SU1251807A3 - Способ получени кристаллической формы моногидрата гидрохлорида цефалексина - Google Patents

Description

Лчобретение относитс  к способу получени  нопой кристаллической формы моногидрата гидрохлорида цефа- лексина - 7-(В-2 -амиио-2-фенилацета- мидо)-3-метил-3-дефем-4-карбоновой кислоты,  вл ющегос  эффективным антибактериальным средством.

Полью изобретени   вл етс  получение новой кристаллической формы цефалоспоринового антибиотика, обладающего повьгагенной растворимостью в водной среде с образованием раство- воров с высоким осмотическим давлением ,

Пример I. Этанольный соль- ват гидрохлорида цефалексина.

Моногидрат цефалексина (100 г) суспендируют в 300 мл абсолютного этанола. Суспензию перемешивают при 25 (, одновременно через суспензию барботируют хлористый водород до тех пор, пока все частицы не перейдут в раствор. Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 2 ч, а затем охлаждают до О С и перемешивают еще в течение 2 ч. Кристаллический продукт собирают при помощи фильтрации и промывают с использованием 200 мл смеси этанол/этилацетат 1:1 (по объему), а затем 200 мл этилаце- тата. Продукт идентифиЦируют как эта нольный сольват гидрохлорида цефалексина . Выход 53 г ЯМР (П,0): 61,2 (триплет, ЗН);(2,02 (синглет, 1Н); и 3,23 (квартет 2Н); 53,63 (квартет , 2Н); ,0 (дублет, 1Н); 55,3 (синглет, IH); S 5,61 (дублет, 1Н); 57,59 (синглет, 5Н).

Дифракцию порошка в рентгеновских лучах осуществл ют при помощи диф- рактометра, имеющего трубку-мишень и меди с удаленным никелем в диапазоне 1,5405 Л.

Пример 2, Моногидрат гидрохлорида цефалексина,

В перемешиваемую суспензию 45 кг моногидрата цефалексина в 168 л. абсолютного этанола порци ми добавл ют в течение 30 мин 5,7 кг хлористого водорода. Реакционную смесь перемешивают при 25°С в течение 30 мин, а затем охлаждают до 10°С и перемешивают еще в течение 2 ч. Кристаллический осадок, который при этом образуетс , собирают фильтрацией и промывают при помощи 24 л смеси этанол/ /гексан 1:1, а затем 22 л гексана, Фильтровальна  лепешка  вл етс  эта- нольным сольватом гидрохлорида цефалексина ( м согласуетс  с ЯМР по примеру 1,

Вычислено, %: С 50,29; Н 5,63; N 9,77; S 7,46; С1 8,25;

С„ Н„ N,0,SHC1

CH CHjOH

Найдено, %: С 50,03; Н 5,45; N 9,84; S 7,35; С1 8,37.

Фильтровальную лепешку этанольного сольвата, полученную выше, выдерживают в течение -2 нед в атмосфере воз- ,духа при относительной влажности -35% и температуре - 25-30 0, в результате чего получают 31,76 кг моногидрата гидрохлорида цефалексина.

ЯМР (DjO): 2,06 (синглет, ЗН); ,30 (квартет, 2Н); S5,0 (дублет, Ж); 55,32 (синглет, 1Н); 65,68 (дублет, 1Н); б 7,6I (синглет, 5H.

ИК (КВг) 3290; 3120; 1760; 1710; 1680; 1560; 1490.

Водный анализ по Карлу Фишеру: 4,48% ( согласуетс  с присутствием примерно одного мол  воды. Остаточный этанол содержитс  в количе- стве 0,6Я%.

Вычислено, %: С 47,82; Н 5,02; N 10,46; S 7.98; С1 8,82;

С„ Н„ N, -HCl Н,0. Найдено, %: С 48,03; Н 4,82; N 10,27; S 7,87; С1 8,90.

Соединение имеет следующую дифракционную решетку при исследовании по- ;рошка в рентгеновских лучах трубки- мишени из меди с удаленным никелем в диапазоне 1,5418 Л:

40

45

50

55

Дифференциальный термический анализ показал, что это соединение имеет большую и широкую эндотерму при 109 С, котора  указывает на удаление летучих материалов, и зкзотерму с острым экстремумом при , котора  указывает на разложение соедине НИН. Термический гравиметрический. анализ указал на потерю веса, котора  начинаетс  при 63 с и достигает 5,7 вес.% при . При 150°С начинаетс  еще одно снижение веса и: продолжаетс , вплоть до окончани  разложени .

Пример 3. Вли ние влажности на скорость образовани  целевого продукта.

Воздействие влажности на скорость превращени  этанольного сапьвата гидрохлорида цефалексина в могогид- рат гидрохлорида цефалексина исследуют при помощи анализа дифракционной решетки в рентгеновских лучах проб этанольного сольвата после хранени  при 25 С в камерах с различной

-

to

15

20

25

30

35

40

45

50

8074

относительной влажностью. Превраще- лие зтанольного сольвата в моногидрат наступает, если зафиксировано исчезновение максимума в рентгеновс-

) ких лучах, имеющего величину d примерно 7,34 А. Результаты исследовани  (при 25 С) приведе1п 1 в табл..

Пробу этанольного сольвата, выдержанную при относительной влажности 70%, можно полностью.растворить в течение 24 ч.

Пример 4. Изучение стабильности моногидрата гидрохлорида цефа- лексика.

Пробу моногидрата гидрохлорида цефалексина примера 2 подвеграют анализу с использованием жидкостной хроматографии высокого давлени , При этом установлено, что проба содержит 84,6% цефалексина (это эквивалентно чистоте примерно 99,2% дл  моногидрата гидрохлорида цефалексина, осталь-. ное по существу составл ет этанол). Пробы этого материала хран т при различных температурах в течение продолжительного промежутка времени, периодически подвергают анализу при помоп1И. жидкостной хроматографии (HPLC) и титровани  Карла Фишера (KFJ. Результаты исследовани  приведены в табл.2.

Пример 5. Метанольный соль- ват гидрохлорида цефалексина.

Безводный метанол (100 мл) охла г- дают до и обрабатывают газообразным хлористым водородом (8 г) . Затем при комнатной температуре добавл ют моногидрат цефалексина (35,2 г). Сначала образуетс  раствор моногидрата цефалексина, а затем в течение 15 мин образуетс  ЛИПКИУ шлам целевого соединени . Выход 18,0 г.

Дифракционна  структура материала в рентгеновских лучах, полученна  в присутствии маточного раствора с использованием камеры Деба -Шеррера 114,6 мм и медной трубки-мишени с удаленным никелем в диапазоне 1,5418 А в герметически закрытой стекл нной копилл рной трубке приведена ниже:

Интервал, А

/Относительна  интенсивность I/I.

13.97

1.00

7. 10

.49

Пример 6, Моногидрат гидрохлорида цефалексина.

Газообразный хлористый водород (7,0 г) раствор ют в метаноле (100 MnJ

при коьшатной температуре. Метанол  вл етс  безводным (Анализ Карла Оишера ) показал содержание воды менее 0,12 вес.%). Затем моногидрат цефалексина в твердом виде (35,2 г) добавл ют в реакционную смесь. Наблюдают процесс растворени . Процесс кристаллизации метанольного сольвата гидрохлорида цефалексина начинаетс  в течение 15 мин после затравки моногидратом гидрохлорида цефалексина. Тепло, которое выдел етс  в процессе кристаллизации, приводит к подъему температуры от 22 до . Смесв вьщерживают в течение 3 ч при коьг- натной температуре, а затем продукт выдел ют фильтрацией и промывают холодным метанолом. ЯМР показывает начало образовани  метанольного соль- вата.

Метанольный сольват, полученный выше, в течение трех дней находитс 

в контакте с атмосферным воздухом, имеющим относительную влажность примерно 35% при 28°С, в результате чего получают 18,1 г кристаллического моногидрата гидрохлорида цефалексина,

имеющего ЯМР и ИК-спектры, идентичные ЯМР- и НК-спектрам примера 2.

Пример 7. Изопропанолат гидрохлорида цефалексина.

Приготавливают шлам из дисольвата

диметилформамида цефалексина (300 г) в изопропаноле (2,215 л), который охлаждают до . Концентрированную хлористоводородную кислоту (190 мп) быстро по капл м добавл ют в реакционную смесь при 13 - 17°С. По завершении добавлени  образуетс  желтый раствор, который нагревают до 20 С и медленно перемешивают. Изопропанольный сольпат гидрохлорида цефа- лексина кристаллизуетс  в виде липкого шлама, который перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, обрабатывают гексаном, добавл ют 200 мл изопропаиола, а затем перемешивают еще в течение 3 ч при комнатной температуре, охлаждают и фильтруют. Далее продукт промывают смесью изопропанол/гексан 1 :1 (2 х. хЮО мл). Выход г.

Дифракционна  структура в рентгеновских лучах, полученна  дл  этого материала с использованием камеры Деба -Шеррера и медной трубки-мишени с удвоенным никелем в диапазоне 1,5418 А, приведена ниже:

10

15

Пример 8. Моногидрат гидрохлорида цефалексина.

Продукт изопропанолата (35 г)

примера 7 помещают в сушилку кип щего сло , выпускаемую под торговым названием Лэб-Лайн, и увлажн ют при 24 - . Спуст  18,5 ч при помощи ЯМР-исследовани  конечного

продукта установлено, что исходного изопропанолата превратилось в кристаллический моногидрат гидрохлорида . Пример 9. н-Пропаноловый

сольват гидрохлорида цефалекси - на.

Приготавливают шлам моногидрата цефалексина (35,2 г) в безводном н-пропаноле (150 мл), охлаждают до

, и шлам обрабатывают газообразным хлористым водородом (6,1 г). В образованный таким образом раствор ввод т затравку сольвата изопропанолата , полученного по примеру 7, Затем добавл ют н-пропанол (50 мл) и реакционную смесь перемешивают при кймнатной температуре в течение еще 3 ч, при этом искомый н-пропаноловый сольват криссталлизуетс  в виде шлама . Затем шлам охлаждают в течение 2 ч и вьщел ют целевое соединение. Выход 39,1- г. При помощи ЯМР-спектро- скопии установлено, что этим матери лом  вл етс  сольват н-пропанолата.

Дифракционна  решетка в рентгеновских лучах, полученна  так же, как дл  метанолата, приведена ниже:

Стеаринова 

кислота12,6

Стеарат магни  6,3 Приведенные выше ингредиенты смшивают , как в примере 11, и полученую смесь прессуют в таблетки. Пример 13. Моногидрат гидрохлорида цефалекси- на (пример 2), мг 617,7 Повидон, мг 12,6 Крахмал, мг 26,0 Стеаринова  кислота , мг 12,6 Стеарат магни  , мг 6,3 Ингредиенты смешивают по примеру 1 1 . Полученные в результате таблетки покрывают оксипропилметилцелл лозой дл  использовани  в качестве антибактериальной фармацевтической композиции дл  быстрого высвобождени .

Пример 14. Композици  в ви де капсулы.

Моногидрат гидрохлорида цефалек- сина, мг450

Повидон, мг 10 Стеарат магни , мг 5 Ингредиенты тщательно перемешива и полученной смесью заполн ют продоговатые желатиновые капс улы.

Моногидрат гидрохлорида цефалек- сина в форме кристаллов,  вл ющийс  предметом изобретени , используетс  в качестве активного при осмотическ . применении антибактериального агента в виде таблеток н капсул.

Такие фармацевтические композиции , содержащие от -10 до 98 вес.% активного ингредиента, например от 200 до мг активного ингреди

ента, могут быть применены дл  лечени  человека и профилактики бактериальных инфекций в одинарной или нескольких дозах в день,

Количество моногидрата гидрохлорида цефалексина, которое  вл етс  антибактериально эффективным, изме- :н етс  от I до мг/кг веса животного . Несмотр  на то, что моногидрат гидрохлорида цефалексина имеет профиль активности, весьма напоминающий профиль активности моногидрата цефалексина, первый  вл етс  бо лее предпочтительным, так как содержитс  в крови в более высоких концентраци х и действие его начинаетс  гораздо быстрее по сравнению с моногидратом цефалексина, что объ сн етс  высокой растворимостью гидрохлорида . Таким образом, соединение насто щего изобретени  обладает высокой зффективностью в виде таблеток с бы- стрьм высвобождением активного ингре диента.

Таблица 1

45

Примечание: - означает,

что показани  не были сн ты.

Claims (4)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ МОНОГИДРАТА ГИДРОХЛОРИДА ЦЕФАЛЕКСИНА, о т л и чага щ и й с я тем, что С, - -алканольный сольват кристаллического гидрохлорида цефалексина подвергают гидратированию.

2. Способ по п,1, отлича тощи й с я тем, что используют

С,-С₂~алканольный сольват кристаллического гидрохлорида цефалексина.

3. Способ попп.1 и2, отличающийся тем, что гидратирование осуществляют путем контакта сольвата с атмосферой с относительной влажностью 10 - 507.

4. Способ по пп,2 и 3, отличающийся тем, что используют этанольный сольват гидрохлорида цефалексина.

SU .,»1251807 >

СМ