。~ 正危險因子包括（1)超過45歲的男性，（2)超過5 5歲且未接受荷爾蒙替換治療（HRT)的女性，（ 3)有過早發生心臟血管疾病的家族病史者，（4)實驗對象目前吸煙者，（5)實驗對象有糖尿病者，（6) HDL低於45，和（7)實驗對象有高血壓疾病者。 HD L超過6 0視爲負危險因子，可用以彌補前述正危險因子。高血壓存在的證據是舒張壓（BP)超過9 0或收縮壓超過1 4 0。所有的血壓一般是取間隔五分鐘的三次測定之平均値。 --- (請先閲讀背面之注意事f填寫本頁) -絮.

、TI 絲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 592696 經濟部中央橾準局員工消费合作社印装 Α7 Β7 五、發明説明（36 ) 實驗對象經篩選以符合前述受試標準，符合篩選標準之後，實驗對象洗去目前的抗高血壓和脂肪降低藥物’然後進行NCEP ATP II步驟1節食程序。前述的NCEP ATP II (成人治療組，2次修定）步驟1節食程序中’ 消耗的飽和及不飽和脂肪量是總攝取卡路里的一部分。此處所謂的 >洗去"與此篩選有關，意謂排出目前的抗高血壓和脂肪降低藥物，使得實驗對象體內幾乎所有的該藥物d 都被排出。此新接受診斷的實驗對象在試驗開始之前通常維持未經治療的狀態。這些實驗對象也接受N C E P步驟 1節食程序。經過四週的洗去和節食穩定期間之後’實驗對象作下列基線調查：（1 )血壓和（2 )牢固脂肪篩檢 .. . ^ 。牢固脂肪篩檢定出實驗對秦之處於牢固狀態的-基礎脂肪- 麵一< 遽量。通常，實驗對象禁食1 2小時，於此時測定脂肪量。作了基線調査之後，貪驗對象分入下列的一組中：（ 1 )固定劑量的amlodipine besylate，通常是約2 · 5至 4 約10毫克；（2)固定劑量的atorvastatin calcium，通常約 10 至 80 毫克；或（3)前述 amlodipine besylate 和atorvastatin calcium之組合物。實驗對象採用這些劑量一至六週，通常不超過8週。嫻於此技藝之人士知道 amlodipine besylate的自由驗形式或其他鹽形式或 atorvastatin calcium的自由驗形式或其他鹽形式可用於本發明。由所含括物種的分子量之比例可以簡單地計算出這些其他形式的 atorvastatin calcium 和 amlodipine besylate 的劑量。在六至八週結束硏究時，實驗對象回到試驗中心本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事填寫本頁)

4U 592696 A7 B7 L D L ( 預先測定品組成物合物在下本發明之心臟事件時實驗對較。脂肪、H D L 非常低密値比較，的用途。面所述的化合物可中的心臟五、發明説明（37 以重覆基線評象開始接受試的總膽固醇、油酯、a ρ 〇其他組份的分獲得改善，此藉由本發査得知之活性 (如：人類）用。

Amlodipine 和估。以結束硏究驗時的血壓作比 L D L —膽固醇 B 、V 佈。與顯示藥明之化，說明於不利象的血壓與實驗對篩檢測定實驗對象 -膽固醇、三酸甘度脂蛋白）和脂肪治療之後，所得値慣用分析和臨床調以在控制哺乳動物風險中作爲藥劑之

Atorvastatin單獨或倂用對於未來有心臟血請先閲讀背之注意礞管事故風險値的實驗對象之-響 :: 此硏究是雙盲、多組同步的隨機選取硏究，用以顯示 amlodipine或其於藥用上可~被接受的酸加成鹽和 atorvastatin或其於藥用上可被接受的鹽類倂用於降低未來有心臟血管事故風險的實驗對象之未來罹患心臟血管事故風險値之效能。此風險値由Framingham Risk Equation計算。實驗對象的標準偏差値比由Framingham RiskEquation 計算得到的平均値大於1，則認爲實驗對象未來有遭受心臟血管事故的風險。此硏究用以估計固定組合的 amlodipine和atorvastatin藉由控制患有輕微或中度高血壓和高血脂的患者的高血壓和高血脂而控制心臟血管疾病風險的效能。每個實驗對象評估1 0至2 〇週，以1 4週爲佳。由本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐）訂線經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 592696 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 A7 B7五、發明説明（38 ) 足夠的實驗對象來篩選，以確保有約4 0 0至8 0 0個實驗對象參與評估以完成此硏究。實驗對象標準:實驗對象是1 8至8 0歲的男性或女性，其五年風險値比該實驗對象年齡和性別的平均値（由 Framingham Heart Study定義者，由成年男性和女性進行硏究，顯示某些因子可用以預測冠狀心臟疾病.的發展）來得高。年齡、性別、心臟收縮和舒張壓、抽煙習慣、有或無醣類無法接受性存在、有或無左心室肥大情況、血淸膽固醇和高密度脂蛋白（H D L )比由前述Framingham Population基準的標準偏差値高出1以上，都是用以評估患者是否處於心臟事故風險的因子。此風險因子値導入 Framingham Risk Equation中，並計算決定實#對象是否處於未來遭受心臟血管事故的風險中常維持未經治療的狀態。這些實驗對象也接姜NCEP ATP II步驟1節食程序。經過四週的洗去和節食穩定期間之後，實驗對象作下列基線調査·· （1)血壓；（2)牢固脂肪篩檢；（3) 脂肪篩檢；（4 )葡萄糖容忍試驗；（5 ) E C G ;和（ 6 )心臟超音波。使用嫻於此技藝之人士習知的標準程序進行這些試驗.。E C G和心臟超音波通常用以測定是否有左心室肥大的情況。作了基線調査之後，實驗對象分入下列的一組中：（ 1 )固定劑量的amlodipine，（約2 · 5至1 0毫克）； (2)固定劑量的atorvastatin (約1 0至8 0毫克）；或（3 )前述amlodipine和atorvastatin之組成物。嫻巧此 -41 - (請先閲讀背面之注意事寫本頁) .裝· -訂線本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 592696 A7 B7 五、發明説明（39 ) 技藝之人士知道amlodipine besylate的自由驗形式或其他鹽形式或atorvastatin calcium的自由鹼形式或其他鹽形式可用於本發明。由所含括物種的分子量之比例可以簡單地計算出這些其他形式的atorvastatin calcium和amlodipine besylate的劑量。實驗對象採用這些劑量並請他們於六至八週回診以重覆基線評估。此時，將新的値引至·· Framingham Risk equation中以得知實驗對象的未來有心臟血管事故的風險値降低、提高或未改變。上述分析證實amodipine或其於藥用上可被接受的酸加成鹽及atorvastatin或其於藥用上可被接受的鹽類在治療心絞痛、動脈硬化症、高血壓和高血脂及控制心臟病風險値方面的效能，亦提出一種用以比較本發明^之-化合物本身的活性及其他已知化合物之活性的方式。這些比較的結果可用以決定在治療這些疾病時，用於哺乳動物（包括人類）的劑量。下列劑量和下列於說明書及所附申請專利範圍所提的其他劑量係就用於體重約6 5公斤至約7 0公斤的人體而言。嫻熟的施藥者能夠基於服藥者的服藥史及所罹患的疾病（如：糖尿病），決定體重不在6 5公斤至7 0公斤範圍內的患者所須劑量。此處及所附申請專利範圍所列所有的劑量是每日劑量。通常，根據本發明，amlodipine besylate的使用劑量約2 · 5毫克至約2 0毫克。amlodipine besylate的較佳使甩劑量是約5毫克至約1 0毫克。嫻於此技藝之人士知請先閲讀背之注意事頁經濟部中央樣準局貝工消費合作杜印裝本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -42- 592696 A7 _^_B7_ 五、發明説明（4〇 ) 道amlodipine besylate的自由驗形式或其他鹽形式亦可用於本發明。由所含括物種的分子量之比例可以簡單地計算出amlodipine besylate的自由鹼形式或其他鹽形式的劑量〇通常，根據本發明，atorvastatin calcium施用劑量通常是約2 · 5毫克至約1 6 0毫克，atorvastatin calcium 施用劑量以約1 0毫克至約8 0毫克爲佳。嫻於此技藝之人士知道atorvastatin calcium的自由驗形式或其他鹽形式亦可用於本發明。由所含括物種的分子量之比例可以簡單地計算出atorvastatin calcium的自由驗形式或其他鹽形式的劑量。 • - ' 本發明之化合物通常以包含本發明的至少_一〜種化合物和藥用上可接受的載體或稀釋劑的藥用組成物形式施用。因此，本發明之化合物可以慣用的口服、非經腸或經由皮膚的藥劑形式單獨施用或倂用。口服施用藥用組成物時，可以是溶液、懸浮液、錠劑、九劑、膠囊、粉末之類形式。錠劑含有多種賦形劑（如 :檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣）與各種粉碎劑（如：澱粉，（洋芋或樹薯澱粉）和某些複合的矽酸鹽）及黏合劑（如：聚乙烯基吡咯啉酮、蔗糖、果膠和金合歡膠）倂用。此外，潤滑劑（如：硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石）在造粒上通常非常有利。此處，類似類型的固態組成物亦包括乳糖或牛乳糖及高分子量聚乙二醇。希望口服水性懸浮液和/或甘香酒劑時，本發明之化合物可以與各種甜味劑本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐）請先閲讀背面之注意寫本頁經濟部中央樣準局貝工消費合作社印裝 -43- 592696 A7 B7 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印装五、發明説明（41 ) 、香料、著色劑、乳化劑和/或懸浮劑及稀釋劑（如：水、乙醇、丙二醇、甘油及其類似倂用物）合倂。本發明之組成物亦可以控制釋出的藥劑調配物形式（如：緩慢釋出或迅速釋出）施用。本發明之此控制釋出的藥劑調配物可根據嫻於此技藝之人士習知的方法製得。施用方法由醫師評估患者狀況和需求之後來決定。〜 amlodipine —般的較佳調配物是 Ncprvasc ®。atovastatin 一般的較佳調配物是Li pi tor ®。用於非經腸施用時，可以使用在芝麻油或花生油中或在含水丙二醇中的溶液，也可以使用相關水溶性鹽類的無菌水溶液。必要時，這樣的水溶液可以經適當緩衝，液態稀釋劑先以足量的鹽水或葡萄糖使其具有等滲_遂·壓性質。這些水溶液特別適用於靜脈內、肌肉內、皮下和腹膜內注射。此處，由嫻於此技藝之人士習知的標準技巧，可以輕易地得到所用的無菌含水介質。嫻於此技藝之人士已經知道製備含有某些量活性成份之各種藥用組成的方法，或者可以由此處所揭示者得知。例如，可參考 Remington’s Pharmaceutical Sciences， Mack Publishing Company，Easter，Pa·，15 版（1975 請先閲. 讀背面之注意 t 绍根據本發明的藥用組成物可以含有0 · 1% — 9 5% 本發明的化合物，其含量以1%至7 0%爲佳。任何情況下，欲施用的組成物或調配物含有其量足以有效治療欲處理的患者之疾病狀況之根據本發明之化合物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -44- 592696 A7 B7 五、發明説明（42 ) 因爲本發明係關於以可以分別施用的活性成份之組成物來處理疾病和狀況，因此，本發明亦係關於在套組中合倂單獨的藥用組成物。此套組包括兩種單獨的藥用組成物 :amlodipine或其於藥用上可被接受的酸加成鹽及 atorvastatin或其於藥用上可被接受的鹽類。此套組包括用以含有單獨組成物的容器裝置，如：隔離瓶或隔離金屬薄片袋。但是，此單獨組成物亦可含於單一、未隔開的容器中。基本上，此套組包括使用單獨組份的指示。單獨組份於不同施藥期間以不同方式施用（如：口服和非經腸）爲佳時，或者，醫師希望逐漸增加組成的單獨組份時，套組形式特別有利。應瞭解本發明不限定於此處所述的特別寘_施"例，可以在不違背由下列申請專利範圍定義之此新觀念之精神和特徵的情況下作多種改變和修飾。 (請先M.讀背面之注意事項Ml·填寫本頁) 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）公 #寸件 iV： t 中靖曰期發明新型 87114067號專利申請案中文說明書修正頁民國92年6月I3曰呈

—87 年只日 R 87114067 丨修正丄 Α4補充本V年u丨細 (以上各攔由本局填註） 592696 ||濃專利説明書名稱中英文文用於治療或預防心臓疾病之含有aml〇dipinpmatn va s t a t i n的組合藥學組成物1 〇 d 1 P 1 n 0與& 1 〇r ：ombination pharmaceutical compositions comprising arolodipine and atorvastatin for use in treating or preventing cardiac ____ 姓名國籍 (1)磨•布希 Buch, Jan O 羅伯特•史考# Scott, Robert Andrew Donald 發明創作人住、居所姓名 (名稱） (1) (1) 丹麥（2)南非美國康乃狄格州格林威治第六區泉水街四十八號 48 Spring Street, Unit 6, Greenwich, CT 06830, 美國康乃狄格州河濱市河濱路三〇二號 302 Riverside Avenue， Riverside, CT 06878, U, S· A· 裝訂 (1) 輝瑞製品股份有限公司 Pfizer Products Inc· 國籍⑴美國

線申請人并 ^ (1)美國康乃狄克州格洛頓艾斯頓波因特路住、居所 (事務所） Eastern Point Road, Groton, CT 06340, U*S*A· 代表人姓名 (1)傑♦倫伯 Lumb, J. Trevor 本尺度lit用中家料（CNS ) A復格（21QX 297公度）

Claims

592696 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍附件2a:第87Π 4067號專利申請案口丨#正 -i?:- ^用文申請專利範無劃線替政—本… Ynn \ 民國93年5月3日呈經濟部智慧財產局員工涓費合作社印製 1 · 一種用於治療或預防心臟疾病之藥學組成物，該心、臟疾病係選自動脈硬化症、心絞痛、心臟事故風險、及胃血壓與高血脂並存爲特徵之病況，此藥學組成物包括： (a ) 2 · 5 m g至2 0 m g之am]odipine，或其藥學上可接受之酸加成鹽； (b) 2 . 5mg 至 160mg 之 atoi.vastatin，或其藥學上可接受的鹽；.及(c )藥學上可接受之載劑或稀釋劑。 2 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其含有 amlodipine 苯擴酸鹽（besylate)。 3 ·如申請專利範圍第2項之藥學組成物，其含有 atorvastain之半弼鹽。 4 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其係用於治療或預防動脈硬化，其中該藥學組成物包括： (a ) 2 · 5mg至2 Omg之amlodipine，或其藥學上可接受之酸加成鹽； (b) 2 · 5mg 至 16 0mg 之 atorvastatin，或其藥學上可接受的鹽；及 (c )藥學上可接受之載劑或稀釋劑。 5 ·如申請專利範圍第4項之藥學組成物，其含有 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂辞. 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2] Οχ 297公發） 592696 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 amlodipine 苯磺酸鹽（besylate)。 6 ·如申請專利範圍第5項之藥學組成物，其含有 atorvastain之半錦鹽。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其係用於治療或預防心絞痛，其中該藥學組成物包括： (a ) 2 · 5 m g至2 0 m g之amlodipine，或其藥學上可接受之酸加成鹽； (b) 2 · 5mg 至 16〇mg 之 atorvastatin，或其藥學上可接受的鹽；及 (c )藥學上可接受之載劑或稀釋劑。 8 .如申請專利範圍第7項之藥學組成物，其含有 amlodipine 苯磺酸鹽（besylate)。 9 ·如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其含有 atorvastain之半錦鹽。 1 0 ·如申請專利範圍第丨項之藥學組成物，其係用於治療或預防心臟事故風險，其中該藥學組成物包括： (3)2.5〇1运至2〇111运之31]11〇(^丨116，或其藥學上可接受之酸加成鹽；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (b) 2 · 5mg 至 16〇mg 之 atorvastatin，或其藥學上可接受的鹽；及 (c )藥學上可接受之載劑或稀釋劑。 1 1 ·如申請專利範圍第1 〇項之藥學組成物，其含有 amlodipine 苯磺酸鹽（besylate)。 1 2 ·如申請專利範圍第1 1項之藥學組成物，其含本I氏張尺度適用中國國家樣ϋ CNS)八4規格（2丨0><297公董) τγι ~ 592696 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 ~ 有 atorvastain 之半 #5 鹽。 1 3 ·如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其係用於治療或預防以高血壓與高血脂並存爲特徵之病況，其中該藥學組成物包括： (3)2.5111忌至2〇111忌之2111]〇(1丨？][]^，或其藥學上可接受之酸加成鹽； < (b ) 2 · 5 m g 至 1 6 0 m g 之 atorvastatin，或其藥學上可接受的鹽；及 (c )藥學上可接受之載劑或稀釋劑。 1 4 ·如申請專利範圍第1 3項,之藥學組成物，其含有 amlodipine 苯磺酸鹽（besylate)。 1 5 ·如申請專利範圍第1 4項之藥學組成物，其含有 atorvastain 之半 #5 鹽。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工涓費合作社印製本紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -3 -