SU637087A3 - Способ получени кристаллического метанольного сольвата натриевой соли 7-( -2-окси-2-фенилацетамидо) -3-(1-метил-1н-тетразол-5-илтиометил) -3-цефем-4-карбоновой кислоты - Google Patents

Description

штри , или с т/7ас(окснметнл)аминометаиом в мол рном соотношении от 1 : 0,1 до 1 : 1,2 4. Эта форма стабильна как в сухом состо нии , так и в виде раствора. Однако стабильна  кристаллическа  форма непосредственно натриевой соли цефамандола без ее перевода в 0-формиат не была иолучсна. Целью изобретени   вл етс  расширсине сырьевой базы полупродуктов дл  синтеза кристаллической безводной натриевой соли 7-(В-2-окси-2-феиилацетамидо) - 3 (1-метпл-1М-тетразол-5-и.чтиометил) - 3-цефем-4-кар .боновой кислоты. Эта цель достигаетс  оиисываемым сп)собом получени  кристаллического метанольного сольвата натриевой соли цефамандола , который заключаетс  в том, что аморфную натрневую соль 7-(0-2-оксн-2фенилацетамидо )-3-(1-метил-1Н - тетразол5-алтиометил ) -З-цефем-4-карбоновой кислоты или 7-{Г)-2-окси-2-фенилацетамидо)-3 (1-метил-1 Н-тетразол-5-илтиометил)-3 - цофем-4-карбоновую кислоту и натриевую соль слабой кислоты подвергают взаимодействию с метанолом при температуре от О до 50° С. Крнсталлическнй метанольный сольват (метанол т) характеризуетс  порошковой тентгеиограммой, представленной ниже. Рентгенограмму получают, использу  излучение меди с длиной волны ,5405А, профильтрованное через никель (Си: Nil, чтобы вычислить межплоскостные рассто ни  d и относительные интенсивности ///,. Форма метанол та содержит около 6 вес, % метаиола, что соответствует мольному соотношению метанол: натриева  соль цефа мандола 1:1. При использовании в качестве исходного иатриевой соли цефамандола кристаллический метанольный сольват может быть получен кристаллизацией чистого аморфного цефамаидола из метилового спирта. Если в качестве исходного берут свободную кислоту, метанол т можно нолучить из цефамаидола преврашением этой кислоты в среде метилового спирта в цефаманхТ .ол натри  действием натриевой соли слабой кислоты. Цефамандол натри  высаждаетс  из раствора в виде кристаллического метанол та. Из солей слабых кислот могут быть применены, например, ацетат натри , пропионат натри , 2-этилгексаноат натри  и тому иодобиые натриевые соли слабых карбоиовых кислот, растворимые в метаноле. Кристаллический метанольный сольват получают пре.циочтительно с использов инем чистого цефамандола в виде кислоты следующим образом. Цефамандол раствор ют в метиловом спирте и к этому раствору прибавл ют раствор ацетата натри , вз того в избытке, в метиловом спирте. Раствор ацетата натри  нриливают медлеино, чтобы избежать образовани  гел , и, когда рН реакционной среды достигнет 6, добавление нрекрпшают . Полученный таким образом раствор оставл ют сто ть до завершени  кристаллизации . Крнсталлы метанольного сольвата отфильтровывают и промывают подход тцим сухим органическим растворителем, например этиловым спиртом или диэтилопым эфиром, а затем сушат. Процесс кристаллизации метанольного сольвата может быть проведен нри температуре от О до 50° С, предпочтительно прн 15-40° С. В пределах указанного предпочтительного интервала . температур выход кристаллической формы метанол та обы1но составл ет 90-95%. При температурах выше 40° С выход обычно ниже. Так, при температуре кристаллизации пор дка 50° С выход метанол та составл ет около 60%. Кристаллизацию метанольного сольвага предпочтительно провод т в почти безводных зсловн х. Хот  следы или незначительное количество воды в кристаллизационном растворе не оказывают вредного вли ни  на выход кристаллов метанол та, однако большое количество воды может привести к образованию гидратной формы кристаллов вместе с метанолсольватной формой. П;:нл чи;1 х результатов достигают при проведенш) кристаллизации из сухого метаиола и безводного ацетата натри . Химически чистые метанол и безводный ацетат