KR100582347B1

KR100582347B1 - 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 ａ 환원효소 억제제및 고혈압 치료제의 복합제제 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR100582347B1
Application number: KR1020040116328A
Authority: KR
Inventors: 우종수; 지문혁; 김용일
Original assignee: 한미약품 주식회사
Priority date: 2004-12-30
Filing date: 2004-12-30
Publication date: 2006-05-22
Also published as: MX2007007843A; US20080096866A1; AU2005320361A1; WO2006071077A1; JP2008526732A; CN101090718B; IL183920A0; RU2381798C2; CN101090718A; EP1835903A1; CA2592287A1; RU2007128948A; AU2005320361B2; BRPI0519684A2; EP1835903A4

Abstract

본 발명은 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A(HMG-CoA) 환원효소 억제제와 고혈압 치료제를 포함하는 복합제제 및 그의 제조방법에 관한 것으로, HMG-CoA 환원효소 억제제의 경구용 서방형 제제를 핵정으로 하고 여기에 고혈압 치료제를 포함하는 속방성 필름층이 피복된 본 발명의 복합제제는, 고혈압 치료제를 신속하게 방출시켜 그 효과를 높이는 한편 HMG-CoA 환원효소 억제제를 균일한 속도로 용출시켜 일정한 혈중농도를 유지시키므로, 두 약물의 복합제제로 유용할 뿐 아니라 두 약물간의 접촉을 피할 수 있으며 1일 1회 투여로 고지혈증, 동맥경화증, 고혈압, 심혈관계 질환 및 이들의 복합질환에 대한 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 Ａ 환원효소 억제제 및 고혈압 치료제의 복합제제 및 그의 제조방법{COMPLEX COMPOSITION OF 3-HYDROXY-3-METHYL GLUTARYL COA REDUCTASE INHIBITOR AND ANTIHYPERTENSIVE AGENT, AND PROCESS FOR PREPARING SAME}

도 1은 본 발명에 따른 HMG-CoA 환원효소 억제제 및 고혈압 치료제의 복합제제의 모식도이고,

도 2는 비교예 1 및 실시예 1 내지 3에서 제조된 고체분산체의 시간에 따른 용해도의 변화를 나타낸 것이고,

도 3은 실시예 4 내지 6에서 제조된 경구용 서방형 제제의 약물용출시험 결과이고,

도 4는 실시예 7 및 8에서 제조된 경구용 서방형 제제의 약물용출시험 결과이고,

도 5는 실시예 9 내지 11에서 제조된 복합제제의 약물용출시험 결과이고,

도 6은 실시예 9에서 제조된 복합제제의 회전속도에 따른 약물용출시험 결과이고,

도 7은 실시예 9 내지 11에서 제조된 복합제제 및 비교군인 노바스크정 (Pfizer, USA)의 약물용출시험 결과이다.

본 발명은 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A(HMG-CoA) 환원효소 억제제를 활성성분으로 포함하는 경구용 서방형 제제에 고혈압 치료제를 포함하는 속방성 필름층을 피복한 복합제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

고지질혈증 또는 혈청내 지질의 상승은 심혈관 질환 및 동맥 경화증의 발생 빈도 증가와 관련이 있으며, 이러한 고지질혈증에는 고콜레스테롤혈증, 가족성 이상베타지단백혈증, 당뇨병 이상지질혈증, 신증 이상지질혈증, 및 가족성 복합고지질혈증 등이 있다. 이중 고콜레스테롤혈증은 혈청내 저밀도지단백(LDL)-콜레스테롤 및 혈청내 총콜레스테롤의 상승을 특징으로 하는데, 혈청내 지질, 특히 LDL-콜레스테롤 수치를 낮추면 심혈관 질환의 발병 가능성이 저하될 수 있으며, 동맥경화증의 진행이 지연되거나 또는 동맥경화증의 퇴행을 유도할 수 있다(American diabetes association, Diabetic care, 23 (suppl.) S57-S65, 2000). 따라서, 고지질혈증 또는 고콜레스테롤혈증으로 진단된 개체의 심혈관 질환, 특히 관상동맥질환의 위험을 감소시키기 위해 동맥경화증의 진행을 지연시키거나 또는 동맥경화증의 퇴행을 유도하는 지질 저하 치료법이 연구되고 있다.

수십년 동안 고지질혈증을 치료하는데 사용되어온 HMG-CoA 환원효소 억제제 는 콜레스테롤 생합성 과정의 초기 단계인 HMG-CoA가 메발로네이트로 전환되는 것을 방해하여 인체 내의 총콜레스테롤 및 LDL-콜레스테롤을 저하시키고, 일부 개체 내의 고밀도지단백(HDL)-콜레스테롤 수치를 상승시키는 유리한 효과를 나타내는 것으로 알려져 있으나(S.M. Grundy, N. Engl. J. Med., 319(1), 24-32, 1988), 간독성, 근질환 또는 횡문근 변성 등을 일으키는 문제점이 있다(Garnett W.R., Am. J. Cardiol., 78, 20-25, 1996; Dujovne C.A. et. al., Am. J. Med., 91, 25S-30S, 1991; 및 Mantell G. et. al., Am. J. Cardiol., 66, 11B-15B, 1990).

따라서 이러한 부작용을 저하 또는 감소시키기 위해 활성 성분을 서서히 방출시키면서 혈액 내 약물 수치를 연장시키는 서방형 제제로 제조하는 방법이 연구되고 있다. 이러한 서방형 제제에서 HMG-CoA 환원효소 억제제는 85％ 이상이 체내에서 흡수된 후 간에서 대부분 대사되고 5％ 이하의 양만이 전신순환계로 이송되기 때문에 속방형 제제에 비해 HMG-CoA 환원효소 억제제의 전신순환계로의 생체이용률 및 그로 인한 약물동력학적 혈중농도 또한 낮을 수 있으나, 간내 효소에 의한 포화현상을 억제하면서 표적 기관으로의 약물 전달은 더 우수한 것으로 알려지고 있으며(John R., Amer. J. Cardio., 89, 15, 2002), 그 결과 속방형 제제에 비해 LDL-콜레스테롤 농도를 저하시키는 효과도 높다고 보고되고 있다(Monique P, Am. J. Drug Deliv., 1(4), 287-290, 2003).

고혈압은 고지질혈증과 공존하는 경우가 많으며 이들 모두는 협심증과 같은 심장질환을 진행시키는 주요 위험인자로 간주되고 있다. 관상심장질환의 위험을 유의적인 수준으로 감소시키기 위해서는 전체적인 위험 범위를 관리하는 것이 중요 하므로 관상동맥 질환을 갖는 환자든 갖지 않는 환자든 고혈압 조정 뿐 아니라, 콜레스테롤 합성 억제제를 함께 투여하는 것이 심혈관의 병적상태 및 치사율의 위험을 훨씬 감소시킨다.

한편, 동맥경화증을 치료하기 위해 고혈압 치료제인 암로디핀과 같은 칼슘채널 차단제를 지질 강하제와 함께 투여하여 큰 상승 효과를 얻을 수 있음이 알려져 있으며(Kramsch et. al., Journal of Human Hypertention, Suppl. 1, 53-59, 1995), 사람에서도 칼슘채널 차단제가 초기 동맥경화성 병소의 치료에 유리한 효과를 가져올 수 있음이 알려져 있다(Lichtlen P.R. et. al., Lancet, 335, 1109-1139, 1990; 및 Waters D. et. al., Circulation, 82, 1940-1953, 1990).

또한, 미국특허 제4,681,893호에는 우수한 고지혈성 제제로 알려진 아트르바스타틴을 비롯한 특정 스타틴계 약물이 동맥경화증의 치료에도 유용하다는 것이 개시되어 있으며, 여러 문헌에 스타틴계 약물(프라바스타틴 또는 로바스타틴)에 암로디핀 등의 칼슘채널 차단제를 배합 사용하면 동맥경화증 등에 상승적 치료효과를 나타냄이 개시되어 있다(Jukema et. al., Circulation, Suppl. 1, 1-197, 1995; 및 Orekhov et. al., Cardiovescular Drug and Theraphy, 11, 350, 1997). 그러나 현재 시판되고 있는 HMG-CoA 환원효소 억제제인 아트로바스타틴 및 고혈압 치료제인 암로디핀 베실레이트의 복합제인 카두에트(Caduet^Ｒ, Pfizer)의 경우, 두 가지 약물이 모두 속방성이므로 간독성 등의 부작용의 우려가 있으며 약효가 오래 지속되지 못하는 단점이 있다.

이에, 본 발명의 목적은 서방성 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A(HMG-CoA) 환원효소 억제제와 고혈압 치료제를 함께 포함하여 두 약제의 상승효과를 나타내면서도 부작용이 감소된 복합제제 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.

상기 목적에 따라, 본 발명에서는 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A(HMG-CoA) 환원효소 억제제를 활성성분으로 포함하는 경구용 서방형 제제에 고혈압 치료제를 포함하는 속방성 필름층을 피복한 복합제제를 제공한다.

상기 다른 목적에 따라, 본 발명에서는 1) HMG-CoA 환원효소 억제제, 가용화 담체 및 안정화제를 혼합한 후 고체분산체를 제조하는 단계; 2) 단계 1에서 얻어진 고체분산체에 서방화 조성담체 및 겔수화 촉진제를 첨가하여 건식 혼합한 후 제제화하는 단계; 및 3) 얻어진 제제를 고혈압 치료제를 포함하는 필름층으로 피복하는 단계를 포함하는, 상기 복합제제의 제조방법을 제공한다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

1. 경구용 서방형 제제

본 발명의 복합제제에서 핵정에 해당하는 경구용 서방형 제제는 활성성분인 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A(HMG-CoA) 환원효소 억제제, 가용화 담체 및 안정화제를 포함하는 고체분산체, 서방화 조성담체, 및 겔수화 촉진제를 포함하는 것을 특징으로 한다.

1) 약리학적 활성성분

활성성분인 HMG-CoA 환원효소 억제제로는 혈중 지단백질 또는 지질의 농도를 저하시켜 고지혈증 및 동맥경화증을 치료할 수 있는 약물인 메바스타틴(미국특허 제3,983,140호), 로바스타틴(미국특허 제4,231,938호), 프라바스타틴(미국특허 제4,346,227호 및 제4,410629호), 프라바스타틴의 락톤(미국특허 제4,448,979호), 벨로스타틴, 심바스타틴(미국특허 제4,448,784호 및 제4,450,171호), 리바스타틴, 플루바스타틴, 아토바스타틴 및 세리바스타틴 등을 사용할 수 있다. HMG-CoA 환원효소 억제제는 복합제제의 조성물 총중량을 기준으로 1 내지 50 중량％, 바람직하게는 2 내지 30 중량％로 함유될 수 있으며, 이때, 1 중량％ 미만이면 약물의 치료효과를 기대할 수 없고, 50 중량％를 초과하면 약물의 1일 사용 용량을 초과하므로 안전성에 문제가 있을 수 있다.

2) 가용화 담체

HMG-CoA 환원효소 억제제로 사용될 수 있는 대부분의 약물은 수난용성 물질로 알려져 있다. 이러한 난용성 약물의 서방화 제제를 개발함에 있어서 약물의 용 해도를 개선시키지 않으면 생체 이용률이 현저히 떨어지므로, 본 발명에서는 활성성분의 용해도를 증가시키기 위해 상기 활성성분에 가용화 담체를 첨가시킨 고체분산체를 제조하여 사용한다. 사용가능한 가용화 담체로는 비타민 E TPGS(d-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate), 폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르(polyoxyethylene stearic acid ester), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC, 점도: 3 내지 15 cps), 폴리옥시프로필렌-폴리옥시프로필렌(polyoxypropylene-polyoxypropylene) 블록 공중합체 등이 있다. 가용화 담체는 HMG-CoA 환원효소 억제제 1 중량부를 기준으로 0.05 내지 20 중량부, 바람직하게는 0.1 내지 10 중량부로 사용할 수 있으며, 이때, 0.05 중량부 미만이면 약물의 가용화를 기대하기 어렵고, 10 중량부를 초과하면 서방성 용출제어가 힘들다.

3) 안정화제

안정화제는 HMG-CoA 환원효소 억제제에 가용화 담체를 첨가시킨 고체분산체의 제조 또는 고혈압 치료제를 포함하는 약물 필름층 형성 시 약물의 산화를 방지하기 위해 첨가한다. 제약분야에서 사용되는 통상적인 안정화제라면 어느 것이나 사용 가능하고, 예를 들면 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔(BHT), 부틸레이티드 하이드록시 아니솔(BHA), 에리소르브산(Erythorbic acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 토코페롤(tocopherol) 등을 사용할 수 있다. 서방핵정에 사용하는 안정화제는 HMG-CoA 환원효소 억제제 1 중량부를 기준으로 0.001 내지 3 중량부, 바람직 하게는 0.002 내지 2 중량부로 사용할 수 있으며, 이때, 0.001 중량부 미만이면 안정성을 확보하기 어렵고, 3 중량부 초과면 안정화제 자체 안전성에 문제가 발생할 수 있다. 또한, 고혈압치료제를 포함하는 필름층에 사용되는 안정화제의 경우에는 고혈압치료제 1 중량부를 기준으로 0.004 내지 6 중량부, 바람직하게는 0.008 내지 4 중량부로 사용할 수 있으며, 이때, 0.004 중량부 미만이면 안정성을 확보하기 어렵고, 6 중량부를 초과하면 약물 필름층의 형성이 어렵다.

4) 서방화 조성담체

하이드로겔 형성을 위한 서방화 조성담체로는 잔탄검과 로커스트빈검의 혼합물을 사용할 수 있다. 일반적으로 잔탄검은 형상고정에 기여하여 위장관 운동과 같은 물리적 힘에 의한 용출속도의 차이를 감소시키며, 로커스트빈검은 잔탄검과 혼합되어 더욱 우수하게 형상을 고정시킬 수 있다. 상기 담체 성분들을 특정의 비율로 혼합하여 사용하면 초기 방출증가 현상과 물리적 힘에 의한 용출의 차이를 줄이는 효과를 기대할 수 있다.

따라서, 서방화 조성담체는 HMG-CoA 환원효소 억제제 1 중량부를 기준으로 0.5 내지 20 중량부, 바람직하게는 1 내지 10 중량부로 사용할 수 있으며, 이때, 0.5 중량부 미만이면 서방화 효과를 기대할 수 없고, 20 중량부를 초과하면 약물의 방출이 매우 느려져 원하는 용출속도를 얻을 수 없다. 또한, 잔탄검 및 로커스트빈검의 혼합물을 서방화 조성담체로 사용하는 경우에는 잔탄검 1 중량부를 기준으로 로커스트빈검을 0.01 내지 5 중량부로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 0.05 내 지 2 중량부로 사용한다.

5) 겔수화 촉진제

본 발명의 경구용 서방형 제제가 생체 내 수용액 성분과 접촉시 빠른 수화로 정제 내부 코어까지 수분이 골고루 신속하게 침투하여 비겔화 코어(non-gelated core)를 형성하지 않고 하나의 균질상 코어를 형성하게 하는 겔수화 촉진제로는 알긴산 프로필렌글리콜에스테르와 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈(HPMC)의 혼합물을 사용할 수 있는데, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈는 점도가 4,000 내지 100,000 cps 범위인 것을 사용할 수 있다. 겔수화 촉진제는 HMG-CoA 환원효소 억제제 1 중량부를 기준으로 0.1 내지 20 중량부, 바람직하게는 0.5 내지 10 중량부로 사용할 수 있으며, 이때, 0.1 중량부 미만이면 겔의 수화 능력을 기대할 수 없고, 20중량부를 초과하면 서방성 용출 제어가 어렵다. 또한, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 1 중량부를 기준으로 알긴산 프로필렌글리콜에스테르를 0.05 내지 20 중량부, 바람직하게는 0.1 내지 10 중량부의 혼합비율로 혼합하여 사용할 수 있다.

6) 약제학적 첨가제

본 발명의 경구용 서방형 제제는 경구투여용 고형제제를 제조하기 위해 필요한 분산제, 결합제, 활택제, 감미제, 부형제 등의 약제학적 첨가제들을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 하이드록시프로필셀룰로오즈, 자당지방산 에스테르, 탈크, 경질무수규산, 스테아린산의 아연 또는 마그네슘 염 등 통상적으로 사용되는 약제학적 첨가제들은 어느 것이나 사용될 수 있다.

2. 속방성 필름층

속방성 필름층에 사용되는 활성성분인 고혈압 치료제는 암로디핀, 이스라디핀, 라시디핀, 나카르디핀, 니페디핀, 펠로디핀, 니솔디핀, 베라파밀, 딜티아젬 및 미베프라딜 등의 칼슘채널 차단제; 아테놀올, 메토프롤올, 뷰시돌올 및 카르베디올 등의 베타 차단제; 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 페린도프릴, 베나제프릴, 캡토프릴, 트란돌라프릴, 로사르탄, 이르베사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄 및 에프로사르탄 등의 ACE (angiotensin-converting enzyme) 억제제; 또는 아릴로라이드 및 벨드로플루메티아자이드 등의 이뇨제 중에서 선택될 수 있다. 고혈압 치료제는 복합제제 총중량의 0.5 내지 30 중량％, 바람직하게는 1 내지 20 중량％로 함유될 수 있으며, 이때, 0.5 중량％ 미만이면 약효가 없고, 30 중량％를 초과하면 필름층 형성이 어렵다.

본 발명의 속방성 필름층에는 활성성분인 고혈압체료제 외에 고혈압치료제의 산화를 방지하기 위해 상기 경구용 서방형 제제에서 사용된 안정화제를 포함할 수 있다. 또한, 필름 형성을 용이하게 하기 위하여 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시 프로필셀룰로오스(HPC), 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 셀루로오스아세테이트프탈레이트(CAP), 에틸셀룰로오스(EC), 메틸셀룰로오스(MC), 폴리 메타아크릴레이크, 콜리코트(Kollicoat^Ｒ; 제조사: Basf, 독일) 및 오파드라이(Opadry^Ｒ; 제조사: Colorcon, 미국)등과 같이 일반적으로 사용하는 코팅기제를 함께 녹여 사용할 수 있고, 폴리에틸렌글리콜(PEG), 글리세롤트리아세테이트(glycerol triacetate, Triacetin), 아세틸-치환된 모노글리세라이드(acetylated monoglyceride, Myvacet)과 같은 가소제를 첨가하여 제조할 수 있으며, 용매는 일반적으로 사용하는 정제수, 에탄올 등과 같이 코팅기제를 녹일 수 있는 용매를 사용할 수 있다.

3. 수용성 필름층

본 발명의 복합제제는 핵정의 HMG-CoA 환원효소 억제제와 속방성 필름층의 고혈압 체료제 간의 접촉을 차단하기 위해 핵정과 속방성 필름층 사이에 수용성 필름층을 추가로 포함할 수 있다. 이때, 사용 가능한 수용성 필름층 형성 물질로는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시 프로필셀룰로오스(HPC), 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 셀루로오스아세테이트프탈레이트(CAP), 에틸셀룰로오스(EC), 메틸셀룰로오스(MC), 폴리메타아크릴레이크, 콜리코트(Kollicoat^Ｒ; 제조사: Basf, 독일) 및 오파드라이(Opadry^Ｒ; 제조사: Colorcon, 미국) 등이 있다. 수용성 필름층은 복합제제 총중량의 0.5 내지 20 중량％, 바람직하게는 1 내지 10 중 량％로 함유될 수 있다. 이때, 0.5 중량％ 미만이면 필름이 너무 얇아 약물간의 접촉차단 효과를 기대하기가 힘들고, 20 중량％를 초과하면 약물의 용출에 영향을 줄 수 있다. 또한, 폴리에틸렌글리콜(PEG), 글리세롤트리아세테이트(glycerol triacetate, Triacetin), 아세틸-치환된 모노글리세라이드(acetylated monoglyceride, Myvacet)과 같은 가소제를 첨가하여 제조할 수 있으며, 용매는 일반적으로 사용하는 정제수, 에탄올 등과 같이 코팅기제를 녹일 수 있는 용매를 사용할 수 있다.

4. 추가의 필름층

본 발명의 복합제제는 빛이나 수분 등의 안정성 저해 요인 차단 및 복용 편의성 증대(예를 들면, 쓴맛 차폐) 등의 목적으로 필름층 외부에 추가의 필름층을 추가로 포함할 수 있다. 이때 필름층은 차광필름층, 방습필름층 또는 당필름층일 수 있으며, 사용 가능한 추가의 필름층 형성 물질로는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시 프로필셀룰로오스(HPC), 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 셀루로오스아세테이트프탈레이트(CAP), 에틸셀룰로오스(EC), 메틸셀룰로오스(MC), 폴리메타아크릴레이크, 콜리코트(Kollicoat^Ｒ; 제조사: Basf, 독일) 및 오파드라이(Opadry^Ｒ; 제조사: Colorcon, 미국) 등이 있다. 추가의 필름층은 복합제제 총중량의 0.5 내지 20 중량％, 바람직하게는 1 내지 10 중량％로 함유될 수 있으며, 이 때, 0.5 중량％ 미만이면 필름이 너무 얇아 안정성 확보가 힘들고, 20 중량％를 초과하면 약물의 용출에 영향을 줄 수 있다. 또한, 폴리에틸렌글리콜(PEG), 글리세롤트리아세테이트(glycerol triacetate, Triacetin), 아세틸-치환된 모노글리세라이드(acetylated monoglyceride, Myvacet)과 같은 가소제를 첨가하여 제조할 수 있으며, 용매는 일반적으로 사용하는 정제수, 에탄올 등과 같이 코팅기제를 녹일 수 있는 용매를 사용할 수 있다.

HMG-CoA 환원효소 억제제와 고혈압 치료제를 포함하는 본 발명의 경구용 복합제제는,

1) HMG-CoA 환원효소 억제제, 가용화 담체 및 안정화제를 혼합한 후 고체분산체를 제조하는 단계;

2) 단계 1에서 얻어진 고체분산체에 서방화 조성담체 및 겔수화 촉진제를 첨가하여 건식 혼합한 후 제제화하는 단계; 및

3) 단계 2에서 얻어진 제제를 고혈압 치료제를 포함하는 필름층으로 피복하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 얻어질 수 있다.

상기 모든 단계들에 사용되는 용매로는 물, 에탄올 또는 디클로로 메탄 등을 사용할 수 있다.

단계 1에서는 제약분야에서 널리 알려진 분무건조법, 용매증발법, 미분쇄습식법, 용융법 또는 동결건조법 등을 통하여 고체분산체를 제조할 수 있으며, 제조된 고체분산체는 직경이 5 내지 200 ㎛인 것이 바람직하다. 또한, 제제화를 돕기 위해 상술한 약제학적 첨가제를 혼합물에 추가할 수 있다.

단계 2에서는 건식 혼합물을 직타법을 이용하여 정제로 압축하거나, 압축한 후 분쇄하고 타정하여 정제로 제조할 수 있다. 또한, 제제화를 돕기위해 상술한 약제학적 첨가제를 혼합물에 추가할 수 있다.

단계 3에서는 고혈압 치료제를 포함하는 필름층을 피복하기 전에 핵정의 HMG-CoA 환원효소 억제제와 속방성 필름층의 고혈압 치료제의 접촉을 차단하기 위해 수용성 필름층으로 단계 3에서 얻어진 정제를 추가로 피복할 수 있다. 또한, 빛이나 수분 등의 안정성 저해 요인 차단 및 복용 편의성 증대(예를 들면, 쓴맛 차폐) 등의 목적으로 최종적으로 제조된 복합제제의 외부에 추가의 필름을 입히는 공정을 포함할 수도 있다.

HMG-CoA 환원효소 억제제와 고혈압 치료제를 포함하는 본 발명의 경구투여용 복합제제는 생체 투여시, 고혈압 치료제를 신속하게 방출하여 그 효과를 높일 수 있고 HMG-CoA 환원효소 억제제를 균일한 속도로 용출시켜 일정한 혈중농도를 유지시키므로 각각의 방출 패턴이 다르거나 용량이 다른 두 약물의 복합제제로서 약물들 간의 상승효과를 최대화할 수 있을 뿐 아니라, 본 발명과 같이 안정성이 좋지 않은 약물조합의 경우에는 분리층을 두어 두 약물간의 접촉을 최소화할 수 있는 큰 장점이 있어 단일 투여량으로서 1일 1회 개체에 경구로 투여되어 고지혈증, 동맥경화증, 고혈압, 심혈관계 질환 및 이들의 복합질환에 대한 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.

단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 내지 3 및 비교예 1: 고체분산체의 제조

심바스타틴(한미정밀화학, Korea), MYRJ(ICI, USA), HPMC 2910(Shin-Etsu, Japan, 점도: 3 내지 15 cps), BHT(UENO Fine Chemical, USA) 및 경질 무수규산(분산제)을 하기 표 1에 따라 에탄올, 디클로로메탄에 용해시킨 후 분무건조법을 이용해 평균 입경 100 ㎛ 이하인 비교예 1 및 실시예 1 내지 3의 고체분산체를 제조하였다.

실시예 4 내지 8: 경구용 서방형 제제의 제조

하기 표 2 내지 4에 나타낸 조성에 따라 심바스타틴, 로바스타틴 또는 플루바스타틴을 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 MYRJ, HPMC 2910, BHT 및 경질무수규산으로 고체분산체를 제조한 후, 얻어진 고체분산체에 잔탄검, 로커스트빈검, 알긴산 프로필렌글리콜에스테르, HPMC 2208(겔수화촉진제, 점도: 4000내지 100,000 cps), 및 에리소르브산을 첨가하여 혼합기에서 약 30분 동안 혼합시켰다. 얻어진 혼합물에 자당지방산 에스테르 및 경질무수규산 분말을 제40호 메쉬체로 통과시켜 첨가하여 5분간 잘 혼합한 후 성형조립기를 사용하여 혼합물 덩어리(mass)를 제조하였다. 얻어진 덩어리를 20 내지 80 메쉬 사이즈의 과립으로 만든 후 통상의 압력을 가하여 타정기 상에서 타정함으로써 실시예 4 내지 8의 경구용 서방형 제제를 제조하였다.

실시예 9 내지 11: 경구용 복합제제의 제조

상기 실시예 5, 7 및 8에서 각각 제조한 HMG-CoA 환원효소억제제의 서방형 제제에 오파드라이 AMB(Opadry^Ｒ AMB)(Colorcon) 필름을 입힌 후, 여기에 하기 표 5에 나타낸 조성에 따라 캠실산 암로디핀(한미정밀화학, Korea), HPMC 2910(점도: 3 내지 15 cps) 및 아세틸-치환된 모노글리세라이드(acetylated monoglyceride, Myvacet)를 에탄올 및 디클로로메탄의 혼합액에 녹여 만든 혼합물로 코팅하였다. 여기에 빛에 의해 분해되기 쉬운 암로디핀을 빛으로부터 보호하기 위하여 하기 표 6에 나타낸 조성에 따른 혼합물로 코팅처리함으로써 실시예 9 내지 11의 복합제제를 제조하였다. 이산화티탄 및 HPMC 2910은 차광의 목적으로 사용한 코팅기제이고 폴리에틸렌글리콜 6000(PEG 6000) 및 탈크는 가소제 목적으로 사용하였다.

시험예 1: 고체 분산체의 수용해도 시험

비교예 1 및 실시예 1 내지 3의 고체분산체와 대조군인 심바스타틴 원료를 대상으로 대한약전 일반시험법 중 용출시험법 제1법(배스킷법; basket)에 따른 용출장치를 사용하여 하기 조건에서 정제수에 대한 용해도 양상을 확인하였다.

- 용출시험장치: Erweka DT 80(Erweka, 독일)

- 용출액: 정제수 900 ㎖

- 용출액의 온도: 37±0.5℃

- 회전속도: 50, 100 및 150 rpm

- 분석법: 액체 크로마토그라피법

- 컬럼: 코스모실 (Cosmosil)C₁₈(nacalai tesque)

- 이동상: 아세토니트릴/pH 4.0 완충용액

- 유속: 1.5 ㎖/분

- 검출기: 자외부 흡광광도계(238 ㎚)

- 주입량: 20 ㎕

이때, pH 4.0 완충용액은 3 ㎖의 빙초산을 1 ℓ의 정제수에 첨가하여 잘 혼합한 후 NaOH를 사용하여 pH를 4.0으로 맞추어 제조하였다.

그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 심바스타틴을 MYRJ 및 HPMC와 혼합한 실시예 1 내지 3의 고체분산체가 비교예 1 및 대조군에 비해 수용해도가 우수함을 볼 수 있으며, 이러한 고체분산체의 용해도는 HPMC의 양보다는 MYRJ의 양에 의존적으로 용해도가 증가됨을 알 수 있다.

시험예 2: 활성성분의 용량에 따른 약물용출시험

실시예 4 내지 6에서 얻어진 경구용 서방형 제제를 대상으로 대한약전 일반 시험법 중 용출시험법 제2법(패들법: Paddle)을 수행하여 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 및 24시간 후에 용출된 심바스타틴의 양을 하기 분석하였다.

- 용출시험장치: Erweka DT 80

- 용출액: 0.5％ 소디움라우릴 설페이트를 포함하는 0.01 M 인산나트륨 완충용액(pH 7.0)

- 용출액의 온도: 37±0.5℃

- 회전속도: 100 rpm

- 분석법: 자외부 흡광광도법(247 ㎚ 및 257 ㎚)

- 방출량 계산: 누적방출량(cumulative release amount)으로 계산

상기 각 시간 후에 얻어진 시료에 전세정된 MnO₂(USP 심바스타틴 정제 1항 참고) 40 ㎎을 각각 첨가하여 30분간 반응시킨 후 3,000 rpm으로 5분간 원심분리하여 전처리하였으며, 이를 247 ㎚ 및 257 ㎚에서 각각 자외부 흡광광도계로 측정하여 측정된 두 흡광도의 차이값(흡광도_247㎚-흡광도_257㎚)으로 실제 흡광도 값을 계산하였다.

그 결과, 도 3에 나타난 바와 같이, 실시예 4 내지 6에서 얻어진 서방형 제제는 약물의 용량이 증가하여도 일정한 서방성 약물 용출속도를 나타내었다.

시험예 3: 활성성분의 종류에 따른 약물용출시험

로바스타틴 및 플루바스타틴을 각각 활성성분으로 포함하는, 실시예 7 및 8에서 제조된 경구용 서방형 제제를 이용하여 시험예 2에서와 동일한 방법으로 용출시험을 수행하였다.

그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 서방형 제제는 HMG-CoA 환원효소 억제제의 종류에 관계없이 일정한 서방성 약물용출 속도를 나타내었다.

시험예 4: 본 발명에 따른 복합제제의 약물용출시험

실시예 9 내지 11에서 제조된 복합제제를 대상으로 하기 조건에 따라 시험예 2와 동일한 방법으로 복합제 중 심바스타틴의 용출시험을 수행하였다. 단 분석시 적외선흡광광도법(UV)이 아닌 액체크라마토그래프법(HPLC)으로 하여 심바스타틴과 암로디핀을 분리하여 정량하였다.

- 용출시험장치: Erweka DT 80(Erweka, 독일)

- 용출액: 0.5％ 소디움 라우릴 설페이트를 포함하는 0.01 M 인산나트륨 완충용액(pH 7.0)

- 용출액의 온도: 37±0.5℃

- 회전속도: 100 rpm

- 분석법: 액체 크로마토그래피법

- 컬럼: 코스모실(Cosmosil)C₁₈(nacalai tesque)

- 이동상: 아세토니트릴/pH 4.0 완충용액

- 유속: 1.5 ㎖/분

- 검출기: 자외부 흡광광도계(238 ㎚)

- 주입량: 20 ㎕

이때, pH 4.0 완충용액은 3 ㎖의 빙초산을 1 ℓ의 정제수에 첨가하고 잘 혼합한 후 NaOH를 사용하여 pH를 4.0으로 맞추어 제조하였다.

그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 복합제제들은 상기 경구용 서방형 제제와 유사한 서방성 용출속도를 나타내었으며, 따라서 암로디핀 등의 코팅이 약물의 용출속도에는 그다지 영향을 끼치지 않는 것을 알 수 있다.

시험예 5: 본 발명에 따른 복합제 조성물의 회전속도에 따른 약물용출시험

실시예 9에서 제조한 복합제제를 이용하여 시험예 4와 동일한 방법으로 용출시험을 하되 회전속도를 각각 50, 100, 150 rpm으로 하여 회전속도에 따른 심바스타틴의 용출변화를 살펴보았다.

그 결과, 도 6에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 복합제제의 활성성분인 심바스타틴의 용출속도는 회전속도에 따라 편차가 크지 않음을 확인하였으며, 따라 서 체내에서 발생할 수 있는 초기농도 상승효과(initial burst effect)를 감소시킬 수 있는 매우 안정한 제제임을 알 수 있다.

시험예 6: 본 발명에 따른 복합제제의 고혈압 치료제 용출시험

실시예 9 내지 11의 복합제제 및 비교군으로 시판중인 노바스크정(Norvasc, Pfizer사)을 대상으로 대한약전 일반시험법 중 용출시험법 제2법(패들법: Paddle)에 따라 비교용출시험을 수행하였다. 용출시험 15, 30 및 45, 60분 후에 각 검액을 취하여 하기 조건에서 용출된 암로디핀의 양을 분석하였다.

- 용출시험장치: Erweka DT 80

- 용출액: 0.01 N 염산액 500 ㎖

- 용액의 온도: 37±0.5℃

- 회전속도: 75 rpm

- 분석법: 자외부 흡광광도법(237 nm)

- 방출량 계산: 누적방출량(Cumulative release amount)으로 계산

그 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 복합제제의 필름층 활성성분인 암로디핀의 용출속도는 암로디핀 일반정제인 노바스크정과 동일하게 우수한 속방성 용출속도(30분에 90％)를 나타내었다.

상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 복합제제는 고혈압 치료제를 신속하게 방출시켜 그 효과를 높이는 한편 HMG-CoA 환원효소 억제제를 균일한 속도로 용출시켜 일정한 혈중농도를 유지시키므로, 두 약물의 복합제제로 유용할 뿐 아니라 두 약물간의 접촉을 피할 수 있으며 1일 1회 투여로 고지혈증, 동맥경화증, 고혈압, 심혈관계 질환 및 이들의 복합질환에 대한 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims

3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A(HMG-CoA) 환원효소 억제제를 활성성분으로 포함하는 경구용 서방형 제제에 고혈압 치료제를 포함하는 속방성 필름층을 피복한 복합제제.
제 1 항에 있어서,

경구용 서방형 제제가 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A(HMG-CoA) 환원효소 억제제, 가용화 담체 및 안정화제를 포함하는 고체분산체; 서방화 조성담체; 및 겔수화 촉진제를 포함하는 것을 특징으로 하는 복합제제.
제 1 항에 있어서,

HMG-CoA 환원효소 억제제가 메바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 프라바스타틴의 락톤, 벨로스타틴, 심바스타틴, 리바스타틴, 플루바스타틴, 아토바스타틴 및 세리바스타틴으로 이루어진 군에서 선택됨을 특징으로 하는 복합제제.
제 1 항에 있어서,

HMG-CoA 환원효소 억제제가 복합제제 총중량의 1 내지 50 중량％로 포함됨을 특징으로 하는 복합제제.
제 2 항에 있어서,

가용화 담체가 비타민 E TPGS(d-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate), 폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리옥시프로필렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체로 이루어진 군에서 선택됨을 특징으로 하는 복합제제.
제 2 항에 있어서,

가용화 담체가 HMG-CoA 환원효소 억제제 1 중량부를 기준으로 0.05 내지 20 중량부로 포함됨을 특징으로 하는 복합제제.
제 2 항에 있어서,

안정화제가 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔(BHT), 부틸레이티드 하이드록시 아니솔(BHA), 에리소르브산, 아스코르브산 및 토코페롤로 이루어진 군에서 선택됨을 특징으로 하는 복합제제.
제 2 항에 있어서,

안정화제가 HMG-CoA 환원효소 억제제 1 중량부를 기준으로 0.001 내지 3중량부로 포함됨을 특징으로 하는 복합제제.
제 2 항에 있어서,

서방화 조성담체가 잔탄검과 로커스트빈검의 혼합물임을 특징으로 하는 복합제제.
제 9 항에 있어서,

서방화 조성담체가 잔탄검 1 중량부를 기준으로 로커스트빈검을 0.01 내지 5 중량부를 포함하는 잔탄검 및 로커스트빈검의 혼합물임을 특징으로 하는 복합제제.
제 2 항에 있어서,

서방화 조성담체가 HMG-CoA 환원효소 억제제 1 중량부를 기준으로 0.5 내지 20 중량부로 포함됨을 특징으로 복합제제.
제 2 항에 있어서,

겔수화 촉진제가 알긴산 프로필렌글리콜에스테르와 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈(HPMC)의 혼합물임을 특징으로 하는 복합제제.
제 12 항에 있어서,

하이드록시프로필메틸셀룰로오즈가 4,000 내지 100,000 cps 범위의 점도를 갖는 것을 특징으로 하는 복합제제.
제 12 항에 있어서,

겔수화 촉진제가 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 1 중량부를 기준으로 알긴산 프로필렌글리콜에스테르 0.05 내지 20 중량부를 포함하는 혼합물임을 특징으로 하는 복합제제.
제 2 항에 있어서,

겔수화 촉진제가 HMG-CoA 환원효소 억제제 1 중량부를 기준으로 0.1 내지 20 중량부로 포함됨을 특징으로 하는 복합제제.
제 2 항에 있어서,

경구용 서방형 제제가 약제학적 첨가제들을 추가로 포함함을 특징으로 하는 복합제제.
제 16 항에 있어서,

약제학적 첨가제가 경질무수규산, 자당지방산 에스테르, 탈크, 스테아린산의 아연 및 마그네슘 염으로 이루어진 군에서 선택된 활택제 또는 이들의 혼합물을 특징으로 하는 복합제제.
제 1 항에 있어서,

고혈압 치료제가 암로디핀, 이스라디핀, 라시디핀, 나카르디핀, 니페디핀, 펠로디핀, 니솔디핀, 베라파밀, 딜티아젬, 미베프라딜, 아테놀올, 메토프롤올, 뷰시돌올, 카르베디올, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 페린도프릴, 베나제프릴, 캡토프릴, 트란돌라프릴, 로사르탄, 이르베사르탄, 칸데사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 에프로사르탄, 아릴로라이드 및 벨드로플루메티아자이드로 이루어진 군에서 선택됨을 특징으로 하는 복합제제.
제 1 항에 있어서,

고혈압 치료제가 복합제제 총중량의 0.5 내지 30 중량％로 포함됨을 특징으로 하는 복합제제.
제 1 항에 있어서,

속방성 필름층이 안정화제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 복합제제.
제 20 항에 있어서,

안정화제가 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔(BHT), 부틸레이티드 하이드록시 아니솔(BHA), 에리소르브산, 아스코르브산 및 토코페롤로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 복합제제.
제 20 항에 있어서,

안정화제가 속방성 필름층의 고혈압치료제 1 중량부를 기준으로 0.004 내지 6 중량부로 포함됨을 특징으로 하는 복합제제.
제 1 항에 있어서,

경구용 서방형 제제와 속방성 필름층 사이에 수용성 필름층이 추가로 포함됨을 특징으로 하는 복합제제.
제 23 항에 있어서,

수용성 필름층이 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 하이드록시 프로필셀룰로오스(HPC), 하이드록시에틸셀룰로오스(HEC), 셀루로오스아세테이트프탈레이트(CAP), 에틸셀룰로오스(EC), 메틸셀룰로오스(MC), 폴리메타아크릴레이크, 콜리코트 및 오파드라이로 이루어진 군에서 선택된 물질을 포함함을 특징으로 하는 복합제제.
1) HMG-CoA 환원효소 억제제, 가용화 담체 및 안정화제를 혼합한 후 고체분산체를 제조하는 단계;

2) 단계 1에서 얻어진 고체분산체에 서방화 조성담체 및 겔수화 촉진제를 첨가하여 건식 혼합한 후 제제화하는 단계; 및

3) 얻어진 제제를 고혈압 치료제를 포함하는 필름층으로 피복하는 단계를 포함하는, 제 1 항의 복합제제의 제조방법.
제 25 항에 있어서,

단계 1의 고체분산체 제조 시 분무건조법, 용매증발법, 미분쇄습식법, 용융법 또는 동결건조법을 이용함을 특징으로 하는 방법.
제 25 항에 있어서,

단계 1에서 제조된 고체분산체의 직경이 5 내지 200 ㎛인 것임을 특징으로 하는 방법.
제 25 항에 있어서,

단계 2에서 건식 혼합물을 직타법을 이용하여 정제로 압축하거나, 압축한 후 분쇄하고 타정하여 정제로 제조함을 특징으로 하는 방법.
제 25 항에 있어서,

단계 2에서 건식 혼합물에 약제학적으로 허용되는 첨가제를 추가하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 25 항에 있어서,

단계 2에서 제조된 제제를 수용성 필름층으로 피복하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 25 항에 있어서,

단계 3에서 제조된 복합제제의 외부에 추가의 필름층을 피복하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 31 항에 있어서,

추가의 필름층이 차광 필름층, 방습 필름층 또는 당 필름층인 것을 특징으로 하는 방법.