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KR100634953B1 - 에프로사르탄을 포함하는 생물학적으로 강화된 경구 고형투여 형태의 제제 - Google Patents

에프로사르탄을 포함하는 생물학적으로 강화된 경구 고형투여 형태의 제제 Download PDF

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KR100634953B1
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고파디 벤카테쉬
만가 알. 구디파티
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스미스클라인 비참 코포레이션
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Abstract

본 발명은 비결정질 형태의 에프로사르탄 또는 에프로사르탄 메실레이트를 포함하는 생물학적으로 강화된 제제, 그의 제조 방법, 이 화합물을 함유하는 조성물 및 안지오텐신 II 수용체를 차단하고 고혈압, 울혈성 심부전증 및 신부전증을 치료하기 위한 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
에프로사르탄, 에프로사르탄 메실레이트, 비결정질 형태, 생물학적으로 강화된 제제

Description

에프로사르탄을 포함하는 생물학적으로 강화된 경구 고형 투여 형태의 제제 {BIOENHANCED FORMULATIONS COMPRISING EPROSARTAN IN ORAL SOLID DOSAGE FORM}
본 발명은 에프로사르탄 또는 에프로사르탄 메실레이트의 제약 활성 화합물, 생물학적으로 강화된 제제, 이러한 화합물 및 제제의 제조 방법 및 포유동물, 특히 사람의 특정 질병 상태 치료에서 에프로사르탄의 생물학적으로 강화된 제제의 사용 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게, 본 발명은 안지오텐신 II (AII) 수용체를 차단하고 고혈압, 울혈성 심부전증 및 신부전증을 치료하기 위한 생물학적으로 강화된 즉시 방출 및 변형 방출(modified release)(지속 방출 및 표적 방출 모두) 경구 고형 제형(정제 또는 캡슐 제제)의 제조에서 에프로사르탄 또는 에프로사르탄 메실레이트의 용도에 관한 것이다.
화합물 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]-메틸렌-2-티오펜프로피온산은 에프로사르탄이란 명칭으로 공지되어 있고, 이는 1993년 2월 9일에 특허 허여된 미국 특허 제5,185,351호 ('351호 특허)의 요지이다. 이 특허에는 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]-메틸렌-2-티오펜프로피온산 및 그의 메탄술포네이트 염 (에프로사르탄 메실레이트)의 무수물 형태의 제조 방법이 개시되어 있다. 또한, '351호 특허에는 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]-메틸렌-2-티오펜프로피온산을 제제화하는 통상적인 기술이 개시되어 있다. 이 화합물은 안지오텐신 II 수용체를 차단하는데 유용성을 갖고, 고혈압, 울혈성 심부전증 및 신부전증 치료에 유용한 것으로 청구되어 있다.
에프로사르탄의 가변성 평균 절대 생체이용율이 약 13 %이기 때문에, 고혈압, 울혈성 심부전증 및 신부전증을 유효하게 치료하기 위해 하루 투여량이 800 mg만큼 많이 필요할 수 있다. 또한, 약물의 상업상 형태는 제제화 방법 동안에 이수화물이 되는 메실레이트이기 때문에, 높은 투여량 정제 (예, 600 mg 정제의 중량은 1,200.0 mg임)는 삼키기 어려울 수 있다. 따라서, 에프로사르탄의 생체이용율을 강화시킨 제제가 필요하다.
놀랍게도, 본 발명자들은 폴리(비닐피롤리돈) (PVP)의 존재하에서 수산화암모늄 중에 용해된 에프로사르탄은 분무 건조하거나 유체 층 과립기를 사용하여 분무 과립화할 때 결정화하지 않는다는 것을 알게 되었다. 이러한 분무 건조 또는 유체층 과립화된 재료의 약물 물질이 주로 비결정질 형태이므로, 물 뿐만 아니라 체액 중에 더 잘 용해될 수 있다. 따라서, 주로 비결정질 형태의 약물 물질을 함유하는 제제가 현재 상업상 제제의 정제에 비해 유의하게 더욱 큰 생체이용율을 나타낸다는 것을 알게 되었다. 또한, 본 발명은 정제 크기를 유의하게 감소시켜 환자 순응도를 유의하게 증가시킬 수 있다. 이는 치료상 용도를 위해 에프로사르탄 또는 그의 메실레이트 염을 제제화하는 경우 특히 중요하다.
<발명의 요약>
본 발명은 에프로사르탄의 비결정질 암모늄 염을 제공한다. 이러한 에프로사르탄의 형태는 결정화 억제제의 존재하에서 에프로사르탄 또는 에프로사르탄 메실레이트를 수산화암모늄 중에 용해함으로써 제조된다.
본 발명의 또다른 면은 안지오텐신 II 수용체의 차단이 지시되는 질병의 치료, 예를 들어 고혈압, 울혈성 심부전증 및 신부전증의 치료를 위한, 에프로사르탄인 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 또는 그의 임의의 염 형태, 특히 모노메탄술포네이트 염 형태의 생물학적으로 강화된 경구 고형 제형을 제공하는 것이다. 본 발명은 또한 폴리비닐피롤리돈 (PVP)와 같은 제약상 허용되는 결정화 억제제의 존재하에서 약물 물질의 무수 형태를 수산화암모늄 중에 용해하고 분무 건조하거나 유체층 과립기로 과립화함으로써 에프로사르탄 또는 에프로사르탄 메실레이트의 생물학적으로 강화된 캡슐 또는 정제 제제를 제조하는 방법을 제공한다. 이러한 분무 건조/유체층 과립을 추가의 제약상 허용되는 부형제와 함께 블렌딩하여 즉시 방출 또는 변형 방출 (지속 방출 또는 표적 방출) 경구 고형 제형(캡슐 및 정제)을 제조한다.
에프로사르탄 및 에프로사르탄 메실레이트의 무수물 형태는 각각 단일 열 현상 (각각 269 ℃ 내지 252 ℃에서 용융 흡열)을 나타낸다. TGA (열무게법 분석)에서 용융 전 유의한 중량 손실이 관찰되지 않는데, 이는 이 화합물들이 표면 흡착된 물 및(또는) 잔류 용매를 유의한 양으로 함유하지 않는다는 것을 제안한다. 에프로사르탄의 무수물 형태, 에프로사르탄 메실레이트, 분무 건조된 에프로사르탄 및 분무 건조된 에프로사르탄 메실레이트의 분말 X-선 회절 (XRD) 패턴을 하기 도 1에 나타내고 있다. 에프로사르탄의 분말 X-선 회절 패턴은 8.15, 9.74, 14.20, 16.09, 17.09, 19.99, 20.71, 21.81, 22.38, 24.49, 26.84 및 31.39도의 2θ값에 상응하는 특징적인 회절 선 나타내는 반면, 에프로사르탄 메실레이트의 XRD는 7.15, 13.90, 14.35, 18.30, 18.90, 20.10, 20.45, 21.00, 22.20, 24.35, 28.95 및 34.20도의 2θ값에 상응하는 특징적인 회절 선 나타낸다. PVP [포비돈 (Povidone)(K-15/18)]의 존재하에서 수산화암모늄 중에 용해된 에프로사르탄 또는 에프로사르탄 메실레이트의 과립을 함유하는 분무 건조된 제제는 제제가 약물 물질을 주로 비결정질 형태로 함유한다는 것을 나타내는 할로를 나타낸다. 약물 물질 및 이들 제제의 pH-용해도 프로파일을 하기 도 2에 나타내었다. 이러한 프로파일로부터 에프로사르탄 또는 에프로사르탄 메실레이트의 분무 건조 과립을 함유하는 제제가 그들이 결정질 대응물보다 유의하게 더 높은 용해도 및 물 뿐만 아니라 위장액 중에서 더 빠른 용출을 나타내는 것이 명확하다. 상업상 에프로사르탄 메실레이트 과립과 비교한 분무 건조된 에프로사르탄 제제에 대한 개에서의 상대적인 생체이용율 데이타는 평균 AUC(0-12) 및 Cmax 값이 각각 36 % 및 115 % 증가한다는 것을 제안하고 있다.
(E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 (에프로사르탄)은 무수물 형태로 존재한다고 알려져 있다. 에프로 사르탄의 상업상 형태는 그의 메탄술폰산 염이고 하기 구조를 갖는다.
Figure 112001001345244-pct00001
에프로사르탄 및 에프로사르탄 메실레이트는 미국 특허 제5,185,351호에 청구되어 있다. 본원에 참고로 인용되어 있는 상기 특허의 모든 기재 내용을 참조하고 있다.
본 발명은 에프로사르탄의 신규 형태인 에프로사르탄 비결정질 암모늄 염 형태를 제공한다. 에프로사르탄의 이러한 형태는 결정화 억제제의 존재하에서 에프로사르탄 또는 에프로사르탄 메실레이트를 수산화암모늄 중에 용해함으로써 제조된다. 바람직하게, 본 방법에서 사용된 결정화 억제제는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)이다.
적합하게, PVP와 같은 결정화 억제제의 존재하에서 약물 물질 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 수산화암모늄 중에 용해하고 상기 용액을 분무 건조하거나 유체층 과립기에서 상기 용액을 과립화함으로써 에프로사르탄 또는 에프로사르탄 메실레이트를 주로 비결정질 형태로 과립화한다.
바람직하게, 에프로사르탄 또는 에프로사르탄 메실레이트의 생물학적으로 강화된 제제를
(i) 결정화 억제제의 존재하에서 에프로사르탄 또는 에프로사르탄 메실레이 트 및 임의로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 수산화암모늄 중에 용해하고,
(ii) 이 용액을 분무 건조하거나 제약상 부형제와 상기 용액의 혼합물을 과립화한 후 유체층 과립기중에서 건조하고,
(iii) 건조된 과립을 제약상 부형제와 추가로 블렌딩한 후 캡슐에 충전하거나 정제로 압착함으로써 제조한다.
적합하게, 본 발명은 에프로사르탄의 비결정질 암모늄 염 및 제약상 허용되는 담체의 생물학적으로 강화된 제제를 제공한다. 이러한 제제는 즉시 방출 또는 변형 방출 (지속 방출 또는 표적 방출) 경구 고형 제형(캡슐 또는 정제)으로서 제조될 수 있다.
본원에 사용한 바와 같이, 비결정질은 실재적이거나 분명한 결정질 형태를 갖지 않는 고체를 의미한다. 용어 "주로 비결정질 형태"는 약물 물질이 대부분 (50 % 초과) 비결정질 형태라는 것을 의미한다. 바람직하게, 약물 물질의 70 % 초과가 비결정질 형태로 존재한다. 가장 바람직하게, 약물 물질의 80 % 초과가 비결정질 형태로 존재한다.
본원에 사용한 바와 같이, 용어 "결정화 억제제"는 고체가 결정질 형태가 되는 것을 방지하는 약품을 의미한다.
본원에 사용한 바와 같이, 지속 방출은 연장된 기간의 시간에 걸쳐 약물의 느린 방출을 달성하는 임의의 제제를 의미한다. 본 발명의 지속 방출 제제에서, 제제 중 일부 에프로사르탄은 초회량으로서 제공가능하고 그 나머지는 지속된 방법으로 방출된다. 지속 방출 시스템의 예에는 매트릭스 제제가 있다.
표적 방출은 시간조절 방출이 배리어 코팅에 의해 달성되는 장용 코팅 또는 지속 방출 코팅을 갖는 임의의 제제를 의미한다.
본원에 사용한 바와 같이, 과립화는 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합된 약물 물질을 함유하는 고체를 의미한다.
에프로사르탄은 두개의 산성 (알릴성 카르복실산 및 페닐성 카르복실산) 및 하나의 염기성 (이미다졸) 관능기를 함유하는 양친성 분자이다. 낮은 pH (2 미만)에서 이미다졸 질소는 양자화될 수 있다 (형태 ii). pH가 증가함에 따라, 알릴성 카르복실기는 탈양자화될 것이다 (형태 iii). 알릴성 카르복실기의 추정 pKa는 2.9이다. pH가 더 증가함에 따라, 페닐성 카르복실기는 탈양자화된 후 (형태 iv), 양자화된 이미다졸기가 탈양자화될 것이다 (형태 v). 페닐성 카르복실기의 추정 pKa는 5.9이고, 이미다졸기의 값은 6.8이다. pH-분할 흡수 이론에 따르면, 비이온화 종 (형태 ii) 또는 이온-중성 종 (형태 iii) 만이 수동 확산에 의해 흡수될 것이다. 사람의 임상 연구는 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 또는 그의 모노메탄술포네이트 (메실레이트) 염이 하루 투여량 800 mg 이하까지도 안전하고 내성이 있다고 나타내고 있다. 최대 농도까지의 시간은 공복 상태에서는 1 내지 2.5 시간이며, 음식을 먹은 상태에서는 2.5 내지 4시간이다. (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 모노메탄술포네이트는 평균 절대 생체이용율이 약 13 %로 낮고 가변적인 생체이용율을 나타낸다. 에프로사르탄의 가변성 평균 절대 생체이용율이 약 13 %이기 때문에, 고혈압, 울혈성 심부전증 및 신부전증을 유효하게 치료하는데 필요한 투여량은 하루당 800 mg일 것이다. 또한, 약물의 상업상 형태는 제제화 방법 동안에 이수화물이 되는 메실레이트이기 때문에 고투여량 정제 (예, 600 mg 정제의 중량은 1,200.0 mg임)는 삼키기 어려울 것이다.
본 발명자들은 비결정질 형태의 유리 염기 또는 메실레이트 염을 함유하는 분무 건조된 재료의 생체이용율은 상응하는 결정질 유리 염기 또는 메실레이트 염에 비해 용해도가 유의하게 더 높고 용해속도가 더 빠르기 때문에 2 내지 3 배 더 높다는 것을 알게 되었다. 따라서, 고혈압, 울혈성 심부전증 및 신부전증을 유효하게 치료하는데 더 낮은 강도의 정제가 필요하여 제품의 가격이 더 낮아지므로 유의하게 개선된 환자 순응도를 야기한다.
본 발명에 따라, PVP와 같은 결정화 억제제의 존재하에서 수산화 암모늄 중에 유리 염기 또는 메실레이트 염을 용해하고 분무 건조하거나 유동층 과립기에서 과립화함으로써 비결정질 형태의 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 또는 그의 메실레이트 염을 함유하는 안정하고 생물학적으로 강화된 정제가 제조된다는 것을 알게되었다. 분무 건조 또는 유동층 과립화된 물질을 제약상 허용되는 결합제, 희석제, 윤활제 및 붕해제를 포함하는 담체 또는 부형제와 블렌딩하고 즉시 방출을 위해 캡슐에 충전하거나 정제로 압축하거나, 또는 변형 방출 또는 표적 방출용 매트릭스 기재 또는 필름 코팅 제형(구슬, 펠렛 또는 정제)으로 가공한다. 바람직한 비율의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제 (예, 희석제, 충전제, 결합제 및 붕해제)의 임의의 조합물이 본 발명의 분무 건조 또는 유체층 과립화 약물 물질 및 즉시 방출 또는 변형 방출 제형과 함께 사용될 수 있다. 제약 산업에서 통상적으로 사용되는 담체 또는 부형제는 문헌 [The Handbook of Pharmaceutical Excipients, A. Wade and P. J. Weller (Editors), American Pharmaceutical Association (1994)]에 잘 기재되어 있다. 제약상 허용되는 결정화 억제제는 폴리(비닐 피롤리돈) 및 요소를 포함한다. 충전제 및 희석제는 이제 제한되지는 않지만, 락토오스(무수물 뿐만 아니라 수화물 포함), 전분 [변성되지 않은 것(옥수수 전분) 또는 변성된 것 (예, 콜로콘 (Colorcon)사 제품인 스타치 (Starch) 1500)], 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스, 무기 황산염 및 인산염을 포함한다. 붕해제는 이제 제한되지는 않지만, 나트륨 전분 글리콜레이트, 나트륨 카멜로오스 및 가교된 폴리비닐 피롤리돈을 포함하고, 결합제는 이에 제한되지는 않지만 젤라틴, 옥수수 전분, 변성된 전분 (스타치 1551, 미리 젤라틴화된 전분), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC), 히드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로오스, 알긴산, 아라비아 고무 및 아미노산, 예를 들어 글리신, L-아르기닌 등을 포함한다. 변형 방출 적용에 적합한 부형제의 예에는 이에 제한되지는 않지만, 고분자량 HPMC, 유드라지트 (Eudragit)로 공지된 폴리메타크릴레이트 중합체, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리옥스(R) (Polyox)(유니온 카바이드 코포레이션 (Union Carbide Corporation)사 제품), 변성된 에틸 셀룰로오스, 수렐리스(R) (Surelease)(콜로콘사 제품), 가교된 아크릴산 중합체, 카르보폴(R) (Carbopol)(BF 굳리치 스페샬티 케미칼스 (BF Goodrich Speciality Chemicals)사 제품) 및 글리세릴 베헤네이트(콤프리톨(R) (Compritol)), 글리세릴 팔미토스테아레이트(프레시롤(R) (Precirol)) 및 젤루시레스(R) (Gelucires)[이들 모두 프랑스 가테포세 (Gattefosse) s.a.사 제품]와 같은 왁스성 재료 및 카르노바 왁스를 포함한다.
바람직하게, 본 발명의 분무 건조/과립화 방법 동안에 결정화 억제제 및 증용제로 사용되는 제약상 허용되는 부형제는 락토오스, 만니톨, 포비돈 (Povidone (PVP)), 수크로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 미소결정질 셀룰로오스이고, 이를 바람직한 비율의 추가 부형제와 블렌딩함으로써 에프로사르탄의 안정한 경구 고형 제형에 혼입한다. 더욱 바람직하게, 분무 건조/과립화 방법 동안에 결정화 억제제 및 증용제로 사용하는 부형제는 만니톨/락토오스, 미소결정질 셀룰로오스, 수크로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 포비돈 (PVP)이다. 가장 바람직하게, 분무 건조/과립화 방법 동안에 결정화 억제제 및 증용제로 사용되는 부형제는 락토오스/만니톨, 미소결정질 셀룰로오스, 및 포비돈이다.
바람직하게, 분무 건조/과립화 방법 동안에 사용되는 결정화 억제제 및 증용제는 중량을 기준으로 2 내지 80 중량%로 존재한다. 가장 바람직하게, 결정화 억제제 및 증용제(들)은 분무 건조 물질/과립을 제조하기 위해 중량을 기준으로 5 내지 50 중량%로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 고형 제형의 제조 방법은 블렌더/교반기, 분무 건조기 또는 유체층 과립기, 분쇄기, 체 장치, 분말 블렌더, 캡슐 충전기 또는 타정기를 사용하여 수행될 수 있다. 임의로, 분무 건조 물질은 회전식 과립기로 가공하여, 코팅된 중합체 필름에 변형 방출 특성을 부가할 수 있는 구형 과립을 제조할 수 있다. 분무 건조/유체층 과립의 정제는 지연, 지속 또는 표적 방출 제형을 제조하기 위한 임의로 코팅된 중합체 필름일 수 있다.
따라서, 본 발명은 대부분 비결정질 형태의 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 또는 그의 메실레이트 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 경구 투여에 적합하다. 조성물은 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 또는 그의 염을 약 50 mg 내지 약 1.0 g, 바람직하게 약 100 내지 약 400 mg으로 함유하는 단위 투여 제약 조성물로서 제공된다. 이러한 조성물을 보통 하루 1 내지 4회, 바람직하게 하루 1 내지 2회 투여한다. 바람직한 단위제형은 정제 또는 캡슐을 포함한다. 본 발명의 조성물은 통상적인 혼합 방법, 예를 들어 블렌딩, 충전 또는 압축하여 제제화될 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 제약상 허용되는 부형제는 희석제, 충전제, 결합제 및 붕해제를 포함한다.
(E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산은 다른 제약 활성 화합물과 공동 투여, 예를 들어 물리적 조합물로 또는 순차 투여될 수 있다. 편리하게, 본 발명의 화합물 및 다른 활성 화합물은 제약 조성물로 제제화된다. 따라서, 본 발명은 또한 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산, 제약상 허용되는 담 체, 및 이뇨제, 칼슘 통로 차단제, β-아드레날린 수용체 차단제, 레닌 억제제 및 안지오텐신 전환 효소 억제제로 구성된 군으로부터 선택된 제2 제약 활성 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산과 조합된 제약 조성물에 포함될 수 있는 화합물의 예에는 이뇨제, 특히 히드로클로로티아지드와 같은 티아지드 이뇨제, 또는 푸로세미드와 같은 계제 이뇨제, 칼슘 통로 차단제, 특히 니페디핀과 같은 디히드로피리딘 길항제, 프로프라놀올과 같은 β-아드레날린 수용체 차단제, 에날키넨과 같은 레닌 억제제 및 카프토프릴 또는 에날라프릴과 같은 안지오텐신 전환 효소 억제제가 있다. 바람직하게, 제약 조성물은 6.25 내지 25 mg의 히드로클로로티아지드와 함께 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산 200 내지 400 mg을 함유한다.
본 발명에 따라 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산을 투여할 때 과도한 독성 효과는 예상되지 않는다.
(E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산은 안지오텐신 II 수용체를 차단하는 것이 이로운 질환의 치료에 유용하다. 바람직하게, 이 화합물은 단독으로 또는 상기 제2 제약 활성 화합물과 조합되어 고혈압, 울혈성 심부전증 및 신부전증의 치료에 사용된다. 또한 (E)-α-[2-n-부틸-1-[(4-카르복시페닐)메틸]-1H-이미다졸-5-일]메틸렌-2-티오펜프로피온산은 좌심실 비대 퇴행, 당뇨성 신병증, 당뇨성 망막장애, 황반 변성, 출혈성 발작의 치료, 경색의 일차 및 이차 예방, 죽종 진행 방지 및 죽종 퇴행, 혈관 성형술 또는 바이패스 수술 후 재협착증 예방, 인지 기능 향상, 협심증, 녹내장 및 불안증과 같은 CNS 장애의 치료에서 중요하다.
하기의 실시예는 본 발명을 예시한 것이다. 이들 실시예는 상기에 정의하고 하기에 청구한 바와 같은 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
하기 실시예 1 내지 8에서 "내부 과립"은 에프로사르탄 또는 그의 염, 폴리(비닐 피롤리돈) 및 임의로 만니톨을 수산화 암모늄 중에 용해하고 통상의 분무 건조 장치로 분무 건조하거나 유체층 과립기중에서 증용제에 분무함으로써 얻어진 분무 건조된/유체층 과립을 의미한다.
캡슐 제제
<실시예 1>
혼합기-교반기 중에서 에프로사르탄 80 부 및 PVP (K-15/18) 2.0 부를 수산화암모늄 중에 용해하였다. 이 용액을 야마토 (Yamato) 분무 건조기를 사용하여 분무 건조하였다. 분무 건조된 물질 (내부 과립) 60 부를 분무 건조된 만니톨 39 부 및 스테아르산마그네슘 1 부와 블렌딩하고 캡슐 충전기를 사용하여, 경질 젤라틴 캡슐에 충전하고 USP 장치 1을 사용하여 자극된 장액 (pH=7.6)중에 신속히 용해되는 100 mg 농도 에프로사르탄 캡슐을 제조하였다.
<실시예 2>
에프로사르탄 메실레이트 61.3 부, PVP (K-15/18) 23.0 부 및 만니톨 15.7 부를 수산화암모늄 중에 용해하고, 야마토 분무 건조기를 사용하여 상기 용액을 분무 건조하였다. 미니캡 (Minicap) 50 캡슐 충전기를 사용하여 분무 건조된 과립을 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
중간 방출 정제 제제
<실시예 3 및 4>
에프로사르탄 메실레이트 61.3 부 및 PVP (K-15/18) 20.0 부를 수산화암모늄 중에 용해하고, 유체층 과립기 중에서 이 용액을 만니톨 10.7 부, 미소결정질 셀룰로오스 (아비셀 (Avicel) PH102) 6부 및 가교된 PVP (크로스포비돈 (Crospovidone)) 2부의 혼합물상에 분무하였다. 건조된 과립을 분쇄하고 #30 메시 또는 적절한 크기 체를 통해 통과시켜 과립을 제조하였다. 하기 식 1 및 2에 나열된 성분과의 압축 혼합물을 블렌딩하고 정제 압축기를 사용하여 압축하여 경도 7 내지 10 kP의 범위의 300 mg 정제를 제조하였다.
성분 (%) 식 1 식 2
내부 과립 89.3 89.3
아비셀 PH 102 8.0
히드록시프로필메틸 셀룰로오스
메토셀 (Methocel) E5 - 8.0
크로스포비돈, 가교된 PVP 2.0 2.0
스테아르산 마그네슘 0.7 0.7
합계 100.0 100.0
식 1 및 2의 정제는 USP 장치 1 (배스킷 (basket) @ 100 rpm)을 사용하여 자극된 위액중에서 용해에 대해 시험하였을 때, 약물을 신속히 방출하였다.
변형 방출 정제 제제
<실시예 5 및 6>
실시예 3 및 4에 기재된 바와 같이 제조된 내부 과립을 사용하여, 식 3 및 4에 나열된 성분과의 압축 혼합물을 블렌딩하고 정제 압축기를 사용하여 압축하여 경도 7 내지 10 kP의 범위의 300 mg 정제를 제조하였다.
성분 (%) 식 4 식 3
내부 과립 82.3 82.3
아비셀 PH 102 7.0 7.0
히드록시프로필메틸 셀룰로오스
메토셀 E4M 10.0
폴리(비닐아세테이트프탈레이트)(PVAP) 10.0
스테아르산 마그네슘 0.7 0.7
합계 100.0 100.0
식 3 및 4의 정제를 각각 USP 장치 1 (배스킷 @ 100 rpm)을 사용하여 자극된 위액 및 장액중에서 용해에 대해 동일하게 시험하였을때, 약물을 90 % 방출하는데 1 시간이 초과되었다.
식 2 내지 6의 경우와 매우 유사하게, 경구 투여후 제형으로부터 약물 물질의 용해 속도가 흡수 속도보다 유의하게 빠를 경우, 생체이용율의 범위는 실시예 1의 캡슐 제제에 비해 유의하게 강화되는 것이다.
<실시예 7 및 8>
에프로사르탄 61.3 부 및 PVP (K-15/18) 20 부를 수산화암모늄 중에 용해하고, 유체층 과립기 중에서 이 용액을 만니톨 10.7 부, 미소결정질 셀룰로오스 (아비셀 PH102) 6부 및 가교된 PVP (크로스포비돈) 2부의 혼합물상에 분무하였다. 건조된 과립을 분쇄하고 #30 메시 또는 적절한 크기 체를 통해 통과시켜 과립을 제조하였다. 하기 식 5 및 6에 나열된 성분과의 압축 혼합물을 블렌딩하고 정제 압축기를 사용하여 압축하여 경도 7 내지 10 kP의 범위의 300 mg 정제를 제조하였다.
성분 (%) 식 5 식 6
내부 과립 89.3 79.3
아비셀 PH 102 8.0
L-아르기닌 20.0
크로스포비돈, 가교된 PVP 2.0
스테아르산 마그네슘 0.7 0.7
합계 100.0 100.0
식 5 및 6의 정제를 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트의 수성 제제로 중량의 약 8 %로 코팅하였다.
필름 코팅
식 1 내지 4의 정제에 임의로 수성 필름 코팅을 제공할 수 있다. 일반적으로, 이러한 정제를 우선 중합체 용액으로 코팅하여 투명한 필름을 형성한 후, 수성 중합체 용액/현탁액으로 코팅하여 불투명한 백색 또는 착색 필름을 형성한다. 이러한 필름 코팅은 정제의 붕해에 어떠한 영향도 끼치지 않으므로 약물 용해에 영향을 끼치지 않는다. 반대로, 식 5 및 6의 정제를 우선 수성 중합체 용액으로 코팅하여 투명 필름 (종종 밀봉 코트라고 함)을 형성한 후 유드라지트 L30D, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (HPMCP) 또는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP)와 같은 장용 중합체의 수용액/현탁액으로 코팅할 수도 있다. 밀봉 코트 및 장용 코트 후 중량 증가는 각각 약 2 내지 6 % 및 4 내지 12 %이다 (가장 바람직하게 3 내지 4 % 및 6 내지 8 %). 따라서 변형 방출 정제는 경구 투여 후 위중에서 20 % 미만의 약물을 방출하고 사용한 중합체에 따라 더 높은 pH에서 신속히 방출되지만 (예, PVAP pH>4.0, HPMCP pH>5.0 및 유드라지트 pH>5.5), 이러한 초기 pH에서의 약물 용해도는 무시할 수 있다. 정제로 흡수된 물은 아르기닌을 용해하여 에프로사르탄이 용해되는 높은 pH 환경을 야기한다. 높은 pH는 또한 필름 코팅을 용해하여 환경에 약물 물질이 방출되도록 한다.
본 발명은 상기 기재된 실시태양에 제한되는 것은 아니며, 기재된 실시태양 및 하기 청구항의 범위에 포함되는 모든 변형물에 권리가 미친다는 것을 이해하여 야 한다.

Claims (58)

  1. 에프로사르탄의 비결정질 암모늄 염인 화합물.
  2. 50 중량% 초과가 비결정질 암모늄 염 형태인 에프로사르탄을 포함하는 과립.
  3. 에프로사르탄의 비결정질 암모늄 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 생체이용율이 향상된 제제.
  4. 결정화 억제제의 존재하에서 에프로사르탄 또는 에프로사르탄 메실레이트를 수산화암모늄 중에 용해하는 제1항에 따른 화합물의 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서, 결정화 억제제가 폴리(비닐피롤리돈) [PVP]인 방법.
  6. 결정화 억제제의 존재 하에서, 또는 결정화 억제제와 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제의 존재하에서, 에프로사르탄 또는 에프로사르탄 메실레이트를 수산화암모늄에 용해한 후, 분무 건조하거나 유체층 과립기에서 과립화하는, 제2항에 따른 과립의 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서, 결정화 억제제가 PVP인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 부형제가 만니톨인 방법.
  9. (i) 결정화 억제제의 존재하에서 에프로사르탄 또는 에프로사르탄 메실레이트를 수산화암모늄 중에 용해하거나, 결정화 억제제 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제의 존재 하에서 에프로사르탄 또는 에프로사르탄 메실레이트를 수산화 암모늄 중에 용해하고,
    (ii) 이 용액을 분무 건조하거나 제약상 부형제와 상기 용액의 혼합물을 과립화한 후 유체층 과립기중에서 건조하고,
    (iii) 건조된 과립을 제약상 부형제와 추가로 블렌딩한 후 캡슐에 충전하거나 정제로 압착하는 것을 포함하는,
    제3항에 따른 제제의 제조 방법.
  10. 제3항에 있어서, 변형 방출 고형 제형(modified release solid dosage form)인 제제.
  11. (i) 비결정질 암모늄 염 형태의 에프로사르탄을 함유하는 과립을 제조하고,
    (ii) 상기 과립을 블렌딩하거나, 상기 과립을 다른 제약상 허용되는 부형제와 함께 블렌딩하여 정제로 압착하고,
    (iii) 에프로사르탄의 방출을 변형, 지연 또는 표적화하기 위해 정제를 중합체로 코팅하는 것을 포함하는,
    제10항에 따른 제제의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 코팅이 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 및 개질된 폴리메타크릴레이트 (유드라짓 L30D)로 구성된 군으로부터 선택된 장용 중합체인 방법.
  13. 제1항에 따른 화합물, 및 이뇨제, 칼슘 통로 차단제, β-아드레날린 수용체 차단제, 레닌 억제제 및 안지오텐신 전환 효소 억제제로 구성된 군으로부터 선택된 제2 제약 활성 화합물을 포함하는 고혈압 치료용 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 제2 제약 활성 화합물이 이뇨제인 제약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 이뇨제가 히드로클로로티아지드인 제약 조성물.
  16. 제13항에 있어서, 제2 제약 활성 화합물이 계제 이뇨제인 제약 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 계제 이뇨제가 푸로세미드인 제약 조성물.
  18. 제13항에 있어서, 제2 제약 활성 화합물이 칼슘 통로 차단제인 제약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 칼슘 통로 차단제가 니페디핀인 제약 조성물.
  20. 제13항에 있어서, 제2 제약 활성 화합물이 β-아드레날린 수용체 차단제인 인 제약 조성물.
  21. 제20항에 있어서, β-아드레날린 수용체 차단제가 프로프라놀올인 제약 조성물.
  22. 제13항에 있어서, 제2 제약 활성 화합물이 안지오텐신 전환 효소 억제제인 제약 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 안지오텐신 전환 효소 억제제가 캅토프릴 또는 에날라프릴인 제약 조성물.
  24. 제13항에 있어서, 제2 제약 활성 화합물이 레닌 억제제인 제약 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 레닌 억제제가 에날키넨인 제약 조성물.
  26. 제1항에 따른 화합물을 포함하는, 안지오텐신 II 수용체 차단용 제약 조성물.
  27. 제1항에 따른 화합물을 포함하는, 고혈압 치료용 제약 조성물.
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  41. 제1항에 따른 화합물을 포함하는, 울혈성 심부전증 치료용 제약 조성물.
  42. 제1항에 따른 화합물을 포함하는, 신부전증 치료용 제약 조성물.
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