FR2555990A1

FR2555990A1 - Derives de cephalosporine, leur procede de preparation et formulations pharmaceutiques a base de tels derives

Info

Publication number: FR2555990A1
Application number: FR8418042A
Authority: FR
Inventors: Gary Lowell Engel; Joseph Michael Indelicato; Harry Albert Rose; Lawrence Joseph Mcshane; Kuo Shang Yang
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1983-12-01
Filing date: 1984-11-27
Publication date: 1985-06-07
Also published as: IL73639A; ATA373284A; CY1505A; US4600773A; DE3443065C2; FI844631L; CH661732A5; IL73639A0; DK561284A; MY102966A; EP0143658A3; FI80274B; ZW19084A1; DE3443065A1; ES8602011A1; MX159670A; JPH0548234B2; SE464026B; DD229410A5; OA07876A

Abstract

LE PROCEDE DE PREPARATION DU MONOHYDRATE CRISTALLIN DU CHLORHYDRATE DE CEPHALEXINE CONSISTE A HYDRATER UN PRODUIT DE SOLVATATION CRISTALLIN D'UN ALCANOL EN C-C DU CHLORHYDRATE. APPLICATION AU TRAITEMENT DES INFECTIONS BACTERIENNES.

Description

-1-

Dérivés de céphalosporine, leur procédé de prépara-

tion et formulations pharmaceutiques à base de tels dérivés. La présente invention concerne de nouveaux dérivés de céphalosporine, plus particulièrement, un nouveau sel chlorhydrate cristallin du monohydrate de céphalexine, ainsi que leur préparation à partir de certains nouveaux

produits de solvatation d'alcanols cristallins.

Au cours des dix dernières années, on s'est vivement intéressé à l'élaboration de systèmes de distribution à libération contrôlée impliquant le concept d'une pompe osmotique élémentaire (voir, par exemple, Theeuwes,F., "Elementary Osmotic Pump", J.Pharm. Sci., volume 64, 1975, pages 1987-1991)et brevets des Etats-Unis d'Amérique No

3.845.770, 3.977.404, 4.008.719, 4.014.334, 4.016.880,

4.034.758, 4.036.227, 4.036.228, 4.096.238, 3.916.899,

4.111.203, 4.116.241, 4.160.020, 4.200.098 et 4.210.139.

Afin d'agir dans un tel système de distribution l'agent actif doit être suffisamment soluble dans l'eau et/ou les liquides du corps pour permettre l'établissement d'une pression osmotique différentielle suffisante pour assurer la libération du produit pharmaceutique à partir du dispositif. Cet agent doit également avoir une stabilité suffisante pour conserver son pouvoir pharmacologique tout

au long de la période de libération.

Bien que le monohydrate de céphalexine, c'est-

â-dire le monohydrate d'acide 7-(D-2-amino-2-phénylacétamido)

-3méthyl-3-céphem-4-carboxylique (voir brevets des Etats-

Unis d'Amérique No 3.665.656) se soit avéré être d'une

grande valeur pour l'humanité dans le traitement des infec-

tions bactériennes, son profil pharmacocinétique est tel qu'il est le plus efficace lorsqu'il est administré en utilisant une

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régime à dosages multiples. Dès lors, ce composé

semblerait être un candidat idéal pour 8tre incor-

poré dans un système osmotique à libération contr8-

lée du type décrit ci-dessus, si bien que la fré-

quence du dosage pourrait être réduite. Malheureusement, bien que le monohydrate de céphalexine soit idéalement approprié pour être formulé sous des formes de dosage classiques telles que des capsules et des comprimés, il ne se prête pas à une formulation comme ingrédient actif sous des formes de dosage pour lesquelles on adopte la technologie des pompes osmotiques, principalement par suite de son hydrosolubilité relativement faible et de la faible pression osmotique qui en résulte

dans ses solutions.

Les tentatives entreprises pour résoudre ce problème en formant le sel de sodium cristallin

du monohydrate ont échoué car, bien que la solubi-

lité de cette matière soit acceptable (552 mg/ml dans l'eau), elle se dégrade rapidement en solution,

étant stable pendant moins de 2 heures à la tempé-

rature ambiante.

En outre, les tentatives dans lesquelles on a adopté des procédés classiques pour préparer des sels chlorhydrates du monohydrate de céphalexine sous forme cristalline ont échoué totalement. (Dans ce contexte, il ne faut pas oublier que les dérivés

amorphes de céphalosporine sont généralement insta-

bles et que ce sont uniquement les formes cristalli-

nes de céphalexine qui ont une stabilité suffisante

pour être intéressantes dans des formulations phar-

maceutiques). Ce n'est qu'en raison d'une observa-

tion décrite ci-après et qu'en raison de l'élabora-

tion d'une nouvelle synthèse impliquant une transfor-

mation inhabituelle d'un réseau qu'il est devenu finalement possible de synthétiser le composé de l'invention, c'est-à-dire le monohydrate cristallin

du chlorhydrate de céphalexine.

Suivant la présente invention, on fournit le monohydrate cristallin du chlorhydrate de cépha- lexine.

Ce nouveau sel cristallin est inhabituelle-

ment soluble dans l'eau en formant une solution

aqueuse saturée contenant 766 mg par ml d'eau distil-

lée à 37 C. Le pH de cette solution est d'environ 0,5. Cette solution a une pression osmotique de 143 atmosphères et ce, contrairement au monohydrate de céphalexine qui a uniquement une solubilité de 12,6 mg par ml d'eau distillée, cette solution ayant

un pH de 3,2 et une pression osmotique de 1,5 atmos-

phère seulement.

De plus, la haute solubilité du monohydrate du chlorhydrate lui confère le pouvoir d'assurer de

hautes teneurs de céphalexine dans le sang immédia-

tement lors de l'administration en formulations phar-

maceutiques classiques telles que des comprimés et

des capsules.

Le nouveau sel cristallin de l'invention

possède les propriétés suivantes concernant la dif-

fraction des rayons X en poudre, ces proprié-

tés étant mesurées avec une chambre Debye-Scherrer de 114,6 mm en utilisant un tube à cible en cuivre & o filtration au nickel de 1,5418 A. Ecartement, d (A) Intensités relatives, I/I1

14,03 1,00

7,08 0,33

5,42 0,33

4,63 0,73

4,41 0,27

4,31 0,13

4,17 0,47

3,99 0,13

3,78 0,40

3,70 0,27

3,55 0,53

3,38 0,20

3,21 0,07

3,12 0,07

3,03 0,07

2,85 0,13

2,73 0,03

2,65 0,03

2,59 0,03

2,53 0,13

2,37 0,20

2,29 0,13

2,18 0,03

2,14 0,03

1,996 0,13

1,959 0,07

Comme on l'a indiqué précédemment, de façon

étonnante, on a découvert que le monohydrate cris-

tallin du chlorhydrate de céphalexine pouvait dériver des produits de solvatation cristallins correspondants

de chlorhydrates d'alcanols en C 1-C4.

La Demanderesse a préparé le nouveau produit de solvatation d'éthanol cristallin du chlorhydrate

de céphalexine et elle a été surprise par son insta-

bilité. Elle a découvert que, dans certaines condi-

tions d'humidité relative, il se produisait une trans-

formation des plus exceptionnelles. C'est ainsi que, dans ces conditions, les molécules d'eau ont déplacé les molécules d'éthanol du réseau cristallin, formant

ainsi le monohydrate de l'invention. Selon une carac-

téristique intéressante, quoique semblables, les dia-

grammes de diffraction des rayons X en poudre des deux produits de solvatation n'étaient pas identiques

si bien qu'après le déplacement, il y avait une trans-

position moléculaire de l'ossature du réseau.

Des études complémentaires ont révélé que ce meme déplacement se produisait dans une mesure

plus forte ou moindre avec tous les produits de solva-

tation cristallins d'alcanols en C1-C4.

Suivant un deuxième aspect de l'invention, on prévoit un procédé de préparation de monohydrate cristallin du chilorhydrate de céphalexine, ce procédé

consistant à hydrater un produit de solvatation cris-

tallin d'alcanols en C1-C4 du chlorhydrate de cépha-

lexine. De préférence, on effectue l'hydratation en exposant le produit de solvatation à une atmosphère, 2 spécifiquement l'air, ayant une teneur en humidité relative d'environ 10 à environ 50%. Des températures d'environ 10 à environ 50 C assurent des vitesses de transformation satisfaisantes. En règle générale, plus la température est élevée, plus la teneur en

humidité relative doit etre faible.

L'hydratation du produit de solvatation d'alcanol est des plus aisées avec les produits de solvatation du méthanol et de l'éthanol. En fait, il est beaucoup plus difficile d'amener l'hydratation des produits de solvatation du propanol et du butanol

2555990;

à son terme.

On peut préparer les produits de solvata-

tion cristallins d'alcanols de l'invention en ajou-

tant un excès de chlorure d'hydrogène ou d'acide chlorhydrique à une suspension alcanoique du mono- hydrate de céphalexine. Lors de la préparation des produits de solvatation d'alcanols en Ci-C2, il est préférable d'utiliser du chlorure d'hydrogène anhydre, c'est-à-dire gazeux, au cours de la formation du produit de solvatation d'alcanol. D'autre part, les

produits de solvatation d'alcanols en C3C4 sont for-

més, de préférence, en utilisant de l'acide chlorhy-

drique aqueux.

Spécifiquement, le produit de solvatation d'alcanol du chlorhydrate de céphalexine se sépare

de la solution par cristallisation. La cristallisa-

tion peut être facilitée par refroidissement, des températures de cristallisation préférées étant de

à 250C, mieux encore, de 20 à 220C, ou par l'addi-

tion d'un anti-solvant tel qu'un solvant hydrocarboné, par exemple, l'hexane. L'ensemencement avec des

cristaux del'alcanolate ou du monohydrate du chlorhy-

drate peut également faciliter le processus de cris-

tallisation. Les produits de solvatation cristallins d'alcanols du chlorhydrate de céphalexine sont de nouvelles compositions et ils constituent un aspect

de l'invention.

Bien que les produits intermédiaires de solvatation cristallins d'alcanols du chlorhydrate de céphalexine suivant l'invention soient relativement stables dans des conditions anhydres, s'ils sont exposés à une atmosphère ayant une teneur en humidité

relative supérieure à environ 10%, le produit de solva-

tation devient instable et se transforme en monohydrate

polymorphe de l'invention.

La vitesse de transformation varie suivant

la granularité des particules du produit de solvata-

tion, la teneur en humidité relative à laquelle il est exposé,et la température ambiante. Si le produit

intermédiaire de solvatation est soumis à une atmos-

phère ayant une forte teneur en humidité relative, la matière ne forme pas la structure cristalline du monohydrate que l'on obtient suivant la présente

invention, mais elle devient plutôt une masse amorphe.

Dans une forme de réalisation préférée, on expose le produit de solvatation du chlorhydrate d'éthanol à de l'air ayant une teneur en humidité relative d'environ 20 à environ 45%, à une température se situant entre environ 20 et environ 50 0C. Dans de telles conditions, la transformation sous la forme

cristalline du monohydrate du chlorhydrate de l'inven-

tion est pratiquement achevée après une période d'en-

viron 1 à environ 15 jours.

La forme cristalline du monohydrate de chlor-

hydrate de céphalexine de l'invention est utile comme agent antibactérien actif par voie orale et elle est particulièrement bien appropriée pour être transformée en formulations à libération prolongée comme décrit précédemment,ou sous des formes de dosage classiques telles que des comprimés ou des capsules. C'est ainsi que le composé peut être mélangé avec des excipients et des supports classiques tels que le sucrose, la polyvinylpyrrolidone, l'acide stéarique, l'amidon et analogues et il peut être ensuite mis en capsules ou éventuellement la formulation peut être transformée en comrpsims. Une forme de réalisation préférée est un comprimé adapté pour la chimiothérapie humaine et assurant une libération pratiquement immédiate

de 1 'ingrédient actif dans le système biologique.

De telles formulations pharmaceutiques contiendront environ 10 à environ 98% en poids de

l'ingrédient actif, par exemple, environ 200 à en-

viron 1.200 mg de l'ingrédient actif et elles seront administrées à un sujet humain à raison d'une ou plu-

sieurs doses quotidiennes pour le contrôle et la pré-

vention des infections bactériennes. En outre, on peut mélanger le composé avec des polymères formés à partir de matières polymérisables telles que les esters méthacrylates, les glycols, les hydroxy-acides tels que l'acide lactique et analogues, le mélange

formé étant moulé en comprimés ou analogues.

Bien que la forme cristalline du monohydrate du chlorhydrate de céphalexine puisse être formulée pour une administration par voie orale en adoptant la technologie classique de formation de capsules et de comprimés, comme décrit ci-dessus, elle est idéalement appropriée pour être formulée sous une forme de dosage à libération contrôlée, en particulier,

en adoptant la technologie osmotique pour la distribu-

tion du médicament à vitesse contrôlée. Pour un com-

posé approprié pour une distribution à l'intervention

d'une pompe osmotique, ce composé doit être suffisam-

ment soluble dans l'eau ou dans un liquide semblable

pour être solubilisé au cours d'un laps de temps suf-

fisamment long pour assurer une distribution continue

au cours d'une période désirée à des vitesses pharma-

cologiquement efficaces, tout en étant suffisamment

stable lorsqu'il est en solution pour rester thérapeu-

tiquement efficace au cours de toute la période d'ad-

ministration. Le composé de la présente invention répond exceptionnellement à ces conditions relatives

à la solubilité, à la pression osmotique et à la sta-

bilité. La quantité du monohydrate de chlorhydrate

de céphalexine présent dans le dispositif de distri-

bution osmotique n'est pas critique, mais elle est spécifiquement une quantité égale ou supérieure à celle nécessaire pour le fonctionnement osmotique

du dispositif au cours de la période désirée de libé-

ration du médicament de telle sorte que la teneur thérapeutique désirée de l'ingrédient actif soit

obtenue pendant la période désirée.

De plus, la structure cristalline du mono-

hydrate de chlorhydrate de céphalexine de la présente invention peut être aisément obtenue en un état de pureté pharmaceutiquement acceptable du fait que la

teneur en alcanol en C1-C2 constituant un agent con-

taminant peut être réduite en dessous de 2% en poids, normalement, en dessous de 1% en poids. En conséquence,

le nouveau monohydrate polymorphe de la présente inven-

tion existe normalement en un état de pureté pharmaceu-

tiquement acceptable supérieur à 98% en poids, de

préférence et spécifiquement, supérieur à 99% en poids.

Suivant un autre aspect de l'invention, on prévoit une formulation pharmaceutique comprenant, comme ingrédient actif, le monohydrate cristallin du chlorhydrate de céphalexine en association avec

un ou plusieurs supports ou excipients pharmaceutique-

ment acceptables pour cet ingrédient.

La quantité du monohydrate du chlorhydrate

de cèphalexine qui est efficace du point de vue anti-

bactérien, se situe entre environ 1 et environ 30 mg/kg du poids du corps de l'animal. Bien que le monohydrate du chlorhydrate de céphalexine présente

un profil d'activité très semblable à celui du mono-

hydrate de céphalexine, il est probable qu'avec le

monohydrate du chlorhydrate de céphalexine, on attein-

u5 dra des teneurs plus élevées dans le sang et un début

d'action plus rapide qu'avec le monohydrate de cépha-

lexine habituellement disponible dans le commerce et ce, par suite de sa solubilité exceptionnellement plus grande. Dès lors, le composé de l'invention possède un grand pouvoir en tant que composition en

comprimés à libération immédiate.

L'invention sera à présent illustrée plus en détail en se référant aux exemples non limitatifs ci-après. Exemple 1 Produit de solvatation d'éthanol du chlorhydrate de céphalexine. On a mis du monohydrate de céphalexine

(100 g) en suspension dans 300 ml d'éthanol absolu.

On a agité la suspension à 25 C tout en y faisant barboter du chlorure d'hydrogène jusqu'à ce que toutes les particules soient en solution. On a agité le mélange réactionnel à 25 C pendant 2 heures, puis on l'a refroidi à 0 C et on l'a agité pendant 2 heures supplémentaires. On a recueilli le produit cristallin par filtration et on l'a lavé avec 200 ml d'un mélange 1:1 (volume/volume) d'éthanol et d'acétate d'éthyle, puis avec 200 ml d'acétate d'éthyle. On a identifié le produit comme produit de solvatation d'éthanol

du chlorhydrate de céphalexine. Rendement: 53 g.

Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20): 1,2 (t, 3H); J2,02 (s, 1H); 63,23 (q, 2H); 63,65 (q, 2H); f15,0 (d, 1H); ,3 (s, 1H); J 5,61 (d, 1H);

J7,59 (s, 5H).

On a effectué la diffraction des rayons X en poudre avec un diffractomètre ayant un tube à O cible en cuivre à filtration au nickel de-1,5405 A. Ecartement, Intensités relatives d(A) I/I1

14,48 1,00

,04 0,005

9,16 0,01

8,58 0,02

7,34 0,095

6,10 0,055

,75 0,05

,48 0,175

,08 0,01

4,62 0,035

4,32 0,035

4,02 0,025

3,97 0,025

3,78 0,01

3,72 0,035

3,68 0,06

3,43 0,01

3,36 0,06

3,16 0,035

3,04 0,035

2,74 0,01

2,54 0,01

2,52 0,025

2,45 0,01

2,42 0,015

Exemple 2

Monohydrate du chlorhydrate de côphalexine.

A une suspension agitée de 45 kg de mono-

hydrate de céphalexine dans 168 litres d'éthanol absolu, on a ajouté, par portionret pendant 30 minutes, 5,7 kg

2555990.

de chlorure d'hydrogène. On a agité le mélange réactionnel à 25 C pendant 30 minutes, puis on l'a refroidi à 10 C et on l'a agité pendant 2 heures supplémentaires. Par filtration, on a recueilli le précipité cristallin qui s'est formé et on l'a lavé avec 24 litres d'un mélange 1:1 (volume/volume)

d'éthanol et d'hexane et enfin, avec 22 litres d'he-

xane. Le spectre de résonance magnétique nucléaire a révélé que le gâteau de filtre était le produit

de solvatation d'éthanol du chlorhydrate de cépha-

lexine (spectre de résonance magnétique nucléaire

compatible avec celui mentionné à l'exemple 1).

Analyse élémentaire calculée pour le produit de solvatation d'éthanol:

C16H17N304S HC1.CH3CH2OH

Théorie: C 50,29; H 5,63; N 9,77; S 7,46; Cl 8,25

Trouvé: C 50,03; H 5,45; N 9,84; S 7,35; C1 8,37.

On a exposé le gâteau de filtre du produit

de solvatation d'éthanol ci-dessus pendant deux semai-

nes à une atmosphère d'air ayant une teneur en humi-

dité relative d'environ 35% à une température d'environ

-30 C pour obtenir 31,76 kg du monohydrate du chlor-

hydrate de céphalexine.

Spectre de résonance magnétique nucléaire (D20): J 2,06 (s, 3H) J3,30 (q, 2H) ú'5,0 (d, 1H) J5,32 (s, 1H) ,68 (d, 1H)

ú7,61 (s, 5H).

Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr): 3290 cm-1

1710

Analyse de l'eau suivant Karl Fischer: 4,48% (n = 4), compatible avec la présence d'environ 1 mole d'eau.

L'éthanol résiduel déterminé était de 0,68%.

Analyse élémentaire calculée pour le mono-

hydrate du chlorhydrate de céphalexine: 16H17N304S-HCl.H20 Théorie: C 47, 82; H 5,02; N 10,46; S 7,98;

Cl 8,82.

* Trouvé: C 48,03; H 4,82; N 10,27; S 7,87;

Cl 8,90.

L'analyse thermique différentielle a démon-

tré que le composé présentait une large endothermicité à 109 C, ce qui semble indiquer une perte des matières volatiles, ainsi qu'une nette exothermicité à 202 C,

ce qui semble indiquer la décomposition du composé.

Une analyse thermique gravimétrique a révélé une perte de poids commençant à 63 C, ce qui a entraîné une perte de poids de 5,7% à 135 C. A 150 C, une autre perte de poids a commencé et s'est poursuivie tout au long de la décomposition. Le composé a présenté un diagramme de diffraction des rayons X en poudre compatible avec celui mentionné ci- dessus pour le

monohydrate du chlorhydrate de céphalexine.

Exemple 3

On a étudié l'effet de l'humidité sur la vitesse du changement du produit de solvatation

$0 d'éthanol du chlorhydrate de céphalexine en mono-

hydrate du chlorhydrate de céphalexine par diffrac-

tion des rayons X dans des échantillons du produit de solvatation d'éthanol après conservation à 25 C dans des chambres ayant des teneurs différentes en

humidité relative. On a suivi le changement du pro-

duit de solvatation d'éthanol en monohydrate en observant la disparition d'un maximum de rayons X O ayant une valeur d d'environ 7,34 A. Les résultats de cette étude sont donnés dans le tableau I.

TABLEAU I

o

Disparition du maximum de rayons X à 7,34 A en fonc-

tion du temps avec des teneurs différentes en humidité

à 25 C

Durée Humidité relative (%)

0 20 32 44

O heure 19 unités 19 unités 19 unités 19 unités 24 heures 18 10 7 2 48 heures 17 8 5 1

72 heures - 6 4 -

144 heures - 4 2 0

260 heures - 2 1 -

888 heures - 1 0 -

_ Remarque: le signe "-" signifie que l'on n'a relevé

aucune lecture.

Un échantillon du produit de solvatation d'éthanol maintenu à une teneur en humidité relative

de 70% s'est totalement dissous dans les 24 heures.

Exemple 4

Stabilité du monohydrate du chlorhydrate de céphalexine.

On a analysé un échantillon du monohydrate du chlorhydrate de céphalexine de l'exemple 2 par chromatographie liquide sous haute pression et on a constaté qu'il contenait 84,6% de céphalexine (ce qui équivaut à une pureté d'environ 99,2% pour le monohydrate du chlorhydrate de céphalexine, le reste

étant constitué pratiquement entièrement d'éthanol).

On a conservé des échantillons de cette matière à !5 différentes températures pendant un laps de temps

prolongé. On a titré périodiquement les échantil-

lons par chromatographie liquide sous haute pres-

sion et suivant la méthode de Karl Fischer. Les résultats de l'étude sont donnés dans le tableau II ci-apteès.

TABLEAU II

Stabilité du monohydrate du chlorhydrate de céphalexine en vrac Moment du 5 C* 25oC | 40oC 50 C titrage Chroma- Karl Total Chroma- Karl Total Chroma- Karl Total Chroma- Karl Total togra- Fischer togra- Fischer tograFischer togra- Fischer p piep| phie phiephie Iliquide lliquide liquide liquide isous sous sous sous haute haute haute haute 1 1 preprs-as

pres- prs- pres- pres-

sion + sion + sion + sion + Initial 84,01 5,58 89,59 84,01 5,58 89,59 84, 01 5,58 89,59 84,01 5,58 89,59 1,5 mois 81,42 6,28 87,70 84,01 5,66 89,67 84,46 5,47 89,93 85,06 5,50 90,56 3 mois 80,34 5,25 85;59 84,42 4,81 89, 23' 83,74 4,70 88,44 84,41 4,63 89,04 6 mois 78,86 5,60 87,40 86,52 4,23 90,751 86,45 4,14 90,59 86,34 4,38 90,72 9 mois 80,95 6,20 87,15 84,10 5, 28 84,38 83,82 5,11 88,93 83,16 5,19 88,35 12 mois 177,77 9,07 86,841 83, 33 6,97 90,301 84,66 4,81 89,471 83,83 4,71 88,54 * On a placé cet échantillon dans un récipient en matière plastique perméable à l'humidité et on l'a conservé dans un réfrigérateur dans lequel l'atmosphère était très humide. On pense que cette exposition constante à une forte teneur en humidité a contribué à la décomposition

observée et à l'accroissement de la teneur en eau.

+ En termes de céphalexine anhydre.

Ln o no go

Exemple 5

Produit de solvatation de méthanol du chlorhydrate

de céphalexine.

On a refroidi du méthanol anhydre (100 ml) à 5 C et on l'a traité avec du chlorure d'hydrogène gazeux (8 g). Ensuite, on a ajouté du monohydrate de céphalexine (35,2 g) & la température ambiante. Le monohydrate de céphalexine s'est dissous puis (dans les 15 minutes), il s'est formé une bouillie épaisse

du composé sous rubrique. Rendement: 18 g.

On donne ci-après le diagramme de diffrac-

tion des rayons X de cette matière, obtenu en présence de la liqueur mère, avec une chambre Debye-Scherrer de 114,6 mm en utilisant un tube à cible en cuivre O à filtration au nickel de 1,5418 A dans un tube

capillaire en verre scellé.

Ecartement, Intensités relatives, O d(A) I/Il

13,97 1,00

7,10 0,49

6,50 0,01

6,08 0,01

,65 0,15

,40 0,40

4,69 0,43

4,51 0,03

4,38 0,03

4,23 0,50

4,04 0,03

3,78 0,66

3,61 0,44

3,48 0,29

3,41 0,18

3,27 0,04

3r5 3,07 0,12 Ecartement, Intensités relatives, o d(A) I/I1

2,93 0,06

2,86 0,18

2,74 0,03

2,61 0,06

2,56 0,13

2,42 0,10 b

2,31 0,13

2,22 0,06

2,15 0,04

2,05 0,07

1,992 0,01

1,946 0,03

1,885 0,06 b

1,790 0,01

1,748 0,03

1,708 0,01

Exemple 6

Monohydrate du chlorhydrate de céphalexine.

On a dissous du chlorure d'hydrogène gazeux

(7 g) dans du méthanol (100 ml) à la température am-

biante. Le méthanol était anhydre (l'analyse suivant

Karl Fischer a révélé moins de 0,12% en poids d'eau).

Ensuite, au mélange réactionnel, on a ajouté du mono-

hydrate de céphalexine (35,2 g) sous forme solide.

Il s'est produit une dissolution. La cristallisation du produit de solvatation de méthanol du chlorhydrate de céphalexine a eu lieu à peu près 15 minutes après l'ensemencement avec le monohydrate du chlorhydrate

de céphalexine. La chaleur de cristallisation a pro-

voqué une élévation de la température de 22 à 30 C.

Après 3 heures à la température ambiante, on a séparé le produit par filtration, puis on l'a lavé avec du

méthanol froid. Les études par le spectre de réso-

2555990:

nance magnétique nucléaire ont révélé la formation

initiale du produit de solvatation de méthanol.

On a exposé le produit de solvatation de méthanol préparé ci-dessus pendant 3 jours à une atmosphère d'air ayant une teneur en humidité relative d'environ 35% et & une température de 28 C pour

obtenir 18,1 g du monohydrate cristallin du chlorhy-

drate de céphalexine ayant un spectre de résonance magnétique nucléaire et un spectre d'absorption des rayons infrarouges identiques à ceux du produit de l'exemple 2. t

Exemple 7

Isopropanolate du chlorhydrate de céphalexine.

On a formé une bouillie du produit de di-

solvatation du diméthylformamide de céphalexine (300 g) dans de l'isopropanol (2,215 1) et on a

refroidi à 13 C. Au mélange réactionnel, à une tem-

pérature comprise entre 13 et 170C, on a ajouté rapi-

dement goutte à goutte de l'acide chlorhydrique con-

centré (190 ml). Au terme de l'addition, il s'est formé une solution jaune. On a chauffé cette solution à 200C et on l'a agitée lentement. Le produit de

solvatation d'isopropanol du chlorhydrate de cépha-

lexine s'est séparé par cristallisation sous forme

d'une bouillie épaisse que l'on a agitée à la tempé-

rature ambiante pendant 2 heures, puis on a effectué un traitement avec de l'hexane, on a ajouté 200 ml d'isopropanol et ensuite, on a agité pendant 3 heures supplémentaires à la température ambiante, on a refroidi, puis on a filtré. On a ensuite lavé le produit avec un mélange 1:1 (en volume) d'isopropanol

et d'hexane (2 x 100 ml). Rendement: 254,1 g.

On donnera ci-après le diagramme de diffrac-

tion des rayons X obtenu pour cette matière (mesure effectuée avec une chambre Debye-Scherrer en utilisant

255599 O

un tube à cible en cuivre à filtration au nickel o de 1,5418 A): Intensités relatives d(A) I/I1

14,61 1,00

7,44 0,17

6,15 0,06

,70 0,27b

4,68 0,30

4,40 0,12

4,29 0,12

4,10 0,09

3,97 0,06

3,83 0,33

3,69 0,12

3,53 0,09

3,43 0,18

3,25 0,06

3,04 0,09

2,96 0,02

2,80 0,08

2,69 0,03

2,56 0,09

2,50 0,02

2,43 0,02

2,35 0,02

2,27 0,08

2,21 0,03

2,13 0,02

2,05 0,03

Exemple 8

Monohydrate du chlorhydrate de céphalexine. On a chargé le produit isopropanolate (35 g) de l'exemple 7 dans un

sécheur à lit fluide vendu sous le nom-commercial "Lab-Line" et on l'a laissé s'humidifier à des températures comprises entre

24 et 27 C. Après 18,5 heures, des études du pro-

duit final par le spectre de résonance magnétique

nucléaire ont révélé qu'environ 54% de l'isopropa-

nolate de départ avaient été transformés en mono-

hydrate de chlorhydrate cristallin.

Exemple 9

Produit de solvatation de n-propanol du chlorhydrate

de céphalexine.

On a formé une bouillie du monohydrate de céphalexine (35,2 g) dans du npropanol anhydre (150 ml), on a refroidi à environ 10 C et on a procédé à un traitement avec du chlorure d'hydrogène gazeux (6,1 g). On a ensemencé la solution ainsi formée avec le produit de solvatation d'isopropanolate formé

à l'exemple 7. On a ajouté une quantité supplémen-

taire de n-propanol (50 ml) et on a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 heures supplémentaires, après quoi le produit de solvatation de n-propanol désiré s'est séparé par cristallisation sous forme d'une bouillie. Ensuite, on a refroidi la bouillie pendant 2 heures et on a isolé le composé sous rubrique (rendement: 39,1 g). Le spectre de résonance magnétique nucléaire a révélé que la matière

était le produit de solvatation du n-propanolate.

On donnera ci-après le diagramme de diffraction des rayons X de cette matière (mesure effectuée pour le n-propanolate tout comme pour le méthanolate) o d(A) I/I 3Cn 14,92 1,00

7,58 0,41

6,27 0,06

,96 0913

,57 0,34

> -4,65 0,59

d(A) I/i1

4,38 0,41

4,23 0,44

4,06 0,41

3,78 0,59

3,66 0,06

3,-50 0,13

3,46 0,22

3,41 0,16

3,23 0,06

3,08 0,11

2,96 0,03

2,81 0,03

2,76 0,05

2,67 0,02

2,60 0,06

2,53 0,06

2,47 0,03

2,37 0,03

2,33 0,03

2,25 0,02

2,18 0,11

2,03 0,02

1,986 0,03

1,904 0,05

1,882 0,03

1,820 0,02

1,777 0,02

1,735 0,02

Exemple 10

Monohydrate du chlorhydrate de céphalexine.

On a laissé sécher le produit de l'exemple

9 à l'air à 30-35 C sous une humidité relative d'en-

viron 35%. Après 15 jours, les études par le spectre de résonance magnétique nucléaire ont révélé qu'environ

2S55990

73% du produit de solvatation du n-propanolate ont

été transformés en composé monohydrate sous rubri-

que.

Exemple Il

Comprimé pour produit à libération immédiate. Ingrédients Quantité Monohydrate du chlorhydrate de céphalexine de l'exemple 2 (850 mcg de céphalexine/mg) 617,7 mg Povidone 12,6 mg Carboxyméthyl-cellulose de sodium (réticulée) 26,0 mg Acide stéarique 12,6 mg Stéarate de magnésium 6,3 mg

On a transformé le monohydrate du chlorhy-

drate de céphalexine en granulés avec de la povidone dans du dichlorométhane. Après séchage et calibrage, on a mélangé uniformément les granulés avec les

autres ingrédients et on a comprimé le mélange obtenu.

Exemple 12 Formulation pour comprimés Ingrédients Quantité Monohydrate du chlorhydrate de céphalexine (exemple 2) 617,7 mg Povidone 12,6 mg "Emcosoy" (marque commerciale déposée) (excipient dérivé de graines de soya dégraissées "Edward Mendell Co., Inc.;') 26,0 mg Acide stéarique 12, 6 mg Stéarate de magnésium 6,3 mg On a melangé les ingrédients ci-dessus c1mme décrit à liexemple 1l et on en a formé des compri$lIîs.

2555990-

Exemple 13

Ingrédients Quantité Monohydrate du chlorhydrate de céphalexine (exemple 2) 617,7 mg Povidone 12,6 mg Amidon 26,0 mg Acide stéarique 12,6 mg Stéarate de magnésium 6,3 mg On a mélangé les ingrédients par le procédé décrit à l'exemple 11. On a enrobé les comprimés obtenus avec de l'hydroxypropyl-méthyl-cellulose en vue de les utiliser comme formulation pharmaceutique

antibactérienne à libération immédiate.

Exemple 14

Formulation pour capsules Ingrédients Quantité Monohydrate du chlorhydrate de céphalexine 450 mg Povidone 10 mg Stéarate de magnésium 5 mg On a mélangé uniformément les ingrédients

et on les a placés dans une capsule de gélatine al-

longée (gélule).

Claims

REVENDICATIONS

1. Monohydrate cristallin du chlorhydrate

de céphalexine.

2. Formulation pharmaceutique comprenant, comme ingrédient actif, le monohydrate cristallin du chlorhydrate de céphalexine en association avec

un ou plusieurs excipients ou supports pharmaceuti-

quement acceptables pour cet ingrédient.

3. Procédé de préparation du monohydrate cristallin du chlorhydrate de céphalexine, ce procédé

consistant à hydrater un produit de solvatation cris-

tallin d'un alcanol en C1-C4 du chlorhydrate.

4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que le produit de solvatation cristallin d'un alcanol en C1-C2 du chlorhydrate est hydraté.

5. Procédé suivant la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce qu'on effectue l'hydratation en exposant le produit de solvatation à une atmosphère ayant une teneur en humidité relative d'environ 10

à environ 50%.

6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que le produit de solvatation est

le produit de solvatation de l'éthanol.

7. Monohydrate cristallin de céphalexine, préparé par un procédé suivant l'une quelconque des

revendications 3 à 6.

8. Produit de solvatation cristallin d'un

alcanol en C1-C4 du chlorhydrate de céphalexine.

à

9. Produit de solvatation cristallin

d'éthanol du chlorhydrate de céphalexine.