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Die
Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Kombinationen von Amlodipin
und dessen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen mit Atorvastatin
und dessen pharmazeutisch anwendbaren Salzen, sowie auf Verfahren
zur Anwendung solcher Kombinationen zur Behandlung von Angina pectoris,
Arteriosklerose, Bluthochdruck in Verbindung mit Hyperlipidämie und
zur Behandlung von Säugern,
einschließlich
Menschen, welche Symptome kardialer Risiken aufweisen. Die Erfindung
bezieht sich auch auf additive und synergistische Kombinationen
von Amlodipin und Atorvastatin, wobei solche additiven und synergistischen
Kombinationen nützlich
bei der Behandlung von Personen sind, die an Angina pectoris, Arteriosklerose,
Bluthochdruck in Verbindung mit Hyperlipidämie und von Säugern, einschließlich Menschen,
die Symptome oder Zeichen kardialen Risikos aufweisen.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Die
Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzym A (HMG-CoA) in
Mevalon ist ein frühzeitiger
und die Umsetzungsrate limitierender Schritt im Pathway der Cholesterin-Biosynthese
von. Dieser Schritt wird durch das Enzym HMG-CoA-Reduktase katalysiert. Statine hemmen
die Katalyse dieser Umwandlung durch HMG-CoA-Reduktase. Somit sind
Statine gemeinsam potente Lipidsenker. Atorvastatin-Calcium, beschrieben
in U.S. Patent Nr. 5,273,995 hat folgende Formel und ist zur Zeit
als "Lipitor®" im Handel:
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Atorvastatin-Calcium
ist ein selektiver, kompetitiver HMG-CoA-Hemmer. Als solcher ist
Atorvastatin-Calcium ein potenter Lipidsenker. Die freie Carbonsäureform
von Atorvastatin existiert vornehmlich als Lakton der Formel:
und ist in U.S. Patent Nr.
4,681,893 beschrieben.
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Amlodipin
und verwandte Dihydropyridine sind in U.S. Patent Nr. 4,572,909
als potente anti-ischämische
und Blutdruck-senkende Wirkstoffe beschrieben. U.S. Patent Nr. 4,879,303
offenbart Amlodipinbenzolsulfonat als Salz (auch Amlodipinbesylat genannt).
Amlodipin und Amlodipinbesylat sind potente und lang wirksame Calciumkanalblocker.
Als solche sind Amlodipin, Amlodipinbesylat und andere pharmazeutische
annehmbaren Säureadditionssalze des
Amlodipins als Antihypertensiva und anti-ischämisch aktive Wirkstoffe brauchbar.
Amlodipin und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze sind auch
im U.S. Patent Nr. 5,155,120 als wirksame Mittel bei der Behandlung
des Herzinfarkts beschrieben. Amlodipinbesylat ist derzeit als Norvask® im
Handel. Amlodipin besitzt folgende Formel:
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Arteriosklerose
ist ein Zustand, der durch irregulär verteilte Lipidablagerungen
auf der Intima der Arterien, einschließlich der Koronararterien,
der Arteria carotis und der peripheren Arterien gekennzeichnet ist.
Die durch Arteriosklerose der Herzkranzgefäße bedingte koronararterielle
Herzkrankheit (hier „CHD" genannt) ist für 53% aller
Todesfälle
verantwortlich, die auf kardiovaskuläre Zwischenfälle zurückzuführen sind.
CHD ist für
nahezu die Hälfte
aller Ausgaben in den USA für
kardiovaskuläre
Gesundheitspflege verantwortlich, und jedes Jahr sind ihr ungefähr 6 Prozent
der Gesamtausgaben der nationalen medizinischen Versorgung zuzuschreiben.
Trotz Anstrengungen, sekundäre
Risikofaktoren, wie unter anderem das Rauchen, Übergewicht und den Mangel an
sportlicher Betätigung
(exercise) zu mindern und trotz der Behandlung der Dyslipidämie mittels
Diätmaßnahmen
und medikamentöser
Behandlung, bleibt CHD die meist verbreitete Todesursache in den Vereinigten
Staaten.
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Hohe
Cholesterin- und Blutfettspiegel sind Zustände, die am Entstehen der Arteriosklerose
beteiligt sind. Es ist allgemein bekannt, dass Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl-Coenzym
A-reductase (HMC-CoA-Reduktase) wirksame Senker des menschlichen
Blutplasmaspiegels von Cholesterin [speziell des „Low-Density
Lipoprotein Cholesterins" (LDL-C)]
sind (Brown & Goldstein,
New England Journal of Medicine, 1981, 305, No. 9, 515–517). Es wurde
jetzt festgestellt, dass die Senkung des LDL-C-Spiegels einen Schutz
vor koronaren Herzkrankheiten bewirkt (vgl. z. B. The Scandinavian
Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of cholesterol
lowering in 4444 patients with coronary heart desease: the Scandinavian
Simvastatin Survival Study (4S), Lancet, 1994, 344, 1383–89; sowie Sheperd,
J. et al. Prevention of coronary heart desease with pravastatin
in men with hypercholesterolemia, New England Journal of Medicine,
1995, 333, 1301–07).
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Angina
pectoris ist ein schwerer Beengungsschmerz in der Brust, der oft
vom Präcordium
in die linke Schulter und hinunter bis in den linken Arm ausstrahlt.
Angina pectoris beruht oft auf Ischämie des Herzens und wird gewöhnlich durch
koronare Erkrankungen ausgelöst.
Derzeit ist die Behandlung symptomatischer Angina pectoris von Land
zu Land deutlich verschieden. In den USA werden Patienten mit Symptomen
einer stabilen Angina pectoris häufig operativ
oder mit PTCA behandelt. Patienten mit PTCA- oder anderen, operativen
Behandlungen, die zur Heilung der Angina pectoris entwickelt wurden, erfahren
oft Komplikationen wie z. B. eine Resteno se. Diese Restenose kann
sich entweder als kurzfristige proliferative Reaktion auf ein durch
Angioplastie hervorgerufenes Trauma oder als langfristiges Fortschreiten
der arteriosklerotischen Prozesses – sowohl in transplantierten
Gefäßen als
auch in angioplastierten Segmenten – manifestieren.
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Die
symptomatische Behandlung der Angina pectoris schließt die Anwendung
einer Reihe von Medikamenten, oft als Kombination von zwei oder
mehr Medikamenten, folgender Klassen ein: Betablocker, Nitrate,
Calciumkanalblocker. Die meisten, wenn nicht alle dieser Patienten
benötigen
zudem eine Therapie mit Lipidsenkern. Das „National Cholesterol Education
Program" (NCEP),
erkennt Patienten mit bestehender Erkrankung der Koronararterien
als eine besondere Gruppe an, bei der ein aggressives Vorgehen gegen
erhöhtes
LDL-C erforderlich ist.
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Amlodipin
unterstützt
die Prävention
der Ischämie
des Myokards bei Patienten mit ausgeprägter Angina pectoris dadurch,
dass es den peripheren Gesamtwiderstand (Total Peripheral Resistance)
oder „afterload" vermindert und den
so bedingten Hochdruck und den Sauerstoffbedarf des Myokards bei bestimmtem
Belastungslevel senkt. Bei Patienten mit vasospastischer Angina
pectoris hat Amlodipin gezeigt, dass es die Konstriktionen blockiert
und auf diese Weise die Sauerstoffversorgung des Myokards wieder
herstellt. Weiterhin hat Amlodipin gezeigt, dass es durch Erweiterung
der Koronarien die Sauerstoffversorgung des Myokards erhöht.
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Bluthochdruck
geht oft mit Hyperlipidämien einher,
und man geht davon aus, dass beide größere Risikofaktoren für die Entstehung
von Herzkrankheiten darstellen, die zu ungünstigen kardialen Symptomen
führen.
Die Bündelung
von Risikofaktoren ist wahrscheinlich auf einen gemeinsamen Mechanismus
zurückzuführen. Weiterhin
ist die Compliance der Patienten bei der Behandlung des Bluthochdruck generell
besser als bei Patienten mit Hyperlipidämien. Es wäre daher für Patienten, welche beide Krankheitserscheinungen
aufweisen, vorteilhaft, mit einer einzigen Therapie für beide
Erscheinungen behandelt zu werden.
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Die
koronare Herzkrankheit ist eine Krankheit, die auf vielen Faktoren
beruht, bei der das Auftreten und die Schwere der Krankheit vom
Profil der Blutfette, vom Vorliegen von Diabetes und vom Geschlecht
der Betroffenen beeinflusst werden. Die Inzidenz wird auch durch
Rauchen und durch linksventrikuläre
Hypertrophie, die gleich nach dem Bluthochdruck kommen, beeinflusst.
Um das Risiko der koronaren Herzkrankheiten wirksam zu mindern,
ist es wichtig, das gesamte Risikospektrum zu behandeln. Zum Beispiel
haben Versuche, den Bluthochdruck zu bekämpfen, keine vollständige Normalisierung
der kardiovaskulären
Mortalität
mit sich gebracht, die auf koronarer Herzkrankheit beruht. Die Behandlung
mit Inhibitoren der Cholesterinsynthese bei Patienten mit und ohne
Arterienerkrankung reduziert das Risiko kardiovaskulärer Krankheiten
und die Sterblichkeit.
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Die
Framingham-Herzstudie, eine prospektive Studie an erwachsenen Männern und
Frauen, hat aufgezeigt, dass bestimmte Risikofaktoren für die Vorhersage
der Entwicklung koronare Herzkrankheiten brauchbar sind (vgl. Wilson
et al. Am. J. Cardiol. 1987,59 (14): 91G–94G). Diese Faktoren schließen Alter,
Geschlecht, Gesamtcholesterinspiegel, High Density Lipoprotein (HDL)-Spiegel,
systolischen Blutdruck, Zigarettenrauchen, Glucose-Intoleranz und ein
vergrößertes Herz
(linksventrikuläre
Hypertrophie im Elektrokardiogramm oder Echokardiogramm oder ein
vergrößertes Herz
im Röntgenbild
des Brustkorbes) ein. Mit Rechnern und Computern können mittels
einer multivarianten logistischen Funktion leicht Programme erstellt
werden, welche je nach Zustand die Ermittlung der bedingten Wahrscheinlichkeit
von Herzattacken erlauben. Diese Bestimmungen, welche aus Ergebnissen
mit 5209 an der Framingham Studie teilnehmenden Männern und
Frauen beruhen, schätzen
das Risiko einer Erkrankung der koronaren Arterien für variable
Zeiträume
mit weiteren Untersuchungen. Die ermittelte Anzahl von Ereignissen reicht
von weniger als 1% bis zu mehr als 80% über einen willkürlich ausgewähltes Zeitintervall
von sechs Jahren. Typisch ist die Anzahl jedoch geringer als 10%
und überschreitet
bei Männern
selten 45% und bei Frauen 25%.
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Kramsch
et al., Journal of Human Hypertension, (1995) (Suppl 1.), 53–59, beschreiben
die Verwendung von Calciumkanalblockern, Amlodipin eingeschlossen,
für die
Behandlung von Arteriosklerose. Diese Literaturstelle legt auch
die Möglichkeit
nahe, Arteriosklerose mit einer Kombination von Amlodipin und einem
Lipidsenker zu behandeln. Versuche am Menschen haben gezeigt, dass
Calciumkanalblocker eine günstige
Wirkung bei der Behandlung früher
Schäden
bei Arteriosklerose haben (siehe z. B. Lichtlen, P. R. et al., Retardation
of angiographic progression of coronary atrery diseases by nifedipine, Lancet,
1990, 335, 1109–13;
und Waters, D. et al., A controlled clinical trial to assess the
effect of a calcium channel blocker on the progression of coronary atherosclerosis,
Circulation, 1990, 82, 1940–53). U.S.
Patent Nr. 4,681,893 beschreibt, dass bestimmte Statine, Atorvastatin
eingeschlossen, hypolipidämisch
wirkende Stoffe sind und als solche nützlich für die Behandlung der Arteriosklerose.
Jukema et al., Circulation, 1995 (Suppl. 1), 1–197, beschreibt, dass es Beweise
gibt, dass Calciumkanalblocker in Kombination mit Lipidsenkern (z.
B. HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren),
speziell mit Pravastatin, eine synergistische Wirkung aufweisen.
Orekhov et al., Cardiovascular Drugs and Therapy, 1997, 11, 350,
beschreiben die Verwendung von Amlodipin in Kombination mit Lovastatin
für die
Behandlung von Arteriosklerose.
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ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung richtet sich auf eine pharmazeutische Zusammensetzung,
umfassend
- (a) Amlodipin oder ein pharmazeutisch
annehmbares Salz desselben;
- (b) Atorvastatin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben,
und
- (c) einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel.
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Gemäß bevorzugter
Ausführungsformen
der Erfindung ist (a) Amlodipinbesylat oder (b) Atorvastatin-Hemicalcium.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsformen ist (a) Amlodipinbesylat
und (b) Atorvastatin-Hemicalcium.
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Wenn
(a) Amlodipinbesylat ist, ist es typischerweise in einer Menge von
2,5 mg bis 20 mg, vorzugsweise in einer Menge von 5 mg bis 10 mg vorhanden.
Wenn (a) Amlodipin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz
mit Ausnahme von Amlodipinbesylat, ist, ist es typischerweise in einer
Menge von 2,5 mg bis 20 mg Amlodipinbesylat, vorzugsweise in einer
Menge, welche 5 mg bis 10 mg Amlodipinbesylat äquivalent ist, vorhanden.
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Wenn
(b) Atorvastatin ist, ist es typischerweise in einer Menge von 2,5
mg bis 160 mg, vorzugsweise in einer Menge von 10 mg bis 80 mg vorhanden.
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Wenn
(b) Atorvastatin-Hemicalcium oder ein anderes pharmazeutisch annehmbares
Salz mit Ausnahme von Atorvastatin-Hemicalcium, ist, ist es typischerweise
in einer Menge, welche 2,5 mg bis 160 mg, vorzugsweise in einer
Menge die 10 mg bis 80 mg Atorvastatin äquivalent ist, vorhanden.
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In
einer typischen Ausführungsform
der Erfindung ist (a) Amlodipinbesylat in einer Menge von 2,5 mg
bis 20 mg vorhanden oder Amlodipin oder ein pharmazeutisch annehmbares
Säureadditionssalz desselben,
mit Ausnahme von Besylat, in einer Menge vorhanden, welche von 2,5
mg bis 20 mg Amlodipinbesylat äquivalent
ist und Atorvastatin in einer Menge von 2,5 mg bis 160 mg oder Atorvastatin-Hemicalcium,
oder ein pharmazeutische annehmbares Salz desselben, mit Ausnahme
von Atorvastatin-Hemicalcium, in einer Menge vorhanden, welche 2,5
mg ist 160 mg Atorvastatin äquivalent
ist. In einer bevorzugten Ausführungsformen
ist (a) Amlodipinbesylat in einer Menge von 5 mg bis 10 mg vorhanden,
oder Amlodipin oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz
desselben ist, mit Ausnahme von Besylat, in einer Menge, welche
5 mg bis 10 mg Amlodipinbesylat äquivalent
ist, vorhanden und (b) Atorvastatin in einer Menge von 10 mg bis
80 mg vorhanden oder Atorvastatin-Hemicalcium oder ein sonstiges
pharmazeutisch annehmbares Salz, mit Ausnahme von Atorvastatin-Hemicalcium,
ist in einer Menge vorhanden, die 10 mg bis 80 mg Atorvastatin äquivalent
ist.
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Schutz
wird auch angestrebt für
Zusammensetzungen gemäß der Erfindung
für die
Verwendung als Arzneimittel, speziell bei der Behandlung des Bluthochdruck,
der Hyperlipidämie,
der Angina pectoris, der Arteriosklerose, bei der Beherrschung der kardialen
Risiken und für
die Verwendung solcher Zusammensetzungen bei der Herstellungen von
Arzneimitteln für
die Behandlung dieser Zustände.
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Zusammensetzungen
der Erfindung in einer Form die für die orale Verabreichung geeignet
sind, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, sind besonders bevorzugt.
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Ebenfalls
im Bereich der Erfindung ist die Verwendung von Amlodipin oder einem
pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz
desselben und Atorvastatin oder einem pharmazeutisch annehmbares
Salz desselben bei der Herstellung von Arz neimitteln für die Behandlung
von Bluthochdruck und Hyperlipidämien,
Angina pectoris, Arteriosklerose und für die Beherrschung kardialer
Risiken.
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Aufgrund
der Symmetrie in Position 4 des Dihydropyridinrings ist Amlodipin
eine racemische Verbindung. Die R- und S-Enantiomeren können, wie
bei Arrowsmith et al. J. Med. Chem., 1986, 29, 1696, beschrieben,
hergestellt werden. Die Calciumkanalblockierende Wirkung von Amlodipin
ist im wesentlichen auf das S(–)-Isomere
und die racemische Mischung, welche die R(+) und R(–) Formen
enthält,
beschränkt.
(vgl. Internationale Patentanmeldung Nummer PCT/EP 94/02697). Das
(R+)-Isomer besitzt wenig oder keine calziumkanalblockierende Wirkung. Jedoch
ist das R(+)-Isomer
ein potenter Inhibitor der Migration der glatten Muskelzellen. Insofern
ist das R(+)-Isomer nützlich
bei der Behandlung oder Prävention
von Arteriosklerose. (vgl. Internationale Patentanmeldung Nummer
PCT/EP 95/00847). Aus den obigen Gründen könnte ein Fachmann das R(+)-Isomer,
das S(–)-Isomer
oder die racemische Mischung des R(+)-Isomers und des S(–)-Isomers
für eine
Kombination nach der Erfindung nutzen.
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Die
hier gegebenen Hinweise auf eine antiarteriosklerotische Wirkung
schließt
die Verlangsamung des Fortschreitens der Entwicklung oder die Rückentwicklung
von Arterioskleroseplaques speziell in den Carotisarterien, den
Koronararterien oder dem peripheren arteriellen System ein.
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Insoweit
hier der Ausdruck „kardiales
Risiko" gebraucht
ist, bedeutet dies die Wahrscheinlichkeit, dass eine Person künftig den
Nachteil einer Herzattacke wie zum Beispiel einen Myokardinfarkt,
Herzstillstand, Herzversagen, oder eine kardiale Ischämie erleidet.
Das Beherrschen des kardialen Risikos wird mittels der Framingham-Risikogleichung,
wie oben beschrieben, bestimmt. Der Ausdruck „Beherrschung des kardialen
Risikos" bedeutet,
dass das Risiko künftiger
Herzattacken deutlich reduziert wird.
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DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung umfassen Amlodipin
oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz desselben
und/oder Atorvastatin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.
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Amlodipin
kann einfach hergestellt werden, wie im U.S. Patent Nr. 4,572,909
beschrieben. Amlodipinbesylat, das derzeit als Norvasc® im
Handel ist, kann, wie im U.S. Pat. Nr. 4,879,303 beschrieben, hergestellt
werden. Amlodipin und Amlodipinbesylat sind potente und lang wirkende
Calciumkanalblocker.
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Der
Ausdruck "pharmazeutisch
annehmbares Säureadditionssalz" soll solche Salze
wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Hydrogensulfat, Phosphat,
Hydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Acetat, Besylat, Succinat,
Citrat, Methansulfonat (Mesylat) und p-Toluolsulfonat(Tosylat)-Salze
definieren, ist aber auf diese Salze nicht beschränkt.
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Andere
Säureadditionssalze
von Amlodipin können
durch die Reaktion der freien Base des Amlodipin mit einer geeigneten
Säure hergestellt
werden. Wenn das Salz aus einer einbasigen Säure (z. B. dem Hydrochlorid,
dem Hydrobromid, das p-Toluolsulfonat,
das Acetat) aus der protonierten Form einer zweibasigen Säure (z.
B. dem Hydrogensulfat, dem Succinat) oder aus der diprotonierten
Form einer dreibasigen Säure
(z. B. dem Dihydrogenphosphat, dem Citrat) besteht, wird zumindest
ein molekulares Äquivalent
und gewöhnlich
ein molekularer Überschuss
der Säure
verwendet. Wird jedoch ein bestimmtes Salz, wie das Sulfat, das
Hemisuccinat, das Hydrogensulfat oder das Phosphat gewünscht, wird üblicherweise
die passende und chemisch exakt äquivalente
Menge Säure
eingesetzt. Die freie Base des Amlodipin und die Säure werden
in einem mischbaren Lösungsmittel
miteinander kombiniert, aus dem das gewünschte Salz dann ausfällt, oder
es kann andererseits durch Konzentration und/oder Zugabe eines nicht
lösenden
Lösungsmittels
isoliert werden.
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Atorvastatin
kann leicht hergestellt werden wie es im U.S. Pat. Nr. 4,681,892
beschrieben ist. Das Hemicalcium-Salz des Atorvastatins, das derzeit als
Lipitor® im Handel
ist, kann leicht hergestellt werden, wie im U.S. Pat. Nr. 5,273,995
beschrieben.
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Der
Ausdruck "pharmazeutisch
annehmbare Salze" schließt beides,
pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze
und pharmazeutisch annehmbare kationische Salze ein. Der Ausdruck „pharmazeutisch
annehmbare kationische Salze" soll
Salze definieren, ist aber hierauf nicht beschränkt, wie zum Beispiel Alkalimetallsalze
(z. B. Natrium und Kalium), Erdalkalimetalle (z. B. Calcium und
Magnesium), Aluminiumsalze, Ammoniumsalze, und Salze mit organischen
Aminen wie Benzathin (N,N'-Dibenzylethylendiamin),
Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin),
Benethamin (N-benzylphenethylamin), Diethylamin, Piperazin, Tromethamin
(2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3propandiol) und Procain. Der Ausdruck „pharmazeutische
annehmbares Säureadditionssalz" soll, ohne hierauf
beschränkt
zu sein, Salze wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Hydrogensulfat, Phosphat,
Hydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Acetat, Succinat, Citrat,
Methansulfonat (Mesylat) und p-Toluolsulfonat(Tosylat)-Salze beschreiben.
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Andere
pharmazeutische annehmbare Additionssalze von Atorvastatin können einfach
hergestellt werden, indem man die freie Säureform des Atorvastatins gewöhnlich mit
einem Äquivalent
geeigneter Basen in einem mischbaren (co-solvent) Lösungsmittel
miteinander reagieren lässt.
Typische Basen sind Natriumhydroxid, Natriummethylat, Natriumethylat,
Natriumhydrid, Kaliummethylat, Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid,
Benzathin, Cholin, Diethanolamin, Piperazin und Tromethamin. Das Salz
wird durch Eindampfen bis zur Trockenheit oder durch Zugabe eines
nicht lösenden
Lösungsmittels isoliert.
In vielen Fällen
werden die Salze vorzugsweise dargestellt, indem man eine Lösung der
Säure mit der
Lösung
eines anderen Salzes des Kations (z. B. Natrium- oder Kalium-ethylhexanoat,
Magnesiumoleat) mischt und dabei ein Lösungsmittel anwendet (z. B.
Ethylacetat), durch welches das gewünschte kationische Salz ausfällt. Das
Salz kann auch isoliert werden, indem man das Reaktionsgemisch eindampft
und/oder ein nichtlösendes
Lösungsmittel
zugibt.
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Die
Säureadditionssalze
von Atorvastatin können
leicht hergestellt werden, indem man die freie Base des Atorvastatins
mit der geeigneten Säure
zu Reaktion bringt. Wenn das Salz aus einer einbasigen Säure (z.
B. dem Hydrochlorid, Hydrobromid, p- Toluolsulfonat oder Acetat) aus der
protonierten Form einer zweibasigen Säure (z. B. Hydrogensulfat,
Succinat) oder aus der diprotonierten Form einer dreibasigen Säure (z.
B. dem Dihydrogenphosphat, dem Citrat) stammt, wird mindestens ein
molares Äquivalent und
gewöhnlich
ein molarer Überschuss
der Säure angewendet.
Wird jedoch ein bestimmtes Salz, wie das Sulfat, das Hemisuccinat,
das Hydrogenphosphat oder das Phosphat gewünscht, wird allgemein die passende
und chemisch exakt äquivalente
Menge Säure
eingesetzt. Die freie Base und die Säure werden gewöhnlich in
einem mischbaren (co-solvent) Lösungsmittel
miteinander kombiniert, aus dem das gewünschte Salz dann ausfällt, oder
es kann andererseits durch Eindampfen und/oder Zugabe eines nicht
lösenden
Lösungsmittels
isoliert werden.
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Zusätzlich können Amlodipin,
seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, Atorvastatin
und seine pharmazeutische annehmbare Salze auch als Hydrate oder
Solvate auftreten. Diese Hydrate und Solvate werden von der Erfindung
ebenfalls umfasst.
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Die
pharmazeutischen Kombinationen und Verfahren dieser Erfindung sind
alle ausgerichtet auf den therapeutischen Gebrauch als Wirkstoffe
bei der Behandlung von Arteriosklerose, Angina pectoris und einem
Krankheitsbild, das durch die Anwesenheit von beidem, Bluthochdruck
und Hyperlipidämie,
in Säugetieren,
insbesondere Menschen, gekennzeichnet ist. Da diese Krankheiten
und Bedingungen in engem Zusammenhang mit der Entwicklung von Herzkrankheiten
und krankhaften kardialen Zuständen stehen,
eignen sich diese Kombinationen und Verfahren weiterhin aufgrund
ihrer Wirksamkeit gegen Arteriosklerose, Angina, Bluthochdruck und
Hyperlipidämie
zur die Beherrschung kardialer Risiken.
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Die
Brauchbarkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Arzneimittel
bei der Behandlung von Arteriosklerose in Säugern (z. B. Menschen) wird
durch die Wirksamkeit der Verbindungen dieser Erfindung in üblichen
Versuchen und durch das unten wiedergegebene Protokoll demonstriert:
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Die Wirksamkeit von Amlodipin
und Atorvastatin, einzeln und in Kombination, bei der Behandlung
der Arteriosklerose
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Diese
Studie ist eine prospektive, randomisierte Auswertung der Wirksamkeit
einer Kombination von Amlodipin und Atorvastatin gegen das Fortschreiten
bzw. die Regression von Erkrankungen der Koronararterien und der
Arteria carotis. Die Studie soll zeigen, dass eine Kombination von
Amlodipin und Atorvastatin bei der Verlangsamung oder beim Aufhalten
des Fortschreitens einer existierenden Erkrankungen der Koronararterien
(CAD) wirksam ist oder deren Regression bewirkt, was durch Veränderungen
bei der Angiographie der Koronararterien oder bei der Ultraschalluntersuchung
der Arteria carotis bei Personen mit manifester Erkrankungen bewiesen
wird.
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Diese
Studie ist eine Dokumentation der Angiographie von Koronarerkrankungen
und wird als placebokontrollierter Doppelblindversuch mit mindestens
ungefähr
500, vorzugsweise aber 780 bis 1200 Personen durchgeführt. Es
ist besonders bevorzugt, ungefähr
1200 Personen in dieser Studie zu untersuchen. Es werden zu dieser
Studie Personen zugelassen, wenn sie bestimmte, nachfolgend beschriebene
Aufnahnekriterien erfüllen.
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Aufnahmekriterien:
Personen, die für
die Aufnahme in diese Untersuchung angenommen werden, müssen bestimmte
Kriterien erfüllen.
Es muss sich um eine erwachsene Person männlichen oder weiblichen Geschlechts
im Alter von 18 bis 80 Jahren handeln, bei der eine Angiographie
der Koronararterien klinisch indiziert ist. Die Personen sollten
angiographisch signifikante fokale Laesionen von etwa etwa 30% bis
50% – anschließend mittels
quantitativer Koronarangiographie (QCA) ausgewertet – in mindestens
einem Segment (kein PTCA, kein Bypass oder kein von Myokardinfarkt
(MI) betroffenes Gefäß), das
in den nächsten
3 Jahren als nicht behandlungsbedürftig beurteilt wurde, aufweisen.
Es ist erwünscht,
dass die der Analyse unterworfenen Segmente keiner Störung unterworfen
waren. Da Segmente bei percutaner transluminaler Herzangioplastie
(PTCA) wegen der Einführung
eines Ballonkatheters gestört
werden, benötigt
man für
die Untersuchung Segmente die keiner PTCA unterworfen waren. Ebenso
ist es erforderlich, dass die zu untersuchenden Segmente keine thrombotischen
Zwischenfälle,
wie einen Myokardinfarkt (MI), erlitten haben. Benötigt werden
also von einem Myokardinfarkt (MI) nicht betroffene Gefäße. Die
zu analysierenden Segmente umfassen: die linke Hauptarterie, den
proximalen, mittleren und distalen, linken, vorderen, absteigenden
Ast, den ersten und zweiten Diagonalast, die proximale und distale
linke Circumflexarterie, die erste, oder durch ihre Größe raumfüllendste
marginale, proximale, mittlere und distale rechte Koronararterie.
Die Personen sollen eine Ejektionsfraktion von mehr als 30% aufweisen,
welche zum Zeitpunkt des qualifizierenden Angiogramms oder innerhalb der
vergangenen drei Monate seit der Annahme des qualifizierenden Angiogramms
mittels Katheterisierung, Ventrikulographie mittels Radionukleiden
oder Echocardiogramm bestimmt ist, unter der Voraussetzung, dass
keine störenden
Ereignisse wie thrombotische Ereignisse oder Prozesse wie eine PTCA
vorgefallen sind.
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Wegen
der Anzahl der Patienten und der medizinischen Grenzen jeder einzelnen
Einrichtung wird die Studie grundsätzlich an mehreren Orten durchgeführt. Zu
Beginn der Studie wird in vorbestimmten Untersuchungszentren an
den Probanden eine quantitative Koronararterienangiographie, als
auch eine B-Mode Ultrasonografie der Arteria carotis und eine Beurteilung
der Compliance der Arteria carotis durchgeführt. Hierdurch werden für jede Person
Ausgangswerte festgelegt. Nach der Zulassung zum Test wurden die
Personen nach dem Zufallsprinzip ausgewählt, Amlodipinbesylat (10 mg)
und Plazebo oder Atorvastatin-Calcium (80 mg) und Plazebo oder Amlodipinbesylat
(10 mg) und Atorvastatin-Calcium (80 mg) zu erhalten. Bei allen
Dosierungen, die in diesem Protokoll erwähnt sind, handelt es sich um
Tagesdosierungen. Die Menge an Amlodipinbesylat kann, falls erforderlich,
variiert werden. Grundsätzlich
wird der Proband mit der Einnahme von 10 mg beginnen und die Menge
wird je nach Festlegung durch den Klinikarzt bis zur geringen Menge
von nur 5 mg titriert. Die Menge Atorvastatin-Calcium wird auf ähnliche
Weise von 80 mg abwärts
titriert, wenn der Arzt dies für
im besten Interesse des Probanden liegend erachtet. Der Fachmann
wird erkennen, dass die freie Basenform oder andere Salzformen von
Amlodipinbesylat oder die freie Basenform oder andere Salzformen
von Atorvastatin-Calcium
erfindungsgemäß verwendet
werden können.
Die Bestimmungen der Dosis für
diese oder andere Formen von Atorvastatin-Calcium und Amlodipinbesylat
kann leicht durchgeführt
werden, indem man einfach die jeweiligen Molekulargewichte der verwendeten
Substanzen in Relation zueinander setzt.
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Die
Probanden werden über
einen Zeitraum von ein bis drei Jahren überwacht, wobei grundsätzlich drei
Jahre bevorzugt sind. Die B-Mode Ultrasonografie der Arteria carotis
und eine Beurteilung der Arteriosklerose und der Compliance werden
während der
gesamten Studie in regelmäßigen Intervallen durchgeführt.
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Grundsätzlich sind
Intervalle von 6 Monaten brauchbar. Typischerweise wird diese Untersuchung unter
Verwendung der B-Mode Ultrasonografieeinrichtungen durchgeführt. Der
Fachmann kann jedoch auch andere Testmethoden für diese Untersuchung anwenden.
Nach Abschluss des ein- bis dreijährigen Behandlungszeitraums
wird eine koronare Angiographie vorgenommen. Die Ausgangswerte und
die nach der Behandlung gewonnenen Angiogramme und die in der Zwischenzeit
erstellten B-Mode
Ultrasonogramme werden durch eine Suche nach neuen Läsionen oder
dem Fortschreiten der Läsionen
einer existierenden Arteriosklerose ausgewertet. Messungen der arteriellen
Compliance werden über
die sechsmonatige Auswertungsperiode nach Abweichungen von der Ausgangslage
untersucht.
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Das
erste Ziel dieser Studie ist es, aufzuzeigen, dass die Kombination
von Amlodipin oder dessen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen
und Atorvastatin oder dessen pharmazeutisch annehmbaren Salzen das
Fortschreiten von Arterioskleroseläsionen reduziert, wie dies
durch quantitative Koronarangiografie (QCA) bei Probanden mit klinisch
manifester Erkrankung der Koronararterien ermittelt wurde. QCA misst
die Öffnung
im Lumen der beobachteten Arterien.
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Der
primäre
Endpunkt der Studie ist die Veränderung
des durchschnittlichen Durchmessers des Hauptsegments des Netzes
der Koronararterien (coronary artery tree). Dafür wird der Durchmesser eines arteriellen
Segmentes an unterschiedlichen Positionen entlang des Segmentes
gemessen. Der durchschnittliche Durchmesser dieses Segmentes wird dann
bestimmt. Nachdem der durchschnittliche Segmentdurchmesser vieler
Segmente bestimmt worden ist, wird der Durchschnitt aller Segmente
ermittelt, um so zum durchschnittlichen Segmentdurchmesser des Hauptsegments
zu kommen. Der Durchmesser des Hauptsegments von Personen, die Atorvastatin
oder dessen pharmazeutisch annehmbaren Salze und Amlodipin oder
dessen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze einnehmen,
wird deshalb langsamer abnehmen, vollständig gehalten oder es wird
einen Zuwachs des Durchmessers des Hauptsegments geben. Diese Ergebnisse
repräsentieren, je
nachdem, ein protrahiertes oder gestopptes Fortschreiten der Arteriosklerose
oder deren Regression.
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Das
zweite Ziel dieser Studie ist es, aufzuzeigen, dass die Kombination
von Amlodipin oder dessen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze
und Atorvastatin oder dessen pharmazeutisch annehmbaren Salze das
Fortschreiten der Arteriosklerose in den Arteria carotis gemäß den Messungen
der Abnahme der maximalen intimal-medialen Dicke gemittelt über 12 unterschiedliche
Wandsegmente (MeanMax) zeitabhängig
stärker
reduziert, als Amlodipin oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren
Säureadditionssalze
oder Atorvastatin oder eines seiner akzeptablen Salze allein. Die
intimal-mediale Dicke wird bei Personen, die Atorvastatin oder ein
pharmazeutisch akzeptables Salz desselben und Amlodipin oder ein
pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz
desselben einnehmen, langsamer anwachsen, nicht weiter anwachsen
oder abnehmen. Diese Resultate repräsentieren jeweils ein verlangsamtes
Fortschreiten der Arteriosklerose, gestoppte Progression oder eine
Regression der Arteriosklerose.
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Die
Nützlichkeit
von Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Arzneimittel zur
Behandlung von Angina pectoris bei Säugern (z. B. Menschen) wird
demonstriert durch die Aktivität
von Verbindungen dieser Erfindung in konventionellen Untersuchungen
und dem klinischen Protokoll, das wie folgt beschrieben wird:
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Die Wirksamkeit von Amlodipin
und Atorvastatin, einzeln und in Kombination, bei der Behandlung
der Angina
-
Diese
Studie ist eine nach dem Zufallsprinzip parallel durchgeführte Doppelblindstudie
zur Demonstration der Wirksamkeit von Amlodipin oder seiner pharmazeutisch
annehmbaren Säureadditionssalze
und Atorvastatin oder seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze, verabreicht
in Kombination bei der Behandlung der symptomatischen Angina.
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Aufnahmekriterien:
Teilnehmer sind Männer oder
Frauen im Alter zwischen 18 und 80 Jahren mit einer Anamnese typischen
Brustschmerzes, der begleitet ist von einem der folgenden objektiven
Anzeichen einer kardialen Ischämie:
(1) Hebung der Segmente beim Stresstest von ungefähr einem
Millimeter oder mehr im EKG; (2) positiver Laufbandergometer-Stresstest;
(3) neue Wandbewegungsabnormalitäten
im Ultraschall (wall motion abnormality) und (4) Koronarangiogramm
mit signifikant qualifi zierender Stenose. Grundsätzlich wird eine Stenose von
ungefähr
30–50%
als signifikant gelten.
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Jede
Person wird ungefähr
10 bis 32 Wochen ausgewertet. Für
eine komplette Studie werden grundsätzlich mindestens 10 Wochen
benötigt.
Um sicherzustellen das ungefähr
200 bis 800 Personen, vorzugsweise ungefähr 400 Personen ausgewertet werden,
müssen
für eine
vollständige
Studie genügend
Probanden eingesetzt werden. In einer vierwöchigen Anlaufphase werden die
Probanden, wie weiter unten dargestellt, auf deren Übereinstimmung
mit den Aufnahmekriterien untersucht. Wenn die Kriterien des Screenings
erfüllt
sind, wird bei den Probanden die laufende anti-Angina Medikation abgesetzt und sie
werden unter Anwendung eines lang wirkenden Nitrats, wie zum Beispiel
mit Nitroglycerin, Isosorbid-5-mononitrat oder Isosorbiddinitrat
stabilisiert. Der Ausdruck „abgesetzt" (washed out) bedeutet
im Zusammenhang mit dieser Untersuchung den Entzug der laufenden
anti-Angina Medikamente, so dass praktisch die gesamte Medikation
aus dem Körper des
Probanden entfernt wird. Vorzugsweise wird einen Zeitraum von acht
Wochen für
beides, den "Wash-out" und die Einstellung
des Probanden auf eine stabile Dosierung des genannten Nitrats,
vorgesehen. Personen mit einem oder zwei Angina-Anfällen in
der Woche während
sie auf stabile Dosen eines lang wirkenden Nitrat eingestellt sind,
dürfen
grundsätzlich
die „Wash-out"-Phase überspringen.
Nachdem die Personen stabil auf Nitrate eingestellt sind, folgt
für sie
die Randomisierungsphase, vorausgesetzt, sie haben weiterhin einen
oder zwei Angina-Anfälle
pro Woche. In der Randomisierungsphase werden die Probanden nach
dem Zufallsprinzip einer der vier Gruppen der Studie zugeteilt,
wie unten dargestellt. Nach Beendigung der „Wash-out"-Phase wird bei Probanden, welche die
Bedingungen der Eingangsphase erfüllen, ein 24-stündiges ambulantes
Elektrokardiogramm (EKG), wie ein Langzeit-EKG (Holter Monitoring),
angelegt, und sie werden einem Belastungstest, etwa auf dem Laufbandergometer
unterzogen, um durch Auswertung der Myokarddurchblutung mittels
PET (photon emission tomography)-Scanning für jeden Patienten die Ausgangswerte
(base-line) zu bestimmen. Bei der Durchführung des Stresstests kann
die Geschwindigkeit des Laufbandergometers und die Neigung des Laufbandergometers
durch einen Techniker kontrolliert werden. Die Geschwindigkeit des
Laufbandergometers und die Neigung des Laufbandergometers werden
während
des Tests grundsätzlich
erhöht.
Die Zeitintervalle zwischen jeder Geschwindigkeits- und Neigungs-Anhebung
werden grundsätzlich
in einem entsprechend gestalteten Bruce-Protokoll festgehalten.
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Nach
dem Fertigstellen der Ausgangsuntersuchungen wurden die Probanden
in eine der folgenden vier Gruppen der Studie aufgenommen: (1) Plazebo;
(2) Atorvastatin-Calcium
(ungefähr
2,5 mg bis ungefähr
160 mg); (3) Amlodipinbesylat (ungefähr 2,5 bis ungefähr 20 mg)
oder (4) eine Kombination der obengenannten Dosierungen von Amlodipinbesylat
und Atorvastatin-Calcium zusammen. Die Probanden werden dann für zwei bis
24 Wochen überwacht.
Der Fachmann wird erkennen, dass die freie Basenform oder andere
Salz-Formen von Amlodipinbesylat oder die freie Basenform oder andere Salz-Formen
von Atorvastatin-Calcium erfindungsgemäß verwendet werden können. Die
Ermittlungen der Dosis für
diese anderen Formen von Atorvastatin-Calcium und Amlodipinbesylat
ist leicht zu bewerkstelligen, indem man die jeweiligen Molekulargewichte
der verwendeten Substanzen in einfache Relation zueinander setzt.
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Nach
dem Ende der Überwachungsperiode werden
die Probanden folgenden Untersuchungen unterzogen: (1) 24 Stunden
ambulantes EKG, wie Langzeit-EKG (Holter-Monitoring); (2) Belastungstest (z.
B. unter Verwendung des Laufbandergometers nach dem genannten, modifizierten
Bruce-Protokoll); und (3) Auswertung der Myokarddurchblutung mittels PET-Scanning.
Die Patienten führen
ein Tagebuch über
schmerzhafte ischämische
Ereignisse und die Nitroglycerineinnahme. Es ist grundsätzlich erwünscht, eine
genaue Aufzeichnung der Anzahl von Anginaanfällen zu haben, unter denen
der Patient während
der Dauer des Tests leitet. Da ein Patient grundsätzlich Nitroglycerin
einnehmen wird, um die Schmerzen der Anginaanfälle zu lindern, ergibt die Anzahl
der Nitroglycerineinnahmen einen ausreichend genaues Bild der Anzahl
von Angina-Attacken.
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Um
die Wirksamkeit der Wirkstoffkombination gemäß der Erfindung und die Dosierung
der Wirkstoffkombination der vorliegenden Erfindung zu demonstrieren,
wird der Leiter dieses Tests die Personen anhand der beschriebenen
Tests auswerten. Ein erfolgreiche Behandlung wird weniger vom EKG
aufgedeckte Fälle
ischämischer
Ereignisse ergeben, wird es dem Probanden ermöglichen längere Übungen oder Übungen mit
höherem
Intensitätslevel
auf dem Laufbandergometer durchzuführen o der sie wird nach dem
Ergebnis der Fotoemissionstomographie (PET) eine bessere Durchblutung
oder weniger Durchblutungsstörungen
ergeben.
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Die
Nützlichkeit
der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Arzneimittel bei
der Behandlung von Bluthochdruck und Hyperlipidämie bei Säugern (z. B. Menschen), die
an einer Kombination von Bluthochdruck und Hyperlipidämie leiden,
wird durch die Wirksamkeit der Verbindungen dieser Erfindung in
konventionellen Untersuchungen und dem klinischen Protokoll, welches
weiter unten folgt, demonstriert:
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Die Wirksamkeit von Amlodipin
und Atorvastatin, einzeln und in Kombination, bei der Behandlung
von Personen, die sowohl unter Bluthochdruck als auch Hyperlipidämie leiden
-
Diese
Studie ist eine randomisierte, parallel durchgeführte Doppelblindstudie zur
Demonstration der Wirksamkeit von Amlodipin oder seiner pharmazeutisch
annehmbaren Säureadditionssalze
und Atorvastatin oder seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze, in
Kombination verabreicht, bei der Behandlung sowohl von Bluthochdruck
als auch Hyperlipidämie
bei Personen die unter mildem, moderatem oder schwerem Bluthochdruck
und Hyperlipidämie leiden.
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Jeder
Proband wird 10 bis 20 Wochen und bevorzugt 14 Wochen ausgewertet.
Es werden 400 bis 800 Probanden in dieser Studie ausgewertet, um sicherzustellen
das genügend
Probanden vorhanden sind, um eine vollständige Studie zu erhalten.
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Aufnahmekriterien:
Teilnehmer sind erwachsene Männer
oder Frauen im Alter zwischen 18 und 80 Jahren, die sowohl unter
Hyperlipidämie
als auch unter Bluthochdruck leiden. Das Vorhandensein einer Hyperlipidämie wird
durch Auswertung des Low-Density-Lipoprotein-Spiegels (LDL) des
Probanden im Verhältnis
zu gewissen positiven Risikofaktoren ermittelt. Wenn die Person
keine koronare Herzkrankheit (CHD) und weniger als zwei positive
Risikofaktoren aufweist, wird angenommen, dass diese unter Hyperlipidämie leidet,
wenn das LDL der Person höher
oder gleich 190 ist. Wenn die Person keine koronare Herzkrankheit
hat und mehr als zwei positive Risikofaktoren aufweist, dann wird
angenommen, dass sie unter Hyperlipidämie leidet, wenn das LDL der
Person höher
oder gleich 160 ist. Wenn die Person keine koronare Herzkrankheit
(CAD) aufweist, dann wird angenommen dass sie unter Hyperlipidämie leidet,
wenn das LDL der Person höher
oder gleich 130 ist.
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Positive
Risikofaktoren schließen
ein: (1) männliches
Geschlecht über
45, (2) weibliches Geschlecht über
55, wobei davon ausgegangen wird, dass die betreffende weibliche
Person keine Hormoneersatztherapie (HRT) durchführt, (3) frühere kardiovaskuläre Erkrankungen
in der Familiengeschichte, (4) die Personen ist derzeit Raucher,
(5) die Person leidet unter Diabetes, (6) ein HDL von weniger als
45 liegt vor, und (7) die Person leidet unter Bluthochdruck. Ein
HDL höher
als 60 wird als negativer Risikofaktor gesehen und gleicht einen
der positiven Risikofaktoren aus.
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Das
Vorhandensein von Bluthochdruck wird ermittelt durch einen im Sitzen
gemessenen diastolischen Blutdruck (BP) von mehr als 90 und einem
im Sitzen gemessenen systolischen Blutdruck (BP) von mehr als 140.
Alle Blutdruckwerte werden grundsätzlich als Mittel von drei
Messungen im Abstand von fünf
Minuten bestimmt.
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Die
Probanden werden auf zutreffende Aufnahmekriterien, wie oben dargestellt,
untersucht. Wenn alle Kriterien des Screenings erfüllt sind,
wird bei den Probanden die laufende antihypertensive und lipidsenkende
Medikation abgesetzt und sie werden auf NCEP ATP II Schritt 1-Diät gesetzt.
Die NCEP ATP II (adult treatment panel; 2nd revision) Schritt-1-Diät bestimmt
die Menge der gesättigten und
ungesättigten
Fette in Relation zur Aufnahme der aufgenommenen Gesamtkalorien.
Der Ausdruck "abgesetzt" (washed out) bedeutet
im Zusammenhang mit dieser Untersuchung den Entzug der laufenden antihypertensiven
und lipidsenkenden Medikamente, so dass praktisch die gesamte Medikation
aus dem Körper
des Probanden entfernt wird. Frisch diagnostizierte Probanden bleiben
unbehandelt bis der Test beginnt. Diese Personen werden ebenfalls
auf die NCEP Schritt-1-Diät
gesetzt. Nach einem "Wash-out" und Diätstabilisierungszeitraum
von vier Wochen werden die Probanden folgenden Ausgangsuntersuchungen
unterzogen: (1) Blutdruck und (2) Lipidspiegel unter Fasten. Das
Screening des Lipidspiegels unter Fasten bestimmt den Lipidspiegel
der Person im Zustand des Fastens. Die Person nimmt 12 Stunden keine
Nahrung zu sich. Zu diesem Zeitpunkt werden die Lipidspiegel bestimmt.
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Nach
den Basisuntersuchungen wird bei den Patienten mit folgendem begonnen:
(1) eine feste Dosis von Amlodipinbesylat, allgemein ungefähr 2,5 bis
10 mg; (2) eine feste Dosis von Atorvastatin-Calcium, allgemein
ungefähr
10 bis 80 mg; oder (3) eine Kombination der beiden Dosierungen von
Amlodipinbesylat und Atorvastatin-Calcium zusammen. Diese Dosierungen
werden bei den Probanden mindestens sechs Wochen und allgemein nicht
mehr als acht Wochen beibehalten. Der Durchschnittsfachmann wird wissen,
dass die freie Basenform oder andere Salz-Formen des Amlodipinbesylats
oder die freie Basenform und/oder andere Salzformen des Atorvastatin-Calciums
bei dieser Erfindung eingesetzt werden können. Die Bestimmung der Dosierungen für diese
anderen Formen von Atorvastatin-Calcium und Amlodipinbesylat kann
ermittelt werden, indem man die jeweiligen Molekulargewichte der
verwendeten Substanzen in einfache Relation zueinander setzt. Nach
Abschluss eines Zeitraums von sechs bis acht Wochen kehren die Probanden
zurück
zum Testzentrum, so dass die Basisuntersuchungen wiederholt werden
können.
Der Blutdruck der Personen wird bei Abschluss der Studie verglichen
mit dem Blutdruck der Person bei Beginn. Das Screening der Lipide
misst das Gesamtcholesterin, das LDL-Cholesterin, das HDL-Cholesterin, Triglyceride,
apoB, VLDL (very low density lipoprotein) und andere Komponenten
des Lipidprofils der Person. Verbesserungen bei den Werten, die
nach der Behandlung gewonnen werden im Vergleich zu denjenigen vor
der Behandlung, weisen auf die Nützlichkeit
der Wirkstoffkombination hin.
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Die
Nützlichkeit
der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Wirkstoffe bei der
Beherrschung (management) des kardialen Risikos bei Säugern mit
einem Risiko für
ungünstige
kardiale Ereignisse wird durch die Wirksamkeit der Verbindungen
dieser Erfindung mittels konventioneller Untersuchungen und dem
unten beschriebenen klinischen Protokoll demonstriert:
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Die Wirksamkeit von Amlodipin
und Atorvastatin, einzeln und in Kombination bei Personen mit einem
Risiko künftiger
kardiovaskulärer
Ereignisse
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Diese
Studie ist eine randomisierte, in parallelen Gruppen durchgeführte Doppelblindstudie
zur Demonstration der Wirksamkeit von Amlodipin oder seiner pharmazeutisch
annehmbaren Säureadditionssalze
und Atorvastatin oder seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze, die
in Kombination verabreicht, bei der Reduzierung des berechneten
Gesamtrisikos künftiger
kardiovaskulärer
Ereignisse bei denjenigen Personen wirksam sind, welche einem Risiko
künftiger
kardiovaskulärer
Ereignisse unterliegen. Dieses Risiko wird unter Verwendung der
Framingham-Risikogleichung berechnet. Bei einer Person nimmt man
an, dass sie dem Risiko eines künftigen
kardiovaskulären
Ereignisses unterliegt, wenn diese Person nach Berechnung nach der
Framingham-Risikogleichung um mehr als einen Wert über dem
Mittel vom Standardwert abweicht. Die Studie wird eingesetzt, um
die Wirksamkeit einer festgesetzten Kombination von Amlodipin und
Atorvastatin bei der Kontrolle des kardiovaskulären Risikos zu ermitteln, indem
sowohl der Bluthochdruck als auch die Hyperlipidämie bei Patienten kontrolliert
wird, die sowohl unter mildem als auch mäßigem Bluthochdruck und Hyperlipidämie leiden.
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Jeder
Probanden wird 10 bis 20 Wochen bewertet, vorzugsweise 14 Wochen.
Um sicher zu gehen, dass für
eine vollständige
Studie ungefähr
400 bis 800 Probanden ausgewertet werden können, sollten ausreichend viele
Personen aufgenommen werden.
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Aufnahmekriterien:
Teilnehmer sind erwachsene Männer
oder Frauen im Alter zwischen 18 und 80 Jahren, mit einem Ausgangsrisiko
von fünf
Jahren, das gemäß Definition
der Framingham-Herzstudie – einer
prospektiven Studie, die zeigt, dass gewisse Risikofaktoren dazu
dienen können,
die Entwicklung koronarer Herzkrankheiten vorauszusagen – bezogen
auf Alter und Geschlecht dieser Personen über dem Mittelwert liegt. Alter,
Geschlecht, systolischer und diastolischer Blutdruck, Rauchergewohnheiten,
Gegenwart oder Abwesenheit von Kohlenhydrateintoleranz, Vorhandensein
oder Abwesenheit linksventrikulärer
Hypertrophie, Serumcholesterin und High Density Protein (HDL) von
mehr als einer Standardabweichung über der Norm der Framingham-Teilnehmer
werden alle ausgewertet, um festzustellen ob ein Patient einem Risiko
ungünstiger
kardialer Ereignisse unterliegt. Die Werte der Risikofaktoren werden
in die Framingham-Risikogleichung eingegeben und berechnet, um festzustellen,
ob eine Person dem Risiko künftiger
kardiovaskulärer
Ereignisse unterliegt.
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Die
Personen werden, wie oben beschrieben, auf das Vorliegen der Aufnahmekriterien überprüft. Wenn
alle Kriterien des Screenings erfüllt sind, wird bei den Probanden
die laufende antihypertensive und lipidsenkende Medikation und alle
Medikationen, die das Resultat des Screenings stören könnten, abgesetzt. Die Patienten
wer den anschließend,
wie oben beschrieben, auf NCEP ATP II Schritt-1-Diät gesetzt.
Frisch diagnostizierte Probanden bleiben unbehandelt bis der Test
beginnt. Diese Personen werden ebenfalls auf NCEP ATP II Schritt-1-Diät gesetzt.
Nach dem vierwöchigen "Wash-out" und der Diätstabilisierungsphase,
werden die Probanden folgenden Basisuntersuchungen unterworfen:
(1) Blutdruck; (2) Fasten; (3) Lipidscreening; (4) Glukosetoleranztest;
(5) EKG und Herz-Ultraschall. Diese Untersuchungen wurden nach Standardverfahren,
die dem Fachmann bekannt sind, durchgeführt. EKG und Herz-Ultraschall
werden allgemeinen benutzt, um das Vorhandensein oder das Fehlen
einer linksventrikulären
Hypertrophie zu erfassen.
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Nach
Beendigung der Basisuntersuchungen werden die Patienten mit einem
der folgenden Schritte beginnen: (1) eine festgesetzte Dosis von
Amlodipin (ungefähr
2,5 bis 10 mg); (2) eine festgesetzte Dosis von Atorvastatin (ungefähr 10 bis
80 mg); oder (3) die Kombination der obigen Dosierungen von Amlodipin
und Atorvastatin. Ein Fachmann ist darüber informiert, dass die freie
Basenform oder andere Salzformen von Amlodipinbesylat oder die freie
Basenform oder andere Salzformen von Atorvastatin-Calcium gemäß dieser
Erfindung eingesetzt werden können.
Die Berechnungen der Dosierungen für diese anderen Formen von
Atorvastatin-Calcium und Amlodipinbesylat ist einfach vorzunehmen,
indem man die jeweiligen Molekulargewichte der verwendeten Substanzen
in einfache Relation zueinander setzt. Die Dosierung wird bei den
Patienten beibehalten und sie werden gebeten nach sechs bis acht
Wochen zurückzukommen,
damit die Basisuntersuchungen wiederholt werden können. Zu
diesem Zeitpunkt werden die neuen Werte in die Framingham-Risikogleichung eingetragen,
um zu bestimmen, ob die Person einem niedrigeren oder höheren Risiko
für künftige kardiovaskuläre Ereignisse
ausgesetzt ist oder ob keine Änderungen
eingetreten sind.
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Die
obigen Untersuchungen demonstrieren die Wirksamkeit von Amlodipin
oder dessen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen und Atorvastatin
oder dessen pharmazeutisch annehmbaren Salzen bei der Behandlung
der Angina pectoris, Arteriosklerose, Bluthochdruck in Kombination mit
Hyperlipidämie
und die Beherrschung des kardialen Risikos. Sie geben auch ein Mittel
an die Hand, wodurch die Aktivitäten
der Verbindungen dieser Erfindung miteinander und mit der Wirksamkeit
anderer bekannter Substanzen verglichen werden können. Das Resultat dieser Ver gleiche
ist nützlich
zur Bestimmung der Dosierungen bei Säugern, einschließlich Menschen,
zur Behandlung dieser Krankheiten.
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Die
folgenden Dosierungsmengen und andere Dosierungsmengen, die an anderer
Stelle in der Beschreibung dieser Anmeldung und in den angefügten Patentansprüchen beschrieben
sind, gelten für durchschnittliche
Menschen mit einem Körpergewicht
von ungefähr
65 kg bis ungefähr
70 kg. Der geschulte Praktiker wird leicht in der Lage sein, festzustellen,
welche Dosierung für
eine Person benötigt wird,
deren Gewicht außerhalb
des 65 kg bis 70 kg Bereichs liegt, wobei dies von der medizinischen Anamnese
der Person und vom Vorliegen von Krankheiten, wie z. B. Diabetes,
bei dieser Person abhängig
ist. Alle hier und in den anschließenden Patentansprüchen aufgeführten Dosierungen
sind Tagesdosierungen.
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Im
allgemeinen wird gemäß dieser
Erfindung Amlodipinbesylat in einer Dosis von ungefähr 2,5 mg bis
ungefähr
20 mg verabreicht. Vorzugsweise wird Amlodipinbesylat in einer Dosis
von ungefähr
5 mg bis ungefähr
10 mg verabreicht. Der Fachmann wird erkennen, dass die freie Basenform
oder andere Salzformen des Amlodipinbesylats gemäß dieser Erfindung eingesetzt
werden können.
Die Bestimmung der Dosierungsmenge für diese anderen Formen oder
der freien Basenform oder anderer Salzformen des Amlodipinbesylats
kann leicht ermittelt werden, indem man die jeweiligen Molekulargewichte
der verwendeten Substanzen in einfache Relation zueinander setzt.
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Grundsätzlich wird
gemäß dieser
Erfindung Atorvastatin in einer Dosierung von ungefähr 2,5 mg bis
ungefähr
160 mg verabreicht. Vorzugsweise wird Atorvastatin in einer Dosierung
von ungefähr
10 mg bis ungefähr
80 mg verabreicht. Der Fachmann wird erkennen das die freie Basenform
oder anderer Salzformen des Atorvastatin-Calciums gemäß dieser Erfindung eingesetzt
werden können.
Die Bestimmung der Dosierungsmenge für diese anderen Formen oder
der freien Basenform oder anderer Salzformen des Atorvastatin-Calciums
wird auf einfache Weise ermittelt, indem man die jeweiligen Molekulargewichte
der verwendeten Substanzen in einfache Relation zueinander setzt.
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Die
Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in einer Form der
pharmazeutischen Zubereitung verabreicht, welche die Verbindungen dieser
Erfindung zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder
Verdünnungsstoff enthält. So können die
Verbindungen dieser Erfindung mittels einer konventionellen oralen,
parenteralen oder transdermalen Dosierungsform verabreicht werden.
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Für die orale
Verabreichung kommen als pharmazeutische Zusammensetzungen folgende Formen
in Frage: Lösungen,
Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver und ähnliches.
Tabletten, die verschiedene Hilfsstoffe, wie z. B. Natriumcitrat, Calciumcarbonat
und Calciumphosphat enthalten, werden zusammen mit verschiedenen
Sprengmitteln, wie z. B. Stärke,
vorzugsweise Kartoffel- oder Tapioka-Stärke und bestimmten komplexen
Silikaten, zusammen mit Bindemitteln, wie z. B. Polyvinylpyrrolidon,
Saccharose, Gelatine und Akaziengummi verarbeitet. Zusätzlich sind
Schmiermittel, wie z. B. Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und
Talk, für
Tablettierungszwecke sehr nützlich.
Feste Zusammensetzung ähnlicher
Art werden auch benutzt als Füllstoffe
für Weich-
und Hartgelatinekapseln; bevorzugte Materialien schließen in diesem
Zusammenhang Lactose oder Milchzucker ebenso wie hochmolekulare
Polyethylenglycole ein. Wenn wässrige
Suspensionen und/oder Elixiere für
die orale Verabreichung erwünscht
sind, können
die Verbindungen dieser Erfindung mit verschiedenen Süßungsmitteln,
Aromen, Farbstoffen, Emulgatoren und/oder Suspendiermitteln ebenso
wie Verdünnungsmitteln
wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glyzerin und verschiedene ähnliche
Kombinationen hiermit kombiniert werden.
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Die
erfindungsgemäße Kombination
kann auch als Formulierung für
die kontrollierte Freisetzung verabreicht werden, wie z. B. als
retardierte oder schnell freisetzende Formulierung. Solche Dosierungen
für die
kontrollierte Freigabe der erfindungsgemäßen Kombination können nach
Methoden hergestellt werden, die dem Fachmann gut bekannt sind.
Die bevorzugte Verabreichungsart wird vom behandelnden Arzt oder
einer anderen fachlich geeigneten Person unter Berücksichtigung
des Zustands und der Bedürfnisse
des Patienten festgelegt. Die grundsätzlich bevorzugte Formulierung
von Amlodipin ist Norvasc®. Die grundsätzlich bevorzugte
Formulierung für
Atorvastatin ist Lipitor®.
-
Zum
Zwecke der parenteralen Verabreichung können Lösungen in Sesam- oder Erdnussöl oder in
wässrigem
Propylenglycol verwendet werden, ebenso wie sterile wässrige Lösungen des
entsprechenden wasserlöslichen
Salzes. Solche wässrigen
Lösungen
können,
wenn erforderlich, in geeigneter Weise gepuffert und das flüssige Verdünnungsmitteln
zuerst mit einer ausreichender Mengen Salz oder Glukose isotonisch
eingestellt werden. Diese wässrigen
Lösungen
sind speziell brauchbar zum Zwecke der intravenösen, intramuskulären, subkutanen
und intraperitonealen Injektion. Die sterilen wässrigen Medien sind in diesem
Zusammenhang alle mittels üblicher
Standardtechniken, die dem Fachmann gut bekannt sind, leicht erhältlich.
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Verfahren
zur Zubereitung verschiedener pharmazeutischer Zubereitungen mit
einer bestimmten Menge eines aktiven Stoffes sind bekannt oder werden
im Licht dieser Beschreibung für
den Fachmann offensichtlich; vergleiche z. B. Remington's Pharmaceutical
Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975).
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Pharmazeutische
Zubereitungen nach dieser Erfindung können 0,1%–95% der Verbindungen dieser
Erfindung enthalten, vorzugsweise 1%–70%. In jedem Falle enthält die zu
verabreichende Zusammensetzung oder Formulierung eine Menge an erfindungsgemäßem/erfindungsgemäßen Wirkstoft(en), die
dazu ausreicht, den behandlungsbedürftigen Zustand oder die behandlungsbedürftige Krankheit
des Patienten wirksam zu bekämpfen.