DE10207843A1

DE10207843A1 - Mikrolia-Inhibitoren zur Unterbrechung von Interleukin 12 und IFN-gamma vermittelten Immunreaktionen

Info

Publication number: DE10207843A1
Application number: DE10207843A
Authority: DE
Inventors: Thorsten Blume; Wolf-Dietrich Doecke; Wolfgang Halfbrodt; Joachim Kuhnke; Ursula Moenning; Bernd Elger; Herbert Schneider
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2002-02-15
Filing date: 2002-02-15
Publication date: 2003-09-04
Also published as: RS71304A; EP1474138A1; RU2004127677A; ZA200407382B; AR039556A1; KR20040084909A; ECSP045297A; WO2003068225A1; MXPA04007943A; CA2475770A1; TW200306823A; PL371327A1; JP2005522447A; UA81111C2; NO20043840L; PE20030906A1; AU2003245523A1; CN1756546A; UY27662A1; BR0307706A

Abstract

Die Erfindung beschreibt die Verwendung von Mikroglia-Inhibitoren zur Herstellung von Arzneimitteln, die Interleukin 12 (IL 12) und Interferon-gamma vermittelte Immunreaktionen inhibieren, und deren Verwendung zur Behandlung von T-Zell-vermittelten immunologischen Erkrankungen und nicht T-Zell-vermittelten Entzündungsreaktionen.

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Mikroglia-Inhibitors zur Herstellung eines Arzneimittels, das Interleukin 12 (IL 12) und Interferon-γ vermittelte Immunreaktionen inhibiert, und dessen Verwendung zur Behandlung von T- Zell-vermittelten immunologischen Erkrankungen und nicht T-Zell-vermittelten Entzündungsreaktionen.

Das Immunsystem umfasst eine Vielzahl von Zellen und Gewebekomplexen, die hauptsächlich über lösliche Faktoren miteinander kommunizieren. Es ist bekannt, dass viele immunologische Erkrankungen durch eine Inbalance von löslichen Immunfaktoren, wie z. B. den Cytokinen, ausgelöst werden (Mosmann and Coffmann., Ann. Rev. Immunol. 7: 145-173 (1989 Street and Mosmann, FASEB J. 5: 171-177 (1991); Lucey et al., Clin. Microbiol. Rev. 4: 532-562 (1996); Powrie and Coffman, Trends Pharmacol. Sci 14: 164-168 (1993); Singh et al., Immunolog. Res., 20: 164-168 (1999)). So gibt es zum Beispiel eine Vielzahl von Hinweisen auf eine Rolle von Interferon gamma und Interleukin 12 in der Pathogenese von Autoimmun-Erkrankungen. Speziell zu nennen sind Erkrankungen, die durch eine T-Zell-vermittelte inflammatorische Reaktion gekennzeichnet sind, wie die Multiple Sklerose, Diabetes, chronische inflammatorische Darm-Erkrankungen (Inflammatory Bowel Diseases). Das Cytokin Interleukin 12 (IL 12) wird von phagozytären Zellen, wie Makrophagen/Monozyten, Dendriten, B-Zellen und anderen Antigenpräsentierenden Zellen (APC), produziert und beeinflusst sowohl die Funktion von natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) als auch die von T-Lymphozyten. IL 12 kann in beiden Zelltypen die Produktion von Interferon gamma (IFNγ) anregen. T-Lymphozyten kann man grob in zwei Kategorien einteilen, die durch die Expression von bestimmten Oberflächen-Antigenen (CD4 und CD8) charakterisiert sind: CD4-positive T-Zellen (Helfer-T-Zellen) und CD8-positive T- Zellen (zytotoxische T-Zellen). Die CD4-Zellen können wiederum in T-Helfer- Zellen 1 (Th1) und T-Helfer-Zellen 2 (Th2) unterteilt werden. Speziell die Th1- vermittelten Immunantworten sind mit der Pathogenese zahlreicher Immunerkrankungen, speziell den Autoimmun-Erkrankungen, assoziiert, wie z. B.: Typ I Insulin-abhängiger Diabetes Mellitus (IDDM), Multiple Sklerose, Allergisches Kontaktekzem, Psoriasis, Rheumatoide Arthritis, chronische inflammatorische Darmerkrankungen ("Inflammatory Bowel diseases" - Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), Lupus-Erkrankungen und andere Kollagenosen sowie akute -Abstoßungsreaktionen in der Allotransplantation ("Host-versus-Graft "- Allotransplantatabstossung, "Graft-versus-host Disease").

Von Interleukin 12 ist bekannt, dass es eine kritische Rolle in der Regulation der Th1-Antwort spielt. Interleukin 12 induziert in diesen Zellen die Produktion von hauptsächlich IL-2, IFNγ, TNFα und TNFβ (Mosmann and Sad, Immunol. Today 17: 138-146 (1996); Gately et al., Annu. Rev. Immunol. 16: 495-521 (1998)). Speziell IFNγ ist ein potenter Vermittler der IL-12-Wirkung. Eine Überproduktion von Interferon gamma kann beispielsweise für die MHC II (Major Histocompatibility Complex)-assoziierten Autoimmunerkrankungen verantwortlich sein (. Zusätzlich gibt es auch genügend Evidenzen hinsichtlich einer pathologischen Rolle von Interferon gamma in allergischen Erkrankungen sowie der Sarcoidosis und der Psoriasis (Billiau A., Adv. Immunol., 62: 61-130 (1996); Basham et al. J. Immunol. 130: 1492-1494 (1983); Hu et al., Immunology, 98: 379-385 (1999); Seery JP., Arthritis Res., 2: 437-440 (2000)). Darüberhinaus sind IL-12 und IL-12/IL-18-induziertes IFNγ aus NK-Zellen wesentlich in den Pathomechanismus nicht T-zellvermittelter Entzündungsreaktionen (z. B. "Toxic Shock Syndrome", Endotoxinämie, Sepsis und Septischer Schock, ARDS, "first dose response" bei Antikörpertherapie z. B. OKT3-Gabe bei Allotransplantation) beteiligt (Kum et al., Infect Immun. 69: 7544-7549 (2001); Arad et al., J Leukoc. Biol. 69: 921-927 (2001); Hultgren et al., Arthritis Res. 3: 41-47 (2001), Arndt et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 22: 708-713 (2000); Grohmann et al., J. Immunol. 164: 4197-4203 (2000); Muraille et al., Int. Immunol. 11: 1403-1410 (1999)). IL-12 spielt ebenfalls eine Rolle bei Entzündungen mit derzeit unklaren Pathomechanismen (z. B. Eklampsie) (Hayakawa et al., J. Reprod. Immunol. 47: 121-138 (2000); Daniel et al., Am. J. Reprod. Immunol. 39: 376-380 (1998)).

Neben Interleukin 12 und IFNγ wird noch anderen Cytokinen eine Rolle in der Pathogenese von Immunerkrankungen und systemischen Entzündungsreaktionen zugeschrieben, wie beispielsweise dem TNFα. TNFα spielt eine bedeutende pathologische Rolle bei Infektionserkrankungen (wie Sepsis, "toxic shock syndrome" (Tracey et al., Nature 330: 662-664 (1987); Basger et al., Circ. Shock, 27: 51-61 (1989); Hinshaw et al., Circ. Shock, 30: 279-292 (1990); Waage A., Lancet, 351: 603 (1998); Cohen et al., Lancet, 351: 1731 (1998)), aber auch zahlreichen anderen immun-vermittelten Erkrankungen.

Für die Behandlung von IL 12-vermittelten Erkrankungen und für die Verminderung der akuten Symptome dieser Erkrankungen werden häufig Corticosteroide eingesetzt, deren Nebenwirkungen insbesondere bei Langzeitbehandlung häufig zum Abbruch der Behandlung führen.

Die Aktivierung der Mikroglia stellt einen zentralen Schritt im Entzündungsgeschehen von nahezu allen degenerativen Erkrankungen des Zentralen Nervensystems dar. Die Mikroglia können über einen längeren Zeitraum in dem aktivierten Zustand bleiben, in dem sie verschiedene Entzündungsfaktoren, z. B. reaktive Sauerstoff/Stickstoff-Intermediate, Proteasen, Cytokine, Komplement-Faktoren und Neurotoxine, produzieren und sekretieren. Diese wiederum bewirken neuronale Dysfunktion und Degeneration. Die Aktivierung von Mikroglia kann durch verschiedene Stimuli erfolgen, wie z. B. Aβ-Peptid (β-Amyloid, Araujo, D. M. and Cotman, C. M., Brain Res. 569: 141-145 (1992)), Prion-Protein, Cytokine oder durch Zellfragmente (Combs, C. K. et al., J. Neurosci. 19: 928-939 (1999); Wood, P. L., Neuroinflammation: Mechanisms and Management, Humana Press (1998).

Verbindungen, die nach Stimulierung mit dem Aβ-Peptid die Aktivierung der Mikroglia hemmen, werden in WO 01/51473, DE-Aktenzeichen 101 34 775.8 und DE-Aktenzeichen 101 35 050.3 beschrieben. Daraus ist auch bekannt, dass Benzimidazole, die die Aktivierung der Mikroglia hemmen, zur Behandlung neuroinflammatorischer Erkrankungen, wie AIDS-Dementia, Amyotrophe Lateralsklerose, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, Down's Syndrome, diffuse Lewy Body Krankheit, Huntington's Krankheit, Leukencephalopathy, Multiple Sklerose, Parkinsonsche Krankheit, Picksche Krankheit, Alzheimersche Krankheit, Schlaganfall, temporäre Lobe-Epilepsie und von Tumoren, eingesetzt werden.

Der Erfindung liegt das Problem zugrunde, ein Mittel bereit zu stellen, das zur Behandlung immunologischer Erkrankungen geeignet ist, wobei die immunologischen Erkrankungen ausgelöst werden durch verstärkte Produktion von Cytokinen wie z. B. IL 12, IFNγ und TNFα ohne auf andere Faktoren im Immunsystem einzuwirken, wodurch Nebenwirkungen verringert bzw. verhindert werden.

Es wurde nun gefunden, dass überraschenderweise Mikroglia-Inhibitoren die Produktion von IL 12 und IFNγ inhibieren und die Interleukin-10-Produktion (IL 10) induzieren und daher Verwendung finden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer T-Zell-vermittelten, speziell Th1-Zellvermittelten, immunologischen Erkrankung sowie nicht T-Zell-vermittelten pathophysiologischen Entzündungsreaktionen.

Wie vorne ausgeführt, können T-Lymphozyten nach der Expression ihrer Oberflächen-Antigene in CD4-positive T-Zellen (Helfer-T-Zellen) und CD8- positive T-Zellen (zytotoxische T-Zellen) unterteilt werden und die CD4-Helfer-T- Zellen (Th-Zellen) wiederum in T-Helfer-Zellen 1 (Th1) und T-Helfer-Zellen 2 (Th2), die sich u. a. in ihrer Fähigkeit unterscheiden, Toleranz zu verhindern. Die Cytokine IL 12 und IFNγ spielen eine wichtige Rolle in der Induktion und Aufrechterhaltung der TH1 Zell-Differenzierung. Ausdifferenzierte Th1 Zellen sezernieren IFNγ, Interleukin 2 und TNFα/β. Diese Cytokine aktivieren wiederum Makrophagen und cytotoxische CD 8 positive T-Zellen.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von Mikroglia-Inhibitoren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Unterbrechung der IL 12 bzw. IFNγ Produktion in Zellen monozytären Ursprungs bzw. T-Zellen und NK-Zellen. Auf Grund ihrer Fähigkeit, die Produktion von IL 12 und TNFα in Monozyten/Makrophagen/Dendriten und die IFNγ Produktion in T-Zellen und NK-Zellen zu unterbrechen und die Induktion der IL-10-Produktion zu erhöhen, sind Mikroglia-Inhibitoren zur Behandlung zahlreicher Erkrankungen geeignet, die durch die verstärkte Produktion von Cytokinen, wie z. B. TNFα,β, IFNγ, IL-2 und IL12 ausgelöst werden, wie inflammatorische Erkrankungen, die nicht auf Neuroinflammation beruhen, Autoimmun-Erkrankungen, allergische und infektiöse Erkrankungen, Toxin-induzierte Entzündungen, pharmakologisch ausgelöste Entzündungsreaktionen sowie pathophysiologisch relevante Entzündungsreaktionen derzeit unklarer Genese.

Beispiele für inflammatorische und autoimmune Erkrankungen sind: chronische inflammatorische Darm-Erkrankungen (Inflammatory Bowel Diseases, Crohn's Disease, Ulcerative Colitis), Arthritis, allergisches Kontaktekzem, Psoriasis, Pemphigus, Asthma, Multiple Sklerose, Diabetes, Typ-I Insulin-abhängiger Diabetes Mellitus, Rheumatoide Arthritis, Lupus-Erkrankungen und andere Kollagenosen, Graves' Disease, Hashimoto's Disease, "Graft-versus-host- Disease" und Transplantatabstossung.

Beispiele für allergische, infektiöse und Toxin-ausgelöste und Ischämieausgelöste Erkrankungen sind: Sarkoidose, Asthma, hypersensitive Pneumonitis, Sepsis, septischer Schock, Endotoxin-Schock, Toxisches Schocksyndrom, Toxisches Leberversagen, ARDS (Akutes Atemnot-Syndrom), Eklampsie, Kachexie, akute Virusinfektionen (z. B. Mononukleose, fulminante Hepatitis), Organschädigung nach Reperfusion.

Ein Beispiel für eine pharmakologisch ausgelöste Entzündung mit pathophysiologischer Relevanz ist die "first dose response" nach Gabe von Anti- T-Zellantikörpern wie OKT3.

Ein Beispiel für systemische Entzündungsreaktionen derzeit unklarer Genese ist die Eklampsie.

Erfindungsgemäß geeignet sind als Mikroglia-Inhibitoren Verbindungen, die bei Stimulierung mit dem Aβ-Peptid eine Hemmung der Mikroglia-Aktivität von mindestens 20% und eine Hemmung der Cytokin-Aktivität von mindestens 30% erzielen. Die biologischen Eigenschaften der Mikroglia-Inhibitoren können nach den dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise mit Hilfe der nachfolgend und den in WO 01/51473 beschriebenen Untersuchungsmethoden, gezeigt werden.

Insbesondere geeignete Mikroglia-Inhibitoren mit den oben beschriebenen Eigenschaften sind Benzimidazole der Formel I, deren tautomere und isomere Formen und Salze.

Darin sind:
R¹ eine Arylgruppe oder eine fünf- oder sechsgliedrige Heteroarylgruppe mit einem oder zwei Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, wobei die Aryl- oder Heteroarylgruppe mit bis zu drei Resten unabhängig voneinander substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend:
F, Cl, Br,
C(NH)NH₂, C(NH)NHR⁴, C(NH)NR⁴R⁴', C(NR⁴)NH₂, C(NR⁴)NHR⁴',
C(NR⁴)NR⁴R⁴,
X-OH, X-OR⁴, X-OCOR⁴, X-OCONHR⁴,
X-COR⁴, X-C(NOH)R⁴,
X-CN, X-COOH, X-COOR⁴, X-CONH₂, X-CONR⁴R⁴, X-CONHR⁴,
X-CONHOH,
X-SR⁴, X-SOR⁴, X-SO₂R⁴,
SO₂NH₂, SO₂NHR⁴, SO₂NR⁴R⁴',
NO₂, X-NH₂, X-NHR⁴, X-NR⁴R⁴', X-NHSO₂R⁴, X-NR⁴SO₂R⁴',
X-NHCOR⁴, X-NHCOOR⁴, X-NHCONHR⁴ und
R⁴,
wobei X eine Bindung, CH₂, (CH₂)₂ oder CH(CH₃)₂ ist, wobei ferner die Reste R⁴ und R⁴' gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen unabhängig voneinander gewählt werden und
wobei zwei Substituenten an R¹ wenn sie zueinander orthoständig sind, jeweils so miteinander verknüpft sein können, dass sie gemeinsam eine Methandiylbisoxy-, Ethan-1,2-diylbisoxy-, Propan- 1,3-diyl- oder Butan-1,4-diylgruppe bilden, oder
ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C_1-6Alkyl, (C_0-3-Alkandiyl-C_3-7-Cycloalkyl) und C_3-6Alkenyl,
in dem ein H-Atom gegen einen heterocyclischen Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Piperazin, Morpholin, Piperidin und Pyrrolidin, derart ausgetauscht sein kann, dass eine Bindung zu einem ersten N-Atom des heterocyclischen Restes gebildet wird, wobei die genannten Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenylreste und der heterocyclische Rest mit bis zu zwei Resten substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C_0-2-Alkandiyl-OH, C_0-2-Alkandiyl-OR⁷,
C_0-2-Alkandiyl-NH₂, C_0-2-Alkandiyl-NHR⁷, C_0-2-Alkandiyl-NR⁷R⁷', C_0-2-Alkandiyl-NHCOR⁷, C_0-2-Alkandiyl-NR⁷COR⁷', C_0-2-Alkandiyl- NHSO₂R⁷, C_0-2-Alkandiyl-NR⁷SO₂R⁷', C_0-2-Alkandiyl-CO₂H, C_0-2- Alkandiyl-CO₂R⁷,
C_0-2-Alkandiyl-CONH₂, C_0-2-Alkandiyl-CONHR⁷ C_0-2-Alkandiyl- CONR⁷R⁷', Phenyl und einen fünf- oder sechsgliedrigen Heteroarylrest, wobei der Heteroarylrest ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, enthält, wobei ferner der Phenyl- und der Heteroarylrest mit bis zu zwei Resten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH₃, C₂H₅, OH, OCH₃, OC₂H₅, NO₂, N(CH₃)₂, CF₃, C₂F₅ und SO₂NH₂, substituiert sein kann und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan-1,2-diylbisoxygruppe tragen kann,
wobei der Piperazinrest an einem zweiten Stickstoffatom auch mit R⁷, COR⁷ oder SO₂R⁷ substituiert sein kann,
wobei R⁷ und R⁷' unabhängig voneinander gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen ausgewählt werden können,
R² -Z-R²' eine Arylgruppe oder eine fünf- oder sechsgliedrige Heteroarylgruppe mit ein oder zwei Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, eine Benzothienylgruppe oder eine Indolylgruppe, wobei die genannte Aryl- oder Heteroarylgruppe mit bis zu drei Resten unabhängig voneinander substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend
F, Cl, Br,
C(NH)NH₂, C(NH)NHR⁴, C(NH)NR⁴R⁴', C(NR⁴)NH₂, C(NR⁴)NHR⁴',
C(NR⁴)NR⁴R⁴',
X-OH, X-OR⁴, X-OCOR⁴, X-OCONHR⁴,
X-COR⁴, X-C(NOH)R⁴,
X-CN, X-COOH, X-COOR⁴, X-CONH₂, X-CONR⁴R⁴', X-CONHR⁴,
X-CONHOH,
X-SR⁴, X-SOR⁴, X-SO₂R⁴,
SO₂NH₂, SO₂NHR⁴, SO₂NR⁴R⁴',
NO₂, X-NH₂, X-NHR⁴, X-NR⁴R⁴', X-NHSO₂R⁴, X-NR⁴SO₂R⁴',
X-NHCOR⁴, X-NHCOOR⁴, X-NHCONHR⁴ und
R⁴,
wobei X eine Bindung, CH₂, (CH₂)₂, oder CH(CH₃)₂ ist, wobei ferner die Reste R⁴ und R⁴' gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen unabhängig voneinander gewählt werden und
wobei zwei Reste an R¹, wenn sie zueinander orthoständig sind, so miteinander verknüpft sein können, dass sie gemeinsam eine Methandiylbisoxy-, Ethan-1,2-diylbisoxy-, Propan-1,3-diyl- oder Butan-1,4-diylgruppe bilden,
Z NH, NR²", O, S, SO oder SO₂, wobei R" die nachfolgend angegebene Bedeutung hat,
R²' und R²" unabhängig voneinander jeweils ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend:
C_1-4-Perfluoralkyl, C_1-6-Alkyl, (C_0-3-Alkandiyl-C_3-7Cycloalkyl), (C_0-3-Alkandiyl-Aryl) und (C_0-3-Alkandiyl-Heteroaryl),
wobei die Heteroarylgruppe fünf- oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend
N, S und O, und
wobei die Aryl- und Heteroarylgruppe jeweils mit bis zu zwei Resten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH₃, C₂H₅, OH, OCH₃, OC₂H₅, NO₂, N(CH₃)₂, CF₃, C₂F₅ und SO₂NH₂, substituiert sein können und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan-1,2-diylbisoxygruppe tragen können, und
weiterhin ein Ringglied in einem fünfgliedrigen Cycloalkylring Ring-N oder Ring-O sein kann und ein oder zwei Ringglieder in einem sechs- oder siebengliedrigen Cycloalkylring Ring-N- und/oder Ring- O-Atome sein können, wobei die Ring-N-Atome gegebenenfalls mit C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkanoyl substituiert sein können,
oder R²' und R²" gemeinsam mit Z einen fünf- bis siebengliedrigen heterocyclischen Ring bilden, wenn Z ein N-Atom ist, wobei Z die weiter oben angegebene Bedeutung hat, wobei ferner der heterocyclische Ring ein weiteres N-, O- oder S-Atom enthalten und optional substituiert sein kann mit einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C_1-4-Alkyl, (C_0-3-Alkandiyl-C_1-3-Alkoxy), C_1-4- Alkanoyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Aryl,
R³ unabhängig voneinander ein oder zwei Reste, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend:
Wasserstoff,
F, Cl, Br,
OH, OR⁴, OCOR⁴, OCONHR⁴,
COR⁴,
CN, COOH, COOR⁴, CONH₂, CONHR⁴, CONR⁴R⁴', CONHOH,
CONHOR⁴,
SR⁴, SOR⁴, SO₂R⁴, SO₂NH₂, SO₂NHR⁴, SO₂NR⁴R⁴',
NO₂, NH₂, NHR⁴, NR⁴R⁴',
NHSO₂R⁴, NR⁴SO₂R⁴', NHSO₂R⁶, NR⁴SO₂R⁶,
NHCOR⁴, NHCOOR⁴, NHCONHR⁴ und R⁴,
wobei die Reste R⁴, R⁴' und R⁶ gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen unabhängig voneinander gewählt werden,
A eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C_1-10- Alkandiyl, C_2-10-Alkendiyl, C_2-10-Alkindiyl und
(C_0-3-Alkandiyl-C_3-7-Cycloalkandiyl-C_0-3-Alkandiyl),
wobei in einem fünfgliedrigen Cycloalkylring ein Ringglied Ring-N oder Ring-O sein kann und in einem sechs- oder siebengliedrigen Cycloalkylring ein oder zwei Ringglieder jeweils Ring-N- und/oder Ring-O-Atome sein können, wobei die Ring-N-Atome
gegebenenfalls mit C_1-3-Alkyl oder
C_1-3-Alkanoyl substituiert sein können,
wobei in den oben genannten aliphatischen Ketten ein C-Atom gegen O, NH, N-C_1-3-Alkyl oder N-C_1-3-Alkanoyl ausgetauscht sein kann und wobei Alkyl- oder Cycloalkylgruppen optional mit einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend =O, OH, O-C_1-3-Alkyl, NH₂, NH-C_1-3-Alkyl, NH-C_1-3-Alkanoyl, N(C_1-3-Alkyl)₂ und N(C_1-3- Alkyl)(C_1-3-Alkanoyl), substituiert sein können,
B ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend COOH, COOR⁵, CONH₂, CONHNH₂, CONHR⁵, CONR⁵R⁵', CONHOH, CONHOR⁵ und
Tetrazolyl,
jeweils gebunden an ein C-Atom der Gruppe A,
wobei die Reste R⁵ und R⁵' unabhängig voneinander gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen gewählt werden,
Y eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend O, NH, NR⁴, NCOR⁴, NSO₂R⁴ und NSO₂R⁶,
wobei R⁴ und R⁶ die weiter unten angegebenen Bedeutungen haben,
worin in den vorstehenden Resten die Reste R⁴, R⁴', R⁵, R⁵' und R⁶ die folgenden Bedeutungen haben; darin sind:
R⁴ und R⁴' unabhängig voneinander jeweils ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend CF₃, C₂F₅, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-3-Alkinyl und
(C_0-3-Alkandiyl-C_3-7-Cycloalkyl),
wobei in einem fünfgliedrigen Cycloalkylring ein Ringglied Ring-N oder Ring-O sein kann und in einem sechs- oder siebengliedrigen Cycloalkylring ein oder zwei Ringglieder jeweils Ring-N- und/oder Ring-O-Atome sein können, wobei die Ring-N-Atome
gegebenenfalls mit C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkanoyl substituiert sein können,
R⁵ und R⁵' unabhängig voneinander jeweils ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, wobei ein C-Atom gegen O, S, SO, SO₂, NH, N-C_1-3-Alkyl oder N-C_1-3-Alkanoyl ausgetauscht sein kann, ferner (C_0-3-Alkandiyl-C_3-7-Cycloalkyl), wobei in einem fünfgliedrigen Cycloalkylring ein Ringglied Ring-N oder Ring-O sein kann und in einem sechs- oder siebengliedrigen Cycloalkylring ein oder zwei Ringglieder jeweils Ring-N- und/oder Ring-O-Atome sein können, wobei die Ring-N-Atome
gegebenenfalls mit C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkanoyl substituiert sein können, sowie ferner (C_0-3-Alkandiyl-Aryl) und (C_0-3-Alkandiyl- Heteroaryl), wobei die Heteroarylgruppe fünf- oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O,
wobei alle zuvor genannten Alkyl- und Cycloalkylreste mit bis zu zwei Resten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend CF₃, C₂F₅, OH, O-C_1-3-Alkyl, NH₂, NH-C_1-3-Alkyl, NH-C_1-3-Alkanoyl, N(C_1-3- Alkyl)₂, N(C_1-3-Alkyl)(C_1-3-Alkanoyl), COOH, CONH₂ und COO-C_1-3- Alkyl, und alle zuvor genannten Aryl- und Heteroarylgruppen mit bis zu zwei Resten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH₃, C₂H₅, OH, OCH₃, OC₂H₅, NO₂, N(CH₃)₂, CF₃, C₂F₅ und SO₂NH₂, substituiert sein können und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan-1,2-diylbisoxygruppe tragen können, oder R⁵ und R⁵' gemeinsam mit dem Amid-N-Atom von B einen fünf- bis siebengliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden, der ein weiteres N- oder O- oder S- Atom enthalten kann und der substituiert sein kann mit C_1-4-Alkyl, (C_0-2-Alkandiyl-C_1-4-Alkoxy), C_1-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Aryl,
R⁶ ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend (C_0-3-Alkandiyl- Aryl) und (C_0-3-Alkandiyl-Heteroaryl), wobei die Heteroarylgruppe fünf- oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, und wobei die Aryl- und Heteroarylgruppen mit bis zu zwei Resten substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH₃, C₂H₅, OH, OCH₃, OC₂H₅, NO₂, N(CH₃)₂, CF₃, C₂F₅ und SO₂NH₂, und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan-1,2- diylbisoxygruppe tragen können,
R⁷ und R⁷' unabhängig voneinander R⁴ oder R⁶.

Bevorzugt sind solche Benzimidazolderivate, bei denen der Substituent B-A-Y an die 6-Position des Benzimidazols gebunden ist.

Die vorliegende Erfindung umfasst auch physiologisch verträgliche Salze sowie Ester der vorgenannten Verbindungen, insbesondere die Säuresalze der Stickstoffbasen der erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate, ferner die Salze von Carbonsäuren der erfindungsgemäßen Derivate mit Basen sowie die Ester der Carbonsäuren der Derivate sowie von Carbonsäuren, die von Carbonsäure- Derivaten abgeleitet sind, etwa von Carbsonäureamiden.

Die Benzimidazolderivate können ein chirales Zentrum oder mehrere chirale Zentren aufweisen, so dass die Verbindungen in mehreren isomeren Formen auftreten können. Die Verbindungen der Formel I können auch als Tautomere, Stereoisomere oder geometrische Isomere vorliegen. Die Erfindung umfasst auch alle möglichen Isomeren, wie E- und Z-Isomere, S- und R-Enantiomere, Diastereomere, Razemate und Gemische derselben einschliesslich der tautomeren Verbindungen. Alle diese isomeren Verbindungen sind - auch wenn jeweils nicht ausdrücklich angegeben - Bestandteil der vorliegenden Erfindung. Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden, wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung, in die Enantiomeren bzw. E/Z- Isomeren aufgetrennt werden.

Die in den Benzimidazol-Verbindungen enthaltenen Heteroarylgruppen sind aus fünf oder sechs Gerüstatomen aufgebaut und können ein oder zwei Heteroatome enthalten. Heteroatome sind Sauerstoff (O), Stickstoff (N) und Schwefel (S). Beispiele für Heteroarylgruppen sind Pyrrolyl, Thienyl, Furanyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl. Wenn die Heteroarylgruppen Teil von R¹ oder R² sind, wird die Gruppe über ein C-Atom an das jeweilige N-Atom des Benzimidazolgerüsts bzw. an den Substituenten Z gebunden.

Als Arylreste kommen vor allem der Phenylrest, aber auch der Naphthylrest in Frage. Die Aryl- und Heteroarylreste können in beliebiger Weise an das Benzimidazol-Grundgerüst oder eine andere Gruppe gebunden sein, beispielsweise als 1- oder 2-Naphthyl oder als 2-, 3- oder 4-Pyridinyl.

Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sek-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, sek-Pentyl, tert-Pentyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, sek-Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl. Auch die höheren Homologen umfassen jeweils sowohl die linearen als auch die verzweigten Alkylgruppen, also beispielsweise 2-Ethylhexyl für Octyl und 3-Propyl-hexyl für Nonyl.

Perfluorierte Alkyle sind vorzugsweise CF₃ und C₂F₅.

Alkenylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Beispielsweise sind Vinyl, 2-Propenyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, 1-Butenyl, 1-Methyl-1-propenyl, 2- Methyl-2-propenyl und 3-Methyl-2-propenyl Akenylreste im erfindungsgemäßen Sinne.

Alkinylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele hierfür sind Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl und 2-Butinyl.

Unter Cycloalkylgruppen sind jeweils vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl zu verstehen (entspricht C_3-7- Cycloalkyl).

Als gesättigter heterocyclischer Ring bzw. als Cycloalkyl mit einem oder mehreren Heteroatomen werden beispielsweise genannt: Piperidin, Pyrrolidin, Tetrahydrofuran, Morpholin, Piperazin, Hexahydroazepin sowie 2,6-Dimethylmorpholin, N-Phenyl-piperazin, Methoxymethyl-pyrrolidin, wobei die Verknüpfung mit einem dem Ring benachbarten C-Atom über gegebenenfalls vorhandene Ring-N-Atome erfolgen kann.

In der Erfindungsbeschreibung genannte Alkandiyl-, Alkendiyl-, Alkindiyl- und Cyloalkandiyl-Reste sind gleichbedeutend mit Alkylen, Alkenylen, Alkinylen und Cycloalkylen. Soweit in den allgemeinen Formeln der Alkandiylreste die Anzahl der enthaltenen C-Atome angegeben ist und als untere Bereichsgrenze dieser Anzahl der Wert 0 angegeben ist, ist dieser Alkandiylrest im jeweiligen Falle nicht enthalten.

Als Alkane, Alkene und Alkine für A werden beispielsweise genannt:
geradkettiges oder verzweiges Alkandiyl mit einem bis acht C-Atomen, beispielsweise Methandiyl, Ethandiyl, Propandiyl, Butandiyl, Pentandiyl, Hexandiyl, ferner 1-Methylethandiyl, 1-Ethylethandiyl, 1-Methylpropandiyl, 2-Methylpropandiyl, 1-Methylbutandiyl, 2-Methylbutandiyl, 1-Ethylbutandiyl, 2-Ethylbutandiyl, 1-Methylpentandiyl, 2-Methylpentandiyl, 3-Methylpentandiyl sowie analoge Verbindungen.

Geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl und Alkindiyl mit zwei bis acht C- Atomen sind Alkendiylgruppen bzw. Alkindiylgruppen mit Doppel- und Dreifachbindungen in allen möglichen Positionen sowie mit allen möglichen Methyl- oder Ethylsubstitutionen. In diesen Resten können jeweils ein oder zwei C-Atome gegen O, NH, N-C_1-3-Alkyl oder N-C_1-3-Alkanoyl ausgetauscht sein, wobei die ausgetauschte Gruppe durch mindestens zwei C-Atome von Y getrennt ist.

Wenn zwei Reste orthoständig stehen, können sie mit dem benachbarten Aromaten einen gemeinsamen Ring bilden. Verbindungen, in denen N-, O- oder S-Atome an olefinische oder acetylenische Mehrfachbindungen gebunden sind, oder in denen mehrere N-, O-, S- oder Halogenatome an das gleiche aliphatische C-Atom gebunden sind, oder in denen N-, O- oder S-Atome unmittelbar aneinander gebunden sind, sind ausgenommen, sofern diese Verknüpfungen nicht explizit, etwa in den im Anspruch genannten funktionellen Gruppen oder in Heteroaromaten definiert sind.

Die physiologisch verträglichen Säuresalze der Stickstoffbasen der erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate können mit anorganischen und organischen Säuren gebildet werden, beispielsweise mit Oxalsäure, Milchsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure.

Zur Salzbildung von Säuregruppen, insbesondere Carbonsäuregruppen, sind auch die anorganischen oder organischen Basen geeignet, die zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind, wie beispielsweise Alkalihydroxide, insbesondere Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, ferner Ammoniak, sowie Amine, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin und Tris-(hydroxymethyl)- methylamin.

Zur Esterbildung sind alle niederen einwertigen, zweiwertigen und dreiwertigen Alkohole geeignet, insbesondere Methanol, Ethanol, iso-Propanol und tert- Butanol sowie Ethylenglykol und Glycerin.

Besonders bevorzugt sind Benzimidazole mit der allgemeinen Formel I, in denen die nachfolgend angegebenen Reste und Gruppen unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen haben:
R¹ eine Phenylgruppe, die mit bis zu zwei Resten unabhängig voneinander substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend:
F, Cl, Br,
C(NH)NH₂, C(NH)NHR⁴, C(NH)NR⁴R⁴, C(NR⁴)NH₂, C(NR⁴)NHR⁴',
C(NR⁴)NR⁴R⁴',
OH, OR⁴, OCOR⁴, OCONHR⁴,
COR⁴, C(NOH)R⁴,
CN, COOH, COOR⁴, CONH₂, CONR⁴R⁴', CONHR⁴, CONHOH,
SR⁴, SOR⁴, SO₂R⁴,
SO₂NH₂, SO₂NHR⁴, SO₂NR⁴R⁴',
NO₂, NH₂, NHR⁴, NR⁴R⁴', NHCONHR⁴ und
R⁴,
wobei die Reste R⁴ und R⁴' gemäß nachstehend angegebenen Bedeutungen unabhängig voneinander gewählt werden und wobei zwei Substituenten an R¹ so miteinander verknüpft sein können, dass sie gemeinsam eine Methandiylbisoxy-, Ethan-1,2- diylbisoxy-, Propan-1,3-diyl- oder Butan-1,4-diylgruppe bilden, wenn sie zueinander orthoständig sind,
R² eine mono- oder bicyclische C_6-10-Arylgruppe oder eine mono- oder bicyclische 5-10-gliedrige Heteroarylgruppe mit 1-2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S oder O bedeutet, wobei die genannte Aryl- oder Heteroarylgruppe mit bis zu drei der folgenden Substituenten unabhängig voneinander substituiert sein kann:
F, Cl, Br,
XOH, XOR⁴, XOCOR⁴, XOCONHR⁴, XOCOOR⁴,
XCOR⁴, XC(NOH)R⁴, XC(NOR⁴)R⁴, XC(NO(COR⁴))R⁴,
XCOOH, XCOOR⁴, XCONH₂, XCONHR⁴, XCONR⁴R⁴, XCONHOH,
XCONHOR⁴, XCOSR⁴,
XSR⁴, XSOR⁴, XSO₂R⁴, SO₂NH₂, SO₂NHR⁴, SO₂NR⁴R⁴,
NO₂, XNHR⁴, XNR⁴R⁴, XNHSO₂R⁴, XN(SO₂R⁴) SO₂R⁴, XNR⁴SO₂R⁴,
R⁴,
wobei zwei Substituenten an R², wenn sie zueinander orthoständig sind, so miteinander verknüpft sein können, dass sie gemeinsam Methandiylbisoxy, Ethan-1,2-diylbisoxy, Propan-1,3-diyl, Butan-1,4- diyl bilden,
R³ ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, F, Cl, Br, CH₃, C₂H₅, CF₃, C₂F₅, OH, OR⁴, NHSO₂R⁶ und NHCOR⁴,
wobei R⁴ und R⁶ die weiter unten angegebenen Bedeutungen haben,
A C_1-10-Alkandiyl, C_2-10-Alkendiyl, C_2-10-Alkindiyl, (C_0-5-Alkandiyl-C_3-7- Cycloalkandiyl-C_0-5-Alkandiyl),
wobei in einem 5-gliedrigen Cycloalkylring ein Ringglied ein N oder ein O sein kann und in einem 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylring ein oder zwei Ringglieder N und/oder O sein können, wobei Ringstickstoffe gegebenenfalls mit C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkanoyl substituiert sein können,
wobei in den oben genannten aliphatischen Ketten ein Kohlenstoffatom oder zwei Kohlenstoffatome gegen O, NH, NC_1-3- Alkyl, NC_1-3-Alkanoyl ausgetauscht sein können,
B ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend COOH, COOR⁵, CONH₂, CONHR⁵ und CONR⁵R⁵', jeweils gebunden an ein C-Atom der Gruppe A,
wobei die Reste R⁵ und R⁵' gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen unabhängig voneinander gewählt werden,
Y O
worin in den vorstehenden Resten die Reste R⁴, R⁴', R⁵, R⁵' und R⁶ die folgenden Bedeutungen haben; darin bedeuten:
R⁴ und R⁴' dasselbe wie weiter oben angegeben,
R⁵ und R⁵' unabhängig voneinander jeweils ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, wobei ein C-Atom gegen O, S, SO, SO₂, NH, N-C_1-3-Alkyl oder N-C_1-3-Alkanoyl ausgetauscht sein kann, ferner (C_0-3-Alkandiyl-C_3-7-Cycloalkyl), wobei in einem fünfgliedrigen Cycloalkylring ein Ringglied Ring-N oder Ring-O sein kann und in einem sechs- oder siebengliedrigen Cycloalkylring ein oder zwei Ringglieder jeweils Ring-N- und/oder Ring-O-Atome sein können, wobei die Ring-N-Atome
gegebenenfalls mit C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkanoyl substituiert sein können, sowie ferner (C_0-3-Alkandiyl-Phenyl) und
(C_0-3-Alkandiyl-Heteroaryl), wobei die Heteroarylgruppe fünf- oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O,
wobei alle zuvor genannten Alkyl- und Cycloalkylreste mit einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend CF₃, C₂F₅, OH, O-C_1--3-Alkyl, NH₂, NH-C_1-3-Alkyl, NH-C_1-3-Alkanoyl, N(C_1-3-Alkyl)₂, N(C_1-3- Alkyl)(C_1-3-Alkanoyl), COOH, CONH₂ und COO-C_1-3-Alkyl, und alle zuvor genannten Phenyl- und Heteroarylgruppen mit bis zu zwei Resten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH₃, C₂H₅, OH, OCH₃, OC₂H₅, NO₂, N(CH₃)₂, CF₃, C₂F₅ und SO₂NH₂, substituiert sein können und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan-1,2-diylbisoxygruppe tragen können, oder R⁵ und R⁵' gemeinsam mit dem Amid-N-Atom von B einen fünf- bis siebengliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden, der ein weiteres N- oder O- oder S- Atom enthalten kann und der substituiert sein kann mit C_1-4-Alkyl, (C_0-2-Alkandiyl-C_1-4-Alkoxy), C_1-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Phenyl,
R⁶ eine Phenyl- oder Heteroarylguppe, wobei die Heteroarylgruppe fünf- oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, und wobei die Phenyl- und Heteroarylgruppen mit bis zu zwei Resten substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH₃, C₂H₅, OH, OCH₃, OC₂H₅, NO₂, N(CH₃)₂, CF₃, C₂F₅ und SO₂NH₂, oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan- 1,2-diylbisoxygruppe tragen können.

R³ ist bevorzugt Wasserstoff. Die Gruppierung Y-A wird in einer bevorzugten Ausführungsform durch eine C_1-6-Alkylenoxy-Gruppe wiedergegeben, die über das O-Atom an das Benzimidazolgerüst gebunden ist.

Ferner betrifft die Erfindung pharmazeutische Mittel, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie einen oder mehrere Trägerstoffe enthalten. Die pharmazeutischen Mittel bzw. Zusammensetzungen der Erfindung werden mit üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und üblichen pharmazeutischen und technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in an sich bekannter Weise hergestellt. Bevorzugte Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen, enteralen oder parenteralen, beispielsweise i. p. (intraperitonealen), i. v. (intravenösen), i. m. (intramuskulären), oder perkutanen, Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Pulver, Cremes, Salben, Lotionen, Flüssigkeiten, wie Sirupe, Gele, injizierbare Flüssigkeiten, beispielsweise zur i. p., i. v., i. m, oder perkutanen Injektion usw. Weiterhin sind auch Depotformen, wie implantierbare Zubereitungen, sowie Suppositorien geeignet. Dabei geben die einzelnen Zubereitungen die erfindungsgemäßen Derivate je nach deren Art allmählich oder die gesamte Menge in kurzer Zeit an den Körper ab.

Zur oralen Verabreichung können Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees und Flüssigkeiten oder andere bekannte orale Darreichungsformen als pharmazeutische Präparate eingesetzt werden. In diesem Falle können die Arzneimittel in der Weise formuliert sein, dass sie die Wirkstoffe entweder in kurzer Zeit freisetzen und an den Körper abgeben oder eine Depotwirkung aufweisen, so dass eine länger anhaltende, langsame Zufuhr von Wirkstoff zum Körper erreicht wird. Die Dosierungseinheiten können neben dem mindestens einen Benzimidazolderivat einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger enthalten, beispielsweise Stoffe zur Einstellung der Rheologie des Arzneimittels, oberflächenaktive Stoffe, Lösungsvermittler, Mikrokapseln, Mikropartikel, Granulate, Verdünner, Bindemittel, wie Stärke, Zucker, Sorbit und Gelatine, ferner Füllstoffe, wie Kieselsäure und Talkum, Gleitmittel, Farbstoffe, Duftstoffe und andere Stoffe.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog zu den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Die Wirkstoffe können auch in Form einer Lösung formuliert werden, die für die orale Verabreichung bestimmt ist und die neben dem aktiven Benzimidazolderivat als Bestandteile ein pharmazeutisch verträgliches Öl und/oder eine pharmazeutisch verträgliche lipophile, oberflächenaktive Substanz und/oder eine pharmazeutisch verträgliche hydrophile, oberflächenaktive Substanz und/oder ein pharmazeutisch verträgliches wassermischbares Lösungsmittel enthält.

Um eine bessere Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe zu erreichen, können die Verbindungen auch als Cyclodextrinchlatrate formuliert werden. Hierzu werden die Verbindungen mit α-, β- oder γ-Cyclodextrin oder deren Derivaten umgesetzt.

Falls Cremes, Salben, Lotionen und äußerlich anwendbare Flüssigkeiten eingesetzt werden sollen, müssen diese so beschaffen sein, dass die Verbindungen dem Körper in ausreichender Menge zugeführt werden. In diesen Darreichungsformen sind Hilfsstoffe enthalten, beispielsweise Stoffe zur Einstellung der Rheologie der Arzneimittel, oberflächenaktive Mittel, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Verdünner, Stoffe zur Erhöhung der Permeationsfähigkeit für die Wirkstoffe durch die Haut, Farbstoffe, Duftstoffe und Hautschutzmittel, wie Konditionierer und Feuchteregulatoren. Zusammen mit den Verbindungen können auch andere Wirkstoffe in dem Arzneimittel enthalten sein [Ullmanns Enzyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seiten 1-39; J. Pharm. Sci., 52, 918 ff. (1963); H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind 2, 72 ff (1961); Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor AG, Aulendorf/Württ., 1971].

Die Substanzen können auch in geeigneten Lösungen wie beispielsweise physiologischer Kochsalzlösung, als Infusions- oder Injektionslösung zur Anwendung kommen. Für die parenterale Applikation können die Wirkstoffe in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdünnungsmittel sind insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Lösungen in Sesamöl, Rizinusöl und Baumwollsamenöl, geeignet. Zur Erhöhung der Löslichkeit können Lösungsvermittler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden.

Zur Formulierung eines injizierbaren Präparats kann ein beliebiger flüssiger Träger verwendet werden, in dem die erfindungsgemäßen Verbindungen gelöst oder emulgiert sind. Diese Flüssigkeiten enthalten häufig auch Stoffe zur Regulation der Viskosität, oberflächenaktive Stoffe, Konservierungsstoffe, Lösungsvermittler, Verdünner und weitere Zusatzstoffe, mit denen die Lösung isotonisch eingestellt wird. Zusammen mit den Benzimidazolderivaten können auch andere Wirkstoffe verabreicht werden.

Es ist auch möglich, die Substanzen in ein transdermales System einzuarbeiten und sie damit transdermal zu applizieren. Hierzu werden die Benzimidazolderivate in Form einer Depotinjektion oder eines Implantatpräparats, beispielsweise subkutan, angewendet. Derartige Präparate können so formuliert sein, dass eine verzögerte Wirkstoff-Freigabe ermöglicht wird. Hierzu können bekannte Techniken eingesetzt werden, beispielsweise sich auflösende oder mit einer Membran arbeitende Depots. Implantate können als inerte Materialien beispielsweise biologisch abbaubare Polymere oder synthetische Silikone, beispielsweise Silikonkautschuk, enthalten. Die Benzimidazolderivate können ferner zur perkutanen Verabreichung beispielsweise in ein Pflaster eingearbeitet werden.

Die Dosierung der Substanzen wird vom behandelnden Arzt bestimmt und hängt unter anderem von der verabreichten Substanz, dem Verabreichungsweg, der zu behandelnden Erkrankung und von der Schwere der Erkrankung ab. Die tägliche Dosis beträgt nicht mehr als 1000 mg, vorzugsweise nicht mehr als 100 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in zwei oder mehrere Tagesdosen gegeben werden kann.

Untersuchung der Biologischen Eigenschaften Beispiel 1 Aktivierung von Makrophagen

Zur Testung der Substanzen an Makrophagen/Monozyten wurden LPS- aktivierte THP-1-Zellen eingesetzt. Dazu wurden 2,5 × 10⁶ Zellen/ml in RPMI Medium (RPMI 1640 + 10% FCS) ausgesät. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in einer Konzentration von 5 µM hinzugegeben und für 30 Minuten vorinkubiert. Die Stimulation der Zellen erfolgte über Nacht bei 37°C mit 1 µg/ml LPS. Danach wurde das Medium geerntet und die TNFα-Menge quantitativ bestimmt. Die Behandlung der Zellen mit den erfindungsgemäßen Substanzen führte zu einer Reduktion der TNFα-Menge von mindestens 30%.

Beispiel 2 Inhibition der TNFα- und IL 12-Produktion in THP-1-Zellen

Die Inhibition der Cytokin-Produktion kann zum Beispiel durch Messung von TNFα und Interleukin 12 in Lipopolysaccharid (LPS)-stimulierten THP-1-Zellen dargestellt werden.

Dazu werden 2,5 × 10⁶ THP-1-Zellen (American Type Culture Company, Rockville, Md)/ml RPMI 1640 Medium (Life Technologies)/10% FCS (Life Technologies, Kat.-Nr. 10270-106) auf 96 Loch-Flachboden-Zellkulturplatten (TPP, Produkt-Nr. 9296) ausgesät (100 µl/Loch). Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in unterschiedlichen Konzentrationen hinzugegeben und für 30 Minuten vorinkubiert. Die Vorverdünnung der Testsubstanzen wurde im Inkubationsmedium durchgeführt. Die Zugabe der Testsubstanzen erfolgt als zweifach konzentrierte Substanzlösung (100 µl/Loch). Die Stimulation der Zellen erfolgte über Nacht bei 37°C mit 0,1 µg/ml LPS (Sigma L2630, von E. Coli Serotyp 0111. B4). Danach wurde das Medium geerntet und die TNFα- bzw. die Interleukin 12-Menge quantitativ bestimmt. Zur Messung der TNFα wurde ein kommerziell erhältlicher TNFα-Kit der Firma CIS bio international eingesetzt (Produkt Nr. 62TNFPEB). Die Interleukin 12-Menge wurde mit Hilfe der ORIGEN Technologie (IGEN International, Inc., Gaithersburg, Maryland) durchgeführt. Der errechnete IC₅₀-Wert entspricht der Konzentration an Testsubstanz, die benötigt wird, um eine 50%ige Inhibition der maximalen TNFα- bzw. Interleukin 12-Produktion zu erzielen.

Die Substanzen zeigen in diesem Versuchsansatz eine IC50 unterhalb von 10 µM. Mit Hilfe von ähnlichen Methoden kann auch bei Einsatz von peripheren Blut-Leukozyten und vergleichbaren Stimuli die Inhibition von IL 12 und TNFα mit den Substanzen dargestellt werden.

Beispiel 3 Inhibition der IFNγ-Produktion von peripheren mononukleären Blutzellen

Zur Darstellung des Einflusses der Substanzen auf die T-Zell-Aktivierung kann zum Beispiel die Messung der IFNγ-Sekretion eingesetzt werden.

Zur Isolation von peripheren mononukleären Zellen wurde humanes Vollblut verwendet (Blutabnahme via Na-Zitrat S-Monovetten "Coagulation 9 NC/10 ml"/Sarstedt). Die Anreicherung der Blutzellen wurde mit Hilfe der Dichtegradienten- Zentrifugation durchgeführt: Dazu werden 15 ml Histopaque 1077 (Sigma, Kat. Nr. H8880) in LEUCOSEP-Röhrchen (Greiner, Kat. Nr. 227290) vorgelegt und 30 Sekunden bei 1000 g zentrifugiert. Anschließend werden 15 ml Vollblut hinzugegeben und 10 Minuten bei 1000 g zentrifugiert. Abschließend wird die obere Plasmaschicht abpipettiert und die darunter liegende Zellschicht (periphere mononukleäre Blutzellen) in 15 ml Probenröhrchen (Falcon) übertragen und anschließend mehrmals mit 10 ml HBSS (HANKS balanced Solution (ohne Mg2+ und Ca2+), Kat. Nr. 14175-53) gewaschen. Zuletzt wird das Zellpellet in Kulturmedium RPMI 1640 + 25 mM Hepes (Life Technologies Kat. Nr. 52400-041 10% FCS (Life Technologies, Kat. Nr. 10270-106), 0,4% Penicillin-Streptomycin-Lösung (Life Technologies, Kat. Nr. 15140-106) resuspendiert (1 × 10⁶ Zellen/ml). Jeweils 100 µl Zellsuspensionlösung wurden auf 96 Loch-Flachboden-Zellkulturplatten (TPP, Produkt Nr. 9296) verteilt und mit 5 µg/ml Phytohämagglutinin stimuliert. Die erfindungsgemäßen Substanzen wurden in unterschiedlichen Konzentrationen hinzugegeben und für 30 Minuten vorinkubiert. Die Stimulation der Zellen erfolgte über einen Zeitraum von 48 h.

Danach wurde das Medium geerntet und die IFNγ-Menge quantitativ bestimmt. Die IFNγ-Menge wurde mit Hilfe der ORIGEN-Technologie (IGEN International, Inc., Gaithersburg, Maryland) bestimmt. Der errechnete IC₅₀-Wert entspricht der Konzentration an Testsubstanz, die benötigt wird, um eine 50%ige Inhibition der maximalen IFNγ-Produktion zu erzielen.

Die Behandlung der Zellen mit den Test-Substanzen führte zu einer Reduktion der IFNγ-Menge von mindestens 30% bei einer Konzentration von 10 µM. Mit Hilfe einer ähnlichen Methode kann auch bei Einsatz von spezifischen T- Zell-Aktivatoren, wie z. B. monoklonaler Anti-CD3-Antikörper, die Inhibition von IFNγ mit den Substanzen dargestellt werden. Tab. 1

Substanz 1 6-[[1-(4-Methylphenyl)-2-phenyl-1H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexansäureisopropylester Substanz 2 6-[[1-(4-Methylphenyl)-2-phenyl-1H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexansäure Beispiel 4 Induktion der IL-10-Produktion von peripheren mononukleären Blutzellen

Die Induktion der IL-10-Produktion wird beispielsweise durch Messung von IL- 10 in in Phytohämagglutinin (PHA) oder Lipopolysaccharid (LPS) stimulierten peripheren mononukleären Blutzellen dargestellt.

Zur Isolation von peripheren mononukleären Blutzellen wurde humanes Vollblut verwendet (Blutabnahme via Na-Zitrat S-Monovetten "Coagulation 9 NC/10 ml"/ Sarstedt). Die Anreicherung der Lymphozyten und Monozyten wurde mit Hilfe der Dichtegradientenzentrifugation durchgeführt: Dazu werden 15 ml Histopaque-1077 (Sigma, Kat. Nr. H8880) in 50 ml LEUCOSEP Röhrchen (Greiner, Kat. Nr. 227290) vorgelegt und durch Zentrifugation für 30 Sekunden bei 250 g durch die in den Röhrchen befindliche Fritte nach unten gedrückt. Anschließend werden 20 ml Vollblut hinzugegeben und 15 Min. bei 800 g und Raumtemperatur zentrifugiert. Nach der Zentrifugation wird der Überstand (Plasma und Thrombozyten) abpipettiert und verworfen und die darunter liegende Zellschicht (Lymphozyten und Monozyten) in 50 ml Zentrifugenröhrchen (Falcon) übertragen und anschließend 3x in Kulturmedium VLE RPMI 1640 (Seromed, No. FG1415) gewaschen (Zentrifugation jeweils 10 Min. bei 250 g, Raumtemperatur). Zuletzt wird das Zellpellet in Kulturmedium VLE RPMI 1640 (Seromed, No. FG1415), 10% FCS (Life Technologies, Kat. Nr. 16000-044, low endotoxin, Hitze-inaktiviert 1 h, 56°C), 50 µg/ml Penicillin- Streptomycin Lösung (Life Technologies, Kat. Nr. 15140-106) resuspendiert und nach Zellzählung mittels Trypanblaufärbung auf 3 × 10⁶ Zellen/ml eingestellt. Jeweils 100 µl Zellsuspensionslösung wurden auf 96 Loch-Flachboden- Zellkulturplatten (Costar, Produkt Nr. 3599) verteilt. Dazugegeben wurden jeweils 100 µl 3fach-konzentrierte Stimulationslösung (3 µg/ml LPS von E. coli Serotyp 0127: B8; Sigma, Kat. Nr. L-4516 bzw. 300 µg/ml PHA-L, Biochrom KG, Kat. Nr. M5030). Die erfindungsmäßigen Substanzen wurden in unterschiedlichen Konzentrationen als 3fach-konzentrierte Substanzlösung (100 µl/well) hinzugegeben. Die Stimulation der Zellen erfolgte bei 37°C und 5% CO₂ über einen Zeitraum von 24 h. Danach wurde der Zellkulturüberstand geerntet und IL-10 quantitativ bestimmmt. Die IL-10-Konzentration wurde mittels eines kommerziell erhältlichen ELISA-Kits der Firma BioSource International bestimmt (Human IL-10, Kat. Nr. KHC0101C). Der errechnete EC₅₀ Wert entspricht der Konzentration an Testsubstanz, die benötigt wird, um die IL-10-Sekretion um 50% der maximalen Steigerung zu erhöhen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen steigern die IL-10-Produktion von peripheren mononukleären Blutzellen.

Beispiel 5 Inhibition der TNFα und IL-12 HD-Produktion von peripheren mononukleären Blutzellen

Die Inhibition der TNFα und IL-12 HD p70-Produktion wird beispielsweise durch Messung von TNFα und IL-12 HD p70 in mit Lipopolysaccharid (LPS) und Interferon gamma (IFNγ) stimulierten peripheren mononukleären Blutzellen dargestellt.

Zur Isolation von peripheren mononukleären Blutzellen wurde humanes Vollblut verwendet (Blutabnahme via Na-Zitrat S-Monovetten "Coagulation 9 NC/10 ml"/ Sarstedt). Die Anreicherung der Lymphozyten und Monozyten wurde mit Hilfe der Dichtegradientenzentrifugation durchgeführt: Dazu werden 15 ml Histopaque-1077 (Sigma, Kat. Nr. H8880) in 50 ml LEUCOSEP Röhrchen (Greiner, Kat. Nr. 227290) vorgelegt und durch Zentrifugation für 30 Sekunden bei 250 g durch die in den Röhrchen befindliche Fritte nach unten gedrückt. Anschließend werden 20 ml Vollblut hinzugegeben und 15 Min. bei 800 g und Raumtemperatur zentrifugiert. Nach der Zentrifugation wird der Überstand (Plasma und Thrombozyten) abpipettiert und verworfen und die darunter liegende Zellschicht (Lymphozyten und Monozyten) in 50 ml Zentrifugenröhrchen (Falcon) übertragen und anschließend 3x in Kulturmedium VLE RPMI 1640 (Seromed, No. FG1415) gewaschen (Zentrifugation jeweils 10 Min. bei 250 g, Raumtemperatur). Zuletzt wird das Zellpellet in Kulturmedium VLE RPMI 1640 (Seromed, No. FG1415), 10% FCS (Life Technologies, Kat. Nr. 16000-044, low endotoxin, Hitze-inaktiviert 1 h, 56°C), 50 µg/ml Penicillin- Streptomycin Lösung (Life Technologies, Kat. Nr. 15140-106) resuspendiert und nach Zellzählung mittels Trypanblaufärbung auf 3 × 10⁶Zellen/ml eingestellt. Jeweils 100 µl Zellsuspensionslösung wurden auf 96 Loch-Flachboden- Zellkulturplatten (Costar, Produkt Nr. 3599) verteilt. Dazugegeben wurden jeweils 100 µl 3fach-konzentrierte Stimulationslösung (3 µg/ml LPS von E. coli Serotyp 0127:B8; Sigma, Kat-No. L-4516 und 30 ng/ml IFNγ 1b, Imukin, Boehringer Ingelheim). Die erfindungsmäßigen Substanzen wurden in unterschiedlichen Konzentrationen als 3fach-konzentrierte Substanzlösung (100 µl/well) hinzugegeben. Die Stimulation der Zellen erfolgte bei 37°C und 5% CO₂über einen Zeitraum von 24 h. Danach wurde der Zellkulturüberstand geerntet und die Konzentrationen von TNFα und IL-12 HD p70 mittels kommerziell erhältlicher ELISA-Kits der Firmen BioSource International (TNF-α EASIA, Kat. Nr. KAC1752) und R&D Systems (Quantikine™ HS IL-12, Kat. Nr. HS 120) bestimmt.

Der errechnete IC₅₀ Wert entspricht der Konzentration an Testsubstanz, die benötigt wird, um eine 50%ige Inhibition der maximalen TNFα- bzw. Interleukin 12 HD p70-Produktion zu erzielen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die TNFα und IL-12 HD p70- Produktion von peripheren mononukleären Blutzellen. Tab. 2

Substanz 1 6-[[1-(4-Methylphenyl)-2-phenyl-1H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexansäureisopropylester Substanz 2

6-[[1-(4-Methylphenyl)-2-phenyl-1H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexansäure

Claims

1. Verwendung eines Mikroglia-Inhibitors zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Interleukin 12 (IL 12) und Interferon γ (IFNγ) vermittelten Immunreaktionen.

2. Verwendung nach Anspruch 1 zur Behandlung T-Zell-vermittelter immunologischer Erkrankungen.

3. Verwendung nach Anspruch 1 zur Behandlung nicht-T-Zell-vermittelter Entzündungsreaktionen.

4. Verwendung nach Anspruch 1 zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, inflammatorischen Erkrankungen, die nicht auf Neuroinflammation beruhen, allergischen und infektiösen Erkrankungen.

5. Verwendung nach Anspruch 4 zur Behandlung von chronischen inflammatorischen Darm-Erkrankungen, beispielsweise Inflammatory Bowel Diseases, Crohn's Disease, oder Ulcerative Colitis, Arthritis, allergisches Kontaktekzem, Psoriasis, Pemphigus, Asthma, Diabetes, Typ-I Insulinabhängiger Diabetes Mellitus, Rheumatoide Arthritis, Lupus-Ekrankungen und andere Kollagenosen, Graves' Disease, Hashimoto's Disease, "Graftversus-host-Disease" und Transplantat-Abstoßung, Sarkoidose, Asthma, hypersensitive Pneumonitis, Sepsis, septischer Schock, Endotoxin-Schock, Toxisches Schocksyndrom, Toxisches Leberversagen, ARDS (Akutes Atemnot-Syndrom), Eklampsie, Kachexie, akute Virusinfektionen, Organschädigung nach Reperfusion, "first dose response" nach Gabe von Anti-T-Zellantikörpern.

6. Verwendung eines Benzimidazols der Formel I, dessen tautomerer oder isomerer Form oder Salz

worin
R¹ eine Arylgruppe oder eine fünf- oder sechsgliedrige Heteroarylgruppe mit einem oder zwei Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, wobei die Aryl- oder Heteroarylgruppe mit bis zu drei Resten unabhängig voneinander substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend:
F, Cl, Br,
C(NH)NH₂, C(NH)NHR⁴, C(NH)NR⁴R⁴', C(NR⁴)NH₂, C(NR⁴)NHR⁴',
C(NR⁴)NR⁴R⁴',
X-OH, X-OR⁴, X-OCOR⁴, X-OCONHR⁴,
X-COR⁴, X-C(NOH)R⁴,
X-CN, X-COOH, X-COOR⁴, X-CONH₂, X-CONR⁴R⁴', X-CONHR⁴,
X-CONHOH,
X-SR⁴, X-SOR⁴, X-SO₂R⁴,
SO₂NH₂, SO₂NHR⁴, SO₂NR⁴R⁴',
NO₂, X-NH₂, X-NHR⁴, X-NR⁴, X-NHSO₂R⁴, X-NR⁴SO₂R⁴',
X-NHCOR⁴, X-NHCOOR⁴, X-NHCONHR⁴ und
R⁴,
wobei X eine Bindung, CH₂, (CH₂)₂ oder CH(CH₃)₂ ist, wobei ferner die Reste R⁴ und R⁴' gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen unabhängig voneinander gewählt werden und
wobei zwei Substituenten an R¹, wenn sie zueinander orthoständig sind, jeweils so miteinander verknüpft sein können, dass sie gemeinsam eine Methandiylbisoxy-, Ethan-1,2-diylbisoxy-, Propan- 1,3-diyl- oder Butan-1,4-diylgruppe bilden, oder
ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C_1-6Alkyl, (C_0-3-Alkandiyl-C_3-7-Cycloalkyl) und C_3-6Alkenyl, in dem ein H-Atom gegen einen heterocyclischen Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Piperazin, Morpholin, Piperidin und Pyrrolidin, derart ausgetauscht sein kann, dass eine Bindung zu einem ersten N-Atom des heterocyclischen Restes gebildet wird, wobei die genannten Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenylreste und der heterocyclische Rest mit bis zu zwei Resten substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C_0-2-Alkandiyl-OH,
C_0-2-Alkandiyl-OR⁷,
C_0-2-Alkandiyl-NH₂, C_0-2-Alkandiyl-NHR⁷, C_0-2-Alkandiyl-NR⁷R⁷' C_0-2-Alkandiyl-NHCOR⁷, C_0-2-Alkandiyl-NR⁷COR⁷', C_0-2-Alkandiyl- NHSO₂R⁷, C_0-2-Alkandiyl-NR⁷SO₂R⁷', C_0-2-Alkandiyl-CO₂H, C_0-2- Alkandiyl-CO₂R⁷,
C_0-2-Alkandiyl-CONH₂, C_0-2-Alkandiyl-CONHR⁷ C_0-2-Alkandiyl- CONR⁷R⁷', Phenyl und einen fünf- oder sechsgliedrigen Heteroarylrest, wobei der Heteroarylrest ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, enthält, wobei ferner der Phenyl- und der Heteroarylrest mit bis zu zwei Resten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH₃, C₂H₅, OH, OCH₃, OC₂H₅, NO₂, N(CH₃)₂, CF₃, C₂F₅ und SO₂NH₂, substituiert sein kann und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan-1,2-diylbisoxygruppe tragen kann,
wobei der Piperazinrest an einem zweiten Stickstoffatom auch mit R⁷, COR⁷ oder SO₂R⁷ substituiert sein kann,
wobei R⁷ und R⁷' unabhängig voneinander gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen ausgewählt werden können,
R² -Z-R²' eine Arylgruppe oder eine fünf- oder sechsgliedrige Heteroarylgruppe mit ein oder zwei Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, eine Benzothienylgruppe oder eine Indolylgruppe, wobei die genannte Aryl- oder Heteroarylgruppe mit bis zu drei Resten unabhängig voneinander substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend
F, Cl, Br,
C(NH)NH₂, C(NH)NHR⁴, C(NH)NR⁴R⁴', C(NR⁴)NH₂, C(NR⁴)NHR⁴',
C(NR⁴)NR⁴R⁴',
X-OH, X-OR⁴, X-OCOR⁴, X-OCONHR⁴,
X-COR⁴, X-C(NOH)R⁴,
X-CN, X-COOH, X-COOR⁴, X-CONH₂, X-CONR⁴R⁴', X-CONHR⁴,
X-CONHOH,
X-SR⁴, X-SOR⁴, X-SO₂R⁴,
SO₂NH₂, SO₂NHR⁴, SO₂NR⁴R⁴',
NO₂, X-NH₂, X-NHR⁴, X-NR⁴R⁴', X-NHSO₂R⁴, X-NR⁴SO₂R⁴',
X-NHCOR⁴, X-NHCOOR⁴, X-NHCONHR⁴ und
R⁴,
wobei X eine Bindung, CH₂, (CH₂)₂, oder CH(CH₃)₂ ist,
wobei ferner die Reste R⁴ und R⁴' gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen unabhängig voneinander gewählt werden und
wobei zwei Reste an R¹, wenn sie zueinander orthoständig sind, so miteinander verknüpft sein können, dass sie gemeinsam eine Methandiylbisoxy-, Ethan-1,2-diylbisoxy-, Propan-1,3-diyl- oder Butan-1,4-diylgruppe bilden,
Z NH, NR²", O, S, SO oder SO₂, wobei R" die nachfolgend angegebene Bedeutung hat,
R²' und R²" unabhängig voneinander jeweils ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend:
C_1-4-Perfluoralkyl, C_1-6-Alkyl, (C_0-3-Alkandiyl-C_3-7Cycloalkyl),
(C_0-3-Alkandiyl-Aryl) und (C_0-3-Alkandiyl-Heteroaryl),
wobei die Heteroarylgruppe fünf- oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend
N, S und O, und
wobei die Aryl- und Heteroarylgruppe jeweils mit bis zu zwei Resten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH₃, C₂H₅, OH, OCH₃, OC₂H₅, NO₂, N(CH₃)₂, CF₃, C₂F₅ und SO₂NH₂, substituiert sein können und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan-1,2-diylbisoxygruppe tragen können, und
weiterhin ein Ringglied in einem fünfgliedrigen Cycloalkylring Ring-N oder Ring-O sein kann und ein oder zwei Ringglieder in einem sechs- oder siebengliedrigen Cycloalkylring Ring-N- und/oder Ring- O-Atome sein können, wobei die Ring-N-Atome gegebenenfalls mit C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkanoyl substituiert sein können,
oder R²' und R²" gemeinsam mit Z einen fünf- bis siebengliedrigen heterocyclischen Ring bilden, wenn Z ein N-Atom ist, wobei Z die weiter oben angegebene Bedeutung hat, wobei ferner der heterocyclische Ring ein weiteres N-, O- oder S-Atom enthalten und optional substituiert sein kann mit einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C_1-4-Alkyl, (C_0-3-Alkandiyl-C_1-3-Alkoxy), C_1-4- Alkanoyl, C_1-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Aryl,
R³ unabhängig voneinander ein oder zwei Reste, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend:
Wasserstoff,
F, Cl, Br,
OH, OR⁴, OCOR⁴, OCONHR⁴,
COR⁴,
CN, COOH, COOR⁴, CONH₂, CONHR⁴, CONR⁴R⁴', CONHOH,
CONHOR⁴,
SR⁴, SOR⁴, SO₂R⁴, SO₂NH₂, SO₂NHR⁴, SO₂NR⁴R⁴',
NO₂, NH₂, NHR⁴, NR⁴R⁴',
NHSO₂R⁴, NR⁴SO₂R⁴', NHSO₂R⁶, NR⁴SO₂R⁶,
NHCOR⁴, NHCOOR⁴, NHCONHR⁴ und R⁴,
wobei die Reste R⁴, R⁴' und R⁶ gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen unabhängig voneinander gewählt werden,
A eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C_1-10- Alkandiyl, C_2-10-Alkendiyl, C_2-10-Alkindiyl und
(C_0-3-Alkandiyl-C_3-7-Cycloalkandiyl-C_0-3-Alkandiyl),
wobei in einem fünfgliedrigen Cycloalkylring ein Ringglied Ring-N oder Ring-O sein kann und in einem sechs- oder siebengliedrigen Cycloalkylring ein oder zwei Ringglieder jeweils Ring-N- und/oder Ring-O-Atome sein können, wobei die Ring-N-Atome gegebenenfalls mit C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkanoyl substituiert sein können,
wobei in den oben genannten aliphatischen Ketten ein C-Atom gegen O, NH, N-C_1-3-Alkyl oder N-C_1-3-Alkanoyl ausgetauscht sein kann und wobei Alkyl- oder Cycloalkylgruppen optional mit einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend =O, OH, O-C_1-3-Alkyl, NH₂, NH-C_1-3-Alkyl, NH-C_1-3-Alkanoyl, N(C_1-3-Alkyl)₂ und N(C_1-3- Alkyl)(C_1-3-Alkanoyl), substituiert sein können,
B ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend COOH, COOR⁵, CONH₂, CONHNH₂, CONHR⁵, CONR⁵R⁵', CONHOH, CONHOR⁵ und
Tetrazolyl,
jeweils gebunden an ein C-Atom der Gruppe A,
wobei die Reste R⁵ und R⁵' unabhängig voneinander gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen gewählt werden,
Y eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend O, NH, NR⁴, NCOR⁴, NSO₂R⁴ und NSO₂R⁶,
wobei R⁴ und R⁶ die weiter unten angegebenen Bedeutungen haben,
worin in den vorstehenden Resten die Reste R⁴, R⁴', R⁵, R⁵' und R⁶ die folgenden Bedeutungen haben; darin sind:
R⁴ und R⁴' unabhängig voneinander jeweils ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend CF₃, C₂F₅, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-3-Alkinyl und
(C_0-3-Alkandiyl-C_3-7-Cycloalkyl),
wobei in einem fünfgliedrigen Cycloalkylring ein Ringglied Ring-N oder Ring-O sein kann und in einem sechs- oder siebengliedrigen Cycloalkylring ein oder zwei Ringglieder jeweils Ring-N- und/oder Ring-O-Atome sein können, wobei die Ring-N-Atome
gegebenenfalls mit C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkanoyl substituiert sein können,
R⁵ und R⁵' unabhängig voneinander jeweils ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, wobei ein C-Atom gegen O, S, SO, SO₂, NH, N-C_1-3-Alkyl oder N-C_1-3-Alkanoyl ausgetauscht sein kann, ferner (C_0-3-Alkandiyl-C_3-7-Cycloalkyl), wobei in einem fünfgliedrigen Cycloalkylring ein Ringglied Ring-N oder Ring-O sein kann und in einem sechs- oder siebengliedrigen Cycloalkylring ein oder zwei Ringglieder jeweils Ring-N- und/oder Ring-O-Atome sein können, wobei die Ring-N-Atome
gegebenenfalls mit C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkanoyl substituiert sein können, sowie ferner (C_0-3-Alkandiyl-Aryl) und (C_0-3-Alkandiyl- Heteroaryl), wobei die Heteroarylgruppe fünf- oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O,
wobei alle zuvor genannten Alkyl- und Cycloalkylreste mit bis zu zwei Resten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend CF₃, C₂F₅, OH, O-C_1-3-Alkyl, NH₂, NH-C_1-3-Alkyl, NH-C_1-3-Alkanoyl, N(C_1-3- Alkyl)₂, N(C_1-3-Alkyl)(C_1-3-Alkanoyl), COOH, CONH₂ und COO-C_1-3- Alkyl, und alle zuvor genannten Aryl- und Heteroarylgruppen mit bis zu zwei Resten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH₃, C₂H₅, OH, OCH₃, OC₂H₅, NO₂, N(CH₃)₂, CF₃, C₂F₅ und SO₂NH₂, substituiert sein können und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan-1,2-diylbisoxygruppe tragen können, oder R⁵ und R⁵' gemeinsam mit dem Amid-N-Atom von B einen fünf- bis siebengliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden, der ein weiteres N- oder O- oder S- Atom enthalten kann und der substituiert sein kann mit C_1-4-Alkyl, (C_0-2-Alkandiyl-C_1-4-Alkoxy), C_1-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Aryl,
R⁶ ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend (C_0-3-Alkandiyl- Aryl) und (C_0-3-Alkandiyl-Heteroaryl), wobei die Heteroarylgruppe fünf- oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, und wobei die Aryl- und Heteroarylgruppen mit bis zu zwei Resten substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH₃, C₂H₅, OH, OCH₃, OC₂H₅, NO₂, N(CH₃)₂, CF₃, C₂F₅ und SO₂NH₂, und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan-1,2- diylbisoxygruppe tragen können,
R⁷ und R⁷' unabhängig voneinander R⁴ oder R⁶ bedeuten, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung nach einem der Ansprüche 1-5.

7. Verwendung eines Benzimidazols nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass
R¹ eine Phenylgruppe, die mit bis zu zwei Resten unabhängig voneinander substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend:
F, Cl, Br,
C(NH)NH₂, C(NH)NHR⁴, C(NH)NR⁴R⁴', C(NR⁴)NH₂, C(NR⁴)NHR⁴',
C(NR⁴)NR⁴R⁴',
OH, OR⁴, OCOR⁴, OCONHR⁴,
COR⁴, C(NOH)R⁴,
CN, COOH, COOR⁴, CONH₂, CONR⁴R⁴', CONHR⁴, CONHOH,
SR⁴, SOR⁴, SO₂R⁴,
SO₂NH₂, SO₂NHR⁴, SO₂NR⁴R⁴',
NO₂, NH₂, NHR⁴, NR⁴R⁴', NHCONHR⁴ und
R⁴,
wobei die Reste R⁴ und R⁴' gemäß nachstehend angegebenen Bedeutungen unabhängig voneinander gewählt werden und wobei zwei Substituenten an R¹ so miteinander verknüpft sein können, dass sie gemeinsam eine Methandiylbisoxy-, Ethan-1,2- diylbisoxy-, Propan-1,3-diyl- oder Butan-1,4-diylgruppe bilden, wenn sie zueinander orthoständig sind,
R² eine mono- oder bicyclische C_6-10-Arylgruppe oder eine mono- oder bicyclische 5-10-gliedrige Heteroarylgruppe mit 1-2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S oder O bedeutet, wobei die genannte Aryl- oder Heteroarylgruppe mit bis zu drei der folgenden Substituenten unabhängig voneinander substituiert sein kann:
F, Cl, Br,
XOH, XOR⁴, XOCOR⁴, XOCONHR⁴, XOCOOR⁴,
XCOR⁴, XC(NOH)R⁴, XC(NOR⁴), XC(NO(COR⁴))R⁴,
XCOOH, XCOOR⁴, XCONH₂, XCONHR⁴, XCONR⁴R⁴, XCONHOH,
XCONHOR⁴, XCOSR⁴,
XSR⁴, XSOR⁴, XSO₂R⁴, SO₂NH₂, SO₂NHR⁴, SO₂NR⁴R⁴,
NO₂, XNHR⁴, XNR⁴R⁴, XNHSO₂R⁴, XN(SO₂R⁴) SO₂R⁴, XNR⁴SO₂R⁴,
R⁴,
wobei zwei Substituenten an R², wenn sie zueinander orthoständig sind, so miteinander verknüpft sein können, dass sie gemeinsam Methandiylbisoxy, Ethan-1,2-diylbisoxy, Propan-1,3-diyl, Butan-1,4- diyl bilden,
R³ ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, F, Cl, Br, CH₃, C₂H₅, CF₃, C₂F₅, OH, OR⁴, NHSO₂R⁶ und NHCOR⁴,
wobei R⁴ und R⁶ die weiter unten angegebenen Bedeutungen haben,
A C_1-10-Alkandiyl, C_2-10-Alkendiyl, C_2-10-Alindiyl, (C_0-5-Alkandiyl-C_3-7- Cycloalkandiyl-C_0-5-Alkandiyl),
wobei in einem 5-gliedrigen Cycloalkylring ein Ringglied ein N oder ein O sein kann und in einem 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylring ein oder zwei Ringglieder N und/oder O sein können, wobei
Ringstickstoffe gegebenenfalls mit C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkanoyl substituiert sein können,
wobei in den oben genannten aliphatischen Ketten ein Kohlenstoffatom oder zwei Kohlenstoffatome gegen O, NH, NC_1-3- Alkyl, NC_1-3-Alkanoyl ausgetauscht sein können,
B ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend COOH, COOR⁵, CONH₂, CONHR⁵ und CONR⁵R⁵', jeweils gebunden an ein C-Atom der Gruppe A,
wobei die Reste R⁵ und R⁵' gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen unabhängig voneinander gewählt werden,
Y O
worin in den vorstehenden Resten die Reste R⁴, R⁴', R⁵, R⁵' und R⁶ die folgenden Bedeutungen haben; darin bedeuten:
R⁴ und R⁴' dasselbe wie weiter oben angegeben,
R⁵ und R⁵' unabhängig voneinander jeweils ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, wobei ein C-Atom gegen O, S, SO, SO₂, NH, N-C_1-3-Alkyl oder N-C_1-3-Alkanoyl ausgetauscht sein kann, ferner (C_0-3-Alkandiyl-C_3-7-Cycloalkyl), wobei in einem fünfgliedrigen Cycloalkylring ein Ringglied Ring-N oder Ring-O sein kann und in einem sechs- oder siebengliedrigen Cycloalkylring ein oder zwei Ringglieder jeweils Ring-N- und/oder Ring-O-Atome sein können, wobei die Ring-N-Atome
gegebenenfalls mit C_1-3-Alkyl oder C_1-3-Alkanoyl substituiert sein können, sowie ferner (C_0-3-Alkandiyl-Phenyl) und
(C_0-3-Alkandiyl-Heteroaryl), wobei die Heteroarylgruppe fünf- oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O,
wobei alle zuvor genannten Alkyl- und Cycloalkylreste mit einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend CF₃, C₂F₅, OH, O-C_1--3-Alkyl, NH₂, NH-C_1-3-Alkyl, NH-C_1-3-Alkanoyl, N(C_1-3-Alkyl)₂, N(C_1-3- Alkyl)(C_1-3-Alkanoyl), COOH, CONH₂ und COO-C_1-3-Alkyl, und alle zuvor genannten Phenyl- und Heteroarylgruppen mit bis zu zwei Resten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH₃, C₂H₅, OH, OCH₃, OC₂H₅, NO₂, N(CH₃)₂, CF₃, C₂F₅ und SO₂NH₂, substituiert sein können und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan-1,2-diylbisoxygruppe tragen können, oder R⁵ und R⁵' gemeinsam mit dem Amid-N-Atom von B einen fünf- bis siebengliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden, der ein weiteres N- oder O- oder S- Atom enthalten kann und der substituiert sein kann mit C_1-4-Alkyl, (C_0-2-Alkandiyl-C_1-4-Alkoxy), C_1-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Phenyl,
R⁶ eine Phenyl- oder Heteroarylguppe, wobei die Heteroarylgruppe fünf- oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, und wobei die Phenyl- und Heteroarylgruppen mit bis zu zwei Resten substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH₃, C₂H₅, OH, OCH₃, OC₂H₅, NO₂, N(CH₃)₂, CF₃, C₂F₅ und SO₂NH₂, oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan- 1,2-diylbisoxygruppe tragen können,
bedeutet.

8. Verwendung eines Benzimidazols nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass R³ Wasserstoff und Y-A C_1-6-Alkylenoxy ist.