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TW200826976A - Co-processed microcrystalline cellulose and sugar alcohol as an excipient for tablet formulations - Google Patents

Co-processed microcrystalline cellulose and sugar alcohol as an excipient for tablet formulations Download PDF

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TW200826976A
TW200826976A TW096140653A TW96140653A TW200826976A TW 200826976 A TW200826976 A TW 200826976A TW 096140653 A TW096140653 A TW 096140653A TW 96140653 A TW96140653 A TW 96140653A TW 200826976 A TW200826976 A TW 200826976A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
mannitol
mcc
processed
composition
microcrystalline cellulose
Prior art date
Application number
TW096140653A
Other languages
English (en)
Inventor
Jian-Xin Li
Brian Carlin
Thomas Ruszkay
Original Assignee
Fmc Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Fmc Corp filed Critical Fmc Corp
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Description

200826976 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用於製造醫藥、且具體而言固體劑型（例 如錄:劑）之組合物。具體而言，本發明係關於共加工之微 晶纖維素（MCC)及糖醇（例如甘露醇）、及其在錠劑調配物 中之用途。 【先前技術】
C 適用於口服投與之醫藥組合物的離散劑量係方便的以固 體劑型（通常錠劑）投與。除治療成份（通常稱為”活性成份”、 ”活性醫藥成份”或”ΑΡΓ)以外，錠劑還包括醫藥上可接受 之材料（通稱為賦形劑），該等並非活性成份且不提供治療 作用，但將其添加於錠劑調配物中以賦予與該活性成份之 活性無關之特定性質。 有三種製備錠劑之通用方法：（1)直接壓縮或製錠；（2) 乾式造粒；及（3)濕式造粒。在直接壓縮中，將錠劑中欲包 括之粉末材料（包括活性成份及賦形劑）掺合在一起並直接 壓縮而不需中間加工(例如造粒)。當直接壓縮混合物之流 動差或體積密度低而使之不可能直接I缩時，可使用乾式 造粒程序。該方法包括混合料成份、辕_壓該混: :顆乾筛分或碾磨該粗乾顆粒、潤滑並最㈣ =二式造粒程序包括將該劑型之一些或所 Γ:?物質並經由(例如)塔盤乾燥、使用流化床二 射頻乾燥器、微波、真空或紅外乾燥器來乾彈。 126301.doc 200826976 • 由於直接壓縮需要的單元作業比濕式造粒少，故其係一 種更廉價之方法。此意味著較少設備、較小功率消耗、較 少空間、較少時間及較少勞動，此使得錠劑的製造成本降 低。然而’直接壓縮僅限於彼等其中壓縮混合物具有形成 醫藥上可接受錠劑所需的必需物理特性的情況。由於該錠 劑調配物係經壓縮以製備錠劑，故該調配物必須具有允許 、 其自身以此方式加工的物理特性。其中，該錠劑調配物必 須自由流動、必須經潤滑，且重要的是必須充分結合以確 ^: 保壓縮後該錠劑保持完好。 録:劑係藉由在壓鍵機上將壓力施加於鍵劑調配物來形 成。壓錠機包括自底部裝配於模具中之下沖頭及具有相應 形狀及大小的上沖頭，錠劑調配物填充於模具腔後上沖頭 自頂部進入模具腔。藉由施加壓力於下沖頭及上沖頭上形 成錠劑。為確保均勻填充模具中及錠劑調配物自其來源連 續運動，該錠劑調配物自由流入該模具之能力甚為重要。 ( 壓縮後忒錠劑亦必須自該模具乾淨地推頂出。通常，將潤 7 滑劑添加於錠劑調配物中以避免黏著於模具並以使調配物 自由流動。 ♦ 由於微晶纖維素（MCC)之固有可壓實特性，其在錠劑調 ， 配物中廣泛用作賦形劑。當微晶纖維素用於直接壓縮錠劑 調配物中時獲得良好結合及崩解性。然而，微晶纖維素可 具有潤滑劑敏感性。潤滑劑敏感性係指由於添加潤滑劑而 使得粉末中塑性變形粒子間結合降低，此導致錠劑強度或 硬度降低。潤滑劑敏感性係錠劑調配物之未潤滑可壓實性 126301.doc 200826976 與錠劑調配物之經潤滑可壓實性的比例。 鍵劑製造已因引入直接壓縮方法及高速機器而改變。該 兩種研製對賦形劑在流動及壓縮性質方面之功能性要求增 加。因此，業内需要具有優良功能性（尤其高可壓實性、 低潤滑劑敏感性及低推頂力性質）之賦形劑，以使其成為 旋劑調配物（尤其用於直接壓縮）之理想候選物。 【發明内容】 發明者驚奇地發現，與糖醇共加工之MCC用於製備固體 劑型（例如錠劑）具有比單獨使用MCC或糖醇或組合成物理 混合物（例如乾摻合物）為佳的可壓實性及其他合意地功能 性質。 匕 在一態樣中，本發明係微晶纖維素（Mcc)與至少一種糖 醇之共加工組合物，其中微晶纖維素與該至少一種糖醇之 比例為99·· 1至1:99。該至少一種糖醇通常具有至少4個碳原 子。當經潤滑組合物額外包括約1%硬脂酸鎂時，未潤滑 組合物之可壓實性與經潤滑組合物之可壓實性的比例為 或以下或I·8或以下、或1.6或以下。較佳糖醇為甘露 醇。 共加工組合物具有優良的功能性。與該共加工組合物個 別成份（單獨或作為乾摻合物）相比，該共加工組合物具有 面可壓實性 '降低的潤滑劑敏感性及較低的推頂力性 貝力工"且合物對活性成份的反應性降低。該等性質 ^ 〃、力、及合物成為包括一或多種活性成份的固體劑 里調配物（例如錠劑）的理想賦形劑。該共加工組合物尤其 126301.doc 200826976 用作藉由直接壓縮加工之錠劑調配物的結合劑。 在又態樣中’本發明係一種製備共加工組合物之方 法’該方法包括以下步驟：（勾形成微晶纖維素、糖醇及視 情況pH調節劑之水性漿液，該漿液具有可確保糖醇溶解之 固體含1及溫度；及（b)乾燥該漿液。較佳pH調節劑係氫 氧化銨’且較佳乾燥方法係喷霧乾燥。 在另一態樣中，本發明係可壓縮錠劑調配物，其包括一 或多種活性成份一或多種活性成份、本發明之共加工組合 物、視情況一或多種賦形劑及視情況一或多種潤滑劑。在 又一態樣中’本發明係藉由壓縮該旋劑調配物形成固體劑 ΐ調配物之方法。在再一態樣中，本發明係藉由壓縮該錠 劑調配物所製得之錠劑或固體劑量調配物。 【實施方式】 除非上下文另有說明，否則在說明書及申請專利範圍 中’術語活性成份、賦形劑、潤滑劑、糖醇、纖維素衍生 物、pH調節劑及類似術語亦包括該等材料之混合物。除非 另有規定，否則所有百分數為重量百分數且所有溫度皆為 攝氏度（degrees Centigrade，degrees Celsius)。 微晶纖維素 微晶纖維素（MCC)係經純化、部分解聚的纖維素，其可 藉由各種纖維素來源之水解獲得，例如木材、木紙漿（例 如漂白硫酸鹽紙漿及硫酸鹽紙漿）、棉花、亞麻、大麻、 韌皮或葉部纖維、再生形式的纖維素、大豆殼、棉花殼或 堅果殼。微晶纖維素係一種不溶於水、有機溶劑、稀驗及 126301.doc 200826976 稀駄亡白色、無色、無味、相對自由流動之粉末。 Ο 可藉由右干自知方法中之任一種實施水解。通常，將來 自3纖維植物呈紙漿形式的纖維素來源、較佳α'纖維素來 Μ無機gt '#父佳鹽酸處理。該酸選擇性腐餘纖維素聚合 物：之較無序區域，由此留下較多結晶區4，該等區域構 、微a曰、截維素。然後自反應混合物中分離出Μ。。並洗滌以 =副產物。所得通常包含4〇_6〇重量%水分的濕物質可稱 為右干名# ’其包括水解纖維素、微晶纖維素、微晶纖維 素濕餅或簡單地濕餅。微晶纖維素之製備解釋於Battista之 美國專利第2,978,446號及第3，146，168號，其揭示内容以引 用的方式併入本文中。 微晶纖維素係以商品名EMC〇CEL⑧自Edward MendeU有 限公司且以AVICEL®自FMC公司購得。可獲得粒徑、密度 及火έ 1不同的若干等級的微晶纖維素，例如AvICel® ΡΗ·101、ΡΗ_102、PH-103、PH-105、PH-112、ΡΗ-113、 PH-200、ρη-301 及 PH-302。 糖醇 糖醇係指包括非環狀或環脂族多元醇的多經基醇。非環 狀糖醇具有通式CnHn+2(〇H)n。典型糖醇包括（例如）甘露 醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、異麥芽糖醇、麥芽糖 醇、赤蘚糖醇、及蘇糖醇。較佳糖醇係彼等含4至6個碳原 子（亦即，η為4至6)、尤其5或6個碳原子（η為5或6)者。 尤其較佳糖醇係甘露醇[(C6H8(OH)6)] [(2R，3R，4R，5R)_己 烧_1，2,3,4,5,6-六醇][。八8編號69-65_8]。甘露醇不吸水， 126301.doc -10- 200826976 產生具有相對低黏度的溶液，且具有相對高熔點（約167_ 170 C )。該等性質使得微晶纖維素/甘露醇水性漿液易於噴 霧乾燥以製備共加工微晶纖維素/甘露醇。 共加工組合物 。玄共加工組合物包括兩種組份’微晶纖維素及至少一種 糖醇。該兩種組份以約99:1至1:99微晶纖維素·糖醇、通 常約70:30至95:5、以常約加5至95:5之重量比存在。 Γ Ο 亦可存在少量水。水含量為約0.5%至約15重量。/。、較佳約 2.5%至約6重量％且最佳約3〇%至約$重量％。 、 該共加工組合物係平均中值粒徑為約微米至約⑽〇微 米的微粒組合物。中值粒徑通常為約50微米至約微 米、更通常約70微米至約12〇微米、且甚至更通常⑽微米 至110微米（例如約9〇轉半、, 倣未）。該共加工組合物之鬆散體積密 度（LBD)通常小於式望认八 、 7" 戈專於0·60克/立方公分。組份比例為 70:30至95:5微晶纖維素 · ”·甘路醇之共加工組合物的鬆散體 積禮、度通常為（例如）約〇 至約8.5,較佳約中性。45克/立方公分。。Η為約3.。 物: 、且口物具有微晶纖維素與該糖醇之相應乾摻合 物未展不的期望性能特性。 並未元王瞭解此原因。儘管不 欲又限於任何理論及解 φ ^^ 釋，但看來共加工獲得其中該兩種 主要、、且伤彼此緊密結合人 — 撿人说 、、且口物。错助該等材料之簡單乾 摻合併不能達成微晶纖 1早^ 素與糖酵之此緊密結合或混合， 而而要將其共加工成 液。 f ^，夜或混合物，然後乾燥該漿 126301.doc -11 - 200826976 该共加工組合物之可壓實性與市售微晶纖維素相比甚為 二思。可壓實性係定義為錠劑硬度（有時稱為抗張強度）對 壓縮力之曲線的斜率。賦形劑之可壓實性以較高為佳，因 為這樣即可在製錠時使用較低量的賦形劑，同時就會存在 較大$的活性成份，而不會影響錠劑性能特性。 錠劑通常所需之硬度或抗張強度為約2 Mpa。儘管該共 加工組合物所量測之硬度值通常大於此值，但該等值係在 僅含未調配組合物之壓實錠劑上量測。預計包括其他成份 的經調配錠劑之硬度值將稍微有所降低。 該共加工微晶纖維素/糖醇組合物具有較低潤滑劑敏感 性，且當與潤滑劑一起使用時其壓實性質受影響相對較 小。相反，微晶纖維素自身之壓縮性質展示較大潤滑劑敏 感性，因此若要獲得與無潤滑劑之等效錠劑相同的錠劑硬 度而要更鬲的壓縮力。在許多情況下，簡單地增加壓縮力 並不能彌補由於添加潤滑劑所造成的較低可壓實性。該共 加工組合物之流動特性良好，且因此可理想地用於高速直 接壓縮製錠設備。 潤滑劑敏感性係定義為組合物之未潤滑可壓實性與組合 物之經潤滑可壓實性之比例。當該共加工微晶纖維素/糖 醇組合物包括約1%硬脂酸鎂潤滑劑時，該經潤滑組合物 通常具有1.9或以下、通常1 ·8或以下之潤滑劑敏感性。 共加工 製備該共加工組合物之方法涉及形成微晶纖維素與糖醇 (例如甘露醇）之充分分散水性漿液。該漿液可藉由使用在 126301.doc -12- 200826976 水解製造微晶纖料期財水解步驟中所 素濕餅來形成，或可藉由將經乾燥微晶纖維ϋ維 液來形成。調節聚液中兩種組份之相對量二 =成褒 H.且合物中所期望的特定重量比。在— 可在低剪^條件下合意的形成該㈣。 4况下’
U 」後藉由自水性漿液去除水來乾燥以 物。較佳地，使用喷霧乾燥技術來乾燥該聚液:力二= 已：該項技術所習知。然而，亦可使用其他乾燥技術二 及微波乾燥。 * “射頻乾燥 該微晶纖維素較佳為來自f用微晶纖維素製造方法之濕 餅。濕餅係尚未乾燥之微晶纖維素以獲得呈自由流動粉末 之常用微晶纖維素。該水性㈣中利微晶纖維素之粒徑 係通常在傳統微晶纖維素製造中所遇到的粒徑。可在糖醇 添加之前、期間或之後調節濕餅之PH，作為傳統Mcc製 造方法之代表較佳在糖醇添加之前。 該兩種組份之水性漿液可以多種途徑中之任一種來製 備。可將該糖醇以固體或預先溶於水中引入微晶纖維素漿 液中。通常，固體濃度為約5-25重量％微晶纖維素、較佳 約10-20重量％微晶纖維素。欲添加糖醇之精確量取決於該 漿液之微晶纖維素含量及該共加工組合物中所期望的兩種 組份的比例。若需要較稀的漿液，亦可添加水。 該水性漿液之總固體含量以總漿液重量計，較佳至少1〇 重量％ ’且更佳至少20重量％的固體。較高的固體含量係 126301.doc -13- 200826976
置之操作限制決定。就較佳的噴霧乾燥程序而 數量可相應 所用乾燥裝 b 言，20-30 重量％的固體含量為可易於加工的水性漿液之代表例。可 使用約1〇t-8(TC之周圍溫度或高衆液溫度，且對於某^ 類型的乾燥設備而言較高漿液溫度係合意的。 較佳藉由喷霧乾燥實施該充分分散水性漿液之乾燥。可 使用常用噴霧乾燥設備。熟悉噴霧乾燥技術者所熟：的操 作程序可適用於此方法之喷霧乾燥步驟。乾燥器出口溫度 通常用於控制共加工組合物中所獲得之殘餘水分量。又 視乾燥之數量及類型、該漿液中微晶纖維素與糖醇之濃 度而定，該共加工組合物將具有不同粒徑、密度、pH及水 合里。出於此原因，在該共加工程序中乾燥步驟尤其重 要，且此係喷霧乾燥為實施該乾燥步驟之較佳方法的原 將該充分分散水性漿液喷霧乾燥產生鬆散體積密度小於 或等於0·60克/立方公分、適宜地〇 2〇克/立方公分至〇 6〇克/ 立方公分之共加工組合物。與該等材料之乾摻合物或相應 濕顆粒相比，此產生在潤滑劑存在下具有較佳可壓實性之 組合物。鬆散體積密度可小於〇·55克/立方公分、小於〇.5〇 克/立方公分、小於〇·45克/立方公分、小於〇4〇克/立方公 分、小於0.35克/立方公分、小於〇.3〇克/立方公分、且小於 〇·25克/立方公分。 自乾燥作業所回收之共加工組合物係自由流動的微粒固 126301.doc -14- 200826976 體。產物之粒徑為噴霧乾燥器設定之函數，其可由熟悉此 項技術者所控制’例如調節噴霧乾燥期間之進給速率及霧 化盤速度。 固體劑量調配物 該固體劑型包括本發明之共加工組合物、一或多種活性 ’絲、視情況-或多種醫藥上可接受之賦形劑及視情況一 - 《多種醫藥上可接受之潤滑劑。通常錠劑調配物係藉由將 、 肖（等）活性成份與至少-種賦形劑（若存在）及至少一種潤 f) 滑劑（若存在）根據常用醫藥複合技術來製備。為藉由直接 壓實製備固體劑型或錠劑，該錠劑調配物必須具有必需的 特丨生其中，5亥錠劑調配物必須自由流動，必須經潤 /月且重要的疋必須具有足夠可壓實性以確保壓實後固體 劑型保持完好，且對於隨後作業（例如處理、塗佈及包裝） 足夠堅固。 錠劑係藉由在壓錠機上將壓力施加於錠劑調配物來形 】 成。壓錠機包括自底部裝配於模具中之下沖頭及具有相應 ^ 形狀及大小的上沖頭，錠劑調配物填充於模具腔後上沖頭 自頂部進入模具腔。藉由施加壓力於下沖頭及上沖頭上形 成錠劑。為確保均勻填充於模具中及錠劑調配物自材料來 源（例如’加料斗）連續運動，該錠劑調配物自由流入該模 具之此力甚為重要。由於經壓縮材料必須易於自沖頭表面 釋放’故在固體劑型之製備中錠劑調配物之潤滑性至關重 要。塵縮後該錠劑亦必須自該模具乾淨地推頂出。 由於活性成份不一定具有該等性質，故已經開發錠劑調 126301.doc -15- 200826976 配之方法以賦予錠劑調配物該等期望特性β通常，該錠劑 周-物匕括《多種活性成份或職予該鍵劑調配物期望的 自由流動、潤滑及結合性質的賦形劑。 Γ： Ο 該等賦形劑不應加速活性成份之化學及/或物理降解且 不應阻礙其生物有效性。該等賦形劑應為生理學惰性且不 應無故阻礙錠㈣解或活性成份溶解。該等應展示低潤滑 劑敏感性且韻可接受的活性成份含量均勾性。典型賦形 劑係選自&崩解劑、助流劑、填充劑、稀釋劑、著色劑、 橋味劑、敎誠_㈣成之群。賦_之選擇及錠劑 調配物之組成取決於活性成份、調配物巾活性成份之量、 錠劑類型、錠劑調配物及所得錠劑二者之期望特性、及所 用製造方法。用於乾顆粒調配物之賦形劑應具有良好再壓 實性及稀釋可能性以將難壓成_。該等包括即時釋放 (其中藥物在極短時間内溶解）、立即釋放及改良釋放（其包 括大多數吞嚥的經口投與錠劑）。 醫藥上可接受之賦形劑已為熟悉該項技術者習知且揭示 於（例如）stanif0rth之美國專利第6,936,277號及Lee之美國 專利第M3M28號中，其揭示内容皆以引㈣方式併入本 文中。添加MCC以改良㈣之可壓實性。添加賦形劑（例 如稀釋劑、結合劑、助流劑及潤滑劑）作為加卫助劑以使 ，錠作業更有效。再其他類型的賦形劑增強或延遲鍵劑之 崩解速率，改良錠劑之味道（例如，甜味劑），或賦予鍵劑 顏色或風味。 通常添加潤滑劑以防止調配物在鍵劑製造期間黏著於沖 126301.doc -16- 200826976 頭。常用潤滑劑包括硬脂酸鎂及硬脂酸鈣。潤滑劑通常佔 調配物的約G.5重量％至約3.〇重量％。抗黏附劑防止旋劑調 配物黏W沖頭表面及模具壁±。當存在黏_題時其結 合硬脂酸鎂使用。常用抗黏附劑係玉米澱粉及滑石粉。 通常添加潤滑劑、填充劑或疏鬆劑以增加欲製錠材料之 散重以使該錠劑達到實際大小。當活性成份之劑量較小時 此通常係必需的。典型填充劑包括乳糖 '磷酸二鈣、碳酸 鈣、粉末狀纖維素、右旋糖、甘露醇、澱粉、預膠凝澱粉 及其混合物。糖醇（例如，山梨糖醇、甘露醇及木糖醇）亦 可作為填充劑，尤其在可呕嚼錠劑調配物中。山梨糖醇與 甘露醇之最顯著差異在於吸水性及溶解性。山梨糖醇吸水 達65%相對濕度以上且甘露醇不吸水。山梨糖醇之水溶解 性高於甘露醇。 添加結合劑以賦予粉末材料黏合品質。常用結合劑包括 殿粉、微晶纖維素及糖（例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖及乳 糖）。穩定劑降低活性成份分解的速率。典型穩定劑係抗 氧化劑（例如抗壞血酸）。通常添加崩解劑以確保鍵劑在使 用環境（例如，胃腸道）中具有可接受的溶解速率。崩解劑 使錠劑及顆粒分裂成活性成份與賦形劑之粒子。儘管MCC 及分預膠凝殿粉通常用於調配物中以實施壓實及崩解兩 種功能’但其通常需要添加超崩解劑（例如交聯羧甲基纖 維素鈉、澱粉乙醇酸鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮）。 助流劑通常用於錠劑調配物以改良流動。該等更通常用 於乾摻合物而非濕顆粒調配物中。由於粒子之形狀及大 126301.doc -17- 200826976 小，助流劑以低濃度改良流動。該等係混合於呈乾形式的 最終錠劑調配物中。最常用助流劑係鹼金屬硬脂酸鹽、膠 狀一氧化石夕（CAB_〇_SIL®、SYLOID®、AEROSIL®)及滑 石粉。 可藉由著色劑（亦即，染料及顏料）、天然或人工甜味劑 及矯味劑賦予錠劑合意特性。亦可存在潤濕劑（亦稱為表 面活性劑（surface active agent4 surfactan〇。該錠劑亦可經 包衣。 圓形錠劑之大小通常約50毫克至5〇〇毫克且對於膠囊形 錠劑為約200毫克至1200毫克。然而，根據本發明製備的 其他調配物可經適當成型用於其他用途或位置，例如其他 體腔（例如牙周袋、手術創傷及陰道）。對於某些用途（例如 可咀嚼錠劑、抗酸錠劑、陰道錠劑及植入物）而言，該錠 劑可能更大。 該組合物亦適用於NRobe®方法中以製備固體劑型。用 於NRobe⑧方法之固體劑型係藉由輕輕地壓實錠劑調配物 或顆粒調配物以形成粉末壓塊並用薄膜使該粉末壓塊穿衣 袍來製備。形成穿衣袍固體劑型之方法及裝置揭示於霄〇 03/096963、WO 2005/0301 15、WO 2005/0301 16、W〇 2005/030379及WO 2006/032828，其所有揭示内容皆以引 用的方式併入本文中。 工業適用性 本發明共加工組合物係用於包括一或多種活性成份之固 體劑量調配物（例如錠劑）的理想賦形劑。其尤其用作藉由 126301.doc -18- 200826976 直接壓縮所製備調配物的結合劑。儘管該等錠劑技術主要 用於醫藥/獸醫應用，但其亦可用於其他領域，例如農 業、食品、化妝品及其他工業應用。通常，活性成份在包 括本發明共加工組合物之錠劑中的穩定性大於該（等）活性 成份在包括相同重量％微晶纖維素與該至少一種糠醇之非 ' 共加工乾摻合物之錠劑中的穩定性，該乾摻合物具有與該 - 共加工組合物相同的微晶纖維素與該至少一種糠醇之重量 比。 ί1 藉由參考以下實例可觀察到本發明之有利性質，該等實 例係闡述而非限制本發明。 實例 術語表 AVICEL® PH-102 微晶纖維素（FMC，Philadelphia，PA USA) 乳糖單水合物 NF (Foremost Farms, Sparta, WI USA) 硬脂酸鎂 （Mallinckrodt，St. Louis，MO US A) PEARLITOL®100SD 粒狀甘露醇(100 微米）（Roquette Freres，Lestrem，
France) ^ PEARLITOL® 300 DC 粒狀甘露醇(250 微米）（Roquette Freres，Lestrem，
France) PEARLITOL® 400 DC 粒狀甘露醇(360 微米）（Roquette Freres，Lestrem，
France) PEARLITOL⑧ 500 DC 粒狀甘露醇(520 微米）（Roquette Freres，Lestrem，
France) PROSOLV® 90 矽化微晶纖維素(JRS Pharma，Patterson NY USA) 一般程序 實例闡述各種微晶纖維素/糖醇組合物之製備。使用各 126301.doc •19- 200826976 種組合物製備錠劑並測試其可壓實性'潤滑劑敏感性及推 頂性質並與由MCC與甘露醇之簡單乾摻合物製得之旋劑、 以及利用100% MCC、甘露醇及其他共加工賦形劑產品製 得之對照錠劑相比較。 在以下實例中，將該等共加工組合物與相同組成之相應 • 摻合物相比較，其中該等摻合物係藉由將單獨粉末組份簡 單地乾混合後製得。LOD及LBD分別為乾燥損失及鬆散體 積密度損失。鬆散體積密度（如藉由USP 27 <616>方法2 Γ) (Scott volumet以ASTM B329-90)所測定）係為在不存在固 實作用（例如振動）的情況下傾倒粉末之最小密度（克/立方 公分）。可壓實性係指硬度對壓實力的壓實曲線的斜率。 以壓實力（kN)或壓縮力（kN)而非壓實壓力（MPa)報告。然 而，由於所有測定皆在相同工具中實施，故對於所有量測 而言，壓實力與壓實壓力係直接成正比。 潤滑劑敏感性可藉由未潤滑可壓實性與經潤滑可壓實性 之比例來量化。脆性係使用一批二十個錠劑在VanKel脆度 > 測定器中量測。重量係在初始量測及在5分鐘周期後量測 至3 0分鐘。跪性係以％重量損失報告。崩解時間係使用 . QC-21崩解測試系統根據USP方法使用6個錠劑在去離子水 中於37°C下測定。 實例1 此實例闡述藉由兩種不同方法形成共加工微晶纖維素/ 糖醇。圖1A展示方法1，一種冷、低pH方法。其使用周圍 溫度水且涉及向甘露醇溶液中添加酸性MCc濕餅以形成 126301.doc -20- 200826976 MCC與甘露醇的混合物（”MMCC”），其視情況用氨水中 和。將所得漿液（”冷中性MMCC”）喷霧乾燥。圓1B展示方 法2，一種熱中性pH方法。將酸性]^(：(：：濕餅添加於7〇它水 中且若需要用氨水中和。然後將7〇〇c甘露醇溶液添加於經 中和MCC漿液中。將所得漿液（”熱中性MMCC，，）噴霧乾 燥。 藉由該等方法所製備之90% MCC/10%甘露醇組合物之 壓實性質展示於圓2中。藉由方法丨及2所製得樣品之可壓 實性無顯著差別。 實例2 此實例闡述藉由實例i方法i所製得共加工MCC/糖醇樣 。口之評價。如實例1方法1所述共加工MCC (PH級濕餅）及 甘露醇（USP/NF級）。所製得樣品具有溶解各批料中所有甘 露醇所需的批料固體含量（在25。〇、ρί^^5·2下甘露醇在水 中之溶解度為約18%固體）。製得6個樣品並在2·44米（8英 尺）Bowen乾燥器上使用標準mcc操作條件進行喷霧乾燥。 進 口溫度 198-232°C ;出 口溫度 82-118°C。利用 25〇/〇、50% 及75%甘露醇在3·7(未經中和）及5·8(經NH4〇h中和至8) 兩個pH值下製傷樣品。該等樣品之物理性質匯總於下表^ 中。
126301.doc • 21 - 200826976 1_3 75 1.3 3~ 1-4 25 1.8 ~ 1-5 50 1.4 1-6 75 1.1 -；- a乾燥損失。 b鬆散體積密度 實例3 領外樣品。 得樣品。該
如實例2所述製得5個共加工MCC/甘露醇的 利用0、5、10、15及20%甘露醇在pH 6·〇下製 等樣品之物理性質匯總於下表2中。
為確定降低潤滑劑敏感性所需甘露醇之最低量，如實 2中所述製備3個共加工MCC/甘露醇之額外樣品。利^ U、1.0、及2.5%甘露醇在ρΗ 6.〇下製得樣品。該等樣品 之物理性質匯總於下表3中。 126301.doc -22- 200826976 表3 樣品編號 甘露醇 (%) LOD (%) > 200網目（75微米） (%) LBD (克/毫升） pH 3-1 0.5 3.4 21 0.40 6.1 3-2 1.0 3.0 25 0.38 6.1 3-3 2.5 3.2 31 0.37 6.1 實例5 此實例比較經潤滑及未潤滑共加工MCC/甘露醇與相應 MCC/甘露醇摻合物之性質。 比較根據實例1所製得共加工MCC/甘露醇與相應摻合物 之可壓實性及潤滑劑敏感性。藉由將MCC與甘露醇在V型 摻合器中混合4分鐘製得未潤滑的1.5公斤摻合物。摻合物 及共加工組合物係藉由與2%硬脂酸鎂在V型摻合器中混合 2分鐘來潤滑。利用1.1公分[7/16英吋](直徑）標準凹形工具 (四等分設置）使用Instrumented Stokes 5 12壓鍵機將各批料 壓縮成400毫克鍵劑。利用Schleuniger 6D硬度測試器量測 硬度。實例5之製錠結果匯總於下表4中。具有5〇°/❶及 甘露醇之共加工組合物只能在同時添加潤滑劑的情況下才 能製錠。具有25%甘露醇之共加工組合物可在添加及未添 加潤滑劑的情況下壓縮。 表4 A及圖3展示在有或沒有2°/❶硬脂酸鎂之情況下共加工 75% MCC/25%甘露醇之壓實性質及經摻合75°/〇 MCC/25% 甘露醇之壓實性質。如自圖3可看出，未潤滑的共加工 75% MCC/25。/。甘露醇具有較經摻合75% MCC/25%甘露醇 稍微高的硬度，且經潤滑的共加工MCC/甘鉻醇一致展示 126301.doc -23- 200826976 較相應經潤滑摻合物為佳的硬度 表4Α
Γ 共加工25% ，甘露醇/75% MCC，具有2% 硬脂酸Mg 25%甘露醇/75% MO 硬脂® C摻合物，具有2% LMg 壓實力（kN) 重量(mg) 厚度（mm) 硬度 (N) 壓實力（kN) 重量(mg) 厚度（mm) 硬度 (N) 0.95 396 6.17 10 4.06 394 5.18 20 3.06 396 5.62 28 4.96 392 4.96 30 6.07 395 4.78 105 6.12 391 4.76 45 8.00 397 4.51 161 7.98 391 4.52 67 10.26 397 4.31 222 10.01 390 4.35 87 12.08 396 4.20 258 12.04 388 4.24 102 表4Β及圖4展示在含有2%硬脂酸鎂的情況下共加工50% MCC/50%甘露醇之壓實性質及經摻合50% MCC/50%甘露 醇（PEARLITOL® 400 DC)之壓實性質。如自圖4中可看 出，經潤滑的共加工MCC/甘露醇一致展示較相應經潤滑 126301.doc -24- 200826976 摻合物為佳的硬度。
表4B50%甘露醇/50% MCC之壓實性質 共加工50% ，甘露醇/50% MCC，具有2% 硬脂酸Mg 50%甘露醇/50。/❶MCC摻合物，具有2% 硬脂酸Mg 壓實力（kN) 重量(mg) 厚度（mm) 硬度(N) 壓實力（kN) 重量(mg) 厚度（mm) 硬度(N) 3.98 405 5.44 10 5.14 406 4.97 16 4.99 403 5.20 21 5.94 404 4.82 22 5.98 401 5.02 33 8.06 405 4.59 41 8.13 407 4.70 67 10.06 403 4.45 55 10,03 408 4.51 103 12.22 402 4.36 66 表4C及圖5展示在含有2%硬脂酸鎂的情況下共加工25% MCC/75%甘露醇之壓實性質及經摻合25% MCC/75%甘露 醇（PEARLITOL⑧400 DC)之壓實性質。如自圖5中可看 出，經潤滑的共加工MCC/甘露醇一致展示較相應經潤滑 摻合物為佳的硬度。
表4C 75%甘露酵/25% MCC之壓實性質 共加工75%甘露醇/25% MCC，具有2% 硬脂酸Mg 75%甘露醇/25% MCC摻合物，具有2% 硬脂酸Mg 壓實力（kN) 重量(mg) 厚度（mm) 硬度(N) 壓實力（kN) 重量(mg) 厚度（mm) 硬度(N) 4.90 408 5.22 14 4.91 398 4.78 12 6.06 408 5.01 25 6.05 398 4.64 19 7.94 408 4.75 46 8.09 398 4.47 33 10.26 404 4.53 72 10.06 398 4.40 45 12.19 406 4.42 97 12.09 397 432 56 利用硬脂酸鎂潤滑的三種不同粒徑甘露醇的壓實性質在 126301.doc -25- 200826976 下表4D中給出。利用硬脂酸鎂潤滑的MCC壓實性質在下 表4E中給出。
表4D 甘露酵之壓實性質 PEARLITOL® 300， 具有2%硬脂酸Mg PEARLITOL® 400， ----~ 具有2%硬脂酸 壓實力（kN) 重量(mg) 厚度（mm) 硬度（N) 壓實力（kN) 重量(mg) 厚度（mm) 硬度（N) 3.02 400 4.80 12 3.02 403 4.84 10 4.04 401 4.68 18 4.10 403 4.72 15 6.12 404 4.51 31 6.00 403 4.58 26 8.06 400 4.42 42 8.09 404 4.48 39 9.95 400 4.37 53 10.16 403 4.42 48 11.83 399 4.33 64 11.94 405 4.38 55 PEARLITOL® 500，具有 2%硬脂酸 Mg 壓實力（kN) 重量(mg) 厚度（mm) 硬度（N) 3.05 391 4.68 13 4.13 394 4.57 19 5.98 395 4.44 29 8.07 394 4.35 43 10.06 393 4.28 53 12.03 392 4.24 62 表4E MCC之壓實性質 AVICEL® PH102，具有 2%硬脂酸 Mg 壓實力（kN) 重量(mg) 厚度（mm) 硬度（N) 2.00 396 6.42 11 4.00 398 5.28 48 6.02 397 4.80 86 126301.doc -26- 200826976 7.98 396 4.53 119 10.08 395 4.35 146 12.04 398 4.25 165 表5A展示共加工甘露醇/MCC與相應摻合物之可壓實性 比例。壓實係數或可壓實性係錠劑硬度-壓實力曲線的斜 率。
表5A 甘露醇/MCC之可壓實性 賦形劑 共加工 (N/kN) 摻合物 (N/kN) 共加工/摻合物可壓實性 比例 5%甘露醇/95%MCC，2%潤滑 劑a 25.3 11.7 2.2 5%甘露醇/95%MCC，1%潤滑 劑 26.6 15.1 1.8 20%甘露醇/80%MCC，2%潤 滑劑 27.5 12.0 2.3 20%甘露醇/80%MCC，1%潤 滑劑 35.2 14.6 2.4 25%甘露醇/75%MCC，未潤滑 27.0 21.2 1.3 25%甘露醇/75%MCC，2%潤 滑劑 26.2 10.5 2.5 50%甘露醇/50%MCC，2%潤 滑劑 15.4 7.2 2Λ 75%甘露醇/25°/〇MCC，2°/〇潤 滑劑a 11.3 6.1 1.9 "潤滑劑為硬脂酸鎂。 對於25%/75% ; 50%/5 0%及75%/25%甘露醇/MCC之重量 126301.doc -27- 200826976 比，經潤滑共加工甘露酵/MCC之可壓實性明顯大於甘露 醇/MCC之相應經潤滑摻合物。因此，該共加工MCC/甘露 醇呈現較經摻合MCC/甘露醇為佳的抗潤滑劑性。同樣可 看出，在含有1%硬脂酸鎂及2%硬脂酸鎂的情況下共加工 與經摻合MCC/甘露醇之間的可壓實性幾乎差2倍。 在25%甘露醇的情況下，共加工MCC/甘露醇之可壓實性 . 受添加2%潤滑劑的影響並不明顯，而相應摻合物之可壓 實性因添加2 %潤滑劑而明顯降低。此展示於下表5 B中。
( 表5B 25%甘露醇/75% MCC之潤滑劑敏感性 未潤滑 經潤滑 潤滑劑敏感性 (N/kN) (N/kN) 共加工 27.0 26.2 1·03 摻合物 21.2 10.5 2.02 對於用2%硬脂酸鎂潤滑的25%甘露醇/75% MCC共加工 材料而言，未潤滑的可壓實性與經潤滑的可壓實性之比例 (潤滑劑敏感性）為1.03。對於25%甘露醇/75% MCC摻合物 而言，潤滑劑敏感性為2.02。 參考材料（100%甘露醇及100% MCC)之壓實係數匯總於 下表6中。粒徑對PEARLITOL® DC之可壓實性的影響並不 明顯。 126301.doc -28- 200826976 表6 參考材料之壓實係數 參考材料 壓實係數(N/kN) PEARLITOL® 300DC，經潤滑 5.9 PEARLITOL® 400 DC，經潤滑 5.2 PEARLITOL® 500 DC，經潤滑 5.6 AVICEL® PH 102，經潤滑 15.7 實例6 此實例展示，當在潤滑條件下測試時共加工MCC/甘露 醇展示明顯較經摻合MCC/甘露醇以及AVICEL® PH為佳的 抗潤滑劑性且共加工MCC/甘露醇展示較相應摻合物高至 少100%的可壓實性。 將共加工及經摻合MCC/甘露醇進行比較（經潤滑及未潤 滑二種情況）以評價降低甘露醇含量的影響。如實例5中所 述製備樣品。使用以下材料：〇%甘露醇/100% MCC ; 5% 甘露醇/95% MCC ; 10%甘露醇/90% MCC ; 15%甘露醇/ 85% MCC ; 20%甘露醇/80% MCC ;及 PEARLITOL® 1〇〇 SD( 100%甘露醇）。經摻合及共加工組合物之壓實係數匯總 於下表7A及表7B中。 實例7 此實例展示，當甘露醇低於5°/。時，共加工甘露醇對 MCC潤滑劑敏感性之保護作用隨甘露醇含量降低而降低。 使用實例5之摻合、潤滑及製錠方法，將共加工及經穆 合MCC/甘露醇進行比較（經潤滑及未潤滑二種情況）以評價 極低甘露醇含量（少於5%)的影響。使用以下材料：〇.5。/0甘 126301.doc -29- 200826976 露醇/99.5% MCC ; 1%甘露醇/99% MCC ;及2·5%甘露醇/ 97.5% MCC。在實例5-7中所獲得共加工及經摻合甘露醇/ MCC之壓實係數匯總於下表7A及表7B中。對於〇%甘露醇 (100% MCC)及100%甘露醇（0% MCC)而言，由於該等組合 物中每一個皆不含另一成份，故”共加工"與”經摻合，，值係 相同的。
表7A
甘 露醇/MCO 直壓實係數 賦形劑，用0.5%硬脂酸鎮潤滑 共加工(N/kN) 摻合(N/kN) 共加工/換合物可甲會神梢卜卜例 〇% 甘露醇/100%MCC* 22.6 22.6 •---— w nx/ J /3L 只 1k\j \7^ 1 ΠΓϊ 5%甘露醇/95%MCC 28.9 21.0 1 10% 甘露醇/90%MCC 34.7 18.5 1 87 15% 甘露醇/85%MCC 29.0 18.7 1 W 20% 甘露醇/80%MCC 30.2 17.3 1 7S 25% 甘露醇/75%MCC 26.6 16.7 1 50% 甘露醇/50%MCC 18.6 11.8 1 75% 甘露醇/25%MCC 12.5 9.84 -----— _1 ♦ JO 1 07 100%甘露醇 10.6 10.6 ------- ---1 .z /_ 1.00 L)
表7B 甘露醇/MCC之壓實係數 15.7 12.1 16.0 17.8 摻合物 (N/kN) 15.7 12.1 12.2 12.2 賦形劑，用2%硬脂酸鎮潤滑
AVICEL® PH 102 〇% 甘露醇/100%MCC* 0.5% 甘露醇/99.5q/〇MCC 1·0°/〇 甘露醇/99.〇%MCC 共加工/摻合物可壓實性之比例 1.00 1.00 1.31 1.46 126301.doc -30 200826976 2.5% 甘露醇/97.5%MCC 21.1 13.1 1.61 5°/〇 甘露醇/95%MCC 25.3 11.7 2.15 10% 甘露醇/90%MCC 26.3 11.7 2.24 15% 甘露醇/85%MCC 27.5 12.4 2.22 20% 甘露醇/80%MCC 27.5 12.0 2.29 25% 甘露醇/75%MCC 24.2 11.0 2.19 50% 甘露醇/50%MCC 15.4 7.2 2.14 75% 甘露醇/25%MCC 11.3 6.1 1.85 100%甘露醇 5.2 5.2 1.00 圖6展示用2%硬脂酸鎂潤滑的共加工及經摻合MCC/甘露 醇的壓實係數（可壓實性）隨甘露醇含量之變化。如自表 7A、表7B及圖6可看出，經潤滑MCC/甘露醇摻合物之可壓 實性受甘露醇含量之影響並不明顯。當在潤滑條件下測試 時，0%甘露醇/100% MCC之可壓實性小於AVICEL® PH 102。共加工MCC/甘露醇之可壓實性明顯大於相應摻合物 以及經潤滑MCC樣品。在5%至25% (w/w)甘露醇的範圍 内，共加工MCC/甘露醇之可壓實性並不受甘露醇含量的 影響。 共加工及經摻合甘露醇/MCC之潤滑劑敏感性隨甘露醇 含量之變化展示於下表8中。50%甘露醇/50% MCC及75% 甘露醇/25% MCC之未潤滑摻合物不能製鍵，因此不能測 定該等材料之潤滑劑敏感性。 126301.doc -31 - 200826976 表8 甘露酵/MCC之潤滑劑敏感性隨甘露酵濃度之變化 °/〇甘露醇 摻合物 共加工 0%a 2.19 2.19 5%b NDC 1·43 10%a 2.11 1.73 25%b 2.02 1.03 "約90微米粒徑 b約50微米粒徑 eND =未測定 如自表8可看出，當甘露醇存在於共加工混合物中時， 其在降低微晶纖維素潤滑劑敏感性方面更有效。 實例8 實施進一步測試以評價潤滑劑含量對共加工MCC/甘露 醇之潤滑劑節省性質的影響。使用實例5之摻合、潤滑及 製錠方法，藉由改變所用潤滑劑之量測定0%甘露醇/100% MCC ; 5%甘露醇/95% MCC (約50微米粒徑）；10%甘露醇/ 90% MCC (約90微米粒徑）；25%甘露醇/75% MCC (約50微 米粒徑）；PROSOLV® 90 ;及 AVICEL® PH-102之可壓實 性。結果展示於下表9中。 表9 潤滑劑含量對可壓實性之影響 %硬脂酸 Mg 5%a 10%b AVICEL® PH-102/Pearlitol SD 200摻合物 25%a PROSOLV® 90 AVICEL® PH-102 0% 36.1 37.1 25.5 27 35.1 35.2 126301.doc -32- 200826976 0.5% NDC 22.6 18.0 NDC NDC NDC 1% 26.6 25.1 15.1 29.7 25.3 24.2 2% 25.3 21.5 12.1 24.2 21 16.1 3% 17.5 NDC NDC 21.7 15.8 12.9 &約50微米粒徑 5約90微米粒徑 e未測定 在2%硬脂酸鎂的情況下PROSOLV⑧90之潤滑劑敏感性 為 1.67。 實例9 推頂力係藉由在儀測壓錠機中製錠測定。在10 kN壓實 力下比較具有不同甘露醇含量的樣品的推頂力數據並匯總 於下表10中。 表10 在10 kN壓實力下之推頂力 甘露醇(％) 推頂力(N) 0 147 5 137 10 132 15 114 20 111 25 113 50 139 75 172 100 246 當甘露醇含量介於15%-25%之間時，在潤滑條件下經測 試共加工MCC/甘露醇之推頂力小於PROSOLV®及 126301.doc -33- 200826976 AVICEL® PH 102之推頂力。低推頂力為製鍵所期望。 實例10 使用實例5之摻合、潤滑及製鍵方法，實施比較測試以 比較由常用乳糖連同30%共加工MCC/甘露醇（甘露醇/MCC 5%/95°/。及 20%/80%)所製得錠劑與 AVICEL® PH 102 及 • PROSOLV㊣90之可壓實性。此展示可稀釋本發明組合 - 物。實例1 〇之製錠結果匯總於表11中。 表11 C 1 共加工 MCC/甘露醇、AVICEL® PH-102及 PROSOLV® 90之壓實性質 共加工5%甘露醇/95% MCC，具有2%硬 脂酸Mg 共加工20%甘露醇/80% MCC，具有2%硬 脂酸Mg 壓實力 (kN) 重量(mg) 厚度（mm) 硬度 (N) 壓實力（kN) 重量(mg) 厚度（mm) 硬度（N) 4 398 4.83 12 3.91 398 4.78 15 5 398 4.65 20 5.02 398 4.61 23 6 397 4.57 26 6.07 397 4.49 32 8 398 4.4 44 7.92 396 4.33 49 10 398 4.28 59 9.99 396 4.26 66 12 397 4.21 74 12.11 397 4.2 84 AVICEL® PH-102 具有2%硬脂酸Mg PROSOLV® 90 具有2%硬脂酸Mg 壓實力（kN) 重量(mg) 厚度（mm) 硬度（N) 壓實力（kN) 重量(mg) 厚度（mm) 硬度（N) 4.06 401 4.81 10 4 408 4.92 10 5.1 397 4.65 16 5 409 4.75 17 6.15 398 4.54 22 6 409 4.64 25 126301.doc -34- 200826976 8 399 4.4 36 8 410 4.48 38 10.06 400 4.31 52 10 410 4.38 51 11.96 401 4.24 65 12 410 4.3 67 由共加工MCC/甘露醇製得之調配物的可壓實性較由 AVICEL⑧PH 102及PROSOLV® 90製得之調配物為佳。在 30°/。用量常用乳糖連同2%硬脂酸鎂之情況下，共加工 MCC/甘露醇明顯較AVICEL® PH 102及PROSOLV⑧90更 具壓實性。在30%用量常用乳糖連同2%硬脂酸鎂之情況 下，20%甘露醇共加工組合物較5%甘露醇產物更具壓實 性。 實例11 為評價壓縮速度對AVICEL⑧PH-102及共加工MCC:甘露 醇90:10之可壓實性的影響，將該等材料在壓實模擬器上 以100、150、200、250、300毫米/秒的速度在1%硬月旨酸鎂 潤滑的情況下壓縮。壓縮速度對應於上沖頭壓縮粉末之垂 直速度。100毫米/秒之速度類似於配備有B型工具的設計 壓機的製錠速度（或保壓時間）。最高速度（亦即，300毫米/ 秒）相當於目前高速生產用壓機。 表12 高速製錠性質 速度（mm/s) 壓實斜率(1(Γ2) 共加工90% MCC/10%甘露醇 AVICEL® PH-102 100 6.1 4.8 150 5.8 4.7 200 5.5 4.7 250 5.0 4.3 300 5.1 4.6 126301.doc -35- 200826976 如自表12可看出，無論壓實速度如何，共加工MCC/甘 露醇較AVICEL® PH-102微晶纖維素更具壓實性，儘管在 較高速度下可壓實性降低。 實例12 實施比較測試用於比較使用實例5之摻合、潤滑及製錠 " 方法自粒狀對乙醯胺基酚連同粒徑為50微米及90微米的共
一 加工MCC/甘露醇（甘露醇/MCC 10%/90%)、AVICEL⑧PH 101、AVICEL ⑧ PH 102 及 AVICEL® PH 105 所製得錠劑之 〇 可壓實性。 錠劑調配物含50重量％粒狀對乙醯胺基酚、及〇·5重量％ 硬脂酸鎂。表13及14展示由粒狀對乙醯胺基酚及用0.5%硬 脂酸鎂潤滑的結合劑/填充劑所製得錠劑之壓實性質。 表13 AVICEL®PH_105調配物，具有0.5%硬 脂酸Mg AVICEL® PH-101 調配物，具有 0·5°/〇硬 脂酸Mg 壓實力（kN) 重量(mg) 厚度（mm) 硬度 (N) 壓實力（kN) 重量(mg) 厚度（mm) 硬度 (N) 3.14 385 4.68 16 2.00 402 5.50 4 4.02 380 4.61 21 3.23 408 5.12 11 5.03 393 4.46 32 4.09 407 4.98 15 5.98 397 4.34 48 5.10 408 4.79 22 8.04 393 4.26 54 6.17 411 4.70 26 9.98 400 4.17 70 7.94 411 4.55 34 12.01 396 4.05 88 10.08 413 4.44 43 12.01 411 4.31 46 具有較小粒徑之結合劑的壓實性質 126301.doc -36 - 200826976 共加工10%甘露醇/90% MCC (50微米)調配物，具有0,5%硬脂酸M2 壓實力（kN) 重量(mg) 厚度(mm) 硬度(N) 3.09 405 5.05 9 3.99 405 4.81 14 5.04 408 4.66 20 6.10 407 4.54 27 7.98 404 4.37 37 9.93 405 4.27 49 12.04 404 4.13 61 如自表13可看出，利用50微米共加工MCC/甘露醇所製 得調配物之可壓實性較利用AVICEL® PH-101所製得調配 物之可壓實性高36%。由於在所測試的所有結合劑中 AVICEL® PH-105具有最小粒徑及最大表面積，故 AVICEL® PH-105之調配物具有最佳可壓實性。 表14
APAP調配物（結合劑粒徑為90微米）之壓實性質 共加工10%甘露醇/90% MCC (90微米)調配物， 具有0.5%硬脂酸Mg AVICEL® PH-102 調配物 0.5%硬脂酸Mg ，具有 壓實力 重量 厚度 硬度 壓實力(kN) 重量(mg) 厚度(mm) 硬度(N) _ (mg) (mm) (N) 3.03 399 5.11 4 4.06 403 4.97 6 4.05 400 4.95 8 5.00 403 4.77 9 4.99 399 4.81 14 6.06 406 4.67 13 5.98 398 4.64 21 8.10 405 4.48 20 8.15 400 4.43 32 9.90 406 4.40 27 10.04 401 4.32 41 11.95 405 4.31 31 12.05 400 4.24 49 126301.doc -37- 200826976 如自表14可看出，利用90微米共加工MCC/甘露醇所製 得調配物之可壓實性較利用AVICEL® PH-102所製得調配 物之可壓實性高55%。對於AVICEL® PH-102及經壓縮 MCC/甘露醇而言，小粒徑粒子增強APAP調配物之可壓實 性。 用0.5%硬脂酸Mg潤滑的呈50%粒狀APAP(對乙醯胺基 酚）之結合劑錠劑在40 rpm下的5分鐘脆性匯總於下表1 5 中〇 表15 APAP錠劑之5分鐘脆性 共加工10%甘露醇/90% MCC調配物 AVICEL® PH-102 調配物 脆性 0.33% 0.46% 如自表15可看出，90微米共加工10%甘露醇/90%MCC之 錠劑的脆性小於AVICEL® PH-102錠劑之脆性。 實例13 在估計為37°C的崩解浴中在去離子水中測試錠劑崩解時 Q 間。表16展示由AVICEL® PH-102及由90微米粒徑的共加 工10%甘露醇/90%MCC所製得錠劑之崩解數據，其每一個 皆用0.5%硬脂酸鎂潤滑。 表16 含0.5%硬脂酸鎂之錠劑的崩解時間 AVICEL® PH-102 共加工10%甘露醇/90% MCC 硬度 崩解 硬度 壓實力（kN) (N) (min) (N) 崩解（min) 2.00 29 0.2 30 0.22 126301.doc -38- 200826976 4.00 85 0.5 105 —0.48 6.00 139 2.1 174 3.05 12.00 255 16.7 327 11.68 表17展示由AVICEL® PH-102及90微米粒徑的共加工 10%甘露醇/90% MCC用2%硬脂酸鎂潤滑所製得碟酸二舞 (DCP)錠劑之崩解數據。 表17 含2 %硬脂酸鎂之DCP錠劑的崩解時間 57.5%DCP/42.50/〇 AVICEL® PH-102 57.5%DCP/42.5°/❶共加工 10〇/〇甘 露醇/90% MGC 壓實力(kN) 硬度 (N) 崩解(min) 硬度 (N) 崩解(min) 2 0 0.25 0 0.24 4 15 0.54 23 0.50 6 33 1.30 36 1.38 12 88 21.63 98 11.82 如自表16及17中可看出，共加工10%甘露醇/90% MCC 之錠劑的崩解較彼等AVICEL® PH-102之錠劑快。 共加工MCC/甘露醇展示明顯的潤滑劑節省效果且獲得 較MCC更硬、脆性更小且崩解更快的錠劑。MCC/甘露醇 相對於M C C亦獲得更薄旋劑。 已經闡述本發明，我們現在要求主張以下及其等效物。 【圖式簡單說明】 圖1Α及1Β展示用於製備共加工MCC/甘露醇之方法。 圖2展示加工條件對該共加工MCC/甘露醇之可壓實性的 影響。 126301.doc -39- 200826976 圖3展示用2%硬脂酸鎂潤滑的經共加工及摻合的75% MCC/25%甘露醇的壓實性質。 圖4展示用2%硬脂酸鎂潤滑的經共加工及摻合的50% MCC/50°/◦甘露醇的壓實性質。 圖5展示用2%硬脂酸鎂潤滑的經共加工及摻合的25% • MCC/75%甘露醇的壓實性質。 - 圖6展示用2%硬脂酸鎂潤滑的共加工及摻合的MCC/甘露 醇的壓實係數（可壓實性）隨甘露醇含量之變化。 126301.doc -40-

Claims (1)

  1. 200826976 十、申請專利範圍： 種共加工組合物’其包括共加工微晶纖維素與至少一 種糖醇之乾燥微粒，其中： 該微晶纖維素與該至少一種糖醇之比例為99:1至1:99， 該至少一種糖醇具有至少4個碳原子，且 ' 該共加工組合物之可壓實性與含1重量％硬脂酸鎂之共 - 加工組合物之可壓實性之比例為1.9或以下。 2·如明求項1之共加工組合物，其中該共加工組合物之可 ( 壓實丨生與含1重量％。硬脂酸鎮之共加工組合物之可壓實性 之比例為1.8或以下。 3 ·如明求項1或2之共加工組合物，其中該微粒之平均粒徑 為約50微米至約2〇〇微米。 4·如睛求項丨或2之共加工組合物，其中該至少一種糖醇具 有5或6個碳原子。 5 ·如明求項4之共加工組合物，其中該至少一種糖醇係甘 露醇。 〇 6.如請求項1或2之共加工組合物，其中該微晶纖維素與該 至少一種糖醇之比例為約70:30至95:5。 _ 7·如研求項6之共加工組合物，其中該微晶纖維素與甘露 醇之比例為約75:25至約90:10。 8·如請求項1或2之共加工組合物，其中該組合物之鬆散體 積始、度為約0.20克/立方公分至〇.6〇克/立方公分。 9· 一種可壓縮錠劑調配物，其包括至少一種活性成份、至 少一種醫藥上可接受之賦形劑、及請求項丨至8中任一項 126301.doc 200826976 之共加工組合物。 10·如請求項9之可壓縮錠劑調配物，其另外包括約〇 5%至 約3.0重量％的潤滑劑。 11.如請求項10之可壓縮錠劑調配物’其令該潤滑劑係硬脂 酸鎂。 12. —種製備錠劑之方法，該方法包括形成如請求項9至Η 中任一項之可壓縮錠劑調配物、及壓縮該可壓縮錠劑調 配物以形成該錠劑之步驟。 13· —種藉由請求項12之方法製備之錠劑。 14.如請求項13之錠劑，其中該至少一種活性成份之穩定性 大於該至少一種活性成份在包括相同重量％微晶纖維素 /、至 種糖醇之非共加工乾摻合物的錠劑中之穩定 性，該乾摻合物具有與該共加工組合物相同之微晶纖維 素與該至少一種糖醇之重量比。 15· 一種製備如請求項！至8中任一項之共加工組合物之方 法’該方法包括以下步驟： 將（a)形成微晶纖維素與至少一種糖醇之水性漿液，該 漿液具有可確保該至少一種糖醇溶解之固體含 度，及 其中該水性漿液另外包括氫氧化 (b)乾餘該聚液。 16·如請求項15之方法 錢0 17·如請求項15或16之方法 施0 其中步驟（b)係藉由喷霧乾燥實 126301.doc
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