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TW202320840A - 因子ix多肽調配物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供包含因子IX-FcRn結合搭配物(FIXFBP)多肽之調配物及投與FIXFBP之方法。

Description

因子IX多肽調配物
與本申請案一起提交之ASCII正文檔案(名稱：21594140000_SequenceListing_ascii.txt；大小：18,979KB；且創建日期：2013年3月15日)中以電子方式提交之序列表之內容以全文引用之方式併入本文中。
本發明大體上係關於用於止血病症之治療劑的領域。
B型血友病(亦稱為克里斯馬斯病(Christmas disease))為一種世界上最常見之遺傳性出血病症。其導致活體內及活體外血液凝結活性降低且需要在受影響個體之整個生命中進行廣泛之醫學監測。在不存在介入時，患病個體將遭受自發性關節出血，其產生重度疼痛及虛弱的不動；肌肉內出血會導致血液在該等組織中累積；若不立即治療，則自發性咽喉及頸部出血可能引起窒息；腎出血；且在手術、小意外傷害或拔牙之後的嚴重出血亦為普遍 的。
正常活體內血液凝固至少需要絲胺酸蛋白酶因子II(凝血酶原(prothrombin))、因子VII、因子IX、因子X及因子XI(可溶血漿蛋白)；輔因子，其包括跨膜蛋白組織因子及血漿蛋白因子V及因子VIII；纖維蛋白原、轉麩醯胺酶(transglutaminase)因子XIII、磷脂(包括活性血小板)及鈣。包括血管舒素、高分子量激肽原及因子XII之其他蛋白質為一些活體外凝結測試所需，且可在病理條件下在活體內起作用。
在血友病中，血液凝結受缺乏某些血漿血液凝結因子之干擾。B型血友病由因子IX之缺乏引起，因子IX之缺乏可由因子IX蛋白之合成減少或伴以活性降低之缺陷分子導致。藉由用高度富含因子IX之外源性因子濃縮物替代缺失之凝結因子對血友病進行治療。然而，如下所述，自血液產生該種濃縮物充滿技術困難。
自血漿對因子IX(血漿源性因子IX；pdFIX)進行純化幾乎僅得到活性因子IX。然而，自血漿對因子IX之此種純化極困難，因為因子IX僅以低濃度存在於血漿中(5μg/mL。Andersson,Thrombosis Research 7：451 459(1975)。此外，自血液進行純化需要將諸如HIV及HCV之傳染媒介物移除或去活。此外，pdFIX之半衰期短且因此需要頻繁給藥。重組因子IX(rFIX)亦為可用的，然而與pdFIX一樣其半衰期短且需要頻繁給藥(例如就預防而言，每週2-3次)。rFIX相較於pdFIX亦具有較低增 量回收率(K值)，從而使得必需使用比pdFIX之劑量更高劑量之rFIX。
死亡率降低、關節損傷之預防及生活品質提高已成為歸因於開發血漿源性及重組因子IX之重要成就。延長之保護以防止出血將代表治療B型血友病受試者之另一關鍵進步。然而，迄今為止，尚未開發出允許延長保護之產品。因此，仍然需要比當前療法更可耐受且更有效之治療由因子IX缺乏導致之血友病的改良方法。
本發明係關於一種醫藥組合物，其包含：(a)因子IX多肽，其包含融合至FcRn結合搭配物(rFIXFBP多肽)之人類因子IX，其中該多肽具有長效因子IX活性；(b)碳水化合物混合物，其包含蔗糖及甘露醇；(c)氯化鈉(NaCl)；(d)L-組胺酸；及(e)聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。在一個實施例中，醫藥組合物包含約1%(w/v)至約2%(w/v)蔗糖(例如，約1.2%(w/v)或約1.7%(w/v)蔗糖)或約10mg/ml至約20mg/ml蔗糖(例如，約11.9mg/ml或約16.7mg/ml蔗糖)。在另一實施例中，醫藥組合物包含約2%(w/v)至約4%(w/v)甘露醇(例如，約2.4%(w/v)甘露醇或約3.3%(w/v)甘露醇)或約20mg/ml至約40mg/ml甘露醇(例如，約23.8mg/ml甘露醇或約33.3mg/ml甘露醇)。在其他實施例中，醫藥組合物包含約50mM與約60mM之間的NaCl(例如，約55.6mM NaCl)或 約3mg/ml與約4mg/ml之間的NaCl(例如，約3.25mg/ml NaCl)。在一些實施例中，醫藥組合物包含約20mM與約40mM之間的L-組胺酸(例如，約25mM L-組胺酸或約35mM L-組胺酸)或約3mg/ml與約6mg/ml之間的L-組胺酸(例如，約3.88mg/ml L-組胺酸或約5.43mg/ml L-組胺酸)。在某些實施例中，醫藥組合物包含0.008%(w/v)與約0.020%(w/v)之間的聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80(例如，約0.010%(w/v)聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80或約0.014%(w/v)聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80)或約0.08mg/ml與約0.2mg/ml之間的聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80(例如，約0.10%mg/ml聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80或約0.14mg/ml聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80)。
醫藥組合物可包含rFIXFBP多肽，其為包含第一子單元及第二子單元之rFIXFc多肽，該第一子單元包含與SEQ ID NO：2之胺基酸1至642至少90%或95%一致之胺基酸序列，且該第二子單元包含與SEQ ID NO：4之胺基酸1至227至少90%至100%一致之胺基酸序列。
在一些態樣中，具有因子IX活性之rFIXFBP多肽係以約25IU/ml與約1200IU/ml之間的濃度存在(例如，50IU/ml、100IU/ml、200IU/ml、400IU/ml或600IU/ml rFIXFBP多肽)。
在一個態樣中，醫藥組合物包含：(a)約25IU/ml與約700IU/ml之間的rFIXFBP多肽；(b)約1% (w/v)與約2%(w/v)之間的蔗糖；(c)約2%(w/v)與約4%(w/v)之間的甘露醇；(d)約50mM與約60mM之間的NaCl；(e)約20mM與約40mM之間的L-組胺酸；及(f)約0.008%(w/v)與約0.015%之間的聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。舉例而言，醫藥組合物可包含：(a)約50IU/ml、約100IU/ml、約200IU/ml或約400IU/ml rFIXFBP多肽；(b)約1.2%(w/v)蔗糖；(c)約2.4%(w/v)甘露醇；(d)約55.6mM NaCl；(e)約25mM L-組胺酸；及(f)約0.010%(w/v)聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。
在另一態樣中，醫藥組合物包含：(a)約600IU/ml rFIXFBP多肽；(b)約1.7%(w/v)蔗糖；(c)約3.3%(w/v)甘露醇；(d)約55.6mM NaCl；(e)約35mM L-組胺酸；及(f)約0.014%(w/v)聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。
在其他態樣中，醫藥組合物包含：(a)約25IU/ml與約700IU/ml之間的rFIXFBP多肽；(b)約10mg/ml與約20mg/ml之間的蔗糖；(c)約20mg/ml與約40mg/ml之間的甘露醇；(d)約3mg/ml與約4mg/ml之間的NaCl；(e)約3mg/ml與約6mg/ml之間的L-組胺酸；及(f)約0.08mg/ml與約0.15mg/ml之間的聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。舉例而言，醫藥組合物包含：(a)約50IU/ml、約100IU/ml、約200IU/ml或約400IU/ml rFIXFBP多肽；(b)約11.9mg/ml蔗糖；(c)約23.8mg/ml甘露醇；(d)約3.25mg/ml NaCl；(e)約3.88mg/ml L-組胺 酸；及(f)約0.10mg/ml聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。在一些態樣中，醫藥組合物包含：(a)約600IU/ml rFIXFBP多肽；(b)約16.7mg/ml蔗糖；(c)約33.3mg/ml甘露醇；(d)約3.25mg/ml NaCl；(e)約5.43mg/ml L-組胺酸；及(f)約0.14mg/ml聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。
在某些態樣中，本發明係關於一種醫藥套組，其包含：(a)第一容器，其包含凍乾粉末，其中該粉末包含(i)rFIXFBP多肽，(ii)蔗糖；(iii)甘露醇；(iv)L-組胺酸；及(v)聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80；及(b)第二容器，其包含欲與第一容器之凍乾粉末組合之0.325%(w/v)NaCl。在一個實施例中，醫藥套組包含：(a)第一容器，其包含凍乾粉末，其中該粉末包含(i)約250IU、約500IU、約1000IU或約2000IU rFIXFBP多肽，(ii)約59.5mg蔗糖；(iii)約119mg甘露醇；(iv)約19.4mg L-組胺酸；及(v)約0.50mg聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80；及(b)第二容器，其包含在與第一容器之凍乾粉末組合時，體積足以產生包含以下之溶液之0.325%(w/v)NaCl：(i)分別約50IU/ml、約100IU/ml、約200IU/ml或約400IU rFIXFBP多肽；(ii)約1.2%(w/v)蔗糖；(iii)約2.4%(w/v)甘露醇；(iv)約55.6mM NaCl；(v)約25mM L-組胺酸；及(vi)約0.01%(w/v)聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。在另一實施例中，醫藥套組包含：(a)第一容器，其包含凍乾粉末，其中該粉末包含(i)約3000IU rFIXFBP多肽，(ii)約83.3mg蔗糖；(iii)約167mg甘露 醇；(iv)約27.2mg L-組胺酸；及(v)約0.7mg聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80；及(b)第二容器，其包含在與第一容器之凍乾粉末組合時，體積足以產生包含以下之溶液之0.325%(w/v)NaCl：(i)約600IU/ml rFIXFBP多肽；(ii)約1.7%(w/v)蔗糖；(iii)約3.3%(w/v)甘露醇；(iv)約55.6mM NaCl；(v)約35mM L-組胺酸；及(vi)約0.014%(w/v)聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。
在一些態樣中，本發明提供一種向需要預防之B型血友病受試者投與rFIXFBP多肽之方法，其包含向受試者靜脈內投與本發明醫藥組合物，在約50IU/kg之初始劑量下每週投與一次或在約100IU/kg之初始劑量下每10至14日投與一次，其中該投與防止或降低受試者中出血事件之頻率。在其他態樣中，本法提供一種向需要治療輕度至中度出血事件之B型血友病受試者投與rFIXFBP多肽之方法，其包含在約30IU/kg至約60IU/kg之初始劑量下向受試者靜脈內投與本發明醫藥組合物，其中該投與控制、緩和或逆轉出血事件。該方法可進一步包含若受試者展現進一步出血跡象，則每48小時投與一或多個額外劑量。在其他態樣中，本法提供一種向需要治療重度出血事件之B型血友病受試者投與rFIXFBP多肽之方法，其包含在約100IU/kg之初始劑量下向受試者靜脈內投與本發明醫藥組合物，其中該投與控制、緩和或逆轉出血事件。在一個實施例中，該方法進一步包含若出血事件繼續，則在約6至10小時之後在約80IU/kg下投與額外劑 量之醫藥組合物。在另一實施例中，該方法進一步包含若出血事件繼續，則持續三天每24小時在80IU/kg下投與一或多個額外劑量之醫藥組合物。在另一實施例中，該方法進一步包含每48小時在80IU/kg下投與一或多個額外劑量之醫藥組合物直至出血事件受到控制。
在其他態樣中，本發明包括一種向需要手術預防之B型血友病受試者投與rFIXFBP多肽之方法，其包含在約50IU/kg至80IU/kg之劑量下向經歷小手術之B型血友病受試者投與本發明醫藥組合物，其中該投與在手術期間及之後在受試者中控制出血。在一個實施例中，該方法進一步包含若需要控制手術後出血，則在手術之後約24至約48小時在約50IU/kg至80IU/kg下投與額外劑量之醫藥組合物。
在其他態樣中，本發明提供一種向需要手術預防之B型血友病受試者投與rFIXFBP多肽之方法，其包含在約100IU/kg之劑量下向經歷大手術之B型血友病受試者投與本發明醫藥組合物，其中該投與在手術期間及之後在受試者中控制出血。在一個實施例中，該方法進一步包含若需要控制手術後出血，則在約6至10小時之後在約80IU/kg下投與額外劑量之醫藥組合物。在另一實施例中，該方法進一步包含若需要控制手術後出血，則持續三天每24小時在80IU/kg下投與一或多個額外劑量之醫藥組合物。在其他實施例中，該方法進一步包含若需要控制手術後出血，則每48小時在80IU/kg下投與一或多個 額外劑量之醫藥組合物。
在其他態樣中，所需劑量之rFIXFBP多肽可自單一的本發明醫藥套組或兩個或兩個以上的本發明醫藥套組獲得，且其中在投與之前將兩個或兩個以上醫藥套組之內容物合併。
本發明提供一種治療例如B型血友病之FIX缺乏的方法，該方法藉由使用最佳調配物、最佳給藥間隔、最佳給藥頻率及/或最佳藥物動力學參數投與嵌合rFIXFBP多肽。亦提供用於投與rFIXFBP之調配物及醫藥套組。
定義
貫穿本發明，術語「一個」實體係指一或多個該實體；舉例而言，「一個多核苷酸」應理解為代表一或多個多核苷酸。因此，術語「一(a或an)」、「一或多個」及「至少一個」在本文中可互換使用。
此外，「及/或」在本文中使用時係視為對兩個指定特徵或組分中之每一者具有或不具有另一者之具體揭示內容。因此，如本文中諸如「A及/或B」之片語中所使用之術語「及/或」意欲包括「A及B」、「A或B」、「A」(單獨)及「B」(單獨)。同樣，如諸如「A、B及/或C」之片語中所使用之術語「及/或」意欲涵蓋以下態樣中 之每一者：A、B及C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A及C；A及B；B及C；A(單獨)；B(單獨)；及C(單獨)。
應理解，當在本文中以其他方式用語言「包含」描述各態樣時，亦提供以「由...組成」及/或「實質上由...組成」之術語描述之相似態樣。
除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語皆具有與一般熟習本發明所屬技術者通常所瞭解相同的含義。舉例而言，Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology,Juo,Pei-Show，第2版，2002,CRC出版社；The Dictionary of Cell and Molecular Biology，第3版，1999,Academic出版社；及Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology,Revised,2000，牛津大學出版社，為此項技術者提供本發明中所使用之許多術語之一般解釋。
單位、前置語及符號皆以其國際單位制(Système International de Unites(SI))可接受之形式給出。數字範圍包括定義該範圍之數字。除非另外指明，否則胺基酸序列以胺基至羧基方向自左至右書寫。本文提供之標題不限制本發明之各種態樣，其可藉由參考整個說明書得出。因此，即將在下文定義之術語藉由參考說明書全文而得到更充分地定義。
術語「約」在本文中用於意謂近似、大致、大約或左右。當術語「約」與數字範圍聯合使用時，其藉 由使邊界延伸高於及低於所述數值來修飾該範圍。一般而言，術語「約」可藉由例如向上或向下(升高或降低)10%之變化修飾高於或低於所述值之數值。
術語「多肽」、「肽」及「蛋白質」可互換使用且係指包含共價連接之胺基酸殘基之聚合化合物。
術語「聚核苷酸」及「核酸」可互換使用且係指包含共價連接之核苷酸殘基之聚合化合物。聚核苷酸可為單股或雙股DNA、cDNA、RNA、載體、質體、噬菌體或病毒。
如本文所使用之術語「投與」意指例如向受試者開處方或給予包含長效rFIXFBP多肽之醫藥組合物。投與途徑之實例包括但不限於例如經由中央靜脈通路之靜脈內途徑，例如靜脈內注射及靜脈內輸注。其他投與途徑包括皮下、肌肉內、經口、經鼻及經肺投與。如本文所述，包含長效rFIXFBP多肽之醫藥組合物可包含一或多種賦形劑。本文所提供之方法、組合物及醫藥套組之優勢包括：方案順應性提高；突破出血減少；對關節出血之預防提高；關節損傷得以預防；發病率降低；死亡率降低；對出血之預防長久；血栓事件減少；及生活品質提高。
如本文所使用之術語「rFIXFBP」或「rFIXFBP多肽」係指包含人類凝血因子IX(FIX)及FcRn結合搭配物(rFIXFBP)之重組融合蛋白。除非另外規定，否則FcRn結合搭配物(「FBP」)包含功能性新生兒Fc受體(FcRn)結合搭配物。FcRn結合搭配物為可藉由 FcRn受體特異性結合，從而藉由FcRn結合搭配物之FcRn受體主動運輸之任何分子。因此，術語FcRn BP包括IgG Fc之任何功能性變體。舉例而言，結合至FcRn受體之IgG之Fc部分之區域已基於X-射線晶體學得以描述(Burmeister等人1994,Nature 372：379，其以全文引用之方式併入本文中)。Fc與FcRn之主要接觸區接近CH2域與CH3域之接合點。Fc-FcRn接觸皆在單一Ig重鏈內。FcRn BP包括完整IgG、IgG之Fc片段及IgG中包括FcRn之完整結合區域之其他片段。主要接觸位點包括CH2域之胺基酸殘基248、250-257、272、285、288、290-291、308-311及314，及CH3域之胺基酸殘基385-387、428及433-436。對免疫球蛋白或免疫球蛋白片段之胺基酸編號之參考或區域全部係基於Kabat等人1991,Sequences of Proteins of Immunological Interest,U.S.Department of Public Health,Bethesda；MD，其以全文引用之方式併入本文中。(已將FcRn受體自包括人類之若干哺乳動物物種分離出。人類FcRn、大鼠FcRn及小鼠FcRn之序列為已知的(Story等人1994,J.Exp.Med.180：2377)，其以全文引用之方式併入本文中。)FcRn BP可包含免疫球蛋白之具有或不具有免疫球蛋白之鉸鏈區之CH2域及CH3域。示範性FcRn BP變體提供於WO 2004/101740及WO 2006/074199中，該等案以全文引用之方式併入本文中。
在一個實施例中，rFIXBP為rFIXFc，一種包 含人類凝血因子IX(FIX)及人類抗體(IgG1同型)之Fc域之重組融合蛋白。參見例如2011年7月11日提交且公開為WO 2012/006624之PCT申請案第PCT/US2011/043569號，該案以全文引用之方式併入本文中。rFIXFc多肽為FIXFc單鏈(FIXFc-sc)及Fc單鏈(Fc-sc)經由兩個雙硫鍵在Fc之鉸鏈區中鍵結在一起之異二聚體。rFIXFc需要兩種蛋白子單元FIXFc-sc(642個胺基酸，SEQ ID NO：2)及Fc-sc(227個胺基酸，SEQ ID NO：4)以在轉殖細胞株內組裝，形成最終蛋白質產物rFIXFc。將編碼FIXFc-sc及Fc-sc之多核苷酸序列分別表示為SEQ ID NO：1及SEQ ID NO：3。
rFIXFc之因子IX部分之一級胺基酸序列與血漿源性因子IX之Thr148對偶基因形式一致且結構及功能特徵與內源性因子IX類似。rFIXFc之Fc域含有IgG1之鉸鏈區、CH2區及CH3區。rFIXFc之組裝異二聚體成熟形式含有869個胺基酸，分子量近似98千道爾頓。
rFIXFBP係藉由在人類胚腎(HEK)細胞株中之重組DNA技術產生。該細胞株將rFIXFBP表現至不含有來源於動物或人類來源之任何蛋白質之限定細胞培養基中。rFIXFBP係藉由一系列層析步驟純化，其不需要使用單株抗體。該方法包括多個病毒清除步驟，包括15nm病毒保留奈濾。細胞培養、純化及調配過程中不使用人類或動物添加劑。
術語「長效」及「持久」在本文中可互換使 用。在一個實施例中，術語「長效」或「持久」指示由投與rFIXFBP多肽所致之FIX活性比野生型FIX(例如BENEFIX®或血漿源性FIX(「pdFIX」))之FIX活性長。「較長」FIX活性可藉由此項技術中之任何已知方法量測，例如aPTT分析、顯色分析、ROTEM、TGA等等。在一個實施例中，「較長」FIX活性可藉由T1/2β(活性)展示。在另一實施例中，「較長」FIX活性可藉由血漿中存在之FIX抗原含量例如藉由T1/2β(抗原)推斷。
以國際單位(IU)表示因子IX凝血活性。一個IU之因子IX活性近似對應於一毫升正常人類血漿中因子IX之量。若干分析可用於量測因子IX活性，其包括一級凝結分析(活性部分凝血激酶時間；aPTT)、凝血酶產生時間(TGA)及旋轉血栓彈性分析儀(ROTEM®)。
如本文關聯根據本發明之調配物所用之術語「凍乾產物」或「凍乾物」表示藉由此項技術中本身已知之冷凍乾燥方法製造之調配物。藉由在真空下在昇華之後冷凍且在升高之溫度下解吸殘餘水來移除溶劑(例如水)。在醫藥領域中，凍乾產物通常具有約0.1%至5%(w/w)之殘餘水分且以粉末或穩定實體餅狀物之形式存在。凍乾產物之特徵在於在添加復原介質之後快速溶解。
如本文所用之術語「復原調配物」表示經凍乾且藉由添加稀釋劑經再溶解之調配物。稀釋劑可含有但不限於注射用水(WFI)、抑菌性注射用水(BWFI)、氯化鈉溶液(例如0.9%(w/v)NaCl)、葡萄糖溶液(例如5%葡萄 糖)、含有界面活性劑之溶液(例如0.01%聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80)、pH值緩衝溶液(例如磷酸鹽緩衝溶液)及其組合。
如本文所用之「給藥間隔」意謂在向受試者投與的多次劑量之間流逝之時間之量。因此，給藥間隔可指示為範圍。在本文所提供之方法中rFIXFBP多肽之給藥間隔可比等效量(以IU/kg為單位)野生型因子IX所需之給藥間隔長至少約1.5至8倍。
如本文所用之術語「給藥頻率」係指在給定時間內投與rFIXFBP多肽之劑量之頻率。給藥頻率可指示為每個給定時間之劑量數，例如一週一次或兩週內一次。
如本文所用之術語「預防一或多個出血事件」或「預防性治療」意謂經歷一定時程以規律、多劑量向受試者投與rFIXFBP多肽以提高受試者血漿中因子IX活性水準，由此防止出血事件發生。在一個實施例中，「預防一或多個出血事件」指示使用rFIXFBP多肽防止或抑制一或多個自發性或不可控制之出血或出血事件之發生，或降低一或多個自發性或不可控制之出血或出血事件之頻率。在另一實施例中，增大之FIX活性水準足以降低自發性出血之發生率或在未預見損傷之情況下預防出血。預防性治療降低或防止出血事件，例如在按需要治療下所述之出血事件。如在「給藥間隔」下所論述，預防性治療可經個別化，例如以抵消受試者間之可變性。
如本文所用之術語「約一週一次」意謂近似 數值，且可包括每七日±兩日，亦即每五日至每九日。因此，「約一週一次」之給藥頻率可為每五日、每六日、每七日、每八日或每九日。
如本文所用之術語「個別化間隔預防」或「間隔預防」或「定製預防」意謂使用rFIXFBP多肽用於個別化給藥間隔或頻率以防止或抑制一或多個自發性及/或不可控制出血或出血事件之發生，或降低一或多個自發性及/或不可控制出血或出血事件之頻率。在一個實施例中，「個別化間隔」包括每10日±3日，亦即每7日至每13日。因此，「個別化間隔預防」之給藥頻率可為每7日、每8日、每9日、每10日、每11日、每12日或每13日。
如本文所用之術語「按需治療」意謂意欲經短時程進行且對諸如出血事件之現存情況或諸如計劃之手術之察覺之出短期需要反應的治療。「按需治療」與「陣發性」治療互換使用。可需要按需治療之病狀包括出血事件、關節積血、肌肉出血、口腔出血、失血、向肌肉中失血、口腔失血、創傷、頭部創傷、胃腸出血、顱內失血、腹內失血、胸內失血、骨折、中樞神經系統出血、咽後間隙中出血、腹膜後隙中出血或髂腰肌鞘中出血。亦包括除該等病狀以外之出血事件。受試者可需要手術預防、圍手術期管理或手術治療。該等手術包括小手術、大手術、拔牙、扁桃體切除術、其他牙手術/胸面部手術、腹股溝疝切開術、滑膜切除術、全膝置換、其他關節置換、顱骨切 開術、骨縫術、創傷手術、顱內手術、腹內手術、胸內手術。亦包括除該等手術以外之手術。
可需要按需治療之其他病狀包括少量失血、關節積血、淺表肌肉失血、軟組織失血、中度失血、伴隨解剖之肌肉內或軟組織失血、黏膜失血、血尿症、大量失血、咽失血、咽後部失血、腹膜後腔失血、中樞神經系統失血、擦傷、切口、刮傷、關節失血、鼻出血、口腔出血、牙齦出血、顱內出血、腹膜內出血、少量自發性失血、大創傷後出血、中度皮膚擦傷或向關節、肌肉、內部器官或腦中之自發性失血。按需治療之其他原因包括需要手術或拔牙之圍手術期管理、大手術、大面積口腔手術、泌尿手術、疝氣手術、矯形手術諸如膝、髖或其他主要關節之置換。
如本文所用之術語「治療」意謂改善或減輕包括但不限於B型血友病之出血疾病或病症之一或多種症狀。在一個實施例中，「治療」出血疾病或病症包括預防出血疾病或病症之一或多種症狀。在由FIX缺乏(例如低基線FIX活性)造成之出血疾病或病症中，術語「治療」可意謂FIX替代療法。藉由向受試者投與FIXFc多肽，受試者可達成及/或維持FIX活性之血漿谷底水準在約1IU/dl或高於1IU/dl。在其他實施例中，「治療」意謂降低出血疾病或病症之一或多種症狀例如自發性或不可控制之出血事件之頻率。然而，「治療」無需為治癒。
如本文所用之術語「圍手術期管理」意謂在 例如外科手術之手術程序之前、同時或之後使用FIXFc多肽。一或多個出血事件之「圍手術期管理」之用途包括在手術之前(亦即手術前)、期間(亦即手術中)或之後(亦即手術後)進行手術預防以預防一或多個出血或出血事件，或在手術之前、期間及之後減輕或抑制自發性及/或不可控制之出血事件。
藥物動力學(PK)參數包括以上術語及以下術語，除非另外指示，否則其具有其在此項技術中之一般含義。一些術語在實例中更詳細地說明。PK參數可基於FIX抗原含量(本文中常附帶表示為「抗原」)或FIX活性水準(本文中常附帶表示為「活性」)。由於一些受試者之血漿中存在內源性、非活性FIX，其干擾使用針對FIX之抗體量測所投與之(亦即外源性)FIX之能力，故在文獻中，PK參數常基於FIX活性水準。然而，當如本文所提供將FIX作為Fc融合蛋白之一部分投與時，所投與之(亦即外源性)FIX抗原可使用異源性多肽之抗體準確地量測。此外，某些PK參數可基於經模型預測之資料(在本文中常附帶表示為「經模型預測之」)或經觀測之資料(在本文中常附帶表示為「經觀測之」)，且較佳基於經觀測資之料。
如本文所用之「基線」為在投與劑量之前受試者中之最低量測血漿因子IX含量。因子IX血漿含量可在給藥之前之兩個時間點量測：在篩檢就診時及在給藥之前即刻。或者，(a)治療前FIX活性<1%、不具有可偵測 FIX抗原且具有無意義基因型之受試者之基線可定義為0%，(b)治療前FIX活性<1%且具有可偵測FIX抗原之受試者之基線可設置為0.5%，(c)治療前FIX活性在1-2%之間的受試者之基線為Cmin(在整個PK研究期間之最低活性)，及(d)治療前FIX活性
Figure 111130182-A0202-12-0019-21
2%之受試者之基線可設置為2%。高於給藥前基線之活性可視為先前治療之殘餘藥物，且可在rFIXFBP給藥之後衰減至基線且自PK資料減去。
如本文所用之「T1/2β」或「T1/2β」「βHL」為有關消除期之半衰期，t1/2β=(ln2)/與終末期相關之消除速率常數。T1/2β可藉由FIX活性或藉由血漿中之FIX抗原含量進行量測。基於活性之T1/2β顯示為T1/2β(活性)，且基於FIX抗原含量之T1/2β可顯示為T1/2β(抗原)。T1/2β(活性)與T1/2β(抗原)均可顯示為範圍或幾何平均值。
如本文所用之「谷底」為在投與一定劑量之本發明嵌合多肽或另一因子IX分子之後及在投與下一劑量(若存在)之前所達到之最低血漿因子IX活性水準。谷底在本文中可與「臨限值」互換使用。自經量測之因子IX含量減去基線因子IX含量以計算谷底含量。
如本文所用之術語「年出血率」(「ABR」)係指在外推至1年之限定時間段期間，受試者所經歷之出血事件(包括自發性及創傷性出血)之數目。舉例而言，六個月內兩次出血將指示ABR為四。中值ABR提供單一數值以描述所有受試者，指示半數受試者之個別ABR小於或 等於中值且半數之ABR大於或等於中值。
如本文所用之「受試者」意謂人類。如本文所用之受試者包括以下個體：已知發生過至少一次不受控制之出血事件；已診斷有與不受控制之出血事件相關之疾病或病症例如出血疾病或病症，例如B型血友病；易患不受控制之出血事件例如血友病；或其任何組合。受試者亦可包括在某一活動例如手術、運動活動或任何劇烈活動之前處於一或多個不可控制之出血事件之危險中之個體。受試者之基線FIX活性可小於1%、小於0.5%、小於2%、小於2.5%、小於3%或小於4%。受試者亦包括兒童。兒童受試者之年齡為出生至20歲、較佳為出生至18歲、出生至16歲、出生至15歲、出生至12歲、出生至11歲、出生至6歲、出生至5歲、出生至2歲、及2至11歲。
如本文所用之「治療劑量」、「劑量」、「有效劑量」或「給藥量」(互換)意謂在投與FIXFc多肽之受試者中達成FIX活性之血漿谷底水準為至少約1IU/dl或高於1IU/dl之劑量。在一個實施例中，「劑量」係指在整個投與FIXFc多肽期間，FIX活性之血漿谷底水準維持至少約1IU/dl或高於1IU/dl、至少約2IU/dl或高於2IU/dl、至少約3IU/dl或高於3IU/dl、至少約4IU/dl或高於4IU/dl、或至少約5IU/dl或高於5IU/dl之劑量。在另一實施例中，「有效劑量」使出血或出血病症之頻率降低或減小。在其他實施例中，「有效劑量」使進行中、不可控制之出血或出血事件停止。在其他實施例 中，「有效劑量」在易患自發性出血或出血事件之受試者中預防該等自發性出血或出血事件。「治療劑量」不需治癒血友病。本文提供在各種出血情況中rFIXFBP多肽之示範性治療劑量。
因子IX-Fc調配物
本發明提供包含rFIXFBP之調配物或醫藥組合物。在本文提供之某些調配物中，將rFIXFBP調配成用於靜脈內(IV)投與之無菌、無防腐劑、非致熱、經凍乾、白色至灰白色粉末至餅狀物。調配物可於單次使用小瓶中提供。rFIXFBP之某些示範性調配物亦指eftrenonacog α。
在某些實施例中，rFIXFBP調配物係於單次使用小瓶中提供，該小瓶經製造以在用適量稀釋劑復原之後含有約50IU/ml、約100IU/ml、約200IU/ml、約400IU/ml或約600IU/ml rFIXFBP。在添加稀釋劑至約5ml之最終體積之某些實施例中，單次使用小瓶可標稱地含有約250、約500、約1000、約2000或約3000國際單位(IU)rFIXFBP。
在某些實施例中，rFIXFBP為rFIXFc。在一些實施例中，rFIXFc多肽包含與SEQ ID NO：2之胺基酸1至642至少90%、95%或100%一致之胺基酸序列。
在某些實施例中，除活性rFIXFBP之外，調配物包括：蔗糖(其可充當穩定劑或增積劑)、甘露醇(其可 充當穩定劑或增積劑)、L-組胺酸(其可充當緩衝劑)及聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80(其可充當穩定劑)。調配物係與包含無菌氯化鈉溶液之稀釋劑一起提供。在某些實施例中，稀釋劑係於經預填充之注射器中提供。
因此，本文提供一種包含特定量rFIXFBP(以IU為單位)，以及賦形劑蔗糖、甘露醇、L-組胺酸、NaCl及聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80之醫藥組合物。本文提供之組合物包含不同濃度之不同賦形劑，且濃度可用不同方式表現。舉例而言，給定賦形劑之濃度可表現為莫耳濃度(例如M或mM)、重量/體積百分比(例如每100ml稀釋劑之公克數)或每毫升之毫克數(mg/ml)。本文提供之調配物可在一定精確程度下含有特定量之各種賦形劑，該精確程度係在近似範圍內，例如濃度僅表現至一個有效數字(例如約0.1%(w/v))，或更精確地，例如多達2、3、4、5或6個有效數字(例如約3.88mg/ml，其精確度高達三個有效數字)。必要之精確程度可視例如給定管制機關之要求或製造方法而變化。在某些實施例中，醫藥組合物包含經復原之調配物，其可以凍乾產物之形式提供，視情況伴有稀釋劑。
在某些實施例中，醫藥組合物包含約25IU/ml至約1200IU/ml rFIXFBP，例如50IU/ml、100IU/ml、200IU/ml、400IU/ml或600IU/ml rFIXFBP。在某些實施例中，在包含約3.88mg/ml或約25mM L-組胺酸、約23.8mg/ml或約2.4%(w/v)甘露醇、約11.9mg/ml 或約1.2%(w/v)蔗糖、約0.10mg/ml或約0.010%(w/v)聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80及約3.25mg/ml或約55.6mM NaCl之調配物中，醫藥組合物包含50IU/ml、100IU/ml、200IU/ml或400IU/ml rFIXFBP。
在某些實施例中，在包含約5.43mg/ml或約35mM L-組胺酸、約33.3mg/ml或約3.3%(w/v)甘露醇、約16.7mg/ml或約1.7%(w/v)蔗糖、約0.14mg/ml或約0.014%(w/v)聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80及約3.25mg/ml或約55.6mM NaCl之調配物中，醫藥組合物包含600IU/ml rFIXFBP。
在某些實施例中，醫藥組合物包含醫藥學上可接受量之蔗糖。在某些實施例中，醫藥組合物包含約1%(w/v)至約2%(w/v)蔗糖，例如約1.2%(w/v)蔗糖或約1.7%(w/v)蔗糖。在某些相關實施例中，醫藥組合物包含約10mg/ml至約20mg/ml蔗糖，例如約11.9mg/ml蔗糖或約16.7mg/ml蔗糖。
在某些實施例中，醫藥組合物包含醫藥學上可接受量之甘露醇。在某些實施例中，醫藥組合物包含約2%(w/v)至約4%(w/v)甘露醇，例如約2.4%(w/v)甘露醇或約3.3%(w/v)甘露醇。在某些相關實施例中，醫藥組合物包含約20mg/ml至約40mg/ml甘露醇，例如約23.8mg/ml甘露醇或約33.3mg/ml甘露醇。
在某些實施例中，醫藥組合物包含醫藥學上可接受量之蔗糖與甘露醇。在某些實施例中，醫藥組合物 包含約1.0%至約2.0%蔗糖及約2.0%(w/v)至約4.0%(w/v)甘露醇，例如約1.2%(w/v)蔗糖及約2.4%(w/v)甘露醇或約1.7%(w/v)蔗糖及約3.3%(w/v)甘露醇。在某些相關實施例中，醫藥組合物包含約10mg/ml至約20mg/ml蔗糖及約20mg/ml至約40mg/ml甘露醇，例如約11.9mg/ml蔗糖及約23.8mg/ml甘露醇或約16.7mg/ml蔗糖及約33.3mg/ml甘露醇。在某些實施例中，蔗糖及甘露醇係作為凍乾產物之一部分提供，其在用適量稀釋劑復原後在所需濃度下提供蔗糖及甘露醇。
在某些實施例中，醫藥組合物包含約50mM與約60mM之間的NaCl，例如約55.6mM NaCl。在某些相關實施例中，醫藥組合物包含約3mg/ml與約4mg/ml之間的NaCl，例如約3.25mg/ml NaCl。在某些實施例中，NaCl係在所需濃度下於已復原包含rFIXFBP之凍乾產物之稀釋劑溶液中提供。
在某些實施例中，醫藥組合物包含醫藥學上可接受量之L-組胺酸。在某些實施例中，醫藥組合物包含約20mM與約40mM之間的L-組胺酸，例如約25mM L-組胺酸或約35mM L-組胺酸。在某些相關實施例中，醫藥組合物包含約3mg/ml與約6mg/ml之間的L-組胺酸，例如約3.88mg/ml L-組胺酸或約5.43mg/ml L-組胺酸。在某些實施例中，L-組胺酸係作為凍乾產物之一部分提供，其在用適量稀釋劑復原後在所需濃度下提供L-組胺酸。
在某些實施例中，醫藥組合物包含醫藥學上可接受量之聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。在某些相關實施例中，醫藥組合物包含約0.008%(w/v)與約0.020%(w/v)之間的聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80，例如約0.010%(w/v)聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80或約0.014%(w/v)聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。在某些相關實施例中，醫藥組合物包含約0.08mg/ml與約0.2mg/ml之間的聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80，例如約0.10%mg/ml聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80或約0.14mg/ml聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。在某些實施例中，聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80係作為凍乾產物之一部分提供，其在用適量稀釋劑復原後在所需濃度下提供聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。
在某些實施例中，醫藥組合物包含：約25IU/ml與約700IU/ml之間的rFIXFBP多肽；約1%(w/v)與約2%(w/v)之間的蔗糖；約2%(w/v)與約4%(w/v)之間的甘露醇；約50mM與約60mM之間的NaCl；在約20mM與約40mM之間的L-組胺酸；及約0.008%(w/v)與約0.015%之間的聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。在某些實施例中，醫藥組合物係以凍乾產物及稀釋劑之形式提供。在某些實施例中，凍乾產物之量提供約5ml具有在所需濃度下之所需成分之醫藥組合物。
在某些實施例中，醫藥組合物包含：約25IU/ml與約700IU/ml之間的rFIXFBP多肽；約10mg/ml 與約20mg/ml之間的蔗糖；約20mg/ml與約40mg/ml之間的甘露醇；約3mg/ml與約4mg/ml之間的NaCl；約3mg/ml與約6mg/ml之間的L-組胺酸；及約0.08mg/ml與約0.15mg/ml之間的聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。在某些實施例中，醫藥組合物係以凍乾產物及稀釋劑之形式提供。在某些實施例中，凍乾產物之量提供約5ml具有在所需濃度下之所需成分之醫藥組合物。
示範性組合物提供於實例中之表1及表2中。
舉例而言，本發明提供一種醫藥組合物，其包含：約50IU/ml rFIXFBP多肽；約1.2%(w/v)蔗糖；約2.4%(w/v)甘露醇；約55.6mM NaCl；約25mM L-組胺酸；及約0.010%(w/v)聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含：約100IU/ml rFIXFBP多肽；約1.2%(w/v)蔗糖；約2.4%(w/v)甘露醇；約55.6mM NaCl；約25mM L-組胺酸；及約0.010%(w/v)聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含：約200IU/ml rFIXFBP多肽；約1.2%(w/v)蔗糖；約2.4%(w/v)甘露醇；約55.6mM NaCl；約25mM L-組胺酸；及約0.010%(w/v)聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含：約400IU/ml rFIXFBP多肽；約1.2%(w/v)蔗糖；約2.4%(w/v)甘露醇；約55.6mM NaCl；約25mM L-組胺酸；及約0.010%(w/v)聚山梨醇 酯20或聚山梨醇酯80。本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含：約600IU/ml rFIXFBP多肽；約1.7%(w/v)蔗糖；約3.3%(w/v)甘露醇；約55.6mM NaCl；約35mM L-組胺酸；及約0.014%(w/v)聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。
本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含：約50IU/ml rFIXFBP多肽；約11.9mg/ml蔗糖；約23.8mg/ml甘露醇；約3.25mg/ml NaCl；約3.88mg/ml L-組胺酸；及約0.10mg/ml聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含：約100IU/ml rFIXFBP多肽；約11.9mg/ml蔗糖；約23.8mg/ml甘露醇；約3.25mg/ml NaCl；約3.88mg/ml L-組胺酸；及約0.10mg/ml聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含：約200IU/ml rFIXFBP多肽；約11.9mg/ml蔗糖；約23.8mg/ml甘露醇；約3.25mg/ml NaCl；約3.88mg/ml L-組胺酸；及約0.10mg/ml聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含：約400IU/ml rFIXFBP多肽；約11.9mg/ml蔗糖；約23.8mg/ml甘露醇；約3.25mg/ml NaCl；約3.88mg/ml L-組胺酸；及約0.10mg/ml聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含：約600IU/ml rFIXFBP多肽；約16.7mg/ml蔗糖；約33.3mg/ml甘露醇；約3.25mg/ml NaCl；約5.43mg/ml L-組胺酸；及約0.14mg/ml 聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。
本發明亦提供醫藥套組之組分。該套組包括一或多個容器及視情況存在之附件。如本文所提供之套組有助於向有需要之受試者投與有效量rFIXFBP。在某些實施例中，套組有助於經由靜脈內輸注投與rFIXFBP。在某些實施例中，套組有助於經由靜脈內輸注自身投與rFIXFBP。
在某些實施例中，本發明提供一種醫藥套組，其包含：第一容器，其包含凍乾粉末或餅狀物，其中該凍乾粉末或餅狀物包含：(i)rFIXFBP多肽，(ii)蔗糖；(iii)甘露醇；(iv)L-組胺酸；及(v)聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80；及第二容器，其包含欲與第一容器之凍乾粉末組合之0.325%(w/v)NaCl稀釋劑溶液。在某些實施例中，提供足夠稀釋劑以產生約5ml具有如本文所述之所需特性之rFIXFBP調配物。在某些實施例中，第二容器為具有柱塞之經預填充之注射器以允許向第一容器中添加稀釋劑，將第一容器之內含物復原且往回轉移至注射器中。在某些實施例中，套組進一步提供用於將注射器附接至第一容器之配接器。在某些實施例中，套組進一步提供針及輸注管，欲將其附接至含有經復原之rFIXFBP調配物之注射器以允許靜脈內輸注調配物。
在某些實施例中，以約200IU至約4000IU，例如約250IU、約500IU、約1000IU、約2000IU或約3000IU之總量提供rFIXFBP。
在一個實施例中，提供一種醫藥套組，其包含：第一容器，其包含凍乾粉末，其中該粉末包含(i)約250IU rFIXFBP多肽，(ii)約59.5mg蔗糖；(iii)約119mg甘露醇；(iv)約19.4mg L-組胺酸；及(v)約0.50mg聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80；及第二容器，其包含在與第一容器之凍乾粉末組合時，體積足以產生包含以下之溶液之0.325%(w/v)NaCl：(i)約50IU/ml rFIXFBP多肽；(ii)約1.2%(w/v)蔗糖；(iii)約2.4%(w/v)甘露醇：(iv)約55.6mM NaCl；(v)約25mM L-組胺酸；及(vi)約0.01%(w/v)聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。
在另一實施例中，提供一種醫藥套組，其包含：第一容器，其包含凍乾粉末，其中該粉末包含(i)約500IU rFIXFBP多肽，(ii)約59.5mg蔗糖；(iii)約119mg甘露醇；(iv)約19.4mg L-組胺酸；及(v)約0.50mg聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80；及第二容器，其包含在與第一容器之凍乾粉末組合時，體積足以產生包含以下之溶液之0.325%(w/v)NaCl：(i)約100IU/ml rFIXFBP多肽；(ii)約1.2%(w/v)蔗糖；(iii)約2.4%(w/v)甘露醇；(iv)約55.6mM NaCl；(v)約25mM L-組胺酸；及(vi)約0.01%(w/v)聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。
在另一實施例中，提供一種醫藥套組，其包含：第一容器，其包含凍乾粉末，其中該粉末包含(i)約1000IU rFIXFBP多肽，(ii)約59.5mg蔗糖；(iii)約119mg甘露醇；(iv)約19.4mg L-組胺酸；及(v)約0.50mg聚 山梨醇酯20或聚山梨醇酯80；及第二容器，其包含在與第一容器之凍乾粉末組合時，體積足以產生包含以下之溶液之0.325%(w/v)NaCl：(i)約200IU/ml rFIXFBP多肽；(ii)約1.2%(w/v)蔗糖；(iii)約2.4%(w/v)甘露醇；(iv)約55.6mM NaCl；(v)約25mM L-組胺酸；及(vi)約0.01%(w/v)聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。
在另一實施例中，提供一種醫藥套組，其包含：第一容器，其包含凍乾粉末，其中該粉末包含(i)約2000IU rFIXFBP多肽，(ii)約59.5mg蔗糖；(iii)約119mg甘露醇；(iv)約19.4mg L-組胺酸；及(v)約0.50mg聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80；及第二容器，其包含在與第一容器之凍乾粉末組合時，體積足以產生包含以下之溶液之0.325%(w/v)NaCl：(i)約400IU/ml rFIXFBP多肽；(ii)約1.2%(w/v)蔗糖；(iii)約2.4%(w/v)甘露醇；(iv)約55.6mM NaCl；(v)約25mM L-組胺酸；及(vi)約0.01%(w/v)聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。
在另一實施例中，提供一種醫藥套組，其包含：第一容器，其包含凍乾粉末，其中該粉末包含(i)約3000IU rFIXFBP多肽，(ii)約83.3mg蔗糖；(iii)約167mg甘露醇；(iv)約27.2mg L-組胺酸；及(v)約0.7mg聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80；及第二容器，其包含在與第一容器之凍乾粉末組合時，體積足以產生包含以下之溶液之0.325%(w/v)NaCl：(i)約600IU/ml rFIXFBP多肽；(ii)約1.7%(w/v)蔗糖；(iii)約3.3%(w/v)甘露醇；(iv)約 55.6mM NaCl；(v)約35mM L-組胺酸；及(vi)約0.014%(w/v)聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。
在另一實施例中，提供一種醫藥套組，其包含：第一容器，其包含凍乾粉末，其中該粉末包含(i)約250IU rFIXFBP多肽，(ii)約59.5mg蔗糖；(iii)約119mg甘露醇；(iv)約19.4mg L-組胺酸；及(v)約0.50mg聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80；及第二容器，其包含在與第一容器之凍乾粉末組合時，體積足以產生包含以下之溶液之0.325%(w/v)NaCl：(i)約50IU/ml rFIXFBP多肽；(ii)約11.9mg/ml蔗糖；(iii)約23.8mg/ml甘露醇；(iv)約3.25mg/ml NaCl；(v)約3.88mt.ml L-組胺酸；及(vi)約0.10mg/ml聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。
在另一實施例中，提供一種醫藥套組，其包含：第一容器，其包含凍乾粉末，其中該粉末包含(i)約500IU rFIXFBP多肽，(ii)約59.5mg蔗糖；(iii)約119mg甘露醇；(iv)約19.4mg L-組胺酸；及(v)約0.50mg聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80；及第二容器，其包含在與第一容器之凍乾粉末組合時，體積足以產生包含以下之溶液之0.325%(w/v)NaCl：(i)約100IU/ml rFIXFBP多肽；(ii)約11.9mg/ml蔗糖；(iii)約23.8mg/ml甘露醇；(iv)約3.25mg/ml NaCl；(v)約3.88mg/ml L-組胺酸；及(vi)約0.10mg/ml聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。
在另一實施例中，提供一種醫藥套組，其包含：第一容器，其包含凍乾粉末，其中該粉末包含(i)約 1000IU rFIXFBP多肽，(ii)約59.5mg蔗糖；(iii)約119mg甘露醇；(iv)約19.4mg L-組胺酸；及(v)約0.50mg聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80；及第二容器，其包含在與第一容器之凍乾粉末組合時，體積足以產生包含以下之溶液之0.325%(w/v)NaCl：(i)約200IU/ml rFIXFBP多肽；(ii)約11.9mg/ml蔗糖；(iii)約23.8mg/ml甘露醇；(iv)約3.25mg/ml NaCl；(v)約3.88mg/ml L-組胺酸；及(vi)約0.10mg/ml聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。
在另一實施例中，提供一種醫藥套組，其包含：第一容器，其包含凍乾粉末，其中該粉末包含(i)約2000IU rFIXFBP多肽，(ii)約59.5mg蔗糖；(iii)約119mg甘露醇；(iv)約19.4mg L-組胺酸；及(v)約0.50mg聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80；及第二容器，其包含在與第一容器之凍乾粉末組合時，體積足以產生包含以下之溶液之0.325%(w/v)NaCl：(i)約400IU/ml rFIXFBP多肽；(ii)約11.9mg/ml蔗糖；(iii)約23.8mg/ml甘露醇；(iv)約3.25mg/ml NaCl；(v)約3.88mg/ml L-組胺酸；及(vi)約0.10mg/ml聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。
在另一實施例中，提供一種醫藥套組，其包含：第一容器，其包含凍乾粉末，其中該粉末包含(i)約3000IU rFIXFBP多肽，(ii)約83.3mg蔗糖；(iii)約167mg甘露醇；(iv)約27.2mg L-組胺酸；及(v)約0.7mg聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80；及第二容器，其包含在與第一容器之凍乾粉末組合時，體積足以產生包含以下之溶 液之0.325%(w/v)NaCl：(i)約600IU/ml rFIXFBP多肽；(ii)約16.7mg/ml蔗糖；(iii)約33.3mg/ml甘露醇；(iv)約3.25mg/ml NaCl；(v)約5.43mg/ml L-組胺酸；及(vi)約0.14mg/ml聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。
在某些實施例中，本文提供之醫藥套組之第一容器為包含橡皮塞之玻璃小瓶。在某些實施例中，本文提供之醫藥套組之第二容器為與柱塞相關聯之注射器主體。在某些實施例中，注射器為含有稀釋劑之經預填充之注射器。在某些實施例中，本文提供之醫藥套組進一步包含將玻璃小瓶連接至注射器主體之配接器。在某些實施例中，本文提供之醫藥套組進一步包含適於靜脈內輸注、欲連接至注射器、與針相關聯之輸注管。
在某些實施例中，所需劑量rFIXFBP可經由使用一個如本文所提供之醫藥套組達成。在某些實施例中，可使用一個以上醫藥套組達成所需劑量。本文提供一種組合或匯合含於兩個或兩個以上如本文提供之醫藥套組中之調配物以達成所需劑量的方法。
投與方法
本發明提供向有需要之人類受試者投與rFIXFBP多肽之方法，其包含在經指定或計算之給藥間隔下向受試者投與經指定或計算之劑量rFIXFBP多肽。投與rFIXFBP多肽為一種藉由向FIX缺乏之受試者添加重組FIX之替代療法。投與rFIXFBP多肽可在受試者中減少或 預防許多出血或出血事件。
rFIXFBP為指示在患有B型血友病(先天性因子IX缺乏)之成人及兒童(
Figure 111130182-A0202-12-0034-22
12歲)中用於例如控制及預防出血事件、常規防治以預防或降低出血事件之頻率及圍手術期管理(手術預防)之長效抗血友病因子(重組)。
如本文所用之受試者為需要控制或預防出血或出血事件之人類受試者。在以下情況中，受試者可能在投藥時正出血，或預期將出血，或可易於出血：少量失血、關節積血、淺表肌肉失血、軟組織失血、中度失血、伴隨解剖之肌肉內或軟組織失血、黏膜失血、血尿症、大量失血、咽失血、咽後部失血、腹膜後胺失血、中樞神經系統失血、擦傷、切口、刮傷、關節失血、鼻出血、口腔出血、牙齦出血、顱內出血、腹膜內出血、少量自發性失血、大創傷後出血、中度皮膚擦傷或向關節、肌肉、內部器官或腦中之自發性失血。該等受試者亦包括需要圍手術期管理之受試者，該管理諸如與手術或拔牙相關之出血的管理。在一個實施例中，受試者需要預防一或多個出血事件。在另一實施例中，受試者需要個別化間隔預防。在其他實施例中，受試者需要按需治療一或多個出血事件。在其他實施例中，受試者需要圍手術期管理一或多個出血事件。
本文提供用於在本文提供之可治療或預防一或多種出血事件之調配物、醫藥組合物及/或一或多個醫藥套組的情況下使用之經最優化及/或適當之給藥量及給 藥間隔。投與用於給藥間隔之適當給藥量可在間隔期間在投與rFIXFBP多肽之受試者中達成至少約1IU/dl或高於1IU/dl之FIX活性之血漿谷底水準。在一個實施例中，本發明包括可在整個間隔期間將FIX活性之血漿谷底水準維持在至少約1IU/dl(1%)或高於1IU/dl(1%)、至少約2IU/dl(2%)或高於2IU/dl(2%)、至少約3IU/dl(3%)或高於3IU/dl(3%)、至少約4IU/dl(4%)或高於4IU/dl(4%)或至少約5IU/dl(5%)或高於5IU/dl(5%)之給藥量(或給藥量範圍)及給藥間隔(或給藥間隔範圍)。在另一實施例中，給藥量(或給藥量範圍)及給藥間隔(或給藥間隔範圍)使出血或出血病症之頻率降低或減小。
在某些實施例中，所需FIX活性之谷底水準經由藉由在固定間隔下之固定劑量、在個別化間隔下之固定劑量、在固定間隔下之個別化劑量或在個別化間隔下之個別化劑量之rFIXFBP預防性治療達成。
在某些實施例中，所需FIX活性之谷底水準經由在固定間隔下預防性投與固定量rFIXFBP達成。舉例而言，rFIXFBP可在約一週(例如每七日)之間隔下以約50IU/kg之量投與，或rFIXFBP可在約10日至約14日之間隔下以約100IU/kg之量投與。在某些實施例中，受試者之FIX活性之谷底水準可在固定劑量及固定時距期間量測，且可調整劑量及/或間隔以達成所需谷底水準。在某些實施例中，在B型血友病受試者之群中，平均個別化週劑量為約30IU/Kg與約60IU/kg，例如約32IU/kg與約 54IU/kg之間，例如32IU/kg、33IU/kg、34IU/kg、35IU/kg、36IU/kg、37IU/kg、38IU/kg、39IU/kg、40IU/kg、41IU/kg、42IU/kg、43IU/kg、44IU/kg、45IU/kg、56IU/kg、47IU/kg、48IU/kg、49IU/kg、50IU/kg、51IU/kg、52IU/kg、53IU/kg或54IU/kg，例如約41IU/kg。在某些實施例中，投與100IU/kg之平均個別化給藥間隔為約10日與約14日之間，例如10日、11日、12日、13日或14日，例如約13日。
在某些實施例中，與經陣發性(按需)方案治療之患者之平均年出血率相比，預防性投與rFIXFBP可降低受試者之年出血率(ABR)至少70%。
在某些實施例中，其中經由在固定間隔下之固定劑量預防性治療B型血友病受試者，例如50IU/kg每週一次或100IU/kg每10日、11日、12日、13日或14日一次。
在某些實施例中，在經由在固定劑量下之個別化劑量預防性治療B型血友病受試者，例如在約30IU/Kg與約60IU/kg之間每週一次，例如在約32IU/kg與約54IU/kg之間每週一次，例如32IU/kg、33IU/kg、34IU/kg、35IU/kg、36IU/kg、37IU/kg、38IU/kg、39IU/kg、40IU/kg、41IU/kg、42IU/kg、43IU/kg、44IU/kg、45IU/kg、56IU/kg、47IU/kg、48IU/kg、49IU/kg、50IU/kg、51IU/kg、52IU/kg、53IU/kg或54IU/kg每週一次，例如約41IU/kg每週一次時，相對於在 陣發性或按需治療之後，受試者之ABR降低在約70%與約90%之間，例如ABR降低在約76%與約89%之間，例如ABR降低約70%、約75%、約76%、約77%、約78%、約79%、約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%或約90%，例如ABR降低約83%。
在某些實施例中，在經由在個別化間隔下之固定劑量預防性治療B性血友病受試者，例如在約每10日與約每14日之間(例如每10日、每11日、每12日、每13日或沒14日，例如或約每13日)投與約100IU/kg時，相對於在發病期或按需治療之後之平均ABR，受試者之ABR降低在約80%與約95%之間，例如ABR降低在約80%與約92%之間，例如ABR降低約80%、約81%、約82%、約83%、約84%、約85%、約86%、約87%、約88%、約89%、約90%、約91%、約92%、約93%、約94%或約95%，例如約87%。
在某些實施例中，藉由在固定間隔下之固定劑量、在個別化間隔下之固定劑量、在固定間隔下之個別化劑量或在個別化間隔下之個別化劑量用rFIXFBP預防性治療B型血友病受試者可達成ABR小於1個、小於2個、小於3個、小於4個或小於5個每年出血事件，例如在約1個與約5個之間的每年出血事件。
在其他實施例中，rFIXFBP多肽之給藥量(或給藥量範圍)及給藥間隔(或給藥間隔範圍)使經給藥量投藥 之受試者的進行中、不可控制之出血或出血事件在給藥間隔期間停止。在其他實施例中，rFIXFBP多肽之給藥量(或給藥量範圍)及給藥間隔(或給藥間隔範圍)在易患自發性出血或出血事件之受試者中預防此等自發性出血或出血事件。不同給藥量及給藥間隔描述於2011年7月11日申請且在2012年1月12日公開為WO 2012/006624之國際申請案第PCT/US2011/043569號中，該案以全文引用的方式併入本文中。
在一個態樣中，本發明提供一種向需要預防之B型血友病受試者投與rFIXFBP多肽之方法，其包含向受試者靜脈內投與例如自一或多個本文所提供之醫藥套組復原之如本文所揭露之醫藥組合物，該醫藥組合物之初始劑量為約50IU/kg，約每週投與一次，例如約每七日，其可包括例如每6日、7日或8日。根據此態樣，投與可在受試者中預防或降低出血事件之頻率。在另一態樣中，本發明提供一種向需要預防之B型血友病受試者投與rFIXFBP多肽之方法，其包括向受試者靜脈內投與例如自一或多個本文所提供之醫藥套組復原之如本文所揭露之醫藥組合物，該醫藥組合物之初始劑量為約100IU/kg，約10日至14日投與一次，例如約每10日、11日、12日、13日或14日。根據此態樣，投與可在受試者中預防或降低出血事件之頻率。作為此等方法中之任一者之另一態樣，預防性劑量或劑量頻率可隨後基於受試者之反應進行調整，該反應可例如藉由一級凝結分析(活性部分凝血激 酶時間；aPTT)、凝血酶產生時間(TGA)及旋轉血栓彈性分析儀(ROTEM®)量測。例如治療B型血友病之醫師之一般技術者可容易地預見如何調整受試者之劑量或劑量頻率或將受試者之劑量或劑量頻率調整至何種程度以主動性地在受試者中預防及/或減少出血事件。
在一個態樣中，本發明提供一種向需要治療輕度至中度出血事件之B型血友病受試者投與rFIXFBP多肽之方法，其包含向受試者靜脈內投與例如自一或多個本文所提供之醫藥套組復原之如本文所揭露之醫藥組合物，該醫藥組合物之初始劑量為約30IU/kg至約60IU/kg，例如30IU/kg、40IU/kg、50IU/kg或60IU/kg。根據此態樣，投與可控制、減輕或逆轉出血事件。該方法可進一步包含投與一或多個額外劑量，若受試者展現進一步出血事件，則第一額外劑量在約48小時內投與，且隨後劑量每48小時投與。投與可根據此態樣持續直至出血事件已平息。例如治療B性血友病受試者之醫師之一般技術人員可基於出血事件之嚴重性、受試者之反應及藉由受試者血液中之FIX活性水準決定初始劑量。
在一個態樣中，本發明提供一種向需要治療重度出血事件之B型血友病受試者投與rFIXFBP多肽之方法，其包含向受試者靜脈內投與例如自一或多個本文所提供之醫藥套組復原之如本文所揭露之醫藥組合物，該醫藥組合物之初始劑量為約100IU/kg。根據此態樣，投與可控制、減輕或逆轉出血事件。該方法可進一步包括若出 血事件繼續則在約6小時至10小時之後投與約80IU/kg之額外劑量。該方法可進一步包含若出血事件繼續則持續三日約每24小時投與約80IU/kg之一或多個額外劑量。該方法可進一步包含每48小時投與80IU/kg之一或多個額外劑量直至出血事件受到控制。投與可根據此態樣持續直至出血事件已平息。
在一個態樣中，本發明提供一種向需要手術預防之B型血友病受試者投與rFIXFBP多肽之方法，其包含向經歷小手術如簡單拔牙之受試者投與例如自一或多種本文所提供之醫藥套組復原之如本文所揭露之醫藥組合物，該醫藥組合物之劑量為約50IU/kg至約80IU/kg，例如50IU/kg、60IU/kg、70IU/kg或80IU/kg，其可在圍手術期，亦即在小手術程序之、同時或之後投與。根據此態樣，投與可在手術期間及之後在受試者中控制出血。該方法可進一步包括若需要控制手術後出血則在手術之後約24小時至約48小時投與約50IU/kg至約80IU/kg之額外劑量。
在一個態樣中，本發明提供一種向需要手術預防之B型血友病受試者投與rFIXFBP多肽之方法，其包括向經歷大手術之受試者靜脈內投與例如自一或多種本文所提供之醫藥套組復原之如本文所揭露之醫藥組合物，該醫藥組合物可在約100IU/kg之劑量下圍手術期亦即在大手術程序之前、同時或之後投與。根據此態樣，投與可在手術期間及之後在受試者中控制出血。大手術可包括但 不限於全膝置換、關節鏡程序亦即關節鏡踝關節融合、直腸瘺管關閉、膝蓋外部固定、肌腱轉移、伴抽出之牙膿腫之切開引流、藏毛竇之切開引流、清創手術、部分切斷術或手指切斷術。該方法可進一步包括若需要控制手術後出血則在約6小時至10小時之後投與約80IU/kg之額外劑量。該方法可進一步包含若出血事件繼續則持續三日約每24小時投與約80IU/kg之一或多個額外劑量。該方法可進一步包含每48小時投與80IU/kg之一或多個額外劑量直至出血事件受到控制。投與可根據此態樣持續直至出血事件已平息。
在一個態樣中，本發明提供本文所提供之醫藥組合物之藥物動力學參數，將其與商業上可獲得之rFIX(由全長成熟因子IX組成之多肽，例如BENEFIX®)進行比較。
在一個實施例中，在單次靜脈內輸注50IU/kg rFIXFBP之後，本文提供之醫藥組合物之平均T1/2β(活性)為約70小時至約95小時，例如平均T1/2β(活性)為約82小時。在某些實施例中，在單次靜脈內輸注50IU/kg BENEFIX®之後，以單次靜脈內輸注50IU/kg rFIXFBP之形式投與之本文提供之醫藥組合物的平均T1/2β(活性)比BENEFIX®高約2倍至約3倍，例如平均T1/2β(活性)比BENEFIX®高約2.4倍。
在一個實施例中，在單次靜脈內輸注50IU/kg rFIXFBP之後，本文提供之醫藥組合物之平均Cmax 為約30IU/dL至約50IU/dL，例如約40.8IU/dL。在一個實施例中，在單次靜脈內輸注50IU/kg rFIXFBP之後，本文提供之醫藥組合物之平均每劑量曲線下面積(AUC/劑量)為約27IU*h/dL每IU/kg至約35IU*h/dL每IU/kg，例如約31.32IU*h/dL每IU/kg。在某些實施例中，在單次靜脈內輸注50IU/kg BENEFIX®之後，以單次靜脈內輸注50IU/kg rFIXFBP之形式投與之本文提供之醫藥組合物的平均AUC/劑量比BENEFIX®高約1.8倍至約2.1倍，例如比BENEFIX®高約1.99倍。
在本發明之某些實施例中，本發明方法進一步包含在初始投與rFIXFBP多肽之前量測受試者之基線FIX活性。量測基線FIX活性可採用此項技術中之任何已知凝結分析，例如單步aPTT分析、兩步顯色分析、ROTEM、TGA等。
在一些實施例中，本發明方法進一步包含在投與rFIXFBP多肽之後在受試者中量測rFIXFBP多肽之T1/2β(活性)或T1/2β(抗原)。
現已詳細描述本發明，藉由參考以下實例將更明確地瞭解本發明，該等實例係僅出於說明目的包括於此且不意欲限制本發明。本文中提及之所有專利及公開案皆以引用的方式明確併入本文中。
實例
實例1.產品描述
rFIXFc為一種由共價連接於人類免疫球蛋白G1(IgG1)之Fc域之人類凝血因子IX(FIX)組成的長效完全重組融合蛋白。rFIXFc之因子IX部分之一級胺基酸序列與血漿源性因子IX之Thr148對偶基因形式一致且結構及功能特徵與內源性因子IX類似。rFIXFc之Fc域含有IgG1之鉸鏈區、CH2區及CH3區。rFIXFc含有分子量近似為98千道爾頓之869個胺基酸。
rFIXFc係藉由重組DNA技術在已得到廣泛表徵之人類胚腎(HEK)細胞株中產生。該細胞株將rFIXFc表現至不含有來源於動物或人類來源之任何蛋白質之限定細胞培養基中。rFIXFc係藉由不需要使用單株抗體之一系列層析步驟純化。該方法包括多個病毒清除步驟，包括15nm病毒保留奈濾。細胞培養、純化及調配過程中不使用人類或動物添加劑。
rFIXFc屬於醫藥治療組：抗出血劑，B02BD04。將其以用於靜脈內(IV)投與之無菌、無防腐劑、非致熱、凍乾、白色至灰白色粉末至餅狀物之形式提供於單次使用小瓶中，伴有於預填充注射器中之液體稀釋劑。除rFIXFc之外，醫藥組合物包含於凍乾產物中之蔗糖、L-組胺酸、甘露醇及聚山梨醇酯20，且包含於無菌溶劑中之氯化鈉溶液(0.325%)。各單次使用小瓶標稱地含有250、500、1000、2000或3000國際單位(IU)rFIXFc。當用提供之稀釋劑復原時，產品含有在下列表1或表2中所展示之濃度下之以下賦形劑：蔗糖、氯化鈉、L-組胺 酸、甘露醇及聚山梨醇酯20。調配醫藥組合物用於僅在復原之後的靜脈內投與。
各包裝含有具有塞子(丁基)及翻轉型封蓋(鋁)之粉末小瓶(1型玻璃)、於具有柱塞(丁基)、尖端帽(丁基)及無菌小瓶配接器復原裝置之預填充注射器(1型玻璃)中之5ml溶劑。
Figure 111130182-A0202-12-0044-1
Figure 111130182-A0202-12-0044-2
實例2：調配方法
rFIXFc藥品為一種意欲用於靜脈內投與之注射用無菌凍乾粉末。其於無菌填充單次使用小瓶中供應，小瓶標稱地含有250、500、1000、2000及3000IU每小瓶。小瓶為用20mm鐵氟龍(Teflon)塗佈之丁基橡膠凍乾塞及鋁翻轉型壓接封蓋密封之10mL USP/Ph.Eur.1型玻璃小瓶。在凍乾之前，250IU至2000IU小瓶之標稱填充體積目標為5mL且3000IU小瓶之標稱填充體積目標為7mL。在凍乾之前的調配賦形劑之組成對於所有劑量強度皆相同。用在無菌預填充注射器中供應之包含0.325%(w/v)氯化鈉之5mL稀釋劑復原注射用粉末。
將在凍乾之前的藥品溶液組成呈現於表3中。並且將凍乾粉末之組成呈現於表4中。將在復原之後的藥品之組成呈現於表1或表2中。(實例1)
Figure 111130182-A0202-12-0045-3
Figure 111130182-A0202-12-0046-4
可藉由將注射器附接至標準靜脈內輸注管/針組，且藉由一般技術者已知之標準方法的靜脈內遞送rFIXFc來進行投與。
實例3：投藥劑量及方法/計算初始估計劑量之方法
rFIXFc為指示在患有B型血友病(先天性因子IX缺乏)之成人及兒童(
Figure 111130182-A0202-12-0046-23
12歲)中用於例如控制及預防出血事件、常規防治以預防或降低出血事件之頻率及圍手術期管理(手術預防)之長效抗血友病因子(重組)。
如實例1中所述進行調配之rFIXFc的給藥可如此實例中所述進行估計，但亦可藉由標準測試諸如在本文中其他地方所述之FIX活性分析進行確定。
預期每公斤體重1IU rFIXFc會使因子IX之循環含量增加1%[IU/dL]。已顯示rFIXFc具有延長之循 環半衰期。
通常不需要對於回收率進行劑量調整。因為受試者之藥物動力學(例如半衰期、活體內回收率)及對rFIXFc之臨床反應可變化，所以可使用下式估計表現為IU/dL(或正常值之%)之預期活體內因子IX含量峰值增大或所需劑量：
IU/dL(或正常值之%)=[總劑量(IU)/體重(kg)]x回收率(IU/dL每IU/kg)
或
劑量(IU)=體重(kg)x所需因子IX升高(IU/dL或正常值之%)x回收率之倒數(IU/kg每IU/dL)
下表(表5)可用於指導出血事件中之給藥：
Figure 111130182-A0202-12-0047-5
後續治療劑量及持續時間視個別臨床反應、 因子IX缺乏之嚴重性及出血位置與程度(參見以下實例5中之藥物動力學)而定。
下表(表6)可用於指導圍手術期管理(手術預防)之給藥：
Figure 111130182-A0202-12-0048-6
對於常規預防，推薦起始方案為：50IU/kg每週一次或100IU/kg每10-14日一次。任一方案均可基於受試者反應進行調整(參見藥物動力學，以下實例5)。
rFIXFc被禁忌用於已對產品或其組分顯現嚴重過敏性反應(包括過敏症)之受試者中。
對rFIXFc之臨床反應可變化。若出血不經推 薦劑量控制，則可測定因子IX之血漿含量，且可投與足夠劑量之rFIXFc以達成滿意的臨床反應。若受試者之血漿因子IX含量未能如所預期得以增大或若在投與rFIXFc之後出血未得到控制，則可測試受試者之血漿中之抑制劑(例如中和抗體)之存在。可藉由一般技術者已知之適當臨床觀測及實驗室測試來監測使用rFIXFc之受試者之因子IX抑制劑的產生。
當臨床指示時，可藉由進行例如一級凝結分析監測受試者血漿之因子IX活性程度以確認足夠因子IX含量已經達成且得以維持。可進一步監測受試者血漿之因子IX抑制劑的產生。
實例4：B-LONG研究設計
設計為全球的、開放標記、多中心3期研究
目標為評估靜脈內注射之重組因子IX Fc融合蛋白(rFIXFc)在患有嚴重B型血友病之個體中在控制及預防出血事件、常規預防及/或圍手術期管理方面之功效及安全性。
關鍵納入條件(a)男性，(b)年齡大於12歲，(c)嚴重B型血友病之診斷定義為
Figure 111130182-A0202-12-0049-24
2%(
Figure 111130182-A0202-12-0049-25
2IU/dL FIX：C)內源性因子IX活性，及(d)在任何目前市售之FIX產品之情況下記錄暴露時間之前，歷史
Figure 111130182-A0202-12-0049-26
100。
治療分組包括分組1(每週預防)、分組2(個別化間隔預防)、分組3(陣發性[按需]治療)、分組4(圍手 術期管理)。
在分組1(每週預防)下，將受試者用50IU/kg之初始劑量每週治療，隨後調整劑量維持谷底因子含量以足夠預防出血。
在分組2(個別化間隔預防)下，將受試者用100IU/kg之初始劑量治療10日，隨後調整劑量維持谷底因子含量以足夠預防出血。
在分組3(陣發性[按需]治療)，使受試者按出血需要接受rFIXFc陣發性治療。
在分組4(圍手術期管理)中，在大手術之前及之後投與rFIXFc；將受試者直接列入至手術分組中，隨後在手術後移至一個治療分組(分組1、分組2或分組3)中；或若其在研究期間需要手術，則在圍手術期時期期間自另一分組移至手術分組中。
對於PK評估，所有分組中之所有受試者皆在其第一劑量的rFIXFc之後進行初始PK評估。將分組1之一小組受試者分配至特定方案有序PK子組以將rFIXFc之PK與重組因子IX(rFIX，BENEFIX®)進行如下比較：(1)在分組1中之治療之前，在單一劑量之BENEFIX® 50IU/kg之後評估PK。隨後在單次劑量之rFIXFc 50IU/kg之後在此等受試者中評估PK；且(2)在第26週重複rFIXFc之PK。
關鍵功效結果量測值包括(1)分組1、分組2及分組3中之年出血率(ABR)((i)周預防分組與陣發性治療分組相 比，及(ii)個別化間隔預防分組與陣發性治療分組相比)；(2)阻止出血事件所需之注射數；及(3)治療醫師使用4分制對受試者在rFIXFc之情況下的手術反應的評估。
藥物動力學(PK)結果量測值包括rFIXFc及重組因子IX(rFIX，BENEFIX®)之PK。
關鍵安全結果量測值包括(a)抑制劑產生之發生率及(b)在圍手術期管理分組之外(分組1、分組2及分組3但無分組4)發生的不良事件(AE)之發生率。
B-LONG結果
受試者
將rFIXFc之安全性、功效及藥物動力學以多中心、開放、前瞻性研究之形式評估，該研究將2種預防性治療方案中之每一者之功效與陣發性(按需)治療進行比較；測定治療出血事件中之止血功效；且測定在圍手術期管理經理大手術程序之受試者期間的止血功效。追蹤總計123個患有嚴重B型血友病(
Figure 111130182-A0202-12-0051-27
2%內源性FIX活性)、經先前治療、12歲至71歲之受試者(PTP)持續至多77週。93.5%受試者完成該研究，115個受試者治療至少26週且56個受試者治療至少52週。
固定每週間隔分組中之六十三(63)個受試者接受rFIXFc用於在50IU/kg之初始劑量下進行常規預防。調整劑量以維持谷底如臨床所指示在基線上1%與3%之間或更高以預防出血。在進行研究持續至少9個月之58個 受試者中，在研究之最後6個月期間之週劑量中值為40.7IU/Kg(四分位距，32.3、54.1)。
個別化間隔分組中之二十九(29)個受試者接受rFIXFc用於進行在100IU/kg每10日之劑量下進行常規預防，其中調整間隔以維持谷底如臨床所指示在基線上1%與3%之間或更高以預防出血。在進行研究持續至少9個月之26個受試者中，在最後6個月期間之間隔中值為13.8日(四分位距，10.5、14.0)。
二十七(27)個受試者如所需接受rFIXFc用於在陣發性(按需)治療分組中治療出血事件。
十二(12)個受試者接受rFIXFc用於在14個大手術程序中進行圍手術期管理。四個受試者未參與到其他分組中。
常規預防之功效
基於負二項模型，相比於陣發性(按需)治療分組，固定每週間隔分組中之受試者之年出血率(ABR)減小83%(76%至89%)，且個別化間隔分組中之受試者之年出血率減小87%(80%至92%)。
研究期間治療之持續時間中值為51.4週(範圍<1-77)。可評估功效之受試者中之ABR的比較概述於表7中。
Figure 111130182-A0202-12-0053-7
控制出血之功效
在固定劑量、固定間隔及陣發性(按需)分組中觀測出總計636個出血事件。由受試者在治療後8-12小時記錄各注射反應之評估。出血時間概述於表8中。
Figure 111130182-A0202-12-0053-8
圍手術期管理(手術預防)中之功效
對12個受試者進行十四(14)個大手術程序。 研究者使用優、良、一般及無之4分制在手術後24小時對止血進行評估。在100%大手術中將止血反應評為優或良。受試者中之任一者中不存在血栓併發症之臨床實證。在手術期間及手術後對給藥之止血反應概述於表9中。
Figure 111130182-A0202-12-0054-9
對生活品質之影響
使用血友病特定生活品質測定儀器HAEM-A-QoL量測生活品質。在預防性治療分組中之成人(18歲及以上)中進行HAEM-A-QoL。將藉由研究前方案組合之預防分組中之在第26週時自基線的變化概述於表10中。
Figure 111130182-A0202-12-0055-10
在研究之最後6個月期間，個別化間隔預防分組中之給藥間隔中值為14日。
出血之控制：超過90%(90.4%)出血事件藉由單次注射rFIXFc控制。
圍手術期管理：治療醫師在100%手術中將rFIXFc之止血功效評為優或良。
報導用常規預防性或陣發性(按需)療法治療之119個受試者中有10個受試者(8.4%)有不良藥物反應(ADR)。將不良藥物反應視為研究者評估為與rFIXFc治療 相關或可能相關之不良事件。不良藥物反應概述於表11中。
無受試者由於不良藥物反應而退出研究。在研究中，未偵測到抑制劑且未報導過敏事件。
Figure 111130182-A0202-12-0056-11
實例5：藥效學及藥物動力學
藥效學
rFIXFc為一種長效、完全重組融合蛋白，其暫時地替換有效止血所需要之缺失之凝結因子IX。rFIXFc含有結合至新生兒Fc受體(FcRn)之人類免疫球蛋白G1(IgG1)之Fc區，其為自然發生途徑之一部分，該途徑藉由使免疫球蛋白循環回到循環中延緩其溶酶體降解， 且為其血漿半衰期長之原因。
rFIXFc為一種長效、完全重組融合蛋白，其包含共價連接至人類免疫球蛋白G1(IgG1)之Fc域且由重組DNA技術產生之人類凝結因子IX(FIX)。
因子IX(FIX)為一種近似55kDa維生素K依賴性絲胺酸蛋白酶，其為凝血級聯中對止血過程重要之基本凝結因子。FIX通常藉由活性因子VII/組織因子複合物或藉由活性因子XI轉化成活性FIX(FIXa)。FIXa與活性因子VIII在磷脂表面上形成複合物以將因子X轉化成活性因子X，且其最終將凝血酶原轉化成凝血酶並產生纖維蛋白塊之構造。
B型血友病受試者具有功能性FIX之缺失，其導致創傷之後的長期出血及軟組織與關節內復發自發性出血。rFIXFc之FIX部分具有與內源性FIX類似之結構及功能性特徵，且藉由校正功能性FIX之缺乏促進止血。
rFIXFc之其他部分為與新生兒Fc受體(FcRn)結合之人類免疫球蛋白G1(IgG1)之Fc區。此受體在整個生命週期中表現為天然存在之途徑的一部分，其藉由使此等蛋白質循環回到循環中以保護免疫球蛋白不受溶酶體降解，導致其血漿半衰期長。
rFIXFc用作提高因子IX活性之血漿水準之替代療法，進而實現因子缺失之暫時校正及出血傾向之校正。
B型血友病為一種特徵為功能性凝結因子IX (FIX)缺乏之出血病症，在活化部分血栓時間(aPTT)分析中該缺乏引起凝結時間延長，該分析為用於FIX之生物活性之習用活體外測試。rFIXFc治療可在有效給藥時期期間縮短aPTT。
藥物動力學
在自臨床研究之22個可評估之受試者(
Figure 111130182-A0202-12-0058-28
19歲)中之10分鐘靜脈內輸注之後，評估rFIXFc相比於BENEFIX®[諾娜凝血素α](rFIX)之藥物動力學(PK)。受試者在接受50IU/kg BENEFIX®之前經歷5日之洗除期。在給藥前進行PK取樣，隨後在給藥後至多96小時之8個時間點進行評估。在120小時(5日)之洗除期之後，受試者接受50IU/kg rFIXFc之單次給藥。在給藥前隨後接著在給藥後至多240小時(10日)之11個時間點收集PK樣品。在第26週進行rFIXFc之重複PK評估。
基於血漿FIX活性隨時間之曲線估計rFIXFc之PK參數。就rFIXFc而言，在輸注之後立即，例如在自給藥起始10分鐘時觀測到最大活性值(Cmax)。在循環FIX活性中自輸注前水準之幾何平均增量為0.92IU/dL每IU/kg，且排除半衰期為82小時。此半衰期受rFIXFc之Fc區影響，在動物模型中顯示其由FcRn循環途徑介導。如在第26週對比PK參數所顯示，rFIXFc PK曲線經重複給藥後為穩定的。
rFIXFc及BENEFIX®之PK參數之概述表現於 表12中。
Figure 111130182-A0202-12-0059-12
在臨床研究(12個受試者在第1/2a期研究中，且123個受試者在第3期研究中)中，基於135個12 歲至76歲且體重在45kg與186.7kg之間的受試者之PK資料開發總體PK模型。對典型之rFIXFc CL之總體評估為2.39dL/h，典型中央室體積(V1)為71.4dL，且Vss為198.3dL。rFIXFc之最終半衰期幾何平均值近似82小時，其比BENEFIX®之最終半衰期(近似34小時)長2.4倍。
對所有受試者進行初始PK評估以在患有B型血友病之受試者之代表性群體中表徵rFIXFc之PK。
在BENEFIX® 50IU/kg之單次劑量，繼之以rFIXFc 50IU/kg之單次劑量之後，在基線處在每週預防性分組(分組1)中之一子集受試者中進行更廣泛PK取樣。經96小時之時間取得BENEFIX®之血液樣品。隨後經240小時之時間取得rFIXFc之血液樣品。在26週重複rFIXFc之PK評估。
基於第1/2期研究之PK結果選擇100-IU/kg劑量，結果顯示此劑量使FIX含量升高至正常值之近似100%(Shapiro等人2011)。在第1/2期研究中，其中100IU/kg rFIXFc(n=5)，FIX含量高於基線1%之時間為約11日，且在9日至14日之範圍內。基於此等資料，分組2經設計以測試固定劑量100IU/kg是否可提供預防流血之保護超過一週。
在B-LONG中所測定之BENEFIX®之最終半衰期為近似34小時，其比BENEFIX®包裝說明書中所報導之值(約18小時)以及使用48小時取樣時間遵循EMA 對FIX PK評估之指導之研究數值(13.7至19.3小時)(Ewenstein 2002；Kisker等人2003；Negrier等人2011)長。然而，在給藥後至多72小時對BENEFIX®取樣之公開PK研究中，亦報導更長之最終半衰期為21.3至33.4小時(Ragni等人2002、Lambert等人2007、Chang等人2007及Martinowitz等人2012)。
為確定BENEFIX®之終末半衰期之差異是否由此研究中所採用之96小時之較長PK取樣時程導致，亦使用給藥後僅高達48小時之資料分析BENEFIX® PK資料。此分析產生顯著縮短之BENEFIX®終末半衰期(約17小時)，其與使用48小時取樣持續時間之先前報導一致。
在B-LONG研究中，在rFIXFc與BENEFIX®之間進行頭對頭比較，而在1/2期研究中，將rFIXFc之半衰期與BENEFIX®產品插頁(2009)中報導之歷史資料進行比較。由此，自B LONG研究之rFIXFC超過BENEFIX®之PK改良的量測值更為可靠且準確。
前文特定實施例之描述將充分揭示本發明之一般特性，使得其他人藉由應用此項技術中之知識，在無過度實驗且不背離本發明之一般概念之情況下，可輕易地針對各種應用對該等特定實施例進行修改及/或改變。因此，基於本文呈現之教示及指導，意欲該等改變及修改在所揭示之實施例之等效物的含義及範圍內。應瞭解，本文之措辭或術語係出於描述而非限制之目的，因此本說明書之術語或措辭應由熟練技術人員根據教示及指導進行解 釋。
自本文所揭示之本發明之說明書及實施之考慮，本發明之其他實施例對熟習此項技術者將為顯而易見的。意欲將說明書及實例視為僅具示範性，且本發明之真實範疇及精神藉由以下申請專利範圍指示。
Figure 111130182-A0202-12-0063-13
Figure 111130182-A0202-12-0064-14
Figure 111130182-A0202-12-0065-15
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Figure 111130182-A0202-12-0067-17
Figure 111130182-A0202-12-0068-18
Figure 111130182-A0202-12-0069-19
Figure 111130182-A0202-12-0070-20

Claims (6)

  1. 一種用於在小手術期間及之後在需要的受試者中控制出血之醫藥組合物，
    其中該受試者為B型血友病受試者且需要手術預防，
    其中該醫藥組合物包含：
    (a)約50IU/ml與約800IU/ml之間的rFIXFc多肽，其中該rFIXFc多肽包含融合至人類抗體的Fc區之人類因子IX且具有長效因子IX活性；
    (b)約10mg/ml與約20mg/ml之間的蔗糖；
    (c)約20mg/ml與約40mg/ml之間的甘露醇；
    (d)約3mg/ml與約4mg/ml之間的氯化鈉(NaCl)；
    (e)約3mg/ml與約6mg/ml之間的L-組胺酸；及
    (f)約0.08mg/ml與約0.2mg/ml之間的聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80，
    其中該投與係在手術期間及之後在該受試者中控制出血。
  2. 一種用於在大手術期間及之後在需要的受試者中控制出血之醫藥組合物，
    其中該受試者為B型血友病受試者且需要手術預防，
    其中該醫藥組合物包含：
    (a)約50IU/ml與約800IU/ml之間的rFIXFc多肽，其中該rFIXFc多肽包含融合至人類抗體的Fc區之人類因子IX且具有長效因子IX活性；
    (b)約10mg/ml與約20mg/ml之間的蔗糖；
    (c)約20mg/ml與約40mg/ml之間的甘露醇；
    (d)約3mg/ml與約4mg/ml之間的氯化鈉(NaCl)；
    (e)約3mg/ml與約6mg/ml之間的L-組胺酸；及
    (f)約0.08mg/ml與約0.2mg/ml之間的聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80，
    其中該投與係在手術期間及之後在該受試者中控制出血。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其中若需要控制手術後出血時，該醫藥組合物係用於在手術之後約24小時至約48小時投與該醫藥組合物之額外劑量。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其中若需要控制手術後出血時，該醫藥組合物係用於在手術之後約6小時至約10小時投與該醫藥組合物之額外劑量。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其中若需要控制手術後出血時，該醫藥組合物係用於在手術之後每24小時投與該醫藥組合物之額外劑量持續三日。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物，其中若需要控制手術後出血時，該醫藥組合物係用於在手術之後每48小時投與該醫藥組合物之額外劑量持續三日。
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