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TW201018670A - New chemical compounds - Google Patents

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Publication number
TW201018670A
TW201018670A TW098132738A TW98132738A TW201018670A TW 201018670 A TW201018670 A TW 201018670A TW 098132738 A TW098132738 A TW 098132738A TW 98132738 A TW98132738 A TW 98132738A TW 201018670 A TW201018670 A TW 201018670A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
group
phenyl
butyl
triazol
Prior art date
Application number
TW098132738A
Other languages
English (en)
Inventor
Steffen Steurer
Peter Ettmayer
Andreas Mantoulidis
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of TW201018670A publication Critical patent/TW201018670A/zh

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Description

201018670 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎通式⑴化合物 R1
(1)
r2/L 其中基團R1至R3、X1、X2、X3、Q及L1均具有請求項與專 利說明書中所予之意義，以及其互變異構物、外消旋物、 對掌異構物、非對映異構物及混合物，及所有此等形式之 鹽，以及其作為藥劑之用途。 【先前技術】 經苯基取代之含氮五員環雜芳基係描述於WO 2005/090333 與US 2006/0100204中，用於抑制細胞活素生產，及因此用於 治療炎性疾病，且描述於WO 2008/003770中，用於抑制訊息 酵素，及因此用於治療特徵為過度或異常細胞增生之疾病。 其他關於抑制細胞活素之經苯基-與吡啶基-取代之五員環 雜芳基係描述於WO 2007/075896中，然而具有相同活性之經 吡啶基取代之三唑係描述於WO 2008/021388中。 本發明之目的係為發現新穎活性物質，其可用於預防及/ 或治療特徵為過度或異常細胞增生之疾病。 【發明内容】 目前已令人驚訝地發現，通式⑴化合物，其中基團R1至 R3、X1、X2、X3、Q及L1均具有後文所予之意義，係充作 141870 201018670 涉及控制細胞增生之專-訊息酵素之抑制劑。因此，根據 本發明之化合物可例如用於治療與此等訊息酵素之活性連 接且特徵為過度或異常細胞增生之疾病。 因此，本發明係關於通式⑴化合物 R1
，其中
Η 0) R1表示視情況被一或多個相同或不同妒及/或圯取代之5_ 或6-員單環狀或9或10_員雙環狀雜芳基，具有部份結構① 其中直接結合至Q之環為雜芳族； R2為視情況被一或多個相同或不同Rb及/或Rc取代之基 團’選自CV10芳基與5-12員雜芳基中； R3係選自氫、-CN、-N〇2、-NH2、-NIKCh烷基）、-NCh烷 基)2、Ch烧基、Cl_4_烷基、Cl-4烷氧基、Cl_4函烷氧基、 C3- 5環烧基及鹵素中； X1、X2及X3係各互相獨立地選自氮與CR4中， 而在環A中之原子χΐ、X2及X3之至少一個且不超過兩個 為氮原子’且各R4係互相獨立地選自氫、-CN、-Ν02、 -ΝΗ2、-ΝΗΑ]烷基）、-ΝΑμ 烷基）2、Ch 烷基、Ch 141870 201018670 齒烧基、Ci- 4烧氧基、Ci.4¾烧氧基、C3- 5環烧基及_ 素中； Q係選自以下之中
而在上述五員環雜芳基中，一至三個環狀氫原子可各 互相獨立地被Cu烷基取代； L1係選自（r2)-c(o)nh-與（r2)-nhc(o)-中； _ 各Rb為適當取代基，且係互相獨立地選自-〇Rc、-SRC、 -NRCRC、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-NRgNRcRc、鹵素、-CN、-N02、 -N3、-C(0)Rc、-C(0)0Rc、-C(0)NRcRc、-C(0)NRgNRcRc、-C(0)NRg〇Rc 、C(NRg)Rc、-N=CRcRc、-C(NRg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NRg)NRg-NRCRC、-C(NORg)Rc、-C(NORg)NReRc、-C(NNRgRg)Rc、-0S(0)Rc、 -OS(0)ORc、-0S(0)NRcRc、-0S(0)2Rc、-0S(0)20Rc ' -0S(0)2NRcRc 、-OC(0)Rc、-OC(0)ORc、-0C(0)NRcRc、-OC(NRg)Rc、-OC(NRg)-NRCRC、-0NRgC(0)Rc、-S(0)Rc、-S(0)0Rc、-S(0)NRcRc、-S(0)2Rc、 Θ -S(0)20Rc、-S(0)2NRcRc、-NRgC(0)Rc、-NRgC(0)ORc、-NRgC(O)-NRCRC、-NRgC(0)NRgNRcRc、-NRgC(NRg)Rc、-N=CRCNRCRC、 v -NRgC(NRg)ORc、-NRgC(NRg)NRcRc、-NRgC(NORg)Rc、-NRgS(0)Rc 、-NRgS(0)0Rc、-NRgS(0)2Rc、-NRgS(0)20Rc、-NRgS(0)2NRcRc、 -NRgNRgC(0)Rc 、-NRgNRgC(0)NRcRc 、-NRgNRgC(NRg)Rc 與 -N(ORg)C(0)Rc 以及二價取代基=0、=S、=NRg、=NORg、=NNRgRg 及=NNRgC(0)NRgRg中，而此等二價取代基可僅為在非芳族 141870 -6- 201018670 環系統中之取代基； 各Re係互相獨立地表示氫或視情況被一或多個相同或不同 Rd及/或Re取代之基團，選自Ci_6烷基、2-6員雜烷基、Cu 鹵烷基、（：3_10環烷基、C6_10芳基、5-12員雜芳基及3-14員 _ 雜環烷基中； 各Rd為適當取代基，且係互相獨立地選自-〇Re、_SRe、 -NReRe、-ONReRe、-N(ORe)Re、-N(Rg)NReRe、鹵素、-CN、-N〇2、 -N3、-C(0)Re、-C(0)0Re、_C(0)NRe Re、-C(0)NRg NRe Re、-C(0)NRg ORe 9 、-C(NRg)Re、-N=CReRe、-C(NRg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NRg)NRg_ NReRe、-C(NORg)Re、-C(NORg)NReRe、-C(NNRgRg)Re ' -0S(0)Re、 -0S(0)0Re、-0S(0)NReRe、-0S(0)2Re、-0S(0)20Re、-0S(0)2NReRe 、-0C(0)Re、-0C(0)0Re、-0C(0)NReRe、-0C(NRg)Re、-0C(NRg)_ NReRe、-0NRgC(0)Re、-S(0)Re、-S(0)0Re、-S(0)NReRe、-S(0)2Re、 -S(0)20Re、-S(0)2NReRe、-NRgC(0)Re、-NRgC(0)0Re、-NRgC(0)-NReRe、-NRgC(0)NRgNReRe、-NRgC(NRg)Re、-N=CReNReRe、 _ -娜 C(NRg)ORe、-腳 C(NRg)NReRe、-NRg C(NRg )SRe、-NRg C(NORg)Re 、-NRgS(0)Re、-NRgS(0)0Re、-NRgS(0)2Re、-NRgS(0)20Re、 -NRgS(0)2NReRe 、-NRgNRgC(0)Re 、-NRgNRgC(0)NReRe 、 -NRgNRgC(NRg)Re與-N(0Rg)C(0)Re以及二價取代基=0、=S、 • =NRg、=NORg、=NNRgRg及=NNRgC(0)NRgRg 中，而此等二價 取代基可僅為在非芳族環系統中之取代基； 各Re係互相獨立地表示氫或視情況被一或多個相同或不同 Rf及/或Rg取代之基團，選自CV6烷基、2-6員雜烷基、Ck 鹵烷基、C3_10環烷基、C6_10芳基、5-12員雜芳基及3-14員 141870 201018670 雜環烷基中； 各Rf為適當取代基，且係互相獨立地選自-ORg、-SRg、 -NRgRg、-ONRgRg、-N(ORg)Rg、-N(Rh)NRgRg、鹵素、-CN、-N02、 -N3、-C(0)Rg、-C(0)ORg、-C(0)NRgRg、-C(0)NRhNRgRg、-C(0)NRh0Rg 、-C(NRh)Rg、-N=CRgRg、-C(NRh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NRh)NRh-NRgRg、-C(NORh)Rg、-C(NORh)NRgRg、-C(NNRhRh)Rg、-OS(0)Rg、 -OS(0)ORg、-0S(0)NRgRg、-OS(0)2Rg、-OS(C〇2ORg、-0S(0)2NRgRg 、-0C(0)Rg、-0C(0)0Rg ' -OC(0)NRgRg、-OC(NRh)Rg、-OC(NRh)-NRSRg、-0NRhC(0)Rg、-S(0)Rg、-S(0)0Rg、-S(0)NRgRg、-S(0)2Rg、 -S(0)20Rg、-S(0)2NRgRg、-NRhC(0)Rg、-NRhC(0)0Rg、-NRhC(0)_ NRgRg、-NRhC(0)NRhNRgRg、-NRhC(NRh)Rg、-N=CRgNRgRg、 -NRhC(NRh)ORg、-NRhC(NRh)NRgRg、-NRhC(NORh)Rg、-NRhS(0)Rg 、-NRhS(0)ORg、-NRhS(0)2Rg、-NRhS(O)20Rg、-NRhS(0)2NRgRg、 -NRhNRhC(0)Rg、-NRhNRhC(0)NRgRg、-NRhNRhC(NRh)Rg 與 -N(ORh )C(0)Rg 以及二價取代基=〇、=S、=NRh、=NORh、=NNRh Rh 及=NNRhC(0)NRhRh中，而此等二價取代基可僅為在非芳族 環系統中之取代基； 各Rg係互相獨立地表示氫或視情況被一或多個相同或不同 Rh取代之基團，選自（ν6烷基、2-6員雜烷基、C卜6鹵烷基、 〇：3-10環烷基、C6-10芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜環烷基 中； 各Rh係互相獨立地選自氫、Ci-6烷基、2-6員雜烷基、q-6 鹵烷基、（：3-10環烷基、C6-10芳基、5-12員雜芳基及3-14員 雜環烷基中； 201018670 而化合物⑴亦可視情況以其互變異構物、外消旋物 掌異構物、非對映異構物及其混合物之形式存在，或亦作 為所有上文所提及形式之藥理學上可接受鹽。 其中
於一方面（A1)，本發明係關於化合物⑴ Q係選自以下之中
中 於另一方面（A2)，本發 Q表示
明係關於化合物⑴，其
本發明進一步關於通式⑴化合物 R1
(1) ，其中 R1為視情況被一或多個相同或不同Rb及/或Rc取代之5-10 員雜芳基； R2為視情況被一或多個相同或不同Rb及/或Rc取代之基 團，選自C6_10芳基與5-12員雜芳基中； R3 係選自氫、-CN、-N02、-NH2、-ΝΗ^ - 4 烧基）、-N(ci - 4 烧 基)2、〇1-4烧基、匸1_4齒垸基、（：1-4院氧基、匸1-4鹵烧氧基、 C3-5環烷基及鹵素中； 141870 201018670 X1、X2及X3係各互相獨立地選自氮與CR4中， 而原子X1、X2及X3之至少一個且不超過兩個為氮原子， 且各R4係互相獨立地選自氫、-CN、-N02、-NH2、-NI^Ch 烷基）、-n(cv4烷基）2、CV4烷基、（v4i烷基、Ch烷 氧基、Cl _4鹵烧氧基、C3- 5環炫*基及_素中； Q為五員雜芳族基團，具有一至三個互相輝立地選自氮、 氧及硫中之雜原子，視情況被烷基取代， 而環A與R1係以其連結至Q為觀點而與彼此呈1，3位置 排列，且環A與Q係藉由碳-碳鍵結連結； L1係選自（R2)-C(0)NH-與(R2)-NHC(0)-中； 各Rb為適當取代基，且係互相獨立地選自-OR。、-SRC、 -NRCRC、-ONRcRc ' -N(ORc)Rc、-NRgNRcRc、鹵素、-CN、-N02、 -N3、-C(0)Rc、-C(0)0Rc、-C(0)NRc Rc、-C(0)NRg NRC Rc、-C(0)NRg ORc、 -C(NRg)Rc、-N=CRcRc、-C(NRg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NR”NRg-NRCRC、-C(NORg)Rc、-C(NORg)NRcRc、-C(NNRgRg)Rc、-0S(0)Rc、 -0S(0)0Rc ' -0S(0)NRcRc、-0S(0)2Rc、-0S(0)20Rc、-0S(0)2NRcRc 、-0C(0)Rc、-0C(0)0Rc、-OC(0)NRcRc、-OC(NRg)Rc、-OC(NRg)-NRCRC、-0NRgC(0)Rc、-S(0)Rc、-S(0)0Rc、-S(0)NRcRc、-S(0)2Rc、 -S(0)20Rc、-S(0)2NRcRc、-NRgC(0)Rc、-NRgC(0)0Rc、-NRgC(O)-NRCRC、-NRgC(0)NRgNRcRc ' -NRgC(NRg)Rc、-N=CRCNRCRC、 -NRgC(NRg)ORc、-NRgC(NRg)NRcRc、-NRgC(NORg)Rc、-NRgS(0)Rc 、-NRgS(0)0Rc、-NRgS(0)2Rc、-NRgS(0)20Rc、-NRgS(0)2NRcRc、 -NRgNRgC(0)Rc 、_NRgNRgC(0)NRcRc 、-NRgNRgC(NR”Rc 與 -N(0Rg)C(0)Rc 以及二價取代基=0、=S、=NRg、=NORg、=NNRgRg 141870 -10· 201018670 及=NNRgC(0)NRgRg中，而此等二價取代基可僅為在非芳族 環系統中之取代基； 各Rc係互相獨立地表示氫或視情況被一或多個相同或不同 Rd及/或粑取代之基團，選自烷基、2-6員雜烷基、Cu . 鹵烷基、C3_10環烷基、C6_10芳基、5-12員雜芳基及3-14員 雜環烷基中； 各Rd為適當取代基，且係互相獨立地選自-〇Re、-SRe、 -NReRe、-ONReRe、-N(ORe)Re、-N(Rg)NReRe、鹵素、-CN、-N〇2、
V -N3、-C(0)Re、-C(0)0Re、-C(0)NRe Re、-C(0)NRg NRe Re、-C(0)NRg ORe 、-C(NR”Re、-N=CReRe、-C(NRg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NRg)NRg-NReRe、-C(NORg)Re、-C(NORg)NReRe、-C(NNRgRg)Re、-0S(0)Re、 -0S(0)0Re、-0S(0)NReRe、-0S(0)2Re、-0S(0)20Re、-0S(0)2NReRe 、-0C(0)Re、-0C(0)0Re、-0C(0)NReRe、-OC(NRg)Re、-OC(NRg)-NReRe、-0NRgC(0)Re、-S(0)Re、-S(0)0Re、-S(0)NReRe、-S(0)2Re、 -S(0)20Re、-S(0)2NReRe、-NRgC(0)Re、-NRgC(0)0Re、-NRgC(0)-• NReRe、-NRgC(0)NRgNReRe、-NRgC(NRg)Re、-N=CReNReRe、-NRg- C(NRg)ORe、-NRgC(NRg)NReRe、-NRgC(NRg)SRe、-NRgC(NOR”Re 、-NRgS(0)Re、-NRgS(0)0Re、-NRgS(0)2Re、-NRgS(0)20Re、 -NRgS(0)2NReRe、-NRgNRgC(0)Re、-NRgNRgC(0)NReRe、-聊娜-' C_)Re 與-N(0Rg)C(0)Re 以及二價取代基=0、=S、=應、 =N0Rg、=NNRgRg 及=NNRgC(0)NRgRg 中，而此等二價取代基 可僅為在非芳族環系統中之取代基； 各Re係互相獨立地表示氫或視情況被一或多個相同或不同 Rf及/或擗取代之基團，選自（^_6烷基、2-6員雜烷基、（ν6 141870 -11- 201018670 鹵烷基、（：3-10環烷基、C6_10芳基、5-12員雜芳基及3-14員 雜環烷基中； 各Rf為適當取代基，且係互相獨立地選自-ORg、-SRg、 -NRgRg、-ONRgRg ' -N(ORg)Rg、-N(Rh)NRgRg、齒素、-CN、-N02、 -N3、-C(0)Rg、-C(0)ORg、-C(0)NRgRg、-C(0)NRhNRgRg、-C(0)NRh0Rg 、-C(NRh)Rg、-N=CRgRg、-C(NRh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NRh)NRh-NRgRg、_C(NORh)Rg、-C(NORh)NRgRg、-C(NNRhRh)Rg、-〇S(0)Rg、 -0S(0)0Rg、-0S(0)NRgRg、-0S(0)2Rg、-0S(0)20Rg、-0S(0)2-NRgRg、-OC(0)Rg、-0C(0)0Rg、-0C(0)NRgRg、-〇C(NRh)Rg、 -OC(NRh)NRgRg、-0NRhC(0)Rg、-S(0)Rg、-S(0)0Rg、-S(0)NRgRg、 -S(0)2Rg、-S(0)20Rg、-S(0)2NRgRg、-NRhC(0)Rg、-NRhC(0)0Rg、 -NRhC(0)NRSR8 ' -NRhC(0)NRhNRSRS ^ -NRhC(NRh)R8 ' -N=CRS-NRgRg、-NRhC(NRh)ORg、-NRhC(NRh)NRgRg、-NRhC(NORh)Rg、 -NRhS(0)Rg、-NRhS(0)0Rg、-NRhS(0)2Rg、-NRhS(0)20Rg、 -NRhS(0)2NRgRg、-NRhNRhC(0)Rg、-NRhNRhC(0)NRgRg、 -NRhNRhC(NRh)Rg與-N(0Rh)C(0)Rg以及二價取代基=〇、=s、 =NRh、=NORh ' =NNRhRh 及=NNRhC(0)NRhRh 中’而此等二價 取代基可僅為在非芳族環系統中之取代基； 各Rg係互相獨立地表示氫或視情況被一或多個相同或不同 Rh取代之基團’選自Ci— 6烧基、2-6員雜燒基、Cu鹵烷基、 C3-10環烷基、C6_10芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜環烷基 中； 各Rh係互相獨立地選自氫、q-6烷基、2-6員雜烷基、q-6 鹵烷基、（：3-10環烷基、C6 — 10芳基、5-12員雜芳基及3-14員 141870 -12- 201018670 雜環烷基中； 而化合物⑴亦可視情況以其互變異構物、外消旋物、對掌 異構物、非對映異構物及其混合物之形式存在，或亦作為 所有上文所提及形式之藥理學上可接受鹽。 於另一方面（A3)，本發明係關於化合物⑴其申 Q為視情況被€^6烷基取代之含氮雜芳族基團。
於另一方面（A4)，本發明係關於化合物⑴，其中 Q為視情況被C^6烷基取代之三唑、吡咯、吡唑、咪唑、嘧 唾、噚唑、異嘮唑或噚二唑。
於另一方面（A5) ’本發明係關於化合物⑴，其中 Q係選自以下之中
於另一方面（A6) ’本發明係關於化合物⑴，其中 \ (R1)
Q表示 141870 13· 201018670 於另一方面（Bl)，本發明係關於化合物⑴，其中 R1為視情況被一或多個相同或不同Rb及/或RC取代之5_或6_ 員單環狀或9或10-員雙環狀雜芳基，且 Rb與圯均如前文定義。 於另一方面（B2) ’本發明係關於化合物⑴，其中 R1為雜芳基，選自吡啶基 '吡唑基、嘧唑基、嘧啶基及咪 . 唑基中，視情況被一或多個相同或不同栌及/或粑取代，且 .
Rb與圯均如前文定義。 於另一方面（B3)，本發明係關於化合物⑴，其中 麕 R1為視情況被一或多個相同或不同Rb及/或圯取代之雜芳 基，具有部份結構(i)
(i) 其中直接結合至Q之環為雜芳族，且 妒與把均如前文定義。 於另一方面（B4)，本發明係關於化合物⑴，其中 R1為被一或多個相同或不同栌2及/或粑2取代之雜芳基； 各Rb2為適當取代基，且係互相獨立地選自鹵素、-〇Rc2、 -NR 2RC2 N _SRc2 % _C(〇)Rc2 x _S(〇)2Rc2 % _S(〇)Rc2 , _C(〇)〇R〇 2 . -NHC(0)Rc2、_q〇)nrc2rc2、_順(〇輝。2、cn、為與函素 及一價取代基=〇中，而此二價取代基可僅為在非芳族環系 統中之取代基； ' 各Rc2係互相獨立地表示氫或視情況被一或多個相同或不 141870 •14· 201018670 同Rd2及/或Re2取代之基團’選自Ci 6烷基、q 6鹵烷基、 C3-10環烷基、芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜環烷基 中； 各Rd2為適當取代基，且係互相獨立地選自七Re2、 _NRe2Re2、鹵素及-C(〇)〇Re2 中； 各R係互相獨立地表示氫或視情況被一或多個相同或不 同记2及/或肜2取代之基團，選自cv6烷基、Ci-6鹵烷基、 C3-10環烧基、（：6_10芳基及3_14員雜環烷基中； 各Rf2為適當取代基，且係互相獨立地選自_〇Rg2、_CN、 -C(0)NRg2Rg2及鹵素中； 各Rg2係互相獨立地選自氫、Ci 6烷基、C3 i〇環烷基及ι〇 方基中。 於另一方面（B5) ’本發明係關於化合物⑴，其中 R1為帶有至少一個不為氫之取代基之雜芳基。 於另一方面（B6) ’本發明係關於化合物（1)，其中 R1為帶有至少一個含氮取代基之雜芳基。 於另一方面（B7) ’本發明係關於化合物⑴，其中 R1為
視情況被一或多個相同或不同Rb及/或RC取代，其中舻與圯 均如前文定義。 於另一方面（B8)，本發明係關於化合物⑴，其中 R1為 141870 -15- 201018670
在位置5(*)上被一個舻或化取代，其中妒與圯均如前文定義。 於另一方面（B9) ’本發明係關於化合物⑴，其中 R1表示
R10係選自氫、Q-6烷基、Ci-6鹵烷基及C3_6環烷基中， 而上文所提及之基團，在任何可能之情況下，可視情 況被一或多個相同或不同取代基取代，取代基選自 -OH、-OCi-6烷基、-Cj-6 鹵烧基、-0(：3-6環烧基、C3-6環 烷基、_CN、-C(0)NH2、-CXCONH%-6烷基）及-6 烷基）2中。 於另一方面（B10)，本發明係關於化合物⑴，其中 R1表示
R10係選自氫、C: _ 6烧基、Ci - 6鹵烧基、3-6員雜環烧基、-NH2、 -NH((V6烷基）、-NCm烷基)2及C3-6環烷基中， 141870 -16- 201018670 而上文所提及之基團，在任何可能之情況下，可視情 況被一或多個相同或不同取代基取代，取代基選自 -OH、-OCh烷基、_Cl_6鹵烷基、-〇C3_6環烷基、C3_6環 烷基、-CN、-C(0)NH2、-QCONHKu烷基）及-CXCONKCk 烷基)2中。
於另一方面（B11) R1表示 本發明係關於化合物（1)，其中 R10\
'、，且 R1G係選自氳、烷基、Cu鹵烷基及C3_6環烷基中，
而上文所提及之基團，在任何可能之情況下，可視情 況被一或多個相同或不同取代基取代，取代基選自 -OH、-OCm烷基、-CV6鹵烷基、，〇(：3.6環烷基、（：3_6環 烷基、-CN、-C(0)NH2、-QCONI^Cu烷基）及-C(0)N(Cp6 烷基)2中。 於另一方面（B12)，本發明係關於化合物⑴，其中 $表示
14187〇 201018670 於另一方面（B13)，本發明係關於化合物⑴， R1表示
於另一方面（B14) ’本發明係關於化合物⑴， R1表示
於另一方面（B15)，本發明係關於化合物⑴， R1係選自以下之中
141870 201018670
h2n 、、P 、、、 \Λ NH 。乂 N 、f hH :分 < ^NH /^Ν 〇 ην^χ7 〇 > Q \ir 0 !y° 乂 N ¥ Q P 0 u HN 入N 、、y 0 HN /^i-w o HN 。乂 N 、之 > 0 HN入严 CX ，、 尸 HN 乂 N ¥ HN 乂 N ? .仝 。乂 N 、、y > 0 141870 -19- 201018670
141870 -20- 201018670
-21- 141870 201018670
於另一方面（ci)，本發明係關於化合物⑴，其中 R3表示氟、氯、溴或甲基。 於另一方面（D1)，本發明係關於化合物⑴，其中 . X1表示氮，X2表示CR4·1，及X3表*CR4·2，且 R41與R4 2係各獨立選自氫、氟、氣及甲基中，且基團 ❿ R4·1與R4·2之至少一個表示氫。 於另一方面（D2)，本發明係關於化合物⑴，其中 X1表示氮，X2表示CH ’且X3表示CH。 於另一方面（E1)，本發明係關於化合物⑴，其中 R2為視情況被一或多個相同或不同Rb及/或圯取代之基團， 選自苯基與5-6員雜芳基中， 且妒與粑均如前文定義。 於另一方面（E2)，本發明係關於化合物⑴，其中 春 為視隋况被或多個相同或不同Rb及/或rc取代之員 雜芳基， 且Rb與RC均如前文定義。 於另一方面（E3) ’本發明係關於化合物⑴，其中 . R2為視情況被一或多個相同或不同舻及/或RC取代之異噚 唾基 、可 且Rb與Rc均如前文定義。 141870 -22- 201018670 於另一方面（E4)，本發明係關於化合物⑴，其中 R2為視情況被一或多個相同或不同妒及/或Rc取代之吡啶基 且Rb與圯均如前文定義。 於另一方面（E5)，本發明係關於化合物（1)，其中 R2為
視情況被一或多個相同或不同Rb及/或rc取代 且Rb與Rc均如前文定義。 於另一方面（E6)，本發明係關於化合物⑴，其中 R2為
視情況被一或多個相同或不同Rb及/或Rc取代 且Rb與Rc均如前文定義。
於另一方面（E7)，本發明係關於化合物⑴，其中 R2為
於另一方面（E8)，本發明係關於化合物⑴，其中 R2為 141870 -23- 201018670
於另一方面（E9)，本發明係關於化合物⑴，其中 R2為雜芳基，其係選自吱喃基、遠吩基、晚洛基、号唑基、 p塞唑基、三唑基、異呤唑基、異嘧唑基、吡唑基、咪唑基、 ‘ p 号二"坐基、嘧二唑基、吡啶基及嘧啶基中，且係視情況被 - 一或兩個取代基取代，取代基各獨立選自以下之中，c37 環烧基、苯基、4-7員雜環烷基、甲基、乙基、正-丙基、異 ❿ 丙基、正-丁基' 1-甲基丙基、異丁基、第二_ 丁基、第三_ 丁基、正-戊基、1-甲基丁基、^乙基丙基、異戊基、新戊基、 三氟曱基、二氟曱基、氟基甲基、第三_ 丁氧基、三氟甲氧 基，
於另一方面（E10) ’本發明係關於化合物（1)，其中 R為視情況被一或多個相同或不同Rb及/或RC取代之苯基 且Rb與RC均如前文定義。 &另一方面（E11) ’本發明係關於化合物⑴，其中 R2表示苯基
141870 -24· 201018670
Rs係選自氫、<ν6烷基、-OCw烷基、Cu鹵烷基、-OCu 鹵烧基、C3_7環烧基及3-7員雜環烷基中，所有上文所 提及之基團係視情況被q _ 6烷基、-CN或-OH取代； R6係選自氫、Cu烷基、-OCw烷基、Cu鹵烷基、-OCu 鹵烷基、-CN、-OH、鹵素、-NHCk烷基及-Nds烷基)2 中，後述兩種基團係視情況在烷基部份中被取代基 -N^Ch烧基）2取代； R7係選自以下之中，氫、-OC卜6烷基、函素、-NHSCOhCu 烷，基、-S(0)2NH2、-SiOhNHCu烷基、烷基）2，
R9係選自氫與(^_6烷基中；
Rel為氫或視情況被一或多個相同或不同Rdi及/或 Rel取代之基團’選自烷基與3-14員雜環烷基中； 各Rdl為適當取代基，且係互相獨立地選自_〇Re 1、 -NRelRel及鹵素中； 各Re 1係互相獨立地表示氫或視情況被一或多個相 同或不同记1及/或Rg1取代之基團，選自Ci6烷基、 C卜6鹵烷基、（：3_10環烷基、c6_1Q芳基、5-12員雜芳 基及3-14員雜環烷基中； 各Rfl為適當取代基，且係互相獨立地選自_〇Rgi、 -NRURg1與鹵素及二價取代基=〇中，該二價取代基 141870 •25· 201018670 可僅為在非芳族環系統中 之取代基；
各Rhl係互相獨立地選自Ci -6院基與二價取代基=〇 中，該二價取絲可僅為在非耗料統中之取代 基團-NR9Rcl表不含氮3·14員雜環烷基或512員雜芳 基，視情況被一或多個選自舻1與妒1中之相同或不 同基團取代； 基團-NR9Rel表示含氮3-14員雜環烷基或5_12員雜芳 基’視情況被一或多個選自Rfl與Rg 1中之相同或不 同基團取代； 基團-NR9R81表示含氮3-14員雜環烷基或5-12員雜芳 基，視情況被一或多個相同或不同基團Rhl取代； R8係選自氫、C卜6烷基、-〇〇卜6烷基、-CN、函素、5-12 員雜芳基及3-14員雜環烷基中。 於另一方面（E12) ’本發明係關於具有結構方面E11之化合 物⑴，其中 基團Rs至R8之至少一個不為氫。 於另一方面（E13)，本發明係關於具有結構方面E11之化合 物⑴，其中 Rs係選自以下之中 141870 -26· 201018670
於另一方面（E14)，本發明係關於化合物⑴，其中
於另一方面（E15)，本發明係關於化合物⑴，其中 R2係選自以下中 141870 •27· 201018670
141870 ·28· 201018670
141870 -29- 201018670 Λ Η A 广 c5r H K 十 一 Λ 1 1 F F^F αχ\ -VJ ^^NX^R· 1 x. 5 rA. 、。^ F f^Uf /^0/0 F F-si^F r^N^Y^R 、人 J /〇 1 F 丫FF zCA. p^cff r々R FYFf F 丫； rA /N」 r& /NH 1 X - VJ r：XR 乂1 1 XH 〇n^-^5^r· H rA. ^N-C^r· F 丫； ，、1 γ^ χΝΗ 1 -VJ 广 〜〇从 f5 σ° 141870 -30- 201018670
141870 -31- 201018670 5 九〇从 ccSR 1 ί\ HN 丫1 Cl o^05r fA y 0 Λ 灰 0 g^r /° 1 /° /〇 〇j$R /° 〇j^R /〇 成 oS 、〜N从 YcSR 0^R C〇SR 〇δ 〇5 H〇 N R 、C〇SR 、〇SR 、:51 成 cS 、〜n^Ar o^R. F^<F H2N^n^N'^v^v-r' 、N^/N^yV 1 /〇 o^. 〆〇 141870 32- 201018670
141870 33- 201018670
於另一方面（Fl)，本發明係關於化合物⑴，其中 L1 表示（R2)-NHC(0)-。 於另一方面（F2) ’本發明係關於化合物⑴，其中 141870 -34- 201018670 L1 表示（R2)-C(0)NH-。 關於根據本發明化合物⑴之 疋不同分子部份之所有上文 所提及之結構方面AU可按需要彼此替換，以形成组合 ABCDEF，以獲得較佳化合物⑴。各組合ABa)EF係表示且 . $義根據本發明化合物之個別具體實施例或總稱部份量。 #此組合所定義之每㈣具體實施例或部份量係明確地被 包含’且為本發明之一項目的。 • 於另一方面，本發明係關於通式⑴化合物-或其藥理學 上可接受之鹽-作為藥劑。 於另一方面，本發明係關於醫藥製劑，其含有一或多種 通式（1)化合物或其藥理學上可接受之鹽，作為活性物質， 視情況併用習用賦形劑及/或載劑。 於另一方面，本發明係關於通式⑴化合物，供使用於治 療及/或預防癌症、感染、發炎及自身免疫疾病。 於另一方面，本發明係關於通式⑴化合物， 療及/或預防癌症。 於另一方面，本發明係關於一種醫藥製劑，其包含通式 . (1)化合物，而化合物⑴亦可視情況呈其互變異構物、外消 旋物、對掌異構物、非對映異構物及混合物形式，或作為 所有上文所提及形式之個別藥理學上可接受鹽，及不同於 式⑴之至少一種其他細胞抑制或細胞毒性活性物質。 定義 冨於本文中使用時，下述定義係適用’除非另有述及。 字首Cx.y之使用，其中X與y於各情況中表示自然數（χ〈 141870 -35· 201018670 y)，係顯示於方向連接上所指稱及所指出之鏈或環狀結構 或鏈與環狀結構之組合，可包含總計最高y個與最少X個碳 原子。 關於在含有一或多個雜原子之基團（雜烷基、雜芳基、雜 芳烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基）中之成員數目之資訊， 係指所有環員或鏈成員之總原子數，或所有環與鏈成員之 . 總數。 烷基係由亞基團飽和烴鏈與不飽和烴鏈所組成，而後者 可進一步被細分成具有雙鍵之烴鏈（烯基）與具有參鍵之烴 瘳 鏈（炔基）。烯基含有至少一個雙鍵，炔基為至少一個參鍵。 若烴鏈係具有至少一個雙鍵與至少一個參鍵兩者，則藉由 定義其係歸屬於炔基亞基團。所有上文所提及之亞基團可 進一步被細分成直鏈（未分枝）與分枝狀。若烷基係經取 代，則其可互相獨立地在所有帶有氫之碳原子上經單或多 取代。 個別亞基團之實例係列示於下文： 直鏈[未分枝）或分枝狀飽和烴鏈： ® 甲基；乙基；正-丙基；異丙基（1_曱基乙基）；正叮基；^ 甲基丙基’異丁基（2-甲基丙基）；第二_丁基〇甲基丙基）； 第二-丁基（1.1-二甲基乙基）；正_戊基；丨尹基丁基；〗乙基 丙基；異戊基（3-甲基丁基）；新戊基（2,2_二甲基丙基）；正_ 己基，2,3-二甲基丁基，· 2,2-二甲基丁基；3,3_二甲基丁基； 2-甲基-戍基，3-甲基戍基；正-庚基；2_罗基己基；3-甲基己 基；2,2-二甲基戊基；2,3-二甲基戊基；2,4-二甲基戊基；3,3- 141870 -36- 201018670 二曱基戊基；2,2,3-三甲基丁基；3-乙基戊基；正-辛基；正-壬基；正-癸基等。 直鏈狀（未分枝）或分枝狀烯基： 乙烯基（vinyl)(乙烯基（ethenyi));丙_ι_烯基；烯丙基（丙_2_烯
基）；異丙烯基；丁 -1-稀基；丁 -2-烯基；丁 -3-烯基；2-甲基-丙_2_烯基；2-甲基-丙-1-烯基；1-曱基-丙-2-烯基；1-曱基-丙-1-烯基；1-亞甲基丙基；戊小烯基；戊_2_烯基；戊_3_烯基；戊 -4-烯基；3_甲基-丁 _3_烯基；3_甲基_丁冬烯基；3_甲基_丁小 烯基’己-1-稀基；己_2_烯基；己_3-浠基；己_4·烯基；己_5 烯基’ 2,3 一甲基-丁 _3_烯基；2,3-二甲基_丁 _2_稀基；2_亞甲基 _3_甲基丁基；2’3-二甲基-丁 +烯基；己_13•二烯基；己从 一烯基，戊-1，4_二烯基；戊❹二稀基；丁-u二缔基；2,3_ 二甲基丁 -1，3-二烯等。 ’ 直鏈（未分枝）或分枝狀炔基： 乙快基；丙领基；丙_2_炔基；丁傾基；丁-2块基；丁各 缺基，1-甲基-丙_2_炔基等。 ::丙基、丁基、戊基、己基'庚基、辛基、壬基、癸 等術邊，除非另有述及’否則係意指飽 有 其相應之碳原子數，包括所有異構形式。 -有 所謂丙烯基、丁烯基、戊浠基、已婦基、庚烯基 基、壬烯基、㈣基等術語，除 土辛稀 不飽和烴基團，且有I 、 述及，否則係意指 異構开Μ 之碳原子數與雙鍵，包括所右 適之情況下亦為_-異構物。有 一基、戏，、己二稀基、庚二婦基、辛二 241870 -37· 201018670 烯基、壬二烯基、癸二烯基等術語，除非另有述及，否則 係意指不飽和烴基團，具有其相應之碳原子數與兩個雙 鍵，包括所有異構形式，在合適之情況下亦為（2)/(£)_異構物。 所謂丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔 基、壬炔基、癸炔基等術語，除非另有述及，否則係意指 不飽和烴基團，具有其相應之碳原子數與參鍵，包括所有 · 異構形式。 - 自如前文定義之烷基及其亞基團，亦可衍生伸烷基一詞。 伸烷基，與烷基不同，係為二價，且需要兩個結合配對物。© 在形式上，第二個價鍵係經由從燒基移除一個氫原子而產 生°相應之基團為例如-CH3與-CH2 -，-CH2 CH3與CH2 - A >CHCH3等。關於烷基之所有亞基團，對伸烷基有符合。 所謂雜原子係意指氧、氮及硫原子。 所謂雜烷基一詞，係意指以其最廣泛意義，以下述方式 衍生自如前文定義烧基之基團，在烴鏈中置換一或多個基 團-CH3，互相獨立地藉由基團_〇H、_SH或π%，一或多個 _ 基團-αν，互相獨立地藉由基團_0_、各或_NH_，一或多 個基團>CH-，藉由基團>N-，一或多個基團=CH，藉由基團 =N- ’ 一或多個基團=CH2，藉由基團=NH，或一或多個基團 ， —CH，藉由基團=n，而總計不超過三個雜原子可存在於 . 個雜烧基中’必須有至少一個碳原子在兩個氧原子之 間，及在兩個硫原子之間，或在一個氧與一個硫原子之間， 且该基團就整體而言必須具有化學安定性。 自烷基之間接定義/衍生之直接結果，係為雜烷基係由亞 141870 -38- 201018670 基團具有雜原子之飽和烴鏈、雜稀基及雜炔基所組成，且 其可進一步被細分成直鏈（未分枝）與分枝狀。若雜烷基係 經取代’則其可互相獨立地在所有帶有氫之氧、硫、氮及/ 或碳原子上經單-或多取代。本身作為取代基之雜烷基可經 過碳原子及經過雜原子兩者連接至分子。 下文係以實例方式列示： 二曱胺基曱基；二甲胺基乙基（1-二甲胺基乙基；2_二甲基_ 胺基乙基）；二甲胺基丙基（1-二甲胺基丙基、2·二曱胺基丙 基、3-二甲胺基丙基）；二乙胺基甲基；二乙胺基乙基（1_二 乙胺基乙基、2-二乙胺基乙基）；二乙胺基丙基（1_二乙胺基 丙基、2-二乙胺基-丙基、3-二乙胺基丙基）；二異丙基胺基 乙基（1-一異丙基胺基乙基、2-二-異丙基胺基乙基）；雙_2_甲 氧基乙胺基；[2-(二曱胺基-乙基)-乙基-胺基]-甲基；3_[2_(二 曱胺基-乙基）-乙基-胺基]-丙基；羥甲基；2-羥基-乙基；3-羥 丙基；甲氧基；乙氧基；丙氧基；曱氧基甲基；2-甲氧基 乙基等。 自如前文定義之雜烷基及其亞基團，亦可衍生雜伸烷基 一詞。雜伸烷基，與雜烷基不同，係為二價，且需要兩個 結合配對物。在形式上，第二個價鍵係經由從雜烷基移除 一個氫原子而產生。其相應之基團為例如-CH2NH2與 -ch2nh-或〉chnh2，-nhch3 與〉nch3 或-nhch2-，-CH2OCH3 與-01200«2-或>0況0013等。關於雜烷基之所有亞基團，對 雜伸烷基有符合。 鹵烧基係以其最廣義之意義衍生自如前文定義之炫基， 141870 39- 201018670 其方式是互相獨立地藉由可為相同或不同之鹵原子置換烴 鏈之一或多個氫原子。自烷基之間接定義/衍生之直接結 果，係為i烷基係由亞基團飽和氫南化物鏈、齒烯基及鹵 炔基所組成，且其可進一步被細分成直鏈（未分枝）與分枝 狀。若鹵烷基係經取代，則其可互相獨立地在所有帶有氫 之碳原子上經單-或多取代。 典型實例係列示於下文： - -· -ch2f； -cf2cf3 ； -CHFCF3 ； -ch2cf3 ； -cf2ch3 ； -CHFCH3 ; -cf2cf2cf3 ; -cf2ch2ch3 ; -cf=cf2 ； -cci=ch2 ； -CBr=CH2 ;-CI=CH2 ; -C=C-CF3 ;-CHFCH2CH3 ; -CHFCH2CF3 等 < -CF, ； -CHF.
自如前文定義之i烧基及其亞基團，亦可衍生由伸烧基 ϋ伸院基，與齒烧基不同，係為二價，且需要兩個 結合配對物。在形式上’第二個價鍵係經由㈣燒基移除 一個氫原子而產生。其相應之基團為例W_CH2F與-CHF_， -CHFCHd與-CHFCHF-或〉CFCHJ等。關於齒烷基之所有亞基 團’對鹵伸烷基有符合。
齒素涵蓋氟、氣、溴及/或碘原子。 環燒基係由亞基團單環狀烴環、雙環狀烴環及螺煙環所 組成，而各亞|團可進一步被細分成飽和與不飽和(環烯 基）°所謂不飽和係意指有至少—個雙鍵在此環系統中，但 未形成芳m在雙環狀烴環中，兩個環係連結，以致 其係共用至少兩個碳原子。在螺烴環中…個碳原子（螺原 子）係由兩個環所共用。若環烷基係經取代，則其可互相獨 立地在所有帶有氫之碳原子上經單_或多取代。本身作為取 141870 -40- 201018670 代基之環烷基可經過此環系統之任何適當位置連接至分 子。 下列個別亞基團係以實例方式列示： 單環狀烴環，飽和： • 環丙基；環丁基；環戊基；環己基；環庚基等。 單環狀烴環，不飽和： 環丙-1-烯基；環丙-2-烯基；環丁小烯基；環丁 _2_烯基；環 φ 戊稀基；環戊-2-烯基；環戊-3-烯基；環己-1-烯基；環己-2-烯基；環己-3-烯基；環庚-1-烯基；環庚_2_烯基；環庚_3-烯 基；環庚-4-烯基；環丁-1，3·二烯基；環戍4,4_二烯基；環戊 -1，3-二烯基；環戊_2,4-二烯基；環己_U_二烯基；環己^乂二 稀基；環己-2,4-二烯基；環己-i，4-二烯基；環己_2,5-二烯基等。 雙環狀烴環（飽和與不飽和、： 雙環并[2.2.0]己基；雙環并[3.2.0]庚基；雙環并[3.2.1]辛基；雙 環并[2.2.2]辛基；雙環并[4.3.0]壬基（八氫茚基）；雙環并[4 4 〇] • 癸基（十氫萘）；雙環并[2.2.1]庚基（正搐基）；（雙環并[221]庚 -2,5-二烯基（正蒱-2,5-二烯基）；雙環并[2 21]庚_2_烯基（正捐烯 . 基）；雙環并[4丄0]庚基（正咔基）；雙環并[3.1.1]庚基（苹基）等。 壤烴環i飽和與不飽和、 螺[2.5]辛基、螺[3.3]庚基、螺[4.5]癸-2-烯等。 若環院基之自由態價鍵係被飽和，則係獲得脂環族環。 自如剷文疋義之環烧基及其亞基團，亦可衍生伸環燒基 一詞。伸環烷基，與環烷基不同，係為二價，且需要兩個 結合配對物。在形式上，第二個價鍵係經由從環烷基移除 141870 -41- 201018670 一個氮原子而產生。 其相應之基團為例如
關於環烷基之所有亞基團，對伸環烷基有符合。 環烷基烷基係指於討論中如前文定義之烷基與環烷基之 組合，兩者均在其最廣泛意義中。或者，環烷基烷基亦可 馨 被認為是環烷基與伸烷基之組合。在形式上，環烷基烷基 係經由首先將作為取代基之烷基直接與分子連結，然後以 環烷基取代而獲得。烷基與環烷基之連結可在兩個基團中， 使用適用於此項目的之碳原子進行。烧基（伸烧基）與環烧 基之個別亞基團亦被包含在該兩個組群之組合中。 芳基表示單-、雙-或三環狀碳環，具有至少一個芳族環。 若芳基係經取代，則此取代可於各情況中，互相獨立地在 所有帶有氫之碳原子上為單-或多取代。芳基本身可經由此 ❹ 環系統之任何適當位置被連結至分子，作為取代基。 典型實例係列示於下文： 苯基、莕基、氫茚基（2,3_二氫茚基）、四氫萘基，·苐其 等。 土. 若芳基之自由態價鍵係被飽和，則獲得芳族基團。 自如前文定義之芳基，亦可衍生伸芳基一詞。伸芳基， 與芳基不同，係為二價，且需要兩個結合配對物。 #办式 141870 •42- 201018670 上’第二個價鍵係經由從菩I^ 相應之基團為例如 ' 苯基與 莕基與
從芳基移除一個虱原子而產生。其
下基’1-苯基乙基；2_笨基乙基；苯基乙稀基；苯基稀丙基等。 關於芳基之所有亞基團，對伸芳基有符合。 芳炫基表示如前文^義，於各情況中，以其最廣義意義 之基團燒基與芳基之組合。或者，芳燒基亦可被認為是芳 基與伸烧基之組合。在形式上，芳燒基係經由首先將作為 取代基之烷基直接連結至分子，並將其以芳基取代而獲 =。烧基與芳基可在兩個基團中經由適合此項目的之任何 碳原子連結。烷基（伸烷基)與芳基之個別亞基團亦被包含 在該兩個組群之組合中。 典型實例係列示於下文： 雜芳基表示單環狀芳族環或多環狀環，具有至少一個芳 族環，與其相應之芳基或環烷基比較，其含有代替一或多 個炭原子之一或多個相同或不同雜原子，互相獨立選自 氮、硫及氧中，而所形成之基團必須是化學上安定的。關 於雜芳基存在之先決條件為雜原子與芳族系、統，惟其不需 要必須為雜芳族系統。因此，2,3_二氫_1H蚓哚_6基
141870 • 43- 201018670 根據定義可為雜芳基。 若雜芳基係經取代，則此取代可於各情況中，互相獨立 地在所有帶有氩之碳及/或氮原子上為單或多取代。本身 作為取代基之雜芳基可經由此環系統之任何適當位置’碳 與氮兩者，被連結至分子。 典型實例係列示於下文。 · 單環狀雜芳基： 吱喃基’ P塞吩基；P比略基；吃嗤基；遠„坐基；異号唾基； 異嘧唑基；吡唑基；咪唑基；三唑基；四唑基；哼二唑基； 參 嘧二唑基；吡啶基；嘧啶基；嗒畊基；吡畊基；三畊基； 吡啶基-N-氧化物；吡咯基_N_氧化物；嘧啶基_N_氧化物；嗒 p井基-N-氧化物·，吡畊基_N_氧化物；咪唑基_N_氧化物；異号 唑基-N-氧化物；哼唑基_N_氧化物；噻唑基_N_氧化物；嘮二 唑基-N-氧化物；嘧二唑基_N-氧化物；三唑基_N_氧化物；四 唑基-N-氧化物等。 多環狀雜芳基 吲嗓基；異吲哚基；苯并呋喃基；苯并嘧吩基；苯并噚唑 © 基；苯并嘧唑基；苯并異呤唑基；二氫钊哚基；苯并異峻 嗤基；苯并咪唑基；啕唑基；異喹啉基；喹啉基；喹喏啉 . 基，哮淋基；吹ρ井基；ρ奎β坐淋基；苯并三ρ井基；ρ井基； 11号唾并Ρ比咬基；咪哇并Ρ比咬基；峰咬基；二氫啕噪基；異 咣基；咣基；四氫異喹啉基；異吲哚啉基；異苯并四氫味 喃基；異苯并四氫嘧吩基；異苯并噻吩基；苯并噚唑基； 吡啶并吡啶基；苯并四氫呋喃基；苯并四氫嘍吩基；嗓吟 141870 201018670 基；苯并二氧伍圜烯基；啡气畊基；啡雀畊基；喋啶基；
.苯并嘧唑基；咪唑并吡啶基；咪唑并嘧唑基；二氫苯并異 p号畊基；苯并異噚畊基；苯并号畊基；二氫苯并異遠畊基； 苯并哌喃基；苯并硫代哌喃基；香豆基；異香豆基；色酮 基；咣酮基；四氫喹啉基；二氫喹啉基；二氫喹啉酮基； 二氫異喹啉酮基；二氫香豆基；二氫異香豆基；異吲哚啉 酮基，苯并二氧陸圜基；苯并噚唑啉酮基；喳啉基氧化 物，吲哚基-N-氧化物；二氫丨哚基_N_氧化物；異喳啉基-n_ 氧化物，喳唑啉基_N-氧化物；喳喏啉基_N氧化物；呔畊基 氧化物；則基·Ν_氧化物；_基_N—氧化物；苯并魂唾 基·Ν-氧化物；苯并㈣基_N_氧化物；料硫録喃基各氧 化物及苯并硫代哌喃基-S，S-二氧化物等。 若雜芳基之自由態價鍵係被飽和，則獲得雜芳族基團。 自如前文定義之雜芳基’亦可街生伸雜芳基-詞。伸雜 ^基’與雜芳基不同，係為二價，且需要兩個結合配對物。 Ϊ形式上’第二個價鍵係經由從雜芳基移除-個氫原子而 f相應之基團為例如吡咯基與
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•等。 關於雜芳基之所有亞基團，對伸雜芳基有符合。 雜芳烷基表不於討論中如前文定義之烷基與雜芳基之組 合’兩者均在其最廣義之意義中。$纟，雜芳烷基亦可被 認為是雜芳基與伸烷基之組合。在形式上，雜芳烷基係經 由首先將作為取代基之烷基直接與分子連結，然後將其以 雜芳基取代而獲得1基與雜芳基之連結可纽基側經由 適合此項目的之任何碳原子，及在雜芳基側經由適合此項 目的之任何碳或氮原子而達成。烷基（伸烷基）與雜芳基之 個別亞基團亦被包含在該兩個組群之組合中。 ❹ 所謂雜環烧基-詞，係意指衍生自如前文定義環烧基之 基團若在烴環巾—或多個基團係互相獨立地被基團 〇 S或-NH-置換，或—或多個基團=CH_係被基圈=n置 換時，同時可存在總共不超過五個雜原+，必須有至少一 厌原子在兩個氧原子之間，及在兩個硫原子之間，或在 個氧與個硫原子之間，且該基團就整體而言必須是化 學上女疋的。雜原子可同時存在於所有可能氧化階段（硫— 亞楓抓、職-S〇2·;氮—N_氧化物）中。自環烧基之間接定 義/何生立即顯而易見的是，雜環烧基係、由亞基團單環狀雜 、雙環狀雜·環及螺雜.環所組成，而各亞基團亦可進一 步被細分成飽和與不飽和（雜環縣）。不鮮術語係意謂 寸，中之環系統内有至少一個雙鍵，但未形成芳族系 統。在雙被狀雜_環中，兩個環係連結，以致其具有至少兩 141870 • 46 - 201018670 個共用原子。在螺雜-環中，一個碳原子（螺原子）係由兩個 環所共用。若雜環貌基係經取代，則此取代可於各情況中， 互相獨立地在所有帶有氫之碳及/或氮原子上為單-或多取 代。本身作為取代基之雜環烷基可經由此環系統之任何適 當位置被連結至分子。 個別亞基團之典型實例係列示於下文。 單環狀雜環{飽和與不飽和、··
四氫唉鳴基；四氫吡咯基；二氫吡咯基；四氫咪唑基；嘍 唑啶基，二氫咪唑基；四氫吡唑基；二氫吡唑基；六氫吡 D定基；六氫峨啡基；環氧乙烷基；氮丙啶基；一氮四圜基； 1,4-二氧陸圜基；一氮七園烷基；二氮七圜烷基；嗎福啉基； 硫代嗎福琳基；高嗎福啉基；高六氫吡啶基；高六氩吡畊 基；高硫代嗎福啉基；硫代嗎福啉基_S_氧化物；硫代嗎福 琳基-S，S-二氧化物；ι，3_二氧伍圜基；四氫哌喃基；四氫硫 代喊喃基；[1，4]-氧氮七園烷基；四氫嘧吩基；高硫代嗎福 淋基-S，S-二氧化物；四氫噚唑酮基；二氫吡唑基；二氫吡 洛基；二氫吡畊基；二氫吡啶基；二氫嘧啶基；二氫呋喃 基，二氫p展喊基；四氫遠吩基_S-氧化物；四氫p塞吩基-S，S-二氧化物；高硫代嗎福啉基-S-氧化物；2,3-二氫一氮四圜 基；2H-吡咯基；4H-哌喃基；1，4-二氫吡啶基等。 雙環狀雜環{飽和與不飽和）·· 8-氮雙環并[3.2.1]辛基；8-氮雙環并[5.1.0]辛基；2-氧-5-氮雙環 并[2.2.1]庚基；8-氧-3-氮-雙環并[3.2.1]辛基；3,8-二氮-雙環并 [3.2.1]辛基；2,5-二氮-雙環-[2.2.1]庚基；1-氮-雙環并[2.2.2]辛 141870 -47- 201018670 基；3,8-二氮-雙環并[3.2.1]辛基；3,9-二氮-雙環并[4.2.1]壬基； 2,6-二氮-雙環并[3.2.2]壬基等。 螺-雜環（飽和與不飽和）： 1,4-二氧-螺[4.5]癸基；1-氧-3.8-二氮-螺[4.5]癸基；2,6-二氮-螺 [3.3]庚基 ’ 2,7-二氮-螺[4·4]壬基；2,6-二氮-螺[3.4]辛基；3,9-二 氮-螺[5.5]十一基；2,8-二氮-螺[4.5]癸基等。
若雜環烷基之自由態價鍵係被飽和，則獲得雜環。 自如前文定義之雜環烷基’亦可衍生伸雜環烷基一詞。 伸雜環炫•基，與雜環燒基不同，係為二價，且需要兩個結 合配對物。在形式上，第二個價鍵係經由從雜環烷基移除 一個氫原子而產生。其相應之基團為例如
六氫吡啶基與’ ‘或 ΝΗ 2,3-二氫-1Η-吡咯基與
或
關於雜環烷基之所有亞基團，對伸雜環烷基有符合。 雜環烷基烷基表示於討論中如前文定義之烷基與雜環烷 基之組合，兩者均在其最廣義之意義中。或者，雜環烷基 烷基亦可被認為是雜環烷基與伸烷基之組合。在形式上， 雜環烷基係經由首先將作為取代基之烷基直接與分子連 結，然後將其以雜環烷基取代而獲得。烷基與雜環烷基之 連結可在烷基側經由適合此項目的之任何碳原子，及在雜 環烧基側經由適合此項目的之任何碳或氮原子而達成。烧 基與雜環烷基之個別亞基團亦被包含在該兩個組群之組合 141870 •48- 201018670 中。 所謂係經取代，係意指直接結合至考量中之原子之氯原 子係被另一個原子或另一組原子（取代基）置換。依起始條 件（氫原子之數目）而定’單-或多取代可在一個原子上發 生。 二價取代基’例如=S、=NR、=NOR、=NNRR、=_(R：)(：(C))nrr 、=Nz或其類似基團，可僅為在碳原子上之取代基，而二價
取代基=0亦可為硫之取代基。一般而言，藉由二價取代^ 之取代僅可發生在環系統上，且需要交換兩個孿氫原子: 意即在取代之前經結合至相同飽和碳原子之氫原子。藉由 二價取代基之取代係因此僅可能在基團_Ch2或環系統之 硫原子卜0 除此之外，，，適當取代基，，一詞表示一種取代基，盆一方 面由於其價鍵而為適當，而另—方面會導致具有化學安定 性之系統。 疋 下列為-些縮寫，號及其結構相應性： -CH〈或 >CH—
=C< 或 >c=-> -N=或=N— >N-或-N<— 若例如在順序A-B—C中 成員B係相應於結構細節_N=， 141870 •49- 201018670 則應明瞭其係為从^與ArN=C。兩者。 β、λ〆。
A 若例如在順序 i中，成員A係相應於結構細節>C=， 則應明瞭其係為D ， D 或D 在例如以下圖中 虛線表示此環系統可經由碳1或2連接至分子，意即係相當 於下列圖 *
在部份結構(i)中 (Q) \
(i) 其中環系統係全部為根據前述定義之雜芳基，且其中（在, 環狀基團之情況中）直接結合至Q之環為雜芳族，原子i、 (於各情況中為不飽和碳）及3 (不飽和氮）係經固定。此環右 經由原子1與3經過至少兩個其他原子之連結而完成。 具有部份結構(i)之環系統之實例為
其中此討論中之環系統亦可視情況被一或多個相同或不同 取代基Rb及/或Rc取代。 141870 -50· 201018670 在例如以下圖φ 以更容易地描述討論 例如’字母Α具有環狀名稱之功 中之環對其他環之連結。 關於二價基團，纟中其所結合之價鍵，其相鄰基團是很
要的’在必須澄清之情況下’其相應之結合配對物係以 括弧表示，如在下列化學式中：
或（R2)-c(o)nh-或（r2)-nhc(o)-; 基團或取代基係經常選自替代基團/取代基中，具有其相 應之基團名稱（例如Ra、Rb等）。若此種類之一個基團係重 複使用’以在分子之不同部份中定義根據本發明之化合 物’則應總是牢記在心的是，個別使用係欲被認為是完全 互相獨立。 【實施方式】 縮私清單
Ac 乙醯基 aq. 水溶液 ATP 腺苷三磷酸 BiPh 聯苯基 Bn 爷基 Boc — $三-丁氧羰基 Bu 丁基 c 濃縮 141870 -51» 201018670 CDI 羰基二咪唑 chex 環己烷 ‘ d 天 dba 二苯亞甲基丙酮 TLC 薄層層析法 DCC 二環己基碳化二亞胺 DCM 二氯甲烧 DEA 二乙胺 DIPEA N-乙基-N，N-二異丙基胺（Htinig氏鹼） DMAP 4-N，N-二曱胺基吡啶 DME 1，2-二甲氧基乙烷 DMF N，N-二甲基曱醯胺 DMSO 二曱亞颯 DPPA 疊氮化二苯基磷醯 dppf 1.Γ-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵 EDC 1-乙基-3-(3-二曱胺基丙基）-碳化二亞胺 EDTA 乙二胺四醋酸 EE 醋酸乙酯 EGTA 乙二醇四醋酸 eq 當量 ESI 電子喷霧離子化作用 Et 乙基 Et20 乙醚 EtOAc 醋酸乙酯 EtOH 乙醇 h 小時 HATU 六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν’,Ν’-四 曱基-錁 hex 己基 141870 -52- 201018670 HPLC 高性能液相層析法 Htinig-驗 N-乙基-N，N-二異丙基胺 i 異 Kat., kat. 觸媒，催化 cone. 濃 LC 液相層析法 sin. 溶液 mCPBA 間-氯過苯甲酸 Me 曱基 MeOH 曱醇 min 分鐘 MPLC 中壓液相層析法 MS 質量光譜法 NMM N-甲基嗎福啉 NMP N-甲基四氫p比0各酮 NP 正相 n.a. 不可取得 PBS 磷酸鹽緩衝之鹽水 Ph 苯基 PMSF 氟化^基續酸 PPCA 丙烷膦酸環酐 Pr 丙基 Py p比咬 pyBOP 六氣構酸本弁二1^坐-1-基-乳基-參-四風p比洛 基-鱗 rac 外消旋 red. 還原作用 Rf(Rf) 滯留因數 RP 逆相 141870 -53- 201018670 RT 環境溫度 SN 親核性取代 TBAF 氟化四丁基銨 TBME 第三-丁基甲基醚 TBTU 四氟硼酸0-(苯并三唑-1-基）-N，N，NW-四曱基 -蘇 TEA 三乙胺 temp. 溫度 tert. 第三 Tf 三氟甲烷磺酸鹽 TFA 三氟醋酸 THF 四氫吱喃 TMS 三曱基麥烧基 【Ret. 滯留時間（HPLC) TRIS 參（羥甲基)-胺基甲烷 TsOH 對-甲苯磺酸 UV 紫外光 本發明之特徵與優點將自下述詳細實例而明瞭，其係以 實例方式說明本發明之基礎，而非限制其範圍： 根據本發明化合物之製備 一般 除非另有述及，否則所有反應均在可市購獲得之裝置中， 使用常用於化學實驗室中之方法進行。對空氣及/或濕氣為 敏感之起始物質係被儲存在保護氣體下，且其相應之反應 及以其之處理係於保護氣體（氮或氬）下進行。 根據本發明之化合物係根據CAS規則，使用軟體Autonom (Beilstein)命名。 141870 -54- 201018670 微波反應係在由Biotage所製造之引發器/反應器中，或在 由CEM所製造之探測器中，於密封容器（較佳為2、5或20 毫升）中進行，較佳係伴隨著攪拌。 層析 關於製備型中壓層析（MPLC)，係使用由Millipore所製造之 矽膠（名稱：Granula矽膠Si-60A 35-70微米，NP相）或由Macherey Nagel 所製造之 C-18 RP-矽膠（RP-相）（名稱：Polygoprep 100-50 C18)。自動化正相層析亦在併用由Isco所製造之CombiFlash Foxy 200離份收集器之CombiFlash Companion XL·裝置上進行。 關於此，係使用可市購獲得之RediSepRf (120克矽膠）單向管 柱。薄層層析法係在由Merck製造之現成矽膠60 TLC板上， 於玻璃（具有螢光指示劑F-254)上進行。 根據本發明實例化合物之製備型高壓層析（HPLC)係以由 以下所製造之管柱進行，Waters (名稱·· XTerra製備型MS C18，5微米，30 X 100毫米，或XTerm製備型MS C18，5微米， 50 X 100 毫米 OBD，或 Symmetrie C18，5 微米，19 X 100 毫米， 或 Sunfire C18 OBD，19 X 100 毫米，5 微米，或 Sunfire 製備型 C 10 微米OBD 50 X 150毫米，或X-Bridge製備型C18 5微米OBD 19 X 50 毫米）、Agilent (名稱：Zorbax SB-C8 5 微米製備型 HT 21.2 X 50 毫米）及 Phenomenex (名稱：Gemini C18 5 微米 AXIA 21.2 X 50 毫 米或 Gemini C18 10 微米 50 X 150 毫米）。H20/ 乙腈或 H20/Me0H 之不同梯度液係用以溶離化合物，同時添加0.1% HCOOH至 水中。 根據本發明實例化合物之在正相上之製備型高壓層析 141870 -55- 201018670 (HPLC)係以由以下所製造之管柱進行，Macherey & Nagel (名 稱：Nucleosil，50-7，40 X 250 毫米）與 VDSoptilab (名稱：Kromasil 100 NH2，10微米，50 X 250毫米）。DCM/MeOH之不同梯度液 係用以溶離化合物，同時添加0.1% NH3至MeOH中。 中間化合物之分析HPLC (反應控制）係使用由以下所製 造之管柱進行，Agilent (名稱：Zorbax SB-C8 ’ 5 微米，21.2 X 50 毫米，或 Zorbax SB-C8 3.5 微米 2.1 X 50 毫米）與 Phenomenex (名 稱：Gemini C18 3微米2 X 30毫米）。分析設備於各情況中亦 裝有質量偵測器。 HPLC-質量光譜/UV-光譜測定法 關於表現根據本發明實例化合物特徵之滯留時間 /MS-ESI+係使用HPLC-MS裝置（具有質量偵測器之高性能液 相層析法）產生。在注射吸收峰下溶離之化合物係被給予滯 留時間 tRet.= 0.00。 HPLC MS 方法 1 HPLC ： Agilent 1100 系列 MS ： Agilent LC/MSD SL 管柱： Waters，Xterra MS C18，2.5 微米，2.1 X 30 毫 米，零件編號186000592 溶離劑： A:具有 0.1%HCOOH之H2〇; B:乙腈（HPLC 級） 偵測： MS :正與負模式 質量範圍： 20 - 900 m/z 流量 1.10毫升/分鐘 141870 -56- 201018670
管柱溫度：40°C
梯度液： 0.00分鐘： 5%溶離劑B
0.00 - 2.50 分鐘：5%— 95% 溶離劑 B 2.50 - 2.80分鐘：95%溶離劑B
, 2.81 -3.10 分鐘：95%—5% 溶離劑 B 根據本發明之化合物係藉由後文所述之合成方法製成， 其中此通式之取代基均具有前文所予之意義。此等方法係 I 意欲作為本發明之說明，而非限制其主題事項及對此等實 例所請求化合物之範圍。在未描述起始化合物之製備之情 況下，其係可市購獲得，或可類似本文中所述之已知化合 物或方法製成。於文獻中所述之物質係根據已發表之合成 方法製成。
反應圖式A
類型I之實例化合物： 具有N-連結之三唑環之根據本發明化合物（類型I)可例 141870 -57- 201018670 如藉由反應圖式A中所示合成途徑（合成方法1-3)之一製 成。 自雜芳族、經保護之胺基酸酯類ED-1開始，在胺基保護 基（對於Boc為例如TFA或HC1)之脫除，以亞硝酸鈉在鹽酸溶 液中之重氮化作用，及所形成重氮鹽與疊氮化鈉之反應後， 獲得疊氮化物中間物A-1。 此等係在與雜芳基炔類ED-2之銅催化之1，3-偶極性環加 成反應中反應（合成方法1)，且依此方式，製成被Ri取代之 三唑環（Α·2)。最後，使所獲得之酯A_2皂化，以形成自由態 酸A-3 (例如乙g旨’使用LiOH或NaOH)，且醢胺偶合係以胺 基成份ED-3進行。 或者（合成方法2)，首先亦可進行皂化作用與醯胺偶合以 形成疊氮化物A-6，自疊氮化物A_1開始，然後實例化合物I 係藉由以炔烴ED-2之最後1，3-偶極性環加成作用而獲得。 自ED-1開始，首先亦可進行皂化作用以形成自由態酸 A-4 ’然後與ED-3醯胺偶合，以形成醯胺A-5 (合成方法3)， 接著反應順序係經由中間物A-6，藉由三唑環之形成而完 成。 實例Μ - 1-207之合成 a)合成A_la之方法
使酯ED-la (743毫克，2.65毫莫耳）懸浮於12.5N鹽酸水溶液 141870 • 58· 201018670 (2.5毫升）中，並在室溫下，將混合物攪拌2小時。添加ι3 毫升H20 ’使混合物冷卻至叱’於其中慢慢添加經冷卻之 NaN〇2水溶液(219毫克，3.18毫莫耳，在35毫升Η"中），並 將混合物攪拌30分鐘。於(TC下，添加NaN3水溶液（2〇9毫克， . 31.8毫莫耳，在3.5毫升40中），並將混合物再攪拌3〇分鐘。 • 將其以水稀釋，且以DCM萃取3x (每次30毫升）^使合併之 有機相在MgS〇4上脫水乾燥，過濾，及蒸乾。使如此獲得之 0 疊氮化物 A.la tRet = 1.42 分鐘；MS (M+H)+= 2〇7) 直接地進一步反應’無需任何其他清洗步驟。 類似合成A-la之方法，另外之疊氮化物Arl係得自其相應 之離析物ED-1。 b)合成A-2a之方法
炔基-1H-吡唑ED-2a (760毫克，3.95毫莫耳）置於Me0H (1〇毫 升）中’並在室溫下與KF(374毫克，6.43毫莫耳）一起攪拌過 夜。然後’添加A-la(546毫克，2.65毫莫耳）、抗壞血酸納（57? 毫克’ 2.91毫莫耳’在2毫升Η；2〇中）及1.2毫升〇.8M CuS04水 溶液’並將混合物在室溫下攪拌過夜。使用迴轉式蒸發器 使反應混合物蒸乾，溶於H2〇中，並以DCM萃取3χ ^使入 併之有機相在MgS〇4上脫水乾燥，過濾，及蒸乾。使殘留物 141870 -59- 201018670 溶於少量DMF中，並藉製備型hplc純化。使冬2&之含產物 之溶離份凍乾。 類似合成A_2a之方法，另外之中間物A_2係得自其相應之 成份Α·1與ED-2。 c)合成A-3a之方法
使A-2a (530毫克，L70毫莫耳）溶於吆〇 (3毫升）與]^〇11 (1.5毫升）中’與1OM氫氧化鈉溶液（6 〇毫升）合併，並在恥 C下擾拌2小時。以鹽酸使混合物中和，並使用迴轉式蒸發 器蒸乾。使殘留物溶於少量DMF中，且藉製備型HpLC純化。 使A·33之含產物之溶離份（HPLC-MS : tRet = 0.36分鐘；MS (M+H)+= 299)凍乾。 類似此方法，其他自由態酸A_3係得自其相應之酯類Α·2。 d)合成實例化合物1-1之方法（方法a _使用GH〇SEZ試劑之 活化作用）
將A-3a (55.8毫克，0.19毫莫耳）置於DCM (3毫升）中與卫 氯-Ν’Ν·2-二甲基丙婦基胺（43微升，〇19毫莫耳）合併，並在 141870 •60- 201018670 至溫下攪拌過夜。添加已溶於DCM與DIPEA (79微升，0.46 毫莫耳）中之5-第三-丁基-異噚唑_3_基胺ED_3a (25 5毫克，〇 18 毫莫耳），且將混合物在室溫下攪拌3小時。然後，使用迴 轉式蒸發器使其蒸乾，使殘留物溶於少量DMF中，並藉製 備型HPLC純化。使Ι·ι之含產物之溶離份（HpLC MS : tRet = 1.47 分鐘；MS(M+H)+=421)凍乾。 )
e)合成實例化合物1-4之方法（方法B -以HATU之活化作用
將A-3a (75.2毫克，0.25毫莫耳）置於THF (3毫升）中，與HATU (112毫克’ 0.35毫莫耳）及DIPEA (50微升，〇.3〇毫莫耳）混合， 並在室溫下授拌30分鐘。然後’添加5-第三-丁基_2-甲基-2H-吡唑-3-基胺ED-3b(47.1毫克.’ 0.31毫莫耳），並將混合物在室 溫下留置過夜，且於5(TC下再攪拌24小時。接著，使用迴 轉式蒸發器使其蒸乾，使殘留物溶於少量DMF中，並藉製 備型HPLC純化。使1-4之含產物之溶離份（hplc-MS : tRet = 1.38 分鐘；MS(M+H)+= 434)凍乾》 幻合成實例化合物1-56與Ι·61之方法 141870 -61- 201018670
使A-3a (1.30克，3.05毫莫耳）按反應方法d)中所述活化， 並與ED-3c (1.00克，3.07毫莫耳）反應。使1-56之含產物之溶 離份(HPLC-MS : tRet_= 2.02 分鐘；MS (M+H)+= 534/536)凍乾。 將1-56(75毫克，0.14毫莫耳）與NaOtBu (55毫克，0.56毫莫 耳）、Pd2(dba)3(25毫克，〇.〇3毫莫耳）及聯苯_2_基-二_第三叮 基-填烷（19毫克，0.06毫莫耳）置於ι，4-二氧陸圜（2毫升）中， 與嗎福啉（50微升’ 0.57毫莫耳）混合，並在45eC及氬氣下， 於密封小玻瓶中攪拌過夜。然後，將反應混合物過濾，以 DMF與H2〇稀釋’並藉製備型HPLC純化。使1-61之含產物之 溶離份（HPLC-MS : tRet = 1.86 分鐘；MS (M+H)+= 541);東乾。 g)合成實例化合物1-126與1-97之方法
Pd(dppf)CI2,1<2〇03 ^ 1,4-二氧 ft 園 BocN
將3-溴基-5-三氟甲基-4-甲基-硝基苯（1·〇ι克，3.55毫莫耳）、 4-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍園_2·基）_3.6_二氫_2Η_吡啶巧緩 201018670 酸第三-丁醋（1.38 克，4.45 毫莫耳）、Pd(dPPf)Cl2 · CH2a2 (434 毫克，0.53毫莫耳）及K2C〇3(1.61克，116毫莫耳）在保護氣體
下，置於1，4-二氧陸圜（10毫升）與(3毫升）中，並在1〇〇 C下攪拌1.5小時。於冷卻後，將反應混合物以DCM與 稀釋，並分離出水相。將有機相經過石夕膠過濾，使用.迴轉 式蒸發器蒸乾，使殘留物溶於Et0Ac中，並以飽和Naa溶液 洗滌。使有機相在MgS〇4上脫水乾燥，過濾，及使用迴轉式 蒸發器蒸乾。進一步使用如此獲得之中間化合物（HpLC_MS: tR e t. = 2.34分鐘），未進行任何其他純化步驟。 將所獲得之中間化合物（1.30克，2.36毫莫耳）置於Et0H (15 毫升）中，與NHUCl溶液(67毫克，1.26毫莫耳，在20毫升h2〇 中）合併’並加熱至75°C。分批添加Fe碎片（1.36克，24.4毫 莫耳），並將混合物在75°C下攪拌30分鐘。使反應混合物經
過玻璃纖維濾器過濾，以MeOH洗滌，並使用迴轉式蒸發器 使濾液蒸乾。進一步使用如此獲得之ED-3d，未進行任何其
Μ 26 將A-3a (839毫克，2.35毫莫耳）與ED_3d (609毫克，2.04毫莫 耳）置於THF (8毫升）t，並與NEt3(1.6毫升，11.5毫莫耳）合 併。添加丙烧膦酸環if (3.1毫升，50%，在DMF中，531毫 141870 •63· 201018670 莫耳），並將混合物在室溫下授拌25小時。使用迴轉式蒸 發器使反應混合物蒸乾，使殘留物溶於少量DMF中，並藉 製備型HPLC純化。使仍然經B〇c_保護之實例化合物“26之 含產物之溶離份（HPLC-Ms: tRet =22〇 分鐘；ms(m+h)+= 635) 凍乾。 將仍然經Boc-保護之實例化合物（241毫克，〇 38毫莫耳）置 於1,4-二氧陸園（5毫升）中，與濃Ηα(1毫升）合併，並在室溫 下攪拌2小時。使用迴轉式蒸發器使反應混合物蒸乾，使殘 留物溶於少量DMF與AO中，並藉製備型hplc純化。使W26 之含產物之溶離份（HPLC-MS: tRet = 1.79分鐘；MS (M+H)+ = 537)凍乾。
將1-126 (75毫克’ 0.14毫莫耳）置於DCM (1.5毫升）中，與 AcOH (40微升，〇.7〇毫莫耳）及乙醛（16微升，0.28毫莫耳）合 併’並攪拌30分鐘。然後’添加參乙醯氧基硼氫化鈉（51毫 克’ 0.24毫莫耳）’並將混合物在室溫下攪拌2天。使用迴 轉式蒸發器使反應混合物蒸乾，使殘留物溶於少量MeOH與 AO中，並藉製備型HPLC純化。使1-97之含產物之溶離份 (HPLC-MS : tRet = 1.98 分鐘；MS (M+H)+= 565)凍乾。 h)合成A-6a之方法 141870 201018670
使A-la (1.49克，7.08毫莫耳）溶於水（1毫升）與EtOH (7.5毫 升）中，與氫氧化鈉溶液（8M，3.5毫升）合併，並在4〇°C下授 拌2小時。使反應混合物蒸乾，使仍然潮濕之殘留物溶於鹽 酸中’及過濾。使濾液再一次蒸乾，溶於少量DMF中，並 藉製備型HPLC純化。使自由態綾酸之含產物之溶離份凍 乾0 將自由態菸鹼酸(75毫克’ 0.42毫莫耳）置於DCM (2.5毫升） 中，與1-氣-N，N.2-三甲基丙烯基胺（145微升，1.1〇毫莫耳）混 合’並在室溫下攪拌3.5小時。添加苯胺ED_3e (1〇4毫克，〇 43 笔莫耳）與DIPEA (108微升，0.63毫莫耳），並將混合物在室 溫下攪拌1小時。使反應混合物蒸乾，溶於少量1)河1?中，並 藉製備型HPLC純化。使A-6a之含產物之溶離份(HPLC_MS : tRet.= 2.10 分鐘；MS (M+H)+= 405)來乾。 類似此方法，其他疊氮化物A_6可得自其相應之疊氮化物 A-1。 i)合成實例化合物1-15之方法 141870 •65· 201018670
使ED-2b (66.2毫克，0.26毫莫耳）溶於MeOH (3毫升）中，與 KF (29.4毫克，0.51毫莫耳）混合，並在30°C下攪拌3小時。 然後，添加A-6a (71.0毫克，0.18毫莫耳）、0.8M CuS04水溶液 (22微升，0.02毫莫耳）及抗壞血酸Na (36.3毫克，0.18毫莫耳）， 並將混合物於40°C下再攪拌4天。使用迴轉式蒸發器使反應 混合物蒸乾，使殘留物溶於少量DMF中，並藉製備型HPLC 純化。使1-15之含產物之溶離份（HPLC-MS: tRet.= 1.84分鐘； MS (M+H)+= 571)凍乾。 j)合成A-4a之方法
使ED-la (28.4克，101毫莫耳）溶於MeOH (120毫升）與H20 (100毫升）中，與氫氧化鈉溶液（80毫升，2M，在H20中）混 合，並在120°C下攪拌8小時。然後，使用迴轉式蒸發器脫 除揮發性成份，並以鹽酸（2N)使殘留物慢慢酸化至pH 4，於 此段時間内，部份量之A-4a (HPLC-MS : tRet.= 0.34分鐘；MS (M+H)+= 253)係以固體沉澱，將其藉過濾分離。將濾液以 EtOAc萃取三次 > 在MgS04上脫水乾燥 > 過濾 > 並使$迴轉 141870 -66- 201018670 式蒸發器蒸乾，同時單離另外之產物A-4a。 k)合成A_5a之方法
ED-3a 將丙烷膦酸環酐（52.5毫升’ 50% ’在EtOAc中）慢慢逐滴添
加至 THF (159 毫升）中之 A-4a (14.7 克，58.4 毫莫耳）、ED-3a (9.06 克’ 62.7毫莫耳）&NEt3(27毫升，ι95毫莫耳）内，並將混合 物在室溫下攪拌過夜◊於反應混合物之過濾後，使用迴轉 式蒸發器使濾液蒸乾，並將殘留物與H20合併，於此段時 間内，A-5a (HPLC-MS : tRet. = 1_83 分鐘；MS (M+H)+= 375)係以 固體 >儿殿’將其濾出，並進一步使用，無需任何其他純化 步驟。 1)合成A-6b之方法
1. 12.5NHCI 咖 2. NaN02, NaN3
為使Boc保護基分裂，將A_5a (20.5克，54.8毫莫耳）置於 12.5N鹽酸（15毫升）中，並在室溫下攪拌過夜。然後，使反 應混合物冷卻至〇°C，於其中慢慢逐滴添加NaN〇2 (4.88克， 70.8毫莫耳）在％ 〇中之經預先冷卻溶液’並將混合物再授 拌90分鐘。接著，於(^^下，慢慢添加已溶於H2〇中之NaN3 (4.39克’ 66.9毫莫耳），並將反應混合物攪拌3〇分鐘。藉由 141870 -67- 201018670 以咏〇稀釋，形成沉澱物，將其濾出，並溶於dcm*。將 有機相以％〇萃取兩次，並使用迴轉式蒸發器蒸乾。使A_6b (HPLC-MS : tRet_= 1.70 分鐘；MS (M+H)+= 301)自少量異丙醇再 結晶，以使其純化。 類似方法k)與1)，另外之疊氮化物Α·6係得自其相應之羧 酸類Α-4與胺類ED-3，使用醯胺類A_S作為中間化合物。 m)合成實例化合物1-34之方法
1-34 將5-漠-晚咬-3-叛甲路（1.48克，7.71毫莫耳）與das bESTMann_ OHIRA試劑（2.03克，10.6毫莫耳）置於MeOH (2〇毫升）中與 K：2C〇3 (1.16克，8.37毫莫耳）合併，並在室溫下攪拌12小時。 然後’使用迴轉式蒸發器使反應混合物蒸乾，使殘留物溶 於DCM中，並以Η2 Ο萃取三次。使有機相在MgS〇4上脫水乾 燥，過濾，並使用迴轉式蒸發器蒸乾。獲得ED_2c (HPLC MS : tRet. = 1.37分鐘）’將其進一步使用’無需任何其他純化步驟。 將ED-2c (1.67克，9.15毫莫耳）置於MeOH (40毫升）中，首 先與A-6b (2.00克，6.66毫莫耳）合併，並於5分鐘後，連續地 與抗壞血酸鈉水溶液（6.0毫升，1M)及CuS〇4水溶液（14毫升， 0.1M)合併’且在45°C下授拌48小時。然後，使用迴轉式蒸 發器使反應混合物蒸乾，使殘留物溶於1^0中，並濾出所 形成之沉澱物。將固體與飽和EDTA溶液一起攪拌，再—次 141870 -68- 201018670 滤出，並獲得工-34 (HPLC_MS: tRet= 1.79 分鐘；MS (M+H)+ = 482/484)。關於進一步純化，使一些固體溶於DMF中，並藉 製備型HPLC純化。使1_34之含產物之溶離份凍乾。 η)合成實例化合物1-39之方法
NaOtBu, Pd2(dba)3 (tBu)2(BiPh)P 1,4-二氧陸園
Oh
將1-34 (66毫克，0.14毫莫耳）、NaOtBu (65毫克，0.65毫莫 耳）、聯苯-2-基-二-第三-丁基-磷烷（16毫克，0.06毫莫耳）及 Pd2(dba)3(35毫克，0.04毫莫耳）在保護氣體大氣下，置於Μ· 二氧陸圜（2毫升）中，與N-曱基六氫吡畊（60毫克，0.60毫莫 耳）合併，並在45°C下，於密封反應容器中攪拌過夜。然後， 將反應混合物以H20與DMF稀釋，並藉製備型HPLC純化。
使1-39之含產物之溶離份（HPLC-MS: tRet.= 1.62分鐘；MS (M+H)+=502)凍乾。 〇)合成實例化合物1-187之方法
將5-溴基菸鹼酸（3.44克’ 17.0毫莫耳）置於THF (40毫升） 中’與CDI (3.00克，18.5毫莫耳）合併，並在5(TC下攪拌2小 141870 -69- 201018670 時。然後，當以冰冷卻時，將反應混合物傾倒在NaBH4水溶 液（600毫克，15.9毫莫耳，在100毫升H20中）上，於室溫下 攪拌3天，並以DCM萃取7x。使合併之有機相在Na2S04上脫 水乾燥，過濾，並使用迴轉式蒸發器蒸乾。進一步使用如 此獲得之（5-溴基吡啶-3-基）-曱醇（HPLC-MS : tRet.= 0.21分鐘； MS (M+H)+= 188/190)，未進行任何其他純化步驟。 將（5-溴-吡啶-3-基）-甲醇（3.00克，16.0毫莫耳）在保護氣體 下，置於THF (60毫升）與NEt3(6毫升）中，與Cul (100毫克， 0.53 毫莫耳）、（PPh3)2Cl2(430 毫克，0.61 毫莫耳）、PPh3(180 毫 克，0.69毫莫耳）及TMS-乙炔（2.9毫升，20.9毫莫耳）合併，並 在80°C下攪拌1小時。使用迴轉式蒸發器使反應混合物蒸 乾，並藉正相層析純化（DCM/MeOH ; 90:10)。使用迴轉式蒸 發器，使ED-2d之含產物之溶離份蒸乾（HPLC-MS: tRet.= 1.81 分鐘；MS (M+H)+= 206)。
將ED-2d (1.00克，3.30毫莫耳）置於MeOH (20毫升）中，與 KF (310毫克，5.33毫莫耳）混合，並在室溫下攪拌2小時。 然後，連續添加MeOH (20毫升）中之A-6b (300毫克，1.00毫莫 耳）、抗壞血酸鈉水溶液（2.5毫升，1M)及CuS04水溶液（788 微升，0.8M)，並將混合物於50°C下攪拌4小時。使用迴轉式 141870 -70- 201018670 蒸發器脫除MeOH，並將殘留物與H2〇合併。濾出所形成之 經曱基化合物之所形成沉澱物，在真空乾燥器中乾燥，及 進一步使用’未進行任何其他純化步驟。 將羥曱基化合物之粗產物（1·4克，3.23毫莫耳）置於Dcm ， （3〇毫升）與DMF(3毫升）中’與s〇C12(3.0毫升）合併，並回流 • 1小時。然後，使用迴轉式蒸發器使反應混合物蒸乾，溶於 DCM/Me〇H中，濾出產物之所形成沉澱物，並藉正相層析純 • 化（DCM/Me0H;梯度液自100:0至40:60)。使用迴轉式蒸發器， 使最初獲得為另外令間產物之氣基曱基化合物之含產物溶 離份(HPLC-MS : tRet = 1.68 分鐘；MS (M+H)+= 452)蒸乾。 將所獲得之氯基甲基化合物（80.0毫克，〇18毫莫耳）置於 DCM (3毫升）與!)!^ (1毫升）中，與二甲胺（17毫克，〇·35毫 莫耳）合併，並在5(TC下攪拌過夜。然後，使用迴轉式蒸發 器使反應混合物蒸乾，並藉製備型HpLC純化。使^87之含 產物之溶離份(HPLC-MS: tRet = 1.57 分鐘；MS (M+H)+= 461) ❿ 凍乾。 類似關於合成實例化合物WW、1-56、1-61、^7及 . 之上述反應方法幻至幻（合成方法1)，或關於合成實例化合 物^玷之幻、抝及〇 (合成方法2)，或關於合成實例化合物 1-34、Γ·39及以於之力至的（合成方法3)，於下表i (實例w 至1-207)中之類型工之其他實例化合物或可比較之其他實例 可得自其相應之先質，其係為可市購獲得，或係藉文獻上 已知之方法製成。 141S70 -71 - 201018670 表1
實例化合物1_1至1-207 # 結構 tRet (HPLC) [分鐘】 MS (M+H)+ 1-1 \ 1.47 421 卜2 1.57 443 I-3 1.80 540 141870 72- 201018670 141870 # 結構 W (HPLC) [分鐘I MS (M+H)+ 1-4 Ν^\χΝ：/ 1.38 434 1-5 \n 1-6 v ~p χΑν 1.98 554 1-7 ,V ~Ρ 1.84 472 1-8 么 \χ‘,Ν 1.73 456 1-9 'y 1.37 553 MO f ν ~jy xAy 1.89 558 M1 v -<y M2 F FVF -\J 1.96 525 •73- 201018670 141870 # 結構 w (HPLC> [分鐘】 MS (M+H)+ M3 1.80 543 1-14 F FVF syJ 1.54 489 1-15 ο^Ψ pF F 1.84 571 1-16 (λ'ψ JP "V sp xA^x7 1.69 586 Μ 7 Ο^Ψ S^N 1-18 1.65 524 1-19 Ι-20 p 1.98 552 -74- 201018670 141870 # 結構 tReL (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ 1-21 1.52 405 I-22 \叉 / rP I-23 V P 1.42 427 -24 1.85 553 1-25 /〇ΧΧ〜、/ 1.91 571 1-26 2.21 581 1-27 x > 1.59 434 1-28 -75- 201018670 141870 # 結構 tRet (HPLC) [分鐘】 MS (M+H)+ 1-29 1.72 456 1-30 1,42 471 1-31 I-32 F5cF 乂灸 1.71 480 1-33 ,γ兮 1.78 509 1-34 °^\χΝ" 1.85 482/484 1-35 Q 1.63 489 1-36 Qh \ ι户 〇^b\vnvN 1.67 503 -76- 201018670
141870 # 結構 tRet (HPLC) [分鐘I MS (M+H)+ 1-37 9 HN 1.59 489 1-38 P -Nv 1.68 503 1-39 、〇” 1.62 502 1-40 P 1.62 503 1-41 HNv \χ rP '二 Λτγ^'Ν 1.61 477 I-42 1.13 421 1-43 V Ϋ 2.04 557 -77- 201018670 # 结構 tReL (HPLC) 【分鐘I MS (M+H)+ 1-44 χΑν：》 195 591 1-45 χΑ\χΝ：> 179 577 1-46 2.05 551 1-47 V / 2.03 608 1-48 Ηί/^° 1.91 614 1-49 V > 一 cA^cc^ 2.10 576 1-50 γΗ^ώΒι^〇 1.87 580 1-51 Ϋ S^N rVf r? χΑ^χ、/ 1.82 545 141870 -78- 201018670
141870 # 結構 W(HPLC> [分鐘】 MS (M+H)+ 1-52 1.94 533 1-53 2,09 559 1-54 ν ~b 1.96 547 1-55 V ~b 2.10 561 1-56 v ~b XX, 2.02 534/536 1-57 ~p 2.03 568 1-58 γο^\χ；Ν 1.92 568 1-59 v ~<y xAw 1.85 554 1-60 V Jjr χΑ\χ;" 1.86 542 -79- 201018670 141870 # 結構 tRet. (HPLC) [分鐘] MS (Μ+Η)+ 1-61 v -Jy 1.86 541 卜62 1.97 520/522 I-63 、Ν·^\ 1.93 568 1-64 1.59 456 1-65 ~h 1.89 568 1-66 ^ ~b 2.20 539 1-67 1.87 538 1-68 Υ ~Ϋ 1.84 499 1-69 FV ~p ο^Λχ》 1.72 527 -80- 201018670 141870 # 結構 tRet (HPLC) [分鐘】 MS (M+H)+ 1-70 v -Jy 1.81 542 1-71 v -Jy 1.92 556 I-72 1.82 509 1-73 v ~b 2.01 « 513 1-74 v -b 〇A\^n 2.03 525 1-75 v ~jy 1.78 485 1-76 v 十 1.81 554 1-77 v -jy >..〇Άλ〇5’ 、N^\ 1.81 554 1-78 v ~b 1.77 528 -81- 201018670 141870 # 结構 tRet (HPLC) [分鐘] MS (Μ+ΗΓ 1-79 1.65 506 _80 1.50 404 1-81 w? 1.62 432 Ι-82 "L ο X 1.48 410 Ι-83 1.49 409 卜84 1.60 433 Ι-85 1.89 569 Ι-86 ^ ~p .〇Α«\χ;" 1.88 539 Ι-87 fv -Jy .〇Α«\χ;" 1.86 537 -82- 201018670 141870 # 结構 W (HPLC) [分鐘】 MS (M+H疒 1-88 v ~b 1.81 523 1-89 sp 1.73 459 1-90 0/ 2.13 572 1-91 〇Xfi ^ 2.00 538 1-92 1.80 485 1-93 v ~b 2.01 513 1-94 Y ·~ρ 1.90 557 1-95 Av jy 1.90 557 1-96 1.79 573 -83- 201018670 # 结構 w (HPLC) 【分鐘】 MS (M+H)+ 1-97 1.98 565 1-98 ~b 2.09 591 1-99 fv ~b yoA^X7 2.21 593 MOO fV ~b β^κ\χΝ：/ 1.87 534 Μ 01 v ~b .〇Α\χ;" 1.71 554 1-102 FV ~p 1.88 529 1-103 1.82 543 1-104 F5cF ^ Ο^,Ι^Ο 1.93 555 1-105 1.94 557 141870 -84· 201018670 Φ 141870 # 結構 tRet (HPLC) 【分鐘] MS (M+H)+ 1-106 ν ~b 1.76 499 1-107 v ~b 1J9 513 1-108 v -Jy 九 1.93 527 1-109 v ~p 、。^ 1.80 543 1-110 v ~p 1.59 485 1-111 V ~p 1.77 511 1-112 V -p 、。〜 1.82 573 Μ13 ΗΟν^υΙ,Λ^Ν./ 1.56 502 1-114 v ~ρ 〇Α\χ;" 2.10 537 -85- 201018670 141870 # 結構 tReL (HPLC) [分鐘】 MS (M+H)+ 1-115 γ ~b 1.71 506 1-116 1.89 555 M17 1.83 519 1-118 ^ ~h oA^cc7 1.79 553 1-119 -<y 1.80 556 1-120 F FVF ~\J 1.80 568 1-121 F FVF ~\J Ο Τ »\χΝ：/ 1.95 525 Μ 22 v -jy 1.73 541 Μ 23 〇N^〇LfiX^^fC/ 1.93 514 -86- 201018670
141870 # 結構 w (HPLC) [分鐘】 MS (M+H)+ 1-124 /ο ^ 1J4 540 1-125 v ~jy 1.90 551 1-126 ν ~p οΑΛχ7 1.79 537 1-127 2.09 548 1-128 xAVtx- 1.85 547 1-129 1-130 ν ~p 2.03 539 1-131 v ~p 九 2.05 541 1-132 v -jy 1.89 527 87- 201018670 141870 # 結構 tRet (HPLC) [分鐘] MS (M+H疒 1-133 1-134 L Q 175 516 1-135 Q 1.69 546 1-136 6 b、 1.68 572 1-137 1.81 542 Μ 38 >-V.B 1.68 490 88- 201018670
141870 # 结構 W(HPLC) [分鐘】 MS (M+H)+ 1-139 °b 2.01 570 1-140 X > 1.75 530 1-141 、n^( \x rP 1.76 504 1-142 Ϋ p 1.93 557 1-143 5 \x ^ 1.75 516 1-144 〇 t, ^ 1.72 524 89- 201018670 141870 # 結構 tRet (HPLC) [分鐘】 MS (M+H)+ 1-145 、〆 ώ 1.74 516 1-146 Ο. 1.75 553 Μ 47 Q, 2.04 545 1-148 二 Q V^N 1.46 546 1-149 、 ρ 1.53 516 1-150 Q,、 1.58 515 90- 201018670
141870
# 結構 W(HPLC) [分鐘I MS (M+H)+ 1-151 -{ 夕1 1.58 529 1-152 1.89 552 1-153 \ 夕 Ν'Λ«\χ^Ν 1.21 547 1-154 b 1.19 516 1-155 〇 1.82 541 1-156 A 〇 >N -91- 201018670 141870
# 結構 tRet (HPLC) 【分鐘] MS (M+H)+ Μ 57 1-158 b 1-159 A〇 Np 1-160 卜161 1-162 -i \ P 92- 201018670
141870 # 結構 tReL (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ Μ 63 A 〇 Μ 64 Ν—Ν 1.81 530 1-165 '〇 \ i ^ 〇,入Λ〇：〔ν> 1.81 528 1-166 Q Q 〇、N〜 1.93 556 1-167 Q 1.81 544 1-168 HO—\ >一N 1.52 546 93- 201018670 141870 # 結構 tRet (HPLC) [分鐘】 MS (M+H)+ 1-169 1.70 560 1-170 V-N 1.65 560 1-171 Va Q/、 2.14 544 1-172 1.96 544 1-173 °"〇 2.24 584 Μ 74 nQ 1.74 528 • 94- 201018670
141870 # 結構 tRet (HPLC) [分鐘I MS (M+H)+ 1-175 1.58 541 1-176 154 573 1-177 Q Xji夕 iTY^ 1.66 513 1-178 Q l^^^s〇C、N"N 1.66 512 1-179 H〇rb, 1.43 532 卜180 \Q” 1.09 502 -95- 201018670 141870 # 結構 tRe,.(HPLC) [分鐘】 MS (M+H)+ Μ 81 1.86 552 1-182 f^q ^«VrN^ 1.89 570 Μ 83 1.42 488 1-184 0"v^ 1.53 503 1-185 X c> 1.69 487 Μ 86 〇0 1.50 516 1-187 X > 1.57 461 -96- 201018670
141870 # 結構 w (HPLC) [分鐘J MS (Μ+Η)+ 1-188 "1 5 ^ 〇、ν 1.59 530 1-189 "1 5 ^ 1.75 523 1-190 乂 V〇> 1.68 544 Μ 91 Ο 〇ν^η 1.77 475 1-192 Ό 1,65 505 1-193 〇ν^η 1.65 505 Μ 94 ΗίΝ-χ^ 1.37 433 Μ 95 % 1.80 570 -97- 201018670 141870 # 结構 W(HPLC) [分鐘】 MS (M+H)+ 1-196 d HNv 1.49 571 I-197 >厂〇,、 1.80 574 1-198 "Q 1.61 534 1-199 Q HNv 1.76 554 I-200 P 1.86 558 1-201 \x> 1.64 560 98- 201018670
141870 # 結構 tRet (HPLC) [分鐘1 MS (M+H)+ 卜202 、〇 1.61 516 1-203 乂〇 \-Nn 1-204 2.15 558 卜205 Q 1.60 585 1*206 01) \χ ^ 〇Ά|^^ργΝ'Ν,,Ν 172 586 1-207 k Q,、 -99- 201018670
反應圖式B ΑγΎ1 χ2、Χ 人 R3 (FT = —般羧基保護基，例如 烷基，芊基> PG*—般胺基保護基，例如 Boc) ED-1
W*N，V = CH 或 W = CH.V*N 或 W, V = CH 1. 去除保護 2. H2S04p NaN02,Cul, ΚΙ 合成方法2 R2、 1.皂化作用 Ί 2 X、y1人【 B-3 r3 2.醯胺連结 R—NH2 ED-3 r-o^tV1 1.皂化作用 Όη 合成方法1
Cw
Cult 配位ί», Oh ^Ν^Χγθ" H Χ2、Χ 人 R3 由化作用 HO 2 丄 2.Cul,配位«，鹼 W3 R3 Β·1 _ Ri-B(OR”)2 ED4, <Pd>,鹼
類型II之實例化合物： 具有N-連結之吡咯、吡唑或咪唑環之化合物（類型II)可例 如藉由反應圖式B中所示合成途徑（合成方法1與2)之一製 成。 所使用之離析物係再一次為雜芳族、經保護之胺基酸酯 類ED-1。此等係於胺基之保護基已在硫酸亞硝酸鈉溶液中， 於碘化銅與碘化鉀存在下被分裂之後，被轉化成碘化物Z-1 (SANDMEYER反應）。 碘化物Z-1可接著首先被皂化（合成方法1)，然後以使用 銅催化作用之ULLMANN反應之方式被p比B各、咪。坐或p比α坐取 代，以獲得酸類Β-1。使用例如溴、碘、Ν-溴基琥珀醯亞胺、 Ν-碘基琥珀醯亞胺或其他文獻上已知之i化試劑之選擇性 鹵化作用，及與雜芳基硼酸或雜芳基硼酸衍生物 141870 -100- 201018670 R1 B(OR”)2 (ED-4)之後續鈀催化之SUZUKI交叉偶合反應，會導 致自由態酸類Β·2。若需要，則羧酸酯-C(0)0R'之皂化作用 亦可僅在類似ULLMANN取代、鹵化作用及SUZUKI反應之順 序後進行，因為此三種轉變亦可以酯進行。最後，類型Π 之化合物係藉由與成份ED-3之醯胺偶合而獲得。 或者（合成方法2)，改變反應順序，且首先與胺基成份 ED-3之醯胺偶合以形成碘化物B-3，係在Z-1之皂化作用後 直接進行。在已進行類似ULLMANN取代以類似合成方法1 獲得B-4之後，及在選擇性鹵化作用與SUZUKI反應之後，亦 獲得類型II之化合物。
反應圖式C
R\
III
1. 皂化作用 2. 醢胺速結 R—NHj ED-3 N Η
合成方法2 類型III之實例化合物： 具有C-連結之三唑環之化合物（類型III)可例如藉由反應 圖式C中所示合成途徑（合成方法1與2)之一製成。 自碘化物Z-1 (參閱反應圖式B)開始，首先使酯官能基分 裂（合成方法1)，然後進行與三甲基矽烷基乙炔及Cul之鈀 141870 -101 - 201018670 催化SONOGASHIRA交叉偶合反應，以獲得炔烴C-1。其接著 為在C-1與雜芳基疊氮化物ED-5間之銅催化之1,3-偶極性環 加成作用，因此形成c_連結之三唑環。經由與根據反應圖 式A之N-連結三唑環之形成比較，關於因此引進之基團， 反應性"1，3-偶極”與”親偶極”係明確地被逆轉。與胺類ED_3 之最後醯胺偶合會導致化合物ΠΙ。若需要，則根據合成方 法1之息化作用亦可在此醯胺偶合之前進行，因所有轉變亦 可與酿官能基比較。根據合成方法2，實例化合物ΙΠ可替 代地藉由與合成方法1中反應順序不同之次序製成。
反應圖式D
合成方法1 1. 皂化作用 2. <Pd>,缝,Μ
R·
基，例如
<Pd>, ik, Z-3 1. 皂化作用 2. 籬坡連結 R2NH2 ED-3 合成方法2
類型IV之實例化合物： 具有C-連結之吡咯、α + , , ^ 吡唑或咪唑環之化合物（類型IV)可 例如藉由反應圖式t) Φ 6H·-人〇、、 1 , 千所不〇成途徑（合成方法1與2)之一 141870 201018670 製成。 自碘化物ζ_ι開始，在皂化作用之後，鈀催化之交叉偶合 反應係以硼酸衍生物Z.3進行（合成方法1}，以獲得中間物 D-1。於最後醯胺化作用之後，獲得最終化合物w。若需要， • 則所述之皂化作用亦可正好在此最後醯胺化作用之前進 • 行。關於此順序所需要之成份Z-3係事先製成，自吡咯、，米 唑或吡唑開始，在與其相應之雜芳基#化物£〇_6之銅催化 • 交叉偶合反應中，於雜芳基上，使用例如漠、碘、N_溴基 玻拍酿亞胺、NM基㈣酿亞胺或其他文獻上已知之齒化 試劑之後續齒化作用，及與雙-品响可職之最後叙催化交 又偶合反應。 根據合成方法2，合成方法1之反應步 排，且化合物rv係經由中間物c_3(參閱反應圖二重 141870 -103· 201018670
反應囷式E 部份1 (R·= —般羧基保護基》例如 坑基，苄基>
合成方法1
1. 皂化作用 2. 釀胺連结 R2NH2 ED-3
V
VI-A 部份2
VI-B 類型V、VI-A及νΐ_Β之實例化合物： Λν^ΒΓ 〜人R3 於各情況中具有經由4-位置所C-連結之η米哇環（類型v)或 具有經由4-或2-位置所C_連結之嘧唑環（類型w· A與類型 VI-B)之化合物可藉由環化作用，得自碘化物(反應圖式 E)。為合成類型V與VI_A之實例化合物（部们），係使蛾化 141870 -104- 201018670 物Ζ-l在第一個反應步驟中，藉由iprMgCl，於CuCN存在下 金屬化，然後與氯化氯乙醯反應，以獲得α_氣基酮類。 Ε·1與雜芳基脒類ED-7之反應會導致咪唑中間物Ε_2 (合 成方法1) ’然而與雜芳基硫醯胺ED-8之反應會產生ρ塞嗤中 . 間物Ε-3 (合成方法2)。Ε-2與Ε-3兩者可接著在皂化作用之 . 後進行醯胺酸化，以形成最終化合物。 為合成類型VI-B之實例化合物（部份2)，係使碘化物 φ 在第一個反應步驟中皂化，然後使用鈀催化作用，轉化成 爛酸衍生物Ε-4，例如經由與雙-品吶可硼烷反應。藉由兩 個連續鈀催化之SUZUKI反應，首先嘧唑環係以2,4-二溴基嘧 °坐被引進（中間物E-5)，然後基團R1係經由硼酸類或硼酸衍 生物ED-4被引進（中間物E-6)。經由與胺類ED-3之最後醯胺 連結’獲得類型VI-B之最終化合物。若需要，則所述之皂 化作用亦可正好在此最後醯胺化作用之前進行。
反應圖式F 部份1 —般羧基保讓基，例如 烷基，芊基）
141870 •105- 201018670
類型VII之實例化合物（反應圖式F部份1): 具有經由2-位置所C-連結之咪唑環之化合物（類型VD)可 藉由環化作用，得自碘化物Ζ-1。後者係在第一個反應步驟 中被CuCN取代，以形成腈類F-1，並藉由胺解轉化成脒類 F-2。咪唑環係經由與雜芳基-α-溴基甲基酮類ED-9之反應而 形成，最後使中間物F-3皂化與醯胺酸化。經由與根據反應 圖式Ε在4位置上經C-連結之咪唑環（類型V)之合成比較， 關於如此引進之基團，反應性"幽基酮”與”脒”係完全被 逆轉。 類型VIII_A之實例化合物（反應圖式F部份2): 可獲得具有經由2-位置所C-連結之嘧唑環之化合物，自棚 酸衍生物E-4 (參閱反應圖式E)開始。藉由兩個連續纪催化 141870 -106· 201018670 之SUZUKI反應’首先嘧唑環係以2,5-二溴基塞唑被引進（中 間物F-4) ’然後基團R1係經由硼酸類或硼酸衍生物£1)_4被 引進（中間物F-5)。經由與胺類ED-3之最後醯胺連結，獲得 類型VIII-A之最終化合物。若需要，則關於私4 (參閱反應圖 . 式Ε)合成所述之皂化作用亦可正好在此最後醯胺化作用之 前進行。 類型VIII-B之實例化合物（反應圖式ρ部份3): φ 可獲得具有經由5-位置所C-連結之噻唑環之化合物（類型 VIII-B) ’自硼酸類或硼酸衍生物Ε_4開始。 首先，在第一個鈀催化之SUZUKI交又偶合反應中，使硼 酸類或硼酸衍生物ED-4與2,5-二溴基嚏唑反應，以引進圮。 在與硼酸衍生物Ε·4之另一個SUZUKI反應中，獲得羧酸類 F-6，然後使其在與胺類ED_3之後續醯胺偶合中轉化成類型 vra_B之最終化合物。
反應圖式G
類型IX之實例化合物： 具有經由5-位置所C_連結之吡唑環之化合物（類型ιχ)寸 藉由環化作用，得自炔類C-4 (參閱反應圖式〇，其係以曱 苯磺醢基腙類進行環加成作用。曱苯磺醯基腙類係自其相 應之雜芳基醛類ED-10與甲苯磺醯基肼當場產生。 或者，所述之環加成作用亦可在炔類上進行。於此情 141870 -107- 201018670 況中，必須進行以胺類ED-3之後續醯胺化作用 反應圖式Η
類型X之實例化合物： 具有經由3-位置所C-連結之2,4-噚二唑環化合物（類型χ) 可藉由環化作用’得自腈類(參閱反應圖式F)。在第一 個步驟中，F-1係被皂化，且自由態酸係以胺ED_3進行醯 胺酸化（H-1)。於後續添加羥胺以形成中間物H_2之後，使其 以雜芳基羧酸類ED-11環化，以獲得化合物χ。 類型XI之實例化合物： 具有經由5-位置所C_連結之2,4_嘮二唑環之化合物（類型 XI)可藉由環化作用’得自羧酸類ED_12，其方式是使彼等 與雜芳基羥基脒ED-13縮合。使如此獲得之中間物H_3皂化 及進行醯胺酸化，以形成化合物χι。 141870 201018670 反應圖式i
ED-14
合成方法2 DPPA,鹼,ffiuOH
合成方法1
醢胺連结 R—COOH ED-15
02N R3
類型XII之實例化合物：
具有N-連結之三唑環之根據本發明化合物（類型XII)可例 如藉由反應圖式I中所示合成途徑（合成方法1與2)之一製 成。與類型I之化合物比較，類型XII具有逆轉醯胺鍵結。 自硝基羧酸類ED-14開始，首先，形成Boc-保護之苯胺Z-4 之轉變係在CURTIUS反應中，使用DPPA與第三-丁醇，以及 驗，例如N-曱基嗎福p林進行。 在Boc保護基以例如TFA或HC1之分裂，以亞硝酸鈉，在 鹽酸溶液中之重氮化作用，及重氮鹽與疊氮化鈉之反應 後，獲得疊氮化物I-ι (合成方法1)。藉由與炔類ED-2之銅催 化1，3-偶極成環加成反應，合成三唑環，然後所獲得之中間 141870 -109- 201018670 物1-2係被還原成苯胺1-3。硝基可使用文獻上已知之方法還 原，例如使用氫，於鈀/活性炭存在下，或鐵，於氣化銨存 在下。最後，苯胺Ι·3係以羧酸類ED-15進行醯胺酸化。 根據合成方法2，自合成方法1得知之反應步驟係以改變 之順序進行。 實例ΧΙΙ-1 ΧΙΙ-78之合成 a)合成I-la之方法
將ED-14a (1.01克，5.52毫莫耳）置於tBuOH (50毫升）中，與 DPPA (1.8毫升，8.35毫莫耳）及NMM (724微升，6.59毫莫耳） 合併，並回流15小時。於冷卻後，添加飽和氯化納溶液， 並將混合物以EE萃取數次。將合併之有機相以飽和氣化鈉 溶液洗滌，在MgS04上脫水乾燥，過濾，並使用迴轉式蒸發 器蒸乾。使殘留物溶於一些水中，並凍乾。使用如此獲得 之 Z-4a(HPLC-MS: tRet=1.73 分鐘；MS(M+H)+= 254)，無需進 一步純化。 將Z-4a (1.25克，4.94毫莫耳）置於DCM (15毫升）中，與TFA (7毫升）合併，並將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物 以DCM (20毫升）稀釋，並以H20 (2 X 40毫升）與2N鹽酸（3 X 40 毫升）萃取。以氫氧化鈉溶液使合併之水相呈鹼性，並以EE (3 X 75毫升）萃取。將合併之有機相以飽和NaHC03溶液洗滌， 在MgS04上脫水乾燥，過濾，並蒸乾。將殘留物（730毫克， 141870 -110- 201018670 4.77毫莫耳）置於2N鹽酸(25毫升）中，冷卻至〇°C，並與NaN02 溶液（395毫克’ 5.72毫莫耳’在2毫升H20中）逐滴混合。於 30分鐘後，在0°C下添加NaN3 (341毫克，5.25毫莫耳，溶於2 毫升氐0中）’並將混合物再攪拌3〇分鐘。將反應混合物以 咏0稀釋，並以EE萃取3x。使合併之有機相在MgS04上脫水 乾燥’過濾’並蒸乾。使用所獲得之疊氮化物Illla (HPLC—MS : tRet = 1.30分鐘），無需進一步純化。 類似合成I-la之方法，另外之疊氮化物14係得自其相應 之離析物ED_13。 b)合成I-2a之方法
為使三甲基矽烷基分裂，將1，5_二曱基_4_三曱基矽烷基乙 炔基-1H-吡唑ED-2a (1.65克，8.61毫莫耳）置於Me0H (2〇毫升） 中，並在室溫下與K：2C〇3(1.22克，8.85毫莫耳）一起攪拌L5 小時。然後，添加I-la (854毫克，4.77毫莫耳）、抗壞血酸鈉 (594毫克，3.00毫莫耳’在2毫升h2〇中）及2.2毫升〇.8M CuS04 水溶液，並將混合物於室溫下攪拌過夜。使用迴轉式蒸發 器使反應混合物蒸乾，溶於兩〇中，並以EE萃取3χ。使合 併之有機相在MgS〇4上脫水乾燥，過濾，並蒸乾。使殘留物 溶於少量DMF與水中，於此段時間内，使一部份沉澱， 並濾出。使母液藉正相層析純化。使之含產物之溶離份 141870 •111· 201018670 (HPLC-MS ·· tRet = 1.35 分鐘；Ms (M+H)+= 3〇〇)蒸乾。 類似合成I-2a之方法，另外之中間物1-2係得自其相應之 成份Ι·1與ED-2。 c)合成I-3a之方法
使I-2a (485毫克，1.62毫莫耳）溶於MeOH (1〇毫升）中，與 Pd/C (10%，186毫克，L75毫莫耳）合併，並在5〇卩幻下，於 氫化熱壓鍋中氫化3小時。濾出觸媒，蒸乾母液，使其溶於 少量2N鹽酸中，及凍乾。進一步使用如此獲得之^^(册^ MS: tRet_=0.99分鐘；MS(M+H)+= 270)，未進行任何其他純 化步驟。 類似此方法’另外之苯胺1-3亦可以還原方式得自其相應 之硝基化合物1-2。 d)合成實例化合物XII-1之方法
將苯甲酸ED-15a (56.6毫克，0.20毫莫耳）置於xhf中，與 HATU (73.7毫克，0.23毫莫耳）及DIPEA (88微升，0.52毫莫耳） 合併，並在室溫下攪拌30分鐘。然後，添加i_3a (50.0毫克， 141870 •112· 201018670 0.16毫莫耳）’並將混合物於50°C下攪拌3天。使用迴轉式蒸 發器使反應混合物蒸乾’使殘留物溶於少量DMF與Η2 Ο中， 並藉製備型HPLC純化。將XIM之含產物之溶離份(HpLC_Ms: ιι^ι·=1.79 分鐘；MS (M+H)+= 540)合併，並;東乾。 e)合成I-5a之方法
將Z-4a (1.79克，7.07毫莫耳）置於Me0H (8〇毫升）中，與pd/c (188毫克，10%)合併，並在室溫下，於4巴氫壓力下氫化2 小時。濾出觸媒，並使用迴轉式蒸發器使濾液蒸乾。使殘 留物溶於少量MeCN與％0中，並凍乾。獲得(HpLC_MS : tRet_= 1.20分鐘；MS (M+H)+= 224)，將其進一步使用，未進 行任何其他純化。 ❿ 將I-4a (1.51克，6.76毫莫耳）與ED-15b (1.52克，7.31毫莫耳） 置於THF(20毫升）中，並與NEyp.o毫升）合併。然後，逐滴 . 添加丙烷膦酸環酐（5.9毫升，50%，在EtOAc中），並將混合 物在至溫下擾拌2小時。然後，使用迴轉式蒸發器使其蒸乾， 使殘留物溶於HsO中，並以DCM萃取三次。使合併之有機 相在MgS〇4上脫水乾燥，過濾，並使用迴轉式蒸發器蒸乾。 進一步使用如此獲得之I-5a (HPLC-MS: tRet_= 1.93分鐘；MS (M+H)+=412) ’未進行任何其他純化步驟。 類似此方法，其他醯胺類w亦可藉由以其他羧酸類ED_15 141870 -113- 201018670 之醯胺化作用，得自其相應之胺基P比啶類1-4。 0合成I-6a之方法
將I-5a (3.36克，6.78毫莫耳）在50°C下，於12.5N鹽酸（10毫
升）中攪拌過夜。於冷卻後，將反應混合物與H2〇 (1〇毫升） 合併，以氫氧化鈉溶液（8N)中和，並以DCM萃取三次。使 合併之有機相在MgS〇4上脫水乾燥，過濾，並使用迴轉式蒸 發器蒸乾。使殘留物（HPLC_MS : tRet = 1 43分鐘；MS (M+H)+ = 312)溶於少量h2 〇與MeCN中，並凍乾。 將如此獲得之自由態胺（1.60克，5.15毫莫耳）置於丨，4-二孽 陸圜（20毫升）中，與毫升，8 6〇毫莫耳）及第三 亞硝酸丁酯（3.0毫升，25·3毫莫耳）連續地混合，並在室溫飞 挽拌過夜。然後，將混合物以腿稀釋，並以飽和軸⑺
溶液洗滌三次。使有機相在MgS〇4上脫水乾燥，過濾，並領 用迴轉式蒸發器蒸乾。進—步使用如此獲得之⑽，
任何其他純化步驟。 C 類似此方法 啶類Ι·5。 另外之疊氮化物1-6亦得自經保護之胺基吡 141870 -114- 201018670 g)合成ED-2f之方法
Cul. (PPh3>2PdCI2 /Pr2NH
X) 將3-溴基-5-氟·峨啶(4.26克’ 23.5毫莫耳）與異丙基六氫吡 畊(7.58克，59.1毫莫耳）置於n_Bu0H (16毫升）中，並在1〇〇。〇 下攪拌6天。於冷卻後，以0.以鹽酸使反應混合物酸化，並 以EtOAc萃取三次。將水相以氫氧化鈉溶液調整至pH 1〇， 並以DCM萃取三次。使合併之有機相在MgS〇4上脫水乾燥， 過漶’並使用迴轉式蒸發器蒸乾。使殘留物溶於少量DCM 中’並添加至4克已在DCM中預先膨潤之聚合體結合之異 氰酸酯（由Argonaut製造，物件編號800260)内，並將混合物在 室溫下攪拌2小時。然後，濾出聚合體樹脂，將混合物以 DCM洗滌’並使用迴轉式蒸發器蒸乾。進一步使用如此獲 得之經取代 3-溴-P比啶（HPLC-MS : tRet.= 1.59 分鐘；MS (M+H)+ = 284)，未進行任何其他純化步驟。 將所獲得之經取代3-溴-峨啶（3.88克，8.18毫莫耳）、Cul (124 毫克’ 0.65毫莫耳）及（PPh3)2PdCl2(95.0毫克，0.14毫莫耳）在 保護氣體下’置於二異丙基胺（5毫升）中，與TMS-乙炔（1.5 毫升，10.6毫莫耳）合併’並在i〇〇°c下，於微波中攪拌3〇分 鐘。於冷卻後，將反應混合物以1N鹽酸稀釋，並以DCM萃 取三次。將酸性水相調整至pH 9，並以DCM萃取三次。使 合併之有機相在MgS〇4上脫水乾燥，過濾，及使用迴轉式蒸 141870 •115· 201018670 發器蒸乾。使殘留物藉正相層析純化。使ED-2f之含產物之 溶離份（HPLC-MS: tRet.= 2.13 分鐘；MS(M+H)+= 203)蒸乾’並 於高真空下乾燥。 類似此方法，另外之TMS-保護之乙块ED-2係得自3-溴基-5-氟比σ定。 h)合成實例化合物ΧΙΙ-42之方法
將ED-2f (140毫克，0.46毫莫耳）置於MeOH (10毫升）中，與 KF (60毫克，1.03毫莫耳）合併，並在室溫下攪拌過夜。然 後，添加I-6a (132毫克，0.31毫莫耳），將混合物攪拌5分鐘， 連續添加抗壞血酸鈉水溶液（180微升，1M)與CuS04水溶液 (150微升，1M)，並將混合物於45°C下攪拌48小時。接著， 以1N氫氧化鈉溶液使其呈鹼性，並以EtOAc萃取三次。使合 併之有機相在MgS04上脫水乾燥，過濾，並使用迴轉式蒸發 器蒸乾。使殘留物溶於少量DMF與H20中，並藉製備型HPLC 純化。將XII-42之含產物之溶離份（HPLC-MS : tRet.= 1.92分 鐘；MS (M+H)+= 567)合併，並凍乾。 類似關於合成實例化合物XII-1之上述反應方法a)至d) (合成方法1)，或關於合成實例化合物XII-42之e)至h)(合成 方法2)，下述實例ΧΠ-2至XII-41以及XII-43至XII-78 (表2)或 201018670 可比較之其他實例可得自其相應之先質，其係為可市購獲 付’或可使用文獻上已知之方法製成。 表2
實例化合物XII_1至XII-78 # 結構 W (HPLC) [分鐘I MS (M+H)+ XII-1 1.79 540 XII-2 v ~jy 1.73 443 XII-3 1.74 421 117- 141870 201018670 # 結構 W (HPLC) 【分鐘】 MS (M+H)+ XII-4 ΧΙΙ·5 A ? 1.87 558 XII-6 1.63 (M-H)· = 439 XII-7 ,v + Oy^^y-Q 1.77 472 XII-8 Λ ~p 1.79 458 XII-9 ^ ~jy ivw 1.78 456 XII-10 乂CN 1.53 (M-H)* = 423 XII-11 3C ^ U^H^O 1.68 424 XII-12 / 1.66 454 -118- 141870 201018670 ❿ 141870 # 結構 tRet (HPLC) [分鐘】 MS (M+H)+ XII-13 NCx vcn Q* 1.70 (M-H)' = 447 XII-14 1.46 (M-H)' = 485 XII-15 x ~p 1.79 556 XII-16 f^F ^ Ι^，^Τ^ν|Γ^^Ν，，Ν 1.87 569 XII-17 J^F " ^ 1.82 539 XII-18 , ίΧ "V Γ ^ρθ·γΗν^^Ι、Ν，Ν 1.92 591 XII-19 HN^° V M XF X 1.66 602 XII-20 x Jy 广1 1.86 558 •119· 201018670 # 結構 w (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ XII-21 x ~p 1.78 544 XI 卜 22 1.86 570 XI 卜23 1.85 559 XII-24 <Λρ ~~^y xx/VxX7 1.81 600 XII-25 x ~p 1.77 543 XI 卜26 1.73 540 XII-27 / > 1.86 564 XI 卜 28 X ~b 1.86 570 XII-29 cXF ~^y 1.87 570 -120- 141870 201018670
141870 # 結構 w. (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ XI 卜 30 X ~b 1.70 539 XII-31 V > 〇YK-^j-N''N-N 1.79 582 XI 卜 32 v b 1.97 566 XII-33 v 1.83 582 XII-34 CL γ〇Ν (Λ 1.64 522 XII-35 \ 1.89 552 XI 卜 36 ^ > 1.77 539 -121- 201018670 # 結構 w (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ XII-37 2.11 566 Xll-38 〇 v j3 1.76 538 Xll-39 ^ H 180 567 XII-40 、°p 1.71 553 XII-41 1.88 552 XII-42 1.92 567 -122- 141870 201018670
141870 # 結構 w (HPLC) [分鐘] MS (M+H)+ XII-43 H 1.88 581 XII-44 1.86 611 XII-45 * > 2.12 595 XII-46 N〇^Q * H 1.79 611 XII-47 2.01 581 XII-48 ΝτχΝ"Ν" 1.82 597 -123- 201018670 # 結構 w (HPLC) [分鐘I MS (M+H)+ XII-49 % vcn Lj 1.82 562 XI 卜 50 u c> 1.80 550 XI 卜 51 Γ $ όγ^Ο 1.71 536 XI 卜 52 r > 1.64 510 XII-53 〇 1.70 524 XII-54 4/ 1.97 597 XII-55 \ 1.83 553 -124- 141870 201018670
141870 # 结構 w (HPLC) [分鐘I MS (M+H)+ XII-56 XII-57 b X > 1.66 524 XI 卜 58 XII-59 Αγ hr A^hiX^ XII-60 XII-61 όγ«1^χ> 125· 201018670 # 結構 tRet. (HPLC) [分鐘】 MS (M+H)+ XI 卜 62 X ^ XH-63 欠N Y > 1.48 454 Xll-64 V- Cr 〇y^O 1.73 481 XII-65 £ -v^ O 1.76 507 XII-66 XII-67 HN X 夕 0γΚγ^Ν'Ν-Ν 126- 141870 201018670
141870
# 结構 w. (HPLC) [分鐘I MS (M+H)+ XI 卜 68 V〇rQ X H ^ XII-69 /-A 乂 1 V ^ XII-70 $ XII-71 P X > Oy^dN XII-72 XII-73 Ό X s P 127- 201018670 # 結構 tRet. (HPLC) [分鐘】 MS (Μ+Η)+ XI 卜74 Λο XII-75 X ^ 〔ν^ύ%^ν、ν"ν XII-76 〇 ν Ρ XI 卜 77 °Ί〇 XII-78 Ο, 128- 141870 201018670
反應圖式J
合成方法2
1.還原作用 2.醮胺連結 R2—COOH ED-15
1. 去除保護 2. H2S04i NaNOz 3. Cul, ΚΙ
Cul,配位«，鹼 hCW 合成方法1
J-1
Cw W = N，V = CH 或 W = CH,V = N 或 W, V = CH 1. 鹵化作用 2. ^-Β(ΟίΤ·)2 EM <Pd>,鹼
類型XIII之實例化合物： 具有N-連結之p比洛、p比°圭或°米唾環之化合物（類型XIII)可 例如使用反應圖式J中所示合成途徑（合成方法1與2)之一 製成。與類型II之化合物比較，類型XIII具有逆轉醯胺鍵結。
自Boc-保護之硝基苯胺Z-4 (參閱反應圖式I)開始，首先轉 變成碘化物Z-5係以下述方式進行，使保護基分裂、重氮化 作用及SANDMEYER反應。 然後，碘化物Z-5可使用銅催化作用進行被吡咯、咪唑或 吡唑之類似ULLMANN取代（合成方法1)，以獲得硝基化合物 J_1。使用例如溴、碘、N-溴基琥珀醯亞胺、N-碘基琥珀醯 亞胺或其他文獻上已知之鹵化試劑之選擇性i化作用，及 與雜芳基硼酸或其衍生物ED-4之後續鈀催化之SUZUKI交 叉偶合反應，會造成中間物J-2，其最後係經還原，並以酸 141870 -129- 201018670 類ED-15醯胺酸化，以形成最終化合物XIII。 根據合成方法2，自合成方法1得知之反應步驟係以不同 順序進行。
反應圖式K
CuS04, 抗壞血酸Na R—N3 ED-5
02N Κ-2 尸 .々Ν 1. 還原作用 2. 醯胺速結 -COOH ED-15 尸,,Ν
XIV
類型XIV之實例化合物： 具有C-連結之三唑環之化合物（類型XIV)可例如藉由反 應圖式Κ中所示合成途徑（合成方法1與2)之一製成。與類 型III之化合物比較，類型XIV具有逆轉醯胺鍵結。 自碘化物Ζ-5 (參閱反應圖式J)開始，首先（合成方法1)鈀 催化之SONOGASHIRA交叉偶合反應係以三曱基矽烷基乙炔 與Cul進行，以獲得炔烴Κ-1。其接著為在Κ-1與雜芳基疊氮 化物ED-5間之銅催化之1，3-偶極性環加成作用，因此合成C-連結之三唑環。與根據反應圖式A或I之N-連結三唑環之合 成比較，關於因此引進之基團，反應性"U-偶極’'與”親偶 極”係完全被逆轉。在還原作用後，與酸類ED-14之最後醯 胺偶合會導致化合物XIV。 141870 -130- 201018670 與合成方法1比較，根據合成方法2，實例化合物χιν可 替代地藉由改變反應順序之次序而製成。
反應圖式L
合成方法1 <Pd>，鹼,Μ
OjN
<Pd>, ik, Z-3 1. 遘原作用
K-3 2. 釅胺連结 R^COOH ED-15 合成方法2 類型XV之實例化合物 具有C-連結之吡咯、吡唑或咪唑環之化合物（類型χν)可 例如使用反應圖式L中所示合成途徑（合成方法1與2)之一 製成。與類型IV之化合物比較’類型XV具有逆轉醯胺鍵結。
自壤化物Ζ-5 (參閱反應圖式J)開始，首先（合成方法1)在巴 催化之SUZUKI交叉偶合反應係以硼酸衍生物ζ·3 (參閱反應 圖式D)進行’以獲得硝基化合物L-1。其係經由;s肖基之還原 作用及與酸類ED-15之後續醯胺偶合，被轉化成類型χν之 實例化合物。 與合成方法1比較，根據合成方法2，實例化合物XV可替 代地藉由改變反應順序之次序而製成。 141870 -131- 201018670 反應圖式Μ 部份1 ο2ν
Z-6 1. 遘凍作用 2. Βο〇2〇 (Boc)^
XVI
類型XVI與XVII-A之實例化合物（反應圖式Μ部份1): 於各情況中具有經由4-位置所C-連結之咪唑環（類型XVI) 或所C-連結之噻唑環（類型XVII-A)之化合物可得自碘化物 Ζ-5。與類型V、VI-A及VI_B之化合物（參閱反應圖式Ε)比較， 類型XVI與XVII-A具有逆轉醢胺鍵結。 141870 -132- 201018670 首先，使碘化物Z-5還原，且所獲得之胺基係藉由兩個b〇C-保護基保護。使如此獲得之碘化物Z_6藉由iPrMgCl，於CuCN 存在下金屬化’然後與氣化氯乙醯反應，以形成氯基酮 類Μ-1。Μ-1與雜芳基脒類ED-7之反應會導致咪唑中間物 Μ-2 (合成方法1)，然而與雜芳基硫醯胺ED_8之反應會導致 p塞唑中間物M-3 (合成方法2)。M-2與M-3兩者可接著在皂化 作用之後進行醯胺酸化，以形成最終化合物。
類型XVn-B之實例化合物（反應圖式μ部份2): 具有經由2-位置所C-連結之ρ塞η坐環之化合物（類型χνΐΙ·Β) 可得自缓酸類ED-14。與類型νΐ·Β之化合物比較，類型χνπ-Β 具有逆轉醯胺鍵結。 首先，使羧酸ED_14藉由醯胺偶合及與LAWESSON氏試劑 之反應，而被轉化成硫醯胺M-4。以<2-溴基酮類ED-9之環化 作用及硝基之後續還原作用’伴隨著與羧酸類ED_15之最後 醯胺偶合，係產生類型ΧνΠ·Β之最終化合物。 反應圖式Ν 部份1
1. 運4作用 2. 釅联連結 R2—COOH ED-15
141870 •133-
XVIII 201018670 部份2
<Pd>T 鹼 R1B(OR")2
_與類型VII、VIII-A及VIII-B之化合物（參閱反應圖式F)比 較，類型XVIII、IXX-A及IXX-B具有逆轉醯胺鍵結。 類型XVIII之實例化合物（反應圖式N部份1): 具有經由2-位置所C-連結之咪唑環之化合物（類型XVIII) 可藉由環化作用，得自碘化物Z-5。與類型VII之化合物比 較，類型XVIII具有逆轉醯胺鍵結。 碘化物Z-5係在第一個反應步驟中被CuCN取代，以形成 腈類N-1，並藉由胺解轉化成脒類N-2。咪唑環係經由與雜 芳基-α-溴基甲基酮類ED-9之反應而形成，且最後使中間物 Ν-3還原及進行醯胺酸化。 類型ΙΧΧ-Α之實例化合物（反應圖式Ν部份2): 亦可獲得具有經由2-位置所C-連結之嘧唑環之化合物（類 141870 -134- 201018670
型IXX-A) ’自峨化物Z-5開始。合成係以下述方式進行，首 先自Z-5製備爛酸衍生物N-4，例如經由與雙-品p内可侧烧反 應，使用催化作用，然後使彼等在把催化之SUZUKI交又 偶合反應中與2,4-二溴基嘍唑或2,5-二溴基喳唑反應，以獲得 中間物N-5。藉由與硼酸類或硼酸衍生物ED-4之進一步 SUZUKI反應’基團R1係接著被引進（中間物N-6)，然後在還 原作用及以ED-1S之醯胺化作用後，最後獲得最終化合物。 類型IXX-B之實例化合物（反應圖式N部份3): 可獲得具有經由5-位置所C-連結之嘧。坐環之化合物（類型 IXX-B) ’自蝴酸類或蝴酸衍生物ν·4開始。首先，在第一個 把催化之SUZUKI交又偶合反應中，使硼酸類或硼酸衍生物 ED-4與2,5-二溴基嘍唑反應，以引進Ri。在與硼酸衍生物N_4 之另一個SUZUKI反應中’獲得硝基化合物N-7，其係接著經 由還原作用，及最後與羧酸類ED-15之醯胺偶合，而被轉化 成類型IXX-B之最終化合物。 反應圖式Ο
類型XX之實例化合物： 具有經由5-位置所C-連結之吡唑環之化合物（類型XX)可藉 由環化作用’得自炔類K-4 (參閱反應圖式K)，其係以甲苯 續酿基腙類進行環加成作用。甲苯磺醯基腙類係自其相應 之雜芳基醛類ED-10與甲苯磺醯基肼當場產生。與類型以之 141870 -135- 201018670 化合物比較，類型XX具有逆轉醯胺鍵結。 反應圖式p
類型XXI之實例化合物： 具有經由3-位置所C-連結之2,4-噚二唑環之化合物（類型 XXI)可藉由環化作用，得自腈類(參閱反應圖式N)。在 第一個步驟中，於中之硝基係被還原，且自由態胺基係 以羧酸ED-15進行醯胺酸化（αι)。在後續添加羥胺至中間物 0-2中之後’使其以雜方基叛酸類ed_；q環化，以形成化合 物XXI。與類型X之化合物比較，類型χχι具有逆轉醢胺鍵 結。 類型XXII之實例化合物： 具有經由5-位置所C-連結之2,4-噚二唑環之化合物（類型 XXII)可藉由環化作用，得自羧酸類ED_14，其方式是使彼 等與雜芳基羥基脒ED-13反應》使如此獲得之中間物〇_3還 原’並以叛酸類ED-15進行醯胺酸化，以形成化合物χχπ。 141870 -136- 201018670
與類型XI之化合物比較，類型XXII具有逆轉醢胺鍵結。 反應圖式Q
(R·= 一般羧基保護基， 其可基本上被皂化， 例如甲基、6基） R‘‘— =正交於R·之一般 羧基保護基，例如Boc)
Q-2
類型XXIII之實例化合物： 具有經由3-位置所C-連結之1，2-異噚唑環之化合物（類型 XXIII)可藉由環化作用，得自二酯類ED-16，其方式是首先 使彼等單皂化，然後使彼等以胺類ED-3進行醯胺化。接著， 使所形成之酯類Q-1在還原-氧化順序中轉化成醛類Q-2，然 後使此等化合物以羥基胺類轉化成肟類Q-3，接著藉由以炔 類ED-2之1,3-偶極性環加成作用成為最終化合物XXIII。為確 保在二酯ED-16中，只有羧酸酯-COOR’係經選擇性地皂化， 基團R'與R”’必須具有相關於皂化作用條件之正交反應性 141870 -137- 201018670 (例如-COOR’可以鹼性方式皂化，_c〇〇R，„可以酸性方式皂 化）。 類型XXIV之實例化合物： 具有經由3-位置所C-連結之U_異噚唑環與逆轉醯胺鍵結 之化合物（類型XXIV)可藉由環化作用，得自羧酸 類 ED-14， 其方式是首先使酸官能基酯化，使硝基還原，然後以羧酸 類ED-15進行醯胺化。接著，使如此獲得之酯類q_4在還原_ 氧化順序中轉變成醛類Q-5，然後使其以羥基胺類轉化成肟 類Q-6 ’接著藉由以炔類ED-2之^―偶極性環加成作用成為 最終化合物XXIV。
反應囷式R
XXVI 類型XXV與XXVI之實例化合物： 具有經由5-位置所C-連結之ι，2-異噚唑環之化合物（類型 XXV)可藉由ι，3-偶極性環加成作用’自快類與肪類ed-17 獲付°具有逆轉醯胺鍵結之相應化合物（類型XXyj)可以相 同方式得自炔類K-4。 關於反應圊式A至R及所有類型之實例化合物（I至χχνι)之 其他參考資料： 141870 -138- 201018670 關於酿胺偶合反應，係使用文獻上已知用於使幾酸類活 化之方法。因此，例如酸類可以例如S0C12、氣化草醯/DMF 或GHOSEZ試劑（1-氣-N，N，2-三曱基丙烯基胺）被轉化成氯化 醯，使其與相應之胺類反應，並添加輔助驗，譬如TEA、 DIPEA、吡啶或其他常用有機鹼，以形成醯胺類。或者，可 使羧酸類以特殊偶合試劑活化，譬如HATU、TBTU、DCC、 EDC、PyBOP、CDI及其他文獻上已知之試劑’並按前述與 胺類及辅助鹼反應，以形成醯胺類。 根據本發明之化合物I至XX\q之基團Ri與基團R2兩者可 在未示於圖式之其他反應步驟中被改質，以獲得其他根據 本發明之化合物I至XXVI。此等反應步驟可為取代、烷基 化作用、醯化作用或加成之反應。此種改質之實例為根據 本發明之化合物I-3S至Ι·41 (表1)，其係藉由BUCHWALD-ARTWIG反應，製自根據本發明之化合物ι_34。 關於合成根據本發明化合物所需要之許多代表性離析物 成伤ED-1至ED-17係可市購獲得’或可例行性地使用一般已 知方法製成。此外，其可根據或類似下文所引用之文獻製 成。
雜芳基炔類ED-2可使用文獻上已知之方法，經由與三曱 基石夕燒基乙快之纪催化S0N0GASHIRA交叉偶合反應，於蛾 化鋼（I)存在下’製自其相應之鹵化物。使如此形成之三曱 基矽烷基保護之炔類藉由使三甲基矽烷基以K2c〇3或ΚΡ分 裂而當場反應’以形成末端炔類。或者，炔類ED-2亦可藉 由BESTMANN-OHIRA反應’製自其相應之雜芳基醛類rIcHO 141870 .139- 201018670 (ED-10)。對於此所需要之醛類ED-10可根據文獻上已知之方 法合成，例如藉由其相應雜芳族基團之VILSMAIER-HAACK 曱醯基化作用。 欲被使用於SUZUKI反應中之雜芳基硼酸類或-硼酸衍生 物ED-4係製自其相應之雜芳基鹵化物ED-6，其係藉由鹵化 作用，得自雜芳族基團。 雜芳基疊氮化物ED-5係藉由鹽酸重氮化作用及以疊氮化 鈉之取代，得自雜芳基胺類RlNI^。 雜芳基脒類ED-7可藉由PINNER反應，得自雜芳基腈類 RkCN，而雜芳基硫醯胺ED-8可藉由醯胺化作用及與 LAWESSON氏試劑之反應，得自雜芳基羧酸類。 雜芳基溴基曱基酮類ED-9係藉由以鎂之金屬化作用及以 溴乙醯氯化物或溴化物之醯化作用，得自雜芳基函化物 ED-6，或者，藉由以N，0-二甲基羥基胺之WEINREB醯胺化作 用，與曱基鋰或曱基-GRIGNARD化合物之後續反應，及最 後之選擇性α-溴化作用，得自雜芳基羧酸類ED-11。 雜芳基羥基脒ED-13係藉由添加羥基胺類至雜芳基腈類 RLCN中而製成。 雜芳基肟類ED-17係得自醛類ED-10與羥基胺類。 再者，關於其他離析物成份之合成或環化作用之方法， 可參考下列公報： WO 2004/050642, WO 2005/056535, WO 2005/090333, WO 2005/115991, US 2006/100204, WO 2008/003770, WO 2009/003999, WO 2009/003998, WO 2008/089034, WO 2007/056016, WO 2007/075896, WO 2008/021388, 141870 -140- 201018670 WO 2005/023761 六員環狀雜芳基成份ED-16 (二酯）可藉由單皂化作用及 後續CURTIUS降解，而被轉變成為成份ED-12或ED-1 :
下述實例係描述根據本發明化合物之生物學活性，而非 將本發明限制於此等實例。
通式⑴化合物之特徵為其在治療領域上許多可能應 用。應特別指出以下應用，其中例如係涉及專一訊息酵素 之抑制，特別是對於經培養人類腫瘤細胞之增生，以及對 於其他細胞（譬如内皮細胞）之增生之抑制作用。 激酶試驗B-Raf(V600E) 在稀釋系列中，將10微升試驗物質溶液置於多井板中》 稀釋系列係經選擇，以致一般性地涵蓋2 至0.119 nM或 0·017ηΜ之濃度範圍。若必要，則將2/M之起始濃度改變成 50 //Μ、10 _或0.4 //Μ或0.:2857如，及進一步稀釋係據此 進行。DMSO之最後濃度為5%。以吸量管吸取10微升B-Raf (V600E)-激酶溶液（含有0.5毫微克B-Raf (V600E)-激酶，在20 mM Tris-HCl pH 7.5, 0.1 mM EDTA，0.1 mM EGTA，0.286 mM 原釩酸鈉， 10%甘油，1毫克/毫升牛血清白蛋白，1 mM二硫基蘇糖醇 中），並將混合物在室溫下培養1小時，伴隨著振盪。藉由 添加20微升ATP溶液[最後濃度：250 //Μ ATP，30 mM Tris-HCl pH 7.5, 0.02% Brij，0.2 mM 原釩酸鈉，10 mM 醋酸鎂，0.1 mM EGTA， 141870 -141- 201018670 磷酸酶混合藥液（Sigma，#P2850，由製造者所建議之稀釋）,0.1 mM EGTA]與10微升MEK1溶液[含有50毫微克生物素化 MEK1 (根據標準程序製自經純化之MEK1，例如使用EZ-連結 磺基-NHS-LC-生物素試劑，Pierce，#21335)，使激酶反應開始， 並於室溫下進行60分鐘，伴隨著恒定振盪。藉由添加12微 升100 mM EDTA溶液使反應停止，並持續培養另外5分鐘。 將55微升反應溶液轉移至鏈霉胺基酸塗覆之板（例如 Streptawell HighBond，Roche，#11989685001)，並在室溫下溫和 地振盪1小時，以使生物素化之MEK1結合至板。於液體脫 除之後，將板·以200微升lx PBS與原始抗體加上銪標識之次 生抗體[抗磷醢基-MEK (Ser217/221)，細胞發出訊息，#9121， 與Eu-Nl標識之山羊-抗兔子抗體，Perkin Elmer，#AD0105]之 100微升溶液洗務五次，在Delfia檢測緩衝液（Perkin Elmer， #1244-111)中，將原始抗體稀釋1:2000，並將次生抗體稀釋至 0.4-0.5微克/毫升。於室溫下1小時振盪之後，將溶液倒掉， 並以 200 微升 Delfia 洗滌緩衝劑（Perkin Elmer，#4010-0010/ # 1244-114)洗務五次。於添加200微升加強溶液（Perkin Elmer， #4001-0010/#1244-105)後，使混合物在室溫下振盪10分鐘，然 後於Wallac Victor中，使用程式”Delfia時間解析螢光（銪）”度 量。IC50值係使用軟體程式（GraphPadPrizm)得自此等劑量活性 曲線。 大部份類型I至XXVI之實例化合物係在此B-Raf (V600E)抑 制試驗中顯示良好至極良好抑制作用，意即IC5〇值低於5 ， 一般係低於1 。 141870 -142- 201018670 為証實根據本發明之化合物係經由不同結構元素具有抑 制活性，表3係顯示在2 //M濃度下之化合物實例之％CTL值 (例外係據此標示）。100%之數值表示沒有抑制，然而0%之 數值表示總抑制。％CTL值表示相關於未添加化合物（對照 . 組）在溶劑DMSO中之酵素活性，於添加抑制化合物後，在 溶劑DMSO中之酵素之殘留活性。該數值係使用上述B-Raf (V600E)-激酶試驗測得。 141870 -143- 201018670 表3 # %CTL 1-1 7.6 卜2 8.0 I-3 8.7 1-4 1.7 1-6 2.1 1-7 2.0 1-8 1.6 1-9 1.4 1-10 1.1 1-12 1.8 M3 2.3 1-14 1.4 1-15 1.4 1-16 2.0' 1-18 2.4 I-20 1.9 1-21 2.2 Ι·23 5.9 Ι-24 1.0 Ι-25 2.2 Ι-26 1.4 Ι-27 3.3 Ι-29 2.5 Ι-30 6.9 Ι-32 1.5 Ι·33 1.4 Ι-34 1.5 Ι-35 1.7 Ι-36 1.8 Ι-37 2.5 Ι-38 2.4 Ι-39 1.5 MO 1.4 1-41 1.1 M2 1.6 M3 1.1 I-44 3.3 I-45 3.2 I-46 6.1 I-47 2.0 I-48 1,7 I-49 6.2 I-50 2.2 1-51 4.0 I-52 1.6 1-53 1.4 1-54 1.2 1-55 1.2 # %CTL I-S6 1.4 1-57 2.3 1-58 5.5 1-59 13.4 1-60 7.2 1-61 8.1 62 2.8 I-63 4.6 I-64 6.6 I-65 7.1 I-66 6.4 I-67 2.9 I-68 4.7 I-69 2.8 I-70 10.4 1-71 5.5 I-72 5.1 I-73 1.7 I-74 9.0 I-75 7.3 I-76 2.0 I-77 1.9 I-78 2.8 I.79 3.6 I-80 1.9 1-81 1.2 I-82 1.6 I-83 1.1 I-84 2.4 I-85 1.1 I-86 1.4 I-87 1,7 I-88 1.3 I-89 1.5 I-90 2.1 1-91 2.5 I-92 2.5 I-93 3.5 I-94 3.5 I-95 3.1 I-96 3.4 I-97 3.3 I-98 3.0 I-99 1.9 MOO 3.0 1-101 1.3" 1-102 4.6 1-103 3.8 # %CTL 1-104 2.1 M05 2.(T 1-106 1.3 M07 1.6 1-108 1J 1-109 1.8 1-110 1.3 M11 1.8 1-112 2.0 M13 2.9 1-114 15.6" M15 1.9 1-116 3.1 M17 3.1 1-118 2.6 1-119 1.8 1-120 1.7 1-121 2.3" 1-122 1.8 M23 5.8 1-124 1.9 卜125 1.2 1-126 5.7 1-127 6.1 1-128 5.3 1-130 2.2 1-131 2.2 1-132 1.0 1-134 2.6 1-135 2.6 1-136 2.5 1-137 2.5 1-138 2.5 M39 2.5 1-140 2.2 1-141 2.1 1-142 1.5 1-143 2.2 1-144 1.9 M45 2.2 1-146 2.0 1-147 3.1 1-148 4.0 1-149 2.1 1.150 4.1 1-151 4.5 1-152 2.4 1-153 1.8 141870 -144· 201018670 # %CTL 1-154 2.9 Μ 55 2.6 Μ 64 9.9 1-165 8.9 1-166 7.9 1-167 7.9 1-168 9.8 1-169 8.4 1-170 7.5 1-171 7.7 Μ 72 8.0 1-173 2.4 1-174 8.1 H75 8.1 Ι·176 6.7 l_177 1.9 1-178 2.3 _ Μ79 Μ 80 2.9 ' 1-181 2.3 Ι·182 2.1 Μ 83 1.8 1-184 2.5 Μ 85 1.7 1-186 1.5 1.187 4.1 Μ 88 1.5 Μ 89 3.8 1-190 4.1 1-191 3.0 1-192 1.9 1-193 3.6 1-194 2.1 1-195 0.8 # %CTL 1-196 1.0 1-197 1.0 Μ 98 1.7 1-199 1.6 卜200 1.0 1-201 1.6 卜202 1.6 Ι-204 1.0 Ι-205 0.8 Ι-206 0.9 ΧΙΜ 4.4 ΧΙΙ-2 4.6 ΧΙΙ-3 4.7 ΧΙΙ-5 1.8 ΧΙΙ-6 4.7 ΧΙΙ-7 4.7 ΧΙΙ-8 6.4 ΧΙΙ-9 6.6 ΧΙΙ-10 2.5 ΧΙΙ-11 1·5— ΧΙΙ-12 5.2 ΧΙΙ-13 0.9 ΧΙΙ-14 0.9 ΧΙΙ-15 0.8 ΧΙΙ-16 0.7 ΧΙΙ-17 0.9 ΧΙΙ-18 2.1 ΧΙΙ-19 6.5 ΧΙΙ-20 1.6 ΧΙΙ-21 1.5 ΧΙΙ-22 3.4 ΧΙΙ-23 7.2 ΧΙΙ-24 3.8 ΧΙΙ-25 3.9 # %CTL ΧΙΙ-26 2.2 ΧΙΙ-27 2.4 ' ΧΙΙ-28 2.0 〜 ΧΙΙ-29 1.6 ΧΙΙ-30 1.8 ΧΙΪ-31 1.9 ΧΙΙ-32 2.9 ΧΙΙ-33 1.7 ' ΧΙΙ-34 0.8 ΧΙΙ-35 1.7 ΧΙΙ-36 1.3 ' ΧΙΙ-37 2.3 ΧΙΙ-38 2.1 ΧΪΪ-39 2.5 ΧΙΙ-40 3.0 ΧΙΙ-41 3.1 ΧΙΙ-42 4.3 ΧΙΙ-43 2.1 Χίΐ-44 1.9 ΧΙΙ-45 2.9 ΧΙΙ-46 1.8 ΧΙΙ-47 4.0 ΧΙΙ-48 2.4 ΧΪΙ-49 2.3 ΧΙΙ-50 6.8 ΧΙΙ-51 2.3 ΧΙΙ-52 7.0 ~ ΧΙΙ-53 7.0 ΧΙΙ-54 10.8 ΧΙΙ-55 1.8 ΧΙΙ-57 0.9 ΧΙΙ-63 3.8 ΧΙΙ-64 0.9 ΧΙΙ-65 0.9 *在0·29 //Μ下之度量值 **在1.02/ζΜ下之度量值 ***在1.43 /ζΜ下之度量值 經培養人類黑色素瘤細胞(8Κ-ΜΕΙ^28，經B-RAFV600E突變) 之增生抑制之度量 關於度量經培養人類腫瘤細胞之增生，係將黑色素瘤細 胞系SK-MEL-28之細胞[美國培養物類型收集處（ATCC)]於經 補充10%牛胎兒血清、2%碳酸氩鈉、1 丙酮酸鈉、1%非 必須胺基酸（例如得自Cambrex，#BE13-114E)及2 mM麩醯胺之 141870 -145- 201018670 MEM培養基中培養。將SK-MEL28細胞在每井2500個細胞之 密度下，於經補充之MEM培養基（參閱上文）中，放置在96-井平底盤中，並於培養器中（在37°C及5%C02下）培養過夜。 將活性物質以不同濃度添加至細胞中，以致涵蓋50 至3.2 nM之濃度範圍。若必要，則將50 //M之起始濃度改變成10 _或2 //M，及進一步稀釋係據此進行（至0.6 nM或0.12 nM)。 於另外72小時培養期之後，將20微升AlamarBlue試劑（Serotec 公司，#BUF012B)添加至各井中，並將細胞培養另外3-6小時。 AlamarBlue試劑之顏色改變係在螢光分光光度計（例如 Gemini，分子裝置）中測定。EC50值係使用軟體程式 (GraphPadPrizm)計算。 大部份類型I至XXVI之實例化合物係在細胞SK-MEL-28檢 測中顯示良好至極良好活性，意即類型I與XII之實例化合 物（表3)具有EC5〇值低於10 /zM，一般係低於3 。 經培養人類黑色素瘤細胞(A375，經B-RAFV6QGE突變）之增生 抑制之度量 關於度.量經培養人類腫瘤細胞之增生，係將黑色素瘤細 胞系A375之細胞[美國培養物類型收集處（ATCC)]於補充 10%牛胎兒血清與2%碳酸氫鈉之DMEM培養基中培養。試 驗物質係根據關於SK-MEL28細胞所述之程序（參閱上文）在 A375細胞上測試，但將彼等在每井5000個細胞下接種。 大部份類型I至XXVI之實例化合物係在細胞A375檢測中 顯示良好至極良好活性，意即類型I與XII之實例化合物（表 3)具有EC5〇值低於10 //M，一般係低於3 。 141870 -146- 201018670 活性物質之特徵在於其對未具有B-RAF突變之細胞系具 有顯著地較低之抗增生作用，意即EC50值係通常比B-RAF 突變細胞系之EC50值較高，達10之因數。 活性物質之細胞選擇性係藉由以下事實証實，磷醯基 . -ERK降低之EC50值係在B-Raf突變細胞系中與抗增生活性之 ec5 0值有關聯。 在經培養人類黑色素瘤細胞(SK-MEL~28，經B-RAFV60()E突 φ 變）中，於磷醯基-ERK訊息上之降低之度量 為度量在經培養人類腫瘤細胞之磷醯基-ERK訊息上之降 低，將黑色素瘤細胞系SK-MEL-28之細胞[美國培養物類型 收集處（ATCC)]於經補充10%牛胎兒血清、2%碳酸氫鈉、1 mM丙_酸納、1%非必須胺基酸（例如得自Cambrex， #BE13-114E)及2 mM麩醯胺之MEM培養基中培養。將 SK-MEL28細胞在每井7500個細胞下，於經補充之MEM培養 基（參閱上文）中，放置在96-井平底盤中，並於培養器（在37 • °C及5% C02下）中培養過夜。將活性物質以不同濃度添加至 細胞中，以致涵蓋10 _至2.4 nM之濃度範圍。若必要，則 將10 ^之起始濃度改變成50 //M或2.5 ，及進一步稀釋 係據此進行（至12.2 nM或0.6 nM)。於另外2小時培養期之 後，細胞係以4%甲醛固定，並以PBS中之0.1% Triton X-100被 賦與可透過性。非專一性抗體結合係藉由以已溶於TBS-T中 之5%脫脂奶粉之培養而被降低。經磷醯基化之ERK係以老 鼠單株抗-二磷醯基化之ERK1/2抗體（得自Sigma，#M8159)偵 測。在以PBS中之0.1% Tween 20之洗滌步驟後，經結合之第 141870 -147- 201018670 一種抗體係藉由第二種抗體（得自DAKO之過氧化酶偶合之 多株兔子抗老鼠IgG，#p〇161)偵測。於其他洗滌步驟之後， 添加受質（得自Bender MedSystems之TMB過氧化酶受質溶液， #BMS406)。於數分鐘之後，以1M磷酸使顏色反應停止。顏 色係在450毫微米下以得自分子裝置公司之spectra max piUs '•賣取器度里。EC5 〇值係使用軟體程式（GraphPadPrizm)計算。 本發明之物質為B-RAF-激酶抑制劑。正如可藉由DNA染 色’接著為FACS或Cellomics陣列掃描分析所証實，利用根據 本發明化合物所達成之增生抑制係尤其是藉由防止進入 ® dna合成相中而產生。經處理之細胞係在細胞循環之Gl期 中遏制。 因此’根據本發明之化合物亦在其他腫瘤細胞上測試。 例如，此等化合物對於結腸癌細胞系（例如c〇1〇2〇5)係為有 效，並可用於此及其他適應徵。這証實根據本發明之化合 物用於治療不同類型腫瘤之實用性。 以生物學性羞為基礎，根據本發明之通式⑴化合物，其 互變異構物、外消旋物、對掌異構物、非對映異構物、纟 ^ 混合物，及所有上文所提及形式之鹽，係適用於治療特徵 為過度或異常細胞增生之疾病。 . 此種疾病包括例如：病毒感染（例如mv與卡波西氏肉 瘤）；炎性與自身免疫疾病（例如結腸炎、關節炎' 阿耳滋 海默氏病、絲球體性腎炎及傷口癒合）；細菌、真菌及/或 寄生感染；白血病、淋巴瘤及固態腫瘤(例如癌瘤與肉瘤）、 皮膚病（例如牛皮癖）；以增生為基礎之疾病，其特徵為細 141870 -148- 201018670 胞數目之增加（例如成纖維細胞、肝細胞、骨骼與骨髓細 胞、軟骨或平滑肌細胞或上皮細胞（例如子宮内膜增生））； 骨質疾病及心血管疾病（例如再狹窄與肥大）^其亦適合保 護增生細胞（例如毛髮、腸、血液及原始粒子細胞）免於因 放射、uv治療及/或細胞抑制治療所造成之dna傷害。
例如，下列癌症可以根據本發明之化合物治療，而非受 其限制：腦部腫瘤，例如聽覺神經纖維瘤，星細胞瘤，譬 如毛狀細胞星細胞瘤、原纖維星細胞瘤、原生質星細胞瘤、 原形質性星細胞瘤、星細胞退變瘤及神經膠質母細胞瘤，
’譬如催乳激素瘤，HGH 腦部淋巴瘤、腦部轉移，垂體腫瘤 (人類生長激素）產生之腫瘤與ACTH產生之腫瘤（親腎上腺 皮質激素），顱咽管瘤、神經管胚細胞瘤、腦膜瘤及寡樹突 膠質瘤；神經腫瘤（贅瘤），例如生長神經系統之腫瘤，孽 如交感神經系神經胚細胞瘤、神經節細胞瘤、亞神經節瘤 (親鉻細胞瘤、啥鉻細胞瘤）及血管球頸動脈腫瘤，在末梢 神、盈系統上之腫瘤’譬如截肢神經瘤、神經纖維瘤、神經 纖維瘤（神經勒肉瘤、神經勒瘤）及惡性神經勒瘤，以及中 樞神經系統之腫瘤，譬如腦部與骨髓腫瘤；腸癌，例如直 腸結腸肛門、小腸及十二指腸之癌瘤；眼臉腫瘤，譬 如基底細胞瘤或基底細胞癌；胰癌或胰瘤；膀胱癌或膀胱 瘤，肺癌（枝氣管癌瘤）， 例如小細胞枝氣管癌瘤（燕麥細胞 譬如覆蓋斑上皮癌、腺癌及 乳房癌，譬如浸潤導管癌、 、管狀癌瘤、腺囊腫癌瘤及 癌瘤）與非小細胞枝氣管癌瘤， 大細胞枝氣管癌瘤；乳癌，例如 膠體癌瘤、小裂片侵入性癌瘤 141870 -149- 201018670 乳頭癌；非霍奇金（Hodgkin)氏淋巴瘤（NHL)，例如巴氏淋巴 瘤、低惡性非霍奇金氏淋巴瘤（NHL)及蕈狀黏臈炎；子宮癌 或子宫内膜癌瘤或軀體癌瘤；CUP徵候簇（未知來源之癌 症）；卵巢癌或卵巢癌瘤’譬如黏液性、子宮内臈或衆液性 癌症；膽囊癌；膽管癌症，例如Klatskin腫瘤；睪丸癌，例 如精細胞瘤與非精細胞瘤；淋巴瘤（淋巴肉瘤），例如惡性 淋巴瘤，霍奇金(Hodgkin)氏疾病，非霍奇金(H〇dgkin)氏淋巴 瘤（NHL) ’譬如慢性淋巴白血病、白血病網狀内皮增生症、 免疫細胞瘤、漿細胞瘤（多發性骨髓瘤）、免疫胚細胞瘤、 巴氏淋巴瘤、T-區帶蕈狀霉菌病、大細胞造形淋巴胚細胞 瘤及淋巴胚細胞瘤；喉癌，例如聲帶之腫瘤，聲門上、聲 門及聲門下喉腫瘤；骨癌，例如骨軟骨瘤、軟骨瘤、軟骨 胚細胞瘤、軟骨黏液纖維瘤、骨瘤、骨樣骨瘤、.骨胚細胞 瘤、嗜伊紅肉芽瘤、巨細胞腫瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、Ewing 氏肉瘤、網狀細胞肉芽腫瘤、漿細胞瘤、纖維發育異常、. 幼年骨囊腫及動脈瘤骨囊腫；頭部與頸部腫瘤’例如唇部、 舌邛、嘴巴底部、口腔、齒齦、顎、唾液腺、咽喉、鼻腔、 鼻旁竇喉及中耳之腫瘤；肝癌，例如肝臟細胞癌瘤或肝 細胞癌（HCC);白血病，例如急性白血病，譬如急性淋巴/ 淋巴胚細胞白血病（ALL)、急性髓樣白血病（AML);慢性白血 病，譬如慢性淋巴白血病（CLL)、慢性髓樣白血病（CML);胃 癌或胃癌瘤，例如乳頭狀、管狀及黏液狀腺癌，印環細胞 癌、腺鱗狀癌、小細胞癌及未鑒別之癌；黑色素瘤，例如 表面擴展、結狀惡性斑及肢端雀斑黑色素瘤；腎癌，例如 141870 201018670 腎臟細胞癌瘤或腎上腺樣瘤或Grawitz氏腫瘤；食管癌或食 管癌瘤；陰莖癌；前列腺癌；咽癌或咽癌瘤，例如鼻咽癌 瘤、口咽癌瘤及下咽癌瘤；視網膜胚細胞瘤，例如陰道癌 或陰道癌瘤；覆蓋斑上皮癌、腺癌瘤、原位癌瘤、惡性黑 . 色素瘤及肉瘤；甲狀腺癌瘤，例如乳頭狀、濾胞及髓質甲 狀腺癌瘤，以及造形癌瘤；皮膚之脊髓瘤、表皮樣癌瘤及 覆蓋斑上皮癌；胸腺瘤、尿道癌及女陰癌。 φ 此等新穎化合物可用於預防、短期或長期治療上文所指 出之疾病，視情況亦併用放射療法或其他''現行技術''之化 合物，譬如細胞抑制或細胞毒性物質、細胞增生抑制劑、 抗血管生成物質、類固醇或抗體。 通式⑴化合物可獨自使用或併用其他根據本發明之活 性物質，視情況亦併用其他具藥理學活性之物質。 可與根據本發明之化合物合併投藥之化學治療劑，包括 (而非受其限制）激素、激素類似物及抗激素類（例如他摩西 # 吩(tamoxifen)、托里米吩(toremifene)、瑞洛西吩(raloxifene)、弗 爾威斯傳(Mvestrant)、曱地孕酮醋酸鹽、弗如醯胺（flutamide)、 尼如醢胺（nilutamide)、二卡如醯胺（bicalutamide)、胺基導眠能 (aminoglutethimide)、環丙氣地孕酮醋酸鹽、菲那史替來 (finasteride)、布捨瑞林(buserelin)醋酸鹽、氟氫化可體松、氟 經曱睪酮、曱孕酮、八瑞歐肽(octreotide))、芳香酶抑制劑（例 如安邡史 °坐（anastrozole)、列特羅 °坐(letrozole)、利洛 °坐（liarozole)、 波羅°全（vorozole)、約克美斯烧（exemestane)、阿塔美斯坦 (atamestane))、LHRH催動劑與拮抗劑（例如郭捨瑞林(goserelin) 141870 -151 - 201018670 醋酸鹽、留普洛賴得（luprolide))、生長因子之抑制劑（生長因 子，例如"血小板所衍生之生長因子"與"肝細胞生長因子" ，抑制劑為例如"生長因子"抗體、"生長因子受體"抗體， 及赂胺酸激酶抑制劑，例如些圖西馬伯（cetuximab)、吉非汀 尼伯（gefitinib)、愛馬汀尼伯（imatinib)、拉巴提尼伯（lapatinib) 及搓史圖諸馬伯（trastuzumab));抗代謝物（例如抗葉酸鹽，譬 如胺甲嗓吟、瑞提崔斯得（mltitrexed)，,咬類似物，譬如5-尿0^咬、卡配西塔賓（capecitabin)及真西塔賓（gemcitabin)， 嘌呤與腺苷類似物，譬如酼基嘌呤、硫基鳥嘌呤、克拉利 賓（cladribine)及戊托制菌素(pentostatin)，阿糖胞苷、弗達拉賓 (fludarabine));抗腫瘤抗生素（例如蒽環素，譬如多克索紅菌 素、道諾紅菌素、表紅菌素與依達紅菌素、絲裂霉素-C、 博來霉素、達克汀霉素、普利卡霉素、鏈霉亞硝基素）；鉑 衍生物（例如順氣胺鉑、草酸鉑、碳氣胺鉑）；烷基化劑（例 如雌氮芥（Estramustin)、美可瑞沙胺（meclorethamine)、苯丙胺酸 氮芥、苯丁酸氮芥（chlorambucil)、白血福恩（busulphan)、氮烯 咪胺、環磷醯胺、依發斯醯胺（ifosfamide)、天莫洛醯胺 (temozolomide)，亞硝基脉類，例如亞硝基脉氮芥與環己亞硝 脲，嘧替哌(thiotepa));抗有絲分裂劑（例如長春花植物鹼， 例如長春花驗、長春花素、威諾賓（vinorelbin)及長春新鹼； 與紅豆杉烧類，譬如培克里他索（paclitaxel)、多謝他索 (docetaxel));拓樸異構酶抑制劑（例如表鬼臼脂素，例如衣托 糖芬（etoposide)與依托波碟（etopophos)、天尼嘗（teniposide)、阿 姆薩素（amsacrin)、拓波提肯(topotecan)、伊利諾提肯（irinotecan)、 141870 -152- 201018670 絲裂黃酮（mitoxantron))，及各種化學治療劑，譬如亞米弗斯 争（amifostin)、安那瑞利得（邱喂以记）、可若宗酸鹽（d〇dr〇nat)、 非葛拉手（filgrastin)、干擾素α、甲醯四氫葉酸、利圖西馬伯 (ntuximab)、甲基苄肼、左旋四咪唑、巯乙磺酸鈉、米托坦 (mitotane)、巴密宗酸鹽（pamidr〇nate)及波非莫(p〇rfimer) 〇
適當製劑包括例如片劑、膠囊、栓劑、溶液-特別是注射 用溶液（皮下、靜脈内、肌肉内），及灌注劑酏劑、乳化液 或可刀散籾末。邊藥活性化合物之含量應在組合物之〇」至 90重量-%，較佳為〇.5至5〇重量奴範圍β，就㈣而言， 意即在足以達成下文所指定劑量範圍之量下。若必要則所 指定之劑量可一天給予數次。 適當片劑可例如經由將活性物質與已知賦形劑混合而獲 得，該賦形劑例如惰性稀釋劑，譬如碳酸鈣、磷酸鈣或乳 糖’崩解劑’譬如玉求澱粉或海藻酸，黏合劑，譬如澱粉 或白明膠’潤滑劑，譬如硬脂酸鎂或滑石，及/或用於延遲 釋出之作用劑，譬如羧甲美 取^ ^基纖維t、纖、維素醋酸酉太酸醋或 聚醋馱乙烯酯。片劑亦可包含數層。 塗層片劑可因此藉由 _㈣類似片劑所製成之核芯，以常用 於片劑塗層之物質塗 成，該物質例如可力酮或蟲 膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或 防止不相容性，核芯 Μ狀遲釋出或 可包含數層，以達成延遲；許同樣地’片劑塗層 及之賦形劑。 可使用上文關於片劑所提 含有根據本發明 之活性物質或其組合之糖漿或 酏劑可另 141870 -153- 201018670 外含有增甜劑，譬如糖精、環己胺基磺酸鹽、甘油或糖 及矯味增強劑，例如矯味劑，譬如香草醛或橘子萃液。 亦可含有懸浮佐劑或增稠劑，譬如m甲基纖維素納，潤濕 劑，例如脂肪醇類與環氧乙统之縮合產物，或防腐劑= 如對-羥基苯甲酸酯類。 ° 供注射與灌注用之溶液係以常用方式製備，例如藉由添 加等滲劑，防腐劑，譬如對-羥基苯甲酸酯，或安定劑，= 如乙二胺四醋酸之鹼金屬鹽，視情況使用乳化劑及/或分= 劑，然而若水係例如作為稀釋劑使用，則有機溶劑可 況作為溶劑化劑或溶解助劑使用，且被轉移至注射小月 或安瓶瓶或灌注瓶中。 ' 瓶 含有-或多種活性物質或活性物質組合之膠囊可 由將活性物質與惰性載劑譬如乳糖或花楸醇_起混合，^ 將其填充至明膠膠囊中而製成。 、 ^當栓劑可經由例如與針對此項目的提供之栽劑混合而 成，譬如中性脂肪類或聚乙二醇或其衍生物。 ❹ 劑可:：之賦形劑係包括例如水’藥學上可接受之有機溶 ;如石:(例如石油館份)，植物油(例如落花生或芝麻 )I-或夕官能性醇類（例如乙醇或甘油）， 天然確物粉末（例如高嶺土、黏土、滑石、白幻、^如 tn如兩度分散之料與石夕酸鹽）、糖類（例如嚴糖、 及㈣糖）’乳化劑（例如木質素、亞硫酸鹽廢液、甲 ;=、殺粉及聚乙稀基四氣㈣)，及潤滑劑(例如 月曰酸鎂、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸鈉）。 14187〇 -154- 201018670 此等製劑係藉由常用方法投予較 χτ較佳係藉由口服或經应 途徑.，最佳係藉由口腔途徑。對於口服投藥而言，片劑除 了上述載劑之外’當然可含有添加劑，譬如檸檬酸鈉、碳 酸鈣及磷酸二鈣’以及各種添加劑，譬如澱粉，較佳為馬 鈴薯澱粉，白明膠等。爯去，袖，、典引 乃膠寻冉者，潤滑劑，譬如硬脂酸鎂、月 桂基硫酸鈉及滑石，可同時被使用於壓片程序。在含水懸
浮液之情況中，活性物質除了上文所述之賦形劑以外，可 併用各種矯味增強劑或著色劑。 對於非經腸料而言，可使用活性物質與適當液體载劑 之溶液。 供靜脈内使用之劑量為每小時毫克，較佳係在每小 時5與500毫克之間。 4疋有時了冑*=*必須偏離所指定之量，依體重、投藥途 徑、對藥物之個Μ㈣、其配方之性質及投予藥物所歷經 之時間或間隔而定。因& ’在—些情況中，使用低於上文 所予之最少劑量可為足夠，而在其他情況中可能必須超過 上限。當投予大量時，最好將彼等區分成許多較小劑量， 擴散於一天之中。 下列配方實例係說明本發明，而非限制其範圍： 醫藥配方之實例 每片劑 100毫克 140毫克 A) 片劑 根據式⑴之活性物質 乳糖 141870 155- 201018670 玉米澱粉 240毫克 聚乙稀基四氫p比嘻酮 15毫克 硬脂酸鎂 5毫克 500毫克 將微細研磨過之活性物質、乳糖及 一些玉米澱粉混合在 一起。將混合物篩濾，然後以聚乙烯基四氫吡咯酮在水中 之溶液濕潤’捏合，濕式造粒並乾燥 。將此等顆粒、其餘 玉米澱粉及硬脂酸鎂篩濾，並混合在 一起。將混合物壓縮 以製造適當形狀與大小之片劑。 B) 片劑 每片劑 根據式⑴之活性物質 80毫克 乳糖 55毫克 玉米澱粉 190毫克 微晶性纖維素 35毫克 聚乙烯基四氫吡洛酮 15毫克 羧曱基澱粉鈉 23毫克 硬脂酸鎂 2毫克 400毫克 將微細研磨過之活性物質、一些玉米澱粉、乳糖、微晶 性纖維素及聚乙烯基四氫吡咯酮混合在一起，將混合物篩 據’並與其餘玉米澱粉及水一起處理以形成顆粒，使其乾 燥與師濾。添加叛甲基殿粉納與硬脂酸鎮，並混合在一起， 且將混合物壓縮以形成適當大小之片劑。 141870 -156- 201018670
C) 50毫克 50毫克 5毫升 根據式⑴之活性物質 氣化納 注射用水 使活性物質溶於水中，在
^ 在其自有之PH下，或視情況在pH •5至6.5下，並添加氯化鈉，使其成為等滲性。將所獲得之 溶液過濾除去熱原，並將濾液在無菌條件下轉移至安瓿瓶
中’然後將其殺菌，及藉由炫融密封。此等安瓶瓶含有5 毫克、25毫克及50毫克活性物質。 141870 157-

Claims (1)

  1. 201018670 七、申請專利範圍： 1· 一種通式⑴化合物
    ，其中
    R表不視情況被一或多個相同或不同Rb及/或RC取代之5_ 或6_員單環狀或9或10-員雙環狀雜芳基，具有部份結構⑴
    Η (I) (Q) 其中直接結合至Q之環為雜芳族； R2為視情況被一或多個相同或不同Rb及/或RC取代之基 團’選自C6_10芳基與5-12員雜芳基中； _ 致3 係選自氫、-CN、-N02、-NH2、-NE^Ch 烷基）、-NCCh 燒基)2、（V4烷基、Ch函烷基、Q.4烷氧基、Q_4鹵烷氧 . 基、C3-5環烷基及_素中； X1、X2及X3係各互相獨立地選自氮與CR4中， * 而在環A中之原子X1、X2及X3之至少一個且不超過兩個 為氮原子，且各R4係互相獨立地選自氫、-CN、-N02、 -NH2、-NHCh 烷基）、-NCh 烷基）2、Ch 烷基、Ch 鹵烷基、Ci-4烷氧基、函烷氧基、C3_5環烷基及鹵 素中； U1870 201018670 Q係選自以下之中 、(R1) \(R1) 、（R1) (A)
    (Α)Γ^
    (A) (R1) 而在上述五員環雜芳基中，一至三個環狀氫原子可各 互相獨立地被Cu烷基取代； L1係選自（R2)-C(0)NH-與（R2)-NHC(0)-中；
    各Rb為適當取代基，且係互相獨立地選自-ORc、-SRC、 -NRCRC、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-NRgNRcRc、鹵素、-CN、-N02、 -N3、-C(0)Rc、-C(0)0Rc、-C(0)NRcRc、-C(0)NRgNRcRc、-C(O)-NRg〇Rc、-C(NRg)Rc ' -N=CRCRC、-C(NRg)ORc、-C(NRg)NRcRc、 -C(NRg)NRgNRcRc、-C(NORg)Rc、-C(NORg)NRcRc、-C(NNRgRg)Rc 、-0S(0)Rc、-0S(0)0Rc、-0S(0)NRcRc、-0S(0)2Rc、-OS(0)2ORc、 -0S(0)2NRcRc、-0C(0)Rc、-0C(0)0Rc、-0C(0)NRcRc、-OC(NRg)Rc 、-OC(NRg)NRcRc、-0NRgC(0)Rc、-S(0)Rc、-S(0)0Rc、-S(0)NRcRc、 -S(0)2Rc、-S(0)2ORc、-S(0)2NRcRc、-NRgC(0)Rc、-NRgC(0)ORc、 -NRgC(0)NRcRc、-NRgC(0)NRgNRcRc、_NRgC(NRg)Rc、-N=CRc-NRCRC、-NRgC(NRg)ORc、-NRgC(NRg)NRcRc、-NRgC(NOR”Rc、 -NRgS(0)Rc、-NRgS(0)0Rc、-NRgS(0)2Rc ' -NRgS(0)20Rc、 -NRgS(0)2NRcRc 、-NRgNRgC(0)Rc 、-NRgNRgC(0)NRcRc 、 -NRg NRg C(NRg )RC 與-N(ORg )C(0)Rc 以及二價取代基=0、=S、 =NRg、=NORg、=NNRgRg 及=NNRgC(0)NRgRg 中，而此等二價 取代基可僅為在非芳族環系統中之取代基； 各Rc係互相獨立地表示氫或視情況被一或多個相同或不 141870 201018670 同Rd及/或Re取代之基團，選自（V6烷基、2-6員雜烷基、 Ch鹵烷基、（：3_10環烷基、C6-10芳基、5-12員雜芳基及3-14 員雜環烷基中； 各Rd為適當取代基，且係互相獨立地選自-〇Re、-SRe、 -NReRe、-ONReRe、-N(ORe)Re、-N(Rg)NReRe、鹵素、-CN、-N02、 -N3、-C(0)Re、-C(0)0Re、-C(0)NReRe'-C(0)NRgNReRe、-C(0)-NRg〇Re、_C(NRg)Re、-N=CReRe、-C(NRg)ORe、-C(NRg)NReRe、 -C(NRg)NRgNReRe、-C(NORg)Re、-C(NORg)NReRe、-C(NNRgRS)Re 、-0S(0)Re、-0S(0)0Re、-0S(0)NReRe、-0S(0)2Re、-OS(0)2ORe、 -0S(0)2NReRe、-0C(0)Re、-0C(0)0Re、-0C(0)NReRe、-OC(NRS)Re 、-OC(NRg)NReRe、-0NRgC(0)Re、-S(0)Re、-S(0)0Re、-S(0)NReRe、 -S(0)2Re、-S(0)20Re、-S(0)2NReRe、-NRgC(0)Re、-NRgC(0)ORe、 -NRgC(0)NReRe、-NRgC(0)NRgNReRe、-NRgC(NRg)Re、-N=CRe-NReRe、-NRgC(NRS)ORe、-NRgC(NRg)NReRe、-NRgC(NRg)SRe、 -NRgC(NORg)Re、-NRgS(0)Re、-NRgS(0)0Re、-NRgS(0)2Re、 -NRgS(0)20Re、-NRgS(0)2NReRe、-NRgNRgC(0)Re、-NRgNRg-C(0)NReRe、-NRgNRgC(NRg)Re 與-N(0Rg)C(0)Re 以及二價取代 基=〇、=S、=NRg ' =NORg、=NNRgRg 及=NNRSC(0)NRgRg 中， 而此等二價取代基可僅為在非芳族環系統中之取代基； 各Re係互相獨立地表示氫或視情況被一或多個相同或不 同Rf及/或Rg取代之基團，選自（^_6烷基、2-6員雜烷基、 (：卜6鹵烷基、（：3-10環烷基、C6.10芳基、5-12員雜芳基及3-14 員雜環烷基中； 各Rf為適當取代基，且係互相獨立地選自-〇Rg、-SRg、 141870 201018670 -NRgRg、-ONRgRg、-N(ORg)Rg、-N(Rh)NRgRg、齒素、-CN、-N〇2、 -N3、-C(0)Rg、-C(0)0Rg、-C(0)NRgRg、-C(0)NRhNRgRg、-C(0)_ NRhORg、-C(NRh)Rg、-N=CRgRg、-C(NRh)ORg、-C(NRh)NRgRg、 -C(NRh)NRhNRgRg、-C(NORh)Rg、-C(NORh)NRgRg、-C(NNRhRh)Rg 、-0S(0)Rg、-0S(0)0Rg、-0S(0)NRgRg、-0S(0)2Rg、-0S(0)20Rg、 -0S(0)2NRgRg、-OCX〇)Rg、-OC(0)ORg、-OC(C〇NRgRg、-OC(NRh)Rg 、-OC(NRh)NRgRg、-0NRhC(0)Rg、-S(0)Rg、-S(0)ORg、-S(0)NRgRg 、-S(0)2Rg、-S(0)2ORg、-S(0)2NRgRg、-NRhC(0)Rg、-NRhC(0)0Rg、 -NRhC(0)NRSRS ' -NRh C(0)NRh NRg Rg ' -NRhC(NRh)R« ' -N=CR^-NRgRg、-NRhC(NRh)ORg、-NRhC(NRh)NRgRg、-NRhC(NORh)Rg、 -NRhS(0)Rg、-NRhS(0)0Rg、-NRhS(0)2Rg ' -NRhS(0)20Rg、 -NRhS(0)2NRgRg、-NRhNRhC(0)Rg、-NRh NRh C(0)NRS Rg、 -NRh NRh C(NRh )Rg 與-N(ORh )C(0)Rg 以及二價取代基=〇、=S ' =NRh ' =NORh、=NNRhRh及=NNRhC(0)NRhRh 中，而此等二價 取代基可僅為在非芳族環系統中之取代基； 各Rg係互相獨立地表示氫或視情況被一或多個相同或不 同Rh取代之基團，選自C!-6烷基、2-6員雜烷基、（：卜6鹵烷 基、C3 -丨〇環烧基、C6 -丨〇芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜環 烧基中； 各Rh係互相獨立地選自氫、Cu烷基' 2-6員雜烷基、q-6 鹵烧基、C3-10環烧基' C6_10芳基、5-12員雜芳基及3-14員 雜環烷基中； 而化合物⑴亦可視情況以其互變異構物、外消旋物、對掌 異構物、非對映異構物及其混合物之形式存在，或亦作為 141870 -4- 201018670 所有上文所提及形式之藥理學上可接受鹽。 2· 一種通式⑴化合物
    (1) ，其中 魯 Rl為視情況被一或多個相同或不同Rb及/或RC取代之5-10 貢雜芳基； R2為視情況被一或多個相同或不同妒及/或RC取代之基 團’選自C6_10芳基與5-12員雜芳基中； R3係選自氫、-CN、-Ν02、-ΝΗ2、-ΝΗ((ν4烷基）、-N(Ch 烷基)2、（V4烷基、Ci-4鹵烷基、Cl_4烷氧基、Ch鹵烷氧 基、C3_5環烷基及齒素中； X1、X2及X3係各互相獨立地選自氮與CR4中’ ® 而原子X1、X2及X3之至少一個且不超過兩個為氮原子， 且各R4係互相獨立地選自氫、_CN、_N〇2、_NH2、NH(Ci . 烷基）、-N(Cl-4烷基)2、Ch烷基、Cl-4鹵烷基、Cl_4烷 氧基、C!·4鹵烷氧基、c3-5環烷基及鹵素中； Q為五員雜芳族基團，具有一至三個互相獨立地選自氮、 氧及硫中之雜原子，視情況被c16烷基取代， 而環A與R1係以其連結至Q為觀點而與彼此呈丨，3位置 排列’且環A與Q係藉由碳_碳鍵結連結； L1係選自（r2)_c(〇)nh-與(的-服匸⑼-中； 141870 201018670 各Rb為適當取代基，且係互相獨立地選自-ORc、-SRC、 -NRCRC、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-NRgNRcRc、i 素、-CN、-N02、 -N3、-C(0)Rc、-C(0)0Rc、-C(0)NRcRc、-C(0)NRgNRcRc、-C(O)-NRg〇Rc ' -C(NRg)Rc、-N=CRCRC、-C(NRg)ORc、-C(NRg)NRcRc、 -C(NRg)NRgNReRc、-C(NORg)Rc、-C(NORg)NRcRc、-C(NNRgRg)Rc 、-0S(0)Rc、-0S(0)0Rc、-0S(0)NRcRc、-0S(0)2Rc、-0S(0)20Rc、 -0S(0)2NRcRc、-0C(0)Rc、-0C(0)0Rc、-0C(0)NRcRc、-OC(NRg)Rc 、-OC(NRg)NRcRc、-0NRgC(0)Rc、-S(0)Rc、-S(0)0Rc、-S(0)NRcRc、 -S(0)2Rc、-S(0)20Rc、-S(0)2NRcRc、-NRgC(0)Rc、-NRgC(0)0Rc、 -NRgC(0)NRcRc、-NRgC(0)NRgNRcRc、-NRgC(NRg)Rc、-N=CRc-NRCRC、-NRgC(NRg)ORc、-NRgC(NRg)NRcRc、-NRgC(NORg)Rc、 -NRgS(0)Rc、-NRgS(0)0Rc、-NRgS(0)2Rc、-NRgS(0)20Rc、 -NRSS(0)2NRcRc 、-NR8NRSC(0)RC 、卿卿 C(0)NRc Rc 、 -NRgNRgC(NRg)Rc 與-N(0Rg)C(0)Rc 以及二價取代基=〇、=S、 =NRg、=NORg、=NNRgRg 及=NNRgC(0)NRgRg 中，而此等二價 取代基可僅為在非芳族環系統中之取代基； 各Rc係互相獨立地表示氫或視情況被一或多個相同或不 同Rd及/或粑取代之基團，選自Cu烷基、2-6員雜烷基、 Cl- 6鹵烧基、C3-10環烧基、-10芳基、5-12員雜芳基及3-14 員雜環烷基中； 各Rd為適當取代基，且係互相獨立地選自-ORe、-SRe、 -NReRe、-ONReRe、-N(ORe)Re、-N(Rg)NReRe、函素、-CN、-N02、 -N3、-C(0)Re、-C(0)0Re、-C(0)NReRe、-C(0)NRgNReRe、-C(0)-NRg〇Re、-C(NRg)Re、-N=CReRe、-C(NRg)ORe ' -C(NRg)NReRe、 141870 -6- 201018670 -C(NRg)NRgNReRe、-C(NORg)Re、-C(NORg)NReRe、-C_RgRg)Re 、-0S(0)Re、-0S(0)0Re、-0S(0)NReRe、-0S(0)2Re、-OS(0)2ORe、 -0S(0)2NReRe、-0C(0)Re、-0C(0)0Re、-0C(0)NReRe、-OC(NRg)Re 、-OC(NRg)NReRe、-0NRgC(0)Re、-S(0)Re、-S(0)0Re、-S(0)NReRe、 • -S(0)2Re、-S(0)20Re、-S(0)2NReRe、-NRgC(0)Re、-NRgC(0)ORe、 -NRgC(0)NReRe、-NRgC(0)NRgNReRe、-NRSC(NRg)Re、-N=CRe- NReRe、-NRgC(NRg)ORe、-NRgC(NRg)NReRe、-NRgC(NRg)SRe、 赢 -NRgC(NORg)Re、-NRgS(0)Re、-NRgS(0)0Re、-NRgS(0)2Re、 響 -NRgS(0)20Re、-NRgS(0)2NReRe、-NRgNRgC(0)Re、-NRgNRg-C(0)NReRe、-NRgNRgC(NRg)Re 與-N(0Rg)C(0)Re 以及二價取代 基=〇、=S、=NRg、=NORg、=NNRgRS 及=NNRgC(0)NRgRg 中， 而此等二價取代基可僅為在非芳族環系統中之取代基； 各Re係互相獨立地表示氫或視情況被一或多個相同或不 同Rf及/或Rg取代之基團，選自（^_6烷基、2-6員雜烷基、 Ch鹵烷基、。3_10環烷基、C6_i〇芳基、5-12員雜芳基及3-14 • 員雜環烷基中； 各Rf為適當取代基，且係互相獨立地選自-ORg、-SRg、 -NRgRg、-ONRgRg、-N(0Rg)Rg、-N(Rh)NRgRg、鹵素、-CN、-N〇2、 -N3、-C(0)Rg、-C(0)0Rg、-C(0)NRgRg、-C(0)NRhNRgRg、-C(0)-NRhORg、_C(NRh)Rg、-N=CRgRg、-C(NRh)0Rg、-C(NRh)NRgRg、 -C(NRh)NRhNRgRg、-C(NORh)Rg、-C(NORh)NRgRg、-C(NNRhRh)Rg 、-0S(0)Rg、-0S(0)0Rg、-0S(0)NRgRg、-0S(0)2Rg、-0S(0)20Rg、 -0S(0)2NRgRg、-0C(0)Rg、-OC(0)ORg、-0C(0)NRgRg、-0C(NRh)Rg 、-OC(NRh)NRgRg、-0NRhC(0)Rg、-S(0)Rg、-S(0)0Rg、 141870 201018670 -S(0)NRSRS、-S(0)2Rg、-S(0)20Rg、-S(0)2NRgRg、-NRhC(0)Rg、 -NRh C(0)0Rg' -NRh C(0)NRg R8' -NRh C(0)NRh NRg Rg' -NRh C(NRh )-Rg、-N=CRgNRgRg、-NRhC(NRh)ORg、-NRhC(NRh)NRgRg、 -NRhC(NORh)Rg、-NRhS(0)Rg、-NRhS(0)ORg、-NRhS(0)2Rg、 -NRhS(0)20Rg、-NRhS(0)2NRgRg、-NRhNRhC(0)Rg、-NRhNRh-(：(0办1^1^、以1^^11110：讲妒)1^與-风01^)(：(0)1^以及二價取代 基=〇、=s、=NRh、=NORh、=NNRhRh 及=NNRhC(0)NRhRh 中， 而此等二價取代基可僅為在非芳族環系統中之取代基；
    各Rg係互相獨立地表示氫或視情況被一或多個相同或不 同Rh取代之基團，選自Q-6烷基、2-6員雜烷基、鹵烷 基、C3-10環烧基、C6-10芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜環 烧基中； 各Rh係互相獨立地選自氫、Q — 6烷基、2-6員雜烷基、c!_6 鹵烧基' 0：3-10環烧基、C6_10芳基、5-12員雜芳基及344員 雜環烷基中；
    而化合物（1)亦可視情況以其互變異構物、外消旋物、對掌 異構物、非對映異構物及其混合物之形式存在，或亦作為 所有上文所提及形式之藥理學上可接受鹽。 3.如請求項2之化合物，其中 Q係選自以下之中
    141870 201018670
    4.如請求項2或3之化合物，其中 R為視情況被-或多個相同或不同Rb及/或Re取代之$或 6-員單環狀或9或10·•員雙環狀雜芳基，且 ^ R與Rc係如請求項2中所定義。 5·如請求項1或2之化合物， 其中R1為被一或多個相同或不同Rb2及/或RC2取代之雜芳 基； μ 各Rb2為適當取代基，且係互相獨立地選自自素、_〇rc2、 -NR^RC2 . _SRC2 , _C(〇)rc2 ^ s(〇)2Rc2 ^ _s(〇)rc2 ^ C(〇)〇rc2 ^ -NHC(0)Rc2、-C(0)NRC2RC2、-NfjqopRU、CN、N〇2與鹵素 及二價取代基=〇中，而此二價取代基可僅為在非芳族環 系統甲之取代基； 各Rc2係互相獨立地表示氫或視情況被一或多個相同或不 同Rd2及/或Re2取代之基團，選自Cl_6烷基、Ci6_烷基、 〇3_10環统基、C6_10芳基、5-12員雜芳基及3-14員雜環统基 141870 201018670 中； 各妒2為適當取代基，且係互相獨立地選自_〇1^2、^^2把2 、鹵素及-C(0)0Re2中； 各R係互相冑立地表示氣或視情況被一或多個相同或不 同圮2及/或RP取代之基團’選自Ci6烷基、卣烷基、 匸3-10裱烷基、（：6·1()芳基及3_14員雜環烷基中； 各Rf2為適當取代基，且係互相獨立地選自-〇Rg2、_CN、 -C(0)NRg2Rg2及鹵素中； 各R係各互相獨立地選自氫、q 6烷基、C3 _ 1Q環烷基及 C6 -1 〇芳基中β 6.如請求項5之化合物，其中 R1表示
    Rl0係選自氫、Ci-6烷基、Cu鹵烷基及c3 6環烷基中， 而上文所提及之基團，在任何可能之情況下，可視情 況被一或多個相同或不同取代基取代，取代基選自 、-OQ - 6烧基、-Ci - 6鹵烧基、-OC3 - 6環炫基、C3 _ 6環 烷基、-CN、-C(0)NH2、-QC^NHCCk 烷基）及-CXOMCh 烧基)2中。 如請求項5之化合物，其中 R1表示 141870 -10- 201018670
    8‘如請求項1至3其中一項之化合物，其中 Xl表不氮，Χ2表示CR4·1，及χ3表*CR4-2，且 • R4 1與尺4·2係各互相獨立地選自氫、氟、氯及甲基中， 且基團R4·1與R4.2之至少一個表示氫。 φ 9，如請求項1至3其中一項之化合物，其中 R2為視情況被一或多個相同或不同Rb及/或Rc取代之基 團’選自苯基與5-6員雜芳基中， 且Rb與Rc係如請求項1中所定義。 10.如請求項9之化合物， 其中R為雜方基’其係選自咬喃基、p塞吩基、p比洛基、$ 唾基、嘍唑基、三唑基、異噚唑基、異喳唑基、吡唑基、 咪唑基、咩二唑基、嘧二唑基、吡啶基及嘧啶基中，且係 ί 視情況被一或兩個取代基取代，取代基各獨立選自以下之 中，C3_7環烷基、苯基、4-7員雜環烷基、甲基 '乙基、正 . -丙基、異丙基、正-丁基、1-曱基丙基、異丁基、第二-丁 基、第三-丁基、正-戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、異戊 基、新戊基、三氟甲基、二氟甲基、氟基甲基、第三-丁 氧基、三氟甲氧基， 141870 • 11- 201018670
    11.如請求項9之化合物，其中 R2表示苯基
    Rs係選自氫、Ch烷基、-OCh烷基、Ch鹵烷基、-OCh 鹵烷基、C3_7環烷基及3-7員雜環烷基中，所有上文所 提及之基團係視情況被Cu烷基、-CN或-OH取代； R6係選自氫、CV6烷基、-OCu烷基、Cu鹵烷基、-OCu 鹵烷基、-CN、-OH、鹵素、-NHCi_6烷基及-ΝΚυ烷基)2 中，後述兩種基團係視情況在烷基部份基團中被取代 基-Ν((ν6烷基）2取代； R7係選自以下之中，氫、-OC卜6烷基、鹵素、-NHS(0)2C卜6 烷基、-S(0)2NH2、-SCC^NHCh烷基、-3(0)2Ν((ν6烷基)2，
    R9係選自氫與烷基中； Rel表示氫或視情況被一或多個相同或不同Rdl及/ 141870 -12- 201018670 或把1取代之基團，選自Cl_6烷基與3-14員雜環烷基 中； 各Rdl為適當取代基，且係互相獨立地選自_〇Re 1、 -NRelRel及鹵素中； . 各Rel係互相獨立地表示氫或視情況被一或多個相 • 同或不同Rfl及/或俗1取代之基團，選自Cu烷基、 Α-6鹵烷基、〇3-10環烷基、C6-10芳基、5-12員雜芳基 φ 及3-14員雜環烷基中； 各纪1為適當取代基’且係互相獨立地選自_〇Rg 1、 -NRdRg1與鹵素及二價取代基=0中，該二價取代基 可僅為在非芳族環系統中之取代基； 各Rg 1係互相獨立地表示氫或視情況被一或多個相 同或不同Rhl取代之基團，選自Cl_6烷基、C3 1〇環烷 基、5-12員雜芳基及3-14員雜環烷基中； 各Rhl係互相獨立地選自Cu烷基與二價取代基=〇 β 中，該二價取代基可僅為在非芳族環系統中之取代基； 或 . 基團-Nr9rc1表示含氮3-14員雜環烷基或5_12員雜芳 • 基’視情況被一或多個選自Rd 1與Re 1中之相同或不 同基團取代； 基團-NR9Rel表示含氮3-14員雜環烷基或5_12員雜芳 基，視情況被一或多個選自Rfi與Rgi中之相同戒不 同基團取代； 基團-NR9!^1表示含氮3-14員雜環烷基或5_12員雜芳 141870 -13· 201018670 基，視情況被一或多個相同或不同基團Rhl取代； 糸選自虱、C! - 6烧基、-OCi _ 6燒基、_cn、鹵素、5-12員 雜芳基及3-14員雜環烷基中。 12.如請求項11之化合物，其中 R5係選自以下之中
    13.如請求項1之化合物，其係選自以下之中 11 N-(5_第三-丁基-異哼唑_3·基)-5-[4-(1，5-二甲基-lH-p比唑 -4·基）-1，2,3-三唑-1-基]-6-曱基-於鹼醯胺； 1-2 5-[4-(1，5-二甲基-1H-P比哇-4-基）_1，2,3-三》坐-1-基]各甲基 -Ν-(4-二氟曱基_ρ比淀_2_基）_於驗酿胺； 1-3 5-[4-(1，5_二甲基-1Η4 唾-4-基）_；1，2,3-三嗤-1-基]_6_ 甲基 -Ν-[3-(4-曱基-六氫吡畊-ΐ_基）_5_三氟曱基_苯基菸鹼醯胺； 1-4 Ν_(5_第三-丁基-2-甲基-2Η-吡唑-3-基）-5-[4-(1，5-二甲基 -1Η-吡唑-4-基）-1，2,3-三唑-1-基]冬曱基_於鹼醯胺； 1-5 Ν-(5-第三-丁基-2Η-吡唑-3-基）_5-[4-(1，5-二甲基-1Η-毗唑 -4-基）-1，2,3-三唑-1-基]-6-曱基-終鹼醯胺； 141870 -14- 201018670 1-6 Η4、1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）-l，2,3-三唑-1-基]-6-曱基 -N-[4-曱基-3-(4-甲基-六氫吡畊小基)_5_三氟甲基_苯基]_菸鹼 醯胺； 1-7 七㈣1，5-二甲基-1H-P比唾-4-基）-1，2,3-三。坐-1-基]-Ν-(4·-曱 . 氧基士三氟曱基-苯基)-6-甲基-终鹼醯胺； . 1-8 ΗΜ1，5-二曱基-1H-峨唑-4-基）-1，2,3-三唑-1-基]-6-曱基 -N-(2-甲基-5-二說甲基-笨基）_路驗醯胺； 0 1-9 N_(5_第三-丁基_3-甲烷磺醯基胺基-2-曱氧基-苯 基）-5-[4-(1，5-二甲基-1H-响唑斗基）-l，2,3-三唑-1-基]-6-甲基-於 鹼醯胺； I_10 i’，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3-三唑-1-基]-N-[4-氟 基-3-(4-甲基-六氫吡畊-1-基)·5_三氟甲基_苯基]_6甲基菸鹼 酿胺； I-ll SR1，5-二曱基-1Η_吡唑-4-基)-1，2,3-三唾-1-基]-Ν-(3-氟 基-5-三氟甲基-苯基)-6-甲基-终驗醯胺； ® 1-12 5K1，5-二甲基_1H_吡唑-4-基)-i，2,3-三峻-1-基]-6-曱基 -N-(3-四氣说洛-1-基甲基-5-三氟甲基_苯基)_終鹼醯胺； 1-13 七㈣1，5-二曱基-1Η·吡唑-4-基）-i，2,3-三唾-1-基]-N-[3-(異 丙基胺基-甲基）-2-甲氧基-5-三氟甲基_苯基]各曱基_菸鹼醯 胺； 1-14 5-[4-(2_乙酿胺基-p塞唑-5-基）_ι，2,3-三唑-1-基]-6-甲基 -N_(4-三氣甲基-p比唆-2-基）·終驗酿胺； 1-15 5·[4_〇乙醯胺基塞嗤-5-基）·ι，2,3-三唑-1-基]-6-甲基 -Ν-(3-四氫吡咯-1-基曱基-5-三氟甲基_苯基菸鹼醯胺； 141870 15· 201018670 1-16 5-[4-(2-乙醯胺基-?塞〇坐-5-基）_ι，2,3_三唾_ι·基]_6_甲基 -Ν-[3-(4-甲基-六氫吡畊_1_基）_5-三氟甲基-苯基]_菸鹼醯胺； Ι·17 5-[4-(2-乙醯胺基-嘧唑—5-基）-1，2,3-三唑-1-基]_N-(5-第三_ 丁基-異号唑-3-基）-6-甲基-菸鹼醯胺； 1-18 6-甲基-N-[3-(4-甲基-六氫吡畊4基）_5_三氟甲基_苯 基]-5-(4-嘴咬-5-基-1，2,3-三β坐_1_基）_於驗酿胺； · 1-19 Ν-[4-氟基-3-(4-甲基-六氫吡啡小基）_5_三氟曱基_苯 ， 基]-6-甲基-5-(4-嘧啶-5-基-1，2,3-三唑-1-基）·於鹼醯胺； 1-20 N-l>(4-乙基-六氫吡p井-1-基）-4-甲基-5-三氟甲基-苯 © 基]-6-甲基-5-(4-嘧啶-5-基-1，2,3-三唑小基）_於鹼醯胺； Ι_21 N-(5-第三-丁基-異嘮唑_3_基>6_甲基！(4_嘧啶_5_基 -1，2,3-三嗤-1-基）-於驗酿胺； I_22 N-(5-第三-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基）_6_曱基尽(4_嘧啶 -5-基-1，2,3-三嗤-1_基）_於鹼醢胺； 1-23 6-甲基-5-(4-嘧啶-5-基-1，2,3-三唑-1-基）_N_(4_三氟曱基_ 吡啶-2-基）-菸驗醯胺； 1-24巧-屮斤甲氧基-吡啶各基^^三唑小基^-曱基 ® -N-[3-(4-甲基-六氫吡畊小基）_5·三氟甲基_苯基]•菸鹼醯胺； 1-25 N-[4_氟基-3-(4-甲基-六氫吡畊+基）_5_三氟曱基_笨 基]-5-[4_(5-甲氧基-Ρ比啶-3-基）_1，2,3-三唑小基]_6_甲基_於鹼醯 胺； 1-26 Ν-[3-(4-乙基-六氫吡畊-1-基）-4-曱基-5-三氟曱基_笨 基]-5-[4-(5-甲氧基-P比咬-3-基）-1，2,3-三唑-1-基]-6-甲基-於鹼醯 胺； 141870 -16- 201018670 Ι·27 Ν-(5-第三-丁基-異ρ号唾-3-基）-5-[4-(5-甲氧基-ρ比咬各 基）-1，2,3-二0坐-1-基]-6-甲基-终驗酿胺； 1-28 Ν-(5-第三-丁基-2-甲基-2Η-吡唑-3-基）-5-[Φ(5-甲氧基4 啶-3-基）-1,2,3-三唑-1-基]-6-甲基-於鹼醯胺； 1-29 5-[4-(5-曱氧基-p比咬-3-基）-1,2,3-三唾-1-基]-6-曱基-N-(4- 三氟曱基-峨啶-2-基）-菸鹼醯胺； 1-30 N-(5-第三-丁基-2-曱基-2ίϋ 〇坐-3-基）-6-曱基-5-[4-(6-曱 基米0坐并[l，2-a]p比ρ井-3-基）-1，2,3-三嗤-1-基]-於驗酿胺； 1-31 Ν-(5-第三-丁基-異崎吐-3-基）-6-曱基-5-[4-(6-甲基-咪峻 并[l，2-a]p比ρ井-3-基）-1,2,3-三唆-1-基]-終驗醯胺； 1-32 6-甲基-5-[4-(6-甲基-咪嗤并[l，2-a]p比 11 井-3-基）-1,2,3-三0坐 -1-基]-N-(4-三氟甲基-p比0定-2-基）-终驗醯胺； 1-33 N-(4-曱氧基-3-三氣曱基-苯基）-6-甲基-5-[4-(6-甲基米 唾并[1,2-a]»1比畊-3-基）-1，2,3-三唾-1-基]-於驗醯胺； I_34 5-[4-(5-溴-峨啶-3-基）-1，2,3-三唑-1-基]-N-(5-第三-丁基- • 異哼唑-3-基)-6-曱基-於鹼醯胺； 1-35 N-(5-第三-丁基-異嘮唑-3-基)-6-曱基-5-[4-(5-嗎福啉-4- 基比咬-3-基）-1,2,3-三°坐-1-基]-終驗酿胺； 1-36 Ν-(5-第三-丁基-異咩唑-3-基）-6-甲基-5-[4-(5-全氫-1，4-氧 氮七園烯-4-基-ρ比啶-3-基）-1，2,3-三唑-1-基]-菸鹼醯胺； 1-37 Ν-(5-第三-丁基-異嘮唑-3-基）-6-曱基-5-{4-[5-(四氫-吱 β南-3-基胺基)-p比咬-3-基]-1，2,3-三嗤-l-基}-於檢醢胺； 1-38 N-(5-第三-丁基-異p号嗅-3-基)-6-曱基-5-(4-{5-[甲基-(四 氫-吱D南-3-基）-胺基]-p比咬-3-基}-1，2,3-三嗤-1-基)-終驗醯胺； 141870 -17- 201018670 1-39 N-(5-第三-丁基-異呤唑_3_基）各甲基_5 {4_[5 (4曱基六 氫吡畊-1-基 >吡啶各基H，2,3_三唑_丨_基菸鹼醢胺； 1-40 N-(5-第三-丁基-異嘮唑各基）_6_甲基_5 {4 [5 (四氫旅 "南-4-基胺基）-峨咬各基H，2,3_三唑+基}•菸鹼醯胺； 1-41 N-(5-第三-丁基-異呤唑·3_基）_5_{4_[5_(2_ f氧基乙胺 基）-峨。定-3-基]-1，2,3-三唑小基}-6-甲基-於鹼醯胺； · 1-42 N-(3-第三-丁基-異嘮唑_5_基）_5_[4·(15_二甲基_1H吡唑 · -4-基）-1，2,3-三唑-1-基]-6-甲基-終鹼醯胺； 1-43 N-[3-(4-乙基-六氫吡畊_；[_基）斗曱基_5_三氟甲基-苯 ® 基]-6-甲基-5-(4-遠唑-5-基-1，2,3-三唑-1-基）_於鹼醯胺； Ι·44 6-甲基-5-[4-(6-甲基-味唑并[i，2-a]吡畊_3_基)-uy三唑 -1-基]-N-[4-曱基-3-(4-甲基-六氫吡畊—μ•基）_5_三氟甲基_苯基]_ 菸鹼醯胺； 1-45 6-甲基-5-[4-(6-甲基-味唑并[i，2-a]吡畊-3-基)-l，2,3-三唑 -1-基]-N-[3-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）_5_三氟甲基-苯基]_菸鹼醯 胺； _ Q 1-46 N-[3-(4-乙基-六氫吡畊-1-基）_4_甲基-5-三氟甲基-苯 基]-6-甲基-5-(4-p比咬-3-基-1,2,3'三嗤-1-基）-於驗醯胺； 1-47 5-[4-(6-乙醯胺基-峨啶-3-基）-1,2,3_三唑-1-基]谷[3-(4-乙 · 基-六JL ρ比11 井-1-基）-4-甲基-5-三敗甲基-苯基]-6-甲基-於驗酿 - 胺； 1-48 5-[4-(2-乙醯胺基-噻唑-5-基）-1,2,3-三唑-1-基]-N-[3-(4-乙 基-六氫吡畊-1-基）-4-甲基-5-三氟甲基-苯基]-6-甲基-菸鹼醯 胺； 141870 •18- 201018670 1-49 5-[4-(5-氰基-吡啶_3-基）-l，2,3-三唑小基]-N-[3-(4-乙基-六 氫吡畊-1-基）-4-甲基-5-三氟甲基-苯基]-6-曱基-於鹼醯胺； Ι·50 N-[3-(異丙基胺基-甲基)_4_甲氧基-5-三氟甲基_苯 基]各曱基-5-[4-(6-曱基-咪唑并[l，2-a]吡畊-3-基）-l，2,3-三唑-1-基]-於驗醯胺； Ι·51 6-甲基-Ν-[3-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-5-三氟甲氧基-苯 基]-5-(4-遠唑-5-基-l，2,3-三唑-1-基）-菸鹼醯胺； Ι·52 N-(4-氣基-3-二甲胺基甲基-5-三氟曱基-苯基）_5-[4-(1，5- 二甲基-1H-吡唑斗基）-i，2,3-三唑-1-基]-6-曱基-終鹼醯胺； I_53 N-(4-氯基-3-四氫吡咯-1-基甲基-5-三氟甲基-苯 基）-5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）-1，2,3-三唑-1-基]-6-甲基-於 鹼醯胺； 1-54 N-[4-氯基-3-(異丙基胺基-曱基)-5-三氟曱基-苯 基]-5-[4-(l，5-二甲基-lH-p比嗤-4-基）-1，2,3-三嗤-1-基]-6-甲基-終 鹼醯胺； 1-55 N-[4-氯基-3-(異丁基胺基-曱基)_5_三氟甲基_苯 基]-5-[4-(1，5-二 f 基-1H-吡唑-4-基)-1，2,3-三唑-1-基]-6- f 基-於 鹼醯胺； 1-56 N-(3_溴基-4-甲基-5-三氟甲基-苯基）_5-[4-(1，5-二甲基 -1H-吡嗤-4-基）-1，2,3-三唑-1-基]-6-甲基-终鹼醯胺； 1-57 5-IM1，5-二曱基-1Η-Ι»比唑-4-基）-1，2,3-三口坐-1-基]-N-[3-(4- 乙基-六氫吡畊-1-基Μ-甲基-5-三氟甲基-苯基]—6_甲基_菸鹼 醯胺； 工·58七㈣1，5-二甲基_1H-吡唑冰基）-1，2,3-三唑-1-基]-N-[3-(4- 141870 -19· 201018670 異丙基-六氫吡畊-1-基)-5-三氟曱基-苯基]-6-甲基_菸驗醯胺； U9 5-[4-(1，5-一 曱基-ΙΗ-ί1 比0坐-4-基）-1，2,3-三唾 _ι_基]_n_[3_(4_ 乙基-六氫吡畊-1-基>5-三氟甲基-苯基]-6-甲基-菸鹼醯胺； 1-60 N-{3-[(2-一甲胺基-乙基）-曱基-胺基]-5-三氧曱基_苯 基}_5-[4-(1，5-·~~曱基-lH-p比 °坐-4-基）-1，2,3-三吐-1-基]甲其-終 鹼醯胺； · 1-61 5-[4-(1，5-一 甲基-ΙΗβ比0坐-4-基）-1,2,3-三唾-1-基]_6_ 曱基 · -N-(4-甲基-3-嗎福啉-4-基-5-三氟甲基-苯基)_菸鹼醯胺； 1-62 N-(3_溴基-5-三氟曱基-苯基）-5-[4-(1，5-二曱基吡唑 〇 -4-基）-1，2,3-三唑-1-基]-6-曱基-於鹼醯胺； 1-63 N-[3-((S)-3-二曱胺基-四氫吡咯_ι_基）_4_曱基_5_三氣甲 基-本基]-5-[4-(l，5-—曱基-lH-p比 α坐-4-基）-1，2,3-三。坐-1-基]_6_甲 基-菸鹼醯胺； 1-64 Ν-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基）_6_甲基-5-(4-唆唆_5_基 -1，2,3-三唑-1-基）-菸鹼醯胺； 1-65 N-[3-((R)-3-二曱胺基-四氫p比略-1-基）-4-曱基-5-三敗曱 基-苯基]-5-[4-(l，5-二甲基-1H-P比。坐-4-基）-1，2,3-三唾-1-基]_6-曱 ^ 基-菸鹼醯胺； 1-66 Η4、1，5-二甲基-1H-P比哇-4-基）-1，2,3-三0坐-1-基]-6-曱基 -Ν-(4-甲基-3-六氫吡啶-1-基-5-三氟曱基-苯基）_菸鹼醢胺； 1-67 6-甲基-Ν-[4-曱基-3-(4-甲基-六氫ρ比ρ井基）_5_三敗曱 基-苯基]-5-(4-β密咬-5-基-1，2,3-三唾-1-基）_終絵 胺； 1-68 孓㈣1，5·二曱基-1H-P比唑 4-基）-l，2,3-三唑-1-基]-N-(3-乙 胺基-4-甲基-5-二氣曱基-本基）_6_曱基_於驗酿胺； 141870 -20- 201018670 1-69 5-[4-(l，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）-l，2,3-三唑-1-基]-6-甲基 -N-(3-嗎福啉-4-基-5-三氟甲基-苯基）-於鹼醯胺； 1-70 N-[3-(2-二曱胺基-乙胺基)-4-曱基-5-三氟甲基-苯 基]-5-[4-(l,5-二甲基-1H-吡唑-4-基）-1，2,3-三唑-1-基]-6-曱基-菸 .鹼醯胺； 1-71 N-{3-[(2-二曱胺基-乙基)-曱基-胺基]-4-曱基-5-三氤甲 基-苯基}-5-[4-(1，5-二曱基-111-<1比0坐-4-基）-1，2,3-三11坐-1-基]-6-甲 0 基-終驗醯胺； 1-72 6-甲基-5-(4-°¾ 咬-5-基-1，2,3-三 d坐-1-基）-N-(3-四氯？比略-1- 基甲基-5-三IL曱基-苯基)-終驗酿胺； 1-73 N-(3-二乙胺基-5-三氟甲基-苯基)-5-[4-(1，5-二甲基-1H- p比0坐-4-基）-1,2,3-二嗤-1-基]-6-甲基-终驗酿胺； 1-74 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）-1，2,3-三唑-1-基]-6-甲基 -N-(3-六氫ρ比淀-1-基-5-三氣甲基-苯基)-終驗醯胺； Ι·75 5-[4-(1,5-二甲基-lH-p比唑-4-基）-1，2,3-三唑-1-基]-N-(3-乙 ，胺基-5-三敗曱基-苯基)-6-甲基-終驗醯胺； Ι·76 N-[3-(⑻-3-二曱胺基-四氫P比洛-1-基）-5-三氟曱基-苯 基]-5-[4-(l，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）-1，2,3-三唑-1-基]-6-曱基-於 鹼醯胺； 1-77 N-[3-((S)-3-二甲胺基-四氫吡咯4-基）_5-三氟甲基-苯 基]-5-[4-(l，5-二甲基-1H-P比。坐-4-基)-1，2,3-三0坐-1-基]-6-曱基-於 驗醯胺； 1-78 N-[3-(2-二甲胺基-乙胺基)-5-三氟甲基-苯基]_5_[4_(1，5_ 二曱基-1H-吡唑-4-基）-1,2,3-三唑-1-基]-6-曱基-終鹼醯胺； 141870 -21- 201018670 1-79 6-甲基-N-[3-(4-甲基-味。坐-1-基）_5_三氟甲基_苯基]_5_(4_ 嘧啶-5-基-1，2,3-三唑-1-基）-菸驗醯胺； 1-80 N-(5-第三-丁基-異哼唑-3-基）-6-甲基_5-(4-毗啶-3-基 -1，2,3-三唑小基）-菸鹼醯胺； 1-81 6-甲基-5-(4-|»塞唾-5-基-1，2,3-三。坐_1_基）_]^-(4-三敗曱基- p比唆-2-基）-終驗酿胺； 1-82 N-(5-第三-丁基-異号唑-3-基）-6-甲基-5-(4-碟唑-5-基 -1，2,3-三唑-1-基）-菸鹼醯胺； 1-83 N-(5_第三-丁基-2H-吡唑-3-基）-6-曱基-5-(4-嶁唑-5-基 -1，2,3-二β坐-1-基）_於驗酿胺； 1-84 Ν-(5-第三-丁基-2如比唑-3-基）-5-[4-(5-曱氧基-吡啶-3- 基）-1，2,3-二嗤-1-基]_6_甲基-於驗酿胺； Ι·85 5_[4_(5-甲氧基-晚σ定-3-基）-1，2,3-三唾-1-基]-6-甲基 -Ν-[3-(4-曱基-六氫吡畊+基)_5_三氟甲氧基苯基]終鹼醯胺； 1-86 5-[4_(1，5-二甲基-lH-p比唑-4-基）-1，2,3-三》坐-1-基]冬曱基 -N-[3-(l-甲基-六氫吡啶斗基）_5_三氟，基苯基]菸鹼醯胺； 1-87 5-[4-(1，5-二曱基-1Η-峨嗤斗基从仏王嗤小基]各甲基 -N-[3-(l-曱基-1.2.3.6-四氫-峨啶_4_基）_5_三氟甲基_苯基]_菸鹼 醯胺； 1-88 5-[4_(1，5-二甲基-111-吡唑-4-基）-1,2,3-三唑-1-基]-6-甲基 -N-[3-(1.2.3.6-四氫_p比啶斗基）三氟甲基苯基]_菸鹼醯胺； 1-89 N_(4·甲氧基-3-三氟甲基-苯基）_6_曱基_5_(4_噻唑_5_基 -1，2,3-二唾_1_基）_於驗醯胺； 1-90 N-(4-氣基-3-四氫吡洛基曱基_5_三氟甲基_苯 141870 -22· 201018670 基）-5-[4-(5-甲氧基-峨啶-3-基）-1，2,3-三唑-1-基]‘6·曱基-终驗醯 胺； Ι-91 5-[4-(5-甲氧基-Ρ比咬-3-基）-1，2,3-三唾-1_基]_6_ 甲基 _ν_(3_ 四氫吡咯-1-基甲基！三氟甲基-苯基)-菸鹼醯胺； • 1-92 5-[4-(5-甲乳基-ρ比咬-3-基）-1，2,3-二唾-1-基]_Ν-(4-甲氧基 -3-三氟甲基-苯基）-6-甲基-於鹼酿胺； 1-93 N-(3-一甲胺基曱基-4-曱基-5-三It曱基-苯基）-5-[4-(1，5- φ 二曱基·1Η·吡唑斗基H，2,3-三唑-1-基]-6-曱基-終鹼醯胺； 1-94 5-[4-(1，5-一 甲基-1H-P比唾-4-基）-1，2,3-三唾-1_基]_N-(3-{[(2_ 甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-甲基}-4-曱基-5-三氟甲基-苯基)各 甲基-菸鹼醯胺； Ι·95 5-[4-(1，5-—甲基-lH-p比峻-4-基）-1，2,3-三 〇坐-1-基]~Ν~[3-(气 丁基胺基-甲基)-4-甲氧基-5-三氟i曱基-苯基]-6-甲基-於驗醯 胺； 1-96 5-[4-(1，5-二曱基-1Η-1»比唾-4-基）-1，2,3-三唾-1-基]-N-(4-曱 _ 氧基-3-{ [(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-曱基}_5-三敦甲基_苯 基）-6-甲基-菸鹼醯胺； > !"97 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）-1，2,3-三唑-1-基]-N-[3-(l- 乙基-1.2.3.6-四氫-吡咬-4-基)-4-曱基-5-三氟甲基-苯基]-6-曱基 -於驗酿胺； 1-98 N-[3-(l-環丙基甲基-1.2.3.6-四氫-吡啶-4-基）-4-曱基-5-三 氣曱基-本基]-5-[4-(l，5-二甲基-lH-p比σ坐-4-基)-1,2,3-三0坐-1_ 基]-6-曱基-终鹼醯胺； 1-99 N-[3-(l-第二-丁基-1.2.3.6-四氫-峨啶-4-基）-4-甲基-5-三 141870 •23- 201018670 氟甲基-苯基]-5-[4-(l，5-二甲基-lH-p比唾-4-基）-l，2,3-三嗤小 基]-6-曱基-於驗酿胺； 1-100 N-(3-溴基-2-甲基-5-三氟甲基-苯基)-5-[4-(1，5-二曱基 -111-吡唑-4-基）-1,2,3-三唑-1-基]-6-甲基-菸鹼醯胺； 1-101 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）-1,2,3-三唑-1-基]-6_ 甲基 -N-[2-甲基-3-(4-曱基-六氫吡畊-1-基)-5-三氟甲基-苯基]_終驗 . 醯胺； . 1-102 N-(3-二曱胺基甲基-2-曱氧基·5·三氟甲基-苯 基；)-5-[4-(1，5-二曱基-1H-P比峻·4-基；)-1，2,3_三唑小基地甲基終 Q 鹼醯胺； 1-103 5_[4_(1，5-二甲基-lH-p比咕斗基）_1，2,3_三嗤-1-基]_Ν_[3·(異 丙基胺基-甲基）-4-曱氧基-5-三氟曱基-苯基]各甲基-菸鹼醯 胺； 1-104 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）-1，2,3-三唑-1-基]-Ν·(2-甲 氧基-3-四氫吡咯-1-基曱基_5-三氟甲基-苯基）各曱基_菸鹼醯 胺； 1-105 5-[4-(1，5-二甲基-1Η-峨。坐-4-基）-1，2,3-三。坐-1-基]·Ν-[3_(異 ® 丁基胺基-曱基）-2-曱氧基-5-三氟甲基-苯基]-6-甲基-菸鹼醯 胺； ， Ι·106 N-(3-二甲胺基甲基_5·三氟甲基_苯基）_5_[4_(1，5_二甲基 -lH-p比峻-4-基）-1，2,3-三唑-1-基]-6-甲基-於鹼醯胺； 1-1〇7 5-[4_(1’5-二甲基-1H-TT比唑冬基）-1，2,3_三唑-1-基]_N_[3_(異 丙基胺基-甲基）-5-三氟甲基-苯基]_6_甲基-菸驗醯胺； 1-108 5-[4_(1，5·二甲基-1H-叶b。坐-4·基）-1，2,3-三》坐-1-基]-N-[3_(異 141870 •24· 201018670 丁基胺基-甲基)-5-三氟曱基··苯基]-6-曱基-菸驗醯胺； Ι·109 5-[4-(1，5-二甲基- lH-p比唑-4-基）-1，2,3-三唾-1_基⑽_ 曱氧基-乙基)-曱基-胺基]-甲基}-5-三氟甲基_苯基)_6·甲基於 驗醯胺； 1-110 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑斗基）-1，2,3-三唑小基]冬甲基 -N-(3-甲胺基甲基！三氟甲基-苯基)-菸鹼醯胺； Ι·111 N-(3-環丙胺基甲基！三氟甲基-苯基)_5_[4_(1，5_二甲基 -1H-吡唑-4-基）-1，2,3-三唑-1-基]-6-甲基-菸鹼醯胺； 1-112 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）-1，2,3-三唑小基]_N_(2_ 甲 乳基-3-{ [(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]_甲基卜5_三氟甲基_苯 基）-6-甲基-終驗醯胺； 1-113 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）-1，2,3-三唑小基]_Ν·(3_經 曱基-4-甲氧基-5-三氟曱基-苯基)各曱基_菸鹼醯胺； 1-114 5-[4-(1，5-二甲基-1Η-吡唑-4-基）-1，2,3-三唑-1-基]-6-甲基 -Ν-(2-甲基-3-六氫吡咬-1-基-5-三氟曱基-苯基）_於驗醯胺； 1-115 Ν-(4-氣基-3-羥曱基-5-三氟甲基-苯基)_5_[4-(ι，5-二甲基 -1Η-Ρ比唾-4-基）-1，2,3-三嗤-1-基]-6-曱基-終驗醯胺； 1-116 5-[4-(1，5-二甲基-lH-p比》坐-4-基）-1，2,3-三唾-1-基]-Ν-(4-甲 氧基-3-四氫吡咯-1-基曱基-5-三氟甲基-苯基）_6_曱基_菸鹼醯 胺； 1-117 Ν-(3-二甲胺基甲基-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯 基）-5-[4-(1，5-二甲基-1Η-吡唑-4-基）-1,2,3-三唑-1-基]-6-甲基-終 鹼醯胺； 1-118 5-[4-(1，5-二曱基-1H-峨唾 ~4-基）-l，2,3-三。坐-1-基]-6-甲基 141870 •25- 201018670 -N-(2-甲基-3-全氫-1，4-氧氮七圜烯_4·基-5-三氟曱基-苯基）_終 鹼醯胺； 1-119 N-{3-[(2-二甲胺基-乙基)_甲基_胺基]_2_甲基_5_三氟曱 基-苯基}-5-[4-(1，5-二曱基-1H-吡唑-4-基）-1，2,3-三唑-1-基]-6-甲 基-於驗酿胺； 1-120 5-[4-(1，5-二甲基-ΙΗ-叶匕唾-4-基）-1，2,3-三 11 坐-1-基]-N-[3-(4- 乙基-六氫吡畊-1-基)-2-曱基-5-三氟曱基-苯基]-6-甲基-菸鹼 醯胺； 1-121 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）-1，2,3-三嗤-1-基]-6-甲基 ® -N-(2-甲基-3-四氳吡咯-1-基-5-三氟甲基_苯基於鹼醯胺； 1-122 5-[4-(1，5-二曱基-lH-p比唾-4-基）-1，2,3-三》坐-1-基]-6-曱基 -N-(2-甲基-3-嗎福琳-4-基-5-三氟甲基-苯基）_於驗醢胺； 1-123 6-甲基-N-(3-四氫p比洛-1-基曱基_5_三氣甲基-苯 基）-5-(4-遠唾-5-基-1，2,3-三》坐-1-基）_終驗醯胺； 1-124 6-甲基-Ν-[3-(4-甲基-六氫吡啡·^基）_5_三氟甲氧基苯 基]-5-(4-痛咬-5-基-1，2,3-三《坐-1-基）_於驗醯胺； 編 1-125 5-[4-(1，5-二甲基-lH-p比唑-4-基）-1，2,3-三嗤小基]-6-曱基 -Ν-[4-曱基-3-(1-曱基-1.2.3.6-四氫-ρ比咬-4-基）-5-三氟曱基-苯 基]-終驗醢胺； 1-126 5-[4-(1，5-二甲基-lH-p比唑-4-基）-i，2,3-三嗤-1-基]_6-曱基 . -N-[4-甲基-3-(1.2.3.6-四氫-吡啶-4-基）-5_三氟甲基_苯基]_菸鹼 醯胺； 1-127 N-(4-氣基-3-四氫峨咯-1-基甲基_5_三氟曱基_苯基）_6_ 曱基-5-(4-嘧唑-5-基-1，2,3-三唑-1-基）-終鹼醢胺； 141870 -26- 201018670 1-128 N-[4-氟基-3-(4-甲基-六氫吡畊_ι_基）_5-三氟曱基-苯 基]-6-甲基-5-(4-嘍唑-5-基-1，2,3-三唑-1-基）-菸鹼醯胺； 1-129 N-(4-甲氧基-3-四氫吡咯小基甲基_5-三氟甲基-苯 基）-6-甲基-5-[4-(6-曱基』米唑并[i，2-a]吡畊-3-基）-1，2,3-三唑-1-基]-菸鹼醯胺； 1-130 5-[4-(1，5-二曱基-1H-吡唑-4-基)-1，2,3-三唑-1-基]-6-曱基 -N-(4-曱基-3-四氫吡咯-1-基曱基_5_三氟甲基-苯基）_於鹼醯 • 胺； 1-131 5-[4-(1，5-二甲基-lH-p比唾-4-基）-1，2,3-三。坐-1-基]-N-[3-(異 丁基胺基-甲基）-4-甲基-5-三氟甲基-苯基]_6_甲基-菸鹼醯胺； 1-132 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唾-4-基）-1，2,3-三唑-1-基]-N-[3-(異 丙基胺基-曱基）-4-甲基-5-三氟甲基-苯基]-6-曱基-菸鹼醯胺； 1-133 N-(5-第三-丁基-異。号 ϋ坐 _3_基）-5-[4-(5-氟-P比唆-3- 基）-1,2,3-三。坐-1-基]-6-甲基，終驗醯胺； 1-134 N-(5-第三-丁基-異哼唑_3-基)-5-{4-[5-(4-乙基-六氫吡啡 , -1-基）-p比咬-3-基]-1，2,3-三唾-l-基}-6-曱基-路驗酿胺； 1-135 N-(5-第三-丁基-異崎唾各基)-5-(4-{5-[4-(2-曱氧基-乙 基）-六氫吡畊-1-基]-峨啶-3-基}-1，2,3-三唑-1-基）-6-甲基：於驗 醯胺； 1-136 N-(5-第三-丁基-異号唾-3-基）-6-甲基-5-[4-(4-嗎福啉-4- 基-3.4.5.6-四氮-2H-1.3 -聯p比咬-5'-基)-1，2,3-三啥-1-基]-终驗酿 胺； I-137 N-(5-第三-丁基-異号唑-3-基）-5-{4-[5-(4_環丙基甲基-六 氫峨_ -1-基)-p比咬-3-基]-1，2,3-三唑-1-基卜6-甲基-於鹼醯胺； 141870 -27- 201018670 1-138 N-(5-第三-丁基-異嘮唑-3-基）-5-{4-[5-(2-二曱胺基-乙胺 基）-p比咬-3-基]-1，2,3-三吐-l-基}-6-甲基-於驗醯胺； 1-139 N-(5-第三-丁基-異嘮唑-3-基）_6_曱基 -5-[4-(3.4.5.6·3'.4’.5'.6’-八氫-2Η.2Ή-1.4' ; Γ.3"-三峨咬-5，，-基）-1，2,3- 二α坐_1_基]-終驗酿胺， 1-140 Ν-(5-第三-丁基-異呤唑-3-基）_5-{4-[5-(4-異丙基-六氫吡 畊-1-基）-ρ比咬-3-基]-1，2,3-三峻-l-基}_6-甲基-菸驗醢胺； 1-141 Ν-(5-第三-丁基-異噚唑-3-基）-5-(4-{5-[(2-二甲胺基-乙 基）-曱基-胺基]-峨咬-3-基}-1，2,3-三唆-1-基）_6_甲基-於驗醯胺； 1-142 N-(4-氣基-3-三氟甲基-苯基）冬甲基_5-{4-[5-(4-甲基-六 氫ϊ»比ρ井-1-基）->»比咬-3-基]-1，2,3-三唾-l-基}_於驗醯胺； 1-143 N-(5-第三-丁 基-異 口号嗤-3-基）-5-{4-[5-((R)-3-二曱胺基- 四氫吡咯-1-基）-吡啶-3-基]-1,2,3-三唑-1-基卜6-曱基-終鹼醯 胺； 1-144 6-甲基-5-{4-[5-(4-甲基-六氫吡畊_ι_基）_吡啶_3_基]-i，2,3- 三0坐-l-基 }-N-(4-三I曱基-峨咬-2-基）-於驗醯胺； 1-145 N-(5-第三-丁基-異噚唑-3-基）-5-{4-[5-((S)-3-二曱胺基- 四氫吡咯-1-基）-吡啶-3-基]-1，2,3-三唑-1-基卜6-甲基-菸鹼醯 胺； 1-146 N-(4-甲氧基-3-三氟曱基-苯基）-6-甲基-5-{4-[5-(4-甲基-六風p比p井-1-基）4比唆-3-基]-1,2,3-三嗤-l-基}-於驗酿胺； 1-147 N-(3-第三-丁基-4-氣苯基）-6-甲基-5-{4-[5-(4-曱基-六氫 吡畊-1-基）-吡啶-3-基]-1，2,3-三唑-l-基}-菸鹼醯胺； 1-148 N-(4-第三-丁基-u塞唑-2-基）-5-{4-[5-(4-異丙基-六氫吡呼 141870 -28· 201018670 -1-基）-吡啶-3-基]-1,2,3-三唑-l-基 }-6-甲基-於鹼醯胺； 1-149 5-{4-[5-(4-異丙基-六氫吡畊-i_基）_吡啶_3-基]-1，2,3-三唑 -l-基 }-Ν-(1-異丙基-1H-1，2,3-三唑-4-基）-6-甲基-於鹼酿胺； 1-150 5-{4-[5-(4-異丙基-六氫吡畊!·基）_p比啶_3_基]-i，2,3-三唑 -l-基 }-Ν-(1-異丙基-1H-P比°坐-4-基）-6-甲基-於鹼醯胺；
    1-151 N-(l-異丙基-5-曱基-1H-吡唑_4_基）-5-{4-[5-(4-異丙基-六 氫峨畊-1-基）-p比咬-3-基]-1，2,3-三唾基卜6_甲基-於驗醯胺； 1-1占2 5-{4-[5-(4-異丙基-六氫吡畊_1_基)_p比啶_3_基]—Hi三唑 -l-基}-6-曱基-N-(4-三氟曱基比啶_2_基）_終鹼醯胺； 1-153 N-(5-第三-丁基-1，3,4-噻二唑 _2_基）_5-{4-[5-(4-異丙基-六 氫峨畊-1-基）-p比啶-3-基]-1，2,3-三唑小基卜6_曱基-於鹼醯胺； I-1S4 N-(3-異丙基-異噚嗤-5-基)-5-{4-[5-(4-異丙基-六氫吡畊 -1-基）-p比咬-3-基]-1，2,3-三嗤-1-基卜6-甲基·於鹼醯胺； 1-155 N-(6-第三-丁基啶-4-基)_5-{4-[5-(4-異丙基-六氫吡畊 -1-基）-晚淀-3-基]-1，2,3-三唑-l-基}_6_甲基_於鹼醯胺； 1-156 5-{4-[5-(4-異丙基-六氫吡P井小基）_,比咬_3基]三唑 -l-基}-6-曱基-N-(3-三氟曱基-異噚唑_5•基）_菸鹼醯胺； 1-157 N-[3-(l-|t 基-1-甲基-乙基)_異 p号唑 _5 基]_5_{4_[5_(4 異丙 基-六氫吡啡小基）-吡啶-3-基Η。}三唑小基}_6_甲基_菸鹼醯 胺； Ι·158 Νβ-αΐ二曱基-丙基)_異噚唑！基]_5_{4_[5_(4異丙基_ 六氫峨_ -1-基）-,比啶各基Η，。·三唑小基}_6_甲基菸鹼醯 胺； 1-159 Ν-(3-第三-丁基-異⑭_5_基）_5_{4_[5_(4_異丙基_六氮说 141870 •29- 201018670 啡-1-基）-说咬-3-基]-1，2,3-三唾-1-基丨_6_甲基、菸鹼醯胺； 1-160 N-[3-(2.2-二甲基-丙基)_異噚唑_5_基]5_{4 [5 (4異丙基· 六氫吡畊-1-基）-吡啶-3-基]-1，2,3-三唑小基}_6_甲基-菸鹼醯 胺； 1-161 N-(2-第三-丁基-峨啶_4_基>5_{4_[5_(4_異丙基_六氫吡畊 -1-基）-说咬-3-基]-1，2,3-三唾-1-基[6-甲基-終鹼醯胺； · 1-162 N-(3-第二-丁基-1，2,4-ρ塞二唾-5-基）-5-{4-[5-(4-異丙基-六 ， 氫被呼-1-基）-峨咬-3-基]-1，2,3-三唑-1-基}_6_甲基-於鹼醯胺； 1-163 Ν-(5-第三-丁基-4-甲基-4Η-1，2,4-三唑 _3_基 >5·{4_[5_(4_異 ® 丙基-六氫吡畊小基）-吡啶-3-基]-1，2,3-三唑小基丨_6_曱基-菸鹼 酿胺； 1-164 Ν-(5·第三-丁基-異噚唑-3_基)_6·曱基_5_{4_[5_(4_丙基_六 氫峨1# -1-基）-ρ比咬-3-基]-1，2,3-三嗤-l-基}-终驗醢胺； 1-165 Ν-(5-第三-丁基-異呤唑-3-基）-5-{4-[5-(4·環丙基-六氫吡 畊-1-基）-吡咬-3-基]-1，2,3-三唑-l-基}-6-曱基-於驗醯胺； 1-166 Ν-(5-第三-丁基-異嘮唑-3-基）-5-{4-[5-(4-環戊基-六氫吡 · 畊-1-基）-ρ比咬-3-基]-1，2,3-三唑-l-基}-6-曱基-於驗醯胺； 1-167 Ν-(5-第三-丁 基-異 号唾-3-基）-5-{4-[5-(4-第三-丁 基-六 風ρ比ρ井-1-基）-ρ比咬-3-基]-1，2,3-三®坐-l-基}-6-甲基-於驗醯胺； ' 1-168 Ν-(5-第三-丁 基-異 ρ号唑-3-基）-5-(4-{5-[4-(3-羥基-丙基）- . 六氫ρ比啡-1-基]-ρ比咬-3-基}-1，2,3-三》坐-1-基）-6-曱基-於驗醯 胺； 1-169 N-(5-第三-丁基-異啰唑-3-基）-5-(4-{5-[4-(3-曱氧基-丙 基）-六氫1p井小基]-ρ比唆-3-基}-1，2,3-三嗤-1-基）-6-曱基-於驗 -30· 141870 201018670 醯胺； Ι-Γ70 N-(5-第三-丁基-異哼唑-3-基）-5-(4-{5-[4-(2-乙氧基乙基）- 六虱p比p井-1-基]-p比咬-3-基}-1，2,3-三嗤-1-基）-6-曱基-於驗酿 胺； 1-171 N-(5-第三-丁基-異呤唑-3-基）-5-{4-[5-(4-異丁基-六氫吡 啡-1-基）-?比唆-3-基]-1，2,3-三唾-1-基}-6-甲基-於驗醯胺； 1-172 N-(5-第三-丁基-異嘩唑-3-基）-5-{4-[5-(4-丁基-六氫吡畊 ❹ 小基）-峨咬-3-基H，2,3-三嗅-l-基}-6-曱基-於驗醯胺； 1-173 N-(5-第三-丁基-異嘮唑-3-基）-5-{4-[5-(4-環己基曱基-六 氫p比畊-1-基）-吡啶-3-基]-1，2,3-三唑-l-基}-6-曱基-终鹼醯胺； 1-174 5-{4-[5-(4-烯丙基-六氫p比_ _ι_基)_p比咬_3_基]_ι，2,3_三唾 -l-基 }-N-(5-第三-丁基-異噚唑·3-基）各甲基-於鹼醯胺； 1-175 Ν-(5-第三-丁基-異噚唑-3-基）-5-(4-{5-[4-(2-氰基-乙基）- 六氫吡ρ井-1-基]-ρ比咬-3-基}-1，2,3-三唑-1-基）_6_甲基-於驗醯 胺； • Μ76 Ν-(5-第三-丁基-異Ρ号唑-3-基）-5-{4-[5-(4-二甲基胺曱醯 基甲基-六氫吡啩-1-基)-峨啶-3-基]_ι，2,3-三唑小基卜6_曱基_菸 鹼醢胺； 磨 1-177 Ν-(6-第二-丁基-喷咬·4_基)·6_甲基_5]4-[5-(4-甲基-六氫 外卜井-1-基）-峨啶-3-基]-1，2,3-三唑-1_基卜菸鹼醯胺； Μ78 Ν-(2-第三-丁基-峨啶_4_基>6_曱基_5_μ [5·(4_甲基-六氫 叶匕喷-1-基）-峨啶_3_基]-1，2,3_三唑_丨_基卜於鹼醯胺； 1-179 Ν-(5-第三-丁基-異噚唑_3_基）_5_(4_{5_[4 (2_羥基乙基卜 六氫吡畊-1-基]-吡啶-3-基}-l，2,3-三唑+基>6_甲基雀鹼醯 141870 -31- 201018670 胺； 1.180 N-(3-第三-丁基-異呤唑-5-基）-6-曱基-5-{4-[5-(4-甲基-六 氫峨p井-1-基）-P比咬-3-基]-1，2,3-三唾-1-基卜於驗醯胺； 1-181 N-(5-第三-丁基-異崎唑-3-基）-5-(4-{5-[4-(2·2-二氟-乙基）- 六虱ρ比啡-1-基]-Ρ比唆-3-基}-1，2,3-三唾-1-基）_6_甲基-終驗醯 胺； ‘ 1-182 Ν-(5-第三-丁基-異崎 〇坐各基）_6—甲基 _5·(4-{5-[4-(2,2,2-三 氟-乙基）-六氫ρ比畊-1-基]-Ρ比咬-3-基}-ΐ，2,3-三。坐-1-基）_於驗醢 胺； ❿ 1-183 Ν-(5-第三-丁基-異嘮唑-3-基）-6-甲基_5-[4-(5-六氫吡畊 -1-基-p比咬-3-基）-1,2,3-三峻-1-基]-於驗酿胺； 1-184 N-(5-第三-丁基-異呤唑-3-基）-6-曱基-5-[4-(5-嗎福啉-4- 基曱基比啶-3-基）-1,2,3-三唑-1-基]-終驗醯胺； 1-185 N-(5-第三-丁基-異噚唑-3-基）-6-甲基_5-[4-(5-四氫吡咯 -1-基甲基-P比啶-3-基）-1，2,3-三唑-1-基]-於驗醯胺； 1-186 N-(5-第三-丁基-異口号唑-3-基）-6-曱基-5-{4-[5-(4-甲基-六 ^ 氫p比p井-1-基曱基）-?比咬-3-基]-1，2,3-三嗤-1-基卜於驗酿胺； 1-187 N-(5-第三-丁基-異口号唑-3-基）-5-[4-(5-二甲胺基甲基比 。定-3-基）-1，2,3-三峻-1-基]-6-曱基-於驗醜胺； · 1-188 N-(5-第三-丁基-異嘮唑-3-基）-5-{4-[5-(4-乙基-六氫吡畊 -1-基甲基）-p比咬-3-基]-1，2,3-三嗤-l-基}_6_曱基-終驗酿胺； 1-189 N-(5-第三-丁基-異咩唑-3-基）-5-{4-[5-(3.3-二氟-四氫吡 洛-1-基甲基）-吡啶-3-基]-1，2,3-三唑-1-基卜6-曱基-菸鹼醯胺； 1-190 N-(5-第三-丁基-異嘮唑-3-基）-5-{4-[5-(4-異丙基-六氫吡 141870 -32- 201018670 呼-1-基甲基）_吡啶_3_基]-1，2,3-三唑-l-基 }-6-甲基-终鹼醯胺； 1-191 N-(5-第三-丁基-異呤唑-3-基)-5-(4]5-[(乙基-甲基_胺 基）-甲基]-p比咬-3-基}-l，2,3-二吐-1-基）-6-甲基-於驗醯胺； 1-192 N-(5-第三-丁基-異哼唑-3-基）-5_{4_[5_((R)_3i _四氫咐 . 11 各_1_基甲基）_吡啶-3-基H，2,3-三唑-l-基}_6_甲基-终鹼醯胺； ， M93 N-(5·第三-丁基-異哼唑-3-基)-5-{4-[5-((S)-3-氟-四氫 p比 洛-1-基甲基）-p比咬-3-基]-1，2,3-三咕-1-基卜6-曱基-终驗醯胺； φ ϊ-194 5-[4-(5-胺基甲基-p比啶-3-基）-1，2,3-三唑-1-基]-N-(5-第三 丁基-異噚唑-3-基）-6-甲基-於鹼酿胺； XII-1 N-{5-[4-(l，5c 甲基-1H-吡唑-4-基）-1，2,3-三唑小基]_6_ 甲 基-p比咬-3-基）-3-(4-甲基-六氫吡畊-1-基)_5_三氟甲基-苯甲醯 胺； XII-2 4-三氟甲基-吡啶-2-羧酸{5-[4-(1，5-二曱基-1H-吡唑_4_ 基H，2,3-三唑-1-基]-6-甲基比啶-3-基卜醯胺； XII-3 5-第三-丁基-異噚唑-3-羧酸{5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑 φ -4-基）-1，2,3-三唑-1-基]-6-曱基-P比啶-3-基}-醢胺； ΧΠ-4 5-第三-丁基-2-甲基-2H-叶b »坐-3-缓酸{5-[4-(1,5-二甲基 -lH-p比"坐-4-基)-1,2,3-三嗤-1-基]-6-甲基-吡咬-3-基}-醯胺； ΧΙΙ-5 Ν-{5-[4-(1，5-二曱基-ΙΗ-峨嗅斗基)-1,2,3-三吐-1-基]-6-甲 基比唆-3-基}-4-1基-3-(4-甲基-六氫p比畊-1-基)-5-三氟甲基一 苯曱醯胺； XII-6 3-(氰基-二曱基-甲基)-Ν-{5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）-1，2,3-三唑-1-基]-6-甲基-p比啶·3_基卜苯曱醯胺； ΧΙΙ-7 Ν-{5-[4-(1，5-二曱基-1H-P比 〇坐-4-基)-1，2,3-三0坐-1-基]-6-甲 141870 -33- 201018670 基-p比啶-3-基}~4-曱氧基-3-三氟曱基_苯甲醯胺； ΧΙΙ_8 Ν-{5-[4-(1’5-二曱基-1H-P比唑 _4_基）-1，2,3-三唑-1-基]-6-曱 基-P比咬-3-基}-3-三氟甲氧基-笨甲醢胺； ΧΙΙ-9 Ν-{5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）-i，2,3-三唑-1-基]-6-甲 基-p比啶-3-基}-2-曱基-5-三氟曱基_笨甲醯胺； XII-10 3-(氰基-二甲基-甲基)_N_[6_曱基_5♦嘴啶_5基三 - β坐-1-基）-p比0定-3-基]-苯曱酿胺； . ΧΙΙ-11 3-(氰基-二甲基-甲基)_Ν_[6_甲基_5_(4吡啶_3基ns·三 咬小基咬-3-基]-苯甲酿胺； ❹ XII-12 3-(氣基-二甲基-甲基)_ν·{5-[4-(5-甲氧基比啶-3-基）-1，2,3-三唑-1-基]-6-甲基-n比啶各基卜苯曱醯胺； ΧΠ-13 3-(氰基-二甲基-甲基)_n_{5-[4-(5-氰基-p比啶-3-基)-1，2,3_ 三唑-1-基]-6-曱基-峨啶-3-基}-苯曱醯胺； XII-14 N-{5-[4-(2-乙醯胺基-漆唑_5_基）丄；^三唑小基]_6曱基_ p比咬-3-基}-3-(氰基-二甲基-甲基）_笨甲醯胺； ΧΙΙ-15 Ν-{5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）-1，2,3-三唑-1-基]-6-甲 肩 基比唆-3-基}-3-(4-曱基-六氫吡畊基)_5_三氟甲氧基苯曱 醯胺； XII-16 N-{5-[4-(5-曱氧基-吡啶-3-基）-l，2,3-三唑-1-基]-6-曱基-吡 啶-3-基}-3-(4-甲基-六氫吡畊-1·基）·5_三氟甲氧基_苯甲醢胺； - ΧΙΙ-17 3-(4-曱基-六氫叶b 11 井-1-基）-Ν-[6-曱基-5-(4-ρ比咬-3-基 -1，2,3-二唾-1-基）-Ρ比咬-3-基]-5-三氟甲氧基_苯甲醯胺； ΧΙΙ-18 4-曱基-Ν-{6-曱基-5-[4-(6-甲基-咪唾并[i,2_a]P比畊_3_ 基）-1,2,3-二唾-1-基]-p比咬-3-基}-3-(4-甲基-六氫口比p井—μ基）_5-三 141870 •34- 201018670 氟曱基-苯甲醯胺； XII-19 N-{5-[4-(2-乙醢胺基-遠唑-5-基）-1，2,3-三唑-1-基曱基 p比咬-3-基}-3-(4-甲基-六氫？比p井-1-基）-5-三氟曱氧基-苯甲醯 胺； ΧΠ-20 3-[(2-二曱胺基-乙基)-曱基-胺基]-Ν-{5-[4-(1，5-二曱基 -1H-吡唑斗基)-1，2,3-三唑-1-基]-6-甲基-吡啶-3-基}-5-三氟甲氧 基-苯甲酿胺； φ xil-2l 3-(2_二曱胺基-乙胺基二曱基_1H-吡唑_4_ 基)-1,2,3-二唾-1-基]-6-甲基-P比咬-3-基}-5-三氟甲氧基_苯甲酿 胺； ΧΙΙ-22 Ν-{5-[4-(1，5-二曱基-lH-p比唾-4-基）-1，2,3-三唾-1-基]_6_ 甲 基-p比唆-3-基}-3-(4-乙基-六氫p比畊-1-基）-5-三氟甲氧基_苯甲 醯胺； ΧΠ·23 N-{6-甲基-5-[4-(2-甲基-在唑-5-基）-1，2,3-三唑小基>(1比0定 -3-基}-3-(4-甲基-六虱u比啡-1-基）-5-三戴甲氧基-苯甲酿胺； 籲 ΧΠ.24 Ν-{5-[4-(1，5_二甲基-1H-P比》圭 _4·基}-1，2,3_三唾 _1基]_6 甲 基-峨°定-3-基}-3-[4-(2-甲氧基-乙基)-六氫ρ比畊4_基]_5_三敗甲 氧基-苯曱醯胺； ΧΠ-25 Ν-{5-[4-(1，5-二甲基-ΙΗ-峨唾-4-基）-1，2,3-三唾小基]_6_ 甲 基-比咬-3-基}-3-嗎福淋-4-基-5-三氟甲氧基-苯曱酿胺； ΧΠ-26 3-(4-甲基-六虱ρ比ρ井-1-基）_Ν-[6-甲基-5-(4-喷咬_5_基 -1，2,3-二嗤-1-基）-P比咬-3-基]-5-三說曱氧基-苯甲醯胺； XII-27 N-{5-[4-(5-氰基-p比咬-3-基）-1，2,3-三唾-1-基]_6_ 甲基 _p比咬 -3-基}-3-(4-甲基-六氫吡啡-i_基）_5_三氟甲氧基_苯甲醯胺； 141870 •35· 201018670 ΧΙΙ-28 Ν-{5-[4-(1，5-二甲基-1H-毗唑-4-基）-l，2,3-三唑小基]_6_ 曱 基-吡啶-3-基}-3-[甲基-(1-甲基-四氫吡咯-3-基）-胺基]_5_三敦 甲氧基-苯甲醯胺； XII_29 3-(3-二甲胺基-四氫毗咯-1-基）-Ν-{5-[4-(1，5-二甲基 _1H_ 吡唑-4-基）-l，2,3-三唑小基]-6-甲基比啶-3-基卜5-三氟甲氧基_ 苯甲醯胺； ΧΠ-30 Ν-{5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基）-1，2,3-三唑 4-基]甲 基-p比咬-3-基}-3-(1.2.3·6-四氫-11比唆-4-基）-5-三氟曱氧基-苯曱 醯胺； ΧΠ-31 4-三氟甲基-峨啶-2-羧酸[5-(4-{5-[4-(3-曱氧基-丙基）_六 氫吡畊-1-基]-吡啶-3-基}-1，2,3-三唑小基）-6-甲基-峨啶-3-基]- 醯胺； XII-32 4-三氟甲基-P比咬-2-羧酸（5-{4-[5-(4-第三-丁基-六氫p比 p井-1-基）-ρ比咬-3-基]-1，2,3-三》坐-l-基}-6-甲基-p比咬_3·基）_醯胺； XII-33 4-三氟甲基-P比咬-2-羧酸[5-(4-{5-[4-(2-乙氧基乙基）-六 氫吡畊-1-基]-吡啶-3-基}-1，2,3-三唑-1-基）-6-曱基-峨啶-3-基]-醯胺； ΧΠ-34 3-(氰基-二甲基-曱基)_N♦甲基_5_{4_[5_(4_甲基_六氫 p比啡-1-基）-p比咬-3-基]-1，2,3-三嗤-l-基}-υ比η定_3_基）_苯甲酿胺； ΧΙΙ-35 4-三氟甲基-吡啶-2-羧酸（5-{4-[5-(4-異丙基-六氫吡畊 -1-基）-峨咬-3-基]-1，2,3-三唑-l-基}_6_曱基·Ρ比啶_3_基醯胺； ΧΙΙ-36 Ν-(6-甲基-5-{4-[5-(4-甲基-六氫ρ比Ρ井小基）_ρ比咬_3_ 基]-1,2,3-三唾-l-基}-吡啶_3-基）-3-三氟甲氧基-苯曱醯胺； XII-37 4-二貌甲基-p比咬-2-叛酸(5-{4-[5-(4-異丁基-六氫ρ比p井 201018670 -1-基）-吡啶-3-基]-1,2,3-三唑-1-基}-6-子基-峨啶-3-基）-醯胺； XII-38 4-三氟甲基-吡啶-2-羧酸(5-{4-[5-(4-乙基-六氫吡畊-1-基）-吡啶-3-基]-1,2,3-三唑-1-基甲基-峨啶-3-基）-醯胺； XII-39 N-(5-{4-[5-(4-乙基-六氫吡畊-1-基）-吡啶 _3_基]-1，2,3-三唑 . -1-基}-6-甲基-晚啶-3-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基-苯甲醯胺； XII-40 4-甲氧基-N-(6-甲基-5-{4-[5-(4-甲基-六氫p比井-1-基）-p比 « 啶-3-基]-1，2,3-三唑-l-基}-吡啶-3-基）-3-三氟甲基-苯甲醯胺； φ ΧΠ-41 4-三氟甲基-吡啶-2-羧酸(6-甲基-5-{4-[5-(4-丙基-六氫 p比畊-1-基）-p比咬-3-基]-1,2,3-三峻-l-基}-p比β定-3-基）-醯胺； 又11-42>^-(5-{4-[5-(4-異丙基-六氫1?比>1井-1-基）-峨咬_3-基]-1，2,3-三 唑-l-基}-6-曱基-p比咬-3-基)-3-三氟曱氧基-苯甲醯胺； XII-43 N-(5-{4-[5-(4-異丙基-六氫 p比 p井-1-基）-p比咬 _3_基]-1，2,3-三 唑-l-基}-6-曱基-p比啶-3-基）-4-甲氧基-3-三氟甲基-苯曱醯胺； XII-44 N-[5-(4-{5-[4-(2-乙氧基乙基）-六氫？比p井小基]_p比咬_3_ 基}-1，2,3-三0坐-1-基）-6-曱基-p比唆-3-基]-4-曱氧基-3-三氟甲基-❿ 苯甲醯胺； XII.45 N-(5-{4-[5-(4-第三-丁 基-六氫吡畊-i_基）_吡啶_3_ 基]-1，2,3-三°全-1-基}-6-曱基-?比淀-3-基）-4-曱氧基-3-三敗曱基- V 苯甲醯胺； XII-46 4-曱氧基-N-[5-(4-{5-[4-(3-曱氧基-丙基)_六氫p比p井_ι_基]-吡啶-3-基}-1，2,3-三唑-1-基）-6-甲基-p比啶-3-基]-3-三氟甲基-苯 曱醯胺； XII-47 N-(5-{4-[5-(4-第三-丁基-六氫吡畊小基）_吡啶_3_ 基]-1，2,3-三唑-l-基}-6-甲基比啶-3-基）-3-三氟甲氧基-苯甲醯 141870 -37- 201018670 胺； XII-48 N-[5-(4-{5-[4-(3-甲氧基-丙基)_六氫吡畊小基]_吡啶！ 基}-1，2,3-三唑-1-基)-6-甲基比啶-3-基]各三氟甲氧基-苯甲醯 胺； ΧΠ-49 3-(氰基-二曱基-甲基)-N-(5-{4-[5-(4-環丙基甲基-六氫 p比畊-1-基）-p比咬-3-基]-1，2,3-三唾-1-基卜6-甲基-P比咬-3-基）-苯 曱醯胺； ΧΠ-50 3-(氰基-二曱基-曱基)-N-(5-{4-[5-(4-異丙基-六氫P比p井 -1-基）-ρ比淀-3-基]-1，2,3-三唾-l-基}-6-曱基nr比咬-3-基）-苯甲醯 胺； ΧΠ-51 3-(氣基-二甲基-甲基）-N-(5-{4-[5-(4-乙基-六氫p比畊-1-基）-<»比咬-3-基]-1，2,3-三"坐-l-基}-6-甲基-P比咬-3-基）·苯曱醯胺； XII-52 3-(氰基-二甲基-甲基)-N-(5-{4-[5-(2-二曱胺基-乙胺基）_ 叶匕唆-3-基]-1，2,3-三唾-l-基}-6-甲基-P比咬-3-基）-苯曱酿胺； XII-53 3-(氰基-二甲基-甲基)-N-[5-(4-{5-[(2-二甲胺基-乙基）-甲 基-胺基]-p比咬-3-基}-1，2,3-三〇坐-1-基）-6-甲基-P比咬-3-基]-苯甲 醯胺； ΧΠ-54 N-[5-(4-{5-[4-(2-乙氧基乙基）-六氫p比p井小基]_p比唆_3_ 基}-1，2,3-三唑-1-基）-6-甲基-p比咬-3-基]-3-三氟曱氧基-苯曱醯 胺； 叉11-55 1^-(5_{4-[5-(4-乙基-六氫11比畊-1-基）-吡啶_3-基]-1，2,3-三唑 -l-基}-6-甲基-p比咬-3-基）-3-三氟甲氧基-苯甲酿胺； XII-56 N-(5-{4-[5-(4-環丙基曱基-六氫p比p井-1-基）_p比〇定_3_ 基]-1,2,3-三0坐-l-基}-6-甲基-ρ比咬-3-基）-3-三氟甲氧基-苯甲酿 201018670 胺； XII-57 4-三氣曱基-P比唆-2-叛酸(6-甲基-5-{4-[5-(4-曱基-六氫 吡畊-1-基）-吡啶-3-基]-1，2,3-三唑-l-基}-吡啶-3-基）-醯胺； XII-58 3-(氛基-二曱基-曱基)-Ν-[5-(4·{5-[4-(3-甲氧基-丙基）-六 氫吡畊-1-基]-吡啶-3-基}-1，2,3-三唑-1-基）-6-甲基-峨啶-3-基]-苯甲醯胺； XII-59 4-曱氧基-N-(6-曱基-5-{4-[5-(4-丙基-六氫吡畊-1-基）-峨 0 啶-3-基]-1，2,3-三唑-l-基}-吡啶-3-基）-3-三氟甲基-苯甲醯胺； XII-60 N-(5-{4-[5-(4-環丙基甲基-六氫吡畊小基）_吡啶_3_ 基]-1，2,3-三唑-l-基}-6-曱基·峨啶-3-基)-4-甲氧基-3-三氟曱基-苯甲醯胺； XII-61 3-(氰基-二甲基·甲基)_N_[5_(4-{5-[4-(2-乙氧基乙基)-六 氫吡畊-1-基]-吡啶-3-基}-1，2,3-三唑-1-基）-6-曱基-p比啶-3-基]-苯甲醯胺； XII-62 N-(5-{4-[5-(4-第三-丁基-六氫p比畊小基）比咬_3_ > 基]-1，2,3-三唑小基}-6-甲基·P比啶-3-基)-3-(氰基-二甲基-甲基）- 苯甲醯胺； XII-63 3-(氰基-二甲基-曱基)_N_{5_[4-(5-羥曱基-P比啶-3-基)-1，2,3-三唑-1-基]-6-曱基比咬_3_基}-苯曱醯胺； XII-64 3-(氰基-二甲基-曱基)_N_{5_[4_(5_二曱胺基甲基比啶 -3-基）-1,2,3-三唑-1-基]-6-曱基-峨啶_3-基}-苯甲酿胺； XII-65 3-(氰基-二甲基·甲基甲基各[4_(5_四氫吡咯小基 甲基比啶-3-基）-1，2,3-三唑-1-基]-吡啶各基}-苯甲醯胺； 141870 •39· 201018670
    1-203 1-204 . 1-205 1-206
    1-207 · Xll-66 _ XII-67 . XII-68 » » »
    XII-71 腳 ； 獅
    -40- 141870 201018670
    如請求項1至3及13其中一項之通式⑴化合物-或其藥理 學上可接受之鹽，其係作為藥劑。 15.—種醫藥製劑’其含有一或多種如請求項1至13其中一項 之通式⑴化合物或其藥理學上可接受之鹽，作為活性物 質’視情況併用習用賦形劑及/或載劑。 如請求項1至3及13其中一項之通式⑴化合物，其係用於 ® /σ療及/或預防癌症、感染、炎性及自身免疫疾病。 Π.如請求項16之化合物，其係用於治療及/或預防癌症。 .Μ. 一種醫藥製劑，其包含如請求項1至13其中一項之通式⑴ • 化合物，其中化合物⑴亦可視情況以其互變異構物、外消 方疋物、對掌異構物、非對映異構物及其混合物之形式存在， 或亦作為所有上文所提及形式之藥理學上可接受鹽，及不 5 ;式⑴之至 種其他細胞抑制或細胞毒性活性物質。 141870 41- 201018670 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    141870
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