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TW201726679A - 作為ＰＩ３Ｋ-γ抑制劑之雜環化合物 - Google Patents

作為ＰＩ３Ｋ-γ抑制劑之雜環化合物 Download PDF

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TW201726679A TW105136055A TW105136055A TW201726679A TW 201726679 A TW201726679 A TW 201726679A TW 105136055 A TW105136055 A TW 105136055A TW 105136055 A TW105136055 A TW 105136055A TW 201726679 A TW201726679 A TW 201726679A
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利辛 蕭
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舸 鄒
安德魯 布斯欽
里查 B 史派爾克斯
艾迪 W 尤伊
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Abstract

本申請案係關於式(I)化合物：□或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體，其為適用於治療諸如自體免疫疾病、癌症、心血管疾病及神經退化性疾病之病症的PI3K-γ抑制劑。

Description

作為PI3K-γ抑制劑之雜環化合物 對相關申請案之交叉引用
本申請案主張2015年11月6日申請之美國序號62/252,050之權益，該案之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
本發明提供可調節磷酸肌醇3激酶γ(PI3Kγ)之活性且適用於治療與PI3Kγ活性有關之疾病(包括例如自體免疫疾病、癌症、心血管疾病及神經退化性疾病)的雜環化合物。
磷酸肌醇3激酶(PI3K)屬於可使肌醇環D3位置上之磷酸肌醇磷酸化的脂質信號傳導激酶大家族(Cantley,Science,2002,296(5573)：1655-7)。根據其結構、調節及受質特異性，將PI3K分成三類(第I類、第II類及第III類)。第I類PI3K，包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ及PI3Kδ，為可催化磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸酯(PIP2)之磷酸化，從而產生磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸酯(PIP3)的雙特異性脂質及蛋白質激酶家族。PIP3發揮第二傳訊者之功能，其控制許多細胞過程，包括生長、存活、黏附及移行。所有四種第I類PI3K同功異型體均呈由催化次單元(p110)及控制其表現、活化及次細胞定位之緊密締合之調節次單元構成的異二聚體形式存在。PI3Kα、PI3Kβ及PI3Kδ與稱為p85之調節次單元締合且由生長因子及細胞因子經由酪胺酸激酶依賴性機制活化(Jimenez等人，J Biol Chem.,2002,277(44)：41556-62)，而PI3Kγ與兩個調節次單元(p101及p84)締合且其活化由G蛋白偶合受體活化來驅動(Brock等人，J Cell Biol.,2003,160(1)：89-99)。PI3Kα及PI3Kβ被廣泛表現。相比之下，PI3Kγ及PI3Kδ主要表現於白血球中(Vanhaesebroeck等人，Trends Biochem Sci.,2005,30(4)：194-204)。
PI3Kγ之表現主要侷限於造血系統，但亦可在內皮、心臟及腦中偵測到其以較低水準存在。PI3Kγ敲除或無激酶活性敲入小鼠為正常的而且可繁殖，並且不呈現任何明顯不利表型。細胞層級上之分析指示，GPCR配位體誘導之PtdINs(3,4,5)P3產生、趨化性及嗜中性白血球呼吸爆發需要PI3Kγ。無PI3Kγ之巨噬細胞及樹突狀細胞展現向各種趨化因子之移行減少。缺乏PI3Kγ之T細胞顯示響應於抗CD3或Con A刺激之細胞因子產生有所減少。腺苷A3A受體下游之PI3Kγ作用對由FCεRI與IgE交聯所誘導之肥大細胞持續脫粒而言至關重要。PI3Kγ對於嗜酸性白血球之存活而言亦為必要的(Ruckle等人，Nat.Rev.Drug Discovery,2006,5,903-918)。
鑒於其獨特表現模式及細胞功能，已利用遺傳學及藥理學工具來研究PI3Kγ在多種自體免疫及炎性疾病模型中之潛在作用。在哮喘及過敏反應模型中，PI3Kγ-/-小鼠或經PI3Kγ抑制劑處理之小鼠顯示缺乏建立接觸型過敏性及延遲型過敏性反應之能力。在此等模型中，據顯示PI3Kγ對於將嗜中性白血球及嗜酸性白血球募集至氣道及肥大細胞脫粒而言非常重要(參見例如Laffargue等人，Immunity,2002,16,441-451；Prete等人，The EMBO Journal,2004,23,3505-3515；Pinho等人，L.Leukocyte Biology,2005,77,800-810；Thomas等人，Eur.J.Immunol.2005,35,1283-1291；Doukas等人，J.Pharmacol.Exp Ther.2009,328,758-765)。
在兩個不同的急性胰臟炎模型中，PI3Kγ之基因摘除顯著降低腺泡細胞損傷/壞死及嗜中性白血球浸潤之程度，而對分離之胰臟腺泡的分泌功能無任何影響(Lupia等人，Am.J.Pathology,2004,165,2003-2011)。在四個不同的變形性關節炎模型(CIA、α-CII-IA、K/BxN血清轉移及TNF轉殖基因)中，PI3Kγ-/-小鼠受到很大程度的保護，而且在CIA及α-CII-IA模型中，PI3Kγ抑制可阻遏關節炎症及損傷之進展(參見例如Camps等人，Nat.Medicine,2005,11,939-943；Randis等人，Eur.J.Immunol,2008,38,1215-1224；Hayer等人，FASB J.,2009,4288-4298)。在人類全身性紅斑狼瘡之MRL-lpr小鼠模型中，抑制PI3Kγ可減輕腎小球性腎炎且延長壽命(Barber 等人，Nat.Medicine,2005,9,933-935)。
有證據表明，由於受到骨髓衍生細胞浸潤所致之慢性炎症為 諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease，AD)之神經退化疾病進展的關鍵組分(Giri等人，Am.J.Physiol.Cell Physiol.,2005,289,C264-C276；El Khoury等人，Nat.Med.,2007,13,432-438)。與此意見一致，據顯示，在AD之小鼠模型中，PI3Kγ抑制可減少Aβ(1-40)誘導之活性星形細胞及小神經膠質細胞在海馬體中積聚，且防止肽誘導之認知缺陷及突觸功能障礙(Passos等人，Brain Behav.Immun.2010,24,493-501)。亦顯示PI3Kγ缺乏或抑制可在實驗自體免疫腦脊髓炎小鼠中延遲發作及減輕症狀，該小鼠為人類多發性硬化(其為神經退化疾病之另一種形式)之小鼠模型(參見例如Rodrigues等人，J.Neuroimmunol.2010,222,90-94；Berod等人，Euro.J.Immunol.2011,41,833-844；Comerford等人，PLOS one,2012,7,e45095；Li等人，Neuroscience,2013,253,89-99)。
已正式承認慢性炎症為許多不同類型之癌症的標誌之一。因此，選擇性消炎藥物代表一類新穎抗癌療法(Hanahan及Weinberg,Cell,2011,144,646-674)。因為據報導PI3Kγ介導多種炎性過程，故亦已研究其作為免疫腫瘤學標靶之作用。一項最近研究報導，在肺癌、胰臟癌及黑色素瘤之同基因模型(LLC、PAN02及B16)中，PI3Kγ缺乏可阻遏腫瘤生長。在自發性乳癌模型中，PI3Kγ缺乏或抑制亦抑制腫瘤生長(Schmid等人，Cancer Cell,2011,19,715-727)。另一項研究報導，在患有結腸炎相關結腸癌之小鼠中，PI3Kγ缺乏可改善炎症及腫瘤生長(Gonzalez-Garcia等人，Gastroenterology,2010,138,1373-1384)。詳細機制分析指示，由CD11b+骨髓細胞所致之腫瘤浸潤可在腫瘤部位引起前致腫瘤性炎症，且骨髓細胞中之PI3Kγ在介導將細胞帶至腫瘤之多種趨化因子之信號傳導方面至關重要(Schmid等人，Cancer Cell,2011,19,715-727)。其他研究表明天然骨髓細胞在腫瘤部位分化成M2巨噬細胞亦需要PI3Kγ。M2巨噬細胞藉由分泌免疫抑制因子，諸如精胺酸酶1，由此消耗腫瘤微環境之精胺酸，從而促進T細胞死亡及NK細胞抑制來促進腫瘤生長及進展(Schmidt等人，Cancer Res.2012,72(增刊1：摘要411；Kaneda等人，Cancer Res.,74(增刊19：摘要3650))。
除其在促進前致腫瘤性微環境方面之潛在作用以外，PI3Kγ亦可直接作用於癌細胞。據報導，在肉瘤之小鼠模型中，來自卡波西氏肉 瘤(Kaposi's sarcoma)相關皰疹病毒編碼之vGPCR致癌基因的信號傳導及腫瘤生長需要PI3Kγ(Martin等人，Cancer Cell,2011,19,805-813)。亦表明T-ALL細胞生長(Subramanjam等人，Cancer Cell,2012,21,459-472)、PDAC細胞生長及HCC細胞生長(Falasca及Maffucci,Frontiers in Physiology,2014,5,1-10)需要PI3Kγ。此外，在對胰臟癌中之驅動突變之調查中，發現在先前未鑑別為胰臟癌中之驅動因子的一組基因中，PI3Kγ基因含有第二高評分預測之驅動突變(R839C)(Carter等人，Cancer Biol.Ther.2010,10,582-587)。
最後，亦已報導在不同的心血管疾病模型中，PI3Kγ缺乏可對實驗動物提供保護。舉例而言，缺乏PI3Kγ將減輕血管緊張激發之平滑肌收縮，且因此保護小鼠免受血管緊張誘導之高血壓影響(Vecchione等人，J.Exp.Med.2005,201,1217-1228)。在嚴格動物心肌梗死模型中，PI3Kγ抑制提供有效心臟保護，從而減緩梗死發展且保持心肌功能(Doukas等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2006,103,19866-19871)。
出於此等原因，需要開發可用於治療諸如癌症、自體免疫病症以及炎性疾病及心臟病之疾病的新PI3Kγ抑制劑。本申請案針對此需要及其他需要。
本發明尤其係關於式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中組成成員定義於本文中。
本發明進一步提供包含式I化合物或其醫藥學上可接受之 鹽及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物。
本發明進一步提供抑制PI3Kγ激酶活性之方法，其包括使該激酶與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
本發明進一步提供藉由向患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽而在患者中治療與異常PI3Kγ激酶表現或活性相關之疾病或病症的方法。
本發明進一步提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以用於本文中所描述之諸多方法中的任一種中。
本發明進一步提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備藥劑以用於本文中所描述之諸多方法中的任一種中。
化合物
本申請案尤其提供式I化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽；其中：X1及X2各自獨立地為C或N，其限制條件為X1及X2不同時為N；X3為N、NR3a或CR3；X4為N、NR4a或CR4；X5為N、NR5a或CR5；W為CH或N； Y1為N或CR10；Y2為N或CR11；Z1及Z2中之一者為N，Z1及Z2中之另一者為C；為用於維持環A及環B為芳族之單鍵或雙鍵；R1為H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基或4員至10員雜環烷基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基及4員至10員雜環烷基各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rj取代基取代；R2為OR13、C3-6環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基或5員至10員雜芳基，其中R2之該C3-6環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rj取代基取代；R3、R4、R5及R6各自獨立地選自H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(=NRa)Ra、C(=NRa)NRaRa、NRaC(=NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra及S(O)2NRaRa，其中R3、R4、R5及R6之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代；R3a、R4a及R5a各自獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、C(=NRa)Ra、C(=NRa)NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra及S(O)2NRaRa， 其中R3a、R4a及R5a之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代；R7選自H、鹵基、CN、-OH、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、(C1-4烷基)C(O)NH-、(C1-4烷基)C(O)-、C1-4烷硫基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、(C1-4烷基)SO2NH-、4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基，其中R7之該-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、(C1-4烷基)C(O)NH-、(C1-4烷基)C(O)-、C1-4烷硫基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、(C1-4烷基)SO2NH-、4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rq取代基取代；R8、R9、R10及R11各自獨立地為H、鹵基、CN、-OH、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、(C1-4烷基)C(O)NH-、(C1-4烷基)C(O)-、C1-4烷硫基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2及(C1-4烷基)SO2NH-，其中R8、R9、R10及R11之該-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、(C1-4烷基)C(O)NH-、(C1-4烷基)C(O)-、C1-4烷硫基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2及(C1-4烷基)SO2NH-基團各自視情況經1或2個獨立選擇之Rq取代基取代；各R12為獨立選擇之C1-6烷基；R13為H或視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq取代基取代之C1-6烷基；各Ra獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員 至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Ra之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rd取代基取代；或任兩個Ra取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個Rh取代基取代之4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基；各Rb獨立地選自鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、OH、NH2、NO2、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(=NRc)NRcRc、NRcC(=NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc及S(O)2NRcRc；其中Rb之該C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自進一步視情況經1、2或3個獨立選擇之Rd取代基取代；各Rc獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Rc之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rf取代基取代；或任兩個Rc取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各Rd獨立地選自鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、CN、NH2、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(=NRe)NReRe、NReC(=NRe)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe及S(O)2NReRe，其中Rd之該C1-4烷基、C3-10環烷基及4員至12員雜環烷基各自進一步視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq取代基取代；各Rf獨立地選自C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、鹵基、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(=NRg)NRgRg、NRgC(=NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg及S(O)2NRgRg；其中Rf之該C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rn取代基取代；各Rg獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Rg之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rp取代基取代；各Rh選自C1-6烷基、C3-10環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10芳基、5員至6員雜芳基、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C1-4烷基-、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵基、 CN、ORi、SRi、NHORi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NHRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(=NRi)NRiRi、NRiC(=NRi)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi及S(O)2NRiRi，其中Rh之該C1-6烷基、C3-10環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10芳基、5員至6員雜芳基、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C1-4烷基-各自進一步視情況經1、2或3個獨立選擇之Rj取代基取代；或與該4員至10員雜環烷基之同一碳原子連接的兩個Rh基團與其所連接之該碳原子一起形成C3-6環烷基或具有1至2個選自O、N或S之雜原子作為環成員的4員至6員雜環烷基；各Rj取代基獨立地選自C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CN、NHORk、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NHRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORk、C(=NRk)NRkRk、NRkC(=NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk及S(O)2NRkRk；各Rn獨立地選自C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、CN、Ro、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(=NRo)NRoRo、NRoC(=NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo及S(O)2NRoRo；且各Re、Ri、Rk、Ro或Rp獨立地選自H、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、C6-10芳基及5員或6員雜芳基；其中Re、Ri、Rk、Ro或Rp之該C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq取代基取代；或任兩個Re取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Rg取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3 個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Ri取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Rk取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Ro取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；且各Rq獨立地選自OH、CN、-COOH、NH2、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、苯基、5員至6員雜芳基、C3-6環烷基、NHR12、NR12R12及C1-4鹵烷氧基，其中Rq之該C1-4烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經OH、CN、-COOH、NH2、C1-4烷氧基、C3-10環烷基及4員至6員雜環烷基取代。
在一些實施例中：X1及X2各自獨立地為C或N，其限制條件為X1及X2不同時為N；X3為N、NR3a或CR3；X4為N、NR4a或CR4；X5為N、NR5a或CR5；W為CH或N；Y1為N或CR10；Y2為N或CR11；Z1及Z2中之一者為N，Z1及Z2中之另一者為C；為用於維持環A及環B為芳族之單鍵或雙鍵；R1為H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基或4員至10員雜環烷基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基及4員至10員雜環烷基各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rj取代基取代；R2為OR13、C3-6環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基或5員至10員雜芳基，其中R2之該C3-6環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rj取代基取 代；R3、R4、R5及R6各自獨立地選自H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(=NRa)Ra、C(=NRa)NRaRa、NRaC(=NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra及S(O)2NRaRa，其中R3、R4、R5及R6之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代；R3a、R4a及R5a各自獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、C(=NRa)Ra、C(=NRa)NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra及S(O)2NRaRa，其中R3a、R4a及R5a之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-20環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代；R7、R8、R9、R10及R11各自獨立地為H、鹵基、CN、-OH、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、(C1-4烷基)C(O)NH-、(C1-4烷基)C(O)-、C1-4烷硫基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2及(C1-4烷基)SO2NH-，其中R7、R8、R9、R10及R11之該-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、(C1-4烷基)C(O)NH-、(C1-4烷基)C(O)-、C1-4烷硫基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、 C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2及(C1-4烷基)SO2NH-基團各自視情況經1或2個獨立選擇之Rq取代基取代；各R12為獨立選擇之C1-6烷基；R13為H或視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq取代基取代之C1-6烷基；各Ra獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Ra之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rd取代基取代；或任兩個Ra取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個Rh取代基取代之4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基；各Rb獨立地選自鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、OH、NH2、NO2、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(=NRc)NRcRc、NRcC(=NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)3Rc及S(O)2NRcRc；其中Rb之該C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自進一步視情況經1、2或3個獨立選擇之Rd取代基取代；各Rc獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基 -C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Rc之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rf取代基取代；或任兩個Rc取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；各Rd獨立地選自鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、CN、NH2、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(=NRe)NReRe、NReC(=NRe)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe及S(O)2NReRe，其中Rd之該C1-4烷基、C3-10環烷基及4員至10員雜環烷基各自進一步視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq取代基取代；各Rf獨立地選自C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、鹵基、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(=NRg)NRgRg、NRgC(=NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg及S(O)2NRgRg；其中Rf之該C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rn取代基取代；各Rg獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員 至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Rg之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rp取代基取代；各Rh選自C1-6烷基、C3-10環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10芳基、5員至6員雜芳基、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C1-4烷基-、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵基、CN、ORi、SRi、NHORi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NHRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(=NRi)NRiRi、NRiC(=NRi)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi及S(O)2NRiRi，其中Rh之該C1-6烷基、C3-10環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10芳基、5員至6員雜芳基、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C1-4烷基-各自進一步視情況經1、2或3個獨立選擇之Rj取代基取代；或與該4員至10員雜環烷基之同一碳原子連接的兩個Rh基團與其所連接之該碳原子一起形成C3-6環烷基或具有1至2個選自O、N或S之雜原子作為環成員的4員至6員雜環烷基；各Rj取代基獨立地選自C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CN、NHORk、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NHRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORk、C(=NRk)NRkRk、NRkC(=NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk及S(O)2NRkRk；各Rn獨立地選自C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、CN、Ro、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(=NRo)NRoRo、NRoC(=NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo及S(O)2NRoRo；且 各Re、Ri、Rk、Ro或Rp獨立地選自H、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、C6-10芳基及5員或6員雜芳基；其中Re、Ri、Rk、Ro或Rp之該C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq取代基取代；或任兩個Re取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Rg取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Ri取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Rk取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Ro取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；且各Rq獨立地選自OH、CN、-COOH、NH2、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、苯基、5員至6員雜芳基、C3-6環烷基、NHR12、NR12R12及C1-4鹵烷氧基，其中Rq之該C1-4烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經OH、CN、-COOH、NH2、C1-4烷氧基、C3-10環烷基及4員至6員雜環烷基取代。
在一些實施例中，X1為C；且X2為C。
在一些實施例中，X1為N；且X2為C。
在一些實施例中，X1為C；且X2為N。
在一些實施例中，X3為N。
在一些實施例中，X3為NR3a。
在一些實施例中，X3為CR3。
在一些實施例中，X4為N。
在一些實施例中，X4為NR4a。
在一些實施例中，X4為CR4。
在一些實施例中，X5為N。
在一些實施例中，X5為NR5a。
在一些實施例中，X5為CR5。
在一些實施例中，W為CH。
在一些實施例中，W為N。
在一些實施例中，W為CH；X1為C；X2為N；X3為CR3；X4為N；且X5為CR5。
在一些實施例中，W為CH；X1為C；X2為C；X3為NR3a；X4為N；且X5為CR5。
在一些實施例中，W為CH；X1為C；X2為C；X3為N；X4為NR4a；且X5為CR5。
在一些實施例中，Y1為N。
在一些實施例中，Y2為N。
在一些實施例中，Z1為C；且Z2為N。
在一些實施例中：
在一些實施例中：
在一些實施例中，R1為H或C1-6烷基。
在一些實施例中，R1為C1-6烷基。
在一些實施例中，R1為甲基。
在一些實施例中，R2為OR13、C6-10芳基、5員至10員雜環烷基或5員至10員雜芳基；其中R2之該C6-10芳基、5員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rj取代 基取代。
在一些實施例中，R2為OR13、C6-10芳基或5員至10員雜芳基；其中R2之該C6-10芳基或5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rj取代基取代。
在一些實施例中，如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為OR13或C6-10芳基；其中R2之該C6-10芳基視情況經1、2或3個獨立選擇之Rj取代基取代。
在一些實施例中，R2為C1-6烷氧基、苯基或單環5員至6員雜芳基；其中R2之該C6-10芳基或單環5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rj取代基取代。
在一些實施例中，R2為C1-6烷氧基或苯基；其中R2之該苯基視情況經1、2或3個獨立選擇之Rj取代基取代。
在一些實施例中，R2為C1-6烷氧基、苯基、5員至6員雜環烷基或單環5員至6員雜芳基；其中R2之該C6-10芳基、5員至6員雜環烷基、單環5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rj取代基取代。
在一些實施例中，R2為視情況經1、2或3個獨立選擇之Rj取代基取代之5員至6員雜環烷基。
在一些實施例中，R2為視情況經C1-4烷基取代之1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基)。
在一些實施例中，R2為2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基)。
在一些實施例中，各Rj獨立地選自鹵基、CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、NHORk、ORk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NHRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk及S(O)2NRkRk。
在一些實施例中，各Rk獨立地選自H、C1-4烷基及C1-4鹵烷基。
在一些實施例中，各Rj獨立地選自鹵基、CN、C1-4烷基、 C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、胺基、C1-4烷基胺基及二(C1-4烷基)胺基。
在一些實施例中，各Rj獨立地為鹵基。
在一些實施例中，R2為乙氧基、苯基或3-氟苯基。
在一些實施例中，R3a選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-；其中R3a之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況由1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代。
在一些實施例中，R3a為H、C1-6烷基、C2-6炔基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至6員雜環烷基)-C1-4烷基-；其中R3a之該C1-6烷基、C2-6炔基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基及(4員至6員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代。在一些實施例中，各Rb獨立地選自鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CN、OH、NH2、NHORc、ORc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、S(O)2Rc及S(O)2NRcRc。在一些實施例中，各Rb獨立地選自C1-4烷基、OH、ORc、CN、C(O)NRcRc及NRcRc。在一些實施例中，各Rc獨立地選自H及C1-6烷基。
在一些實施例中，R3a為H、甲基、異丙基、異丁基、-CH2C≡CCH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CN、-CH2CH2NH2、-CH2C(O)NH2、苯甲基、環丁基、-CH2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)或-CH2CH2-(嗎啉-4-基)。
在一些實施例中，R3為H、鹵基、CN、C1-6烷基或C1-6鹵烷基。
在一些實施例中，R3為H或C1-6烷基。
在一些實施例中，R3為H、甲基或乙基。
在一些實施例中，R4a選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-；其中R4a之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況由1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代。
在一些實施例中，R4a選自H、C1-6烷基、C2-6炔基、C3-10環烷基、苯基-C1-4烷基-及(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-，其中R4a之該C1-6烷基、C1-6炔基、C3-10環烷基、苯基-C1-4烷基-及(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-各自視情況由1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代。
在一些實施例中，R4a選自H、C1-6烷基、C2-6炔基、C3-10環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-及(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-，其中R4a之該C1-6烷基及(4員至10員雜芳基)-C1-4烷基-各自視情況由1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代。
在一些實施例中，各Rb獨立地選自鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CN、OH、NH2、NHORc、ORc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、S(O)2Rc及S(O)2NRcRc。在一些實施例中，各Rb獨立地選自C1-4烷基、OH、ORc、CN、NRcRc及C(O)NRcRc。在一些實施例中，各Rc獨立地為H或C1-6烷基；或任兩個Rc取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基。
在一些實施例中，R4a為H、甲基、乙基、異丙基、異丁基、-CH2C≡CCH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CN、-CH2CH2NH2、環丁基、苯甲基、-CH2C(O)NH2、-CH2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)或-CH2C(O)-(嗎啉-4-基)。
在一些實施例中，R4選自H、鹵基、CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-；其中R4之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況由1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代。
在一些實施例中，R4選自H、鹵基、CN、C1-6烷基、C2-6炔基、C3-10環烷基、苯基-C1-4烷基-及(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-，其中R4之該C1-6烷基、C1-6炔基、C3-10環烷基、苯基-C1-4烷基-及(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-各自視情況由1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代。
在一些實施例中，R4為H、鹵基、CN、C1-6烷基或C1-6鹵烷基。
在一些實施例中，R4為H或C1-6烷基。
在一些實施例中，R5為H、鹵基、C1-6烷基或C1-6鹵烷基。
在一些實施例中，R5為H、鹵基或C1-6烷基。
在一些實施例中，R5為H、溴、氯、氟、甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在一些實施例中，R5為H、溴或甲基。
在一些實施例中，R6為H、鹵基、CN、C1-6烷基或C1-6鹵烷基。
在一些實施例中，R6為鹵基、CN或C1-6烷基。
在一些實施例中，R6選自氯、CN及甲基。
在一些實施例中，R7為H、4員至10員雜環烷基或5員至10員雜芳基，其中該4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rq取代基取代。
在一些實施例中，R7為H、5員至6員雜環烷基或5員至6 員雜芳基，其中該5員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rq取代基取代。
在一些實施例中，R7為H、哌啶基或吡啶基，其中該哌啶基及吡啶基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rq取代基取代。
在一些實施例中，R7為H、哌啶基或吡啶基，其中該哌啶基及吡啶基各自視情況經1或2個獨立地選自C1-4烷基及C1-4烷氧基之基團取代，其中該C1-4烷基視情況由OH取代。
在一些實施例中，R7為H、哌啶-1-基或吡啶-3-基，其中該哌啶-1-基及吡啶-3-基各自視情況經1或2個獨立地選自C1-4烷基及C1-4烷氧基之基團取代，其中該C1-4烷基視情況由OH取代。
在一些實施例中，R7、R8及R9各自為H。
在一些實施例中： R1為C1-6烷基；R2為5員至6員雜環烷基，其中R2之該5員至6員雜環烷基視情況經1或2個獨立選擇之Rj取代基取代；各Rj獨立地為C1-4烷基；R3a為H、C1-6烷基、C2-6炔基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至6員雜環烷基)-C1-4烷基-；其中R3a之該C1-6烷基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至6員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況由1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代；R4a選自H、C1-6烷基、C2-6炔基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-及(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-；其中R4a之該C1-6烷基及(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-各自視情況由1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代；R3為H或C1-6烷基； R4為H或C1-6烷基；R5a為H或C1-6烷基；R5為H、鹵基或C1-6烷基；R6為鹵基、CN或C1-6烷基；各Rb獨立地選自C1-4烷基、OH、ORc、CN及NRcRc及C(O)NRcRc；且各Rc獨立地為H或C1-6烷基；或任兩個Rc取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基。
在一些實施例中： R1為H或C1-6烷基；R2為OR13、C6-10芳基或5員至10員雜芳基；其中R2之該C6-10芳基或5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rj取代基取代；各Rj獨立地選自鹵基、CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、NHORk、ORk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NHRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk及S(O)2NRkRk；R3a選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-；其中R3a之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況由1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代； R4a選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-；其中R4a之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況由1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代；R3為H或C1-6烷基；R4為H或C1-6烷基；R5為H、鹵基、C1-6烷基或C1-6鹵烷基；R5a為H或C1-6烷基；R6為H、鹵基、CN、C1-6烷基或C1-6鹵烷基；且R7為H、鹵基、CN、C1-6烷基或C1-6鹵烷基。
在一些實施例中： R1為C1-6烷基；R2為C1-6烷氧基、苯基或單環5員至6員雜芳基；其中R2之該C6-10芳基或單環5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rj取代基取代；各Rj獨立地選自鹵基、CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、NHORk、ORk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NHRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk及S(O)2NRkRk；各Rk獨立地選自H、C1-4烷基及C1-4鹵烷基；R3a為H、C1-6烷基、C2-6炔基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至6員雜環烷基)-C1-4烷基-；其中R3a之該C1-6 烷基、C2-6炔基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基及(4員至6員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代；各Rb獨立地選自鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CN、OH、NH2、NHORc、ORc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、S(O)2Rc及S(O)2NRcRc；R4a選自H、C1-6烷基、C2-6炔基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-及(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-；其中R4a之該C1-6烷基、C1-6炔基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-及(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-各自視情況由1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代；R3為H或C1-6烷基；R4為H或C1-6烷基；R5a為H或C1-6烷基；R5為H、鹵基或C1-6烷基；R6為鹵基、CN或C1-6烷基；且各Rc獨立地為H或C1-6烷基；或任兩個Rc取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基。
在一些實施例中： R1為C1-6烷基；R2為C1-6烷氧基或苯基，其中R2之該苯基視情況經1、2或3個獨立選擇之Rj取代基取代；各Rj獨立地選自鹵基、CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、胺基、C1-4烷基胺基及二(C1-4烷基)胺基；R3a為H、C1-6烷基、C2-6炔基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-、(5員至6 員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至6員雜環烷基)-C1-4烷基-；其中R3a之該C1-6烷基、C2-6炔基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基及(4員至6員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代；R4a選自H、C1-6烷基、C2-6炔基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-及(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-；其中R4a之該C1-6烷基及(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-各自視情況由1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代；R3為H或C1-6烷基；R4為H或C1-6烷基；R5a為H或C1-6烷基；R5為H、鹵基或C1-6烷基；R6為鹵基、CN或C1-6烷基；各Rb獨立地選自C1-4烷基、OH、ORc、CN及NRcRc及C(O)NRcRc；且各Rc獨立地為H或C1-6烷基；或任兩個Rc取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基。
在一些實施例中： R1為C1-6烷基；R2為C1-6烷氧基或苯基，其中R2之該苯基視情況經1、2或3個獨立選擇之Rj取代基取代；各Rj獨立地為鹵基；R3a為H、C1-6烷基、C2-6炔基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至6員雜環烷基)-C1-4烷基-；其中R3a之該C1-6烷基、C2-6炔基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷 基及(4員至6員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代；R4a選自H、C1-6烷基、C2-6炔基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-及(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-；其中R4a之該C1-6烷基及(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-各自視情況由1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代；R3為H或C1-6烷基；R4為H或C1-6烷基；R5a為H或C1-6烷基；R5為H、鹵基或C1-6烷基；R6為鹵基、CN或C1-6烷基；各Rb獨立地選自C1-4烷基、OH、ORc、CN及NRcRc及C(O)NRcRc；且各Rc獨立地為H或C1-6烷基；或任兩個Rc取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基。
在一些實施例中： R1為甲基；R2為乙氧基、苯基或3-氟苯基；各Rj獨立地為鹵基；R3a為H、甲基、異丙基、異丁基、-CH2C≡CCH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CN、-CH2CH2NH2、-CH2C(O)NH2、苯甲基、環丁基、-CH2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)或-CH2CH2-(嗎啉-4-基)；R3為H或甲基；R4a為H、甲基、乙基、異丙基、異丁基、-CH2C≡CCH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CN、-CH2CH2NH2、環丁基、苯甲基、-CH2C(O)NH2、 -CH2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)或-CH2C(O)-(嗎啉-4-基)；R5為H、溴基或甲基；且R6為氯基、CN或甲基。
在一些實施例中，該化合物為式X、式XI或式XII之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為C1-6烷基；R2為C1-6烷氧基、苯基、單環5員至6員雜環烷基、單環5員至6員雜芳基；其中R2之該C6-10芳基、單環5員至6員雜環烷基及單環5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rj取代基取代；各Rj獨立地選自鹵基、CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、NHORk、ORk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NHRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk及S(O)2NRkRk；各Rk獨立地選自H、C1-4烷基及C1-4鹵烷基；R3為H或C1-6烷基；R3a為H、C1-6烷基、C2-6炔基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至6員雜環烷基)-C1-4烷基-；其中R3a之該C1-6烷基、C2-6炔基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基及(4員至6員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代；各Rb獨立地選自鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CN、OH、NH2、NHORc、ORc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、NHRc、NRcRc、 NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、S(O)2Rc及S(O)2NRcRc；R4a選自H、C1-6烷基、C2-6炔基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-及(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-；其中R4a之該C1-6烷基、C1-6炔基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-及(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-各自視情況由1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代；R3為H或C1-6烷基；R4為H或C1-6烷基；R5a為H或C1-6烷基；R5為H、鹵基或C1-6烷基；R6為鹵基、CN或C1-6烷基；R7、R8、R9各自為H；且各Rc獨立地為H或C1-6烷基；或任兩個Rc取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基。
在一些實施例中，該化合物為式X、式XI或式XII之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為C1-6烷基；R2為C1-6烷氧基、苯基或單環5員至6員雜芳基；其中R2之該C6-10芳基或單環5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rj取代基取代；各Rj獨立地選自鹵基、CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基、C2-4炔 基、NHORk、ORk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NHRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk及S(O)2NRkRk；各Rk獨立地選自H、C1-4烷基及C1-4鹵烷基；R3為H或C1-6烷基；R3a為H、C1-6烷基、C2-6炔基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至6員雜環烷基)-C1-4烷基-；其中R3a之該C1-6烷基、C2-6炔基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基及(4員至6員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代；各Rb獨立地選自鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CN、OH、NH2、NHORc、ORc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、S(O)2Rc及S(O)2NRcRc；R4a選自H、C1-6烷基、C2-6炔基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-及(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-；其中R4a之該C1-6烷基、C1-6炔基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-及(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-各自視情況由1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代；R3為H或C1-6烷基；R4為H或C1-6烷基；R5a為H或C1-6烷基；R5為H、鹵基或C1-6烷基；R6為鹵基、CN或C1-6烷基；R7、R8、R9各自為H；且各Rc獨立地為H或C1-6烷基；或任兩個Rc取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基。
在一些實施例中，該化合物為式X、式XI或式XII之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為C1-6烷基；R2為C1-6烷氧基或苯基，其中R2之該苯基視情況經1、2或3個獨立選擇之Rj取代基取代；各Rj獨立地選自鹵基、CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、胺基、C1-4烷基胺基及二(C1-4烷基)胺基；R3為H或C1-6烷基；R3a為H、C1-6烷基、C2-6炔基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至6員雜環烷基)-C1-4烷基-；其中R3a之該C1-6烷基、C2-6炔基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基及(4員至6員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代；R4a選自H、C1-6烷基、C2-6炔基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-及(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-；其中R4a之該C1-6烷基及(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-各自視情況由1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代；R3為H或C1-6烷基；R4為H或C1-6烷基；R5a為H或C1-6烷基；R5為H、鹵基或C1-6烷基；R6為鹵基、CN或C1-6烷基；R7、R8、R9各自為H；各Rb獨立地選自C1-4烷基、OH、ORc、CN及NRcRc及C(O)NRcRc； 且各Rc獨立地為H或C1-6烷基；或任兩個Rc取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基。
在一些實施例中，該化合物為式X、式XI或式XII之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為C1-6烷基；R2為C1-6烷氧基或苯基，其中R2之該苯基視情況經1、2或3個獨立選擇之Rj取代基取代；各Rj獨立地為鹵基；R3為H或C1-6烷基；R3a為H、C1-6烷基、C2-6炔基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至6員雜環烷基)-C1-4烷基-；其中R3a之該C1-6烷基、C2-6炔基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基及(4員至6員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代；R4a選自H、C1-6烷基、C2-6炔基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-及(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-；其中R4a之該C1-6烷基及(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-各自視情況由1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代；R3為H或C1-6烷基；R4為H或C1-6烷基； R5a為H或C1-6烷基；R5為H、鹵基或C1-6烷基；R6為鹵基、CN或C1-6烷基；R7、R8、R9各自為H；各Rb獨立地選自C1-4烷基、OH、ORc、CN及NRcRc及C(O)NRcRc；且各Rc獨立地為H或C1-6烷基；或任兩個Rc取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基。
在一些實施例中，該化合物為式X、式XI或式XII之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為甲基；R2為乙氧基、苯基、3-氟苯基或2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基)；各Rj獨立地為鹵基；R3為H或甲基；R3a為H、甲基、異丙基、異丁基、-CH2C≡CCH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CN、-CH2CH2NH2、-CH2C(O)NH2、苯甲基、環丁基、-CH2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)或-CH2CH2-(嗎啉-4-基)；R4a為H、甲基、乙基、異丙基、異丁基、-CH2C≡CCH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CN、-CH2CH2NH2、環丁基、苯甲基、-CH2C(O)NH2、 -CH2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)或-CH2C(O)-(嗎啉-4-基)；R5為H、溴基或甲基；R6為氯基、CN或甲基；且R7、R8及R9各自為H。
在一些實施例中，該化合物為式X、式XI或式XII之化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：R1為甲基；R2為乙氧基、苯基或3-氟苯基；各Rj獨立地為鹵基；R3為H或甲基；R3a為H、甲基、異丙基、異丁基、-CH2C≡CCH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CN、-CH2CH2NH2、-CH2C(O)NH2、苯甲基、環丁基、-CH2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)或-CH2CH2-(嗎啉-4-基)；R4a為H、甲基、乙基、異丙基、異丁基、-CH2C≡CCH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CN、-CH2CH2NH2、環丁基、苯甲基、-CH2C(O)NH2、-CH2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)或-CH2C(O)-(嗎啉-4-基)；R5為H、溴基或甲基；R6為氯基、CN或甲基；且R7、R8及R9各自為H。
在一些實施例中，該化合物為式(II)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物為式(III)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物為式(IV)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構體。
在一些實施例中，該化合物為式(V)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物為式(VI)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物為式(VII)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物為式(VIII)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物為式(IX)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物為式(X)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物為式(X)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4a為H、C1-6烷基、C2-6炔基、苯甲基、氰基甲基、2-甲氧基乙基、2-羥基乙基、環丁基、環戊基、2-胺基-2-側氧基乙基、N,N-二甲基-2-胺基-2-側氧基乙基、(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基、2-(N-嗎啉基)乙 基、2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙基或2-胺基乙基。
在一些實施例中，該化合物為式(X)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為乙氧基或視情況經鹵基取代之苯基。
在一些實施例中，該化合物為式(X)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為甲基。
在一些實施例中，該化合物為式(X)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為H、Br或甲基。
在一些實施例中，該化合物為式(X)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為甲基、CN或Cl。
在一些實施例中，該化合物為式(X)化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7、R8及R9各自為H。
在一些實施例中，該化合物為式(XI)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物為式(XI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4a為H、C1-6烷基、C2-6炔基、苯甲基、氰基甲基、2-甲氧基乙基、2-羥基乙基、環丁基、環戊基、2-胺基-2-側氧基乙基、N,N-二甲基-2-胺基-2-側氧基乙基、(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基、2-(N-嗎啉基)乙基、2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙基或2-胺基乙基。
在一些實施例中，該化合物為式(XI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為乙氧基、視情況經C1-4烷基取代之1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基)或視情況經鹵基取代之苯基。
在一些實施例中，該化合物為式(XI)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽，其中R2為乙氧基或視情況經鹵基取代之苯基。
在一些實施例中，該化合物為式(XI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為甲基。
在一些實施例中，該化合物為式(XI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為H、Br或甲基。
在一些實施例中，該化合物為式(XI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為甲基、CN或Cl。
在一些實施例中，該化合物為式(XI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為H、視情況由C1-4烷基或C1-4烷氧基取代之哌啶-1-基或吡啶-3-基，其中該C1-4烷基由OH取代。
在一些實施例中，該化合物為式(XI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7、R8及R9各自為H。
在一些實施例中，該化合物為式(XII)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽。
應進一步瞭解，個別實施例之內容中出於清楚性之目的而描述的某些本發明特徵亦可組合提供於單一實施例中。相反，單一實施例之內容中出於簡便性目的而描述之各種本發明特徵亦可單獨地或以任何適合之子組合形式提供。
術語「n員」(其中n為整數)典型地描述成環原子數目為n之部分中的成環原子數目。舉例而言，哌啶基為6員雜環烷基環之實例，吡唑基為5員雜芳基環之實例，吡啶基為6員雜芳基環之實例，且1,2,3,4-四氫-萘為10員環烷基之實例。
如本文中所使用，片語「視情況經取代」意謂未經取代或經取代。取代基係獨立地選擇，且取代可在任何化學上可及之位置上進行。如本文中所使用，術語「經取代」意謂移除氫原子且由取代基來置換。單一二價取代基，例如側氧基，可置換兩個氫原子。應理解，指定原子上之取代受原子價限制。
貫穿定義，術語「Cn-m」指示包括終點之範圍，其中n及m為整數且指示碳之數目。實例包括C1-4、C1-6及其類似術語。
如本文中所使用，單獨或與其他術語組合使用之術語「Cn-m烷基」係指可為直鏈或分支鏈且具有n至m個碳之飽和烴基。烷基部分之實例包括但不限於化學基團，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基；高級同系物，諸如2-甲基-1-丁基、正戊基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基及其類似基團。在一些實施例中，烷基含有1至6個碳原子、1至4個碳原子、1至3個碳原子或1至2個碳原子。
如本文中所使用，「Cn-m烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵且具有n至m個碳之烷基。實例烯基包括但不限於乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、第二丁烯基及其類似基團。在一些實施例中，烯基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。
如本文中所使用，「Cn-m炔基」係指具有一或多個碳-碳三鍵且具有n至m個碳之烷基。實例炔基包括但不限於乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及其類似基團。在一些實施例中，炔基部分含有2至6個、2至4個或2至3個碳原子。
如本文中所使用，單獨或與其他術語組合使用之術語「Cn-m伸烷基」係指具有n至m個碳之二價烷基連接基團。伸烷基之實例包括但不限於乙-1,1-二基、乙-1,2-二基、丙-1,1-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基、2-甲基-丙-1,3-二基及其類似基團。在一些實施例中，伸烷基部分含有2至6個、2至4個、2至3個、1至6個、1至4個或1至2個碳原子。
如本文中所使用，單獨或與其他術語組合使用之術語「Cn-m烷氧基」係指式-O-烷基之基團，其中該烷基具有n至m個碳。實例烷氧基 包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)、丁氧基(例如正丁氧基及第三丁氧基)及其類似基團。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文中所使用，術語「Cn-m烷基胺基」係指式-NH(烷基)之基團，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。烷基胺基之實例包括但不限於N-甲基胺基、N-乙基胺基、N-丙基胺基(例如N-(正丙基)胺基及N-異丙基胺基)、N-丁基胺基(例如N-(正丁基)胺基及N-(第三丁基)胺基)及其類似基團。
如本文中所使用，術語「胺基」係指式-NH2之基團。
如本文中所使用，單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基」係指芳族烴基，其可為單環或多環的(例如具有2、3或4個稠合環)。術語「Cn-m芳基」係指具有n至m個環碳原子之芳基。芳基包括例如苯基、萘基、蒽基、菲基、茚滿基、茚基及其類似基團。在一些實施例中，芳基具有6至10個碳原子。在一些實施例中，芳基為苯基或萘基。
如本文中所使用，術語「二(Cn-m烷基)胺基」係指式-N(烷基)2之基團，其中兩個烷基各自獨立地具有n至m個碳原子。在一些實施例中，各烷基獨立地具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文中所使用，「鹵基」係指F、Cl、Br或I。在一些實施例中，鹵基為F、Cl或Br。
如本文中所使用，「Cn-m鹵烷氧基」係指式-O-鹵烷基之基團，其具有n至m個碳原子。實例鹵烷氧基為OCF3。在一些實施例中，鹵烷氧基僅經氟化。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文中所使用，單獨或與其他術語組合使用之術語「Cn-m鹵烷基」係指具有一個鹵素原子至2s+1個可能相同或不同之鹵素原子的烷基，其中「s」為烷基中之碳原子數目，其中烷基具有n至m個碳原子。在一些實施例中，鹵烷基僅經氟化。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。
如本文中所使用，「環烷基」係指非芳族環烴，包括環化之 烷基及/或烯基。環烷基可包括單環或多環(例如具有2、3或4個稠合環)基團及螺環。環烷基之成環碳原子可視情況由側氧基或硫離子基取代(例如C(O)或C(S))。環烷基之定義中亦包括具有一或多個與環烷基環稠合(亦即，與其共用一個鍵)之芳族環的部分，例如環戊烷、環己烷及其類似物之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之環烷基可經由任何成環原子，包括稠合芳族環之成環原子而連接。環烷基可具有3、4、5、6、7、8、9或10個成環碳(C3-10)。在一些實施例中，環烷基為C3-10單環或雙環環烷基。在一些實施例中，環烷基為C3-7單環環烷基。實例環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環已二烯基、環庚三烯基、降莰基、降蒎基、降蒈基及其類似基團。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
如本文中所使用，「雜芳基」係指具有至少一個選自硫、氧及氮之雜原子環成員的單環或多環芳族雜環。在一些實施例中，雜芳基環具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基部分中之任何成環N均可為N-氧化物。在一些實施例中，雜芳基為具有1、2、3或4個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員的5員至10員單環或雙環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為具有1或2個獨立地選自氮、硫及氧之雜原子環成員的5員至6員單環雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為五員或六五雜芳基環。五員雜芳基環為存在具有五個環原子之環的雜芳基，其中一或多個(例如1、2或3個)環原子獨立地選自N、O及S。例示性五員環雜芳基為噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-噁二唑基。六員雜芳基環為存在具有六個環原子之環的雜芳基，其中一或多個(例如1、2或3個)環原子獨立地選自N、O及S。例示性六員環雜芳基為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基及噠嗪基。
如本文中所使用，「雜環烷基」係指具有一或多個選自O、N或S之成環雜原子的非芳族單環或多環雜環。雜環烷基包括單環4員、5 員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基。雜環烷基亦可包括螺環。實例雜環烷基包括吡咯啶-2-酮、1,3-異噁唑啶-2-酮、哌喃基、四氫呋喃、氧雜環丁基、氮雜環丁基、N-嗎啉基、硫代(N-嗎啉基)、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、吡咯啶基、異噁唑啶基、異噻唑啶基、吡唑啶基、噁唑啶基、噻唑啶基、咪唑啶基、氮雜環庚基、苯并氮雜環庚三烯及其類似基團。雜環烷基之成環碳原子及雜原子可視情況由側氧基或硫離子基取代(例如C(O)、S(O)、C(S)或S(O)2等)。雜環烷基可經由成環碳原子或成環雜原子而連接。在一些實施例中，雜環烷基含有0至3個雙鍵。在一些實施例中，雜環烷基含有0至2個雙鍵。雜環烷基之定義中亦包括具有一或多個與環烷基環稠合(亦即，與其共用一個鍵)之芳族環的部分，例如哌啶、嗎啉、氮雜環庚三烯等之苯并或噻吩基衍生物。含有稠合芳族環之雜環烷基可經由任何成環原子，包括稠合芳族環之成環原子而連接。在一些實施例中，雜環烷基為具有1或2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子且具有一或多個氧化之環成員的單環4員至6員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為具有1、2、3或4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子且具有一或多個氧化之環成員的單環或雙環4員至10員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為具有1、2、3或4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子且具有一或多個選自C(O)、S(O)、C(S)、S(O)2及S(NH)(O)之環成員的單環或雙環4員至10員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為具有1、2、3或4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子且具有一或多個選自S(O)2及S(NH)(O)之環成員的單環或雙環4員至10員雜環烷基。
在某些位置，該等定義或實施例係指特定環(例如氮雜環丁烷環、吡啶環等)。除非另外指示，否則此等環可與任何環成員連接，其限制條件為不超過該原子之原子價。舉例而言，氮雜環丁烷環可連接於環之任何位置，而吡啶-3-基環連接於3位。
如本文中所使用，術語「側氧基」係指作為二價取代基，從而當與碳連接時形成羰基(例如C=O)或當與雜原子連接時形成亞碸基或碸基之氧原子。
本文中所描述之化合物可為不對稱的(例如具有一或多個立 體中心)。除非另外指示，否則意指所有立體異構體，諸如對映異構體及非對映異構體。含有經不對稱取代之碳原子的本發明化合物可呈光學活性或外消旋形式分離。關於如何由非光學活性起始物質製備光學活性形式之方法在此項技術中為已知的，諸如藉由解析外消旋混合物或藉由立體選擇性合成。烯烴、C=N雙鍵及其類似物之許多幾何異構體亦可存在於本文中所描述之化合物中，且所有此種穩定異構體均涵蓋在本發明中。已描述本發明化合物之順式及反式幾何異構體且其可作為異構體混合物或作為經分離之異構體形式加以分離。在一些實施例中，本發明化合物具有(R)構形。在一些實施例中，本發明化合物具有(S)構形。
本文中之式(I)至式(XII)包括該等化合物之立體異構體。在一些實施例中，R1所連接之碳原子呈(R)構形。在一些實施例中，R1所連接之碳原子呈(S)構形。
化合物之外消旋混合物之解析可藉由此項技術中已知的許多方法中的任一種來進行。一種實例方法包括使用手性解析酸之分步再結晶，該酸為光學活性鹽形成有機酸。適用於分步再結晶法之解析劑為例如光學活性酸，諸如酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或各種光學活性樟腦磺酸(諸如β-樟腦磺酸)之D及L形式。適用於分步結晶法之其他解析劑包括α-甲基苯甲胺之立體異構純形式(例如S及R形式或非對映異構純形式)、2-苯基甘胺醇、降麻黃鹼、麻黃鹼、N-甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及其類似物。
外消旋混合物之解析亦可藉由在填充有光學活性解析劑(例如二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)之管柱上溶離來進行。適合之溶離溶劑組成可由熟習此項技術者來決定。
本發明之化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式由交換單鍵與相鄰之雙鍵加之伴隨質子遷移而產生。互變異構形式包括質子移變互變異構體，其為具有相同經驗式及總電荷之異構質子化狀態。例示性質子移變互變異構體包括酮-烯醇配對、醯胺-亞胺酸配對、內醯胺-內醯亞胺配對、烯胺-亞胺配對及質子可佔據雜環系統之兩個或更多個位置之環形形式，例如1H-咪唑及3H-咪唑、1H-1,2,4-三唑、2H-1,2,4-三唑及4H-1,2,4-三 唑、1H-異吲哚及2H-異吲哚，以及1H-吡唑及2H-吡唑。互變異構形式可處於平衡狀態，或藉由適當取代而在空間上鎖定成一種形式。
可發現所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽與其他物質，諸如水及溶劑在一起(例如水合物及溶劑合物)，或可加以分離。
在一些實施例中，化合物之製備可涉及添加酸或鹼以影響例如對所要反應之催化作用或鹽形式(諸如酸加成鹽)之形成。
實例酸可為無機酸或有機酸，且包括但不限於強酸及弱酸。一些實例酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、對甲苯磺酸、4-硝基苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸、三氟乙酸及硝酸。一些弱酸包括但不限於乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸、酒石酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸及癸酸。
實例鹼包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀及碳酸氫鈉。一些實例強鹼包括但不限於氫氧化物、醇鹽、金屬醯胺、金屬氫化物、金屬二烷基醯胺及芳基胺，其中：醇鹽包括甲基、乙基及第三丁基氧化物之鋰、鈉及鉀鹽；金屬醯胺包括胺基鈉、胺基鉀及胺基鋰；金屬氫化物包括氫化鈉、氫化鉀及氫化鋰；且金屬二烷基醯胺包括經甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、三甲基甲矽烷及環己基取代之醯胺的鋰、鈉及鉀鹽。
在一些實施例中，本文中所提供之化合物或其鹽實質上經分離。「實質上經分離」意謂化合物至少部分或實質上與形成或偵測到其之環境分離。部分分離可包括例如富含本文中所提供之化合物的組成物。實質性分離可包括以重量計含有至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約97%或至少約99%之本文中所提供之化合物或其鹽的組成物。用於分離化合物及其鹽之方法在此項技術中為常規的。
如本文中所使用之術語「化合物」意在包括所描繪之結構的所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素。除非另外規定，否則本文中藉由名稱或結構鑑別為一種特定互變異構形式之化合物意欲包括其他互變異構形式。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷之 範疇內、適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理效益/風險比相稱的彼等化合物、物質、組成物及/或劑型。
本申請案亦包括本文中所描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。本發明亦包括本文中所描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。如本文中所使用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物的衍生物，其中藉由將現有酸或鹼部分轉化成其鹽形式而對母體化合物進行改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括但不限於諸如胺之鹼性殘基之無機酸鹽或有機酸鹽；諸如羧酸之酸性殘基之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似物。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括母體化合物之例如由無毒無機酸或有機酸形成之習知無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合物之遊離酸或鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；一般而言，非水性介質如醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)較佳。適合之鹽的清單見於Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985，第1418頁；及Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)，該等文獻各自以全文引用之方式併入本文中。
合成
如應瞭解，本文中所提供之化合物，包括其鹽及立體異構體，可使用已知有機合成技術來製備且可根據許多可能合成途徑中之任一種來合成。
可如流程1中所示由胺1-1製備式I化合物。可藉由多種方法(例如在諸如二異丙基乙胺之鹼存在下用諸如六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓之偶合試劑進行處理)使胺1-1與諸如1-2之視情況經保護(例如P=Boc)之羧酸偶合。偶合之後，可在適於進行移除而且亦與所得式I化合物中所存在之官能度相容的條件下移除視情況選擇之保護基。
流程1.
如流程2中所說明，可藉由多種方法由酮2-1製備胺1-1。舉例而言，一種方法(A)包括利用氨源(例如氨於醇中之溶液，或銨鹽，諸如乙酸銨)進行亞胺形成，此反應可藉由引入路易斯酸(例如乙醇鈦(IV)或四異丙醇鈦)來促進。可使用還原劑(例如NaBH4或NaCNBH3)來還原亞胺，從而獲得胺1-1。或者，可使用Ellman方法(B)來獲得呈對映異構體增濃形式之胺1-1。此方法將例如藉由在路易斯酸(例如四乙醇鈦)存在下使酮2-1與第三丁烷亞磺醯胺(手性，若需要)縮合，繼而還原第三丁烷亞磺醯基酮亞胺(例如使用L-Selectride®)且用酸(例如4N HCl/二噁烷)移除第三丁基亞磺醯基來進行。作為還原胺化之替代方案，可使用轉化序列(C)來獲得胺1-1，該轉化序列包括將酮轉化成醇(例如，使用NaBH4)、將所得醇轉化成離去基(例如，在諸如三乙胺之鹼存在下與MsCl反應)、用疊氮化鈉置換離去基，繼而將疊氮化物還原成胺(例如經由氫化或史托丁格還原(Staudinger reduction))。
流程2.
如流程3中所示，可經由相繼進行水解(例如用諸如NaOH之氫氧化物鹼進行處理)、溫勒伯醯胺形成(例如藉由在諸如三乙胺或二異丙基乙胺之三級胺鹼存在下使用諸如EDCI及HOBt之偶合劑使酸與N,O-二甲基羥胺偶合)及用格任亞試劑R1-MgX處理溫勒伯醯胺以得到酮2-1而由酯3-1製備酮2-1。
可如流程4中所示來製備式I化合物，其中W=CH、X1=C、X2=C、X3=N或NR3a、X4=N或NR4a、X5=CR5。可藉由若干方法(例如，藉由用三氟甲磺酸酐及諸如三乙胺之鹼進行處理)將含硝基之起始物質4-1轉化成相應三氟甲磺酸酯4-2。可藉由在標準鈴木條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)或雙(三苯基膦)氯化鈀(II)之鈀催化劑及鹼(例如，碳酸氫鹽 或碳酸鹽鹼，或CsF)存在下)或標準史帝勒條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑存在下)或標準根岸條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)之鈀催化劑存在下)下使4-2與R2-M偶合來引入取代基R2，其中M為硼酸、硼酸酯或經適當取代之金屬(諸如Sn(Bu)4或Zn)，從而得到衍生物4-3。可藉由還原(例如，經Pt或Pd催化劑、Fe/HCl或LiAlH4進行氫化)將中間物4-3之硝基轉化成一級胺。接著可經由胺重氮化及使用亞硝酸烷基酯(例如亞硝酸戊酯)在溫熱AcOH中環化而將中間物4-4轉化成吲唑。需要時，4-5中所存在之鹵素可充當經由在標準鈴木條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)或雙(三苯基膦)氯化鈀(II)之鈀催化劑及鹼(例如，碳酸氫鹽或碳酸鹽鹼，或CsF)存在下)或標準史帝勒條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑存在下)或標準根岸條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)之鈀催化劑存在下)下與R6-M偶合來安裝取代基R6之著手點，其中M為硼酸、硼酸酯或經適當取代之金屬(諸如Sn(Bu)4或Zn)，從而得到衍生物4-6。可藉由用鹼及諸如鹵烷之親電子試劑(例如K2CO3及MeI)進行處理或經由光延條件(PPh3，DEAD)採用適合之醇來使4-6之吲唑氮發生烷基化，從而得到呈N1與N2取代吲唑之混合物形式的4-7。可藉由如流程2中所示之各種方法將4-7中之酮轉化成胺，從而獲得胺4-8。可藉由如流程1中所示之各種方法來使胺4-8與諸如1-2(得自於流程1)之視情況經保護之羧酸偶合。偶合之後，可在適於進行移除而且亦與所得式I化合物中所存在之官能度相容的條件下移除任何所選擇之保護基。熟習此項技術者應認識到，考慮到中間物中所存在之官能基的相容性，可改變流程4中之步驟的順序。
流程4.
可如流程5中所示來製備式I化合物之烷氧基衍生物，其中R2=OR13。使用鹼及諸如鹵烷之親電子試劑(例如K2CO3及MeI)使4-1中之羥基發生烷基化而獲得烷氧基中間物5-1，該等中間物可使用流程1及流程2中所描述之合成方法而轉化成式I化合物。熟習此項技術者應認識到，考慮到中間物中所存在之官能基的相容性，可改變流程5中之步驟的順序。
或者，可藉由流程6中所概述之合成途徑來合成式I化合物，其中W=CH、X1=C、X2=C、X3=N或NR3a、X4=N或NR4a、X5= CR5。可藉由如流程2中所概述之各種方法將酮4-6轉化成胺6-1。可藉由多種方法(例如在諸如二異丙基乙胺之鹼存在下用諸如六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓之偶合試劑進行處理)使胺6-1與諸如1-2(得自於流程1)之視情況經保護之羧酸偶合。可藉由用鹼及諸如鹵烷之親電子試劑(例如K2CO3及MeI)進行處理或經由光延條件(PPh3，DEAD)採用適合之醇來使6-2之吲唑氮發生烷基化，從而得到呈N1與N2取代吲唑之混合物形式的6-3。接著可在適於進行移除而且亦與所得本發明化合物中所存在之官能度相容的條件下移除任何所選擇之保護基。熟習此項技術者應認識到，考慮到中間物中所存在之官能基的相容性，可改變流程6中之步驟的順序。
亦可藉由流程7中所描述之合成途徑來製備式I化合物，其中X1=C、X2=C、X3=N或NR3a、X4=N或NR4a、X5=CR5。用諸如I2、Br2、N-溴丁二醯亞胺或N-碘丁二醯亞胺之試劑對雜環4-6進行鹵化可獲得中間物7-1，該中間物可充當經由在標準鈴木條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)或雙(三苯基膦)氯化鈀(II)之鈀催化劑及鹼(例如，碳酸氫鹽或碳酸鹽 鹼，或CsF)存在下)或標準史帝勒條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑存在下)或標準根岸條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)之鈀催化劑存在下)下與R5-M偶合來引入取代基R5之基質，其中M為硼酸、硼酸酯或經適當取代之金屬(諸如Sn(Bu)4或Zn)，從而得到衍生物7-2。可藉由如流程2中所說明之各種方法將酮7-2轉化成胺7-3。可藉由多種方法(例如在諸如二異丙基乙胺之鹼存在下用諸如六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓之偶合試劑進行處理)使胺7-3與諸如1-2(得自於流程1)之視情況經保護之羧酸偶合，以得到7-4。可視情況藉由用鹼及諸如鹵烷之親電子試劑(例如K2CO3及MeI)進行處理或經由光延條件(PPh3，DEAD)採用適合之醇來使7-4中之吲唑氮烷基化，從而得到N1與N2取代吲唑之混合物。接著可在熟習此項技術者已知的亦與所得本發明化合物中所存在之官能度相容的條件下移除任何所選擇之保護基。熟習此項技術者應認識到，考慮到中間物中所存在之官能基的相容性，可改變流程7中之步驟的順序。
流程7.
可如流程8中所示來合成式I化合物，其中W=CH、Z1=C、Z2=N、X3=N、X4=CR4、X5=CR5。因此，可藉由多種方法使式8-1之羧酸反應以形成酯，諸如藉由在諸如DCM之適合溶劑中與COCl2及DMF反應而將該羧酸轉化成醯氯，繼而使該醯氯與適合之醇反應。隨後可藉由在標準鈴木條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)或雙(三苯基膦)氯化鈀(II)之鈀催化劑及鹼(例如，碳酸氫鹽或碳酸鹽鹼，或CsF)存在下)或標準史帝勒條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑存在下)或標準根岸條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)之鈀催化劑存在下)下與R2-M偶合來引入取代基R2，其中M為硼酸、硼酸酯或經適當取代之金屬(諸如Sn(Bu)4或Zn)，從而得到衍生物8-2。接著可用親電子胺化試劑(例如，2-[(胺基氧基)磺醯基]-1,3,5-三甲基苯)使化合物8-2發生胺化，以形成式8-3之N-胺基衍生物。接著可使化合物8-3與適合之乙炔8-4反應，以形成式8-5之雜環。接著可選擇性地脫去化合物8-5之 羧基(例如，用三氟乙酸對R=第三丁基進行酸去保護，繼而脫去羧基)以形成式8-6之雜環，可將該雜環鹵化(例如，X=Cl、Br、I，使用諸如N-鹵基丁二醯亞胺之試劑)，從而得到式8-7之化合物。需要時，8-7中所存在之鹵素可充當經由在標準鈴木條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)或雙(三苯基膦)氯化鈀(II)之鈀催化劑及鹼(例如，碳酸氫鹽或碳酸鹽鹼，或CsF)存在下)或標準史帝勒條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑存在下)或標準根岸條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)之鈀催化劑存在下)下與R5-M偶合來安裝取代基R5之著手點，其中M為硼酸、硼酸酯或經適當取代之金屬(諸如Sn(Bu)4或Zn)，從而得到衍生物8-8。可藉由若干方法，諸如流程3中所描述之彼等方法來達成由酯8-8形成酮8-9。可經由藉由流程2中所概述之方法轉化成胺，繼而如流程1中所概述來進行偶合及去保護而將式8-9之中間物轉化成式I化合物。熟習此項技術者應認識到，考慮到中間物中所存在之官能基的相容性，可改變流程8中之步驟的順序。
流程8.
可如流程9中所示來製備式I化合物，其中W=CH、X1=C、X2=N、X3=CR3、X4=N且X5=CR5。可藉由多種方法(例如藉由在諸如DCM之適合溶劑中與COCl2及DMF反應而將羧酸轉化成醯氯，繼而使該醯氯與諸如EtOH之適合醇反應)來使含鹵基之起始物質(9-1)發生酯化。接著可用氧化劑(例如，過氧化物試劑，諸如H2O2/TFA組合)處理酯中間物，以形成雜環N-氧化物，且隨後轉化成腈衍生物9-2(例如，藉由與氰化三甲基矽烷及鹼一起加熱)。可藉由在標準鈴木條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)或雙(三苯基膦)氯化鈀(II)之鈀催化劑及鹼(例如，碳酸氫鹽或碳酸鹽鹼，或CsF)存在下)或標準史帝勒條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑存在下)或標準根岸條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)之鈀催化劑存在下)下使9-2與R2-M偶合 來引入取代基R2，其中M為硼酸、硼酸酯或經適當取代之金屬(諸如Sn(Bu)4或Zn)，從而得到衍生物9-3。可藉由還原(例如使用H2及催化劑，諸如Raney® Ni或Pd/C)將中間物9-3之腈轉化成胺基甲基。還原後，可使胺基甲基發生醯化(例如藉由與R3-CO-LG反應，其中CO-LG為適合之已活化羰基(例如醯氯(LG=Cl)或酸酐(LG=O-(CO)R)或羧酸與偶合劑(例如BOP、HATU或EDCI/HOBt)及鹼(例如二異丙基乙胺)之組合)。可在環化脫水條件下(例如藉由在POCl3中加熱或藉由用P2O5、SOCl2或用酸進行處理)使已醯化之中間物環化以形成雙環中間物9-4。可如流程3中所說明來進行由酯9-4形成酮9-5。需要時，9-5中所存在之鹵素(亦即，基團X)可充當經由在標準鈴木條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)或雙(三苯基膦)氯化鈀(II)之鈀催化劑及鹼(例如，碳酸氫鹽或碳酸鹽鹼，或CsF)存在下)或標準史帝勒條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑存在下)或標準根岸條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)之鈀催化劑存在下)下與R6-M偶合來安裝取代基R6之著手點，其中M為硼酸、硼酸酯或經適當取代之金屬(諸如Sn(Bu)4或Zn)，從而得到衍生物9-6。需要時，用鹵化試劑(例如I2、Br2、N-氯丁二醯亞胺、N-溴丁二醯亞胺或N-碘丁二醯亞胺)處理9-6可獲得中間物9-7(其中X=Cl、Br、I)，該中間物可經由在標準鈴木條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)或雙(三苯基膦)氯化鈀(II)之鈀催化劑及鹼(例如，碳酸氫鹽或碳酸鹽鹼，或CsF)存在下)或標準史帝勒條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑存在下)或標準根岸條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)之鈀催化劑存在下)下與R5-M偶合而經R5取代，其中M為硼酸、硼酸酯或經適當取代之金屬(諸如Sn(Bu)4或Zn)，從而產生中間物酮9-8。可用流程2之條件中之一種來處理酮9-8以獲得胺，該胺可根據流程1而轉化成本發明化合物9-9。熟習此項技術者應認識到，考慮到中間物中所存在之官能基的相容性，可改變流程9中之步驟的順序。
流程9.
亦可如流程9b中所示來製備式I化合物，其中W=CH、X1=C、X2=N、X3=CR3、X4=N且X5=CR5。對流程9之步驟的順序作出此種改變使得能夠在合成中在稍後之步驟引入R2且可引入R2與敏感官能基。可將含鹵基之起始物質9-1轉化成溫勒伯醯胺9b-1(例如，藉由在諸如EDCI之適合偶合試劑存在下且在HOBt及諸如Hunig氏鹼之適合鹼存在下與MeONHMe反應)。接著可用氧化劑(例如，過氧化物試劑，諸如H2O2/TFA組合)處理醯胺中間物9b-1，以形成雜環N-氧化物，且隨後轉化成腈衍生物9b-1(例如，藉由與氰化三甲基矽烷及鹼一起加熱)。可藉由還原(例如Raney® Ni，在甲酸中)將中間物9b-1之腈轉化成胺基甲基。還原後，可使胺基甲基發生醯化(例如藉由與R3-CO-LG反應，其中CO-LG為適合之活化羰基(例如醯氯(LG=Cl)或酸酐(LG=O-(CO)R)或羧酸與偶合劑(例如BOP、HATU或EDCI/HOBt)及鹼(例如二異丙基乙胺)之組合)。可在環化脫水條件下(例如藉 由在POCl3中加熱或藉由用P2O5、SOCl2或用酸進行處理)使已醯化之中間物環化以形成雙環中間物9b-2。可使中間物9b-2之溫勒伯醯胺與格任亞試劑R1MgX反應以得到酮9b-3。可藉由在標準鈴木條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)或雙(三苯基膦)氯化鈀(II)之鈀催化劑及鹼(例如，碳酸氫鹽或碳酸鹽鹼，或CsF)存在下)或標準史帝勒條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑存在下)或標準根岸條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)之鈀催化劑存在下)下使9b-3與R2-M偶合來引入取代基R2，其中M為硼酸、硼酸酯或經適當取代之金屬(諸如Sn(Bu)4或Zn)，從而得到衍生物9-5。可藉由流程9中所概述之方法將中間物9-5轉化成進一步官能化之式I化合物。
可藉由如流程9c中所示之流程9修改方案來製備式I化合物，其中W=CH、X1=C、X2=N、X3=CR3、X4=N、X5=CR5且R2=NR10R11。可在胺(R10R11NH)存在下且在適合鹼(例如碳酸銫或Hunig氏鹼)存在下在適合溶劑(例如乙腈)中加熱中間物9-2，以獲得中間物9c-1。可對咪唑環進行退火以獲得中間物9c-2，可將該中間物精製成酮9c-3，可對該酮進行官能化以得到9c-4、9c-5及9c-6，且最終使用先前於流程9中概述之方法精製成式I化合物。
流程9c.
作為如流程9c所示之早期引入胺之替代方案，如流程9d中所示，偶爾偏好在稍後之階段中將其引入。因而，可藉由在適合之鹼(例如碳酸銫或Hunig氏鹼)存在下在適合之溶劑(例如乙腈)中加熱(例如，在介於70℃至170℃範圍內之溫度下)中間物9b-3與胺(R10R11NH)以獲得中間物9c-3來製備式I化合物，其中W=CH、X1=C、X2=N、X3=CR3、X4=N、X5=CR5且R2=NR10R11。可使用已針對流程9及流程9c所描述之方法對中間物酮9c-3進行進一步官能化且精製成式I化合物。
可如流程9e中所示來製備適用於合成式I化合物之含胺中間物，其中W=CH、X1=C、X2=N、X3=CR3、X4=N、X5=CR5且R2=NR10R11。溫勒伯醯胺9b-2與胺(R10R11NH)在適合之鹼(例如碳酸銫或Hunig氏鹼)存在下在適合之溶劑(例如乙腈)中反應獲得加合物9e-1，該加合物非 常適應於進一步轉化。中間物溫勒伯醯胺9e-1可與格任亞試劑R1MgX反應以得到類型9e-2之酮，其可根據流程2之方法進行處理以得到胺9e-5，後者又可如流程1中所概述而轉化成式I化合物。或者，可藉由適合之還原劑(例如二異丁基氫化鋁)來還原溫勒伯醯胺9e-1，以得到醛9e-3。醛9e-3可藉由流程2之方法中之一種而轉化成胺9e-4，或藉由在路易斯酸(例如異丙醇鈦)存在下與第三丁基亞磺醯胺(手性，若需要)縮合，繼而使第三丁基亞磺醯基醛亞胺與格任亞試劑R1MgX反應且用酸(例如，4N HCl/二噁烷)移除第三丁基亞磺醯基而轉化成胺9e-5。胺9e-4及9e-5充當適用於根據流程9中所概述之方法而進一步官能化並精製成式I化合物之中間物。熟習此項技術者應認識到，可根據官能基與欲進行之後續步驟的相容性，在流程9d及流程9e中之不同階段將R5及R6處之取代基引入於許多中間物上。
可如流程10中所示來製備式I化合物，其中W=CH、X1=C、X2=N、X3=CR3、X4=CX4且X5=N。可根據如在US 2008-0019915中所見之程序將胺基雜環(諸如10-1)鹵化，包括用適合保護基(例如酞醯亞胺)保護胺基部分，使用適合氧化劑(例如m-CPBA)形成N-氧化物，及藉由用適合試劑(例如POX3、RCOX、RSO2X)處理該N-氧化物而重排成鹵基衍生物，由此在去保護後將獲得中間物10-2(其中X=Cl、Br、I)。含鹵基之中 間物10-2可充當引入取代基R2之基質。可例如經由在標準鈴木條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)或雙(三苯基膦)氯化鈀(II)之鈀催化劑及鹼(例如，碳酸氫鹽或碳酸鹽鹼，或CsF)存在下)或標準史帝勒條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑存在下)或標準根岸條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)之鈀催化劑存在下)下與R2-M交叉偶合來引入取代基R2，其中M為硼酸、硼酸酯或經適當取代之金屬(諸如Sn(Bu)4或Zn)，從而產生中間物10-3。或者，舉例而言，可經由用胺對10-2之鹵素進行親核性芳族取代來安裝R2，以提供10-3，其中R2為胺。使用鹵化試劑(例如I2、Br2、N-氯丁二醯亞胺、N-溴丁二醯亞胺或N-碘丁二醯亞胺)將10-3鹵化可獲得中間物10-4(其中X=Cl、Br、I)。可藉由通常在加熱之情況下且在適合之鹼(例如Na2CO3)存在下用α-鹵基羰基中間物10-5(其中X=Cl、Br)處理胺基雜環10-4來進行雙環中間物10-6之形成。或者，中間物10-5可呈縮醛或縮酮形式，在此情況下，此種中間物與10-4之反應可包括酸而非鹼(例如對甲苯磺酸)。可如流程3中所描述將10-6中之酯轉化成酮10-7。需要時，10-7中之鹵素可用作經由在標準鈴木條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)或雙(三苯基膦)氯化鈀(II)之鈀催化劑及鹼(例如，碳酸氫鹽或碳酸鹽鹼，或CsF)存在下)或標準史帝勒條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑存在下)或標準根岸條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)之鈀催化劑存在下)下與M-R6偶合來引入取代基R6之著手點，其中M為硼酸、硼酸酯或經適當取代之金屬(諸如Sn(Bu)4或Zn)，從而產生中間物10-8。可用流程2之條件中之一種來處理酮10-8以獲得胺，該胺可根據流程1而轉化成本發明化合物10-9。熟習此項技術者應認識到，考慮到中間物中所存在之官能基的相容性，可改變流程10中之步驟的順序。
流程10.
可如流程11中所示來製備式I化合物，其中W=CH、X1=C、X2=N、X3=CR3、X4=N且X5=N。可在標準鈴木條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)或雙(三苯基膦)氯化鈀(II)之鈀催化劑及鹼(例如，碳酸氫鹽或碳酸鹽鹼，或CsF)存在下)或標準史帝勒條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑存在下)或標準根岸條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)之鈀催化劑存在下)下使雜芳基起始物質11-1與R2-M偶合，其中M為硼酸、硼酸酯或經適當取代之金屬(諸如Sn(Bu)4或Zn)，從而產生中間物11-2。使用適合氧化劑(例如m-CPBA)形成N-氧化物且藉由用適合試劑(例如POX3、RCOX、RSO2X)處理該N-氧化物而重排成鹵基衍生物可獲得中間物11-3(其中X=Cl、Br)。用肼對中間物11-3中之鹵化物(亦即，基團X)進行親核性芳族取代可得到中間物11-4。用11-5使11-4醯化，其中CO-LG為適合之羰基(例如醯氯(LG=Cl)或酸酐(LG=O-(CO)R)或羧酸與偶合劑(例如BOP、HATU或EDCI/HOBt)及鹼(例如二異丙基乙胺)之組合)，可獲得醯基醯肼中間物11-6。亦有可能藉由直接用醯基醯肼(例如R3(CO)NHNH2)置換11-3之鹵化物而將鹵化物11-3 直接轉化成醯基醯肼中間物11-6。醯基醯肼(例如R3(CO)NHNH2)與雜芳基鹵化物11-3之鈀催化交叉偶合(例如，如Org.Lett.2010,12(4)，第792-795頁中所描述；在升高溫度下使用Pd2(dba)3、Josiphos、NaHCO3/DMF)亦可直接由中間物11-3獲得11-6。可在環化脫水條件下(例如藉由在POCl3中加熱或藉由用P2O5、SOCl2或用酸進行處理)使中間物11-6環化以形成雙環中間物11-7。或者，可通常在酸催化(例如對甲苯磺酸)下將含肼之中間物11-4與原酸酯(例如原甲酸三甲酯、原乙酸三乙酯或R3C(OR)3)一起加熱，以直接獲得11-7。需要時，可經由在標準鈴木條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)或雙(三苯基膦)氯化鈀(II)之鈀催化劑及鹼(例如，碳酸氫鹽或碳酸鹽鹼，或CsF)存在下)或標準史帝勒條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑存在下)或標準根岸條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)之鈀催化劑存在下)下與R6-M交叉偶合而將R6引入化合物11-7中，其中M為硼酸、硼酸酯或經適當取代之金屬(諸如Sn(Bu)4或Zn)，從而得到中間物11-8。可如流程3中所描述將酯11-8轉化成酮11-9。可用流程2之條件中之一種來處理酮11-9以獲得胺，該胺可根據流程1而轉化成本發明化合物11-10。熟習此項技術者應認識到，考慮到中間物中所存在之官能基的相容性，可改變流程11中之步驟的順序。
流程11.
亦可如流程12中所示來合成式I化合物，其中Z1=C、Z2=N、X3=N、X4=CR4、X5=CR5。可用親電子胺化試劑(諸如2-[(胺基氧基)磺醯基]-1,3,5-三甲基苯)使雜芳基起始物質12-1發生胺化，以形成式12-2之N-胺基雜環。接著使化合物12-2與適合之乙炔12-3反應，以形成式12-4之雜環。進行鹵化(例如NCS)，接著得到中間物12-5，該等中間物可在標準史帝勒條件條件下(例如，在鈀(0)催化劑(諸如肆(三苯基膦)鈀(0))以及鹼(諸如CsF)存在下)與三丁基錫烷基乙烯醚進行交叉偶合，從而在水解之後獲得中間物12-7。用氨進行親核性芳族取代，繼而鹵化，接著得到12-9。山德邁耳反應(例如NaNO2、HCl、AcOH)獲得式12-10之化合物，可使其脫去羧基(例如，用HCl水溶液進行水解，繼而脫去羧基)，以得到中間物12-11。鹵化(例如NCS)或氰化(例如依序用ClSO2NCO及DMF進行處理)得到式12-12之化合物。用於引入R2之一種方法為經由在標準鈴木條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)或雙(三苯基膦)氯化鈀(II)之鈀催化劑及鹼(例如，碳酸氫鹽或碳酸鹽鹼，或CsF)存在下)或標準史帝勒條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑存在下)或標準根岸條件(例如，在諸如肆 (三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)之鈀催化劑存在下)下與R2-M進行選擇性交叉偶合，其中M為硼酸、硼酸酯或經適當取代之金屬(諸如Sn(Bu)4或Zn)，從而產生中間物12-13。可用流程2之條件中之一種來處理酮12-13以獲得胺，該胺可根據流程1而轉化成本發明化合物12-14。或者，可經由用胺對12-12之鹵素進行親核性芳族取代來安裝NR2。可用流程2之條件中之一種來處理中間物12-15以獲得胺，該胺可根據流程1而轉化成本發明化合物12-16。
流程12
可如流程13中所示來製備式I化合物，其中W=C-H、Z1=C、Z2=N、X3=N、X4=N、X5=CR5。可在標準鈴木條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)或雙(三苯基膦)氯化鈀(II)之鈀催化劑及鹼(例如，碳酸氫鹽或碳酸鹽鹼，或CsF)存在下)或標準史帝勒條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑存在下)或標準根岸條件(例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)或[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)之鈀催化劑存在下)下使雜芳 基起始物質13-1與R2-M偶合，其中M為硼酸、硼酸酯或經適當取代之金屬(諸如Sn(Bu)4或Zn)，從而產生中間物13-2。使用適合氧化劑(例如m-CPBA)形成N-氧化物且藉由用適合試劑(例如POX3、RCOX、RSO2X)處理該N-氧化物而重排成鹵基衍生物將獲得中間物13-3(其中X=Cl、Br)。與諸如乙烯基三丁基錫烷之乙烯基金屬物質13-4進行交叉偶合，繼而使烯烴發生氧化裂解(例如OsO4、NaIO4)將得到醛13-5。形成醯肼得到13-6，且用諸如MnO2或PhI(OAc)2之適合試劑進行氧化環化，接著得到三唑13-7。可視情況使鹵素與R6-M交叉偶合，從而獲得中間物13-8。用諸如LiTMP之強鹼對三唑環進行選擇性去質子化且與親電子鹵素源(例如I2)反應將得到13-9。可視情況使鹵素與R5-M交叉偶合，從而得到化合物13-10。可如流程3中所描述將13-10中之酯轉化成酮13-11。可用流程2之條件中之一種來處理酮13-11以獲得胺，該胺可根據流程1而轉化成本發明化合物13-12。
可如流程14中所示來製備式I化合物，其中W=C-H、Z1= c、Z2=N、X3=N、X4=N、X5=CR5。可將含硝基之起始物質1-1還原成苯胺1-2。用諸如亞硝酸戊酯之試劑使1-2環化可得到吲唑1-3。使用BBr3或強酸使1-3脫去甲基可得到苯酚1-4。可在標準條件下用三氟甲磺酸酐將苯酚1-4轉化成三氟甲磺酸酯1-5。可實現對吲唑氮之保護以得到1-6以及其區位異構體。用適當胺置換三氟甲磺酸酯可得到1-7。可藉由如流程3中所示之各種方法將1-7中之酮轉化成胺，從而獲得胺1-8。可藉由如流程1中所示之各種方法來使胺1-8與視情況經保護之羧酸，諸如1-2(流程1)偶合。偶合之後，可在適於進行移除而且亦與所得式I化合物中所存在之官能度相容的條件下移除任何所選擇之保護基。熟習此項技術者應認識到，考慮到中間物中所存在之官能基的相容性，可改變流程14中之步驟的順序。
用於製備本文中所描述之化合物的反應可在適合之溶劑中進行，該等溶劑可由熟習有機合成技術者容易地選擇。適合之溶劑在進行反應之溫度(例如可介於溶劑之冰點溫度至溶劑之沸點溫度範圍內的溫度)下可能與起始物質(反應物)、中間物或產物不具實質反應性。指定反應可在 一種溶劑或多於一種溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定，可由熟習此項技術者選擇適用於特定反應步驟之溶劑。
此項技術中應理解如本文中所使用之表述「環境溫度」及「室溫」且其大體上係指約為進行反應之室內的溫度(例如約20℃至約30℃之溫度)的溫度，例如反應溫度。
本文中所描述之化合物的製備可涉及對各種化學基團進行保護及去保護。對保護及去保護之需要以及適當保護基之選擇可由熟習此項技術者容易地決定。保護基之化學性質可見於例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley & Sons,Inc.,New York(1999)中。
可根據此項技術中已知的任何適合之方法來監測反應。舉例而言，可藉由諸如核磁共振光譜法(例如1H或13C)、紅外光譜法、光譜光度測定法(例如紫外-可見光)、質譜法之光譜手段或藉由諸如高效液相層析法(HPLC)、液相層析-質譜法(LCMS)或薄層層析法(TLC)之層析方法來監測產物形成。熟習此項技術者可藉由多種方法來純化化合物，包括高效液相層析法(HPLC)及正相矽膠層析法。
使用方法
本文中所描述之化合物、其鹽或立體異構體抑制PI3Kγ激酶之活性。因此，本文中所描述之化合物、鹽或立體異構體可用於藉由使PI3Kγ激酶與本文中所描述之化合物、鹽或組成物中之任何一或多者接觸來抑制該激酶之方法中。在一些實施例中，該等化合物或鹽可用於藉由投與抑制量之本文中所描述之化合物或鹽而在有需要之個體中抑制PI3Kγ之活性之方法中。在一些實施例中，調節為抑制。在一些實施例中，接觸係在活體內進行。在一些實施例中，接觸係離體進行。
在一些實施例中，PI3Kγ包括突變。突變可為一個胺基酸置換另一個胺基酸，或缺失一或多個胺基酸。在此種實施例中，突變可存在於PI3Kγ之激酶結構域中。
在一些實施例中，該化合物或鹽進一步抑制PI3Kδ。
本文中所描述之化合物或鹽可具選擇性。「選擇性」意謂與 至少一種其他激酶相比，化合物分別以更大親和力或效力結合或抑制PI3Kγ。在一些實施例中，相對於PI3Kδ、PI3Kα及PI3Kβ，本發明化合物為PI3Kγ之選擇性抑制劑。在一些實施例中，相對於PI3Kα及PI3Kβ，本發明化合物為PI3Kγ之選擇性抑制劑。在一些實施例中，如藉由本文中所描述之分析法所量測，相對於PI3Kδ，選擇性可為至少約2倍、3倍、5倍、10倍或20倍。在一些實施例中，可在各酶之Km ATP濃度下測試選擇性。在一些實施例中，可藉由與特定PI3K激酶活性相關之細胞分析來測定本發明化合物之選擇性。
本發明之另一態樣關於在個體(例如患者)中治療激酶PI3Kγ相關疾病或病症之方法，該等方法係藉由向需要此種治療之個體投與治療有效量或劑量之一或多種本發明化合物或其醫藥組成物。PI3Kγ相關疾病或病症可包括直接或間接與PI3Kγ表現或活性(包括過度表現及/或異常活性水準)相關之任何疾病、病症或病狀。
在一些實施例中，該疾病或病症為自體免疫疾病或病症、癌症、心血管疾病或神經退化性疾病。
在一些實施例中，該疾病或病症為肺癌(例如，非小細胞肺癌)、黑色素瘤、胰臟癌、乳癌、前列腺癌、肝癌、結腸癌、子宮內膜癌、膀胱癌、皮膚癌、子宮癌、腎癌、胃癌或肉瘤。在一些實施例中，該肉瘤為阿金氏腫瘤(Askin's tumor)、葡萄樣肉瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、惡性血管內皮細胞瘤、惡性神經鞘瘤、骨肉瘤、肺泡軟部肉瘤、血管肉瘤、葉狀囊肉瘤、隆突性皮膚纖維肉瘤、類結締織腫瘤、結締組織增生性小圓細胞腫瘤、上皮樣肉瘤、骨外軟骨肉瘤、骨外骨肉瘤、纖維肉瘤、胃腸基質腫瘤(GIST)、血管外皮細胞瘤、血管肉瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴肉瘤、惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)、神經纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤或未分化多形性肉瘤。
在一些實施例中，該疾病或病症為急性骨髓性白血病(例如急性單核細胞性白血病)、小淋巴細胞性淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、多發性骨髓瘤、T細胞急性淋巴母細胞性白血病(T-ALL)、皮膚T細胞淋巴瘤、大顆粒性淋巴細胞性白血病、成熟 (周邊)t細胞贅瘤(PTCL)、間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)或淋巴母細胞性淋巴瘤。在一些實施例中，該成熟(周邊)t細胞贅瘤(PTCL)為T細胞前淋巴細胞性白血病、T細胞顆粒性淋巴細胞性白血病、侵襲性NK細胞白血病、蕈樣真菌病/塞紮萊症候群(Sezary syndrome)、間變性大細胞淋巴瘤(T細胞型)、腸病型T細胞淋巴瘤、成人T細胞白血病/淋巴瘤或血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤。在一些實施例中，該間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)為全身性ALCL或原發性皮膚ALCL。
在一些實施例中，該疾病或病症為伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、急性髓母細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、毛細胞白血病、套細胞淋巴瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤、結節外邊緣區淋巴瘤、瓦登斯特隆氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、前淋巴細胞性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、骨髓纖維化、黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、淋巴瘤樣肉芽腫病、脾邊緣區淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、漿細胞性白血病、髓外漿細胞瘤、潛伏骨髓瘤(又名無症狀骨髓瘤)、無確定意義單株丙球蛋白病(MGUS)或彌漫性大B細胞淋巴瘤。
在一些實施例中，該非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)為復發性NHL、難治性NHL、復發性濾泡性NHL、無痛性NHL(iNHL)或侵襲性NHL(aNHL)。
在一些實施例中，該彌漫性大B細胞淋巴瘤為活化型B細胞樣(ABC)彌漫性大B細胞淋巴瘤或生發中心B細胞(GCB)彌漫性大B細胞淋巴瘤。
在一些實施例中，該伯基特氏淋巴瘤為地方性伯基特氏淋巴瘤、散發性伯基特氏淋巴瘤或類伯基特氏淋巴瘤。
在一些實施例中，該疾病或病症為變形性關節炎、多發性硬化、全身性紅斑狼瘡、哮喘、過敏反應、胰臟炎、牛皮癬、過敏、腎小球性腎炎、炎症性腸病(例如克羅恩氏病(Crohn’s disease)及潰瘍性結腸炎)、血 栓形成、腦膜炎、腦炎、糖尿病性視網膜病變、良性前列腺肥大、重症肌無力、休格倫氏症候群(Sjögren’s syndrome)、骨關節炎、再狹窄或動脈粥樣硬化。
在一些實施例中，疾病或病症為心臟肥大、心肌細胞功能障礙、慢性阻塞性肺病(COPD)、血壓升高、局部缺血、局部缺血-再灌注、血管收縮、貧血(例如溶血性貧血、再生不良性貧血或純紅血球貧血)、細菌感染、病毒感染、移植物排斥、腎病、過敏性休克纖維化、骨骼肌萎縮、骨骼肌肥大、血管生成、敗血症、移植物排斥、腎小球硬化、漸進性腎纖維化、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、自體免疫溶血性貧血、血管炎、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、天皰瘡或膜性腎病變。
在一些實施例中，該疾病或病症為阿茲海默氏病、中樞神經系統損傷或中風。
在一些實施例中，該特發性血小板減少性紫癜(ITP)為復發性ITP或難治性ITP。
在一些實施例中，該血管炎為白塞氏病(Behçet's disease)、寇甘氏症候群(Cogan's syndrome)、巨細胞性動脈炎、風濕性多肌痛症(PMR)、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、柏格氏病(Buerger's disease)(閉塞性血栓性血管炎)、中樞神經系統血管炎、川崎病(Kawasaki disease)、多發性結節性動脈炎、查格-施特勞斯症候群(Churg-Strauss syndrome)、混合型冷凝球蛋白血症性血管炎(原發性或C型肝炎病毒(HCV)誘導型)、亨-舒二氏紫癜(Henoch-Schönlein purpura，HSP)、過敏性血管炎、顯微多血管炎、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)或抗嗜中性白血球細胞質抗體相關(ANCA)全身性血管炎(AASV)。
本發明進一步提供本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以用於本文中所描述之諸多方法中的任一種中。
本發明進一步提供本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備藥劑以用於本文中所描述之諸多方法中的任一種中。
如本文中所使用，術語「接觸」係指在試管內系統或活體內 系統中使所指示之部分在一起。舉例而言，使PI3K與本發明化合物「接觸」包括向具有PI3K之個體或患者(諸如人類)投與本發明化合物，以及例如將本發明化合物引入含有含PI3K之細胞製劑或經純化製劑的樣品中。
如本文中所使用，可互換使用之術語「個體」或「患者」係指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他齧齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳為人類。
如本文中所使用，片語「治療有效量」係指可引發研究人員、獸醫、醫學醫生或其他臨床醫師正在組織、系統、動物、個體或人類中尋求之生物學或醫學反應的活性化合物或藥劑用量。
如本文中所使用，術語「治療」可能係指以下各項中之一或多項：(1)抑制疾病，例如，在正經曆或呈現疾病、病狀或病症之病理學或症狀學之個體中抑制疾病、病狀或病症(亦即，阻遏病理學及/或症狀學之進一步發展)；及(2)改善疾病，例如在正經曆或呈現疾病、病狀或病症之病理學或症狀學之個體中改善疾病、病狀或病症(亦即，逆轉病理學及/或症狀學)，諸如降低疾病之嚴重程度。
組合療法
一或多種附加醫藥劑，諸如，例如化學治療劑、消炎劑、類固醇、免疫抑制劑、腫瘤免疫劑、代謝酶抑制劑、趨化因子受體抑制劑及磷酸酶抑制劑，以及Bcr-Abl、Flt-3、EGFR、HER2、JAK、c-MET、VEGFR、PDGFR、cKit、IGF-1R、RAF及FAK激酶抑制劑，諸如，例如WO 2006/056399中所描述者。諸如治療性抗體之其他藥劑可與本發明化合物組合用於治療PI3K相關疾病、病症或病狀。該一或多種附加醫藥劑可同時或相繼投與患者。
在一些實施例中，本文中所描述之化合物或鹽與PI3Kδ抑制劑一起投與。在一些實施例中，本文中所描述之化合物或鹽與JAK抑制劑一起投與。在一些實施例中，本文中所描述之化合物或鹽與JAK1或JAK2抑制劑(例如巴瑞替尼(baricitinib)或盧梭替尼(ruxolitinib))一起投與。在一些實施例中，本文中所描述之化合物或鹽與JAK1抑制劑一起投與。在一些實施例中，本文中所描述之化合物或鹽與相對於JAK2具有選擇性之JAK1抑 制劑一起投與。
用於組合療法中之實例抗體包括但不限於曲妥珠單抗(Trastuzumab)(例如抗HER2)、雷尼珠單抗(Ranibizumab)(例如抗VEGF-A)、貝伐珠單抗(Bevacizumab)(商品名癌思停(Avastin)，例如抗VEGF)、帕尼單抗(Panitumumab)(例如抗EGFR)、西妥昔單抗(Cetuximab)(例如抗EGFR)、利妥昔單抗(Rituxan)(抗CD20)及針對c-MET之抗體。
以下藥劑中之一或多種可與本發明化合物組合使用且呈現為非限制性清單：細胞抑制劑、順鉑(cisplatin)、艾黴素(doxorubicin)、剋癌易(taxotere)、紫杉酚(taxol)、依託泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、抗癌妥(camptostar)、拓撲替康(topotecan)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、埃博黴素(epothilones)、他莫西芬(tamoxifen)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、甲胺蝶呤(methoxtrexate)、替莫唑胺(temozolomide)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、艾瑞莎(Iressa)、得舒緩(Tarceva)、針對EGFR之抗體、GleevecTM、內含子(intron)、ara-C、阿德力黴素(adriamycin)、環磷醯胺(cytoxan)、吉西他濱(gemcitabine)、尿嘧啶氮芥(Uracil mustard)、氮芥(Chlormethine)、依弗醯胺(Ifosfamide)、黴法蘭(Melphalan)、氯芥苯丁酸(Chlorambucil)、哌泊溴烷(Pipobroman)、三乙烯蜜胺(Triethylenemelamine)、三乙烯硫代磷醯胺(Triethylenethiophosphoramine)、白消安(Busulfan)、卡莫司汀(Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine)、鏈脲黴素(Streptozocin)、達卡巴仁(Dacarbazine)、氟尿苷(Floxuridine)、阿糖胞苷(Cytarabine)、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱(Fludarabine phosphate)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、亞葉酸(leucovirin)、ELOXATINTM、噴司他丁(Pentostatine)、長春花鹼(Vinblastine)、長春新鹼(Vincristine)、長春地辛(Vindesine)、博來黴素(Bleomycin)、放線菌素(Dactinomycin)、道諾黴素(Daunorubicin)、艾黴素(Doxorubicin)、泛艾黴素(Epirubicin)、艾達魯比辛(Idarubicin)、光輝黴素(Mithramycin)、脫氧助間型黴素(Deoxycoformycin)、絲裂黴素C(Mitomycin-C)、左旋天冬醯胺酸酶、替尼泊苷17α-炔雌醇(Teniposide 17.alpha.-Ethinylestradiol)、乙烯雌酚(Diethylstilbestrol)、睪丸激素(Testosterone)、強體松(Prednisone)、氟每特隆 (Fluoxymesterone)、丙酸屈他雄酮(Dromostanolone propionate)、睪內酯(Testolactone)、醋酸美皆斯妥(Megestrolacetate)、培尼皮質醇(Prednisolone)、曲安西龍(Triamcinolone)、氯烯雌酚(Chlorotrianisene)、羥孕酮(Hydroxyprogesterone)、胺麩精(Aminoglutethimide)、雌二醇氮芥(Estramustine)、乙酸甲羥黃體酮(Medroxyprogesterone acetate)、亮丙瑞林(亮丙瑞林)、氟他胺(Flutamide)、托瑞米芬(Toremifene)、戈舍瑞林(goserelin)、順鉑(Cisplatin)、卡鉑(Carboplatin)、羥基脲(Hydroxyurea)、安吖啶(Amsacrine)、丙卡巴肼(Procarbazine)、米托坦(Mitotane)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、左旋咪唑(Levamjsole)、溫諾平(Navelbene)、安美達錠(Anastrazole)、來曲唑(Letrazole)、卡培他濱(Capecitabine)、雷洛昔芬(Reloxafine)、屈洛昔芬(Droloxafine)、六甲三聚氰胺(Hexamethylmelamine)、癌思停(Avastin)、賀癌平(hereeptin)、百克沙(Bexxar)、萬科(Velcade)、澤娃靈(Zevalin)、三氧化二砷(Trisenox)、截瘤達(Xeloda)、長春瑞濱(Vinorelbine)、蔔吩姆(Porfimer)、爾必得舒(Erbitux)、微脂體(Liposomal)、沙奧特帕(Thiotepa)、六甲密胺(Altretamine)、黴法蘭、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、蕾卓洛(Lerozole)、氟維司群(Fulvestrant)、依西美坦(Exemestane)、氟維司群、愛弗醯胺(Ifosfomide)、利妥昔單抗(Rituximab)、C225、坎帕斯(Campath)、氯法拉濱(Clofarabine)、克拉屈濱(cladribine)、阿菲迪可隆(aphidicolon)、利妥昔單抗(rituxan)、舒尼替尼(sunitinib)、達沙替尼(dasatinib)、替紮他濱(tezacitabine)、Sml1、氟達拉濱(fludarabine)、噴司他丁(pentostatin)、曲安平(triapine)、滴多克斯(didox)、曲米多斯(trimidox)、阿米克斯(amidox)、3-AP及MDL-101,731。
化學治療劑之其他實例包括蛋白體抑制劑(例如硼替佐米(bortezomib))、沙利多邁(thalidomide)、瑞復美(revlimid)及DNA損傷劑，諸如黴法蘭、艾黴素、環磷醯胺、長春新鹼、伊妥普賽、雙氯乙基亞硝脲及其類似物。
實例類固醇包括皮質類固醇，諸如地塞米松或強體松。
實例Ber-Abl抑制劑包括屬於美國專利第5,521,184號、WO 04/005281及美國序號60/578,491中所揭示之屬類及種類的化合物及其醫藥 學上可接受之鹽。
實例適合Flt-3抑制劑包括如WO 03/037347、WO 03/099771及WO 04/046120中所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
實例適合RAF抑制劑包括如WO 00/09495及WO 05/028444中所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
實例適合FAK抑制劑包括如WO 04/080980、WO 04/056786、WO 03/024967、WO 01/064655、WO 00/053595及WO 01/014402中所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明化合物可與一或多種其他激酶抑制劑組合使用，包括伊馬替尼(imatinib)，尤其用於治療對伊馬替尼或其他激酶抑制劑具有抗性之患者。
在一些實施例中，本發明化合物可與化學治療劑組合用於治療癌症，且與對單獨化學治療劑之反應相比可改良治療反應，而不加重其毒性效應。在一些實施例中，本發明化合物可與本文中所提供之化學治療劑組合使用。舉例而言，用於治療多發性骨髓瘤之附加醫藥劑可包括但不限於黴法蘭、黴法蘭加強體松[MP]、艾黴素、地塞米松及萬科(硼替佐米)。用於治療多發性骨髓瘤之其他附加藥劑包括Bcr-Abl、Flt-3、RAF及FAK激酶抑制劑。加和或協同效應為組合本發明之PI3K抑制劑與附加藥劑的理想結果。
在一些實施例中，本文中所提供之PI3Kγ抑制劑可如本文中所描述與一或多種免疫檢查點抑制劑組合用於治療癌症。在一個實施例中，如本文中所描述與一或多種免疫檢查點抑制劑組合可用於治療黑色素瘤。例示性免疫檢查點抑制劑包括針對諸如CD27、CD28、CD40、CD122、OX40、GITR、CD137、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、PD-1、PD-L1及PD-L2之免疫檢查點分子的抑制劑。在一些實施例中，本文中所提供之化合物1可與選自KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑及TGFRβ抑制劑之一或多種藥劑組合使用。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為抗PD1抗體、 抗PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-1之抑制劑，例如抗PD-1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為尼魯單抗(nivolumab)、噴羅珠單抗(pembrolizumab)(亦稱為MK-3475)、皮地珠單抗(pidilizumab)、SHR-1210或AMP-224。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為尼魯單抗或噴羅珠單抗。在一些實施例中，抗PD1抗體為噴羅珠單抗。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-L1之抑制劑，例如抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體為BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A(亦稱為RG7446)或MSB0010718C。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體為MPDL3280A或MEDI4736。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CTLA-4之抑制劑，例如抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體為伊匹單抗。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為LAG3之抑制劑，例如抗LAG3抗體。在一些實施例中，抗LAG3抗體為BMS-986016。
在一些實施例中，本發明化合物可與一或多種代謝酶抑制劑組合使用。在一些實施例中，代謝酶抑制劑為IDO1、TDO或精胺酸酶之抑制劑。IDO1抑制劑之實例包括伊卡多他(epacadostat)及NGL919。
在一些實施例中，本發明化合物可與JAK或PI3Kδ之抑制劑組合使用。
在一些實施例中，相對於JAK3及TYK2，JAK抑制劑對JAK1及JAK1具選擇性。在一些實施例中，相對於JAK2、JAK3及TYK2，JAK抑制劑對JAK1具選擇性。在一些實施例中，相對於JAK2，JAK抑制劑優先抑制JAK1(例如，JAK1/JAK2 IC50比率>1)。在一些實施例中，JAK抑制劑對JAK1之選擇性相對於JAK2高出約10倍。
在一些實施例中，JAK抑制劑為3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈。在一些實施例中，JAK抑制劑為(3R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈(盧梭替尼；亦稱為INCB018424)。盧梭替尼在1mM ATP(分析D)下在JAK1及JAK2下具有小於10nM之IC50。3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H- 吡唑-1-基]丙腈及盧梭替尼可藉由2006年12月12日申請之US 7,598,257(實例67)中所描述之程序來製造，該案以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，JAK1及/或JAK2抑制劑為(3R)-3-環戊基-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈磷酸鹽。在一些實施例中，JAK1及/或JAK2抑制劑為2-(3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(乙基磺醯基)氮雜環丁-3-基)乙腈(巴瑞替尼；亦稱為INCB028050)。
在一些實施例中，JAK抑制劑為表A之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。表1中之化合物為選擇性JAK1抑制劑(選擇性超過JAK2、JAK3及TYK2)。藉由分析D之方法在1mM ATP下獲得IC50。
+意謂<10nM(關於分析條件，參見實例D)
++意謂100nM(關於分析條件，參見實例D)
+++意謂300nM(關於分析條件，參見實例D)
a對映異構體1之資料
b對映異構體2之資料
PI3Kδ抑制劑可具選擇性。「選擇性」意謂與至少一種其他激酶相比，化合物分別以更大親和力或效力結合或抑制激酶。在一些實施例中，PI3Kδ抑制劑為選擇性PI3Kδ抑制劑(例如相對於PI3Kα、PI3Kβ及PI3Kγ)。在一些實施例中，選擇性可為至少約2倍、5倍、10倍、至少約20倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約200倍、至少約500倍或至少約1000倍。可藉由此項技術中之常規方法來量測選擇性。在一些實施例中，可在各酶之Km ATP濃度下測試選擇性。在一些實施例中，可藉由與特定PI3K激酶活性相關之細胞分析來測定本文中所描述之化合物的選擇性。
在一些實施例中，PI3Kδ抑制劑為表B中所示之化合物。分析C中已測試表B之化合物且顯示其為具有表B中之IC50的PI3Kδ抑制劑。
+意謂<50nM
++意謂50nM至200nM
+++意謂50nM至100nM
在一些實施例中，該PI3Kδ抑制劑選自：(S)-4-(3-((8)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮；(R)-4-(3-((S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮；(S)-4-(3-((R)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮；(R)-4-(3-((R)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氯-2-乙氧基-6-氟苯基)吡咯啶-2-酮； N-{(1S)-1-[5-氯-8-(3-氟苯基)噌啉-7-基]乙基}-9H-嘌呤-6-胺；及上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該PI3Kδ抑制劑選自：4-[(R)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-6-氯-2-{1-[(2S)-2-羥基丙基]氮雜環丁-3-基}-3-甲氧基苯甲腈；4-[1(R)-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-6-氯-2-[1-(2-羥基乙基)氮雜環丁-3-基]-3-甲氧基苯甲腈；5-{3-[1(R)-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-6-氰基-2-乙氧基-5-甲基苯基}-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺；4-[(S)-1-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-6-氯-2-{1-[(2S)-2-羥基丙基]氮雜環丁-3-基}-3-甲氧基苯甲腈；4-[1(S)-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-6-氯-2-[1-(2-羥基乙基)氮雜環丁-3-基]-3-甲氧基苯甲腈；5-{3-[1(S)-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基]-6-氰基-2-乙氧基-5-甲基苯基}-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺；及上述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
該等藥劑可與本發明化合物組合於單一或連續劑型中，或該等藥劑可作為單獨的劑型同時或相繼投與。
在一些實施例中，向患者投與諸如地塞米松之皮質類固醇與本發明化合物之組合，其中與連續投與相反，間歇性地投與地塞米松。
在一些其他實施例中，本發明化合物與其他治療劑之組合可在骨髓移植或幹細胞之前、期間及/或之後投與患者。
醫藥調配物及劑型
當用作醫藥時，本發明化合物可呈醫藥組成物形式投與。此等組成物可用醫藥技術中眾所周知的方式製備，且可藉由多種途徑投與，視需要局部治療或是全身治療以及欲治療之區域而定。投藥可為局部(包括經皮、經表皮、經眼及投與黏膜，包括鼻內、陰道及直腸遞送)、經肺(例如藉由吸入或吹入粉劑或氣霧劑，包括藉由噴霧器；經氣管內或經鼻內)、經口或非經腸。非經腸投藥包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌肉內或 注射或輸注；或顱內(例如鞘內)或心室內投藥。非經腸投藥可呈單次團注劑量形式，或可例如藉由連續灌注泵。用於局部施用之醫藥組成物及調配物可包括經皮貼片、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧、液體及粉劑。習知醫藥載劑、水溶液、粉劑或油性基質、增稠劑及其類似物可能為必需的或合乎需要的。
本發明亦包括含有作為活性成分之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種醫藥學上可接受之載劑(賦形劑)之組合的醫藥組成物。在一些實施例中，該組成物適合於局部投藥。在製造本發明之組成物時，典型地將活性成分與賦形劑混合，藉由賦形劑加以稀釋或囊封於呈例如膠囊、香囊、紙張或其他容器形式之此種載劑內。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因而，該等組成物可呈錠劑、丸劑、粉劑、口含錠、香囊、扁囊、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或處於液體介質中)、含有例如至多10重量%活性化合物之軟膏、軟明膠膠囊及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝粉劑形式。
在製備調配物時，可研磨活性化合物以提供適當粒徑，隨後與其他成分組合。若活性化合物實質上不可溶，則可將其研磨至小於200目之粒徑。若活性化合物實質上可溶於水，則可藉由研磨以便在調配物中提供實質上均勻分佈來調節粒徑，例如約40目。
可使用諸如濕式研磨之已知研磨程序來研磨本發明化合物，以獲得適合於錠劑形成及其他調配物類型之粒徑。可藉由此項技術中已知的方法來製備本發明化合物之精細分散(奈米顆粒)製劑，例如，參見國際申請案第WO 2002/000196號。
適合之賦形劑的一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃芪膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。該調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化劑及懸浮劑；防腐劑，諸如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。可調配本發明之組成物以便在藉由使用此項技術中已知的程序投 與患者之後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。
可調配該組成物而呈單位劑量形式，各劑量含有約5至約1000毫克(1g)、更通常約100mg至約500mg活性成分。術語「單位劑量形式」係指適合作為用於人類個體及其他哺乳動物之單位劑量的物理離散單元，各單元含有經計算能產生所要治療效果且與適合之醫藥賦形劑締合的預定量之活性材料。
在一些實施例中，本發明之組成物含有約5mg至約50mg活性成分。熟習此項技術者應瞭解，此包括含有約5mg至約10mg、約10mg至約15mg、約15mg至約20mg、約20mg至約25mg、約25mg至約30mg、約30mg至約35mg、約35mg至約40mg、約40mg至約45mg或約45mg至約50mg活性成分之組成物。
在一些實施例中，本發明之組成物含有約50mg至約500mg活性成分。熟習此項技術者應瞭解，此包括含有約50mg至約100mg、約100mg至約150mg、約150mg至約200mg、約200mg至約250mg、約250mg至約300mg、約350mg至約400mg或約450mg至約500mg活性成分之組成物。
在一些實施例中，本發明之組成物含有約500mg至約1000mg活性成分。熟習此項技術者應瞭解，此包括含有約500mg至約550mg、約550mg至約600mg、約600mg至約650mg、約650mg至約700mg、約700mg至約750mg、約750mg至約800mg、約800mg至約850mg、約850mg至約900mg、約900mg至約950mg或約950mg至約1000mg活性成分之組成物。
類似劑量之本文中所描述之化合物可用於本發明之方法及用途中。
活性化合物在較寬劑量範圍內可為有效的且一般以醫藥學上有效之量投與。然而應理解，實際投與之化合物之量通常將由醫師根據相關情形(包括欲治療之病狀、所選擇之投與途徑、所投與之實際化合物、個別患者之年齡、體重及反應、患者症狀之嚴重程度及其類似因素)來決定。
為了製備諸如錠劑之固體組成物，將主要活性成分與醫藥賦 形劑混合，以形成含有本發明化合物之均質混合物的固體預調配組成物。當稱此等預調配組成物為均質時，活性成分典型地均勻分散於整個組成物中，使得該組成物可容易地再分成同樣有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊劑。接著將此固體預調配物再分成含有例如約0.1至約1000mg本發明活性成分的上述類型之單位劑型。
本發明之錠劑或丸劑可經塗佈或以其他方式混配以提供能獲得延長作用時間優勢之劑型。舉例而言，錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者呈處於前者上之封套形式。該兩種組分可由腸衣層隔開，該腸衣層用於在胃中抵抗崩解且允許內部組分完整地進入十二指腸或延遲釋放。多種材料可用於該等腸衣層或包衣層，該等材料包括許多聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及醋酸纖維素之材料的混合物。
可併入本發明之化合物及組成物以便經口或藉由注射投與之液體形式包括水溶液、適當調味之糖漿、水或油懸浮液及含諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油之可食用油以及酏劑及類似醫藥媒劑之調味乳液。
用於吸入或吹入之組成物包括處於醫藥學上可接受之水性溶劑或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液以及粉末。液體或固體組成物可含有如上文所描述之適合之醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，該等組成物係藉由經口或經鼻呼吸途徑投與以達成局部或全身效應。可利用惰性氣體將組成物霧化。可自霧化裝置直接呼吸已霧化之溶液，或可將霧化裝置與面罩幕或間歇性正壓呼吸機連接。可自以適當方式遞送調配物之裝置經口或經鼻投與溶液、懸浮液或粉劑組成物。
局部調配物可含有一或多種習知載劑。在一些實施例中，軟膏可含有水及選自例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林及其類似物之一或多種疏水性載劑。乳膏之載劑組成物可基於水與甘油及一或多種其他組分(例如單硬脂酸甘油酯、PEG-單硬脂酸甘油酯及鯨蠟基硬脂醇)之組合。可使用適當地與諸如例如甘油、羥乙基纖維素及其類似物之其他組分組合之異丙醇及水來調配凝膠。在一些實施例中，局部調配物含有至少約0.1wt%、至少約0.25wt%、至少約0.5wt%、至少約1wt%、至少約2wt%或至少約5wt%本發明化合物。局部調配物可適當地封裝於管中， 例如，100g，其視情況關聯有關於治療所選適應症(例如牛皮癬或其他皮膚病狀)之說明書。
投與患者之化合物或組成物之量將視投與何物、投與目的(諸如預防或治療)、患者狀態、投與方式及其類似因素而變化。在治療性應用中，可投與已罹患疾病之患者的組成物的量足以治癒或至少部分阻遏該疾病及其併發症之症狀。有效劑量將視所治療之疾病病狀以及由護理醫師視諸如疾病嚴重程度、患者之年齡、體重及一般狀況及其類似因素之因素而作出之判斷而定。
投與患者之組成物可呈上述醫藥組成物形式。此等組成物可藉由習知滅菌技術進行滅菌，或可進行無菌過濾。水溶液可經封裝以供依原樣使用，或經凍乾，凍乾製劑可在投藥前與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH值典型地將介於3與11之間，更佳為5至9且最佳為7至8。應理解，使用某些前述賦形劑、載劑或穩定劑將形成醫藥鹽。
本發明化合物之治療劑量可根據例如進行治療之特定用途、投與化合物之方式、患者之健康狀況及病狀以及處方醫師之判斷而變化。本發明化合物在醫藥組成物中之比例或濃度可視許多因素而變化，包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投藥途徑。舉例而言，本發明化合物可呈含有約0.1%至約10% w/v化合物之水性生理學緩衝溶液形式提供以用於非經腸投藥。一些典型劑量範圍為每日約1μg/kg至約1g/kg體重。在一些實施例中，劑量範圍為每日約0.01mg/kg至約100mg/kg體重。劑量有可能視諸如疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀態、所選化合物之相對生物學效力、賦形劑之配方及其投藥途徑之變數而定。有效劑量可由得自於試管內或動物模型測試系統之劑量反應曲線外推。
本發明之組成物可進一步包括一或多種附加醫藥劑，諸如化學治療劑、類固醇、消炎化合物或免疫抑制劑，其實例於本文中列出。
經標記之化合物及分析方法
本發明之另一態樣係關於不僅適用於成像技術而且適用於試管內及活體內分析中以便對組織樣品(包括人類)中之PI3K進行定位及定量，以及藉由抑制經標記化合物之結合來鑑別PI3K配位體的經標記之本發 明化合物(經放射標記、螢光標記等)。因此，本發明包括含有該等經標記化合物之PI3K分析。
本發明進一步包括經同位素標記之本發明化合物。經「同位素」或「放射標記」之化合物為一或多個原子由原子質量或質量數與自然界中通常所發現(亦即，天然存在)之原子質量或質量數不同的原子置換或取代的本發明化合物。可併入本發明化合物中之適合放射性核種包括但不限於2H(亦寫作D，即氘)、3H(亦寫作T，即氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I及131I。併入本發明之經放射性標記之化合物中的放射性核種將視該經放射性標記之化合物的特定應用而定。舉例而言，對於試管內PI3K標記及競爭分析，併入3H、14C、82Br、125I、131I、35S或之化合物一般將最為適用。對於放射成像應用，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br一般將最為適用。
應理解，「經放射性標記」或「經標記之化合物」為已併入至少一個放射性核種之化合物。在一些實施例中，放射性核種係選自由以下各項組成之群：3H、14C、125I、35S及82Br。
本發明可進一步包括用於將放射性同位素併入本發明化合物中之合成方法。用於將放射性同位素併入有機化合物中之合成方法在此項技術中為眾所周知的，且熟習此項技術者將容易地辨別適用於本發明化合物之方法。
本發明之經標記化合物可用於篩選分析以鑑別/評估化合物。舉例而言，新合成或鑑別之經標記化合物(亦即，測試化合物)可藉由追蹤標記從而監測其在與PI3K接觸時之濃度變化來評估其結合PI3K的能力。舉例而言，可評估測試化合物(經標記)減少已知可結合PI3K之另一化合物(亦即，標準化合物)之結合的能力。因此，測試化合物與標準化合物競爭結合PI3K的能力與其結合親和力直接相關。相反，在一些其他篩選分析中，標準化合物經標記而測試化合物未經標記。因此，監測經標記之標準化合物之濃度以便評估標準化合物與測試化合物之間的競爭，且因而確定測試化合物之相對結合親和力。
套組
本發明亦包括適用於例如治療或預防PI3K相關疾病或病症(諸如癌症)之醫藥套組，其包括一或多個含有包含治療有效量之本發明化合物的醫藥組成物的容器。如熟習此項技術者應顯而易見，該等套組可視需要進一步包括多種習知醫藥套組組件中之一或多種，諸如，舉例而言，含一或多種醫藥學上可接受之載劑的容器、附加容器等。套組中亦可包括呈插頁形式或呈標籤形式之說明書，從而指示欲投與之組分之量、關於投藥之指導及/或關於混合組分之指導。
將藉由特定實例更詳細地描述本發明。以下實例係出於說明之目的而提供，且不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者應容易地識別可加以變化或修改的多個非重要參數以產生基本上相同之結果。根據本文中所描述之至少一種分析法，已發現實例之化合物為PI3Kγ抑制劑。
實例
在Waters質量指導分餾系統上對一些所製備之化合物進行製備型LC-MS純化。文獻中已詳細描述用於操作此等系統之基本設備設置、方案及控制軟體(參見例如「Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS」,K.Blom,J.Combi.Chem.,4,295(2002)；「Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification」,K.Blom,R.Sparks,J.Doughty,G.Everlof,T.Haque,A.Combs,J.Combi.Chem.,5,670(2003)；及「Preparative LC-MS Purification：Improved Compound Specific Method Optimization」,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Combi.Chem.,6,874-883(2004))。典型地在以下條件下對所分離之化合物進行分析型液相層析質譜(LCMS)以進行純度分析：儀器：Agilent 1100系列，LC/MSD；管柱：Waters SunfireTM C18 5μm，2.1×50mm；緩衝液：移動相A：0.025% TFA/水，及移動相B：乙腈；梯度2%至80% B，3分鐘，流速2.0mL/min。
亦如實例中所指示藉由利用MS偵測器之逆相高效液相層析法(RP-HPLC)或急驟層析法(矽膠)以製備規模分離一些所製備之化合物。典型製備型逆相高效液相層析法(RP-HPLC)管柱條件如下： pH=2純化：Waters SunfireTM C18 5μm，19×100mm管柱，用移動相A：0.1% TFA(三氟乙酸)/水及移動相B：乙腈來進行溶離；流速為30mL/min，使用如文獻中所描述之Compound Specific Method Optimization方案針對各化合物最佳化分離梯度(參見「Preparative LCMS Purification：Improved Compound Specific Method Optimization」,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004))。典型地，與30×100mm管柱一起使用之流速為60mL/min。
pH=10純化：Waters XBridge C18 5μm，19×100mm管柱，用移動相A：0.15% NH4OH/水及移動相B：乙腈進行溶離；流速為30mL/min，使用如文獻中所描述之Compound Specific Method Optimization方案針對各化合物來最佳化分離梯度(參見「Preparative LCMS Purification：Improved Compound Specific Method Optimization」,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874-883(2004))。典型地，與30×100mm管柱一起使用之流速為60mL/min。
將藉由特定實例更詳細地描述本發明。以下實例係出於說明之目的而提供，且不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者應容易地識別可加以變化或修改以產生本質上相同之結果的多種非重要參數。
實例1. 2-胺基-N-[1-(4-氯-7-乙氧基-2-甲基-2H-吲唑-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
步驟1. 1-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基-3-硝基苯基)乙酮
向1-(5-氯-2-羥基-4-甲基-3-硝基苯基)乙酮(1.0g，4.4 mmol，得自於Oakwood)於DMF(10mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.2g，8.7mmol)及碘乙烷(0.52mL，6.5mmol)，並且將反應混合物加熱至60℃後維持1.5h。冷卻至室溫之後，使反應混合物分配在水(30mL)與EtOAc(30mL)之間，且分離諸層。用EtOAc(20mL)萃取水層，且使所合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由在矽膠上進行急驟層析(0-20% EtOAc/己烷)來純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(1.07g，95%)。LCMS C11H13ClNO4(M+H)+：計算值m/z=258.0；實驗值：258.0。
步驟2. 1-(3-胺基-5-氯-2-乙氧基-4-甲基苯基)乙酮
向1-(5-氯-2-乙氧基-4-甲基-3-硝基苯基)乙酮(1.0g，3.9mmol)於MeOH(10mL)中之溶液中添加Pt/C(5wt%，200mg，0.04mmol)。將氛圍替換為氫氣且在氫氣球壓力下將反應混合物攪拌隔夜。使反應混合物通過矽藻土襯墊進行過濾，用額外的MeOH(20mL)洗滌，且蒸發揮發性物質。藉由在矽膠上進行急驟層析(0-20% EtOAc/己烷)來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物(630mg，71%)。LCMS C11H15ClNO2(M+H)+：計算值m/z=228.1；實驗值：228.1。
步驟3. 1-(4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙酮
在室溫下向1-(3-胺基-5-氯-2-乙氧基-4-甲基苯基)乙酮(630mg，2.8mmol)於AcOH(17mL)中之溶液中逐滴添加亞硝酸戊酯(0.41mL，3.0mmol)。攪拌0.5h之後，觀測到沈澱物，並且將反應混合物加熱至110℃後維持1h。將溶液冷卻至室溫且蒸發揮發性物質。使殘餘物與甲苯(50mL)一起共沸，以移除任何殘餘AcOH。在高真空下將所得橙色固體(630mg，95%)乾燥隔夜且未進行純化便使用。LCMS C11H12ClN2O2(M+H)+：計算值m/z=239.1；實驗值：239.1。
步驟4. 1-(4-氯-7-乙氧基-2-曱基-2H-吲唑-6-基)乙酮
在室溫下向1-(4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙酮(30.0mg，0.126mmol)於無水EtOAc(1mL)中之溶液中添加四氟硼酸三甲基氧鎓(24mg，0.16mmol)。將懸浮液加熱至40℃直至完全溶解，且在室溫下將所得溶液攪拌3h。用EtOAc(10mL)稀釋溶液且用飽和NaHCO3(5mL)洗滌。使有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，且藉由急驟層析(0-30% EtOAc/己烷)來純化所得固體，得到呈白色固體狀之標題化合物(27.1mg，85%)。LCMS C12H14ClN2O2(M+H)+：計算值m/z=253.1；實驗值：253.1。
步驟5. 1-(4-氯-7-乙氧基-2-甲基-2H-吲唑-6-基)乙胺
在65℃下將1-(4-氯-7-乙氧基-2-甲基-2H-吲唑-6-基)乙酮(27.1mg，0.107mmol)及乙酸銨(120mg，1.6mmol)於MeCN(1mL)及MeOH(1mL)中之溶液加熱0.5h。將溶液冷卻至室溫，且添加氰基硼氫化鈉(17mg，0.27mmol)。將反應混合物加熱至65℃後維持隔夜。將溶液冷卻至室溫，用EtOAc(10mL)稀釋且用飽和NaHCO3(5mL)淬滅。分離諸層且用EtOAc(10mL)萃取水層。使所合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮，且未對產物進行純化便加以使用(採用理論產率)。LCMS C12H14ClN2O(M-NH2)+：計算值m/z=237.1；實驗值：237.1。
步驟6. 3-(1-(4-氯-7-乙氧基-2-甲基-2H-吲唑-6-基)乙基胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基胺基甲酸第三丁酯
在室溫下向含有1-(4-氯-7-乙氧基-2-甲基-2H-吲唑-6-基)乙胺(27.2mg，0.107mmol，得自於實例1，步驟5)、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(39mg，0.14mmol，得自於J&W Pharmlab)及六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(53mg，0.14mmol)之小瓶中添加DMF(2mL)，繼而逐滴添加N,N-二異丙基乙胺(0.037mL，0.21mmol)。攪拌1h之後，用EtOAc(10mL)稀釋反應混合物且用水(5mL)淬滅。分離諸層，且使有機層經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。未對產物進行純化便加以使用(採用理論產率)。LCMS C24H29ClN7O4(M+H)+：計算值m/z=514.2；實驗值：514.2。
步驟7. 2-胺基-N-[1-(4-氯-7-乙氧基-2-甲基-2H-吲唑-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸胺三氟乙酸鹽
將3-(1-(4-氯-7-乙氧基-2-甲基-2H-吲唑-6-基)乙基胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基胺基甲酸第三丁酯(54mg，0.107mmol，得自於實例1，步驟6)溶解於CH2Cl2(2mL)中，且在室溫下添加三氟乙酸(0.6mL，7mmol)。1h之後，蒸發揮發性物質。將殘餘物溶解於MeOH中且藉由製備型HPLC(C-18管柱，用在pH 2下經0.1%三氟乙酸緩衝之水：乙腈梯度進行溶離)加以純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 8.91(dd,J=6.7,1.6Hz,1H),8.55(dd,J=4.5,1.7Hz,1H),8.44(s,1H),8.27(d,J=8.1Hz,1H),7.03(s,1H),6.99(dd,J=6.7,4.5Hz,1H),5.51(p,J=7.0Hz,1H),4.70-4.59(m,2H),4.19(s,3H),1.50(d,J=7.0Hz,3H),1.41(t,J=7.0Hz,3H)；LCMS C19H20ClN7O2Na(M+Na)+：計算值m/z=436.1；實驗值：436.1。
實例2. 2-胺基-N-[1-(4-氯-7-乙氧基-2-乙基-2H-吲唑-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
根據針對實例1所描述之程序，在步驟4中以四氟硼酸三乙基氧鎓替代四氟硼酸三甲基氧鎓來合成此化合物。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 8.91(dd,J=6.7,1.6Hz,1H),8.55(dd,J=4.5,1.7Hz,1H),8.48(s,1H),8.28(d,J=8.1Hz,1H),7.03(s,1H),6.99(dd,J=6.7,4.5Hz,1H),5.50(p,J=7.0Hz,1H),4.69(dq,J=9.6,7.0Hz,1H),4.63(dq,J=9.6,7.2Hz,1H),4.47(q,J=7.3Hz,2H),1.51(t,J=7.2Hz,3H),1.50(d,J=7.2Hz,3H),1.41(t,J=7.0Hz,3H)；LCMS C20H22ClN7O2(M+Na)+：計算值m/z=450.1；實驗值：450.1。
實例3a及實例3b. 2-胺基-N-[1-(4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所分離之單一對映異構體)
步驟1. 1-(4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙胺
根據實例1步驟5中所描述之程序，以1-(4-氯-7-乙氧基-2-甲基-2H-吲唑-6-基)乙酮(450mg，1.9mmol，得自於實例1，步驟3)為起始物來合成此化合物。LCMS C11H10ClN1O(M-NH2)+：計算值m/z=223.1；實驗值：223.1。
步驟2. 3-(1-(4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基胺基甲酸第三丁酯
根據實例1步驟6中所描述之程序，以1-(4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙胺(先前步驟中所製備)為起始物來合成此化合物。藉由急驟層析(0-100% EtOAc/己烷)來純化產物，得到呈灰白色固體狀之外消旋標題化合物(560mg，59%)。LCMS C23H27ClN7O4(M+H)+：計算值m/z=500.2；實驗值：500.2。藉由手性HPLC(Chiral Technologies Chiralcel AD-H，5μm，20×250mm，用20% EtOH/己烷溶離，18mL/min)分離出此物質之一部分(120mg)，得到對映異構體1(首先溶離，滯留時間8.4min；30mg)及對映異構體2(第二溶離，滯留時間11.2min；30mg)。
步驟3. 2-胺基-N-[1-(4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所分離之單一對映異構體)
在真空中移除溶劑之後，分別藉由與TFA(0.5mL)一起在CH2Cl2(2mL)中攪拌0.5h對得自於實例3步驟2之各對映異構體進行去保護。在真空中移除揮發性物質，得到呈單一對映異構體形式之標題化合物，由此不需要進行純化。對映異構體1(實例3a)：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 8.92(dd,J=6.7,1.6Hz,1H),8.56(dd,J=4.5,1.6Hz,1H),8.19(d,J=7.7Hz,1H),8.11(s,1H),7.13(s,1H),7.01(dd,J=6.7,4.5Hz,1H),5.55(p,J=7.0Hz,1H),4.29(d,J=6.7Hz,2H),1.52(d,J=7.0Hz,3H),1.46(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS C18H18ClN7O2(M+H)+：計算值m/z=400.1；實驗值：400.2。對映異構體2(實例3b)：LCMS C18H18ClN7O2(M+H)+：計算值m/z=400.1；實驗值：400.2。
實例4. 2-胺基-N-[1-(4-氯-7-乙氧基-1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
步驟1. 3-(1-(4-氯-7-乙氧基-1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙基胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基胺基甲酸第三丁酯及3-(1-(4-氯-7-乙氧基-2-甲基-2H-吲唑-6-基)乙基胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基胺基甲酸第三丁酯
向[3-({[1-(4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基]胺基}羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]胺基甲酸第三丁酯(30mg，0.06mmol，得自於實例3,步驟2)於DMF(0.5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(16mg，0.12mmol)，繼之以碘甲烷(6μL，0.09mmol)，並且將反應混合物加熱至60℃後維持3h。冷卻至室溫之後，用EtOAc(10mL)稀釋反應混合物並且用水(5mL)洗滌。使有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，且未對產物進行純化便加以使用。以約1：1比率獲得標題化合物。LCMS C24H29ClN7O4(M+H)+：計算值m/z=514.2；實驗值：514.1。
步驟2. 2-胺基-N-[1-(4-氯-7-乙氧基-1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽及2-胺基-N-(1-(4-氯-7-乙氧基-2-甲基-2H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
如實例1步驟7中所描述來進行去保護。與所要吲唑N1區位異構體一起，亦以約1：1比率獲得N2區位異構體。將殘餘物溶解於MeOH中且藉由製備型HPLC(C-18管柱，用在pH 2下經0.1%三氟乙酸緩衝之水：乙腈梯度[37.4%-57.4%乙腈]進行溶離)加以純化。標題化合物為可分離的且各自呈白色固體形式獲得。N1異構體(實例4)：滯留時間=5.9min。LCMS C19H21ClN7O2(M+H)+：計算值m/z=414.1；實驗值：414.1。N2異構體(實例1)：滯留時間=4.9min。
經由如針對實例4所描述用適當鹵烷烴進行烷基化且隨後去保護來合成實例5至實例13。在各情況下，烷基化步驟得到N1吲唑區位異構體與N2吲唑區位異構體之不同混合物。除非另外指示，否則可在去保護之後藉由製備型HPLC來分離此等異構體。所製備之N1區位異構體及相應資料列出於表1中。所製備之N2區位異構體及相應資料列出於表2中。
表2.
實例14. 2-胺基-N-(1-(4-氯-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
步驟1. 三氟甲磺酸6-乙醯基-4-氯-3-甲基-2-硝基苯酯
在-78℃下將三氟甲磺酸酐(1M/CH2Cl2，13mL，13mmol)添加至1-(5-氯-2-羥基-4-甲基-3-硝基苯基)乙酮(2.0g，8.7mmol，得自於Oakwood)及三乙胺(2.4mL，17mmol)於THF(20mL)中之溶液中。允許溶液升溫至室溫且攪拌0.5h。用EtOAc(30mL)稀釋反應混合物並且用飽和NaHCO3(20mL)淬滅。分離諸層且用飽和NaCl(20mL)洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由在矽膠上進行急驟層析(0-15% EtOAc/己烷)來純化殘餘物，得到呈橙色油狀之產物(3.2g，100%)。LCMS C10H8ClF3NO6S(M+H)+：計算值m/z=362.0；實驗值：361.8。
步驟2. 1-(4-氯-5-甲基-6-硝基聯苯-2-基)乙酮
向三氟甲磺酸6-乙醯基-4-氯-3-甲基-2-硝基苯酯(3.2g，8.8mmol)於甲苯(20mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(1.4g，17mmol)於水(20mL)中之溶液，繼之以苯基硼酸(1.2g，10.0mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(0.48g，0.41mmol)。使氮氣鼓泡通過該溶液持續5min，且在80℃(浴液溫度)下將反應混合物加熱2h。用EtOAc(30mL)稀釋反應混合物，分離諸層且用飽和NaCl(20mL)洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由在矽膠上進行急驟層析(0-10% EtOAc/己烷)來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.3g，88%)。LCMS C15H13ClNO3(M+H)+：計算值m/z=290.1；實驗值：290.0。
步驟3. 1-(6-胺基-4-氯-5-甲基聯苯-2-基)乙酮
根據實例1步驟2中所描述之程序，以1-(4-氯-5-甲基-6-硝基聯苯-2-基)乙酮(2.25g，7.77mmol)為起始物來合成此化合物。藉由在矽膠上進行急驟層析(0-20% EtOAc/己烷)來純化粗產物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.57g，78%)。LCMS C15H15ClNO(M+H)+：計算值m/z=260.1；實驗值：260.0。
步驟4. 1-(4-氯-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙酮
根據實例1步驟3中所描述之程序，以1-(6-胺基-4-氯-5-甲基聯苯-2-基)乙酮(1.57g，6.04mmol)為起始物來合成此化合物。獲得呈橙 色固體狀之產物(1.64g，100%)。LCMS C15H12ClN2O(M+H)+：計算值m/z=271.1；實驗值：271.0。
步驟5. 1-(4-氯-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙胺
根據實例1步驟5中所描述之程序，以1-(4-氯-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙酮(591mg，2.18mmol)為起始物來合成此化合物。未對產物進行純化便加以使用(採用理論產率)。LCMS C15H12ClN2(M-NH2)+：計算值m/z=255.1；實驗值：255.1。
步驟6. 3-(1-(4-氯-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙基胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基胺基甲酸第三丁酯
根據實例1步驟6中所描述之一般程序，以1-(4-氯-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙胺(593mg，2.18mmol)為起始物來合成此化合物。藉由在矽膠上進行急驟層析(0-60% EtOAc/己烷)來純化產物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(562mg，48%)。LCMS C27H26ClN7O3(M+H)+：計算值m/z=532.2；實驗值：532.2。
步驟7. 2-胺基-N-(1-(4-氯-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
如實例1步驟7中所描述，以3-(1-(4-氯-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙基胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基胺基甲酸第三丁酯(10mg，0.020mmol)為起始物來進行去保護。將殘餘物溶解於MeOH中且藉由製備型HPLC(C-18管柱，用在pH 2下經0.1%三氟乙酸緩衝之水：乙腈梯度進行溶離)加以純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。LCMS C22H19ClN7O(M+H)+： 計算值m/z=432.1；實驗值：432.1。
實例15及實例16. 2-胺基-N-(1-(4-氯-1-甲基-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽及2-胺基-N-(1-(4-氯-2-甲基-7-苯基-2H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
步驟1. 3-(1-(4-氯-1-甲基-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙基胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基胺基甲酸第三丁酯及3-(1-(4-氯-2-甲基-7-苯基-2H-吲唑-6-基)乙基胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基胺基甲酸第三丁酯
根據實例4步驟1中所描述之程序，以3-(1-(4-氯-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙基胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基胺基甲酸第三丁酯(30mg，0.060mmol，得自於實例14，步驟6)為起始物來合成此化合物。獲得呈約1：1.5 N2：N1區位異構體形式之標題化合物。未對產物進行純化便加以使用(採用理論產率)。
峰1：LCMS C28H29ClN7O3(M+H)+：計算值m/z=546.2；實驗值：546.2。
峰2：LCMS C28H29ClN7O3(M+H)+：計算值m/z=546.2；實驗值：546.3。
步驟2. 2-胺基-N-(1-(4-氯-1-甲基-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽及2-胺基-N-(1-(4-氯-2-甲基-7-苯基-2H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
如實例1步驟7中所描述，以3-(1-(4-氯-1-甲基-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙基胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基胺基甲酸第三丁酯及3-(1-(4-氯-2-甲基-7-苯基-2H-吲唑-6-基)乙基胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基胺基甲酸第三丁酯之1：1.5混合物(32.7mg，0.060mmol)為起始物來進行去保護。將殘餘物溶解於MeOH中且藉由製備型HPLC(C-18管柱，用在pH 2下經0.1%三氟乙酸緩衝之水：乙腈梯度[38.5%-58.5%乙腈]進行溶離)加以純化。標題化合物可分離且各自呈白色固體形式獲得。峰1(實例16)：滯留時間=5.6min。LCMS C23H21ClN7O(M+H)+：計算值m/z=446.1；實驗值：446.2。峰2(實例15)：滯留時間=7.0min。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 8.91(dd,J=6.7,1.6Hz,1H),8.56(dd,J=4.5,1.6Hz,1H),8.47(s,1H),8.10(d,J=6.8Hz,1H),7.56-7.45(m,4H),7.45-7.40(m,1H),7.24(s,1H),7.00(dd,J=6.7,4.5Hz,1H),5.16(p,J=6.9Hz,1H),4.11(s,3H),1.38(d,J=6.9Hz,3H)；LCMS C23H21ClN7O(M+H)+：計算值m/z=446.1；實驗值：446.2。LCMS C23H21ClN7O(M+H)+：計算值m/z=446.1；實驗值：446.2。
實例17及實例18. 2-胺基-N-(1-(4-氯-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽及2-胺基-N-(1-(4-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-苯基-2H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
根據針對實例15所描述之程序，利用3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑(得自於Maybridge)替代碘甲烷來合成此等化合物。將殘餘物溶解於MeOH中且藉由製備型HPLC(C-18管柱，用在pH 2下經0.1%三氟乙酸緩衝之水：乙腈梯度[36.4%-56.4%乙腈]進行溶離)加以純化。標題化合物可分離且各自呈白色固體形式獲得。峰1(實例18)：滯留時間=5.4min。1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ 8.89(dd,J=6.7,1.6Hz,1H),8.53(dd,J=4.5,1.6Hz,1H),8.42(s,1H),8.07(d,J=6.7Hz,1H),7.69(s,1H),7.54-7.45(m,4H),7.45-7.40(m,2H),7.22(s,1H),6.98(dd,J=6.7,4.5Hz,1H),5.42(s,2H),5.13(p,J=6.9Hz,1H),3.76(s,3H),1.36(d,J=6.9Hz,3H)。LCMS C27H25ClN9O(M+H)+：計算值m/z=526.2；實驗值：526.2。LCMS C27H25ClN9O(M+H)+：計算值m/z=526.2；實驗值：526.2。峰2(實例17)：滯留時間=6.2min。LCMS C27H25ClN9O(M+H)+：計算值m/z=526.2；實驗值：526.2。
實例19. 2-胺基-N-(1-(4-氯-1-(2-(N-嗎啉基)乙基)-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
根據針對實例15所描述之程序，利用4-(2-溴甲基)嗎啉替代碘甲烷來合成此化合物。將殘餘物溶解於MeOH中且藉由製備型HPLC(C-18管柱，用在pH 10下經0.1%氫氧化銨緩衝之水：乙腈梯度進行溶離)加以純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 8.92(dd,J=6.7,1.6Hz,1H),8.57(dd,J=4.5,1.6Hz,1H),8.17(s,1H),8.12(d,J=6.6Hz,1H),7.67-7.63(m,1H),7.63-7.59(m,1H),7.59-7.53(m,2H),7.49-7.46(m,1H),7.32(s,1H),7.01(dd,J=6.7,4.5Hz,1H),6.41(s,2H),4.85(p,J=6.8Hz,1H),3.81-3.64(m,2H),3.47-3.39(m,4H),2.41-2.32(m,2H),2.13-2.04(m,4H),1.35(d,J=7.0Hz,3H)；LCMS C28H30ClN8O2(M+H)+：計算值m/z=545.2；實驗值：545.2。
實例20. 2-胺基-N-(1-(4-氯-2-(2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙基)-7-苯基-2H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
根據針對實例15所描述之程序，利用2-氯-1-(N-嗎啉基)乙酮替代碘甲烷來合成此化合物。將殘餘物溶解於MeOH中且藉由製備型HPLC(C-18管柱，用在pH 10下經0.1%氫氧化銨緩衝之水：乙腈梯度進行溶離)加以純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.89(dd,J=6.7,1.6Hz,1H),8.55(dd,J=4.5,1.6Hz,1H),8.39(s,1H),8.09(d,J=6.7Hz,1H),7.55-7.43(m,4H),7.43-7.36(m,1H),7.24(s,1H),6.98(dd,J=6.7,4.5Hz,1H),6.39(s,2H),5.45(s,2H),5.12(p,J=6.9Hz,1H),3.61-3.57(m,2H),3.57-3.53(m,2H),3.50-3.46(m,2H),3.43-3.39(m,2H),1.38(d,J=6.9Hz,3H)；LCMS C28H28ClN8O3(M+H)+：計算值m/z=559.2；實驗值：559.2。
實例21及實例22. 2-胺基-N-(1-(2-(2-胺基乙基)-4-氯-7-苯基-2H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽及2-胺基-N-(1-(1-(2-胺基乙基)-4-氯-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
步驟1. 3-(1-(4-氯-2-(2-(1,3-二側氧基異吲哚啉基-2-基)乙基)-7-苯基-2H-吲唑-6-基)乙基胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基胺基甲酸第三丁酯及3-(1-(4-氯-1-(2-(1,3-二側氧基異吲哚啉基-2-基)乙基)-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙基胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基胺基甲酸第三丁酯
向3-(1-(4-氯-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙基胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基胺基甲酸第三丁酯(30mg，0.06mmol，得自於實例14，步驟6)於DMF(0.5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(23mg，0.17mmol)，繼之以N-(2-溴甲基)酞醯亞胺(43mg，0.17mmol)，並且將反應混合物加熱至80℃後維持隔夜。冷卻至室溫之後，用EtOAc(10mL)稀釋反應混合物並且用水(5mL)洗滌。使有機層經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。未對以約1：1比率獲得之標題化合物進行純化便加以使用(採用理論產率)。峰1：LCMS C37H33ClN8O5(M+H)+：計算值m/z=705.2；實驗值：705.2。峰2：LCMS C37H33ClN8O5(M+H)+：計算值m/z=705.2；實驗值：705.2。
步驟2. 2-胺基-N-(1-(4-氯-2-(2-(1,3-二側氧基異吲哚啉基-2-基)乙基)-7-苯基-2H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺及2-胺基-N-(1-(4-氯-1-(2-(1,3-二側氧基異吲哚啉基-2-基)乙基)-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將得自於先前步驟之產物混合物(42mg，0.060mmol，與N1取代異構體之約1.5：1混合物)溶解於CH2Cl2(2mL)中且在室溫下添加三 氟乙酸(0.5mL，6mmol)。0.5h之後，在真空中移除揮發性物質且未對殘餘物進行純化便加以使用(採用理論產率)。峰1：LCMS C32H26ClN8O3(M+H)+：計算值m/z=605.2；實驗值：605.2。峰2：LCMS C32H26ClN8O3(M+H)+：計算值m/z=605.2；實驗值：605.2。
步驟3. 2-胺基-N-(1-(2-(2-胺基乙基)-4-氯-7-苯基-2H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1.5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽及2-胺基-N-(1-(1-(2-胺基乙基)-4-氯-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
將得自於先前步驟之產物混合物(36mg，0.06mmol)溶解於MeOH(2mL)中並且在室溫下用肼(90μL，3mmol)處理。2h之後，蒸發揮發性物質且使殘餘物分配在水(10mL)與EtOAc(10mL)之間。分離諸層，且使有機層經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中且藉由製備型HPLC(C-18管柱，用在pH 2下經0.1%三氟乙酸緩衝之水：乙腈梯度[23%-43%乙腈]進行溶離)加以純化。標題化合物可分離，且各自呈白色固體形式獲得。峰1(實例21)：滯留時間=4.43。LCMS C24H24ClN8O(M+H)+：計算值m/z=475.2；實驗值：475.2。峰2(實例22)：滯留時間=4.67。LCMS C24H24ClN8O(M+H)+：計算值m/z=475.2；實驗值：475.2。
實例23. 2-胺基-N-(1-(3-溴-4-氯-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
步驟1. 1-(3-溴-4-氯-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙酮
在室溫下向1-(4-氯-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙酮(39mg，0.14mmol，得自於實例14，步驟4)於DMF(2mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯 亞胺(31mg，0.17mmol)。攪拌2h之後，用飽和NaHCO3(5mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(10mL)萃取。分離諸層，且使有機層經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由在矽膠上進行急驟層析(0-35% EtOAc/己烷)來純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之標題化合物(47mg，93%)。LCMS C15H11BrClN2O(M+H)+：計算值m/z=349.0；實驗值：348.9。
步驟2. 1-(3-溴-4-氯-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙胺
向1-(3-溴-4-氯-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙酮(30.0mg，0.0858mmol)於氨(2M/EtOH，2mL)中之溶液中添加四異丙醇鈦(51μL，0.17mmol)且在60℃下將反應混合物加熱隔夜。將所得溶液冷卻至室溫，接著冷卻至0℃，並且添加硼氫化鈉(9.7mg，0.26mmol)。攪拌0.5h之後，用1M NH4OH淬滅反應混合物，過濾，並且用EtOAc(20mL)洗滌濾液。用水(10mL)及鹽水(10mL)洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。未對產物進行純化便加以使用(採甲理論產率)。LCMS C15H11BrClN2(M-NH2)+：計算值m/z=333.0；實驗值：333.0。
步驟3. 3-(1-(3-溴-4-氯-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙基胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基胺基甲酸第三丁酯
根據實例1步驟6中所描述之程序，以1-(3-溴-4-氯-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙胺(30mg，0.086mmol)為起始物來合成此化合物。未對產物進行純化便加以使用(採用理論產率)。LCMS C27H25BrClN7O3(M+H)+：計算值m/z=610.1；實驗值：610.1。
步驟4. 2-胺基-N-(1-(3-溴-4-氯-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
如實例1步驟7中所描述，以3-(1-(3-溴-4-氯-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙基胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基胺基甲酸第三丁酯(52mg，0.086mmol)為起始物來進行去保護。將殘餘物溶解於MeOH中且藉由製備型HPLC(C-18管柱，用在pH 2下經0.1%三氟乙酸緩衝之水：乙腈梯度進行溶離)加以純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。LCMS C22H18BrClN7O(M+H)+：計算值m/z=510.0；實驗值：510.0。
實例24. 2-胺基-N-(1-(4-氯-3-甲基-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
步驟1. 1-(4-氯-3-甲基-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙酮
在室溫下向1-(3-溴-4-氯-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙酮(30.0mg，0.0858mmol，得自於實例23，步驟1)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(6.3mg，0.0086mmol)於二噁烷(1mL)中之溶液中逐滴添加1.0M二甲基鋅之庚烷溶液(90.1μL，0.0901mmol)，並且將反應混合物加熱至回流後維持2h。LCMS指示50%轉化率，故再添加0.5當量二甲基鋅並且再繼續加熱1h。過濾反應混合物且在真空中蒸發揮發性物質。藉由在矽膠上進行急驟層析(0-35% EtOAc/己烷)來純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(7mg，29%)。LCMS C16H14ClN2O(M+H)+：計算值m/z=285.1；實驗值：285.1。
步驟2. 1-(4-氯-3-甲基-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙胺
根據實例23步驟2中所描述之程序，以1-(4-氯-3-甲基-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙酮(7mg，0.024mmol)為起始物來合成此化合物。未對產物進行純化便加以使用(採用理論產率)。LCMS C16H14ClN2(M-NH2)+：計算值m/z=269.1；實驗值：269.0。
步驟3. 3-(1-(4-氯-3-甲基-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙基胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基胺基甲酸第三丁酯
根據實例1步驟6中所描述之程序，以1-(4-氯-3-甲基-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙胺(7mg，0.024mmol)為起始物來合成此化合物。未對產物進行純化便加以使用(採用理論產率)。LCMS C28H29ClN7O3(M+H)+：計算值m/z=546.2；實驗值：546.2。
步驟4. 2-胺基-N-(1-(4-氯-3-甲基-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
如實例1步驟7中所描述，以3-(1-(4-氯-3-甲基-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙基胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基胺基甲酸第三丁酯(13mg，0.024mmol)為起始物來進行去保護。將殘餘物溶解於MeOH中且藉由製備型HPLC(C-18管柱，用在pH 2下經0.1%三氟乙酸緩衝之水：乙腈梯度進行溶離)加以純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。LCMS C23H21ClN7O(M+H)+：計算值m/z=446.1；實驗值：446.1。
實例25. 2-胺基-N-(1-(3,4-二甲基-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
步驟1. 1-(3,4-二甲基-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙酮
在室溫下向1-(3-溴-4-氯-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙酮(20.0mg，0.0857mmol，得自於實例23，步驟1)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(4.2mg，0.0057mmol)於二噁烷(1mL)中之溶液中逐滴添加1.0M二甲基鋅之庚烷溶液(110μL，0.11mmol)，並且將反應混合物加熱至回流後維持4h。過濾反應混合物且在真空中蒸發揮發性物質。藉由在矽膠上進行急驟層析(0-35% EtOAc/己烷)來純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(10mg，67%)。LCMS C17H17N2O(M+H)+：計算值m/z=265.1；實驗值：265.1。
步驟2至步驟4. 2-胺基-N-(1-(3,4-二甲基-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
根據實例24步驟2至步驟4中所描述之程序，以1-(3,4-二甲基-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙酮(10mg，0.038mmol)為起始物來合成此化合物。將殘餘物溶解於MeOH中且藉由製備型HPLC(C-18管柱，用在pH 2下經0.1%三氟乙酸緩衝之水：乙腈梯度進行溶離)加以純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。LCMS C24H24N7O(M+H)+：計算值m/z=426.2；實驗值：426.3。
實例26. 2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(3-氟苯基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之非對映異構體混合物)
步驟1. 2,5-二氯菸鹼酸甲酯
依序用草醯氯(26.mL，310mmol)及DMF(0.015mL，0.19mmol)處理2,5-二氯菸鹼酸(20.0g，104mmol，OChem)於DCM(520mL)中之溶液。將反應物攪拌隔夜。接著在真空中濃縮反應混合物。用DCM(200mL)稀釋醯氯，冷卻至0℃並且用MeOH(110mL)處理。攪拌30分鐘之後，在真空中移除溶劑。將粗殘餘物溶解於DCM中且相繼用飽和NaHCO3溶液、水及飽和NaCl溶液進行洗滌。使有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮，得到白色結晶固體，未進行進一步純化便使用。產量：18.8g，90%。LCMS C7H6Cl2NO2(M+H)+：計算值m/z=206.0；實驗值：206.0。
步驟2. 2,5-二氯菸鹼酸甲酯1-氧化物
將H2O2(30%水溶液，19.6mL，640mmol)添加至含2,5-二氯菸鹼酸甲酯(19.4g，94.2mmol，如步驟1中所製備)之TFA(118mL)中。將反應混合物加熱至70℃後維持1小時。在真空中移除溶劑且藉由急驟層析法來純化產物，用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度進行溶離，得到白色固體。產量：17.4g，83%。LCMS C7H6Cl2NO3(M+H)+：計算值m/z=222.0；實驗值：222.0。
步驟3. 2,5-二氯-6-氰基菸鹼酸甲酯
將三乙胺(16.6mL，119mmol)及氰化三甲基矽烷(25.9mL，194mmol)添加至2,5-二氯菸鹼酸甲酯1-氧化物(17.4g，78.4mmol，得自於步驟2)於乙腈(150mL)中之溶液中。將反應混合物加熱至70℃後維持20分鐘。在冷卻至室溫後，用EtOAc稀釋反應混合物，且藉由緩慢添加至冷K2CO3水溶液(500mL)中來淬滅該溶液。用DCM萃取所得水性混合物。依序用水及鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟層析來純化產物，用0-50% EtOAc/己烷梯度進行溶離。產量：16.3g，90%。LCMS C8H4Cl2N2O2(M+H)+：計算值m/z=231.0；實驗值：231.0。
步驟4. 5-氯-6-氰基-2-(3-氟苯基)菸鹼酸甲酯
在80℃下將2,5-二氯-6-氰基菸鹼酸甲酯(5.0g，22mmol，得自於步驟3)、(3-氟苯基)硼酸(3.33g，23.8mmol，Aldrich)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(1.05g，1.50mmol)、K2CO3(6.52g，47.2mmol)於水(39.0mL)及1,4-二噁烷(101mL)中之混合物加熱1小時。用EtOAc及水稀釋反應混合物。分離水層且用額外的EtOAc進行萃取。依序用水及鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟層析來純化產物，用0-30% EtOAc/己烷梯度進行溶離，得到呈淡黃色固體狀之產物。產量：5.5g，87%。LCMS C14H9ClFN2O2(M+H)+：計算值m/z=291.0；實驗值：291.0。
步驟5. 6-(胺基甲基)-5-氯-2-(3-氟苯基)菸鹼酸甲酯乙酸鹽
對5-氯-6-氰基-2-(3-氟苯基)菸鹼酸甲酯(5.5g，19mmol，得自於步驟4)於乙酸(55mL)中之溶液進行脫氣，接著在1atm H2下在Pd/C(5%，2.4g，1.1mmol)上攪拌3小時。使混合物通過Celite®進行過濾，且在真空中移除溶劑，從而得到結晶固體。使該固體在水中漿液化並過濾，並且用水洗滌固體，得到受少量脫氯副產物污染之呈乙酸鹽形式之所要化合物，該副產物大部分留在濾液中。產量：1.9g，26%。LCMS C14H13ClFN2O2(M+H)+：計算值m/z=295.1；實驗值：295.0。
步驟6. 6-[(乙醯基胺基)甲基]-5-氯-2-(3-氟苯基)菸鹼酸甲酯
向含6-(胺基甲基)-5-氯-2-(3-氟苯基)菸鹼酸甲酯乙酸鹽(0.90g，2.5mmol，得自於步驟5)及N,N-二異丙基乙胺(0.88mL，5.1mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(7.4mL)中添加乙酸酐(0.26mL，2.8mmol)。30分鐘之後，用飽和NaHCO3溶液淬滅混合物且用水稀釋。用EtOAc萃取該水性混合物。相繼用水及鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，並濃縮，得到產物，未進行進-步純化便使用。產量：0.85g，100%。LCMS C16H15ClFN2O3(M+H)+：計算值m/z=337.1；實驗值：337.1。
步驟7. 8-氯-5-(3-氟苯基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯
將含6-[(乙醯基胺基)甲基]-5-氯-2-(3-氟苯基)菸鹼酸甲酯 (0.85g，2.5mmol，得自於步驟6)之POCl3(10mL，110mmol)加熱至90℃後維持35分鐘。接著蒸發混合物以移除POCl3。藉由急驟層析來純化產物，用0-100% EtOAc(含1% MeOH及1% NH4OH)/己烷梯度進行溶離。產量：0.70g，78%。LCMS C16H13ClFN2O2(M+H)+：計算值m/z=319.1；實驗值：319.1。
步驟8. 8-氯-5-(3-氟苯基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸
用3.0M NaOH水溶液(0.96mL，2.9mmol)處理含8-氯-5-(3-氟苯基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(230mg，0.72mmol，得自於步驟7)之MeOH(5mL)並且攪拌5小時。用乙酸對混合物進行酸化且在真空中移除溶劑。與水一起濕磨得到呈淡黃色固體狀之所要化合物，藉由過濾加以分離並且風乾。產量：0.20g，91%。LCMS C15H11ClFN2O2(M+H)+：計算值m/z=305.0；實驗值：305.0。
步驟9. 8-氯-5-(3-氟苯基)-N-甲氧基-N,3-二甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺
向8-氯-5-(3-氟苯基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸(0.20g，0.66mmol，得自於步驟8)於DMF(1.8mL)中之懸浮液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.572mL，3.28mmol)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.192g，1.97mmol)、0.6M 1-羥基-7-氮雜苯并三唑之DMF溶液(0.219mL，0.131mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.189g，0.984mmol)。使沈澱物緩慢溶解，並且將所得溶液攪拌隔夜隔夜。添加飽和NaHCO3，用三份EtOAc萃取該混合物。相繼用水及鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經 Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析來純化產物，用0-80% EtOAc/己烷梯度進行溶離，得到呈黃色固體狀之產物。產量：0.18g，79%。
LCMS C17H16ClFN3O2(M+H)+：計算值m/z=348.1；實驗值：348.0。
步驟10. 1-[8-氯-5-(3-氟苯基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙酮
在N2下將3.0M甲基溴化鎂之THF溶液(0.78mL，2.3mmol)逐滴添加至8-氯-5-(3-氟苯基)-N-甲氧基-N,3-二甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺(0.18g，0.52mmol，得自於步驟9)於無水THF(5.0mL，62mmol)中之0℃溶液中。在0℃下將該溶液攪拌1.5小時。在0℃下藉由添加1.0M HCl水溶液(2.6mL，2.6mmol)來淬滅反應物。接著藉由添加飽和NaHCO3溶液使該混合物呈鹼性。用EtOAc(75mL)萃取該混合物。依序用水及鹽水洗滌有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮，得到呈黃色固體狀之產物，未進行進一步純化便使用。產量：0.14g，89%。
LCMS C16H13ClFN2O(M+H)+：計算值m/z=303.1；實驗值：303.0。
步驟11. 1-[8-氯-5-(3-氟苯基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙胺(所製備之非對映異構體混合物)
在65℃下將1-[8-氯-5-(3-氟苯基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙酮(0.14g，0.46mmol，得自於步驟10)及乙酸銨(0.356g，4.62mmol)於甲醇(5.2mL)中之混合物加熱1小時。接著添加氰基硼氫化鈉(87mg，1.4mmol)且繼續加熱1小時。再添加乙酸銨(0.356g，4.62mmol)及氰基硼氫化 鈉(0.087g，1.4mmol)，且繼續加熱總計22小時。在冷卻至室溫後，添加飽和NaHCO3溶液且用兩份EtOAc萃取混合物。使所合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。為了移除其他雜質，將殘餘物溶解於1N HCl中且用EtOAc洗滌。再次藉由添加NaHCO3溶液使水層呈鹼性，且用EtOAc萃取。再次使萃取物經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由製備型HPLC-MS(pH 10)來純化產物。產量：61mg，43%。
LCMS C16H16ClFN3(M+H)+：計算值m/z=304.1；實驗值：304.1。
步驟12. 2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(3-氟苯基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之非對映異構體混合物)
將含1-[8-氯-5-(3-氟苯基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙胺(20.mg，0.066mmol，得自於步驟11)之DMF(0.45mL)添加至2-[(第三丁氧基羰基)胺基1吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(18mg，0.066mmol，J&W Pharmlab)、六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(30.mg，0.079mmol)及N,N-二異丙基乙胺(23μL，0.13mmol)於DMF(0.4mL)中之混合物中。攪拌40分鐘之後，添加水且藉由過濾來分離出沈澱之產物並且風乾。將如此獲得之白色固體與TFA(0.2mL)一起在DCM(0.5mL)中攪拌30分鐘。在真空中移除溶劑且在乙腈中復原殘餘物，並且藉由製備型HPLC-MS(pH 2)加以純化。產量：20mg。1H NMR(400MHz,DMSO-d6，非對映異構體混合物)δ 8.95-8.88(m,2H),8.60-8.50(m,2H),8.09-7.95(m,2H),7.87(s,2H),7.76-7.59(m,4H),7.59-7.42(m,4H),7.35(s,1H),7.34(s,1H),7.05-6.99(m,2H),6.43(br s,4H),4.68-4.38(m,2H),1.88(s,3H),1.88(s,3H),1.41(d,J=6.9Hz,3H),1.40(d,J=6.9Hz,3H)；LCMS C23H20ClFN7O(M+H)+：計算值m/z=464.1；實驗值：464.1。
實例27. 2-胺基-N-(1-(8-氯-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之單-對映異構體)
步驟1. 5-氯-6-氰基-2-苯基菸鹼酸甲酯
如在實例26步驟4中，使用2,5-二氯-6-氰基菸鹼酸酯(5.80g，25.1mmol，如實例26步驟3中所製備)及苯基硼酸(3.67g，30.1mmol，Aldrich)來製備標題化合物。產量：6.33g，93%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.63(s,1H),7.57-7.48(m,5H),3.74(s,3H)；LCMS C14H20ClN2O2(M+H)+：計算值m/z=273.0；實驗值：273.0。
步驟2. 6-(胺基甲基)-5-氯-2-苯基菸鹼酸甲酯
向含5-氯-6-氰基-2-苯基菸鹼酸甲酯(1.01g，3.70mmol，得自於步驟1)之甲醇(50.mL)中添加雷氏鎳(1.0mL Raney®鎳於水中之懸浮液)。對混合物進行脫氣且在H2(1atm)下攪拌2小時。使混合物通過Celite®進行過濾，且用甲醇洗滌Celite®。自濾液中移除溶劑，得到產物，未進行進一步純化便用於步驟3中。產量：1.0g，97%。LCMS C14H14ClN2O2(M+H)+：計算值m/z=277.1；實驗值：277.1。
步驟3. 5-氯-6-[(甲醯基胺基)甲基]-2-苯基菸鹼酸甲酯
合併甲酸(6.7mL，180mmol)與乙酸酐(1.7mL，18mmol) 且攪拌40分鐘，接著將該混合物逐滴添加至6-(胺基甲基)-5-氯-2-苯基菸鹼酸甲酯(1.0g，3.6mmmol，得自於步驟2)於DCM(20mL)中之0℃溶液中。在0℃下攪拌50分鐘之後，將溶液升溫至室溫且攪拌隔夜。在真空中移除溶劑，得到1.34g粗產物，未進行進一步純化便用於步驟4中。LCMS C15H14ClN2O3(M+H)+：計算值m/z=305.1；實驗值：305.0。
步驟4. 8-氯-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯
將含5-氯-6-[(甲醯基胺基)甲基]-2-苯基菸鹼酸甲酯(1.13g，3.71mmol，得自於步驟3)之POCl3(5.5mL，59mmol)加熱至75℃後維持35分鐘。在冷卻至室溫後，將混合物緩慢傾倒至碎冰上，且藉由添加固體Na2CO3來中和該冰冷混合物。用DCM萃取該水性混合物。使有機相經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟層析來純化產物，用0-30% EtOAc/己烷梯度進行溶離。產量：0.76g，71%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.77(s,1H),7.65(s,1H),7.63-7.57(m,3H),7.56-7.49(m,2H),7.41(s,1H),3.57(s,3H)；LCMS C15H12ClN2O2(M+H)+：計算值m/z=287.1；實驗值：287.1。
步驟5. 8-氯-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸
如在實例26步驟8中，使用8-氯-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(0.75g，2.6mmol，得自於步驟4)來製備標題化合物。產量：0.70g，98%。LCMS C14H10ClN2O2(M+H)+：計算值m/z=273.0；實驗值：273.0。
步驟6. 8-氯-N-甲氧基-N-甲基-5-苯基咪唑并[7,5-a]吡啶-6-甲醯胺
如在實例26步驟9中，使用8-氯-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸(0.70g，2.6mmol，得自於步驟5)來製備標題化合物。產量：0,62g，76%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.02(s,1H),7.64(s,1H),7.60(s,5H),7.22(s,1H),3.49(br s,3H),3.00(br s,3H)；LCMS C16H15ClN3O2(M+H)+：計算值m/z=316.1；實驗值：316.0。
步驟7. 1-(8-氯-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮
藉由實例26步驟10之程序，由8-氯-N-甲氧基-N-甲基-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺(0.62g，2.0mmol，得自於步驟6)來製備標題化合物。未對產物進行進一步純化便用於步驟8中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(s,1H),7.75(s,1H),7.71-7.61(m,3H),7.53-7.42(m,2H),7.37(s,1H),1.96(s,3H)；LCMS C15H12ClN2O(M+H)+：計算值m/z=271.1；實驗值：271.1。
步驟8. 1-(8-氯-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙胺(所製備之固定比率混合物)
用乙醇鈦(IV)(380μL，1.8mmol，Strem)處理1-(8-氯-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮(0.28g，0.83mmol，得自於步驟7)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.22g，1.8mmol,CombiBlocks)於THF(3.0mL)中之溶液，且在密封反應容器中加熱至70℃隔夜。將反應混合物冷卻至-44℃且逐滴添加1.0M L-Selectride®之THF溶液(2.9mL，2.9mmol)。使反應混合 物經1小時升溫至室溫。接著將反應混合物冷卻至0℃且藉由添加MeOH(0.50mL)將其淬滅。在升溫至室溫後，用EtOAc(25mL)及鹽水(0.20mL)稀釋混合物並且攪拌5分鐘。使漿液通過Celite®進行過濾，且用EtOAc洗滌濾餅。濃縮濾液，得到殘餘物。LCMS指示未分離之非對映異構體(主要異構體與次要異構體)之混合物。將殘餘物溶解於甲醇(7.5mL)中且用4.0N HCl之二噁烷溶液(6.2mL，25mmol)處理1小時。在真空中移除溶劑且在MeOH中復原殘餘物，並且經由製備型HPLC-MS(pH=2)加以純化。蒸發含有產物之溶離份以移除大部分乙腈。藉由添加碳酸鈉來使水性混合物呈鹼性(pH 10)。用NaCl使該鹼性水性混合物飽和且用DCM萃取兩次。使所合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮，得到呈白色固體狀之產物。產量：91mg，40%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.69-7.56(m,4H),7.54(s,1H),7.52-7.47(m,2H),7.38(s,1H),3.65(q,J=6.5Hz,1H),1.90(br s,2H),1.16(d,J=6.6Hz,3H)；LCMS C15H15ClN3(M+H)+：計算值m/z=272.1；實驗值：272.1。
步驟9. [3-({[-1-(8-氯-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基]胺基}羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]胺基甲酸第三丁酯(所分離之單一對映異構體)
將1-(8-氯-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙胺(84mg，0.31mmol，得自於步驟8)於DMF(2.1mL)中之溶液添加至2-[(第三丁氧基羰基)胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(95mg，0.34mmol，J&W Pharmlab)、六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(130mg，0.34mmol)及N,N-二異丙基乙胺(110μL，0.62mmol)於DMF(2mL)中之混合物中。30分鐘之後，添加飽和NaHCO3。用水稀釋產生沈澱物，藉由過濾加以分離。用水洗滌固體產物，並且風乾。接著將固體溶解於DCM中，且過濾溶液以移除不溶性雜質。濃縮濾液，得到呈淡黃色固體狀之產物。產量：0.15g，91%。LCMS C27H27ClN7O3(M+H)+：計算值m/z=532.2；實驗值：532.2。藉由 HPLC(Phenomenex Lux Cellulose C-1，5μm，21.2×250mm，9mg/900μL負載，用20% EtOH/己烷以18mL/min在13min內溶離)來分離固定比率混合物。由此獲得對映異構體1(首先溶離，主要組分，滯留時間8.3min，產量：76mg)及對映異構體2(第二溶離，次要組分，滯留時間10.9min，產量：10mg)。
步驟10. 2-胺基-N-[1-(8-氯-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(單一對映異構體)
將[3-({[1-(8-氯-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基]胺基}羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]胺基甲酸第三丁酯(76mg，0.14mmol，得自於步驟9之對映異構體1)與TFA(0.5mL)一起在DCM(2.0mL)中攪拌30分鐘。在真空中移除溶劑，且在乙腈中復原產物，並且藉由製備型HPLC-MS(pH 2)加以純化。產量：69mg，83%，(1.4×三氟乙酸鹽)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.90(dd,J=6.7,1.6Hz,1H),8.54(dd,J=4.5,1.6Hz,1H),8.02(d,J=6.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.84-7.78(m,1H),7.76(s,1H),7.72-7.66(m,1H),7.66-7.60(m,2H),7.60-7.54(m,1H),7.35(s,1H),6.99(dd,J=6.7,4.5Hz,1H),4.75(p,J=7.0Hz,1H),1.41(d,J=7.0Hz,3H)；LCMS C22H19ClN7O(M+H)+：計算值m/z=432.1；實驗值：432.1。
實例28. 2-胺基-N-[1-(8-氯-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(單一對映異構體)
將[3-({[1-(8-氯-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基]胺基}羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]胺基甲酸第三丁酯(10mg，0.019mmol，得自於實例27步驟9之對映異構體2)與TFA(0.2mL)一起在DCM(1.0mL)中攪拌30分鐘。在真空中移除溶劑，且在乙腈中復原產物，並且藉由製備型HPLC-MS(pH=2)加以純化。產量：4.9mg，45%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.92(dd,J=6.7,1.5Hz,1H),8.56(dd,J=4.5,1.5Hz,1H),8.04 (d,J=6.4Hz,1H),7,87-7.77(m,2H),7.77-7.52(m,5H),7.32(s,1H),7.01(dd,J=6.7,4.5Hz,1H),4.76(p,J=6.8Hz,1H),1.43(d,J=7.0Hz,3H)；LCMS C22H19ClN7O(M+H)+：計算值m/z=432.1；實驗值：432.1。
實例29. 2-胺基-N-{1-[5-(3-氟苯基)-3,8-二甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之非對映異構體混合物)
步驟1. 1-[5-(3-氟苯基)-3,8-二甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙酮
對1-[8-氯-5-(3-氟苯基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙酮(0.046g，0.15mmol，得自於實例26，步驟10)及1.0M二甲基鋅之庚烷溶液(0.30mL，0.30mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之溶液進行脫氣且添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.011g，0.015mmol)。在密封反應小瓶中將反應混合物加熱至100℃後維持2小時。接著將反應混合物傾入飽和NaHCO3中且用三份EtOAc萃取水性混合物。用鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮，藉由急驟層析來純化產物，用0-100% EtOAc/己烷梯度進行溶離。LCMS C17H16FNO2(M+H)+：計算值m/z=283.1；實驗值：283.1。
步驟2. 1-[5-(3-氟苯基)-3,8-二甲基咪唑并[1,5-a[吡啶-6-基]乙胺(所製備之非對映異構體混合物)
將四異丙醇鈦(0.052mL，0.18mmol)添加至1-[5-(3-氟苯基)-3,8-二甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙酮(0.025g，0.088mmol，如步驟1中所製備)於2.0M氨之乙醇溶液(0.22mL，0.44mmol)中之混合物中。將反應物加熱至60℃後維持2小時。接著將反應混合物冷卻至0℃，且添加NaBH4(0.0050g，0.13mmol)。30分鐘之後，用水淬滅反應混合物且藉由過濾移除不溶性物質。用乙腈洗滌固體。濃縮濾液且未對產物進行進一步純化便用於步驟3中。LCMS C17H19FN3(M+H)+：計算值m/z=284.1；實驗值：284.1。
步驟3. 2-胺基-N-{1-[5-(3-氟苯基)-3,8-二甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之非對映異構體混合物)
將1-[5-(3-氟苯基)-3,8-二甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙胺(0.025g，0.088mmol，呈得自於步驟2之非對映異構體混合物形式)於DMF(2mL)中之溶液用2-[(第三丁氧基羰基)胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(0.039g，0.14mmol，J&W Pharmlab)、N,N-二異丙基乙胺(0.046mL，0.26mmol)及六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(0.074g，0.19mmol)進行處理。攪拌2小時之後，用水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。使所合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由與TFA(1mL)一起在DCM(1mL)中攪拌1小時來對粗產物進行去保護。在真空中移除溶劑，且在MeCN中復原殘餘物，並且經由製備型HPLC-MS(pH 2)加以純化。產量：8mg。1H NMR(400MHz,CD3OD，非對映異構體混合物)δ 8.74-8.68(m,2H),8.58-8.53(m,2H),8.00(s,2H),7.77-7.58(m,4H),7.50-7.35(m,4H),7.17(s,2H),7.04-6.95(m,2H),4.82-4.69(m,2H),2.53(s,6H),2.09(s,6H),1.51(d,J=6.9Hz,3H),1.50(d,J=6.9Hz,3H)；LCMS C24H23FN7O(M+H)+：計算值m/z=444.1；實驗值：444.1。
實例30. 2-胺基-N-[1-(8-氰基-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
步驟1. 6-乙醯基-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲腈
將可微波小瓶中裝入1-(8-氯-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮(50.mg，0.18mmol，得自於實例27，步驟7)、Zn(CN)2(24mg，0.20mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)三氯甲烷加合物(11mg，0.011mmol)及2-(二環己基膦基)-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯(7.6mg，0.018mmol)。添加DMF(3.35mL)及水(17μL，0.92mmol)。對混合物進行脫氣且在微波中將反應物加熱至150℃後維持30分鐘。將反應混合物傾入飽和NaHCO3中且用三份EtOAc進行萃取。依序用水及鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析來純化產物，用0-40% EtOAc/己烷梯度進行溶離，得到黃色固體。產量：37mg，77%。LCMS C16H11N3O(M+H)+：計算值m/z=262.1；實驗值：262.2。
步驟2. 6-(1-胺基乙基)-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲腈(所製備之外消旋混合物)
將6-乙醯基-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲腈(36mg，0.14mmol，得自於步驟1)溶解於MeOH(1.5mL)中且添加乙酸銨(106mg，1.38 mmol)。在65℃下將所得混合物加熱1小時。添加氰基硼氫化鈉(26mg，0.41mmol)且在65℃下將溶液加熱隔夜。在冷卻至室溫後，藉由添加水來淬滅反應物。用乙腈稀釋混合物且藉由製備型HPLC-MS(pH 10；用19.4%-37.4% MeCN/水梯度在12分鐘內溶離)來純化產物，得到具有所要質量的兩個峰。所要產物為峰1，即次要異構體(以7.0min之滯留時間溶離)，在蒸發後得到黃色固體，將其用於步驟3中。產量：2.8mg，8%。LCMS C16H15N4(M+)H+：計算值m/z=263.1；實驗值：263.1。
步驟3. 2-胺基-N-[1-(8-氰基-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
將2-[(第三丁氧基羰基)胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(3.3mg，0.012mmol)、六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(4.5mg，0.012mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.7μL，0.021mmol)於DMF(0.20mL)中之混合物攪拌5分鐘，接著添加含6-(1-胺基乙基)-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-8-甲腈(2.8mg，0.011mmol，得自於步驟2之峰1)之DMF(0.22mL)。30分鐘之後，依序用飽和NaHCO3及水稀釋反應物。用EtOAc萃取水性混合物且在真空中移除溶劑。將粗產物與TFA(0.10mL)一起在DCM(0.50mL)中攪拌1小時且蒸發溶劑。將殘餘物溶解於乙腈中且藉由製備型HPLC-MS(pH=2)加以純化。產量：2.5mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.92(dd,J=6.7,1.5Hz,1H),8.56(dd,J=4.5,1.6Hz,1H),8.05(d,J=6.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.85(d,J=7.6Hz,1H),7.78-7.57(m,6H),7.01(dd,J=6.7,4.5Hz,1H),6.44(br s,2H),4.74(p,J=6.7Hz,1H),1.44(d,J=7.0Hz,3H)；LCMS C23H19N8O(M+H)+：計算值m/z=423.1；實驗值：423.1。
實例31A. 2-胺基-N-(1-[8-氯-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(異構體1，所製備之固定比率混合物)
步驟1. 2-甲基硫代嗎啉-4-甲酸苯甲酯1,1-二氧化物(單一異構體)
向2-甲基硫代嗎啉1,1-二氧化物鹽酸鹽(0.25g，1.4mmol)(外消旋混合物，烯胺構建塊，EN300-137734)於二氯甲烷(4.5mL)中之懸浮液中添加三乙胺(0.75mL，3.5mmol)。將混合物冷卻至0℃。逐滴添加氯甲酸苯甲酯(0.29mL，2.0mmol)。觀測到白色懸浮液。將反應混合物升溫至室溫且攪拌2h，隨後在真空下移除溶劑。藉由急驟管柱層析來純化粗產物(0.35g，93%產率)。提交經純化之產物以進行手性HPLC純化(Phenomenex Lux Amylose 1管柱)，得到兩種對映純異構體。
步驟2. 2-甲基硫代嗎啉1,1-二氧化物(單一異構體)
用氮氣將2-甲基硫代嗎啉-4-甲酸苯甲酯1,1-二氧化物(0.12g，0.42mmol，峰2，步驟1)於乙酸乙酯(2ml)中之溶液脫氣3分鐘，隨後添加鈀(10%於碳上，0.045g，0.04mmol)。再脫氣3min之後，將混合物置於真空下，接著將氫氣(1atm)饋入反應容器中。在室溫下將混合物攪拌12h。通過矽藻土進行過濾之後，在真空下濃縮所得溶液，得到2-甲基硫代嗎啉1,1-二氧化物(單一異構體1，0.06g，0.402mmol，95%產率)。根據以上程序，使用得自於步驟1之峰1作為起始物質來合成單一異構體2。
步驟3. 1-(8-氯-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙-1-酮(單一異構體)
在微波反應器中在140℃下加熱1-(5,8-二氯咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙-1-酮(0.64g，2.8mmol)(實例130，步驟7)、2-甲基硫代嗎啉1,1-二氧化物(單一異構體1，步驟2,0.54g，3.6mmol)及N,N-二乙基丙-2-胺(1.3mL，8.4mmol)於乙腈(9mL)中之溶液且攪拌5h二冷卻至室溫之後，在真空下移除溶劑且藉由急驟管柱層析(0-100%乙酸乙酯/己烷至0-35%甲醇/乙酸乙酯)來純化所得殘餘物，得到1-(8-氯-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙-1-酮(0.9g，94%產率)。LCMS C14H17O3N3SC1(M+H)+：計算值m/z=342.1；實驗值：342.0。
步驟4. (S)-N-((1S)-1-(8-氯-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(單一異構體，固定比率混合物)
向1-(8-氯-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙-1-酮(1.9g，5.6mmol)及(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(6.7g，55.6mmol)於環戊基甲醚(4mL)中之懸浮液中添加四異丙醇鈦(4.9mL，16.6mmol)。將反應混合物加熱至100℃並且攪拌36h。將反應混合物冷卻至0℃且一次性添加四氫硼酸鈉(1.05g，27.8mmol)。將混合物升溫至室溫並且攪拌8h。將反應混合物冷卻至0℃且藉由逐滴添加甲醇(1mL)將其淬滅。將所得溶液傾入鹽水中。使懸浮液通過矽藻土進行過濾。用乙酸乙酯稀釋濾液且分離諸層。使有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，並且藉由急驟管柱層析來純化殘餘物，得到所要產物(1.9g，77%產率)。LCMS C18H28O3N4S2Cl(M+H)+：計算值m/z=447.1；實驗值：447.2。
步驟5. (1S)-1-[1,8-二氯-5-(1,1-二氧負離子基-1,2,5-硫二氮雜環庚烷-5-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙胺鹽酸鹽(單一非對映異構體，固定比率混合物)
在0℃下向(S)-N-(1-(8-氯-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.9g，4.2mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中添加氯化氫(4M/二噁烷溶，10mL)。將混合物升溫至室溫且攪拌1h。在真空下移除揮發性物質，得到呈鹽酸鹽形式之粗產物，未進行進一步純化便使用。LCMS C14H20ClN4O2S(M+H)+：計算值m/z=343.1；實驗值：343.1。
步驟6. 2-胺基-N-(1-[8-氯-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代嗎啉4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(單一非對映異構體，固定比率混合物)
將N,N-二乙基丙-2-胺(2.45ml，15.8mmol)添加至含2-((第三丁氧基羰基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(1.32g，4.7mmol)及六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(1.65g，4.3mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(8mL)中。攪拌10分鐘之後，逐滴添加(1S)-1-[1,8-二氯-5-(1,1-二氧負離子基-1,2,5-硫二氮雜環庚烷-5-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙胺鹽酸鹽(步驟5,1.5g，3.9mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之懸浮液。在室溫下將反應物攪拌1h。用水(100mL)稀釋反應物並且過濾。用水(10mL)洗滌濾餅並且風乾2h。向粗產物於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加三氟乙酸(10mL)。在室溫下攪拌1h之後，在真空中移除揮發性物質且藉由製備型LCMS(pH 2)來純化產物，得到2-胺基-N-(1-[8-氯-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(0.2g，8.2%產率)。LCMS C21H24O3N8SCl(M+H)+：計算值m/z=503.1；實驗值：503.1。1H NMR(600MHz,DMSO，固定比率異構體之混合 物)：δ 9.31(s,0.6H),8.94-8.86(m,1H),8.82(s,0.4H),8.62-8.48(m,1H),8.16-8.01(m,1H),7.88(s,0.6 H),7.73(s,0.4 H),7.26(m,1H),7.06-6.91(m,1H),5.54(p,J=7.0Hz,0.4 H),5.20(p,J=6.9Hz,0.6 H),3.89-3.77(m,0.6 H),3.77-3.51(m,4H),3.50-3.36(m,0.4 H),3.34-3.17(m,2H),1.56(m,3H),1.27(d,J=6.9Hz,1H),1.17(d,J=6.8Hz,2H)。
實例31B. 2-胺基-N-(1-[8-氯-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(異構體2，所製備之固定比率混合物)
根據實例31A步驟3至步驟6之程序，使用得自於步驟2之單一異構體2作為步驟3之起始物質來合成此化合物。LCMS C21H24O3N8SCl(M+H)+：計算值m/z=503.1；實驗值：503.1。
實例32至實例40.
藉由實例149之方法來製備表3中之以下實例32至實例40。表3之代表性化合物之NMR資料提供於表3a中。
實例41. 2-胺基-N-(1-(4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基)-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
步驟1. 2-胺基-5-(三氟甲基磺醯基氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
在-78℃下將三氟甲磺酸酐(2mL，9mmol)逐滴添加至含2-胺基-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(0.7g，3mmol)之二氯甲烷(20mL)及三乙胺(3mL，20mmol)中。在-78℃下將所得混合物攪拌1h。藉由在-78℃下添加碳酸氫鈉(飽和)來淬滅反應物。用二氯甲烷(10mL)進一步稀釋混合物並且自-78℃攪拌至室溫。進行水溶液處理之後，使所合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。藉由急驟管柱層析(0-20%甲醇/二氯甲烷)進行純化，得到所要產物(0.09g，8%)。LCMS C10H10F3N4O5S(M+H)+：計算值m/z=355.0；實驗值：355.0。
步驟2. 2-胺基-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
用氮氣對2-胺基-5-(三氟甲基磺醯基氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(0.02g，0.06mmol)、3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(0.017g，0.073mmol)(676624，Aldrich)、二氯(雙{二-第三丁基[4-(二甲基胺基)苯基]磷烷基})鈀(0.004g，0.006mmol)、碳酸鈉(0.01g，0.1mmol)於1,4-二噁烷(2mL)及水(0.5mL)中之懸浮液進行脫氣，接著在80℃下加熱1h。將混合物冷卻至室溫，用甲醇稀釋，通過矽藻土進行過濾，且在真空下濃縮。藉由急驟管柱層析來純化殘餘物，得到所要產物(0.020g，100%)。LCMS C15H16N5O3(M+H)+：計算值m/z=314.1；實驗值：314.0。
步驟3. 2-胺基-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸
將氫氧化鋰(14mg，0.42mmol)添加至2-胺基-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(0.014g，0.042mmol)於甲醇(1mL)中之溶液中。將混合物加熱至80℃後維持2h。在真空下蒸發溶劑。未進行純化便將殘餘物用於下一步驟中。LCMS C13H12N5O3(M+H)+：計算值m/z=286.1；實驗值：286.1。
步驟4. 2-胺基-N-(1-(4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基)-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
向粗2-胺基-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(得自於步驟3)、1-(4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙胺(實例3a至實例3b，步驟1，0.010g，0.042mmol)及N,N-二異丙基乙胺(20μL，0.1mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之混合物中添加六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(0.016g，0.042mmol)，且在室溫下將所得混合物攪拌1h。向反應混合物中添加冰水(0.2mL)，接著攪拌10min。用甲醇(4mL)稀釋混合物。藉由製備型LCMS(pH 10)進行純化，得到所要產物(9mg，20%，經兩個步驟)。LCMS C24比4ClN8O3(M+H)+：計算值m/z=507.2；實驗值：507.1。
實例42. 2-胺基-N-(1-(4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基)-5-(5-(羥基甲基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
根據實例41之程序，在步驟2中使用[5-(羥基甲基)吡啶-3-基]硼酸(BB-3541，Combi-Blocks)替代3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶作為起始物質之一來合成此化合物。LCMS C24H24ClN8O3(M+H)+：計算值m/z=507.2；實驗值：507.2。
實例43. 2-胺基-N-(1-(3,4-二氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基)-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
步驟1. 1-(3,4-二氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙酮
在室溫下向1-(4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙酮(90mg，0.4mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液中添加N-氯丁二醯亞胺(76mg，0.56mmol)。攪拌4h之後，用EtOAc稀釋反應混合物，用碳酸鈉(飽和)洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由急驟管柱層析進行純化，得到所要產物。LCMS C11H11Cl2N2O2(M+H)+：計算值m/z=273.0；實驗值：273.0。
步驟2. 1-(3,4-二氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙胺
向1-(3,4-二氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙酮(0.10g，0.37mmol)於2.0M氨之乙醇溶液(4mL，8mmol)中之溶液中添加四異丙醇鈦(300μL，1mmol)。在80℃下將反應混合物加熱3h，接著冷卻至0℃。向混合物中添加四氫硼酸鈉(40mg，1mmol)。攪拌0.5h之後，用氫氧化銨(1M)淬滅反應物，過濾，並且用乙腈洗滌固體。在真空中移除揮發性物質，並且將殘餘物溶解於EtOAc中且用水及鹽水洗滌。使有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。未進行純化便將粗產物直接用於下一步驟中。LCMS C11H14Cl2N3O(M+H)+：計算值m/z=274.1；實驗值：274.0。
步驟3. 2-胺基-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸
根據實例41之程序，在步驟4中使用1-(3,4-二氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙胺替代1-(4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙胺作為起始物質來合成此化合物。LCMS C24H23Cl2N8O3(M+H)+：計算值m/z=541.1；實驗值：541.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.76(s,1H),9.12-8.98(m,2H),8.49(d,J=2.7Hz,1H),8.25(d,J=6.9Hz,1H),8.15(s,1H),7.74(d,J=7.1Hz,1H),7.29(s,1H),5.68-5.23(m,1H),4.45-4.02(m,2H),3.95(s,3H), 1.59(d,J=6.9Hz,2H),1.40(t,J=7.0Hz,3H)。
實例44. 2-胺基-N-(1-(4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基)-5-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
步驟1. 2-胺基-5-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸
向2-胺基-5-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(實例43，步驟1，20mg，0.056mmol)於乙腈(0.6mL)中之溶液中添加哌啶(0.017mL，0.17mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.1mL，0.6mmol)。在80℃下將所得混合物攪拌1h。向混合物中添加氫氧化鋰水溶液(4.0M，0.1mL，0.6mmol)。在80℃下將所得混合物加熱1h。移除溶劑且藉由製備型LCMS(pH 10)來純化殘餘物，得到所要產物(14mg，95%產率)。LCMS C12H16N5O2(M+H)+：計算值m/z=262.1；實驗值：262.0。
步驟2. 2-胺基-N-(1-(4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基)-5-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
在室溫下向含有1-(4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙胺三氟乙酸(5.4mg，0.015mmol)、2-胺基-5-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(4.0mg，0.015mmol)及六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(5.8mg，0.015mmol)之小瓶中添加N,N-二甲基甲醯胺(0.7mL)，繼之以逐滴添加N,N-二異丙基乙胺(10μL，0.08mmol)。攪拌1h之後，向反應混合物中添加冰水(0.2mL)且攪拌10min。用甲醇(4mL)稀釋混合物。藉由製備型LCMS(pH 2)進行純化，得到所要產物。LCMS C23H28ClN8O2(M+H)+：計算值m/z=483.2；實驗值：483.2。
實例45. 2-胺基-6-氯-N-(1-(4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基)咪唑并 [1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
步驟1. 6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-胺
在0℃下向6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-胺(0.50g，2.96mmol)(32325，Affinity Research Chemicals)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液中添加N-碘丁二醯亞胺(0.80g，3.6mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌1h。添加水(20mL)以淬滅反應物。進行水溶液處理之後，使所合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空下濃縮。用急驟管柱層析進行純化，得到所要產物(0.87g，62%產率)。LCMS C6H5ClIN4(M+H)+：計算值m/z=294.9；實驗值：294.8。
步驟2. 2-胺基-6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸甲酯
在40mL小瓶中，用氮氣流將含6-氯-3-碘咪唑并[1,2-b]噠嗪-2-胺(300mg，1.0mmol)之甲醇(20mL)及三乙胺(0.52mL，3.8mmol)脫氣5min。向溶液中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(1：1)(40mg，0.05mmol)。藉由使一氧化碳氣體鼓泡通過反應物表面下持續3min而用一氧化碳使該溶液飽和。密封容器且加熱至55℃後維持12h。將反應物冷卻至室溫且在真空下移除溶劑。藉由急驟管柱層析進行純化，得到所要產物(0.12g，52%產率)。LCMS C8H8ClN4O2(M+H)+：計算值m/z=227.0；實驗值：227.0。
步驟3. 2-胺基-6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸
在80℃下將2-胺基-6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸甲酯(15mg，0.066mmol)及氫氧化鋰(8mg，0.3mmol)於四氫呋喃(1mL)及水(0.050mL)中之混合物加熱3h。將反應混合物冷卻至室溫且用甲醇(4mL)稀釋。藉由製備型LCMS(pH 10)進行純化，得到所要產物(14mg，60%產率)。LCMS C7H6ClN4O2(M+H)+：計算值m/z=213.0；實驗值：213.0。
步驟4. 2-胺基-6-氯-N-(1-(4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
向2-胺基-6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸(20mg，0.09mmol)、1-(4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙胺(實例3a至實例3b，步驟1，32mg，0.13mmol)及六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(43mg，0.11mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.4mL)中之混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(50μL，0.3mmol)且在室溫下將所得混合物攪拌1h。向反應混合物中添加冰水，接著攪拌10min。用甲醇(4mL)進一步稀釋混合物。藉由製備型LCMS(pH 10)進行純化，得到所要產物。(14mg，60%產率)。LCMS C18H18Cl2N7O2(M+H)+：計算值m/z=434.1；實驗值：434.2。
實例46. 2-胺基-N-(1-(4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
步驟1. 2-胺基-6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸甲酯
向含有三甲基硼環氧烷(25μL，0.18mmol)、二環己基(2',4',6'-三異丙基聯苯-2-基)膦-(2'-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1：1)(6mg，0.008mmol)及磷酸鉀(56mg，0.26mmol)之混合物的小瓶中添加2-胺基-6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸酯(實例45，步驟2,0.020g，0.088mmol)於1,4-二噁烷(1mL)及水(100μL)中之溶液。用氮氣對反應物進行脫氣且在50℃下攪拌5h。冷卻至室溫之後，用甲醇(4mL)稀釋混合物且藉由製備型LCMS(pH 10)進行純化，得到所要產物(12.0mg，67%產率)。LCMS C9H11N4O2(M+H)+：計算值m/z=207.1；實驗值：207.1。
步驟2. 2-胺基-6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸
根據實例45步驟3之程序，使用2-胺基-6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸甲酯替代2-胺基-6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸甲酯作為起始物質來合成此化合物。LCMS C8H9N4O2(M+H)+：計算值m/z=193.1；實驗值：193.1。
步驟3. 2-胺基-N-(1-(4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
根據實例45步驟4之程序，使用2-胺基-6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸替代2-胺基-6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸作為起始物質來合成此化合物。LCMS C19H21ClN7O2(M+H)+：計算值m/z=414.1；實驗值：414.1。
實例47. 2-胺基-N-(1-(4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基)-6-(哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
根據實例44之程序，在步驟1中使用2-胺基-6-氯咪唑并 [1,2-b]噠嗪-3-甲酸甲酯(實例45，步驟2)替代2-胺基-5-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯作為起始物質之一來合成此化合物。LCMS C23H28ClN8O2(M+H)+：計算值m/z=483.2；實驗值：483.2。
實例48. 2-胺基-N-(1-(4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基)-6-(5-(羥基甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
步驟1. 2-胺基-6-(5-(羥基甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸甲酯
藉由用氮氣鼓泡對2-胺基-6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸甲酯(實例45，步驟2,0.02g，0.09mmol)、[5-(羥基甲基)吡啶-3-基]硼酸(0.018g，0.11mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.003g，0.004mmol)、碳酸鈉(0.028g，0.26mmol)於1,4-二噁烷(1mL)及水(0.2mL)中之懸浮液進行脫氣。將混合物加熱至80℃且攪拌1h。冷卻至室溫之後，用甲醇(8mL)稀釋混合物，通過矽藻土進行過濾，且在真空下濃縮。藉由急驟管柱層析進行純化，得到所要產物(20.0mg，80%產率)。LCMS C14H14N5O3(M+H)+：計算值m/z=300.1；實驗值：300.1。
步驟2. 2-胺基-6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸
根據實例45步驟3之程序，使用2-胺基-6-(5-(羥基甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸甲酯替代2-胺基-6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸甲酯作為起始物質來合成此化合物。LCMS C13H12N5O3(M+H)+：計算值m/z=286.1；實驗值：286.1。
步驟3. 2-胺基-N-(1-(4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
根據實例45步驟4之程序，使用2-胺基-6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸替代2-胺基-6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸作為起始物質來合成此化合物。LCMS C24H24ClN8O3(M+H)+：計算值m/z=507.2；實驗值：507.1。
實例49. 2-胺基-N-(1-(3,4-二氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基)-6-(5-(羥基甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
根據實例48之程序，在步驟3中使用1-(3,4-二氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙胺(實例43，步驟2)替代1-(4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙胺作為起始物質來合成此化合物。LCMS C24H23Cl2N8O3(M+H)+：計算值m/z=541.1；實驗值：541.1。
實例50. 2-胺基-N-[1-(4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基]-5-吡啶-3-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺雙(三氟乙酸鹽)
根據實例41之程序，在步驟2中使用3-吡啶基硼酸替代3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶作為起始物質之一來合成此化合物。LCMS C23H22ClN8O2(M+H)+：計算值m/z=477.2；實驗值：477.2。
實例51. 2-胺基-N-(1-(4-氯-3-乙基-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
步驟1. 1-(4-氯-3-乙基-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙酮
在室溫下向1-(3-溴-4-氯-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙酮(60.0mg，0.172mmol，得自於實例23，步驟1)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(6mg，0.008mmol)於二噁烷(1mL)中之溶液中添加1.0M二乙基鋅己烷溶液(0.26mL，0.26mmol)並且將反應混合物加熱至80℃後維持2h。冷卻至室溫之後，在真空中蒸發揮發性物質且藉由急驟層析(0-30% EtOAc/己烷)來純化殘餘物，得到受微量雙乙基化產物(來自於Cl偶合)污染之呈白色固體狀之標題化合物(27mg，53%)。LCMS C17H16ClN2O(M+H)+：計算值m/z=299.1；實驗值：299.1。
步驟2. 1-(4-氯-3-乙基-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙胺
根據實例23步驟2中所描述之程序，以1-(4-氯-3-乙基-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙酮(27mg，0.090mmol)為起始物來合成此化合物。未對產物進行純化便加以使用(採用理論產率)。LCMS C17H16ClN2(M-NH2)+：計算值m/z=283.1；實驗值：283.1。
步驟3. 2-胺基-N-(1-(4-氯-3-乙基-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
在室溫下向含有1-(4-氯-3-乙基-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙胺(27mg，0.090mmol)、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(28mg，0.099mmol，得自於J&W Pharmlab)及六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7- 氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(38mg，0.099mmol)之小瓶中添加DMF(2mL)，繼之以逐滴添加N,N-二異丙基乙胺(0.047mL，0.27mmol)。攪拌1h之後，用EtOAc(10mL)稀釋反應混合物且用水(5mL)淬滅。分離諸層，且使有機層經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物與TFA(1mL)一起在CH2Cl2(2mL)中攪拌0.5h。在真空中移除揮發性物質並且將殘餘物溶解於MeOH中且藉由製備型HPLC(pH 2)進行純化。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 8.92(dd,J=6.7,1.6Hz,1H),8.56(dd,J=4.5,1.6Hz,1H),8.11(d,J=6.8Hz,1H),7.62(br s,1H),7.57(br s,2H),7.53-7.47(m,1H),7.39(br s,1H),7.21(s,1H),7.01(dd,J=6.7,4.5Hz,1H),5.07(p,J=6.9Hz,1H),3.08(q,J=7.5Hz,2H),1.36(d,J=6.9Hz,3H),1.30(t,J=7.5Hz,3H)。LCMS C24H23ClN7O(M+H)+：計算值m/z=460.2；實驗值：460.1。
實例52. 2-胺基-N-(1-(3-溴-4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
步驟1. 1-(3-溴-4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙酮
在室溫下向1-(4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙酮(100mg，0.419mmol，得自於實例1，步驟3)於DMF(2mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(89mg，0.50mmol)。攪拌2h之後，用飽和NaHCO3水溶液淬滅反應混合物且用EtOAc萃取。使有機層經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮，得到橙色固體，未進行純化便使用。LCMS C11H11BrClN2O2(M+H)+：計算值m/z=317.0；實驗值：316.9。
步驟2. 1-(3-溴-4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙胺
根據實例23步驟2中所描述之程序，以1-(3-溴-4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙酮(120mg，0.380mmol)為起始物來合成此化合物。未對產物進行純化便加以使用(採用理論產率)。LCMS C11H11BrClN2O(M-NH2)+：計算值m/z=301.0；實驗值：300.9。
步驟3. 3-(1-(3-溴-4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基胺基甲酸第三丁酯
根據實例1步驟6中所描述之程序，以1-(3-溴-4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙胺(120mg，0.380mmol)為起始物來合成此化合物。藉由急驟層析(0-100% EtOAc/己烷)來純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之產物。LCMS C23H26BrClN7O4(M+H)+：計算值m/z=578.1；實驗值：578.0。
步驟4. 2-胺基N-(1-(3-溴-4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
根據實例1步驟7中所描述之程序，以3-(1-(3-溴-4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基胺基甲酸第三丁酯(10mg，0.02mmol)為起始物來合成此化合物。藉由製備型HPLC(pH 2)來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之產物。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 13.92(s,1H),8.92(dd,J=6.7,1.6Hz,1H),8.56(dd,J=4.5,1.6Hz,1H),8.18(d,J=7.5Hz,1H),7.18(s,1H),7.01(dd,J=6.7,4.5Hz,1H),6.45(br s,2H),5.51(p,J=7.0Hz,1H),4.28-4.19(m,2H),1.52(d,J=7.0Hz,3H),1.45(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS C18H18BrClN7O2(M+H)+：計算值m/z=478.1；實驗值：478.0。
實例53至實例54. 2-胺基-N-(1-(3-溴-4-氯-7-乙氧基-2-(2-羥基乙基)-2H- 吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(實例53)及2-胺基-N-(1-(3-溴-4-氯-7-乙氧基-1-(2-羥基乙基)-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(實例54)
向3-(1-(3-溴-4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基胺基甲酸第三丁酯(35mg，0.060mmol，得自於實例52，步驟3)於DMF(1mL)中之溶液中添加碳酸鉀(40mg，0.3mmol)，繼之以2-碘乙醇(50μL，0.60mmol)，並且將反應混合物加熱至70℃隔夜。冷卻至室溫之後，用EtOAc稀釋混合物且用水洗滌。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物溶解於DCM(2mL)中，且添加TFA(1mL)。攪拌0.5h之後，在真空中移除揮發性物質且藉由製備型HPLC(pH 2)來純化殘餘物，得到可容易地分離(36.1%-56.1% MeCN/水梯度)之標題化合物。峰1(實例53)：滯留時間=5.05。LCMS C20H22BrClN7O3(M+H)+：計算值m/z=522.1；實驗值：522.1。峰2(實例54)：滯留時間=5.68。LCMS C20H22BrClN7O3(M+H)+：計算值m/z=522.1；實驗值：522.1。
實例55. 2-胺基-N-(1-(4-氯-3-氰基-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
步驟1. 1-(4-氯-3-碘-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙酮
向1-(4-氯-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙酮(實例14，步驟4，500mg，1.85mmol)於DMF(9mL)中之溶液中添加N-碘丁二醯亞胺(540mg，2.4mmol)並且將反應混合物攪拌隔夜。用飽和NaHCO3淬滅反應物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟層析(0-35% EtOAc/己烷)來純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(640mg，87%)。LCMS C15H11ClIN2O(M+H)+：計算值m/z=397.0；實驗值：396.9。
步驟2. 6-乙醯基-4-氯-7-苯基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
用CO使1-(4-氯-3-碘-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙酮(40mg，0.101mmol)、Pd(dqpf)Cl2(4mg，0.005mmol)及三乙胺(42μL，0.30mmol)於DMF(1.6mL)及MeOH(0.4mL)中之溶液飽和，歷時10min。接著在90℃下在CO氣球壓力下將反應混合物加熱隔夜。蒸發揮發性物質且藉由急驟層析(0-40% EtOAc/己烷)來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(33mg，定量)。LCMS C17H14ClN2O3(M+H)+：計算值m/z=329.1；實驗值：329.0。
步驟3. 6-乙醯基-4-氯-7-苯基-1H-吲唑-3-甲酸
向6-乙醯基-4-氯-7-苯基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(33.0mg，0.100mmol)於THF/甲醇/水(1：1：1)中之溶液中添加氫氧化鈉(40mg，1mmol)並且在65℃下將反應混合物加熱4h。冷卻至室溫之後，在真空中蒸發揮發性物質且用1M HCl處理殘餘物，從而形成沈澱物，藉由添加EtOAc使其溶液化。用額外的EtOAc及1M HCl稀釋該溶液，並且分離諸層。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物(31mg，98%)， 未進行純化便使用。LCMS C16H12ClN2O3(M+H)+：計算值m/z=315.1；實驗值：315.0。
步驟4. 6-乙醯基-4-氯-7-苯基-1H-吲唑-3-甲醯胺
在室溫下向6-乙醯基-4-氯-7-苯基-1H-吲唑-3-甲酸(31.0mg，0.0985mmol)、氯化銨(10mg，0.20mmol)及HATU(75mg，0.20mmol)於DMF(3mL)中之混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(86μL,0.49mmol)。攪拌隔夜之後，用EtOAc稀釋反應混合物且用水淬滅。分離諸層且用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌所合併之有機層，經MgSO4乾燥並濃縮。藉由急驟層析(0-100% EtOAc/己烷)來純化殘餘物，得到仍含有殘餘DMF之呈白色固體狀之產物。採用定量產率。LCMS C16H13ClN3O2(M+H)+：計算值m/z=314.1；實驗值：314.0。
步驟5. 6-乙醯基-4-氯-7-苯基-1H-吲唑-3-甲腈
在0℃下向6-乙醯基-4-氯-7-苯基-1H-吲唑-3-甲醯胺(30.0mg，0.0956mmol)於CH2Cl2(39mmol)中之懸浮液中添加Et3N(40μL，0.29mmol)，繼之以逐滴添加1.0M三氟甲磺酸酐(1M/CH2Cl2，0.29mL，0.29mmol)。在添加期間，白色懸浮液逐漸變成黃色溶液，接著變成深紅色溶液。添加完畢之後，移除冰浴且在室溫下將溶液攪拌1h。用飽和NaHCO3淬滅反應物，且用DCM萃取所得混合物。使有機層經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟層析(0-45% EtOAc/己烷)來純化殘餘物，得到呈微紅色固體狀之標題化合物(8.2mg，29%)。LCMS C16H11ClN3O(M+H)+：計算值m/z=296.0；實驗值：296.0。
步驟6. 6-(1-胺基乙基)-4-氯-7-苯基-1H-吲唑-3-甲腈
根據實例23步驟2中所描述之程序，以6-乙醯基-4-氯-7-苯基-1H-吲唑-3-甲腈(8.0mg，0.027mmol)為起始物來合成此化合物。未對產物進行純化便加以使用(採用理論產率)。LCMS C16H11ClN3(M-NH2)+：計算值m/z=280.0；實驗值：280.0。
步驟7. 2-胺基-N-(1-(4-氯-3-氰基-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶3-甲醯胺三氟乙酸鹽
根據實例26步驟3中所描述之程序，以6-(1-胺基乙基)-4-氯-7-苯基-1H-吲唑-3-甲腈(8.0mg，0.027mmol)為起始物來合成此化合物。藉由製備型HPLC(pH 2)來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.5mg，20%)。LCMS C23H18ClN8O(M+H)+：計算值m/z=457.1；實驗值：457.1。
實例56. 2-胺基-N-(1-(4-氯-7-(4-氰基哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
步驟1. 2,4-二硝基苯酚1-胺基-2-甲氧基吡啶鎓
向O-(2,4-二硝基苯基)羥胺(9.1g，46mmol)於乙腈(30mL，600mmol)中之溶液中添加2-甲氧基吡啶(4.8mL，46mmol)並且將反應混合物加熱至40℃後維持經週末。在真空中移除溶劑且過濾固體，用乙醚(20mL) 洗滌，並且乾燥，產生呈淡橙色固體狀之標題化合物(9.17g，65%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.61(d,J=3.1Hz,1H),8.56(dd,J=6.5,1.4Hz,1H),8.32-8.22(m,1H),7.85(dd,J=9.7,3.1Hz,1H),7.74-7.71(m,3H),7.55-7.44(m,1H),6.43(d,J=9.7Hz,1H),4.27(s,3H)。LCMS C6H9N2O(M)+：計算值m/z=125.1；實驗值：125.1。
步驟2. 7-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
在室溫下向2,4-二硝基苯酚1-胺基-2-甲氧基吡啶鎓(9.17g，29.7mmol)於DMF(79mL)中之懸浮液中添加碳酸鉀(6.2g，45mmol)，繼之以逐滴添加丙炔酸乙酯(4.5mL，45mmol)。攪拌2h之後，將反應混合物傾入水中且用EtOAc稀釋。分離諸層且用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌所合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟層析(0-60% EtOAc/己烷)來純化殘餘物，得到呈米色固體狀之標題化合物(3.1g，47%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.42(s,1H),7.69(dd,J=8.7,1.0Hz,1H),7.65-7.57(m,1H),6.70-6.63(m,1H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),4.15(s,3H),1.34(t,J=7.1Hz,3H)。LCMS C11H13N2O3(M+H)+：計算值m/z=221.1；實驗值：221.1。
步驟3. 6-氯-7-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
向7-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(294mg，1.34mmol)於DMF(6.0mL)中之溶液中添加N-氯丁二醯亞胺(187mg，1.40mmol)並且在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。用EtOAc稀釋反應混合物並且用水及鹽水洗滌。使有機層經MgSO4乾燥並濃縮，且藉由急驟層析(0-15% EtOAc/己烷)來純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(237mg，70%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.51(s,1H),7.83(d,J=9.4Hz,1H),7.70(d,J=9.4Hz,1H),4.32(q,J=7.1Hz,2H),4.22(s,3H),1.34(t,J=7.1Hz,4H)。LCMS C11H12ClN2O3(M+H)+：計算值m/z=255.1；實驗值：255.1。
步驟4. 6-乙醯基-7-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
向6-氯-7-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(237.0mg，0.93mmol)、氟化銫(280mg，1.9mmol)及XPhos Pd G2(70mg，0.09mmol)於1,4-二噁烷(5.0mL)中之混合物中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(0.38mL，1.1mmol)並且將反應混合物加熱至回流後維持4h。冷卻至室溫後，添加1M HCl並且將反應混合物攪拌1h。使反應混合物分配在水與EtOAc之間，且分離諸層。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟層析(0-30% EtOAc/己烷)來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(621mg，91%)。LCMS C13H15N2O4(M+H)+：計算值m/z=263.1；實驗值：263.1。
步驟5. 6-乙醯基-7-胺基-4-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
將6-乙醯基-7-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(300.0mg，1.144mmol)於2.0M氨之乙醇溶液(7.0mL，14mmol)中之溶液加熱至60℃後維持2h。在真空中移除揮發性物質，使所得固體懸浮於乙酸(9.0mL，160mmol)中且添加N-氯丁二醯亞胺(460mg，3.4mmol)。將反應混合物加熱至45℃後維持3h。使反應混合物分配在水與EtOAc之間，且分離諸層。用EtOAc萃取水層且用鹽水洗滌所合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(0-25% EtOAc/己烷)來純化殘餘物，得到標題化合物(208mg，65%)。LCMS C12H13ClN3O3(M+H)+：計算值m/z=282.1；實驗值：282.1。
步驟6. 6-乙醯基-4,7-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
將6-乙醯基-7-胺基-4-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(413mg，1.47mmol)溶解於濃鹽酸(6.0mL)及乙酸(6.0mL)中且冷卻至0℃。逐滴添加亞硝酸鈉(300mg，4.4mmol)於水(1.0mL)中之溶液，且溶液自黃色變成暗綠色。0.5h之後，用水及EtOAc稀釋反應混合物，且分離諸層。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，並濃縮。用己烷洗滌所得深棕色固體，過濾，並風乾，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(410mg，93%)。LCMS C12H11Cl2N2O3(M+H)+：計算值m/z=301.0；實驗值：301.0。
步驟7. 1-(4,7-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮
將6-乙醯基-4,7-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(410mg，1.4mmol)溶解於6M HCl(6.0mL)及乙酸(6.0mL)中，且加熱至100℃隔夜。冷卻至室溫之後，使反應混合物分配在水與EtOAc之間，且分離諸層。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(0-20% EtOAc/己烷)來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(296mg，95%)。LCMS C9H7Cl2N2O(M+H)+：計算值m/z=229.0；實驗值：229.0。
步驟8. 1-(6-乙醯基-4-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)哌啶-4-甲腈
將1-(4,7-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮(15.0mg，0.065mmol)、哌啶-4-甲腈(11μL，0.098mmol)及碳酸銫(43mg，0.13mmol)之混合物溶解於乙腈(2.0mL，38mmol)中且加熱至70℃後維持1.5h。使反應混合物分配在EtOAc與水之間，且分離諸層。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4 乾燥並濃縮。未對殘餘物進行純化便加以使用(採用理論產率)。LCMS C15H16ClN4O(M+H)+：計算值m/z=303.1；實驗值：303.1。
步驟9. 2-胺基-N-(1-(4-氯-7-(4-氰基哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
向1-(6-乙醯基-4-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)哌啶-4-甲腈(19.0mg，0.0628mmol)於2.0M氨之乙醇溶液(3.0mL，6.0mmol)中之溶液中添加四異丙醇鈦(56μL，0.19mmol)並且在60℃下將反應混合物加熱隔夜。將所得溶液冷卻至室溫，接著至0℃，並且添加硼氫化鈉(7.1mg，0.19mmol)。攪拌0.5h之後，用1M NH4OH淬滅反應物，過濾，並且用EtOAc洗滌固體。用水、鹽水洗滌濾液，經MgSO4乾燥，並濃縮。未對產物進行純化便加以使用。在室溫下向含有該粗胺、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(21mg，0.075mmol)及HATU(29mg，0.075mmol)之小瓶中添加DMF(3mL)，繼之以逐滴添加N,N-二異丙基乙胺(33μL，0.19mmol)。攪拌1h之後，用水淬滅反應物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。在室溫下將殘餘物溶解於DCM(2mL)中並且添加TFA(1.0mL，13mmol)。攪拌1h之後，在真空中蒸發揮發性物質且藉由製備型HPLC(pH 2)來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(11.2mg，39%)。LCMS C22H23ClN9O(M+H)+：計算值m/z=464.2；實驗值：464.2。
實例57至實例58. (S)-2-胺基-N-(1-(4-氯-7-(1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(實例57)及(S)-2-胺基-N-(1-(4-氯-7-(1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))-3-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(實例58)
步驟1. 1-(4,7-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮& 1-(4,7-二氯-3-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮
向1-(4,7-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙-1-酮(820mg，3.58mmol，得自於實例56，步驟7)於乙腈(7.0ml)中之溶液中添加Selectfluor(2.54g，7.16mmol)並且在室溫下將反應混合物攪拌8.5h。用EtOAc稀釋反應混合物並且用水及鹽水洗滌。使有機層經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟層析(0-10% EtOAc/己烷)來純化殘餘物，得到標題化合物之1：1混合物(701mg，79%)。峰1：LCMS C9H7Cl2N2O(M+H)+：計算值m/z=229.0；實驗值：229.0。峰2：LCMS C9H6Cl2FN2O(M+H)+：計算值m/z=247.0；實驗值：247.0。
步驟2. 1-(4-氯-7-(1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙-1-酮& 1-(4-氯-7-(1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))-3-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙-1-酮
在微波中將1-(4,7-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙-1-酮與1-(4,7-二氯-3-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙-1-酮之1：1混合物(701mg，~3.06mmol)、硫代嗎啉二氧化物(827mg，6.12mmol)及DIPEA(1.069ml，6.12mmol)加熱至140℃後維持1h。LCMS指示完全轉化至所要產物。用EtOAc稀釋反應混合物，用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥並濃縮。未對殘餘物進行純化便加以使用。峰1：LCMS C13H15ClN3O3S(M+H)+：計算值m/z=328.0；實驗值：328.0。峰2：LCMS C13H14ClFN3O3S(M+H)+：計算值m/z=346.0；實驗值：346.0。
步驟3. N-((S)-1-(4-氯-7-(1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及N-((S)-1-(4-氯-7-(1,1-二氧 負離子基硫代(N-嗎啉基))-3-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
向1-(4-氯-7-(1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙-1-酮及1-(4-氯-7-(1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))-3-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙-1-酮(1.03g，~3.14mmol)及(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(3.81g，31.4mmol)於環戊基甲醚(20ml)中之溶液中添加異丙醇鈦(IV)(2.76ml，9.43mmol)，並且將反應混合物加熱至100℃隔夜。將所得亞磺醯亞胺混合物冷卻至0℃並且分若干份添加硼氫化鈉(1.189g，31.4mmol)。允許反應混合物升溫至室溫且逐滴添加少量EtOH(~0.5mL)。攪拌0.5h之後，LCMS指示完全轉化(兩種化合物之非對映異構體比率為6：1)。將反應混合物冷卻至0℃，藉由逐滴添加MeOH進行淬滅，並且強力攪拌直至不再觀測到氣體逸出。將溶液傾入鹽水中，並且使所得懸浮液通過矽藻土進行過濾。用EtOAc及水稀釋濾液，且分離諸層。使有機層經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟層析(0-70%-100% EtOAc/己烷)來純化殘餘物。分離兩種不合需要之非對映異構體，得到標題化合物之呈單一非對映異構體形式之不可分離1：1混合物(842mg，62%)。峰1：LCMS C17H26ClN4O3S2(M+H)+：計算值m/z=433.1；實驗值：433.1。峰2：LCMS C17H25ClFN4O3S2(M+H)+：計算值m/z=451.1；實驗值：451.1。
步驟4. (S)-4-(6-(1-胺基乙基)-4-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)硫代嗎啉1,1-二氧化物鹽酸鹽及(S)-4-(6-(1-胺基乙基)-4-氯-3-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)硫代嗎啉1,1-二氧化物鹽酸鹽
向N-((S)-1-(4-氯-7-(1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺及N-((S)-1-(4-氯-7-(1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))-3-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1：1混合物，842mg，~1.945mmol)於MeOH(10ml)中之溶液中添加HCl(4.0M/二噁烷)(10mL，40mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌0.5h。LCMS指示反應完畢，並且在真空中移除揮發性物質。未對殘餘物進行純化便加以使用。峰1：LCMS C13H15ClN3O2S(M-NH2)+：計算值m/z=312.1；實驗值：312.0。峰2：LCMS C13H14ClFN3O2S(M-NH2)+：計算值m/z=330.1；實驗值：330.0。
步驟5. (S)-2-胺基-N-(1-(4-氯-7-(1,1-二氧負離子基硫代((N-嗎啉基))吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽及(S)-2-胺基-N-(1-(4-氯-7-(1,1-二氧負離子基硫代((N-嗎啉基))-3-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
在室溫下向含有(S)-4-(6-(1-胺基乙基)-4-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)硫代嗎啉1,1-二氧化物鹽酸鹽及(S)-4-(6-(1-胺基乙基)-4-氯-3-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)硫代嗎啉1,1-二氧化物鹽酸鹽(1：1混合物，710mg，~1.944mmol)、2-((第三丁氧基羰基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(649mg，2.333mmol)及HATU(887mg，2.333mmol)之小瓶中添加DMF(12ml)，繼之以逐滴添加DIPEA(1.018ml，5.83mmol)。攪拌0.5h之後，用水淬滅反應物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，並濃縮。將殘餘物溶解於DCM(6.0ml)中且在室溫下添加TFA(6ml，78mmol)。攪拌0.5h之後，在真空中蒸發揮發性物質且藉由製備型HPLC(pH 2)來純化產物。峰1(實例57)：1H NMR(600MHz,DMSO)δ 8.92(dd,J=6.7,1.6Hz,1H),8.57(dd,J=4.5,1.6Hz,1H),8.14(d,J=2.3Hz,1H),8.10(d,J=6.9Hz,1H),7.50(s,1H),7.01(dd,J=6.7,4.5Hz,1H),6.72(d,J=2.3Hz,1H),5.73(p,J=7.0Hz,1H),4.28-4.24(m,1H),4.17-4.12(m,1H),3.59-3.46(m,3H),3.37-3.21(m,3H),1.56(d,J=7.0Hz,3H)。LCMS C20H22ClN8O3S(M+H)+：計算值m/z=489.1；實驗值：489.0。峰2(實例58)：1H NMR(600MHz,DMSO)δ 8.92(dd,J=6.7,1.6Hz,1H),8.57(dd,J=4.5,1.6Hz,1H), 8.26(d,J=3.7Hz,1H),8.09(d,J=6.9Hz,1H),7.46(d,J=1.9Hz,1H),7.02(dd,J=6.7,4.5Hz,1H),5.68(p,J=7.0Hz,1H),4.22-4.15(m,1H),4.13-4.05(m,1H),3.60-3.45(m,3H),3.35(d,J=13.3Hz,1H),3.26(m,2H),1.55(d,J=7.0Hz,3H)。LCMS C20H21ClFN8O3S(M+H)+：計算值m/z=507.1；實驗值：507.1。
實例59. 2-胺基-N-(1-(4-氯-7-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
步驟1. 1-(4-氯-7-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮
將1-(4,7-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮(19.0mg，0.0829mmol，得自於實例56，步驟7)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(26mg，0.12mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(10mg，0.008mmol)及碳酸鈉(18mg，0.16mmol)之混合物溶解於1,4-二噁烷(2.5mL，32mmol)及水(0.5mL，30mmol)中且加熱至100℃後維持2h。將反應混合物冷卻至室溫，分配在EtOAc與水之間，且分離諸層。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(0-100% EtOAc/己烷)來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(16.4mg，73%)。LCMS C14H11ClN3O(M+H)+：計算值m/z=272.1；實驗值：272.1。
步驟2. 2-胺基-N-(1-(4-氯-7-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
根據實例56步驟9中所描述之程序，以1-(4-氯-7-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮替代1-(6-乙醯基-4-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)哌啶-4-甲腈為起始物來製備此化合物。藉由製備型HPLC(pH 2)來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(4.3mg，16%)。LCMS C21H18ClN8O(M+H)+：計算值m/z=433.1；實驗值：433.0。
實例60. 2-胺基-N-(1-(4-氯-3-氰基-7-(1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
步驟1. 6-乙醯基-4,7-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
在室溫下向1-(4,7-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙-1-酮(110mg，0.480mmol，得自於實例56，步驟7)於乙腈(3.0ml)中之溶液中添加氯磺醯基異氰酸酯(0.13ml，1.44mmol)。攪拌1h之後，將反應混合物冷卻至0℃且逐滴添加DMF(0.11ml，1.44mmol)。移除冰浴且在室溫下將反應混合物攪拌0.5h。用EtOAc稀釋反應混合物且用冰屑淬滅，並且分離諸層。用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌所合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟層析(0-30% EtOAc/己烷)來純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(103mg，84%)。LCMS C10H6Cl2N3O(M+H)+：計算值m/z =254.0；實驗值：253.8。
步驟2. 6-乙醯基-4-氯-7-(1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
在微波反應器中將6-乙醯基-4,7-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈(20mg，0.079mmol)、硫代嗎啉1,1-二氧化物(21.3mg，0.157mmol)及DIPEA(0.027ml，0.157mmol)之混合物加熱至140℃後維持1h。LCMS指示完全轉化至所要產物。用EtOAc稀釋反應混合物，用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並濃縮。未對產物進行純化便加以使用。LCMS C14H14ClN4O3S(M+H)+：計算值m/z=353.0；實驗值：353.0。
步驟3. 6-(1-胺基乙基)-4-氯-7-(1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈鹽酸鹽
根據實例57至實例58步驟3至步驟4中所描述之程序，以6-乙醯基-4-氯-7-(1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈為起始物來製備此化合物，但不分離得自於還原胺化步驟之非對映異構體。未對產物進行純化便加以使用。LCMS C14H14ClN4O2S(M-NH2)+：計算值m/z=337.1；實驗值：337.1。
步驟4. 2-胺基-N-(1-(4-氯-3-氰基-7-(1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
根據實例57至實例58步驟5中所描述之程序，以6-(1-胺基乙基)-4-氯-7-(1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈鹽酸鹽為起始物來製備此化合物。藉由製備型HPLC(pH 2)來純化產物，得到呈白色固體狀之標題化合物。LCMS C21H21ClN9O3S(M+H)+：計算值 m/z=514.1；實驗值：514.1。
實例61. 2-胺基-N-(1-(4-氯-3-氰基-7-((S)-3-羥基哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
步驟1. (S)-6-乙醯基-4-氯-7-(3-羥基哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈
根據實例60步驟2中所描述之程序，利用(S)-哌啶-3-醇替代硫代嗎啉1,1-二氧化物來製備此化合物。LCMS C15H16ClN4O2(M+H)+：計算值m/z=319.1；實驗值：319.0。
步驟2. 2-胺基-N-(1-(4-氯-3-氰基-7-((S)-3-羥基哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之非對映異構體混合物)
根據實例56步驟9中所描述之程序，以(S)-6-乙醯基-4-氯-7-(3-羥基哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈為起始物來製備此化合物。藉由製備型HPLC(pH 2)來純化產物。LCMS C22H23ClN9O2(M+H)+：計算值m/z=480.2；實驗值：480.0。
實例62. 2-胺基-N-(1-(8-氯-5-環戊基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
步驟1. 1-(8-氯-5-環戊基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮
在-78℃下向氰化銅(39mg，0.44mmol)於THF(0.8mL)及HMPA(0.2mL)中之懸浮液中逐滴添加環戊基溴化鎂(2M/Et2O，0.22mL，0.44mmol)。在此溫度下攪拌15min之後，逐滴添加1-(5,8-二氯咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮(20.0mg，0.0873mmol，得自於實例130，步驟7)於THF(0.5mL)中之溶液，並且允許反應混合物升溫至室溫隔夜。用1M HCl淬滅反應物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，並濃縮。藉由急驟層析(0-40% EtOAc/己烷)來純化殘餘物，得到標題化合物(11mg，48%)。LCMS C14H16ClN2O(M+H)+：計算值m/z=263.1；實驗值：263.1。
步驟2. 2-胺基-N-(1-(8-氯-5-環戊基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
根據實例56步驟9中所描述之程序，以1-(8-氯-5-環戊基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮為起始物來製備此化合物。藉由製備型HPLC(pH 2)來純化產物，得到呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 8.92(dd,J=6.7,1.6Hz,1H),8.56(dd,J=4.5,1.6Hz,1H),8.51(s,1H),8.12(d,J=6.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.17(s,1H),7.01(dd,J=6.7,4.5Hz,1H),5.45(p,J=6.9Hz,1H),4.10(p,J=6.0Hz,1H),2.16-1.98(m,4H),1.93-1.85(m,2H),1.84-1.79(m,2H),1.54(d,J=7.0Hz,3H)。LCMS C21H23ClN7O(M+H)+：計算值m/z=424.2；實驗值：424.2。
實例63. 2-胺基-N-(1-(4-氯-7-苯基-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
步驟1. 5-氯-2-苯基菸鹼酸甲酯
用氮氣對2,5-二氯菸鹼酸甲酯(10.7g，51.9mmol，得自於WO 2011/130342，實例1，步驟A，該案之揭示內容以全文引用之方式併入本文中)、苯基硼酸(6.65g，54.5mmol)及碳酸鉀(15.6g，113mmol)於水(50mL)及1,4-二噁烷(200mL)中之溶液進行脫氣(10min)。用雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(2g，2mmol)處理反應混合物，用氮氣進行脫氣(10min)，且在80℃下加熱3小時。用EtOAc及水稀釋反應混合物。分離水層且用EtOAc萃取。用水及鹽水洗滌所合併之有機層，用硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟層析(0-40% EtOAc/己烷)來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之標題化合物(11.3g，88%)，其在靜置後固化。LCMS C13H11ClNO2(M+H)+：計算值m/z=248.0；實驗值：248.0。
步驟2. 5-氯-3-(甲氧基羰基)-2-苯基吡啶1-氧化物
在90℃下在過氧乙酸(14mmol，3mL mL)中將5-氯-2-苯基菸鹼酸甲酯(400.0mg，1.615mmol)攪拌1.5h。在真空中移除揮發性物質且藉由急驟層析(0-100% EtOAc/己烷)來純化殘餘物，得到呈黏性油狀之標題化合物(283mg，66%)。LCMS C13H11ClNO3(M+H)+：計算值m/z=264.0；實驗值：264.0。
步驟3. 5,6-二氯-2-苯基菸鹼酸甲酯
在90℃下在磷醯氯(32mmol，3mL)中將5-氯-2-苯基菸鹼酸甲酯1-氧化物(243.0mg，0.9216mmol)攪拌1h。將黑色反應混合物冷卻至 室溫且蒸發揮發性物質。藉由急驟層析(0-20% EtOAc/己烷)來純化殘餘物，得到呈白色粉末狀之標題化合物(193mg，74%)。LCMS C13H10Cl2NO2(M+H)+：計算值m/z=282.0；實驗值：282.0。
步驟4. 5-氯-2-苯基-6-乙烯基菸鹼酸甲酯
將5,6-二氯-2-苯基菸鹼酸甲酯(54.0mg，0.191mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(10mg，0.01mmol)、吡啶-三乙烯基硼環氧烷(1：1)(55mg，0.23mmol)及碳酸鉀(79mg，0.57mmol)於二噁烷(2mL)及水(0.5mL)中之混合物用N2吹掃5分鐘且加熱至100℃後維持1h。用EtOAc稀釋反應混合物，用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟層析(0-20% EtOAc/己烷)來純化殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物(37mg，71%)。LCMS C15H13ClNO2(M+H)+：計算值m/z=274.1；實驗值：274.0。
步驟5. 5-氯-6-甲醯基-2-苯基菸鹼酸甲酯
向5-氯-2-苯基-6-乙烯基菸鹼酸甲酯(254mg，0.928mmol)於THF(4mL)中之溶液中添加過碘酸鈉(0.60g，2.8mmol)，繼之以四氧化鋨(4%/H2O，60μL，0.009mmol)並且在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。用EtOAc稀釋反應混合物並過濾。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。未對殘餘物進行純化便加以使用。LCMS C14H11ClNO3(M+H)+：計算值m/z=276.0；實驗值：276.0。
步驟6. 5-氯-6-(亞肼基甲基)-2-苯基菸鹼酸甲酯
向5-氯-6-甲醯基-2-苯基菸鹼酸甲酯(254mg，0.921mmol) 於甲醇(120mmol)中之溶液中添加肼(58μL，1.8mmol)並且將反應混合物加熱至55℃後維持0.5h。過濾反應混合物且蒸發揮發性物質。未對殘餘物進行純化便加以使用。LCMS C14H13ClN3O2(M+H)+：計算值m/z=290.1；實驗值：290.0。
步驟7. 1-(4-氯-7-苯基-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮
向5-氯-6-(亞肼基甲基)-2-苯基菸鹼酸甲酯(267mg，0.922mmol)於DCM(6mL)中之溶液中添加碘苯雙乙酸鹽(440mg，1.4mmol)並且在室溫下將反應混合物攪拌2h。在真空中蒸發揮發性物質且藉由急驟層析(0-25% EtOAc/己烷)來純化殘餘物，得到標題化合物(165mg，62%，經3個步驟)。LCMS C14H11ClN3O2(M+H)+：計算值m/z=288.1；實驗值：288.0。
步驟8. 4-氯-7-苯基-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸
向4-氯-7-苯基[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(165mg，0.574mmol)於甲醇(74mmol)中之溶液中添加3.0M氫氧化鈉水溶液(1.91mL，5.74mmol)並且在室溫下將反應混合物攪拌1h。在真空中蒸發揮發性物質且用1M HCl處理殘餘物，從而形成沈澱物，藉由添加EtOAc使其溶液化。用額外的EtOAc及1M HCl稀釋該溶液，並且分離諸層。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，從而獲得白色固體，未進行純化便使用。LCMS C13H9ClN3O2(M+H)+：計算值m/z=274.0；實驗值：274.0。
步驟9. 4-氯-N-甲氧基-N-甲基-7-苯基-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺
向4-氯-7-苯基[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸(157mg，0.574mmol)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(110mg，1.1mmol)及HATU(440mg，1.1mmol)於DMF(4mL)中之溶液中添加N,N-二異丙胺(0.40mL，2.9mmol)並且在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。用EtOAc稀釋之後，用水淬滅反應混合物且用EtOAc萃取。使有機層經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟層析(0-40% EtOAc/己烷)來純化殘餘物，得到標題化合物(127mg，70%)。LCMS C15H14ClN4O2(M+H)+：計算值m/z=317.1；實驗值：317.1。
步驟10. 1-(4-氯-7-苯基-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮
在0℃下向4-氯-甲氧基-N-甲基-7-苯基[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺(127mg，0.401mmol)於THF(3mL)中之溶液中逐滴添加甲基溴化鎂(3M/THF，0.53mL，1.6mmol)。攪拌1h之後，用1M HCl淬滅反應物且升溫至室溫。用EtOAc稀釋反應混合物並且傾入飽和NaHCO3水溶液中。分離諸層且使有機層經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟層析(0-25% EtOAc/己烷)來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(31mg，28%)。LCMS C14H11ClN3O(M+H)+：計算值m/z=272.1；實驗值：271.9。
步驟11. 2-胺基-N-(1-(4-氯-7-苯基-[1,2,31三邊并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
根據實例56步驟9中所描述之程序，以1-(4-氯-7-苯基-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮為起始物來製備此化合物。藉由製備型HPLC(pH 2)來純化產物。1H NMR(600MHz,DMSO)δ 8.92(dd,J=6.7,1.6Hz,1H),8.57(dd,J=4.5,1.6Hz,1H),8.35(s,1H),8.15-8.10(m,1H),7.83(s,1H),7.70-7.57(m,4H),7.56-7.46(m,1H),7.02(dd,J=6.7,4.5Hz,1H), 4.91(p,J=6.9Hz,1H),1.48(d,J=7.0Hz,3H)。LCMS C21H18ClN8O(M+H)+：計算值m/z=433.1；實驗值：433.1。
實例64. 2-胺基-N-{1-[7-(3-胺基丙氧基)-4-氯-1H-吲唑-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺雙(三氟乙酸鹽)
步驟1. [3-(6-乙醯基-4-氯-3-甲基-2-硝基苯氧基)丙基]胺基甲酸第三丁酯
在0℃下向1-(5-氯-2-羥基-4-甲基-3-硝基苯基)乙酮(0.50g，2.2mmol)、(3-羥基丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.74mL，4.4mmol)及三苯基膦(1.3g，4.9mmol)於四氫呋喃(5.0mL)中之混合物中逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(0.86mL，4.4mmol)。移除0℃浴液並且將反應混合物攪拌隔夜。使反應混合物分配在水與EtOAc之間。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。經由矽膠層析(5%-40% EtOAc/己烷)進行純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.81g，97%)。LCMS C17H23ClN2NaO6(M+Na)+：計算值m/z=409.1；實驗值：409.1。
步驟2：[3-(6-乙醯基-2-胺基-4-氯-3-甲基苯氧基)丙基]胺基甲酸第三丁酯
向[3-(6-乙醯基-4-氯-3-甲基-2-硝基苯氧基)丙基]胺基甲酸第 三丁酯(760mg，2.0mmol)於甲醇(10.0mL)及乙酸(2.4mL)中之溶液中添加鋅(604.7mg，9.248mmol)。在室溫下將反應混合物快速攪拌1小時。使反應混合物通過矽藻土進行過濾，並且用MeOH沖洗濾餅。濃縮濾液。將所得殘餘物溶解於EtOAc中且依序用飽和NaHCO3及鹽水洗滌。使有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮，得到標題化合物(0.75g，106%)，未進行進一步純化便使用。LCMS C17H25ClN2NaO4(M+Na)+：計算值m/z=379.1；實驗值：379.1。
步驟3：{3-[(6-乙醯基-4-氯-1H-吲唑-7-基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯
向[3-(6-乙醯基-2-胺基-4-氯-3-甲基苯氧基)丙基]胺基甲酸第三丁酯(750.0mg，2.1mmol)於乙酸(10.0mL)中之溶液中逐滴添加亞硝酸鈉(140mg，2.1mmol)於水(11mL)中之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。用EtOAc稀釋反應混合物，且用飽和NaHCO3淬滅反應物直至水層達到pH 8。移除有機層且用EtOAc萃取水層。使所合併之有機層經Mg2SO4乾燥，過濾，並濃縮。在矽膠管柱上使用EtOAc/己烷作為溶離劑進行純化，得到標題化合物(0.60g，78%)。LCMS C17H22ClN3NaO4(M+Na)+：計算值m/z=390.1；實驗值：390.1。
步驟4：(3-{[6-(1-胺基乙基)-4-氯-1H-吲唑-7-基]氧基}丙基)胺基甲酸第三丁酯
向{3-[(6-乙醯基-4-氯-1H-吲唑-7-基)氧基]丙基}胺基甲酸第三丁酯(300mg，0.82mmol)於2.0M氨之乙醇溶液(15mL，30.mmol)中之溶液中添加四異丙醇鈦(0.72mL，2.4mmol)，並且在60℃下將反應混合物加熱5小時。將反應混合物冷卻至室溫，接著至0℃，並且添加四氫硼酸鈉 (92mg，2.4mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌45min。用1M NH4OH(5.0mL)淬滅混合物，過濾，並且用乙腈洗滌固體。在真空中移除揮發性物質。將所得殘餘物溶解於EtOAc中且相繼用水及鹽水洗滌。使有機層經Na2SO4乾燥並濃縮，得到標題化合物(0.30g，100%)，未進行純化便用於下一步驟中。LCMS C17H25ClN4NaO3(M+Na)+：計算值m/z=391.2；實驗值：391.1。
步驟5：[3-({[1-(7-{3-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙氧基}-4-氯-1H-吲唑-6-基)乙基]胺基}羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]胺基甲酸第三丁酯
向含有2-[(第三丁氧基羰基)胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(270mg，0.98mmol)、(3-{[6-(1-胺基乙基)-4-氯-1H-吲唑-7-基]氧基}丙基)胺基甲酸第三丁酯(0.30g，0.82mmol)及六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(370mg，0.98mmol)之燒瓶中添加N,N-二甲基甲醯胺(60mL)。逐滴添加N,N-二異丙基乙胺(1.4mL，8.2mmol)。攪拌5min之後，使反應混合物分配在EtOAc與飽和NaHCO3之間。移除有機層，經Na2SO4乾燥，並濃縮。在矽膠管柱上純化粗物質，得到標題化合物(340mg，66%)。LCMS C29H37ClN8NaO6(M+Na)+：計算值m/z=651.1；實驗值：651.1。
步驟6：2-胺基-N-{1-[7-(3-胺基丙氧基)-4-氯-1H-吲唑-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺雙(三氟乙酸鹽)
在室溫下將[3-({[1-(7-{3-[(第三丁氧基羰基)胺基]丙氧基}-4-氯-1H-吲唑-6-基)乙基]胺基}羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]胺基甲酸第三丁酯(76mg，0.12mmol)於三氟乙酸(0.5mL)及二氯甲烷(1.0mL)中之溶液攪拌1h。濃縮反應混合物，得到標題化合物(78mg，99%)。LCMS C19H22ClN8O2(M+H)+：計算值m/z=429.1；實驗值：429.1。
實例65至實例80.
以下實例65至實例80示於以下表4中。表4之代表性化合物之NMR資料提供於表4a中。
實例81. 2-胺基-N-(1-(4-氯-7-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
步驟1. 1-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-3-硝基苯基)乙酮
將1-溴-2-甲氧基乙烷(62μL，0.65mmol)添加至1-(5-氯-2-羥基-4-甲基-3-硝基苯基)乙酮(0.10g，0.44mmol，得自於Biogene Organics，BG-C1031)及K2CO3(0.12g，0.87mmol)於DMF(1.0mL)中之混合物中。接著在60℃下將反應混合物加熱1.5h。再添加一份1-溴-2-甲氧基乙烷(62μL，0.65mmol)，並且在80℃下將反應混合物攪拌1.5天。冷卻至室溫之後，用EtOAc(2mL)稀釋反應混合物並且依序用水(2×2mL)及鹽水(2mL)進行洗滌。使有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。經由矽膠層析法(100% DCM)進行純化，得到呈橙紅色油狀之標題化合物(0.077g，61%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.72(s,1H),4.18-4.02(m,2H),3.67-3.55(m,2H),3.36(s,3H),2.65(s,3H),2.34(s,3H)。
步驟2. 1-(3-胺基-5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基苯基)乙酮
向1-(5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-3-硝基苯基)乙酮(76mg，0.26mmol)於MeOH(5.2mL)及乙酸(AcOH，1.3mL)中之溶液中添加鋅粉(0.10g，1.6mmol)。在室溫下將反應混合物快速攪拌25min。使反應混合物通過矽藻土進行過濾，用MeOH沖洗。濃縮濾液。將所得殘餘物溶解於EtOAc中且依序用飽和NaHCO3及鹽水洗滌。使有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到呈棕黃色固體狀之標題化合物(69.7mg，>99%)。LCMS C12H17ClNO3(M+H)+：計算值m/z=258.1；實驗值：258.0。
步驟3. 1-(4-氯-7-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲唑-6-基)乙酮
根據與實例1步驟3之合成類似的實驗程序，以1-(3-胺基-5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基苯基)乙酮替代1-(3-胺基-5-氯-2-乙氧基-4-甲基苯基)乙酮來合成標題化合物。LCMS C12H14ClN2O3(M+H)+：計算值m/z=269.1；實驗值：269.0。
步驟4. 2-胺基-N-(1-(4-氯-7-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
向1-(4-氯-7-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲唑-6-基)乙酮(10mg，0.037mmol)及外消旋2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(12mg，0.099mmol)於THF(0.090mL)中之溶液中添加乙醇鈦(IV)(0.02mL，0.07mmol)。在70℃下在密封小瓶中將反應混合物攪拌7h。接著將反應混合物冷卻至-44℃。接著逐滴添加三異丁基硼氫化鋰(0.11mL，0.11mmol，1.0M/THF)，並且在攪拌的同時將反應混合物升溫至室溫隔夜。接著將反應混合物冷卻至0℃，且添加硼氫化鈉(6mg，0.1mmol)。在達到室溫之後，將反應混合物攪拌隔夜。再 次將反應混合物冷卻至0℃，且用MeOH(0.1mL)淬滅反應物。將混合物升溫至室溫且用EtOAC(0.25mL)稀釋。接著添加鹽水(10μL)，並且將所得漿液攪拌5min。使漿液通過矽藻土進行過濾，且用EtOAc洗滌濾餅。濃縮濾液。將所得殘餘物溶解於MeOH(1.1mL)中，且在反應燒瓶處於室溫水浴中的同時逐滴添加HCl(0.05mL，0.2mmol，4.0M/1,4-二噁烷)。移除水浴，且在室溫下攪拌1h之後，濃縮反應混合物。向所得殘餘物、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(14mg，0.050mmol，得自於J&W PharmLab，68R0546)及六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(21mg，0.055mmol)於DMF中之混合物中逐滴添加N,N-二異丙基乙胺(0.05mL，0.3mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2h。接著使反應混合物分配在EtOAc與飽和NaHCO3之間。移除有機層，通過Na2SO4插塞進行過濾，並濃縮。將所得殘餘物溶解於DCM(2.3mL)及TFA(0.2mL)中。接著將反應混合物攪拌1h。經由在C-18管柱上進行製備型HPLC(pH 2，36%-51% MeCN/0.1% TFA(水溶液)，經5min，60mL/min)加以純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(7.7mg，38%)。1H NMR(600MHz,d6-DMSO)δ 13.53(s,1H),8.91(dd,J=6.7,1.6Hz,1H),8.56(dd,J=4.5,1.6Hz,1H),8.14(d,J=7.3Hz,1H),8.09(d,J=1.3Hz,1H),7.11(s,1H),7.00(dd,J=6.7,4.5Hz,1H),6.44(s,2H),5.69-5.40(m,1H),4.43-4.36(m,1H),4.36-4.29(m,1H),3.86-3.62(m,2H),3.36(s,3H),1.51(d,J=7.0Hz,3H)。LCMS C19H20ClN7NaO3(M+Na)+：計算值m/z=452.1；實驗值：452.1。
實例82. 2-胺基-N-(1-(4-氯-7-甲氧基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
根據與實例81步驟2至步驟4之合成類似的實驗程序，在 步驟2中以1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-硝基苯基)乙酮替代1-[5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-3-硝基苯基]乙酮來合成標題化合物。1H NMR(600MHz,d6-DMSO)δ 13.64(br s,1H),8.91(dd,J=6.7,1.6Hz,1H),8.57(dd,J=4.5,1.7Hz,1H),8.21(d,J=7.7Hz,1H),8.11(s,1H),7.12(s,1H),7.00(dd,J=6.7,4.5Hz,1H),6.45(br s,2H),5.52(明顯p,J=7.0Hz,1H),4.05(s,3H),1.51(d,J=7.0Hz,3H)。LCMS C17H16ClN7NaO2(M+Na)+：計算值m/z=408.1；實驗值：408.1。
實例83. 2-胺基-N-(1-(4-氯-7-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
步驟1. 1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)-4-甲基-3-硝基苯基)乙酮
在-78℃下向1-(5-氯-2-羥基-4-甲基-3-硝基苯基)乙酮(50.mg，0.22mmol，得自於Biogene Organics，BG-C1031)於1：1 MeCN/H2O(2.2mL)中之混合物中添加KOH(0.24g，4.4mmol)，接著添加[溴(二氟)甲基]膦酸二乙酯(80μL，0.4mmol，得自於Matrix Scientific，007430)。將反應混合物升溫至室溫。攪拌30min之後，將反應混合物冷卻至-78℃，且再添加一份[溴(二氟)甲基]膦酸二乙酯(80μL，0.4mmol)。將反應混合物攪拌30min，在此期間，其達到室溫。接著用Et2O(3×3mL)萃取反應混合物。使所合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。經由矽膠層析(1%-20% EtOAc/己烷)加以純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(26mg，43%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.80(s,1H),6.55(t,J=73.6Hz,1H),2.61(s,3H),2.40(s, 3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -81.80。
步驟2. 2-胺基-N-(1-(4-氯-7-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
根據與實例81步驟2至步驟4類似的實驗程序，在步驟2中以1-(5-氯-2-(二氟甲氧基)-4-甲基-3-硝基苯基)乙酮替代1-[5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-3-硝基苯基]乙酮來合成標題化合物。LCMS C17H15ClF2N7O2(M+H)+：計算值m/z=422.1；實驗值：422.1。
實例84. 2-胺基-N-(1-(4-氯-7-(2-羥基乙氧基)-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
步驟1. 1-(2-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙氧基)-5-氯-4-甲基-3-硝基苯基)乙酮
在0℃下將偶氮二甲酸二異丙酯(0.26mL，1.3mmol)逐滴添加至1-(5-氯-2-羥基-4-甲基-3-硝基苯基)乙酮(0.15g，0.65mmol，得自於Biogene Organics，BG-C1031)、2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙醇(0.26mL，1.3mmol)及三苯基膦(0.39g，1.5mmol)於THF中之混合物中。移除0℃浴液，並且在室溫下將反應混合物攪拌6h。使反應混合物分配在水與EtOAc之間。分離有機層，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。經由矽膠層析(1%-12% EtOAc/己烷)加以純化，得到呈澄清油狀之標題化合物(0.17g，67%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.73(s,1H),4.03-3.97(m,2H),3.90-3.83(m,2H),2.68(s,3H),2.34(s,3H),0.88(s,9H),0.06(s,6H)。
步驟2. 1-(3-胺基-2-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙氧基)-5-氯-4-甲基苯基)乙酮
根據與實例81步驟2之合成類似的實驗程序，以1-(2-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙氧基)-5-氯-4-甲基-3-硝基苯基)乙酮替代1-[5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-3-硝基苯基]乙酮來合成標題化合物。LCMS C17H29ClNO3Si(M+H)+：計算值m/z=358.2；實驗值：358.1。
步驟3. 1-[7-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙氧基)-4-氯-1H-吲唑-6-基]乙酮
向1-(3-胺基-2-(2-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)乙氧基)-5-氯-4-甲基苯基)乙酮(0.13g，0.37mmol)於AcOH(3.8mL)中之溶液中逐滴添加亞硝酸鈉(26mg，0.38mmol)於H2O(1.9mL)中之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌1.5h，接著濃縮。將所得橙色油溶解於DCM中，並且依序用飽和NaHCO3及鹽水洗滌所得有機溶液。使有機層經Mg2SO4乾燥，過濾，並濃縮。經由矽膠層析(5%-40% EtOAc/己烷[1% DCM])加以純化，得到呈橙黃色固體狀之標題化合物(0.070g，52%)。LCMS C17H26ClN2O3Si(M+H)+：計算值m/z=369.1；實驗值：369.1。
步驟4. 1-[7-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙氧基)-4-氯-1H-吲唑-6-基]乙胺
根據與實例23步驟2之合成類似的實驗程序，以 1-[7-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙氧基)-4-氯-1H-吲唑-6-基]乙酮替代1-(3-溴-4-氯-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙酮來合成標題化合物。LCMS C17H26ClN2O2Si(M-NH2)+：計算值m/z=353.1；實驗值：353.1。
步驟5. 2-胺基-N-(1-(4-氯-7-(2-羥基乙氧基)-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
向1-[7-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙氧基)-4-氯-1H-吲唑-6-基]乙胺、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(11mg，0.039mmol，得自於J&W PharmLab，68R0546)及六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(16mg，0.043mmol)於DMF(0.82mL)中之混合物中逐滴添加N,N-二異丙基乙胺(30μL，0.1mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。接著使反應混合物分配在EtOAc與飽和NaHCO3之間。移除有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。將所得殘餘物溶解於MeOH(2.2mL)中，且添加濃鹽酸(0.15mL)。在室溫下將反應混合物攪拌1h，接著濃縮。將所得殘餘物溶解於DCM(1.8mL)及TFA(0.2mL)中。將反應混合物攪拌1h，接著濃縮。經由在C-18管柱上進行製備型HPLC(pH 2，26%-46% MeCN/0.1% TFA(水溶液)，經5min，60mL/min)加以純化，得到呈白色至褐色固體狀之標題化合物(6.7mg)。LCMS C18H19ClN7O3(M+H)+：計算值m/z=416.1；實驗值：416.0。
實例85. 2-胺基-N-(1-(4-氯-7-(2,3-二羥基丙氧基)-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
步驟1. 1-(5-氯-2-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-4-甲基-3-硝基苯基)乙酮
根據與實例84步驟1之合成類似的實驗程序，以2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-甲醇替代2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙醇來合成標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.73(s,1H),4.38(明顯p,J=5.8Hz,1H),4.10(dd,J=8.6,6.6Hz,1H),4.02-3.88(m,2H),3.78(dd,J=8.6,5.9Hz,1H),2.66(s,3H),2.35(s,3H),1.41(s,3H),1.37(s,3H)。LCMS C15H19ClNO6(M+H)+：計算值m/z=344.1；實驗值：344.0。
步驟2. 1-(3-胺基-5-氯-2-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酮
根據與實例81步驟2之合成類似的實驗程序，以1-(5-氯-2-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-4-甲基-3-硝基苯基)乙酮替代1-[5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-3-硝基苯基]乙酮來合成標題化合物。LCMS C15H20ClNNaO4(M+Na)+：計算值m/z=336.1；實驗值：336.0。
步驟3. 1-(4-氯-7-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-1H-吲唑-6-基)乙酮
根據與實例84步驟3之合成類似的實驗程序，以1-(3-胺基-5-氯-2-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-4-甲基苯基)乙酮替代1-[3-胺基-2-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙氧基)-5-氯-4-甲基苯基]乙酮 來合成標題化合物。LCMS C15H18ClN2O4(M+H)+：計算值m/z=325.1；實驗值：325.0。
步驟4. 3-(6-(1-胺基乙基)-4-氯-1H-吲唑-7-基氧基)丙-1,2-二醇鹽酸鹽
向1-(4-氯-7-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-1H-吲唑-6-基)乙酮(61mg，0.19mmol)於2.0M NH3之EtOH溶液(3.5mL，7.0mmol)中之溶液中添加異丙醇鈦(IV)(0.16mL，0.55mmol)，並且在60℃下將反應混合物加熱2h。將反應混合物冷卻至室溫，接著至0℃。添加NaBH4(21mg，0.55mmol)，並且在0℃下將反應混合物攪拌30min。用1M NH4OH(1mL)淬滅反應物且用MeCN稀釋。在室溫下將所得懸浮液攪拌5min。接著使混合物通過矽藻土進行過濾，且用MeCN洗滌濾餅。在真空中移除揮發性物質。將所得殘餘物溶解於丙酮(0.60mL)中，且添加1.0M HCl(0.18mL，0.18mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1.5h。再添加一份1.0M HCl(0.18mL，0.18mmol)，並且在50℃下將反應混合物加熱2h。濃縮反應混合物。在反應燒瓶處於室溫水浴中的同時使所得殘餘物溶解於4.0M HCl之1,4-二噁烷溶液(4mL，20mmol)中。添加H2O(14μL，0.75mmol)，且在移除水浴之後，在室溫下將反應混合物攪拌45min。添加MeOH(1mL，20mmol)，且在室溫下將反應混合物攪拌1.5h。濃縮反應混合物，且未對產物進行純化便加以使用(採用理論產率)。LCMS C12H16ClN3NaO3(M+Na)+：計算值m/z=308.1；實驗值：308.0。
步驟5. 1-(4-氯-7-(2,3-二羥基丙氧基)-1H-吲唑-6-基)乙基胺基甲酸第三丁酯
將三乙胺(50μL，0.36mmol)添加至3-(6-(1-胺基乙基)-4-氯-1H-吲唑-7-基氧基)丙-1,2-二醇鹽酸鹽(0.061g，0.19mmol)及二碳酸二第三丁酯(64μL，0.28mmol)於1,4-二噁烷(1.2mL)/H2O(58μL)中之混合物中。在室溫下將反應混合物攪拌1.5h。添加DCM(1.0mL，16mmol)，並且將反應混合物再攪拌2h。再添加一份二碳酸二第三丁酯(64μL，0.28mmol)及三乙胺(50μL，0.36mmol)，並且在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。濃縮反應混合物。經由矽膠層析(1%-15% MeOH/DCM)加以純化，得到標題化合物(25mg)。LCMS C17H24ClN3NaO5(M+Na)+：計算值m/z=408.1；實驗值：408.0。
步驟6. 3-(6-(1-胺基乙基)-4-氯-1H-吲唑-7-基氧基)丙-1,2-二醇三氟乙酸鹽
將1-(4-氯-7-(2,3-二羥基丙氧基)-1H-吲唑-6-基)乙基胺基甲酸第三丁酯(12.5mg，0.0324mmol)溶解於DCM(2.0mL)及TFA(0.2mL)中。在室溫下攪拌1h之後，接著濃縮反應混合物，得到標題化合物。未對產物進行純化便加以使用(採用理論產率)。LCMS C12H16ClN3NaO3(M+Na)+：計算值m/z=308.1；實驗值：308.0。
步驟7. 2-胺基-N-(1-(4-氯-7-(2,3-二羥基丙氧基)-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
向3-(6-(1-胺基乙基)-4-氯-1H-吲唑-7-基氧基)丙-1,2-二醇三氟乙酸鹽(0.0130g，0.0324mmol)、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酸(12mg，0.043mmol)及六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(18mg，0.047mmol)於DMF(0.9mL)中之混合物中逐滴添加N,N-二異丙基乙胺(40μL，0.2mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1h。接著使反應混合物分配在EtOAc與飽和NaHCO3之間。移除有機層，通過Na2SO4插塞進行過濾，並濃縮。將所得殘餘物溶解於DCM(2mL)及TFA(0.2mL)中。接著將反應混合物攪拌1h，接著濃縮。經由在C-18管柱上進行製備型HPLC(pH 2，25%-45% MeCN/0.1% TFA(水溶液)，經5min，60mL/min)加以純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(4mg)。LCMS C19H20ClN7NaO4(M+Na)+：計算值m/z=468.1；實驗值：468.1。
實例86. 2-胺基-N-(1-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
步驟1. 1-(4-氯-7-乙氧基-3-碘-1H-吲唑-6-基)乙酮
向1-(4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙酮(0.266g，1.11mmol，得自於實例1，步驟3)於DMF(5mL)中之溶液中添加N-碘丁二醯亞胺(0.29g，1.3mmol)。在室溫下攪拌隔夜之後，用飽和NaHCO3稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。用飽和硫代硫酸鈉洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮。使粗產物通過矽膠插塞，用1：1 DCM/EtOAc溶離。濃縮濾液，溶解於DCM與己烷之混合物中，並且濃縮，得到呈褐色固體狀之標題化合物(0.175g，43%)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 7.32(s,1H),4.24(br s,2H),2.64(s,3H),1.39(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS C11H11ClIN2O2(M+H)+： 計算值m/z=365.0；實驗值：364.8。
步驟2. 6-乙醯基-4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯
用N2將1-(4-氯-7-乙氧基-3-碘-1H-吲唑-6-基)乙酮(50mg，0.14mmol)及三乙胺(53μL，0.38mmol)於4：1 DMF/MeOH(2.5mL)中之混合物脫氣5min。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(6mg，0.007mmol)，並且使一氧化碳鼓泡通過反應混合物，持續10min。接著在90℃下在密封小瓶中將反應混合物加熱隔夜。濃縮反應混合物。經由矽膠層析(1%-40% EtOAc/己烷)進行純化，得到呈棕色固體狀之標題化合物。LCMS C13H14ClN2O4(M+H)+：計算值m/z=297.1；實驗值：297.0。
步驟3. 6-乙醯基-4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-3-甲酸
在65℃下將6-乙醯基-4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(53mg，0.18mmol)於THF(1.8mL)、MeOH(1.8mL)及1.0M NaOH(1.8mL，1.8mmol)之混合物中的溶液加熱4h。冷卻至室溫之後，將反應混合物濃縮約一半，接著用EtOAc稀釋。添加1M HCl且分離諸層。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮，獲得呈褐色固體狀之標題化合物(39mg，77%)。LCMS C12H12ClN2O4(M+H)+：計算值m/z=283.0；實驗值：283.1。
步驟4. 6-乙醯基-4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-3-甲醯胺
在室溫下向6-乙醯基-4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-3-甲酸(39mg，0.14mmol)、NH4Cl(16mg，0.30mmol)及六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(0.10g，0.28mmol)於DMF(1.7mL)中之混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(0.12mL，0.69mmol)。攪拌1.5h之後，使反應混合物分配在EtOAc與飽和NaHCO3之間。分離諸層，且使有機層經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮，得到棕色固體。未對此粗產物進行純化便加以使用(採用理論產率)。LCMS C12H13ClN3O3(M+H)+：計算值m/z=282.1；實驗值：281.9。
步驟5. 6-乙醯基-4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-3-甲腈
在0℃下向6-乙醯基-4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-3-甲醯胺(0.039g，0.14mmol)於DCM(3.9mL)中之懸浮液中添加三乙胺(58μL，0.42mmol)。接著逐滴添加三氟甲磺酸酐之DCM溶液(0.42mL，0.42mmol，1.0M)。添加完畢之後，在室溫下將反應混合物攪拌1h。將反應小瓶置於室溫水浴中，且用飽和NaHCO3淬滅反應物。移除有機層，且用DCM(2×)萃取水層。使所合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由矽膠層析(15%-50% EtOAc/己烷)加以純化，得到呈淡棕色固體狀之標題化合物(6.7mg，18%)。LCMS C12H11ClN3O2(M+H)+：計算值m/z=264.1；實驗值：264.0。
步驟6. 6-(1-胺基乙基)-4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-3-甲腈
根據與實例23步驟2之合成類似的實驗程序，以6-乙醯基-4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-3-甲腈替代1-(3-溴-4-氯-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙酮來合成標題化合物。LCMS C12H11ClN3O(M-NH2)+：計算值m/z=248.1；實驗值：248.0。
步驟7. 2-胺基-N-(1-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
根據與實例85步驟7之合成類似的實驗程序，以6-(1-胺基乙基)-4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-3-甲腈替代3-(6-(1-胺基乙基)-4-氯-1H-吲唑-7-基氧基)丙-1,2-二醇三氟乙酸鹽來合成標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.70(dd,J=6.8,1.6Hz,1H),8.55(dd,J=4.5,1.6Hz,1H),8.47(d,J=7.5Hz,1H),7.35(s,1H),6.98(dd,J=6.8,4.5Hz,1H),5.82-5.51(m,1H),4.57(s,1H),4.43-4.20(m,1H),1.60(d,J=7.0Hz,3H),1.55(t,J=7.0Hz,3H)。LCMS C19H18ClN8O2(M+H)+：計算值m/z=425.1；實驗值：425.1。
實例87至實例89.
以下實例87至實例89示於以下表5中。
實例90A至實例90B. 2-胺基-N-{1-[4-氯-7-(3-羥基吡咯啶-1-基)-2H-吲唑-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺雙(三氟乙酸鹽)
步驟1. 1-(3-胺基-5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)乙酮
用鋅(24.2g，369mmol)處理1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-3-硝基苯基)乙酮(15.0g，61.6mmol)[Oakwood，019298]於甲醇(1.20L)及乙酸(310mL)中之溶液且在20℃下攪拌15min。傾析反應混合物以留下鋅。濃縮溶液至形成淡棕色固體，與甲苯一起共沸(2次)。用甲醇稀釋固體且過濾不溶性白色固體。濃縮濾液，用乙酸乙酯再稀釋，且用水及鹽水洗滌。分離有機層，用硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮，得到呈棕色固體狀之所要產物(13.3g，101%)，不進行進一步純化便使用。LCMS C10H13ClNO2(M+H)+：m/z=214.1；實驗值：214.1。
步驟2. 1-(4-氯-7-甲氧基-1H-吲唑-6-基)乙酮
用亞硝酸戊酯(9.1mL，68mmol)逐滴處理1-(3-胺基-5-氯-2-甲氧基-4-甲基苯基)乙酮(13.2g，61.6mmol)於乙酸(300mL)中之溶液且在110℃下攪拌30min。濃縮反應混合物且使所得殘餘物與甲苯一起共沸(2次)。用乙醚稀釋粗物質固體且對非均質混合物進行過濾，得到呈橙棕色固體狀之所要產物(9.95g，72%)，未進行進一步純化便使用。LCMS C10H10ClN2O2(M+H)+：m/z=225.0；實驗值：225.1。
步驟3. 1-(4-氯-7-羥基-1H-吲唑-6-基)乙酮
在配備有冷凝器之圓底燒瓶中，在80℃下將1-(4-氯-7-甲氧基-1H-吲唑-6-基)乙酮(11.4g，50.6mmol)於溴化氫(57.2mL，506mmol)中之溶液攪拌15h。用冰淬滅反應混合物且用水稀釋。過濾出沈澱之固體且用水洗滌，得到呈棕色固體狀之所要產物(9.21g，87%)，未進行進一步純化便使用。LCMS C9H8ClN2O2(M+H)+：m/z=211.0；實驗值：211.0。
步驟4. 三氟甲磺酸6-乙醯基-4-氯-1H-吲唑-7-基酯
用三乙胺(2.3mL，17mmol)處理1-(4-氯-7-羥基-1H-吲唑-6-基)乙酮(1.00g，4.75mmol)於四氫呋喃(40.0mL)中之溶液，冷卻至-78℃，用1.0M三氟甲磺酸酐於二氯甲烷(10.0mL)中之溶液進行處理，且在-78℃下攪拌1h。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用飽和碳酸氫鈉洗滌。分離有機層，用硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮，得到黑色油。藉由急驟管柱層析，使用乙酸乙酯/己烷(0%-20%)加以純化，得到呈棕色固體狀之所要產物(912mg，56%)。LCMS C10H7ClF3N2O4S(M+H)+：m/z=343.0；實驗值：342.9。
步驟5. 三氟甲磺酸6-乙醯基-4-氯-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-7-基酯
在-78℃下用[β-(三甲基矽烷基)乙氧基]氯甲烷(0.785mL，4.44mmol)逐滴處理三氟甲磺酸6-乙醯基-4-氯-1H-吲唑-7-基酯(0.8940g，2.609mmol)及N-環己基-N-甲基-環己胺(1.00mL，4.70mmol)於四氫呋喃(25.5mL)中之攪拌溶液。使反應混合物緩慢升溫至室溫並且攪拌隔夜。將 反應混合物冷卻至0℃，用水(100mL)淬滅，且用乙酸乙酯(100mL)萃取。分離有機層，用鹽水(40mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，得到黃色油。藉由急驟管柱層析使用乙醚/己烷(0%-30%)加以純化，得到兩種單獨的異構體。所溶離之第二峰為所要產物(594mg，48%)。LCMS C16H20ClF3N2O5SSiNa(M+Na)+：m/z=495.0；實驗值：495.0。
步驟6. 1-(4-氯-7-(3-羥基吡咯啶-1-基)-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-6-基)乙酮
用3-吡咯啶醇(0.0316g，0.363mmol)於乙腈(1.02mL)中之溶液處理三氟甲磺酸6-乙醯基-4-氯-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-7-基酯(0.0687g，0.145mmol)及碳酸氫鈉(0.0488g，0.581mmol)於乙腈(0.578mL)中之攪拌懸浮液。將懸浮液在環境溫度下攪拌2h且在50℃下攪拌15min。將反應混合物傾入飽和碳酸氫鈉溶液(15mL)中且用乙酸乙酯(30mL)萃取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，得到黃色殘餘物。藉由急驟管柱層析，使用乙酸乙酯/己烷(0%-80%)加以純化，得到呈黃綠色發泡體狀之所要產物(56mg，94%)。LCMS C19H29ClN3O3Si(M+H)+：m/z=410.2；實驗值：410.1。
步驟7. 1-(6-(1-胺基乙基)-4-氯-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-7-基)吡咯啶-3-醇
用四異丙醇鈦(102μL，0.344mmol)處理1-(4-氯-7-(3-羥基吡咯啶-1-基)-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-6-基)乙酮(56.4mg，0.138mmol)於2.0M氨之乙醇溶液(2.92mL，5.83mmol)中之溶液且在 密封管中在60℃下加熱14h。將反應混合物冷卻至0℃，用四氫硼酸鈉(13.0mg，0.344mmol)處理，在0℃下攪拌30min並且在室溫下攪拌30min。用數滴水淬滅反應混合物，經矽藻土過濾，且用乙腈洗滌矽藻土。濃縮濾液得到殘餘物，用飽和碳酸氫鈉加以稀釋，且用二氯甲烷(2×20mL)萃取。使所合併之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，得到呈褐色發泡體狀之所要產物(55mg，96%)，未進行進一步純化便使用。LCMS C19H32ClN4O2Si(M+H)+：m/z=411.2；實驗值：411.2。
步驟8. [3-({[1-(4-氯-7-(3-羥基吡咯啶-1-基)-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-6-基)乙基]胺基}羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]胺基甲酸第三丁酯
根據實例1步驟6之程序，使用1-(6-(1-胺基乙基)-4-氯-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-7-基)吡咯啶-3-醇作為起始物質來製備所要化合物。LCMS C31H44ClN8O5Si(M+H)+：m/z=671.3；實驗值：671.3。
步驟9. 2-胺基-N-{1-[4-氯-7-(3-羥基吡咯啶-1-基)-2H-吲唑-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺雙(三氟乙酸鹽)
將[3-({[1-(4-氯-7-(3-羥基吡咯啶-1-基)-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-6-基)乙基]胺基}羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]胺基甲酸第三丁酯(21.3mg，0.0317mmol)於4.0M氯化氫之二噁烷溶液(1.0mL)及甲醇(0.5mL)中之溶液攪拌2h。蒸發揮發性物質且藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，用含0.1%三氟乙酸之乙腈/水梯度以60mL/min之流速進行溶離)來純化粗殘餘物，得到兩組非對映異構體，每一組含有對映異構體混合物。所溶離之第一峰(實例90A，5.5mg，26%)及所溶離之第二峰(實 例90B，6.1mg，29%)均為白色固體。實例90A：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.22(s,1H),8.89(dd,J=6.7,1.4Hz,1H),8.71(s,1H),8.54(dd,J=4.5,1.4Hz,1H),8.26(d,J=8.0Hz,1H),8.11(s,1H),7.12(s,1H),6.98(dd,J=6.7,4.5Hz,1H),6.48(s,2H),5.74-5.56(m,1H),4.63-4.44(m,1H),3.36-3.24(m,1H),3.21-3.10(m,1H),3.05(d,J=10.7Hz,1H),2.24-2.07(m,1H),2.01-1.92(m,1H),1.60-1.40(m,3H)。LCMS C20H22ClN8O2(M+H)+：m/z=441.2；實驗值：441.1。實例90B： 1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.22(s,1H),8.90(dd,J=6.7,1.3Hz,1H),8.78-8.64(m,1H),8.54(dd,1H),8.32(d,J=7.9Hz,1H),8.11(s,1H),7.11(s,1H),6.99(dd,J=6.6,4.6Hz,1H),5.78-5.59(m,1H),4.52(s,1H),3.31-3.18(m,1H),3.11(d,J=10.6Hz,1H),2.26-2.09(m,1H),2.09-1.93(m,1H),1.50(d,J=6.9Hz,3H)。LCMS C20H22ClN8O2(M+H)+：m/z=441.2；實驗值：441.1。
實例91至實例94.
根據實例90A至實例90B之程序來合成表6之以下實例91至實例94。表6之化合物之NMR資料提供於表6a中。
實例95. N-(1-{7-[(3S)-3-(乙醯基胺基)吡咯啶-1-基]-4-氯-2H-吲唑-6-基}乙基)-2-胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
步驟1. [(3S)-1-(6-{1-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基}羰基)胺基]乙基}-4-氯-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-7-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸苯甲酯
根據實例90A至實例90B步驟1至步驟8之程序，在步驟6中使用(3S)-吡咯啶-3-基胺基甲酸苯甲酯替代3-吡咯啶醇來製備所要化合物。LCMS C39H51ClN9O6Si(M+H)+：m/z=804.3；實驗值：804.5。
步驟2. [3-({[1-(7-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-4-氯-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-6-基)乙基]胺基}羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]胺基甲酸第三丁酯
用氮氣對[(3S)-1-(6-{1-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基}羰基)胺基]乙基}-4-氯-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-7-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸苯甲酯(0.101g，0.126mmol)於甲醇(3.0mL)中之溶液進行脫氣，用30mg 10% Pd/C(Degussa型)處理，且用氫氣球氫化2h。經拋棄式燒結濾筒過濾反應混合物，用甲醇沖洗，並濃縮，得到呈褐色固體狀之所要產物(77.8mg，92%)，未進行進一步純化便使用。LCMS C31H45ClN9O4Si(M+H)+：m/z=670.3；實驗值：670.5。
步驟3. N-(1-{7-[(3S)-3-(乙醯基胺基)吡咯啶-1-基]-4-氯-2H-吲唑-6-基}乙基)-2-胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
在0℃下用三乙胺(0.0243mL，0.174mmol)處理[3-({[1-(7-[(3S)-3-胺基吡咯啶-1-基]-4-氯-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-6-基)乙基]胺基}羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]胺基甲酸第三丁酯(38.9mg，0.0580mmol)於二氯甲烷(1.1mL)中之溶液，繼之以逐滴添加0.2M乙酸酐之DMF溶液(0.377mL，0.0754mmol)。移除冰浴且將反應混合物攪拌30min。用水(20mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(30mL)萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，得到仍含有SEM及Boc保護基之中間物乙酸鹽。將此中間物溶解於甲醇(0.5mL)中，用4.0M氯化氫之二噁烷溶液(1.0mL，4.0mmol)加以處理，且在室溫下攪拌1h並且在60℃下加熱15min。蒸發揮發性物質，得到粗殘餘物，藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，用含0.1%三氟乙酸之乙腈/水梯度以60mL/min之流速進行溶離)加以純化，得到兩個峰。所溶離之第二峰為所要產物(3mg，42%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.31(s,1H),8.90(dd,J=6.7,1.5Hz,1H),8.55(dd,J=4.5,1.6Hz,1H),8.29-7.99(m,2H),7.15(s,1H),6.99 (dd,J=6.7,4.5Hz,1H),6.45(s,2H),5.76-5.63(m,1H),4.64-4.46(m,1H),3.27-3.19(m,1H),3.10-2.94(m,1H),2.41-2.27(m,1H),2.00-1.89(m,1H),1.87(s,3H),1.52(d,J=7.0Hz,3H)。LCMS C22H25ClN9O2(M+H)+：m/z=482.2；實驗值：482.1。
實例96A. 2-胺基-N-[1-(4-氯-7-{(3S)-3-[(甲基磺醯基)胺基]吡咯啶-1-基}-2H-吲唑-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
根據實例95步驟3之程序，使用0.2M甲磺醯氯之DMF溶液替代0.2M乙酸酐之DMF溶液來製備所要化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.28(s,1H),8.89(dd,J=6.7,1.6Hz,1H),8.56(dd,J=4.5,1.6Hz,1H),8.17(d,J=7.9Hz,1H),8.12(s,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.15(s,1H),6.99(dd,J=6.7,4.5Hz,1H),6.44(s,2H),5.79-5.59(m,1H),4.38-4.14(m,1H),3.58-3.42(m,1H),3.22-3.11(m,1H),2.95(s,3H),2.45-2.36(m,1H),2.14-1.94(m,1H),1.52(d,J=7.0Hz,3H)。LCMS C21H25ClN9O3S(M+H)+：m/z=518.1；實驗值：518.1。
實例96B. 2-胺基-N-[1-(4-氯-7-{(3R)-3-[(甲基磺醯基)胺基]吡咯啶-1-基}-2H-吲唑-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
步驟1. [(3R)-1-(6-{1-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 基}羰基)胺基]乙基}-4-氯-2-{[2-(三.甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-7-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯
根據實例90A至實例90B步驟1至步驟8之程序，在步驟6中使用(3R)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯替代3-吡咯啶醇來製備所要化合物。LCMS C36H53ClN9O6Si(M+H)+：m/z=770.4；實驗值：770.5。
步驟2. 2-胺基-N-(1-{7-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]-4-氯-2H-吲唑-6-基}乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
根據實例90A步驟9之程序，使用[(3R)-1-(6-{1-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基}羰基)胺基]乙基}-4-氯-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-7-基)吡咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯作為起始物質來製備所要化合物。LCMS C20H23ClN9O(M+H)+：m/z=440.2；實驗值：440.2。
步驟3. 2-胺基-N-[1-(4-氯-7-{(3R)-3-[(甲基磺醯基)胺基]吡咯啶-1-基}-2H-吲唑-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
根據實例95步驟3之程序，使用2-胺基-N-(1-{7-[(3R)-3-胺基吡咯啶-1-基]-4-氯-2H-吲唑-6-基}乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺及0.2M甲磺醯氯之DMF溶液替代0.2M乙酸酐之DMF溶液來製備所要化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.30(s,1H),8.90(dd,J=6.7,1.6Hz,1H), 8.55(dd,J=4.5,1.6Hz,1H),8.26-7.97(m,2H),7.36(d,J=7.8Hz,1H),7.13(s,1H),6.99(dd,J=6.7,4.5Hz,1H),6.43(s,2H),5.84-5.54(m,1H),4.43-4.09(m,1H),3.76-3.55(m,1H),3.20-3.01(m,2H),2.96(s,3H),2.43-2.29(m,1H),2.16-1.87(m,1H),1.50(d,J=6.9Hz,3H)。LCMS C21H25ClN9O3S(M+H)+：m/z=518.1；實驗值：518.3。
實例97. 4-[6-(1-{[(2-胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰基]胺基}乙基)-4-氯-2H-吲唑-7-基]環己-3-烯-1-甲酸乙酯雙三氟乙酸鹽
步驟1. 4-(6-乙醯基-4-氯-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-7-基)環己-3-烯-1-甲酸乙酯
向三氟甲磺酸6-乙醯基-4-氯-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-7-基酯(實例90A至實例90B，步驟5，0.0950g，0.201mmol)於甲苯(0.712mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(0.0321g，0.382mmol)於水(0.475mL，26.4mmol)中之溶液，繼之以4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)環己-3-烯-1-甲酸乙酯(0.0732g，0.261mmol)並且用氮氣對混合物鼓泡5min。添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.012g，0.010mmol)，再用氮氣鼓泡5min，且在80℃下加熱4.5h。將反應混合物傾入飽和碳酸氫鈉溶液(20mL)中且用乙酸乙酯(30mL)萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，得到棕色膠。藉由急驟管柱層析，使用乙酸乙酯/己烷(0%-30%)加以純化，得到呈無色油狀之所要產物(78.8mg，82%)。LCMS C24H34ClN2O4Si(M+H)+：m/z=477.2；實驗值：477.1。
步驟2. 4-(6-(1-胺基乙基)-4-氯-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-7-基)環己-3-烯-1-甲酸乙酯
根據實例1步驟5之程序，使用4-(6-乙醯基-4-氯-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-7-基)環己-3-烯-1-甲酸乙酯作為起始物質來製備所要化合物。LCMS C24H37ClN3O3Si(M+H)+：m/z=478.2；實驗值：478.2。
步驟3. 4-(6-{1-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基}羰基)胺基]乙基}-4-氯-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-7-基)環己-3-烯-1-甲酸乙酯
根據實例1步驟6之程序，使用4-(6-(1-胺基乙基)-4-氯-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-7-基)環己-3-烯-1-甲酸乙酯作為起始物質來製備所要化合物。LCMS C36H49ClN7O6Si(M+H)+：m/z=738.3；實驗值：738.3。
步驟4. 4-[6-(1-{[(2-胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰基]胺基}乙基)-4-氯-2H-吲唑-7-基]環己-3-烯-1-甲酸乙酯雙三氟乙酸鹽
根據實例90A至90B步驟9之程序，使用4-(6-{1-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基}羰基)胺基]乙基}-4-氯-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-7-基)環己-3-烯-1-甲酸乙酯作為起始物質來製備所要化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.25(s,1H), 8.90(d,J=6.7Hz,1H),8.54(s,1H),8.11(s,1H),8.05(d,J=3.5Hz,1H),7.22-7.13(m,1H),7.03-6.94(m,1H),6.38(s,2H),5.99-5.58(m,1H),5.44-5.01(m,1H),4.12(q,J=7.1Hz,2H),2.95(s,1H),2.75-2.56(m,1H),2.19-1.96(m,2H),1.91-1.77(m,1H),1.47(d,J=6.7Hz,3H),1.22(t,J=7.1Hz,3H)。LCMS C25H27ClN7O3(M+H)+：m/z=508.2；實驗值：508.2。
實例98. 4-[6-(1-{[(2-胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰基]胺基}乙基)-4-氯-2H-吲唑-7-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸苯甲酯雙(三氟乙酸鹽)
根據實例97之程序，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸苯甲酯作為起始物質來製備所要化合物。LCMS C29H28ClN8O3(M+H)+：m/z=571.2；實驗值：571.2。
實例99. 2-胺基-N-{1-[4-氯-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2H-吲唑-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺雙(三氟乙酸鹽)
用1.0M氯化氫水溶液(0.0734mL，0.0734mmol)處理4-[6-(1-{[(2-胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰基]胺基}乙基)-4-氯-2H-吲唑-7-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸苯甲酯三氟乙酸鹽(實例98，20.1mg，0.0293 mmol)於甲醇(2.5mL)中之溶液，用氮氣進行脫氣，且用20.1mg 10% Pd/C(Degussa型)加以處理，並且用氫氣球氫化1.5h。經拋棄式燒結濾筒過濾反應混合物，用甲醇沖洗，並濃縮，得到粗殘餘物。藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，用含0.1%三氟乙酸之乙腈/水梯度以60mL/min之流速進行溶離)加以純化，得到呈白色固體狀之所要產物(3mg，10%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.39-13.10(m,1H),8.92(d,J=6.7Hz,1H),8.58(d,J=3.3Hz,1H),8.18(s,1H),8.10(s,1H),7.20(s,1H),7.01(dd,J=6.6,4.7Hz,1H),6.51(s,1H),6.39(s,2H),6.12-5.71(m,1H),5.49-5.09(m,1H),4.01-3.61(m,2H),3.49(s,2H),1.49(d,J=6.9Hz,3H)。LCMS C21H22ClN8O(M+H)+：m/z=437.2；實驗值：437.1。
實例100. 2-胺基-N-{1-[4-氯-7-(4-甲氧基環己-1-烯-1-基)-2H-吲唑-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
根據實例97之程序，使用2-(4-甲氧基環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環作為起始物質來製備所要化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.24(s,1H),8.90(d,J=6.3Hz,1H),8.54(s,1H),8.24-7.92(m,2H),7.36-7.05(m,1H),7.03-6.95(m,1H),6.41(s,2H),5.83-5.56(m,1H),5.48-5.09(m,1H),3.89-3.64(m,1H),3.33(s,3H),2.21-1.97(m,2H),1.96-1.56(m,1H),1.47(d,J=6.8Hz,3H)。LCMS C23H25ClN7O2(M+H)+：m/z=466.2；實驗值：466.2。
實例101. 2-胺基-N-{1-[4-氯-7-(4-氰基環己-1-烯-1-基)-2H-吲唑-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
根據實例97之程序，使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)環己-3-烯-1-甲腈作為起始物質來製備所要化合物。LCMS C23H22ClN8O(M+H)+：m/z=466.2；實驗值：461.1。
實例102. 1-[6-(1-{[(2-胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰基]胺基}乙基)-4-氯-2H-吲唑-7-基]吡咯啶-3-甲酸甲酯三氟乙酸鹽
步驟1. 1-(6-{1-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基}羰基)胺基]乙基}-4-氯-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-7-基)吡咯啶-3-甲酸甲酯
根據實例90A至實例90B步驟1至步驟8之程序，在步驟6中使用吡咯啶-3-甲酸甲酯鹽酸鹽替代3-吡咯啶醇來製備所要化合物。LCMS C33H46ClN8O6Si(M+H)+：m/z=713.3；實驗值：713.4。
步驟2. 1-[6-(1-{[(2-胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰基]胺基}乙基)-4-氯-2H-吲唑-7-基]吡咯啶-3-甲酸甲酯三氟乙酸鹽
根據實例90A至實例90B步驟9之程序，使用1-(6-{1-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基}羰基)胺基]乙基}-4-氯-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-7-基)吡咯啶-3-甲酸甲酯作為起始物質來製備所要化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.34(s,1H),8.89(d,J=6.9Hz,1H),8.53(d,J=5.1Hz,1H),8.34-7.93(m,2H),7.11(d,J=3.1Hz,1H),7.04-6.94(m,1H),6.41(br s,1H),5.71-5.46(m,1H),3.49-3.30(m,2H),3.27-3.08(m,2H),2.39-2.22(m,2H),1.61-1.37(m,3H)。LCMS C22H24ClN8O3(M+H)+：m/z=483.2；實驗值：483.2。
實例103A至實例103B. 2-胺基-N-[1-(4-氯-7-{3-[(甲基胺基)羰基]吡咯啶-1-基}-2H-吲唑-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(異構體1-2)
步驟1. 1-(6-{1-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基}羰基)胺基]乙基}-4-氯-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-7-基)吡咯啶-3-甲酸
用2.0M氫氧化鋰水溶液(0.151mL，0.302mmol)處理 1-(6-{1-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基}羰基)胺基]乙基}-4-氯-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-7-基)吡咯啶-3-甲酸甲酯(實例102，步驟1，71.8mg，0.101mmol)於四氫呋喃(0.50mL)及甲醇(0.50mL)中之溶液並且攪拌16h。在0℃下冷卻反應混合物，用水(5mL)稀釋且逐滴添加1.0M氯化氫水溶液(0.453mL，0.453mmol)直至pH值為酸性，並且用乙酸乙酯(25mL)萃取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，得到呈褐色固體狀之所要產物(65.4mg，93%)，未進行進一步純化便使用。LCMS C32H44ClN8O6Si(M+H)+：m/z=699.3；實驗值：699.4。
步驟2. 2-胺基-N-[1-(4-氯-7-{3-[(甲基胺基)羰基]吡咯啶-1-基}-2H-吲唑-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
依序用2.0M甲胺之THF溶液(69.7μL，0.139mmol)及N,N-二異丙基乙胺(32.4μL，0.186mmol)處理1-(6-{1-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基}羰基)胺基]乙基}-4-氯-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-7-基)吡咯啶-3-甲酸(32.5mg，0.0465mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.50mL，6.46mmol)中之溶液。將反應混合物攪拌數分鐘，用苯并三唑-1-基氧基叁(二甲基胺基)六氟磷酸鏻(28.8mg，0.0651mmol)處理，並且在室溫下攪拌1h。將反應混合物傾入水(10mL)及飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)中且用乙酸乙酯(30mL)萃取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，得到仍含有SEM及Boc保護基之中間物乙酸鹽。將此中間物溶解於甲醇(0.50mL)中，用4.0M氯化氫之二噁烷溶液(1.0mL，4.0mmol)處理，並且攪拌2h。蒸發揮發性物質，得到粗殘餘物，藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，用含0.1%三氟乙酸之乙腈/水梯度以60mL/min之流速進行溶離)加以純化，得到兩組非對映異構體，每一組含有對映異構體混合物。所溶離之第一峰(實例103A，6mg，22%)及所溶離之第二峰(實例103B，7.3mg，26%)均為白色固體。實例103A：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.89(dd,J=6.7,1.5Hz,1H),8.54(dd,J=4.5,1.5Hz,1H),8.40-8.26(m,1H),8.20(d,J=7.9Hz,1H),8.11(s,1H),7.12(s,1H),6.98(dd,J=6.7,4.5Hz,1H),6.45(br s,2H),5.77-5.50(m,1H),3.39-3.20(m,4H),3.15-2.99(m, 1H),2.69(d,J=4.5Hz,3H),2.39-2.24(m,1H),2.18-1.94(m,1H),1.52(d,J=7.0Hz,3H)。LCMS C22H25ClN9O2(M+H)+：m/z=482.2；實驗值：482.3。實例103B：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.90(d,J=6.5Hz,1H),8.54(d,J=3.3Hz,1H),8.37(d,J=7.5Hz,2H),8.11(s,1H),7.11(s,1H),7.00(dd,J=6.5,4.6Hz,1H),6.44(br s,1H),5.64(dd,J=7.4Hz,1H),3.41-3.23(m,6H),3.23-3.11(m,1H),2.70(d,J=4.4Hz,3H),2.44-2.27(m,1H),2.16-2.01(m,1H),1.50(d,J=7.0Hz,3H)。LCMS C22H25ClN9O2(M+H)+：m/z=482.2；實驗值：482.3。
實例104. N-(1-(7-((S)-3-乙醯胺基哌啶-1-基)-4-氯-1H-吲唑-6-基)乙基)-2-胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
步驟1. [3-({[1-(7-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]-4-氯-2-{[2-(三.甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-6-基)乙基]胺基}羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]胺基甲酸第三丁酯
根據實例95步驟1至步驟2之程序，使用(3S)-哌啶-3-基胺基甲酸苯甲酯來製備所要化合物。LCMS C32H47ClN9O4Si(M+H)+：m/z=684.3；實驗值：684.5。
步驟2. N-(1-(7-((S)-3-乙醯胺基哌啶-1-基)-4-氯-1H-吲唑-6-基)乙基)-2- 胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
根據實例95步驟3之程序，使用[3-({[1-(7-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]-4-氯-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-6-基)乙基]胺基}羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]胺基甲酸第三丁酯作為起始物質來製備所要化合物。LCMS C23H27ClN9O2(M+H)+：m/z=496.2；實驗值：496.3。
實例105. 2-胺基-N-[1-(4-氯-7-{(3S)-3-[(甲基磺醯基)胺基]哌啶-1-基}-2H-吲唑-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
根據實例95步驟3之程序，使用[3-({[1-(7-[(3S)-3-胺基哌啶-1-基]-4-氯-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-6-基)乙基]胺基}羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基]胺基甲酸第三丁酯及0.2M甲磺醯氯之DMF溶液替代0.2M乙酸酐之DMF溶液來製備所要化合物。LCMS C22H27ClN9O3S(M+H)+：m/z=532.2；實驗值：532.3。
實例106. 1-[6-(1-{[(2-胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰基]胺基}乙基)-4-氯-2H-吲唑-7-基]哌啶-4-甲酸乙酯三氟乙酸鹽
步驟1. 1-(6-{1-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基}羰基)胺基]乙基}-4-氯-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-7-基)哌啶-4-甲酸乙酯
根據實例90A至實例90B步驟1至步驟8之程序，在步驟6中使用哌啶-4-甲酸乙酯替代3-吡咯啶醇來製備所要化合物。LCMS C35H50ClN8O6Si(M+H)+：m/z=741.3；實驗值：741.5。
步驟2. 1-[6-(1-{[(2-胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰基]胺基}乙基)-4-氯-2H-吲唑-7-基]哌啶-4-甲酸乙酯三氟乙酸鹽
根據實例90A至實例90B步驟9之程序，使用1-(6-{1-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基}羰基)胺基]乙基}-4-氯-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-7-基)哌啶-4-甲酸乙酯作為起始物質來製備所要化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.38(s,1H),8.90(d,J=6.7Hz,1H),8.52(d,J=3.2Hz,1H),8.23-8.00(m,2H),7.11(s,1H),6.99(dd,J=6.7,4.6Hz,1H),6.42(s,2H),5.79-5.58(m,1H),4.12(q,J=7.0Hz,2H),3.59-3.43(m,1H),3.15-2.99(m,1H),2.88-2.74(m,1H),2.70-2.54(m,1H),2.03-1.89(m,2H),1.89-1.71(m,2H),1.50(d,J=6.9Hz,3H),1.22(t,J=7.1Hz,3H)。LCMS C24H28ClN8O3(M+H)+：m/z=511.2；實驗值：511.3。
實例107. 2-胺基-N-[1-(4-氯-7-{4-[(甲基胺基)羰基]哌啶-1-基}-2H-吲唑-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
步驟1. 1-(6-{1-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基}羰基)胺基]乙基}-4-氯-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-7-基)哌啶-4-甲酸
根據實例103A至實例103B步驟1之程序，使用1-(6-{1-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基}羰基)胺基]乙基}-4-氯-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-7-基)哌啶-4-甲酸乙酯作為起始物質來製備所要化合物。LCMS C33H46ClN8O6Si(M+H)+：m/z=713.3；實驗值：713.4。
步驟2. 2-胺基-N-[1-(4-氯-7-{4-[(甲基胺基)羰基]哌啶-1-基}-2H-吲唑-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
根據實例103A至實例103B步驟2之程序，使用1-(6-{1-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基}羰基)胺基]乙基}-4-氯-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-7-基)哌啶-4-甲酸作為起始物質來製備所要化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.41(br s,0.5H),8.90(dd,J=6.7,1.5Hz,1H),8.55(dd,J=4.5,1.5Hz,1H),8.23-8.01(m,2H),7.77(d,J=4.6Hz,1H),7.09(s,1H),6.99(dd,J=6.7,4.5Hz,1H),5.81-5.63(m,1H),3.61-3.44(m,1H),3.38-3.22(m,1H),3.16-2.98(m,1H),2.90-2.73(m,1H),2.60(d,J=4.5Hz,3H),2.44-2.28(m,2H),1.98-1.67(m,4H),1.50(d,J=6.9Hz,3H)。LCMS C23H27ClN9O2(M+H)+：m/z=496.2；實驗值：496.3。
實例108. 2-胺基-N-[1-(4-氯-7-{4-[(二甲基胺基)羰基]哌啶-1-基}-2H-吲唑-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
根據實例103A至實例103B之程序，使用1-(6-{1-[({2-[(第三丁氧基羰基)胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基}羰基)胺基]乙基}-4-氯-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-7-基)哌啶-4-甲酸及2.0M二甲胺之THF溶液替代2.0M甲胺之THF溶液來製備所要化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 13.38(s,0.5H),8.89(dd,J=6.7,1.5Hz,1H),8.55(dd,J=4.5,1.5Hz,1H),8.23-8.02(m,2H),7.10(s,1H),6.99(dd,J=6.7,4.5Hz,1H),5.81-5.57(m,1H),3.65-3.47(m,1H),3.46-3.31(m,1H),3.16-3.00(m,4H),3.01-2.91(m,1H),2.86(s,3H),2.83-2.74(m,1H),2.01-1.63(m,4H),1.51(d,J=6.9Hz,3H)。LCMS C24H29ClN9O2(M+H)+：m/z=510.2；實驗值：510.3。
實例109至實例111.
根據實例56之程序來合成表7之以下實例109至實例111。表7之化合物之NMR資料提供於表7a中。
實例112A至實例112B. 2-胺基-N-{1-[3,4-二氯-7-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(異構體1-2)
步驟1. 1-(3,4,7-三氯吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮
用N-氯丁二醯亞胺(33.2mg，0.249mmol)處理1-(4,7-二氯吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮(實例56，步驟7，38.0mg，0.166mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.14mL)中之溶液且在50℃下攪拌2h。用水(15mL)及飽和碳酸氫鈉溶液(15mL)稀釋反應混合物且用乙酸乙酯(30mL)萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，得到呈黃色固體狀之所要產物(46.6mg，>100%)，未進行進一步純化便使用。LCMS C9H6Cl3N2O(M+H)+：m/z=263.0,264.9；實驗值：263.0,264.9。
步驟2. 1-[3,4-二氯-7-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙酮
在微波中在140℃下將1-(3,4,7-三氯吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮(16.0mg，0.0607mmol)、2-甲基硫代嗎啉1,1-二氧化物鹽酸鹽(28.2mg，0.152mmol)及N,N-二異丙基乙胺(52.9μL,0.304mmol)之混合物加熱1 h。用乙酸乙酯(30mL)稀釋反應混合物，用水(20mL)及鹽水(10mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，得到呈棕色固體狀之所要產物(25.6mg，>100%)，未進行進一步純化便使用。LCMS C14H16Cl2N3O3S(M+H)+：m/z=376.0,378.0；實驗值：376.0,378.0。
步驟3. 2-胺基-N-{1-[3,4-二氯-7-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
根據實例56步驟9之程序，使用1-[3,4-二氯-7-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙酮作為起始物質來製備所要化合物。蒸發粗反應混合物且藉由製備型LCMS(XBridge C18管柱，用含0.1%三氟乙酸之乙腈/水梯度以60mL/min之流速進行溶離)來純化粗殘餘物，得到兩組非對映異構體，每一組含有對映異構體混合物。所溶離之第一峰(實例112A，4.3mg，11%)及所溶離之第二峰(實例112B，3.9mg，10%)均為白色固體。實例112A：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.06-8.75(m,1H),8.54(d,J=3.0Hz,1H),8.25(d,J=5.5Hz,1H),8.17-7.99(m,1H),7.55(s,1H),7.00(dd,J=6.7,4.6Hz,1H),6.50(s,0.66H),6.42(s,1.33H),5.80-5.58(m,1H),4.34-4.13(m,1H),4.06-3.89(m,0.5H),3.82-3.72(m,1H),3.72-3.59(m,1H),3.59-3.38(m,2H),1.54(d,J=7.0Hz,3H),1.48(d,J=6.9Hz,1H),1.11(d,J=6.7Hz,2H)。LCMS C21H23Cl2N8O3S(M+H)+：m/z=537.1；實驗值：537.1。實例112B：1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.90(dd,J=6.7,1.5Hz,1H),8.62-8.49(m,1H),8.31-8.21(m,1H),8.08(d,J=6.7Hz,1H),7.53(s,0.75H),7.47(s,0.25H),7.00(dd,J=6.7,4.5Hz,1H),6.50(s,0.5H),6.41(s,1.5H),5.77-5.60(m,0.75H),5.58-5.42(m,0.25H),4.26-4.15(m,0.25H),4.15-3.98(m,1H),3.96-3.82(m,1H),3.63-3.48(m,2.5H),3.47-3.38(m,0.5H),3.22(d,J=12.7Hz,1H),1.54(d,J=7.0Hz,3H),1.47(d,J=6.2Hz,0.5H),1.11(d,J=6.8Hz,2.5H)。LCMS C21H23Cl2N8O3S(M+H)+：m/z=537.1；實驗值：537.1。
實例113至實例116.
根據實例112A至實例112B之程序來合成表8之以下實例113至實例116。表8之化合物之NMR資料提供於表8a中。
實例117. 2-胺基-N-[1-(8-環丙基-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
步驟1. 1-(8-環丙基-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮
將1-(8-氯-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮(30.mg，0.11mmol，得自於實例27，步驟7)、環丙基硼酸(14mg，0.17mmol，Aldrich)、Cs2CO3(180mg，0.55mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(6.4mg，0.0055mmol)於1,4-二噁烷(1.2mL)及水(0.30mL)中之脫氣混合物加熱至80℃後維持1小時。再添加肆(三苯基膦)鈀(0)(13mg，0.011mmol)及環丙基硼酸(28mg，0.33mmol)。對混合物進行脫氣，密封並且加熱至80℃隔夜。再添加環丙基硼酸(19mg，0.22mmol)、Cs2CO3(72mg，0.22mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(13mg，0.011mmol)。再次對混合物進行脫氣並且加熱至100℃後維持3小時。冷卻至室溫後，使反應混合物分配在EtOAc與水之間。使有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC/MS(pH=10)來純化產物。產量：15mg，57%。LCMS C18H17N2O單同位素(M+H)+：計算值m/z=277.1；實驗值：277.1。
步驟2. 2-胺基-N-[1-(8-環丙基-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
使用1-(8-環丙基-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮(15mg，0.054mmol)，遵循實例26之步驟11及步驟12，以得到標題化合物。產量：5.2mg。LCMS C25H24N7O單同位素(M+H)+：計算值m/z=438.2；實驗值：438.2。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 8.93(dd,J=6.7,1.4Hz,1H),8.55(dd,J=4.4,1.4Hz,1H),8.40(s,1H),8.15(s,1H),8.07(d,J=6.9Hz,1H),7.78(d,J=7.6Hz,1H),7.74-7.53(m,4H),7.02(dd,J=6.7,4.5Hz,1H),6.93(s,1H),6.40(br s,2H),4.81(p,J=6.9Hz,1H),2.24(tt,J=8.4,5.2Hz,1H),1.42(d,J=6.9Hz,3H),1.16-1.01(m,2H),1.01-0.91(m,1H),0.91-0.79(m,1H)。
實例118. 2-胺基-N-{1-[8-氯-3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
步驟1. 5-氯-6-氰基-2-(1H-吡唑-4-基)菸鹼酸甲酯
向2,5-二氯-6-氰基菸鹼酸甲酯(0.80g，3.5mmol，實例26，步驟3)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(2.0g，6.9mmol，Aldrich)及氟化銫(1.6g，10.mmol)於水(6.08mL)及1,4-二噁烷(15.8mL)中之溶液中添加雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.14g，0.21mmol)。藉由用氮氣對溶液鼓泡10分鐘來對混合物進行脫氣。將反應物加熱至80℃後維持2小時20分鐘。冷卻至室溫後，添加飽和NaHCO3且用EtOAc萃取混合物。使有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟層析(0-50% EtOAc/己烷)來純化產物。產量：0.76g，90%。LCMS C11H8ClN4O2單同位素(M+H)+：計算值m/z=263.0；實驗值：263.0。
步驟2. 8-氯-3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯
用Raney®鎳2800(0.030mL於水中之漿液)處理5-氯-6-氰基-2-(1H-吡唑-4-基)菸鹼酸甲酯(0.79g，2.7mmol)於MeOH(44.mL)中之脫氣溶液。在1atm H2(由氣球提供)下將混合物攪拌2小時。再添加一份Raney®鎳2800(0.030mL)，並且在H2氛圍下將混合物再攪拌2小時。使反應混合物通過Celite®進行過濾並且用MeOH洗滌過濾助劑。濃縮濾液。將粗產物溶解於DMF(6.0mL)中，且添加N,N-二異丙基乙胺(1.2mL，6.8mmol)及乙 酸酐(0.28mL，3.0mmol)。30分鐘之後，藉由添加飽和NaHCO3溶液來淬滅反應物，且用EtOAc萃取水性混合物。用水及鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮，得到呈固體狀之粗產物。使粗物質固體懸浮於磷醯氯(5.0mL，54mmol)中且在室溫下攪拌4小時。將反應混合物緩慢傾倒至碎冰上，接著用固體K2CO3處理以達到pH=10。用三份DCM萃取水性混合物。使所合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(0-5% MeOH/DCM)來純化產物。產量：0.40g，51%。LCMS C13H12ClN4O2單同位素(M+H)+：計算值m/z=291.0；實驗值：291.0。
步驟3. 2-胺基-N-{1-[8-氯-3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
使用8-氯-3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯，遵循實例26之步驟8至步驟12，以得到標題化合物。LCMS C20H19ClN9O單同位素(M+H)+：計算值m/z=436.1；實驗值：436.2。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 8.92(dd,J=6.7,1.6Hz,1H),8.56(dd,J=4.5,1.5Hz,1H),8.07-7.95(m,3H),7.90(s,1H),7.33(s,1H),7.02(dd,J=6.7,4.5Hz,1H),4.73(p,J=6.4Hz,1H),2.03(s,3H),1.41(d,J=7.0Hz,3H)。
實例119至實例121.
藉由實例118之方法來製備表9中之實例119至實例121。表9之化合物之NMR資料提供於表9a中。
實例122. 2-胺基-N-{1-[1,8-二氯-3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
步驟1. 1-[1,8-二氯-3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙酮
藉由用實例26步驟8至步驟10之方法處理實例118步驟2之產物以獲得1-[8-氯-3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙酮來製備1-[8-氯-3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙酮。向1-[8-氯-3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙酮(15.0mg，0.0546mmol)於DMF(0.20mL)中之溶液中添加含N-氯丁二醯亞胺(8.7mg，0.066mmol)之DMF(0.20mL)。在環境溫度下將混合物攪拌22小時。添加飽和NaHCO3，且用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(0-100% EtOAc/己烷)來純化產物。產量：5.6mg，33%。LCMS C13H11Cl2N4O單同位素(M+H)+：計算值m/z=309.0；實驗值：309.1。
步驟2. 2-胺基-N-{1-[1,8-二氯-3-甲基-5-(1I-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
使用1-[1,8-二氯-3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙酮(5.0mg，0.016mmol)，遵循實例26之步驟11及步驟12，以得到標題化合物。產量：2.4mg。LCMS C20H18Cl2N9O單同位素(M+H)+：計算值m/z=470.1；實驗值：470.2。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 8.91(dd,J=6.7,1.6Hz,1H),8.56(dd,J=4.5,1.6Hz,1H),8.05-7.92(m,3H),7.03(s,1H), 7.01(dd,J=6.8,4.5Hz,1H),4.67(p,J=7.3,6.8Hz,1H),1.88(s,3H),1.37(d,J=7.0Hz,3H)。
實例123. 2-胺基-N-{1-[8-氯-1-氟-3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
步驟1. 1-[8-氯-1-氟-3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙酮
向1-[8-氯-3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙酮(45mg，0.16mmol，藉由用實例26步驟8至步驟10之方法處理實例118步驟2之產物而製得)於DMF(1.8mL)中之溶液中添加四氟硼酸1-氟-2,4,6-三甲基吡啶鎓(254mg，1.15mmol，Aldrich)。將反應物加熱至60℃後維持3小時。冷卻後，添加1N NaOH，且用三份DCM萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC/MS(pH=2)來純化產物。自溶離液中蒸發乙腈並且藉由添加固體NaHCO3而將水性混合物鹼化至pH=8。用兩份DCM萃取鹼性水性混合物且使萃取物經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。產量：10.mg，14%。LCMS C13H11ClFN4O單同位素(M+H)+：計算值m/z=293.1；實驗值：293.0。
步驟2. 2-胺基-N-{1-[8-氯-1-氟-3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(所製備之外消旋混合物)
使用1-[8-氯-1-氟-3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡 啶-6-基]乙酮(10.0mg，0.024mmol)，遵循實例26之步驟11及步驟12，以得到標題化合物。藉由製備型HPLC/MS(pH=10)來純化產物。產量：2.5mg。LCMS C20H18ClFN9O單同位素(M+H)+：計算值m/z=454.1；實驗值：454.1。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 8.91(dd,J=6.7,1.6Hz,1H),8.56(dd,J=4.5,1.5Hz,1H),7.99(d,J=6.6Hz,1H),7.99(br s,2H),7.01(dd,J=6.7,4.5Hz,1H),6.89(s,1H),6.44(s,2H),4.67(p,J=7.1Hz,1H),1.84(s,3H),1.37(d,J=7.0Hz,3H)。
實例124. 2-胺基-N-{1-[8-氯-3-甲基-5-苯基-1-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
步驟1. 1-(8-氯-1-碘-3-甲基-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮
藉由實例26步驟1至10之方法，在步驟4中以苯基硼酸(Aldrich)替代(3-氟苯基)硼酸來製備1-(8-氯-3-甲基-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮。向1-(8-氯-3-甲基-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮(0.28g，0.98mmol)於DMF(5.3mL)中之溶液中添加N-碘丁二醯亞胺(0.24g，1.1mmol)。攪拌70分鐘之後，藉由添加飽和NaHCO3溶液來淬滅反應物。用EtOAc萃取混合物，且使所合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(0-20% EtOAc/己烷)來純化產物。產量：0.40g，99%。LCMS C16H13ClIN2O單同位素(M+H)+：計算值m/z=411.0；實驗值：411.0。
步驟2. 1-[8-氯-3-甲基-5-苯基-1-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙 酮
向1-(8-氯-1-碘-3-甲基-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮(40.mg，0.097mmol)於DMF(2.0mL)中之溶液中添加碘化銅(I)(93mg，0.49mmol)、六甲基磷醯胺(169μL，0.974mmol)及二氟(氟磺醯基)乙酸甲酯(80.μL，0.63mmol，Aldrich)。在氮氣下將混合物加熱至80℃後維持2小時。冷卻至室溫後，添加水。用Et2O萃取混合物。用水洗滌所合併之有機萃取物且用EtOAc稀釋。用飽和NaHCO3溶液接著用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(0-20% EtOAc/己烷)來純化產物。產量：0.030g，87%。LCMS C17H13ClF3N2O單同位素(M+H)+：計算值m/z=353.1；實驗值：353.0。
步驟3. 2-胺基-N-{1-[8-氯-3-甲基-5-苯基-1-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
使用1-[8-氯-3-甲基-5-苯基-1-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙酮(7.3mg，0.021mmol)，遵循實例26之步驟11及步驟12，以得到標題化合物。產量：6.1mg。LCMS C24H20ClF3N7O單同位素(M+H)+：計算值m/z=514.1；實驗值：514.1。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 8.92(dd,J=6.7,1.5Hz,1H),8.56(dd,J=4.5,1.5Hz,1H),8.05(d,J=6.3Hz,1H),7.84-7.79(m,1H),7.71-7.54(m,4H),7.47(s,1H),7.01(dd,J=6.7,4.5Hz,1H),4.59(p,J=6.8Hz,1H),1.76(s,3H),1.37(d,J=7.0Hz,3H)。
實例125. 2-胺基-N-[1-(8-氯-1-氰基-3-甲基-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
步驟1. 6-乙醯基-8-氯-3-甲基-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲腈三氟乙酸鹽
在微波中將1-(8-氯-1-碘-3-甲基-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮(125mg，0.304mmol，得自於實例124，步驟1)、氰化鋅(180mg，1.5mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)三氯甲烷加合物(32mg，0.030mmol)及2-(二環己基膦基)-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯(25mg，0.061mmol)於DMF(5.5mL)及水(27μL)中之脫氣混合物加熱至160℃後維持45分鐘。用乙腈稀釋混合物並過濾。藉由製備型HPLC/MS(pH=2)來純化產物。產量：0.020g，21%。LCMS C17H13ClN3O單同位素(M+H)+：計算值m/z=310.1；實驗值：310.0。
步驟2. 2-胺基-N-[1-(8-氯-1-氰基-3-甲基-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
使用6-乙醯基-8-氯-3-甲基-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲腈三氟乙酸鹽，遵循實例26步驟11及步驟12，以得到標題化合物。產量：4.3mg。LCMS C24H20ClN8O單同位素(M+H)+：計算值m/z=471.1；實驗值：471.1。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 8.91(dd,J=6.7,1.5Hz,1H),8.55(dd,J=4.5,1.5Hz,1H),8.04(d,J=6.3Hz,1H),7.84-7.74(m,1H),7.68-7.53(m,4H),7.58(s,1H),7.01(dd,J=6.7,4.5Hz,1H),4.58(p,J=6.8Hz,1H),1.73(s,3H),1.37(d,J=7.0Hz,3H)。
實例126. 2-胺基-N-[1-(8-氯-1-乙炔基-3-甲基-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶 -6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(所製備之外消旋混合物)
步驟1. 1-(8-氯-1-乙炔基-3-甲基-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙胺
將(三甲基矽烷基)乙炔(72μL，0.51mmol，Aldrich)及三乙胺(92μL，0.66mmol)添加至1-(8-氯-1-碘-3-甲基-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮(30.mg，0.073mmol，得自於實例124，步驟1)、肆(三苯基膦)鈀(0)(5.1mg，0.0044mmol)及碘化銅(I)(1.4mg，0.0073mmol)於DMF(1.0mL)中之脫氣混合物中。在微波中將反應混合物加熱至100℃後維持30分鐘。冷卻後，添加飽和NaHCO3溶液。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。依序用水及鹽水洗滌有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(2.0mL)中，且添加乙酸銨(84.5mg，1.10mmol)及氰基硼氫化鈉(23mg，0.36mmol)。密封反應容器且加熱至65℃隔夜。藉由製備型HPLC/MS(pH=10)來純化產物。產量：5.0mg，22%。LCMS C18H17ClN3單同位素(M+H)+：計算值m/z=310.1；實驗值：310.1。
步驟2. 2-胺基-N-[1-(8-氯-1-乙炔基-3-甲基-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(所製備之外消旋混合物)
使用1-(8-氯-1-乙炔基-3-甲基-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙胺(5.0mg，0.016mmol)，遵循實例26之步驟12，以獲得標題化合物。產量：0.8mg。LCMS C25H21ClN7O單同位素(M+H)+：計算值m/z=470.1；實驗值：470.1。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 8.92(dd,J=6.7,1.6Hz,1H),8.55(dd,J=4.3,1.6Hz,1H),8.01(d,J=6.6Hz,1H),7.80-7.73(m,1H),7.65-7.53(m,4H),7.16(s,1H),7.01(dd,J=6.6,4.6Hz,1H),6.42(s,2H),4.55(p, J=7.5Hz,1H),2.08(s,1H),1.69(s,3H),1.35(d,J=6.9Hz,3H)。
實例127. 2-胺基-N-[1-(8-氯-5-吡啶-3-基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
步驟1. 5-氯-6-氰基-2,3'-聯吡啶-3-甲酸甲酯
藉由實例118步驟1之方法，使用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶(4.0g，19mmol，Aldrich)及2,5-二氯-6-氰基菸鹼酸甲酯(3.0g，13mmol，得自於實例26，步驟3)來製備產物。產量：3.6g，93%。LCMS C13H9ClN3O2單同位素(M+H)+：計算值m/z=274.1；實驗值：274.0。
步驟2. 6-(胺基甲基)-5-氯-2,3'-聯吡啶-3-甲酸甲酯
用Raney®鎳2800(1.0mL於水中之漿液，Aldrich)處理5-氯-6-氰基-2,3'-聯吡啶-3-甲酸甲酯(3.3g，12mmol)於MeOH(200mL)中之脫氣溶液且在1atm H2(由氣球提供)下攪拌隔夜。使反應混合物通過Celite®進行過濾並且在真空中濃縮濾液。未對產物進行進一步純化便加以使用。產量：3.2g，86%。LCMS C13H13ClN3O2單同位素(M+H)+：計算值m/z=278.1；實驗值：278.0。
步驟3. 8-氯-5-吡啶-3-基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯
合併甲酸(19mL)與乙酸酐(5.0mL)且在室溫下攪拌40分鐘，接著將混合物逐滴添加至6-(胺基甲基)-5-氯-2,3'-聯吡啶-3-甲酸甲酯(3.2g，10.mmol)於DCM(57mL)中之0℃溶液中。移除冷卻浴，並且將混合物升溫至室溫且在達到室溫之後攪拌30分鐘。在真空中移除揮發性物質。將殘餘物溶解於磷醯氯(12mL，130mmol)中。在室溫下攪拌1小時之後，將混合物緩慢傾倒至碎冰上且藉由添加Na2CO3來中和水溶液。用DCM將水性混合物萃取兩次。使所合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(0-5% MeOH/DCM)來純化產物。產量：1.92g，64%。LCMS C14H11ClN3O2單同位素(M+H)+：計算值m/z=288.1；實驗值：288.1。
步驟4. 2-胺基-N-[1-(8-氯-5-吡啶-3-基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
使用8-氯-5-吡啶-3-基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯，遵循實例26之步驟8至步驟12，以得到標題化合物。LCMS C21H18ClN8O單同位素(M+H)+：計算值m/z=433.1；實驗值：433.1。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 9.13-9.08(m,0.5H),8.95-8.85(m,2.5H),8.58-8.54(m,1H),8.42-8.37(m,0.5H),8.26-8.21(m,0.5H),8.19(s,1H),8.07-8.02(m,1H),7.85(dd,J=7.8,5.1Hz,0.5H),7.83(s,1H),7.80(dd,J=7.7,5.2Hz,0.5H),7.44(s,0.5H),7.44(s,0.5H),7.04-6.99(m,1H),4.65(h,J=6.9Hz,1H),1.49(d,J=7.0Hz,1.5H),1.45(d,J=7.0Hz,1.5H)。
實例128. 2-胺基-N-[1-(8-氯-1-氰基-5-吡啶-3-基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
步驟1. 1-(8-氯-1-碘-5-吡啶-3-基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮
藉由用實例26步驟8至步驟10之方法處理8-氯-5-吡啶-3-基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(實例127，步驟3)以得到1-(8-氯-5-(吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮來製備1-(8-氯-5-(吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮。藉由實例124步驟1之方法對1-(8-氯-5-(吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮(0.300g，1.10mmol)進行碘化，從而獲得標題化合物。產量：0.44g，100%。LCMS C14H10ClIN3O單同位素(M+H)+：計算值m/z=398.0；實驗值：397.9。
步驟2. 6-乙醯基-8-氯-5-(吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲腈
使用1-(8-氯-1-碘-5-吡啶-3-基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮，遵循實例164步驟2至步驟5之方法，以得到標題化合物。LCMS C15H10ClN4O單同位素(M+H)+：計算值m/z=297.1；實驗值：297.0。
步驟3. 2-胺基-N-[1-(8-氯-1-氰基-5-吡啶-3-基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
以6-乙醯基-8-氯-5-(吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲腈(19mg，0.064mmol)為起始物，遵循實例26步驟11及步驟12之方法，以得到標題化合物。產量：3.5mg。LCMS C22H17ClN9O單同位素(M+H)+：計算 值m/z=458.1；實驗值：458.1。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 9.05-9.03(m,0.5H),8.93(dd,J=2.7,1.6Hz,0.5H),8.91(dd,J=2.7,1.7Hz,0.5H),8.86(dd,J=4.9,1.5Hz,1H),8.82-8.80(m,0.5H),8.57-8.54(m,1H),8.33-8.27(m,0.5H),8.17-8.10(m,0.5H),8.07(d,J=6.2Hz,0.5H),8.06(d,J=6.1Hz,0.5H),7.97(s,1H),7.80(s,0.5H),7.78(s,0.5H),7.76(dd,J=7.8,4.9Hz,0.5H),7.70(dd,J=7.6,5.2Hz,0.5H),7.04-7.00(m,1H),4.73-4.59(m,1H),1.49(d,J=7.0Hz,1.5H),1.44(d,J=7.1Hz,1.5H)。
實例129. 2-胺基-N-[1-(8-氯-1-甲基-5-吡啶-3-基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
步驟1. 1-(8-氯-1-甲基-5-吡啶-3-基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮
在微波中將1-(8-氯-1-碘-5-吡啶-3-基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮(25mg，0.063mmol，實例128，步驟1)、三甲基硼環氧烷(11μL，0.078mmol，Aldrich)、K2CO3(35mg，0.25mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(1：1)](5.1mg，0.0063mmol)於DMF(1.0mL)中之脫氣混合物加熱至140℃後維持30分鐘。冷卻至室溫後，用MeCN稀釋混合物，過濾且藉由製備型HPLC/MS(pH=10)加以純化。產量：2.6mg，14%。LCMS C15H13ClN3O單同位素(M+H)+：計算值m/z=286.1；實驗值：286.1。
步驟2. 2-胺基-N-[1-(8-氯-1-甲基-5-吡啶-3-基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
使用1-(8-氯-1-甲基-5-吡啶-3-基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮(2.6mg，0.0091mmol)，遵循實例26步驟11及步驟12中之程序，以得到標題化合物。產量：2.7mg。LCMS C22H20ClN8O單同位素(M+H)+：計算值m/z=447.1；實驗值：447.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.19-9.14(m,0.5H),8.93-8.85(m,1H),8.82-8.77(m,1.5H),8.69(dd,J=6.7,1.4Hz,1H),8.53(dd,J=4.4,1.5Hz,1H),8.51-8.48(m,0.5H),8.23(d,J=8.0Hz,0.5H),7.91-7.81(m,1H),7.48(s,1H),6.98(dd,J=6.7,4.7Hz,1H),4.76-4.65(m,1H),2.87(s,3H),2.02(s,3H),1.55(d,J=7.2Hz,1.5H),1.53(d,J=7.2Hz,1.5H)。
實例130. 2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
步驟1. 2,5-二氯-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺
用N,N-二異丙基乙胺(110mL，630mmol)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(30.g，160mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(5g，40mmol)及N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(19g，200mmol)處理含2,5-二氯菸鹼酸(25.0g，120mmol，Combi-Blocks)之DMF(500mL)。將反應物攪拌60小時。添加水且用兩份EtOAc萃取混合物。依序用水及鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。未對產物進行進一步純化便加以使用。產量：30.6g，81%。LCMS C8H9Cl2N2O2單同位素(M+H)+：計算值m/z=235.0；實驗值：234.9。
步驟2. 2,5-二氯-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺1-氧化物
在0℃下將尿素過氧化氫加成化合物(21g，220mmol)添加至含2,5-二氯-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺(24.7g，105mmol)之DCM(200mL)中。此後逐滴添加三氟乙酸酐(30mL，210mmol)。允許反應混合物緩慢升溫至室溫並且攪拌隔夜。添加Na2S2O3溶液並且將混合物攪拌10分鐘。接著小心地添加飽和NaHCO3溶液(200mL)。再添加固體Na2CO3至達到pH=8。分離諸層且用DCM萃取水層。用鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(0-70% EtOAc/己烷)來純化產物。產量：14.9g，57%。LCMS C8H9Cl2N2O3單同位素(M+H)+：計算值m/z=251.0；實驗值：250.9。
步驟3. 2,5-二氯-6-氰基-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺
在室溫下用氰化三甲基矽烷(20.mL，150mmol)逐滴處理於MeCN(250mL)及三乙胺(26mL，190mmol)中之2,5-二氯-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺1-氧化物(14.9g，59.3mmol)。接著將混合物加熱至70℃後維持6.5小時。
將反應物冷卻至室溫且傾入K2CO3溶液中。攪拌20分鐘之後，分離諸層且用兩份EtOAc萃取水層。使所合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(25%-65% EtOAc/己烷)來純化產物。產量：13.4g，87%。LCMS C9H8Cl2N3O2單同位素(M+H)+：計算值m/z=260.0；實驗值：259.9。
步驟4. 6-(胺基甲基)-2,5-二氯-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺
向2,5-二氯-6-氰基-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺(4000.mg，15.38mmol)於甲酸(120mL)中之脫氣溶液中快速添加Raney®鎳2800(28mL於水中之漿液)。在室溫下將反應混合物攪拌5分鐘。使反應混合物通過Celite®進行過濾，接著用MeOH及水洗滌過濾助劑，且在真空中自濾液中移除所有溶劑。向殘餘物中添加水，且用EtOAc將混合物洗滌一次以移除雜質。向水層中添加6N氫氧化鈉溶液至達到pH=10。再次藉由通過Celite®進行過濾來移除所形成之固體，且用過量EtOAc洗滌過濾助劑。分離雙相濾液之諸層，且用NaCl使水層飽和並且再用三份EtOAc進行萃取。使所合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。未對產物進行進一步純化便加以使用。產量：2.6g(64%)。LCMS C9H12Cl2N3O2單同位素(M+H)+：計算值m/z=264.0；實驗值：264.0。
步驟5. 2,5-二氯-6-[(甲醯基胺基)甲基]-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺
在室溫下將甲酸(24mL，630mmol)與乙酸酐(6.2mL，65mmol)一起攪拌40分鐘，並且在0℃下將混合物逐滴添加至6-(胺基甲基)-2,5-二氯-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺(5.37g，20.3mmol)於DCM(130mL)中之溶液中。在0℃下將混合物攪拌30分鐘，接著允許緩慢升溫至室溫後隔夜。在環境溫度下在真空中移除揮發性物質，且未對產物進行進一步純化便加以使用。LCMS C10H12Cl2N3O3單同位素(M+H)+：計算值m/z=292.0；實驗值：292.0。
步驟6. 5,8-二氯-N-甲氧基-N-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺
在室溫下用磷醯氯(13mL，140mmol)將含2,5-二氯-6-[(甲醯基胺基)甲基]-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺(5.94g，20.3mmol)之THF(300 mL)處理7小時。將反應混合物緩慢傾倒至碎冰上且藉由添加固體K2CO3將冷水性混合物之pH值調節至pH=8。在真空中移除一些THF。接著分離有機層且添加固體NaCl以使水層飽和。接著用DCM萃取水層(3次)。合併全部有機萃取物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(0-100% EtOAc/己烷)來純化產物。產量：4.35g，78.0%。LCMS C10H10Cl2N3O2單同位素(M+H)+：計算值m/z=274.0；實驗值：274.0。
步驟7. 1-(5,8-二氯咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮
在0℃下將3.0M甲基氯化鎂之THF溶液(8mL，20mmol)添加至5,8-二氯-N-甲氧基-N-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺(2.1g，7.7mmol)於THF(40mL)中之溶液中。將反應物攪拌2小時，接著允許逐漸升溫至室溫。接著將反應物冷卻至0℃且藉由添加1.0N HCl(8mL，8mmol)將其淬滅。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取兩次。用鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟層析(0-80% EtOAc/己烷)來純化產物。產量：1.45g，81%。LCMS C9H7Cl2N2O單同位素(M+H)+：計算值m/z=229.0；實驗值：229.1。
步驟8. 1-{8-氯-5-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}乙酮
將1-(5,8-二氯咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮(20mg，0.086mmol)、1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(36mg，0.13mmol，Aldrich)、氟化銫(39mg，0.26mmol)及雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(6.1mg，0.0086mmol)於水(0.15mL)及1,4-二噁烷(0.4mL) 中之脫氣混合物加熱至80℃後維持3小時，接著在70℃下隔夜。再添加1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(24mg，0.086mmol)、氟化銫(39mg，0.26mmol)及雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(6.1mg，0.0086mmol)且在85℃下繼續加熱3小時。將混合物冷卻至室溫且添加飽和NaHCO3溶液。用EtOAc萃取混合物(3次)。使所合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(0-80% EtOAc/己烷)來純化產物。產量：14mg，47%。LCMS C17H18ClN4O2單同位素(M+H)+：計算值m/z=345.1；實驗值：345.1。
步驟9. 2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
使用1-{8-氯-5-[1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}乙酮(14mg，0.041mmol)，遵循實例26步驟11及步驟12，以獲得標題化合物。產量：3.9mg。LCMS C19H17ClN9O單同位素(M+H)+：計算值m/z=422.1；實驗值：422.1。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 8.91(dd,J=6.7,1.5Hz,1H),8.57(dd,J=4.5,1.5Hz,1H),8.29(s,1H),8.11-8.01(m,2H),7.64(s,1H),7.27(s,1H),7.01(dd,J=6.7,4.5Hz,1H),6.88(d,J=2.3Hz,1H),5.11(p,J=7.1Hz,1H),1.52(d,J=7.0Hz,3H)。
實例131至實例138.
如在實例130中，在步驟8中使用經適當取代之硼酸酯、硼酸或錫烷作為起始物質來製備表10之以下實例。表10之化合物之NMR資料提供於表10a中。
實例139. 2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
步驟1. 5-氯-6-氰基-2-(1H-吡唑-4-基)菸鹼酸甲酯
將2,5-二氯-6-氰基菸鹼酸甲酯(1.5g，6.5mmol，實例26，步驟3)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(3.8g，13mmol，Aldrich)、氟化銫(3.0g，19mmol)及雙(三苯基膦)氯化 鈀(II)(0.27g，0.39mmol)於水(11.4mL)及1,4-二噁烷(29.6mL)中之脫氣混合物加熱至80℃後維持3小時，接著在70℃下隔夜。僅觀測到脫去Boc保護基之產物。冷卻至室溫後，添加飽和NaHCO3且用EtOAc萃取混合物。使EtOAc萃取物經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(0-50% EtOAc/己烷)來純化產物。產量：1.4g，82%。LCMS C11H8ClN4O2單同位素(M+H)+：計算值m/z=263.0；實驗值：263.1。
步驟2. {3-[({1-[8-氯-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}胺基)羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}胺基甲酸第三丁酯
使用5-氯-6-氰基-2-(1H-吡唑-4-基)菸鹼酸甲酯，遵循實例27步驟2至9，以得到標題化合物。LCMS C24H25ClN9O3單同位素(M+H)+：計算值m/z=522.2；實驗值：522.1。
步驟3. 2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
遵循實例27步驟10之方法，以{3-[({1-[8-氯-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}胺基)羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}胺基甲酸第三丁酯(10.mg，0.019mmol)為起始物，以得到標題化合物。產量：8.5mg。LCMS C19H17ClN9O單同位素(M+H)+：計算值m/z=422.1；實驗值：422.1。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 8.91(dd,J=6.7,1.5Hz,1H),8.56(dd,J=4.5,1.6Hz,1H),8.32(s,1H),8.16(s,1H),8.07(d,J=6.6Hz,1H),7.73(s,1H),7.31(s,1H),7.01(dd,J=6.7,4.5Hz,1H),4.98(p,J=6.8Hz,1H),1.46(d,J=7.0Hz,3H)。
實例140. 2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合 物)
用Cs2CO3(15mg，0.046mmol)及MeI(0.10mL儲備溶液，由向10mL DMF中添加0.16mL MeI而製得)處理含{3[({1-[8-氯-5-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}胺基)羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}胺基甲酸第三丁酯(12mg，0.023mmol，實例139，步驟2)之DMF(0.20mL)。將反應物攪拌15分鐘，接著用DCM稀釋，過濾，並濃縮。將殘餘物與TFA(0.1mL)一起在DCM(0.7mL)中攪拌2小時。在真空中移除揮發性物質且藉由製備型HPLC/MS(pH=2)來純化產物。產量：5.9mg。LCMS C20H19ClN9O單同位素(M+H)+：計算值m/z=436.1；實驗值：436.1。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 8.92(dd,J=6.7,1.4Hz,1H),8.57(dd,J=4.5,1.4Hz,1H),8.38(s,1H),8.28(s,1H),8.07(d,J=6.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.72(s,1H),7.29(s,1H),7.02(dd,J=6.7,4.6Hz,1H),5.00(p,J=6.6Hz,1H),4.00(s,3H),1.47(d,J=7.0Hz,3H)。
實例141. 2-胺基-N-(1-{8-氯-5-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
步驟1. 4-[5-氯-6-氰基-3-(甲氧基羰基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將2,5-二氯-6-氰基菸鹼酸甲酯(370mg，1.6mmol，實例26，步驟3)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(300mg，2mmol，Aldrich)及Cs2CO3(1g，3mmol)於乙腈(3mL)中之混合物加熱至70℃後維持1小時。冷卻後，使反應混合物分配在EtOAc與水之間。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(0-50% EtOAc/己烷)來純化產物。產量：0.45g，74%。LCMS C17H22ClN4O4單同位素(M+H)+：計算值m/z=381.1；實驗值：381.1。
步驟2. 4-[6-(胺基甲基)-5-氯-3-(甲氧基羰基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
用Raney®鎳2800(200μL於水中之漿液)處理含4-[5-氯-6-氰基-3-(甲氧基羰基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(450mg，1.2mmol)之甲醇(10mL)且在20psi H2下攪拌2小時。過濾反應混合物且在真空中移除溶劑。未對產物進行進一步純化便加以使用。產量：0.40g，90%。LCMS C17H26ClN4O4單同位素(M+H)+：計算值m/z=385.2；實驗值：385.1。
步驟3. 8-氯-5-哌嗪-1-基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯
在室溫下將甲酸(3.5mL)與乙酸酐(0.90mL)攪拌40分鐘，接著將混合物逐滴添加至4-[6-(胺基甲基)-5-氯-3-(甲氧基羰基)吡啶-2-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(720mg，1.9mmol)於DCM(10.mL)中之0℃溶液中。在0℃下將混合物攪拌50分鐘，接著升溫至室溫並且攪拌隔夜。在真空中移除溶劑且將殘餘物溶解於磷醯氯(6mL，60mmol)中，並且加熱至75℃後維 持1小時。冷卻至室溫後，將混合物傾入冰中且添加飽和NaHCO3，以中和至pH=7。用DCM萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。未對產物進行進一步純化便加以使用。產量：0.22g，40%。LCMS C13H16ClN4O2單同位素(M+H)+：計算值m/z=295.1；實驗值：295.0。
步驟4. 5-[4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯
將二碳酸二第三丁酯(380mg，1.7mmol)添加至8-氯-5-哌嗪-1-基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯(220mg，0.75mmol)及NaHCO3(380mg，4.5mmol)於THF(9mL)及水(6mL)中之混合物中。將反應物攪拌隔夜，接著在真空中濃縮。使殘餘物分配在EtOAc與水之間。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(0-100% EtOAc/己烷)來純化產物。產量：0.20g，70%。LCMS C18H24ClN4O4單同位素(M+H)+：計算值m/z=395.1；實驗值：395.2。
步驟5. 4-(6-乙醯基-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
使用5-[4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸甲酯，遵循實例26之步驟8至步驟10，以得到標題化合物。LCMS C18H24ClN4O3單同位素(M+H)+：計算值m/z=379.2；實驗值：379.2。
步驟6. 1-(8-氯-5-哌嗪-1-基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮鹽酸鹽
將4.0M氯化氫之二噁烷溶液(2mL，8mmol)添加至4-(6-乙醯基-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(70mg，0.2mmol)於1,4-二噁烷(2mL)中之溶液中。將反應物攪拌30分鐘，且在真空中移除揮發性物質。未對產物進行進一步純化便加以使用。產量：0.060g，100%。LCMS C13H16ClN4O單同位素(M+H)+：計算值m/z=279.1；實驗值：279.2。
步驟7. 1-{8-氯-5-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}乙酮
將甲磺醯氯(11μL，0.14mmol)添加至1-(8-氯-5-哌嗪-1-基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮鹽酸鹽(30mg，0.1mmol)及N,N-二異丙基乙胺(80μL，0.5mmol)於DCM(2mL)中之溶液中。將反應物攪拌30分鐘並且在真空中移除揮發性物質。未對產物進行進一步純化便加以使用。產量：0.030g，90%。LCMS C14H18ClN4O3S單同位素(M+H)+：計算值m/z=357.1；實驗值：357.1。
步驟8. 2-胺基-N-(1-{8-氯-5-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
使用1-{8-氯-5-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}乙酮(30.mg，0.08mmol)，遵循實例26步驟11及步驟12，以得到標題化合物。產量：3.0mg。LCMS C21H25ClN9O3S單同位素(M+H)+：計算值m/z=518.1；實驗值：518.1。1H NMR(600MHz,d6-DMSO)δ 8.91(dd,J=6.7,1.6Hz,1H),8.79(s,1H),8.56(dd,J=4.5,1.6Hz,1H),8.09(d,J=6.9Hz,1H),7.63(s,1H),7.15(s,1H),7.01(dd,J=6.7,4.5Hz,1H),6.45(br s,2H),5.48(p,J=6.9Hz,1H),3.59-3.26(m,8H),2.99(s,3H),1.54(d,J=7.0Hz,3H)。
實例142. 2-胺基-N-[1-(8-氯-5-吡咯啶-1-基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
步驟1. 5-氯-6-氰基-2-吡咯啶-1-基菸鹼酸甲酯
將2,5-二氯-6-氰基菸鹼酸甲酯(300mg，1mmol，實例26，步驟3)、吡咯啶(90mg，1mmol)及Cs2CO3(800mg，2mmol)於乙腈(2mL)中之混合物加熱至70℃後維持1小時。冷卻後，使反應混合物分配在EtOAc與水之間，且用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(0-100% EtOAc/己烷)來純化產物。產量：300mg，90%。LCMS C12H13ClN3O2單同位素(M+H)+：計算值m/z=266.1；實驗值：266.1。
步驟2. 1-(8-氯-5-吡咯啶-1-基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮
使用5-氯-6-氰基-2-吡咯啶-1-基菸鹼酸甲酯，遵循實例27之步驟2至步驟7，以得到標題化合物。LCMS C13H15ClN3O單同位素(M+H)+：計算值m/z=264.1；實驗值：264.1。
步驟3. 1-(8-氯-5-吡咯啶-1-基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙胺(所製備之外消旋混合物)
在密封反應容器中將1-(8-氯-5-吡咯啶-1-基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮(80mg，0.3mmol)、乙酸銨(440mg，5.7mmol)及氰基硼氫化鈉(120mg，1.9mmol)於甲醇(12mL)中之混合物加熱至65℃隔夜。冷卻後，添加水及甲醇且過濾混合物，並且藉由製備型HPLC/MS(pH=10)加以純化。產量：8.0mg，10%。LCMS C13H18ClN4單同位素(M+H)+：計算值m/z=265.1；實驗值：265.1。
步驟4. 2-胺基-N-[1-(8-氯-5-吡咯啶-1-基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
使用1-(8-氯-5-吡咯啶-1-基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙胺(外消旋)(6.0mg，0.02mmol)，遵循實例26步驟12之方法，以得到標題化合物。產量：3.0mg。LCMS C20H22ClN8O單同位素(M+H)+：計算值m/z=425.2；實驗值：425.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.20(s,1H),8.69(dd,J=6.8,1.5Hz,1H),8.55(dd,J=4.5,1.5Hz,1H),8.03(s,1H),7.40(s,1H),6.98(dd,J=6.8,4.5Hz,1H),5.43(q,J=6.9Hz,1H),3.69-3.54(m,2H),3.49-3.38(m,2H),2.25-2.16(m,4H),1.63(d,J=7.0Hz,3H)。
實例143. 2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(所製備之外消旋混合物)
步驟1. 1-[8-氯-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙胺(所製備之外消旋混合物)
將四異丙醇鈦(300μL，1mmol)添加至含1-[8-氯-5-(4-甲氧 基哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙酮(50mg，0.2mmol，藉由實例142步驟1及步驟2之方法，在步驟1中使用4-甲氧基哌啶而製得)之2.0M氨之乙醇溶液(800μL，2mmol)中，並且在密封小瓶中將反應混合物加熱至65℃隔夜。接著將反應混合物冷卻至0℃，且添加硼氫化鈉(9.6mg，0.26mmol)。攪拌1小時之後，藉由添加1N NH4OH來淬滅反應物。藉由過濾來移除所形成之固體且用乙腈洗滌。將濾液蒸發至乾燥，用EtOAc復原，使用MgSO4乾燥，過濾並濃縮。未對產物進行進一步純化便加以使用。產量：40mg，30%。LCMS C15H22ClN4O單同位素(M+H)+：計算值m/z=309.1；實驗值：309.1。
步驟2. {3-[({1-[8-氯-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}胺基)羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}胺基甲酸第三丁酯(所製備之外消旋混合物)
使用1-[8-氯-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙胺(20mg，0.06mmol)，遵循實例27步驟9之方法，以得到標題化合物。外消旋未對產物進行進一步純化便加以使用。LCMS C27H34ClN8O4單同位素(M+H)+：計算值m/z=569.2；實驗值：569.2。
步驟3. 2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(所製備之外消旋混合物)
使用{3-[({1-[8-氯-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}胺基)羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}胺基甲酸第三丁酯(外消旋)，使用實例27步驟10之方法，以得到標題化合物。使用pH=10方法來純化產物。產量：7mg，經兩個步驟。LCMS C22H26ClN8O2單同位素(M+H)+：計算值m/z=469.2；實驗值：469.2。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 8.92(dd, J=6.7,1.4Hz,1H),8.58-8.55(m,1H),8.52(s,0.6H),8.32(s,0.4H),8.10-8.03(m,1H),7.46(s,1H),7.05(s,0.4H),7.03-6.99(m,1.6H),6.42(s,2H),5.53-5.44(m,0.6H),5.45-5.35(m,0.4H),3.55-3.09(m,8H),2.11-1.96(m,2H),1.80-1.60(m,2H),1.54(d,J=7.0Hz,1.2H),1.52(d,J=7.0Hz,1.8H)。
實例144至實例145.
根據實例143之方法來製備表11中之實例144至實例145。表11之化合物之NMR資料提供於表11a中。
實例146. 2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(4-羥基哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
在-78℃下將1.0M三溴化硼之DCM溶液(188μL，0.188mmol)逐份添加至{3-[({1-[8-氯-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}胺基)羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}胺基甲酸第三丁酯(25mg，0.044mmol，實例143，步驟2)於DCM(2mL)中之溶液中。將反應物升溫至室溫且藉由添加飽和NaHCO3將其淬滅。用EtOAc萃取混合物。使所合併之有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。在反應條件下發生Boc保護基移除。藉由製備型HPLC/MS(pH=2)來純化產物。產量：2mg。LCMS C21H24ClN8O2單同位素(M+H)+：計算值m/z=455.2；實驗值：455.2。
實例147. 2-胺基-N-{1-[5-(4-溴哌啶-1-基)-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
標題化合物分離為實例146中所描述之反應的副產物。產量：3mg。LCMS C21H23BrClN8O單同位素(M+H)+：計算值m/z=517.1；實 驗值：517.1。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 8.94-8.90(m,1H),8.72(s,0.6H),8.65(s,0.4H),8.57(dd,J=4.5,1.6Hz,1H),8.11-8.05(m,1H),7.67(s,0.4H),7.60(s,0.6H),7.16(s,0.4H),7.11(s,0.6H),7.02(dd,J=6.7,4.4Hz,1H),5.56-5.48(m,0.6H),5.43-5.34(m,0.4H),4.73-4.57(m,1H),3.56-3.12(m,4H),2.43-2.05(m,4H),1.56(d,J=3.7Hz,1.2H),1.54(d,J=3.4Hz,1.8H)。
實例148.
藉由實例146之方法，使用實例144作為起始物質(已脫去Boc保護基)來製備表12中之實例148。
實例149. 2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(1,1-二氧負離子基-1,2,5-硫二氮雜環庚烷-5-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
步驟1. 1-[8-氯-5-(1,1-二氧負離子基-1,2,5-硫二氮雜環庚烷-5-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙酮
將1-(5,8-二氯咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮(30.0mg，0.131mmol，實例130，步驟7)、1,2,5-硫二氮雜環庚烷1,1-二氧化物(0.051g，0.17mmol，以重量計與TEA為1：1，如WO 2014/009295中所描述來製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.068mL，0.39mmol)於MeCN(1.0mL)中之混合物加熱至70℃後維持1小時。再添加1,2,5-硫二氮雜環庚烷1,1-二氧化物(0.051g，0.17mmol)且繼續加熱16小時。在真空中移除揮發性物質且藉由急驟層析(0-100% EtOAc/己烷)來純化產物。產量：0.022g，49%。LCMS C13H16O3N4SCl單同位素(M+H)+：計算值m/z=343.1；實驗值：343.0。
步驟2. 1-[8-氯-5-(1,1-二氧負離子基-1,2,5-硫二氮雜環庚烷-5-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙胺(所製備之外消旋混合物)
用四異丙醇鈦(100μL，0.4mmol)處理1-[8-氯-5-(1,1-二氧負離子基-1,2,5-硫二氮雜環庚烷-5-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙酮(22mg，0.064mmol)於2.0M NH3之EtOH溶液(3mL，6mmol)中之混合物並且將反 應混合物加熱至65℃隔夜。將反應混合物冷卻至0℃且添加硼氫化鈉(7mg，0.2mmol)。在0℃下將反應物攪拌1小時。再添加硼氫化鈉(4mg，1mmol)並且將反應混合物攪拌4小時。添加NH4OH之稀溶液(0.2mL)。使混合物通過PTFE針筒過濾器進行過濾且用MeCN(10mL)沖洗過濾器。濃縮濾液。使殘餘物分配在EtOAc與水之間且分離諸層。用額外的兩份EtOAc萃取水溶液部分。用鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。未對產物進行進一步純化便加以使用且採用理論產率。LCMS C13H19O2N5SCl單同位素(M+H)+：計算值m/z=344.1；實驗值：344.0。
步驟3. {3-[({1-[8-氯-5-(1,1-二氧負離子基-1,2,5-硫二氮雜環庚烷-5-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}胺基)羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}胺基甲酸第三丁酯(所製備之外消旋混合物)
將N,N-二異丙基乙胺(30μL，0.2mmol)添加至1-[8-氯-5-(1,1-二氧負離子基-1,2,5-硫二氮雜環庚烷-5-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙胺(22mg，0.064mmol)、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(21mg，0.077mmol，J&W Pharmlab)及六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(36mg，0.096mmol)於DMF(2.5mL)中之混合物中。攪拌1小時之後，用水稀釋反應物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到產物，未進行進一步純化便使用。採用理論產率。LCMS C25H31ClN9O5S單同位素(M+H)+：計算值m/z=604.2,實驗值604.3。
步驟4. 2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(1,1-二氧負離子基-1,2,5-硫二氮雜環庚烷-5-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(所製備之外消旋混合物)
向含{3-[({1-[8-氯-5-(1,1-二氧負離子基-1,2,5-硫二氮雜環庚烷-5-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}胺基)羰基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基}胺基甲酸第三丁酯(0.039g，0.064mmol)之DCM(2mL)中添加TFA(2mL)。將溶液攪拌1小時。在真空中移除揮發性物質。將殘餘物溶解於MeOH/H2O/MeCN中且藉由製備型HPLC/MS(pH=2)加以純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。產量：30mg。LCMS C20H23O3N9SCl單同位素(M+H)+：計算值m/z=504.1；實驗值：504.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.43(s,0.5H),9.34(s,0.5H),8.69(dd,J=6.8,1.6Hz,1H),8.58-8.53(m,1H),7.98(s,0.5H),7.97(s,0.5H),7.37(s,0.5H),7.35(s,0.5H),6.98(dd,J=6.7,4.6Hz,1H),5.63(q,J=7.0,6.2Hz,0.5H),5.54(q,J=7.1,6.0Hz,0.5H),4.14-3.32(m,8H),1.65(d,J=3.6Hz,1.5H),1.63(d,J=3.6Hz,1.5H)。
實例150至實例153.
藉由實例149之方法，在步驟1中使用經適當取代之市售胺來製備表13中之實例150至實例153。表13之代表性化合物之NMR資料提供於表13a中。
實例154. 2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
步驟1. 4-[6-(1-胺基乙基)-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-1-甲基哌嗪-2-酮
將4-(6-乙醯基-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-1-甲基哌嗪-2-酮(7.0mg，0.016mmol，如在實例149步驟1中使用1-甲基哌嗪-2-酮替代1,2,5-硫二氮雜環庚烷1,1-二氧化物而製得)、乙酸銨(26mg，0.34mmol)及氰基硼氫化鈉(7.2mg，0.11mmol)之混合物加熱至70℃隔夜。冷卻至室溫後，添加飽和NaHCO3(5mL)。接著用10% iPrOH/DCM將混合物萃取兩次。使所合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。未對產物進行進一步純化便加以使用，且採用理論產率。LCMS C14H19ClN5O單同位素(M+H)+：計算值m/z=308.1；實驗值：308.1。
步驟2. 2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
使用4-[6-(1-胺基乙基)-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-1-甲基哌嗪-2-酮，遵循實例26步驟12之方法，以得到標題化合物。產量：4.0mg。LCMS C21H23ClN9O2單同位素(M+H)+：計算值m/z=468.2；實驗值：468.2。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 9.05(s,0.5H),8.98(s,0.5H),8.95-8.87(m,1H),8.60-8.53(m,1H),8.14-8.05(m,1H),7.79(s,0.5H),7.76(s,0.5H),7.24(s,0.5H),7.23(s,0.5H),7.06-6.99(m,1H),5.49-5.33(m,1H),4.34-3.39(m, 6H),2.98(s,3H),1.55(d,J=6.5Hz,1.5H),1.54(d,J=6.5Hz,1.5H)。
實例155A至實例157.
藉由實例154之方法，使用如Tetrahedron Letters,36(4),549-52；1995中所描述而製備之胺來製備或使用熟習此項技術者已知的方法由其衍生表14中之實例155A至實例157。表14之代表性化合物之NMR資料提供於表14a中。
實例158. 2-胺基-N-(1-(8-氯-5-(1,1-二氧負離子基-1,4-硫氮雜環庚烷-4-基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
步驟1. 5,8-二氯-N-甲氧基-N,3-二甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺
向含6-(胺基甲基)-2,5-二氯-N-甲氧基-N-甲基菸鹼醯胺(700mg，3mmol，得自於實例130，步驟4)及N,N-二異丙基乙胺(1.2mL,6.6mmol)之DMF(6.4mL)中添加乙酸酐(380μL，4.0mmol)。30分鐘之後，添加飽和 NaHCO3溶液且用EtOAc萃取混合物。依序用水及鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。在室溫下將粗產物與磷醯氯(7.1mL，76mmol)一起攪拌一小時。在旋轉蒸發器上移除磷醯氯且向燒瓶中添加碎冰。添加固體Na2CO3至達到pH=7。用EtOAc萃取混合物。使有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。未對產物進行進一步純化便加以使用。產量：550mg，70%。LCMS C11H12Cl2N3O2單同位素(M+H)+：計算值m/z=288.0；實驗值：288.1。
步驟2. 1-(5,8-二氯-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮
在0℃下將3.0M甲基氯化鎂之THF溶液(4mL，10mmol)添加至5,8-二氯-N-甲氧基-N,3-二甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺(1.1g，3.8mmol)於THF(20mL)中之溶液中。2小時之後，移除浴液且使混合物升溫至室溫。將反應混合物再冷卻至0℃且添加3.0M甲基氯化鎂之THF溶液(1.26mL，3.8mmol)。移除冷卻浴且在室溫下將混合物攪拌1小時。將混合物再冷卻至0℃且添加1.0N HCl(2mL，2mmol)。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(0-100% EtOAc/己烷)來純化產物。產量：0.80g，90%。LCMS C10H9Cl2N2O單同位素(M+H)+：計算值m/z=243.0；實驗值：243.1。
步驟3. 1-(8-氯-5-(1,1-二氧負離子基-1,4-硫氮雜環庚烷-4-基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙-1-酮
在微波中將含1-(5,8-二氯-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮(20mg，0.09mmol)、1,4-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物鹽酸鹽(30mg，0.2 mmol，Enamine)及N,N-二異丙基乙胺(40μL，0.3mmol)之MeCN(1mL)加熱至150℃後維持3小時。冷卻後，使反應混合物分配在EtOAc與水之間。使有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(0-100% EtOAc/己烷)來純化產物。產量：25mg，80%。LCMS C15H19ClN3O3S單同位素(M+H)+：計算值m/z=356.1；實驗值：356.1。
步驟4. 1-[8-氯-5-(1,1-二氧負離子基-1,4-硫氮雜環庚烷-4-基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙胺(所製備之外消旋混合物)
將四異丙醇鈦(200μL，0.5mmol)添加至1-[8-氯-5-(1,1-二氧負離子基-1,4-硫氮雜環庚烷-4-基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙酮(30mg，0.09mmol)於2.0M氨之乙醇溶液(3mL，6mmol)中之混合物中。在65℃下在密封管中將反應物攪拌隔夜。添加硼氫化鈉(10mg，0.3mmol)並且將混合物攪拌1小時。添加1N氫氧化銨溶液並且濾出所形成之沈澱物且用乙腈沖洗。使蒸發濾液後所獲得之粗產物分配在水與EtOAc之間。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到產物，未進行進一步純化便使用。產量：20mg，60%。LCMS C15H22ClN4O2S單同位素(M+H)+：計算值m/z=357.1；實驗值：357.1。
步驟5. 2-胺基-N-(1-(8-氯-5-(1,1-二氧負離子基-1,4-硫氮雜環庚烷-4-基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
以1-[8-氯-5-(1,1-二氧負離子基-1,4-硫氮雜環庚烷-4-基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙胺(外消旋)(20mg，0.06mmol)為起始物，使用實例26步驟12之方法來獲得標題化合物。產量：5mg。LCMS C22H26ClN8O3S單同位素(M+H)+：計算值m/z=517.2；實驗值：517.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.69(dd,J=6.8,1.3Hz,1H),8.58-8.54(m,1H),8.00(s,1H),7.36(s,0.4H),7.33(s,0.6H),6.98(dd,J=6.4,4.7Hz,1H),5.59 (q,J=6.6Hz,0.4H),5.51(q,J=7.0Hz,0.6H),4.18-3.34(m,8H),3.07(s,1.8H),3.05(s,1.2H),2.60-2.20(m,2H),1.66(d,J=6.8Hz,3H)。
實例159. 2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(1,1-二氧負離子基-1,2,5-硫二氮雜環庚烷-5-基)-1-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
在0℃下向含2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(1,1-二氧負離子基-1,2,5-硫二氮雜環庚烷-5-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(0.023g，0.037mmol，得自於實例149)及雙(三氟甲烷亞磺酸)鋅(0.037g，0.11mmol,Aldrich)之CHCl3(0.6mL)及H2O(0.150mL)中添加氫過氧化第三丁基(0.025mL，0.19mmol)。使反應混合物升溫至室溫並且攪拌隔夜。藉由在EtOAc與水之間進行分配來處理反應物。用另外兩份EtOAc萃取水層。使所合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。使用DMF及MeOH來復原殘餘物，藉由製備型HPLC/MS(pH=2)加以純化。產量：2mg。LCMS C21H22ClF3N9O3S單同位素(M+H)+：計算值m/z=572.1；實驗值：572.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.68(dd,J=6.8,1.4Hz,1H),8.66(s,0.5H),8.63(s,0.5H),8.57-8.54(m,1H),7.38(s,0.5H),7.34(s,0.5H),6.98(dd,J=6.8,4.7Hz,1H),5.70(q,J=6.8Hz,0.5H),5.63(q,J=6.9Hz,0.5H),4.17-3.34(m,8H),1.63(d,J=7.4Hz,1.5H),1.61(d,J=7.3Hz,1.5H)。
實例160. 2-胺基-N-{(1S)-1-[1,8-二氯-5-(1,1-二氧負離子基-1,2,5-硫二氮雜環庚烷-5-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之固定比率混合物)
步驟1. 1-(1,5,8-三氯咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮
用N-氯丁二醯亞胺(0.19g，1.4mmol)處理含1-(5,8-二氯咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮(0.300g，1.31mmol，得自於實例130，步驟7)之DMF(10mL)。將反應物攪拌隔夜。再添加一份N-氯丁二醯亞胺(0.040g，0.29mmol)並且將反應物攪拌1小時。用水稀釋反應混合物且用三份EtOAc進行萃取。用水洗滌所合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(0-75% EtOAc/己烷)來純化粗產物。產量：0.24g，70%。LCMS C9H6ON2Cl3單同位素(M+H)+：計算值m/z=263.0；實驗值：262.9。
步驟2. 1-[1,8-二氯-5-(1,1-二氧負離子基-1,2,5-硫二氮雜環庚烷-5-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙酮
將1-(1,5,8-三氯咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮(50.0mg，0.190mmol)、1,2,5-硫二氮雜環庚烷1,1-二氧化物(0.074g，0.25mmol，以重量計與TEA為1：1，如WO2014/009295中所描述來製備)及N,N-二異丙基乙胺(0.10mL，0.57mmol)於乙腈(1.4mL)中之混合物加熱至70℃後維持2.5小時。再添加1,2,5-硫二氮雜環庚烷1,1-二氧化物(0.074g，0.25mmol)且繼續 加熱2小時。用水稀釋反應物且用三份EtOAc進行萃取。使所合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將產物與MeOH一起濕磨以得到黃色粉末。產量：0.055g，77%。LCMS C13H15O3N4SCl2單同位素(M+H)+：計算值m/z=377.0；實驗值：377.0。
步驟3. (1S)-1-[1,8-二氯-5-(1,1-二氧負離子基-1,2,5-硫二氮雜環庚烷-5-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙胺鹽酸鹽(所製備之固定比率混合物)
向1-[1,8-二氯-5-(1,1-二氧負離子基-1,2,5-硫二氮雜環庚烷-5-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙酮(27mg，0.072mmol)及(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(87mg，0.72mmol，Aldrich)於1.1mL環戊基甲醚(CPME)中之溶液中添加四異丙醇鈦(0.063mL，0.21mmol)並且將反應混合物加熱至100℃後維持6小時。再添加CPME(1.5mL)、(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(20mg，0.17mmol)及Ti(OiPr)4(30μL，0.1mmol)並且將反應物加熱隔夜。添加第三份(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(20mg，0.17mmol)及Ti(OiPr)4(30uL，0.1mmol)並且繼續加熱6小時。將反應混合物冷卻至0℃並且添加乙醇(0.5mL，8mmol)及硼氫化鈉(15mg，0.40mmol，粉末狀，一次性)。15分鐘之後，移除浴液並且將反應混合物快速升溫至環境溫度。藉由逐滴添加水來淬滅反應物。用水稀釋混合物且用三份EtOAc進行萃取。使所合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由製備型HPLC/MS(pH=2)來純化產物且蒸發溶離劑。將所獲得之亞磺醯胺(0.020g，0.034mmol)溶解於MeOH(1.0mL)中且用4.0M HCl之二噁烷溶液(1.0mL，4.0mmol)進行處理。攪拌45分鐘之後，在真空中移除揮發性物質，得到呈鹽酸鹽形式之粗產物，未進行進一步純化便使用。產量：16mg。LCMS C13H18Cl2N5O2S單同位素(M+H)+：計算值m/z=378.1；實驗值：378.1。
步驟4. 2-胺基-N-{(1S)-1-[1,8-二氯-5-(1,1-二氧負離子基-1,2,5-硫二氮雜環庚烷-5-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟 乙酸鹽(所製備之固定比率混合物)
將N,N-二異丙基乙胺(20μL，0.1mmol)添加至含2-[(第三丁氧基羰基)胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(15mg，0.055mmol，J&W Pharmlab)及六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(24mg，0.063mmol)之DMF(1mL)中。攪拌10分鐘之後，逐滴添加含(1S)-1-[1,8-二氯-5-(1,1-二氧負離子基-1,2,5-硫二氮雜環庚烷-5-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙胺(16mg，0.042mmol)之DMF(1mL)。將反應物攪拌1小時。用水稀釋反應物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。向粗產物於DCM(1mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1mL)。攪拌1小時之後，在真空中移除揮發性物質並且藉由製備型HPLC/MS(pH=2)來純化產物。產量：6mg。LCMS C20H22O3N9SCl2(M+H)+：計算值m/z=538.1；實驗值：538.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.67(dd,J=6.8,1.6Hz,1H),8.55(dd,J=4.5,1.3Hz,1H),8.45(s,0.5H),8.42(s,0.5H),7.04(s,0.5H),6.99(s,0.5H),6.97(dd,J=6.8,4.5Hz,1H),5.68(q,J=6.9Hz,0.5H),5.60(q,J=6.9Hz,0.5H),4.04-3.32(m,8H),1.60(d,J=7.5Hz,1.5H),1.58(d,J=7.3Hz,1.5H)。
實例161.
藉由實例160之方法，在步驟2中使用經適當取代之胺來製備表15之實例161。表15之化合物之NMR資料提供於表15a中。
實例162. 2-胺基-N-{1-[1,8-二氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
步驟1. 1-[8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙酮
在微波中將1-(5,8-二氯咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮(30mg，0.1mmol，實例130，步驟7)、N,N-二異丙基乙胺(70μL,0.4mmol)及硫代嗎啉1,1-二氧化物(40mg，0.3mmol，TCI)於MeCN(1mL)中之混合物加熱至150℃後維持2小時。使反應混合物分配在EtOAc與水之間且分離諸層。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(0-100% EtOAc/己烷)來純化產物。產量：30mg，70%。LCMS C13H15ClN3O3S單同位素(M+H)+：計算值m/z=328.0；實驗值：328.1。
步驟2. 1-[1,8-二氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡 啶-6-基]乙酮
將N-氯丁二醯亞胺(18mg，0.13mmol)添加至含1-[8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙酮(40mg，0.1mmol)之DMF(1mL)中。將反應物加熱至70℃後維持2小時。冷卻至室溫後，用EtOAc及水稀釋反應物，且分離諸層。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(0-100% EtOAc/己烷)來純化產物。產量：30mg，80%。LCMS C13H14Cl2N3O3S單同位素(M+H)+：計算值m/z=362.0；實驗值：362.1。
步驟3. 1-[1,8-二氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙胺(所製備之外消旋混合物)
將四異丙醇鈦(100μL，0.4mmol)添加至1-[1,8-二氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙酮(20mg，0.06mmol)於2.0M氨之乙醇溶液(3mL，5mmol)中之混合物中。在65℃下在密封容器中將反應物攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至0℃且添加硼氫化鈉(7mg，0.2mmol)。當完畢時，藉由添加1N NH4OH溶液來淬滅反應物。過濾反應混合物且用MeCN洗滌固體。在真空中濃縮濾液且使殘餘物分配在水與EtOAc之間。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮，得到產物，未進行進一步純化便使用。產量：20mg，90%。LCMS C13H17Cl2N4O2S單同位素(M+H)+：計算值m/z=363.0；實驗值：363.1。
步驟4. 2-胺基-N-{1-[1,8-二氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
將N,N-二異丙基乙胺(30μL，0.2mmol)添加至1-[1,8-二氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙胺(20mg，0.06mmol)、2-[(第三丁氧基羰基)胺基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(20mg，0.07mmol)及六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(34mg，0.090mmol)於DMF(2mL)中之混合物中。攪拌1小時之後，用水稀釋反應物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶解於DCM(1mL)中且添加TFA(1mL)。將反應物攪拌1小時並且在真空中移除揮發性物質。藉由製備型HPLC/MS(pH=2)來純化產物。產量：5mg。LCMS C20H21Cl2N8O3S單同位素(M+H)+：計算值m/z=523.1；實驗值：523.1。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 8.92(dd,J=6.7,1.4Hz,1H),8.67(s,1H),8.57(dd,J=4.5,1.5Hz,1H),8.09(d,J=6.8Hz,1H),7.08(s,1H),7.01(dd,J=6.7,4.6Hz,1H),6.42(s,2H),5.30(p,J=6.8Hz,1H),4.07-3.19(m,8H),1.55(d,J=6.9Hz,3H)。
實例163. 2-胺基-N-{1-[1,8-二氯-5-(4-氰基哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
藉由實例162之方法，在步驟1中以哌啶-4-甲腈(29mg，0.26mmol，Aldrich)替代胺且以Cs2CO3(100mg，0.4mmol)替代鹼並且在微波中在70℃下進行步驟1之反應歷時1小時來製備標題化合物。LCMS C22H22Cl2N9O單同位素(M+H)+：計算值m/z=498.1；實驗值：498.1。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 8.94-8.87(m,1H),8.58-8.53(m,1H),8.47(s,0.5H),8.42(s,0.5H),8.10-8.01(m,1H),7.05(s,1H),7.03-6.98(m,1H),6.42(br s,2H),5.45-5.37(m,0.5H),5.32-5.24(m,0.5H),3.59-2.96(m,5H),2.20- 1.85(m,4H),1.52(d,J=7.0Hz,3H)。
實例164. 2-胺基-N-{1-[8-氯-1-氰基-5-(1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
步驟1. 1-[8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)-1-碘咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙酮
向1-[8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙酮(200mg，0.6mmol，實例162，步驟1)於DMF(1.6mL)中之溶液中添加N-碘丁二醯亞胺(151mg，0.671mmol)並且將反應物攪拌1小時。藉由添加飽和NaHCO3溶液來淬滅反應物。用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。依序用水及鹽水洗滌萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。未對產物進行進一步純化便加以使用。產量：300mg，100%。LCMS C13H14ClIN3O3S單同位素(M+H)+：計算值m/z=453.9；實驗值：453.9。
步驟2. 6-乙醯基-8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯
向1-[8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)-1-碘咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙酮(300mg，0.7mmol)於MeOH(8mL)及DMF(5mL)中 之混合物中添加三乙胺(0.24mL，1.7mmol)且用氮氣流將混合物脫氣5分鐘。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(1：1)(60mg，0.07mmol)。藉由使用CO氣球使該氣體鼓泡通過反應物表面下而用一氧化碳使溶液飽和。在由該氣球提供之CO氛圍下將燒瓶加熱至60℃後維持2小時。將反應物冷卻至室溫並且攪拌隔夜。使混合物分配在水與EtOAc之間。用另外一份EtOAc萃取水層。使所合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟層析(0-100% EtOAc/己烷)來純化產物。產量：0.18g，70%。LCMS C15H17ClN3O5S單同位素(M+H)+：計算值m/z=386.1；實驗值：386.1。
步驟3. 6-乙醯基-8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸
向含6-乙醯基-8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(200mg，0.5mmol)之MeOH(10mL)及THF(10mL)中添加含氫氧化鋰(50mg，2mmol)之水(3mL)。攪拌1小時之後，再添加含氫氧化鋰(25mg，1.0mmol)之水(2mL)並且將反應物攪拌3小時。在真空中將混合物濃縮至原始體積之一半。接著添加水且用EtOAc洗滌鹼性水性混合物以移除雜質。接著藉由添加1N HCl將水層酸化至pH=4。用EtOAc將酸性水性混合物萃取一次且用5% iPrOH/DCM萃取三次，以獲得所要產物。用鹽水洗滌所合併之萃取物，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。未對產物進行進一步純化便加以使用。產量：60mg，30%。LCMS C14H15ClN3O5S單同位素(M+H)+：計算值m/z=372.0；實驗值：372.1。
步驟4. 6-乙醯基-8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺
向6-乙醯基-8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸(60mg，0.2mmol)、氯化銨(20mg，0.3mmol)及六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓(100mg，0.3mmol)於DMF(3mL)中之混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(100μL，0.6mmol)。攪拌隔夜之後，用EtOAc稀釋反應混合物且用水洗滌。分離諸層且用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(0-5% MeOH/DCM)來純化產物。產量：50mg，80%。LCMS C14H16ClN4O4S單同位素(M+H)+：計算值m/z=371.1；實驗值：371.2。
步驟5. 6-乙醯基-8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲腈
在0℃下用三乙醯氯(60μL，0.5mmol)處理6-乙醯基-8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺(50mg，0.1mmol)及TEA(200μL，1mmol)於DCM(2mL)中之混合物。15分鐘之後，藉由添加飽和NaHCO3溶液來淬滅反應物且用DCM萃取。使有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(0-100% EtOAc/己烷)來純化產物。產量：15mg，30%。LCMS C14H14ClN4O3S單同位素(M+H)+：計算值m/z=353.0；實驗值：353.1。
步驟6. 6-(1-胺基乙基)-8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲腈(所製備之外消旋混合物)
將四異丙醇鈦(40μL，0.1mmol)添加至含6-乙醯基-8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲腈(15mg，0.042mmol)之2.0M氨之乙醇溶液(2mL，4mmol)中。在密封反應容器中將反應物加熱至65℃隔夜。將反應混合物冷卻至0℃且添加硼氫化鈉(5mg，0.1mmol)。1小時之後，再添加一份NaBH4並且將反應物再攪拌1小時。藉由添加1N NH4OH來淬滅反應物，且藉由過濾移除所形成之固體並且用乙腈洗滌。接著使自濾液中蒸發溶劑後所獲得之殘餘物分配在水與EtOAc之間。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。未對產物進行進一步純化便加以使用。產量：10mg，67%。LCMS C14H17ClN5O2S單同位素(M+H)+：計算值m/z=354.1；實驗值：354.1。
步驟7. 2-胺基-N-{1-[8-氯-1-氰基-5-(1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
使用6-(1-胺基乙基)-8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲腈(10mg，0.03mmol)，遵循實例26步驟12之方法，以得到標題化合物。產量：2mg。LCMS C21H21ClN9O3S單同位素(M+H)+：計算值m/z=514.1；實驗值：514.1。1H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ 8.92(d,J=1.6Hz,1H),8.91(s,1H),8.57(dd,J=4.5,1.6Hz,1H),8.14(d,J=6.7Hz,1H),7.59(s,1H),7.02(dd,J=6.7,4.5Hz,1H),5.34(p,J=6.7Hz,1H),3.99(m,1H),3.87-3.78(m,1H),3.74-3.65(m,3H),3.61-3.53(m,1H),1.58(d,J=7.0Hz,3H)。
實例165. 2-胺基-N-(1-(8-氯-1-氰基-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之四種非對映異構體之混合物)
步驟1. 6-乙醯基-8-氯-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲腈(所製備之外消旋混合物)
藉由實例162步驟1之方法，繼而如實例164步驟1中所描述來進行碘化而由1-(5,8-二氯咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮(實例130，步驟7)及2-甲基硫代嗎啉1,1-二氧化物(烯胺)製備1-[8-氯-1-碘-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙酮。在微波中將1-[8-氯-1-碘-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙酮(0.050g，0.107mmol)及氰化銅(I)(0.029g，0.321mmol)於DMF(2mL)中之混合物加熱至130℃後維持80分鐘。冷卻後，添加水且用DCM萃取混合物(2次)。使所合併之有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(0-100% EtOAc/己烷)來純化產物。產量：20mg，51%。LCMS C15H16ClN4O3S單同位素(M+H)+：計算值m/z=367.1；實驗值：367.1。
步驟2. 6-(1-胺基乙基)-8-氯-5-)2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲腈鹽酸鹽(所製備之四種非對映異構體之混合物)
將異丙醇鈦(IV)(0.073mL，0.245mmol)添加至6-乙醯基-8- 氯-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲腈(0.030g，0.082mmol)及外消旋2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.099g，0.818mmol)於環戊基甲醚(1.90mL)中之混合物中。在100℃下在密封小瓶中將混合物加熱隔夜。冷卻後，用EtOH(1mL)稀釋混合物且用硼氫化鈉(9.3mg，0.25mmol)進行處理。攪拌1小時之後，將反應混合物傾入鹽水中，且濾出固體。用EtOAc洗滌固體。分離濾液之諸層，且使有機層經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。未對產物進行進一步純化便加以使用。LCMS C19H27ClN5O3S2單同位素(M+H)+：計算值m/z=472.1；實驗值：472.1。將4N HCl之二噁烷溶液(2mL)添加至N-(1-(8-氯-1-氰基-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺。將混合物攪拌1小時且在真空中移除揮發性物質，得到呈鹽酸鹽形式之產物。產量：26mg，79%。LCMS C15H19ClN5O2S單同位素(M+H)+：計算值m/z=368.1；實驗值：368.1。
步驟3. 2-胺基-N-(1-(8-氯-1-氰基-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之四種非對映異構體之混合物)
使用6-(1-胺基乙基)-8-氯-5-)2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲腈鹽酸鹽(15mg，0.037mmol)，遵循實例26步驟12，以得到標題化合物。產量：4mg。LCMS C22H23ClN9O3S單同位素(M+H)+：計算值m/z=528.1；實驗值：528.1。
實例166. 2-胺基-N-{[8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
步驟1. 8-氯-N-甲氧基-N-甲基-5-硫代嗎啉-4-基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲 醯胺
在微波中將5,8-二氯-N-甲氧基-N-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺(0.20g，0.73mmol，實例130，步驟6)、硫代嗎啉(0.28mL，2.9mmol，Aldrich)及N,N-二異丙基乙胺(0.45mL,2.6mmol)於乙腈(7mL)中之混合物加熱至120℃後維持1.5小時。在真空中移除揮發性物質且藉由急驟層析(0-50% EtOAc/己烷)來純化產物。產量：0.23g，92%。LCMS C14H18ClN4O2S單同位素(M+H)+：計算值m/z=341.1；實驗值：341.0。
步驟2. 8-氯-5-硫代嗎啉-4-基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醛
在-78℃下向含8-氯-N-甲氧基-N-甲基-5-硫代嗎啉-4-基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺(0.18g，0.53mmol)之THF(12mL)中添加1.0M二異丁基氫化鋁之己烷溶液(2.1mL，2.1mmol)。在-78℃下將混合物攪拌1.5小時，且再添加1.0M二異丁基氫化鋁之己烷溶液(2.1mL，2.1mmol)並且繼續反應2小時。接著在-78℃下藉由逐滴添加MeOH來淬滅反應物。添加飽和羅雪鹽溶液且在室溫下將混合物攪拌30分鐘。接著用EtOAc萃取混合物。使萃取物經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟層析(0-50% EtOAc/己烷)來純化產物。產量：0.091g，49%。LCMS C12H13ClN3OS單同位素(M+H)+：計算值m/z=282.0；實驗值：282.1。
步驟3. 8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醛
用間氯過苯甲酸(89mg，0.52mmol)來處理於乙酸乙酯(7mL)中之8-氯-5-硫代嗎啉-4-基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醛(91mg，0.26mmol)。攪拌1小時之後，在真空中移除溶劑。將粗產物溶解於MeCN與MeOH之混合物中且藉由製備型HPLC/MS(pH=10)加以純化。產量：34mg，42%。LCMS C12H13ClN3O3S單同位素(M+H)+：計算值m/z=314.0；實驗值：314.0。
步驟4. 1-[8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲胺
將四異丙醇鈦(30μL，0.1mmol)添加至8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醛(8.0mg，0.025mmol)於2.0M氨之乙醇溶液(1mL，2mmol)中之混合物中。在65℃下在密封反應容器中將反應物攪拌70分鐘。將反應混合物冷卻至0℃，且添加硼氫化鈉(3mg，0.08mmol)並且在0℃下將反應物攪拌30分鐘。添加少量1N NH4OH溶液，繼之以乙腈(5mL)。藉由過濾來移除已沈澱之固體且用乙腈洗滌。濃縮濾液，得到呈固體狀之粗產物，在10% IPA/DCM(50mL)中漿液化。藉由過濾獲得固體產物。產量：7.9mg，98%。LCMS C12H16ClN4O2S單同位素(M+H)+：計算值m/z=315.1；實驗值：315.0。
步驟5. 2-胺基-N-{[8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
使用1-[8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲胺(7.9mg，0.025mmol)，遵循實例26步驟12之程序，以得到標題化合物。產量：5.1mg。LCMS C19H20ClN8O3S單同位素(M+H)+：計算值m/z=475.1；實驗值：475.1。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 9.09(s, 1H),8.92(dd,J=6.7,1.5Hz,1H),8.52(dd,J=4.5,1.5Hz,1H),8.29(t,J=6.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.15(s,1H),7.01(dd,J=6.7,4.5Hz,1H),4.58(d,J=6.0Hz,2H),3.83-3.67(m,4H),3.67-3.53(m,2H),3.40-3.28(m,2H)。
實例167. 2-胺基-N-((8-氯-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
步驟1. 8-氯-N-甲氧基-N-甲基-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺(所製備之外消旋混合物)
在微波中將5,8-二氯-N-甲氧基-N-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺(150.mg，0.547mmol，實例130，步驟6)、2-甲基硫代嗎啉1,1-二氧化物鹽酸鹽(203mg，1.09mmol，烯胺)及N,N-二異丙基乙胺(0.191mL,1.094mmol)於乙腈(3.0mL)中之混合物加熱至170℃後維持12小時。在真空中移除溶劑且藉由急驟層析(0-80%-100% EtOAc/己烷)來純化產物。產量：91mg，43%。LCMS C15H20ClN4O4S單同位素(M+H)+：計算值m/z=387.1；實驗值：387.1。
步驟2. 8-氯-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醛(所製備之外消旋混合物)
在-78℃下用DIBAL-H(1.0M己烷溶液，0.310mL，0.310mmol)處理於THF(1.0mL)中之8-氯-N-甲氧基-N-甲基-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺(20.mg，0.052mmol)。在-78℃下50分鐘之後，藉由逐滴添加水來淬滅反應物並且添加一公克羅雪鹽。使反應物升溫至室溫且添加DCM(5mL)。將混合物攪拌30分鐘且藉由添加無水MgSO4使其乾燥。添加乙腈(5mL)且使混合物通過Celite®進行過濾。濃縮濾液以得到產物，未進行進一步純化便使用。產量：13.3mg，78%。LCMS C13H15ClN3O3S單同位素(M+H)+：計算值m/z=328.0；實驗值：328.1。
步驟3. 2-胺基-N-((8-氯-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
使用8-氯-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醛(13mg，0.040mmol)，遵循實例166步驟4及步驟5，以得到標題化合物。產量：4.8mg。LCMS C20H22ClN8O3S單同位素(M+H)+：計算值m/z=489.1；實驗值：489.2。
實例168.
藉由實例167之方法來製備表16中之實例168。表16之化合物之NMR資料提供於表16a中。
實例169. 2-胺基-N-((1,8-二氯-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
步驟1. 1,8-二氯-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醛(所製備之外消旋混合物)
在60℃下用N-氯丁二醯亞胺(12.mg，0.091mmol)將處於DMF(1.0mL)中之8-氯-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))咪唑并 [1,5-a]吡啶-6-甲醛(27mg，0.082mmol，實例167，步驟2)處理20分鐘。冷卻至室溫後，添加水且藉由添加飽和NaHCO3溶液(1mL)而使溶液呈鹼性。添加固體NaCl且攪拌10分鐘。藉由過濾來分離出沈澱產物，即黃色固體。未對產物進行進一步純化便加以使用。產量：14mg，47%。LCMS C13H14Cl2N3O3S單同位素(M+H)+：計算值m/z=362.0；實驗值：362.0。
步驟2. 2-胺基-N-((1,8-二氯-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代((N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
使用1,8-二氯-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醛(外消旋)(20mg，0.039mmol)，遵循實例166步驟4及步驟5，以得到標題化合物。產量：6.3mg。LCMS C20H21Cl2N8O3S單同位素(M+H)+：計算值m/z=523.1；實驗值：523.0。
實例170.
藉由實例169之方法來製備表17中之實例170。表17之化合物之NMR資料示於表17a中。
實例171. 2-胺基-N-((8-氯-5-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
步驟1. 8-氯-N-甲氧基-N-甲基-5-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺
向處於乙腈(5mL)中之5,8-二氯-N-甲氧基-N-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺(50mg，0.182mmol，實例130，步驟6)及碳酸銫(178mg，0.547mmol)中添加吡咯啶(14.27mg，0.201mmol)。將反應物加熱至70℃後維持2小時。冷卻至室溫後，使反應混合物分配在水與EtOAc之間。分離諸層且用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟層析(0-100% EtOAc/己烷)來純化產物。產量：45mg，80%。LCMS C14H18ClN4O2單同位素(M+H)+：計算值m/z=309.1；實驗值：309.1。
步驟2. 8-氯-5-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醛
在-78℃下向處於THF(1.0mL)中之8-氯-N-甲氧基-N-甲基-5-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺(45mg，0.146mmol)中添加DIBAL-H(1.0M己烷溶液，0.874mL，0.874mmol)。在-78℃下攪拌50分鐘之後，藉由逐滴添加水來淬滅反應物且添加一公克羅雪鹽。移除冷卻浴且添加DCM(5mL)。將混合物攪拌30分鐘，添加無水MgSO4。用乙腈(5mL)稀釋混合物且通過Celite®過濾。濃縮濾液且未對產物進行進一步純化便加以使用。採用理論產率。LCMS C12H13ClN3O單同位素(M+H)+：計算值m/z=250.1；實驗值：250.1。
步驟3. (8-氯-5-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲胺
將異丙醇鈦(IV)(0.213mL，0.721mmol)添加至8-氯-5-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醛(0.036g，0.146mmol)於2.0M氨之乙醇溶液(2mL，4.00mmol)中之溶液中。在密封小瓶中將混合物加熱至65℃後維持40分鐘。將反應混合物冷卻至0℃且添加硼氫化鈉(0.020g，0.541mmol)。在0℃下30分鐘之後，藉由添加1N NH4OH溶液來淬滅反應物。添加乙腈(5mL)且藉由過濾來移除固體。藉由製備型HPLC/MS(pH=10)來純化產物(包含於濾液中)。產量：20mg，48%。LCMS C12H16ClN4單同位素(M+H)+：計算值m/z=251.1；實驗值：251.1。
步驟4. 2-胺基-N-((8-氯-5-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
使用(8-氯-5-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲胺(20mg，0.07mmol)，使用實例26步驟12之方法，以得到標題產物。產量：5mg。LCMS C19H20ClN8O單同位素(M+H)+：計算值m/z=411.1；實驗值：411.1。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 8.90(dd,J=6.7,1.5Hz,1H),8.55(s,1H),8.48(dd,J=4.5,1.6Hz,1H),8.17(t,J=5.9Hz,1H),7.65(s,1H),7.07(s,1H),6.98(dd,J=6.7,4.5Hz,1H),4.51(d,J=6.0Hz,2H),3.36(t,J=6.2Hz, 4H),2.08(t,J=6.2Hz,4H)。
實例172. 2-胺基-N-((1,8-二氯-5-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
步驟1. 1,8-二氯-5-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醛
在60℃下用N-氯丁二醯亞胺(0.027g，0.200mmol)將8-氯-5-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醛(0.050g，0.200mmol，實例171，步驟2)於DMF(3mL)中之混合物處理3小時。冷卻後，使反應混合物分配在水與EtOAc之間。用鹽水洗滌有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(0-100% EtOAc/己烷)來純化產物。產量：40mg，70%。LCMS C12H12Cl2N3O單同位素(M+H)+：計算值m/z=284.0；實驗值：284.1。
步驟2. N-((1,8-二氯-5-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將異丙醇鈦(IV)(0.063mL，0.211mmol)添加至1,8-二氯-5-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醛(0.020g，0.070mmol)及(外消旋)2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(0.085g，0.704mmol)於環戊基甲醚(3mL)中之混合物中並且在密封小瓶中將反應物加熱至60℃後維持1小時。冷卻至室溫後， 添加乙醇(1.0mL)及硼氫化鈉(8.0mg，0.21mmol)並且將反應物攪拌30分鐘。將反應混合物傾入飽和NaCl溶液中，接著過濾混合物。用EtOAc洗滌過濾器。分離濾液之諸層且用EtOAc萃取水層。使所合併之有機溶液經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(0-100% EtOAc/己烷)來純化產物。產量：20.mg，73%。LCMS C16H23Cl2N4OS單同位素(M+H)+：計算值m/z=389.1；實驗值：389.1。
步驟3. (1,8-二氯-5-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲胺鹽酸鹽
將4N HCl之二噁烷溶液(1mL，4.0mmol)添加至N-((1,8-二氯-5-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(30mg，0.077mmol)於MeOH(1mL)中之混合物中。1小時之後，在真空中移除溶劑並且藉由製備型HPLC/MS(pH=10)來純化殘餘物。產量：20mg，81%產率。LCMS C12H15Cl2N4單同位素(M+H)+：計算值m/z=285.1；實驗值：285.1。
步驟4. 2-胺基-N-((8-氯-5-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
使用(1,8-二氯-5-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲胺鹽酸鹽(20mg，0.06mmol)，遵循實例26步驟12，以得到標題化合物。產量：10mg。LCMS C19H19Cl2N8O單同位素(M+H)+：計算值m/z=445.1；實驗值：445.1。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 8.93-8.86(m,1H),8.52-8.42(m,1H),8.27(s,1H),8.16(t,J=5.8Hz,1H),7.00(s,1H),6.98(dd,J=6.1,4.1Hz,1H),4.47(d,J=5.9Hz,2H),3.50-3.18(m,4H),2.12-1.94(m,4H)。
實例173. 2-胺基-N-((8-氯-1-氰基-5-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
步驟1. 8-氯-1-碘-5-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醛
在室溫下將8-氯-5-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醛(0.050g，0.200mmol，得自於實例171，步驟2)及N-碘丁二醯亞胺(0.050g，0.220mmol)於DMF(3mL)中之混合物攪拌3小時。使反應混合物分配在水與EtOAc之間。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由急驟層析(0-100% EtOAc/己烷)來純化產物。產量：50.mg，67%。LCMS C12H12ClIN3O單同位素(M+H)+：計算值m/z=376.0；實驗值：376.0。
步驟2. 8-氯-6-甲醯基-5-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲腈
在微波中將8-氯-1-碘-5-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醛(0.050g，0.13mmol)及氰化銅(I)(0.036g，0.399mmol)於DMF(2mL)中之混合物加熱至130℃後維持80分鐘。冷卻後，添加水且用DCM萃取混合物兩次。使所合併之有機萃取物經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。未對產物進行進一步純化便加以使用。LCMS C13H12ClN4O單同位素(M+H)+：計算值m/z=275.1；實驗值：275.1。
步驟3. 2-胺基-N-((8-氯-1-氰基-5-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽
以8-氯-6-甲醯基-5-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲腈 (0.02g，0.073mmol)為起始物，遵循實例172之步驟2至步驟4，以得到標題化合物。產量：5mg。LCMS C20H19ClN9O單同位素(M+H)+：計算值m/z=436.1；實驗值：436.1。
實例174. 2-胺基-N-((8-氯-1-氰基-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
步驟1. 8-氯-6-甲醯基-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲腈(所製備之外消旋混合物)
使用8-氯-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醛(外消旋，實例167，步驟2)，遵循實例173之步驟1及步驟2，以得到標題化合物。LCMS C14H14ClN4O3S單同位素(M+H)+：計算值m/z=353.0；實驗值：353.0。
步驟2. 2-胺基-N-((8-氯-1-氰基-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
使用8-氯-6-甲醯基-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲腈(28mg，0.079mmol)，遵循實例172之步驟2至步驟4，以得到標題化合物。LCMS C21H21ClN9O3S單同位素(M+H)+：計算值m/z=514.1；實驗值：514.2。
實例175. 2-胺基-N-(1-(8-氯-1-氰基-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之四種非對映異構體之混合物)
步驟1. N-((8-氯-1-氰基-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(所製備之非對映異構體混合物)
向8-氯-6-甲醯基-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲腈(28mg，0.079mmol，實例174，步驟1)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(19.24mg，0.159mmol，外消旋)於THF(2.0mL)中之混合物中添加異丙醇鈦(IV)(0.070mL，0.24mmol)。在70℃下在密封小瓶中將混合物攪拌50分鐘。將混合物冷卻至0℃且用水(0.50mL)進行處理。接著用各5mL之乙腈及EtOAc來稀釋混合物。攪拌10分鐘之後，添加Na2SO4。將混合物攪拌5分鐘且通過Celite®進行過濾。用額外的EtOAc洗滌過濾助劑並且濃縮濾液，得到粗產物。藉由急驟層析(0-100% EtOAc/己烷)來純化產物。產量：32mg，88%。LCMS C18H23ClN5O3S2單同位素(M+H)+：計算值m/z=456.1；實驗值：456.0。
步驟2. 6-(1-胺基丙基)-8-氯-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲腈(所製備之四種非對映異構體之混合物)
在0℃下用乙基氯化鎂(2.0M乙醚溶液，0.175mL，0.351mmol)處理含N-((8-氯-1-氰基-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(20mg，0.044mmol)之THF(2.0mL)。移除冷卻浴，並且允許反應物升溫至室溫且在室溫下攪拌10分鐘。接著將反應混合物再冷卻至0℃並且添加MeOH(0.5mL)。引入4.0M HCl之二噁烷溶液(0.44mL，1.8mmol)。使反應混合物升溫至室溫並且攪拌30分鐘。在真空中移除溶劑並且藉由製備型HPLC/MS(pH=10)來純化產物。產量：12.6mg，75%。LCMS C16H21ClN5O2S單同位素(M+H)+：計算值m/z=382.1；實驗值：382.1。
步驟3. 2-胺基-N-(1-(8-氯-1-氰基-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之四種非對映異構體之混合物)
使用6-(1-胺基丙基)-8-氯-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲腈(非對映異構體混合物)(12.6mg，0.033mmol)，遵循實例26步驟12之方法，以得到標題化合物。產量：13.7mg。LCMS C23H25ClN9O3S單同位素(M+H)+：計算值m/z=542.1，實驗值542.2。
實例176.
藉由實例175之方法，在步驟2中使用環丙基溴化鎂來製備表18中之實例176。
表18.
實例177. 2-胺基-N-(1-(8-氯-1-氰基-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之四種非對映異構體之混合物)
步驟1. 6-(1-胺基-2,2,2-三氟乙基)-8-氯-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲腈(所製備之四種非對映異構體之混合物)
在0℃下向含N-((8-氯-1-氰基-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基 硫代(N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(22.mg，0.048mmol，實例175，步驟1)及四甲基氟化銨(5.39mg，0.058mmol，Aldrich)之DMF(1.0mL)中添加三甲基(三氟甲基)矽烷(0.018mL，0.121mmol，Aldrich)。在0℃下將混合物攪拌2小時。再逐份添加三甲基(三氟甲基)矽烷(23mg，0.18mmol)，同時在0℃下將反應物再攪拌1小時20分鐘。添加飽和NH4Cl溶液且用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌所合併之萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物溶解於MeOH(1.0mL)中，冷卻至0℃且添加4.0M HCl之二噁烷溶液(0.36mL，1.4mmol)。15分鐘之後，在真空中移除揮發性物質。將殘餘物溶解於MeOH中並且添加三乙胺來進行中和。再次在真空中移除揮發性物質。接著藉由急驟層析(0-5% MeOH/DCM)來純化產物。產量：5.7mg，28%。LCMS C15H16ClF3N5O2S單同位素(M+H)+：計算值m/z=422.1；實驗值：422.1。
步驟2. 2-胺基-N-(1-(8-氯-1-氰基-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之四種非對映異構體之混合物)
使用6-(1-胺基-2,2,2-三氟乙基)-8-氯-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲腈(5.7mg，0.014mmol)，遵循實例26步驟12之方法，以得到標題化合物。產量：3.8mg。LCMS C22H20ClF3N9O3S單同位素(M+H)+：計算值m/z=582.1；實驗值：582.1。
實例178. 2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]丙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
步驟1. 1-(8-氯-5-硫代嗎啉-4-基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)丁-1-酮
在0℃下將2.0M丙基氯化鎂之乙醚溶液(0.14mL，0.29mmol)添加至8-氯-N-甲氧基-N-甲基-5-硫代嗎啉-4-基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醯胺(33mg，0.097mmol，實例166，步驟1)於THF中之溶液中。在0℃下將反應物攪拌一小時，接著允許在升溫至室溫之情況下攪拌2小時。將反應物再冷卻至0℃且藉由添加1.0M HCl(0.3mL)將其淬滅。將溶液攪拌15分鐘。添加飽和NaHCO3以確保鹼性，且用EtOAc將混合物萃取三次。用鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(0-50% EtOAc/己烷)來純化產物。產量：12mg，38%。LCMS C15H19ClN3OS單同位素(M+H)+：計算值m/z=324.1；實驗值：324.1。
步驟2. 1-[8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]丁-1-酮
用間氯過苯甲酸(18mg，0.11mmol)處理含1-(8-氯-5-硫代嗎啉-4-基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)丁-1-酮(11mg，0.035mmol)之乙酸乙酯(1mL)。將反應物攪拌1小時並且在真空中移除溶劑。藉由製備型HPLC/MS(pH=10)來純化產物且蒸發溶離劑。產量：6.0mg，48%。LCMS C15H19ClN3O3S單同位素(M+H)+：計算值m/z=356.1，實驗值356.1。
步驟3. 1-[8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]丁-1-胺(所製備之外消旋混合物)
將氰基硼氫化鈉(7.6mg，0.12mmol)添加至1-[8-氯-5-(1,1- 二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]丁-1-酮(6.0mg，0.017mmol)及乙酸銨(28mg，0.36mmol)於MeOH(0.75mL)中之混合物中。密封混合物且加熱至70℃後維持2天。再添加乙酸銨(28mg，0.36mmol)及氰基硼氫化鈉(7.6mg，0.12mmol)且繼續加熱2天。冷卻至室溫後，添加飽和NaHCO3。用水稀釋混合物且用NaCl使水性混合物飽和。用10% iPrOH/DCM將水性混合物萃取三次。使所合併之萃取物經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。未對產物進行進一步純化便加以使用。LCMS C15H22ClN4O2S單同位素(M+H)+：計算值m/z=357.1，實驗值357.1。
步驟4. 2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]丙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽((所製備之外消旋混合物)
使用1-[8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]丁-1-胺，遵循實例26步驟12之方法，以獲得標題化合物。 產量：3.1mg。LCMS C22H26ClN8O3S單同位素(M+H)+：計算值m/z=517.2,實驗值517.1。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 9.01(s,1H),8.91(dd,J=6.7,1.5Hz,1H),8.57(dd,J=4.5,1.5Hz,1H),8.10(d,J=7.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.21(s,1H),7.01(dd,J=6.7,4.6Hz,1H),5.34-5.26(m,1H),4.01-3.21(m,8H),2.07-1.91(m,1H),1.79-1.68(m,1H),1.58-1.44(m,1H),1.43-1.27(m,1H),0.96(t,J=7.2Hz,3H)。
實例179.
藉由實例178之方法，在步驟1中使用乙基氯化鎂來製備表19中之實例179。表19之化合物之NMR資料示於表19a中。
實例180. 2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-2,2,2-三氟乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
步驟1. N-{(1E)-[8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]亞甲基}-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
使用實例175步驟1之方法，以8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醛(20mg，0.064mmol，實例166， 步驟3)為起始物來得到標題化合物。產量：20mg，75%。LCMS C16H22ClN4O3S2單同位素(M+H)+：計算值m/z=417.1；實驗值：417.1。
步驟2. 1-[8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-2,2,2-三氟乙胺(所製備之外消旋混合物)
在-45℃下用四甲基氟化銨(2.4mg，0.026mmol，Aldrich)繼之以含(三氟甲基)三甲基矽烷(4.6μL，0.031mmol，Aldrich)之THF(0.10mL)來處理含N-{(1E)-[8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]亞甲基}-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(10.mg，0.024mmol)之THF(1.5mL)。接著允許混合物升溫至-20℃，且再添加含(三氟甲基)三甲基矽烷(4.6μL，0.031mmol)之THF(0.1mL)。使溶液升溫至0℃，且再添加(三氟甲基)三甲基矽烷(4.6μL，0.031mmol)及四甲基氟化銨(2.4mg，0.026mmol)。在0℃下攪拌30分鐘之後，添加1N HCl(0.5mL)。在真空中移除揮發性物質。將殘餘物溶解於MeOH(1.0mL)中且在0℃下用4.0M HCl之二噁烷溶液(0.18mL，0.72mmol)處理15分鐘。在真空中移除揮發性物質並且藉由製備型HPLC/MS(pH=10)來純化產物。產量：2.0mg，22%。LCMS C13H15ClF3N4O2S單同位素(M+H)+：計算值m/z=383.1；實驗值：383.0。
步驟3. 2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-2,2,2-三氟乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
根據實例26步驟12之方法來處理1-[8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-2,2,2-三氟乙胺(2.0mg，0.0052mmol)，以得到標題化合物。產量：1.2mg。LCMS C20H19ClF3N8O3S單同位素(M+H)+：計算值m/z=543.1；實驗值：543.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.46(s,1H),8.93(d,J=8.7Hz,1H),8.73(dd,J=6.8,1.5Hz,1H),8.60(dd,J=4.5,1.5Hz,1H),8.12(s,1H),7.36(s,1H),7.02(dd,J=6.8,4.6Hz,1H), 6.70-6.54(m,1H),4.13-3.31(m,8H)。
實例181. 2-胺基-N-(1-(8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
步驟1. 4-(6-(1-胺基-2-甲基丙基)-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)硫代嗎啉1,1-二氧化物
使用(E)-N-((8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(45mg，0.11mmol，實例180，步驟1)，遵循實例175步驟2之方法，使用異丙基氯化鎂(2.0M THF溶液，0.43mL，0.86mmol)來得到標題化合物。產量：4.0mg，10%。LCMS C15H22ClN4O2S單同位素(M+H)+：計算值m/z=357.1；實驗值：357.1。
步驟2. 2-胺基-N-(1-(8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
使用4-(6-(1-胺基-2-甲基丙基)-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)硫代嗎啉1,1-二氧化物(4.0mg，0.011mmol)，遵循實例26步驟12之方法，以得到標題化合物。產量：3.6mg。LCMS C22H26ClN8O3S單同位素(M+H)+：計算值m/z=517.2；實驗值：517.2。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 8.92(dd,J=6.7,1.5Hz,1H),8.86(s,1H),8.57(dd,J=4.5,1.5Hz,1H),8.17(d,J=8.0 Hz,1H),7.71(s,1H),7.16(s,1H),7.01(dd,J=6.7,4.5Hz,1H),5.12(t,J=8.6Hz,1H),3.94-3.25(m,8H),2.27-2.14(m,1H),1.15(d,J=6.4Hz,3H),0.87(d,J=6.7Hz,3H)。
實例182.
藉由實例181之方法，在步驟1中使用環丙基溴化鎂來製備表20中之實例182。表20之化合物之NMR資料示於表20a中。
實例183. 2-胺基-N-[1-(8-氯-5-環己基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
步驟1. 1-(8-氯-5-環己基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮
向1-(5,8-二氯咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮(10.0mg，0.0436mmol，實例130，步驟7)於1,4-二噁烷(2mL)中之脫氣溶液中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(1：1)(2mg，0.002mmol)及0.4M二環己基鋅之乙醚溶液(0.2mL，0.08mmol)。將所得混合物加熱至50℃後維持1小時。再添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(1：1)(2mg)及0.4M二環己基鋅之乙醚溶液(0.2mL)並且將反應物加熱至60℃隔夜。冷卻後，添加水且用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(0-60% EtOAc/己烷)來純化產物。產量：10mg，80%。LCMS C15H18ClN2O單同位素(M+H)+：計算值m/z=277.1；實驗值：277.1。
步驟2. 1-(8-氯-5-環己基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
將2.0M氨之乙醇溶液(2mL，4mmol)及四異丙醇鈦(50μL，0.2mmol)添加至1-(8-氯-5-環己基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙酮(12mg，0.043mmol)。在密封小瓶中將混合物加熱至65℃。冷卻至室溫之後，添加硼氫化鈉(3mg，0.07mmol)並且將反應物攪拌1小時。引入1N NH4OH且 用乙腈稀釋混合物。藉由過濾移除所形成之沈澱物。收集濾液且在真空中移除乙腈。使殘餘物分配在水與EtOAc之間。再次用EtOAc萃取水層。用鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由製備型HPLC/MS(pH=2)來純化產物。產量：5mg。LCMS C15H21ClN3單同位素(M+H)+：計算值m/z=278.1；實驗值：278.1。
步驟3. 2-胺基-N-[1-(8-氯-5-環己基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
藉由實例26步驟12之方法處理1-(8-氯-5-環己基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙胺三氟乙酸鹽(5mg，0.02mmol)，以得到標題化合物。產量：3mg。LCMS C22H25ClN7O單同位素(M+H)+：計算值m/z=438.2；實驗值：438.1。
實例184. 2-胺基-N-[1-(8-氯-3-甲基-5-苯基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
步驟1. 5-氯-2-苯基菸鹼酸甲酯
將2,5-二氯菸鹼酸甲酯(4.25g，20.6mmol)、苯基硼酸(2.77g，22.7mmol，Aldrich)、K2CO3(6.13g，44.4mmol)及雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(1.6g，2.3mmol)於水(15mL)及1,4-二噁烷(40mL)中之脫氣混合物加熱至80℃隔夜。冷卻後，用EtOAc稀釋反應混合物且通過Celite®進行過濾。分離水層且用另外兩份EtOAc萃取。用水及鹽水洗滌所合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(0-80% EtOAc/己烷)來純 化產物。產量：3.9g，76%。LCMS C13H11ClNO2單同位素(M+H)+：計算值m/z=248.0；實驗值：248.0。
步驟2. 5-氯-2-苯基菸鹼酸甲酯1-氧化物
將含5-氯-2-苯基菸鹼酸甲酯(3.9g，16mmol)之過氧乙酸(8.1mL，38mmol)加熱至90℃後維持3.5小時。在4小時內以1小時增量再逐份添加過氧乙酸(16.0mL，76mmol)。在真空中移除溶劑且藉由急驟層析(0-50% EtOAc/己烷)來純化產物。產量：2.74g，66%。LCMS C13H11ClNO3單同位素(M+H)+：計算值m/z=264.0；實驗值：264.0。
步驟3. 5,6-二氯-2-苯基菸鹼酸甲酯
將含5-氯-2-苯基菸鹼酸甲酯1-氧化物(2.74g，10.4mmol)之磷醯氯(27mL，290mmol)加熱至90℃後維持1.5小時。在旋轉蒸發器上蒸發POCl3且對殘餘物進行急驟層析(0-30% EtOAc/己烷)。產量：2.20g，75.0%。LCMS C13H10Cl2NO2單同位素(M+H)+：計算值m/z=282.0；實驗值：282.0。
步驟4. 8-氯-3-甲基-5-苯基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-甲酸甲酯
將5,6-二氯-2-苯基菸鹼酸甲酯(0.500g，1.77mmol)及水合肼(0.10mL,2.0mmol)於乙醇(5mL)中之混合物加熱至75℃後維持1小時。再添加水合肼(0.10mL，2.0mmol)且繼續加熱3.5小時。再添加水合肼(0.1mL)且繼續加熱45分鐘，接著中止且在室溫下將反應混合物攪拌隔夜。在真空 中移除揮發性物質且未對產物進行進一步純化便以三唑形式使用。向殘餘物中添加原乙酸三乙酯(5mL，30mmol)並且將反應物加熱至85℃後維持1小時。再次在真空中移除揮發性物質，得到固體，未進行進一步純化便使用。採用理論產率。LCMS C15H13ClN3O2單同位素(M+H)+：計算值m/z=302.1；實驗值：302.1。
步驟5. 8-氯-3-甲基-5-苯基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-甲酸
用3.0M NaOH(2.3mL，7.0mmol)處理含8-氯-3-甲基-5-苯基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-甲酸甲酯(0.524g，1.74mmol)之甲醇(10mL)。攪拌20分鐘之後，添加1N HCl至達到pH=4。固體白色產物發生沈澱且藉由過濾加以分析並且風乾。產量：0.36g，72%。LCMS C14H11ClN3O2單同位素(M+H)+：計算值m/z=288.1；實驗值：288.0。
步驟6. 2-胺基-N-[1-(8-氯-3-甲基-5-苯基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
使用8-氯-3-甲基-5-苯基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-甲酸，遵循實例26步驟9至步驟12中所描述之方法，以得到標題化合物。LCMS C22H20ClN8O單同位素(M+H)+：計算值m/z=447.1；實驗值：447.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.68(dd,J=6.8,1.6Hz,1H),8.53(dd,J=4.5,1.6Hz,1H),7.89-7.84(m,1H),7.83(s,1H),7.71-7.47(m,4H),6.97(dd,J=6.8,4.5Hz,1H),4.79(q,J=7.2Hz,1H),1.93(s,3H),1.48(d,J=7.0Hz,3H)。
實例185. 2-胺基-N-[1-(8-氯-5-苯基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(所製備之外消旋混合物)
藉由實例184之方法，在步驟4中以原甲酸三甲酯替代原乙酸三乙酯來製備標題化合物。LCMS C21H18ClN8O單同位素(M+H)+：計算值m/z=433.1；實驗值：433.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.68(dd,J=6.8,1.6Hz,1H),8.57(s,1H),8.53(dd,J=4.5,1.6Hz,1H),7.92-7.86(m,1H),7.85(s,1H),7.73-7.51(m,4H),6.97(dd,J=6.8,4.5Hz,1H),4.97(q,J=6.9Hz,1H),1.52(d,J=7.0Hz,3H)。
實例A. THP-1 RPS6 ELISA分析
為了量測細胞溶解物中之磷酸化核糖體蛋白S6(RPS6)，自ATCC(Manassas，VA)購得THP-1細胞(人類急性單核細胞性白血病)且維持在含10% FBS之RPMI(Gibco/Life Technologies，Carlsbad，CA)中。對於分析而言，使THP-1細胞在RPMI中進行血清饑餓隔夜，接著在存在或不存在一定濃度範圍之測試化合物的情況下於RPMI中接種(2×105個細胞/孔，90μL)至96孔平底組織培養處理板(Corning，Corning，NY)中。在37℃、5% CO2下將被覆蓋之諸板培育2小時，接著在37℃、5% CO2下在有或無10nM MCP-1(MYBioSource，San Diego，CA)之情況下處理15分鐘。在1600RPM下對諸板進行離心且移除上清液。在濕冰上將細胞溶解於含蛋白酶抑制劑(Calbiochem/EMD，Germany)、PMSF(Sigma，St Louis MO)、HALTS(Thermo Fisher，Rockford，IL)之溶解緩衝液(Cell Signaling，Danvers，MA)中後維持30min。測試之前在-80℃下冷凍細胞溶解物。在人類/小鼠/大鼠Phospho-RPS6 ELISA(R&D Systems,Inc.，Minn，MN)中測試溶解物。使用設至450nm之微板讀數器(SpectraMax M5-Molecular Devices，LLC Sunnyvale，CA)在波長修正為540之情況下對板進行量測。藉由使用GraphPad Prism 5.0軟體擬合抑制劑抑制百分比相對於抑制劑濃度對數之曲 線來進行IC50確定。
實例B. PI3K-γ閃爍鄰近性分析
材料
自Perkin-Elmer(Waltham，MA)購得[γ-33P]ATP(10mCi/mL)及小麥胚芽凝集素(Wheat Germ Agglutinin，WGA)YSi SPA閃爍珠粒。自Echelon Biosciences(Salt Lake City，UT)購得脂質激酶受質D-myo-磷脂醯肌醇4,5-二磷酸酯(PtdIns(4,5)P2)，即3-O-磷酸連接之D(+)-sn-1,2-二-O-辛醯基甘油基(PIP2)，CAS 204858-53-7。自Life technology(Grand Island，NY)購得PI3Kγ(p110γ)重組人類蛋白質。自Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)購得ATP、MgCl2、DTT、EDTA、MOPS及CHAPS。
在得自於Thermo Fisher Scientific之聚苯乙烯384孔Greiner Bio-one白色板中以25μL之最終體積進行激酶反應。首先將抑制劑連續稀釋於DMSO中且添加至該板之諸孔中，隨後添加其他反應組分。在該分析中，DMSO之最終濃度為2%。在室溫下在20mM MOPS pH 6.7、10mM MgCl2、5mM DTT及0.03% CHAPS中進行PI3Kγ分析。藉由添加ATP來引發反應，最終反應混合物由20μM PIP2、2μM ATP、0.5μCi[γ-33P]ATP、13nM PI3Kγ組成。將反應物培育120min且藉由添加40μL懸浮於淬滅緩衝液中之SPA珠粒加以終止，該淬滅緩衝液為：163mM磷酸鉀pH 7.8、20%甘油、25mM EDTA。SPA珠粒之最終濃度為1.0mg/mL。進行板密封之後，在室溫下將諸板振盪隔夜且在1500rpm下離心10min，藉由在Topcount(Perkin-Elmer)上進行閃爍計數來測定產物之放射性。藉由使用GraphPad Prism 6.0軟體擬合溶劑對照活性百分比相對於抑制劑濃度對數之曲線來進行IC50確定。使用實例B中所描述之方法獲得的實例資料提供於表B中。
實例C. PI3Kδ閃爍鄰近性分析
材料
自Perkin-Elmer(Waltham，MA)購得[γ-33P]ATP(10mCi/mL)及小麥胚芽凝集素(WGA)YSi SPA閃爍珠粒。自Echelon Biosciences(Salt Lake City，UT)購得脂質激酶受質D-myo-磷脂醯肌醇4,5-二磷酸酯(PtdIns(4,5)P2)，即3-O-磷酸連接之D(+)-sn-1,2-二-O-辛醯基甘油基(PIP2)， CAS 204858-53-7。自Eurofins(St Charles，MO)購得PI3Kδ(p110δ/p85α)重組人類蛋白質。自Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)購得ATP、MgCl2、DTT、EDTA、MOPS及CHAPS。
在得自於Thermo Fisher Scientific之聚苯乙烯384孔Greiner Bio-one白色板中以25μL之最終體積進行激酶反應。首先將抑制劑連續稀釋於DMSO中且添加至該板之諸孔中，隨後添加其他反應組分。在該分析中，DMSO之最終濃度為2%。在室溫下在20mM MOPS pH 6.7、10mM MgCl2、5mM DTT及0.03% CHAPS中進行PI3Kδ分析。藉由添加ATP來引發反應，最終反應混合物由20μM PIP2、2μM ATP、0.5μCi[γ-33P]ATP、3.4nM PI3Kδ組成。將反應物培育120min且藉由添加40μL懸浮於淬滅緩衝液中之SPA珠粒加以終止，該淬滅緩衝液為：163mM磷酸鉀pH 7.8、20%甘油、25mM EDTA。SPA珠粒之最終濃度為1.0mg/mL。進行板密封之後，在室溫下將諸板振盪隔夜且在1500rpm下離心10min，藉由在Topcount(Perkin-Elmer)上進行閃爍計數來測定產物之放射性。藉由使用GraphPad Prism 6.0軟體擬合溶劑對照活性百分比相對於抑制劑濃度對數之曲線來進行IC50確定。
使用實例A、實例B及實例C中所描述之方法獲得的實例資料提供於表21中。
+係指IC50<100nM；++係指IC50<500nM；+++係指IC50<2000nM；++++係指IC50 2000nM。
#係指IC50<500nM；##係指IC50<1000nM；###係指IC50 1000nM。
實例D：試管內JAK激酶分析
根據Park等人，Analytical Biochemistry 1999,269,94-104中所描述之以下試管內分析法來測試本文中之化合物對JAK標靶之抑制活性。使用杆狀病毒在昆蟲細胞中表現人類JAK1之催化結構域(a.a.837-1142)、JAK2之催化結構域(a.a.828-1132)及JAK3之催化結構域(a.a.781-1124)並且加以純化。藉由量測生物素標記肽之磷酸化來分析JAK1、JAK2或JAK3之催化活性。藉由均質時間解析螢光(HTRF)來偵測磷酸化之肽。針對各激酶，在含有處於50mM Tris(pH 7.8)緩衝液+100mM NaCl、5mM DTT及0.1mg/mL(0.01%)BSA中之該酶、ATP及500nM肽的40μL反應物中量測化合物之IC50。對於1mM IC50量測，該反應物中之ATP濃度為1mM。在室溫下進行反應1小時，接著用20μL含45mM EDTA、300nM SA-APC、6nM Eu-Py20之分析緩衝液(Perkin Elmer，Boston，MA)來終止。與經銪標記之抗體之結合發生40分鐘，且在PHERA星形板讀數器(BMG，Cary，NC)上量測HTRF信號。
根據先前描述，除本文中所描述之彼等修改以外，對本發明之多種修改對於熟習此項技術者而言亦將顯而易知。此種修改亦意欲屬於所附申請專利範圍之範疇內。本申請案中所引用之各參考文獻，包括所有專利、專利申請案及公開案，均以全文引用之方式併入本文中。

Claims (92)

  1. 一種式(I)化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽；其中：X1及X2各自獨立地為C或N，其限制條件為X1及X2不同時為N；X3為N、NR3a或CR3；X4為N、NR4a或CR4；X5為N、NR5a或CR5；W為CH或N；Y1為N或CR10；Y2為N或CR11；Z1及Z2中之一者為N，Z1及Z2中之另一者為C；為用於維持環A及環B為芳族之單鍵或雙鍵；R1為H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基或4員至10員雜環烷基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基及4員至10員雜環烷基各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rj取代基取代；R2為OR13、C3-6環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基或5員至10員雜芳基，其中R2之該C3-6環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rj取代基取代；R3、R4、R5及R6各自獨立地選自H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10 員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(=NRa)Ra、C(=NRa)NRaRa、NRaC(=NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra及S(O)2NRaRa，其中R3、R4、R5及R6之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代；R3a、R4a及R5a各自獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、C(=NRa)Ra、C(=NRa)NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra及S(O)2NRaRa，其中R3a、R4a及R5a之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代；R7選自H、鹵基、CN、-OH、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、(C1-4烷基)C(O)NH-、(C1-4烷基)C(O)-、C1-4烷硫基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、(C1-4烷基)SO2NH-、4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基，其中R7之該-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、(C1-4烷基)C(O)NH-、(C1-4烷基)C(O)-、C1-4烷硫基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷 基)2、(C1-4烷基)SO2NH-、4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rq取代基取代；R8、R9、R10及R11各自獨立地為H、鹵基、CN、-OH、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、(C1-4烷基)C(O)NH-、(C1-4烷基)C(O)-、C1-4烷硫基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2及(C1-4烷基)SO2NH-，其中R8、R9、R10及R11之該-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、(C1-4烷基)C(O)NH-、(C1-4烷基)C(O)-、C1-4烷硫基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2及(C1-4烷基)SO2NH-基團各自視情況經1或2個獨立選擇之Rq取代基取代；各R12為獨立選擇之C1-6烷基；R13為H或視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq取代基取代之C1-6烷基；各Ra獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Ra之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rd取代基取代；或任兩個Ra取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個Rh取代基取代之4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基；各Rb獨立地選自鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、OH、NH2、NO2、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、 C(=NRc)NRcRc、NRcC(=NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc及S(O)2NRcRc；其中Rb之該C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自進一步視情況經1、2或3個獨立選擇之Rd取代基取代；各Rc獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Rc之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rf取代基取代；或任兩個Rc取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；各Rd獨立地選自鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、CN、NH2、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(=NRe)NReRe、NReC(=NRe)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe及S(O)2NReRe，其中Rd之該C1-4烷基、C3-10環烷基及4員至10員雜環烷基各自進一步視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq取代基取代；各Rf獨立地選自C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、鹵基、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、 NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(=NRg)NRgRg、NRgC(=NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg及S(O)2NRgRg；其中Rf之該C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rn取代基取代；各Rg獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Rg之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rp取代基取代；各Rh選自C1-6烷基、C3-10環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10芳基、5員至6員雜芳基、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C1-4烷基-、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵基、CN、ORi、SRi、NHORi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NHRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(=NRi)NRiRi、NRiC(=NRi)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S(O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi及S(O)2NRiRi，其中Rh之該C1-6烷基、C3-10環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10芳基、5員至6員雜芳基、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C1-4烷基-各自進一步視情況經1、2或3個獨立選擇之Rj取代基取代；或與該4員至10員雜環烷基之同一碳原子連接的兩個Rh基團與其所連接之該碳原子一起形成C3-6環烷基或具有1至2個選自O、N或S之雜原子作為環成員的4員至6員雜環烷基；各Rj取代基獨立地選自C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基、C2-4 烯基、C2-4炔基、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CN、NHORk、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NHRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORk、C(=NRk)NRkRk、NRkC(=NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk及S(O)2NRkRk；各Rn獨立地選自C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、CN、Ro、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRO、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(=NRo)NRoRo、NRoC(=NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo及S(O)2NRoRo；且各Re、Ri、Rk、Ro或Rp獨立地選自H、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、C6-10芳基及5員或6員雜芳基；其中Re、Ri、Rk、Ro或Rp之該C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq取代基取代；或任兩個Re取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Rg取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Ri取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Rk取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Ro取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；且各Rq獨立地選自OH、CN、-COOH、NH2、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、苯基、5員至6員雜芳基、C3-6環烷基、NHR12、NR12R12及C1-4鹵烷氧基，其中Rq之該C1-4烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經OH、CN、-COOH、NH2、C1-4烷氧基、C3-10環烷基及4員至6員雜環烷基取代。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X1及X2各自獨立地為C或N，其限制條件為X1及X2不同時為N；X3為N、NR3a或CR3；X4為N、NR4a或CR4；X5為N、NR5a或CR5；W為CH或N；Y1為N或CR10；Y2為N或CR11；Z1及Z2中之一者為N，Z1及Z2中之另一者為C；為用於維持環A及環B為芳族之單鍵或雙鍵；R1為H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基或4員至10員雜環烷基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基及4員至10員雜環烷基各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rj取代基取代；R2為OR13、C3-6環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基或5員至10員雜芳基，其中R2之該C3-6環烷基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rj取代基取代；R4、R4、R5及R6各自獨立地選自H、鹵基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、NO2、ORa、SRa、NHORa、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、OC(O)Ra、OC(O)NRaRa、NHRa、NRaRa、NRaC(O)Ra、NRaC(O)ORa、NRaC(O)NRaRa、C(=NRa)Ra、C(=NRa)NRaRa、NRaC(=NRa)NRaRa、NRaS(O)Ra、NRaS(O)2Ra、NRaS(O)2NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra及S(O)2NRaRa，其中R3、R4、R5及R6之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4 烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代；R3a、R4a及R5a各自獨立地選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、C(O)Ra、C(O)NRaRa、C(O)ORa、C(=NRa)Ra、C(=NRa)NRaRa、S(O)Ra、S(O)NRaRa、S(O)2Ra及S(O)2NRaRa，其中R3a、R4a及R5a之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代；R7、R8、R9、R10及R11各自獨立地為H、鹵基、CN、-OH、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、(C1-4烷基)C(O)NH-、(C1-4烷基)C(O)-、C1-4烷硫基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2及(C1-4烷基)SO2NH-，其中R7、R8、R9、R10及R11之該-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)NH(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)2、(C1-4烷基)C(O)NH-、(C1-4烷基)C(O)-、C1-4烷硫基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、-SO2(C1-4烷基)、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2及(C1-4烷基)SO2NH-基團各自視情況經1或2個獨立選擇之Rq取代基取代；各R12為獨立選擇之C1-6烷基；R13為H或視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq取代基取代之C1-6烷基；各Ra獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Ra之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員 雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rd取代基取代；或任兩個Ra取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個Rh取代基取代之4員、5員、6員、7員、8員、9員或10員雜環烷基；各Rb獨立地選自鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、CN、OH、NH2、NO2、NHORc、ORc、SRc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、C(=NRc)NRcRc、NRcC(=NRc)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcC(O)NRcRc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、NRcS(O)2NRcRc、S(O)Rc、S(O)NRcRc、S(O)2Rc及S(O)2NRcRc；其中Rb之該C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4鹵烷氧基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自進一步視情況經1、2或3個獨立選擇之Rd取代基取代；各Rc獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Rc之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rf取代基取代；或任兩個Rc取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；各Rd獨立地選自鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C3-10環烷基、4員至10員雜環烷基、CN、NH2、NHORe、ORe、SRe、C(O)Re、C(O)NReRe、C(O)ORe、OC(O)Re、OC(O)NReRe、NHRe、NReRe、NReC(O)Re、 NReC(O)NReRe、NReC(O)ORe、C(=NRe)NReRe、NReC(=NRe)NReRe、S(O)Re、S(O)NReRe、S(O)2Re、NReS(O)2Re、NReS(O)2NReRe及S(O)2NReRe，其中Rd之該C1-4烷基、C3-10環烷基及4員至10員雜環烷基各自進一步視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq取代基取代；各Rf獨立地選自C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-、鹵基、CN、NHORg、ORg、SRg、C(O)Rg、C(O)NRgRg、C(O)ORg、OC(O)Rg、OC(O)NRgRg、NHRg、NRgRg、NRgC(O)Rg、NRgC(O)NRgRg、NRgC(O)ORg、C(=NRg)NRgRg、NRgC(=NRg)NRgRg、S(O)Rg、S(O)NRgRg、S(O)2Rg、NRgS(O)2Rg、NRgS(O)2NRgRg及S(O)2NRgRg；其中Rf之該C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rn取代基取代；各Rg獨立地選自H、C1-6烷基、C1-4鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-，其中Rg之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rp取代基取代；各Rh選自C1-6烷基、C3-10環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10芳基、5員至6員雜芳基、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C1-4烷基-、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵基、CN、ORi、SRi、NHORi、C(O)Ri、C(O)NRiRi、C(O)ORi、OC(O)Ri、OC(O)NRiRi、NHRi、NRiRi、NRiC(O)Ri、NRiC(O)NRiRi、NRiC(O)ORi、C(=NRi)NRiRi、NRiC(=NRi)NRiRi、S(O)Ri、S(O)NRiRi、S (O)2Ri、NRiS(O)2Ri、NRiS(O)2NRiRi及S(O)2NRiRi，其中Rh之該C1-6烷基、C3-10環烷基、4員至7員雜環烷基、C6-10芳基、5員至6員雜芳基、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至7員雜環烷基)-C1-4烷基-各自進一步視情況經1、2或3個獨立選擇之Rj取代基取代；或與該4員至10員雜環烷基之同一碳原子連接的兩個Rh基團與其所連接之該碳原子一起形成C3-6環烷基或具有1至2個選自O、N或S之雜原子作為環成員的4員至6員雜環烷基；各Rj取代基獨立地選自C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CN、NHORk、ORk、SRk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NHRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、NRkC(O)NRkRk、NRkC(O)ORk、C(=NRk)NRkRk、NRkC(=NRk)NRkRk、S(O)Rk、S(O)NRkRk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk、NRkS(O)2NRkRk及S(O)2NRkRk；各Rn獨立地選自C1-4烷基、C1-4鹵烷基、鹵基、CN、Ro、NHORo、ORo、SRo、C(O)Ro、C(O)NRoRo、C(O)ORo、OC(O)Ro、OC(O)NRoRo、NHRo、NRoRo、NRoC(O)Ro、NRoC(O)NRoRo、NRoC(O)ORo、C(=NRo)NRoRo、NRoC(=NRo)NRoRo、S(O)Ro、S(O)NRoRo、S(O)2Ro、NRoS(O)2Ro、NRoS(O)2NRoRo及S(O)2NRoRo；且各Re、Ri、Rk、Ro或Rp獨立地選自H、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、C6-10芳基及5員或6員雜芳基；其中Re、Ri、Rk、Ro或Rp之該C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6環烷基、C6-10芳基、5員或6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq取代基取代；或任兩個Re取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Rg取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Ri取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基； 或任兩個Rk取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；或任兩個Ro取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基；且各Rq獨立地選自OH、CN、-COOH、NH2、鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、苯基、5員至6員雜芳基、C3-6環烷基、NHR12、NR12R12及C1-4鹵烷氧基，其中Rq之該C1-4烷基、苯基及5員至6員雜芳基各自視情況經OH、CN、-COOH、NH2、C1-4烷氧基、C3-10環烷基及4員至6員雜環烷基取代。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為H或C1-6烷基。
  4. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為C1-6烷基。
  5. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為甲基。
  6. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為OR13、C6-10芳基、5員至10員雜環烷基或5員至10員雜芳基；其中R2之該C6-10芳基、5員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rj取代基取代。
  7. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為OR13、C6-10芳基或5員至10員雜芳基；其中R2之該C6-10芳基或5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rj取代基取代。
  8. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為OR13或C6-10芳基；其中R2之該C6-10芳基視情況經1、2或3個獨立選擇之Rj取代基取代。
  9. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為C1-6烷氧基、苯基或單環5員至6員雜芳基；其中R2之該C6-10芳基或單環5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rj取代基取代。
  10. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為C1-6烷氧基或苯基；其中R2之該苯基視情況經1、2或3個獨立選擇之Rj取代基取代。
  11. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為C1-6烷氧基、苯基、5員至6員雜環烷基或單環5員至6員雜芳基；其中R2之該C6-10芳基、5員至6員雜環烷基、單環5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rj取代基取代。
  12. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Rj獨立地選自鹵基、CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、NHORk、ORk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NHRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk及S(O)2NRkRk。
  13. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Rk獨立地選自H、C1-4烷基及C1-4鹵烷基。
  14. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Rj獨立地選自鹵基、CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、胺基、C1-4烷基胺基及二(C1-4烷基)胺基。
  15. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Rj獨立地為鹵基。
  16. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為乙氧基、苯基或3-氟苯基。
  17. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-；其中R3a之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況由1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代。
  18. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a為H、C1-6烷基、C2-6炔基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至6員雜環烷基)-C1-4烷基-；其中R3a之該C1-6烷基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至6員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況由1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代。
  19. 如申請專利範圍第17項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Rb獨立地選自鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CN、OH、NH2、NHORc、ORc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、S(O)2Rc及S(O)2NRcRc。
  20. 如申請專利範圍第17項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Rb獨立地選自C1-4烷基、OH、ORc、CN、C(O)NRcRc及NRcRc。
  21. 如申請專利範圍第17項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Rc獨立地選自H及C1-6烷基。
  22. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3a為H、甲基、異丙基、異丁基、-CH2C≡CCH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CN、-CH2CH2NH2、-CH2C(O)NH2、苯甲基、環丁基、-CH2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)或-CH2CH2-(嗎啉-4-基)。
  23. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為H、鹵基、CN、C1-6烷基或C1-6鹵烷基。
  24. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為H或C1-6烷基。
  25. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為H、甲基或乙基。
  26. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4a選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-；其中R4a之該C1-6烷基、C2-6烯基、 C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況由1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代。
  27. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4a選自H、C1-6烷基、C2-6炔基、C3-10環烷基、苯基-C1-4烷基-及(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-，其中R4a之該C1-6烷基、C1-6炔基、C3-10環烷基、苯基-C1-4烷基-及(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-各自視情況由1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代。
  28. 如申請專利範圍第27項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Rb獨立地選自鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CN、OH、NH2、NHORc、ORc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、S(O)2Rc及S(O)2NRcRc。
  29. 如申請專利範圍第27項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Rb獨立地選自C1-4烷基、OH、ORc、CN、NRcRc及C(O)NRcRc。
  30. 如申請專利範圍第28項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Rc獨立地為H或C1-6烷基；或任兩個Rc取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基。
  31. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4a為H、甲基、乙基、異丙基、異丁基、-CH2C≡CCH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CN、-CH2CH2NH2、環丁基、苯甲基、-CH2C(O)NH2、-CH2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)或-CH2C(O)-(嗎啉-4-基)。
  32. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為H、鹵基、CN、C1-6烷基或C1-6鹵烷基。
  33. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為H或C1-6烷基。
  34. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為H、鹵基、C1-6烷基或C1-6鹵烷基。
  35. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為H、鹵基或C1-6烷基。
  36. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為H、溴基或甲基。
  37. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為H、鹵基、CN、C1-6烷基或C1-6鹵烷基。
  38. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為鹵基、CN或C1-6烷基。
  39. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為氯基、CN或甲基。
  40. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為H、4員至10員雜環烷基或5員至10員雜芳基，其中該4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rq取代基取代。
  41. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為H、5員至6員雜環烷基或5員至6員雜芳基，其中該5員至6員雜環烷基及5員至6員雜芳基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rq取代基取代。
  42. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為H、哌啶基或吡啶基，其中該哌啶基及吡啶基各自視情況經1或2個獨立選擇之Rq取代基取代。
  43. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7、R8及R9各自為H。
  44. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1為H或C1-6烷基；R2為OR13、C6-10芳基、4員至10員雜環烷基或5員至10員雜芳基； 其中R2之該C6-10芳基、4員至10員雜環烷基及5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rj取代基取代；各Rj獨立地選自鹵基、CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、NHORk、ORk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NHRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk及S(O)2NRkRk；R3a選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-；其中R3a之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況由1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代；R4a選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-；其中R4a之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況由1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代；R3為H或C1-6烷基；R4為H或C1-6烷基；R5為H、鹵基、C1-6烷基或C1-6鹵烷基；R5a為H或C1-6烷基；R6為H、鹵基、CN、C1-6烷基或C1-6鹵烷基；且R7為H、鹵基、CN、C1-6烷基或C1-6鹵烷基。
  45. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1為H或C1-6烷基；R2為OR13、C6-10芳基或5員至10員雜芳基；其中R2之該C6-10芳基或5員至10員雜芳基各自視情況經1、2、3、4或5個獨立選擇之Rj取代基取代；各Rj獨立地選自鹵基、CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、NHORk、ORk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NHRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk及S(O)2NRkRk；R3a選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-；其中R3a之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況由1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代；R4a選自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-；其中R4a之該C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵烷基、C6-10芳基、C3-10環烷基、5員至10員雜芳基、4員至10員雜環烷基、C6-10芳基-C1-4烷基-、C3-10環烷基-C1-4烷基-、(5員至10員雜芳基)-C1-4烷基-、(4員至10員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況由1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代；R3為H或C1-6烷基；R4為H或C1-6烷基；R5為H、鹵基、C1-6烷基或C1-6鹵烷基； R5a為H或C1-6烷基；R6為H、鹵基、CN、C1-6烷基或C1-6鹵烷基；且R7為H、鹵基、CN、C1-6烷基或C1-6鹵烷基。
  46. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1為C1-6烷基；R2為C1-6烷氧基、苯基或單環5員至6員雜芳基；其中R2之該C6-10芳基或單環5員至6員雜芳基各自視情況經1、2或3個獨立選擇之Rj取代基取代；各Rj獨立地選自鹵基、CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、NHORk、ORk、C(O)Rk、C(O)NRkRk、C(O)ORk、OC(O)Rk、OC(O)NRkRk、NHRk、NRkRk、NRkC(O)Rk、S(O)2Rk、NRkS(O)2Rk及S(O)2NRkRk；各Rk獨立地選自H、C1-4烷基及C1-4鹵烷基；R3a為H、C1-6烷基、C2-6炔基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至6員雜環烷基)-C1-4烷基-；其中R3a之該C1-6烷基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基及(4員至6員雜環烷基)-C1-4烷基各自視情況由1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代；各Rb獨立地選自鹵基、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、CN、OH、NH2、NHORc、ORc、C(O)Rc、C(O)NRcRc、C(O)ORc、OC(O)Rc、OC(O)NRcRc、NHRc、NRcRc、NRcC(O)Rc、NRcC(O)ORc、NRcS(O)Rc、NRcS(O)2Rc、S(O)2Rc及S(O)2NRcRc；R4a選自H、C1-6烷基、C2-6炔基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-及(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-；其中R4a之該C1-6烷基、C1-6炔基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-及(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-各自視情況由1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代； R3為H或C1-6烷基；R4為H或C1-6烷基；R5a為H或C1-6烷基；R5為H、鹵基或C1-6烷基；R6為鹵基、CN或C1-6烷基；且各Rc獨立地為H或C1-6烷基；或任兩個Rc取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基。
  47. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1為C1-6烷基；R2為C1-6烷氧基或苯基，其中R2之該苯基視情況經1、2或3個獨立選擇之Rj取代基取代；各Rj獨立地選自鹵基、CN、C1-4烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、C1-4鹵烷氧基、胺基、C1-4烷基胺基及二(C1-4烷基)胺基；R3a為H、C1-6烷基、C2-6炔基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至6員雜環烷基)-C1-4烷基-；其中R3a之該C1-6烷基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至6員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況由1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代；R4a選自H、C1-6烷基、C2-6炔基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-及(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-；其中R4a之該C1-6烷基及(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-各自視情況由1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代；R3為H或C1-6烷基；R4為H或C1-6烷基；R5a為H或C1-6烷基；R5為H、鹵基或C1-6烷基； R6為鹵基、CN或C1-6烷基；各Rb獨立地選自C1-4烷基、OH、ORc、CN及NRcRc及C(O)NRcRc；且各Rc獨立地為H或C1-6烷基；或任兩個Rc取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基。
  48. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1為C1-6烷基；R2為5員至6員雜環烷基，其中R2之該5員至6員雜環烷基視情況經1或2個獨立選擇之Rj取代基取代；各Rj獨立地為C1-4烷基；R3a為H、C1-6烷基、C2-6炔基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至6員雜環烷基)-C1-4烷基-；其中R3a之該C1-6烷基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至6員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況由1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代；R4a選自H、C1-6烷基、C2-6炔基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-及(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-；其中R4a之該C1-6烷基及(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-各自視情況由1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代；R3為H或C1-6烷基；R4為H或C1-6烷基；R5a為H或C1-6烷基；R5為H、鹵基或C1-6烷基；R6為鹵基、CN或C1-6烷基；各Rb獨立地選自C1-4烷基、OH、ORc、CN及NRcRc及C(O)NRcRc；且各Rc獨立地為H或C1-6烷基；或任兩個Rc取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個 獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基。
  49. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1為C1-6烷基；R2為C1-6烷氧基或苯基，其中R2之該苯基視情況經1、2或3個獨立選擇之Rj取代基取代；各Rj獨立地為鹵基；R3a為H、C1-6烷基、C2-6炔基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至6員雜環烷基)-C1-4烷基-；其中R3a之該C1-6烷基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-、(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-及(4員至6員雜環烷基)-C1-4烷基-各自視情況由1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代；R4a選自H、C1-6烷基、C2-6炔基、C3-7環烷基、苯基-C1-4烷基-及(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-；其中R4a之該C1-6烷基及(5員至6員雜芳基)-C1-4烷基-各自視情況由1、2、3或4個獨立選擇之Rb取代基取代；R3為H或C1-6烷基；R4為H或C1-6烷基；R5a為H或C1-6烷基；R5為H、鹵基或C1-6烷基；R6為鹵基、CN或C1-6烷基；各Rb獨立地選自C1-4烷基、OH、ORc、CN及NRcRc及C(O)NRcRc；且各Rc獨立地為H或C1-6烷基；或任兩個Rc取代基與其所連接之氮原子一起形成視情況經1、2或3個獨立選擇之Rh取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基。
  50. 如申請專利範圍第1項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： R1為甲基；R2為乙氧基、苯基或3-氟苯基；R3a為H、甲基、異丙基、異丁基、-CH2C≡CCH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CN、-CH2CH2NH2、-CH2C(O)NH2、苯甲基、環丁基、-CH2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)或-CH2CH2-(嗎啉-4-基)；R4a為H、甲基、乙基、異丙基、異丁基、-CH2C≡CCH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CN、-CH2CH2NH2、環丁基、苯甲基、-CH2C(O)NH2、-CH2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)或-CH2C(O)-(嗎啉-4-基)；R5為H、溴基或甲基；且R6為氯基、CN或甲基。
  51. 如申請專利範圍第1項、第2項及第50項中任一項之化合物，其具有式(II)： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  52. 如申請專利範圍第1項、第2項及第50項中任一項之化合物，其具有式(X)： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  53. 如申請專利範圍第52項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4a為H、C1-6烷基、C2-6炔基、苯甲基、氰基甲基、2-甲氧基乙基、2-羥基乙基、環丁基、環戊基、2-胺基-2-側氧基乙基、N,N-二甲基-2-胺基-2-側氧基乙基、(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基、2-(N-嗎啉基)乙基、2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙基或2-胺基乙基。
  54. 如申請專利範圍第52項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為乙氧基或視情況經鹵基取代之苯基。
  55. 如申請專利範圍第52項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為甲基。
  56. 如申請專利範圍第52項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為H、Br或甲基。
  57. 如申請專利範圍第52項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為甲基、CN或Cl。
  58. 如申請專利範圍第52項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7、R8及R9各自為H。
  59. 如申請專利範圍第1項、第2項及第50項中任一項之化合物，其具有式(XI)： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  60. 如申請專利範圍第59項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4a為H、C1-6烷基、C2-6炔基、苯甲基、氰基甲基、2-甲氧基乙基、2-羥基乙基、環丁基、環戊基、2-胺基-2-側氧基乙基、N,N-二甲基-2-胺基-2-側氧基乙基、(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基、2-(N-嗎啉基)乙基、2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙基或2-胺基乙基。
  61. 如申請專利範圍第59項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為乙氧基、視情況經C1-4烷基取代之1,1-二氧負離子基硫代(N-嗎啉基)或視情況經鹵基取代之苯基。
  62. 如申請專利範圍第59項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為乙氧基或視情況經鹵基取代之苯基。
  63. 如申請專利範圍第59項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為甲基。
  64. 如申請專利範圍第59項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為H、Br或甲基。
  65. 如申請專利範圍第59項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為甲基、CN或Cl。
  66. 如申請專利範圍第59項之化合物，其中R7為H、視情況由C1-4烷基或C1-4烷氧基取代之哌啶-1-基或吡啶-3-基，其中該C1-4烷基由OH取代。
  67. 如申請專利範圍第59項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7、R8及R9各自為H。
  68. 如申請專利範圍第1項、第2項及第50項中任一項之化合物，其具有式(XII)： 或其醫藥學上可接受之鹽。
  69. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其選自：2-胺基-N-[1-(4-氯-7-乙氧基-2-甲基-2H-吲唑-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[1-(4-氯-7-乙氧基-2-乙基-2H-吲唑-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[1-(4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[1-(4-氯-7-乙氧基-1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[4-氯-7-乙氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(4-氯-7-乙氧基-1-(2-羥基乙基)-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(4-氯-1-(氰基甲基)-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(1-苯甲基-4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(4-氯-7-乙氧基-1-異丁基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(4-氯-1-環丁基-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺； 2-胺基-N-(1-(4-氯-7-乙氧基-1-異丙基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(4-氯-7-乙氧基-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(4-氯-7-乙氧基-2-(2-羥基乙基)-2H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(4-氯-2-(氰基甲基)-7-乙氧基-2H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(2-苯甲基-4-氯-7-乙氧基-2H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(4-氯-7-乙氧基-2-異丁基-2H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(4-氯-2-環丁基-7-乙氧基-2H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(4-氯-7-乙氧基-2-異丙基-2H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(2-(2-胺基-2-側氧基乙基)-4-氯-7-乙氧基-2H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(1-(2-胺基-2-側氧基乙基)-4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(2-(丁-2-炔基)-4-氯-7-乙氧基-2H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(1-(丁-2-炔-1-基)-4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(4-氯-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(4-氯-1-甲基-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(4-氯-2-甲基-7-苯基-2H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺； 2-胺基-N-(1-(4-氯-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(4-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-苯基-2H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(4-氯-1-(2-(N-吗啉基)乙基)-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(4-氯-2-(2-(N-吗啉基)-2-側氧基乙基)-7-苯基-2H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(2-(2-胺基乙基)-4-氯-7-苯基-2H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(1-(2-胺基乙基)-4-氯-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(3-溴-4-氯-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(4-氯-3-甲基-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(3,4-二甲基-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(3-氟苯基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(8-氯-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[1-(8-氯-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[5-(3-氟苯基)-3,8-二甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[1-(8-氰基-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
  70. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 2-胺基-N-(1-[8-氯-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代吗啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(8-氯-5-(3-氰基吡咯啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(8-氯-5-(3-氰基-3-甲基吡咯啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(8-氯-5-((3S,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(8-氯-5-((3S,4S)-3-氟-4-羥基吡咯啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-[8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代吗啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-[8-氯-5-(1-氧負離子基硫代吗啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-[8-氯-5-(3-甲基-1,1-二氧負離子基硫代吗啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-[8-氯-5-(1-亞胺基-1-氧負離子基硫代吗啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-[8-氯-5-(2,2-二甲基-1,1-二氧負離子基硫代吗啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基)-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基)-5-(5-(羥基甲基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(3,4-二氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基)-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基)-5-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-6-氯-N-(1-(4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺； 2-胺基-N-(1-(4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基)-6-(哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基)-6-(5-(羥基甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(3,4-二氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基)-6-(5-(羥基甲基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺；2-胺基-N-[1-(4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基]-5-吡啶-3-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(4-氯-3-乙基-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(3-溴-4-氯-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(3-溴-4-氯-7-乙氧基-2-(2-羥基乙基)-2H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(3-溴-4-氯-7-乙氧基-1-(2-羥基乙基)-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(4-氯-3-氰基-7-苯基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(4-氯-7-(4-氰基哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(S)-2-胺基-N-(1-(4-氯-7-(1,1-二氧負離子基硫代(N-吗啉基))吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(S)-2-胺基-N-(1-(4-氯-7-(1,1-二氧負離子基硫代(N-吗啉基))-3-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(4-氯-7-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(4-氯-3-氰基-7-(1,1-二氧負離子基硫代(N-吗啉基))吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺； 2-胺基-N-(1-(4-氯-3-氰基-7-((S)-3-羥基哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(8-氯-5-環戊基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(4-氯-7-苯基-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[7-(3-胺基丙氧基)-4-氯-1H-吲唑-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(4-氟哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(3,3-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(4-甲基哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-{8-氯-5-[(2R)-2-甲基吡咯啶-1-基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-{8-氯-5-[(2S)-2-甲基吡咯啶-1-基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[8-氯-5-[(2R)-2-甲基哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[8-氯-5-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(3-氟哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺； 2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(3,3-二甲基吡咯啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-{8-氯-5-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-{8-氯-5-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(3-羥基-3-甲基哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(3-氰基-3-甲基哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-{8-氯-5-[3-羥基-3-(三氟甲基)哌啶-1-基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(2-側氧基-3-氧雜-1,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(2-側氧基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(4-氯-7-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(4-氯-7-甲氧基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(4-氯-7-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(4-氯-7-(2-羥基乙氧基)-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(4-氯-7-(2,3-二羥基丙氧基)-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基-1H-吲唑-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(8-氯-5-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺； 2-胺基-N-(1-(8-氯-5-(4-氰基-4-甲基哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(8-氯-5-(4-羥基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[4-氯-7-(3-羥基吡咯啶-1-基)-2H-吲唑-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[4-氯-7-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)-2H-吲唑-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[1-(4-氯-7-{3-[(甲基胺基)磺醯基]吡咯啶-1-基}-2H-吲唑-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[1-(4-氯-7-{4-[(二甲基胺基)磺醯基]哌啶-1-基}-2H-吲唑-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[4-氯-7-(1,1-二氧負離子基硫代吗啉-4-基)-2H-吲唑-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；N-(1-{7-[(3S)-3-(乙醯基胺基)吡咯啶-1-基]-4-氯-2H-吲唑-6-基}乙基)-2-胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[1-(4-氯-7-{(3S)-3-[(甲基磺醯基)胺基]吡咯啶-1-基}-2H-吲唑-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[1-(4-氯-7-{(3R)-3-[(甲基磺醯基)胺基]吡咯啶-1-基}-2H-吲唑-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；4-[6-(1-{[(2-胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰基]胺基}乙基)-4-氯-2H-吲唑-7-基]環己-3-烯-1-甲酸乙酯；4-[6-(1-{[(2-胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰基]胺基}乙基)-4-氯-2H-吲唑-7-基]-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸苯甲酯；2-胺基-N-{1-[4-氯-7-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-2H-吲唑-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[4-氯-7-(4-甲氧基環己-1-烯-1-基)-2H-吲唑-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[4-氯-7-(4-氰基環己-1-烯-1-基)-2H-吲唑-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺； 1-[6-(1-{[(2-胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰基]胺基}乙基)-4-氯-2H-吲唑-7-基]吡咯啶-3-甲酸甲酯；2-胺基-N-[1-(4-氯-7-{3-[(甲基胺基)羰基]吡咯啶-1-基}-2H-吲唑-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；N-(1-(7-((S)-3-乙醯胺基哌啶-1-基)-4-氯-1H-吲唑-6-基)乙基)-2-胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[1-(4-氯-7-{(3S)-3-[(甲基磺醯基)胺基]哌啶-1-基}-2H-吲唑-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；1-[6-(1-{[(2-胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰基]胺基}乙基)-4-氯-2H-吲唑-7-基]哌啶-4-甲酸乙酯；2-胺基-N-[1-(4-氯-7-{4-[(甲基胺基)羰基]哌啶-1-基}-2H-吲唑-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[1-(4-氯-7-{4-[(二甲基胺基)羰基]哌啶-1-基}-2H-吲唑-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[4-氯-7-(1,1-二氧負離子基-1,4-硫氮杂环庚烷-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[4-氯-7-(1,1-二氧負離子基-1,2,5-硫二氮杂环庚烷-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[4-氯-7-(2,2-二甲基-1,1-二氧負離子基硫代吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[3,4-二氯-7-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[3,4-二氯-7-(1,1-二氧負離子基硫代吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[3,4-二氯-7-(1,1-二氧負離子基-1,4-硫氮杂环庚烷-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[3,4-二氯-7-(1,1-二氧負離子基-1,2,5-硫二氮杂环庚烷-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[3,4-二氯-7-(2,2-二甲基-1,1-二氧負離子基硫代吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺； 2-胺基-N-[1-(8-環丙基-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[8-氯-3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[8-氯-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[1-(8-氯-3-甲基-5-吡啶-3-基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[1-(8-氯-3-甲基-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[1,8-二氯-3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[8-氯-1-氟-3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[8-氯-3-甲基-5-苯基-1-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[1-(8-氯-1-氰基-3-甲基-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[1-(8-氯-1-乙炔基-3-甲基-5-苯基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[1-(8-氯-5-吡啶-3-基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[1-(8-氯-1-氰基-5-吡啶-3-基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[1-(8-氯-1-甲基-5-吡啶-3-基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-{8-氯-5-[5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺； 2-胺基-N-[1-(8-氯-5-{6-[(甲基胺基)羰基]吡啶-3-基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[1-(8-氯-5-吡啶-2-基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[1-(8-氯-5-{4-[(甲基胺基)磺醯基]苯基}咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-{8-氯-5-[4-(甲基磺醯基)苯基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(5-氰基吡啶-3-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[1-(8-氯-5-吡嗪-2-基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-{8-氯-5-[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[1-(8-氯-5-吡咯啶-1-基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(4-甲氧基哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[1-(8-氯-5-吗啉-4-基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(4-羥基哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺； 2-胺基-N-{1-[5-(4-溴哌啶-1-基)-8-氯咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(3-羥基吡咯啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(1,1-二氧負離子基-1,2,5-硫二氮杂环庚烷-5-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-{8-氯-5-[(3S,5S)-3,5-二羥基哌啶-1-基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(1,1-二氧負離子基-1,4-硫氮杂环庚烷-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-{8-氯-5-[(3S)-3-羥基哌啶-1-基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(4-氰基哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-{8-氯-5-[(3R,5R)-3,5-二羥基哌啶-1-基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-{8-氯-5-[(3R,5S)-3,5-二羥基哌啶-1-基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-{8-氯-5-[(3R,5R)-3-氟-5-羥基哌啶-1-基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-{8-氯-5-[(3S,5R)-3-氰基-5-羥基哌啶-1-基]咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基}乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(8-氯-5-(1,1-二氧負離子基-1,4-硫氮杂环庚烷-4-基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(1,1-二氧負離子基-1,2,5-硫二氮杂环庚烷-5-基)-1-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{(1S)-1-[1,8-二氯-5-(1,1-二氧負離子基-1,2,5-硫二氮杂环庚烷-5-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺； 2-胺基-N-{(1S)-1-[1,8-二氯-5-(5-側氧基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[1,8-二氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代吗啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[1,8-二氯-5-(4-氰基哌啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[8-氯-1-氰基-5-(1,1-二氧負離子基硫代吗啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(8-氯-1-氰基-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-吗啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{[8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代吗啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]甲基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-((8-氯-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-吗啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-((8-氯-5-(2,2-二甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-吗啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-((1,8-二氯-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-吗啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-((1,8-二氯-5-(2,2-二甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-吗啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-((8-氯-5-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-((1,8-二氯-5-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-((8-氯-1-氰基-5-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-((8-氯-1-氰基-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-吗啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(8-氯-1-氰基-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-吗啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺； 2-胺基-N-((8-氯-1-氰基-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-吗啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)(環丙基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(8-氯-1-氰基-5-(2-甲基-1,1-二氧負離子基硫代(N-吗啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代吗啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]丙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代吗啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]丙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-{1-[8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代吗啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基]-2,2,2-三氟乙基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-(1-(8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代(N-吗啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-((8-氯-5-(1,1-二氧負離子基硫代(N-吗啉基))咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)(環丙基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[1-(8-氯-5-環己基咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[1-(8-氯-3-甲基-5-苯基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；2-胺基-N-[1-(8-氯-5-苯基[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
  71. 如申請專利範圍第1項、第2項、第50項及第70項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中與R1連接之碳原子呈(R)立體構形。
  72. 如申請專利範圍第1項、第2項、第50項及第70項中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中與R1連接之碳原子呈(S)立體構形。
  73. 一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第1項至第72項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
  74. 一種抑制PI3Kγ激酶之活體外(in vitro)方法，其包括使該PI3Kγ激酶與如申請專利範圍第1項至第72項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
  75. 如申請專利範圍第74項之活體外方法，其中相對於PI3Kα、PI3Kβ及PI3Kδ激酶中之一或多者，該化合物或其醫藥學上可接受之鹽選擇性地抑制PI3Kγ激酶。
  76. 一種如申請專利範圍第1項至第72項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造供治療與PI3Kγ激酶之異常表現或活性相關之疾病或病症的藥劑。
  77. 如申請專利範圍第76項之用途，其中該疾病或病症為自體免疫疾病或病症、癌症、心血管疾病或神經退化性疾病。
  78. 如申請專利範圍第76項之用途，其中疾病或病症為肺癌、黑色素瘤、胰臟癌、乳癌、前列腺癌、肝癌、結腸癌、子宮內膜癌、膀胱癌、皮膚癌、子宮癌、腎癌、胃癌或肉瘤。
  79. 如申請專利範圍第78項之用途，其中該肉瘤為阿金氏腫瘤(Askin's tumor)、葡萄樣肉瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、惡性血管內皮細胞瘤、惡性神經鞘瘤、骨肉瘤、肺泡軟部肉瘤、血管肉瘤、葉狀囊肉瘤、隆突性皮膚纖維肉瘤、類結締織腫瘤、結締組織增生性小圓細胞腫瘤、上皮樣肉瘤、骨外軟骨肉瘤、骨外骨肉瘤、纖維肉瘤、胃腸基質腫瘤(GIST)、血管外皮細胞瘤、血管肉瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌肉瘤、脂肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴肉瘤、惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)、神經纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、滑膜肉瘤或未分化多形性肉瘤。
  80. 如申請專利範圍第76項之用途，其中該疾病或病症為急性骨髓性白血病、急性單核細胞性白血病、小淋巴細胞性淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、多發性骨髓瘤、T細胞急性淋巴母細胞性白血病(T-ALL)、皮膚T細胞淋巴瘤、大顆粒性淋巴細胞性白血病、成熟(周邊)t細胞贅瘤(PTCL)、間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)或淋巴母細胞性淋巴瘤。
  81. 如申請專利範圍第80項之用途，其中該成熟(周邊)t細胞贅瘤(PTCL)為T細胞前淋巴細胞性白血病、T細胞顆粒性淋巴細胞性白血病、侵襲性NK細胞白血病、蕈樣真菌病/塞扎萊症候群(Sezary syndrome)、間變性大細胞淋巴瘤(T細胞型)、腸病型T細胞淋巴瘤、成人T細胞白血病 /淋巴瘤或血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤。
  82. 如申請專利範圍第80項之用途，其中該間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)為全身性ALCL或原發性皮膚ALCL。
  83. 如申請專利範圍第76項之用途，其中該疾病或病症為伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、急性髓母細胞性白血病、慢性骨髓性白血病、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、毛細胞白血病、套細胞淋巴瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤、結節外邊緣區淋巴瘤、瓦登斯特隆氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、前淋巴細胞性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、骨髓纖維化、黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、淋巴瘤樣肉芽腫病、脾邊緣區淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、漿細胞性白血病、髓外漿細胞瘤、潛伏骨髓瘤(又名無症狀骨髓瘤)、無確定意義單株丙球蛋白病(MGUS)或彌漫性大B細胞淋巴瘤。
  84. 如申請專利範圍第83項之用途，其中非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)為復發性NHL、難治性NHL、復發性濾泡性NHL、無痛性NHL(iNHL)或侵襲性NHL(aNHL)。
  85. 如申請專利範圍第83項之用途，其中該彌漫性大B細胞淋巴瘤為活化型B細胞樣(ABC)彌漫性大B細胞淋巴瘤或生發中心B細胞(GCB)彌漫性大B細胞淋巴瘤。
  86. 如申請專利範圍第83項之用途，其中該伯基特氏淋巴瘤為地方性伯基特氏淋巴瘤、散發性伯基特氏淋巴瘤或類伯基特氏淋巴瘤。
  87. 如申請專利範圍第76項之用途，其中該疾病或病症為變形性關節炎、多發性硬化、全身性紅斑狼瘡、哮喘、過敏反應、胰臟炎、牛皮癬、過敏、腎小球性腎炎、炎症性腸病(例如克羅恩氏病(Crohn’s disease)及潰瘍性結腸炎)、血栓形成、腦膜炎、腦炎、糖尿病性視網膜病變、良性前列腺肥大、重症肌無力、休格倫氏症候群(Sjögren’s syndrome)、骨關節炎、再狹窄或動脈粥樣硬化。
  88. 如申請專利範圍第76項之用途，其中該疾病或病症為心臟肥大、心肌細胞功能障礙、慢性阻塞性肺病(COPD)、血壓升高、局部缺血、局部 缺血-再灌注、血管收縮、貧血(例如溶血性貧血、再生不良性貧血或純紅血球貧血)、細菌感染、病毒感染、移植物排斥、腎病、過敏性休克纖維化、骨骼肌萎縮、骨骼肌肥大、血管生成、敗血症、移植物排斥、腎小球硬化、漸進性腎纖維化、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、自體免疫溶血性貧血、血管炎、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、天皰瘡或膜性腎病變。
  89. 如申請專利範圍第88項之用途，其中該特發性血小板減少性紫癜(ITP)為復發性ITP或難治性ITP。
  90. 如申請專利範圍第88項之用途，其中該血管炎為白塞氏病(Behçet's disease)、寇甘氏症候群(Cogan's syndrome)、巨細胞性動脈炎、風濕性多肌痛症(PMR)、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、柏格氏病(Buerger's disease)(閉塞性血栓性血管炎)、中樞神經系統血管炎、川崎病(Kawasaki disease)、多發性結節性動脈炎、查格-施特勞斯症候群(Churg-Strauss syndrome)、混合型冷凝球蛋白血症性血管炎(原發性或C型肝炎病毒(HCV)誘導型)、亨-舒二氏紫癜(Henoch-Schönlein purpura，HSP)、過敏性血管炎、顯微多血管炎、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)或抗嗜中性白血球細胞質抗體相關(ANCA)全身性血管炎(AASV)。
  91. 如申請專利範圍第76項之用途，其中該疾病或病症為阿茲海默氏病、中樞神經系統损傷或中風。
  92. 如申請專利範圍第76項至第91項中任一項之用途，其中該藥劑進一步包括或與JAK1及/或JAK2之抑制劑或PI3Kδ之抑制劑合併投與。
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