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ES2882138T3 - Nuevo compuesto heterocíclico aromático que contiene nitrógeno - Google Patents

Nuevo compuesto heterocíclico aromático que contiene nitrógeno Download PDF

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ES2882138T3
ES2882138T3 ES16857539T ES16857539T ES2882138T3 ES 2882138 T3 ES2882138 T3 ES 2882138T3 ES 16857539 T ES16857539 T ES 16857539T ES 16857539 T ES16857539 T ES 16857539T ES 2882138 T3 ES2882138 T3 ES 2882138T3
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Ryo Sakakibara
Hideki Ushirogochi
Wataru Sasaki
Yuichi Onda
Minami Yamaguchi
Fumihiko Akahoshi
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Abstract

Un compuesto de la siguiente fórmula [I]: **(Ver fórmula)** en donde X e Y representan cualquiera de los siguientes apartados (1) a (3): (1) X es N e Y es CH o C-RY, (2) X es CH e Y es N, o (3) X es CH e Y es CH; RY representa un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; RA representa un grupo cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido, un grupo cicloalquenilo C3-C7 que puede estar sustituido, un grupo arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros que puede estar sustituido, o un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno y que pueden estar parcialmente hidrogenados y pueden estar sustituidos en donde los sustituyentes del grupo cicloalquilo C3-C7 anterior que puede estar sustituido, el grupo cicloalquenilo C3-C7 anterior que puede estar sustituido, el grupo arilo de 6 a 10 miembros anterior que puede estar sustituido y el grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros anterior que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno que pueden estar parcialmente hidrogenados y pueden estar sustituidos son de 1 a 3 grupos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo haloalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alcoxialquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que tiene 1 o 2 grupos alcoxi, y un grupo alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada, R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; R2 representa un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico alifático monocíclico o bicíclico de 4 a 9 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno que puede estar sustituido, o un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido en donde un sustituyente de (i) el grupo alquilo anterior que puede estar sustituido es de 1 a 3 grupos seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo o yodo; un grupo hidroxilo; un grupo oxo; un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo C1- C6 de cadena lineal o ramificada; un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo de cadena lineal o ramificada; un grupo alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo como se ha definido anteriormente; un grupo heterocíclico alifático como se ha definido anteriormente que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo de cadena lineal o ramificada y un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo de cadena lineal o ramificada; un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo de cadena lineal o ramificada; un grupo amino que puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre un grupo alquilo como se ha definido anteriormente y un grupo alcanoilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; y un grupo heteroarilo como se ha definido anteriormente, los sustituyentes de (ii) el grupo cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido, (iii) el grupo heterocíclico alifático anterior que puede estar sustituido, y (iv) el grupo heteroarilo anterior que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido son de 1 a 3 grupos seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo; un grupo hidroxilo; un grupo oxo; un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo carbamoilo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo hidroxilo y un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo de cadena lineal o ramificada; un grupo alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo como se ha definido anteriormente; un grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo de cadena lineal o ramificada y un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo de cadena lineal o ramificada; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo amino que puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada y un grupo alcanoilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; y un grupo heteroarilo, en los respectivos sustituyentes de los anteriores apartados (i) a (iv), el grupo heterocíclico alifático es un grupo heterocíclico alifático monocíclico o bicíclico de 4 a 9 miembros que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre un átomo de azufre, un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno, en los respectivos sustituyentes de los anteriores apartados (i) a (iv), el grupo heteroarilo es un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno, y un átomo de nitrógeno, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, siempre que se excluyan los compuestos de las siguientes fórmulas (a) y (b): .

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevo compuesto heterocíclico aromático que contiene nitrógeno
Campo técnico
Esta invención se refiere a un nuevo compuesto heterocíclico aromático que contiene nitrógeno que tiene un efecto inhibidor de la aldosterona sintetasa (en lo sucesivo también denominada Cyp11B2) y es útil para prevenir y/o tratar diversas enfermedades o afecciones asociadas con la aldosterona.
Técnica anterior
La aldosterona es un ligando específico para un receptor mineralocorticoide (en lo sucesivo también denominado RM) y uno de los mediadores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS). La aldosterona se produce principalmente en una glándula suprarrenal y se ha considerado que es una hormona mineralocorticoide que regula el metabolismo del sodio y el agua al afectar el túbulo distal del riñón. En un estudio reciente, se ha demostrado que la aldosterona se produce en varios tejidos tales como el corazón, los vasos sanguíneos y el cerebro, y que el RM se encuentra ampliamente en tejidos tales como los tejidos cardiovasculares. Por lo tanto, la aldosterona se reconoce como una hormona de riesgo que ejerce diversos efectos deletéreos sobre los tejidos cardiovasculares (p. ej., fibrosis y necrosis cardíacas; efecto mejorado de la catecolamina y disminución de la reacción de los barorreceptores), además de como factor de exacerbación de la hipertensión.
Un medio para bloquear un efecto de la aldosterona es un método eficaz para tratar, por ejemplo, enfermedades cardiovasculares asociadas con dicha aldosterona y su receptor. Un antagonista de RM (p. ej., eplerenona o espironolactona), que tiene afinidad por RM y bloquea su función de receptor, ya se ha utilizado para tratar la hipertensión. En grandes ensayos clínicos (RALES y EPHESUS), se confirmó que, mediante la administración combinada del antagonista de RM y un agente terapéutico convencional tal como un inhibidor de la ECA, disminuyó significativamente la tasa de hospitalización y la tasa de mortalidad causada por enfermedades cardíacas en pacientes con insuficiencia cardíaca grave y el pronóstico de los pacientes con infarto agudo de miocardio mejoró significativamente (documentos no relacionados con patentes 1 y 2). Por otro lado, el antagonista de RM (p. ej., espironolactona o eplerenona) tiene efectos adversos graves específicos (p. ej., hiperpotasemia). Además, el uso de espironolactona a menudo se asocia con ginecomastia, trastornos menstruales y disfunción eréctil. Por consiguiente, se desea desarrollar un compuesto para tratar una enfermedad asociada con la aldosterona que no tenga tal efecto adverso y tenga mayor seguridad. Se ha propuesto un inhibidor de la aldosterona sintetasa (Cyp11B2) como un enfoque alternativo desde el punto de vista anterior (es decir, otro enfoque para bloquear o reducir un efecto de la aldosterona).
Cyp11B2 es una enzima citocromo P450 y se conoce como una enzima que cataliza una serie de reacciones que van de la 11-desoxicorticosterona (es decir, un precursor de la aldosterona) a la aldosterona. Cyp11B2 se expresa principalmente en una capa esférica de la corteza suprarrenal y el nivel de aldosterona plasmática está regulado por la actividad enzimática de Cyp11B2 presente en una glándula suprarrenal. Además, se ha confirmado que la aldosterona se expresaba en algunos tejidos distintos de las glándulas suprarrenales tales como el sistema cardiovascular, el riñón, los tejidos adiposos y el cerebro, así como también, ha llamado la atención que los trastornos orgánicos se asociaban con la aldosterona, que fue producida localmente en cada órgano. Se ha informado de que un inhibidor de Cyp11B2 inhibió la producción de aldosterona a través de estudios que utilizaban la enzima y las células en cultivo, y que el inhibidor tuvo un efecto supresor contra la producción de aldosterona y cualquier efecto terapéutico a través de estudios que utilizaban varios modelos animales experimentales. Además, se ha confirmado que un inhibidor de Cyp11B2 mostró un efecto reductor del nivel de aldosterona en plasma y un efecto reductor del nivel de aldosterona en orina, así como un efecto antihipertensivo en pacientes hipertensos y pacientes con aldosteronismo primario (documentos no relacionados con patente 3 y 4). Un enfoque muy factible para establecer una terapia eficaz para diversas enfermedades asociadas con la aldosterona es encontrar un medio para inhibir una ruta de biosíntesis de la aldosterona.
Anteriormente, aunque se sabía que los compuestos de arilpiridina (documento de patente 1) y los compuestos de piridina sustituida con benzimidazol (documento de patente 2) eran compuestos que tenían una actividad inhibidora de la aldosterona sintetasa (Cyp1 1B2), no se ha informado de que un compuesto heterocíclico aromático que contiene nitrógeno tal como un compuesto de la presente invención tenga una actividad inhibidora de la aldosterona sintetasa.
Documentos de la técnica anterior
Documentos de patente
[Documento de patente 1] WO2010/130796
[Documento de patente 2] WO2012/012478
El documento WO 2013/037779 describe compuestos que tienen un núcleo de dihidroquinolinona-2-ona sustituido con un anillo de piridina o pirazina e inhiben la aldosterona sintetasa.
Los documentos WO 2014/1799186, WO 2013/079452, JP 2012 526774, WO 2010/034838, y WO 2015/163427 describen diferentes compuestos heteroarílicos útiles como inhibidores de la aldosterona sintasa.
Documentos no relacionados con patentes
[Documento no relacionado con patentes 1] New England Journal of Medicine, 1999; 341: pág. 709-717 [Documento no relacionado con patentes 2] New England Journal of Medicine, 2003; 348: pág. 1309-1321 [Documento no relacionado con patentes 3] Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013; 313: pág.1385-1401 [Documento no relacionado con patentes 4] Current Hypertension Reports, 2013 : 15: pág. 484-488 Hu, Q. et al.: "Aldosterone Synthase Inhibitors as Promising Treatments for Mineralcorticoid Dependent Cardiovascular and Renal diseases", J. Of Med. Chemistry, vol. 57, núm. 12, 2014, páginas 5011-5022.
Divulgación de la invención
Problema a resolver por la invención
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto heterocíclico aromático que contiene nitrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que tiene un efecto inhibidor de la aldosterona sintetasa (Cyp 11 B2). El compuesto de la presente invención es útil para prevenir y/o tratar diversas enfermedades o afecciones asociadas con la aldosterona.
Medios para resolver el problema
Específicamente, la presente divulgación se presenta en los siguientes términos: un compuesto de la siguiente fórmula [I]:
Figure imgf000003_0001
en donde
X e Y representan cualquiera de los siguientes apartados (1) a (3):
(1) X es N e Y es CH o C-RY,
(2) X es CH e Y es N, o
(3) X es CH e Y es CH;
RY representa un grupo alquilo;
Ra representa un grupo cicloalquilo que puede estar sustituido, un grupo cicloalquenilo que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido o un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido;
R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
R2 representa un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido o un grupo heteroarilo que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido;
R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define con más detalle a continuación.
Además, la presente divulgación se refiere a un compuesto para su uso en un método para prevenir o tratar diversas enfermedades o afecciones asociadas con la aldosterona, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula [I] anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto [I] anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo, así como al uso del compuesto [I] para fabricar la composición. Además, la presente divulgación se refiere al compuesto [I] anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto o una sal del mismo como ingrediente activo, para su uso en la prevención o el tratamiento de diversas enfermedades o afecciones asociadas con la aldosterona. Además, la presente divulgación se refiere a un método para preparar el compuesto [I] anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Efecto de la invención
Un compuesto [I] de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene una excelente actividad inhibidora contra la aldosterona sintetasa (Cyp11B2) y, por lo tanto, es útil para prevenir o tratar diversas enfermedades y/o estados patológicos provocados por un aumento del nivel de aldosterona y/o sobreproducción de aldosterona, tales como hipertensión, aldosteronismo primario, o para mejorar el pronóstico de estas enfermedades.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
Las definiciones de cada grupo se pueden combinar libremente a menos que se indique lo contrario.
En la presente invención, alquilo se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 carbonos (C1-C6). Particularmente, es preferible un grupo alquilo que contiene de 1 a 5 carbonos (C1-C5). Específicamente, alquilo incluye metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, 1,2-dimetilpropilo, t-butilo, i-amilo, n-pentilo, n-hexilo. Particularmente, son preferibles metilo, etilo, i-propilo, i-butilo, 1,2-dimetilpropilo, t-butilo. Cicloalquilo se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado monocíclico que contiene de 3 a 7 carbonos (C3-C7). Particularmente, es preferible un grupo cicloalquilo que contiene de 5 a 6 carbonos (C5-C6). Específicamente, cicloalquilo incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo. Particularmente, se prefieren ciclopentilo, ciclohexilo.
Cicloalquenilo se refiere a un grupo cíclico que contiene de 3 a 7 carbonos (C3-C7) que tiene al menos un doble enlace. Específicamente, cicloalquenilo incluye ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo. Particularmente, es preferible ciclohexenilo.
Alcoxi se refiere a un grupo monovalente en donde el alquilo anterior está unido a oxígeno. Alcoxi incluye un alquil-O de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 carbonos (C1-C6). Es preferible alquil-O- que contiene de 1 a 4 carbonos (C1-C4). Específicamente, alcoxi incluye metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, t-butoxi. Particularmente, es preferible metoxi.
Halógeno o halo se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor y cloro.
Haloalquilo significa el alquilo anterior sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno y es preferiblemente trifluorometilo. Alcoxialquilo significa el alquilo anterior sustituido con 1 a 2 grupos alcoxi, y es preferiblemente metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo.
Alcanoílo se refiere a un grupo monovalente en donde un grupo carbonilo está unido al alquilo anterior. El alcanoílo incluye un alquil-CO de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 carbonos (C1-C6). Específicamente, alcanoílo incluye acetilo, propionilo, pivaloílo, butanoílo, pentanoílo, hexanoílo y heptanoílo.
Arilo se refiere a un grupo hidrocarbonado aromático de 6 a 10 miembros y es preferible un arilo monocíclico o bicíclico. Específicamente, arilo incluye fenilo y naftilo, y especialmente, es preferible fenilo.
Heteroarilo se refiere a un grupo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno, y es preferible un heteroarilo monocíclico o bicíclico. Más preferiblemente, heteroarilo es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno. Además, otro heteroarilo preferible es un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene al menos 1 átomo de nitrógeno, y además puede contener 1 heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno. Otro heteroarilo preferible incluye un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros. Particularmente, es preferible un heteroarilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno. Específicamente, heteroarilo incluye pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, imidazopiridilo, benzopiranilo.
Heteroarilo parcialmente hidrogenado se refiere al heteroarilo anterior que está parcialmente hidrogenado y también incluye, por ejemplo, un grupo cíclico formado por condensación entre un grupo fenilo y un grupo heterocíclico alifático, un grupo cíclico formado por condensación entre un grupo heteroarilo y un grupo cicloalquilo. Específicamente, heteroarilo parcialmente hidrogenado incluye imidazolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzopiranilo, tetrahidrobenzimidazolilo, tetrahidroimidazopiridilo, isoindolinilo.
El heteroarilo que puede estar parcialmente hidrogenado incluye pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, imidazolinilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, isoindolinilo, indazolilo, benzimidazolilo, tetrahidrobenzimidazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, imidazopiridilo, tetrahidroimidazopiridilo, benzopiranilo, dihidrobenzopiranilo. Se prefieren pirazolilo, piridilo, indazolilo, benzimidazolilo, tetrahidrobenzimidazolilo, benzofuranilo y dihidrobenzofuranilo. Por ejemplo, un radical heteroarilo en el "grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido", representado por Ra en la fórmula general [I] anterior, incluye piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, imidazopiridilo, benzopiranilo. Particularmente, es preferible piridilo, indazolilo o benzofuranilo, y es especialmente preferible indazolilo.
Adicionalmente, como otro ejemplo preferible, un radical heteroarilo en el "grupo heteroarilo que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido", representado por R2 en la fórmula [I] anterior, incluye pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, imidazopiridilo, benzopiranilo. Particularmente, son preferibles pirazolilo, piridilo, benzimidazolilo.
Además, en otro ejemplo preferible, el grupo heteroarilo que puede estar sustituido incluye un grupo pirimidinilo.
Un anillo heterocíclico alifático se refiere a un grupo cíclico saturado de 4 a 9 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno. Además, un anillo heterocíclico alifático también incluye un grupo en donde los dos átomos de carbono que constituyen el anillo están entrecruzados por un grupo alquileno para formar un anillo biciclo. Específicamente, son preferibles azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrofuranilo, tiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homomorfolinilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropiranilo, 1-azabiciclo[2,2,2]octilo (quinuclidinilo), 8-azabiciclo[3,2,1]octilo, 3-oxabiciclo[3,3,1]nonilo, diazabiciclo[2,2,1]heptilo, 3-oxo-9-azabiciclo[3,3,1]nonilo.
[1] La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula [I] anterior:
Figure imgf000005_0001
en donde
X e Y representan cualquiera de los siguientes apartados (1) a (3):
(1) X es N e Y es CH o C-RY,
(2) X es CH e Y es N, o
(3) X es CH e Y es CH;
Ry representa un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada;
Ra representa un grupo cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido, un grupo cicloalquenilo C3-C7 que puede estar sustituido, un grupo arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros que puede estar sustituido, o un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno y que pueden estar parcialmente hidrogenados y pueden estar sustituidos, en donde los sustituyentes del grupo cicloalquilo C3-C7 anterior que puede estar sustituido, el grupo cicloalquenilo C3-C7 anterior que puede estar sustituido, el grupo arilo de 6 a 10 miembros anterior que puede estar sustituido y el grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros anterior que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno que pueden estar parcialmente hidrogenados y pueden estar sustituidos son de 1 a 3 grupos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo haloalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alcoxialquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que tiene 1 o 2 grupos alcoxi, y un grupo alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada,
R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada;
R2 representa un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico alifático monocíclico o bicíclico de 4 a 9 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno que puede estar sustituido, o un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido en donde un sustituyente de (i) el grupo alquilo anterior que puede estar sustituido es de 1 a 3 grupos seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo o yodo; un grupo hidroxilo; un grupo oxo; un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo de cadena lineal o ramificada; un grupo alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo como se ha definido anteriormente; un grupo heterocíclico alifático como se ha definido anteriormente que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo de cadena lineal o ramificada y un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo de cadena lineal o ramificada; un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo de cadena lineal o ramificada; un grupo amino que puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre un grupo alquilo como se ha definido anteriormente y un grupo alcanoilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; y un grupo heteroarilo como se ha definido anteriormente,
los sustituyentes de (ii) el grupo cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido, (iii) el grupo heterocíclico alifático anterior que puede estar sustituido, y (iv) el grupo heteroarilo anterior que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido son de 1 a 3 grupos seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo; un grupo hidroxilo; un grupo oxo; un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo carbamoilo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo hidroxilo y un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo de cadena lineal o ramificada; un grupo alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo como se ha definido anteriormente; un grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo de cadena lineal o ramificada y un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo de cadena lineal o ramificada; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo amino que puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada y un grupo alcanoilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; y un grupo heteroarilo,
en los respectivos sustituyentes de los anteriores apartados (i) a (iv), el grupo heterocíclico alifático es un grupo heterocíclico alifático monocíclico o bicíclico de 4 a 9 miembros que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre un átomo de azufre, un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno,
en los respectivos sustituyentes de los anteriores apartados (i) a (iv), el grupo heteroarilo es un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno, y un átomo de nitrógeno,
R23 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
siempre que se excluyan los compuestos de las siguientes fórmulas (a) y (b):
Figure imgf000006_0001
[2] Como otra realización preferida, la presente invención incluye un compuesto de la fórmula [I] anterior según el apartado [1],
en donde
los sustituyentes del grupo cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido, el grupo cicloalquenilo C3-C7 que puede estar sustituido, el grupo arilo de 6 a 10 miembros que puede estar sustituido y el grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido, representado por RA, son de 1 a 3 grupos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo haloalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo alcoxialquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada y un grupo alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada,
en el grupo arilo de 6 a 10 miembros que puede estar sustituido anterior, representado por RA, el radical arilo es fenilo o naftilo,
en el grupo heteroarilo de 6 a 10 miembros que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido anterior, representado por RA, el radical heteroarilo es piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, imidazopiridilo o benzopiranilo;
un sustituyente de 2i) el grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido, representado por R2, es de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo o yodo; un grupo hidroxilo; un grupo oxo; un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo de cadena lineal o ramificada; un grupo alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo como se ha definido anteriormente; un grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un grupo alquilo, un grupo alquilsulfonilo y un grupo alcoxicarbonilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo amino que puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo y un grupo alcanoilo; y un grupo heteroarilo,
los sustituyentes de (ii) el grupo cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido, (iii) el grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido y (iv) el grupo heteroarilo que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido, representado por R2, son de 1 a 3 grupos seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo o yodo; un grupo hidroxilo; un grupo oxo; un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo carbamoilo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, y un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo de cadena lineal o ramificada; un grupo alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo como se ha definido anteriormente; un grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo de cadena lineal o ramificada y un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo de cadena lineal o ramificada; un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo de cadena lineal o ramificada; un grupo amino que puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada y un grupo alcanoilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; y un grupo heteroarilo,
en los respectivos sustituyentes de los anteriores apartados (i) a (iv), el grupo heterocíclico alifático es un grupo seleccionado independientemente del grupo que consiste en azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrofuranilo, tiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homomorfolinilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropiranilo, 1-azabiciclo[2,2,2]octilo (quinuclidinilo), 8-azabiciclo[3,2,1]octilo, 3-oxabiciclo[3,3,1]nonilo y 3-oxo-9-azabiciclo[3,3,1]nonilo,
en los respectivos sustituyentes de los anteriores apartados (i) a (iv), el grupo heteroarilo es un grupo seleccionado independientemente del grupo que consiste en pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, imidazopiridilo y benzopiranilo,
en el grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido, representado por R2, el radical heterocíclico alifático es azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrofuranilo, tiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homomorfolinilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropiranilo, 1-azabiciclo[2,2,2]octilo (quinuclidinilo), 8-azabiciclo[3,2,1]octilo, 3-oxabiciclo[3,3,1]nonilo, o 3-oxo-9-azabiciclo[3,3,1]nonilo, y
en el grupo heteroarilo que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido, representado por R2, el radical heteroarilo es pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, imidazopiridilo o benzopiranilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otras realizaciones preferidas de la presente invención incluyen:
[3] El compuesto según el apartado [1],
en donde
los sustituyentes del grupo cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido, el grupo cicloalquenilo C3-C7 que puede estar sustituido, el grupo arilo de 6 a 10 miembros que puede estar sustituido y el grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido, representado por RA, son de 1 a 3 grupos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo haloalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo alcoxialquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada y un grupo alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada,
en el grupo arilo que puede estar sustituido, representado por RA, el radical arilo es fenilo o naftilo, en el grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido, representado por RA, el radical heteroarilo es piridilo, indazolilo o benzofuranilo;
un sustituyente de (i) el grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido, representado por R2, es de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo o yodo; un grupo hidroxilo; un grupo oxo; un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo de cadena lineal o ramificada; un grupo alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con un grupo carbamoilo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; un grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo de cadena lineal o ramificada y un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo de cadena lineal o ramificada; un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo de cadena lineal o ramificada; un grupo amino que puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada y un grupo alcanoilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; y un grupo heteroarilo,
los sustituyentes de (ii) el grupo cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido, (iii) el grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido y (iv) el grupo heteroarilo que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido, representado por R2, son de 1 a 3 grupos seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo o yodo; un grupo hidroxilo; un grupo oxo; un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo carbamoilo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, y un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo de cadena lineal o ramificada; un grupo alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con un grupo carbamoilo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; un grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo de cadena lineal o ramificada y un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo de cadena lineal o ramificada; un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo de cadena lineal o ramificada; un grupo amino que puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada y un grupo alcanoilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; y un grupo heteroarilo,
en los respectivos sustituyentes de los anteriores apartados (i) a (iv), el grupo heterocíclico alifático es un grupo seleccionado independientemente entre piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y tetrahidropiranilo,
en los respectivos sustituyentes de los anteriores apartados (i) a (iv), el grupo heteroarilo es independientemente un grupo pirimidinilo,
en el grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido, representado por R2, el radical heterocíclico alifático es pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropiranilo, 1-azabiciclo[2,2,2]octilo (quinuclidinilo), 8-azabiciclo[3,2,1]octilo, 3-oxabiciclo[3,3,1]nonilo, o 3-oxo-9-azabiciclo[3,3,1]nonilo, y en el grupo heteroarilo que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido, representado por R2, el radical heteroarilo es pirazolilo, piridilo o benzimidazolilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[4] El compuesto según el apartado [3], en donde
RA es
(1) un grupo cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada,
(2) un grupo cicloalquenilo C3-C7 que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada,
(3) un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo haloalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo alcoxialquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada y un grupo alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada,
(4) un grupo naftilo, o
(5) un grupo heteroarilo seleccionado entre piridilo, indazolilo o benzofuranilo y puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, y un grupo haloalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada,
R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada,
R2 es
(i) un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo hidroxilo; un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo; y un grupo heterocíclico alifático seleccionado entre un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo morfolinilo, o un grupo tiomorfolinilo que puede estar sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo de cadena lineal o ramificada y un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo de cadena lineal o ramificada),
(ii) un grupo cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo hidroxilo; un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo; un grupo alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con un grupo carbamoilo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; un grupo amino que puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, y un grupo alcanoilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; y un grupo heterocíclico alifático seleccionado entre un grupo piperidinilo, un grupo morfolinilo, o un grupo piperazinilo que puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo hidroxilo y un grupo oxo,
(iii) un grupo heterocíclico alifático seleccionado entre pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropiranilo, 1-azabiciclo[2,2,2]octilo (quinuclidinilo), 8-azabiciclo[3,2,1]octilo, 3-oxabiciclo[3,3,1]nonilo, o 3-oxo-9-azabiciclo[3,3,1]nonilo, que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo o yodo; un grupo hidroxilo; un grupo oxo; un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo carbamoilo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo hidroxilo y un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo de cadena lineal o ramificada; un grupo alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada; un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo de cadena lineal o ramificada; un grupo tetrahidropiranilo; y un grupo pirimidinilo, o
(iv) un grupo heteroarilo seleccionado entre pirazolilo, piridilo o benzimidazolilo que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada,
y 3
R es un átomo de hidrógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[5] El compuesto según el apartado [3], en donde
X es N, Y es CH o C-RY,
Ry es un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada,
Ra es
(1) un grupo ciclohexilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada,
(2) un grupo ciclohexenilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada,
(3) un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo haloalquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, un grupo alcoxialquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada y un grupo alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada,
(4) un grupo naftilo, o
(5) un grupo piridilo o benzofuranilo que puede estar sustituido con un grupo ciano,
R1 es un átomo de hidrógeno,
R2 es
(i) un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo hidroxilo; y un grupo heterocíclico alifático, seleccionado entre un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo morfolinilo y un grupo tiomorfolinilo que puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo oxo, un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo de cadena lineal o ramificada y un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo de cadena lineal o ramificada,
(ii) un grupo cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con un grupo carbamoilo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; un grupo amino que puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, y un grupo alcanoilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; y un grupo morfolinilo, (iii) un grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo o yodo; un grupo hidroxilo; un grupo oxo; un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo carbamoilo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo hidroxilo y un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo de cadena lineal o ramificada; un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo de cadena lineal o ramificada; y un grupo alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada, o
(iv) un grupo piridilo,
en el grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido, representado por R2, el radical heterocíclico alifático es piperidinilo, tetrahidrotiopiranilo o tetrahidropiranilo, y
R3 es un átomo de hidrógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[6] El compuesto según el apartado [3], en donde
X es CH, Y es N,
Ra es
(1) un grupo ciclohexilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, (2) un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, y un grupo haloalquilo C1-C6 lineal o ramificado, o
(3) un grupo heteroarilo que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo ciano, y un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado,
en el grupo heteroarilo que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido, representado por RA, el radical heteroarilo es piridilo, indazolilo o benzofuranilo,
R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado,
R2 es
(i) un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo hidroxilo; un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo; y un grupo piperidinilo que puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo hidroxilo y un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado,
(ii) un grupo cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo hidroxilo; un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo; un grupo alcoxi C1-C6 lineal o ramificado; un grupo amino que puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, y un grupo alcanoilo C1-C6 lineal o ramificado; y un grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido con 1­ 2 grupos oxo (en donde el grupo heterocíclico alifático se selecciona entre un grupo morfolinilo, o un grupo piperazinilo),
(iii) un grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo oxo; un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo lineal o ramificado; un grupo tetrahidropiranilo; y un grupo pirimidinilo, o
(iv) un grupo pirazolilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con un grupo carbamoilo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo C1-C6 lineales o ramificados,
en el grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido, representado por R2, el radical heterocíclico alifático es pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidrotiopiranilo o 1-azabiciclo[2,2,2]octilo (quinuclidinilo), y R3 es un átomo de hidrógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[7] El compuesto según el apartado [3], en donde
X es CH, Y es CH,
Ra es
(1) un grupo ciclohexilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada,
(2) un grupo ciclohexenilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada,
(3) un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo o yodo, y un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, o
(4) un grupo heteroarilo que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, y un grupo haloalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, en el grupo heteroarilo que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido, representado por RA, el radical heteroarilo es piridilo, indazolilo o benzofuranilo;
R1 es un átomo de hidrógeno,
R2 es
(i) un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo,
(ii) un grupo cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo amino que puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, y un grupo alcanoilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; y un grupo piperidinilo que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo,
(iii) un grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo hidroxilo; un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; y un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo de cadena lineal o ramificada, o
(iv) un grupo heteroarilo que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada,
en el grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido, representado por R2, el radical heterocíclico alifático es 8-azabiciclo[3,2,1]octilo, 3-oxabiciclo[3,3,1]nonilo, o 3-oxo-9-azabiciclo[3,3,1]nonilo, en el grupo heteroarilo que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido, representado por R2, el radical heteroarilo es pirazolilo o benzimidazolilo, y
R3 es un átomo de hidrógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[8] El compuesto según el apartado [1], en donde
X e Y son cualquiera de los siguientes apartados (1) -(3),
(1) X es N e Y es CH,
(2) X es CH e Y es N, o
(3) X es CH e Y es CH;
Ra es un grupo arilo de 6 a 10 miembros que puede estar sustituido, o un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un nitrógeno átomo que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido;
R1 es un átomo de hidrógeno;
R2 es un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido, o un grupo heterocíclico alifático monocíclico o bicíclico de 4 a 9 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno que puede estar sustituido; y
R3 es un átomo de hidrógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[9] El compuesto según el apartado [8], en donde
los sustituyentes del grupo arilo que puede estar sustituido, y el grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido, representado por Ra, son de 1 a 3 grupos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo haloalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo alcoxialquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada y un grupo alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada,
en el grupo arilo que puede estar sustituido, representado por RA, el radical arilo es fenilo o naftilo, en el grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido, representado por RA, el radical heteroarilo es piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, imidazopiridilo o benzopiranilo;
un sustituyente de (i) el grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado que puede estar sustituido, representado por R2, es de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo o yodo; un grupo hidroxilo; un grupo oxo; un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo C1-C6 lineales o ramificados; un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo lineal o ramificado; un grupo alcoxi C1-C6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con un grupo carbamoilo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo C1-C6 lineales o ramificados; un grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo lineal o ramificado, y un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo lineal o ramificado; un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo lineal o ramificado; un grupo amino que puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado y un grupo alcanoilo C1-C6 lineal o ramificado; y un grupo heteroarilo,
los sustituyentes de (ii) el grupo cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido, y (iii) el grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido, representado por R2, son de 1 a 3 grupos seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo o yodo; un grupo hidroxilo; un grupo oxo; un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo carbamoilo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo C1-C6 lineales o ramificados, y un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo lineal o ramificado; un grupo alcoxi C1-C6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con un grupo carbamoilo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo C1-C6 lineales o ramificados; un grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo lineal o ramificado, y un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo lineal o ramificado; un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo lineal o ramificado; un grupo amino que puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado y un grupo alcanoilo C1-C6 lineal o ramificado; y un grupo heteroarilo,
en los respectivos sustituyentes de los anteriores apartados (i) a (iii), el grupo heterocíclico alifático es un grupo seleccionado independientemente del grupo que consiste en piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y tetrahidropiranilo,
en los respectivos sustituyentes de los anteriores apartados (i) a (iii), el grupo heteroarilo es independientemente un grupo pirimidinilo,
en el grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido, representado por R2, el radical heterocíclico es pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropiranilo, 1-azabiciclo[2,2,2]octilo (quinuclidinilo), 8-azabiciclo[3,2,1]octilo, 3-oxabiciclo[3,3,1]nonilo, o 3-oxo-9-azabiciclo[3,3,1]nonilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[10] El compuesto según el apartado [8], en donde
Ra es un grupo fenilo que puede estar sustituido con flúor, cloro, bromo o yodo, o un grupo indazolilo que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, y
R2 es
(1) un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada,
(2) un grupo ciclohexilo que puede estar sustituido con un grupo amino que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, o un grupo ciclohexilo que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada, o
(3) 8-azabiciclo[3,2,1]octilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[11] Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en 3-[4-[(trans-4-metoxiciclohexil)carbamoilmetil]piperazin-1-il]-5-(1-metil -1H-indazol-6-il)pirazina;
3-[4-(isopropilcarbamoilmetil)piperazin-1-il]-5-(1-metil-1H-indazol-6-il)pirazina; 5-(4-fluorofenil)-3-[4-[[trans-4-(N,N-dimetilamino) ciclohexil]carbamoilmetil]piperazin-1-il]piridazina; y
3-(4-clorofenil)-5-[4-[(exo-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)carbamoilmetil]piperazin-1-il]piridina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[12] Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según el apartado [1] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
[13] La composición farmacéutica según el apartado [12], para su uso en un método de tratamiento o profilaxis del aldosteronismo primario, aldosteronismo secundario, hipertensión, insuficiencia cardíaca, miocardiopatía, hipertrofia cardíaca, infarto de miocardio, lesión por necrosis miocárdica, insuficiencia después de isquemia miocárdica, enfermedad arterial coronaria, fibrosis o remodelación del miocardio o de los vasos sanguíneos, reestenosis vascular, engrosamiento de la pared de los vasos sanguíneos, esclerosis arterial, trastorno renal agudo, enfermedad renal crónica, fibrosis renal, nefropatía, hipopotasemia, obesidad, síndrome metabólico, síndrome de apnea del sueño, retinopatía, enfermedad hepática, edema idiopático y/o cíclico, o hiperactividad simpática.
[14] La composición farmacéutica para su uso según el apartado [12], que es un agente terapéutico o profiláctico para el aldosteronismo primario, aldosteronismo secundario, hipertensión, insuficiencia cardíaca, esclerosis arterial, nefropatía o retinopatía.
[15] La composición farmacéutica para su uso según el apartado [14], donde el aldosteronismo primario es adenomas suprarrenales unilaterales o bilaterales, hiperplasia suprarrenal unilateral o bilateral, carcinoma suprarrenal productor de aldosterona, aldosteronismo unilateral de nódulos suprarrenales múltiples, aldosteronismo reactivo con glucocorticoides, aldosteronismo familiar o tumores que producen aldosterona ectópica.
[16] La composición farmacéutica para su uso según el apartado [14], en donde el aldosteronismo secundario es hipertensión causada por una preparación de estrógenos, hipertensión vascular renal, hipertensión del embarazo, hipertensión maligna, feocromocitoma, insuficiencia cardíaca congestiva, pseudohipoaldosteronismo, enfermedad hepática crónica asociada con ascitis, uso inadecuado de un medicamento tal como un laxante y un diurético, o hiperaldosteronemia asociada con síndrome nefrótico, síndrome de Bartter o síndrome de Gitelman.
[17] La composición farmacéutica para su uso según el apartado [14], en donde la insuficiencia cardíaca es insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia ventricular izquierda, insuficiencia ventricular derecha, disfunción sistólica o disfunción diastólica.
[18] La composición farmacéutica para su uso según el apartado [14], en donde la nefropatía es la nefropatía diabética.
[19] La composición farmacéutica para su uso según el apartado [16], en donde la enfermedad hepática crónica asociada con ascitis es cirrosis hepática.
[20] La composición farmacéutica para su uso según el apartado [14], en donde la retinopatía es retinopatía diabética.
[21] La composición farmacéutica para su uso según el apartado [14], en donde la hipertensión es hipertensión esencial, hipertensión secundaria, hipertensión resistente al tratamiento o hipertensión relacionada con mineralocorticoides.
[22] La composición farmacéutica para uso según el apartado [21], en donde la hipertensión secundaria es hipertensión vascular renal, hipertensión del parénquima renal, aldosteronismo primario, feocromocitoma, síndrome de apnea del sueño, síndrome de Cushing, hipertensión inducida por fármacos, aortostenosis o hiperparatiroidismo.
[23] Un compuesto de acuerdo con cualquiera de los apartados [1] a [11] para uso como agente terapéutico o profiláctico para el aldosteronismo primario, aldosteronismo secundario, hipertensión, insuficiencia cardíaca, miocardiopatía, hipertrofia cardíaca, infarto de miocardio, lesión de necrosis miocárdica, insuficiencia después de isquemia miocárdica, enfermedad de las arterias coronarias, fibrosis o remodelación del miocardio o de los vasos sanguíneos, reestenosis vascular, engrosamiento de la pared de los vasos sanguíneos, esclerosis arterial, trastorno renal agudo, enfermedad renal crónica, fibrosis renal, nefropatía, hipopotasemia, obesidad, síndrome metabólico, síndrome de apnea del sueño, retinopatía, enfermedad hepática, edema idiopático y/o cíclico o hiperactividad simpática.
Si un compuesto [I] de la presente invención tiene átomos de carbono asimétricos quirales en la molécula, puede haber múltiples estereoisómeros basados en el átomo o átomos asimétricos (es decir, diastereómeros o enantiómeros). Sin embargo, cualquiera de los estereoisómeros y cualquier combinación de los mismos también se incluyen en la presente invención.
Un compuesto [I] de la presente invención incluye, por ejemplo, un compuesto radiomarcado (p. ej., está marcado con 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18F, 32P, 35S, 125I, y similares) y un convertidor de deuterio del mismo.
Por tanto, un compuesto [I] de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene un efecto inhibidor contra la aldosterona sintetasa y se utiliza para prevenir o tratar diversas enfermedades y/o estados patológicos provocados por un nivel elevado de aldosterona y/o sobreproducción de aldosterona, o para mejorar el pronóstico de estas enfermedades. Estas enfermedades incluyen, por ejemplo, aldosteronismo primario (adenomas suprarrenales unilaterales o bilaterales, hiperplasia suprarrenal unilateral o bilateral, carcinoma suprarrenal productor de aldosterona, aldosteronismo unilateral de nódulos suprarrenales múltiples, aldosteronismo reactivo a glucocorticoides, aldosteronismo familiar o tumores productores de aldosterona ectópicos), aldosteronismo secundario (hipertensión causada por una preparación de estrógenos, hipertensión vascular renal, hipertensión del embarazo, hipertensión maligna, feocromocitoma, insuficiencia cardíaca congestiva, pseudohipoaldosteronismo, enfermedad hepática crónica asociada con ascitis (cirrosis hepática), uso inadecuado de un medicamento tal como un laxante y un diurético, o hiperaldosteronemia asociada con síndrome nefrótico, síndrome de Bartter o síndrome de Gitelman), hipertensión (hipertensión esencial, hipertensión secundaria (hipertensión vascular renal, hipertensión del parénquima renal, aldosteronismo primario, feocromocitoma, síndrome de apnea del sueño, síndrome de Cushing), hipertensión inducida por fármacos, aortostenosis o hiperparatiroidismo), hipertensión resistente al tratamiento, hipertensión relacionada con mineralocorticoides), insuficiencia cardíaca (insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia ventricular izquierda, insuficiencia ventricular derecha, disfunción sistólica, disfunción diastólica), cardiomiopatía, hipertrofia cardíaca (hipertrofia ventricular izquierda), infarto de miocardio, lesión por necrosis miocárdica, insuficiencia tras isquemia miocárdica, enfermedad de las arterias coronarias, fibrosis o remodelación del miocardio o de los vasos sanguíneos (fibrosis cardiovascular y remodelación causada por hipertensión y/o trastorno de la función endotelial vascular), reestenosis vascular, engrosamiento de la pared de los vasos sanguíneos, esclerosis arterial, insuficiencia renal (insuficiencia renal crónica), trastorno renal agudo, enfermedad renal crónica, fibrosis renal, nefropatía (nefropatía diabética), hipopotasemia, obesidad, síndrome metabólico, síndrome de apnea del sueño, retinopatía (retinopatía diabética), enfermedad hepática, metabolismo lipídico anormal, actividad simpática, edema idiopático y/o cíclico, dolor de cabeza, ansiedad, trastornos depresivos. En particular, un compuesto [I] de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es útil para prevenir o tratar el aldosteronismo primario, el aldosteronismo secundario, la hipertensión, la insuficiencia cardíaca, la esclerosis arterial, la nefropatía o la retinopatía.
Como se describió anteriormente, un compuesto [I] de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tiene una excelente actividad inhibidora contra Cyp11B2, y como resultado del estudio de la actividad inhibidora contra Cyp11B2 humana de acuerdo con un método de ensayo descrito en el Ejemplo experimental 1 a continuación, cada uno de los compuestos del compuesto [I] descritos en los Ejemplos de la presente solicitud tiene un valor de CI50 de 100 nM o menos. Además, un compuesto [I] de la presente invención incluye un compuesto que exhibe una alta selectividad por CyP11B2.
Por ejemplo, el valor de CI50 (nM) del compuesto descrito en el Ejemplo 49 (es decir, nombre químico, 3-[4-isopropilcarbamoilmetil)piperazin-1-il]-5-(1-metil-1H-indazol-6-il)pirazina) contra Cyp11B2 humana es 100 veces mayor que aquellos contra Cyp11 B1 humana, que es una enzima análoga debido a su alta selectividad para Cyp11B2 humana.
Un compuesto [I] de la presente invención se puede aplicar para uso médico tanto en forma libre como en forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La sal farmacéuticamente aceptable incluye, por ejemplo, una sal inorgánica tal como hidrocloruro, sulfato, fosfato o hidrobromuro, una sal orgánica tal como acetato, fumarato, oxalato, citrato, metanosulfonato, bencenosulfonato, tosilato o maleato.
Un compuesto [I] de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incluye cualquiera de una sal interna y un aducto del mismo, así como un solvato o un hidrato del mismo.
Un compuesto [I] de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se pueden administrar por vía oral o parenteral solos o en forma de una composición farmacéutica que comprende el compuesto y un portador farmacéuticamente aceptable. El portador farmacéuticamente aceptable puede ser un portador convencional en la técnica e incluye, por ejemplo, un diluyente, un aglutinante (jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, polivinilpirrolidona), un excipiente (lactosa, sacarosa, almidón de maíz, fosfato de potasio, sorbitol, glicina), un lubricante (estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, sílice), un disgregante (almidón de patata) y un agente humectante (laurilsulfato de sodio).
La forma de dosificación para tal composición farmacéutica no se limita a una en particular, e incluye una formulación medicinal convencional tal como, por ejemplo, un comprimido, un gránulo, una cápsula, un polvo, un inyectable, un inhalante y un supositorio.
La dosis de un compuesto [I] de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo varía dependiendo del modo de administración, la edad, el peso corporal y el estado de un paciente. En el caso de la administración parenteral, la dosis es generalmente de 0,001 a 10 mg/kg/día y preferiblemente de 0,01 a 10 mg/kg/día. En el caso de la administración oral, la dosis es generalmente de 0,01 a 100 mg/kg/día, y preferiblemente de 0,1 a 10 mg/kg/día.
Un compuesto [I] de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede utilizar solo o combinado con uno o más de otros medicamentos dependiendo de, por ejemplo, la enfermedad que se vaya a tratar. Tal medicamento incluye, por ejemplo, uno o dos o más medicamentos seleccionados del grupo que consiste en (1) un fármaco antihipertensivo tal como un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un antagonista del receptor de angiotensina II, un antagonista del calcio, un bloqueador p, bloqueadores a/p; (2) un diurético tal como un diurético tiazídico y un diurético del asa; (3) un agente terapéutico para la insuficiencia cardíaca tal como nitroglicerina y una preparación de digital; (4) un agente antiarrítmico tal como un bloqueador de los canales de Na; (5) un agente antilipémico tal como un inhibidor de la HMG-CoA reductasa; (6) un agente antitrombogénico tal como un inhibidor de la coagulación sanguínea y un agente trombolítico; (7) un agente terapéutico para la diabetes/complicaciones de la diabetes tal como insulina, un inhibidor de la a-glucosidasa, un agente mejorador de la resistencia a la insulina, un potenciador de la secreción de insulina y un inhibidor de la aldosa reductasa; (8) un agente contra la obesidad; (9) un agente quimioterapéutico; y (10) un agente inmunomodulador tal como un inmunosupresor y un inmunopotenciador.
En la presente memoria descriptiva, Me significa un grupo metilo, Boc significa un grupo terc-butoxicarbonilo, THF significa tetrahidrofurano y DMF significa N,N-dimetilformamida.
Se puede producir un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, de la siguiente manera.
Procedimiento sintético A1
Figure imgf000015_0001
En el esquema, X e Y representan cualquiera de los siguientes apartados (1)-(3):
(1) X es N e Y es CH o C-RY,
(2) X es CH e Y es N, o
(3) X es CH e Y es CH;
RY representa un grupo alquilo;
W1, W2, y W3 representan cada uno un átomo de halógeno, Ra y RB cada uno representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo, RC representa un grupo alquilo. Z1 representa un protector para un grupo amino (por ejemplo, un grupo alcoxicarbonilo tal como un grupo terc-butoxicarbonilo). RA es un grupo cicloalquilo que puede estar sustituido, un grupo cicloalquenilo que puede estar sustituido, un grupo arilo que puede estar sustituido o un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido. R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, R2 representa un grupo alquilo que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido o un grupo heteroarilo que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido, R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo. Entre los compuestos objetivo de la presente invención, se puede producir un compuesto representado por la fórmula general [k], por ejemplo, de la siguiente manera.
En primer lugar, se obtiene un compuesto representado por la fórmula general [c] llevando a cabo una reacción de sustitución nucleofílica o una reacción de acoplamiento entre un compuesto [a] y un compuesto [b]. Se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general [e] mediante una reacción de acoplamiento entre el compuesto [c] y un compuesto representado por la fórmula general [d]. El compuesto resultante representado por la fórmula general [e] se desprotege para obtener un compuesto representado por la fórmula general [f]. Se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general [h] mediante una reacción de sustitución del compuesto [f] con un compuesto representado por la fórmula general [g]. El compuesto resultante representado por la fórmula general [h] se hidroliza para obtener un compuesto representado por la fórmula general [i]. El compuesto resultante [i] se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula general [j] o una sal del mismo para proporcionar un producto y, opcionalmente, el producto resultante se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para proporcionar el compuesto deseado [k] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La reacción de sustitución nucleofílica entre el compuesto [a] y el compuesto [b] o una sal del mismo se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado en presencia o ausencia de una base. Como sal del compuesto [b], por ejemplo, se pueden utilizar sales de sales inorgánicas, tales como clorhidrato y sulfato. Se puede utilizar cualquier disolvente siempre que no interfiera en la presente reacción. Los ejemplos del mismo incluyen amidas tales como N-metilpirrolidona, éteres tales como THF, acetonitrilo, dimetilsulfóxido o una mezcla de los mismos. Para acelerar la reacción, la reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base. Los ejemplos de la base incluyen diisopropiletilamina, trietilamina, diazabicicloundeceno, carbonato de sodio. La cantidad utilizada del compuesto [b] o una sal del mismo puede ser de 1,0 a 10 equivalentes, preferiblemente de 2,0 a 7,0 equivalentes a una razón molar con respecto al compuesto [a]. Esta reacción se puede llevar a cabo de temperatura ambiente a 150°C, preferiblemente de 60 a 100°C.
La reacción de acoplamiento entre el compuesto [a] y el compuesto [b] se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado en presencia de un catalizador de paladio y una base en presencia o ausencia de un ligando según un método convencional. El disolvente, que no interfiere en la reacción, incluye, por ejemplo, éteres tales como THF, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, amidas tales como DMF, agua o una mezcla de los mismos. El catalizador de paladio incluye, por ejemplo, cloruro de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio, bis(trifenilfosfina)paladio. La base incluye, por ejemplo, alcoxidos metálicos, tales como terc-butóxido de sodio y bis(trimetilsilil)amida de sodio. El ligando incluye, por ejemplo, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, fosfinas tales como trifenilfosfina. La cantidad utilizada del compuesto [b] puede ser de 1,0 a 3,0 equivalentes, preferiblemente de 1,1 a 1,5 equivalentes a una razón molar con respecto al compuesto [a]. La cantidad utilizada de catalizador de paladio puede ser de 0,01 a 0,1 equivalentes, preferiblemente de 0,05 equivalentes a una razón molar con respecto al compuesto [a]. La cantidad utilizada de la base puede ser de 2,0 a 6,0 equivalentes, preferiblemente de 3,0 a 4,0 equivalentes a una razón molar con respecto al compuesto [a]. La cantidad utilizada del ligando puede ser de 0,02 a 0,2 equivalentes, preferiblemente 0,1 equivalentes a una razón molar con respecto al compuesto [a]. Esta reacción se puede llevar a cabo de temperatura ambiente a 200°C, preferiblemente de 80 a 150°C.
La reacción de acoplamiento entre el compuesto [c] y el compuesto [d] se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado en presencia de un catalizador de paladio, una base y un ligando según un método convencional. Se puede utilizar un disolvente siempre que no interfiera en la reacción. Por ejemplo, este incluye éteres tales como THF, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, amidas tales como DMF, agua o una mezcla de los mismos. El catalizador de paladio incluye, por ejemplo, tris(dibencilidenacetona)dipaladio, dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio, tetraquis(trifenilfosfina)paladio. La base incluye, por ejemplo, carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio, carbonato de cesio y fluoruro de potasio. El ligando incluye, por ejemplo, fosfinas terciarias tales como tri(terc-butil)fosfina y trifenilfosfina. La cantidad utilizada del compuesto [d] puede ser de 1,0 a 3,0 equivalentes, preferiblemente de 1,1 a 1,5 equivalentes a una razón molar con respecto al compuesto [c]. La cantidad utilizada de catalizador de paladio puede ser de 0,01 a 0,1 equivalentes, preferiblemente 0,05 equivalentes a una razón molar con respecto al compuesto [c]. La cantidad utilizada de la base puede ser de 2,0 a 6,0 equivalentes, preferiblemente de 3,0 a 4,0 equivalentes a una razón molar con respecto al compuesto [c]. La cantidad utilizada del ligando puede ser de 0,02 a 0,2 equivalentes, preferiblemente 0,1 equivalentes a una razón molar con respecto al compuesto [c]. Esta reacción se puede llevar a cabo de temperatura ambiente a 200°C, preferiblemente de 80 a 150°C.
Se puede llevar a cabo una reacción de desprotección de un compuesto [e] para obtener el compuesto [f] eliminando un grupo protector utilizando un método convencional dependiendo del tipo de dicho grupo protector Z1. Por ejemplo, cuando Z1 es un grupo terc-butoxicarbonilo, dicho grupo protector puede eliminarse tratando el compuesto [e] con un ácido en un disolvente apropiado de acuerdo con un método convencional. El disolvente, que no interfiere en la reacción, incluye, por ejemplo, ésteres como acetato de etilo, hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloroformo, alcoholes tales como metanol o una mezcla de los mismos. El ácido incluye, por ejemplo, ácido clorhídrico y ácido trifluoroacético.
La reacción de sustitución del compuesto [f] por un compuesto [g] se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado en presencia de una base según un método convencional. El disolvente, que no interfiere en la reacción, incluye, por ejemplo, nitrilos tales como acetonitrilo, hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloroformo, amidas tales como DMF o una mezcla de los mismos. La base incluye, por ejemplo, carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio, aminas orgánicas tales como trietilamina. La cantidad utilizada del compuesto [g] puede ser de 1,0 a 3,0 equivalentes, preferiblemente 2,0 equivalentes a una razón molar con respecto al compuesto [f]. La cantidad utilizada de la base puede ser de 1,0 a 3,0 equivalentes, preferiblemente 2,0 equivalentes a una razón molar con respecto al compuesto [f]. Esta reacción se puede llevar a cabo de temperatura ambiente a 100°C, preferiblemente de 50 a 60°C.
La reacción de hidrólisis de un compuesto [h] para obtener un compuesto [i] se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado en presencia de una base y agua según un método convencional. El disolvente, que no interfiere en la reacción, incluye, por ejemplo, alcoholes tales como etanol y éteres tales como THF o una mezcla de los mismos. La base incluye, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de sodio. Esta reacción se puede llevar a cabo de 0°C a temperatura ambiente, preferiblemente a temperatura ambiente. La cantidad utilizada de la base puede ser de 1,0 a 3,0 equivalentes, preferiblemente 2,0 equivalentes a una razón molar con respecto al compuesto [h].
Se puede llevar a cabo una reacción de condensación entre el compuesto [i] y un compuesto [j] o una sal del mismo, por ejemplo, en un disolvente apropiado en presencia de un agente de condensación y una base según un método convencional. Como sal del compuesto [j], se pueden utilizar sales con ácidos inorgánicos tales como hidrocloruro y sulfato. El disolvente, que no interfiere en la reacción, incluye, por ejemplo, amidas tales como DMF, éteres tales como THF, hidrocarburos alifáticos halogenados tales como cloroformo e hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, acetonitrilo o una mezcla de los mismos. El agente de condensación incluye, por ejemplo, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida. La base incluye, por ejemplo, aminas tales como diisopropiletilamina. La cantidad utilizada del agente de condensación puede ser de 1,0 a 5,0 equivalentes, preferiblemente de 1,2 a 3,0 equivalentes a una razón molar con respecto al compuesto [i]. La cantidad utilizada de la base puede ser de 0 a 10 equivalentes, preferiblemente de 2,0 a 6,0 equivalentes a una razón molar con respecto al compuesto [i]. Esta reacción se puede llevar a cabo de 0 a 100°C, preferiblemente a temperatura ambiente.
Figure imgf000017_0001
En el esquema, los símbolos se definen como antes.
La reacción de conversión del compuesto [c] en el compuesto [k] también se puede llevar a cabo, por ejemplo, de la siguiente manera.
El compuesto representado por la fórmula general [c] se desprotege para obtener un compuesto representado por la fórmula general [1]. Se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general [n] mediante una reacción de sustitución del compuesto [1] con un compuesto representado por la fórmula general [m]. Una reacción de acoplamiento entre el compuesto resultante representado por la fórmula general [n] y el compuesto representado por la fórmula general [d], y opcionalmente la conversión de un producto en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede producir el compuesto deseado [k] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La desprotección del compuesto [c] se puede llevar a cabo de manera similar a la descrita en la desprotección del compuesto [e].
La reacción de sustitución entre el compuesto [1] y el compuesto [m] se puede llevar a cabo de una manera similar a la descrita en la reacción de sustitución entre el compuesto [f] y el compuesto [g].
Se puede llevar a cabo una reacción de acoplamiento entre el compuesto [n] y el compuesto [d] de una manera similar a la descrita en la reacción de acoplamiento entre el compuesto [c] y el compuesto [d].
Figure imgf000017_0002
En el esquema, los símbolos se definen como antes.
La conversión del compuesto [f] en el compuesto [k] también se puede llevar a cabo mediante la reacción de sustitución del compuesto [f] con el compuesto [m] de una manera similar a la descrita en la reacción de sustitución del compuesto [1] con el compuesto [m].
Figure imgf000018_0001
En el esquema, el anillo A1 representa un grupo cicloalquenilo que puede estar sustituido, el anillo A2 representa un grupo cicloalquilo que puede estar sustituido, y los otros símbolos se definen como antes.
Se puede preparar un compuesto [p] sometiendo un compuesto de fórmula general [o] a reducción catalítica. La reacción de reducción catalítica del compuesto [o] se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado en presencia de una base y un catalizador bajo una atmósfera de hidrógeno según un método convencional. El disolvente, que no interfiere en la reacción, incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, ésteres tales como acetato de etilo, éteres tales como THF o una mezcla de los mismos. El catalizador incluye, por ejemplo, un catalizador de paladio/carbono. La base incluye, por ejemplo, aminas tales como trietilamina. La cantidad utilizada del catalizador puede ser de 0,3 a 1,0, preferiblemente 0,3 a una razón en peso con respecto al compuesto [o]. La cantidad utilizada de la base puede ser de 3 a 10, preferiblemente de 5 a una razón volumen/peso del compuesto [o]. Esta reacción se puede llevar a cabo de 0°C a temperatura ambiente, preferiblemente a temperatura ambiente.
Figure imgf000018_0002
En el esquema, los símbolos se definen como antes.
También se puede producir un compuesto [e-1], por ejemplo, de la siguiente manera.
Un compuesto representado por la fórmula general [r] se puede obtener mediante una reacción de acoplamiento entre un compuesto representado por la fórmula general [q] y el compuesto [d]. El compuesto representado por la fórmula general [e-1] se puede obtener mediante una reacción de sustitución del compuesto resultante [r] con el compuesto [b].
Se puede llevar a cabo una reacción de acoplamiento entre el compuesto [q] y el compuesto [d] de una manera similar a la descrita en la reacción de acoplamiento entre el compuesto [c] y el compuesto [d].
La reacción de sustitución del compuesto [r] con el compuesto [b] se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un disolvente apropiado en presencia de un agente de condensación y una base según un método convencional. El disolvente, que no interfiere en la reacción, incluye, por ejemplo, amidas tales como DMF, acetonitrilo o una mezcla de los mismos. El agente de condensación incluye, por ejemplo, hexafluorofosfato de 1H-benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino)fosfonio (BOP). La base incluye, por ejemplo, aminas tales como diazabicicloundeceno. La cantidad utilizada del agente de condensación puede ser de 1,0 a 3,0 equivalentes, preferiblemente de 1,2 a 1,5 equivalentes a una razón molar con respecto al compuesto [r]. La cantidad utilizada de la base puede ser de 1,0 a 5,0 equivalentes, preferiblemente de 1,5 a 2,0 equivalentes a una razón molar con respecto al compuesto [r]. Esta reacción se puede llevar a cabo de temperatura ambiente a 120°C, preferiblemente a 60-100°C.
Figure imgf000018_0003
En el esquema, los símbolos se definen como antes.
También se puede producir un compuesto [f-1], por ejemplo, de la siguiente manera.
Se puede obtener un compuesto representado por la fórmula general [s] mediante la reacción de cloración del compuesto [r]. El compuesto representado por [f-1] se puede obtener mediante la reacción de sustitución del compuesto [s] por un compuesto [t].
La reacción de cloración del compuesto [r] para obtener el compuesto [s] se puede llevar a cabo, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto [r] con un donador de cloro en un disolvente apropiado. El disolvente, que no interfiere en la reacción, incluye, por ejemplo, éteres tales como dioxano, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno o una mezcla de los mismos. El donador de cloro incluye, por ejemplo, cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo. La cantidad utilizada del donador de cloro puede ser de 2,0 a 20 equivalentes, preferiblemente de 5,0 a 10 equivalentes a una razón molar con respecto al compuesto [r]. Esta reacción se puede llevar a cabo de 60 a 150°C, preferiblemente de 80 a 120°C.
La reacción de sustitución del compuesto [s] con el compuesto [t] se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado. El disolvente, que no interfiere en la reacción, incluye, por ejemplo, amidas tales como dimetilacetamida, acetonitrilo o una mezcla de los mismos. La cantidad utilizada del compuesto [t] puede ser de 2,0 a 20 equivalentes, preferiblemente de 5,0 a 10,0 equivalentes a una razón molar con respecto al compuesto o compuestos. Esta reacción se puede llevar a cabo de 80 a 150°C, preferiblemente de 100 a 120°C.
Figure imgf000019_0001
En el esquema, los símbolos se definen como antes.
También se puede producir un compuesto [k-1] de la siguiente manera.
En primer lugar, se obtiene un compuesto representado por la fórmula general [u] llevando a cabo una reacción de sustitución nucleofílica entre un compuesto representado por la fórmula general [a-1] y alcohol bencílico. Un compuesto representado por la fórmula general [v] se puede obtener mediante una reacción de acoplamiento entre el compuesto [u] y el compuesto representado por la fórmula general [d]. El compuesto representado por la fórmula general [v] se somete a desbencilación para obtener el compuesto representado por la fórmula general [r]. El compuesto [r] resultante se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula general [A] o una sal del mismo para proporcionar un producto y, opcionalmente, el producto resultante se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para proporcionar el compuesto [k-1] deseado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La reacción de sustitución nucleofílica entre el compuesto [a-1] y el alcohol bencílico se puede llevar a cabo, por ejemplo, en un disolvente apropiado en presencia de una base. Se puede utilizar cualquier disolvente siempre que no interfiera en la presente reacción. Los ejemplos del mismo incluyen amidas tales como DMF, éteres tales como THF o una mezcla de los mismos. La base incluye hidruros metálicos tales como hidruro de sodio. La cantidad utilizada de alcohol bencílico puede ser de 1,0 a 1,5 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 1,2 equivalentes a una razón molar con respecto al compuesto [a-1]. La base incluye hidruros metálicos tales como hidruro de sodio. La cantidad utilizada de la base puede ser de 2,0 a 4,0 equivalentes, preferiblemente de 2,0 a 3,0 equivalentes a una razón molar con respecto al compuesto [a-1]. Esta reacción se puede llevar a cabo de 0°C a temperatura ambiente, preferiblemente a temperatura ambiente.
La reacción de acoplamiento entre el compuesto [u] y el compuesto [d] se puede llevar a cabo de una manera similar a la descrita en la reacción de acoplamiento entre el compuesto [c] y el compuesto [d].
Se puede llevar a cabo una reacción de desbencilación de un compuesto [v] en un disolvente apropiado en presencia de un catalizador bajo una atmósfera de hidrógeno de acuerdo con un método convencional. El disolvente, que no interfiere en la reacción, incluye, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, ésteres tales como acetato de etilo, éteres tales como THF o una mezcla de los mismos. El catalizador incluye, por ejemplo, un catalizador de paladio/carbono. La cantidad utilizada del catalizador puede ser de 0,1 a 1,0, preferiblemente de 0,3 a 0,5 a una razón en peso con respecto al compuesto [v]. Esta reacción se puede llevar a cabo de 0°C a temperatura ambiente, preferiblemente a temperatura ambiente.
Se puede llevar a cabo una reacción de sustitución del compuesto [r] con un compuesto [A] de una manera similar a la descrita en la reacción del compuesto [r] con el compuesto [b].
Figure imgf000020_0001
En el esquema, los símbolos se definen como antes.
El compuesto [r] también se puede producir, por ejemplo, de la siguiente manera.
En primer lugar, un compuesto representado por [B] se somete a una reacción de sustitución con un haluro de bencilo para proporcionar un compuesto representado por [C]. Se puede obtener un compuesto representado por [D] mediante reacciones de sustitución de halógeno y deshalogenación reductiva. Una reacción de acoplamiento entre el compuesto resultante representado por [D] y el compuesto representado por la fórmula general [d] proporciona un compuesto representado por la fórmula general [E]. El compuesto resultante [E] se somete a una reacción de desbencilación para proporcionar el compuesto representado por la fórmula general [r].
La reacción de sustitución del compuesto [B] con el haluro de bencilo se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado en presencia de una base. El disolvente, que no interfiere en la reacción, incluye, por ejemplo, amidas tales como DMF, éteres tales como THF, acetonitrilo o una mezcla de los mismos. La base incluye, por ejemplo, carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de sodio, aminas tales como diisopropiletilamina. La cantidad utilizada de haluro de bencilo puede ser de 1,0 a 2,0 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 1,5 equivalentes a una razón molar con respecto al compuesto [B]. La cantidad utilizada de la base puede ser de 2,0 a 4,0 equivalentes, preferiblemente de 2,0 a 3,0 equivalentes a una razón molar con respecto al compuesto [B]. Esta reacción se puede llevar a cabo de temperatura ambiente a 100°C, preferiblemente de 60 a 100°C.
Las reacciones de sustitución de halógeno y deshalogenación reductiva del compuesto [C] se pueden llevar a cabo en ácido yodhídrico. Esta reacción se puede llevar a cabo de 70 a 110°C, preferiblemente de 80 a 100°C.
Se puede llevar a cabo una reacción de acoplamiento entre un compuesto [D] y el compuesto [d] de una manera similar a la descrita en la reacción de acoplamiento entre el compuesto [c] y el compuesto [d].
Se puede llevar a cabo una reacción de desbencilación de un compuesto [E], por ejemplo, en un disolvente apropiado en presencia de ácido de Lewis. El disolvente, que no interfiere en la reacción, incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, éteres tales como THF o una mezcla de los mismos. El ácido de Lewis incluye un metal halogenado tal como cloruro de aluminio. La cantidad utilizada del ácido de Lewis puede ser de 1,0 a 5,0 equivalentes, preferiblemente de 2,0 a 5,0 equivalentes a una razón molar con respecto al compuesto [E]. Esta reacción se puede llevar a cabo de 60 a 100°C, preferiblemente de 80 a 100°C.
Figure imgf000021_0001
En el esquema, los símbolos se definen como antes.
Se puede producir un compuesto [K], por ejemplo, de la siguiente manera.
En primer lugar, se obtiene un compuesto representado por [F] llevando a cabo una reacción del compuesto representado por [B] con un agente metilante. Mediante una reacción de acoplamiento entre el compuesto resultante representado por [F] y el compuesto representado por la fórmula general [d], se obtiene un compuesto representado por [G]. El compuesto resultante [G] es sometido a trifluorometanosulfonilación para proporcionar un compuesto representado por la fórmula general [H]. Se obtiene un compuesto representado por la fórmula general [I] mediante una reacción de sustitución nucleofílica del compuesto representado por la fórmula general [H] con el compuesto representado por [b]. El compuesto resultante representado por la fórmula general [I] se desprotege para proporcionar un compuesto representado por la fórmula general [J]. El compuesto resultante [J] se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula general [m] o una sal del mismo para proporcionar un producto y, opcionalmente, el producto resultante se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para proporcionar el compuesto deseado [K] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se puede llevar a cabo una reacción de sustitución del compuesto [B] con el agente de metilación, por ejemplo, en un disolvente apropiado. El disolvente, que no interfiere en la reacción, incluye, por ejemplo, éteres tales como THF. El agente de metilación incluye, por ejemplo, compuestos de metales alcalinos tales como bromuro de metilmagnesio. La cantidad utilizada del agente de metilación puede ser de 1,0 a 4,0 equivalentes, preferiblemente de 2,0 a 3,0 equivalentes a una razón molar con respecto al compuesto [B]. Esta reacción se puede llevar a cabo de temperatura ambiente a 80°C, preferiblemente de 50 a 70°C.
Se puede llevar a cabo una reacción de acoplamiento entre el compuesto [F] y el compuesto [d] de una manera similar a la descrita en la reacción de acoplamiento entre el compuesto [c] y el compuesto [d].
Se puede llevar a cabo una reacción de trifluorometanosulfonilación del compuesto [G], por ejemplo, en un disolvente apropiado en presencia de una base. El disolvente, que no interfiere en la reacción, incluye, por ejemplo, éteres tales como THF e hidrocarburos aromáticos halogenados tales como cloroformo. El agente de trifluorometanosulfonilación incluye, por ejemplo, anhídrido trifluorometanosulfónico, cloruro de trifluorometanosulfonilo. La base incluye, por ejemplo, aminas tales como trietilamina, piridina. La cantidad utilizada del agente de trifluorometanosulfonilación puede ser de 1,0 a 3,0 equivalentes, preferiblemente de 1,0 a 2,0 equivalentes a una razón molar con respecto al compuesto [G]. La cantidad utilizada de la base puede ser 2,0-5,0 equivalentes, preferiblemente 2,0-4,0 equivalentes a una razón molar con respecto al compuesto [G]. Esta reacción se puede llevar a cabo de 0°C a temperatura ambiente, preferiblemente a 0°C.
Se puede llevar a cabo una reacción de sustitución del compuesto [H] con el compuesto [b] de una manera similar a la descrita en la reacción de sustitución del compuesto [a] con el compuesto [b].
Se puede llevar a cabo una reacción de desprotección de un compuesto [I] de una manera similar a la descrita en la reacción de desprotección del compuesto [e].
La conversión del compuesto [J] en el compuesto [K] se puede llevar a cabo de una manera similar a la descrita en la reacción de sustitución del compuesto [I] con el compuesto [m].
Ejemplos
Ejemplo 1
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(1) El compuesto 1 (4,5 g) y carbonato de sodio (3,7 g) se suspendieron en acetonitrilo (88 mL) y se añadió cloroacetato de etilo (2,6 mL) seguido de agitación durante 2 horas a 50°C. Se añadió adicionalmente cloroacetato de etilo (0,5 mL) seguido de agitación durante 3 días a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción seguido de extracción 3 veces con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol; gradiente: 100:0 a 20:1) para proporcionar el compuesto 2 (4,3 g) en forma de un sólido de color pardo.
EM (APCI): 344 [M+H]+
(2) El compuesto 2 (4,3 g) se suspendió en etanol (31 mL), se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 mol/L (12,4 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El precipitado producido en la mezcla de reacción se filtró y se lavó con éter dietílico para proporcionar el compuesto 3 (1,1 g) en forma de un sólido incoloro.
EM (ESI): 314 [M+H]-(3) El compuesto 3 (34 mg) y el compuesto 4 (16 mg) se suspendieron en DMF (1 mL) y se añadieron diisopropiletilamina (35 ^l) y HATU (46 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron agua y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, seguido de extracción tres veces con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol; gradiente: 100:0 a 90:10) para proporcionar el compuesto 5 (18 mg) en forma de un sólido incoloro.
EM (APCI): 435 [M+H]+
Ejemplos 2-10
El compuesto de partida correspondiente se trató de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1 anterior para proporcionar los compuestos de la siguiente fórmula general en donde R1 y R2 tienen cada uno una estructura descrita en la siguiente Tabla 1.
Figure imgf000023_0001
Tabla 1
Ejemplo R1 R2 MS
2 468/470 [M+H]+ APCI
Figure imgf000023_0002
■ :lf 3
Figure imgf000023_0005
5
Figure imgf000023_0006
Figure imgf000023_0004
7 391 [M+H]+ APCI
8
Figure imgf000023_0003
397 [M+H] APCI (continuación)
Figure imgf000024_0006
Ejemplo R1 R2 MS
9 450 [M+H] APCI
H
. jL, ■ ;sj '■ A'
Figure imgf000024_0001
H
10 451 [M+H] APCI
Figure imgf000024_0002
Ejemplo 11
Figure imgf000024_0003
Se agitó una mezcla disolvente del compuesto 1 (120 mg), el compuesto 2 (123 mg) y carbonato de sodio (96 mg) en acetonitrilo (5 mL) durante 22 horas a 50°C en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre Chem Elut (marca registrada). El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo-agua amoniacal (solución metanólica al 10%) = 90:10). El residuo resultante se trituró con una mezcla disolvente de hexano-acetato de etilo para proporcionar el compuesto 3 (95 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido. MS (APCI) 365 [M+H]+
Ejemplo 12
El compuesto de partida correspondiente se trató de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 11 anterior para proporcionar el compuesto de la siguiente fórmula general en donde R1 tiene una estructura descrita en la siguiente Tabla 2.
Figure imgf000024_0004
Ejemplo R1 MS
12
Figure imgf000024_0007
Figure imgf000024_0005
Ejemplo 13
A una mezcla disolvente del compuesto 1 (171 mg), el compuesto 2 (164 mg) y didorobis(trifenNfosfina)paladio (18 mg) en dioxano (3 mL), se le añadió una solución acuosa de carbonato de sodio de 2 moles/L (1 mL), y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a 150°C en un reactor de microondas (Initiator, fabricado por Biotage Inc.). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla de reacción se extrajo dos veces con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol = 100:5), y el residuo resultante se convirtió en un dihidrocloruro con ácido clorhídrico (una solución de 4 moles/L de acetato de etilo) para proporcionar el compuesto 3 (200 mg) en forma de un sólido de color pardo oscuro. EM (APCI): 381 [M+H]+
Ejemplos 14-16
El compuesto de partida correspondiente se trató de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 13 anterior para proporcionar los compuestos de la siguiente fórmula general en donde cada R1 tiene una estructura descrita en la siguiente Tabla 3.
Figure imgf000025_0001
A una solución del compuesto 1 (170 mg) y trietilamina (0,85 mL) en metanol (6,8 mL) se le añadió paladio húmedo al 10% sobre carbono (51 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró con celita y a continuación, el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo; gradiente: 100:0 a 85:15) para proporcionar el compuesto 2 (89,5 mg) en forma de una sustancia viscosa de color pardo pálido, que es una mezcla de formas cis y trans (=3:2, el producto principal es indeterminado).
EM (APCI): 359 [M+H]+
Ejemplo 18
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(1) El compuesto 1 (2,0 g) y el carbonato de sodio (1,4 g) se suspendieron en acetonitrilo (34 mL) y a esto se le añadió bromoacetato de etilo (900 ^l) seguido de agitación durante 19 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y a continuación, se extrajo 3 veces con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice-NH (eluyente: hexanoacetato de etilo; gradiente: 70:30 a 0:100). El residuo resultante se cristalizó con éter dietílico para proporcionar el compuesto 2 (1,9 g) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
EM (APCI): 381 [M+H]+
(2) El compuesto 2 (1,9 g) se suspendió en etanol (10 mL), a esto se le añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 moles/L (5 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 día a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en agua. A esto le se añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico de 2 moles/l enfriando con hielo para ajustar el pH a 5. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto 3 (1,7 g) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
MS (APCI) 353 [M+H]+
(3) El compuesto 3 (150 mg) y el compuesto 4 (96 mg) se suspendieron en DMF (2 mL) y se le añadieron diisopropiletilamina (224 ^l) y Ha TU (486 mg), seguido de agitación durante 4 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol; gradiente: 100:0 a 95:5) para proporcionar el compuesto 5 (114 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido. EM (APCI): 410 [M+H]+
Ejemplos 19-46
El compuesto de partida correspondiente se trató de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 18 anterior para proporcionar los compuestos de la siguiente fórmula general en donde R1 y R2 tienen cada uno una estructura que se describe en la siguiente Tabla 4.
Figure imgf000026_0002
Tabla 4
Ejemplo R1 R2 MS
19 463 [M+H] + APCI
H,C .
Figure imgf000026_0003
' '"N.CH,
N ’ O N ^
• M w...." N
j i ■
(continuación)
Ejemplo R1 R2 MS
20 424 [M+H] APCI
Figure imgf000027_0001
21 439 [M+H] APCI 'nH'".xs 0 nil
Figure imgf000027_0002
. K 0.,1"' ™ " ■ '".
H ( \
N
CH,
22 4 64 [M+H] APCI
Figure imgf000027_0003
23 448 [M+H] APCI
Figure imgf000027_0004
24 410 [M+H] APCI
Figure imgf000027_0005
25 448 [M+H] APCI HjC
N.
K, íi. J
Figure imgf000027_0006
26 464 [M+H] APCI
Figure imgf000027_0007
27 449 [M+H] APCI
Figure imgf000027_0008
(continuación)
Ejemplo R1 R2 MS
28 464 [M+H]+ APCI
Figure imgf000028_0001
29 477 [M+H]+ APCI
Figure imgf000028_0002
30 492 [M+H]+ APCI
Figure imgf000028_0003
31 441 [M+H]+ APCI
Figure imgf000028_0004
32 483 [M+H]+ APCI
Figure imgf000028_0005
33 496 [M+H]+ APCI
Figure imgf000028_0006
34 483 [M+H]+ APCI
Figure imgf000028_0007
35 505 [M+H]+ APCI
Figure imgf000028_0008
(continuación)
Ejemplo R1 R2 MS
36 477 [M+H]+ APCI
Figure imgf000029_0001
.1. H
CHj..
(continuación)
Ejemplo R1 R2 MS
44 466 [M+H]+ APCI
Figure imgf000030_0002
Ejemplo 47
Figure imgf000030_0001
(1) El compuesto 1 (5,1 g) y el carbonato de sodio (4,3 g) se suspendieron en acetonitrilo (200 mL) y a esto se le añadió cloroacetato de etilo (2,6 mL) seguido de agitación durante la noche a 65°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y acetato de etilo y a continuación, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo = 75:25) para proporcionar el compuesto 2 (5,5 g) en forma de una sustancia viscosa de color amarillo pálido.
EM (APCI): 341 [M+H]+
(2) El compuesto 2 (4,6 g) se suspendió en etanol (13 mL), y esto se le añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio de 2 moles/L (16 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar una sustancia amorfa de color amarillo. Se le añadió éter diisopropílico y el precipitado resultante se filtró y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto 3 (4,5 g) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
EM (ESI): 311 [M+H]+
(3) El compuesto 3 (33 mg) y el compuesto 4 (25 mg) se suspendieron en DMF (2 mL) y a esto se le añadieron diisopropiletilamina (35 ^l) y HATU (46 mg), seguido de agitación durante 4 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformometanol; gradiente: 100:0 a 95:5) para proporcionar el compuesto 5 (38 mg) en forma de un sólido incoloro. EM (APCI): 501 [M+H]+
Ejemplo 48
El compuesto de partida correspondiente se trató de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 47 anterior para proporcionar el compuesto de la siguiente fórmula general en donde R1 y R2 tienen cada uno una estructura descrita en la siguiente Tabla 5.
Figure imgf000031_0001
Tabla 5
Ejemplo R1 R2 MS
48 421 [M+H]+ APCI
Figure imgf000031_0002
Ejemplo 49
Figure imgf000031_0003
Una mezcla disolvente del compuesto 1 (120 mg), el compuesto 2 (83 mg) y carbonato de sodio (65 mg) en acetonitrilo (2 mL) se agitó durante 16 horas a 60°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y a continuación, el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice-NH (eluyente: hexano-acetato de etilo; gradiente: 50:50 a 0:100) para proporcionar el compuesto 3 (150 mg) en forma de un sólido rosa pálido.
MS (APCI) 394 [M+H]+
Ejemplos 50-52
El correspondiente compuesto de partida se trató de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 49 anterior para proporcionar los compuestos de la siguiente fórmula general, en donde R1 y R2 tienen cada uno una estructura que se describe en la siguiente Tabla 6.
Figure imgf000032_0001
Tabla 6
Ejemplo R1 * R2 MS
50 394 [M+H]+
APCI
Figure imgf000032_0002
51 422 [M+H]+ ESI
Figure imgf000032_0003
52 360 [M+H]+
APCI
Figure imgf000032_0004
Mezcla de cis y trans (3:2, el componente principal es
indeterminado)
Ejemplo 53
Figure imgf000032_0005
(1) Una mezcla disolvente del compuesto 1 (299 mg), el compuesto 2 (253 mg), tris(dibencNidenoacetona)dipaladio (46 mg), tri-t-butilfosfina (solución en tolueno de 1 moles/L, 100 ^L) y carbonato de cesio (1,3 g) en THF (15 mL) se desgasificó a presión reducida y a continuación, se volvió a cargar con argón. La mezcla de reacción se agitó durante 17,5 horas con calentamiento a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo-agua y a continuación, se filtró con celita. El producto filtrado se lavó con agua y salmuera saturada y a continuación, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol = 95:5). El residuo cristalino resultante se suspendió y se lavó en acetato de etilo-hexano (aproximadamente 1:2), se recogió mediante filtración, y se secó para proporcionar el compuesto 3 (232 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
EM (APCI): 367 [M+H]+
(2) A una solución del compuesto 3 (151 mg) y tioanisol (510 mg) en diclorometano (2 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (1 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con metanol, se trató con resina de intercambio catiónico fuerte empaquetada (PoraPak Rxn Cx, eluyente: amoniaco (solución metanólica de 1 mol/L) y el eluato se concentró a presión reducida para proporcionar un producto bruto del compuesto 4.
MS (APCI) 267 [M+H]+
(3) Una mezcla disolvente del compuesto 4 (150 mg), el compuesto 5 (11 mg) y carbonato de sodio (87 mg) en acetonitrilo (5 mL) se agitó durante 18 horas a 50°C bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre Chem Elut (marca registrada). El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol; gradiente: 100:0 a 95:5). El residuo resultante se suspendió y se lavó en acetato de etilo para proporcionar el compuesto 6 (77 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
MS (APCI) 366 [M+H]+
Ejemplo 54
El compuesto de partida correspondiente se trató de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 53 anterior para proporcionar el compuesto de la siguiente fórmula general en donde R1 y R2 tienen cada uno una estructura que se describe en la siguiente Tabla 7.
Figure imgf000033_0001
A una mezcla disolvente del compuesto 1 (149 mg), el compuesto 2 (164 mg) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (18 mg) en dioxano (3 mL) se le añadió una solución acuosa de carbonato de sodio de 2 moles/L (1 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a 150°C en un reactor de microondas (Iniciador, fabricado por Biotage Inc.). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a esto se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. A continuación, la mezcla de reacción se extrajo dos veces con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol; gradiente: 100:0 a 95:5). El residuo cristalino resultante se recristalizó con acetato de etilo para proporcionar el compuesto 3 (128 mg) en forma de un sólido rojo pardusco oscuro.
MS (APCI) 382 [M+H]+
Ejemplo 56
El compuesto de partida correspondiente se trató de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 55 anterior para proporcionar el compuesto de la siguiente fórmula general en donde R1 y R2 tienen cada uno una estructura que se describe en la siguiente Tabla 8.
Figure imgf000034_0001
Tabla 8
Figure imgf000034_0005
Ejemplo 57
Figure imgf000034_0002
El compuesto 1 (33 mg) y el compuesto 2 (31 mg) se suspendieron en DMF (1 mL) y a esto se le añadieron diisopropiletilamina (60 ^l) y HATU (46 mg), seguido de agitación durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y a continuación, se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol; gradiente: 96:4 a 92:8) para proporcionar el compuesto 3 (70 mg) en forma de un sólido incoloro.
EM (APCI): 479 [M+H]+
Ejemplos 58-80
El compuesto de partida correspondiente se trató de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 57 anterior para proporcionar los compuestos de la siguiente fórmula general en donde R1 y R2 tienen cada uno una estructura que se describe en la siguiente Tabla 9.
Figure imgf000034_0003
Tabla 9
Figure imgf000034_0006
59
Figure imgf000034_0007
Figure imgf000034_0004
(continuación)
Ejemplo R1 R2 MS
60 425 [M+H]+ APCI
Figure imgf000035_0001
61 389 [M+H]+ APCI
Figure imgf000035_0002
62 491 [M+H]+ APCI
Figure imgf000035_0003
H L ., . M ■<£ £, H:>
O u
63 374 [M+H]+ APCI
Figure imgf000035_0004
H i
€:H;,
64 528 [M+H]+ APCI
Figure imgf000035_0005
65 445/447 [M+H]+ APCI
Figure imgf000035_0006
66 485 [M+H]+ APCI
Figure imgf000035_0007
67 459 [M+H]+ APCI
Figure imgf000035_0008
(continuación)
Ejemplo R1 R2 MS
Figure imgf000036_0001
(continuación)
Ejemplo R1 R2 MS
76 467 [M+H]+ APCI
Figure imgf000037_0001
A una solución del compuesto 1 (200 mg), el compuesto 2 (113 mg) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (24 mg) en dioxano (4 mL) se le añadió una solución acuosa 2 moles/L de carbonato de sodio (1.3 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a 170°C en un reactor de microondas (Initiator, fabricado por Biotage Inc.). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a esto se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato de sodio. A continuación, la mezcla de reacción se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó dos veces con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida, a continuación, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo-metanol; gradiente: 100:0 a 90:10) para proporcionar el compuesto 3 (188 mg) en forma de un sólido incoloro.
MS (APCI) 358 [M+H]+
E je m p lo s 82 -83
El compuesto de partida correspondiente se trató de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 81 anterior para proporcionar los compuestos de la siguiente fórmula general en donde cada R1 tiene una estructura descrita en la siguiente Tabla 10.
Figure imgf000038_0001
Tabla 10
Ejemplo R1 MS
82 382 [M+H]+ APCI
Figure imgf000038_0002
83 366 [M+H]+ APCI
Figure imgf000038_0003
Ejemplo 84
Figure imgf000038_0004
El compuesto 1 (131 mg) se disolvió en metanol (5,2 mL) y a esto se le añadieron trietilamina (650 ^m) y paladio húmedo al 10% sobre carbono (40 mg). La mezcla se agitó durante 17 horas en atmósfera de hidrógeno. El paladio sobre carbono se eliminó mediante filtración y se lavó con metanol. El producto filtrado se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo-metanol; gradiente: 100:0 a 90:10) para proporcionar el compuesto 2 (45 mg) en forma de un sólido de color pardo pálido, que es una mezcla de formas cis y trans (11:9, el producto principal es indeterminado).
EM (APCI): 360 [M+H]+
Ejemplo 85
Figure imgf000038_0005
El compuesto 1 (40 mg) se disolvió en diclorometano (0,4 mL) y a esto se le añadió ácido trifluoroacético (0,4 mL). La mezcla de reacción se diluyó con metanol, se trató con resina de intercambio catiónico fuerte empaquetada (PoraPak Rxn Cx, eluyente: amoniaco (solución metanólica de 1 moles/L), y el eluato se concentró a presión reducida. El residuo concentrado se disolvió en acetonitrilo (0,6 mL), y a esto se le añadieron el compuesto 2 (30 mg) y carbonato de sodio (24 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a 60°C. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de carbonato de sodio, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice-NH (eluyente: hexano-acetato de etilo; gradiente: 50:50 a 0:100) para proporcionar el compuesto 3 (16 mg) en forma de un sólido de color pardo pálido. MS (APCI): 358 [M+H]+
E jem p lo 86
Figure imgf000039_0001
(1) El compuesto 1 (10 g), bromuro de bencilo (10,9 g), carbonato de potasio (21 g) y bromuro de tetrabutilamonio (1,0 g) se suspendieron en acetonitrilo (150 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas en atmósfera de argón con calentamiento a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se separó mediante filtración una sustancia insoluble, se lavó con acetato de etilo y a continuación, el producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en cloroformo y la solución se filtró con un lecho de gel de sílice (eluyente: cloroformo). El eluato se concentró a presión reducida y el residuo cristalino resultante se suspendió y se lavó en una mezcla disolvente de acetato de etilo-hexano, se recogió mediante filtración, y se secó para proporcionar el compuesto 2 (12,2 g) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
EM (APCI): 255/257 [M+H]+
(2) Una mezcla del compuesto 2 (6,0 g) y ácido yodhídrico al 57% (35 mL) se agitó durante 16 horas con calentamiento a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en una solución acuosa de tiosulfato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo = 85:15 ^ cloroformo: metanol = 90:10) para proporcionar el compuesto 3 (5,3 g) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
EM (APCI): 313 [M+H]+
(3) A una solución del compuesto 3 (500 mg), el compuesto 4 (413 mg) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (93 mg) en dimetoxietano (8 mL) se le añadió una solución acuosa de carbonato de sodio 2 moles/L (1,6 mL). La solución se volvió a cargar con argón y se agitó durante 3 horas a 80°C. Posteriormente, se le añadió a esto el compuesto 4 (200 mg) y la mezcla se agitó durante 16 horas a la misma temperatura. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se le añadió a esto agua seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo; gradiente: 85:15 a 70:30) para proporcionar el compuesto 5 (467 mg) en forma de un sólido incoloro.
EM (APCI): 313 [M+H]+
(4) A una suspensión de cloruro de aluminio (140 mg) en tolueno (2,1 mL), se añadió poco a poco el compuesto 5 (65 mg) a temperatura ambiente en atmósfera de argón. Posteriormente, la mezcla se agitó durante 1 hora calentando a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se le añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico de 1 mol/L, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo-acetato de etilo = 67:33, isocrático) para proporcionar el compuesto 6 (34 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido. EM (APCI): 223 [M+H]+
(5) El compuesto 6 (30 mg) se disolvió en una mezcla disolvente de acetonitrilo (1 mL)-DMF (cinco gotas) y a esto se le añadieron el compuesto 7 (70 mg), diazabicicloundeceno (111 ^l) y hexafluorofosfato de 1H-benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino) fosfonio (BOP, 78 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 35 minutos a temperatura ambiente, y a continuación, durante 15 horas con calentamiento a reflujo y durante 20 minutos a 120°C en un reactor de microondas (Initiator, fabricado por Biotage Inc.) La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, seguido de secado sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice-NH (eluyente: cloroformo-acetato de etilo; gradiente: 90:10 a 50:50) para proporcionar el compuesto 8 (17 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
EM (APCI): 390 [M+H]+
Ejemplo 87
Figure imgf000040_0001
(1) A una suspensión de hidruro de sodio (483 mg) en THF (40 mL) se le añadió una solución de alcohol bencílico (1,1 g) en THF (5 mL) a 0°C bajo atmósfera de argón, y a continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente, se le añadió gota a gota a esto una solución del compuesto 1 (1,5 g) en THF (20 mL) a temperatura ambiente seguido de agitación durante 2 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo-acetato de etilo; gradiente: 95:5 a 85:15) para proporcionar el compuesto 2 (776 mg) en forma de un líquido incoloro.
EM (APCI): 221/223 [M+H]+
(2) A una solución del compuesto 2 (100 mg), el compuesto 3 (103 mg) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (16 mg) en dioxano (2 mL) se le añadió una solución acuosa de 2 moles/L de carbonato de sodio (1,5 mL), y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a 150°C en un reactor de microondas (Initiator, fabricado por Biotage Inc.) Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo-acetato de etilo; gradiente: 100:0 a 90:10), y a continuación, se suspendió y se lavó en una mezcla disolvente de acetato de etilo-hexano, se recogió mediante filtración, y se secó para proporcionar el compuesto 4 (69 mg) en forma de un sólido incoloro.
EM (APCI): 331 [M+H]+
(3) El compuesto 4 (53 mg) se disolvió en metanol (4 mL) y a esto se le añadió paladio húmedo al 10% sobre carbono (27 mg). La mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno. El paladio sobre carbono se eliminó mediante filtración y se lavó con metanol. El producto filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto 5 (37 mg) en forma de un sólido incoloro. EM (APCI): 273 [M+H]+
(4) El compuesto 5 (36 mg) se disolvió en una mezcla disolvente de acetonitrilo (1,5 mL)-dimetilacetamida (1,5 mL). Se le añadieron el compuesto 6 (55 mg), diazabicicloundeceno (33 ^l) y hexafluorofosfato de 1H-benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP, 86 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas calentando a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice-NH (eluyente: cloroformo-acetato de etilo; gradiente: 90:10 a 50:50), y a continuación, se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice-NH (eluyente: cloroformo-metanol; gradiente: 100:0 a 90:10) para proporcionar el compuesto 7 (18 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
EM (APCI): 408 [M+H]+
E jem p lo 88
Figure imgf000041_0001
(En el esquema, la estereoquímica de un sustituyente del átomo de carbono marcado con "*" significa configuración trans y no especifica su configuración absoluta).
El compuesto 1 (300 mg) y el compuesto 2 (290 mg) se suspendieron en DMF (8,8 mL) y a esto se le añadieron diisopropiletilamina (740 ^m) y HATU (674 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y a continuación, se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo; gradiente: 30:70 a 0:100) para proporcionar el compuesto 3 (440 mg) en forma de un sólido incoloro. EM (APCI): 517 [M+H]+
Ejemplo 89a, 89b
Figure imgf000041_0002
(En el esquema, la estereoquímica de un sustituyente del átomo de carbono marcado con "*" significa configuración trans y no especifica su configuración absoluta).
A una solución del compuesto 1 (430 mg) en cloroformo (4 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (4 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con metanol, la solución se trató con resina de intercambio catiónico fuerte empaquetada (PoraPak Rxn Cx, eluyente: amoníaco (solución metanólica de 1 mol/L) y el eluato se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo-agua amoniacal (solución metanólica al 10%) = 60:40, isocrático) para proporcionar el compuesto racémico 2 en forma de un sólido incoloro. La forma racémica se fraccionó utilizando HPLC de reciclaje (Chiralpak IC (30x250), metanol/THF/dietilamina = 95/5/0,5, caudal: 20 mL/min) para proporcionar los enantiómeros respectivos (Ejemplo 89a, un sólido incoloro, 142 mg; y Ejemplo 89b, un sólido incoloro, 69 mg).
Ejemplo 89a
Tiempo de retención: 9,38 minutos (Chiralpak IC-3 (4,6 x 150), metanol/THF/dietilamina = 95/5/0,5, caudal 0,5 mL/min)
Pureza óptica: 98,3% ee
EM (APCI): 417 [M+H]+
Ejemplo 89b
Tiempo de retención: 10,3 minutos (Chiralpak IC-3 (4,6 x 150), metanol/THF/dietilamina = 95/5/0,5, caudal 0,5 mL/min)
Pureza óptica: 96,4% ee
EM (APCI): 417 [M+H]+
Ejemplo 90a, 90b
El compuesto de partida correspondiente se trató de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 89 anterior para proporcionar los compuestos de la siguiente fórmula general en donde cada R1 tiene una estructura descrita en la siguiente Tabla 11. Sin embargo, en la fórmula, la estereoquímica para un sustituyente del átomo de carbono marcado con "*" significa configuración relativa y no especifica su configuración absoluta.
Figure imgf000042_0001
Tabla 11
Ejemplo R1 MS Tiempo de Condiciones de análisis
retención
Figure imgf000042_0003
Ejemplos 91a, 91b
Figure imgf000042_0002
El compuesto 1 (250 mg) y el compuesto 2 (139 mg) se disolvieron en DMF (7 mL) y a esto se le añadieron dMsopropiletilamina (493 ^l) y HATU (268 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice-NH (eluyente: cloroformo-metanol; gradiente: 100:0 a 92:8) para proporcionar el compuesto racémico 3. La forma racémica se fraccionó utilizando HPLC de reciclaje (Chiralpak IC (30x250), metanol/THF/dietilamina = 60/40/0,1, caudal: 20 mL/min) para proporcionar los enantiómeros respectivos (Ejemplo 91a, un sólido incoloro, 130 mg; y Ejemplo 91b, un sólido incoloro, 132 mg).
Ejemplo 91a
Tiempo de retención: 6,42 minutos (Chiralpak IC-3 (4,6 x 150), metanol/THF/dietilamina = 60/40/0,1, caudal 0,5 mL/min)
Pureza óptica:> 99,8% ee
EM (APCI): 443/445 [M+H]+
Ejemplo 91b
Tiempo de retención: 8,90 minutos (Chiralpak IC-3 (4,6 x 150), metanol/THF/dietilamina = 60/40/0,1, caudal 0,5 mL/min)
Pureza óptica: 99,7% ee
EM (APCI): 443/445 [M+H]+
E jem p lo 92
Figure imgf000043_0001
(1) El compuesto 1 (4,0 g) se disolvió en una mezcla disolvente de THF (60 mL)-éter dietílico (60 mL) y a esto se le añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (0,92 moles/L, solución en THF, 61 mL) a temperatura ambiente atmósfera de argón. A continuación, la mezcla se agitó durante 5 horas calentando a reflujo. Después de enfriar a temperatura ambiente, se le añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico de 2 moles/L, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y a continuación, el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo; gradiente: 80:20 a 60:40), y a continuación, se suspendió y se lavó en éter diisopropílico, se recogió mediante filtración, y se secó para proporcionar el compuesto 2 ( 650 mg) en forma de un sólido incoloro.
EM (APCI): 145/147 [M+H]+
(2) A una solución del compuesto 2 (1,0 g), el compuesto 3 (4,2 g) y una solución de complejo de diclorometano y dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (252 mg) en dioxano (35 mL) se le añadió una solución acuosa de carbonato de sodio de 2 moles/L (14 mL). Después de la sustitución con argón, la solución se agitó durante 20 horas a 80°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y a continuación, se diluyó con agua. Posteriormente, la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo; gradiente: 80:20 y 30:70) para proporcionar el compuesto 4 (200 mg).
EM (APCI): 205 [M+H]+
(3) El compuesto 4 (100 mg) se suspendió en piridina (2,5 mL) y a esto se le añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (165 mL) enfriando con hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano/acetato de etilo; gradiente: 95:5 a 85:15) para proporcionar el compuesto 5 (126 mg). Después de disolver el compuesto 5 (100 mg) en dimetilsulfóxido (3 mL), se le añadieron el compuesto 6 (553 mg) y diisopropiletilamina (260 ^m) y la mezcla se agitó con calentamiento durante 4 horas a 50°C. Después de que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente, se le añadió agua, seguido de extracción con una mezcla disolvente de acetato de etilo-hexano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo; gradiente: 70:30 a 50:50), y a continuación, mediante cromatografía en columna de gel de sílice-NH (eluyente : hexano-acetato de etilo; gradiente: 90:10 a 0:100) para proporcionar el compuesto 7 (51 mg).
EM (APCI): 373 [M+H]+
(4) A una solución del compuesto 7 (50 mg) en cloroformo (0,5 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (0,5 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Después de que la mezcla de reacción se diluyó con metanol, se trató con resina de intercambio catiónico fuerte empaquetada (PoraPak Rxn Cx, eluyente: amoníaco (solución metanólica de 1 mol/L), y el eluato se concentró a presión reducida. El residuo concentrado se disolvió en acetonitrilo (1,3 mL), a esto se le añadieron carbonato de sodio (71 mg) y el compuesto 8. La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a 65°C. La mezcla de reacción se diluyó con agua y a continuación, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice-NH (eluyente: hexano-acetato de etilo; gradiente: 50:50 a 30:70) para proporcionar el compuesto 9 (32 mg) en forma de un sólido incoloro.
EM (APCI): 372 [M+H]+
Los compuestos de los ejemplos anteriores, cualquier reactivo disponible comercialmente o cualquier compuesto que se haya elaborado mediante modificación química de los reactivos utilizando métodos convencionales y otros métodos basados en los mismos se pueden utilizar como material de partida e intermedio. Además, se pueden preparar mediante los métodos descritos en los siguientes ejemplos de referencia.
Ejemplo de referencia 1
Figure imgf000044_0001
(1) Una solución del compuesto 1 (11,6 g), el compuesto 2 (7,0 g), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (688 mg), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (1,3 g) y t-butóxido sodio (5,4 g) en tolueno (300 mL) se desgasificó a presión reducida y a continuación, se volvió a cargar con argón. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a 100°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se diluyó con agua y acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, seguido de secado sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo; gradiente: 80:20 a 65:35), y el residuo cristalino resultante se suspendió y se lavó en acetato de etilo-hexano, se recogió mediante filtración, y se secó para proporcionar el compuesto 3 (10,1 g) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
EM (APCI): 342/344 [M+H]+
(2) A una mezcla disolvente del compuesto 3 (8,8 g), el compuesto 4 (7,2 g) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (905 mg) en dioxano (130 mL) se le añadió una solución acuosa de carbonato de sodio de 2 moles/L (52 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a esto se le añadió agua, seguido de extracción 3 veces con cloroformo. Después de secar sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se destiló a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo-acetato de etilo; gradiente: 10:1 a 25:1) para proporcionar el compuesto 5 (8,1 g) en forma de un sólido incoloro.
EM (APCI): 358 [M+H]+
(3) A una solución del compuesto 5 (8,1 g) en diclorometano (81 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (81 mL) enfriando con hielo y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El disolvente de la mezcla de reacción se separó mediante destilación y a continuación, la mezcla de reacción se disolvió en cloroformo. Después de eso, la solución se neutralizó con una solución acuosa de hidróxido de sodio de 1 mol/l. La capa orgánica se separó de la capa acuosa y la capa acuosa se extrajo 3 veces con cloroformo. Después de que la capa orgánica se extrajo con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro. A continuación, el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo cristalino resultante se suspendió y se lavó en éter dietílico-hexano, se recogió mediante filtración, y se secó para proporcionar el compuesto 6 (1,2 g) en forma de un sólido incoloro.
EM (APCI): 258 [M+H]+
Ejemplo de referencia 2-5
El compuesto de partida correspondiente se trató de una manera similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 1 anterior para proporcionar los compuestos descritos en la siguiente Tabla 12.
Tabla 12
Ej. Ref. Estructura MS
2 274/276 [M+H]+ APCI
3
Figure imgf000045_0001
254 [M+H]+ APCI
4 254 [M+H]+ APCI
5
Figure imgf000045_0002
309 [M+H]+ APCI
Ejemplo de referencia 6
Figure imgf000045_0003
(1) Una mezcla disolvente del compuesto 1 (342 mg), el compuesto 2 (353 mg), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (46 mg), tri-t-butilfosfina (solución en tolueno de 1 mol/L, 100 ^L) y carbonato de cesio (1,3 g) en THF (15 mL) se desgasificó a presión reducida y a continuación, se volvió a cargar con argón. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora calentando a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo-agua y a continuación, se filtró con celita. El producto filtrado se lavó con agua y salmuera saturada y a continuación, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo; gradiente: 50:50 a 10:90) para proporcionar el compuesto 3 (302 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
EM (APCI): 366 [M+H]+
(2) A una solución del compuesto 3 (292 mg) y tioanisol (993 mg) en diclorometano (4 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (2 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con metanol, se trató con resina de intercambio catiónico fuerte empaquetada (PoraPak Rxn Cx, eluyente: amoniaco (solución metanólica de 1 mol/L)) y el eluato se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: cloroformo-agua amoniacal (solución metanólica al 10%)) para proporcionar el compuesto 4.
EM (APCI): 266 [M+H]+
Ejemplo de referencia 7
Figure imgf000046_0001
(1) Una solución del compuesto 1 (7,5 g) y el compuesto 2 (20,6 g) en acetonitrilo (150 mL) se calentó a reflujo en atmósfera de argón durante 22 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado producido se eliminó mediante filtración. Después de eso, el disolvente del producto filtrado a presión reducida se separó mediante destilación. El residuo resultante se diluyó con cloroformo, se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo-acetato de etilo = 80:20) para proporcionar el compuesto 3 (14,2 g) en forma de un sólido incoloro.
EM (APCI): 299/301 [M+H]+
(2) Una mezcla disolvente del compuesto 3 (2,0 g), el compuesto 4 (1,1 g), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (306 mg), tri-t-butilfosfina (solución en tolueno de 1 mol/L, 0,67 mL) y carbonato de cesio (8,7 g) en THF (100 mL) se calentó a reflujo durante 21 horas en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo/agua y se filtró con celita. El producto filtrado se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo; gradiente: 80:20 a 60:40), y el residuo cristalino resultante se suspendió y se lavó en acetato de etilo-hexano, se recogió mediante filtración, y se secó para proporcionar el compuesto 5 (1,3 g) en forma de un sólido de color amarillo.
EM (APCI): 375/377 [M+H]+
(3) A una solución del compuesto 5 (1,3 g) en diclorometano (10 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (5 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y a continuación, se trató con resina de intercambio catiónico fuerte empaquetada (PoraPak Rxn Cx, eluyente: amoníaco (solución metanólica de 1 mol/L), y el residuo cristalino obtenido al concentrar el eluato a presión reducida se suspendió y se lavó en éter diisopropílico-hexano, se recogió mediante filtración y se secó para proporcionar el compuesto 6 (849 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
EM (APCI): 275/277 [M+H]+
Ejemplos de referencia 8-13
El correspondiente compuesto de partida se trató de una manera similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 7 anterior para proporcionar los compuestos descritos en la siguiente Tabla 13.
Tabla 13
Ref. Ex. Estructura MS
8 323 [M+H]+ APCI (1) A una mezcla disolvente del compuesto 1 (149 mg), el compuesto 2 (114 mg) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (18 mg) en dioxano (2 mL) se le añadió una solución acuosa de carbonato de sodio de 2 moles/L (1,5 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a 150°C en un reactor de microondas (Initiator, fabricado por Biotage Inc.) La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre Chem Elut (marca registrada). El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo; gradiente: 50:50 a 20:80) para proporcionar el compuesto 3 (190 mg) en forma de un sólido incoloro.
MS (APCI) 410 [M+H]+
(2) A una solución del compuesto 3 (182 mg) en diclorometano (2 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (1 mL) enfriando con hielo y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y se trató con resina de intercambio catiónico fuerte empaquetada (PoraPak Rxn Cx, eluyente: amoníaco (solución metanólica de 1 mol/L), y el eluato se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto 4 (142 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
MS (APCI) 310 [M+H]+
Ejemplo de referencia 15123
Figure imgf000048_0001
(1) Una mezcla disolvente del compuesto 1 (1,5 g), el compuesto 2 (1,0 g), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (230 mg), tri-t-butilfosfina (solución en hexano de 1 mol/L, 1,4 mL) y carbonato de cesio (6,5 g) en THF (50 mL) se agitó calentando a reflujo durante 2,5 horas en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo/agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo; gradiente: 90:10 a 65:35) para proporcionar el compuesto 3 (1,8 g) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
EM (ESI): 359 [M+H]+
(2) A una solución del compuesto 3 (1,78 g) y trietilamina (9 mL) en metanol (50 mL) se le añadió paladio húmedo al 10% sobre carbono (530 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró con celita y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. Posteriormente, se preparó nuevamente una solución metanólica (50 mL). A esto, se le añadieron trietilamina (9 mL) y paladio húmedo al 10% sobre carbono (530 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. Después de que la mezcla de reacción se filtró con celita, el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo; gradiente: 80:20 a 60:40) para proporcionar el compuesto 4 (1,4 g) en forma de una sustancia viscosa de color amarillo pálido, que es una mezcla de formas cis y trans (= 3:2, el producto principal es indeterminado).
EM (APCI): 361 [M+H]+
(3) A una solución del compuesto (200 mg) en cloroformo (3 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (6 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 22 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y a continuación, se trató con resina de intercambio catiónico fuerte empaquetada (PoraPak Rxn Cx, eluyente: amoniaco (solución metanólica de 1 mol/L). El eluato se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto 5 (121 mg) en forma de un sólido de color amarillo, que es una mezcla de formas cis y trans (= 3:2, el producto principal es indeterminado).
EM (APCI): 261 [M+H]+
Ejemplo de referencia 16
Figure imgf000049_0001
A una solución del compuesto (600 mg) en diclorometano (5 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (4,5 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 3,5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y a continuación, se trató con resina de intercambio catiónico fuerte empaquetada (PoraPak Rxn Cx, eluyente: amoníaco (solución metanólica de 1 mol/L). El eluato se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto 2 (289 mg) en forma de una sustancia viscosa de color amarillo pálido. Una mezcla disolvente del compuesto resultante 2 (289 mg), el compuesto 3 (397 mg) y carbonato de sodio (309 mg) en acetonitrilo (3 mL) se agitó durante 1 día a 50°C La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a esto se le añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, seguido de extracción dos veces con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol; gradiente: 100:0 a 95:5) para proporcionar el compuesto 4 (398 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
EM (APCI): 298/300 [M+H]+
Ejemplo de referencia 1712
Figure imgf000049_0002
(1) A una solución del compuesto 1 (4,0 g), el compuesto 2 (8,33 g) y una solución de complejo de diclorometano y dicloruro de 1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno-paladio (1,3 g) en dioxano (150 mL) se le añadió una solución acuosa de carbonato de sodio de 2 moles/L (46 mL). Después de la sustitución del argón, la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 80°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con cloroformo, se lavó con una solución acuosa al 10% de carbonato de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo; gradiente: 80:20 a 50:50) para proporcionar el compuesto 3 (4,26 g) en forma de un sólido incoloro.
EM (APCI): 187 [M+H]+
(2) El compuesto 3 (4,26 g), el compuesto 4 (12,8 g), hexafluorofosfato de 1H-benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP, 15,2 g) y diazabicicloundeceno (10,3 mL) se añadieron a DMF (110 mL). Después de la sustitución del argón, la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a 80°C. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se añadió a esto agua, seguido de extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo-acetato de etilo; gradiente: 100:0 a 90:10) para proporcionar el compuesto 5 (5,0 g) en forma de un sólido de color amarillo.
EM (APCI): 355 [M+H]+
(3) El compuesto 5 (5,0 g) se disolvió en cloroformo (70 mL) y a esto se le añadió ácido trifluoroacético (70 mL). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y al residuo se le añadió una solución acuosa al 20% de carbonato de potasio, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice-NH (eluyente: cloroformo-acetato de etilo; gradiente: 100:0 a 50:50), y a continuación, se suspendió y se lavó en éter diisopropílico, se recogió mediante filtración, y se secó para proporcionar el compuesto 6 (3,20 g) en forma de un sólido incoloro. EM (APCI): 255 [M+H]+
(4) El compuesto 6 (3,20 g) se disolvió en acetonitrilo (60 mL) y a esto se le añadieron el compuesto 7 (1,70 g) y carbonato de sodio (2,67 g). La mezcla se agitó durante 18 horas a 65°C. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y al residuo se le añadió agua, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo-metanol; gradiente: 100:0 a 95:5), y a continuación, se suspendió y se lavó en éter diisopropílico, se recogió mediante filtración, y se secó para proporcionar el compuesto 8 (2,40 g) en forma de un sólido de color pardo.
EM (APCI): 341 [M+H]+
(5) El compuesto 8 (2,40 g) se disolvió en etanol (50 mL) y a esto se le añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio de 1 mol/L (5,3 mL), seguido de agitación durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y se añadió etanol al residuo resultante. La mezcla se suspendió y se lavó, se recogió mediante filtración, y se secó para proporcionar el compuesto 9 (2,10 g) en forma de un sólido incoloro.
EM (ESI): 311 [M+Na]+
Ejemplos de referencia 18-20
El compuesto de partida correspondiente se trató de una manera similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 17 anterior para proporcionar los compuestos descritos en la siguiente Tabla 14.
Figure imgf000050_0001
Tabla 14
Ej. Ref. R1 MS
18 311 [M+Na]" ESI
..... ■p W-
H3C
19 315 [M+Na]" ESI
j f f
20 331/333 [M+Na]- ESI
cr C ^ f
Ejemplo de referencia 21
Figure imgf000051_0001
(1) El compuesto 1 (18,5 g), el compuesto 2 (27,7 g) y el carbonato de potasio (51,3 g) se suspendieron en 1,2-dicloroetano (125 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 85°C. A continuación, se añadieron el compuesto 2 (4,6 g) y carbonato de potasio (17 g) a la mezcla de reacción, seguido de agitación durante 3 horas a la misma temperatura. A continuación, a esto se le añadió el compuesto 2 (13,8 g), seguido de agitación adicional durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró una sustancia insoluble. El producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo: gradiente: 80:20 a 60:40), y a continuación, se suspendió y se lavó en hexano, se recogió mediante filtración, y se secó para proporcionar el compuesto 3 (4,2 g) en forma de un sólido incoloro.
EM (APCI): 299/301 [M+H]+
(2) El compuesto 3 (600 mg) se disolvió en cloroformo (6 mL) y a esto se le añadió ácido trifluoroacético (12 mL), seguido de agitación durante 23 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y a continuación, se trató con resina de intercambio catiónico fuerte empaquetada (PoraPak Rxn Cx, eluyente: amoniaco (solución metanólica de 1 mol/L). El eluato se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto 4 (315 mg). en forma de un sólido de color amarillo pálido.
MS (APCI) 199/201 [M+H]+
(3) El compuesto 4 (312 mg) se disolvió en acetonitrilo. A esto le añadieron el compuesto 5 (319 mg) y carbonato de sodio (333 mg), seguido de agitación durante 4 días a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa saturada de carbonato de sodio a la mezcla de reacción, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre carbonato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo-metanol: gradiente: 100:0 a 90:10) para proporcionar el compuesto 6 (405 mg) en forma de un sólido incoloro.
MS (APCI) 298/00 [M+H]+
Ejemplo de referencia 22
(1) A una solución del compuesto 1 (4,0 g), el compuesto 2 (6,1 g) y complejo de diclorometano y dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (1,25 g) en dioxano (150 mL) se le añadió una solución acuosa de carbonato de sodio de 2 moles/L (46 mL). Después de la sustitución del argón, la mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a 80°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera saturada. A continuación, se filtró el precipitado insoluble. La capa acuosa se extrajo con cloroformo y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se suspendió y se lavó en acetato de etilo, se recogió mediante filtración, y se secó para proporcionar el compuesto 3 (4,6 g) en forma de un sólido pardo pálido.
EM (APCI): 217 [M+H]+
(2) El compuesto 3 (4,3 g) se añadió a oxicloruro de fósforo (30,5 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 25 minutos a 25°C. Después de que la mezcla de reacción se concentrara a presión reducida, se añadieron al residuo cloroformo y una solución acuosa saturada de carbonato de sodio para separar mediante filtración una sustancia insoluble. La capa orgánica del producto filtrado se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y a continuación, el disolvente se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo; gradiente: 80:20 a 50:50) para proporcionar el compuesto 4 (613 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
EM (APCI): 235/237 [M+H]+
(3) El compuesto 4 (285 mg) y el compuesto 5 (1,05 g) se suspendieron en dimetilacetamida (4 mL) y la suspensión se agitó durante 20 minutos a 120°C en un reactor de microondas (Initiator, fabricado por Biotage Inc.). Se repitió una operación similar. A la mezcla de reacción combinada se le añadió una solución acuosa de carbonato de potasio, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y a continuación, el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se suspendió y se lavó en una mezcla disolvente de acetato de etilo-hexano y se recogió mediante filtración. El residuo filtrado y el producto filtrado se combinaron y concentraron, y a continuación, se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo-agua amoniacal (solución metanólica al 10%); gradiente: 100:0 a 90:10) para proporcionar el compuesto 6 (587 mg) en forma de un sólido de color pardo pálido.
MS (APCI) 285 [M+H]+
(4) El compuesto 6 (578 mg) se disolvió en acetonitrilo (18 mL) y a esto se le añadieron el compuesto 7 (373 mg) y carbonato de sodio (431 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 7 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol; gradiente: 100:0 a 95:5) para proporcionar el compuesto 8 (535 mg) en forma de un sólido de color naranja.
EM (APCI): 357 [M+H]+
(5) El compuesto 8 (527 mg) se disolvió en metanol (5 mL) y a esto se le añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio de 1 mol/l (3 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se le añadieron metanol (5 mL) y agua (1 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 25 minutos a la misma temperatura. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y a continuación, se disolvió en agua. Se le añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico de 1 mol/l. El precipitado se recogió mediante filtración, y se secó para proporcionar el compuesto 9 (441 mg) en forma de un sólido incoloro.
EM (APCI): 343 [M+H]+
Ejemplo de referencia 23
(1) El compuesto 1 (1,0 g), el compuesto 2 (1,0 g) y carbonato de cesio (4,37 g) se suspendieron en THF (34 mL). La suspensión se desgasificó a presión reducida y a continuación, se volvió a cargar con argón. A la mezcla de reacción se le añadieron tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (153 mg) y tri-t-butilfosfina (solución en hexano al 10%, 0,95 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 80°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y a continuación, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el residuo obtenido al separar el disolvente mediante destilación se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice-NH (eluyente: hexano-acetato de etilo; gradiente: 50:50 a 80:20) para proporcionar el compuesto 3 (1,19 g) en forma de un sólido incoloro. EM (APCI): 371 [M+H]+
(2) A una solución del compuesto 3 (1,19 g) en cloroformo (6,5 mL) se le añadió ácido trifluoroacético (6,5 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y a continuación, se trató con resina de intercambio catiónico fuerte empaquetada (PoraPak Rxn Cx, eluyente: amoníaco (solución metanólica de 1 mol/L) y el eluato se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto 4 (870 mg) en forma de un sólido incoloro.
MS (APCI) 271 [M+H]+
(3) A una solución del compuesto 4 (867 mg) en acetonitrilo (32 mL) se le añadieron carbonato de sodio (680 mg) y el compuesto 5 (378 ^l) y la mezcla de reacción se agitó durante 8 horas a 65°C. La mezcla de reacción se diluyó con agua y a continuación, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice-NH (eluyente: hexano-acetato de etilo; gradiente: 50:50 a 20:80) para proporcionar el compuesto 6 (915 mg) en forma de un sólido incoloro. EM (APCI): 357 [M+H]+
(4) El compuesto 6 (915 mg) se disolvió en una mezcla disolvente de etanol (12,5 mL)-THF (12,5 mL) y a esto se le añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 mol/L (5,1 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se disolvió en agua y a esto se le añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico de 1 mol/l. El precipitado se recogió mediante filtración, y se secó para proporcionar el compuesto 7 (986 mg) en forma de un sólido incoloro. EM (APCI): 329 [M+H]+
Ejemplo de referencia 24
Figure imgf000053_0001
(1) El compuesto 1 (500 mg), el compuesto 2 (1,81 g) y fluoruro de potasio (890 mg) se suspendieron en THF (10 mL)-agua (1 mL). La suspensión se desgasificó a presión reducida y a continuación, se volvió a cargar con argón. A la mezcla de reacción se le añadieron tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (350 mg) y tri-tbutilfosfina (solución en hexano al 10%, 766 ^l) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 80°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y a continuación, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo-acetato de etilo; gradiente: 80:20 a 50:50) para proporcionar el compuesto 3 (618 mg) en forma de un sólido incoloro.
EM (APCI): 209 [M+H]+
(2) El compuesto 3 (614 mg), el compuesto 4 (1,65 g), hexafluorofosfato de 1H-benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino)fosfonio (BOP, 2,0 g) y diazabicicloundeceno (1,32 mL) se añadieron a DMF (30 mL). Después de la sustitución del argón, la mezcla de reacción se agitó durante 13,5 horas a 80°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron agua y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a la mezcla de reacción, seguido de extracción con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y a continuación, el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: hexano-acetato de etilo; gradiente: 65:35 a 50:50) para proporcionar el compuesto 5 (808 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
EM (APCI): 377 [M+H]+
(3) El compuesto 5 (791 mg) se disolvió en cloroformo (10 mL) y a esto se le añadió ácido trifluoroacético (7,9 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y a continuación, se trató con resina de intercambio catiónico fuerte empaquetada (PoraPak Rxn Cx, eluyente: amoniaco (solución metanólica de 1 mol/L)). El eluato se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en acetonitrilo (15 mL) y a esto se le añadieron el compuesto 6 (270 jl) y carbonato de magnesio (445 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 7,5 horas a 6o°C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: cloroformo-metanol; gradiente: 100:0 a 95:5) para proporcionar el compuesto 7 (614 mg) como un líquido amarillo.
EM (APCI): 363 [M+H]+
(4) El compuesto 7 (595 mg) se disolvió en etanol (6 mL) y a esto se le añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 mol/L (3,3 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en agua y a esto se le añadió una solución acuosa de ácido clorhídrico de 1 mol/l. El precipitado se recogió mediante filtración, y se secó para proporcionar el compuesto 8 (434 mg) en forma de un sólido incoloro.
EM (APCI): 335 [M+H]+
Ejemplo experimental 1 (efecto inhibidor sobre hCYP11B2)
<Método experimentad
El plásmido pcDNA3.1-CYP11B2 humano se transfectó a una línea celular V79 de fibroblastos de pulmón de hámster chino para producir una línea celular que expresa de manera estable el gen CYP11B2 humano.
Las células se cultivaron y se hicieron crecer en medio de Eagle/Ham modificado de Dulbecco complementado con suero bovino fetal al 10% y solución de disulfato G418 al 1% en un ambiente de 37°C, 95% de aire y 5% de CO2, y se recolectaron las células cultivadas.
A continuación, las células se fraccionaron para obtener mitocondrias mediante referencia a un método descrito por Chabre et al. JCE y M 85 (11) 4060-68, 2000. En particular, las células suspendidas en un tampón Tris-HCl de 5 mmoles/L (pH 7,4) que contenía 250 mmoles/L de sacarosa se homogeneizaron en un homogeneizador Potter Elvehjem de teflón (marca registrada) y a continuación, la suspensión se centrifugó (800*g, 15 minutos.). El sobrenadante se separó y se centrifugó nuevamente (10000xg, 15 min.) Para obtener un sedimento (fracción mitocondrial).
La fracción mitocondrial diluida con un tampón que contenía 10 mmoles/L de KH2PO4, 10 mmoles/L de Tris, 20 mmoles/L de KCl, 25 mmoles/L de sacarosa, 5 mmoles/L MgCh y albúmina de suero bovino al 0,05% se dispensó a una placa de 96 pocillos. Se añadieron 0,5 jmoles/L de desoxicorticosterona, 150 jmoles/L NADPH y un compuesto de cada concentración a cada pocillo, y se incubaron durante 1,5-2 horas a temperatura ambiente para producir aldosterona. La cantidad de aldosterona producida en la solución incubada se determinó utilizando el método HTRF (Fluorescencia con Resolución Temporal Homogénea).
La CI50 (nmoles/L) se calculó analizando la tasa de inhibición de la producción de aldosterona (%) de cada concentración de compuestos mediante regresión no lineal a una curva logística.
<Resultados experimentales>
Tabla 15
Núm. de Ejemplo CI50 de hCyp11B2 (nmoles/L)
1 6,6
2 3,0
3 8,8
4 3,3
5 14
6 13
Núm. de Ejemplo CI50 de hCyp11B2 (nmoles/L) 7 4,8
8 4,9
9 5,8
10 9,2
11 18
12 100
13 11
14 30
15 18
16 6,9
17 17
18 14
19 9,0
20 4,5
21 28
22 19
23 63
24 15
25 18
26 14
27 42
28 10
29 37
30 13
31 5,1
32 9,6
Núm. de Ejemplo CI50 de hCyp11B2 (nmoles/L) 33 3,9
34 7,0
35 8,6
36 4,8
37 8,4
38 8,7
39 4,3
40 4,0
41 9,6
42 40
43 41
44 56
45 20
46 26
47 22
48 14
49 7,5
50 48
51 17
52 18
53 25
54 16
55 2,2
56 38
57 16
58 20
Núm. de Ejemplo CI50 de hCyp11B2 (nmoles/L) 59 23
60 18
61 2,5
62 11
63 8,8
64 6,6
65 9,1
66 9,6
67 41
68 8,3
69 12
70 6,0
71 16
72 11
73 18
74 19
75 41
76 103
77 22
78 28
79 21
80 17
81 9,1
82 14
83 102
84 32
Núm. de Ejemplo CI50 de hCyp11B2 (nmoles/L)
85 7,0
86 8,4
87 18
88 7,8
89a 7,4
89b 10
90a 33
90b 76
91a 30
91b 12
92 83
Aplicabilidad industrial
Un compuesto [I] de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tienen actividad inhibidora contra la aldosterona sintetasa y, por lo tanto, un compuesto de la presente invención se utiliza para prevenir o tratar diversas enfermedades y/o estados patológicos provocados por un aumento nivel de aldosterona y/o la producción en exceso de aldosterona, tales como hipertensión, aldosteronismo primario, o para mejorar el pronóstico de estas enfermedades.

Claims (23)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la siguiente fórmula [I]:
Figure imgf000059_0001
en donde
X e Y representan cualquiera de los siguientes apartados (1) a (3):
(1) X es N e Y es CH o C-RY,
(2) X es CH e Y es N, o
(3) X es CH e Y es CH;
Ry representa un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada;
Ra representa un grupo cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido, un grupo cicloalquenilo C3-C7 que puede estar sustituido, un grupo arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros que puede estar sustituido, o un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno y que pueden estar parcialmente hidrogenados y pueden estar sustituidos
en donde los sustituyentes del grupo cicloalquilo C3-C7 anterior que puede estar sustituido, el grupo cicloalquenilo C3-C7 anterior que puede estar sustituido, el grupo arilo de 6 a 10 miembros anterior que puede estar sustituido y el grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros anterior que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno que pueden estar parcialmente hidrogenados y pueden estar sustituidos son de 1 a 3 grupos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo haloalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 3 átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alcoxialquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que tiene 1 o 2 grupos alcoxi, y un grupo alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada,
R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada;
R2 representa un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido, un grupo heterocíclico alifático monocíclico o bicíclico de 4 a 9 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno que puede estar sustituido, o un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido
en donde un sustituyente de (i) el grupo alquilo anterior que puede estar sustituido es de 1 a 3 grupos seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo o yodo; un grupo hidroxilo; un grupo oxo; un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo de cadena lineal o ramificada; un grupo alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo como se ha definido anteriormente; un grupo heterocíclico alifático como se ha definido anteriormente que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo de cadena lineal o ramificada y un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo de cadena lineal o ramificada; un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo de cadena lineal o ramificada; un grupo amino que puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre un grupo alquilo como se ha definido anteriormente y un grupo alcanoilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; y un grupo heteroarilo como se ha definido anteriormente,
los sustituyentes de (ii) el grupo cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido, (iii) el grupo heterocíclico alifático anterior que puede estar sustituido, y (iv) el grupo heteroarilo anterior que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido son de 1 a 3 grupos seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo; un grupo hidroxilo; un grupo oxo; un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo carbamoilo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo hidroxilo y un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo de cadena lineal o ramificada; un grupo alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo como se ha definido anteriormente; un grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo de cadena lineal o ramificada y un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo de cadena lineal o ramificada; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo amino que puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada y un grupo alcanoilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; y un grupo heteroarilo,
en los respectivos sustituyentes de los anteriores apartados (i) a (iv), el grupo heterocíclico alifático es un grupo heterocíclico alifático monocíclico o bicíclico de 4 a 9 miembros que contiene 1 a 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre un átomo de azufre, un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno,
en los respectivos sustituyentes de los anteriores apartados (i) a (iv), el grupo heteroarilo es un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno, y un átomo de nitrógeno,
R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
siempre que se excluyan los compuestos de las siguientes fórmulas (a) y (b):
Figure imgf000060_0001
2. El compuesto según la reivindicación 1,
en donde
los sustituyentes del grupo cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido, el grupo cicloalquenilo C3-C7 que puede estar sustituido, el grupo arilo de 6 a 10 miembros que puede estar sustituido y el grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido, representado por RA, son de 1 a 3 grupos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo haloalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo alcoxialquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada y un grupo alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada,
en el grupo arilo de 6 a 10 miembros que puede estar sustituido anterior, representado por RA, el radical arilo es fenilo o naftilo,
en el grupo heteroarilo de 6 a 10 miembros que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido anterior, representado por RA, el radical heteroarilo es piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, imidazopiridilo o benzopiranilo;
un sustituyente de 2i) el grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido, representado por R2, es de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo o yodo; un grupo hidroxilo; un grupo oxo; un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo de cadena lineal o ramificada; un grupo alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo como se ha definido anteriormente; un grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un grupo alquilo, un grupo alquilsulfonilo y un grupo alcoxicarbonilo; un grupo alcoxicarbonilo; un grupo amino que puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo y un grupo alcanoilo; y un grupo heteroarilo,
los sustituyentes de (ii) el grupo cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido, (iii) el grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido y (iv) el grupo heteroarilo que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido, representado por R2, son de 1 a 3 grupos seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo o yodo; un grupo hidroxilo; un grupo oxo; un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo carbamoilo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, y un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo de cadena lineal o ramificada; un grupo alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo como se ha definido anteriormente; un grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo de cadena lineal o ramificada y un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo de cadena lineal o ramificada; un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo de cadena lineal o ramificada; un grupo amino que puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada y un grupo alcanoilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; y un grupo heteroarilo,
en los respectivos sustituyentes de los anteriores apartados (i) a (iv), el grupo heterocíclico alifático es un grupo seleccionado independientemente del grupo que consiste en azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrofuranilo, tiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homomorfolinilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropiranilo, 1-azabiciclo[2,2,2]octilo (quinuclidinilo), 8-azabiciclo[3,2,1]octilo, 3-oxabiciclo[3,3,1]nonilo y 3-oxo-9-azabiciclo[3,3,1]nonilo,
en los respectivos sustituyentes de los anteriores apartados (i) a (iv), el grupo heteroarilo es un grupo seleccionado independientemente del grupo que consiste en pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, imidazopiridilo y benzopiranilo,
en el grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido, representado por R2, el radical heterocíclico alifático es azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrofuranilo, tiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, homomorfolinilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropiranilo, 1-azabiciclo[2,2,2]octilo (quinuclidinilo), 8-azabiciclo[3,2,1]octilo, 3-oxabiciclo[3,3,1]nonilo, o 3-oxo-9-azabiciclo[3,3,1]nonilo, y
en el grupo heteroarilo que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido, representado por R2, el radical heteroarilo es pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, imidazopiridilo o benzopiranilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto según la reivindicación 1,
en donde
los sustituyentes del grupo cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido, el grupo cicloalquenilo C3-C7 que puede estar sustituido, el grupo arilo de 6 a 10 miembros que puede estar sustituido y el grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido, representado por RA, son de 1 a 3 grupos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo haloalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo alcoxialquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada y un grupo alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada,
en el grupo arilo que puede estar sustituido, representado por RA, el radical arilo es fenilo o naftilo, en el grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido, representado por RA, el radical heteroarilo es piridilo, indazolilo o benzofuranilo;
un sustituyente de (i) el grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido, representado por R2, es de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo o yodo; un grupo hidroxilo; un grupo oxo; un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo de cadena lineal o ramificada; un grupo alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con un grupo carbamoilo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; un grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo de cadena lineal o ramificada y un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo de cadena lineal o ramificada; un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo de cadena lineal o ramificada; un grupo amino que puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada y un grupo alcanoilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; y un grupo heteroarilo,
los sustituyentes de (ii) el grupo cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido, (iii) el grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido y (iv) el grupo heteroarilo que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido, representado por R2, son de 1 a 3 grupos seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo o yodo; un grupo hidroxilo; un grupo oxo; un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo carbamoilo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, y un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo de cadena lineal o ramificada; un grupo alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con un grupo carbamoilo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; un grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo de cadena lineal o ramificada y un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo de cadena lineal o ramificada; un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo de cadena lineal o ramificada; un grupo amino que puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada y un grupo alcanoilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; y un grupo heteroarilo,
en los respectivos sustituyentes de los anteriores apartados (i) a (iv), el grupo heterocíclico alifático es un grupo seleccionado independientemente entre piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y tetrahidropiranilo,
en los respectivos sustituyentes de los anteriores apartados (i) a (iv), el grupo heteroarilo es independientemente un grupo pirimidinilo,
en el grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido, representado por R2, el radical heterocíclico alifático es pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropiranilo, 1-azabiciclo[2,2,2]octilo (quinuclidinilo), 8-azabiciclo[3,2,1]octilo, 3-oxabiciclo[3,3,1]nonilo, o 3-oxo-9-azabiciclo[3,3,1]nonilo, y en el grupo heteroarilo que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido, representado por R2, el radical heteroarilo alifático es pirazolilo, piridilo o benzimidazolilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde
Ra es
(1) un grupo cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada,
(2) un grupo cicloalquenilo C3-C7 que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada,
(3) un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo haloalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo alcoxialquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada y un grupo alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada,
(4) un grupo naftilo, o
(5) un grupo heteroarilo seleccionado entre piridilo, indazolilo o benzofuranilo y puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, y un grupo haloalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada,
R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada,
R2 es
(i) un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo hidroxilo; un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo; y un grupo heterocíclico alifático seleccionado entre un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo morfolinilo, o un grupo tiomorfolinilo que puede estar sustituido con 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo de cadena lineal o ramificada y un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo de cadena lineal o ramificada), (ii) un grupo cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo hidroxilo; un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo; un grupo alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con un grupo carbamoilo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; un grupo amino que puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, y un grupo alcanoilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; y un grupo heterocíclico alifático seleccionado entre un grupo piperidinilo, un grupo morfolinilo, o un grupo piperazinilo que puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo hidroxilo y un grupo oxo,
(iii) un grupo heterocíclico alifático seleccionado entre pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropiranilo, 1-azabiciclo[2,2,2]octilo (quinuclidinilo), 8-azabiciclo[3,2,1]octilo, 3-oxabiciclo[3,3,1]nonilo, o 3-oxo-9-azabiciclo[3,3,1]nonilo, que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo o yodo; un grupo hidroxilo; un grupo oxo; un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo carbamoilo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo hidroxilo y un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo de cadena lineal o ramificada; un grupo alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada; un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo de cadena lineal o ramificada; un grupo tetrahidropiranilo; y un grupo pirimidinilo, o
(iv) un grupo heteroarilo seleccionado entre pirazolilo, piridilo o benzimidazolilo que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada,
R3 es un átomo de hidrógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde
X es N, Y es CH o C-RY,
Ry es un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada,
Ra es
(1) un grupo ciclohexilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada,
(2) un grupo ciclohexenilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada,
(3) un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo haloalquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada, un grupo alcoxialquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada y un grupo alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada,
(4) un grupo naftilo, o
(5) un grupo piridilo o benzofuranilo que puede estar sustituido con un grupo ciano,
R1 es un átomo de hidrógeno,
R2 es
(i) un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo hidroxilo; y un grupo heterocíclico alifático, seleccionado entre un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo morfolinilo y un grupo tiomorfolinilo que puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo oxo, un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo de cadena lineal o ramificada y un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo de cadena lineal o ramificada,
(ii) un grupo cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con un grupo carbamoilo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; un grupo amino que puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, y un grupo alcanoilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; y un grupo morfolinilo, (iii) un grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo o yodo; un grupo hidroxilo; un grupo oxo; un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo carbamoilo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo hidroxilo y un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo de cadena lineal o ramificada; un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo de cadena lineal o ramificada; y un grupo alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada, o
(iv) un grupo piridilo,
en el grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido, representado por R2, el radical heterocíclico alifático es piperidinilo, tetrahidrotiopiranilo o tetrahidropiranilo, y
R3 es un átomo de hidrógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde
X es CH, Y es N,
Ra es
(1) un grupo ciclohexilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, (2) un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, y un grupo haloalquilo C1-C6 lineal o ramificado, o
(3) un grupo heteroarilo que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo ciano, y un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado,
en el grupo heteroarilo que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido, representado por R , el radical heteroarilo es piridilo, indazolilo o benzofuranilo,
R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado,
R2 es
(i) un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo hidroxilo; un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo; y un grupo piperidinilo que puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo hidroxilo y un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado,
(ii) un grupo cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo hidroxilo; un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo; un grupo alcoxi C1-C6 lineal o ramificado; un grupo amino que puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, y un grupo alcanoilo C1-C6 lineal o ramificado; y un grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido con 1­ 2 grupos oxo (en donde el grupo heterocíclico alifático se selecciona entre un grupo morfolinilo, o un grupo piperazinilo),
(iii) un grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo oxo; un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo lineal o ramificado; un grupo tetrahidropiranilo; y un grupo pirimidinilo, o
(iv) un grupo pirazolilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con un grupo carbamoilo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo C1-C6 lineales o ramificados,
en el grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido, representado por R2, el radical heterocíclico alifático es pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidrotiopiranilo o 1-azabiciclo[2,2,2]octilo (quinuclidinilo), y R3 es un átomo de hidrógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde
X es CH, Y es CH,
Ra es
(1) un grupo ciclohexilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada,
(2) un grupo ciclohexenilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada,
(3) un grupo fenilo que puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo o yodo, y un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, o
(4) un grupo heteroarilo que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, y un grupo haloalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, en el grupo heteroarilo que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido, representado por Ra, el radical heteroarilo es piridilo, indazolilo o benzofuranilo;
R1 es un átomo de hidrógeno,
R2 es
(i) un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo,
(ii) un grupo cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo amino que puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, y un grupo alcanoilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; y un grupo piperidinilo que puede estar sustituido con un grupo hidroxilo,
(iii) un grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo hidroxilo; un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada; y un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo de cadena lineal o ramificada, o
(iv) un grupo heteroarilo que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido con un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, en el grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido, representado por R2, el radical heterocíclico alifático es 8-azabiciclo[3,2,1]octilo, 3-oxabiciclo[3,3,1]nonilo, o 3-oxo-9-azabiciclo[3,3,1]nonilo, en el grupo heteroarilo que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido, representado por R2, el radical heteroarilo es pirazolilo o benzimidazolilo, y
R3 es un átomo de hidrógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto según la reivindicación 1, en donde
X e Y son cualquiera de los siguientes apartados (1) a (3),
(1) X es N e Y es CH,
(2) X es CH e Y es N, o
(3) X es CH e Y es CH;
Ra es un grupo arilo de 6 a 10 miembros que puede estar sustituido, o un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un nitrógeno átomo que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido;
R1 es un átomo de hidrógeno;
R2 es un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada que puede estar sustituido, un grupo cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido, o un grupo heterocíclico alifático monocíclico o bicíclico de 4 a 9 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno que puede estar sustituido; y
R3 es un átomo de hidrógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde
los sustituyentes del grupo arilo que puede estar sustituido, y el grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido, representado por Ra, son de 1 a 3 grupos, cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo o yodo, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, un grupo haloalquilo C1-C6 cadena lineal o ramificada, un grupo alcoxialquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada y un grupo alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada,
en el grupo arilo que puede estar sustituido, representado por RA, el radical arilo es fenilo o naftilo, en el grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido, representado por RA, el radical heteroarilo es piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, quinolilo, isoquinolilo, imidazopiridilo o benzopiranilo;
un sustituyente de (i) el grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado que puede estar sustituido, representado por R2, es de 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo o yodo; un grupo hidroxilo; un grupo oxo; un grupo carbamoílo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo C1-C6 lineales o ramificados; un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo lineal o ramificado; un grupo alcoxi C1-C6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con un grupo carbamoilo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo C1-C6 lineales o ramificados; un grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo lineal o ramificado, y un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo lineal o ramificado; un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo lineal o ramificado; un grupo amino que puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado y un grupo alcanoilo C1-C6 lineal o ramificado; y un grupo heteroarilo,
los sustituyentes de (ii) el grupo cicloalquilo C3-C7 que puede estar sustituido, y (iii) el grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido, representado por R2, son de 1 a 3 grupos seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo o yodo; un grupo hidroxilo; un grupo oxo; un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo carbamoilo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo C1-C6 lineales o ramificados, y un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo lineal o ramificado; un grupo alcoxi C1-C6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con un grupo carbamoilo que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo C1-C6 lineales o ramificados; un grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo lineal o ramificado, y un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo lineal o ramificado; un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo lineal o ramificado; un grupo amino que puede estar sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado y un grupo alcanoilo C1-C6 lineal o ramificado; y un grupo heteroarilo,
en los respectivos sustituyentes de los anteriores apartados (i) a (iii), el grupo heterocíclico alifático es un grupo seleccionado independientemente del grupo que consiste en piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y tetrahidropiranilo,
en los respectivos sustituyentes de los anteriores apartados (i) a (iii), el grupo heteroarilo es independientemente un grupo pirimidinilo,
en el grupo heterocíclico alifático que puede estar sustituido, representado por R2, el radical heterocíclico es pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropiranilo, 1-azabiciclo[2,2,2]octilo (quinuclidinilo), 8-azabiciclo[3,2,1]octilo, 3-oxabiciclo[3,3,1]nonilo o 3-oxo-9-azabiciclo[3,3,1]nonilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en donde
Ra es un grupo fenilo que puede estar sustituido con flúor, cloro, bromo o yodo, o un grupo indazolilo que puede estar parcialmente hidrogenado y puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, y
R2 es
(1) un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada,
(2) un grupo ciclohexilo que puede estar sustituido con un grupo amino que puede estar sustituido con 1-2 grupos alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada, o un grupo ciclohexilo que puede estar sustituido con un grupo alcoxi C1-C6 de cadena lineal o ramificada, o
(3) 8-azabiciclo[3,2,1]octilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en 3-[4-[(trans-4-metoxiciclohexil)carbamoilmetil]piperazin-1-il]-5-(1-metil -1H-indazol-6-il)pirazina;
3-[4-(isopropilcarbamoilmetil)piperazin-1-il]-5-(1-metil-1H-indazol-6-il)pirazina; 5-(4-fluorofenil)-3-[4-[[trans-4-(N,N-dimetilamino) ciclohexil]carbamoilmetil]piperazin-1-il]piridazina; y
3-(4-clorofenil)-5-[4-[(exo-8-metil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)carbamoilmetil]piperazin-1-il]piridina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, para uso en un método de tratamiento o profilaxis de aldosteronismo primario, aldosteronismo secundario, hipertensión, insuficiencia cardíaca, miocardiopatía, hipertrofia cardíaca, infarto de miocardio, lesión de necrosis miocárdica, insuficiencia después de isquemia miocárdica, enfermedad arterial coronaria, fibrosis o remodelación del miocardio o de los vasos sanguíneos, reestenosis vascular, engrosamiento de la pared de los vasos sanguíneos, esclerosis arterial, trastorno renal agudo, enfermedad renal crónica, fibrosis renal, nefropatía, hipopotasemia, obesidad, síndrome metabólico, síndrome de apnea del sueño, retinopatía, enfermedad hepática, idiopática y/o edema cíclico o hiperactividad simpática.
14. La composición farmacéutica según la reivindicación 12, para su uso en un método de tratamiento o profilaxis del aldosteronismo primario, el aldosteronismo secundario, la hipertensión, la insuficiencia cardíaca, la esclerosis arterial, la nefropatía o la retinopatía.
15. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 14, en donde el aldosteronismo primario consiste en adenomas suprarrenales unilaterales o bilaterales, hiperplasia suprarrenal unilateral o bilateral, carcinoma suprarrenal productor de aldosterona, aldosteronismo de nódulos múltiples suprarrenales unilaterales, aldosteronismo reactivo con glucocorticoides, aldosteronismo familiar o tumores productores de aldosterona ectópica.
16. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el aldosteronismo secundario es hipertensión causada por una preparación de estrógenos, hipertensión vascular renal, hipertensión del embarazo, hipertensión maligna, feocromocitoma, insuficiencia cardíaca congestiva, pseudohipoaldosteronismo, enfermedad hepática crónica asociada con ascitis, uso inadecuado de un medicamento como un laxante y un diurético, o hiperaldosteronemia asociada con síndrome nefrótico, síndrome de Bartter o síndrome de Gitelman.
17. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 14, en donde la insuficiencia cardíaca es insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia ventricular izquierda, insuficiencia ventricular derecha, disfunción sistólica o disfunción diastólica.
18. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 14, en donde la nefropatía es nefropatía diabética.
19. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 16, en donde la enfermedad hepática crónica asociada con la ascitis es la cirrosis hepática.
20. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 14, en donde la retinopatía es retinopatía diabética.
21. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 14, en donde la hipertensión es hipertensión esencial, hipertensión secundaria, hipertensión resistente al tratamiento o hipertensión relacionada con mineralocorticoides.
22. La composición farmacéutica para uso según la reivindicación 21, en donde la hipertensión secundaria es hipertensión vascular renal, hipertensión del parénquima renal, aldosteronismo primario, feocromocitoma, síndrome de apnea del sueño, síndrome de Cushing, hipertensión inducida por fármacos, aortostenosis o hiperparatiroidismo.
23. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso como agente terapéutico o profiláctico para el aldosteronismo primario, aldosteronismo secundario, hipertensión, insuficiencia cardíaca, miocardiopatía, hipertrofia cardíaca, infarto de miocardio, lesión por necrosis miocárdica, insuficiencia después de isquemia miocárdica, enfermedad arterial coronaria, fibrosis o remodelación del miocardio o de los vasos sanguíneos, reestenosis vascular, engrosamiento de la pared de los vasos sanguíneos, esclerosis arterial, trastorno renal agudo, enfermedad renal crónica, fibrosis renal, nefropatía, hipopotasemia, obesidad, síndrome metabólico, síndrome de apnea del sueño, retinopatía, enfermedad hepática, edema idiopático y/o cíclico, o hiperactividad simpática.
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