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ES2778846T3 - Moduladores heterocíclicos de transportadores de casete de unión a ATP - Google Patents

Moduladores heterocíclicos de transportadores de casete de unión a ATP Download PDF

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ES2778846T3
ES2778846T3 ES16205718T ES16205718T ES2778846T3 ES 2778846 T3 ES2778846 T3 ES 2778846T3 ES 16205718 T ES16205718 T ES 16205718T ES 16205718 T ES16205718 T ES 16205718T ES 2778846 T3 ES2778846 T3 ES 2778846T3
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ES
Spain
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optionally substituted
aliphatic
compound
independently
heteroaryl
Prior art date
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Active
Application number
ES16205718T
Other languages
English (en)
Inventor
Matthew Hamilton
Mark Miller
Peter D J Grootenhuis
Brian Bear
Jason Mccarthy
Jinglan Zhou
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37766297&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2778846(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
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Application granted granted Critical
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Abstract

Un compuesto de Fórmula V-A: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: T es una cadena alifática C1-C2 opcionalmente sustituida , en donde cada una de las unidades de carbono se reemplaza opcional e independientemente por -CO-, -CS-, -COCO-, -SO2-, -B(OH)-, o -B(O(alquilo C1-C6)) -; R1' es independientemente un alifático C1-C6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un cicloalifático de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido , carboxi, amido, amino, halo o hidroxi; R1" se selecciona del grupo que consiste de H, alifático C1-6 , halo, CF3 , CHF2 y -O(alifático C1-6 ); RD1 está unido al carbono 3 "o 4"; cada RD1 y RD2 es -ZDR9 , en donde cada ZD es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-30 C6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de carbono de ZD se reemplazan opcional e independientemente por -CO-, -CS-, -CONRE-, - CONRENRE -, -CO2-, -OCO-, -NRECO2-, -O-, -NRECONRE-, -OCONRE - , - NRENRE-, -NRECO-, -S-, -SO-, -SO2 -, -NRE -, -SO2NRE -, -NRESO2 -, o - NRESO2NRE -; R9 es independientemente RE , halo, -OH, -NH2 , -NO2 , -CN, -CF3 , o -OCF3; o RD1 y RD2 , tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o aromático con hasta 3 miembros del anillo seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, NH, NRE y S; y cada RE es independientemente hidrógeno, un grupo alifático C1-C8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido , un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido.

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores heterocíclicos de transportadores de casete de unión a ATP
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
La presente invención, que se define en las reivindicaciones adjuntas, se refiere a moduladores de transportadores de casete de unión a ATP ("ABC") o fragmentos de los mismos, incluyendo el regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística ("CFTR"), y composiciones de los mismos. La presente invención también se refiere a compuestos para su uso en métodos de tratamiento de la fibrosis quística que tienen un gen defectuoso que provoca una deleción de fenilalanina en la posición 508 de la secuencia de aminoácidos del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística.
Antecedentes de la invención
Los transportadores de ABC son una familia de proteínas transportadoras de membrana que regulan el transporte de una gran diversidad de agentes farmacológicos, fármacos potencialmente tóxicos, y xenobióticos, así como aniones. Los transportadores de ABC son proteínas de membrana homólogas que se unen y usan trifosfato de adenosina celular (ATP) para sus actividades específicas. Algunos de estos transportadores se descubrieron como proteínas de resistencia a múltiples fármacos (tal como la glicoproteína MDR1-P, o la proteína de resistencia a múltiples fármacos, MRP1), que defienden a las células cancerosas malignas frente a agentes quimioterapeúticos. Hasta la fecha, se han identificado 48 Transportadores de ABC y se han agrupado en 7 familias basadas en su identidad de secuencia y función.
Los transportadores de ABC regulan diversos papeles fisiológicos importantes dentro del organismo y proporcionan defensa frente a compuestos ambientales dañinos. Debido a esto, representan dianas farmacológicas potenciales importantes para el tratamiento de enfermedades asociadas con defectos en el transportador, prevención del transporte de fármacos fuera de la célula diana, e intervención en otras enfermedades en las que la modulación de la actividad del transportador de ABC puede ser beneficiosa.
Un miembro de la familia de transportadores de ABC normalmente asociado con enfermedades es el canal de aniones mediado por cAMP/ATP, CFTR. CFTR se expresa en diversos tipos celulares, que incluyen células de epitelio secretoras y de absorción, en las que regula el flujo de aniones a través de la membrana, así como la actividad de otros canales iónicos y proteínas. En células epiteliales, el funcionamiento normal de CFTR es crítico para el mantenimiento del transporte de electrolitos por todo el organismo, incluyendo el tejido respiratorio y digestivo. CFTR está compuesto de aproximadamente 1480 aminoácidos que codifican una proteína compuesta por una repetición en tándem de dominios transmembrana, conteniendo cada uno de ellos seis hélices transmembrana y un dominio de unión a nucleótidos. Los dos dominios transmembrana están unidos por un gran dominio regulador (R), polar con múltiples sitios de fosforilación que regulan la actividad del canal y el tránsito celular.
El gen que codifica CFTR se ha identificado y secuenciado (Véase Gregory, R. J. y col. (1990) Nature 347: 382-386; Rich, D. P. y col. (1990) Nature 347: 358-362), (Riordan, J. R. y col. (1989) Science 245: 1066-1073). Un defecto en este gen causa mutaciones en CFTR que dan como resultado la Fibrosis Quística ("FQ"), la enfermedad genética mortal más común en seres humanos. La Fibrosis Quística afecta a aproximadamente uno de cada 2.500 lactantes en los Estados Unidos. Dentro de la población general de Estados Unidos, hasta 10 millones de personas llevan una sola copia del gen defectuoso sin efectos patológicos evidentes. Por el contrario, los individuos con dos copias del gen asociado a FQ padecen los efectos debilitantes y mortales de la FQ, que incluyen la enfermedad pulmonar crónica.
En pacientes con fibrosis quística, las mutaciones en el CFTR expresadas endógenamente en los epitelios respiratorios conducen a una secreción de aniones apicales reducida que causa un desequilibrio en el transporte de iones y fluidos. La disminución resultante en el transporte de aniones contribuye a una acumulación aumentada de mucosidad en el pulmón y las infecciones microbianas acompañantes que, en última instancia, causan la muerte en los pacientes con FQ. Además de la enfermedad respiratoria, los pacientes con FQ padecen por lo general problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreática que, si se deja sin tratar, da como resultado la muerte. Además, la mayoría de los hombres con fibrosis quística son infértiles y la fertilidad está disminuida entre las mujeres con fibrosis quística. Al contrario que los graves efectos de dos copias del gen asociado a la CP, los individuos con una sola copia del gen asociado a la FQ presentan una resistencia aumentada al cólera y a la deshidratación resultante de la diarrea - lo que quizá explica la frecuencia relativamente elevada del gen de la FQ dentro de la población.
El análisis de la secuencia del gen de CFTR de cromosomas de FQ ha puesto de manifiesto diversas mutaciones causantes de enfermedad (Cutting, G. R. y col. (1990) Nature 346: 366-369; Dean, M. y col. (1990) Cell 61: 863: 870; y Kerem, B-S. y col. (1989) Science 245: 1073-1080; Kerem, B-S y col. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 87:8447-8451). Hasta la fecha, se han identificado > 1000 mutaciones causantes de enfermedad en el gen de la FQ (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). La mutación más prevalente es una deleción de fenilalanina en la posición 508 de la secuencia de aminoácidos del CFTR, y se denomina comúnmente AF508-CFTR. Esta mutación aparece en aproximadamente un 70 % de los casos de fibrosis quística y está asociada con una enfermedad grave.
La deleción del resto 508 en el AF508-CFTR impide que la proteína naciente se pliegue correctamente. Esto da como resultado la incapacidad de la proteína mutante para salir del retículo endoplásmico ("ER"), y transitar hacia la membrana plasmática. Como resultado, el número de canales presentes en la membrana es bastante menor del observado en células que expresan CFTR de tipo silvestre. Además del tránsito alterado, la mutación da como resultado una apertura y cierre de canales defectuosa. En conjunto, el número reducido de canales en la membrana y la apertura y cierre defectuosos conducen a un transporte de aniones reducido a través de epitelios que conduce a un transporte defectuoso de iones y fluidos. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Sin embargo, los estudios han demostrado que las cantidades reducidas de AF508-CFTR en la membrana son funcionales, aunque menos que el CFTR de tipo silvestre. (Dalemans y col. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Denning y col., mencionado anteriormente; Pasyk y Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Además del AF508-CFTR, otras mutaciones causantes de enfermedad en el CFTR que dan como resultado tránsito, síntesis y/o apertura y cierre de canales defectuosos se podrían regular positiva o negativamente para alterar la secreción de aniones y modificar la progresión de la enfermedad y/o su gravedad.
Aunque el CFTR transporta diversas moléculas además de aniones, está claro que este papel (el transporte de aniones) representa un elemento en un mecanismo importante de transporte de iones y agua a través del epitelio. Los otros elementos incluyen el canal de Na+ epitelial, ENaC, el cotransportador de Na+/2CtK+, la bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de K+ de la membrana basolateral, que son responsables de la absorción de cloruro en la célula.
Estos elementos trabajan juntos para conseguir un transporte direccional a través del epitelio mediante su expresión y localización selectiva dentro de la célula. La absorción de cloruro tiene lugar por la actividad coordinada del ENaC y del CFTR presentes en la membrana apical y la bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de Clexpresados en la superficie basolateral de la célula. El transporte activo secundario de cloruro desde el lado luminal conduce a la acumulación de cloruro intracelular, que después puede abandonar pasivamente la célula a través de canales de Ch, dando como resultado un transporte vectorial. La disposición del cotransportador de Na+/2ClVK+, la bomba de Na+-K+-ATPasa y los canales de K+ de la membrana basolateral en la superficie basolateral y del CFTR en el lado luminal coordinan la secreción de cloruro mediante CFTR en el lado luminal. Debido a que el agua probablemente nunca se transporta activamente por sí misma, su flujo a través de los epitelios depende de diminutos gradientes osmóticos transepiteliales generados por el flujo masivo de sodio y cloruro.
Además de la Fibrosis Quística, la modulación de la actividad del CFTR puede ser beneficiosa para otras enfermedades no causadas directamente por mutaciones en el CFTR, tales como enfermedades secretoras y otras enfermedades del plegamiento de proteínas mediadas por el CFTR. Estas incluyen, pero no se limitan a, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad del ojo seco y el Síndrome de Sjogren.
La EPOC se caracteriza por una limitación del flujo de aire que es progresiva y no totalmente reversible. La limitación del flujo de aire se debe a una hipersecreción de moco, enfisema y bronquiolitis. Los activadores del CFTR de tipo silvestre o mutante ofrecen un tratamiento potencial de la hipersecreción de moco y del aclaramiento mucociliar alterado que es común en la EPOC. En concreto, el aumento de la secreción de aniones a través del CFTR puede facilitar el transporte de fluidos hacia el líquido de la superficie de las vías respiratorias para hidratar el moco y optimizar la viscosidad del fluido periciliar. Esto conduciría a un aclaramiento mucociliar aumentado y a una reducción de los síntomas asociados con la EPOC. La enfermedad del ojo seco se caracteriza por una disminución en la producción acuosa de lágrimas y perfiles anómalos de lípidos, proteínas y mucina en la película lacrimal. Existen muchas causas de ojo seco, algunas de las cuales incluyen edad, cirugía ocular de Lasik, artritis, medicaciones, quemaduras químicas/térmicas, alergias y enfermedades, tales como Fibrosis Quística y síndrome de Sjogren. El aumento de la secreción de aniones a través del CFTR aumentaría el transporte de fluidos desde las células endoteliales corneales y glándulas secretoras que rodean el ojo para aumentar la hidratación corneal. Esto ayudaría a aliviar los síntomas asociados con la enfermedad del ojo seco. El síndrome de Sjogren es una enfermedad autoimmune en la que el sistema inmune ataca a las glándulas productoras de humedad por todo el organismo, incluyendo ojos, boca, piel, tejido respiratorio, hígado, vagina y e intestinos. Los síntomas incluyen sequedad ocular, de boca y vaginal, así como enfermedad pulmonar. La enfermedad también está asociada con artritis reumatoide, lupus sistémico, esclerosis sistémica y polimiositis/dermatomiositis. Se cree que un tránsito de proteínas defectuoso causa la enfermedad, para la que las opciones de tratamiento son limitadas. Los moduladores de la actividad del CFTR pueden hidratar los diversos órganos afectados por la enfermedad y ayudar a elevar los síntomas asociados.
Como se ha analizado anteriormente, se cree que la deleción del resto 508 en el AF508-CFTR impide que la proteína naciente se pliegue correctamente, dando como resultado la incapacidad de esta proteína mutante para salir del RE, y transitar hacia la membrana plasmática. Como resultado, cantidades insuficientes de la proteína madura están presentes en la membrana plasmática y el transporte de cloruro dentro de los tejidos epiteliales se reduce significativamente. De hecho, se ha demostrado que este fenómeno celular de procesamiento del RE defectuoso de transportadores de ABC por la maquinaria del RE es la base subyacente, no sólo para la enfermedad de FQ, sino para una amplia variedad de otras enfermedades aisladas y hereditarias. Las dos formas en las que la maquinaria del RE puede funcionar defectuosamente son por pérdida de acoplamiento con la exportación del Re de las proteínas conduciendo a su degradación, o por la acumulación en el RE de estas proteínas defectuosas/plegadas erróneamente [Aridor M, y col., Nature Med., 5 (7), págs. 745-751 (1999); Shastry, B.S., y col., Neurochem. International, 43, págs. 1-7 (2003); Rutishauser, J., y col., Swiss Med Wkly, 132, págs. 211-222 (2002); Morello, JP y col., TIPS, 21, págs. 466- 469 (2000); Bross P., y col., Human Mut., 14, págs. 186-198 (1999)]. Las enfermedades asociadas con la primera clase de funcionamiento defectuoso del RE son Fibrosis Quística (debida al AF508-CFTR plegado erróneamente, tal como se ha analizado anteriormente), Enfisema hereditario (debido a a1-antitripsina; variantes no Piz), Hemocromatosis hereditaria, Deficiencias de coagulación-fibrinólisis, tales como Deficiencia de proteína C, Angioedema hereditario de Tipo 1, Deficiencias en el procesamiento de lípidos, tales como Hipercolesterolemia familiar, Quilomicronemia de tipo 1, Abetalipoproteinemia, Enfermedades de almacenamiento lisosomal, tales como enfermedad de células I/Pseudo-Hurler, Mucopolisacaridosis (debida a Enzimas del procesamiento lisosomal), Sandhof/Tay-Sachs (debida a p-Hexosaminidasas), Crigler-Najjar de tipo II (debida a la UDP-glucuronil-siálico-transferasa), Poliendocrinopatía/Hiperinsulinemia, Diabetes mellitus (debida al receptor de Insulina), enanismo de Laron (debido al Receptor de hormona del crecimiento), Deficiencia de mieloperoxidasa, Hipoparatiroidismo primario (debido a la Hormona preproparatiroidea), Melanoma (debido a Tirosinasa). Las enfermedades asociadas con la última clase de funcionamiento defectuoso del RE son la Glucanosis CDG de tipo 1, Enfisema hereditario (debido a la a1-Antitripsina (variante PiZ), Hipertiroidismo congénito, Osteogénesis imperfecta (debida al procolágeno de Tipo I, II, IV), Hipofibrinogenemia hereditaria (debida al Fibrinógeno), deficiencia de ACT (debida a la a1-Antiquimotripsina), Diabetes insípida (DI), DI neurofiseal (debida a la hormona Vasopresina/receptor V2), DI nefrogénica (debida a la Acuaporina II), síndrome de Charcot-Marie Tooth (debido a la Proteína de mielina periférica 22), enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer (debida a la pAPP y a las presenilinas), enfermedad de Parkinson, Esclerosis lateral amiotrófica, Parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, diversos trastornos neurológicos de la poliglutamina tales como el Huntington, Ataxia espinocerebelar de tipo I, Atrofia muscular espinal y bulbar, Atrofia dentatorrubro palidoluisiana y Distrofia miotónica, así como Encefalopatías espongiformes, tales como la Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria (debida a un Defecto en el procesamiento de la proteína priónica), enfermedad de Fabry (debida a la a-galactosidasa A lisosomal) y síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker (debido al defecto de procesamiento de Prp).
Además de la regulación positiva de la actividad del CFTR, la reducción de la secreción de aniones por moduladores del CFTR puede ser beneficiosa para el tratamiento de diarreas secretoras, en las que el transporte de agua epitelial se aumenta espectacularmente como resultado del transporte de cloruro activado por secretagogos. El mecanismo implica la elevación del AMPc y la estimulación del CFTR.
Aunque existen numerosas causas de diarrea, las consecuencias principales de las enfermedades diarreicas, que se producen como resultado de un transporte de cloruro excesivo, son comunes a todas e incluyen deshidratación, acidosis, crecimiento alterado y muerte.
Las diarreas agudas y crónicas representan un problema médico muy importante en muchas áreas del mundo. La diarrea es tanto un factor importante en la malnutrición como la causa principal de muerte (5.000.000 muertes/año) en niños menores de cinco años de edad.
Las diarreas secretoras también son una afección peligrosa en pacientes con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y de enfermedad inflamatoria del intestino (EII) crónica. 16 millones de viajeros a países en vías de desarrollo desde naciones industrializadas desarrollan diarrea cada año, variando la gravedad y el número de casos de diarrea dependiendo del país y del área del viaje.
La diarrea en animales de granja y mascotas tales como vacas, cerdos y caballos, ovejas, cabras, gatos y perros, también conocida como diarrea neonatal, es una causa principal de muerte en estos animales. La diarrea puede ser el resultado de cualquier transición importante, tal como destete o movimiento físico, así como en respuesta a diversas infecciones bacterianas y víricas y generalmente se produce en las primeras pocas horas de la vida del animal.
La bacteria causante de diarrea más común es la E. coli enterotoxigénica (ETEC) que tiene el antígeno de pili K99. Las causas víricas comunes de diarrea incluyen rotavirus y coronavirus. Otros agentes infecciosos incluyen cryptosporidium, giardia lamblia y salmonella, entre otros.
Los síntomas de infección rotaviral incluyen la excreción de heces acuosas, deshidratación y debilidad. Los coronavirus causan una enfermedad más grave en los animales recién nacidos, y tiene una mayor tasa de mortalidad que la infección rotaviral. A menudo, sin embargo, un animal joven se puede infectar con más de un virus o con una combinación de microorganismos víricos y bacterianos al mismo tiempo. Esto aumenta enormemente la gravedad de la enfermedad.
Por consiguiente, existe una necesidad de moduladores de una actividad de transportadores de ABC, y composiciones de los mismos, que se puedan usar para modular la actividad del transportador de ABC en la membrana celular de un mamífero.
Existe una necesidad de métodos para tratar enfermedades mediadas por transportadores de ABC usando dichos moduladores de la actividad del transportador de ABC.
Existe una necesidad de métodos para modular una actividad del transportador de ABC en una membrana celular ex vivo de un mamífero.
Existe una necesidad de moduladores de la actividad del CFTR que se puedan usar para modular la actividad del CFTR en la membrana celular de un mamífero.
Existe una necesidad de métodos para tratar enfermedades mediadas por CFTR usando dichos moduladores de la actividad del CFTR.
Existe una necesidad de métodos para modular la actividad del CFTR en una membrana celular ex vivo de un mamífero. La WO 2005/075435 A1 se refiere a moduladores de transportadores del casete de unión a ATP ("ABC") o fragmentos de los mismos, incluyendo el regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística ("CFTR"), composiciones de los mismos y métodos con los mismos. También se refiere a métodos de tratamiento de enfermedades mediadas por transportadores de ABC usando tales moduladores.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Ahora se ha descubierto que los compuestos de la presente invención, y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles como moduladores de la actividad del transportador de ABC. Estos compuestos tienen la Fórmula V-A
Figure imgf000005_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde los sustituyentes T, Ri', Ri", RD1 y RD2 son como se definen en la reivindicación 1. Estos compuestos caen dentro del alcance de la fórmula general (I):
Figure imgf000005_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que R1, R2 , R3 , R'3 , R4 se describen en el presente documento.
Estos compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables son útiles para tratar o reducir la gravedad de la fibrosis quística en un paciente que tiene un gen defectuoso que provoca una deleción de fenilalanina en la posición 508 de la secuencia de aminoácidos del regulador de conductancia de transmembrana de fibrosis quística. En la presente se divulgan compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables útiles para tratar o disminuir la gravedad de varias enfermedades, trastorno o afecciones, que incluyen, pero no se limitan a, fibrosis quística, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación-fibrinólisis, tales como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario de Tipo 1, deficiencias en el procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de Tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, tales como enfermedad de células I/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, CriglerNajjar de tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, Diabetes Mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasas, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG de tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, Diabetes Insípida (DI), DI neurohipofiseal, DI nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, trastornos neurológicos graves de poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelar de tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, atrofia dentatorrubro palidoluisiana, y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, tales como enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria, enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco, y síndrome de Sjogren.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Definiciones
Tal como se usan en el presente documento, las siguientes definiciones se aplicarán a menos que se indique de otro modo.
La expresión "transportador de ABC" tal como se usa en el presente documento se refiere un una proteína transportadora de ABC o un fragmento de la misma que comprende al menos un dominio de unión, en el que dicha proteína o fragmento de la misma está presente in vivo o in vitro. La expresión "dominio de unión" tal como se usa en el presente documento se refiere a un dominio en el transportador de ABC que se puede unir a un modulador. Véase, por ejemplo, Hwang, T. C. y col., J. Gen. Physiol. (1998): 111 (3), 477-90.
El término "CFTR" tal como se usa en el presente documento se refiere a reguladores de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística o a una mutación de los mismos capaz de actividad reguladora, que incluye, pero no se limita a, AF508 CFTR y G551D CFTR (véase, por ejemplo, http: //www.genet.sickkids.on.ca/cftr/, para mutaciones de CFTR).
La expresión "que modula" tal como se usa en el presente documento se refiere un aumento o una disminución, por ejemplo de la actividad, mediante una cantidad mensurable. Los compuestos que modulan la actividad del Transportador de ABC, tal como la actividad del CFTR, mediante el aumento de la actividad del Transportador de ABC, por ejemplo, un canal aniónico de CFTR, se denominan agonistas. Los compuestos que modulan la actividad del Transportador de ABC, tal como la actividad del CFTR, mediante la disminución de la actividad del Transportador de ABC, por ejemplo, canal aniónico de CFTR, se denominan antagonistas. Un agonista interactúa con un Transportador de ABC, tal como un canal aniónico de CFTR, para aumentar la capacidad del receptor para transducir una señal intracelular en respuesta un la unión un ligandos endógenos. Un antagonista interactúa con un Transportador de ABC, tal como CFTR, y compite con el ligando o ligandos o sustrato o sustratos endógenos por el sitio o sitios de unión en el receptor para disminuir la capacidad del receptor para transducir una señal intracelular en respuesta un la unión un ligandos endógenos.
La expresión "que trata o que reduce la gravedad de una enfermedad mediada por Transportadores de ABC" se refiere tanto un tratamientos de enfermedades que están causadas directamente por las actividades de Transportadores de ABC y/o CFTR como al alivio de síntomas de enfermedades no causadas directamente por las actividades de Transportadores de ABC y/o canales aniónicos de CFTR. Ejemplos de enfermedades cuyos síntomas se pueden ver afectados por la actividad de Transportadores de ABC y/o CFTR incluyen, pero no se limitan un, Fibrosis Quística, Enfisema hereditario, Hemocromatosis hereditaria, Deficiencias de coagulación-fibrinólisis, tales como Deficiencia de proteína C, Angioedema hereditario de Tipo 1, Deficiencias en el procesamiento de lípidos, tales como Hipercolesterolemia familiar, Quilomicronemia de tipo 1, Abetalipoproteinemia, Enfermedades de almacenamiento lisosomal, tales como enfermedad de células I/Pseudo-Hurler, Mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar de tipo II, Poliendocrinopatía/Hiperinsulinemia, Diabetes mellitus, enanismo de Laron, Deficiencia de mieloperoxidasas, Hipoparatiroidismo primario, Melanoma, Glucanosis CDG de tipo 1, Enfisema hereditario, Hipertiroidismo congénito, Osteogénesis imperfecta, Hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, Diabetes insípida (DI), DI neurofiseal; DI nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, Esclerosis lateral amiotrófica, Parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de la poliglutamina tales como Huntington, Ataxia espinocerebelar de tipo I, Atrofia muscular espinal y bulbar, Atrofia dentatorrubro palidoluisiana, y Distrofia miotónica, así como Encefalopatías espongiformes, tales como Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria, enfermedad de Fabry, síndrome de Gerstmann-Straüssler-Scheinker, EPOC, enfermedad del ojo seco, y síndrome de Sjogren.
Para fines de la presente invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Manual de Química y Física, 75a Ed. Además, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausolito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 5a Ed., Ed.: Smith, M.B. y March, J., John Wiley & S ons, Nueva York: 2001.
Para fines de la presente invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Manual de Química y Física, 75a Ed. Además, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausolito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 5aEd., Ed.: Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001.
Tal como se usa en el presente documento el término "alifático' incluye los términos alquilo, alquenilo, alquinilo, estando cada uno de los cuales opcionalmente sustituido tal como se expone un continuación.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "alquilo” se refiere a un grupo hidrocarburo alifático saturado que contiene 1-8 átomos de carbono (por ejemplo, 1-6 o 1-4). Un grupo alquilo puede ser lineal o ramificado. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan un, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, n-heptilo, o 2-etilhexilo. Un grupo alquilo puede estar sustituido (es decir, opcionalmente sustituido) con uno o más sustituyentes tales como halo, cicloalifático [por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo], heterocicloalifático [por ejemplo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo], arilo, heteroarilo, alcoxi, aroílo, heteroaroílo, acilo [por ejemplo, (alifático)carbonilo, (cicloalifático)carbonilo, o (heterocicloalifático)carbonilo], nitro, ciano, amido [por ejemplo, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino], amino [por ejemplo, amino alifático, amino cicloalifático, o amino heterocicloalifático], sulfonilo [por ejemplo, sulfonilo alifático], sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoílo, cicloalifaticoxi, heterocicloalifaticoxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroarilalcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, o hidroxi. Sin limitación, algunos ejemplos de alquilos sustituidos incluyen carboxialquilo (tal como HOoC-alquilo, alcoxicarbonilalquilo, y alquilcarboniloxialquilo), cianoalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, acilalquilo, hidroxialquilo, aralquilo, (alcoxiaril)alquilo, (sulfonilamino)alquilo (tal como (alquilsulfonilamino)alquilo), aminoalquilo, amidoalquilo, (cicloalifático)alquilo, cianoalquilo, o haloalquilo.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "alquenilo” se refiere a un grupo de carbono alifático que contiene 2-8 (por ejemplo, 2-6 o 2-4) átomos de carbono y al menos un doble enlace. Al igual que un grupo alquilo, un grupo alquenilo puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos de un grupo alquenilo incluyen, pero no se limitan un, alilo, isoprenilo, 2-butenilo, y 2-hexenilo. Un grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como halo, cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, aroílo, heteroaroílo, acilo [por ejemplo, (cicloalifático)carbonilo, o (heterocicloalifático)carbonilo], nitro, ciano, acilo [por ejemplo, alifáticocarbonilo, cicloalifáticocarbonilo, arilcarbonilo, heterocicloalifáticocarbonilo o heteroarilcarbonilo], amido [por ejemplo, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino alquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, o heteroarilaminocarbonilo], amino [por ejemplo, alifáticoamino, o alifáticosulfonilamino], sulfonilo [por ejemplo, alquilsulfonilo, cicloalifáticosulfonilo, o arilsulfonilo], sulfinilo, sulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo, carboxi, carbamoílo, cicloalifáticooxi, hetexocicloalifáticooxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroarilalcoxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, o hidroxi.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "alquinilo" se refiere a un grupo de carbono alifático que contiene 2-8 (por ejemplo, 2-6 o 2-4) átomos de carbono y tiene al menos un triple enlace. Un grupo alquinilo puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos de un grupo alquinilo incluyen, pero no se limitan un, propargilo y butinilo. Un grupo alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como aroílo, heteroaroílo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, nitro, carboxi, ciano, halo, hidroxi, sulfo, mercapto, sulfanilo [por ejemplo, alifáticosulfanilo o cicloalifáticosulfanilo], sulfinilo [por ejemplo, alifáticosulfinilo o cicloalifáticosulfinilo], sulfonilo [por ejemplo, alifáticosulfonilo, alifáticoaminosulfonilo, o cicloalifáticosulfonilo], amido [por ejemplo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, cicloalquilcarbonilamino, arilaminocarbonilo, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino o heteroarilaminocarbonilo], urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, heteroarilo, acilo [por ejemplo, (cicloalifático)carbonilo o (heterocicloalifático)carbonilo], amino [por ejemplo, alifáticoamino], sulfoxi, oxo, carboxi, carbamoílo, (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxi, o (heteroaril)alcoxi.
Tal como se usa en el presente documento, un "amido" incluye tanto "aminocarbonilo” como "carbonilamino". Estos términos cuando se usan solos o en conexión con otro grupo se refieren a un grupo amido tal como N(RXRY)-C(O)- o RYC(O)-N(RX)- cuando se usan terminalmente y -C(O)-N(RX)- o -N(RX)-C(O)- cuando se usan internamente, en los que RX y RY son como se define un continuación. Ejemplos de grupos amido incluyen alquilamido (tal como alquilcarbonilamino o alquilcarbonilamino), (heterocicloalifático)amido, (heteroaralquil)amido, (heteroaril)amido, (heterocicloalquil)alquilamido, arilamido, aralquilamido, (cicloalquil)alquilamido, o cicloalquilamido.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "amino" se refiere un -NRXRY en el que cada uno de RX y RY es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalifático, (cicloalifático)alifático, arilo, aralifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático)alifático, heteroarilo, carboxi, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, (alifático)carbonilo, (cicloalifático)carbonilo, ((cicloalifático)alifático)carbonilo, arilcarbonilo, (aralifático)carbonilo, (heterocicloalifático)carbonilo, ((heterocicloalifático)alifático)carbonilo, (heteroaril)carbonilo, o (heteroaralifático)carbonilo, estando cada uno de los cuales definidos en el presente documento y estando opcionalmente sustituidos. Ejemplos de grupos amino incluyen alquilamino, dialquilamino, o arilamino. Cuando el término "amino" no es el grupo terminal (por ejemplo, alquilcarbonilamino), se representa por -NRX-. RX tiene el mismo significado tal como se ha definido anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "arilo” usado sólo o como parte de un resto más grande tal como en "aralquilo”, "aralcoxi", o "ahloxialquilo” se refiere un sistemas de anillo monocíclico (por ejemplo, fenilo); bicíclico (por ejemplo, indenilo, naftalenilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroindenilo); y tricíclico (por ejemplo, fluorenilo, tetrahidrofluorenilo, o tetrahidroantracenilo, antracenilo) en los que el sistema de anillo monocíclico es aromático o al menos uno de los anillos en un sistema de anillo bicíclico o tricíclico es aromático. Los sistemas de anillo bicíclico y tricíclico incluyen anillos carbocíclicos de 2-3 miembros condensados con benzo. Por ejemplo, un grupo condensado con benzo incluye fenilo condensado con dos o más restos carbocíclicos C4-8. Un arilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que incluyen alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo]; cicloalifático; (cicloalifático)alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático)alifático; arilo; heteroarilo; alcoxi; (cicloalifático)oxi; (heterocicloalifático)oxi; ariloxi; heteroariloxi; (aralifático)oxi; (heteroaralifático)oxi; aroílo; heteroaroílo; amino; oxo (sobre un anillo carbocíclico no aromático de un arilo bicíclico o tricíclico condensado con benzo); nitro; carboxi; amido; acilo [por ejemplo, carbonilo alifático; (cicloalifático)carbonilo; ((cicloalifático)alifático)carbonilo; (aralifático)carbonilo; (heterocicloalifático)carbonilo; ((heterocicloalifático)alifático)carbonilo; o (heteroaralifático)carbonilo]; sulfonilo [por ejemplo, sulfonilo alifático o aminosulfonilo]; sulfinilo [por ejemplo, alifáticosulfinilo o cicloalifático sulfinilo]; sulfanilo [por ejemplo, alifático sulfanilo]; ciano; halo; hidroxi; mercapto; sulfoxi; urea; tiourea; sulfamoílo; sulfamida; o carbamoílo. Como alternativa, un arilo puede estar sin sustituir.
Ejemplos no limitantes de arilos sustituidos incluyen haloarilo [por ejemplo, mono-, di (tal como p,mdihaloarilo), y (trihalo)arilo]; (carboxi)arilo [por ejemplo, (alcoxicarbonil)arilo, ((aralquil)carboniloxi)arilo, y (alcoxicarbonil)arilo]; (amido)arilo [por ejemplo, (aminocarbonil)arilo, (((alquilamino)alquil)aminocarbonil)arilo, (alquilcarbonil)aminoarilo, (arilaminocarbonil)arilo, y (((heteroaril)amino)carbonil)arilo]; aminoarilo [por ejemplo, ((alquilsulfonil)amino)arilo o ((dialquil)amino)arilo]; (cianoalquil)arilo; (alcoxi)arilo; (sulfamoil)arilo [por ejemplo, (aminosulfonil)arilo]; (alquilsulfonil)arilo; (ciano)arilo; (hidroxialquil)arilo; ((alcoxi)alquil)arilo; (hidroxi)arilo, ((carboxi)alquil)arilo; (((dialquil)amino)alquil)arilo; (nitroalquil)arilo; (((alquilsulfonil)amino)alquil)arilo; ((heterocicloalifático)carbonil)arilo; ((alquilsulfonil)alquil)arilo; (cianoalquil)arilo; (hidroxialquil)arilo; (alquilcarbonil)arilo; alquilarilo; (trihaloalquil)arilo; p-amino-m-alcoxicarbonilarilo; p-amino-m-cianoarilo; p-halo-m-aminoarilo; o (m-(heterocicloalifático)-o-(alquil))arilo.
Tal como se usa en el presente documento, un "aralifático" tal como un grupo "aralquilo” se refiere a un grupo alifático (por ejemplo, un grupo alquilo C1-4) que está sustituido con un grupo arilo. "Alifático," "alquilo," y "arilo” se definen en el presente documento. Un ejemplo de un aralifático tal como un grupo aralquilo es bencilo.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "aralquilo” se refiere a un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo alquilo C1-4) que está sustituido con un grupo arilo. Tanto "alquilo” como "arilo” se han definido anteriormente. Un ejemplo de un grupo aralquilo es bencilo. Un aralquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo, que incluyen carboxialquilo, hidroxialquilo, o haloalquilo tal como trifluorometilo], cicloalifático [por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo], (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroílo, heteroaroílo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, amido [por ejemplo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, o heteroaralquilcarbonilamino], ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo, o carbamoílo.
Tal como se usa en el presente documento, un "sistema de anillo bicíclico" incluye 8-12 (por ejemplo, 9, 10, o 11) estructuras de miembros que forman dos anillos, en el que los dos anillos tienen al menos un átomo en común (por ejemplo, 2 átomos en común). Sistemas de anillo bicíclico incluyen bicicloalifáticos (por ejemplo, bicicloalquilo o bicicloalquenilo), bicicloheteroalifáticos, arilos bicíclicos, y heteroarilos bicíclicos.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "cicloalifático" incluye un grupo "cicloalquilo” y un grupo "cicloalquenilo”, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido tal como se expone un continuación.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "cicloalquilo” se refiere a un anillo mono- o bicíclico (condensado o con puente) carbocíclico saturado de 3-10 (por ejemplo, 5-10) átomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, norbornilo, cubilo, octahidro-indenilo, decahidro-naftilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.3.1]nonilo, biciclo[3.3.2]decilo, biciclo[2.2.2]octilo, adamantilo, azacicloalquilo, o ((aminocarbonil)cicloalquil)cicloalquilo. Un grupo "cidoalquemlo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo carbocíclico no aromático de 3-10 (por ejemplo, 4-8) átomos de carbono que tiene uno o más dobles enlaces. Ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen ciclopentenilo, 1,4-ciclohexadienilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, hexahidro-indenilo, octahidro-naftilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, biciclo[2.2.2]octenilo, o biciclo[3.3.1]nonenilo. Un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo], cicloalifático, (cicloalifático) alifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático) alifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxi, ariloxi, heteroariloxi, (aralifático)oxi, (heteroaralifático)oxi, aroílo, heteroaroílo, amino, amido [por ejemplo, (alifático)carbonilamino, (cicloalifático) carbonilamino, ((cicloalifático)alifático)carbonilamino, (aril)carbonilamino, (aralifático)carbonilamino, (heterocicloalifático)carbonilamino, ((heterocicloalifático)alifático)carbonilamino, (heteroaril)carbonilamino, o (heteroaralifático)carbonilamino], nitro, carboxi [por ejemplo, HOOC-, alcoxicarbonilo, o alquilcarboniloxi], acilo [por ejemplo, (cicloalifático) carbonilo, ((cicloalifático) alifático)carbonilo, (aralifático)carbonilo, (heterocicloalifático)carbonilo, ((heterocicloalifático)alifático)carbonilo, o (heteroaralifático)carbonilo], ciano, halo, hidroxi, mercapto, sulfonilo [por ejemplo, alquilsulfonilo y arilsulfonilo], sulfinilo [por ejemplo, alquilsulfinilo], sulfanilo [por ejemplo, alquilsulfanilo], sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo, o carbamoílo.
Tal como se usa en el presente documento, "resto cíclico" incluye cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales se ha definido anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, el término "heterocicloalifático" incluye un grupo heterocicloalquilo y un grupo heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido tal como se expone a continuación.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "heterocicloalquilo” se refiere a una estructura de anillo saturado mono- o bicíclico (condensado o con puente) (por ejemplo, mono- o bicíclico de 5 a 10 miembros) de 3-10 miembros, en la que uno o más de los átomos en el anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, O, S, o combinaciones de los mismos). Ejemplos de un grupo heterocicloalquilo incluyen piperidilo, piperazilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, 1,4-dioxolanilo, 1,4-ditianilo, 1,3-dioxolanilo, oxazolidilo, isoxazolidilo, morfolinilo, tiomorfolilo, octahidrobenzofurilo, octahidrocromenilo, octahidrotiocromenilo, octahidroindolilo, octahidropirindinilo, decahidro-quinolinilo, octahidrobenzo[b]tiofenoílo, 2-oxa-biciclo[2.2.2]octilo, 1-aza-biciclo[2.2.2]octilo, 3-azabiciclo[3.2.1]octilo, y 2,6-dioxa-triciclo[3.3.1.037]nonilo. Un grupo heterocicloalquilo monocíclico puede estar condensado con un resto fenilo tal como tetrahidroisoquinolina. Un grupo "heterocicloalquenilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a una estructura de anillo no aromático mono- o bicíclico (por ejemplo, mono- o bicíclico de 5 a 10 miembros) que tiene uno o más dobles enlaces, y en la que uno o más de los átomos en el anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, O, o S). Monocíclicos y bicicloheteroalifáticos se numeran de acuerdo con la nomenclatura química convencional.
Un grupo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo], cicloalifático, (cicloalifático)alifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático)alifático, arilo, heteroarilo, alcoxi, (cicloalifático)oxi, (heterocicloalifático)oxi, ariloxi, heteroariloxi, (aralifático)oxi, (heteroaralifático)oxi, aroílo, heteroaroílo, amino, amido [por ejemplo, (alifático)carbonilamino, (cicloalifático) carbonilamino, ((cicloalifático) alifático)carbonilamino, (aril)carbonilamino, (aralifático)carbonilamino, (heterocicloalifático)carbonilamino, ((heterocicloalifático)alifático)carbonilamino, (heteroaril)carbonilamino, o (heteroaralifático)carbonilamino], nitro, carboxi [por ejemplo, HOOC-, alcoxicarbonilo, o alquilcarboniloxi], acilo [por ejemplo, (cicloalifático) carbonilo, ((cicloalifático) alifático)carbonilo, (aralifático)carbonilo, (heterocicloalifático)carbonilo, ((heterocicloalifático)alifático)carbonilo, o (heteroaralifático)carbonilo], nitro, ciano, halo, hidroxi, mercapto, sulfonilo [por ejemplo, alquilsulfonilo o arilsulfonilo], sulfinilo [por ejemplo, alquilsulfinilo], sulfanilo [por ejemplo, alquilsulfanilo], sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo, o carbamoílo.
Un grupo "heteroarilo," tal como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, o tricíclico que tiene de 4 a 15 átomos en el anillo en el que uno o más de los átomos en el anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, O, S, o combinaciones de los mismos) y en el que el sistema de anillo monocíclico es aromático o al menos uno de los anillos en los sistemas de anillo bicíclico o tricíclico es aromático. Un grupo heteroarilo incluye un sistema de anillo condensado con benzo que tiene de 2 a 3 anillos. Por ejemplo, un grupo condensado con benzo incluye grupos benzo condensados con uno o dos restos heterocicloalifáticos de 4 a 8 miembros (por ejemplo, indolizilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tiofenilo, quinolinilo, o isoquinolinilo). Algunos ejemplos de heteroarilo son azetidinilo, piridilo, 1 H-indazolilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofurilo, isoquinolinilo, benzotiazolilo, xanteno, tioxanteno, fenotiazina, dihidroindol, benzo[1,3]dioxol, benzo[b]furilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, purilo, cinnolilo, quinolilo, quinazolilo, cinnolilo, ftalazilo, quinazolilo, quinoxalilo, isoquinolilo, 4H-quinolizilo, benzo-1,2,5-tiadiazolilo, o 1,8-naftiridilo.
Sin limitación, heteroarilos monocíclicos incluyen furilo, tiofenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 2H-piranilo, 4-H-piranilo, piridilo, piridazilo, pirimidilo, pirazolilo, pirazilo, o 1,3,5-triazilo. Los heteroarilos monocíclicos se numeran de acuerdo con la nomenclatura química convencional.
Sin limitación, heteroarilos bicíclicos incluyen indolizilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tiofenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolizilo, isoindolilo, indolilo, benzo[d]furilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzimidazilo, benzotiazolilo, purinilo, 4H-quinolizilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolilo, ftalazilo, quinazolilo, quinoxalilo, 1,8-naftiridilo, o pteridilo. Los heteroarilos bicíclicos se numeran de acuerdo con la nomenclatura química convencional.
Un heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo, o alquinilo]; cicloalifático; (cicloalifático)alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático)alifático; arilo; heteroarilo; alcoxi; (cicloalifático)oxi; (heterocicloalifático)oxi; ariloxi; heteroariloxi; (aralifático)oxi; (heteroaralifático)oxi; aroílo; heteroaroílo; amino; oxo (sobre un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático de un heteroarilo bicíclico o tricíclico); carboxi; amido; acilo [por ejemplo, carbonilo alifático; (cicloalifático)carbonilo; ((cicloalifático)alifático)carbonilo; (aralifático)carbonilo; (heterocicloalifático)carbonilo; ((heterocicloalifático) alifático)carbonilo; o (heteroaralifático)carbonilo]; sulfonilo [por ejemplo, alifáticosulfonilo o aminosulfonilo]; sulfinilo [por ejemplo, alifáticosulfinilo]; sulfanilo [por ejemplo, alifáticosulfanilo]; nitro; ciano; halo; hidroxi; mercapto; sulfoxi; urea; tiourea; sulfamoílo; sulfamida; o carbamoílo. Como alternativa, un heteroarilo puede estar sin sustituir.
Ejemplos no limitantes de heteroarilos sustituidos incluyen (halo)heteroarilo [por ejemplo, mono- y di-(halo)heteroarilo]; (carboxi)heteroarilo [por ejemplo, (alcoxicarbonil)heteroarilo]; cianoheteroarilo; aminoheteroarilo [por ejemplo, ((alquilsulfonil)amino)heteroarilo y ((dialquil)amino)heteroarilo]; (amido)heteroarilo [por ejemplo, aminocarbonilheteroarilo, ((alquilcarbonil)amino)heteroarilo, ((((alquil)amino)alquil)aminocarbonil)heteroarilo, (((heteroaril)amino)carbonil)heteroarilo, ((heterocicloalifático)carbonil)heteroarilo, y (alquilcarbonil)amino)heteroarilo]; (cianoalquil)heteroarilo; (alcoxi)heteroarilo; (sulfamoil)heteroarilo [por ejemplo, (aminosulfonil)heteroarilo]; (sulfonil)heteroarilo [por ejemplo, (alquilsulfonil)heteroarilo]; (hidroxialquil)heteroarilo; (alcoxialquil)heteroarilo; (hidroxi)heteroarilo; ((carboxi)alquil)heteroarilo; [((dialquil)amino)alquil]heteroarilo; (heterocicloalifático)heteroarilo; (cicloalifático)heteroarilo; (nitroalquil)heteroarilo; (((alquilsulfonil)amino)alquil)heteroarilo; ((alquilsulfonil)alquil)heteroarilo; (cianoalquil)heteroarilo; (acil)heteroarilo [por ejemplo, (alquilcarbonil)heteroarilo]; (alquil)heteroarilo, y (haloalquil)heteroarilo [por ejemplo, trihaloalquilheteroarilo].
Un "heteroaralifático" (tal como un grupo heteroaralquilo) tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alifático (por ejemplo, un grupo alquilo C1-4) que está sustituido con un grupo heteroarilo. "Alifático," "alquilo," y "heteroarilo” se han definido anteriormente.
Un grupo "heteroaralquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo alquilo C1-4) que está sustituido con un grupo heteroarilo. Tanto "alquilo” como "heteroarilo” se han definido anteriormente. Un heteroaralquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como alquilo (que incluyen carboxialquilo, hidroxialquilo, y haloalquilo tal como trifluorometilo), alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroílo, heteroaroílo, nitro, carboxi, alkoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo, o carbamoílo.
Tal como se usa en el presente documento, "resto cíclico" incluye cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales se ha definido anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "acilo" se refiere a un grupo formilo o RX-C(O)- (tal como -alquil-C(O)-, también mencionado como "alquilcarbonilo”) en el que RX y "alquilo” se han definido anteriormente. Acetilo y pivaloílo son ejemplos de grupos acilo.
Tal como se usa en el presente documento, un "aroílo" o "heteroaroílo" se refiere a un aril-C(O)- o un heteroaril-C(O)-. La porción arilo y heteroarilo del aroílo o heteroaroílo está opcionalmente sustituida tal como se ha definido anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "alcoxi" se refiere a un grupo alquil-O- en el que "alquilo” se ha definido anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, un "carbamoílo” grupo se refiere a un grupo que tiene la estructura -O-CO-NRXRY o -NRX-CO-O-RZ en la que RX y RY se han definido anteriormente y RZ puede ser alifático, arilo, aralifático, heterocicloalifático, heteroarilo, o heteroaralifático.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "carboxi" se refiere a -COOH, -COORX, -OC(O)H, -OC(O)RX cuando se usa como un terminal grupo; o -OC(O)- o -C(O)O- cuando se usa como un grupo interno.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "haloalifático" se refiere a un grupo alifático sustituido con 1, 2 o 3 halógenos. Por ejemplo, el término haloalquilo incluye el grupo -CF3.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "mercapto" se refiere a -SH.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "sulfo" se refiere a -SO3H o -SO3RX cuando se usan terminalmente o -S(O)3- cuando se usa internamente.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "sulfamida" se refiere a la estructura -NRX-S(O)2-NRYRZ cuando se usa terminalmente y -NOX-S(O)2-NRY- cuando se usa internamente, en las que RX, RY, y RZ se han definido anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "sulfamoílo” se refiere a la estructura -S(O)2-NRXRY o -NRx-S(O)2-Rz cuando se usan terminalmente; o -S(O)2-NRX- o -NRX -S(O)2- cuando se usan internamente, en las que RX, RY, y RZ se han definido anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento un grupo "sulfanilo” se refiere a -S-RX cuando se usa terminalmente y -S- cuando se usa internamente, en el que RX se ha definido anteriormente. Ejemplos de sulfanilos incluyen alquilsulfanilo.
Tal como se usa en el presente documento un grupo "sulfinilo” se refiere a -S(O)-RX cuando se usa terminalmente y -S(O)- cuando se usa internamente, en el que RX se ha definido anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "sulfonilo” se refiere a -S(O)2-RX cuando se usa terminalmente y -S(O)2- cuando se usa internamente, en el que RX se ha definido anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "sulfoxi" se refiere a -O-SO-RX o -SO-O-RX, cuando se usan terminalmente y -O-S(O)- o -S (O)-O- cuando se usan internamente, en los que RX se ha definido anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
Tal como se usa en el presente documento, un "alcoxicarbonilo," que está incluido mediante el término carboxi, usado sólo o en conexión con otro grupo se refiere a un grupo tal como alquil-O-C(O)-.
Tal como se usa en el presente documento, un "alcoxialquilo” se refiere a un grupo alquilo tal como alquil­ O-alquil-, en el que alquilo se ha definido anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, un "carbonilo” se refiere a -C(O)-.
Tal como se usa en el presente documento, un "oxo" se refiere a =O.
Tal como se usa en el presente documento, un "aminoalquilo” se refiere a la estructura (RX RY)N-alquil-. Tal como se usa en el presente documento, un "cianoalquilo” se refiere a la estructura (NC)-alquil-.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "urea" se refiere a la estructura -NRX-CO-NRYRZ y un grupo "tiourea" se refiere a la estructura -NRX-CS-NRYRZ cuando se usan terminalmente y -NRX-CO-NRY- o -Nrx-CS-NRY- cuando se usan internamente, en las que RX, RY y RZ se han definido anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, un grupo "guanidino" se refiere a la estructura -N=C(N (RX RY))N(RXRY) en la que RX y RY se han definido anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, el término grupo "amidino" se refiere a la estructura -O=(NRX)N(RXRY) en la que RX y RY se han definido anteriormente.
En general, el término "vecinal" se refiere a la colocación de los sustituyentes sobre un grupo que incluye dos o más átomos de carbono, en la que los sustituyentes están unidos a átomos de carbono adyacentes.
En general, el término "geminal" se refiere a la colocación de los sustituyentes sobre un grupo que incluye dos o más átomos de carbono, en la que los sustituyentes están unidos al mismo átomo de carbono.
Los términos "terminalmente" e "internamente" se refieren a la ubicación de un grupo dentro de un sustituyente. Un grupo es terminal cuando está presente en el extremo del sustituyente no unido adicionalmente al resto de la estructura química. Carboxialquilo, es decir, RXO(O)C-alquilo es un ejemplo de un grupo carboxi usad o terminalmente. Un grupo es interno cuando el grupo está presente en la parte media de un sustituyente o en el extremo del sustituyente unido al resto de la estructura química. Alquilcarboxi (por ejemplo, alquil-C(O)O- o alquil-OC(O)-) y alquilcarboxiarilo (por ejemplo, alquil-C(O)O-aril- o alquil-O(CO)-aril-) son ejemplos de grupos carboxi usados internamente.
Tal como se usa en el presente documento, el término grupo "amidino" se refiere a la estructura -C=(NRX)N(RXRY) en la que RX y RY se han definido anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, "grupo cíclico" incluye sistemas de anillo mono-, bi-, y tricíclico que incluyen cicloalifático; heterocicloalifático, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales se ha definido anteriormente.
Tal como se usa en el presente documento, un "sistema de anillo bicíclico con puente" se refiere a un sistema de anillo heterocicloalifático bicíclico o sistema de anillo cicloalifático bicíclico en los que los anillos están unidos con puente. Ejemplos sistemas de anillo bicíclico con puente incluyen, pero no se limitan a, adamantanilo, norbornanilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.3.1]nonilo, biciclo[3.2.3]nonilo, 2-oxa-biciclo[2.2.2]octilo, 1-aza-biciclo[2.2.2]octilo, 3-aza-biciclo[3.2.1]octilo, y 2,6-dioxa-triciclo[3.3.1.03.7]nonilo. Un sistema de anillo bicíclico con puente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como alquilo (que incluye carboxialquilo, hidroxialquilo, y haloalquilo tal como trifluorometilo), alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heterocicloalquilo, (heterocicloalquil)alquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aroílo, heteroaroílo, nitro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil)carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil)carbonilamino, (heterocicloalquilalquil)carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoílo, sulfamida, oxo, o carbamoílo.
Tal como se usa en el presente documento, una "cadena alifática" se refiere a un grupo alifático ramificado o lineal (por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquenilo, o grupos alquinilo). Una cadena alifática lineal tiene la estructura -[CH2]v-, en la que v es 1-6. Una cadena alifática ramificada es una cadena alifática lineal que está sustituida con uno o más grupos alifáticos. Una cadena alifática ramificada tiene la estructura -[CHQ]v- en la que Q es hidrógeno o un grupo alifático; sin embargo, Q será un grupo alifático en al menos un ejemplo. La expresión cadena alifática incluye cadenas de alquilo, cadenas de alquenilo, y cadenas de alquinilo, en las que alquilo, alquenilo, y alquinilo se han definido anteriormente.
La expresión "opcionalmente sustituido" se usa de forma intercambiable con la expresión "sustituido o sin sustituir." Tal como se describe en el presente documento, los compuestos de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, tal como se ha ilustrado por lo general anteriormente, o tal como se hace a modo de ejemplo mediante las clases, subclases, y especies particulares de la invención. Tal como se describe en el presente documento, las variables R1, R2 , R3, y R4, y otras variables contenidas en las mismas fórmulas I incluyen grupos específicos, tales como alquilo y arilo. A menos que se indique de otro modo, cada uno de los grupos específicos para las variables R1, R2, R3, y R4, y otras variables contenidas en los mismos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que se describen en el presente documento. Cada sustituyente de un grupo específico adicionalmente está opcionalmente sustituido con uno a tres de halo, ciano, oxoalcoxi, hidroxi, amino, nitro, arilo, haloalquilo, y alquilo. Por ejemplo, un grupo alquilo puede estar sustituido con alquilsulfanilo y el alquilsulfanilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres de halo, ciano, oxoalcoxi, hidroxi, amino, nitro, arilo, haloalquilo, y alquilo. Como un ejemplo adicional, la porción cicloalquilo de un (cicloalquil)carbonilamino puede estar opcionalmente sustituida con uno a tres de halo, ciano, alcoxi, hidroxi, nitro, haloalquilo, y alquilo. Cuando dos grupos alcoxi están unidos al mismo átomo o a átomos adyacentes, los dos grupos alcoxi pueden formar un anillo junto con el átomo o átomos a los que están unidos.
En general, el término "sustituido," tanto si va precedido por el término "opcionalmente" o no, se refiere a la colocación de radicales de hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. Los sustituyentes específicos se han descrito anteriormente en las definiciones y a continuación en la descripción de compuestos y ejemplos de los mismos. A menos que se indique de otro modo, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en una estructura dada puede estar sustituida con más de un sustituyente seleccionado entre un grupo especificado, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posición. Un sustituyente del anillo, tal como heterocicloalquilo, puede estar unido a otro anillo, tal como un cicloalquilo, para formar un sistema de anillo espiro-bicíclico, por ejemplo, ambos anillos comparten un átomo común. Tal como alguien con experiencia habitual en la materia reconocerá, las combinaciones de sustituyentes concebidos mediante la presente intención son las combinaciones que dan como resultado la formación de compuestos estables químicamente factibles.
El término "hasta", tal como se usa en el presente documento, se refiere a cero o cualquier número entero que es menor o igual que el número que sigue al término. Por ejemplo, "hasta 3" se refiere a uno cualquiera de 0, 1, 2, y 3.
La expresión "estable o químicamente factible,” tal como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que no se alteran básicamente cuando se someten las condiciones que permiten su producción, detección, y preferentemente su recuperación, purificación, y uso para uno o más de los fines que se desvelan en el presente documento. En algunas realizaciones, un compuesto estable o un compuesto químicamente factible es uno que básicamente no se altera cuando se mantiene a una temperatura de 40 °C o inferior, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
Tal como se usa en el presente documento, una cantidad eficaz se define como la cantidad necesaria para conferir un efecto terapéutico sobre el paciente tratado, y por lo general se determina basándose en la edad, el área superficial, el peso y la afección del paciente. La interrelación de dosificaciones para animales y seres humanos (basadas en miligramos por metro cuadrado de superficie corporal) se describe en Freireich y col., Cancer Clwnother. Rep., 50: 219 (1966). El área de superficie corporal se puede determinar aproximadamente a partir de la altura y del peso del paciente. Véase, por ejemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, Nueva York, 537 (1970). Tal como se usa en el presente documento, "paciente" se refiere a un mamífero, que incluye a un ser humano.
A menos que se indique de otro modo, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas, y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, isómeros de doble enlace (Z) y (E), e isómeros conformacionales (Z) y (E). Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos individuales así como mezclas enantioméricas, diastereoméricas, y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se indique de otro modo, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención. Además, a menos que se indique de otro modo, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, compuestos que tienen las estructuras presentes excepto por el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 14C están dentro del alcance de la presente invención. Dichos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos.
Compuestos
Los compuestos de la presente invención son moduladores útiles de transportadores de ABC y son útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por transportadores de ABC.
A. Compuestos Genéricos
En la presente se describe un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000013_0001
o una sal farmacéuticamente del mismo, en la que:
Cada R1 es un alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un cicloalifático C3-10 opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carboxi [por ejemplo, hidroxicarbonilo o alcoxicarbonilo], amido [por ejemplo, aminocarbonilo], amino, halo, o hidroxi; con la condición de que al menos un R1 sea un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido unido a la posición 5 o 6 del anillo piridilo;
Cada R2 es hidrógeno, un alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalifático C3-6 opcionalmente sustituido, un fenilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido;
Cada R3 y R‘3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalifático C3-7 opcionalmente sustituido o un heterocicloalifático opcionalmente sustituido;
Cada R4 es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; y
Cada n es 1, 2, 3 o 4.
En otra aspecto, se describen compuestos de fórmula (I'):
Figure imgf000014_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
en la que:
uno de G1 y G2 es un nitrógeno, y el otro es un carbono; y
R1, R2 , R3 , R'3 , R4 , y n son como se han definido anteriormente.
Realizaciones Específicas
A. Sustituyente R1
Cada R1 es independientemente un alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un cicloalifático de C3-10 miembros opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carboxi [por ejemplo, hidroxicarbonilo o alcoxicarbonilo], amido [por ejemplo, aminocarbonilo], amino, halo, o hidroxi.
En algunos casos, un R1 es un alifático C1-6 opcionalmente sustituido. En varios ejemplos, un R1 es un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, o un alquinilo C2-6 opcionalmente sustituido. En varios ejemplos, un R1 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, o alquinilo C2-6.
En varios casos, un R1 es un arilo o heteroarilo con 1, 2 o 3 sustituyentes. En varios ejemplos, un R1 es un arilo o heteroarilo monocíclico. En varios casos, R1 es un arilo o heteroarilo con 1, 2 o 3 sustituyentes. En varios ejemplos, R1 es un arilo o heteroarilo monocíclico.
En varios casos, al menos un R1 es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido y R1 está unido a la estructura principal en la posición 6 en el anillo de piridina.
En varios casos, al menos un R1 es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido y R1 está unido a la estructura principal en la posición 5 en el anillo de piridina.
En varios casos, un R1 es fenilo con hasta 3 sustituyentes. En varios casos, R1 es fenilo con hasta 3 sustituyentes.
En varios casos, un R1 es un anillo heteroarilo con hasta 3 sustituyentes. En determinados casos, un R1 es un anillo de heteroarilo monocíclico con hasta 3 sustituyentes. En otros casos, un R1 es un anillo de heteroarilo bicíclico con hasta 3 sustituyentes. En varios casos, R1 es un anillo heteroarilo con hasta 3 sustituyentes. En determinados casos, R1 es un anillo de heteroarilo monocíclico con hasta 3 sustituyentes. En otros casos, R1 es un anillo de heteroarilo bicíclico con hasta 3 sustituyentes.
En varios casos, un R1 es carboxi [por ejemplo, hidroxicarbonilo o alcoxicarbonilo]. O, un R1 es amido [por ejemplo, aminocarbonilo]. O, un R1 es amino. O, es halo. O, es ciano. O, hidroxilo.
En algunos casos, R1 es hidrógeno, metilo, etilo, i-propilo, t-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo, F, Cl, metoxi, etoxi, i-propoxi, t-butoxi, CF3 , OCF3 , CN, hidroxilo, o amino. En varios ejemplos, R1 es hidrógeno, metilo, metoxi, F, CF3 u OCF3. En varios ejemplos, R1 puede ser hidrógeno. O, R1 puede ser metilo. O, R1 puede ser CF3. O, R1 puede ser metoxi.
En varios casos, R1 está sustituido con no más de tres sustituyentes seleccionados entre halo, oxo, o alifático opcionalmente sustituido, cicloalifático, heterocicloalifático, amino [por ejemplo, (alifático)amino], amido [por ejemplo, aminocarbonilo, ((alifático)amino)carbonilo, y ((alifático)2amino)carbonil]o, carboxi [por ejemplo, alcoxicarbonilo e hidroxicarbonilo], sulfamoílo [por ejemplo, aminosulfonilo, ((alifático)2amino)sulfonilo, ((cicloalifático)alifático)aminosulfonilo, y ((cicloalifático)amino)sulfonilo], ciano, alcoxi, arilo, heteroarilo [por ejemplo, heteroarilo monocíclico y bicicloheteroarilo], sulfonilo [por ejemplo, sulfonilo alifático o (heterocicloalifático)sulfonilo], sulfinilo [por ejemplo, sulfinilo alifático], aroílo, heteroaroílo, o carbonilo heterocicloalifático.
En varios casos, Ri está sustituido con halo. Ejemplos de sustituyentes de Ri incluyen F, Cl, y Br. En varios ejemplos, R1 está sustituido con F.
En varios casos, R1 está sustituido con un alifático opcionalmente sustituido. Ejemplos de sustituyentes de
R1 incluyen alcoxialifático opcionalmente sustituido, heterocicloalifático, aminoalquilo, hidroxialquilo, (heterocicloalquil)alifático, alquilsulfonilalifático, alquilsulfonilaminoalifático, alquilcarbonilaminoalifático, alquilaminoalifático, o alquilcarbonilalifático.
En varios casos, R1 está sustituido con un amino opcionalmente sustituido. Ejemplos de sustituyentes de R1 incluyen alifático carbonilamino, alifático amino, arilamino, o alifático sulfonilamino.
En varios casos, R1 está sustituido con un sulfonilo. Ejemplos de sustituyentes de R1 incluyen sulfonilo heterocicloalifático, sulfonilo alifático, alifático aminosulfonilo, aminosulfonilo, alifático carbonilaminosulfonilo, alcoxialquilheterocicloalquilsulfonilo, alquilheterocicloalquilsulfonilo, alquilaminosulfonilo, cicloalquilaminosulfonilo, (heterocicloalquil)alquilaminosulfonilo, y heterocicloalquilsulfonilo.
En varios casos, R1 está sustituido con carboxi. Ejemplos de sustituyentes de R1 incluyen alcoxicarbonilo y hidroxicarbonilo.
En varios casos R1 está sustituido con amido. Ejemplos de sustituyentes de R1 incluyen alquilaminocarbonilo, aminocarbonilo, ((alifático)2amino)carbonilo, y [((alifático)aminoalifático)amino]carbonilo.
En varios casos, R1 está sustituido con carbonilo. Ejemplos de sustituyentes de R1 incluyen arilcarbonilo, carbonilo cicloalifático, carbonilo heterocicloalifático, y heteroarilcarbonilo.
En algunos casos, R1 es hidrógeno. En algunos casos, R1 es -ZAR5 , en el que cada ZA es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que
hasta dos unidades de carbono de ZA están opcionalmente e independientemente reemplazadas con -CO-, -CS-, -CONRA-, -CONRANRA-, -CO2- -OCO-, -NRACO2-, -O-, - NRA-CONRA-, -OCONRA-, -NRANRA-, -NRACO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRA-, -SO2NRa-, - NRaSO2- o -NRaSO2NRa-. Cada R5 es independientemente RA, halo, -OH, -NH2 , -NO2 CN, -CF3, o -OCF3. Cada RA es independientemente un grupo alifático C1-8, un cicloalifático, un heterocicloalifático, un arilo, o un heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de RD. Cada RD es -ZdR9, en el que cada ZD es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZD están opcionalmente e independientemente reemplazadas con -CO-, -CS-, -CONRE-, -CONRENRE-, -CO2-, -OCO-, -NRECO2-, -O-, NRECONRE-, -OCONRE-, -NRENRE-, -NRECO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRE-, - SO2NRE-, -NRESO2- o -NRESO2NRE-. Cada
R9 es independientemente RE, halo, -OH, -NH2 , -NO2 , - CN, -CF3, o -OCF3. Cada RE es independientemente hidrógeno, un grupo alifático C1-8opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido.
En algunos casos, cada RD es independientemente -ZDR9; en el que cada ZD puede ser independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que
hasta dos unidades de carbono de ZD están opcionalmente e independientemente reemplazadas con -O-, - NHC(O)-, -C(O)NRE-, -SO2-, -NHSO2-, -NHC(O)-, -NRESO2-, -SO2NH-, -SO2NRE-, -NH- o - C(O)O-. En algunos casos, una
unidad de carbono de ZD está reemplazada con -O-. O, con -NHC(O)-. O, con -C(O)NRE-. O, con -SO2-. O, con -NHSO2-. O, con -NHC(O)-. O, con -SO-. O, con - NRESO2-. O, con -SO2NH-. O, con -SO2NRE-. O, con -NH-. O, con -C(O)O-.
En algunos casos, R9 es hidrógeno. En algunos casos, R9 es independientemente un alifático opcionalmente sustituido. En algunos casos, R9 es un cicloalifático opcionalmente sustituido. O, es un heterocicloalifático opcionalmente sustituido. O, es un arilo opcionalmente sustituido. O, es un heteroarilo opcionalmente sustituido. O, halo.
En algunos casos, un R1 es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de RD, en el que RD sea definido anteriormente.
En varios casos, un R1 es carboxi [por ejemplo, hidroxicarbonilo o alcoxicarbonilo]. O, un R1 es amido [por ejemplo, aminocarbonilo]. O, un R1 es amino. O, es halo. O, es ciano. O, hidroxilo.
En algunos casos, un R1 que está unido a la posición 5 o 6 del anillo piridilo es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de RD, en el que RD se ha definido anteriormente. En algunos casos, el un R1 unido a la posición 5 o 6 del anillo piridilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de RD, en el que RD se ha
definido anteriormente. En algunos casos, el un R1 unido a la posición 5 o 6 del anillo piridilo es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de RD. En varios casos, el un Ri unido a la posición 5 o 6 del anillo piridilo es heteroarilo de 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre. En otros casos, el heteroarilo de 5 o 6 miembros está sustituido con 1 RD.
En algunos casos, un R1 unido a la posición 5 o 6 del anillo piridilo es un fenilo sustituido con 1 RD. En algunos casos, un R1 unido a la posición 5 o 6 del anillo piridilo es un fenilo sustituido con 2 RD. En algunos casos, un R1 unido a la posición 5 o 6 del anillo piridilo es un fenilo sustituido con 3 RD.
En varios casos, R1 es:
Figure imgf000016_0001
en los que
W1 es -C(O)-, -SO2- o -CH2-;
D es H, hidroxilo, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático, cicloalifático, alcoxi, y amino; y
RD se ha definido anteriormente.
En varios casos, W1 es -C(O)-. O, W1 es -SO2-. O, W1 es -CH-.
En varios casos, D es OH. O, D es un alifático C1-6 opcionalmente sustituido o un cicloalifático C3-C8 opcionalmente sustituido. O, D es un alcoxi opcionalmente sustituido. O, D es un amino opcionalmente sustituido. En varios ejemplos, D es
B
-|-N
A
En el que cada uno de A y B es independientemente H, un alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalifático C3-C8 opcionalmente sustituido, o
A y B, tomados en conjunto, forman un anillo heterocicloalifático de 3-7 miembros opcionalmente sustituido. En varios casos, A es H y B es un alifático C1-6 opcionalmente sustituido. En varios casos, B está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes. O, tanto A como B, son H. Los sustituyentes a modo de ejemplo incluyen oxo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, dialquilamino, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, y heteroarilo.
En varios casos, A es H y B es un alifático C1-6 opcionalmente sustituido. O, tanto A como B, son H. Los sustituyentes a modo de ejemplo incluyen oxo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, y un heterocicloalifático opcionalmente sustituido.
En varios casos, B es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido con oxo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, y heteroarilo. En varios casos, B está sustituido con oxo, alquilo C1-6, hidroxi, hidroxi-alquilo (C1-6), alcoxi (C1-6), alcoxi (C1-6) alquilo (C1-6), cicloalifático C3-8, heterocicloalifático de 3-8 miembros, fenilo, y heteroarilo de 5-10 miembros. En un ejemplo, B es alquilo C1-6 sustituido con fenilo opcionalmente sustituido.
En varios casos, A y B, tomados en conjunto, forman un anillo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido. En varios ejemplos, el anillo heterocicloalifático está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes. Dichos anillos a modo de ejemplo incluyen pirrolidinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo, morfolinilo, y piperazinilo. Los sustituyentes a modo de ejemplo en dichos anillos incluyen halo, oxo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, acilo (por ejemplo, alquilcarbonilo), amino, amido, y carboxi. En algunos casos, el sustituyentes es halo, oxo, alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, amino, amido, o carboxi.
En varios casos, RD es hidrógeno, halo, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático, cicloalifático, amino, hidroxi, alcoxi, carboxi, amido, carbonilo, ciano, arilo, o heteroarilo. En varios ejemplos, RD es hidrógeno, halo, un alifático C1-6 opcionalmente sustituido, o un alcoxi opcionalmente sustituido. En varios ejemplos, RD es hidrógeno, F, Cl, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, o un -O(alquilo C1-6) opcionalmente sustituido. Ejemplos de RD incluyen hidrógeno, F, Cl, metilo, etilo, /-propilo, í-butilo, -OMe, -OEt, /-propoxi, t-butoxi, CF3, o -OCF3. En algunos ejemplos, RD es hidrógeno, F, metilo, metoxi, CF3 , o -OCF3. RD puede ser hidrógeno. R puede ser F. RD puede ser metilo. RD puede ser metoxi.
En varios casos, R1 es:
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
en el que:
W1 es -C(O)-, -SO2- o -CH2-;
Cada uno de A y B es independientemente H, un alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalifático C3-C8 opcionalmente sustituido; o
A y B, tomados en conjunto, forman un anillo heterocicloalifático de 3-7 miembros opcionalmente sustituido. En algunos casos, un R1 que está unido a la posición 5 o 6 del anillo piridilo es cicloalifático o heterocicloalifático, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de RD; en el que RD es -ZDR9; en el que cada ZD es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZD están opcionalmente e independientemente reemplazadas con -CO-, -CS-, -CONRE-, -CONRENRE-, -CO2-, -OCO-, -NRECO2-, -O-, -NRECONRE-, -OCONRE-, -NRENRE-, -NRECO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRE-, - SO2NRE-, -NRESO2- o -NRESO2NRE-; cada R9 es independientemente RE, halo, -OH, -NH2 , -NO2 , -CN, -CF3 , o -OCF3 ; y cada RE es independientemente hidrógeno, un grupo alifático C1-8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido.
En varios ejemplos, un R1 que está unido a la posición 5 o 6 del anillo piridilo es un cicloalifático C3-C8 opcionalmente sustituido.
En algunos casos, un R1 que está unido a la posición 5 o 6 del anillo piridilo es un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido o un cicloalquenilo C3-C8 opcionalmente sustituido.
En varios casos, un R1 que está unido a la posición 5 o 6 del anillo piridilo es cicloalquilo C3-C8 o cicloalquenilo C3-C8. Ejemplos de cicloalquilo y cicloalquenilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, y cicloheptenilo.
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En varios ejemplos, Ri es uno seleccionado entre:
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B. Sustituvente R?
Cada R2 puede ser hidrógeno. Cada R2 puede ser un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C1-6, cicloalifático C3-6, fenilo, y heteroarilo.
En diversos casos, R2 es un alifático C1-6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halo, alifático C1-2, o alcoxi. En varios ejemplos, R2 puede ser metilo sustituido, etilo, propilo, o butilo. En varios ejemplos, R2 puede ser metilo, etilo, propilo, o butilo.
En diversas realizaciones, R2 es hidrógeno.
C. Sustituyentes R3 y R'3
Cada R3 y R'3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalifático C3-7 o un heterocicloalifático, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes.
En diversos casos, R3 y R'3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalifático C3-7 o un heterocicloalifático C3-7, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de -ZBR7, en el que cada ZB es independientemente un enlace, o una cadena alifática C1-4 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZB están opcionalmente e independientemente reemplazadas con -CO-, -CS-, -CONRB-, -CONRBNRB-, -CO2-, - OCO-, -NRBCO2-, -O-, -NRBCONRB-, -OCONRB-, -NRBNRB-, NRBCO-, -S-, -SO-, -SO2-, - NRB-, -SO2NRb-, -NRbSO2- o -NRBSO2NRB-; cada R7 es independientemente RB, halo, -OH, -NH2 , -NO2 -CN, -CF3, o -OCF3 ; y cada RB es independientemente hidrógeno, un grupo alifático C1-8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido.
En diversos casos, R3 y R'3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalifático de 3, 4, 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes. En varios ejemplos, R3 , R'3 , y el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo ciclopropilo opcionalmente sustituido. En varios ejemplos alternativos, R3, R'3, y el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo ciclobutilo opcionalmente sustituido. En varios otros ejemplos, R3 , R'3 , y el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo ciclopentilo opcionalmente sustituido. En otros ejemplos, R3, R'3, y el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo ciclohexilo opcionalmente sustituido. En más ejemplos, R3 y R'3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un ciclopropilo sin sustituir.
En varios casos, R3 y R'3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un heterocicloalifático opcionalmente sustituido de 5, 6, o 7 miembros. En otros ejemplos, R3 , R'3 , y el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido.
En algunos casos, R3 y R'3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalifático C3-7 sin sustituir o un heterocicloalifático sin sustituir. En varios ejemplos, R3 y R'3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un ciclopropilo sin sustituir, un ciclopentilo sin sustituir, o un ciclohexilo sin sustituir.
D. Sustituyente R4
Cada R4 es independientemente un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido.
En diversos casos, R4 es un arilo que tiene de 6 a 10 miembros (por ejemplo, de 7 a 10 miembros) opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes. Ejemplos de R4 incluyen benceno opcionalmente sustituido, naftaleno, o indeno. O, ejemplos de R4 pueden ser fenilo opcionalmente sustituido, naftilo opcionalmente sustituido, o indenilo opcionalmente sustituido.
En varios casos, R4 es un heteroarilo opcionalmente sustituido. Ejemplos de R4 incluyen heteroarilo monocíclico y bicíclico, tal como un sistema de anillo condensado con benzo en el que el fenilo está condensado con uno o dos grupos heterocicloalifáticos de 4-8 miembros.
En algunos casos, R4 es un arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de -ZCRs. En algunos casos, R4 es un arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de -ZCRs. En algunos casos, R4 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de -ZCR8. O, R4 es un heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de -ZCR8. Cada ZC es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZC están opcionalmente e independientemente reemplazadas con -CO-, -CS-, - CONRC-, -CONRCNRC-, -CO2-, -OCO-, -NRCCO2-, -O-, -NRCCONRC-, -OCONRC-, -NRCNRC--NRCCO-, -S-, -SO-, -SO2-, NRC-, -SO2NRC-, -NRCSO2- o -NRCSO2NRC-. Cada R8 es independientemente RC, halo, -OH, -NH2 , -NO2 , -CN, -CF3, o -OCF3. Cada RC es independientemente hidrógeno, un grupo alifático C1-8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido.
En algunos casos, dos apariciones de -ZCRs, tomadas en conjunto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo saturado, parcialmente saturado, o aromático de 4-8 miembros con hasta 3 átomos en el anillo seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O, NH, NRC, y S; en el que RC se define en el presente documento.
En varios casos, R4 es uno que está seleccionado entre
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E. Familias de Compuestos a Modo de Ejemplo
En varios casos, R1 es un grupo cíclico opcionalmente sustituido que está unido a la estructura principal en la posición 5 o 6 del anillo de piridina.
En varios ejemplos, R1 es un arilo opcionalmente sustituido que está unido a la posición 5 del anillo de piridina. En otros ejemplos, R1 es un arilo opcionalmente sustituido que está unido a la posición 6 del anillo de piridina.
En más ejemplos, R1 es un heteroarilo opcionalmente por que está unido a la posición 5 del anillo de piridina. Aún en otros ejemplos, R1 es un heteroarilo opcionalmente sustituido que está unido a la posición 6 del anillo de piridina.
En otros casos, R1 es un cicloalifático opcionalmente sustituido o un heterocicloalifático opcionalmente sustituido que está unido al anillo de piridina en la posición 5 o 6.
En algunos casos, cada R1 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de RD, en el que RD es -ZdR9, en el que cada ZD es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZD están opcionalmente e independientemente reemplazadas con -CO-, -CS-, -CONRE-, -CONRENRE-, -CO2-, -OCO-, -NRE-CO2-, -O-, -NRECONRE-, -OCONRE-, -NRENRE-, -NRECO-, -S-, -SO-, SO2-, - NRE-, -SO2NRE-, -NRESO2- o -NRESO2NRE-; cada R9 es independientemente RB, halo, -OH, -NH2 , - NO2 , -CN, -CF3 , o -OCF3 ; cada RE es independientemente hidrógeno, un grupo alifático C1-8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido.
En algunos casos, cada R1 es cicloalifático o heterocicloalifático opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de RD; en el que RD se ha definido anteriormente.
En algunos casos, cada R1 es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de RD, en el que RD es -ZdR9, en el que cada ZD es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZD están opcionalmente e independientemente reemplazadas con -CO-, -CS-, -CONRE-, -CONRENRE-, -CO2-, - OCO-, -NRECO2- -O-, -NRECONRE-, -OCONRE-, -NRENRE-, -NRECO-, -S-, -SO-, -SO2-, - NRE-, -SO2NRE-, -NRESO2- o -NRESO2NRE-; cada R9 es independientemente RE, halo, -OH, -NH2 , - NO2 , -CN, -CF3 , o -OCF3 ; cada RE es independientemente hidrógeno, un grupo alifático C1-8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido.
En algunos casos, cada R1 es cicloalifático o heterocicloalifático opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de RD; en el que RD se ha definido anteriormente.
RD es -ZdR9; en el que cada ZD es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZD están opcionalmente e independientemente reemplazadas con -CO-, -CS-, -CONRE-, -CONRENRE-, -CO2-, -OCO-, -NRECO2-, -O-, -NRECONRE-, -OCONRE-, -NRENRE-, -NRECO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRE-, -SO2NRE-, -NRESO2- o -NRESO2NRE-.
R9 es independientemente RE, halo, -OH, -NH2 , -NO2 , -CN, -CF3 , o -OCF3.
Cada RE es independientemente hidrógeno, un grupo alifático C1-8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido.
En varios casos, ZD es independientemente un enlace o es una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que una unidad de carbono de ZD está opcionalmente reemplazada con -SO2-, -CONRE-, - NRe-SO2- o -SO2NRe-. Por ejemplo, ZD es una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que una unidad de carbono de ZD está opcionalmente reemplazada con -SO2-. En otros ejemplos, R9 es un heteroarilo opcionalmente sustituido o un heterocicloalifático opcionalmente sustituido. En ejemplos adicionales, R9 es un heterocicloalifático opcionalmente sustituido que tienen 1-2 átomos de nitrógeno, y R9 se une directamente a -SO2- a través de un nitrógeno del anillo.
En el presente documento se describen compuestos de fórmula V-A:
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en las que:
T es una cadena alifática C1-2 opcionalmente sustituida, en la que cada una de las unidades de carbono está opcionalmente e independientemente reemplazada con -CO-, -CS-, -COCO-, -SO2- -B(OH)- o -B(O(alquilo Ci-6))-;
Cada uno de R1' y R1" es independientemente un enlace con un alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un cicloalifático de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carboxi, amido, amino, halo, o hidroxi;
RD1 está unido al carbono 3" o 4";
cada RD1 y RD2 es -ZDR9, en el que cada ZD es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZD están opcionalmente e independientemente reemplazadas con -CO-, -CS-, -CONRE-, -CONRENRE-, -CO2-, -OCO-, -NReCO2-, -O-, -NReCONRf-, -OCONRe-, -NReNRe-, -NReCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRE-, - SO2NRe-, -NReSO2-o -NReSO2NRe-;
R9 es independientemente RE, halo, -OH, -NH2 , -NO2 , -CN, -CF3, o -OCF3 ;
o RD1 y RD2, tomados en conjunto con átomos a los que están unidos, forman un anillo saturado, parcialmente insaturado, o aromático de 3-8 miembros con hasta 3 miembros del anillo seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O, NH, NRE, y S; y
cada RE es independientemente hidrógeno, un grupo alifático C1-8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido.
En algunos casos, T es un -CH2- opcionalmente sustituido. En algunos otros casos, T es un -CH2CH2-opcionalmente sustituido.
En algunos casos, T está opcionalmente sustituido con -ZER10; en el que cada ZE es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZE están opcionalmente e independientemente reemplazadas con -CO-, - CS-, -CONRF-, -CONRFNRF-, -CO2-, -OCO-, -NRFCO2-, -O-, -NRFCONRF-, -OCON-RF-, - NRFNRF-, -NRFCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRF-, -SO2NRF-, -NRfSO2- o -NRfSO2NRf-; R10 es independientemente RF, halo, -OH, -NH2 , -NO2 , -CN, -CF3 , o -OCF3 ; cada RF es independientemente hidrógeno, un grupo alifático C1-8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido. En un ejemplo, ZE es -O-.
En algunos casos, R10 puede ser un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un alquenilo C2-6 opcionalmente sustituido, un cicloalifático C3-7 opcionalmente sustituido, o un arilo C6-10 opcionalmente sustituido. En una realización, R10 es metilo, etilo, i-propilo, o t-butilo.
En algunos casos, hasta dos unidades de carbono de T están opcionalmente sustituidas con -CO-, -CS-, -B(OH)- o -B(O(alquilo C1-6)-.
En algunos casos, T está seleccionado entre el grupo que consiste en -CH2-, - CH2CH2-, -CF2-, -C(CH3)2-, -C(O)-,
Figure imgf000038_0001
-C(Fenilo)2-, -B(OH)- y -CH(OEt)-. En algunos casos, T es -CH2-, -CF2-, -C(CH3)2-,
Figure imgf000038_0002
o -C(Fenilo)2-. En otros casos, T es -CH2H2-, -C(O)-, -B(OH)- y -CH(OEt)-. En varias realizaciones, T es -CH2-, -CF2-, -C(CH3)2-,
Figure imgf000039_0001
Más preferentemente, T es -CH2-, -CF2- o -C(CH3)2-. En varios casos, T es - CH2-. O, T es -CF2-. O, T es -C(CH3)2-.
En algunos casos, cada uno de R1' y R1" es hidrógeno. En algunos casos, cada uno de R1' y R1" es independientemente -ZAR5 , en el que cada ZA es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZA están opcionalmente e independientemente reemplazadas con -CO-, -CS-, -CONRA-, -CON-RANRA-, -CO2-, -OCO-, -NRACO2-, -O-, -NRACONRA-, -OCONRA-, -NRANRA-, - NRACO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRA-, -SO2NRA-, -NRASO2- o -NRASO2NRA-. Cada R5 es independientemente RA, halo, -OH, -NH2, -NO2 , -CN, -CF3 , o -OCF3. Cada RA es independientemente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre grupo alifático C1-8, un cicloalifático, un heterocicloalifático, un arilo, y un heteroarilo.
En algunos casos, R1' está seleccionado entre el grupo que consiste en H, alifático C1-6, halo, CF3, CHF2 , -O(alifático C1-6), cicloalquilo C3-C5, o heterocicloalquilo C4-C6 que contiene un átomo de oxígeno. En algunos casos, R1' está seleccionado entre el grupo que consiste en H, metilo, etilo, /-propilo, f-butilo, F. Cl, CF3 , CHF2 , -OCH3 , -OCH2CH3 , -O-(/-propilo), o -O-(f-butilo). Más preferentemente, R1' es H. O, R1' es metilo. O, etilo. O, CF3.
En algunos casos, R1" está seleccionado entre el grupo que consiste en H, alifático C1-6, halo, CF3 , CHF2 , y -O(alifático C1-6). En algunos casos, R1" está seleccionado entre el grupo que consiste en H, metilo, etilo, /-propilo, fbutilo, F. Cl, CF3 , CHF2 , -OCH3 , - OCH2CH3 , -O-(/-propilo), o -O-(f-butilo). Más preferentemente, R1" es H. O, R1" es metilo. O, etilo. O, CF3.
En algunos casos, RD1 está unido al carbono 3" o 4", y es -ZDR9, en el que cada ZD es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZD están opcionalmente e independientemente reemplazadas con -CO-, -CS-, -CONRE-, -CONRENRE-, -CO2-, -OCO-, -NReCO2-, -O-, -NReCON-Re-, -OCONRe-, -NReNRe-, -NReCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRE-, -SO2NRe-, -NReSO2- o - NReSO2NRe-. Todavía en algunos casos, ZD es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que una unidad de carbono de ZD está opcionalmente reemplazada con -CO-, -SO-, -SO2-, -COO-, -OCO-, -CONRE-, -NRECO-, NRECO2-, -O-, -NRESO2- , o -SO2NRE-. En algunos casos, una unidad de carbono de ZD está opcionalmente reemplazada con -CO-. O, con -SO-. O, con -SO2-. O, con -COO-. O, con -OCO-. O, con -CONRE-. O, con -NRECO-. O, con -NRECO2-. O, con -O-. O, con -NRESO2-. O, con -SO2NRE-.
En varios casos, R9 es hidrógeno, halo, -OH, -NH2 , -CN, -CF3 , - OCF3 , o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre el grupo que consiste en alifático C1-6, cicloalifático C3-8, heterocicloalifático de 3-8 miembros, arilo C6-10, y heteroarilo de 5-10 miembros. En varios ejemplos, R9 es hidrógeno, F, Cl, -OH, -CN, -CF3 , o -OCF3. En algunos casos, R9 es alifático C1-6, cicloalifático C3-8, heterocicloalifático de 3-8 miembros, arilo C6-10, y de heteroarilo 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en RE, oxo, halo, -OH, -NRERE, -ORE, - COOr e, y -CONRERE. En varios ejemplos, R9 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en oxo, F, Cl, metilo, etilo, /-propilo, f-butilo, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(O)OH, -C(O)NH2 , -CH2O(alquilo C1-6), -CH2CH2O(alquilo C1-6), y -C(O)(alquilo C1-6).
En un caso, R9 es hidrógeno. En algunos casos, R9 está seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-6 lineal o ramificado o alquenilo C2-6 lineal o ramificado; en los que dicho alquilo o alquenilo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en RE, oxo, halo, -OH, -NRERE, -ORE, - COORE, y -CONRERE.
En otros casos, R9 es cicloalifático C3-8 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en RE, oxo, halo, -OH, - NRERE, -ORE, -COORE, y -CONRERE. Ejemplos de cicloalifático incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo.
Todavía en otros casos, R9 es un heterocíclico de 3-8 miembros con 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O, NH, NRE, y S; en el que dicho heterocíclico está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo RE, oxo, halo, -OH, -NRERE, -ORE, -COORE, y -CONRERE Ejemplos de heterocíclico de 3-8 miembros incluyen, pero no se limitan
a:
Figure imgf000040_0001
Todavía en algunos otros casos, R9 es un heteroarilo de 5-8 miembros opcionalmente sustituido con uno o
dos átomos del anillo seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O, S, y NRE. Ejemplos de
heteroarilo de 5-8 incluyen, pero no se limitan a:
Figure imgf000040_0003
En algunos casos, RD1 y RD2, tomados en conjunto con carbonos a los que están unidos, forman un anillo
saturado, parcialmente insaturado, o aromático de 4-8 miembros opcionalmente sustituido con 0-2 átomos del anillo
seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O, NH, NRE, y S. Ejemplos de RD1 y RD2, tomados
en conjunto con los átomos de carbono 3" y 4" que contienen fenilo, incluyen pero no se limitan a:
Figure imgf000040_0002
En algunos casos, RD2 está seleccionado entre el grupo que consiste en H, RE, halo, -O H, - (CH2)rNRERE, -(CH2 )r-ORE, -SO2-RE, -NRE-SO2-RE, -SO2 NRERE, -C(O)RE, - C(O)ORF, -OC(O)ORE, -NREC(O)ORE, y -C(O)NRERE;
en los que r es 0, 1 o 2. En otros casos, RD2 está seleccionado entre el grupo que consiste en H, alifático C1-6, halo, -CN, -NH2 , - NH(alifático C1-6), -N(alifático C1-6)2 , -CH2-N(alifático C1-6)2, -CH2-NH(alifático C1-6), - CH2NH2 , -OH, -O(alifático C1-6), -CH2OH -CH2-O(alifático C1-6), -SO2(alifático C1-6), -N(alifático C1-6)-SO2(alifático C1-6), -NH-SO2(alifático C1-6), -SO2NH2, -SO2NH(alifático C1-6), - SO2N(alifático C1-6)2 , -C(O)( alifático C1-6), -C(O)O(alifáti 6), -C (O)OH, -OC(O) O(alifático Ci-6) , -NHC(O)(alifático C1-6), -NHC(O)O(alifático Ci-6), -N(alifático Ci-6)C(O)O(alifático C1-6), -C(O)NH2, y -C(O)N(alifático C1-6)2, En varios ejemplos, RD2 está seleccionado entre el grupo que consiste en H, alifático C1-6, halo, -c N, -NH2 , -CH2NH2 , -OH, -O(alifático C1-6), - CH2OH, -SO2(alifático C1-6), -NH-SO2(alifático C1-6), -C(O)O(alifático C1-6), -C(O)OH, - NHC(O)( alifático C1-6), -C(O)NH2, -C(O)NH(alifático C1-6), y -C(O)N(alifático C1-6)2. Por ejemplo, RD2 está seleccionado entre el grupo que consiste en H, metilo, etilo, n-propilo, ipropilo, t-butilo, F, Cl, CN, -NH2 , -CH2NH2 , -OH, -OCH3 , -O-etilo, -O-(i-propilo), -O-(n-propilo), - CH2OH, -SO2CH3 -NH-SO2CH3 , -C(O)OCH3 , -C(O)OCH2CH3 , -C(O)OH, -NHC(O)CH3 , -C(O)NH2, y -C(O)N(CH3 )2. En un caso, RD2 es hidrógeno. En otra realización, RD2 es metilo. O, RD2 es etilo. O, RD2 es F. O, RD2 es Cl, O, -OCH3.
La presente invención proporciona compuestos de fórmula VI-A-i o de fórmula VI-A-ii:
Figure imgf000041_0001
VI-A-i VI-A-i i;
en las que T, RD1, RD2, y R1' son como estan definidas arriba.
En una realización, T es -CH2-, -CF2- o -C(CH3)2-.
En una realización, R1' está seleccionado entre el grupo que consiste en H, alifático C1-6, halo, CF3 , CBF2 , -O(alifático C1-6), cicloalquilo C3-C5 , o heterocicloalquilo C4-C6 que contiene un átomo de oxígeno. Las realizaciones a modo de ejemplo incluyen H, metilo, etilo, /.-propilo, f-butilo, F, Cl, CF3 , CHF2, -OCH3 , -OCH2CH3 , -O-(/-propilo), -O-(f-butilo), ciclopropilo, u oxetanilo. Más preferentemente, R1' es H. O, R1' es metilo. O, etilo. O, CF3. O, oxetanilo.
En una realización, RD1 es ZDR9, en el que ZD está seleccionado entre CONH, NHCO, SO2NH, SO2N(alquilo C1-6), NHSO2, CH2NHSO2 , CH2N(CH3)SO2, CH2NHCO, COO, SO2 , o CO. En una realización, RD1 es ZDR9, en el que ZD está seleccionado entre CONH, SO2NH SO2N(alquilo C1-6), CH2NHSO2 , CH2N(CH3)SO2, CH2NHCO, COO, SO2 , o CO.
En una realización, ZD es COO y R9 es H. En una realización, ZD es COO y R9 es un alifático C1-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido. En una realización, ZD es COO y R9 es un lineal o ramificado alquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En una realización, ZD es COO y R9 es alquilo C1-6. En una realización, ZD es COO y R9 es metilo.
En una realización, ZD es CONH y R9 es H. En una realización, ZD es CONH y R9 es un alifático C1-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido. En una realización, ZD es CONH y R9 es alquilo C1-6 lineal o ramificado. En una realización, ZD es CONH y R9 es metilo. En una realización, ZD es CONH y R9 es un alquilo C1-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido. En una realización, ZD es CONH y R9 es 2-(dimetilamino)-etilo.
En algunas realizaciones, ZD es CH2NHCO y R9 es un alifático C1-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido o un alcoxi opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, ZD es CH2NHCO y R9 es alquilo C1-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con halo, oxo, hidroxilo, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático, cíclico, arilo, heteroarilo, alcoxi, amino, carboxilo, o carbonilo. En una realización, ZD es CH2NHCO y R9 es metilo. En una realización, ZD es CH2NHCO y R9 es CF3. En una realización, ZD es CH2NHCO y R9 es t-butoxi.
En una realización, ZD es SO2NH y R9 es H. En algunas realizaciones, ZD es SO2NH y R9 es un alifático C1-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, ZD es SO2NH y R9 es alquilo C1-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con halo, oxo, hidroxilo, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C1-6, cíclico de 3-8 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-8 miembros, alcoxi, amino, amido, carboxilo, o carbonilo. En una realización, ZD es SO2NH y R9 es metilo. En una realización, ZD es SO2NH y R9 es etilo. En una realización, ZD es SO2NH y R9 es i-propilo. En una realización, ZD es SO2NH y R9 es t-butilo. En una realización, ZD es SO2NH y R9 es 3,3-dimetilbutilo. En una realización, ZD es SO2NH y R9 es CH2CH2OH. En una realización, ZD es SO2NH y R9 es CH(CH3)CH2OH. En una realización, ZD es SO2NH y R9 es CH2CH(CH3)OH. En una realización, ZD es SO2NH y R9 es CH(CH2OH)2, En una realización, ZD es SO2NH y R9 es CH2CH(OH)CH2OH. En una realización, ZD es SO2NH y R9 es CH2CH(OH)CH2CH3. En una realización, ZD es SO2NH y R9 es C(CH3)2CH2OH. En una realización, ZD es SO2NH y R9 es CH(CH2CH3)CH2OH. En una realización, ZD es SO2NH y R9 es CH2CH2OCH2CH2OH. En una realización, ZD es SO2NH y R9 es C(CH3)(CH2OH)2. En una realización, ZD es SO2 NH y R9 es CH2CH(OH)CH2C(O)OH. En una realización, ZD es SO2NH y R9 es CH2CH2N(CH3)2. En una realización, ZD es SO2NH y R9 es CH2CH2NHC(O)CH3. En una realización, ZD es SO2NH y R9 es CH(CH(CH3)2)CH2OH. En una realización, ZD es SO2NH y R9 es CH(CH2CH2CH3)CH2OH. En una realización, ZD es SO2NH y R9 es 1-tetrahidrofuril-metilo. En una realización, ZD es SO2NH y R9 es furilmetilo. En una realización, ZD es SO2NH y R9 es (5-metilfuril)-metilo. En una realización, ZD es SO2NH y R9 es 2-pirrolidiniletilo. En una realización, ZD es SO2NH y R9 es 2-(1-metilpirrolidinil)-etilo. En una realización, ZD es SO2NH y R9 es 2-(4-morfolinil)-etilo. En una realización, ZD es SO2NH y R9 es 3-(4-morfolinil)-propilo. En una realización, ZD es SO2NH y R9 es C(CH2CH3)(CH2OH)2. En una realización, ZD es SO2NH y R9 es 2-(1H-imidazol-4-il)etilo. En una realización, ZD es SO2NH y R9 es 3-(1H-imidazol-1-il)-propilo. En una realización, ZD es SO2NH y R9 es 2-(2-piridinil)-etilo.
En alguna realización, ZD es SO2NH y R9 es un cicloalifático C1-6 opcionalmente sustituido. En varios ejemplos, ZD es SO2NH y R9 es un cicloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido. En varios ejemplos, ZD es SO2NH y R9 es cicloalquilo C1-6. En una realización, ZD es SO2NH y R9 es ciclobutilo. En una realización, ZD es SO2NH y R9 es ciclopentilo. En una realización, ZD es SO2NH y R9 es ciclohexilo.
En algunas realizaciones, ZD es SO2N(alquilo C1-6) y R9 es un alifático C1-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido o un cicloalifático opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, ZD es SO2N(alquilo C1-6) y R9 es un alifático C1-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, ZD es SO2N(alquilo C1-6) y R9 es un alquilo C1-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido o un alquenilo C1-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido. En una realización, ZD es SO2N(CH3) y R9 es metilo. En una realización, ZD es SO2N(CH3) y R9 es n-propilo. En una realización, ZD es SO2N(CH3) y R9 es n-butilo. En una realización, ZD es SO2N(CH3) y R9 es ciclohexilo. En una realización, ZD es SO2N(CH3) y R9 es alilo. En una realización, ZD es SO2N(CH3) y R9 es CH2CH2OH. En una realización, ZD es SO2N(CH3) y R9 es CH2CH(OH)CH2OH. En una realización, ZD es SO2N(CH2CH2CH3) y R9 es ciclopropilmetilo.
En una realización, ZD es CH2NHSO2 y R9 es metilo. En una realización, ZD es CH2N(CH3)SO2 y R9 es metilo.
En algunas realizaciones, ZD es SO2 y R9 es un alifático C1-6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido o un heterocíclico de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, que tiene 1, 2 o 3 miembros del anillo seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, azufre, SO, o SO2. En algunas realizaciones, ZD es SO2 y R9 es alquilo C1-6 lineal o ramificado o heterocicloalifático de 3-8 miembros cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de oxo, halo, hidroxilo, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático C1-6, carbonilo, amino, y carboxi. En una realización, ZD es SO2 y R9 es metilo. En algunas realizaciones, ZD es SO2 y ejemplos de R9 incluyen:
En algunas realizaciones, RD2 es H, hidroxilo, halo, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, cicloalquilo C3-6, o NH2. En varios ejemplos, RD2 es H, halo, alquilo C1-4, o alcoxi C1-4. Ejemplos de RD2 incluyen H, F, Cl, metilo, etilo, y metoxi.
En algunas realizaciones, R1 es un arilo opcionalmente sustituido. En varios ejemplos, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 de halo, OH, -O(alifático C1-6), amino, alifático C1-6, cicloalifático C3-7, heterocicloalifático de 3-8 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo de 5-8 miembros. En algunas realizaciones, R1 es fenilo opcionalmente sustituido con alcoxi, halo, o amino. En una realización, R1 es fenilo. En una realización, R1 es fenilo sustituido con Cl, metoxi, etoxi, o dimetilamino.
En algunos casos, R2 es hidrógeno. En algunos casos, R2 es alifático C1-6 opcionalmente sustituido.
En algunos casos, R3 , R'3 , y el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalifático C3-8 opcionalmente sustituido o un heterocicloalifático de 3-8 miembros opcionalmente sustituido. En algunos casos, R3, R'3, y el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido. En un ejemplo, R3 , R'3, y el átomo de carbono al que están unidos es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. En un ejemplo, R3 , R'3 , y el átomo de carbono al que están unidos es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. En varios ejemplos, R3 , R'3, y el átomo de carbono al que están unidos es ciclopropilo.
En algunos casos, R4 es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido. En algunos casos, R4 es un fenilo opcionalmente sustituido. En varios casos, R4 es fenilo condensado con un heterocíclico de 3, 4, 5 o 6 miembros que tiene 1, 2 o 3 miembros del anillo seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno. En varias realizaciones, R4 es
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en el que T se ha definido anteriormente. En varios ejemplos, T es -CH2-.
Realizaciones alternativas de R1, R2, R3 , R'3 , R4, y n en la fórmula (I'-A) o en la fórmula (I'-B) son como se ha definido para la fórmula (I), la fórmula (I'), y realizaciones de las mismas.
Compuestos ejemplares de la presente descripción y compuestos ejemplares de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, los ilustrados en la Tabla 1 siguiente.
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Ċ
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ESQUEMAS SINTETICOS
Los compuestos de la invención pueden prepararse por métodos conocidos o como se ilustra en los ejemplos. En un caso en el que R1 es arilo o heteroarilo, los compuestos de la invención pueden prepararse como se ilustra en el esquema I.
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a) NaOH al 50 %, X-R3-R 3-Y, BTEAC; X, Y = grupo saliente; b) SOCI2 , DMF; c) piridina; d) Ri -B(OR)2, Pd(dppf)Cl2, K2CO3, DMF, H2O.
Figure imgf000074_0002
a) Pd(PPh3)4, CO, MeOH; b) LiAlH4, THF; c) SOCh; d) NaCN; e) NBS o NCS, AIBN, CX4 (X = Br o Cl).
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a) piridina, DCM; b) Ri -B(OR)2, Pd(dppf)Cl2 , K2CO3 , DMF, H2O.
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a) piridina, DCM; b) R1-B(OR)2, Pd(dppf)Cb, K2CO3 , DMF, H2O.
Haciendo referencia al Esquema I, un nitrilo de fórmula i se alquila (etapa a) con un dihalo-alifático en presencia de una base tal como, por ejemplo, hidróxido sódico al 50 % y, opcionalmente, un reactivo de transferencia de fase tal como, por ejemplo, cloruro de benciltrietilamonio (BTEAC), para producir el correspondiente nitrilo alquilado (no se muestra) que en la hidrólisis produce el ácido ii. Los compuestos de fórmula ii se convierten en el cloruro de ácido iii con un reactivo adecuado tal como, por ejemplo, cloruro de tionilo/DMF. La reacción del cloruro de ácido iii con una aminopiridina, en la que X es un halo, de fórmula iv (etapa c) produce la amida de fórmula v. La reacción de la amida v con un derivado del ácido borónico opcionalmente sustituido (etapa d) en presencia de un catalizador tal como, por ejemplo, acetato de paladio o dicloro-[1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno] paladio (II) (Pd(dppf)Cb ), proporciona compuestos de la invención en los que R1 es arilo, heteroarilo, o cicloalquenilo. Los derivados del ácido borónico vi están disponibles en el mercado o se pueden preparar mediante métodos conocidos tales como reacción de un bromuro de arilo con un éster de diborano en presencia de un reactivo de acoplamiento tal como, por ejemplo, acetato de paladio tal como se describen los ejemplos.
En otro ejemplo en el que un R1 es arilo y otro R1 es un alifático, alcoxi, cicloalifático, o heterocicloalifático, compuestos de la invención se pueden preparar tal como se describe en las etapas a, b, y c del Esquema I usando una aminopiridina sustituida apropiadamente tal como
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en la que X es halo y Q es alifático Ci-6, arilo, heteroarilo, o cicloalifático de 3 a 10 miembros o heterocicloalifático como un sustituto para la aminopiridina de fórmula iv.
FORMULACIONES, ADMINISTRACIONES, Y USOS
Composiciones farmacéuticamente aceptables
En consecuencia, en otro aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticamente aceptables, en las que estas composiciones comprenden cualquiera de los compuestos tal como se describen en el presente documento, y opcionalmente comprenden un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptables. En determinadas realizaciones, estas composiciones opcionalmente comprenden adicionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales.
También se observará que ciertos compuestos de la presente divulgación pueden existir en forma libre para tratamiento, o cuando sea apropiado, como un derivado o un profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. De acuerdo con la presente divulgación, un derivado o un profármaco farmacéuticamente aceptable incluye, pero no está limitado a, sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, sales de dichos ésteres, o cualquier otro aducto o derivado que después de la administración a un paciente con necesidad es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto como se describe de otro modo en el presente documento, o un metabolito o residuo del mismo.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que, dentro del alcance del criterio médico bien fundado, son adecuadas para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesivas y similares, y están de acuerdo con una relación razonable de beneficio/riesgo. Una "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal no tóxica o sal de un éster de un compuesto de la presente invención que, después de la administración a un receptor, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto de la presente invención o un metabolito inhibitoriamente activo por resto del mismo.
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge, y col. describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen las obtenidos a partir de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Ejemplos de sales de adición ácida no tóxicas, farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o mediante el uso de otros métodos usados en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Las sales derivadas a partir de bases apropiadas incluyen sales de metal alcalino, metal alcalinotérreos, amonio y N+(alquilo C1-4)4. La presente invención también concibe la quaternización de cualquier grupo básico que contiene nitrógeno de los compuestos que se desvelan en el presente documento. Mediante dicha cuaternización se pueden obtener productos solubles en agua o en aceite o dispersables. Sales representativas de metal alcalino o alcalinotérreo incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Sales adicionales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, cationes amonio, cuaternario amonio, y amina no tóxicos formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
Tal como se ha descrito anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención comprenden adicionalmente un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable que, tal como se usa en el presente documento, incluye todos y cada uno de los disolventes, diluyentes, u otro vehículo líquido, ayudantes de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulgentes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, tal como se ha adecuado para la forma de dosificación deseada en particular. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Filadelfia, y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick y J.
C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, Nueva York, los contenidos de cada uno de los cuales se incorpora por referencia en el presente documento, desvelan diversos vehículos usados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Excepto en la medida en que cualquier medio de vehículo convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como mediante la producción de cualquier efecto biológico no deseado o interactuando de otro modo de una manera perjudicial con cualquier otro componente o componentes de la composición farmacéuticamente aceptable, estando su uso contemplado dentro del alcance de la presente invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tal como albúmina de suero humano, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sódico, o sorbato potásico, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato potásico, cloruro sódico, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, lanolina, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetil celulosa sódica, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorio; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol o polietilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes de tamponamiento tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua sin pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones de tampón de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como lauril sulfato sódico y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el criterio del formulador.
Usos de los compuestos y composición farmacéuticamente aceptables
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto o composición para uso en un método para tratar una afección, enfermedad, o trastorno implicado mediante la actividad del transportador de ABC. En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona un método para tratar una afección, enfermedad, o trastorno implicado mediante una deficiencia en la actividad del transportador de ABC, comprendiendo el método administrar una composición que comprende un compuesto de fórmulas (I, II, III, IV, V-A, V-B, I', I'-A, y I'-B) a un sujeto, preferentemente un mamífero, en necesidad de la misma.
En determinadas realizaciones preferentes, la presente invención proporciona un compuesto o composición para uso en un método para tratar Fibrosis quística, Enfisema hereditario, Hemocromatosis hereditaria, Deficiencias de Coagulación-Fibrinólisis, tales como Deficiencia de proteína C, Angioedema hereditario de Tipo 1, Deficiencias de procesamiento de lípidos, tales como Hipercolesterolemia familiar, Quilomicronemia de tipo 1, Abetalipoproteinemia, Enfermedades de almacenamiento lisosomal, tales como enfermedad de células I/Pseudo-Hurler, Mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar de tipo II, Poliendocrinopatía/Hiperinsulinemia, Diabetes mellitus, enanismo de Laron, Deficiencia de mieloperoxidasa, Hipoparatiroidismo primario, Melanoma, Glucanosis CDG de tipo 1, Enfisema hereditario, Hipertiroidismo congénito, Osteogénesis imperfecta, Hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, Diabetes insípida (DI), DI neurofiseal, DI nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, Esclerosis lateral amiotrófica, Parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, diversos trastornos neurológicos de la poliglutamina tales como Huntington, Ataxia espinocerebelar de tipo I, Atrofia muscular espinal y bulbar, Atrofia dentatorrubro palidoluisiana y Distrofia miotónica, así como Encefalopatías espongiformes, tales como la Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria (debida a un defecto en el procesamiento de la proteína priónica), enfermedad de Fabry, enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, diarrea secretora, enfermedad renal poliquística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad del ojo seco, y Síndrome de Sjogren, que comprende la etapa de administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de una composición que comprende un compuesto de fórmula (VI-A-i o VI-A-ii), o una realización preferida del mismo como se ha expuesto con anterioridad.
De acuerdo con una realización preferente alternativa, en el presente documento se describe un método para tratar fibrosis quística que comprende la etapa de administrar a dicho mamífero una composición que comprende la etapa de administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto de fórmulas (I, II, III, IV, V-A, V-B, I', I'-A, y I'-B), o una realización preferente del mismo tal como se ha expuesto anteriormente.
De acuerdo con la invención una "cantidad eficaz" del compuesto o composición farmacéuticamente aceptable es la cantidad eficaz para tratar o disminuir la gravedad de uno o más de Fibrosis quística, Enfisema hereditario, Hemocromatosis hereditaria, Deficiencias de Coagulación-Fibrinólisis, tales como Deficiencia de proteína C, Angioedema hereditario de Tipo 1, Deficiencias de procesamiento de lípidos, tales como Hipercolesterolemia familiar, Quilomicronemia de tipo 1, Abetalipoproteinemia, Enfermedades de almacenamiento lisosomal, tales como enfermedad de células I/Pseudo-Hurler, Mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar de tipo II, Poliendocrinopatía/Hiperinsulinemia, Diabetes mellitus, enanismo de Laron, Deficiencia de mieloperoxidasa, Hipoparatiroidismo primario, Melanoma, Glucanosis CDG de tipo 1, Enfisema hereditario, Hipertiroidismo congénito, Osteogénesis imperfecta, Hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, Diabetes insípida (DI), DI neurofiseal, DI nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, Esclerosis lateral amiotrófica, Parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, diversos trastornos neurológicos de la poliglutamina tales como Huntington, Ataxia espinocerebelar de tipo I, Atrofia muscular espinal y bulbar, Atrofia dentatorrubro palidoluisiana y Distrofia miotónica, así como Encefalopatías espongiformes, tales como la Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria, enfermedad de Fabry, enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, diarrea secretora, enfermedad renal poliquística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad del ojo seco, y Síndrome de Sjogren.
Los compuestos y composiciones, de acuerdo con la presente invención, se pueden administrar usando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar o disminuir la gravedad de uno o más de Fibrosis quística, Enfisema hereditario, Hemocromatosis hereditaria, Deficiencias de Coagulación-Fibrinólisis, tales como Deficiencia de proteína C, Angioedema hereditario de Tipo 1, Deficiencias de procesamiento de lípidos, tales como Hipercolesterolemia familiar, Quilomicronemia de tipo 1, Abetalipoproteinemia, Enfermedades de almacenamiento lisosomal, tales como enfermedad de células I/Pseudo-Hurler, Mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar de tipo II, Poliendocrinopatía/Hiperinsulinemia, Diabetes mellitus, enanismo de Laron, Deficiencia de mieloperoxidasa, Hipoparatiroidismo primario, Melanoma, Glucanosis CDG de tipo 1, Enfisema hereditario, Hipertiroidismo congénito, Osteogénesis imperfecta, Hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, Diabetes insípida (DI), DI neurofiseal, DI nefrogénica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, Esclerosis lateral amiotrófica, Parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, diversos trastornos neurológicos de la poliglutamina tales como Huntington, Ataxia espinocerebelar de tipo I, Atrofia muscular espinal y bulbar, Atrofia dentatorrubro palidoluisiana y Distrofia miotónica, así como Encefalopatías espongiformes, tales como la Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria, enfermedad de Fabry, enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker, diarrea secretora, enfermedad renal poliquística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad del ojo seco, y Síndrome de Sjogren.
La cantidad exacta necesaria variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad, y afección general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente en particular, su modo de administración, y similares. Los compuestos de la invención se formulan preferentemente en formas de dosificación individual para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. La expresión "forma de dosificación individual", tal como se usa en el presente documento, se refiere a una unidad separada físicamente de agente apropiada para el paciente a tratar. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención protegida el médico que prescribe dentro del alcance de juicio médico razonable. El nivel específico de dosis eficaz para cualquier paciente u organismo en particular dependerá de diversos factores que incluyen el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico usado; la composición específica usada; la edad, peso corporal, salud en general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, vía de administración, y tasa de excreción del compuesto específico usado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o simultáneos con el compuesto específico usado, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas. El término "paciente", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un animal, preferentemente un mamífero, y más preferentemente un ser humano.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden administrar a seres humanos y a otros animales por vía oral, por vía rectal, por vía parenteral, por vía intracisternal, por vía intravaginal, por vía intraperitoneal, por vía tópica (tal como mediante polvos, pomadas, o gotas), por vía bucal, en forma de una pulverización oral o nasal, o similares, dependiendo de la gravedad de la infección que se está tratando. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral o por vía parenteral a niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y preferentemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto al día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes usados habitualmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes de solubilización y emulgentes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol de bencilo, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino, y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, emulgentes y agentes de suspensión, edulcorantes, saborizantes, y agentes perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden usar están agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución isotónica de cloruro sódico. Además, convencionalmente se usan aceites fijos, estériles como un medio disolvente o de suspensión. Para este fin, se puede usar cualquier aceite fijo suave incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos, tales como ácido oléico, en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o por incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, a menudo es deseable ralentizar la absorción del compuesto a partir de inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede conseguir mediante su el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La tasa de absorción del compuesto depende a continuación de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, la absorción retardada de una forma de compuesto administrado por vía parenteral se consigue por disolución o suspensión del compuesto en un vehículo de aceite. Las formas inyectables de liberación prolongada se preparan mediante la formación de matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la relación de compuesto a polímero y de la naturaleza del polímero usado en particular, se puede controlar la velocidad de liberación del compuesto. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de liberación prolongada también se preparan atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que se pueden preparar por mezcla de los compuestos de la presente invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente cero líquidos a la temperatura corporal y por lo tanto se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólida para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, y gránulos granules. En dichas formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable tal como citrato sódico o fosfato dicálcico y/o a) cargas o diluyentes tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, a) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa, y goma arábiga, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, determinado silicatos, y carbonato sódico, e) agentes retardantes de la disolución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación puede comprender agentes de tamponamiento.
Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden usar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando dichos excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras, y gránulos se puede preparar con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes de opacificidad y también puede ser de una composición de modo que liberen solamente el principio o principios activos, o preferentemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, en la forma retardada. Ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden usar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando dichos excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes tal como se ha indicado anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras, y gránulos se pueden preparar con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entéricos, revestimientos para el control de la liberación y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En dichas formas de dosificación sólida, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación también pueden comprender, como es una práctica habitual, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para formación de comprimidos y otros adyuvantes para formación de comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes de tamponamiento. Pueden contener opcionalmente agentes de opacificidad y temen pueden ser la composición que libere solamente el principio o principios activos, o preferentemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una forma retardada. Ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de la presente invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, agentes para inhalación o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable al que conservante o tampón necesario tal como sea necesario. Dentro del alcance de la presente invención también se contemplan formulaciones oftálmicas, gotas para los oídos, y gotas oculares. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tiene la ventaja añadida de proporcionar la administración controlada de un compuesto en el organismo. Dichas formas de dosificación se preparan por disolución o dispersión del compuesto en el medio apropiado. También se pueden usar potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar proporcionando una membrana para el control de la velocidad o por dispersión del compuesto en una matriz polimérica o gel.
Tal como se ha descrito anteriormente en general, los compuestos para uso de la invención son útiles como moduladores de transportadores de ABC. Por lo tanto, sin desear que las ligado a ninguna teoría en particular, los compuestos y composiciones son particularmente útiles para tratar o disminuir la gravedad una enfermedad, afección, o trastorno en los que está implicada la hiperactividad de inactividad de los transportadores de ABC en la enfermedad, afección, o trastorno. Cuando la hiperactividad fue inactividad de un transportador de ABC está implicada en una enfermedad, afección, o trastorno en particular, la enfermedad, afección, o trastorno también se puede denominar "enfermedad, afección o trastorno mediado por transportadores de ABC". En el presente documento se divulga un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, afección, o trastorno en los que está implicada la hiperactividad o la inactividad de un transportador de ABC en el estado de enfermedad.
La actividad de un compuesto usado en la presente invención como un modulador de un transportador de ABC se puede someter a ensayo de acuerdo con métodos que se describen generalmente en la técnica y en los Ejemplos en el presente documento.
También se observará que los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables para uso de la presente invención se pueden usar en terapias de combinación, es decir, los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden administrar simultáneamente con, antes de, o posteriormente a, uno u otros procedimientos terapéuticos o médicos deseados más. La combinación de terapias en particular (agentes terapéuticos o procedimientos) causar en un régimen de combinación tendrán en cuenta la compatibilidad de los agentes terapéuticos y/o procedimientos deseados y el efecto terapéutico deseado a conseguir. También se observará que las terapias usadas pueden conseguir un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto de la invención se puede administrar simultáneamente con otro agente usado para tratar el mismo trastorno), o pueden conseguir efectos diferentes (por ejemplo, control de cualquier efecto adverso). Tal como se usa en el presente documento, agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad, o afección en particular, se conocen como "apropiados para la enfermedad, o afección, que se está tratando".
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones para uso de la presente invención no será superior a la cantidad que normalmente se administraría en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único agente activo. Preferentemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones que se desvelan actualmente variará de aproximadamente un 50 % a un 100 % de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéuticamente activo.
Los compuestos para uso de la presente invención o composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos también se pueden incorporar en composiciones para revestimiento de un dispositivo médico implantable, tal como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, endoprótesis vasculares y catéteres. En consecuencia, la presente invención, en otro aspecto, incluye una composición para revestimiento de un dispositivo implantable que comprende un compuesto de la presente invención tal como se ha descrito por lo general anteriormente, y en clases y subclases en el presente documento, y un vehículo adecuado para revestimiento de dicho dispositivo implantable. En otro aspecto más, la presente invención incluye un dispositivo implantable revestido con una composición que comprende un compuesto de la presente invención tal como se ha descrito por lo general anteriormente, y en clases y subclases en el presente documento, y un vehículo adecuado para revestimiento de dicho dispositivo implantable. Los revestimientos adecuados y la preparación general de dispositivos implantables revestidos se describen en las Patentes de Estados Unidos N° 6.099.562; N° 5.886.026; y N° 5.304.121. Por lo general los revestimientos son materiales poliméricos biocompatibles tales como un polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, ácido poliláctico, acetato de vinilo y etileno, y mezclas de los mismos. Los revestimientos pueden estar adicionalmente revestidos de forma opcional con un acabado adecuado de fluorosilicona, polisacáridos, polietilenglicol, fosfolípidos o combinaciones de los mismos para impartir características de liberación controlada en la composición.
Otro aspecto de la divulgación se refeire a la modulación de la actividad del transportador de ABC en una muestra biológica o en un paciente (por ejemplo, in vitro o in vivo), método que comprende administrar al paciente, o poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto. La expresión "muestra biológica", tal como se usa en el presente documento, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material biopsiado obtenido a partir de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales o extractos del mismo.
La modulación de la actividad del transportador de ABC en una muestra biológica es útil para diversos fines que son conocidos por un experto en la materia. Ejemplos de dichos fines incluyen, pero no se limitan a, el estudio de transportadores de ABC en fenómenos biológicos y patológicos; y la evaluación comparativa de nuevos moduladores de transportadores de ABC.
En otro caso más, se describe un método para modular la actividad de un canal de aniones in vitro o in vivo, que comprende la etapa de poner en contacto dicho canal con un compuesto de fórmulas (I, II, III, IV, V-A, V-B, I', I'-A, y I'-B). En realizaciones preferentes, el canal de aniones es un canal de cloruro o un canal de bicarbonato. En otras realizaciones preferentes, el canal de aniones es un canal de cloruro.
En el presente documento se describe un método para aumentar el número de transportadores de ABC funcionales en una membrana de una célula, que comprende la etapa de poner en contacto dicha célula con un compuesto de fórmula (I, II, III, IV, V-A, V-B, I', I'-A, y I'-B). El término "transportador de ABC funcional" tal como se usa en el presente documento se refiere a un transportador ABC que es capaz de actividad de transporte. En realizaciones preferentes, dicho transportador de ABC funcional es CFTr .
De acuerdo con otra realización preferente, la actividad del transportador de ABC se mide mediante la medida del potencial del voltaje transmembrana. Medios para medir el potencial del voltaje a través de una membrana en la muestra biológica pueden usar cualquiera de los métodos conocidos en la técnica, tales como ensayo del potencial de membrana óptica otros métodos electrofisiológicos.
El ensayo del potencial de membrana óptica usa sensores FRET sensibles al voltaje que se describen en Gonzalez y Tsien (Véase, Gonzalez, J. E. y R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69 (4): 1272-80, y Gonzalez, J. E. y R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4 (4): 269-77) en combinación con instrumentación para medir cambios de fluorescencia tales como el Lector de Sonda de Voltaje/Iones (VIPR) (Véase, Gonzalez, J. E., K. Oades, y col. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4 (9): 431-439).
Estos ensayos sensibles al voltaje se basan en el cambio en la transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET) entre el colorante sensible al voltaje, soluble en la membrana, DiSBAC2(3), y un fosfolípido fluorescente, CC2-DMPE, que está unido a la hoja más externa de la membrana plasmática y actúa como un dador de FRET. Los cambios en el potencial de membrana (Vm) provocan que el DiSBAC2(3) cargado negativamente se redistribuya a través de la membrana plasmática y que la cantidad de transferencia de energía desde CC2-DMPE cambie en consecuencia. Los cambios en la emisión de fluorescencia se pueden controlar usando VIPR™ II, que es un manipulador de líquidos y detector fluorescente integrados diseñado para realizar identificaciones sistemáticas a base de células en placas de microtitulación de 96 o 384 pocillos.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un kit para su uso en la medición de la actividad de un transportador de a Bc o un fragmento del mismo en una muestra biológica in vitro o in vivo que comprende (i) una composición que comprende un compuesto de fórmula (I, II, III, IV, V-A, V-B, I', I'-A, y I'-B) o cualquiera de las realizaciones anteriores; e (ii) instrucciones para a.) poner en contacto la composición con la muestra biológica y b.) medir la actividad de dicho transportador de ABC o un fragmento del mismo. En una realización, el kit comprende adicionalmente instrucciones para a.) poner en contacto una composición adicional con la muestra biológica; b.) medir la actividad de dicho transportador de ABC o un fragmento del mismo en presencia de dicho compuesto adicional, y c.) comparar la actividad del transportador de ABC en presencia del compuesto adicional con la densidad del transportador de ABC en presencia de una composición de fórmula (I, II, III, IV, V-A, V-B, I', I'-A, y I'-B). En realizaciones preferentes, el kit se usa para medir la densidad del CFTR.
PREPARACIONES Y EJEMPLOS
Procedimiento General I: Componente Básico de Ácido Carboxílico
Figure imgf000082_0001
Cloruro de benciltrietilamonio (0,025 equivalentes) y el compuesto de dihalo apropiado (2,5 equivalentes) se añadieron a fenil acetonitrilo sustituido. La mezcla se calentó a 70 °C y a continuación se añadió lentamente a la mezcla hidróxido sódico al 50 % (10 equivalentes). La reacción se agitó a 70 °C durante 12-24 horas para asegurar la formación completa del resto cicloalquilo y a continuación se calentó a 130 °C durante 24-48 horas para asegurar la conversión completa a partir del nitrilo en el ácido carboxílico. La mezcla de reacción de color marrón oscuro/negro se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo y a continuación tres veces con diclorometano cada una para retirar productos secundarios. La solución acuosa básica se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a pH menor que uno y el precipitado que se comenzaba a formar a pH 4 se filtró y se lavó con ácido clorhídrico 1 M dos veces. El material sólido se disolvió en diclorometano y se extrajo dos veces con ácido clorhídrico 1 M y una vez con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad para dar el ácido cicloalquilcarboxílico.
A. Ácido 1-benzo[1.31d¡oxol-5-il-c¡clopropanocarboxíl¡co
Figure imgf000082_0002
Una mezcla de benzo[1,31dioxol-5-acetonitrilo (5,10 g. 31.7 mmol), 1-bromo-2-cloro-etano (9,00 ml. 109 mmol) y cloruro de benciltrietilamonio (0,181 g, 0,795 mmol) se calentó a 70 °C y a continuación se añadió lentamente a la mezcla hidróxido sódico acuoso al 50 % (p./p.) (26 ml). La reacción se agitó a 70 °C durante 18 horas y a continuación se calentó a 130 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción de color marrón oscuro se diluyó con agua (400 ml) y se extrajo una vez con un volumen igual de acetato de etilo y una vez con un volumen igual de diclorometano. La solución acuosa básica se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a pH menor que uno y el precipitado filtrado y se lavó con ácido clorhídrico 1 M. El material sólido se disolvió en diclorometano (400 ml) y se extrajo dos veces con volúmenes iguales de ácido clorhídrico 1 M y una vez con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad para dar un sólido de color blanco a ligeramente blanquecino (5,23 g, 80 %) ESI-MS mlz calc. 206,1, encontrado 207,1 (M+1)+. Tiempo de retención de 2,37 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 61,07-1,11 (m, 2H), 1,38-1,42 (m, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,79 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 12,26 (s, 1H).
Procedimiento General II: Componente Básico de Ácido Carboxílico
Figure imgf000082_0003
Hidróxido sódico (solución acuosa al 50 %, 7,4 equivalentes) se añadió lentamente a una mezcla del fenil acetonitrilo apropiado, cloruro de benciltrietilamonio (1,1 equivalentes), y el compuesto de dihalo apropiado (2,3 equivalentes) a 70 °C. La mezcla se agitó durante una noche a 70 °C y la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad para dar el ciclopropanocarbonitrilo en bruto, que se usó directamente en la siguiente etapa.
El ciclopropanocarbonitrilo en bruto se calentó a reflujo en hidróxido sódico acuoso al 10 % (7,4 equivalentes) durante 2,5 horas. La mezcla de reacción enfriada se lavó con éter (100 ml) y la fase acuosa se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico 2 M. El sólido precipitado se filtró para dar el ácido ciclopropanocarboxílico en forma de un sólido de color blanco.
Procedimiento General III: Componente Básico de Ácido carboxílico
Figure imgf000083_0001
B. Ácido 1-í2.2-D¡fluoro-benzori.31d¡oxol-5-¡l)-ciclopropanocarboxíl¡co
Figure imgf000083_0002
Etapa a: Éster metílico del ácido 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico
Una solución de 5-bromo-2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol (11,8 g. 50.0 mmol) y tetraquis^rifenilfosfina^aladio (0) [Pd(PPh3)4, 5,78 g, 5,00 mmol] en metanol (20 ml) que contenía acetonitrilo (30 ml) y trietilamina (10 ml) se agitó en una atmósfera de monóxido de carbono (55 PSI (379 kPa)) a 75 °C (temperatura del baño de aceite) durante 15 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el éster metílico del ácido 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico en bruto (11,5 g), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa b: (2,2-D¡fluoro-benzo[1,3]d¡oxol-5-¡l)-metanol
Éster metílico del ácido 2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-carboxílico en bruto (11,5 g) disuelto en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro (THF) se añadió lentamente a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (4,10 g, 106 mmol) en THF anhidro (100 ml) a 0 °C. La mezcla se calentó a continuación a temperatura ambiente. Después de ser agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se trató con agua (4,1 g), seguido de hidróxido sódico (solución acuosa al 10 %, 4,1 ml). La suspensión resultante se filtró y se lavó con THF. El filtrado combinado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar (2,2-d¡fluoro-benzo[1,3]d¡oxol-5-¡l)-metanol (7,2 g, 38 mmol, un 76 % en dos etapas) en forma de un aceite incoloro.
Etapa c: 5-Cloromet¡l-2,2-d¡fluoro-benzo[1,3]d¡oxol
Cloruro de tionilo (45 g, 38 mmol) se añadió lentamente a una solución de (2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-metanol (7,2 g, 38 mmol) en diclorometano (200 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se evaporó a sequedad. El residuo se repartió entre una solución acuosa de bicarbonato sódico saturado (100 ml) y diclorometano (100 ml). La fase acuosa separada se extrajo con diclorometano (150 ml) y la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se evaporó a sequedad para dar 5-cloromet¡l-2,2-d¡fluoro-benzo[1,3]d¡oxol en bruto (4,4 g) que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa d: (2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-acetonitrilo
Una mezcla de 5-clorometil-2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol en bruto (4,4 g) y cianuro sódico (1,36 g, 27,8 mmol) en dimetilsulfóxido (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en hielo y se extrajo con acetato de etilo (300 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad para dar (2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-acetonitrilo en bruto (3,3 g) que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa e: 1-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-ciclopropanocarbonitrilo
Hidróxido sódico (solución acuosa al 50 %, 10 ml) se añadió lentamente a una mezcla de (2,2-difluorobenzo [1,3]dioxol-5-il)-acetonitrilo en bruto, cloruro de benciltrietilamonio (3,00 g, 15,3 mmol) y 1-bromo-2-cloroetano (4,9 g, 38 mmol) a 70 °C. La mezcla se agitó durante una noche a 70 °C antes de que la mezcla de reacción se diluyera con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporó a sequedad para dar 1-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-ciclopropanocarbonitrilo en bruto, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa f: Ácido 1-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-ciclopropanocarboxílico
1-(2,2-Difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-ciclopropanocarbonitrilo (en bruto a partir de la última etapa) se calentó a reflujo en hidróxido sódico acuoso al 10 % (50 ml) durante 2,5 horas. La mezcla de reacción enfriada se lavó con éter (100 ml) y la fase acuosa se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico 2 M. El sólido precipitado se filtró para dar ácido 1-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-ciclopropanocarboxílico en forma de un sólido de color blanco (0,15 g, un 1,6 % durante cuatro etapas). ESI-MS m/z calc. 242,2, encontrado 243,3 (M+1)+; RMN 1H (CDCla) 67,14-7,04 (m, 2H), 6,98-6,96 (m, 1H), 1,74-1,64 (m, 2H), 1,26-1,08 (m, 2H).
C. 2-(4-Cloro-3-metoxifen¡l)aceton¡tr¡lo
Figure imgf000084_0001
Etapa a: 1-Cloro-2-metoxi-4-metil-benceno
A una solución de 2-cloro-5-metil-fenol (93 g, 0,65 mol) en CH3CN (700 ml) se añadió CH3 I (111 g, 0,78 mol) y K2CO3 (180 g, 1,3 mol). La mezcla se agitó a 25 °C durante una noche. El sólido se retiró por filtración y el filtrado se evaporó al vacío para dar 1-cloro-2-metoxi-4-metil-benceno (90 g, 89 %). RMN 1H (300 MHz, CDCb) 6 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,74-6,69 (m, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 2,33 (s, 3 H).
Etapa b: 4-Bromometil-1-cloro-2-metoxi-benceno
A una solución de 1-cloro-2-metoxi-4-metil-benceno (50 g, 0,32 mol) en CCL (350 ml) se añadió NBS (57,2 g, 0,32 mol) y AIBN (10 g, 60 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Éter de Petróleo/EtOAc = 20:1) para dar 4-bromometil-1-cloro-2-metoxi-benceno (69 g, 92 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 67,33-7,31 (m, 1 H), 6,95-6,91 (m, 2 H), 4,46 (s, 2 H), 3,92 (s, 3 H).
Etapa c: 2-(4-Cloro-3-metoxifenil)acetonitrilo
A una solución de 4-bromometil-1-cloro-2-metoxi-benceno (68,5 g, 0,29 mol) en C2H5OH (90 %, 500 ml) se añadió NaCN (28,5 g, 0,58 mol). La mezcla se agitó a 60 °C durante una noche. Etanol se evaporó y el residuo se disolvió en H2O. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (300 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Éter de Petróleo/EtOAc 30:1) para dar 2-(4-cloro-3-metoxifenil)acetonitrilo (25 g, 48 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 67,36 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,88-6,84 (m, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 3,74 (s, 2 H). RMN 13C (100 MHz, CDCb) 6155,4, 130,8, 129,7, 122,4, 120,7, 117,5, 111,5, 56,2, 23,5.
D. (4-Cloro-3-h¡drox¡-fen¡l)-aceton¡tr¡lo
Figure imgf000084_0002
BBr3 (16,6 g, 66 mmol) se añadió lentamente a una solución de 2-(4-cloro-3-metoxifenil)acetonitrilo (12 g, 66 mmol) en DCM (120 ml) a -78 °C en atmósfera de N2. La temperatura de reacción se aumentó lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante una noche y después se vertió en agua con hielo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (40 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 , se concentró al vacío para dar (4-cloro-3-hidroxi-fenil)-acetonitrilo (9,3 g, 85 %). RMN 1H (300 MHz, CDCb) ó 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,87 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1 H), 5,15 (s a, 1H), 3,72 (s, 2 H).
E. Ácido 1-(3-(H¡drox¡met¡l)-4-metoxifen¡l)c¡clopropanocarboxíl¡co
Figure imgf000085_0001
Etapa a: Éster metílico del ácido 1-(4-Metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico.
A una solución de ácido 1-(4-metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico (50,0 g, 0,26 mol) en MeOH (500 ml) se añadió monohidrato del ácido tolueno-4-sulfónico (2,5 g, 13 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 horas. MeOH se retiró por evaporación al vacío y EtOAc (200 ml) se añadió. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 ac. sat. (100 ml) y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó al vacío para dar el éster metílico del ácido 1-(4-metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico (53,5 g, 99 %). RMN 1H (CDCb, 400 MHz) ó 7,25-7,27 (m, 2 H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 1,58 (m, 2 H), 1,15 (m, 2 H).
Etapa b: Éster metílico del ácido 1-(3-clorometil-4-metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico
A una solución del éster metílico del ácido 1-(4-metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico (30,0 g, 146 mmol) y MOMCl (29,1 g, 364 mmol) en CS2 (300 ml) se añadió TiCl4 (8,30 g, 43,5 mmol) a 5 °C. La mezcla de reacción se calentó a 30 °C durante 1 día y se vertió en agua con hielo. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (150 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se evaporaron al vacío para dar el éster metílico del ácido 1-(3-clorometil-4-metoxifenil)-ciclopropanocarboxílico en bruto (38,0 g), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa c: Éster metílico del ácido 1-(3-hidroximetil-4-metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico
A una suspensión del éster metílico del ácido 1-(3-clorometil-4-metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico en bruto (20,0 g) en agua (350 ml) se añadió Bu4NBr (4,0 g) y Na2CO3 (90,0 g, 0,85 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante una noche. La solución resultante se acidificó con HCl ac. (2 mol/l) y se extrajo con EtOAc (200 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó al vacío para dar el producto en bruto, que se purificó en columna (Éter de Petróleo/EtOAc a 15:1) para dar el éster metílico del ácido 1-(3-hidroximetil-4-metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico (8,0 g, 39 %). RMN 1H (CDCb, 400 MHz) ó 7,23-7,26 (m, 2 H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,67 (s, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 1,58 (c, J = 3,6 Hz, 2 H), 1,14-1,17 (m, 2 H).
Etapa d: Éster metílico del ácido 1-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-metoxi-fenil]ciclopropano-carboxílico
A una solución del éster metílico del ácido 1-(3-hidroximetil-4-metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico (8,0 g, 34 mmol) en CH2Cl2 (100 ml) se añadieron imidazol (5,8 g, 85 mmol) y TBSCl (7,6 g, 51 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó al vacío para dar el producto en bruto, que se purificó en columna (Éter de Petróleo/EtOAc a 30:1) para dar el éster metílico del ácido 1-[3-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-metoxi-fenil]-ciclopropanocarboxílico (6,7 g, 56 %). RMN 1H (CDCb, 400 MHz) ó 7,44-7,45 (m, 1 H), 7,19 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,75 (s, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 1,57-1,60 (m, 2 H), 1,15-1,18 (m, 2 H), 0,96 (s, 9 H), 0,11 (s, 6 H).
Etapa e: ácido 1-(3-Hidroximetil-4-metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico
A una solución del éster metílico del ácido 1 -[3-(ferc-butM-dimetil-silaniloximetM)-4-metoxi-fenM]-ciclopropanocarboxílico (6,2 g, 18 mmol) en MeOH (75 ml) se añadió una solución de UOH.H2O (1,50 g, 35,7 mmol) en agua (10 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 40 °C. MeOH se retiró por evaporación al vacío. Se añadieron AcOH (1 mol/l, 40 ml) y EtOAc (200 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó al vacío para proporcionar ácido 1-(3-hidroximetil-4-metoxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico (5,3 g).
F. 2-(3-Fluoro-4-metoxifen¡l)aceton¡tr¡lo
Figure imgf000086_0001
A una suspensión de t-BuOK (25,3 g, 0,207 mol) en THF (150 ml) se añadió una solución de TosMIC (20,3 g, 0,104 mol) en t Hf (50 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó durante 15 minutos, se trató con una solución de 3-fluoro-4-metoxi-benzaldehído (8,00 g, 51,9 mmol) en THF (50 ml) gota a gota, la agitación continuó durante 1,5 horas a -78 °C. A la mezcla de reacción enfriada se añadió metanol (50 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. El disolvente de la mezcla de reacción se retiró para dar un producto en bruto, que se disolvió en agua (200 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se evaporó a presión reducida para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna (Éter de Petróleo/EtOAc a 10:1) para proporcionar 2-(3-fluoro-4-metoxifenil)acetonitrilo (5,0 g, 58 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) ó 7,02-7,05 (m, 2 H), 6,94 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 3,67 (s, 2 H). RMN 13C (100 MHz, CDCb) ó 152,3, 147,5, 123,7, 122,5, 117,7, 115,8, 113,8, 56,3, 22,6.
Figure imgf000086_0002
A una suspensión de t-BuOK (4,8 g, 40 mmol) en THF (30 ml) se añadió una solución de TosMIC (3,9 g, 20 mmol) en THF (10 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó durante 10 minutos, se trató con una solución de 3-cloro-4-metoxi- benzaldehído (1,65 g, 10 mmol) en THF (10 ml) gota a gota, y la agitación continuó durante 1,5 horas a -78 °C. A la mezcla de reacción enfriada se añadió metanol (10 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. El disolvente de la mezcla de reacción se retiró para dar un producto en bruto, que se disolvió en agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se evaporó a presión reducida para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna (Éter de Petróleo/EtOAc a 10:1) para proporcionar 2-(3-cloro-4-metoxifenil)acetonitrilo (1,5 g, 83 %). RMN 1H (400 Mhz, CDCb) ó 7,33 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 2,4, 8,4 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,68 (s, 2 H). RMN 13C (100 MHz, CDCb) ó 154,8, 129,8, 127,3, 123,0, 122,7, 117,60, 112,4, 56,2, 22,4.
Figure imgf000086_0003
fenil)ciclopropanocarboxilato de metilo (10,0 g, 48,5 mmol) en DCM (80 ml) se añadió EtSH (16 ml) en un baño de agua con hielo. La mezcla se agitó a 0 °C durante 20 min antes de añadir AlCb (19,5 g, 0,15 mmol) lentamente a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió en agua con hielo, la fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con DCM (50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H2O y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporó al vacío para dar el éster metílico del ácido 1 -(4-hidroxi-fenil) ciclopropanocarboxílico (8,9 g, 95 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 57,20-7,17 (m, 2 H), 6,75-6,72 (m, 2 H), 5,56 (s, 1 H), 3,63 (s, 3 H), 1,60-1,57 (m, 2 H), 1,17-1,15 (m, 2 H).
Etapa b: Éster metílico del ácido 1-(4-hidroxi-3,5-diyodo-fenil)-ciclopropanocarboxílico
A una solución del éster metílico del ácido 1-(4-hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico (8,9 g, 46 mmol) en CH3CN (80 ml) se añadió NIS (15,6 g, 69 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Éter de Petróleo/EtOAc a 10:1) para dar el éster metílico del ácido 1-(4-hidroxi-3,5-diyodo-fenil)-ciclopropanocarboxílico (3,5 g, 18 %). RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57,65 (s, 2 H), 5,71 (s, 1 H), 3,63 (s, 3 H), 1,59-1,56 (m, 2 H), 1,15-1,12 (m, 2H).
Etapa c: Éster metílico del ácido 1-[3,5-diyodo-4-(2-metil-aliloxi)-fenil]-ciclopropanocarboxílico
Una mezcla del éster metílico del ácido 1-(4-hidroxi-3,5-diyodo-fenil)-ciclopropanocarboxílico (3,2 g, 7,2 mmol), 3-cloro-2-metil-propeno (1,0 g, 11 mmol), K2CO3 (1,2 g, 8,6 mmol), NaI (0,1 g, 0,7 mmol) en acetona (20 ml) se agitó a 20 °C durante una noche. El sólido se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío para dar el éster metílico del ácido 1-[3,5-diyodo-4-(2-metil-aliloxi)-fenil]-ciclopropano-carboxílico (3,5 g, 97 %). RMN 1H (300 MHz, CDCla) 57,75 (s, 2 H), 5,26 (s, 1 H), 5,06 (s, 1 H), 4,38 (s, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 1,98 (s, 3H), 1,62-1,58 (m, 2 H), 1,18-1,15 (m, 2 H).
Etapa d: Éster metílico del ácido 1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-ciclopropanocarboxílico
A una solución del éster metílico del ácido 1-[3,5-diyodo-4-(2-metil-aliloxi)-fenil]-ciclopropanocarboxílico (3,5 g, 7,0 mmol) en tolueno (1,5 ml) se añadió Bu3SnH (2,4 g, 8,4 mmol) y AIBN (0,1 g, 0,7 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Éter de Petróleo/EtOAc a 20:1) para dar el éster metílico del ácido 1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-ciclopropanocarboxílico (1,05 g, 62 %). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 57,10-7,07 (m, 2 H), 6,71 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4,23 (s, 2 H), 3,62 (s, 3 H), 1,58-1,54 (m, 2 H), 1,34 (s, 6 H), 1,17-1,12 (m, 2 H).
Etapa e: Ácido 1-(3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)ciclopropanocarboxílico
A una solución del éster metílico del ácido 1-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-ciclopropanocarboxílico (1 g, 4 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió LiOH (0,40 g, 9,5 mmol). La mezcla se agitó a 40 °C durante una noche. HCI (10 %) se añadió lentamente para ajustar el pH a 5. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 3). Los extractos se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se retiró al vacío y el producto en bruto se purificó por HPLC preparativa para dar ácido 1-(3,3-dimetil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)ciclopropanocarboxílico (0,37 g, 41 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 57,11-7,07 (m, 2 H), 6,71 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4,23 (s, 2 H), 1,66-1,63 (m, 2 H), 1,32 (s, 6 H), 1,26-1,23 (m, 2 H).
I. 2-(7-Metox¡benzo[d1[1.31dioxol-5-¡l)aceton¡tr¡lo
Figure imgf000087_0001
Etapa a: 3,4-Dihidroxi-5-metoxibenzoato
A una solución del éster metílico del ácido 3,4,5-trihidroxi-benzoico (50 g, 0,27 mol) y Na2B4O7 (50 g) en agua (1000 ml) se añadió Me2SO4 (120 ml) y solución acuosa de NaOH (25 %, 200 ml) sucesivamente a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h antes de enfriarla a 0 °C. La mezcla se acidificó a pH - 2 mediante la adición de H2SO4 conc. y a continuación se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc (500 ml) x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó a presión reducida para dar 3,4-dihidroxi-5-metoxi-benzoato de metilo (15,3 g, 47 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa b: 7-Metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-carboxilato de metilo
A una solución de 3,4-dihidroxi-5-metoxibenzoato de metilo (15,3 g, 0,078 mol) en acetona (500 ml) se añadió ChhBrCl (34,4 g, 0,27 mol) y K2CO3 (75 g, 0,54 mol) a 80 °C. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y K2CO3 sólido se retiró por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida, y el residuo se disolvió en EtOAc (100 ml). La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se evaporó a presión reducida para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Éter de Petróleo/Acetato de etilo = 10:1) para proporcionar 7-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-carboxilato de metilo (12,6 g, 80 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 67,32 (s, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 6,05 (s, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 3,88 (s, 3 H).
Etapa c: (7-Metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metanol
A una solución de 7-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-carboxilato de metilo (13,9 g, 0,040 mol) en THF (100 ml) se añadió LiAlH4 (3,1 g, 0,080 mol) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se trató con agua (3,1 g) y NaOH (10 %, 3,1 ml) sucesivamente. La suspensión se retiró por filtración y se lavó con THF. Los filtrados combinados se evaporaron a presión reducida para dar (7-metoxi-benzo[d][1,3]dioxol-5-il)metanol (7,2 g, 52 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 66,55 (s,1H), 6,54 (s, 1H), 5,96 (s, 2 H), 4,57 (s, 2 H), 3,90 (s, 3 H).
Etapa d: 6-(Clorometil)-4-metoxibenzo[d][1,3]dioxol
A una solución de SOCl2 (150 ml) se añadió (7-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metanol (9,0 g, 54 mmol) en porciones a 0 °C. La mezcla se agitó durante 0,5 h. El exceso de SOCl2 se evaporó a presión reducida para dar el producto en bruto, que se basificó con NaHCO3 ac. sat. a pH - 7 La fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó para dar 6-(clorometil)-4-metoxibenzo[d][1,3]dioxol (10,2 g, 94 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 66,58 (s, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 5,98 (s, 2 H), 4,51 (s, 2 H), 3,90 (s, 3 H).
Etapa e: 2-(7-Metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrilo
A una solución de 6-(clorometil)-4-metoxibenzo[d][1,3]dioxol (10,2 g, 40 mmol) en DMSO (100 ml) se añadió NaCN (2,43 g, 50 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 3 h y se vertió en agua (500 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó para dar el producto en bruto, que se lavó con éter para proporcionar 2-(7-metoxibenzo[d][1,3] dioxol-5-il)acetonitrilo (4,6 g, 45 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 66,49 (s, 2 H), 5,98 (s, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 3,65 (s, 2 H). RMN 13C (400 MHz, CDCb ) 6148,9, 143,4, 134,6, 123,4, 117,3, 107,2, 101,8, 101,3, 56,3, 23,1.
J. Ácido 1-(benzofuran-5-il)c¡clopropanocarboxíl¡co
Figure imgf000088_0001
Etapa a: Ácido 1-[4-(2,2-dietoxi-etoxi)-fenil]-ciclopropanocarboxílico
A una solución agitada del éster metílico del ácido 1-(4-hidroxi-fenil)-ciclopropanocarboxílico (15,0 g, 84,3 mmol) en DMF (50 ml) se añadió hidruro sódico (6,7 g, 170 mmol, 60 % en aceite mineral) a 0 °C. Después de cesar la evolución de hidrógeno, 2-bromo-1,1-dietoxi-etano (16,5 g, 84,3 mmol) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción. La reacción se agitó a 160 °C durante 15 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo (100 g) y se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se evaporó al vacío para dar ácido 1-[4-(2,2-dietoxi-etoxi)-fenil]-ciclopropanocarboxílico en bruto (10 g), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa b: Ácido 1-benzofuran-5-il-ciclopropanocarboxílico
A una suspensión de ácido 1-[4-(2,2-dietoxi-etoxi)-fenil]-ciclopropanocarboxílico en bruto (20 g, - 65 mmol) en xileno (100 ml) se añadió PPA (22,2 g, 64,9 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo (140 °C) durante 1 hora antes de enfriar enfrió a temperatura ambiente y se decanto a partir de PPA. El disolvente se evaporó al vacío para obtener el producto en bruto, que se purificó por HPLC preparativa para proporcionar ácido 1-(benzofuran-5-il)ciclopropanocarboxílico (1,5 g, 5 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 512,25 (s a, 1 H), 7,95 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J = 2,4, 11,2 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 1,47-1,44 (m, 2 H), 1,17-1,14 (m, 2 H).
K. Ácido 1-(2.3-d¡h¡drobenzofuran-5-il)c¡clopropanocarboxíl¡co
Figure imgf000089_0001
A una solución de ácido 1-(benzofuran-5-il)ciclopropanocarboxílico (700 mg, 3,47 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió PtO2 (140 mg, 20 %) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción agitada se hidrogenó en atmósfera de hidrógeno (1 atm (101 kPa)) a 10 °C durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró. El disolvente se evaporó al vacío para proporcionar el producto en bruto, que se purificó por HPLC preparativa para dar ácido 1-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)ciclopropanocarboxílico (330 mg, 47 %). RMN 1H (400 m Hz , CDCb) 57,20 (s, 1 H), 7,10 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 4,57 (t, J = 11,6 Hz, 2 H), 3,20 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 1,67-1,63 (m, 2 H), 1,25-1,21 (m, 2 H).
L. 2-(2.2-D¡met¡lbenzo[d1[1.31d¡oxol-5-¡l)aceton¡tr¡lo
Figure imgf000089_0002
Etapa a: (3,4-Dihidroxi-fenil)-acetonitrilo
A una solución de benzo[1,3]dioxol-5-il-acetonitrilo (0,50 g, 3,1 mmol) en CH2Cl2 (15 ml) se añadió gota a gota BBr3 (0,78 g, 3,1 mmol) a - 78 °C en atmósfera de N2. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. H2O (10 ml) se añadió para inactivar la reacción y la fase de CH2Cl2 se separó. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 7 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Éter de Petróleo/EtOAc a 5:1) para dar (3,4-dihidroxi-fenil)-acetonitrilo (0,25 g, 54 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (DMSO-Ó6, 400 MH2) 59,07 (s, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 6,68-6,70 (m, 2 H), 6,55 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1 H), 3,32 (s, 2 H).
Etapa b: 2-(2,2-Dimetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrilo
A una solución de (3,4-dihidroxi-fenil)-acetonitrilo (0,2 g, 1,3 mmol) en tolueno (4 ml) se añadió 2,2-dimetoxipropano (0,28 g, 2,6 mmol) y TsOH (0,010 g, 0,065 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó para retirar el disolvente y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución de NaHCO3, H2O y salmuera, y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar un residuo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Éter de Petróleo/EtOAc a 10:1) para dar 2-(2,2-dimetilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetonitrilo (40 mg, 20 %). RMN 1H (CDCb, 400 MHz) 56,68-6,71 (m, 3 H), 3,64 (s, 2 H), 1,67 (s, 6 H).
M. 2-(3-(Benc¡lox¡)-4-clorofen¡l)aceton¡tr¡lo
Figure imgf000089_0003
Etapa a: (4-Cloro-3-hidroxi-fenil)acetonitrilo
BBr3 (16,6 g, 66 mmol) se añadió lentamente a una solución de 2-(4-cloro-3-metoxifenil)acetonitrilo (12 g, 66 mmol) en DCM (120 ml) a - 78 °C en atmósfera de N2. La temperatura de reacción se aumentó lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante una noche y después se vertió en hielo y agua. La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con DCM (40 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se concentró al vacío para dar (4-cloro-3-hidroxi-fenil)-acetonitrilo (9,3 g, 85 %). RMN 1H (300 MHz, CDCls) ó 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,87 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1 H), 5,15 (s a, 1 H), 3,72 (s, 2 H).
Etapa b: 2-(3-(Benciloxi)-4-clorofenil)acetonitrilo
A una solución de (4-cloro-3-hidroxi-fenil)acetonitrilo (6,2 g, 37 mmol) en CH3CN (80 ml) se añadió K2CO3 (10,2 g, 74 mmol) y BnBr (7,6 g, 44 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Éter de Petróleo/Acetato de etilo a 50:1) para dar 2-(3-(benciloxi)-4-clorofenil)acetonitrilo (5,6 g, 60 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) ó 7,48-7,32 (m, 6 H), 6,94 (d, J = 2 Hz, 2 H), 6,86 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1 H), 5,18 (s, 2 H), 3,71 (s, 2 H).
N. 2-(Quinoxal¡n-6-¡l)aceton¡tr¡lo
Figure imgf000090_0001
Etapa a: 6-Metilquinoxalina
A una solución de 4-metilbenceno-1,2-diamina (50,0 g, 0,41 mol) en isopropanol (300 ml) se añadió una solución de glioxal (40 % en agua, 65,3 g, 0,45 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 horas y se evaporó al vacío para dar 6-metilquinoxalina (55 g, 93 %), que se usó directamente en la siguiente etapa. RMN 1H (300 MHz, CDCla) ó 8,77 (dd, J = 1,5, 7,2 Hz, 2 H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,60 (dd, J = 1,5, 8,4 Hz, 1 H), 2,59 (s, 3 H).
Etapa b: 6-Bromometilquinoxalina
A una solución de 6-metilquinoxalina (10,0 g, 69,4 mmol) en CCL (80 ml) se añadió NBS (13,5 g, 76,3 mmol) y peróxido de benzoílo (BP, 1,7 g, 6,9 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se evaporó al vacío para dar un sólido de color amarillo, que se extrajo con Éter de Petróleo (50 ml x 5). Los extractos se concentraron al vacío. Los extractos orgánicos se combinaron y se concentraron para dar 6-bromometilquinoxalina en bruto (12,0 g), que se usó directamente en la siguiente etapa. RMN 1H (300 MHz, CDCb) ó 8,85-8,87 (m, 2 H), 8,10-8,13 (m, 2 H), 7,82 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1 H), 4,70 (s, 2 H).
Etapa c: 2-(Quinoxalin-6-il)acetonitrilo
A una solución de 6-bromometilquinoxalina en bruto (36,0 g) en etanol al 95 % (200 ml) se añadió NaCN (30,9 g, 0,63 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 50 °C durante 3 horas y después se concentró al vacío. Se añadieron agua (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó en columna sobre gel de sílice (Éter de Petróleo/EtOAc a 10:1) para dar 2-(quinoxalin-6-il) acetonitrilo (7,9 g, 23 % en dos etapas). RMN 1H (300 MHz, CDCb) x 8,88-8,90 (m, 2 H), 8,12-8,18 (m, 2 H), 7,74 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1 H), 4,02 (s, 2 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 170,0.
Figure imgf000090_0002
A una solución de 6-metilquinolina (2,15 g, 15,0 mmol) en CCL (30 ml) se añadió NBS (2,92 g, 16,5 mmol) y peróxido de benzoílo (BP, 0,36 g, 1,5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se evaporó al vacío para dar un sólido de color amarillo, que se extrajo con Éter de Petróleo (30 ml x 5). Los extractos se concentraron al vacío para dar 6-bromometilquinolina en bruto (1,8 g), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa b: 2-(Quinolin-6-il)acetonitrilo
A una solución de 6-bromometilquinolina en bruto (1,8 g) en etanol al 95 % (30 ml) se añadió NaCN (2,0 g, 40,8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 50 °C durante 3 horas y después se concentró al vacío. Se añadió agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 y se concentró al vacío. El producto combinado en bruto se purificó en columna (Éter de Petróleo /EtOAc a 5:1) para dar 2-(quinolin-6-il)acetonitrilo (0,25 g, 8 % en dos etapas). RMN 1H (300 MHz, CDCls) ó 8,95 (dd, J = 1,5, 4,2 Hz, 1 H), 8,12-8,19 (m, 2 H), 7,85 (s, 1 H), 7,62 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1 H), 7,46 (c, J = 4,2 Hz, 1 H), 3,96 (s, 2 H). MS (ESI) m/e (M+H)+ 169,0. P. 2-(2.3-D¡h¡drobenzorbin.41diox¡n-6-¡l)aceton¡tr¡lo
Figure imgf000091_0001
Etapa a: Éster etílico del ácido 2,3-dih¡dro-benzo[1,4]d¡ox¡no-6-carboxílico
A una suspensión de Cs2CO3 (270 g, 1,49 mol) en DMF (1000 ml) se añadieron éster etílico del ácido 3,4-dihidroxibenzoico (54,6 g, 0,3 mol) y 1,2-dibromoetano (54,3 g, 0,29 mol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante una noche y después se vertió en agua con hielo. La mezcla se extrajo con EtOAc (200 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 ml x 3) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por columna (Éter de Petróleo/Acetato de Etilo a 50:1) sobre gel de sílice para obtener el éster etílico del ácido 2,3-dihidro-benzol[1,4]dioxino-6-carboxílico (18 g, 29 %). RMN 1H (300 MHz, CDCla) ó 7,53 (dd, J = 1,8, 7,2 Hz, 2 H), 6,84-6,87 (m, 1 H), 4,22-4,34 (m, 6 H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Etapa b: (2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metanol
A una suspensión de LAH (2,8 g, 74 mmol) en THF (20 ml) se añadió gota a gota una solución de éster etílico del ácido 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxino-6-carboxílico (15 g, 72 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación se inactivó cuidadosamente con adición de agua (2,8 ml) y NaOH (10 %, 28 ml) con refrigeración. El sólido precipitado se retiró por filtración y el filtrado se evaporó a sequedad para obtener (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metanol (10,6 g). RMN 1H (300 m Hz , DNISO-d6) ó 6,73-6,78 (m, 3 H), 5,02 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,34 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 4,17-4,20 (m, 4 H).
Etapa c: 6-Clorometil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxino
Una mezcla de (2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)metanol (10,6 g) en SOCl2 (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y después se vertió en agua con hielo. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 (solución sat), agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad para obtener 6-clorometil-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxino (12 g, 88 % en dos etapas), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa d: 2-(2,3-D¡h¡drobenzo[b][1,4]d¡ox¡n-6-il)aceton¡tr¡lo
Una mezcla de 6-clorometil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxino (12,5 g, 67,7 mmol) y NaCN (4,30 g, 87,8 mmol) en DMSO (50 ml) se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se vertió en agua (150 ml) y a continuación se extrajo con diclorometano (50 ml x 4). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml x 2) y salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por columna (Éter de Petróleo/Acetato de Etilo a 50:1) sobre gel de sílice para obtener 2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)acetonitrilo en forma de un aceite de color amarillo (10,2 g, 86 %). RMN 1H (300 MHz, CDCla) ó 6,78-6,86 (m, 3 H), 4,25 (s, 4 H), 3,63 (s, 2 H).
Q. 2-í2.2.4.4-Tetrafluoro-4H-benzordiri.31d¡ox¡n-6-¡l)aceton¡tr¡lo
Figure imgf000092_0001
Etapa a: Éster metíl¡co del ác¡do 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo[1,3]d¡ox¡no-6-carboxíl¡co
Una suspens¡ón de 6-bromo-2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo[1,3]d¡ox¡no (4,75 g, 16,6 mmol) y Pd(PPh3)4 (950 mg, 8,23 mmol) en MeOH (20 ml), MeCN (30 ml) y Et3N (10 ml) se ag¡tó en atmósfera de monóx¡do de carbono (379 KPa) a 75 °C (temperatura del baño de ace¡te) durante una noche. La mezcla de reacc¡ón enfr¡ada se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có en columna sobre gel de síl¡ce (Éter de Petróleo) para dar el éster metíl¡co del ác¡do 2.2.4.4-tetrafluoro-4H-benzo[1.31d¡ox¡no-6-carboxíl¡co (3,75 g, 85 %). RMN 1H (CDCb, 300 MHz) 6 8,34 (s, 1 H), 8,26 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 3,96 (s, 3 H).
Etapa b: (2,2,4,4-Tetrafluoro-4H-benzo[1,3]d¡ox¡n-6-¡l)metanol
A una suspens¡ón de LAH (2,14 g, 56,4 mmol) en THF seco (200 ml) se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón de éster metíl¡co del ác¡do 2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo[1,3]d¡ox¡no-6-carboxíl¡co (7,50 g, 28,2 mmol) en THF seco (50 ml) a 0 °C. Después de ag¡tar a 0 °C durante 1 h, la mezcla de reacc¡ón se trató con agua (2,14 g) y NaOH al 10 % (2,14 ml). La suspens¡ón se filtró y se lavó con THF. Los f¡ltrados comb¡nados se evaporaron a sequedad para dar el (2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo[1,3]d¡ox¡n-6-¡l)-metanol en bruto (6,5 g), que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa. RMN 1H (CDCla, 300 MHz) 67,64 (s, 1 H), 7,57-7,60 (m, 1 H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,75 (s, 2 H).
Etapa c: 6-Cloromet¡l-2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo[1,3]d¡ox¡no
Una mezcla de (2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo[1,3]d¡ox¡n-6-¡l)-metanol (6,5 g) en cloruro de t¡on¡lo (75 ml) se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla resultante se concentró al vacío. El res¡duo se bas¡f¡có con NaHCO3 acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con d¡clorometano, (50 ml x 3). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar 6-cloromet¡l-2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo[1,3]d¡ox¡no (6,2 g), que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) 67,65 (s, 1 H), 7,61 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,60 (s, 2 H).
Etapa d: (2,2,4,4-Tetrafluoro-4H-benzo[1,3]d¡ox¡n-6-¡l)-aceton¡tr¡lo
Una mezcla de 6-cloromet¡l-2,2,4,4-tetrafluoro-4H-benzo[1,3]d¡ox¡no (6,2 g) y NaCN (2,07 g, 42,3 mmol) en DMSO (50 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en h¡elo y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro, y se evaporó para dar un producto en bruto, que se pur¡f¡có en columna sobre gel de síl¡ce (Éter de Petróleo/EtOAc a 10:1) para dar (2,2-d¡fluorobenzo[1,3]d¡oxol-5-¡l)-aceton¡tr¡lo (4,5 g, 68 % durante 3 etapas). RMN 1H (CDCla, 300 MHz) 67,57-7,60 (m, 2 H), 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 3,82 (s, 2 H).
R. 2-(4H-Benzo[d1[1.31d¡ox¡n-7-¡l)aceton¡tr¡lo
Figure imgf000092_0002
Etapa a: (3-H¡drox¡fen¡l)aceton¡tr¡lo
A una soluc¡ón de (3-metox¡fen¡l)aceton¡tr¡lo (150 g, 1,03 mol) en CH2Cl2 (1000 ml) se añad¡ó BBr3 (774 g, 3,09 mol) gota a gota a -70 °C. La mezcla se agitó y se calentó a temperatura amb¡ente lentamente. Se añad¡ó agua (300 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró, y se evaporó al vacío. El residuo en bruto se purificó en columna (Éter de Petróleo/EtOAc a 10:1) para dar (3-hidroxifenil)acetonitrilo (75,0 g, 55 %). RMN 1H (CDCb, 300 MHz) ó 7,18-7,24 (m, 1 H), 6,79-6,84 (m, 3 H), 3,69 (s, 2 H).
Etapa b: 2-(4H-Benzo[d][1,3]dioxin-7-il)acetonitrilo
A una solución de (3-hidroxifenil)acetonitrilo (75,0 g, 0,56 mol) en tolueno (750 ml) se añadió paraformaldehído (84,0 g, 2,80 mol) y monohidrato de ácido tolueno-4-sulfónico (10,7 g, 56,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 40 minutos. El tolueno se retiró por evaporación. Se añadieron agua (150 ml) y acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó al vacío. El residuo se separó por HPLC preparativa para dar 2-(4H-benzo[d][1,3]dioxin-7-il)acetonitrilo (4,7 g, 5 %). RMN 1H (300 MHz, CDCb) ó 6,85-6,98 (m, 3 H), 5,25 (d, J = 3,0 Hz, 2 H), 4,89 (s, 2 H), 3,69 (s, 2 H).
S. 2-(4H-Benzo[d1[1,31d¡ox¡n-6-¡l)aceton¡tr¡lo
Figure imgf000093_0001
A una solución de (4-hidroxifenil)acetonitrilo (17,3 g, 0,13 mol) en Tolueno (350 ml) se añadieron paraformaldehído (39,0 g, 0,43 mmol) y monohidrato de ácido tolueno-4-sulfónico (2,5 g, 13 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. El tolueno se retiró por evaporación. Se añadieron (150 ml) y acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporó al vacío. El residuo se separó por HPLC preparativa para dar 2-(4H-benzo[d][1,3]d¡ox¡n-6-il)aceton¡tr¡lo (7,35 g, 32 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) ó 7,07-7,11 (m, 1 H), 6,95-6,95 (m, 1 H), 6,88 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 5,24 (s, 2 H), 4,89 (s, 2 H), 3,67 (s, 2 H).
T. 2-(3-(Benc¡loxi)-4-metox¡fen¡l)aceton¡tr¡lo
A una suspensión de t-BuOK (20,15 g, 0,165 mol) en THF (250 ml) se añadió una solución de TosMIC (16,1 g, 82,6 mmol) en THF (100 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó durante 15 minutos, se trató con una solución de 3-benciloxi-4-metoxi-benzaldehído (10,0 g, 51,9 mmol) en THF (50 ml) gota a gota, y la agitación continuó durante 1,5 horas a -78 °C. Se añadió metanol (50 ml) a la mezcla de reacción enfriada. La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. El disolvente de la mezcla de reacción se retiró para dar un producto en bruto, que se disolvió en agua (300 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se evaporó a presión reducida para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna (Éter de Petróleo/EtOAc a 10:1) para proporcionar 2-(3-(Benciloxi)-4-metoxifenil)acetonitrilo (5,0 g, 48 %). RMN 1H (300 MHz, CDCb) ó 7,48-7,33 (m, 5 H), 6,89-6,86 (m, 3 H), 5,17 (s, 2 H), 3,90 (s, 3 H), 3,66 (s, 2 H). RMN 13C (75 MHz, CDCb) ó 149,6, 148,6, 136,8, 128,8, 128,8, 128,2, 127,5, 127,5, 122,1, 120,9, 118,2, 113,8, 112,2, 71,2, 56,2, 23,3.
La siguiente Tabla 2 contiene una lista de componentes básicos de ácido carboxílico que estuvieron disponibles en el mercado, o que se prepararon mediante uno de los métodos que se ha descrito anteriormente: Tabla 2: Componentes básicos de ácido carboxílico.
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
A una solución agitada de 5-metilpiridin-2-amina (200 g, 1,85 mol) en CH2CI2 anhidro (1000 ml) se añadió gota a gota una solución de Et3N (513 ml, 3,70 mol) y cloruro de 2,2-dimetil-propionilo (274 ml, 2,22 mol) a 0 °C en atmósfera de N2. El baño de hielo se retiró y se continuó con la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se vertió en hielo (2000 g). La fase orgánica se separó y la fase acuosa restante se extrajo con CH2Cl2 (3 x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se evaporó para proporcionar 2,2-dimetil-N-(5-metil-piridin-2-il)-propionamida (350 g), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) ó 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,49 (dd, J = 1,6, 8,4 Hz, 1 H), 2,27 (s, 1 H), 1,30 (s, 9 H).
Etapa b: 2,2-Dimetil-W-(5-metil-1-oxi-piridin-2-il)-propionamida
A una solución agitada de 2,2-dimetil-W-(5-metil-piridin-2-il)-propionamida (100 g, 0,52 mol) en AcOH (500 ml) se añadió gota a gota una solución de H2O2 al 30 % (80 ml, 2,6 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 80 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío para obtener 2,2-dimetil-W-(5-metil-1-oxipiridin-2-il)-propionamida (80 g, pureza de un 85 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) ó 10,26 (s a, 1 H), 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,17 (dd, J = 0,8, 8,8 Hz, 1 H), 2,28 (s, 1 H), 1,34 (s, 9 H).
Etapa c: W-(6-Cloro-5-metil-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida
A una solución agitada de 2,2-dimetil-W-(5-metil-l-oxi-piridin-2-il)-propionamida (10 g, 48 mmol) en CH2Cl2 anhidro (50 ml) se añadió Et3N (60 ml, 240 nnmol) a temperatura ambiente. Después de su agitación durante 30 min, POCb (20 ml) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción. La reacción se agitó a 50 °C durante 15 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo (200 g). La fase orgánica se separó y la fase acuosa restante se extrajo con CH2Cl2 (3 x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se evaporó al vacío para obtener el producto en bruto, que se purificó por cromatografía (Éter de Petróleo/EtOAc a 100:1) para proporcionar N-(6-cloro-5-metil-piridin-2-il)- 2,2-dimetil-propionamida (0,5 g, 5 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) ó 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,94 (s a, 1 H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 2,33 (s, 1 H), 1,30 (s, 9 H).
Etapa d: 6-Cloro-5-metil-piridin-2-ilamina
A N-(6-cloro-5-metil-piridin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida (4,00 g, 17,7 mmol) se añadió HCl 6 N (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 80 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se basificó con adición gota a gota de NaHCO3 sat. a pH 8-9, y a continuación la mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3 x). Las fases orgánicas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporó al vacío para obtener la 6-cloro-5-metil-piridin-2-ilamina (900 mg, 36 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) ó 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,35 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,39 (s a, 2 H), 2,22 (s, 3 H). MS (ESI) m/z: 143 (M+H+).
V. 6-Cloro-5-(trifluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na
Figure imgf000095_0002
2,6-Dicloro-3-(trifluorometil)piridina (5,00 g, 23,2 mmol) y amoníaco acuoso al 28 % (150 ml) se colocaron en un autoclave de 250 ml. La mezcla se calentó a 93 °C durante 21 h. La reacción se enfrió a ta y se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se evaporó al vacío para dar el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 2-20 % en éter de petróleo como eluyente) para dar 6-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-amina (2,1 g, rendimiento de un 46 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 57,69 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,13 (s a, 2 H), 6,43 (d, J = 8,4 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M H)+ 197,2.
Procedimiento General IV: Reacciones de Acoplamiento
Figure imgf000096_0001
Hül = Cl, E l. I, todas las flem as vaiiaM es. El anille A es el an ille ferm ade per R:;y R :, . X = C o H
Un equivalente del ácido carboxílico apropiado se puso en un matraz secado en horno en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron cloruro de tionilo (3 equivalentes) y una cantidad catalítica de W,W-dimetilformamida y la solución se dejó en agitación a 60 °C durante 30 minutos. El exceso de cloruro de tionilo se retiró al vacío y el sólido resultante se suspendió en una cantidad mínima de piridina anhidra. Esta solución se añadió lentamente a una solución agitada de un equivalente al aminoheterociclo apropiado disuelto en una cantidad mínima de piridina anhidra. La mezcla resultante se dejó en agitación durante 15 horas a 110 °C. La mezcla se evaporó a sequedad, se suspendió en diclorometano, y después se extrajo tres veces con NaOH 1 N. La fase orgánica se secó a continuación sobre sulfato sódico, se evaporó a sequedad, y a continuación se purificó por cromatografía en columna.
W. 1-(Benzoíd1í1.31dioxol-5-il)-N-(5-bromopiridin-2-il)ciclopropano-carboxamida (B-1)
Figure imgf000096_0002
Ácido 1-benzo[1,3]dioxol-5-il-ciclopropanocarboxílico (2,38 g, 11,5 mmol) se colocó en un matraz secado en horno en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron cloruro de tionilo (2,5 ml) y W,W-dimetilformamida (0,3 ml) y la solución se dejó en agitación durante 30 minutos a 60 °C. El exceso de cloruro de tionilo se retiró al vacío y el sólido resultante se suspendió en 7 ml de piridina anhidra. A continuación esta solución se añadió lentamente a una solución de 5-bromo-piridin-2-ilamina (2,00 g, 11,6 mmol) suspendida en 10 ml de piridina anhidra. La mezcla resultante se dejó en agitación durante 15 horas a 110 °C. A continuación la mezcla se evaporó a sequedad, se suspendió en 100 ml de diclorometano, y se lavó con tres porciones de 25 ml de NaOH 1 N. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se evaporó casi hasta sequedad, a continuación se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano como eluyente para producir el producto puro (3,46 g, 83 %) ESI-MS m/z calo. 361,2, encontrado 362,1 (M+1)+; Tiempo de retención 3,40 minutos. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5D1,06-1,21 (m, 2H), 1,44-1,51 (m, 2H), 6,07 (s, 2H), 6,93-7,02 (m, 2H), 7,10 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,6 Hz, 2H) 8,34 (s, 1H), 8,45 (s, 1H).
X. 1-(Benzo[d1[1,31dioxol-6-il)-N-(6-bromopiridin-2-il)ciclopropano-carboxamida (B-22)
Figure imgf000096_0003
Ácido (1-Benzo[1,3]dioxol-5-il-ciclopropanocarboxílico (1,2 g, 5,8 mmol) se colocó en un matraz secado en horno en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron cloruro de tionilo (2,5 ml) y W,W-dimetilformamida (0,3 ml) y la solución se dejó en agitación a 60 °C durante 30 minutos. El exceso de cloruro de tionilo se retiró al vacío y el sólido resultante se suspendió en 5 ml de piridina anhidra. A continuación esta solución se añadió lentamente a una solución de 6-bromopiridin-2-amina (1,0 g, 5,8 mmol) suspendida en 10 ml de piridina anhidra. La mezcla resultante se dejó en agitación durante 15 horas a 110 °C. A continuación la mezcla se evaporó a sequedad, se suspendió en 50 ml de diclorometano, y se lavó con tres porciones de 20 ml de NaOH 1 N. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se evaporó casi hasta sequedad, y a continuación se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano que contenía trietilamina al 2,5 % como eluyente para producir el producto puro. ESI-MS m/z calc. 361,2, encontrado 362,1 (M+1)+; Tiempo de retención 3,43 minutos. Rm N 1H (400 Mhz, DMSO-de) 51,10­ 1,17 (m, 2H), 1,42-1,55 (m, 2H), 6,06 (s, 2H), 6,92-7,02 (m, 2H), 7,09 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H).
Los compuestos en la siguiente Tabla 3 se prepararon de manera análoga a la que se ha descrito anteriormente:
Tabla 3: Compuestos a modo de ejemplo sintetizados de acuerdo con las Preparaciones W y X.
Figure imgf000097_0001
(continuación)
Figure imgf000098_0003
Procedimiento General V: Compuestos de Fórmula I
Figure imgf000098_0001
El haluro de arilo apropiado (1 equivalente) se disolvió en 1 ml de W,W-dimetilformamida (DMF) en un tubo de reacción. Se añadieron el ácido borónico apropiado (1,3 equivalentes), 0,1 ml de una solución acuosa de carbonato potásico 2 M (2 equivalentes), y una cantidad catalítica de Pd(dppf)Cl2 (0,09 equivalentes) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante tres horas o a 150 °C durante 5 min en el microondas. El material resultante se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y se purificó por cromatografía líquida preparativa en fase inversa.
Y. [5-(2,4-Dimetoxi-fenil)-piridin-2-il]-amida del ácido 1-benzo[1.31d¡oxol-5-¡l-c¡clopropanocarboxíl¡co
Figure imgf000098_0002
La (5-bromo-piridin-2-il)-amida del ácido 1-benzo[1,3]dioxol-5-il-ciclopropanocarboxílico (36,1 mg, 0,10 mmol) se disolvió en 1 ml de W,W-dimetilformamida en un tubo de reacción. Se añadieron ácido 2,4-dimetoxibencenoborónico (24 mg, 0,13 mmol), 0,1 ml de una solución acuosa de carbonato potásico 2 M, y una cantidad catalítica de Pd(dppf)Cl2 (6,6 mg, 0,0090 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante tres horas. El material resultante se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y se purificó por cromatografía líquida preparativa en fase inversa para producir el producto puro en forma de una sal del ácido trifluoroacético. ESI-MS m/z calc. 418,2, encontrado 419,0 (M+1)+. Tiempo de retención 3,18 minutos. RMN 1H (400 MHz, CD3CN) 5 1,25-1,29 (m, 2H), 1,63-1,67 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,04 (s, 2H), 6,64-6,68 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03­ 7,06 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H).
Z. [6-(4-D¡met¡lam¡no-fen¡l)-p¡r¡d¡n-2-¡l1-am¡da del ácido 1-benzo[1.31d¡oxol-5-¡l-c¡clopropanocarboxíl¡co
Figure imgf000099_0001
La (6-bromo-p¡r¡d¡n-2-¡l)-am¡da del ác¡do 1-benzo[1,3]d¡oxol-5-¡l-c¡clopropanocarboxíl¡co (36 mg. 0.10 mmol) se d¡solv¡ó en 1 ml de N,N-d¡met¡lformam¡da en un tubo de reacc¡ón. Se añad¡eron ác¡do 4-(d¡met¡lam¡no)fen¡lborón¡co (21 mg. 0,13 mmol). 0.1 ml de una soluc¡ón acuosa de carbonato potás¡co 2 M. y (Pd(dppf)Cl2 (6.6 mg. 0.0090 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 80 °C durante tres horas. El mater¡al resultante se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. se f¡ltró. y se pur¡f¡có por cromatografía líqu¡da en fase ¡nversa para produc¡r el producto puro en forma de una sal del ác¡do tr¡fluoroacét¡co. ESI-MS m/z calc. 401.2. encontrado 402.5 (M+1)+. T¡empo de retenc¡ón 2.96 m¡nutos. RMN 1H (400 MHz. CD3CN) 61.23-1.27 (m. 2H). 1.62-1.66 (m. 2H). 3.04 (s. 6H). 6.06 (s. 2H). 6.88-6.90 (m. 2H). 6.93-6.96 (m. 1H). 7.05-7.07 (m. 2H). 7.53-7.56 (m. 1H). 7.77-7.81 (m. 3H).
7.84-7.89 (m. 1H). 8.34 (s. 1H).
Los s¡gu¡entes esquemas se usaron para preparar ésteres borón¡cos ad¡c¡onales que no estaban d¡spon¡bles en el mercado:
AA. 1-Met¡l-4-[4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l1-sulfon¡lp¡peraz¡na
Figure imgf000099_0002
Una soluc¡ón de cloruro de 4-bromobenceno-1-sulfon¡lo (256 mg. 1.00 mmol) en 1 ml de d¡clorometano se añad¡ó lentamente a un v¡al (40 ml) que contenía 5 ml de una soluc¡ón saturada acuosa de b¡carbonato sód¡co. d¡clorometano (5 ml) y 1-met¡lp¡peraz¡na (100 mg. 1.00 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. Las fases se separaron y la fase orgán¡ca se secó sobre sulfato de magnes¡o. La evaporac¡ón del d¡solvente a pres¡ón reduc¡da proporc¡onó el producto requer¡do. que se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. ESI-MS m/z calc. 318.0. encontrado 318.9 (M+1)+. T¡empo de retenc¡ón de 1.30 m¡nutos. r Mn 1H (300 MHz. CDCla) 67.65 (d. J = 8.7 Hz. 2H). 7.58 (d. J = 8.7 Hz. 2H). 3.03 (t. J = 4.2 Hz. 4H). 2.48 (t. J = 4.2 Hz. 4H). 2.26 (s. 3H).
Etapa b: 1-Met¡l-4-[4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]sulfon¡l-p¡peraz¡na
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 1-(4-bromofen¡l-sulfon¡l)-4-met¡lp¡peraz¡na (110 mg.
0.350 mmol). b¡s-(p¡nacolato)-d¡boro (93 mg. 0.37 mmol). acetato de palad¡o (6 mg. 0.02 mmol) y acetato potás¡co (103 mg. 1.05 mmol) en W,W-d¡met¡lformam¡da (6 ml). La mezcla se desgas¡f¡có suavemente med¡ante burbujeo de argón a través de la soluc¡ón durante 30 m¡nutos a temperatura amb¡ente. Después. la mezcla se calentó a 80 °C en atmósfera de argón hasta que la reacc¡ón se completó (4 horas). El producto deseado. 1-met¡l-4-[4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l]-sulfon¡l-p¡peraz¡na. y el producto de b¡-ar¡lo. 4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡lsulfon¡l)-fen¡l-fen¡lsulfon¡l-4-met¡lp¡peraz¡na. se obtuv¡eron en una relac¡ón de 1:2 tal como lo ¡nd¡caba el anál¡s¡s por LC/MS. La mezcla se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
BB. 4.4.5.5-Tetramet¡l-2-(4-(2-(met¡lsulfon¡l)et¡l)fen¡l)-1.3.2-d¡oxaborolano
Figure imgf000100_0001
Etapa a: 4-Bromofenetil-4-metilbencenosulfonato
A un matraz de fondo redondo de 50 ml se añadió alcohol de p-bromofenetilo (1,0 g, 4,9 mmol), seguido de la adición de piridina (15 ml). A esta solución transparente se añadió, en atmósfera de argón, cloruro de ptoluenosulfonilo (TsCl) (1,4 g, 7,5 mmol) en forma de un sólido. La mezcla de reacción se purgó con Argón y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla en bruto se trató con HCl 1 N (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (5 x 25 ml). Las fracciones orgánicas se secaron sobre Na2SO4 , se filtró, y se concentró para producir 4-bromofenetil-4-metilbencenosulfonato (0,60 g, 35 %) en forma de un líquido de color amarillento. RMN 1H (Acetonade, 300 MHz) 6D7.64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40-7,37 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,25 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H).
Etapa b: (4-Bromofenetil)(metil)sulfano
A un matraz de fondo redondo de 20 ml se añadieron 4-metilbencenosulfonato de 4-bromofenetilo (0,354 g, 0,996 mmol) y CH3SNa (0,10 g, 1,5 mmol), seguido de la adición de THF (1,5 ml) y W-metil-2-pirrolidinona (1,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas, y a continuación se trató con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (4 x 10 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró para producir (4-bromofenetil)(metil)sulfano (0,30 g en bruto) en forma de un aceite tricolor amarillento. RMN 1H (CDCla, 300 MHz) 67,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,89-2,81 (m, 2H), 2,74­ 2,69 (m, 2H), 2,10 (s, 3H).
Etapa c: 1-Bromo-4-(2-metilsulfonil)-etilbenceno
A un matraz de fondo redondo de 20 ml se añadieron (4-bromofenetil)-(metil)sulfano (0,311 g, 1,34 mmol) y Oxone (3,1 g, 0,020 mol), seguido de la adición de una mezcla de acetona/agua a 1:1 (10 ml). La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 20 horas, antes de su concentración. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml) y diclorometano (3 x 10 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron con Na2SO4, se filtró, y se concentró para producir un semisólido de color blanco. La purificación del material en bruto por cromatografía ultrarrápida proporcionó 1-bromo-4-(2-metilsulfonil)-etilbenceno (0,283 g, 80 %). RMN 1H (DMSO-de, 300 MHz) 67,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,43 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,97 (s, 3H).
Etapa d: 4,4,5,5-Tetrametil-2-(4-(2-(metilsulfonil)etil)-fenil)-1,3,2-dioxaborolano
El 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-(2-(metilsulfonil)etil)fenil)-1,3,2-dioxaborolano se preparó de la misma manera tal como se ha descrito anteriormente para 1-metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]sulfonilpiperazina, Preparación AA.
CC. Met¡l(4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1,3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)benc¡l)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000101_0001
Etapa a: ferc-Butil-4-bromobencilcarbamato
Clorhidrato de p-bromobencilamina disponible en el mercado (1 g, 4 mmol) se trató con NaOH ac. al 10 % (5 ml). A la solución transparente se añadió (Doc)20 (1,1 g, 4,9 mmol) disuelto en dioxano (10 ml). La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 18 horas. El residuo resultante se concentró, se suspendió en agua (20 ml), se extrajo con acetato de etilo (4 x 20 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró, y se concentró para producir terc-butil-4-bromobencilcarbamato (1,23 g, 96 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 67,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,07 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H).
Etapa b: ferc-Butil-4-bromobencil(metil)carbamato
En un vial de 60 ml, el ferc-butil-4-bromobencilcarbamato (1,25 g, 4,37 mmol) se disolvió en DMF (12 ml). A esta solución se añadió Ag2O (4,0 g, 17 mmol) seguido de la adición de CH3 I (0,68 ml, 11 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el celite se lavó con metanol (2 x 20 ml) y diclorometano (2 x 20 ml). El filtrado se concentró para retirar la mayor parte de la DMF. El residuo se trató con agua (50 ml) y se formó una emulsión de color blanco. Esta mezcla se extrajo con acetato de etilo (4 x 25 ml), se secó sobre Na2SO4, y el disolvente se evaporó para producir ferc-butil-4-bromobencil(metil)carbamato (1,3 g, 98 %) en forma de un aceite de color amarillo. Rm N 1H (300 MHz, DMSO-d6) 6 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,38 (s, 9H).
Etapa c: 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencilmetilcarbamato de ferc-butilo
La reacción de acoplamiento se consiguió de la misma manera tal como se ha descrito anteriormente para la 1-metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]sulfonil-piperazina, Preparación AA. El grupo protector Boc se retiró después de la reacción de acoplamiento mediante tratamiento de la mezcla de reacción en bruto con 0,5 ml de HCl 1 N en éter dietílico durante 18 horas antes de la purificación por HPLC.
Se prepararon ejemplos adicionales de la invención siguiendo el procedimiento anterior sin cambios significativos pero usando los ácidos aril borónicos que se proporcionan en la Tabla 4.
Tabla 4: Compuestos adicionales a modo de ejemplo de fórmula I.
Figure imgf000101_0002
(continuación)
Figure imgf000102_0001
(continuación)
Figure imgf000103_0001
(continuación)
Figure imgf000104_0001
(continuación)
Figure imgf000105_0001
(continuación)
Figure imgf000106_0001
(continuación)
Figure imgf000107_0001
(continuación)
Figure imgf000108_0001
(continuación)
Figure imgf000109_0001
Los ejemplos adicionales de la invención se pueden preparar por modificación de compuestos intermedios tal como se ha ilustrado anteriormente.
Derivatización de Compuestos Después de Acoplamiento:
Figure imgf000110_0001
4,4'-Dimetoxibenzhidrol (2,7 g, 11 mmol) y ácido 4-mercaptofenilborónico (1,54 g, 10 mmol) se disolvieron en 20 ml de AcOH y se calentó a 60 °C durante 1 h. El disolvente se evaporó y el residuo se secó a alto vacío. Este material se usó sin purificación adicional.
Etapa b: 6-(4-(Bis(4-metoxifenil)metiltio)fenil)piridin-2-amina
Ácido 4-(4,4'-Dimetoxibenzhidril)-tiofenil borónico (10 mmol) y 2-amino-6-bromopiridina (1,73 g, 10 mmol) se disolvieron en MeCN (40 ml) seguido de la adición de Pd(PPh3)4 (-50 mg) y K2CO3 ac. (1 M, 22 ml). La mezcla de reacción se calentó en porciones en un horno microondas (160 °C, 400 segundos). Los productos se distribuyeron entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSO4. La evaporación de los compuestos volátiles produjo un aceite que se usó sin purificación en la siguiente etapa. ESI-MS m/z calc.
428,0, encontrado 429,1 (M+1).
Etapa c: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-W-(6-(4-(bis(4-metoxifenil)metiltio)fenil)-piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida 6-[(4,4'-Dimetoxibenzhidril)-4-tiofenil]piridin-2-ilamina (-10 mmol) y ácido 1-benzo[1,3]dioxol-5-ilciclopropanocarboxílico (2,28 g, 11 mmol) se disolvieron en cloroformo (25 ml) seguido de la adición de TCPH (4,1 g, 12 mmol) y DIEA (5 ml, 30 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 48 h antes de retirar los compuestos volátiles a presión reducida. El residuo se transfirió a un embudo de decantación y se distribuyó entre agua (200 ml) y acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se lavó con NaHCO3 al 5 % (2 x 150 ml), agua (1 x 150 ml) y salmuera (1 x 150 ml) y se secó sobre MgSO4. La evaporación del disolvente produjo 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-W-(6-(4-(bis(4-metoxifenil)-metiltio)fenil)piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida en bruto en forma del aceite de color pálido. ESI-MS m/z calc. 616,0, encontrado 617,0 (M+1) (pureza por HPLC ~85 %, UV 254 nm).
Etapa d: Ácido 4-(6-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano-carboxamido)piridin-2-il)bencenosulfónico
1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-W-(6-(4-(bis(4-metoxifenil)metiltio)-fenil)piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (~8,5 mmol) se disolvió en AcOH (75 ml) seguido de la adición de H2O2 al 30 % (10 ml). Se añadió peróxido de hidrógeno adicional (10 ml) 2 h más tarde. La mezcla de reacción se agitó a 35-45 °C durante una noche (-90 % de conversión, HPLC). El volumen de la mezcla de reacción se redujo a un tercio por evaporación (temperatura del baño inferior a 40 °C). La mezcla de reacción se cargó directamente en una columna para RP HPLC preparativa (C-18) y se purificó. Las fracciones con ácido 4-(6-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)piridin-2-il)bencenosulfónico se recogieron y se evaporó (1,9 g, 43 %, cal. basado enl ácido 4-mercaptofenilborónico). ESI-MS m/z calc. 438,0, encontrado 438,9 (M+1).
Etapa e: Cloruro de 4-(6-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropano-carboxamido)piridin-2-il)benceno-1-sulfonilo Ácido 4-(6-(1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)piridin-2-il)bencenosulfónico (1,9 g, 4,3 mmol) se disolvió en POCE (30 ml) seguido de la adición de SOCl2 (3 ml) y DMF (100 pl). La mezcla de reacción se calentó a 70-80 °C durante 15 min. Los compuestos volátiles se evaporaron y a continuación se volvió a evaporar con cloroformo-tolueno. El aceite residual de color marrón se diluyó con cloroformo (22 ml) y se usó para la sulfonilación inmediatamente. ESI-MS m/z calc. 456,0, encontrado 457,1 (M+1).
Etapa f: 1-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(6-(4-(2-metilpirrolidin-1-ilsulfonil)fenil)piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida Cloruro de 4-(6-(1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)piridin-2-il)benceno-1-sulfonilo (- 35 mmol, solución de 400 pl en cloroformo) se trató con 2-metilpirrolidina seguido de la adición de DIEA (100 pl). La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 1 h, se concentró, a continuación se diluyó con DMSO (400 pl). La solución resultante se sometió a purificación por HPLC. Los paquetes que contenían el material deseado se combinaron y se concentraron en centrífuga de vacío a 40 °C para proporcionar la sal trifluoroacética del material diana (ESI-MS m/z calc. 505,0, encontrado 505,9 (M+1), tiempo de retención de 4,06 min). RMN 1H (250 MHz, DMSO-cfe) 61,15 (m. 2H), 61,22 (d, 3H, J = 6,3 Hz), 681,41-1,47 (m, 2H), 61,51 (m, 2H), 61,52-1,59 (m, 2H), 6 3,12 (m, 1H), 63,33 (m, 1H), 63,64 (m, 1H), 66,07 (s, 2H), 66,96-7,06 (m, 2H), 67,13 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 67,78 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 67,88 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 67,94 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 68,08 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 68,16 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 68,53 (s, 1H).
Los compuestos en la siguiente tabla se sintetizaron tal como se ha descrito anteriormente usando aminas disponibles en el mercado. Los ejemplos adicionales de la invención se prepararon siguiendo el procedimiento anterior sin cambios significativos pero usando aminas que se proporciona en la Tabla 5.
Tabla 5: Compuestos adicionales a modo de ejemplo de fórmula I.
Figure imgf000111_0001
continuación
Figure imgf000112_0001
continuación
Figure imgf000113_0003
EE.1-Benzo[1.31d¡oxol-5-¡l-N-[6-[4-[(met¡l-met¡lsulfon¡l-am¡no)met¡l1fen¡l1-2-p¡r¡d¡l1-c¡clopropano-1-carboxam¡da (Compuesto N° 292)
Figure imgf000113_0001
per¡odo correspondente de t-but¡lox¡carbon¡lo por tratam¡ento con HCl 1 N en éter) se añad¡ó d¡cloroetano (DCE) (1.5 ml). segu¡do de la ad¡c¡ón de p¡r¡d¡na (0.063 ml. 0.78 mmol) y cloruro de metansulfon¡lo (0.03 ml. 0.4 mmol). La mezcla se ag¡tó a 65 °C durante 3 horas. Después de este t¡empo. el anál¡s¡s por LC/MS mostró una convers¡ón de un - 50 % en el producto deseado. Se añad¡eron dos equivalentes ad¡c¡onales equivalentes de p¡r¡d¡na y 1.5 equ¡valentes de cloruro de metansulfon¡lo se añad¡eron y la reacc¡ón se ag¡tó durante 2 horas. El res¡duo se concentró y se pur¡f¡có por HPLC para produc¡r 1-benzo[1.31d¡oxol-5-¡l-W-[6-[4-[(met¡l-met¡lsulfon¡l-am¡no)met¡l1fen¡l1-2-p¡r¡d¡l1-c¡clopropano-l-carboxam¡da (0.020 g. rend¡m¡ento de un 21 %) en forma de un sól¡do de color blanco. ESI-MS m/z calc. 479.2. encontrado 480.1 (M+1)+.
FF.(R)-1-(3-h¡drox¡-4-metox¡fen¡l)-N-(6-(4-(2-(h¡drox¡met¡l)-p¡rrol¡d¡n-1-¡lsulfon¡l)fen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da
Figure imgf000113_0002
c¡clopropanocarboxam¡da (28 mg. 0.046 mmol) se d¡solv¡ó en etanol (3 ml). Se añad¡ó palad¡o sobre carbón vegetal (10 %. 20 mg) y la reacc¡ón se ag¡tó durante una noche en 1 atm de h¡drógeno. El catal¡zador se ret¡ró por f¡ltrac¡ón y el producto se a¡sló por cromatografía sobre gel de síl¡ce (EtOAc al 50-80 % en hexano) para proporc¡onar (R)-1-(3 hidroxi-4-metoxifenil)-N-(6-(4-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-ilsulfonil)fenil)piridin-2-il)ciclopropanocarboxamida (8 mg, 34 %). ESI-MS m/z calc. 523,4, encontrado 524,3 (M+1)+. Tiempo de retención de 3,17 minutos.
2-Amino-5-fenilpiridina (CAS [33421-40-8]) es C-1.
GG. Clorhidrato de (R)-(1-(4-(6-aminopiridin-2-il)fenilsulfonil)pirrolidin-2-il) metanol (C-2)
Figure imgf000114_0001
Etapa a: (R)-(1-(4-Bromofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metanol
A una mezcla de NaHCÜ3 ac. sat (44 g, 0,53 mol), ChhCb (400 ml) y pirrolidinon-2-il-metanol (53 g, 0,53 mol) se añadió una solución de cloruro de 4-bromo-bencenosulfonilo (127 g, 0,50 mol) en CH2Cl2 (100 ml). La reacción se agitó a 20 °C durante una noche. La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SÜ4. La evaporación del disolvente a presión reducida proporciona (R)-(1-(4-bromofenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (145 g, en bruto), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (CDCb, 300 MHz) 67,66-7,73 (m, 4 H), 3,59-3,71 (m, 3 H), 3,43-3,51 (m, 1 H), 3,18-3,26 (m, 1 H), 1,680-1,88 (m, 3 H), 1,45-1,53 (m, 1 H).
Etapa b: (R)-1-(4-Bromo-bencenosulfonil)-2-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil) pirrolidina
A una solución de [1-(4-bromo-bencenosulfonil)-pirrolidin-2-il]-metanol (50,0 g, 0,16 mol) y 1H-imidazol (21,3 g, 0,31 mol) en CH2Cl2 (500 ml) se añadió terc-butilclorodimetilsilano (35,5 g, 0,24 mol) en porciones. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua (200 ml) y la fase acuosa separada se extrajo con CH2Cl2 (100 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 y se evaporó al vacío para dar 1-(4-bromo-bencenosulfonil)-2-(tercbutildimetilsilaniloximetil)pirrolidina (68,0 g, 99 %). RMN 1H (300 MHz, CDCb) 67,63-7,71 (m, 4 H), 3,77-3,81 (m, 1 H), 3,51-3,63 (m, 2 H), 3,37-3,43 (m, 1 H), 3,02-3,07 (m, 1 H), 1,77-1,91 (m, 2 H), 1,49-1,57 (m, 2 H), 0,87 (s, 9 H), 0,06 (d, J = 1,8 Hz, 6 H).
Etapa c: Ácido (R)-4-(2-((ferc-butildimetilsililoxi)metil)pirrolidin-1-ilsulfonil) fenilborónico
A una solución de 1-(4-bromo-bencenosulfonil)-2-(ferc-butil-dimetil-silaniloximetil)pirrolidina (12,9 g, 29,7 mmol) y B(O¡Pr)3 (8,4 g, 45 mmol) en THF seco (100 ml) se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexano, 29,7 ml) a -70 °C. Después de la adición, la mezcla se calentó lentamente a -10 °C y se trató con HCl (1 M, 50 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4 y se evaporó al vacío. Los extractos orgánicos se combinaron para dar ácido (R)-4-(2-((terc-butildimetilsililoxi)metil) pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenilborónico en bruto (15,0 g), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa d: Éster terc-butílico del ácido (6-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidina-1-sulfonil] fenil}piridin-2-il)carbámico
A una solución del éster terc-butílico del ácido (6-bromo-piridin-2-il)carbámico (24,6 g, 90,0 mmol) en DMF (250 ml) se añadieron ácido (R)-4-(2-((terc-butildimetilsililoxi)-metil) pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenilborónico (45,0 g), Pd(PPh3)4 (10,4 g, 9,0 mmol), carbonato potásico (18,6 g, 135 mol) y agua (200 ml). La mezcla resultante se desgasificó mediante burbujeo suavemente de argón a través de la solución durante 5 minutos a 20 °C. Después, la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante una noche. DMF se retiró al vacío. Al residuo se añadió EtOAc (300 ml). La mezcla se filtró a través de una capa de gel de sílice, que se lavó con EtOAc (50 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se evaporaron al vacío. El residuo en bruto se purificó en columna (Éter de Petróleo/EtOAc a 20:1) para dar el éster terc-butílico del ácido (6-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)pirrolidina-1-sulfonil]fenil}piridin-2-il)carbámico (22,2 g, 45 % durante 2 etapas). RMN 1H (300 MHz, CDCb) ó 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,88-7,96 (m, 3 H), 8,09 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,43-7,46 (m, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 3,83-3,88 (m, 1 H), 3,64-3,67 (m, 1 H), 3,53-3,59 (m, 1 H), 3,41-3,47 (m, 1 H), 3,08-3,16 (m, 1 H), 1,82-1,91 (m, 2 H), 1,67-1,69 (m, 1 H), 1,53-1,56 (m, 10 H), 0,89 (s, 9 H), 0,08 (d, J = 2,4 Hz, 6 H).
Etapa e: Éster terc-butílico del ácido {6-[4-(2-hidroximetil-pirrolidina-1-sulfonil)-fenil]piridin-2-il carbámico
Una solución de éster terc-butílico del ácido (6-{4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-pirrolidina-1-sulfonil]fenil}-piridin-2-il) carbámico en bruto (22,2 g, 40,5 mmol) y TBAF (21,2 g, 81,0 mmol) en Dc M (300 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se lavó con salmuera (100 ml x 3), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó al vacío para dar el éster terc-butílico del ácido {6-[4-(2-hidroximetil-pirrolidina-1 -sulfonil)-fenil]piridin-2-il}carbámico (15,0 g, 86 %), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa f: Clorhidrato de (R)-(1-(4-(6-aminopiridin-2-il)fenilsulfonil)-pirrolidin-2-il) metanol (C-2)
Una solución de éster terc-butílico del ácido {6-[4-(2-hidroximetil-pirrolidina-1-sulfonil)-fenil]piridin-2-il}carbámico (15,0 g, 34,6 mmol) en HCl/MeOH (50 ml, 2 M) se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó al vacío y se lavó con EtOAc para dar clorhidrato de (R)-(1-(4-(6-aminopiridin-2-il)fenil-sulfonil)pirrolidin-2-il) metanol (C-2; 11,0 g, 86 %). RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) ó 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,93-7,99 (m, 3 H), 7,31 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 3,53-3,57 (m, 2 H), 3,29­ 35 (m, 2 H), 3,05-3,13 (m, 1 H), 1,77-1,78 (m, 2 H), 1,40-1,45 (m, 2 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 334,2.
HH. N-(4-(6-Aminopiridin-2-il)bencil)metanosulfonamida (C-3)
Figure imgf000115_0001
Etapa a: Éster terc-butílico del ácido [6-(4-ciano-fenil)-piridin-2-il]carbámico
Una mezcla de ácido 4-cianobencenoborónico (7,35 g, 50 mmol), éster terc-butílico del ácido (6-bromopiridin-2-il)carbámico (13,8 g, 50 mmol), Pd(Ph3P)4 (5,8 g, 0,15 mmol) y K2CO3 (10,4 g, 75 mmol) en DMF/H2O (1:1, 250 ml) se agitó en atmósfera de argón a 80 °C durante una noche. DMF se retiró por evaporación a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (200 ml). La mezcla se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró a sequedad. El residuo se purificó en columna (Éter de Petróleo/EtOAc a 50:1) sobre gel de sílice para dar el éster ferc-butílico del ácido [6-(4-c¡ano-fen¡l)-p¡r¡din-2-¡l] carbámico (7,0 g, 60 %). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 68,02-8,07 (m, 2 H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,71-7,79 (m, 3 H), 7,37-7,44 (m, 2 H), 1,53 (s, 9 H).
Etapa b: Éster ferc-butílico del ácido [6-(4-aminometil-fenil)-piridin-2-il]-carbámico
Una suspensión del éster ferc-butílico del ácido [6-(4-ciano-fenil)-piridin-2-il]carbámico (7,0 g, 24 mmol), Ni Raney (1,0 g) en EtOH (500 ml) y NH3.H2O (10 ml) se hidrogenó en atmósfera de H2 (345 KPa.) a 50 °C durante 6 h. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró a sequedad para dar el éster ferc-butílico del ácido [6-(4-aminometil-fenil)-piridin-2-il]-carbámico, que se usó directamente en la siguiente etapa. RMN 1H (300 MHz, CDCb) 6 7,83-7,92 (m, 3H), 7,70 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,33-7,40 (m, 4 H), 3,92 (s a, 2 H), 1,53 (s, 9 H).
Etapa c: Éster ferc-butílico del ácido {6-[4-(metanosulfonilamino-metil)-fenil]-piridin-2-il}carbámico
A una solución del éster ferc-butílico del ácido [6-(4-aminometil-fenil)-piridin-2-il]-carbámico (5,7 g 19 mmol) y Et3N (2,88 g, 29 mmol) en diclorometano (50 ml) se añadió gota a gota MsCl (2,7 g, 19 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 30 min, y a continuación se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad. El residuo se recristalizó con DCM/Éter de Petróleo (1:3) para dar el éster fercbutílico del ácido {6-[4-(metanosulfonilamino-metil)-fenil]-piridin-2-il}carbámico (4,0 g, 44 % en dos etapas). RMN 1H (300 MHz, CDCb) 67,90-7,97 (m, 3 H), 7,75 (t, J = 8,4, 8,4 Hz, 1 H), 7,54-7,59 (m, 1 H), 7,38-7,44 (m, 3 H), 4,73 (a,1 H), 4,37 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,90 (s, 3 H), 1,54 (s, 9 H).
Etapa d: N-(4-(6-Aminopiridin-2-il)bencil)metano-sulfonamida (C-3)
Una mezcla del éster ferc-butílico del ácido {6-[4-(metanosulfonilamino-metil)-fenil]-piridin-2-il} carbámico (11 g, 29 mmol) en HCl/MeOH (4 M, 300 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró a sequedad. El residuo se filtró y se lavó con éter para dar W-(4-(6-aminopiridin-2-il)bencil)metano sulfonamida (C-3) (7,6 g, 80 %) RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 614,05 (s a, 1 H), 8,24 (s a, 2 H), 7,91-7,98 (m, 3 H), 7,70 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,22 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 9 Hz, 1 H), 4,23 (d, J = 5,7 Hz, 2 H), 2,89 (s, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+: 278,0.
II. Clorhidrato de 4-(6-aminopiridin-2-il)-N-metilbencenosulfonamida (C-4)
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Etapa a: 4-Bromo-W-metil-bencenosulfonamida
A una mezcla de NaHCO3 ac. sat (42 g, 0,5 mol), CH2Cl2 (400 ml) y metilamina (51,7 g, 0,5 mol, 30 % en metanol) se añadió una solución de cloruro de 4-bromo-bencenosulfonilo (127 g, 0,5 mol) en CH2Cl2 (100 ml). La reacción se agitó a 20 °C durante una noche. La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SO4. La evaporación del disolvente a presión reducida proporcionó la 4-bromo-W-metil-bencenosulfonamida (121 g, en bruto), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (CDCb, 300 MHz) 67,64-7,74 (m, 4 H), 4,62-4,78 (m, 1 H), 2,65 (d, J = 5,4 Hz, 3 H).
Etapa b: Ácido 4-(W-metilsulfamoil)fenilborónico
A una solución de 4-bromo-W-metil-benceno sulfonamida (24,9 g, 0,1 mol) y B(O¡Pr)3 (28,2 g, 0,15 mol) en THF (200 ml) se añadió n-BuLi (100 ml, 0,25 mol) a -70 °C. La mezcla se calentó lentamente a 0 °C, a continuación se añadió una solución de HCl al 10 % hasta pH 3-4 La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4, y se evaporó a presión reducida para dar ácido 4-(W-metilsulfamoil)fenilborónico (22,5 g, 96 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (DMSO-cfe, 300 MHz) 58,29 (s, 2 H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 2,36 (d, J = 5,1 Hz, 3 H).
Etapa c: 6-(4-(W-Metilsulfamoil)fenil)piridin-2-ilcarbamato de ferc-butilo
A una solución de ácido 4-(W-metilsulfamoil)fenilborónico (17,2 g, 0,08 mol) y éster ferc-butílico del ácido (6-bromo-piridin-2-il)carbámico (21,9 g, 0,08 mol) en d Mf (125 ml) y H2O (125 ml) se añadieron Pd(PPh3)4 (9,2 g, 0,008 mol) y K2CO3 (16,6 g, 0,12 mol). La mezcla resultante se desgasificó mediante burbujeo suavemente en atmósfera de argón a través de la solución durante 5 minutos a 20 °C. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla se evaporó a presión reducida, a continuación se vertió en H2O, y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, y se evaporó a presión reducida para dar 6-(4-(W-metilsulfamoil)fenil)piridin-2-ilcarbamato de ferc-butilo (21 g, 58 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa d: Clorhidrato de 4-(6-aminopiridin-2-il)-W-metilbencenosulfonamida
A una solución de 6-(4-(W-metilsulfamoil)fenil)piridin-2-ilcarbamato de ferc-butilo (8,5 g, 23,4 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió HCl/MeOH (2 M, 50 ml) a temperatura ambiente. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El producto sólido se recogió por filtración, se lavó con MeOH, y se secó para dar clorhidrato de 4-(6-aminopiridin-2-il)-W-metilbencenosulfonamida (5,0 g, 71 %). RMN 1H (300 Hz, DMSO-d6) 58,12 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,91-7,96 (m, 3 H), 7,58-7,66 (m, 1 H), 7,31-7,53 (m, 1 H), 7,27 (d, J = 6,6, 1 H), 6,97 (d, J = 9,0,1 H), 2,43 (d, J = 4,8 Hz, 3 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 264,0.
Los compuestos en la siguiente tabla se sintetizaron como se ha descrito anteriormente usando los ácidos carboxílicos y aminas disponibles en el mercado o que se han descrito anteriormente.
Tabla 6: Compuestos adicionales a modo de ejemplo de fórmula I.
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Los datos físicos para los ejemplos de la invención se proporcionan en la Tabla 7.
Los compuestos adicionales a modo de ejemplo 164-388, tal como se muestran en la Tabla 1, también se pueden preparar usando materiales de partida y métodos apropiados a modo de ejemplo para los compuestos que se han descrito anteriormente.
Tabla 7: Datos físicos para compuestos a modo de ejemplo.
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ENSAYOS
Ensayos para Detectar y Medir Propiedades de Corrección de AF508-CFTR de Compuestos
JJ. Métodos ópticos de potencial de membrana para someter a ensayo propiedades de modulación de AF508-CFTR de compuestos
El ensayo óptico del potencial de membrana usó sensores FRET sensibles al voltaje que se describen en Gonzalez y Tsien (Véase Gonzalez, J. E. y R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69 (4): 1272-80, y Gonzalez, J. E. y R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4 (4): 269-77) en combinación con instrumentación para medir cambios de fluorescencia tales como el Lector de Sonda de Voltaje/Iones (VIPR) (Véase, Gonzalez, J. E., K. Oades, y col. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4 (9): 431-439).
Estos ensayos sensibles al voltaje se basan en el cambio en la transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET) entre el colorante sensible al voltaje, soluble en la membrana, DiSBAC2(3 ), y un fosfolípido fluorescente, CC2-DMPE, que está unido a la laminilla más externa de la membrana plasmática y actúa como un dador de FRET. Los cambios en el potencial de membrana (Vm) provocan que el DiSBAC2(3 ) cargado negativamente se redistribuya a través de la membrana plasmática y que la cantidad de transferencia de energía del CC2-DMPE cambie en consecuencia. Los cambios en la emisión de fluorescencia se pueden controlar usando VIPR™ II, que es un manipulador de líquidos y detector fluorescente integrados diseñados para realizar identificaciones sistemáticas basadas en células en placas de microtitulación de 96 o 384 pocillos.
1. Identificación de Compuestos de Corrección
Para identificar moléculas pequeñas que corrigen el efecto del tránsito asociado con AF508-CFTR; se desarrolló un formato de ensayo de HTS de adición única. Las células se incubaron en medios sin suero durante 16 horas a 37 °C en presencia o ausencia (control negativo) de compuesto de ensayo. Como control positivo, células sembradas en placas de 384 pocillos se incubaron durante 16 horas a 27 °C para AF508-CFTR de "corrección de temperatura". Las células se aclararon posteriormente 3X con solución de Krebs Ringers y se cargaron con los colorantes sensibles al voltaje. Para activar A F508-CFTR, se añadieron forskolina 10 pM y el potenciador de CFTR, genisteína (20 pM), junto con medio sin Cl- a cada pocillo. La adición de medio sin Cl- promovió el flujo de Cl- como respuesta a la activación de AF508-CFTR y la despolarización de la membrana resultante se controló ópticamente usando los colorantes de sensor de voltaje a base de FRET.
2. Identificación de Compuestos Potenciadores
Para identificar potenciadores de AF508-CFTR, se desarrolló un formato de ensayo de HTS de adición doble. Durante la primera adición, se añadió a cada pocillo un medio sin Cl- con o sin compuesto de ensayo. Después de 22 segundos, una segunda adición de medio sin Cl- que contenía forskolina 2 - 10 pM se añadió para activar AF508-CFTR. La concentración de Cl extracelular después de ambas adiciones fue 28 mM, que promovió el flujo de Cl- como respuesta a la activación de AF508-CFTR y la despolarización de la membrana resultante se controló ópticamente usando los colorantes de sensor de voltaje a base de FRET.
3. Soluciones de Baño
Solución N° 1: (en mM) NaCl 160, KC 4,5, CaCl22, MgCb 1, HEPES 10, pH 7,4 con NaOH.
Solución de baño sin cloruro: Las sales de cloruro en la Solución de Baño N° 1 están sustituidas con sales de gluconato.
CC2-DMPE: Preparado como una solución de reserva 10 mM en DMSO y almacenado a -20 °C.
DiSBAC2(3 ): Preparado como una solución de reserva 10 mM en DMSO y almacenado a -20 °C.
4. Cultivo Celular
Fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan de forma estable AF508-CFTR se usan para medidas ópticas del potencial de membrana. Las células se mantienen a 37 °C en CO2 al 5 % y una humedad de un 90 % en medio de Eagle modificado con Dulbecco complementado con glutamina 2 mM, suero bovino fetal al 10 %, 1 X NEAA, p-ME, 1 X pen/estrep, y HEPES 25 mM en matraces para cultivo de 175 cm2. Para todos los ensayos ópticos, las células se sembraron a 30.000/pocillo en placas revestidas con matrigel de 384 pocillos y se cultivaron durante 2 horas a 37 °C antes de su cultivo a 27 °C durante 24 horas para el ensayo de potenciador. Para los ensayos de corrección, las células se cultivan a 27 °C o 37 °C con y sin compuestos durante 16 - 24 horas.
Ensayos Electrofisiológicos para someter a ensayo las propiedades de modulación de AF508-CFTR de compuestos 1. Ensayo de Cámara de Ussing
Se realizaron experimentos de cámara de ussing en células epiteliales polarizadas que expresaban AF508-CFTR para caracterizar adicionalmente los moduladores de AF508-GFTR identificados en los ensayos ópticos. Las células epiteliales FRTAF508'CFTR cultivadas en insertos de cultivo celular de Costar Snapwell se montaron en una cámara de Ussing (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA), y las monocapas se cortocircuitaron continuamente usando un Sistema de pinzamiento de Voltaje (Departamento de Bioingeniería, Universidad de Iowa, IA, y, Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA). La resistencia transepitelial se midió mediante la aplicación de un pulso de 2 mV. En estas condiciones, los epitelios de FRT demostraron resistencias de 4 KQ/cm2 o superiores. Las soluciones se mantuvieron a 27 °C y se burbujeó con aire. El potencial de compensación del electrodo y la resistencia de fluido se corrigieron usando un inserto sin células. En estas condiciones, la corriente refleja el flujo de Cl- a través de los AF508-CFTR expresados en la membrana apical. La Isc se adquirió digitalmente usando una superficie de contacto MP100A-CE y software AcqKnowledge (v3.2.6; BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA).
2: Identificación de Compuestos de Corrección
El protocolo típico usaba un gradiente de concentración de Cl- de membrana basolateral a apical. Para establecer este gradiente, se usó solución de Ringer normal en la membrana basolateral, mientras que el NaCl apical se reemplazó con gluconato sódico equimolar (valorado a pH 7,4 con NaOH) para dar un gradiente de concentración de Cl- grande a través del epitelio. Todos los experimentos se realizaron con monocapas intactas. Para activar totalmente los AF508-CFTR, se aplicaron forskolina (10 pM) y el inhibidor de PDE, IBMX (100 pM), seguido de la adición del potenciador de CFTR, genisteína (50 pM).
Tal como se observa en otros tipos celulares, la incubación a baja temperaturas de células FRT que expresan de forma estable AF508-CFTR aumenta la densidad funcional de CFTR en la membrana plasmática. Para determinar la actividad de los compuestos de corrección, las células se incubaron con 10 pM descompuesto de ensayo durante 24 horas a 37 °C y se lavaron posteriormente 3X antes del registro. La Isc mediada por cAMP y genisteína en células tratadas con compuesto se normalizó a los controles de 27 °C y 37 °C y se expresó como actividad en porcentaje. La incubación previa de las células con el compuesto de corrección aumentó significativamente la Isc mediada por cAMP y genisteína en comparación con los controles de 37 °C.
3. Identificación de Compuestos Potenciadores
El protocolo típico usaba un gradiente de concentración de Cl de membrana basolateral a apical. Para establecer este gradiente se usó se usó solución de Ringer normal en la membrana basolateral y se permeabilizó con nistatina (360 pg/ml), mientras que el NaCl apical se reemplazó con gluconato sódico equimolar (valorado a pH 7,4 con NaOH) para dar un gradiente de concentración de Cl- grande a través del epitelio. Todos los experimentos se realizaron 30 min después de la permeabilización con nistatina. Forskolina (10 pM) y todos los compuestos de ensayo se añadieron a ambos lados de los insertos del cultivo celular. La eficacia de los supuestos potenciadores de AF508-CFTR se comparó con los del potenciador conocido, genisteína.
4. Soluciones
Solución basolateral (en mM): NaCl (135), CaCl2 (1,2), MgCl2 (1,2), K2HPO4 (2,4), KHPO4 (0,6), ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanosulfónico (HEPES) (10), y dextrosa (10). La solución se valoró a pH 7,4 con NaOH. Solución apical (en mM): Iguales que la solución basolateral con NaCl reemplazado con Gluconato Na (135). 5. Cultivo Celular
Células epiteliales de rata Fisher (FRT) que expresaban AF508-CFTR (FRTAF508‘c ftr ) se usaron para experimentos de cámara de Ussing para los supuestos moduladores de AF508-CFTR identificados a partir de nuestros ensayos ópticos. Las células se cultivaron en insertos de cultivo celular de Costar Snapwell y se cultivaron durante cinco días a 37 °C y con CO2 al 5 % en medio F-12 de Ham modificado con Coon complementado con suelo bovino fetal al 5 %, 100 U/ml de penicilina, y 100 pg/ml de estreptomicina. Antes del uso para la caracterización de la actividad del potenciador de los compuestos, las células se incubaron a 27 °C durante 16 - 48 horas para corregir los AF508-CFTR. Para determinar la actividad de los compuestos de correcciones, las células se incubaron a 27 °C o 37 °C con y sin los compuestos durante 24 horas.
6. Registros de células enteras
La corriente macroscópica de AF508-CFTR (Uf508) en células NIH3T3 corregidas con temperatura y compuesto de ensayo que expresaban de forma estable AF508-CFTR se controlaron usando el registro de células enteras de parche perforado. En resumen, los registros del ensayo de fijación de voltaje de I Af508 se realizaron a temperatura ambiente usando un amplificador de pinzamiento zonal Axopatch 200B (Axon Instruments Inc., Foster City, CA). Todos los registros se adquirieron a una frecuencia de muestreo de 10 kHz y se filtraron a paso bajo a 1 kHz. Las pipetas tenían una resistencia de 5 - 6 MQ cuando se llenaron con la solución intracelular. En estas condiciones de registro, el potencial de inversión calculado para Cl (Eci) a temperatura ambiente fue -28 mV. Todos los registros tenían una resistencia de sellado > 20 GQ y una resistencia en serie < 15 MQ. La generación de pulsos, adquisición de datos, y análisis se realizaron usando un PC equipado con una superficie de contacto Digidata 1320 A/D en conjunto con Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). El baño contenía < 250 pl de solución salina y se perfundió continuamente a una velocidad de 2 ml/min usando un sistema de perfusión impulsado por la gravedad.
7. Identificación de Compuestos de Corrección
Para determinar la actividad de los compuestos de corrección para aumentar la densidad de los AF508-CFTR funcionales en la membrana plasmática, nosotros usamos las técnicas de registro de parche perforado que se han descrito anteriormente para medir la densidad de la corriente después de tratamiento de 24 horas con los compuestos de corrección. Para activar totalmente los AF508-CFTR, se añadieron a las células forskolina 10 pM y genisteína 20 pM. En nuestras condiciones de registro, la densidad de corriente después de incubación de 24 horas a 27 °C fue mayor que la observada después de la incubación de 24 horas a 37 °C. Estos resultados son consistentes con los efectos conocidos de la incubación a baja temperatura sobre la densidad los AF508-CFTR en la membrana plasmática. Para determinar los efectos de los compuestos de corrección sobre la densidad de corriente de CFTR, las células se incubaron con 10 pM del compuesto de ensayo durante 24 horas a 37 °C y la densidad de la corriente se comparó con la de los controles a 27 °C y 37 °C (% de actividad). Antes del registro, las células se lavaron 3X con medio de registro extracelular para retirar cualquier compuesto de ensayo remanente. La incubación previa con 10 pM de compuestos de corrección aumentó significativamente la corriente dependiente de cAMP y genisteína en comparación con los controles a 37 °C.
8. Identificación de Compuestos Potenciadores
La capacidad de los potenciadores de AF508-CFTR para aumentar la corriente macroscópica de Cl- de A F508-CFTR (Iafsos) en células NIH3T3 que expresaban de forma estable AF508-CFTR también se investigó usando técnicas de registro de parche perforado. Los potenciadores identificados a partir de los ensayos ópticos evocaron un aumento dependiente de la dosis en Iafsos con potencia y eficacia similar observada en los ensayos ópticos. En todas las células examinadas, el potencial de inversión antes y durante la aplicación del potenciador era de aproximadamente -30 mV, que es el Eci calculado (-28 mV).
9. Soluciones
Solución intracelular (en mM): aspartato de Cs (90), CsCI (50), MgCl2 (1), HEPES (10), y 240 pg/ml de anfotericina-B (pH se ajustó a 7,35 con CsOH).
Solución extracelular (en mM): N-metil-D-glucamina (NMDG)-CI (150), MgCl2 (2), CaCl2 (2), HEPES (10) (pH se ajustó a 7,35 con HCl).
10. Cultivo Celular
Fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresaban de forma estable AF508-CFTR se usan para los registros de células enteras. Las células se mantienen a 37 °C en CO2 al 5 % y una humedad de un 90 % en medio de Eagle complementado con Dulbecco con glutamina 2 mM, suero bovino fetal al 10 %, 1 X NEAA, p-ME, 1 X pen/estrep, y HEPES 25 mM en matraces para cultivo de 175 cm2. Para los registros de células enteras, se sembraron 2.500 -5.000 células en cubreobjetos de vidrio revestidos con poli-L-Iisina y se cultivaron durante 24 - 48 horas a 27 °C antes de usarlos para someter a ensayo la actividad de los potenciadores; y se incubó con o sin el compuesto de corrección a 37 °C para medir la actividad de los correctores.
11. Registros de canal único
Las actividades de canal único de AF508-CFTR corregidos por temperatura expresados de forma estable en células NIH3T3 y actividades de los compuestos del potenciador se observaron usando parches de membrana extirpada de dentro a fuera. En resumen, se realizaron registros de fijación de voltaje de la actividad de un canal único a temperatura ambiente con un amplificador de pinzamiento zonal Axopatch 200B (Axon Instruments Inc.). Todos los registros se adquirieron a una frecuencia de muestreo de 10 kHz y de paso bajo filtrada a 400 Hz. Las pipetas de parche se fabricaron a partir de vidrio de Corning Kovar Sealing N° 7052 (World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL) y tenían una resistencia de 5 - 8 MQ cuando se llenaron con la solución extracelular. El AF508-CFTR se activó después de la escisión, por adición de Mg-ATP 1 mM, y 75 nM de la proteína quinasa dependiente de cAMP, subunidad catalítica (PKA; Promega Corp. Madison, WI). Después de que se estabilizara la actividad del canal, el parche se perfundió usando un sistema de microperfusión impulsado por la gravedad. El flujo de entrada se puso adyacente al parche, dando como resultado intercambio total de la solución en 1 -2 segundos. Para mantener la actividad de AF508-CFTR durante la perfusión rápida, el inhibidor de F- no específico de fosfatasa (NaF 10 mM) se añadió a la solución de baño. En estas condiciones de registro, la actividad del canal permaneció constante durante toda la duración del registro de parche (hasta 60 min). Las corrientes producidas por la carga positiva pasando de las soluciones intra a extracelulares (aniones moviéndose en la dirección opuesta) se muestran como corrientes positivas. El potencial de la pipeta (Vp) se mantuvo a 80 mV.
La actividad del canal se analizó para parches de membrana que contenían < 2 canales activos. El número máximo de aperturas simultáneas determinó el número de canales activos durante el transcurso de un experimento. Para determinar la amplitud de la corriente de canal único, los datos registrados a partir de 120 segundos de la actividad de AF508-CFTR se filtraron "fuera de línea" a 100 Hz y a continuación se usaron para construir listo a más de amplitud de todos los puntos que se ajustaron con funciones multigaussianas usando el software Bio-Patch Analysis (Bio-Logic Comp. Francia). La corriente microscópica total y la probabilidad abierta (Po) se determinaron a partir de 120 segundos de actividad del canal. La Po se determinó usando el software Bio-Patch o a partir de la relación Po = I/i(N), en la que I = corriente media, i = amplitud de la corriente de canal único, y N = número de canales activos en el parche.
12. Soluciones
Solución extracelular (en mM): NMDG (150), ácido aspártico (150), CaCl2 (5), MgCb (2), y HEPES (10) (pH se ajustó a 7,35 con base Tris).
Solución intracelular (en mM): NMDG-Cl (150), MgCb (2), EGTA (5), TES (10), y base Tris (14) (pH se ajustó a 7,35 con HCl).
13. Cultivo Celular
Fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresaban de forma estable AF508-CFTR se usan para registros de pinzamiento zonal de membrana escindida. Las células se mantienen a 37 °C en CO2 al 5 % y una humedad de un 90 % medio de Eagle modificado con Dulbecco complementado con glutamina 2 mM, suelo bovino fetal al 10 %, 1 X NEAA, p-ME, 1 X pen/estrep, y HEPES 25 mM en matraces para cultivo de 175 cm2. Para registros de canal único, se sembraron 2.500 - 5.000 células sobre cubreobjetos de vidrio revestidos con poli-L-lisina y se cultivaron durante 24 - 48 horas a 27 °C antes de su uso.
Los compuestos a modo de ejemplo de la Tabla 1 tienen una actividad con un intervalo de aproximadamente 100 nM y 20 pM tal como se mide usando los ensayos que se han descrito anteriormente en el presente documento. Se encuentra que los compuestos a modo de ejemplo de la Tabla 1 son crecientemente eficaces tal como se mide usando los ensayos que se han descrito anteriormente en el presente documento.
OTRAS REALIZACIONES
Debe entenderse que aunque la invención se ha descrito en conjunción con la descripción detallada de la misma, la descripción anterior se pretende que ilustre y no limite el alcance de la invención, que se define por el alcance de las reivindicaciones añadidas.
Se divulgan además los aspectos definidos en las clausulas siguientes (que forman parte de la presente descripción pero no se consideran como reivindicaciones de acuerdo con la decisión J 15/88 de la Junta Legal de Apelaciones de la Oficina de Patentes Europea):
1. Un compuesto de fórmula (I):
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que:
Cada R1 es un alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un cicloalifático C3-10 opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carboxi, amido, amino, halo, o hidroxi, siempre que al menos un R1 sea cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido unido a la posición 5- o 6- del anillo de piridilo;
Cada R2 es hidrógeno, un alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalifático C3-6 opcionalmente sustituido, un fenilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido;
Cada R3 y R'3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalifático C3-7 opcionalmente sustituido o un heterocicloalifático opcionalmente sustituido;
Cada R4 es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; y
Cada n es 1, 2, 3 ó 4.
2. El compuesto de acuerdo con la clausula 1, en el que un R1 que está unido a la posición 5- o 6- del anillo de piridilo es arilo o heteroarilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 de RD; donde RD es -ZDR9;
donde cada ZD es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZD están opcional e independientemente reemplazadas por -CO-, -CS-, -CONRE-, -CONRENRE-, -CO2- -OCO-, -NReCo 2-, -O-,-NRECONRE-, -OCONRE-, -NRENRE-, -NRECO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRE-, -SO2NRE-, - NRESO2-, o -NReSO2NRe-; cada R9 es independientemente RE, halo, -OR -NH2 , -NO2, -CN, -CF3 , o -OCF3 independientemente hidrógeno, un grupo alifático C1-8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un hetereocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido. cláusula.
3. El compuesto de acuerdo con la cláusula 2, en el que el R1 unido a la posición 5- o 6- del anillo de peridilo es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 de RD
4. El compuesto de acuerdo con la cláusula 3, en el que el R1 unido a la posición 5- o 6- del anillo de peridilo es un fenilo opcionalmente sustituido con 1 RD, en donde RD es -ZDR9; donde cada ZD es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZD están opcional e independientemente reemplazadas por -O-, -NHC(O)-, -C(O)NRE-, -SO2- -NHSO2-, -NHC(O)-, -NRESO2-, -SO2NH-, -SO2NRE-, -NH-, o -C(O)O-.
5. El compuesto de acuerdo con la cláusula 2, en el que una unidad de carbono de ZD está reemplazada por -O-, - NHC(O)-, -C(O)NRE-, -SO2- -NHSO2-, -NHC(O)-, -SO-, -NRESO2-, -SO2NH-, -SO2NRE-, -NH-, o -C(O)O-.
6. El compuesto de acuerdo con la cláusula 4, en el que R9 es independientemente un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, H o halo.
7. El compuesto de acuerdo con la cláusula 2, en el que el R1 unido a la posición 5- o 6- del anillo de peridilo es heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 de RD
8. El compuesto de acuerdo con la cláusula 7, en el que el R1 unido a la posición 5- o 6- del anillo de peridilo es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros que tiene 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo consistente de oxígeno, nitrógeno y sulfuro, en donde el heteroarilo está sustituido con 1 de RD, donde RD es -ZDR9; donde cada ZD es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZD están opcional e independientemente reemplazadas por -O-, -NHC(O)-, -C(O)NRE-, -SO2-, -NHSO2-, -NHC(O)-, -NRESO2-, -SO2NH-, -SO2NRE-, -NH-, o -C(O)O-.
9. El compuesto de acuerdo con la cláusula 7, en el que una unidad de carbono de ZD esta reemplazada por -O-, -NHC(O)-, -C(O)NRE-, -SO2-, -NHSO2-, -NHC(O)-, -SO-, -NRESO2-, -SO2NH-, -SO2NRE-, -NH-, o -C(O)O-.
10. El compuesto de acuerdo con la cláusula 8, en el que R9 es independientemente un alifático opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, H o halo.
11. El compuesto de acuerdo con la cláusula 1, en el que el R1 que está unido a la posición 5- o 6- del anillo de piridilo es:
Figure imgf000138_0001
en los que
Wi es -C(O)-, -SO2- o -CH2-;
D es H, hidroxilo, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado entre alifático, cicloalifático, alcoxi, y amino; y
RD se ha definido anteriormente.
12. El compuesto de acuerdo con la cláusula 11, D es OH, un alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalifático C3-C8 opcionalmente sustituido, un alcoxi opcionalmente sustituido, o un amino opcionalmente sustituido.
13. El compuesto de acuerdo con la cláusula 12, D es
Figure imgf000138_0002
en el que cada uno de A y B es independientemente H, un alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalifático C3-C8 opcionalmente sustituido, o
A y B, tomados en conjunto, forman un anillo heterocicloalifático de 3-7 miembros opcionalmente sustituido.
14. El compuesto de acuerdo con la cláusula 1, en el que R1 que está unido a la posición 5- o 6- del anillo de piridilo es:
Figure imgf000138_0003
Figure imgf000138_0004
en el que:
W1 es -C(O)-, -SO2- o -CH2-;
Cada uno de A y B es independientemente H, un alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalifático C3-C8 opcionalmente sustituido; o
A y B, tomados en conjunto, forman un anillo heterocicloalifático de 3-7 miembros opcionalmente sustituido.
15. El compuesto de acuerdo con la cláusula 13, en el que A es H y B es alifático C1-6 opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 de halo, oxo , alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, y un heterocicloalifático opcionalmente sustituido.
16. El compuesto de acuerdo con la cláusula 13, en el que A y B tomados junto al átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalifático de 3-7 miembros opcionalmente sustituido.
17. El compuesto de acuerdo con la cláusula 16, en el que A y B, tomados junto al átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un pirrolidino, piperidinilo, morfolino o piperazinilo opcionalmente sustituido.
18. El compuesto de acuerdo con la cláusula 16, en el que el anillo heterocicloalifático está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 de halo, oxo , alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, amino, amido o carboxi.
19. El compuesto de acuerdo con la cláusula 1, en el que un R1 que está unido a la posición 5- o 6- del anillo de piridilo es cicloalifático o heterocicloalifático, cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 ó 3 de RD; donde RD es -ZDRg; donde cada ZD es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZD están opcional e independientemente reemplazadas por -CO-, -CS-, -CONRE-, -CON-RENRE-, -CO2- -OCO-, -NReCo 2-, -O-,-NRECONRE-, -OCONRE-, -NRENRE-, -NRECO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRE-, -SO2NRE-, - NRESO2-, o -NReSO2NRe-; cada R9 es independientemente RE, halo, -OR -NH2 , -NO2, -CN, -CF3 , o -OCF3 ; y cada RE es independientemente hidrógeno, un grupo alifático C1-8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un hetereocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido.
20. El compuesto de acuerdo con la cláusula 19, en el que un R1 que está unido a la posición 5- ó 6- del anillo de piridilo es un cicloalifático C3-C8 opcionalmente sustituido.
21. El compuesto de acuerdo con la cláusula 20, en el que un R1 que está unido a la posición 5- ó 6- del anillo de piridilo es un cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido o un cicloalquenilo C3-C8 opcionalmente sustituido.
22. El compuesto de acuerdo con la cláusula 1, en el que el R1 unido a la posición 5- ó 6- del anillo de piridilo se selecciona del grupo consistente de
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000142_0001
Figure imgf000143_0001
Ċ
Figure imgf000145_0001
23. El compuesto de acuerdo con la cláusula 1, en el que R2 es hidrógeno.
24. El compuesto de acuerdo con la cláusula 1, en el que R3 y R'3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalifático C3-7 no sustituido o un heterocicloalifático no sustituido. cláusula.
25. El compuesto de acuerdo con la cláusula 24, en el que R3 y R'3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un ciclopropilo no sustituido, un ciclopentilo no sustituido, o un ciclohexilo no sustituido.
26. El compuesto de acuerdo con la cláusula 1, en el que R4 es un arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 de -ZCR8, en el que cada Zc es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZCc están reemplazadas opcional e independientemente por -CO-, -CS-, -CONRC-, -CONRCNRC-, -CO2-, -OCO-, -NRcCO2-, -O-, -NRcCONRc-, -OCONRc-, -NRcNRc-, -NRcCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRC-, - SO2NRc-, -NRcSO2-, o -NRcSO2NRc-; cada R8 es independientemente RC, halo, -OH, -NH2, NO2, - CN, o -OCF3 ; y cada RC es independientemente y opcionalmente un grupo alifático C1-8 , un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido. cláusula.
27. El compuesto de acuerdo con la cláusula 26, en el que R4 es un arilo opcionalmente sustituido con 1, 2, ó
3 de -ZCR8.
28. El compuesto de acuerdo con la cláusula 27, en el que R4 es un fenilo opcionalmente sustituido.
29. El compuesto de acuerdo con la cláusula 26, en el que R4 es un heteroarilo opcionalmente sustituido con
1, 2, ó 3 de -ZcR8.
30. El compuesto de acuerdo con la cláusula 26, en el que R4 es uno seleccionado de
Figure imgf000145_0002
Figure imgf000146_0001
31. El compuesto de acuerdo con la cláusula 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula (IV):
Figure imgf000146_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
RD es -ZDRg; en el que cada ZD es independientemente un enlace o una cadena alifática Ci-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZD están opcionalmente e independientemente reemplazadas con -CO-, -CS-, -CONRE-, -CONRENRE-, -CO2-, -OCO-, -NRECO2-, -O-, -NRECONRE-, -OCONRE-, -NRENRE-, -NRECO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRE-, -SO2NRE-, -NRESO2- o -NRESO2NRE-; R9 es independientemente RE, halo, -OH, -NH2 , -NO2 , -CN, -CF3, o -OCF3 ;
Cada RE es independientemente hidrógeno, un grupo alifático C1-8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido;
R2 es alifático C1-4, cicloalifático C3-6, fenilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, o R2 es hidrógeno; R3 y R'3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalifático C3-7 o un heterocicloalifático C3-7, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 11, 2, o de -ZeR7, en el que cada ZE es independientemente un enlace, o una cadena alifática C1-4 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZB están opcional e independientemente reemplazadas por -CO-, -CS-, -CONRB-, -CONRBNRB - -CO2- -OCO-, -NRBCO2-, -O-, -NRBCONRB-, -OCONRB-, -NRBNRB-, -NRBCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRB-, -SO2 NRB-, - NRBSO2-, o-NRbSO2NRb-; Cada R7 es independientemente RB, halo, -OH, -NH2, -NO2 -CN, -CF3, o -OCF3 ;
Cada RB es independientemente hidrógeno, un grupo alifático C1-8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido;
Cada R4 es un arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, ó 3 de -ZcR8, en el que cada ZC es independientemente un enlace, o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZC están opcional e independientemente reemplazadas por -CO-, -CS-, -CONRC-, -CONRCNRC-, -CO2-, -OCO-, -NRCCO2-, -O-, -NRCCONRC-, -OCONRC-, -NRCNRC-, -NRCCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRC-, -SO2NRC-, - NRCSO2-, o -NRCSO2NRC-;
Cada R8 es independientemente RC, halo, -OH, -NH2 , -NO2 , -CN, -CF3 , o-OCF3; y
Cada RC es independiente un grupo alifático C1-8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido.
32. El compuesto de acuerdo con la cláusula 31, en el que ZD es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que una unidad de carbono de ZD está opcionalmente reemplazada por -SO2-, -Co NRe-, -NReSO2-, o -SO2NRE-.
33. El compuesto de acuerdo con la cláusula 32, en el que ZD es una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que una unidad de carbono de ZD está opcionalmente reemplazada por -SO2-.
34. El compuesto de acuerdo con la cláusula 31, en el que R9 es un heteroarilo opcionalmente sustituido o un heterocicloalifático opcionalmente sustituido.
35. El compuesto de acuerdo con la cláusula 33, en el que R9 es un heterocicloalifático opcionalmente sustituido que tiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno y R9 se une directamente a -SO2- a través de un nitrógeno del anillo.
36. El compuesto de acuerdo con la cláusula 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula V-A o la fórmula V-B:
Figure imgf000147_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que:
T es una cadena alifática C1-2 opcionalmente sustituida, en la que cada una de las unidades de carbono está opcionalmente e independientemente reemplazada con -CO-, -CS-, -COCO-, -SO2- -B(OH)- o B(O(alquilo Ci-6))-;
Cada uno de Ri' y Ri" es independientemente un enlace con un alifático Ci-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un cicloalifático de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carboxi, amido, amino, halo, o hidroxi;
RD1 está unido al carbono 3" o 4";
cada RD1 y RD2 es -ZDR9, en el que cada ZD es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZD están opcionalmente e independientemente reemplazadas con -CO-, -CS-, -CONRE-, -CONRENRE-, -CO2-, -OCO-, -NReCO2-, -O-, -NReCONRf-, -OCONRe-, -NReNRe-, -NReCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRE-, - SO2NRe-, -NRESO2- o -NRESO2NRE-;
R9 es independientemente RE, halo, -OH, -NH2 , -NO2, -CN, -CF3, o -OCF3 ;
o RD1 y RD2, tomados en conjunto con átomos a los que están unidos, forman un anillo saturado, parcialmente insaturado, o aromático de 3-8 miembros con hasta 3 miembros del anillo seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O, NH, NRE, y S; y
cada RE es independientemente hidrógeno, un grupo alifático C1-8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido.
37. El compuesto de acuerdo con la cláusula 36, en el que hasta dos unidades de metileno de T están opcionalmente sustituidas por -CO-, -CS-, -B(OH), o B(O(alquilo C1-6)).
38. El compuesto de acuerdo con la cláusula 36, en el que T es una cadena opcionalmente sustituida seleccionada del grupo consistente de -CH2-, y -CH2CH2-.
39. El compuesto de acuerdo con la cláusula 36, en el que t está opcionalmente sustituido por -ZER10; en el que cada ZE es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que hasta dos unidades de carbono de ZE están opcional e independientemente reemplazadas con -CO-, - CS-, -CONRF-, -CONRFNRF-, -CO2-, -OCO-, -NRFCO2-, -O-, -NRFCONRF-, -OCON-RF-, - NRFNRF-, -NRFCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRF-, -SO2NRF-, -NRFSO2- o -NRFSO2NRF-; R10 es independientemente RF, halo, -OH, -NH2 , -NO2 , -CN, -CF3, o -OCF3; cada RF es independientemente hidrógeno, un grupo alifático C1-8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido
40. El compuesto de acuerdo con la cláusula 39, en el que T está opcionalmente sustituido por F, Cl, alquilo C1-6 , cicloalquilo C3-8, fenilo, naftilo, -O-(alquilo C1-6), -O-(cicloalquilo C3-8), -O-fenilo, o espiroalifático C3-8.
41. El compuesto de acuerdo con la cláusula 36, en el que T está seleccionado del grupo consistente de -CH2-, - CH2CH2-, -CF2-, -C(CH3)2-, -C(O)-,
Figure imgf000148_0001
-C(Fenilo)2-, -B(OH)- y -CH(OEt)-.
42. El compuesto de acuerdo con la cláusula 41, en el que T se selecciona del grupo consistente de -CH2-, -CF2-, y -C(CH3)2-.
43. El compuesto de acuerdo con la cláusula 36, en el que ZD es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en la que una unidad de carbono de ZD está opcionalmente reemplazada por -CO-, -SO-, -SO2-, -COO-, -OCO-, -CONRE-, -NRECO-, NRECO2-, -O-, -NRBSO2-, o -SO2NRE-.
44. El compuesto de acuerdo con la cláusula 36, en el que RD21 es -ZDR9, en el que R9 es halo, -OH, - NH2, -CN, -CF3, -OCF3, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo consistente de alifático C1-6, cicloalifático C3-8, heterocicloalifático de 3-8 miembros, arilo C6-1, y heteroarilo de 5-10 miembros. cláusula.
45. El compuesto de acuerdo con la cláusula 44, en el que R9 es F, Cl; -OH, -CN, -CF3 , o -OCF3.
46. El compuesto de acuerdo con la cláusula 44, en el que R9 se selecciona del grupo consistente de alquilo C1-6 lineal o ramificado o alquenilo C2-6 lineal o ramificado; en el que dicho alquilo o alquenilo está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de RE, oxo, halo; -OH, -NRERE, -ORE, -COORE, y -CONRERE.
47. El compuesto de acuerdo con la cláusula 44, en el que R9 es cicloalifático C3-8 opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de RE, oxo, halo; -OH, -NRERE, -ORE, -COORE, y -CONRERE.
48. El compuesto de acuerdo con la cláusula 47, en el que R9 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
49. El compuesto de acuerdo con la cláusula 44, en el que R9 es heterociclo de 3-8 miembros con 1 o 2 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo consistente de O, NH, NRE, y S; en el que dicho heterocíclico está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo de RE, oxo, halo; -OH, -NRERE, -ORE, -COORE, y -CONRERE.
50. El compuesto de acuerdo con la cláusula 49, en el que R9 es un heterocíclico de 3-8 miembros opcionalmente sustituido es
Figure imgf000149_0001
51. El compuesto de acuerdo con la cláusula 49, en el que R9 está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de oxo, F, Cl, metilo, etilo, i-propilo, tbutilo, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(O)OH, -C(O)NH2 , -CH2O(alquilo C1-6), - CH2CH2O(alquilo C1-6), y -C(O)(alquilo C1-6).
52. El compuesto de la cláusula 44, en el que R9 es heteroarilo de 5-8 miembros con 1 o dos átomos de anillo independientemente seleccionados del grupo consistente de O, s y NRE, en el que dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo RE, oxo, halo; -OH, -NRERE, -ORE, -COORE, y -CONRERE.
53. El compuesto de acuerdo con la cláusula 52, en el que R9 es
Figure imgf000149_0003
Figure imgf000149_0002
54. El compuesto de acuerdo con la cláusula 52, en el que R9 está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de F, Cl, metilo, etilo, i-propilo, tbutilo, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(O)OH, -C(O)NH2 , -CH2O(alquilo C1-6), - CH2CH2O(alquilo C1-6), y -C(O)(alquilo C1-6).
55. El compuesto de acuerdo con la cláusula 36, en el que RD1 y RD2, tomados junto con los carbonos a los que están unidos, forman un anillo saturado, parcialmente insaturado, o aromático de 3-8 miembros opcionalmente sustituido con 0-2 átomos del anillo seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O, NH, NRE, y S;
56. El compuesto de acuerdo con la cláusula 55, en el que RD1 y RD2, tomados junto con el fenilo que contiene los átomos de carbono 3'' y 4'', es
Figure imgf000150_0001
o
57. El compuesto de acuerdo con la cláusula 55, en el que RD1 y RD2, tomados junto con el fenilo que contiene los átomos de carbono 3'' y 4'', está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente de RE, oxo, halo; -OH, -NRERE, -ORE, -COORE, y -CONRERE. 58. El compuesto de acuerdo con la cláusula 36, en el que RD2 se selecciona del grupo consistente de H, alifático C1-6 , halo, -CN, -NH2 , -CH2NH2 , -OH, -O(alifático C1-6), -CH2OH, -SO2(alifático C1-6), -NH-SO2(alifático C1-6), -C(O)O(alifático C1-6), -C(O)OH, -NHC(O)( alifático C1-6), C(O)NH2 , -C(O)NH(alifático C1-6), y -C(O)N(alifático C1-6 )2.
59.. Un compuesto de fórmula (I'):
Figure imgf000150_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que:
uno de G1 y G2 y el otro de G1 y G2 es CH;
Cada R1 es un alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un cicloalifático de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carboxi, amido, amino, halo, o hidroxi, siempre que al menos un R1 sea un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido unido a la posición 5- ó 6- del anillo de piridilo;
Cada R2 es hidrógeno, un alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalifático C3-6 opcionalmente sustituido, un fenilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido;
Cada R3 y R'3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalifático C3-7 opcionalmente sustituido o un heterocicloalifático opcionalmente sustituido;
Cada R4 es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; y Cada n es 1, 2, 3, ó 4.
60. El compuesto de acuerdo con la cláusula 59, en el que el compuesto tiene la fórmula (I'-A) o la fórmula (I' B).
Figure imgf000151_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Ri, R2, R3 , R'3 , R4 , y n son como se ha definido anteriormente.
61. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-59, en el que el compuesto se selecciona de la Tabla 1.
62. Una composición farmacéutica que comprende:
(i) un compuesto de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-61; y
(ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
63. La composición de acuerdo con la cláusula 62, que comprende además opcionalmente un agente mucolítico, un broncodilatador, un antibiótico, un agente antiinfeccioso, un agente antiinflamatorio, un modulador de CFTR, o un agente nutricional.
64. Un método de acuerdo con la modulación de la actividad del transportador de ABD que comprende la etapa de poner en contacto dicho transportador de ABC con un compuesto de fórmula (I) o fórmula (I'):
Figure imgf000151_0002
1 r
en donde:
uno de G1 y G2 es un nitrógeno y el otro de G1 y G2 es un carbono;
Cada R1 es un alifático C1-6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un cicloalifático C3-10 opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, carboxi, amido, amino, halo, o hidroxi, siempre que al menos un R1 sea un cicloalifático opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido unido a la posición 5- ó 6- del anillo de piridilo;
Cada R2 es hidrógeno, un alifático C 1-6 opcionalmente sustituido, un cicloalifático C3-6 opcionalmente sustituido, un fenilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido;
Cada R3 y R’3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalifático C3-7 opcionalmente sustituido o un heterocicloalifático opcionalmente sustituido;
Cada R4 es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; y
Cada n es 1, 2, 3, ó 4.
65. El método de acuerdo con la cláusula 64, en el que el transportador de ABC es CFTR.
66. Un método de tratar o disminuir la severidad de una enfermedad en un paciente, en el que dicha enfermedad se selecciona de fibrosis quística, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación-fibrinolisis, como deficiencia de proteína C, angioedema hereditario de tipo 1, deficiencias de procesamiento de lípidos, como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, como enfermedad de células I/Pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatía / hiperinsulemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de myieoperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glicanosis CDG tipo 1, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, Diabetes insípida (DI), DI neurofisiológico, DI neprogénico, síndrome de Charcot-Marie Tooth, enfermedad de Perlizaeus -Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, plastia supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de poliglutamina como Huntington, ataxia espinocerebular tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, dentatorubal pallidoluis y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, como enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (debido al defecto de procesamiento de proteínas de priones), enfermedad de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, EPOC, enfermedad de ojo seco o enfermedad de Sjogren, comprendiendo dicho método la etapa de administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o fórmula I' de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-61.
67. Un kit para su uso en la medición de la actividad de un transportador de ABC o un fragmento del mismo en una muestra biológica in vitro o in vivo, que comprende:
(i) una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) o fórmula (I') de acuerdo con cualquiera de las cláusulas 1-61; y
(ii) instrucciones para:
a) poner en contacto la composición con la muestra biológica; y
b) medir la actividad de dicho transportador de ABC o fragmento del mismo.
68. El kit de acuerdo con la cláusula 67, comprendiendo adicionalmente instrucciones para:
a) poner en contacto una composición adicional con la muestra biológica;
b) medir la actividad de dicho transportador de ABC o fragmento del mismo en presencia de dicho compuesto adicional, y
c) comparar la actividad del transportador de ABC en presencia del compuesto adicional con la densidad del transportador de ABC en presencia de la composición de fórmula (I) o fórmula (I').
69. El kit de acuerdo con la cláusula 68, en donde el kit se usa para medir la densidad de CFTR.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula V-A:
Figure imgf000153_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en donde:
T es una cadena alifática C1-C2 opcionalmente sustituida , en donde cada una de las unidades de carbono se reemplaza opcional e independientemente por -CO-, -CS-, -COCO-, -SO2-, -B(OH)-, o -B(O(alquilo C1-C6)) -; R1' es independientemente un alifático C1-C6 opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, un cicloalifático de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, un heterocicloalifático de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido , carboxi, amido, amino, halo o hidroxi; R1" se selecciona del grupo que consiste de H, alifático C1-6 , halo, CF3 , CHF2 y -O(alifático C1 -6 );
RD1 está unido al carbono 3 "o 4";
cada RD1 y RD2 es -ZDR9 , en donde cada ZD es independientemente un enlace o una cadena alifática C1-C6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en donde hasta dos unidades de carbono de ZD se reemplazan opcional e independientemente por -CO-, -CS-, -CONRE-, - CONRENRE -, -CO2-, -OCO-, -NRECO2-, -O-, -NRECONRE-, -OCONRE - , - NRENRE-, -NRECO-, -S-, -SO-, -SO2 -, -NRE -, -SO2NRE -, -NRESO2 -, o -NReSO2NRe -;
R9 es independientemente RE , halo, -OH, -NH2 , -NO2 , -CN, -CF3 , o -OCF3 ;
o RD1 y RD2 , tomados junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 3-8 miembros saturado, parcialmente insaturado o aromático con hasta 3 miembros del anillo seleccionados independientemente del grupo que consiste de O, NH, NRE y S; y
cada RE es independientemente hidrógeno, un grupo alifático C1-C8 opcionalmente sustituido, un cicloalifático opcionalmente sustituido , un heterocicloalifático opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que T es -CF2- .
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1' es metilo, etilo, i -propilo, t -butilo, F, Cl, CF3 , o CHF2.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1' es metilo, etilo o CF3.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1' es metilo.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que ZD es una cadena alifática C1-C6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en donde una unidad de carbono de la cadena alifática C1-C6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida se reemplaza por COO.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R9 es H o alquilo C1-C6.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R9 es H o metilo.
9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R9 es H.
10. El compuesto de la reivindicación 1, en el que ZD es una cadena alifática C1-C6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida en donde una unidad de carbono de la cadena alifática C1-C6 ramificada o lineal opcionalmente sustituida se reemplaza por COO, y R9 es H.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R12 es H o alifático C1-C6.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que RD2 es H o metilo.
13. El compuesto de la reivindicación 1, en el que RD2 es H.
14. Una composición farmacéutica que comprende:
(i) un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13; y
(ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. La composición de acuerdo con la reivindicación 14, que comprende opcionalmente además un agente mucolítico, un broncodilatador, un antibiótico, un agente antiinfeccioso, y un agente antiinflamatorio, un modulador de CFTR o un agente nutricional.
16. Un compuesto de fórmula V-A de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14 o la reivindicación 15, para su uso en un método de tratamiento o disminución de la gravedad de la fibrosis quística, en donde el paciente tiene un gen defectuoso que provoca una deleción de fenilalanina en la posición 508 de la secuencia de aminoácidos del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística, dicho método comprendiendo el paso de administrar a dicho paciente una cantidad eficaz del compuesto de fórmula V-A de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14 o la reivindicación 15.
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