Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

SK15742003A3 - Farmaceutická kompozícia zahrnujúca adsorbát amorfného liečiva - Google Patents

Farmaceutická kompozícia zahrnujúca adsorbát amorfného liečiva Download PDF

Info

Publication number
SK15742003A3
SK15742003A3 SK1574-2003A SK15742003A SK15742003A3 SK 15742003 A3 SK15742003 A3 SK 15742003A3 SK 15742003 A SK15742003 A SK 15742003A SK 15742003 A3 SK15742003 A3 SK 15742003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
phenyl
carbon atoms
amino
drug
Prior art date
Application number
SK1574-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Christian Babcock
Dwayne Thomas Friesen
Ravi Mysore Shanker
Daniel Tod Smithey
Ralph Tadday
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23158346&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK15742003(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of SK15742003A3 publication Critical patent/SK15742003A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)

Description

Predložený vynález sa týka farmaceutických kompozícií zahrňujúcich liečivo s nízkou rozpustnosťou a podkladový materiál s veľkým merným povrchom, pričom toto liečivo a uvedený podkladový materiál sú spolu skombinované tak, že spolu tvoria adsorbát.
Doterajší stav techniky
Liečivá s nízkou rozpustnosťou často vykazujú veľmi nízku biologickú dostupnosť alebo nepravidelnú absorpciu, pričom stupeň nepravidelnosti absorpcie je ovplyvnený faktormi, ako je veľkosť dávky, stav výživy pacienta a použitá forma liečiva. Zvýšenie biologickej dostupnosti liečiv s nízkou rozpustnosťou je predmetom mnohých výskumných programov. Zvýšenie biologickej dostupnosti je založené na zvýšení koncentrácie daného liečiva v roztoku za účelom zlepšenia jeho absorpcie.
Je všeobecne známe, že amorfná forma liečiva s nízkou rozpustnosťou, ktoré môže existovať buď v kryštalickej alebo amorfnej forme, môže dočasne zaistiť vyššiu koncentráciu daného liečiva vo vode v porovnaní s rovnovážnou koncentráciou získanou pri rozpustení liečiva v prostredí použitia. Takéto amorfné formy môžu pozostávať zo samotného liečiva, disperzie daného liečiva v matrixovom materiáli alebo z liečiva adsorbovaného na podkladový materiál. Predpokladá sa, že takéto amorfné formy daného liečiva sa môžu rozpúšťať rýchlejšie ako zodpovedajúca kryštalická forma, pričom sa často rozpúšťajú rýchlejšie ako sa liečivo môže vyzrážať z roztoku. Výsledkom tohto javu je, že amorfná forma môže dočasne zaistiť vyššiu ako rovnovážnu koncentráciu daného liečiva.
242/B
Hoci uvedené amorfné formy môžu vykazovať na začiatku rozpúšťania vyššiu koncentráciu liečiva v prostredí použitia, je táto zvýšená koncentrácia často len krátkodobá. V bežnom prípade sa počiatočná zvýšená koncentrácia liečiva rýchlo mení na nižšiu rovnovážnu koncentráciu daného liečiva.
Jedným z problémov pri použití amorfnej formy liečiva je skutočnosť, že pevné liečivo nemusí byť fyzikálne stále v amorfnej forme. Veľmi často má kryštalická forma liečiva nižšiu voľnú energiu, takže s časom má daná amorfná forma sklon ku kryštalizácii. Rýchlosť kryštalizácie je možné ovplyvniť podmienkami skladovania, ako je teplota a relatívna vlhkosť, a ďalej voľbou zložiek danej kompozície.
V publikácii D. Monkhousa a kol., Use of Adsorbents in Enhancement of Drug Dissolution I, J. Pharm. Sciences, 1972, 61, 9, 1430, je opísané vytváranie adsorbentov, ktoré zahrňuje zmiešanie liečiva a vo vode nerozpustného adsorbentu, ako je mikronizovaný oxid kremičitý alebo kyselina kremičitá, pridanie organického rozpúšťadla v množstve, ktoré stačí na rozpustenie liečiva a následné odparenie rozpúšťadla pomocou prúdu filtrovaného vzduchu. Autori publikácie uvádzajú, že takto sa dosiahlo zvýšenie rýchlosti rozpúšťania liečiva.
V patente Spojených štátov amerických číslo US 4,772,627 (Matsui a kol.) je opísaná mletá zmes kryštalického liečiva s veľmi nízkou rozpustnosťou a adsorbentu. Uvedená zmes liečiva a adsorbentu sa melie za účelom získania amorfného liečiva. V patente sa uvádza, že týmto spôsobom je možné dosiahnuť vyššiu rozpustnosť liečiva, ako i vyššiu absorpciu liečiva.
V patente Spojených štátov amerických číslo US 4,711,774 (Denick, Jr. a kol.) je opísaný adsorbát liečiva a komplexného kremičitanu hlinitohorečnatého. Uvedené liečivo sa rozpustí v rozpúšťadle, pridá sa ku kremičitanu hlinitohorečnatému a vzniknutá zmes sa následne usuší. Získaný adsorbát sa používa na maskovanie chuti horkých liečiv.
242/B
V patente Spojených štátov amerických číslo US 5,449,521 (Lovrecich) je opísané amorfné liečivo, ako je naadsorbované na povrch podkladového materiálu. Uvedeným podkladovým materiálom môžu byť sieťované polyméry, lineárne polyméry, vo vode rozpustné komplexotvorné činidlá a porézne anorganické materiály. Liečivo a podkladový materiál sa spoločne melú v mlyne, ktorého mlecia komora je nasýtená parami jedného alebo viacerých rozpúšťadiel schopných rozpustiť dané liečivo. Vzniknutý produkt sa suší a preosieva. Získané kompozície majú údajne nižšie skupenské teplo topenia, nižšiu teplotu topenia, rýchlejšie sa rozpúšťajú a majú rýchlejšiu kínetiku rozpúšťania.
V súlade s vyššie uvedeným existuje stále požiadavka na kompozíciu zahrňujúcu amorfnú formu liečiva, ktorá je fyzikálne stabilná za bežných skladovacích podmienok a ktorá môže zvýšiť biologickú dostupnosť málo rozpustných liečiv. Tieto a ďalšie potreby, ktoré sú odborníkovi v danej oblasti techniky zrejmé, uspokojuje predložený vynález, ktorý je opísaný v ďalšom texte.
Podstata vynálezu
Vyššie opísané nevýhody doterajšieho stavu techniky sú prekonané prvým aspektom predloženého vynálezu, ktorým sú farmaceutické kompozície zahrňujúce pevný adsorbát, v ktorom je liečivo s nízkou rozpustnosťou adsorbované na podkladový materiál, ktorého merný povrch je aspoň 20 m2/gram, pričom aspoň väčšia časť uvedeného liečiva v uvedenom adsorbáte je amorfná a uvedený adsorbát zaisťuje vyššiu koncentráciu uvedeného liečiva v prostredí použitia v porovnaní s porovnávacou kompozíciou získanou pomalým odparovaním, ktorá zahrňuje uvedené liečivo a uvedený podkladový materiál, avšak ktorá je vytvorená odparením rozpúšťadla zo suspenzie uvedeného liečiva v rozpúšťadle, v ktorom je suspendovaný uvedený podkladový materiál, pričom odparovanie uvedeného rozpúšťadla za účelom vytvorenia uvedenej porovnávacej kompozície sa vykonáva po dobu aspoň 30 minút.
242/B
Ďalším aspektom predloženého vynálezu sú farmaceutické kompozície zahrňujúce pevný adsorbát, v ktorom je liečivo s nízkou rozpustnosťou adsorbované na podkladový materiál, ktorého merný povrch je aspoň 20 m2/gram, pričom aspoň väčšia časť uvedeného liečiva v uvedenom adsorbáte je amorfná; a polymér na zvýšenie koncentrácie.
V jednom z výhodných uskutočnení tohto vynálezu uvedený adsorbát zaisťuje vyššiu koncentráciu uvedeného liečiva v prostredí použitia v porovnaní s porovnávacou kompozíciou získanou pomalým odparovaním, ktorá zahrňuje uvedené liečivo a uvedený podkladový materiál, avšak ktorá je vytvorená odparením rozpúšťadla zo suspenzie uvedeného liečiva v rozpúšťadle, v ktorom je suspendovaný uvedený podkladový materiál, pričom odparovanie uvedeného rozpúšťadla za účelom vytvorenia uvedenej porovnávacej kompozície sa vykonáva po dobu aspoň 30 minút.
V ďalšom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu je uvedený adsorbát fyzikálne stabilnejší ako uvedená porovnávacia kompozícia získaná pomalým odparovaním.
V ďalšom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu má liečivo v uvedenom adsorbáte teplotu skleného prechodu, ktorá sa podstatne odlišuje od teploty skleného prechodu samotného uvedeného liečiva v amorfnej forme, ktoré nie je adsorbované na uvedený podkladový materiál.
V ďalšom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu tvorí uvedené liečivo vrstvu molekúl liečiva adsorbovaných na povrch uvedeného podkladového materiálu, pričom hrúbka tejto vrstvy nie je väčšia ako trojnásobok priemeru uvedeného liečiva.
V ďalšom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu je uvedené liečivo adsorbované na povrch uvedeného podkladového materiálu v podstate vo forme monovrstvy.
V ďalšom výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu má liečivo v uvedenom adsorbáte zlepšenú fyzikálnu stabilitu v porovnaní s porovnávacou kompozíciou, ktorá obsahuje ekvivalentné množstvo samotného uvedeného
242/B liečiva v amorfnej forme, ktoré nie je adsorbované na uvedený podkladový materiál. Vo výhodnom uskutočnení je rýchlosť kryštalizácie daného liečiva v uvedenom adsorbáte menej ako 90 % rýchlosti kryštalizácie rovnakého liečiva v amorfnej forme.
Ďalšie výhodné uskutočnenie tohto vynálezu sa týka liečiva v uvedenom adsorbáte, ktorého stupeň zlepšenia chemickej stability je aspoň približne 1,25 v porovnaní so samotným uvedeným liečivom v amorfnej forme, ktoré nie je adsorbované na uvedený podkladový materiál.
V ďalšom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu má liečivo v uvedenom adsorbáte stupeň zlepšenia chemickej stability aspoň približne 1,25 v porovnaní s aspoň jednou z nasledujúcich foriem uvedeného liečiva: liečivom obsiahnutým v prvej porovnávacej kompozícii, ktorá obsahuje ekvivalentné množstvo uvedeného liečiva v amorfnej forme, ktoré je zmiešané s vyššie uvedeným polymérom kvôli zvýšeniu koncentrácie, a liečivom obsiahnutým v druhej porovnávacej kompozícii, ktorá pozostáva z pevnej amorfnej disperzie ekvivalentného množstva uvedeného liečiva a uvedeného polyméru kvôli zvýšeniu koncentrácie.
V ďalšom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu je uvedené liečivo citlivé na kyseliny a uvedený polymér na zvýšenie koncentrácie je kyslý.
V ďalšom výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je merný povrch uvedeného podkladového materiálu aspoň 50 m2/gram, výhodne aspoň 180 m2/gram.
V ďalšom výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu má adsorbát formu aglomerátov, ktorých stredný priemer je v rozmedzí od približne 10 nanometrov do približne 100 mikrometrov, výhodne od približne 10 nanometrov do približne 1 mikrometra.
Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia predloženého vynálezu je uvedeným podkladovým materiálom anorganický oxid, ktorým je výhodne oxid kremičitý (SiO2), oxid titaničitý (TiO2), ZnO2, oxid zinočnatý (ZnO), oxid hlinitý (AI2O3) alebo zeolit.
242/B
V ďalšom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu je uvedeným podkladovým materiálom vo vode nerozpustný polymér, ktorým je výhodne sieťovaný polyvinylpyrolidinón, sieťovaný acetát-ftalát celulózy, sieťovaný acetát-sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, mikrokryštalická celulóza, kopolymér polyetylénu a polyvinylalkoholu, kopolymér polyetylénu a polyvinylpyrolidinónu, sieťovaná karboxymetylcelulóza, sodná soľ glykolátu škrobu alebo sieťovaný styréndivinylbenzén.
V ďalšom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu je uvedeným podkladovým materiálom aktívne uhlie, výhodne potom karbonizovaný polymér, ako sú polyimidy, polyakrylonitril, fenolové živice, acetát celulózy, regenerovaná celulóza a umelý hodváb (rayon).
V ďalšom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu je liečivo obsiahnuté v uvedenom adsorbáte v podstate amorfné, výhodne je liečivo takmer celkom amorfné.
V ďalšom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu sú liečivo a uvedený polymér na zvýšenie koncentrácie koadsorbované na povrchu uvedeného podkladového materiálu, výhodne majú uvedené liečivo a uvedený polymér v podstate formu amorfnej disperzie a ešte výhodnejšie je táto disperzia v podstate homogénna.
V ďalšom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu je kompozíciou podľa predloženého vynálezu zmes uvedeného adsorbátu a uvedeného polyméru na zvýšenie koncentrácie, výhodne je kompozíciou podľa predloženého vynálezu zmes častíc uvedeného adsorbátu a častíc uvedeného polyméru na zvýšenie koncentrácie. V ešte výhodnejšom uskutočnení sa ako adsorbát, tak polymér na zvýšenie koncentrácie nachádzajú v oddelených oblastiach. Vo výhodnom uskutočnení sa uvedená zmes vytvára granulovaním za mokra a/alebo granulovanim za sucha.
V ďalšom výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu obsahuje uvedený polymér na zvýšenie koncentrácie hydrofóbnu časť a hydrofilnú časť.
242/B
V ďalšom výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je uvedeným polymérom zvyšujúcim koncentráciu ionizovateľný polymér na báze celulózy, ktorým je výhodne sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, acetát-sukcinát celulózy, acetát-sukcinát metylcelulózy, acetát-sukcinát etylcelulózy, acetátsukcinát hydroxypropylcelulózy, acetát-sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, acetát-ftalát-sukcinát hydroxypropylcelulózy, propionát-sukcinát celulózy, butyrát-sukcinát hydroxypropylcelulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, karboxymetylcelulóza, karboxyetylcelulóza, etylkarboxymetylcelulóza, acetátftalát celulózy, acetát-ftalát metylcelulózy, acetát-ftalát etylcelulózy, acetát-ftalát hydroxypropylcelulózy, acetát-ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, propionát-ftalát celulózy, butyrát-ftalát hydroxypropylcelulózy, acetát-trimelitát celulózy, acetáttrimelitát metylcelulózy, acetát-trimelitát etylcelulózy, acetát-trimelitát hydroxypropylcelulózy, acetát-trimelitát hydroxypropylmetylcelulózy, acetáttrimelitát-sukcinát hydroxypropylcelulózy, propionát-trimelitát celulózy, butyráttrimelitát celulózy, acetát-tereftalát celulózy, acetát-izoftalát celulózy, acetátpyridíndikarboxylát celulózy, kyselina salicylová - acetát celulózy, kyselina hydroxypropylsalicylová - acetát celulózy, kyselina etylbenzoová - acetát celulózy, kyselina hydroxypropyletylbenzoová - acetát celulózy, kyselina etylftalová - acetát celulózy, kyselina etylnikotínová - acetát celulózy, kyselina etylpikolínová - acetát celulózy alebo zmesi uvedených látok.
V ďalšom výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je uvedeným polymérom na zvýšenie koncentrácie ionizovateľný, necelulózový polymér, ktorým sú výhodne karboxylovou kyselinou funkcionalizované polymetakryláty, karboxylovou kyselinou funkcionalizované polyakryláty, amínom funkcionalizované polyakryláty, amínom funkcionalizované polymetakryláty, proteíny, karboxylovou kyselinou funkcionalizované škroby alebo zmesi týchto látok.
V ďalšom výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je uvedeným polymérom na zvýšenie koncentrácie ionizovateľný polymér na báze celulózy, ktorým je výhodne acetát hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, metylcelulóza,
242/B hydroxyetylmetylcelulóza, acetát hydroxyetylcelulózy, hydroxyetyletylcelulóza alebo zmesi týchto látok.
V ďalšom výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je uvedeným polymérom na zvýšenie koncentrácie ionizovateľný, necelulózový polymér, ktorým je výhodne vinylový polymér alebo kopolymér obsahujúci aspoň jeden substituent vybraný zo skupiny zahrňujúcej hydroxylovú skupinu, alkylacyloxylovú skupinu a cyklickú amidovú skupinu, vinylové kopolyméry aspoň jednej hydrofilnej, hydroxylovú skupinu obsahujúcej opakujúcej sa jednotky a aspoň jednej hydrofóbnej, alkylovú alebo arylovú skupinu obsahujúcej opakujúcej sa jednotky, polyvinylalkoholy, ktoré obsahujú aspoň časť opakujúcich sa jednotiek v nehydrolyzovanej forme, kopolyméry polyvinylalkoholu a polyvinylacetátu, kopolyméry polyetylénglykolu a polypropylénglykolu, polyvinylpyrolidón, kopolyméry polyetylénu a polyvinylalkoholu, poiyoxyetylén-polyoxypropylénové blokové kopolyméry a zmesi týchto látok.
V ďalšom výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je uvedeným polymérom na zvýšenie koncentrácie neutralizovaný kyslý polymér.
V ďalšom výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu poskytuje kompozícia podľa predloženého vynálezu po jej pridaní do prostredia použitia takú veľkosť plochy pod krivkou závislosti koncentrácie od času, ktorá je aspoň 1,25-násobkom zodpovedajúcej plochy pod krivkou, ktorú poskytne porovnávacia kompozícia obsahujúca ekvivalentné množstvo samotného kryštalického liečiva, pričom uvedená plocha pod krivkou zodpovedá časovému úseku aspoň 90 minút, ktorý sa nachádza medzi dobou od pridania uvedenej kompozície do uvedeného prostredia použitia do približne 270 minút po pridaní uvedenej kompozície do uvedeného použitého média.
V ďalšom výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu zaisťuje kompozícia po jej pridaní do prostredia použitia maximálnu koncentráciu liečiva v uvedenom prostredí použitia, ktorá je aspoň 1,25-násobkom maximálnej koncentrácie rovnakého liečiva, ktorá je zaistená pri použití porovnávacej kompozície, ktorá zahrňuje ekvivalentné množstvo samotného kryštalického
242/8 liečiva.
V ďalšom výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu zaisťuje kompozícia po jej pridaní do prostredia použitia relatívnu biologickú dostupnosť, ktorá je aspoň 1,25-násobkom biologickej dostupnosti zaistenej pri použití porovnávacej kompozície, ktorá pozostáva z ekvivalentného množstva samotného kryštalického liečiva.
V ďalšom výhodnom uskutočnení je uvedené liečivo vybrané zo skupiny zahrňujúcej antihypertenzíva, ataraktiká, činidlá proti zrážanlivosti krvi, antikonvulzíva, činidlá na zníženie hladiny krvného cukru, činidlá na zníženie prekrvenia, antihistaminiká, antitusiká, antineoplastiká, β-blokátory, protizápalové činidlá, antipsychotické činidlá, kognitívne enhancery, činidlá na zníženie hladiny cholesterolu, antiobezitné činidlá, činidlá ovplyvňujúce autoimunitné poruchy, činidlá proti impotencii, antibakteriálne a antifungálne činidlá, hypnotiká, činidlá proti Parkinsonovej chorobe, činidlá proti Alzheimerovej chorobe, antibiotiká, antidepresíva, antivirotiká, antiaterosklerotiká, inhibítory glykogénfosforylázy a inhibítory transportného proteínu prenášajúceho estery cholesterolu.
V ďalšom uskutočnení je uvedeným liečivom [R-(R*S*)]-5-chlór-N-[2hydroxy-3-{metoxymetylamino}-3-oxo-1-(fenylmetyl)-propyl-1H-indol-2karboxamid; [(1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-((3R,4S)-dihydroxypyrolidín-1-yl)-3oxypropyljamid kyseliny 5-chlór-1H-indol-2-karboxylovej; izopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[acetyl-(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)amino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej; etylester kyseliny [2R,4S]-4-[3,5bistrifluórmetylbenzyl)-metoxy-karbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro2H-chinolín-1 -karboxylovej; [4(R)-karbamoyl-1 (S)-3-fluórbenzyl)-2(S),7dihydroxy-7-metyloktyl]amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej; izopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-etyl-6trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chínolín-1-karboxylovej; 5-(2-(4-(3-benzizotiazolyl)piperazinyl)etyl-6-chloroxindol; a indometacín.
242/B
Ďalším aspektom predloženého vynálezu je spôsob podávania liečiva pacientovi, ktorý potrebuje uvedené liečivo, ktorý zahrňuje spoločné podávanie (koadministráciu) (a) adsorbátu zahrňujúceho liečivo s nízkou rozpustnosťou, ktoré je adsorbované na povrchu podkladového materiálu, pričom veľkosť merného povrchu uvedeného podkladového materiálu je aspoň 20 m2/gram a aspoň väčšia časť uvedeného liečiva v uvedenom adsorbáte je amorfná; a (b) polyméru na zvýšenie koncentrácie.
Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu sa uvedený adsorbát podáva oddelene od uvedeného polyméru na zvýšenie koncentrácie alebo sa uvedený polymér na zvýšenie koncentrácie podáva v približne rovnakom čase.
V ďalšom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu sú uvedený adsorbát a uvedený polymér na zvýšenie koncentrácie obsiahnuté v jedinej dávkovej forme.
Ďalším aspektom predloženého vynálezu je spôsob prípravy farmaceutickej kompozície, ktorý zahrňuje (a) opatrenie podkladového materiálu s merným povrchom aspoň 20 m2/gram; (b) pridanie uvedeného podkladového materiálu do rozpúšťadla za vzniku suspenzie a miešanie tejto suspenzie; (c) rozpustenie liečiva s nízkou rozpustnosťou v uvedenom rozpúšťadle; a (d) rýchle odstránenie uvedeného rozpúšťadla z uvedenej suspenzie za vzniku adsorbátu zahrňujúceho uvedené liečivo s nízkou rozpustnosťou, ktoré je adsorbované na povrchu uvedeného podkladového materiálu, pričom aspoň väčšia časť uvedeného liečiva obsiahnutého v uvedenom adsorbáte je v amorfnej forme.
V jednom z výhodných uskutočnení tohto spôsobu zahrňuje stupeň miešania sonikáciu uvedenej suspenzie.
V ďalšom výhodnom uskutočnení tohto spôsobu je stupeň odstraňovania rozpúšťadla z uvedenej suspenzie vykonaný pomocou sprejového sušenia uvedenej suspenzie.
242/B
V ďalšom výhodnom uskutočnení zahrňuje uvedený spôsob ďalší stupeň, v ktorom sa do uvedenej suspenzie pridáva polymér na zvýšenie koncentrácie.
V ďalšom výhodnom uskutočnení zahrňuje uvedený spôsob ďalší stupeň, v ktorom sa mieša uvedený adsorbát s polymérom na zvýšenie koncentrácie.
Ďalším aspektom predloženého vynálezu je spôsob prípravy farmaceutickej kompozície, ktorý zahrňuje (a) opatrenie podkladového materiálu s merným povrchom aspoň 20 m2/gram; (b) roztavenie liečiva s nízkou rozpustnosťou; (c) zmiešanie uvedeného liečiva s nízkou rozpustnosťou s uvedeným podkladovým materiálom za vzniku zmesi; a (d) ochladenie uvedenej zmesi tak, že uvedené liečivo s nízkou rozpustnosťou sa adsorbuje na povrch uvedeného podkladového materiálu za vzniku adsorbátu, pričom aspoň väčšia časť uvedeného liečiva obsiahnutého v uvedenom adsorbáte je v amorfnej forme.
Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu zahrňuje uvedený spôsob ďalší stupeň, v ktorom sa mieša polymér na zvýšenie koncentrácie s uvedeným liečivom s nízkou rozpustnosťou a uvedeným podkladovým materiálom.
V ďalšom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu zahrňuje uvedený spôsob ďalší stupeň, v ktorom sa mieša uvedený adsorbát s polymérom na zvýšenie koncentrácie.
Ďalším aspektom predloženého vynálezu sú farmaceutické kompozície pripravené vyššie opísanými spôsobmi.
Ďalším aspektom predloženého vynálezu je pevný adsorbát zahrňujúci liečivo s nízkou rozpustnosťou naadsorbované na povrch podkladového materiálu, pričom uvedený podkladový materiál má merný povrch aspoň 20 m2/gram a aspoň väčšia časť uvedeného liečiva v uvedenom adsorbáte je amorfná, pričom uvedený adsorbát zaisťuje vyššiu koncentráciu uvedeného liečiva v prostredí použitia v porovnaní s porovnávacou kompozíciou obsahujúcou ekvivalentné množstvo liečiva, ktorá bola vytvorená pomalým
242/B odparovaním.
Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu uvedený pevný adsorbát ďalej zahrňuje polymér na zvýšenie koncentrácie.
V ďalšom výhodnom uskutočnení tohto vynálezu sa uvedený pevný adsorbát zmieša s polymérom na zvýšenie koncentrácie.
V niektorých uskutočneniach predloženého vynálezu zaisťuje uvedená kompozícia zvýšenú stabilitu amorfného liečiva obsiahnutého v uvedenom adsorbáte. Okrem toho slúžia uvedené kompozície v niektorých uskutočneniach tohto vynálezu na zvýšenie koncentrácie, čím sa zaistí zvýšenie koncentrácie liečiva v prostredí použitia v porovnaní s porovnávacou kompozíciou obsahujúcou ekvivalentné množstvo samotného kryštalického liečiva.
Jedným z kľúčov k predloženému vynálezu bolo zistenie, že vytvorenie adsorbátu liečivo/podkladový materiál, v ktorom je väčšia časť uvedeného liečiva v amorfnej forme, vedie k počiatočnému zvýšeniu koncentrácie liečiva v prostredí použitia a ďalej zistenie, že túto zvýšenú koncentráciu je možné udržať pomocou interakcie uvedeného liečiva obsiahnutého v roztoku s uvedeným adsorbátom. Bez vyvodenia akéhokoľvek mechanizmu účinku sa teda predpokladá, že interakcia liečiva obsiahnutého v roztoku s adsorbátom podľa tohto vynálezu inhibuje zrážanie alebo kryštalizáciu uvedeného liečiva, čo umožňuje udržanie počiatočnej zvýšenej koncentrácie liečiva v roztoku oproti rýchlemu zníženiu koncentrácie liečiva, ku ktorému dochádza, pokiaľ sa do prostredia použitia pridáva samotné amorfné liečivo.
Pre tie aspekty predloženého vynálezu, ktoré zahrňujú použitie polyméru na zvýšenie koncentrácie, platí, že dané prostredie použitia obsahuje adsorbát liečivo/podkladový materiál spolu s polymérom na zvýšenie koncentrácie. Bez vyvodenia akéhokoľvek mechanizmu účinku sa teda predpokladá, že uvedené polyméry zvyšujúce koncentrácie podľa tohto vynálezu môžu rovnako pôsobiť ako inhibítory kryštalizácie alebo zrážania. V niektorých prípadoch môžu uvedené polyméry na zvýšenie koncentrácie rovnako interagovať s liečivom za
242/B vzniku rôznych typov štruktúr polymér - liečivo, ako sú agregáty alebo koloidy. Okrem toho môžu polymér, liečivo a podkladový materiál spolu interagovať v roztoku za vzniku rôznych typov štruktúr liečivo - polymér - podkladový materiál, ako sú agregáty alebo koloidy.
Bez ohľadu na mechanizmus účinku zaisťujú kompozície podľa predloženého vynálezu vyššiu koncentráciu liečiva v prostredí použitia. Adsorbát podľa tohto vynálezu zaisťuje po pridaní do prostredia použitia počiatočnú koncentráciu liečiva, ktorá prevyšuje jeho rovnovážnu koncentráciu. Uvedený adsorbát a/alebo polymér na zvýšenie koncentrácie retardujú rýchlosť, ktorou dochádza k poklesu uvedenej počiatočnej zvýšenej koncentrácie na rovnovážnu koncentráciu. Kompozície podľa predloženého vynálezu teda zaisťujú dosiahnutie plochy pod krivkou závislosti koncentrácie od času, alebo pod koncentračnou krivkou (ďalej len ”AUC” alebo plocha pod krivkou”), ktorá je väčšia ako plocha pod krivkou dosiahnutá pri použití samotného kryštalického liečiva. Vo výhodných uskutočneniach tohto vynálezu zaisťujú kompozície podľa predloženého vynálezu dosiahnutie plochy pod krivkou (AUC), ktorá je väčšia ako plocha pod krivkou dosiahnutá pri použití samotného liečiva v amorfnej forme.
V prípade kompozícií, ktoré obsahujú polymér na zvýšenie koncentrácie, platí, že tieto kompozície výhodne zaisťujú dosiahnutie takej plochy pod krivkou (AUC) alebo maximálnu koncentráciu liečiva, ktorá je väčšia ako plocha pod krivkou (AUC) alebo maximálna koncentrácia liečiva dosiahnutá pri použití porovnávacej kompozícia, ktorá sa skladá zo samotného liečiva v amorfnej forme (t.j., že neobsahuje ani podkladový materiál ani polymér na zvýšenie koncentrácie). Vo výhodnom uskutočnení tohto vynálezu zaisťujú uvedené kompozície dosiahnutie takej plochy pod krivkou (AUC) alebo maximálnu koncentráciu liečiva, ktorá je väčšia ako plocha pod krivkou (AUC) alebo maximálna koncentrácia liečiva dosiahnutá pri použití porovnávacieho adsorbátu liečivo/podkladový materiál, ktorý neobsahuje polymér na zvýšenie koncentrácie. Avšak výhody spojené s týmto vynálezom sa môžu dosiahnuť len spomalením rýchlosti, ktorou dochádza k poklesu zvýšenej koncentrácie liečiva
242/B na rovnovážnu koncentráciu, a to i bez dosiahnutia vyššej maximálnej koncentrácie liečiva v porovnaní s porovnávacou kompozíciou.
Výsledok zväčšenia plochy pod krivkou (AUC) sa môže prejaviť tak, že kompozície podľa predloženého vynálezu môžu rovnako zaisťovať zvýšenú biologickú dostupnosť liečiva tým, že sa zvýši koncentrácia liečiva, ktoré zostáva rozpustené v prostredí použitia, hlavne potom v gastrointestinálnom (Gl) trakte. Zvýšenie koncentrácie liečiva v roztoku umožňuje rýchlejšiu absorpciu liečiva, a tým pádom dosiahnutie vyššej hladiny liečiva v krvi. V niektorých prípadoch umožňuje táto zvýšená rýchlosť absorpcie liečiva umožniť dosiahnutie účinnej hladiny liečiva, ktorú by pri podaní konvenčných foriem liečiva nebolo možné dosiahnuť. V iných prípadoch umožňuje podávanie kompozícií podľa predloženého vynálezu dosiahnutie účinných hladín liečiva v krvi pri použití nižších dávok daného liečiva, čo umožňuje zníženie dávok liečiva, ktoré je nutné podávať, a tým i zníženie variability hladiny uvedeného liečiva v krvi. Uvedené kompozície môžu rovnako umožňovať zníženie veľkosti dávkovej formy, ktorá je závislá od množstva podkladového materiálu a/alebo polyméru, ktorý je potrebné použiť.
Ďalej, vďaka tomu, že kompozície podľa predloženého vynálezu zaisťujú vyššiu koncentráciu liečiva rozpusteného v prostredí použitia a vďaka tomu, že len čo sa táto vyššia koncentrácia liečiva dosiahne, má táto koncentrácia sklon zostať vysoká vďaka inhibícii zrážania alebo kryštalizácie liečiva, môžu mať kompozície podľa predloženého vynálezu celý rad kladných účinkov. Po prvé, v prípade, kedy uvedeným prostredím použitia je gastrointestinálny (Gl) trakt, môžu kompozície podľa predloženého vynálezu vykazovať menšiu variabilitu v absorpcii liečiva ako výsledok naplneného/vyprázdneného stavu gastrointestinálneho (Gl) traktu človeka alebo zvieraťa. Po druhé, vďaka predĺženej dobe zvýšenej koncentrácie liečiva v gastrointestinálnom (Gl) trakte môže absorpcia liečiva prebiehať počas dlhšieho časového obdobia a účinná hladina liečiva v krvi sa môže rovnako zachovať dlhšie.
242/B
V niektorých prípadoch poskytuje postup stabilizácie liečiva vo forme adsorbátu liečiva a podkladového materiálu a následné zmiešanie uvedeného adsorbátu s polymérom na zvýšenie koncentrácie ďalšiu výhodu spojenú s týmto vynálezom, ktorou je umožnenie použitia polymérov na zvýšenie koncentrácie, ktoré z nejakého dôvodu nie sú vhodné na vytvorenie molekulárnej disperzie s daným liečivom. Ťažkosti pri vytváraní stabilnej disperzie môžu byť spôsobené protikladnými interakciami medzi liečivom a polymérom v disperzii, ktoré vedú k chemickej a/alebo fyzikálnej nestabilite liečiva obsiahnutého v uvedenej disperzii. Tak napríklad, i keď kyslý polymér na báze celulózy môže niektorým liečivám zaistiť výborné zvýšenie koncentrácie, môžu takéto polyméry chemicky rozkladať liečivá citlivé na kyselinu, pokiaľ sú tieto obsiahnuté v danej disperzii.
Predložený vynález rieši hore opísaný problém vytvorením adsorbátu liečiva a podkladového materiálu a následným zmiešaním uvedeného adsorbátu s polymérom na zvýšenie koncentrácie za vzniku kompozície podľa tohto vynálezu. Týmto postupom sa dosiahne výhoda zlepšenia stability liečiva a zároveň sa zaistí ďalší stupeň zvýšenia koncentrácie, ktorá je sprostredkované prítomnosťou polyméru na zvýšenie koncentrácie.
Vyššie opísané a ďalšie aspekty tohto vynálezu, ako i charakteristické rysy a výhody spojené s týmto vynálezom budú viac jasné z nasledujúceho podrobného opisu predmetu tohto vynálezu.
Predložený vynález sa týka adsorbátov zložených z liečiva s nízkou rozpustnosťou a podkladového materiálu s vysokým merným povrchom. Kompozície podľa predloženého vynálezu môžu prípadne obsahovať polyméry na zvýšenie koncentrácie. Vhodné liečivá, podkladové materiály a polyméry na zvýšenie koncentrácie, ako i spôsoby prípravy kompozícií podľa tohto vynálezu sú opísané v nasledujúcom texte.
242/B
Liečivo
Výraz liečivo” sa v tomto texte používa vo svojom bežnom význame a označuje zlúčeninu majúcu pri jej podaní živočíchovi, hlavne človeku, priaznivé profylaktické a/alebo terapeutické vlastnosti. Na využitie výhod spojených s predloženým vynálezom nemusí byť uvedeným liečivom liečivo s nízkou rozpustnosťou, avšak liečivá s nízkou rozpustnosťou predstavujú výhodnú triedu liečiv na použitie podľa tohto vynálezu. Dokonca i liečivá, ktoré vykazujú uspokojivú rozpustnosť v požadovanom prostredí použitia, môžu využívať výhody spojené so zvýšením rozpustnosti/biologickej dostupnosti, ktoré je umožnené týmto vynálezom, a to pokiaľ sa pomocou tohto vynálezu dosiahne zníženie veľkosti dávky potrebnej na terapeutickú účinnosť daného liečiva alebo pokiaľ sa pomocou tohto vynálezu dosiahne zvýšenie rýchlosti absorpcie liečiva v prípadoch, kedy je žiaduci rýchly nástup účinku daného liečiva.
Výhodne je uvedeným liečivom liečivo s nízkou rozpustnosťou”, čim sa chápe, že dané liečivo môže byť buď v podstate nerozpustné vo vode, čo znamená, že uvedené liečivo sa len minimálne rozpúšťa vo vode pri fyziologicky relevantnom pH (napr. v rozmedzí pH od 1 do 8), pričom táto rozpustnosť je menej ako 0,01 mg/ml, alebo môže byť dané liečivo ťažko rozpustné vo vode”, čo znamená, že jeho rozpustnosť vo vode je až približne 1 až 2 mg/ml, alebo uvedené liečivo môže mať nízku až strednú rozpustnosť vo vode, ktorá sa pohybuje v rozmedzí od približne 1 mg/mi do približne 20 až 40 mg/ml. Predmet tohto vynálezu má väčšie uplatnenie s klesajúcou rozpustnosťou daného liečiva. Kompozície podľa tohto vynálezu sú tak výhodné pre liečivá s nízkou rozpustnosťou, ktorých rozpustnosť je nižšia ako 10 mg/ml, ešte výhodnejšie sú tieto kompozície pre liečivá s nízkou rozpustnosťou, ktorých rozpustnosť je nižšia ako 1 mg/ml a ešte výhodnejšie pre liečivá s nízkou rozpustnosťou, ktorých rozpustnosť je nižšia ako 0,1 mg/ml. Všeobecne možno povedať, že uvedené liečivo má pomer dávky k rozpustnosti vo vode väčší ako 10 ml, zvyčajne väčší ako 100 ml, pričom rozpustnosť liečiva (udávaná v mg/ml) je minimálna hodnota pozorovaná v akomkoľvek fyziologicky
242/B relevantnom vodnom roztoku (napr. v roztoku s pH v rozmedzí od 1 do 8), vrátane USP simulovaných gastrických intestinálnych pufrov, a dávka liečiva sa udáva v miligramoch. Pomer dávky k rozpustnosti vo vode je teda možné vypočítať ako podiel dávky (v miligramoch) a rozpustnosti (v miligramoch/mililiter).
Skupina výhodných tried liečiv zahrňuje antihypertenzíva, ataraktiká, činidlá proti zrážanlivosti krvi, antikonvulzíva, činidlá na zníženie hladiny krvného cukru, činidlá na zníženie prekrvenia, antihistaminiká, antitusiká, antíneoplastiká, beta-blokátory, protizápalové činidlá, antipsychotické činidlá, kognitívne enhancery, činidlá na zníženie hladiny cholesterolu, antiaterosklerotické činidlá, antiobezitné činidlá, činidlá ovplyvňujúce autoimunitné poruchy, činidlá proti impotencii, antibakteriálne a antifungálne činidlá, hypnotiká, činidlá proti Parkinsonovej chorobe, činidlá proti Alzheimerovej chorobe, antibiotiká, antidepresíva, antivirotiká, inhibítory glykogénfosforylázy a inhibítory transportného proteínu prenášajúceho estery cholesterolu, bez obmedzenia na uvedené príklady.
Všetky nižšie uvedené názvy konkrétnych liečiv v sebe pre účely tohto vynálezu zahrňujú neutrálnu formu daného liečiva, farmaceutický prijateľné soli daného liečiva, ako i prekurzory daného liečiva. Ako konkrétny príklad antihypertenzíva možno uviesť prazosín, nifedipín, amlodipínbezylát, trimazosín a doxazosín; ako konkrétny príklad činidla na zníženie hladiny krvného cukru možno uviesť glipizid a chlórpropamid; ako konkrétny príklad činidla proti impotencii možno uviesť sildenafil a sildenafilcitrát; ako konkrétny príklad antineoplastika možno uviesť chlórambucil, lomustín a echinomycín; konkrétnym príkladom antineoplastika imidazolového typu je tubulazol; konkrétnym príkladom antihypercholesterolemika je vápenatá soľ atorvastatínu; konkrétnym príkladom anxiolytika je hydrochlorid hydroxyzínu a hydrochlorid doxepínu; ako konkrétny príklad protizápalového činidla je možné uviesť betametazon, prednisolon, aspirín, piroxicam, valdecoxib, carprofen, celecoxib, flurbiprofén a (+)-N-{4-[3-(4-fluórfenoxy)fenoxy]-2-cyklopentén-1-yl}-Nhydroxymočovinu; konkrétnym príkladom barbiturátu je fenobarbital; ako
242/B konkrétny príklad antivirotika možno uviesť acyklovir, nelfinavir a virazol; ako konkrétny príklad vitamínu/nutričného činidla je možné uviesť retinol a vitamín E; ako konkrétny príklad beta-blokátora je možné uviesť timolol a nadolol; konkrétnym príkladom emetika je apomorfín; ako konkrétny príklad diuretika je možné uviesť chlórtalidon a spironolakton; konkrétnym príkladom antikoagulantu je dikumarol; ako konkrétny príklad kardiotonika možno uviesť digoxín a digitoxín; ako konkrétny príklad androgénu je možné uviesť 17metyltestosterón a testosterón; konkrétnym príkladom minerálneho kortikoidu je dezoxykortikosterón; konkrétnym príkladom steroidného hypnotika/anestetika je alfaxalon; ako konkrétny príklad anabolického činidla je možné uviesť fluoxymesteron a metánstenolon; ako konkrétny príklad antidepresíva možno uviesť sulpirid, [3,6-dimetyl-2-(2,4,6-trimetylfenoxy)pyridín-4-yl]-(1 etylpropyl)amín, 3,5-dimetyl-4-(3'-pentoxy)-2-(2',4',6'-trimetylfenoxy)pyridín, pyroxidín, fluoxetín, paroxetín, venlafaxín a sertralín; ako konkrétny príklad antibiotika je možné uviesť indanyl - sodnú soľ karbenicilínu, hydrochlorid bakampicilínu, troleandomycín, hyklát doxycylínu, ampicilín a penicilín G; ako konkrétny príklad činidla proti infekcii je možné uviesť benzalkóniumchlorid a chlórhexidín; ako konkrétny príklad koronárneho vazodilatátora možno uviesť nitroglycerín a mioflazín; konkrétnym príkladom hypnotika je etomidat; ako konkrétny príklad inhibítora karbónanhydrázy možno uviesť acetazolamid a chlórzolamid; ako konkrétny príklad antifungálneho činidla je možné uviesť ekonazol, terkonazol, flukonazol, vorikonazol a grizeofulvín; konkrétnym príkladom antiprotozoálneho činidla je metronidazol; ako konkrétny príklad antelmintika je možné uviesť tiabendazol, oxfendazol a morantel; ako konkrétny príklad antihistaminika je možné uviesť astemizol, levokabastín, cetirizín, dekarboetoxyloratadín a cinarizín; ako konkrétny príklad antipsychotika je možné uviesť ziprazidón, olanzepin, hydrochlorid tiotixénu, fluspirilen, risperidon a penfluridol; ako konkrétny príklad gastrointestinálneho činidla je možné uviesť loperamid a cisaprid; ako konkrétny príklad antagonistu serotonínu je možné uviesť ketánserín a mianserín; konkrétnym príkladom anestetika je lidokaín; konkrétnym príkladom hypoglykemického činidla je acetohexamid; konkrétnym príkladom antiemetika je dimenhydrinát;
242/B konkrétnym príkladom antibakteriálneho činidla je kotrimoxazol; konkrétnym príkladom dopaminergického činidla je L-DOPA; konkrétnym príkladom činidla proti Alzheimerovej chorobe je THA a donepezil; konkrétnym príkladom protivredového činidla/antagonistu H2 je famotidín; ako konkrétny príklad sedatíva/hypnotika je možné uviesť chlórdiazepoxid a triazolam; konkrétnym príkladom vazodilatátora je alprostadil; konkrétnym príkladom inhibitora krvných doštičiek je prostacyklín; ako konkrétny príklad inhibitora ACE/antihypertenzíva je možné uviesť kyselinu enalaprilovú a lizinopril; ako konkrétny príklad tetracyklínového antibiotika možno uviesť oxytetracyklín a minocyklín; ako konkrétny príklad makrolidového antibiotika možno uviesť erytromycín, klaritromycín a spiramycín; konkrétnym príkladom azalidového antibiotika je azitromycín; ako konkrétny príklad inhibitora glykogénfosforylázy možno uviesť [R-(R*S*)]-5-chlór-N-[2-hydroxy-3-{metoxymetylamino}-3-oxo-1-(fenylmetyl)propyl-1 H-indol-2-karboxamid a [(1 S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-((3R,4S)d i hyd roxypyrolid í n-1 -yl)-3-oxypropyl]amid kyseliny 5-chlór-1 H-indol-2karboxylovej; a ako konkrétny príklad inhibitora transportného proteínu prenášajúceho estery cholesterolu (CETP) je možné uviesť etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bis-trifluórmetylbenzyl)metoxy-karbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, izopropylester kyseliny [2R.4S] 4[acetyl-(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)amino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2Hchinolín-1-karboxylovej a izopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro2H-chinolín-1 -karboxylovej.
Použitie tohto vynálezu sa neobmedzuje na žiadnu konkrétnu triedu inhibítorov transportného proteínu prenášajúceho estery cholesterolu (CETP). Naopak, predložený vynález možno všeobecne použiť v spojení s inhibítormi CETP, ako celou triedou liečiv, pričom možno pozorovať, že v uvedenej triede liečiv sú pomerne hojne zastúpené liečivá s nízkou rozpustnosťou. Zlúčeniny, ktoré sa môžu použiť podľa predloženého vynálezu, možno nájsť v mnohých patentoch a zverejnených patentových prihláškach, ktorých skupina zahrňuje nasledujúce dokumenty DE 19741400 A1; DE 19741399 A1; WO 9914215 A1;
242/B
WO 9914174; DE 19709125 A1; DE 19704244 A1; DE 19704243 A1; EP 818448 A1; WO 9804528 A2; DE 19627431 A1; DE 19627430 A1; DE 19627419 A1; EP 796846 A1; DE 19832159; DE 818197; DE 19741051; WO 9941237 A1; WO 9914204 A1; WO 9835937 A1; JP 11049743; WO 200018721; WO 200018723; WO 200018724; WO 200017164; WO 200017165; WO 200017166; EP 992496; a EP 987251, pričom obsah všetkých týchto dokumentov je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
Predložený vynález je vhodný na využitie spolu s inhibítormi CETP, ktoré majú dostatočne nízku rozpustnosť vo vode, nízku biologickú dostupnosť alebo pomalú rýchlosť absorpcie, takže je žiaduce zvýšiť ich koncentráciu vo vodnom prostredí, v ktorom sa používajú. Preto má predložený vynález uplatnenie kedykoľvek je žiaduce zvýšiť koncentráciu inhibítora CETP vo vodnom prostredí použitia. Označením, že inhibítor CETP je v podstate nerozpustný vo vode sa chápe, že daný inhibítor CETP má minimálnu rozpustnosť vo vode pri fyziologicky relevantnom pH (napr. pri pH od 1 do 8) a teplote približne 22 °C nižšiu ako približne 0,01 mg/ml (alebo 10 pg/ml). (Pokiaľ nie je uvedené inak, sú všetky odkazy na rozpustnosť vo vode uvádzané v tomto texte stanovené pri teplote približne 22 °C.) Kompozície podľa predloženého vynálezu majú väčšie využitie s klesajúcou rozpustnosťou inhibítorov CETP, a preto sú výhodné pre inhibítory CETP, ktorých rozpustnosť je nižšia ako približne 2 pg/ml a ešte výhodnejšie pre CETP inhibítory, ktorých rozpustnosť je nižšia ako približne 0,5 pg/ml. Mnoho inhibítorov CETP má dokonca ešte nižšiu rozpustnosť (niektoré dokonca nižšiu ako 0,1 pg/ml), a preto je potrebné dramaticky zvýšiť ich koncentráciu za účelom dosiahnutia dostatočnej biologickej dostupnosti po ich orálnom podaní, a tým i za účelom dosiahnutia účinných koncentrácií týchto inhibítorov v plazme pri praktických veľkostiach dávok.
Všeobecne možno povedať, že uvedený inhibítor CETP má pomer dávky k rozpustnosti vo vode väčší ako približne 100 ml, pričom rozpustnosťou (udávanou v mg/ml) sa chápe minimálna hodnota pozorovaná v akomkoľvek fyziologicky relevantnom vodnom roztoku (napr. v roztoku s pH v rozmedzí od 1 do 8), vrátane USP simulovaných gastrických a intestinálnych pufrov, a dávka
242/B sa udáva v miligramoch. Ako už bolo uvedené vyššie, kompozície podľa predloženého vynálezu majú väčšie uplatnenie s klesajúcou rozpustnosťou inhibítora CETP, a teda s rastúcou veľkosťou dávky daného inhibítora CETP. Preto sa kompozície podlá predloženého vynálezu výhodne využívajú pri zvyšujúcej sa hodnote pomeru dávky k rozpustnosti, a teda sú výhodné na použitie pri pomere dávky k rozpustnosti vyššom ako 1 000 ml a ešte výhodnejšie pre použitie pri pomere dávky k rozpustnosti vyššom ako približne 5 000 ml. Pomer dávky k rozpustnosti vo vode možno vypočítať ako podiel dávky (v mg) a rozpustnosti (v mg/ml).
V prípade mnohých inhibítorov CETP je ich dodanie do organizmu orálnou cestou obzvlášť ťažké, pretože ich rozpustnosť vo vode je extrémne nízka, a to zvyčajne nižšia ako 2 pg/ml, často dokonca nižšia ako 0,1 pg/ml. Takto nízke rozpustnosti sú priamym dôsledkom zvláštnych štruktúrnych vlastností zlúčenín, ktoré sa viažu k CETP, a ktoré teda pôsobia ako inhibítory CETP. Uvedená nízka rozpustnosť je primárne spôsobená hydrofóbnou povahou inhibítorov CETP. Clog P, ktorý je definovaný ako dekádový logaritmus pomeru rozpustnosti liečiva v oktanole k rozpustnosti liečiva vo vode, je všeobecne akceptovaným meradlom hydrofobicity. Všeobecne možno povedať, že hodnoty Clog P inhibítorov CETP sú vyššie ako 4 a často sú vyššie ako 5 až 7. Preto teda hydrofóbna povaha inhibítorov CETP ako celej triedy zlúčenín, ako i ich nerozpustnosť, predstavujú výzvu na vyvinutie možnosti účinného orálneho podávania tejto triedy zlúčenín. Dosiahnutie terapeuticky účinnej hladiny liečiva v krvi pri orálnom podaní praktického množstva liečiva zvyčajne vyžaduje veľké zvýšenie koncentrácie liečiva v gastrointestinálnej tekutine, ktoré sa prejaví vo veľkom zvýšení biologickej dostupnosti daného liečiva. Uvedené zvýšenie koncentrácie liečiva v gastrointestinálnej tekutine za účelom dosiahnutia požadovanej hladiny liečiva v krvi musí byť zvyčajne aspoň približne 10-násobné, často aspoň približne 50-násobné a niekedy dokonca aspoň približne 200-násobné. Celkom nečakane sa preukázalo, že disperzie podľa predloženého vynálezu zaisťujú vyššie uvedené požadované zvýšenie koncentrácie a biologickej dostupnosti daného liečiva.
242/B
Na rozdiel od doterajšieho poznania, určitý stupeň zvýšenia koncentrácie vo vode a biologickej dostupnosti sa uplatňuje s klesajúcou rozpustnosťou a rastúcou hydrofobicitou inhibítorov CETP. Skutočne sa pri vývoji tohto vynálezu identifikovala podtrieda takých inhibítorov CETP, ktoré sú v podstate nerozpustné vo vode, sú vysoko hydrofóbne a sú charakteristické súborom určitých fyzikálnych vlastností. Táto podtrieda inhibítorov CETP vykazuje dramatické zvýšenie koncentrácie daného inhibítora CETP vo vode, a tým i jeho biologickej dostupnosti pri formulácii uvedeného inhibítora s použitím kompozícií podľa predloženého vynálezu.
Prvou vlastnosťou tejto podtriedy v podstate nerozpustných, hydrofóbnych inhibítorov CETP je ich extrémne nízka rozpustnosť vo vode. Extrémne nízkou rozpustnosťou vo vode sa chápe, že minimálna rozpustnosť vo vode pri fyziologicky relevantnom pH (napr. pri pH od 1 do 8) je nižšia ako približne 10 pg/ml, výhodne nižšia ako približne 1 pg/ml.
Druhou vlastnosťou tejto podtriedy inhibítorov CETP je veľmi vysoká hodnota pomeru dávky k rozpustnosti. Extrémne nízka rozpustnosť často vedie pri orálnom podaní liečiva bežným spôsobom k veľmi zlej alebo pomalej absorpcii liečiva z tekutiny obsiahnutej v gastrointestinálnom trakte. V prípade liečiv s extrémne nízkou rozpustnosťou sa veľmi zlá absorpcia zvyčajne stáva progresívne ťažšia s narastajúcou dávkou (t.j. s narastajúcim množstvom orálne podaného liečiva). Druhou vlastnosťou tejto podtriedy v podstate nerozpustných, hydrofóbnych inhibítorov CETP teda je veľmi vysoká hodnota pomeru dávky (v miligramoch) k rozpustnosti (v mg/ml). Výrazom veľmi vysoká hodnota pomeru dávky k rozpustnosti sa chápe, že uvedený pomer dávky k rozpustnosti má hodnotu aspoň 1 000 ml, výhodne aspoň 5 000 ml a výhodnejšie aspoň 10 000 ml.
Treťou vlastnosťou tejto podtriedy v podstate nerozpustných, hydrofóbnych inhibítorov CETP je ich extrémna hydrofobicita. Extrémnou hydrofobicitou sa chápe, že hodnota Clog P pre dané liečivo je aspoň 4,0, výhodne je táto hodnota aspoň 5,0 a ešte výhodnejšie je táto hodnota 5,5.
242/B
Štvrtou vlastnosťou tejto podtriedy v podstate nerozpustných inhibítorov CETP je nízka teplota topenia. Všeobecne majú liečivá spadajúce do tejto podtriedy teplotu topenia približne 150 °C alebo nižšiu, výhodne 140 °C alebo nižšiu.
Primárne majú inhibítory CETP spadajúce do uvedenej podtriedy v dôsledku niektorej alebo všetkých vyššie uvedených vlastností veľmi nízku absolútnu biologickú dostupnosť. Konkrétne možno uviesť, že absolútna biologická dostupnosť liečiv z tejto podtriedy pri ich orálnom podaní v nedispergovanom stave je nižšia ako približne 10 % a častejšie nižšia ako približne 5 %.
Čo sa chemickej štruktúry špecifických inhibítorov CETP týka, jedna trieda inhibítorov CETP, ktoré majú uplatnenie podľa tohto vynálezu, je tvorená oxy-substituovanými 4-karboxyamino-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolínmi všeobecného vzorca (I):
kde:
Ri.-i je atóm vodíka, skupina Y|, skupina W|-X|, skupina W|-Yi;
kde:
Wi predstavuje karbonylovú skupinu, tiokarbonylovú skupinu, sulfinylovú skupinu alebo sulfonylovú skupinu,
242/B
Xi predstavuje skupinu -0-Y|, skupinu -S-Y|, skupinu -N(H)-Y| alebo skupinu -N-(Y|)2;
Yi vo všetkých prípadoch nezávisle predstavuje skupinu Z| alebo celkom nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo celkom nenasýtený 1- až 10-členný lineárny alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom atómy uhlíka, s výnimkou spojovacieho atómu uhlíka, sa môžu prípadne nahradiť jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaný atómom halogénu, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm dusíka môže byť prípadne monoalebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec môže byť prípadne monosubstituovaný skupinou Zi;
Z, predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 3- až 8-členný kruh, ktorý prípadne obsahuje od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, alebo bicyklický kruh pozostávajúci z dvoch kondenzovaných, nezávisle vybraných čiastočne nasýtených, celkom nasýtených alebo celkom nenasýtených 3- až 6-členných kruhov, ktoré môžu prípadne obsahovať od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm síry a atóm kyslíka, pričom uvedená skupina Z| môže byť pripadne mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 6 atómov uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu
242/B obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N.N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómami fluóru,
Ri.3 je atóm vodíka alebo skupina Qi, kde:
Qi predstavuje celkom nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo celkom nenasýtený 1- až 6-členný lineárny alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom atómy uhlíka, s výnimkou spojovacieho atómu uhlíka, môžu byť prípadne nahradené jedným heteroatómom vybraným zo skupiny zahrnujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaný atómom halogénu, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry môže byť
242/B prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm dusíka môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec môže byť prípadne monosubstituovaný skupinou Vi;
V| predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 3- až 8-členný kruh, ktorý prípadne obsahuje od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, alebo bicyklický kruh pozostávajúci z dvoch kondenzovaných, nezávisle vybraných čiastočne nasýtených, celkom nasýtených alebo celkom nenasýtených 3- až 6-členných kruhov, ktoré môžu prípadne obsahovať od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, pričom uvedená skupina Vi môže byť prípadne mono-, di-, tri- alebo tetrasubstituovaná substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karbamoylovú skupinu, mono-N- alebo di-N,N-alkylkarbamoylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-Nalebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka alebo alkenylových skupín obsahujúcich od 2 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka,
242,'B aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,Nalkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka alebo alkenylových skupín obsahujúcich od 2 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómami fluóru,
Ri-4 predstavuje skupinu Qm alebo skupinu Vm;
kde:
Qm predstavuje celkom nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo celkom nenasýtený 1- až 6-členný lineárny alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom atómy uhlíka, s výnimkou spojovacieho atómu uhlíka, môžu byť prípadne nahradené jedným heteroatómom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaný atómom halogénu, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm dusíka môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec môže byť prípadne monosubstituovaný skupinou Vm;
Vm predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 3- až 6-členný kruh, ktorý prípadne obsahuje od 1 do 2 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedená skupina VM môže byť prípadne mono-, di-, tri- alebo tetrasubstituovaná substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka,
242/B alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaná oxoskupinou, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómami fluóru;
Ri.3 musí obsahovať skupinu Vt alebo
R|.4 musí obsahovať skupinu VM; a
Ri-5, Ri-6, Ri-7 a Ri-s sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, hydroxylovú skupinu a oxoskupinu, pričom uvedená oxoskupina je substituovaná skupinou Ti alebo čiastočne nasýteným, celkom nasýteným alebo celkom nenasýteným 1- až 12-členným lineárnym alebo rozvetveným uhlíkovým reťazcom, v ktorom atómy uhlíka, s výnimkou spojovacieho atómu uhlíka, sa môžu prípadne nahradiť jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými nezávisle od seba zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaný atómom halogénu, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm dusíka môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec môže byť prípadne monosubstituovaný skupinou Ti;
kde:
242/B
T| predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 3- až 8-členný kruh, ktorý prípadne obsahuje od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, alebo bicyklický kruh pozostávajúci z dvoch kondenzovaných, nezávisle vybraných čiastočne nasýtených, celkom nasýtených alebo celkom nenasýtených 3- až 6-členných kruhov, ktoré môžu prípadne obsahovať od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm síry a atóm kyslíka, pričom uvedená skupina Ti môže byť prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,Nalkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómami fluóru,
242/B a farmaceutický prijateľnými soľami, enantiomérmi alebo stereoizomérmi uvedených zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a spôsoby ich prípravy sú opísané v patente Spojených štátov amerických číslo US 6,140,342, v patente Spojených štátov amerických číslo US 6,362,198 a vo zverejnenej európskej patentovej prihláške číslo EP 0 987 251, pričom obsah všetkých týchto dokumentov je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je uvedený inhibítor CETP vybraný zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorými konkrétne sú:
etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-dichlórbenzyl)metoxykarbonylamino]-6,7dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-dinitrobenzyl)metoxykarbonylamino]-6,7dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1 -karboxylovej, etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(2,6-dichlórpyridín-4-ylmetyl)metoxykarbonylamino]-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylaminoj6.7- dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylovej, etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]6- metoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]7- metoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, izopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonylamino]-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)etoxykarbonylamino]6.7- dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej,
2,2,2-trifluóretylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-132 242/B karboxylovej, propylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1 -karboxylovej, terc. butylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonylamino]-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylaminoj2-metyl-6-trifluórmetoxy-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, metylester kyseliny [2R,4S]-(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)-(1-butyryl-6,7-dimetoxy2-metyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-4-yl)karbamovej, metylester kyseliny [2R,4S]-(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)-(1-butyl-6,7-dimetoxy-2metyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-4-yl)karbamovej, a hydrochlorid metylesteru kyseliny [2R,4S]-(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)-[1-(2etylbutyl)-6,7-dimetoxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolín-4-yl]karbamovej.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktoré majú uplatnenie podľa tohto vynálezu, je tvorená 4-karboxyamino-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolínmi všeobecného vzorca (II):
kde:
Rím je atóm vodíka, skupina Yn, skupina Wn-Xn, skupina Wh-Yh; kde:
n n n λ n m
Wii predstavuje karbonylovú skupinu, tiokarbonylovú skupinu, sulfinylovú skupinu alebo sulfonylovú skupinu,
Xii predstavuje skupinu -O-Yn, skupinu -S-Yu, skupinu -N(H)-Yn alebo skupinu -N-(Yh)2;
Yu vo všetkých prípadoch nezávisle predstavuje skupinu Zn alebo celkom nasýtený, čiastočne nenasýtený aiebo celkom nenasýtený 1- až 10-členný lineárny alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom atómy uhlíka, s výnimkou spojovacieho atómu uhlíka, sa môžu prípadne nahradiť jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaný atómom halogénu, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm dusíka môže byť prípadne monoalebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec môže byť prípadne monosubstituovaný skupinou Zn;
Zn predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 3- až 12-členný kruh, ktorý pripadne obsahuje od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, alebo bicyklický kruh pozostávajúci z dvoch kondenzovaných, nezávisle vybraných čiastočne nasýtených, celkom nasýtených alebo celkom nenasýtených 3- až 6-členných kruhov, ktoré môžu prípadne obsahovať od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm síry a atóm kyslíka, pričom uvedená skupina Zn môže byť prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2
242/B do 6 atómov uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómami fluóru,
Rii-3 je atóm vodíka alebo skupina Qn, kde:
Qn predstavuje celkom nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo celkom nenasýtený 1- až 6-členný lineárny alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom atómy uhlíka, s výnimkou spojovacieho atómu uhlíka, môžu byť prípadne nahradené jedným heteroatómom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaný atómom halogénu, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný hydroxylovou
242/B skupinou, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm dusíka môže byť pripadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec môže byť prípadne monosubstituovaný skupinou Vn;
Vn predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 3- až 12-členný kruh, ktorý prípadne obsahuje od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, alebo bicyklický kruh pozostávajúci z dvoch kondenzovaných, nezávisle vybraných čiastočne nasýtených, celkom nasýtených alebo celkom nenasýtených 3- až 6-členných kruhov, ktoré môžu prípadne obsahovať od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, pričom uvedená skupina Vn môže byť prípadne mono-, di-, tri- alebo tetrasubstituovaná substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, amínoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxamoylovú skupinu, mono-N- alebo di-N,Nalkylkarboxamoylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka alebo alkenylových skupín obsahujúcich od 2 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej
242/B hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,Nalkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka alebo uvedená alkylová skupina obsahujúca od 1 do 6 atómov uhlíka alebo alkenylová skupina obsahujúca od 2 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómami fluóru,
Rii-4 predstavuje skupinu Q|M alebo skupinu V|M;
kde:
Qii.-i predstavuje celkom nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo celkom nenasýtený 1- až 6-členný lineárny alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom atómy uhlíka, s výnimkou spojovacieho atómu uhlíka, môžu byť prípadne nahradené jedným heteroatómom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaný atómom halogénu, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm dusíka môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec môže byť prípadne monosubstituovaný skupinou Vim;
Vim predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 3- až 6-členný kruh, ktorý prípadne obsahuje od 1 do 2 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedená skupina Vim môže byť prípadne mono-, di-, tri- alebo tetrasubstituovaná
242/B substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaná oxoskupinou, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómami fluóru;
Rii.3 musí obsahovať skupinu Vh alebo
Rii-4 musí obsahovať skupinu Vn-i; a
Rii-5, Rh-6, Rii-7 θ Rii-8 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, väzbu, nitroskupinu a atóm halogénu, pričom uvedená väzba je substituovaná skupinou Tu alebo čiastočne nasýteným, celkom nasýteným alebo celkom nenasýteným 1- až 12-členným lineárnym alebo rozvetveným uhlíkovým reťazcom, v ktorom atómy uhlíka sa môžu prípadne nahradiť jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými nezávisle od seba zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono, di- alebo trisubstituovaný atómom halogénu, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm dusíka môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec môže byť prípadne monosubstituovaný skupinou Tu;
242/B kde:
Tu predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 3- až 12-členný kruh, ktorý prípadne obsahuje od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, alebo bicyklický kruh pozostávajúci z dvoch kondenzovaných, nezávisle vybraných čiastočne nasýtených, celkom nasýtených alebo celkom nenasýtených 3- až 6-členných kruhov, ktoré môžu prípadne obsahovať od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm síry a atóm kyslíka, pričom uvedená skupina Tu môže byť prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,Nalkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do
242/B atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómami fluóru, s tou podmienkou, že aspoň jeden zo substituentov Rh.5, Rh-6, Rii-7 a Ru-s nepredstavuje atóm vodíka a neviaže sa k chinolínovej skupine cez oxyskupinu;
a farmaceutický prijateľnými sol’ami, enantiomérmi alebo stereoizomérmi uvedených zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) a spôsoby ich prípravy sú opísané v patente Spojených štátov amerických číslo US 6,147,090, v prihláške patentu Spojených štátov amerických číslo USSN 09/671,400 podanej dňa 27. septembra 2000 a vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 00/17166, pričom obsah všetkých týchto dokumentov je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je uvedený inhibítor CETP vybraný zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (II), ktorými konkrétne sú:
etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]2-metyl-7-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1 -karboxylovej, etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]7-chlór-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]6-chlór-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]2.6.7- trimetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]6.7- dietyl-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1 -karboxylovej,
242/B etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]6-etyl-2-metyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]2-metyI-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1 -karboxylovej, a izopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonylamino]-2-metyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktoré majú uplatnenie podľa tohto vynálezu, je tvorená 4-karboxyamino-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolínmi všeobecného vzorca (III):
kde:
Rum je atóm vodíka, skupina Ym, skupina Wm-Xm, skupina Wm-Ym;
kde:
Win predstavuje karbonylovú skupinu, tiokarbonylovú skupinu, sulfinylovú skupinu alebo sulfonylovú skupinu,
7? W/S
Χιιι predstavuje skupinu -O-Yw, skupinu -S-Ym, skupinu -N(H)-Yw alebo skupinu -N-(Yw)2;
Y,n vo všetkých prípadoch nezávisle predstavuje skupinu Zm alebo celkom nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo celkom nenasýtený 1- až 10-členný lineárny alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom atómy uhlíka, s výnimkou spojovacieho atómu uhlíka, sa môžu prípadne nahradiť jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaný atómom halogénu, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm dusíka môže byť prípadne monoalebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec môže byť prípadne monosubstituovaný skupinou Zm;
Zm predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 3- až 12-členný kruh, ktorý prípadne obsahuje od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, alebo bicyklický kruh pozostávajúci z dvoch kondenzovaných, nezávisle vybraných čiastočne nasýtených, celkom nasýtených alebo celkom nenasýtených 3- až 6-členných kruhov, ktoré môžu prípadne obsahovať od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm síry a atóm kyslíka, pričom uvedená skupina Zm môže byť prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 6 atómov uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu
242/B obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómami fluóru,
Rih-3 je atóm vodíka alebo skupina Qm, kde:
Qm predstavuje celkom nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo celkom nenasýtený 1- až 6-členný lineárny alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom atómy uhlíka, s výnimkou spojovacieho atómu uhlíka, môžu byť pripadne nahradené jedným heteroatómom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaný atómom halogénu, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry môže byť
242/B prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm dusíka môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec môže byť prípadne monosubstituovaný skupinou Vm;
Vín predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 3- až 12-členný kruh, ktorý prípadne obsahuje od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, alebo bicyklický kruh pozostávajúci z dvoch kondenzovaných, nezávisle vybraných čiastočne nasýtených, celkom nasýtených alebo celkom nenasýtených 3- až 6-členných kruhov, ktoré môžu prípadne obsahovať od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, pričom uvedená skupina Vm môže byť pripadne mono-, di-, tri- alebo tetrasubstituovaná substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxamoylovú skupinu, mono-N- alebo di-N,Nalkylkarboxamoylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka alebo alkenylových skupín obsahujúcich od 2 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov
242/B uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,Nalkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka alebo uvedená alkylová skupina obsahujúca od 1 do 6 atómov uhlíka alebo alkenylová skupina obsahujúca od 2 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómami fluóru,
Rih-4 predstavuje skupinu Qm_i alebo skupinu kde:
Qiii-i predstavuje celkom nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo celkom nenasýtený 1- až 6-členný lineárny alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom atómy uhlíka, s výnimkou spojovacieho atómu uhlíka, môžu byť prípadne nahradené jedným heteroatómom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaný atómom halogénu, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm dusíka môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec môže byť prípadne monosubstituovaný skupinou V||M;
Viim predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 3- až 6-členný kruh, ktorý prípadne obsahuje od 1 do 2 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedená skupina Vhm môže byť prípadne mono-, di-, tri- alebo tetrasubstituovaná substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka,
242/B alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaná oxoskupinou, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómami fluóru;
Riii-3 musí obsahovať skupinu Vm alebo
Riii-4 musí obsahovať skupinu Vm-i; a
Riii-5 a Riii-6 alebo Rm.6 a Rm.7 a/alebo Rm.7 a Rm-s sú spolu spojené a tvoria aspoň jeden 4- až 8-členný kruh, ktorý je čiastočne nasýtený alebo celkom nenasýtený a môže prípadne obsahovať 1 až 3 heteroatómy vybrané nezávisle od seba zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm síry a atóm kyslíka, pričom uvedený kruh alebo uvedené kruhy tvorené skupinami Rm-s a Rm-6 alebo Rm-e a R111-7 a/alebo Rm.7 a Rm-s môžu byť prípadne nezávisle od seba mono-, di- alebo trisubstituované substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná hydroxylovou
242/B skupinou, alkoxylovou skupinou obsahujúcou od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovou skupinou obsahujúcou od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, oxoskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,Nalkylaminoskupinou obsahujúcou v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípade substituovaná 1 až 9 atómami fluóru;
s tou podmienkou, že pokiaľ skupiny Rm.5, Rih.6, Rhr a/alebo Rm-β nepredstavujú aspoň jeden kruh, každá z týchto skupín je vybraná nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka a alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom uvedená alkylová skupina obsahujúca od 1 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómami fluóru;
a farmaceutický prijateľnými soľami, enantiomérmi alebo stereoizomérmi uvedených zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) a spôsoby ich prípravy sú opísané v patente Spojených štátov amerických číslo US 6,147,090, v patente Spojených štátov amerických číslo US 6,310,075 a v európskej patentovej prihláške číslo 99307240.4 podanej dňa 14. septembra 1999, pričom obsah všetkých týchto dokumentov je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je uvedený inhibítor CETP vybraný zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (III), ktorými konkrétne sú:
etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]2-metyl-2,3,4,6,7,8-hexahydrocyklopenta[g]-chinolín-1-karboxylovej,
242/B etylester kyseliny [6R,8S]-8-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]6-metyl-3,6,7,8-tetrahydro-1H-2-tia-5-azacyklopenta[b]naftalén-5-karboxylovej, etylester kyseliny [6R,8Sj-8-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]6- metyl-3,6,7,8-tetrahydro-2H-furo-[2,3-g]chinolín-5-karboxylovej, etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylaminoj2-metyl-3,4,6,8-tetrahydro-2H-furo-[3,4-g]chinolín-1-karboxylovej, propylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-metyl-3,4,6,7,8,9-hexahydro-2H-benzo[g]chinolín-1 -karboxylovej, etylester kyseliny [7R,9S]-9-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]7- metyl-1,2,3,7,8,9-hexahydro-6-azacyklopenta[a]naftalén-6-karboxylovej, a etylester kyseliny [6S,8R]-6-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]8- metyl-1,2,3,6,7,8-hexahydro-9-azacyklopenta[a]naftalén-9-karboxylovej.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktoré majú uplatnenie podľa tohto vynálezu, je tvorená 4-karboxyamino-2-substituovanými-1,2,3,4tetrahydrochinolínmi všeobecného vzorca (IV):
(IV) kde:
242/B
Riv-! je atóm vodíka, skupina Y,v, skupina W|V-Xiv, skupina W|V-Yiv;
kde:
W|V predstavuje karbonylovú skupinu, tiokarbonylovú skupinu, sulfinylovú skupinu alebo sulfonylovú skupinu,
Xiv predstavuje skupinu -O-Y|V, skupinu -S-Y|V, skupinu -N(H)-Y|\, alebo skupinu -N-(Y(V)2;
Yiv vo všetkých prípadoch nezávisle predstavuje skupinu Z|V alebo celkom nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo celkom nenasýtený
1- až 10-členný lineárny alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom atómy uhlíka, s výnimkou spojovacieho atómu uhlíka, sa môžu prípadne nahradiť jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaný atómom halogénu, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm dusíka môže byť prípadne monoalebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec môže byť prípadne monosubstituovaný skupinou Z|V;
Živ predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený aiebo celkom nenasýtený 3- až 8-členný kruh, ktorý prípadne obsahuje od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, alebo bicyklický kruh pozostávajúci z dvoch kondenzovaných, nezávisle vybraných čiastočne nasýtených, celkom nasýtených alebo celkom nenasýtených 3- až 6-členných kruhov, ktoré môžu prípadne obsahovať od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo
242/B skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm síry a atóm kyslíka, pričom uvedená skupina Z|V môže byť prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 6 atómov uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómami fluóru,
Riv-2 predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 1- až 6-členný lineárny alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom atómy uhlíka, s výnimkou spojovacieho atómu uhlíka, môžu byť prípadne nahradené jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, dialebo trisubstituovaný atómom halogénu, uvedený atóm uhlíka môže byť
242/B prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný hydroxyiovou skupinou, uvedený atóm síry môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm dusíka môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou; alebo Riv-2 je čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 3- až 7-členný kruh, ktorý môže prípadne obsahovať 1 alebo 2 heteroatómy vybrané nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený kruh, ktorý predstavuje skupina Riv-z. môže byť prípadne viazaný cez alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, pričom uvedený kruh, ktorý predstavuje skupina R|V.2l môže byť pripadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaný atómom halogénu, alkenylovou skupinou obsahujúcou od 2 do 6 atómov uhlíka, alkylovou skupinou obsahujúcou od 1 do 6 atómov uhlíka, hydroxyiovou skupinou, alkoxylovou skupinou obsahujúcou od 1 do 6 atómov uhlíka, aikyltiolovou skupinou obsahujúcou od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, oxoskupinou, karboxylovou skupinou, aikyloxykarbonylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N.N-alkylaminoskupinou obsahujúcou v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, oxoskupinu a alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, s tou podmienkou, že R|V.2 nepredstavuje metylovú skupinu;
Riv-3 je atóm vodíka alebo skupina Q|V, kde:
242/B
Qiv predstavuje celkom nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo celkom nenasýtený 1- až 6-členný lineárny alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom atómy uhlíka, s výnimkou spojovacieho atómu uhlíka, môžu byť prípadne nahradené jedným heteroatómom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaný atómom halogénu, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm dusíka môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec môže byť prípadne monosubstituovaný skupinou V|V;
Viv predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 3- až 8-členný kruh, ktorý prípadne obsahuje od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, alebo bicyklický kruh pozostávajúci z dvoch kondenzovaných, nezávisle vybraných čiastočne nasýtených, celkom nasýtených alebo celkom nenasýtených 3- až 6-členných kruhov, ktoré môžu prípadne obsahovať od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedená skupina V|V môže byť prípadne mono-, di-, tri- alebo tetrasubstituovaná substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu,
242/B kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxamoylovú skupinu, mono-Nalebo di-N,N-alkylkarboxamoylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka alebo alkenylových skupín obsahujúcich od 2 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,Nalkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom uvedená alkylová skupina obsahujúca od 1 do 6 atómov uhlíka alebo alkenylová skupina obsahujúca od 2 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómami fluóru,
Riv-4 predstavuje skupinu Qiv-i alebo skupinu V|V-i;
kde;
Qiv-i predstavuje celkom nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo celkom nenasýtený 1- až 6-členný lineárny alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom atómy uhlíka, s výnimkou spojovacieho atómu uhlíka, môžu byť prípadne nahradené jedným heteroatómom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaný atómom halogénu, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne
242/B monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm dusíka môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec môže byť prípadne monosubstituovaný skupinou V|V-i;
Viv-i predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 3- až 6-členný kruh, ktorý prípadne obsahuje od 1 do 2 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedená skupina V|V-i môže byť prípadne mono-, di-, tri- alebo tetrasubstituovaná substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaná oxoskupinou, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómami fluóru;
Riv-3 musí obsahovať skupinu Vh alebo
Riv-4 musí obsahovať skupinu V|V.i; a
Riv-5, Riv-6, Riv-7 a Riv-8 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, väzbu, nitroskupinu a atóm halogénu, pričom uvedená väzba je substituovaná skupinou T|V alebo čiastočne nasýteným, celkom nasýteným alebo celkom nenasýteným 1- až 12-členným lineárnym alebo rozvetveným uhlíkovým reťazcom, v ktorom atómy uhlíka sa môžu prípadne nahradiť jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými nezávisle od seba zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm
242/B dusíka, pričom uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono, di- alebo trisubstituovaný atómom halogénu, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm dusíka môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec môže byť prípadne monosubstituovaný skupinou T|V;
kde:
Tiv predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 3- až 8-členný kruh, ktorý prípadne obsahuje od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, alebo bicyklický kruh pozostávajúci z dvoch kondenzovaných, nezávisle vybraných čiastočne nasýtených, celkom nasýtených alebo celkom nenasýtených 3- až 6-členných kruhov, ktoré môžu prípadne obsahovať od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm síry a atóm kyslíka, pričom uvedená skupina TfV môže byť prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo
242/B trisubstituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,Nalkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómami fluóru; a kde
Riv-5 a Riv-6 alebo R|V-6 a R|V-7 a/alebo R|V-7 a Riv-s môžu byť rovnako spolu spojené a tvoriť aspoň jeden 4- až 8-členný kruh, ktorý je čiastočne nasýtený alebo celkom nenasýtený a môže prípadne obsahovať 1 až 3 heteroatómy vybrané nezávisle od seba zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm síry a atóm kyslíka, pričom uvedený kruh alebo uvedené kruhy vytvorené skupinami Riv-s a Riv-6 alebo R|V-e a Riv-7 a/alebo R|V.7 a Riv-e môžu byť prípadne nezávisle od seba mono-, di- alebo trisubstituované substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaná hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou obsahujúcou od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovou skupinou obsahujúcou od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, oxoskupinou,
242/B karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,Nalkylaminoskupinou obsahujúcou v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómami fluóru;
s tou podmienkou, že:
pokiaľ Riv-2 predstavuje karboxylovú skupinu alebo alkylkarboxylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 4 atómov uhlíka, nepredstavuje skupina Riv-1 atóm vodíka, a farmaceutický prijateľnými soľami, enantiomérmi alebo stereoizomérmi uvedených zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) a spôsoby ich prípravy sú opísané v patente Spojených štátov amerických číslo US 6,197,786, v prihláške patentu Spojených štátov amerických číslo USSN 09/685,300 zo dňa 10. októbra 2000 a vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 00/17164, pričom obsah všetkých týchto dokumentov je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je uvedený inhibítor CETP vybraný zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (IV), ktorými konkrétne sú:
izopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonylamino]-2-izopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, izopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonylamino]-6-chlór-2-cyklopropyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1 -karboxylovej, izopropylester kyseliny [2S,4S]-2-cyklopropyl-4-[(3,5-dichlórbenzyl)metoxykarbonylamino]-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej,
242/B terc.-butylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1 -karboxylovej, izopropylester kyseliny [2R,4R]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, izopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyi)-metoxykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1 -karboxylovej, izopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonylamino]-2-cyklobutyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, izopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, izopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonylamino]-2-metoxymetyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej,
2-hydroxyetylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1 -karboxylovej, etylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonylamino]2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1 -karboxylovej, propylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonylamino]-2-cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, a propylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)-metoxykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1 -karboxylovej.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktoré majú uplatnenie podľa tohto vynálezu, je tvorená 4-aminosubstituovanými-2-substituovanými-1,2,3,4tetrahydrochinolínmi všeobecného vzorca (V):
242/B
(V) kde:
Rv-i je skupina Yv, skupina Wv-Xv, skupina Wv-Yv;
kde:
Wv predstavuje karbonylovú skupinu, tiokarbonylovú skupinu, sulfinylovú skupinu alebo sulfonylovú skupinu,
Xv predstavuje skupinu -O-Yv, skupinu -S-Yv, skupinu -N(H)-YV alebo skupinu -N-(Yv)2;
Yv vo všetkých prípadoch nezávisle predstavuje skupinu Zv alebo celkom nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo celkom nenasýtený 1- až 10-členný lineárny alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom atómy uhlíka, s výnimkou spojovacieho atómu uhlíka, sa môžu prípadne nahradiť jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaný atómom halogénu, uvedený atóm uhlíka môže byť pripadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný
242/B oxoskupinou, uvedený atóm dusíka môže byť pripadne monoalebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec môže byť prípadne monosubstituovaný skupinou Zv;
Zv predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 3- až 8-členný kruh, ktorý prípadne obsahuje od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, alebo bicyklický kruh pozostávajúci z dvoch kondenzovaných, nezávisle vybraných čiastočne nasýtených, celkom nasýtených alebo celkom nenasýtených 3- až 6-členných kruhov, ktoré môžu prípadne obsahovať od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm síry a atóm kyslíka, pričom uvedená skupina Zv môže byť prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 6 atómov uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu
242/B obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómami fluóru,
Rv-2 predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 1- až 6-členný lineárny alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom atómy uhlíka, s výnimkou spojovacieho atómu uhlíka, môžu byť prípadne nahradené jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, dialebo trisubstituovaný atómom halogénu, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný hydroxyiovou skupinou, uvedený atóm síry môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm dusíka môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou; alebo Rv.2 je čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 3- až 7-členný kruh, ktorý môže prípadne obsahovať 1 alebo 2 heteroatómy vybrané nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený kruh, ktorý predstavuje skupina RV-2, môže byť prípadne viazaný cez alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, pričom uvedený kruh, ktorý predstavuje skupina Rv-2, môže byť pripadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaný atómom halogénu, alkenylovou skupinou obsahujúcou od 2 do 6 atómov uhlíka, alkylovou skupinou obsahujúcou od 1 do 6 atómov uhlíka, hydroxyiovou skupinou, alkoxylovou skupinou obsahujúcou od 1 do 6 atómov uhlíka, aikyltiolovou skupinou obsahujúcou od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, oxoskupinou, karboxylovou skupinou, aikyloxykarbonylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinou obsahujúcou v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka
242/B môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, oxoskupinu a alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka,
Rv-3 je atóm vodíka alebo skupina Qv, kde:
Qv predstavuje celkom nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo celkom nenasýtený 1- až 6-členný lineárny alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom atómy uhlíka, s výnimkou spojovacieho atómu uhlíka, môžu byť prípadne nahradené jedným heteroatómom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaný atómom halogénu, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm dusíka môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec môže byť prípadne monosubstituovaný skupinou Vv;
Vv predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 3- až 8-členný kruh, ktorý prípadne obsahuje od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, alebo bicyklický kruh pozostávajúci z dvoch kondenzovaných, nezávisle vybraných čiastočne nasýtených, celkom nasýtených alebo celkom nenasýtených 3- až 6-členných kruhov, ktoré môžu prípadne obsahovať od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm síry a atóm kyslíka, pričom
242/B uvedená skupina Vv môže byť prípadne mono-, di-, tri- alebo tetrasubstituovaná substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxamoylovú skupinu, mono-Nalebo di-N,N-alkylkarboxamoylovú skupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka alebo alkenylových skupín obsahujúcich od 2 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,Nalkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom uvedená alkylová skupina obsahujúca od 1 do 6 atómov uhlíka alebo alkenylová skupina obsahujúca od 2 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómami fluóru,
Rv-4 predstavuje kyanoskupinu, formylovú skupinu, skupinu Wv-iQv-i, skupinu Wv-iVv-i, skupinu alkylénVv-i obsahujúcu v aikylénovej časti od 1 do 4 atómov uhlíka alebo skupinu Vv.2,
242/B kde:
WV-i predstavuje karbonylovú skupinu, tiokarbonylovú skupinu, skupinu SO alebo skupinu SO2,
Qiv-1 predstavuje celkom nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo celkom nenasýtený 1- až 6-členný lineárny alebo rozvetvený uhlíkový reťazec, v ktorom atómy uhlíka, s výnimkou spojovacieho atómu uhlíka, môžu byť prípadne nahradené jedným heteroatómom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaný atómom halogénu, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm dusíka môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec môže byť prípadne monosubstituovaný skupinou VV-i;
Vv.-| predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 3- až 6-členný kruh, ktorý prípadne obsahuje od 1 do 2 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, alebo bicyklický kruh pozostávajúci z dvoch kondenzovaných, nezávisle vybraných čiastočne nasýtených, celkom nasýtených alebo celkom nenasýtených 3- až 6-členných kruhov, ktoré môžu prípadne obsahovať od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm síry a atóm kyslíka, pričom uvedená skupina Vv.i môže byť prípadne mono-, di-, tri- alebo tetrasubstituovaná substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov
242/B uhlíka, hydroxylovú skupinu, oxoskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-Nalebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaná oxoskupinou, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómami fluóru;
Vv-2 predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 5- až 7-členný kruh obsahujúci od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedená skupina Vv-2 môže byť prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 alebo 2 atómy uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu 1 až 2 atómy uhlíka, hydroxylovú skupinu, oxoskupinu, pričom uvedená alkylová skupina obsahujúca 1 alebo 2 atómy uhlíka môže byť prípadne substituovaná 1 až 5 atómami fluóru;
pričom skupina Rv-4 neobsahuje oxykarbonylovú skupinu viazanú priamo k dusíku C4, buď Rv-3 musí obsahovať skupinu Vv alebo
Rv-4 musí obsahovať skupinu Vv-ι; a
Rv-5, Rv-6, Rv-7 a Rv-8 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, väzbu, nitroskupinu a atóm halogénu, pričom uvedená väzba je substituovaná skupinou Tv alebo čiastočne nasýteným, celkom nasýteným alebo celkom nenasýteným 1- až 12-členným lineárnym
242/B alebo rozvetveným uhlíkovým reťazcom, v ktorom atómy uhlíka sa môžu prípadne nahradiť jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými nezávisle od seba zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, pričom uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono, di- alebo trisubstituovaný atómom halogénu, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný hydroxylovou skupinou, uvedený atóm uhlíka môže byť prípadne monosubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm síry môže byť pripadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou, uvedený atóm dusíka môže byť prípadne mono- alebo disubstituovaný oxoskupinou a uvedený uhlíkový reťazec môže byť prípadne monosubstituovaný skupinou Tv:
kde:
Tv predstavuje čiastočne nasýtený, celkom nasýtený alebo celkom nenasýtený 3- až 12-členný kruh, ktorý prípadne obsahuje od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka, alebo bicyklický kruh pozostávajúci z dvoch kondenzovaných, nezávisle vybraných čiastočne nasýtených, celkom nasýtených alebo celkom nenasýtených 3- až 6-členných kruhov, ktoré môžu prípadne obsahovať od 1 do 4 heteroatómov vybraných nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm síry a atóm kyslíka, pričom uvedená skupina Tv môže byť prípadne mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu
242/B obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,Nalkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómami fluóru; a kde
Rv-5 a Rv-6 alebo RV-6 a RV-7 a/alebo Rv-7 a Rv-β môžu byť rovnako spolu spojené a tvoriť aspoň jeden 4- až 8-členný kruh, ktorý je čiastočne nasýtený alebo celkom nenasýtený a ktorý môže prípadne obsahovať 1 až 3 heteroatómy vybrané nezávisle od seba zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm síry a atóm kyslíka, pričom uvedený kruh alebo uvedené kruhy tvorené skupinami RV-s a RV-6 alebo RV-6 a Rv-7 a/alebo Rv-7 a Rv-β môžu byť prípadne nezávisle od seba mono-, di- alebo trisubstituované substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, oxoskupinu, karboxylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,N-alkylaminoskupinu obsahujúcu v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže byť prípadne nezávisle mono-, di- alebo trisubstituovaná
242/B hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou obsahujúcou od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyltiolovou skupinou obsahujúcou od 1 do 4 atómov uhlíka, aminoskupinou. nitroskupinou, kyanoskupinou, oxoskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou obsahujúcou v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, mono-N- alebo di-N,Nalkylaminoskupinou obsahujúcou v každej alkylovej skupine od 1 do 6 atómov uhlíka, pričom každá z uvedených alkylových skupín obsahujúcich od 1 do 6 atómov uhlíka môže rovnako byť prípadne substituovaná 1 až 9 atómami fluóru;
a farmaceutický prijateľnými soľami, enantiomérmi alebo stereoizomérmi uvedených zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) a spôsoby ich prípravy sú opísané v patente Spojených štátov amerických číslo US 6,140,343, v prihláške patentu Spojených štátov amerických číslo USSN 09/671,221 zo dňa 27. októbra 2000 a vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 00/17165, pričom obsah všetkých týchto dokumentov je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je uvedený inhibítor CETP vybraný zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (V), ktorými konkrétne sú:
izopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)formylamino]-2cyklopropyl-e-trifluórmetyl-S^-dihydro-ŽH-chirtolín-l -karboxylovej, propylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)formylamino]-2cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, terc.-butylester kyseliny [2S,4S]-4-[acetyl-(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)amino]-2cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, izopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[acetyl-(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)amino]-2etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, etylester kyseliny [2R,4S]-4-[acetyl-(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)amino]-2-metyl6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1 -karboxylovej,
242/B izopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[1-(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)ureido]-2 cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolin-1-karboxylovej, etylester kyseliny [2R,4S]-4-[acetyl-(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)aminoj-2-etyl-6 trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, izopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[acetyl-(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)amino]-2 metoxymetyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, propylester kyseliny [2S,4S]-4-[acetyl-(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)amino]-2 cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, etylester kyseliny [2S,4S]-4-[acetyl-(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)amino]-2 cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, izopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)formylamino]-2 etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)formylamino]-2-metyl-6 trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1 -karboxylovej, izopropylester kyseliny [2S,4S]-4-[acetyl-(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)amino]-2 cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)formylamino]-2-etyl-6 trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1 -karboxylovej, etylester kyseliny [2S,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)formylamino]-2 cyklopropyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, izopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)formylamino]-2 metyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej, a izopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[acetyl-(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)amino]-2 metyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej.
242/B
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktoré majú uplatnenie podľa tohto vynálezu, je tvorená cykloalkanopyridínmi všeobecného vzorca (VI):
kde:
Avi predstavuje arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná až piatimi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, acylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu alebo alkoxylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 7 atómov uhlíka, a skupinu všeobecného vzorca -BNRvi-3Rvi-4, kde:
Rvi-3 a Rvi.4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, fenylovú skupinu a lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka,
Dvi predstavuje arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná fenylovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxylovou skupinou alebo zvyšok všeobecného vzorca Rvi-s-Lvi-,
242/B
R,
VI-7
R
VI-8
VI-6 alebo Rvi-9-Tvi-Vvi-Xvi, kde:
Rvi-5> Rvi-6 θ Rvi-9 predstavujú nezávisle od seba cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 6 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka alebo 5- až 7-členný, prípadne benzokondenzovaný, nasýtený alebo nenasýtený, mono, bi- alebo tricyklický heterocyklus obsahujúci až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm síry, atóm dusíka a/alebo atóm kyslíka, pričom uvedené kruhy môžu byť prípadne substituované, v prípade kruhov obsahujúcich atóm dusíka rovnako prostredníctvom dusíkovej funkčnej skupiny, až piatimi rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú acylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkyltiolovú skupinu, alkylalkoxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka substituovanú trifluórmetylovou skupinou, alebo prípadne benzokondenzovaný, aromatický 5- až 7-členný heterocyklus obsahujúci až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm síry, atóm dusíka a/alebo atóm kyslíka a/alebo skupinu
242/B všeobecného vzorca BORvmo, -SRvi-n, -SO2Rvm2 alebo BNRV|. 13RVI-14, kde:
Rvi-io, Rvi-11 a Rvi-12 predstavujú nezávisle od seba arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná až 2 rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej fenylovú skupinu, atóm halogénu a lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka,
Rvi-13 a Rvi-i4sú rovnaké alebo rozdielne a majú rovnaký význam ako vyššie opísané skupiny Rvi-3 a Rvi-4, alebo
Rvi-5 a/alebo RVi-6 predstavujú zvyšok vzorca
Rvi-7 predstavuje atóm vodíka alebo atóm halogénu a
Rvi-8 predstavuje atóm vodíka, halogén, azidoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkoxylovú alebo alkylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka alebo zvyšok všeobecného vzorca
-NRvi-lsRvi-16, kde:
Rvm5 a RVi-i6SÚ rovnaké alebo rozdielne a majú rovnaký význam ako vyššie opísané skupiny RVi-3 a Rvi-4, alebo
242/B
Rvi-7 a Rvi-8 spolu tvoria zvyšok vzorca =0 alebo =NRVi-i7, kde:
Rvi-17 predstavuje atóm vodíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú, alkoxylovú alebo acylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka,
Lvi predstavuje lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú alebo alkenylénovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 8 atómov uhlíka a uvedené skupiny môžu byť prípadne substituované až dvoma hydroxylovými skupinami,
Tvi a Xvi sú rovnaké alebo sa od seba odlišujú a predstavujú lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, alebo
Tvi alebo Xvi predstavujú väzbu,
VVi predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry alebo skupinu všeobecného vzorca BNRV|.18, kde:
Rvi-18 predstavuje atóm vodíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu,
Evi predstavuje cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 8 atómov uhlíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou obsahujúcou od 3 do 8 atómov uhlíka alebo hydroxyiovou skupinou, alebo fenylovú skupinu, ktorá môže byť pripadne substituovaná atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou,
Rvi-i a RV|.2 spolu tvoria lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu obsahujúcu až 7 atómov uhlíka, ktorá musí byť substituovaná karbonylovou skupinou a/alebo zvyškom vzorca
242/B
OH (CH2)a
CH,
O—CH
1, 3
- OR,,,, *boo '(CfWW
VI-21/b kde:
a a b sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú čísla 1, 2 alebo 3,
Rvi-19 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 7 atómov uhlíka, lineárnu alebo rozvetvenú silylalkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej hydroxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkoxylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka a fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná substituentom vybraným zo súboru zahrňujúceho atóm halogénu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu a fenylovú skupinu alebo tetrazolom substituovanú fenylovú skupinu a alkylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná skupinou všeobecného vzorca BORvi-22.
kde:
Rvi-22 predstavuje lineárnu alebo rozvetvenú acylovú skupinu obsahujúcu až 4 atómy uhlíka alebo benzylovú skupinu, alebo
Rvi-19 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej lineárnu alebo rozvetvenú acylovú skupinu obsahujúcu až 20 atómov uhlíka a benzoylovú
242/B skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu a trifluórmetoxylovú skupinu, a lineárnu alebo rozvetvenú fluóracylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka,
Rvi-2o a Rvi-21 sú zhodné alebo rozdielne a predstavujú atóm vodíka, fenylovú skupinu alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkýlovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, alebo
Rvt-2o a Rvi-21 spolu tvoria 3- až 6-čienný karbocyklický kruh, pričom takto vytvorený kruh môže byť pripadne substituovaný, prípadne i geminálne, až 6 rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej trifluórmetylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, nitrilovú skupinu, atóm halogénu, karboxylovú skupinu, nitroskupinu, azidoskupinu, kyanoskupinu, cykloalkylovú alebo cykloalkyloxylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje od 3 do 7 atómov uhlíka, lineárnu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu, alkoxylovú skupinu a alkyltiolovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka, a lineárnu alebo rozvetvenú alkýlovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť substituovaná až dvoma rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej hydroxylovú skupinu, benzyloxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, benzoylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkoxylovú, oxyacylovú alebo karboxylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 4 atómy uhlíka a/alebo fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxylovou skupinou a/alebo uvedené karbocyklické kruhy môžu byť pripadne substituované, i geminálne, až 5 rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej fenylovú skupinu, benzoylovú skupinu, tiofenylovú skupinu a sulfonylbenzylovú
242/B skupinu, ktoré môžu byť prípadne substituované atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxylovou skupinou alebo nitroskupinou a/alebo substituentom všeobecného vzorca
1,2 skupinou-SO2-C6H5 skupinou -(CO)dNRVi-23Rvi-24alebo skupinou =0, kde:
c je číslo 1, 2, 3 alebo 4, d je číslo O alebo 1,
Rvi-23 s Rvi-24sú rovnaké alebo sa od seba odlišujú a sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 6 atómov uhlíka, lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až S atómov uhlíka, benzylovú skupinu a fenylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná až 2 rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, fenylovú skupinu a nitroskupinu a/alebo uvedené vytvorené karbocyklické kruhy môžu byť prípadne substituované spiroviazaným zvyškom všeobecného vzorca
kde:
242/B
Wvi predstavuje buď atóm kyslíka alebo atóm síry,
Yvi a Y'vi spolu tvoria 2- až 6-člennú lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu, e je číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6 alebo 7, f je číslo 1 alebo 2,
Rvi-25, Rvi-26, Rvi-27, Rvi-28, Rvi-29, Rvi-3o θ Rvi-31 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, trifluórmetylovú skupinu, fenylovú skupinu, atóm halogénu a lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka, alebo
Rvi-25 a Rvi-26 alebo Rvi-27 a Rvi-28 spolu tvoria lineárne alebo rozvetvené alkylové skupiny obsahujúce až 6 atómov uhlíka, alebo
Rvi-25 a Rvi-26 alebo Rvi-27 a Rvi-28 spolu tvoria skupinu všeobecného vzorca
WVI— CH2
WV,— (CH2)g kde:
WVi má vyššie uvedený význam, g je číslo 1,2,3, 4, 5, 6 alebo 7,
Rvi-32 a Rvi-33spolu tvoria 3- až 7-členný heterocyklus, ktorý obsahuje atóm kyslíka alebo atóm síry alebo skupinu SO, SO2 alebo
BNRvi-34, kde:
242/B
Rvi-34 predstavuje atóm vodíka, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 4 atómy uhlíka, a soli a N-oxidy uvedenej skupiny s výnimkou 5(6H)chinolónov, 3-benzoyl-7,8-dihydro-2,7,7-trimetyl-4-fenylovej skupiny, a farmaceutický prijateľnými soľami, enantiomérmi alebo stereoizomérmi uvedených zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) a spôsoby ich prípravy sú opísané v európskej patentovej prihláške číslo EP 0 818 448, v patente Spojených štátov amerických číslo US 6,207,671 a v patente Spojených štátov amerických čislo US 6,069,148, pričom obsah všetkých týchto dokumentov je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je uvedený inhibitor CETP vybraný zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (VI), ktorými konkrétne sú;
2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-7,7-dimetyl-3-(4-trifluórmetylbenzoyl)-4,6,7,8tetrahydro-1 H-chinolín-5-on,
2- cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-7,7-dimetyl-3-(4-trifluórmetylbenzoyl)-7,8-dihydro6H-chinolín-5-on, [2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-5-hydroxy-7,7-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolín3- yl]-(4-trifluórmetylfenyl)metanón, [5-(terc-butyldimetylsilanyioxy)-2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-7,7-dimetyl5.6.7.8- tetrahydrochinolín-3-yl]-(4-trifluórmetylfenyl)metanón, [5-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-7,7-dimetyl5.6.7.8- tetrahydrochinolín-3-yl]-(4-trifiuórmetylfenyl)metanol,
242/B
5-(terc-butyldimetylsilanyloxy)-2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-3-[fluór-(4trifluórmetylfenyl)metyl]-7,7-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolín, a
2-cyklopentyl-4-(4-fluórfenyl)-3-[fluór-(4-trifluórmetylfenyl)metyl]-7,7-dimetyl5,6,7,8-tetrahydrochinolín-5-ol.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktoré majú uplatnenie podľa tohto vynálezu, je tvorená substituovanými pyridínmi všeobecného vzorca (VII):
kde:
Rvii-2 a Rvii-6 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu, fluórovanú alkylovú skupinu, fluórovanú aralkylovú skupinu, chlórfluórovanú alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, alkoxylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu a alkoxykarbonylovú skupinu, s tou podmienkou, že aspoň jedna zo skupín Rvii-2 a Rvii-6 predstavuje fluórovanú alkylovú skupinu, chlórfluórovanú alkylovú skupinu alebo alkoxyalkylovú skupinu,
Rvii-3 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej hydroxylovú skupinu, amidoskupinu, arylkarbonylovú skupinu, heteroarylkarbonylovú skupinu, hydroxymetylovú skupinu, skupinu -CHO, skupinu -CO2Rvii-7, kde:
Rvii-7 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu a kyanoalkylovú skupinu,
242/B a skupinu
U ^Vll-16a
H kde:
Rvn-i5a je vybraná zo skupiny zahrňujúcej hydroxylovú skupinu, atóm vodíka, atóm halogénu, alkyltiolovú skupinu, alkenyltiolovú skupinu, alkinyltiolovú skupinu, aryltiolovú skupinu, heteroaryltiolovú skupinu, heterocyklyltiolovú skupinu, alkoxylovú skupinu, alkenoxylovú skupinu, alkinoxylovú skupinu, aryloxylovú skupinu, heteroaryloxylovú skupinu a heterocyklyloxylovú skupinu a
Rvu-i6a je vybraná zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, halogénalkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu, arylalkoxylovú skupinu, trialkylsilyloxylovú skupinu,
Rvii-4 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, halogénalkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu, cykloalkenylalkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu, heterocyklylalkylovú skupinu, cykloalkylalkenylovú skupinu, cykloalkenylalkenylovú skupinu, aralkenylovú skupinu, heteroarylalkenylovú skupinu, heterocyklylalkenylovú skupinu, alkoxylovú skupinu, alkenoxylovú
242/B skupinu, aikinoxylovú skupinu, aryloxylovú skupinu, heteroaryloxylovú skupinu, heterocyklyloxylovú skupinu, alkanoyloxylovú skupinu, alkenoyloxylovú skupinu, alkinoyloxylovú skupinu, araloyloxylovú skupinu, heteroaroyloxylovú skupinu, heterocyklyloyloxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, alkenoxykarbonylovú skupinu, alkinoxykarbonylovú skupinu, aryloxykarbonylovú skupinu, heteroaryloxykarbonylovú skupinu, heterocyklyloxykarbonylovú skupinu, tiolovú skupinu, alkyltiolovú skupinu, alkenyltiolovú skupinu, alkinyltiolovú skupinu, aryltiolovú skupinu, heteroaryltiolovú skupinu, heterocyklyltiolovú skupinu, cykloalkyltioiovú skupinu, cykloalkenyltiolovú skupinu, alkyltioalkylovú skupinu, alkenyltioalkylovú skupinu, alkinyltioalkylovú skupinu, aryltioalkylovú skupinu, heteroaryltioalkylovú skupinu, heterocyklyltíoalkylovú skupinu, alkyltioalkenylovú skupinu, alkenyltioalkenylovú skupinu, alkinyltioalkenylovú skupinu, aryltioalkenylovú skupinu, heteroaryltioalkenylovú skupinu, heterocyklyltioalkenylovú skupinu, alkylaminoskupinu, alkenylaminoskupinu, alkinylaminoskupinu, arylaminoskupinu, heteroarylaminoskupinu, heterocyklylaminoskupinu, aryldialkylaminoskupinu, diarylaminoskupinu, diheteroarylaminoskupinu, alkylarylaminoskupínu, alkylheteroarylamino-skupinu, arylheteroarylaminoskupinu, trialkylsilylovú skupinu, trialkenylsilylovú skupinu, triarylsilylovú skupinu, skupinu CO(O)N(Rvii_8aRvii-8b), kde:
Rvn-8a a Rvn-8b sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu, skupinu -SO2RV11-9, kde:
Rvii-g je vybraná zo skupiny zahrňujúcej hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu, skupinu -OP(O)(ORV||.10a)(ORvii.i0b), kde:
242/B
Rvii-ioa 3 Rvii-wb sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu, a skupinu “OP(S)(ORvn-i ia)(ORVii-iib), kde:
Rvii-ua a Rvii-1 ib sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu,
Rvii-5 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, hydroxylovú skupinu, atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, halogénalkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, alkoxylovú skupinu, alkenoxylovú skupinu, alkinoxylovú skupinu, aryloxylovú skupinu, heteroaryloxylovú skupinu, heterocyklyloxylovú skupinu, alkylkarbonyloxyalkylovú skupinu, alkenylkarbonyloxyalkylovú skupinu, alkinylkarbonyloxyalkylovú skupinu, arylkarbonyloxyalkylovú skupinu, heteroarylkarbonyloxyalkylovú skupinu, heterocyklylkarbonyloxyalkylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu, cykloalkenylalkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu, heterocyklylalkylovú skupinu, cykloalkylalkenylovú skupinu, cykloalkenylalkenylovú skupinu, aralkenylovú skupinu, heteroarylalkenylovú skupinu, heterocyklylalkenylovú skupinu, alkyltioalkylovú skupinu, cykloalkyltioalkylovú skupinu, alkenyltioalkylovú skupinu, alkinyltioalkylovú skupinu, aryltioalkylovú skupinu, heteroaryltioalkylovú skupinu, heterocyklyltioalkylovú skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, alkenyltioalkenylovú aryltioalkenylovú heterocyklyltioalkenylovú alkyltioalkenylovú alkinyltioalkenylovú heteroaryltioalkenylovú alkoxyalkylovú skupinu, alkenoxyalkylovú skupinu, alkinoxyalkylovú skupinu, aryloxyalkylovú skupinu, heteroaryloxyalkylovú skupinu,
242/B heterocyklyloxyalkylovú skupinu, alkoxyalkenylovú skupinu, alkenoxyalkenylovú skupinu, alkinoxyalkenylovú skupinu, aryloxyalkenylovú skupinu, heteroaryloxyalkenylovú skupinu, heterocyklyloxyalkenylovú skupinu, kyanoskupinu, hydroxymetylovú skupinu, skupinu -CO2Rvn-i4, v ktorej je Rvii-14 vybraná zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu, skupinu |^VII-15b C Rvil-16b
H kde:
Rvn-i5b je vybraná zo skupiny zahrňujúcej hydroxylovú skupinu, atóm vodíka, atóm halogénu, alkyltiolovú skupinu, alkenyltiolovú skupinu, alkinyltiolovú skupinu, aryltiolovú skupinu, heteroaryltiolovú skupinu, heterocyklyltiolovú skupinu, alkoxylovú skupinu, alkenoxylovú skupinu, alkinoxylovú skupinu, aryloxylovú skupinu, heteroaryloxylovú skupinu, heterocyklyloxylovú skupinu, aroyloxylovú skupinu a alkylsulfonyloxylovú skupinu, a
Rvn-i6b je vybraná zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, arylalkoxylovú skupinu a trialkylsilyloxylovú skupinu, skupinu
242/B
-ch2-s-c ^/^VII-17 \
^VII-18 kde:
Rvii-17 a Rvii-18 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu,
O skupinu -C-Rvh-19 kde:
Rvii-19 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, skupinu -SRvn-20, skupinu -ORvii-21 a skupinu BRVii-22CO2Rvii-23· kde:
Rvii-2o je vybraná zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, aminoalkylovú skupinu, aminoalkenylovú skupinu, aminoalkinylovú skupinu, aminoarylovú skupinu, aminoheteroarylovú skupinu, aminoheterocyklylovú skupinu, alkylheteroarylaminoskupinu, arylheteroarylaminoskupinu,
Rvii-21 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu,
Rvii-22 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej alkylénovú skupinu a arylénovú skupinu a
242/B
Rvii-23 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej alkýlovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu,
O skupinu II
- C - NH ' R\/|l-24 kde:
Rvii-24 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodika, alkýlovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, aralkylovú skupinu, aralkenylovú skupinu a aralkinylovú skupinu,
C =n skupinu j,_R
- C-nVII-25 kde:
Rvii-25 je heterocyklylidenyl, yRvil-26 skupinu ' CH2' N kde: Rvn-2?
Rvh-26 a Rvh-27 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkýlovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu,
S OS
II II II skupinu —C—NH2, skupinu -C-C-NH2
242/B
U D j j /r'VII-28 skupinu -CH.-S-C-N 2 \
D txVII-29 kde:
Rvii-28 a Rvii-29 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu, skupinu kde:
O O
II c -p - R
R, vn-30
VII-31
Rvii-3o a Rvii-31 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej alkoxylovú skupinu, alkenoxylovú skupinu, alkinoxylovú skupinu, aryloxylovú skupinu, heteroaryloxylovú skupinu a heterocyklyloxylovú skupinu, a
NRvil-32 skupinu -C-S-Rvii-33 kde:
Rvii-32 a Rvii-33 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu,
H skupinu -C=N-OH, skupinu C=C-SI(Rvii.36)3 kde:
242/B
Rvii-36 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu, skupinu - N kde: Rv-38
Rvii -37 a Rvii-38 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu, /^VII-39 skupinu - N = C kde: Rvn-4o
Rvii-39 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkoxylovú skupinu, alkenoxylovú skupinu, alkinoxylovú skupinu, aryloxylovú skupinu, heteroaryloxylovú skupinu, heterocyklyloxylovú skupinu, alkyltiolovú skupinu, alkenyltiolovú skupinu, alkinyltiolovú skupinu, aryltiolovú skupinu, heteroaryltiolovú skupinu a heterocyklyltiolovú skupinu a
Rvii-40 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej halogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, halogénalkinylovú skupinu, halogénarylovú skupinu, halogénheteroarylovú skupinu, halogénheterocyklylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, heterocyklylalkoxylovú skupinu, heterocyklylalkenoxylovú skupinu, heterocyklylalkinoxylovú
242/B skupinu, alkyltiolovú skupinu, alkenyltiolovú skupinu, alkinyltiolovú skupinu, aryltiolovú skupinu, heteroaryltiolovú skupinu a heterocyklyltiolovú skupinu, skupinu -N=Rvn-4i, kde:
Rvii-41 predstavuje heterocyklylidenylovú skupinu,
O
II skupinu -NRvh_42-C-Rvii-43, kde:
Rvii-42 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu, a
Rvii-43 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, halogénalkinylovú skupinu, halogénarylovú skupinu, halogénheteroarylovú skupinu a halogénheterocyklylovú skupinu,
O
II skupinu -NH-C-NH-Rvh.44, kde:
Rvii-44 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu, skupinu -N=S=O; skupinu -N=C=S; skupinu -N=C=O; skupinu -N3; skupinu -SRvii-45, kde:
Rvii-45 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, halogénalkylovú
242/B skupinu, halogénalkenylovú skupinu, halogénalkinylovú skupinu, halogénarylovú skupinu, halogénheteroarylovú skupinu, halogénheterocyklylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu, cykloalkenylalkylovú skupinu, aralkylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu, heterocyklylalkylovú skupinu, cykloalkylalkenylovú skupinu, cykloalkenylalkenylovú skupinu, aralkenylovú skupinu, heteroarylalkenylovú skupinu, heterocyklylalkenylovú skupinu, alkyltioalkylovú skupinu, alkenyltioalkylovú skupinu, alkinyltioalkylovú skupinu, aryltioalkylovú skupinu, heteroaryltioalkylovú skupinu, heterocyklyltioalkylovú skupinu, alkyltioalkenylovú skupinu, alkenyltioalkenylovú skupinu, alkinyltioalkenylovú skupinu, aryltioalkenylovú skupinu, heteroaryltioalkenylovú skupinu, heterocyklyltioalkenylovú skupinu, aminokarbonylalkylovú skupinu, aminokarbonylalkenylovú skupinu, aminokarbonylalkinylovú skupinu, aminokarbonylarylovú skupinu, aminokarbonylheteroarylovú skupinu, aminokarbonylheterocyklylovú skupinu, skupinu -SRvii-46 a skupinu -CH2Rvii-47, kde:
Rvii-46 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu a
Rvii-47 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu, a skupinu kde:
R,
S - CH \
R
VII-48
VII-49
242/B
Rvii.48 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu a
Rvh-49 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej alkoxylovú skupinu, alkenoxylovú skupinu, alkinoxylovú skupinu, aryloxylovú skupinu, heteroaryloxylovú halogénalkylovú halogénalkinylovú skupinu, heterocyklyloxylovú skupinu, skupinu, halogénalkenylovú skupinu, skupinu, halogénarylovú skupinu, halogénheteroarylovú skupinu a halogénheterocyklylovú skupinu,
O skupinu -S-C-Rvh-5o, kde:
Rvii-5o je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, alkoxylovú skupinu, alkenoxylovú skupinu, alkinoxylovú skupinu, aryloxylovú skupinu, heteroaryloxylovú skupinu a heterocyklyloxylovú skupinu,
O
II skupinu - S-Rvii-51, kde:
Rvii-51 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, halogénalkinylovú skupinu, halogénarylovú skupinu, halogénheteroarylovú skupinu a halogénheterocyklylovú skupinu, a
242/B
Ο
II skupinu - S-Rvii-53,
II o
kde:
Rvii -53 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu a heterocyklylovú skupinu, s tou podmienkou, že pokiaľ je Rvn-s vybraná zo skupiny zahrňujúcej heterocyklylalkylovú skupinu a heterocyklylalkenylovú skupinu, nie je heterocyklylovým zvyškom v zodpovedajúcej heterocyklylalkylovej skupine alebo heterocyklylalkenylovej skupine δ-laktón, a stou podmienkou, že pokiaľ Rvti-4 predstavuje arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo heterocyklylovú skupinu, a jedna zo skupín Rvii-2 a Rvii-6 predstavuje trifluórmetylovú skupinu, potom druhá zo skupín Rvii-2 a Rvh-6 predstavuje difluórmetylovú skupinu, a farmaceutický prijateľnými soľami, enantiomérmi alebo stereoizomérmi uvedených zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) a spôsoby ich prípravy sú opísané vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 99/41237, ktorej obsah je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je uvedeným inhibítorom CETP všeobecného vzorca (VII) 5,5-ditiobis[2-difluórmetyl-4-(2metylpropyl)-6-(trifluórmetyl)-3-pyridínkarboxylát].
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktoré majú uplatnenie podľa tohto vynálezu, je tvorená substituovanými bifenylmi všeobecného vzorca (VIII):
242/B
kde:
Avm predstavuje arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná až 3 rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú, acylovú alebo alkoxylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 7 atómov uhlíka, skupinu všeobecného vzorca -NRViii-iRviii-2, kde:
Rvm-1 a Rviii-2 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, fenylovú skupinu a lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka,
Dvm predstavuje lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná hydroxylovou skupinou,
Evm a Lvm sú buď rovnaké alebo rozdielne a predstavujú lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou obsahujúcou od 3 do 8 atómov uhlíka alebo predstavujú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 8 atómov uhlíka, alebo
Evm má vyššie uvedený význam a
Lvm v tomto prípade predstavuje arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná až 3 rovnakými
242/B alebo rozdielnymi substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú, acylovú alebo alkoxylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 7 atómov uhlíka, skupinu všeobecného vzorca -NRviii-3Rviii4, kde:
Rviii-3 a Rvih-4 sú rovnaké alebo rozdielne a majú význam opísaný vyššie pre skupiny Rvum a Rviu-2, alebo
Evm predstavuje lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná až 3 rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú, acylovú alebo alkoxylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 7 atómov uhlíka, skupinu všeobecného vzorca -NRvih-5Rviii-6. kde:
Rviii-5 a Rviii-6 sú rovnaké alebo rozdielne a majú význam opísaný vyššie pre skupiny RVhm a Rviii-2, a
Lvm v tomto prípade predstavuje lineárnu alebo rozvetvenú alkoxylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka alebo cykloalkyioxylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 8 atómov uhlíka,
Tvm predstavuje zvyšok všeobecného vzorca
VII1-7 'VIII nebo ^viii-9\ /^νιιι-ιο R.
VIII-8
242/B kde:
Rviii.7 a Rvm-esú rovnaké alebo rozdielne a predstavujú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 8 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka alebo predstavujú 5- až 7-člennú aromatickú, prípadne benzokondenzovanú, heterocyklickú zlúčeninu obsahujúcu až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm síry, atóm dusíka a/alebo atóm kyslíka, ktoré môžu byť prípadne substituované až troma rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, karboxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú, acylovú, alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, fenoxylovú skupinu alebo tiofenylovú skupinu, ktoré môžu byť substituované atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxylovou skupinou a/alebo sú uvedené kruhy substituované skupinou všeobecného vzorca -NRVw11 RvIII-12.
kde:
Rviii-11 a Rviii-12 sú rovnaké alebo rozdielne a majú význam opísaný vyššie pre skupiny Rvm-i a Rvm-2,
Xvm predstavuje lineárnu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 10 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná až dvoma hydroxylovými skupinami,
Rviii-9 predstavuje atóm vodíka a
Rvni-wje vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, azidoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, merkaptoskupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkoxylovú skupinu obsahujúcu až 5 atómov uhlíka a zvyšok všeobecného vzorca -NRviim3RV111-14, kde:
Rvm-13 a Rvrn-14 sú rovnaké alebo rozdielne a majú význam opísaný
242/B vyššie pre skupiny Rviii-i a Rviii-2, alebo
Rviii-9 a Rvm-10 spolu s atómom uhlíka tvoria karbonylovú skupinu, a farmaceutický prijateľnými soľami, enantiomérmi alebo stereoizomérmi uvedených zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) a spôsoby ich prípravy sú opísané vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 98/04528, ktorej obsah je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktoré majú uplatnenie podľa tohto vynálezu, je tvorená substituovanými 1,2,4-triazolmi všeobecného vzorca (IX):
IX-1
N-N '/;2\\
N ^ix-3
IX-2 kde:
Rix.i je vybraná zo skupiny zahrňujúcej vyššiu alkylovú skupinu, vyššiu alkenylovú skupinu, vyššiu alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, aryloxyalkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, alkyltioalkylovú skupinu, aryltioalkylovú skupinu a cykloalkylalkylovú skupinu,
Rix-2 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu a cykloalkenylovú skupinu, pričom skupina Rix.2 môže byť v substituovateľných polohách prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, alkyltiolovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, alkoxylovú skupinu, atóm halogénu, aryloxylovú skupinu, aralkyloxylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, aminosuifonylovú skupinu,
242 B aminoskupinu, monoalkylaminoskupinu a dialkylaminoskupinu, a
Rix-3 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej hydridoskupinu, skupinu -SH a atóm halogénu, s tou podmienkou, že skupina R|X.2 nemôže predstavovať fenylovú skupinu alebo 4-metylfenylovú skupinu, pokiaľ skupina Rix-i predstavuje vyššiu alkýlovú skupinu a skupina R|X.3 je BSH, a farmaceutický prijateľnými soľami alebo tautomérmi uvedených zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) a spôsoby ich prípravy sú opísané vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 99/41204, ktorej obsah je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je uvedený inhibítor CETP vybraný zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (IX), ktorými konkrétne sú:
2.4- dihydro-4-(3-metoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-4-(2-fluórfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-4-(2-metylfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-4-(3-chlórfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-4-(2-metoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-4-(3-metylfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
4-cyklohexyl-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-4-(3-pyridyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-4-(2-etoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-4-(2,6-dimetylfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-4-(4-fenoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión, 4-(2-chlórfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
242/B
2.4- dihydro-4-(4-metoxyfenyl)-5-tridecyl“3H-1,2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-5-tridecyl-4-(3-trifluórmetylfenyl)-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-5-tridecyl-4-(3-fluórfenyl)-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
4-(3-chlór-4-metylfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-4-(2-metyltiofenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
4-(4-benzyloxyfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-4-(2-naftyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-5-tridecyl-4-(4-trifluórmetylfenyl)-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-4-(1-naftyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-4-(3-metyltiofenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-4-(4-metyltiofenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-4-(3,4-dimetoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-4-(2,5-dimetoxyfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-4-(2-metoxy-5-chlórfenyl)-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión, 4-(4-aminosulfonylfenyl)-2,4-dihydro-5-tridecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-5-dodecyl-4-(3-metoxyfenyl)-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-4-(3-metoxyfenyl)-5-tetradecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión,
2.4- dihydro-4-(3-metoxyfenyl)-5-undecyl-3H-1,2,4-triazol-3-tión, a
2.4- dihydro-(4-metoxyfenyl)-5-pentadecyl-3H’1,2,4-triazol-3-tión.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktoré majú uplatnenie podľa tohto vynálezu, je tvorená heterotetrahydrochinolínmi všeobecného vzorca (X):
242/B kde:
Αχ kde:
Ax predstavuje cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 8 atómov uhlíka alebo 5- až 7-členný, nasýtený, čiastočne nasýtený alebo nenasýtený, prípadne benzokondenzovaný, heterocyklický kruh obsahujúci až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm síry, atóm dusíka a/alebo atóm kyslíka, ktorý je v prípade nasýteného heterocyklického kruhu viazaný k dusíkovej funkčnej skupine, prípadne je premostený cez túto skupinu, pričom vyššie uvedené aromatické systémy môžu byť prípadne substituované až 5 rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, acylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu alebo alkoxylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 7 atómov uhlíka, a skupinu všeobecného vzorca BNRX-3Rx-4, kde:
RX.3 a RX-4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, fenylovú skupinu a lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, alebo predstavuje zvyšok vzorca
-O
242/B
Dx predstavuje arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná fenylovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxylovou skupinou alebo zvyšok všeobecného vzorca Rx-s-Lx-,
R, alebo Rx-g-Τχ-νχ-Χχ, kde:
Rx-5, Rx-6 a Rx-9 predstavujú nezávisle od seba cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 6 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka alebo 5- až 7-členný, prípadne benzokondenzovaný, nasýtený alebo nenasýtený, mono, bi- alebo tricyklický heterocyklus zo skupiny zahrňujúcej atóm síry, atóm dusíka a/alebo atóm kyslíka, pričom uvedené kruhy môžu byť prípadne substituované, v prípade kruhov obsahujúcich atóm dusíka rovnako prostredníctvom dusíkovej funkčnej skupiny, až piatimi rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, karbonylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú acylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkyltiolovú skupinu, alkylalkoxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10
242/B atómov uhlíka substituovanú trifluórmetylovou skupinou, alebo prípadne benzokondenzovaný, aromatický 5- až 7-členný heterocyklus obsahujúci až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm síry, atóm dusíka a/alebo atóm kyslíka a/alebo skupinu všeobecného vzorca BORx.io, -SRx-n, -SO2RX-12 alebo BNRx.13Rx.14, kde:
Rx-10, Rx-11 a Rx-12 predstavujú nezávisle od seba arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná až 2 rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej fenylovú skupinu, atóm halogénu a lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka,
RX-13 a Rx-14 sú rovnaké alebo rozdielne a majú rovnaký význam ako vyššie opísané skupiny Rx.3 a Rx.4 alebo
Rx.5 a/alebo Rx.6 predstavujú zvyšok vzorca alebo
Rx-7 predstavuje atóm vodíka alebo atóm halogénu a
Rx.8 predstavuje atóm vodíka, halogén, azidoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkoxylovú alebo alkylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka alebo zvyšok všeobecného vzorca
-BNRx.15Rx.i6, kde:
242/B
Rx-15 a Rx-16 sú rovnaké alebo rozdielne a majú rovnaký význam ako vyššie opísané skupiny Rx.3 a Rx.4, alebo
Rx_7 a Rx-8 spolu tvoria zvyšok vzorca =0 alebo =NRx_i7> kde:
Rx.17 predstavuje atóm vodíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú, alkoxylovú alebo acylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka,
Lx predstavuje lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú alebo alkenylénovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 8 atómov uhlíka a uvedené skupiny môžu byť prípadne substituované až dvoma hydroxylovými skupinami,
Tx a Xx sú rovnaké alebo sa od seba odlišujú a predstavujú lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, alebo
Tx alebo Xx predstavujú väzbu,
Vx predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry alebo skupinu všeobecného vzorca BNRx.i8, kde:
Rx-18 predstavuje atóm vodíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu,
Ex predstavuje cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 8 atómov uhlíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou obsahujúcou od 3 do 8 atómov uhlíka alebo hydroxylovou skupinou, alebo fenylovú skupinu, ktorá môže byť pripadne substituovaná atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou,
RX-i a Rx-2 spolu tvoria lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu obsahujúcu až 7 atómov uhlíka, ktorá musí byť substituovaná
242/B
100 karbonylovou skupinou a/alebo zvyškom vzorca (CH2)a-CH.
O.
OH
Λ
1,3 O-CH.
kde:
aab sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú čísla 1, 2 alebo 3,
Rx_i9 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 7 atómov uhlíka, lineárnu alebo rozvetvenú silylalkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej hydroxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkoxylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka a fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná substituentom vybraným zo súboru zahrňujúceho atóm halogénu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu a fenylovú skupinu alebo tetrazolom substituovanú fenylovú skupinu a alkylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná skupinou všeobecného vzorca BORX.22, kde:
Rx.22 predstavuje lineárnu alebo rozvetvenú acylovú skupinu obsahujúcu až 4 atómy uhlíka alebo benzylovú skupinu, alebo
Rx-19 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej lineárnu alebo rozvetvenú acylovú skupinu obsahujúcu až 20 atómov uhlíka a benzoylovú
242/B
101 skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu a trifluórmetoxylovú skupinu, a lineárnu alebo rozvetvenú fluóracylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka,
Rx-2o a RX-2i sú zhodné alebo rozdielne a predstavujú atóm vodíka, fenylovú skupinu alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, alebo
Rx.2o a RX-2i spolu tvoria 3- až 6-členný karbocyklický kruh, pričom takto vytvorený kruh môže byť prípadne substituovaný, prípadne i geminálne, až 6 rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej trifluórmetylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, nitrilovú skupinu, atóm halogénu, karboxylovú skupinu, nitroskupinu, azidoskupinu, kyanoskupinu, cykloalkylovú alebo cykloalkyloxylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje od 3 do 7 atómov uhlíka, lineárnu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu, alkoxylovú skupinu a alkyltiolovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka, a lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť substituovaná až dvoma rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej hydroxylovú skupinu, benzyloxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, benzoylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkoxylovú, oxyacylovú alebo karbonylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 4 atómy uhlika a/alebo fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxylovou skupinou a/alebo uvedené karbocyklické kruhy môžu byť prípadne substituované, i geminálne, až 5 rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej fenylovú skupinu, benzoylovú skupinu, tiofenylovú skupinu a sulfonylbenzylovú
242/B
102 skupinu, ktoré môžu byť prípadne substituované atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxylovou skupinou alebo nitroskupinou a/alebo substituentom všeobecného vzorca
1,2 ^(CH2)c\ skupinou -SO2-C6H5i skupinou -(CO)dNRx.23Rx-24 alebo skupinou =0, kde:
c je číslo 1, 2, 3 alebo 4, d je číslo O alebo 1,
Rx-23 a Rx-24 sú rovnaké alebo sa od seba odlišujú a sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 6 atómov uhlíka, lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, benzylovú skupinu a fenylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná až 2 rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, fenylovú skupinu a nitroskupinu a/alebo uvedené vytvorené karbocyklické kruhy môžu byť prípadne substituované spiroviazaným zvyškom všeobecného vzorca
X-31 ^\Λ/χ - Υχ Βχ.25\χΒχ-26
Wx-Y'x (CRx.27 RX-28)a (CRx-29 RX-30)f
RX-33 kde
Wx predstavuje buď atóm kyslíka alebo atóm síry,
242/B
103
Yx a Υ'χ spolu tvoria 2- až 6-člennú lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu, e je číslo 1,2,3, 4, 5, 6 alebo 7, f je číslo 1 alebo 2,
Rx-25, Rx-26, Rx-27, Rx-28, Rx-29, Rx-3o a Rx.31 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, trifluórmetylovú skupinu, fenylovú skupinu, atóm halogénu a lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka, alebo
Rx-25 a Rx-26 alebo Rx_27 a Rx.28 spolu tvoria lineárne alebo rozvetvené alkylové skupiny obsahujúce až 6 atómov uhlíka alebo
Rx-25 a Rx-26 alebo Rx.27 a Rx.28 spolu tvoria skupinu všeobecného vzorca
Wx — CH2 I
Wx-(CH2)g kde:
Wx má vyššie uvedený význam, g je číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6 alebo 7,
Rx-32 a Rx-33 spolu tvoria 3- až 7-členný heterocyklus, ktorý obsahuje atóm kyslíka alebo atóm síry alebo skupinu SO, SO2 alebo BNRx.
34, kde:
Rx-34 predstavuje atóm vodíka, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 4 atómy uhlíka, a farmaceutický prijateľnými solárni, enantiomérmi alebo stereoizomérmi alebo N-oxidmi uvedených zlúčenín.
242/B
104
Zlúčeniny všeobecného vzorca (X) a spôsoby ich prípravy sú opísané vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 99/14215, ktorej obsah je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je uvedený inhibítor CETP vybraný zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (X), ktorými konkrétne sú:
2-cyklopentyl-5-hydroxy-7,7-dimetyl-4-(3-tienyl)-3-(4-trifluórmetylbenzoyl)5,6,7,8-tetrahydrochinolín,
2-cyklopentyl-3-[fluór-(4-trifluórmetylfenyl)metyl]-5-hydroxy-7,7-dimetyl-4-(3tienyl)-5,6,7,8-tetrahydrochinolín, a
2-cyklopentyl-5-hydroxy-7,7-dimetyl-4-(3-tienyl)-3-(trifluórmetylbenzyl)-5,6,7,8tetrahydrochinolín.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktoré majú uplatnenie podľa tohto vynálezu, je tvorená tetrahydronaftalénmi a ich analógmi všeobecného vzorca (XI):
kde:
Αχι predstavuje cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 8 atómov uhlíka alebo 5- až 7-členný nasýtený, čiastočne nasýtený alebo nenasýtený, prípadne benzokondenzovaný, heterocyklický kruh obsahujúci až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm síry, atóm dusíka a/alebo atóm kyslíka, ktorý je v prípade nasýteného heterocyklického kruhu viazaný k dusíkovej funkčnej skupine, prípadne je premostený cez
242/B
105 túto skupinu, pričom vyššie uvedené aromatické systémy môžu byť prípadne substituované až 5 rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, acylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu alebo alkoxylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 7 atómov uhlíka, a skupinu všeobecného vzorca NRxi-3Rxi-4, kde:
Rxi-3 a Rxi-4 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, fenylovú skupinu a lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka,
Dxi predstavuje arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná fenylovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxylovou skupinou alebo zvyšok všeobecného vzorca Rxi-s-Lxr,
XI-7
XI-8
Xl-S alebo Rxi-g-Txi-Vxi-Χχι, kde:
Rxi-5, Rxi-6 a Rxi-g predstavujú nezávisle od seba cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 6 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka alebo 5- až 7-členný, prípadne benzokondenzovaný, nasýtený alebo nenasýtený, mono, bi- alebo tricyklický heterocyklus zo skupiny zahrňujúcej atóm síry, atóm dusíka a/alebo atóm kyslíka, pričom uvedené kruhy
242/B
106 môžu byť prípadne substituované, v prípade kruhov obsahujúcich atóm dusíka rovnako prostredníctvom dusíkovej funkčnej skupiny, až piatimi rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, karbonylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú acylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkyltiolovú skupinu, alkylalkoxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka substituovanú trifluórmetylovou skupinou, alebo pripadne benzokondenzovaný, aromatický 5- až 7-členný heterocyklus obsahujúci až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm síry, atóm dusíka a/alebo atóm kyslíka a/alebo skupinu všeobecného vzorca -ORX|-io, -SRxi-n, -SO2RXm2 alebo NRxi-nRxi-u, kde:
Rxi-io, Rxi-ii a Rxm2 predstavujú nezávisle od seba arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná až 2 rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej fenylovú skupinu, atóm halogénu a lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka,
Rxm3 a Rxm4 sú rovnaké alebo rozdielne a majú rovnaký význam ako vyššie opísané skupiny RX|.3 a Rxw alebo
RXi.5 a/alebo RXi.6 predstavujú zvyšok vzorca alebo f3c
J
242/B
107
Rxi-7 predstavuje atóm vodíka alebo atóm halogénu a
Rxi-s predstavuje atóm vodíka, halogén, azidoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkoxylovú alebo alkylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka alebo zvyšok všeobecného vzorca
-NRx|-15RX| -15, kde:
Rxi-15 a Rxi-16 sú rovnaké alebo rozdielne a majú rovnaký význam ako vyššie opísané skupiny RX|.3 a RXi_4, alebo
RXi_7 a RXi-8 spolu tvoria zvyšok vzorca =0 alebo =NRX|.17, kde:
Rxm7 predstavuje atóm vodíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú, alkoxylovú alebo acylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka,
LX| predstavuje lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú alebo alkenylénovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 8 atómov uhlíka a uvedené skupiny môžu byť prípadne substituované až dvoma hydroxylovými skupinami,
TX| a Χχι sú rovnaké alebo sa od seba odlišujú a predstavujú lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, alebo
TX| alebo Χχι predstavujú väzbu,
VX| predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry alebo skupinu všeobecného vzorca -NRX|.18, kde:
Rxi.18 predstavuje atóm vodíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú
242/B
108 skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu,
Εχι predstavuje cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 8 atómov uhlíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou obsahujúcou od 3 do 8 atómov uhlíka alebo hydroxyiovou skupinou, alebo fenylovú skupinu, ktorá môže byť pripadne substituovaná atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou,
Rxi-i a Rxi-2 spolu tvoria lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu obsahujúcu až 7 atómov uhlíka, ktorá musí byť substituovaná karbonylovou skupinou a/alebo zvyškom vzorca (CH2
CH,
OH cl o
1,3 O-CHZ Oy
-OR
X-19 alebo -j 2 ? ^CRx-20Rx-2i), kde:
a a b sú rovnaké alebo rôzne a predstavujú čísla 1,2 alebo 3,
Rxi-19 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 7 atómov uhlíka, lineárnu alebo rozvetvenú silytalkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka aiebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej hydroxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkoxylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka a fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná substituentom vybraným zo súboru zahrňujúceho atóm halogénu, nitroskupinu, trifluórmetylovú
242/B
109 skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu a fenylovú skupinu alebo tetrazolom substituovanú fenylovú skupinu a alkylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná skupinou všeobecného vzorca -ORxi-22, kde:
Rxi-22 predstavuje lineárnu alebo rozvetvenú acylovú skupinu obsahujúcu až 4 atómy uhlíka alebo benzylovú skupinu, alebo
Rxi-19 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej lineárnu alebo rozvetvenú acylovú skupinu obsahujúcu až 20 atómov uhlíka a benzoylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu a trifluórmetoxylovú skupinu, a lineárnu alebo rozvetvenú fluóracylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka,
Rxi-20 a Rxi-21 sú zhodné alebo rozdielne a predstavujú atóm vodíka, fenylovú skupinu alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, alebo
Rxi-20 a Rxi-21 spolu tvoria 3- až 6-členný karbocyklický kruh, pričom takto vytvorený kruh môže byť prípadne substituovaný, pripadne i geminálne, až 6 rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej trifluórmetylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, nitrilovú skupinu, atóm halogénu, karboxylovú skupinu, nitroskupinu, azidoskupinu, kyanoskupinu, cykloalkylovú alebo cykloalkyloxylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje od 3 do 7 atómov uhlíka, lineárnu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú skupinu, alkoxylovú skupinu a alkyltiolovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka, a lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť substituovaná až dvoma rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo
242/B
110 skupiny zahrňujúcej hydroxylovú skupinu, benzyloxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, benzoylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkoxylovú, oxyacylovú alebo karbonylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 4 atómy uhlíka a/alebo fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxylovou skupinou a/alebo uvedené karbocyklické kruhy môžu byť prípadne substituované, i geminálne, až 5 rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej fenylovú skupinu, benzoylovú skupinu, tiofenylovú skupinu a sulfonylbenzylovú skupinu, ktoré môžu byť prípadne substituované atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxylovou skupinou alebo nitroskupinou a/alebo substituentom všeobecného vzorca
skupinou -SO2-C6H5i skupinou -(CO)<jNRxi.23Rxi-24 alebo skupinou =0, kde:
c je číslo 1, 2, 3 alebo 4, d je číslo 0 alebo 1,
Rxi-23 a Rxi-24 sú rovnaké alebo sa od seba odlišujú a sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 6 atómov uhlíka, lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, benzylovú skupinu a fenylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná až 2 rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, kyanoskupinu, fenylovú skupinu a nitroskupinu a/alebo uvedené vytvorené karbocyklické kruhy môžu byť prípadne
242/B
111 substituované spiroviazaným zvyškom všeobecného vzorca
XI-31 /WX,-YXI RXI-25\7RXI-26 \ (ΟΒχι-27^ΧΙ-2^3 . .
WX| - Y'XI , \-(CRx,.29 RXI-3<)f alebo
D / XI-32 p
ľ'XI-33 kde:
WX| predstavuje buď atóm kyslíka alebo atóm síry,
Yxi a Υ'χι spolu tvoria 2- až 6-člennú lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu, e je číslo 1,2,3, 4, 5, 6 alebo 7, f je číslo 1 alebo 2,
Rxi-25, Rxi-26, Rxi-27, Rxi-28, Rxi-29, Rxi-3o a Rxi-31 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, trifluórmetylovú skupinu, fenylovú skupinu, atóm halogénu a lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka, alebo
Rxi-25 a Rxi-26 alebo RX|.27 a RX|.28 spolu tvoria lineárne alebo rozvetvené alkylové skupiny obsahujúce až 6 atómov uhlíka alebo
Rxi-25 a Rxi-26 alebo Rxi-27 a Rxi-28 spolu tvoria skupinu všeobecného vzorca
Wx.- ch2
Wxl —(CH2)g kde:
Wxi má vyššie uvedený význam,
242/B
112 g je číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6 alebo 7,
Rxi-32 a Rxi-33 spolu tvoria 3- až 7-členný heterocyklus, ktorý obsahuje atóm kyslíka alebo atóm síry alebo skupinu SO, SO2 alebo BNRxi.
34, kde:
Rxi-34 predstavuje atóm vodíka, fenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 4 atómy uhlíka, a stereoizomérmi, zmesami stereoizomérov a soľami uvedených zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XI) a spôsoby ich prípravy sú opísané vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 99/14174, ktorej obsah je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktoré majú uplatnenie podľa tohto vynálezu, je tvorená 2-aryl-substituovanými pyridínmi všeobecného vzorca (XII):
kde:
Αχιι a Εχιι sú rovnaké alebo sa od seba odlišujú a predstavujú arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná až piatimi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, nitroskupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú, acylovú, hydroxyalkylovú alebo alkoxylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín
242/B
113 obsahuje až 7 atómov uhlíka, a skupinu všeobecného vzorca -NRXh-i RXn_
2, kde:
Rxii-i a Rxh-2 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, fenylovú skupinu a lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka,
Dxn predstavuje lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná hydroxylovou skupinou,
Lxii predstavuje cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 8 atómov uhlíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná cykloaikylovou skupinou obsahujúcou od 3 do 8 atómov uhlíka alebo hydroxylovou skupinou,
TX|| predstavuje zvyšok všeobecného vzorca Rxiw-Xxn- alebo
ΚχΐΙ-δγ/Ηχιι.β ^XII-4 kde:
Rxii-3 a Rxii-4 sú rovnaké alebo rozdielne a predstavujú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 8 atómov uhlíka alebo arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka alebo predstavujú 5- až 7-člennú aromatickú, prípadne benzokondenzovanú, heterocyklickú zlúčeninu obsahujúcu až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm síry, atóm dusíka a/alebo atóm kyslíka, pričom tieto skupiny môžu byť prípadne substituované až 3 rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, karboxylovú skupinu, nitroskupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú,
242/B
114 acylovú, alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, fenoxylovú skupinu alebo tiofenylovú skupinu, ktoré môžu byť substituované atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxylovou skupinou a/alebo sú uvedené kruhy substituované skupinou všeobecného vzorca -NRxh-zRxii-s, kde:
Rxii-7 a Rxii-8 sú rovnaké alebo rozdielne a majú rovnaký význam opísaný vyššie pre skupiny RXn.i a RXh.2,
Xxh predstavuje lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 10 atómov uhlíka, pričom každá z týchto skupín môže byť prípadne substituovaná až dvoma hydroxylovými skupinami alebo atómami halogénu,
Rxii-5 predstavuje atóm vodíka a
Rxii-6 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, merkaptoskupinu, azidoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkoxylovú skupinu obsahujúcu až 5 atómov uhlíka alebo zvyšok všeobecného vzorca -BNRxh-sRximo, kde:
Rxii-9 a Rxii-io sú rovnaké alebo rozdielne a majú význam opísaný vyššie pre skupiny RXim a RXn.2, alebo
Rxii-5 a Rxh-6 spolu s atómom uhlíka tvoria karbonylovú skupinu, a farmaceutický prijateľnými sol’ami, enantiomérmi alebo stereoizomérmi uvedených zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) a spôsoby ich prípravy sú opísané vo zverejnenej európskej patentovej prihláške číslo EP 0 796 846, v patente Spojených štátov amerických číslo US 6,127,383 a v patente Spojených štátov amerických číslo US 5,925,645, ktorých obsah je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
242/B
115
Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je uvedený inhibítor CETP vybraný zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (XII), ktorými konkrétne sú:
4,6-bis-(p-fluórfenyl)-2-izopropyl-3-[(p-trifluórmetylfenyl)-(fluór)metyl]-5-(1 hydroxyetyl)pyridín,
2.4- bis-(4-fluórfeny!)-6-izopropyl-5-[4-(trifluórmetylfenyl)-fluórmetyl]-3hydroxymetyl)pyridín, a
2.4- bis-(4-fluórfenyl)-6-izopropyl-5-[2-(3-trifluórmetylfenyl)vinyl]-3hydroxymetyljpyridín.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktoré majú uplatnenie podľa tohto vynálezu, je tvorená 2-aryl-substituovanými pyridínmi všeobecného vzorca (XIII):
kde:
Rxm predstavuje lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 10 atómov uhlíka, lineárnu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 10 atómov uhlíka, halogenovanú nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlika, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 10 atómov uhlíka, ktorá môže byť substituovaná, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu od 5 do 8 atómov uhlíka, ktorá môže byť substituovaná, cykloalkylalkylová skupinu obsahujúcu v cykloalkylovej časti od 3 do 10 atómov uhlíka a v alkylovej časti od 1 do 10 atómov uhlíka, ktorá môže byť substituovaná, arylovú skupinu, ktorá
242/B
116 môže byť substituovaná, arylalkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná alebo 5- alebo 6-člennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy dusíka, kyslíka alebo síry, ktorá môže byť substituovaná,
Xxm-1, Χχιιι-2, Χχιιι-3 θ Χχιιι-4 môžu byť rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, halogenovanú nižšiu alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, nižšiu alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, kyanoskupinu, nitroskupinu, acylovú skupinu a arylovú skupinu,
Yxm predstavuje skupinu -CO- alebo skupinu BSO2-, a
Zxm predstavuje atóm vodíka alebo skupinu chrániacu merkaptoskupinu, a farmaceutický prijateľnými soľami, enantiomérmi, stereoizomérmi, hydrátmi alebo solvátmi uvedených zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII) a spôsoby ich prípravy sú opísané vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 98/35937, ktorej obsah je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je uvedený inhibítor CETP vybraný zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (XIII), ktorými konkrétne sú:
N,N'-(ditiodi-2,1-fenylén) bis[2,2-dimetylpropánamid],
N,N'-(ditiodi-2,1 -fenylén) bis[1-metylcyklohexánkarboxamid],
N,N'-(ditiodi-2,1 -fenylén) bis[1-(3-metylbutyl)cyklopentánkarboxamid],
N,N'-(ditiodi-2,1-fenylén) bis[1-(3-metylbutyl)cyklohexánkarboxamid],
N, N'-(ditiodi-2,1-fenylén) bis[1-(2-etylbutyl)cyklohexánkarboxamid],
N, N '-(ditiodi-2,1 -fenylén) bistricyklo[3,3,1,13,7]dekán-1 -karboxamíd,
2-metyl-, S-[2[[[1-(2-etylbutyl)cyklohexyl]karbonyl]amino]fenyl]ester kyseliny
242/B
117 propántioovej,
2,2-dimetyl, -S-[2-[[[1-(2-etylbutyl)cyklohexyl]karbonyl]amino]fenyl]ester kyseliny propántioovej, a
S-[2-[[[1 -(2-etylbutyl)cyklohexyl]karbonyl]amino]fenyl]ester kyseliny etántioovej.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktoré majú uplatnenie podlá tohto vynálezu, je tvorená 2-aryl-substituovanými pyridínmi všeobecného vzorca (XIV):
R.
XIV-5' JXIV-1
R.
XIV-6 .K
XIV-1 <-r.---RXIV-7 uxrv-2
R.
XIVdxiv-i\_^dXIv-2
R ' R KXIV-4
ΛΧΐν-8
R.
Vxiv
R
XIV-2
XIV-1 [ (CRXIV ,H) XIV] n £χιν
Z
VIV- 2 5
YXIV-14 LXIV
RXIV-9 ^XIV-13-DXIV-4 // “XIV-3 f \ \-./
XIV-3 ΛΧΐν-10 'xiv-a Kxrv-2 / X xiv-12
R.
Xiv-ll kde:
ηχιν je celé číslo od 0 do 5,
Rxiv-i je vybraná zo skupiny zahrňujúcej haiogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, halogénalkoxyalkylovú skupinu a halogénalkenylovú skupinu,
242/B
118
Xxiv je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, atóm vodíka, atóm fluóru, atóm síry, skupinu S(O), skupinu NH, skupinu N(OH), N(alkyl)ovú skupinu a N(alkoxy)lovú skupinu,
Rxiv-i6je vybraná zo skupiny zahrňujúcej hydridoskupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, aryloxyalkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, alkenyloxyalkylovú skupinu, alkyltioalkylovú skupinu, aryltioalkylovú skupinu, aralkoxyalkylovú skupinu, heteroaralkoxyalkylovú skupinu, alkylsulfinylalkylovú skupinu, alkylsulfonylalkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu, cykloalkylalkenylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, cykloalkenylalkylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, halogéncykloalkylovú skupinu, halogéncykloalkenylovú skupinu, halogénalkoxyalkylovú skupinu, halogénalkenyloxyalkylovú skupinu, halogéncykloalkoxyalkylovú skupinu, halogéncykloalkenyloxyalkylovú skupinu, perhalogénarylovú skupinu, perhalogénaralkylovú skupinu, perhalogénaryloxyalkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu, monokarboalkoxyalkylovú skupinu, monokarboalkoxylovú skupinu, dikarboalkoxyaikylovú skupinu, monokarboxamidoskupinu, monokyanoalkylovú skupinu, dikyanoalkylovú skupinu, karboalkoxykyanoalkylovú skupinu, acylovú skupinu, aroylovú skupinu, heteroaroylovú skupinu, heteroaryloxyalkylovú skupinu, dialkoxyfosfonoalkylovú skupinu, trialkylsilylovú skupinu a spojovaciu skupinu vybranú zo skupiny zahrňujúcej kovalentnú jednoduchú väzbu a lineárnu spojovaciu skupinu obsahujúcu od 1 do 4 vzájomne susediacich atómov viazaných k miestu väzby aromatického substituentu, ktorý je vybraný zo súboru zahrňujúceho skupinu Rxiv-4, skupinu Rxiv-β, skupinu Rxiv-9 a skupinu Rxiv-n, a to za vzniku heterocyklylového kruhu obsahujúceho od 5 do 10 navzájom susediacich atómov, avšak stou podmienkou, že uvedenou spojovacou skupinou nie je kovalentná jednoduchá väzba v prípade, že skupinu Rxiv-2 predstavuje alkylová skupina a skupina Rxiv-16 nie je prítomná, pokiaľ skupina X predstavuje
242/B
119 atóm vodíka alebo atóm fluóru,
DxiV.i, Dxiv-2, Jxiv-i, Jxiv-2 a Κχιν-ι sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm uhlíka, atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm síry a kovalentnú väzbu, a to za podmienky, že nie viac ako jedna zo skupín Dxiv-i, Dxiv-2, Jxiv-i, Jxiv-2 a Κχιν-ι predstavuje kovalentnú väzbu, nie viac ako jedna zo skupín DX|V-i, DXjV-2, Jxiv-i, Jxiv-2 a KxtV-i predstavuje atóm kyslíka, nie viac ako jedna zo skupín DX|V-i, DX|V-2, Jxiv-2, Jxiv-2 a KX(V-i predstavuje atóm síry, jedna zo skupín DXiv-i, Dxiv-2. Jxiv-1, Jxiv-2 a KX|V-i musia predstavovať kovalentnú väzbu, pokiaľ dve zo skupín Dxiv.-ι, DX|V-2, Jxiv-i, Jxiv-2 a Κχιν-ι predstavujú atóm kyslíka a atóm síry, a nie viac ako štyri zo skupín DX|V-i, Dxiv-2, Jxiv-i, Jxiv-2 a KX|V-i predstavujú atóm dusíka,
Dxiv-3, Dxiv-4, Jxiv-3, Jxiv-4 a Κχιν-2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm uhlíka, atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm síry a kovalentnú väzbu, a to za podmienky, že nie viac ako jedna zo skupín Dxiv-3, DxiV.4, Jxiv-3, Jxiv-4 a KX(V-2 predstavuje kovalentnú väzbu, nie viac ako jedna zo skupín DX|V.3, DXiv-4, Jxiv-3, Jxiv-4 a KX|V-2 predstavuje atóm kyslíka, nie viac ako jedna zo skupín DXiv-3, DXiv-4, Jxiv-3, Jxiv-4 a KXiv-2 predstavuje atóm síry, jedna zo skupín DXjV-3, DX|V-4, Jxiv-3, Jxiv-4 a KX|V-2 musia predstavovať kovalentnú väzbu, pokiaľ dve zo skupín DX|V-3, DX|V-4, Jxiv-3, Jxiv-4 a Κχιν-2 predstavujú atóm kyslíka a atóm síry, a nie viac ako štyri zo skupín DX|V.3, DXiV-4, Jxiv-3, Jxiv-4 a Κχιν-2 predstavujú atóm dusíka,
Rxiv-2 je nezávisle vybraná zo skupiny zahrňujúcej hydridovú skupinu, hydroxylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, aminoskupinu, aminoalkylovú skupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, aralkoxyalkylovú skupinu, aryloxyalkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, heteroaryloxyalkyl, alkenyloxyalkyl, alkyltioalkyl, aralkyltioalkylovú skupinu, aryltioalkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu, cykloalkylalkenylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, cykloalkenylalkyiovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu,
242/B
120 halogéncykloalkylovú skupinu, halogéncykloalkenylovú skupinu, halogénalkoxylovú skupinu, halogénalkoxyalkylovú skupinu, halogénalkenyloxyalkylovú skupinu, halogéncykloalkoxylovú skupinu, halogéncykloalkoxyalkylovú skupinu, halogéncykloalkenyloxyalkylovú skupinu, perhalogénarylovú skupinu, perhalogénaralkylovú skupinu, perhalogénaryloxyalkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu, heteroaryltioalkylovú skupinu, heteroaralkyltioalkylovú skupinu, monokarboalkoxyalkylovú skupinu, dikarboalkoxyalkylovú skupinu, monokyanoalkylovú skupinu, dikyanoalkylovú skupinu, karboalkoxykyanoalkylovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu, aikylsulfonylovú skupinu, alkylsulfinylalkylovú skupinu, alkylsulfonylalkylovú skupinu, halogénalkylsulfinylovú skupinu, halogénalkylsulfonylovú skupinu, arylsulfinylovú skupinu, arylsulfinylalkylovú skupinu, arylsulfonylovú skupinu, arylsulfonylalkylovú skupinu, aralkylsulfinylovú skupinu, aralkylsulfonylovú skupinu, cykloalkylsulfinylovú skupinu, cykloalkylsulfonylovú skupinu, cykloalkylsulfinylalkylovú skupinu, cykloalkylsulfonylalkylovú skupinu, heteroarylsulfonylalkylovú skupinu, heteroarylsulfinylovú skupinu, heteroarylsulfonylovú skupinu, heteroarylsulfinylalkyiovú skupinu, aralkylsulfinylalkylovú skupinu, aralkylsulfonylalkylovú skupinu, karboxylovú skupinu, karboxyalkylovú skupinu, karboalkoxylovú skupinu, karboxamidovú skupinu, karboxamidoalkylovú skupinu, karboaralkoxylovú skupinu, dialkoxyfosfónovú skupinu, diaralkoxyfosfónovú skupinu, dialkoxyfosfonoalkylovú skupinu a diaralkoxyfosfonoalkylovú skupinu,
Rxiv-2 3 Rxiv-3Sú spolu spojené za vzniku lineárnej spojovacej skupiny vybranej zo súboru zahrňujúceho kovalentnú jednoduchú väzbu a skupinu obsahujúcu od 1 do 6 vzájomne susediacich atómov, a to za vzniku kruhu vybraného zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 8 vzájomne susediacich atómov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu od 5 do 8 vzájomne susediacich členov a heterocyklylovú skupinu obsahujúcu od 4 do 8 vzájomne susediacich
242/B
121 členov,
Rxiv-3 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej hydridovú skupinu, hydroxylovú skupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, aryloxylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, acylovú skupinu, sulfhydrylovú skupinu, acylamidoskupinu, alkoxylovú skupinu, alkyltiolovú skupinu, aryltiolovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, aryloxyalkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, heteroaryltiolovú skupinu, aralkyltiolovú skupinu, aralkoxyalkylovú skupinu, alkylsulfinylalkylovú skupinu, alkylsulfonylalkylovú skupinu, aroylovú skupinu, heteroaroylovú skupinu, aralkyltioalkylovú skupinu, heteroaralkyltioalkylovú skupinu, heteroaryloxyalkylovú skupinu, alkenyloxyalkylovú skupinu, alkyltioalkylovú skupinu, aryltioalkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu, cykloalkylalkenylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, cykloalkenylalkylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, halogéncykloalkylovú skupinu, halogéncykloalkenylovú skupinu, halogénalkoxylovú skupinu, halogénalkoxyalkylovú skupinu, halogénalkenyloxyalkylovú skupinu, halogéncykloalkoxylovú skupinu, halogéncykloalkoxyalkylovú skupinu, halogéncykloalkenyloxyalkylovú skupinu, perhalogénarylovú skupinu, perhalogénaralkylovú skupinu, perhalogénaryloxyalkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu, heteroaryltioalkylovú skupinu, monokarboalkoxyalkylovú skupinu, dikarboalkoxyalkylovú skupinu, monokyanoalkylovú skupinu, dikyanoalkylovú skupinu, karboalkoxykyanoalkylovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu, alkyisulfonylovú skupinu, halogénalkylsulfinylovú skupinu, halogénalkylsulfonylovú skupinu, arylsulfinylovú skupinu, arylsulfinylalkylovú skupinu, arylsulfonylovú skupinu, arylsulfonylalkylovú skupinu, aralkylsulfinylovú skupinu, aralkylsulfonylovú skupinu, cykloalkylsulfinylovú skupinu, cykloalkylsulfonylovú skupinu, cykloalkylsulfinylalkylovú skupinu, cykloalkylsulfonylalkylovú skupinu,
242/B
122 heteroarylsulfonylalkylovú skupinu, heteroarylsulfinytovú skupinu, heteroarylsulfonylovú skupinu, heteroarylsuifinylalkylovú skupinu, aralkylsulfinylalkylovú skupinu, aralkylsulfonylalkylovú skupinu, karboxylovú skupinu, karboxyalkylovú skupinu, karboalkoxylovú skupinu, karboxamidovú skupinu, karboxamidoalkylovú skupinu, karboaralkoxylovú skupinu, dialkoxyfosfónovú skupinu, diaralkoxyfosfónovú skupinu, dialkoxyfosfonoalkylovú skupinu a diaralkoxyfosfonoalkylovú skupinu,
Yxiv je vybraná zo skupiny zahrňujúcej kovalentnú jednoduchú väzbu, skupinu (C(Rxiv-i4)2)qxiv, v ktorej qX|V je celé číslo 1 alebo 2, a skupinu (CH(Rxiv-i4))gxiv-Wxiv-(CH(Rxi\M4))pxiv, v ktorej gXIV a pXIV sú celé čísla, ktoré nezávisle od seba nadobúdajú hodnoty 0 alebo 1,
Rxiv14 je nezávisle vybraná zo skupiny zahrňujúcej hydridovú skupinu, hydroxylovú skupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, aryloxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, acylovú skupinu, aroylovú skupinu, heteroaroylovú skupinu, heteroaryloxyalkylovú skupinu, sulfhydrylovú skupinu, acylamidoskupinu, alkoxylovú skupinu, alkyltiolovú skupinu, aryltiolovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, aryloxyalkylovú skupinu, aralkoxyalkylalkoxylovú skupinu, alkylsulfinylalkylovú skupinu, alkylsulfonylalkylovú skupinu, aralkyltioalkylovú skupinu, heteroaralkoxytioalkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, heteroaryloxyalkylovú skupinu, alkenyloxyalkylovú skupinu, alkyltioalkylovú skupinu, aryltioalkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu, cykloalkylalkenylovú skupinu, cykloalkenylalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, cykloalkenylovú halogénalkylovú halogéncykloalkylovú halogéncykloalkenylovú skupinu, halogénalkoxylovú halogénalkoxyalkylovú skupinu, halogénalkenyloxyalkylovú skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, halogéncykloalkoxylovú skupinu, halogéncykloalkoxyalkylovú skupinu,
242/B
123 halogéncykloalkenyloxyalkylovú skupinu, perhalogénarylovú skupinu, perhalogénaralkylovú skupinu, perhalogénaryloxyalkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu, heteroaryltioalkylovú skupinu, heteroaralkyltioalkylovú skupinu, monokarboalkoxyalkylovú skupinu, dikarboalkoxyalkylovú skupinu, monokyanoalkylovú skupinu, dikyanoalkylovú skupinu, karboalkoxykyanoalkylovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, halogénalkylsulfinylovú skupinu, halogénalkylsulfonylovú skupinu, arylsulfinylovú skupinu, arylsulfinylalkylovú skupinu, arylsulfonylovú skupinu, arylsulfonylalkylovú skupinu, aralkylsulfinylovú skupinu, aralkylsulfonylovú skupinu, cykloalkylsulfinylovú skupinu, cykloalkylsulfonylovú skupinu, cykloalkylsulfinylalkylovú skupinu, cykloalkylsulfonylalkylovú skupinu, heteroarylsulfonylalkylovú skupinu, heteroarylsulfinylovú skupinu, heteroarylsulfonylovú skupinu, heteroarylsulfinylalkylovú aralkylsulfinylalkylovú skupinu, aralkylsulfonylalkylovú skupinu, skupinu, karboxylovú skupinu, karboxyalkylovú skupinu, karboalkoxylovú skupinu, karboxamídovú skupinu, karboaralkoxylovú skupinu, diaralkoxyfosfónovú skupinu, karboxamidoalkylovú skupinu, dialkoxyfosfônovú skupinu, dialkoxyfosfonoalkylovú skupinu, diaralkoxyfosfonoalkylovú skupinu, spojovaciu skupinu vybranú zo súboru zahrňujúceho skupinu s reťazcom s dĺžkou od 3 do 6 atómov, ktorá je viazaná k miestu väzby skupiny Rxiv-9 alebo Rxiv-13, a to za vzniku kruhu vybraného zo skupiny zahrňujúcej cykloalkenylový kruh obsahujúci od 5 do 8 vzájomne susediacich členov a heterocyklylový kruh obsahujúci od 5 do 8 vzájomne susediacich členov a spojovaciu skupinu, a spojovaciu skupinu vybranú zo súboru zahrňujúceho skupinu s reťazcom s dĺžkou od 2 do 5 atómov, ktorá je viazaná k miestu väzby skupiny RXiv-9 alebo Rxív-s. a to za vzniku heterocyklylovej skupiny obsahujúcej od 5 do 8 vzájomne susediacich členov, s tou podmienkou, že pokiaľ skupina Υχιν predstavuje kovalentnú väzbu, nie je skupina RXiv_ 14 viazaná k skupine Υχιν, pokiaľ sú skupiny RX|V.i4 a RX|V-14 viazané k rôznym atómom, sú tieto spolu
242/B
124 spojené za vzniku skupiny vybranej zo súboru zahrňujúceho kovalentnú väzbu, alkylénovú skupinu, halogénalkylénovú skupinu a spojovaciu skupinu obsahujúcu od 2 do 5 atómov, ktorá je viazaná tak, aby vznikol kruh vybraný zo skupiny zahrňujúcej nasýtenú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 5 do 8 vzájomne susediacich členov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu od 5 do 8 vzájomne susediacich členov a heterocyklylovú skupinu obsahujúcu od 5 do 8 vzájomne susediacich členov, pokiaľ sú skupiny Rxiv-m a RXiv-i4 viazané k rovnakému atómu, sú tieto spolu spojené za vzniku skupiny vybranej zo súboru zahrňujúceho oxoskupinu, tiónovú skupinu, alkylénovú skupinu, halogénalkylénovú skupinu a spojovaciu skupinu vybranú zo súboru zahrňujúceho skupinu obsahujúcu reťazec s dĺžkou od 3 do 7 atómov, ktorý je viazaný tak, aby vznikol kruh vybraný zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 4 do 8 vzájomne susediacich členov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu od 4 do 8 vzájomne susediacich členov a heterocyklylovú skupinu obsahujúcu od 4 do 8 vzájomne susediacich členov,
WXiv je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, skupinu C(O), skupinu C(S), skupinu C(O)N(Rx)v-i4), skupinu C(S)N(RXiv-i4), skupinu (RX|V. 14)NC(O), skupinu (RXiv-i4)NC(S), atóm síry, skupinu S(O), skupinu S(O)2, skupinu S(O)2N(RXiv-i4), skupinu (RXiv-i4)NS(O)2 a skupinu N(RX|V 14), s tou podmienkou, že skupina Rx,v-14 nepredstavuje atóm halogénu alebo kyanoskupinu,
Ζχιν je nezávisle vybraná zo skupiny zahrňujúcej kovalentnú väzbu, skupinu (C(Rxiv-i5)2)qXiv-2, v ktorej qXIV-2 je celé číslo 1 alebo 2, (CH(RX|V.i5»jxivW-(CH(RXiv-i5))kxiv, v ktorej jXIV a kXIV sú celé čísla, ktoré nezávisle od seba nadobúdajú hodnoty 0 a 1, stou podmienkou, že pokiaľ skupina Ζχιν predstavuje kovalentnú jednoduchú väzbu, nie je skupina Rxiv-15 viazaná k skupine Ζχιν,
Rxiv-15 je, pokiaľ Ζχιν predstavuje skupinu (C(RXiv-i5)2)qxiv. v ktorej qXIV je celé číslo 1 alebo 2, nezávisle vybraná zo skupiny zahrňujúcej hydridovú
242/B
125 skupinu, hydroxylovú skupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, aryloxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, acylovú skupinu, aroylovú skupinu, heteroaroylovú skupinu, heteroaryloxyalkylovú skupinu, sulfhydrylovú skupinu, acylamidoskupinu, alkoxylovú skupinu, alkyltiolovú skupinu, aryltiolovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, aryloxyalkylovú skupinu,
aralkoxyalkylovú skupinu, alkylsulfinylalkylovú skupinu,
alkylsulfonylalkylovú skupinu, aralkyltioalkylovú skupinu,
heteroaralkyltioalkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu,
heteroaryloxyalkylovú skupinu, alkenyloxyalkylovú skupinu,
alkyltioalkylovú skupinu, aryltioalkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu, cykloalkylalkenylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, cykloalkenylalkylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, halogéncykloalkylovú skupinu, halogéncykloalkenylovú skupinu, halogénalkoxylovú skupinu, halogénalkoxyalkylovú skupinu, halogénalkenyloxyalkylovú skupinu, halogéncykloalkoxylovú skupinu, halogéncykloalkoxyalkylovú skupinu, halogéncykloalkenyloxyalkylovú skupinu, perhalogénarylovú skupinu, perhalogénaralkylovú skupinu, perhalogénaryloxyalkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu, heteroaryltioalkylovú skupinu, heteroaralkyltioalkylovú skupinu, monokarboalkoxyalkylovú skupinu, dikarboalkoxyalkylovú skupinu, monokyanoalkylovú skupinu, dikyanoalkylovú skupinu, karboalkoxykyanoalkylovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, halogénalkylsulfinylovú skupinu, halogénalkylsulfonylovú skupinu, arylsulfinylovú skupinu, arylsulfinylalkylovú skupinu, arylsulfonylovú skupinu, arylsulfonylalkylovú skupinu, aralkylsulfinylovú skupinu, aralkylsulfonylovú skupinu, cykloalkylsulfinylovú skupinu, cykloalkylsulfonylovú skupinu, cykloalkylsulfinylalkylovú skupinu, cykloalkylsulfonylalkylovú skupinu, heteroarylsulfonylalkylovú skupinu, heteroarylsulfinylovú skupinu, heteroarylsulfonylovú skupinu, heteroarylsulfinylalkylovú skupinu,
242/B
126 aralkylsulfinylalkylovú skupinu, aralkylsulfonylalkylovú skupinu, karboxylovú skupinu, karboxyalkylovú skupinu, karboalkoxylovú skupinu, karboxamidovú skupinu, karboaralkoxylovú skupinu, diaralkoxyfosfónovú skupinu, karboxamidoalkylovú skupinu, dialkoxyfosfónovú skupinu, dialkoxyfosfonoalkylovú skupinu, diaralkoxyfosfonoalkylovú skupinu, spojovaciu skupinu vybranú zo súboru zahrňujúceho skupinu obsahujúcu od 3 do 6 atómov, ktorá je viazaná k miestu viazania skupiny Rxiv-4 alebo Rxiv-β, a to za vzniku kruhu vybraného zo skupiny zahrňujúcej cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu od 5 do 8 vzájomne susediacich členov a heterocyklylovú skupinu obsahujúcu od 5 do 8 vzájomne susediacich členov, a spojovaciu skupinu vybranú zo súboru zahrňujúceho skupinu obsahujúcu od 2 do 5 atómov, ktorá je viazaná k miestu viazania skupiny RXiv-g alebo Rxiv-13, a to za vzniku heterocyklylovej skupiny obsahujúcej od 5 do 8 vzájomne susediacich členov, pokiaľ sú skupiny Rxiv-15 a RXiv_i5 viazané k rôznym atómom, sú tieto spolu spojené za vzniku skupiny vybranej zo súboru zahrňujúceho kovalentnú väzbu, alkylénovú skupinu, halogénalkylénovú skupinu a spojovaciu skupinu obsahujúcu od 2 do 5 atómov, ktorá je viazaná tak, aby vznikol kruh vybraný zo skupiny zahrňujúcej nasýtenú cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 5 do 8 vzájomne susediacich členov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu od 5 do 8 vzájomne susediacich členov a heterocyklylovú skupinu obsahujúcu od 5 do 8 vzájomne susediacich členov, pokiaľ sú skupiny RX|V-15 a Rxiv-15 viazané k rovnakému atómu, sú tieto spolu spojené za vzniku skupiny vybranej zo súboru zahrňujúcej oxoskupinu, tiónovú skupinu, alkylénovú skupinu, halogénalkylénovú skupinu a spojovaciu skupinu vybranú zo súboru zahrňujúceho skupinu obsahujúcu reťazec s dĺžkou od 3 do 7 atómov, ktorá je viazaná tak, aby vznikol kruh vybraný zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 4 do 8 vzájomne susediacich členov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu
242/B
127 od 4 do 8 vzájomne susediacich členov a heterocyklylovú skupinu obsahujúcu od 4 do 8 vzájomne susediacich členov,
Rxiv-15 je, pokiaľ ZX|V predstavuje skupinu (CH(RX|V.i5))jX!V-W-(CH(RX|v_ is)kxiv, v ktorej jXIV a kXIV nezávisle od seba nadobúdajú hodnoty 0 alebo 1, nezávisle vybraná zo skupiny zahrňujúcej hydridovú skupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, aryloxylovú skupinu, karboxylovú skupinu, acylovú skupinu, aroylovú skupinu, heteroaroylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, heteroaryloxyalkylovú skupinu, acylamidoskupinu, alkoxylovú skupinu, alkyltiolovú skupinu, aryltiolovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, aryloxyalkylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, heteroaryloxyalkylovú skupinu, aralkoxyalkylovú skupinu, heteroaralkoxyalkylovú skupinu, alkylsulfonylalkylovú skupinu, alkylsulfinylalkylovú skupinu, alkenyloxyalkylovú skupinu, alkyltioalkylovú skupinu, aryltioalkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkylalkylovú skupinu, cykloalkylalkenylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, cykloalkenylalkylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, halogéncykloalkylovú skupinu, halogéncykloalkenylovú skupinu, halogénalkoxylovú skupinu, halogénalkoxyalkylovú skupinu, halogénalkenyloxyalkylovú skupinu, halogéncykloalkoxylovú skupinu, halogéncykloalkoxyalkylovú skupinu, halogéncykloalkenyloxyalkylovú skupinu, perhalogénarylovú skupinu, perhalogénaralkylovú skupinu, perhalogénaryloxyalkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heteroarylalkylovú skupinu, heteroaryltioalkylovú skupinu, heteroaralkyltioalkylovú skupinu, monokarboalkoxyalkylovú skupinu, dikarboalkoxyalkylovú skupinu, monokyanoalkylovú skupinu, dikyanoalkylovú skupinu, karboalkoxykyanoalkylovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, halogénalkylsulfinylovú skupinu, halogénalkylsulfonylovú skupinu, arylsulfinylovú skupinu, arylsulfinylalkylovú skupinu, arylsulfonylovú skupinu, aryisulfonylalkylovú skupinu, aralkylsulfinylovú skupinu, aralkylsulfonylovú skupinu, cykloalkylsulfinylovú skupinu, cykloalkylsulfonylovú skupinu,
242/B
128 cykloalkylsulfinylalkylovú skupinu, cykloalkylsulfonylalkylovú skupinu, heteroarylsulfonylalkylovú skupinu, heteroarylsulfinylovú skupinu, heteroarylsulfonylovú skupinu, heteroarylsulfinylalkylovú skupinu, aralkylsulfinylalkylovú skupinu, aralkylsulfonylalkylovú skupinu, karboxyalkylovú skupinu, karboalkoxylovú skupinu, karboxamidovú skupinu, karboxamidoalkylovú skupinu, karboaralkoxylovú skupinu, dialkoxyfosfonoalkylovú skupinu, diaralkoxyfosfonoalkylovú skupinu, spojovaciu skupinu vybranú zo súboru zahrňujúceho lineárnu skupinu obsahujúcu od 3 do 6 atómov, ktorá je viazaná k miestu viazania skupiny Rxiv-4 alebo RXiv-e, a to za vzniku kruhu vybraného zo skupiny zahrňujúcej cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu od 5 do 8 vzájomne susediacich členov a heterocyklylovú skupinu obsahujúcu od 5 do 8 vzájomne susediacich členov, a spojovaciu skupinu vybranú zo súboru zahrňujúceho lineárnu skupinu obsahujúcu od 2 do 5 atómov, ktorá je viazaná k miestu viazania skupiny RXiv-9 alebo Rxiv-13, a to za vzniku heterocyklylovej skupiny obsahujúcej od 5 do 8 vzájomne susediacich členov,
RxiV-4, RxIV-5, RxiV-6. RxiV-7, RxiV-8, RxiV-9, RxiV-10, RxiV-11, RxiV-12 a RX|V-13 SÚ nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej perhalogénaryloxylovú skupinu, alkanoylalkylovú skupinu, alkanoylalkoxylovú skupinu, alkanoyloxylovú skupinu, N-aryl-Nalkylaminoskupinu, heterocyklylalkoxylovú skupinu, heterocyklyltiolovú skupinu, hydroxyalkoxylovú skupinu, karboxamidoalkoxylovú skupinu, alkoxykarbonylalkoxylovú skupinu, alkoxykarbonylalkenyloxylovú skupinu, aralkanoylalkoxylovú skupinu, aralkenoylovú skupinu, Nalkylkarboxamidovú skupinu, N-halogénalkylkarboxamidovú skupinu, Ncykloalkylkarboxamidovú skupinu, N-arylkarboxamidoalkoxylovú skupinu, cykloalkylkarbonylovú skupinu, kyanoalkoxylovú skupinu, heterocyklylkarbonylovú skupinu, hydridovú skupinu, karboxylovú skupinu, heteroaralkyltiolovú skupinu, heteroaralkoxylovú skupinu, cykloalkylaminoskupinu, acylalkylovú skupinu, acylalkoxylovú skupinu, aroylalkoxylovú skupinu, heterocyklyloxylovú skupinu, aralkylarylovú
242/B
129
skupinu, perhalogénaralkylovú skupinu,
skupinu, aralkylsulfonylalkylovú skupinu,
skupinu, aralkylsulfinylalkylovú skupinu,
skupinu, halogéncykloalkenylovú skupinu,
skupinu, cykloalkylsulfinylalkylovú skupinu,
skupinu, cykloalkylsulfonylalkylovú skupinu,
skupinu, aralkylovú skupinu, aralkenylovú skupinu, aralkinylovú skupinu, heterocyklylovú aralkylsulfonylovú aralkylsulfinylovú halogéncykloalkylovú cykloalkylsulfinylovú cykloalkylsulfonylovú heteroarylaminoskupinu, N-heteroarylamino-N-alkylaminoskupinu, heteroarylaminoalkylovú skupinu, halogénalkyltiolovú skupinu, alkanoyloxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, halogénalkoxyalkylovú skupinu, cykloalkoxylovú skupinu, cykloalkoxyalkylovú skupinu, cykloalkenyloxyalkylovú skupinu, heteroaralkoxylovú skupinu, cykloalkenyloxylovú skupinu, cykloalkylalkoxylovú skupinu, cykloalkyléndioxylovú skupinu, halogéncykloalkoxylovú skupinu, halogéncykloalkoxyalkylovú skupinu, halogéncykloalkenyloxylovú skupinu, halogéncykloalkenyloxyalkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, tiolovú skupinu, nitroskupinu, nižšiu alkylaminoskupinu, alkyltiolovú skupinu, alkyltioalkylovú skupinu, arylaminoskupinu, aralkylaminoskupinu, aryltiolovú skupinu, aryltioalkylovú skupinu, heteroaralkoxyalkylovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu, alkylsulfinylalkylovú skupinu, arylsulfinylalkylovú skupinu, arylsulfonylalkylovú skupinu, heteroarylsulfinylalkyiovú skupinu, heteroarylsulfonylalkylovú skupinu, aikylsulfonylovú skupinu, alkylsulfonylalkylovú skupinu, halogénalkylsulfinylalkylovú skupinu, halogénalkylsulfonylalkylovú skupinu, alkylsulfónamidoskupinu, alkylaminosulfonylovú skupinu, amidosulfonylovú skupinu, monoalkylamidosulfonylovú skupinu, dialkylamidosulfonylovú skupinu, monoarylamidosulfonylovú skupinu, arylsulfónamidoskupinu, diarylamidosulfonylovú skupinu, monoalkylmonoarylamidosulfonylovú skupinu, arylsulfinylovú skupinu, arylsulfonylovú skupinu, heteroaryltiolovú skupinu, heteroarylsulfinylovú skupinu, heteroarylsulfonylovú skupinu, heterocyklylsulfonylovú skupinu,
242/B
130 heterocyklyltiolovú skupinu, alkanoylovú skupinu, alkenoylovú skupinu, aroylovú skupinu, heteroaroylovú skupinu, aralkanoylovú skupinu, heteroaralkanoylovú skupinu, halogénalkanoylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, alkenyloxylovú skupinu, alkenyloxyalkylovú skupinu, alkyléndioxylovú skupinu, halogénalkyléndioxylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkylalkanoylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, nižšiu cykloalkylalkylovú skupinu, nižšiu cykloalkenylalkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, halogénalkoxylovú skupinu, hydroxyhalogénalkylovú skupinu, hydroxyaralkylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, hydroxyheteroaralkylovú skupinu, halogénalkoxyalkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroaralkinylovú skupinu, aryloxylovú skupinu, aralkoxylovú skupinu, aryloxyalkylovú skupinu, nasýtenú heterocyklylovú skupinu, čiastočne nasýtenú heterocyklylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heteroaryloxylovú skupinu, heteroaryloxyalkylovú skupinu, arylalkenylovú skupinu, heteroarylalkenylovú skupinu, karboxyalkylovú skupinu, karboalkoxylovú skupinu, alkoxykarboxamidoskupinu, alkylamidokarbonylamidoskupinu, arylamidokarbonylamidoskupinu, karboalkoxyalkylovú skupinu, karboalkoxyalkenylovú skupinu, karboaralkoxylovú skupinu, karboxamidovú skupinu, karboxamidoalkylovú skupinu, kyanoskupinu, karbohalogénalkoxylovú skupinu, fosfónovú skupinu, fosfonoalkylovú skupinu, diaralkoxyfosfónovú skupinu a diaralkoxyfosfonoalkylovú skupinu, stou podmienkou, že zlúčenina obsahuje od 1 do 5 nehydridových substituentov kruhu, ktoré sú vybrané zo súboru zahrňujúceho skupiny Rxiv-5. Rxiv-6, Rxiv-7 a Rxiv-8, zlúčenina obsahuje od 1 do 5 nehydridových substituentov kruhu, ktoré sú vybrané zo súboru zahrňujúceho skupiny
Rxiv-9, Rxiv-io, Rxiv-11, Rxiv-12 a Rxiv-13 a Rxiv-4, Rxiv-5, Rxiv-6, Rxiv-7, Rxiv-8. Rxiv-9, Rxiv-10, Rxiv-11, Rxiv-12 a RX|V-13 sú nezávisle od seba vybrané tak, aby sa zachovala štvorväzbovosť uhlíka, trojväzbovosf dusíka, dvojväzbovosť síry a dvojväzbovosť kyslíka,
242/B
131
Rxiv-4 a Rxiv-5, Rxiv-5 a Rxiv-6. Rxiv-6 a Rxiv-7, Rxiv-7 a RXiv-s, Rxiv-8 a Rxiv-9, Rxiv-9 a
Rxiv-io, Rxiv-io a Rxiv-11, Rxív-n a Rxiv-12 a Rxiv-12 a Rxiv-13 sú nezávisle od seba vybrané tak, aby tvorili spojovacie páry, pričom uvedený spojovací pár je spojený tak, že tvorí lineárnu skupinu obsahujúcu od 3 do 6 vzájomne usediacich atómov, ktoré spájajú miesta viazania uvedeného spojovacieho páru za vzniku kruhu vybraného zo skupiny zahrňujúcej cykloalkenylový kruh obsahujúci od 5 do 8 vzájomne susediacich členov, a čiastočne nasýtený heterocyklylový kruh obsahujúci od 5 do 8 vzájomne susediacich členov, heteroarylový kruh obsahujúci od 5 do 6 vzájomne susediacich členov a arylovú skupinu, s tou podmienkou, že daná zlúčenina neobsahuje súčasne viac ako jeden spojovací pár tvorený skupinami Rxiv-4 a Rxív-s, Rxív-s a Rxiv-6, Rxiv-θ a Rxiv-7, Rxiv-7 a RxiV.8, a ďalej, že daná zlúčenina neobsahuje súčasne viac ako jeden spojovací pár tvorený skupinami RX|V-9 a Rxiv-10, Rxiv-10 a Rxiv-11, Rxiv-11 a RxiV-12 a RxiV-12 a RxiV-13,
Rxiv-4 a Rxiv-9, Rxiv-4 a Rxiv-13, Rxív-s a Rxiv-9. Rxiv-8 a Rxiv-13 sú nezávisle od seba vybrané tak, aby tvorili spojovací pár, pričom uvedený spojovací pár je spojený tak, že tvorí lineárnu skupinu, ktorá vytvára kruh vybraný zo skupiny zahrňujúcej čiastočne nasýtený heterocyklylový kruh obsahujúci od 5 do 8 vzájomne susediacich členov a heteroarylový kruh obsahujúci od 5 do 6 vzájomne susediacich členov, s tou podmienkou, že daná zlúčenina neobsahuje súčasne viac ako jeden spojovací pár tvorený skupinami Rxiv-4 θ Rxiv-9, Rxiv-4 a Rxiv-13, Rxiv-8 a Rxiv-9 a Rxiv-8 a Rxiy-13, a farmaceutický prijateľnými formami týchto zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XIV) a spôsoby ich prípravy sú opísané vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 00/18721, ktorej obsah je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je uvedený inhibítor CETP vybraný zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (XIV), ktorými konkrétne sú:
242/B
132
3-[[3-(3-trtfluórmetoxyfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]
1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifl u ór-2-propan ol,
3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifiuór-2-propanol,
3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-metylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2-fluór-5-brómfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]
1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-[3-( 1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-[3-(pentafluóretyl)fenoxy]fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3,5-dimetylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-etylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-terc-butylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]32 242/B
133
1,1, 1-trifluór-2-propanoI,
3-[[3-(3-metylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 trifluór-2-propanol,
3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(fenoxy)fenyl][[3-( 1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyljamino]-1,1,1 -trifluór 2-propanol,
3-[[3-[3-(N,N-dimetylamino)fenoxy]fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetoxy)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetyl)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl][3-[[3,5-dimetylfenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetyltio)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanoI,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl][3-[[3,5-difluórfenyl]metoxy]feriyl]amino]-1,1,1 -trif luór-2-ρ ropanol,
3-[[[3-( 1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl][3-[cyklohexylmetoxy]fenyl]amino]1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2-difluórmetoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2-trifluórmetyl-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl] amino]-1,1,1 -trif I uór-2-ρ rop an ol,
3-[[3-(3-difluórmetoxyfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanoI,
242/B
134
3-[[[3-(3-trif I uórmetyltio)fenoxy]feny l][[3-( 1,1,2,2-tetraf I uóretoxy)feny I] m ety I] amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[ [3-(4-ch lór-3-trifluórmetylfenoxy)feny l][[3-( 1,1,2,2-tetraf I u ó retoxy )feny I]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretylmetyl)]aminoj-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór
2-propanol,
3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-fIuórfenoxy)fenyI][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[3-(4-metylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2propanol,
3-[[3-(2-fluór-5-brómfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-[3-( 1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenoxy]fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-[3-(pentafluóretyl)fenoxy]fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3,5-dimetylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,132 242/B
135 trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-etylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[3-(3-terc-butylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-metylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2 propanol,
3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -t ríf I u ó r-2-p ropan o I,
3-[[3-(fenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[3-[3-(N,N-dimetylamino)fenoxy]fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetoxy)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1, 1 -trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetyl)fenyl]metoxy]fenyl]amino]
1,1,1 -trifl uó r-2-ρ ropa n ol,
3-[[[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl][3-[[3,5-dimetylfenyl]metoxy]fenyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetyltio)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trif I uór-2-ρ ropa nol,
3-[[[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl][3-[[3,5-difluórfenyl]metoxy]fenyl]amino]1,1,1 -trif luó r-2-ρ ropanol,
3-[[[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl][3-[cyklohexylmetoxy]fenyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2-difluórmetoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
242/B
136
3-[[3-(2-trifluórmetyl-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -tr ifl u ór-2-ρ rop an o I,
3-[[3-(3-difluórmetoxyfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(3-trifluórmetyltio)fenoxy]fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-chlór-3-trifluórmetylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trif I uó r-2-ρ ropa nol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trífluór-2-propanol,
3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór
2-propanol,
3-[[3-(4-metylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2-fluór-5-brómfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyi]metyl]amino]1,1,1-trifl uór-2-propanol,
3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
242/B
137
3-[ [3-[3-( 1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenoxy]fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trif Iu ó r-2-propa n oI,
3-[[3-[3-(pentafluóretyl)fenoxy]fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3,5-dimetylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-etylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór 2-propanol,
3-[[3-(3-terc-butylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-metylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(fenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[3-[3-(N,N-dimetylamino)fenoxy]fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetoxy)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trif I uór-2-propano I,
3-[[[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetyl)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trif luór-2-propanol,
3-[[[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl][3-[[3,5-dimetylfenyl]metoxy]fenyl]amino]·
1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetyltio)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
242/B
138
3-[[[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl][3-[[3,5-difluórfenyl]rnetoxy]fenyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl][3-[cyklohexylmetoxy]fenyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2-difluórmetoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trif I u ór-2-propa nol,
3-[[3-(2-trifluórmetyl-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]
1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-difluórmetoxyfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(3-trifluórmetyltio)fenoxy]fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-chlór-3-trifluórmetylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
242/B
139
3-[[3-(4-metyIfen oxy)feny I] [ [2-f lu ó r-5-(trif I u órm ety l)fenyI] mety I] am i no]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2-fluór-5-brómfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trif luó r-2-propa n ol,
3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenoxy]fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-[3-(pentafluóretyl)fenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trífluór-2-propanol,
3-[[3-(3,5-dimetylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-etylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(tnfluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-terc-butylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-metylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(fenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino)-1,1,1 -trif I u ó r-2propanol,
3-[[3-[3-(N,N-dimetylamino)fenoxy]fenyl][[2-fluór-5-(trÍfluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetoxy)fenyl]metoxy]fenyl] amino]-1,1,1 -trif I u ó r-2-propa nol,
242/B
140
3-[[[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifIuórmetyl)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trifluó r-2-propanol,
3-[[[2-fluór-5-(trífluórmetyl)fenyl]metyl][3-[[3,5-dimetylfenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[[3-trifluórmetyltio)fenyl]metoxy]fenyl] amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanof,
3-[[[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[[3,5-difluórfenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[cyklohexylmetoxy]fenyl]amino]-1,1,1 trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2-difluórmetoxy-4-pyridyloxy)fenyl][2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trif I uór-2-ρ ropan ol,
3-[[3-(2-trifluórmetyl-4-pyridyloxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-difluórmetoxyfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]rnetyl]amíno]1,1,1 -trifluór-2-p ropa n ol,
3-[[[3-(3-trifluórmetyltio)fenoxy]fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-chlór-3-trifluórmetylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifl u ó r-2-p rop a n ol,
3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trif luór-2-ρ ropan ol,
242/B
141
3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trífluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-metylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2-fluór-5-brómfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trif í u ó r-2-p ropa η ol,
3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenoxy]fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-[3-(pentafluóretyl)fenoxy]fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3,5-dimetylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-etylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-terc-butylfenoxy)fenyi][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-metylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
242/B
142
3-[[3-(fenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1 J, 1 -trifluór-2propanol,
3-[[3-[3-(N,N-dimetylamino)fenoxy]fenyf][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trif I uór-2-ρ ropanol,
3-[[[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetoxy)fenyl]metoxy]fenyl] amino]-1,1,1 -trif I u ór-2-ρ ropa n ol,
3-[[[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetyl)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[[3,5-dimetylfenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetyltio)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[[3,5-difluórfenyl]metoxy]fenyl]amino]~1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[cyklohexylmetoxy]fenyl]amino]-1,1,1 trifIuór-2-propanol,
3-[[3-(2-difluórmetoxy-4-pyridyioxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifi uór-2-ρ ropan o I,
3-[[3-(2-trifluórmetyl-4-pyridyloxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-difluórmetoxyfenoxy)feriyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -t ríf í u ór-2-ρ ro pa n o I,
3-[[[3-(3-trifluórmetyltio)fenoxy]fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, a
3-[[3-(4-chlór-3-trifluórmetylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol.
242/B
143
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktoré majú uplatnenie podľa tohto vynálezu, je tvorená N-alifatickými-N-aromatickými terciárnymi heteroalkylamínmi všeobecného vzorca (XV):
Ηχν-16 x XV RXV-15 \ ^-AXV Tj /
KXV-1 / RXV-2
XV
XV
Ŕ XV-3 Ηχν-ΙΊ kde:
nXv je celé číslo 1 alebo 2,
Axv a Qxv sú nezávisle od seba vybrané zo súboru zahrňujúceho skupinu CH2(CRxv-37RxV-3b)vXV-(CRxV-33RxV-34)uXV-Txv-(CRxv-35RXV-36)wXV-H, skupinu AQ-1 RXV-6
(AQ-1) a
242/B
144
^XV-1 βχν-2 / \
8χν-13 skupinu AQ-2 (AQ-2), s tou podmienkou, že aspoň jedna zo skupín AXV a QXV musí predstavovať skupinu vzorca AQ-1 a jedna zo skupín Axv a Qxv sa musí vybrať zo súboru zahrňujúceho skupinu AQ-2 a skupinu -CH2(CRxv37RxV-38)vXV-(CRxV-33RxV-34)uXV-Txv-(CRxV-35RxV-36)wXV-H,
TXV je vybraná zo skupiny zahrňujúcej jednoduchú kovalentnú väzbu, atóm kyslíka, atóm síry, skupinu S(O), skupinu S(O)2, skupinu C(Rxv33)=C(Rxv.35) a skupinu C=C, vXV je celé číslo 0 alebo 1 za predpokladu, že vXV sa rovná 1, pokiaľ ktorákoľvek zo skupín RXV-33, Rxv-34, Rxv-35 a Rxv-36 predstavuje arylovú skupinu alebo heteroarylovú skupinu, uxv θ wxv sú nezávisle od seba celé čísla od 0 do 6,
Αχν-1 predstavuje skupinu C(RXv-3c),
Dxv-i, Dxv-2, Jxv-i, Jxv-2 a Κχν-ι sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm uhlíka, atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm síry a kovalentnú väzbu, s podmienkou, že nie viac ako jedna zo skupín DXV-i, Dxv-2, Jxv-1, Jxv-2 a KXV-i predstavuje kovalentnú väzbu, nie viac ako jedna zo skupín DXv-i, Dxv-2, Jxv-1. Jxv-2 a KXy-i predstavuje atóm kyslíka,
242/B
145 nie viac ako jedna zo skupín Dxv.i, Dxv.2, JXV-i, Jxv-2 a Kxv.i predstavuje atóm síry, jedna zo skupín Dxv.i, DXv.2, JXV-1, Jxv-2 a KXV-i musia byť kovalentná väzba, pokiaľ dve zo skupín DXV-i, DXV-2, Jxv-1. Jxv-2 a KXV-i predstavujú atóm kyslíka a atóm síry, a nie viac ako štyri zo skupín DXV-i,
Dxv-2, Jxv-i, Jxv-2 a KXv_i predstavujú atóm dusíka,
Βχν-ι, Βχν-2, Dxv-3, Dxv-4, Jxv-3, Jxv-4 a KXV-2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm uhlíka, skupinu C(RXV.3O), atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm síry a kovalentnú väzbu, s podmienkou, že nie viac ako päť zo skupín BXv-i, Βχν-2, Dxv-3, Dxv-4, Jxv-3, Jxv-4 a KXv-2 predstavujú kovalentnú väzbu, nie viac ako dve zo skupín BXV-i, BXV-2, DXV-3, DXV-4, Jxv-3, Jxv-4 a Κχν-2 predstavujú atóm kyslíka, nie viac ako dve zo skupín Βχν-ι, Βχν-2, Dxv-3, Dxv-4, Jxv-3, Jxv-4 a Κχν-2 predstavujú atóm síry, nie viac ako dve zo skupín Βχν-ι, BXv-2, DXv-3, DXv-4, Jxv-3, Jxv-4 a KXv-2 predstavujú simultánne atóm kyslíka a atóm síry a nie viac ako dve zo skupín BXv-i, Βχν-2, Dxv-3, DXv-4, Jxv-3, Jxv-4 a KXv-2 predstavujú atóm dusíka,
Βχν-ι a Dxv-3, DXv-3 a JXv-3, Jxv-3 a KXv-2, KXv-2 a JXv-4, Jxv-4 a DXv-4 a DXv-4 a BXv-2 sú nezávisle od seba vybrané tak, aby spolu tvorili dvojice spojovacích párov, ktoré sú súčasťou kruhu, pričom uvedený spojovací pár je vybraný zo súboru zahrňujúceho skupinu C(RXv-33)=C(RXv-35) a skupinu N=N s tou podmienkou, že skupina AQ-2 musí predstavovať kruh obsahujúci aspoň 5 vzájomne susediacich členov, nie viac ako dva z uvedených spojovacích párov predstavujú simultánne skupinu C(Rxv.33)=C(Rxv-35) a nie viac ako jeden z uvedených spojovacích párov predstavuje skupinu N=N, pokiaľ ostatnými spojovacími pármi nie sú skupina C(RXv33)=C(RXv-35), atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry,
Rxv-i je vybraná zo skupiny zahrňujúcej halogénalkylovú skupinu a halogénalkoxymetylovú skupinu,
Rxv-2 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej hydridovú skupinu, arylovú skupinu, alkylovú skupinu, halogénalkoxylovú perhalogénarylovú alkenylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, skupinu, halogénalkoxyalkylovú skupinu, skupinu, perhalogénaralkylovú skupinu,
242/B
146 perhalogénaryloxyalkylovú skupinu a heteroarylovú skupinu,
Rxv-3 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej hydridovú skupinu, arylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu a halogénalkoxyalkylovú skupinu,
Yxv je vybraná zo skupiny zahrňujúcej kovalentnú jednoduchú väzbu, skupinu (CH2)q, v ktorej q je celé číslo 1 alebo 2 a skupinu (CH2)j-O(CH2)k, v ktorej j a k sú nezávisle od seba celé čísla 0 alebo 1,
Ζχν je vybraná zo skupiny zahrňujúcej kovalentnú jednoduchú väzbu, skupinu (CH2)q, v ktorej q je celé číslo 1 alebo 2 a skupinu (CH2)j-O(CH2)k, v ktorej j a k sú nezávisle od seba celé čísla 0 alebo 1,
Rxv-4, Rxv-8, Rxv-9 a Rxv-13 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej hydridovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu a alkylovú skupinu,
Rxv-3o je vybraná zo skupiny zahrňujúcej hydridovú skupinu, alkoxylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, alkylaminoskupinu, alkyltiolovú skupinu, alkyltioalkylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, halogénalkoxylovú skupinu a halogénalkoxyalkylovú skupinu s tou podmienkou, že Rxv-30 je vybraná tak, aby sa zachovala štvorväzbovosť uhlíka, trojväzbovosť dusíka, dvojväzbovosť síry a dvojväzbovosť kyslíka,
Rxv-30 pokiaľ je viazaná k skupine Αχν-i, tvorí lineárnu spojovaciu skupinu vo vnútri kruhu, ktorá spája atóm uhlíka Αχν-ι v mieste naviazania skupiny Rxv.30 s miestom naviazania skupiny vybranej zo súboru zahrňujúceho skupinu Rxv-10, skupinu Rxv-11, skupinu Rxv-12, skupinu Rxv-31 a skupinu Rxv-32, pričom uvedená lineárna spojovacia skupina vo vnútri kruhu je vybraná zo skupiny zahrňujúcej kovalentnú jednoduchú väzbu a spojovaciu skupinu obsahujúcu od 1 do 6 vzájomne susediacich atómov, a to tak, aby tvorila kruh vybraný zo súboru zahrňujúceho cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 10 vzájomne susediacich členov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu od 5 do 10 vzájomne susediacich
242/B
147 členov a heterocyklylovú skupinu obsahujúcu od 5 do 10 vzájomne susediacich členov,
Rxv-3o pokiaľ je viazaná k skupine Αχν-ι, tvorí rozvetvenú spojovaciu skupinu vo vnútri kruhu, ktorá spája atóm uhlíka Αχν-ι v mieste naviazania skupiny Rxv-3o s miestom naviazania jednotlivých členov párov substituentov vybraných zo súboru zahrňujúceho nasledujúce páry: Rxv-10 a Rxv-n, Rxvio a Rxv-31, Rxv-10 a Rxv-32, Rxv-10 a Rxv-12, Rxv-11 a RXv-3i, Rxv-11 a Rxv-32, Rxv-11 θ Rxv-12, Rxv-31 a Rxv-32, Rxv-31 a Rxv-12 a Rxv-32 a Rxv-12, pričom uvedená lineárna spojovacia skupina vo vnútri kruhu je vybraná tak, aby tvorila dva kruhy vybrané zo súboru zahrňujúceho cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 10 vzájomne susediacich členov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu od 5 do 10 vzájomne susediacich členov a heterocyklylovú skupinu obsahujúcu od 5 do 10 vzájomne susediacich členov,
RxV-4, RxV-5, RxV-6, RxV-7, RxV-8, RxV-9, RxV-10, RxV-11, RxV-12, RxV-13, RxV-31, RxV-32, Rxv-33, Rxv-34, Rxv-35 a RXv-36 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej hydridovú skupinu, karboxylovú skupinu, heteroaralkyltiolovú skupinu, heteroaralkoxylovú skupinu, cykloalkylaminoskupinu, acylalkylovú skupinu, acylalkoxylovú skupinu, aroylalkoxylovú skupinu, heterocyklyloxylovú skupinu, aralkylarylovú skupinu, aralkylovú skupinu, aralkenylovú skupinu, aralkinylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, perhalogénaralkylovú skupinu, aralkylsulfonylovú skupinu, aralkylsulfonylalkylovú skupinu, aralkylsulfinylovú skupinu, aralkylsulfinylalkylovú skupinu, halogéncykloalkylovú skupinu, skupinu, skupinu, skupinu, heteroarylamino-N-alkylaminoskupinu, heteroarylaminoalkylovú skupinu, halogénalkyltiolovú skupinu, alkanoyloxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, halogénalkoxyalkylovú skupinu, heteroaralkoxylovú skupinu, cykloalkoxylovú skupinu, cykloalkylsulfinylovú cykloalkylsulfonylovú halogéncykloalkenylovú cykloalkylsulfinylalkylovú cykloalkylsulfonylalkylovú skupinu, skupinu, heteroarylaminoskupinu, N32 242/B
148 cykloalkenyloxylovú skupinu, cykloalkylalkoxylovú skupinu, cykloalkyléndioxylovú skupinu, cykloalkoxyalkylovú skupinu, cykloalkenyloxyalkylovú skupinu, halogéncykloalkoxylovú skupinu, halogéncykloalkoxyalkylovú skupinu, halogéncykloalkenyloxylovú skupinu, halogéncykloalkenyloxyalkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, amínoskupinu, tiolovú skupinu, nitroskupinu, nižšiu alkylaminoskupinu, alkyltiolovú skupinu, alkyltioalkylovú skupinu, arylaminoskupinu, aralkylaminoskupinu, aryltiolovú skupinu, aryltioalkylovú skupinu, heteroaralkoxyalkylovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu, alkylsulfinylalkylovú skupinu, arylsulfinylalkylovú skupinu, arylsulfonylalkylovú skupinu, heteroarylsulfinylalkylovú skupinu, heteroarylsulfonylalkylovú skupinu, alkylsuifonylovú skupinu, alkylsulfonylalkylovú skupinu, halogénalkylsulfinylalkylovú skupinu, halogénalkylsulfonylalkylovú skupinu, alkylsulfónamidoskupinu, alkylaminosulfonylovú skupinu, amidosulfonylovú skupinu, monoalkylamidosulfonylovú skupinu, dialkylamidosulfonylovú skupinu, monoarylamidosulfonylovú skupinu, arylsulfónamidoskupinu, diarylamidosulfonylovú skupinu, monoalkylmonoarylamidosulfonylovú skupinu, arylsulfinylovú skupinu, arylsulfonylovú skupinu, heteroaryltiolovú skupinu, heteroarylsulfinylovú skupinu, heteroarylsulfonylovú skupinu, heterocyklylsulfonylovú skupinu, heterocyklyltiolovú skupinu, alkanoylovú skupinu, alkenoylovú skupinu, aroylovú skupinu, heteroaroylovú skupinu, aralkanoylovú skupinu, heteroaralkanoylovú skupinu, halogénaikanoylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, alkenyloxylovú skupinu, alkenyloxyalkylovú skupinu, alkyléndioxylovú skupinu, halogénalkyléndioxylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkylalkanoylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, nižšiu cykloalkylalkylovú skupinu, nižšiu cykloalkenylalkylovú skupinu, atóm halogénu, haiogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, halogénalkoxylovú skupinu, hydroxyhalogénalkylovú skupinu, hydroxyaralkylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu,
242/B
149 hydroxyheteroaralkylovú skupinu, halogénalkoxyalkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroaralkinylovú skupinu, aryloxylovú skupinu, aralkoxylovú skupinu, aryloxyalkylovú skupinu, nasýtenú heterocyklylovú skupinu, čiastočne nasýtenú heterocyklylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heteroaryloxylovú skupinu, heteroaryloxyalkylovú skupinu, arylalkenylovú skupinu, heteroarylalkenylovú skupinu, karboxyalkylovú skupinu, karboalkoxylovú skupinu, alkoxykarboxamidovú skupinu, alkylamidokarbonylamidovú skupinu, alkylamidokarbonylamidovú skupinu, karboalkoxyaikylovú skupinu, karboalkoxyalkenylovú skupinu, karboaralkoxylovú skupinu, karboxamidovú skupinu, karboxamidoalkylovú skupinu, kyanoskupinu, karbohalogénalkoxylovú skupinu, fosfónovú skupinu, fosfonoalkylovú skupinu, diaralkoxyfosfónovú skupinu a diaralkoxyfosfonoalkylovú skupinu s podmienkou, že skupiny Rxv-4, Rxv-s, Rxv-6, Rxv-7, Rxv-s, Rxv-9, Rxv-10, Rxv-11. RxV-12. RxV-13, RxV-31. RxV-32, RxV-33, RxV-34, RxV-35 3 RxV-36 SÚ všetky nezávisle od seba vybrané tak, aby sa zachovala štvorväzbovosť uhlíka, trojväzbovosť dusíka, dvojväzbovosť síry a dvojväzbovosť kyslíka, pričom nie viac ako tri zo skupín Rxv-33 a Rxv-34 sú simultánne vybrané z inej skupiny ako je skupina pozostávajúca z hydridovej skupiny a atómu halogénu a nie viac ako tri zo skupín Rxv-35 a Rxv-36 sú simultánne vybrané z inej skupiny ako je skupina pozostávajúca z hydridovej skupiny a atómu halogénu,
Rxv-9, Rxv-w, Rxv-11, Rxv-12, Rxv-13, Rxv-31 a Rxv-32 sú nezávisle od seba vybrané tak, aby predstavovali oxoskupinu stou podmienkou, že skupiny BXV-i, BxV.2, Dxv-3, Dxv.4, Jxv-3, Jxv-4 a Κχν-2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu uhlíka a atómu síry a nie viac ako dve zo skupín Rxv-9, Rxv-10, Rxv-11, Rxv-12, Rxv-13, Rxv-31 a Rxv-32 simultánne predstavujú oxoskupinu, pričom skupiny Rxv-9, Rxv-10, Rxv-11, Rxv-12, Rxv13, Rxv-31 a Rxv-32 sú nezávisle od seba vybrané tak, aby sa zachovala štvorväzbovosť uhlíka, trojväzbovosť dusíka, dvojväzbovosť síry a dvojväzbovosť kyslíka,
242/B
150
Rxv-4 a Rxv-s, Rxv-s a Rxv-6, Rxv-6 a Rxv-7, Rxv-7 a Rxv-s, Rxv-9 a Rxv-10, Rxv-10 θ Rxv-11. Rxv-11 a Rxv-31, Rxv-31 a Rxv-32, Rxv-32 a Rxv-12 a Rxv-12 a Rxv-13 sú nezávisle vybrané tak, aby tvorili spojovacie páry, pričom uvedený spojovací pár je spojený tak, že tvorí lineárnu skupinu obsahujúcu od 3 do 6 vzájomne susediacich atómov, ktoré spájajú miesta viazania uvedeného spojovacieho páru za vzniku kruhu vybraného zo skupiny zahrňujúcej cykloalkenylový kruh obsahujúci od 5 do 8 vzájomne susediacich členov, čiastočne nasýtený heterocyklylový kruh obsahujúci od 5 do 8 vzájomne susediacich členov, heteroarylový kruh obsahujúci od 5 do 6 vzájomne susediacich členov a arylovú skupinu, s tou podmienkou, že daná zlúčenina neobsahuje súčasne viac ako jeden spojovací pár tvorený skupinami Rxv-4 a Rxv-s, Rxv-s a RxV-s, Rxv-β a RXV-7, Rxv-7 a Rxv-s a ďalej daná zlúčenina neobsahuje súčasne viac ako jeden spojovací pár tvorený skupinami Rxv-9 a Rxv-10, Rxv-10 a Rxv-11, Rxv-11 a Rxv-31, Rxv-31 a Rxv-32, Rxv-32 a Rxv-12 a Rxv-12 a Rxv-13,
Rxv-9 a Rxv-11, Rxv-9 a Rxv-12, Rxv-9 a Rxv-13, Rxv-9 a Rxv-31, Rxv-9 a Rxv-32, Rxv-10 a Rxv-12, Rxv-10 a Rxv-13, Rxv-10 a Rxv-31, Rxv-10 a Rxv-32, Rxv-11 a Rxv-12, Rxv11 a Rxv-13, Rxv-11 θ Rxv-32, Rxv-12 a Rxv-31, Rxv-13 a Rxv-31 a Rxv-13 a Rxv-32 sú nezávisle vybrané tak, aby tvorili spojovacie páry, pričom uvedený spojovací pár je spojený tak, že tvorí lineárnu skupinu vybranú zo skupiny zahrňujúcej kovalentnú jednoduchú väzbu a skupinu obsahujúcu od 1 do 3 vzájomne susediacich atómov, a to za vzniku kruhu vybraného zo súboru zahrňujúceho cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 8 vzájomne susediacich členov, cykloalkenylovú skupinu obsahujúcu od 5 do 8 vzájomne susediacich členov, nasýtenú heterocyklylovú skupinu obsahujúcu od 5 do 8 vzájomne susediacich členov a čiastočne nasýtenú heterocyklylovú skupinu obsahujúcu od 5 do 8 vzájomne susediacich členov, heteroarylový kruh obsahujúci od 5 do 6 vzájomne susediacich členov, s tou podmienkou, že daná zlúčenina neobsahuje súčasne viac ako jeden z uvedených spojovacích párov,
242/B
151
Rxv-37 a Rxv-38 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej hydridovú skupinu, alkoxylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, tiolovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, alkylaminoskupinu, alkyltiolovú skupinu, alkyltioalkyiovú skupinu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, halogénalkoxylovú skupinu a halogénalkoxyalkylovú skupinu, a farmaceutický prijateľnými formami týchto zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XV) a spôsoby ich prípravy sú opísané vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 00/18723, ktorej obsah je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je uvedený inhibítor CETP vybraný zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (XV), ktorými konkrétne sú:
3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl](cyklohexylmetyl)amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl](cyklopentylmetyl)amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[3-(4-chiór-3-etylfenoxy)fenyl](cyklopropylmetyl)amino]-1,1,1 -trifluór-2propanol,
3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl][(3-trifluórmetyl)cyklohexylmetyl)amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl][(3-pentafluóretyl)cyklohexylmetyl)amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl][(3-trifluórmetoxy)cyklohexylmetyl)amino]1,1,1 -trifluó r-2-ρ ropanol,
3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)cyklohexylmetyl)amino]-1,1,1 -trif luór-2-ρ ropan ol,
242/B
152
3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl](cyklohexylmetyl)amino]-1,1,1 -trifluór-2propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl](cyklopentylmetyl)amino]-1,1,1 -trifluór-2propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl](cyklopropylmetyl)amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl][(3-trifluórmetyl)cyklohexylmetyÍJarnirio]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl]](3-pentafluóretyl)cyklohexylmetyl]amino]1,1,1 -t rif I u ó r-2-ρ rop a no I,
3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl][(3-trifluórmetoxy)cyklohexylmetyl]amino]1,1,1 -trif Iu ó r-2-ρ ropa nol,
3-[[3-(3-trif luó rmetoxyfenoxy)fenyl] [[3-( 1,1,2,2-tetrafluóretoxy)cyklohexylmetyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl](cyklohexylmetyl)amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl](cyklopentylmetyl)amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl](cyklopropylmetyl)amino]-1,1,1 -trifluór-2propanol,
3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl][(3-trifluórmetyl)cyklohexylmetyl)amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl][(3-pentafluóretyl)cyklohexylmetyl)amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl][(3-trifluórmetoxy)cyklohexylmetyl)amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl][3-(1 .l.ľ^-tetrafluóretoxyjcyklohexylmetyljaminoj-l , 1,1 -trifluór-2-propanol,
242/B
153
3-[[3-(2,3-d ich lórfenoxy)feny I] (cykl ohexylm etyl) ami n o]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl](cyklopentylmetyl)amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl](cyklopropylmetyl)amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl][(3-trifluórmetyl)cyklohexylmetyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl][(3-pentafluóretyl)cyklohexylmetyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl][(3-trifluórmetoxy)cyklohexylmetyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl][3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)cyklohexylmetyl]amino]-1,1,1 -trif I u ór-2-ρ ropan o!,
3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl](cyklohexylmetyl)amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl](cyklopentylmetyl)amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl](cyklopropylmetyl)amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl][(3-trifluórmetyl)cyklohexylmetyl]amino]-1,1,1 -trif I u ó r2-propanol,
3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl][(3-pentafluóretyl)cyklohexylmetyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl][(3-trifluórmetoxy)cyklohexylmetyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)cyklohexylmetyl]amino]1,1,1 -trif I uór-2-ρ ropanol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxybenzyloxy)fenyl](cyklohexylmetyl)amino]-1,1,1 -trifluór-2propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxybenzyloxy)fenyl](cyklopentylmetyl)amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
242/B
154
3-[[3-(3-trifluórmetoxybenzyloxy)fenyl](cyklopropylmetyl)amino]-1,1,1 -trifluór-2· propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxybenzyloxy)fenyl][(3-trifluórmetyl)cyklohexylmetyl]-amino]
1,1,1 -trifluó r-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxybenzyloxy)fenyl][(3-pentafluóretyl)cyklohexylmetyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxybenzyloxy)fenyl][(3-trifluórmetoxy)cyklohexylmetyl]amino]-1,1,1 -trif I u ó r-2-propa nol,
3-[[3-(3-trifluórmetoxybenzyloxy)fenyl][3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)cyklohexylmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetylbenzyloxy)fenyl](cyklohexylmetyl)amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetylbenzyIoxy)fenyl](cyklopentylmetyl)amino]-1,1,1 -trifluór-2propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetylbenzyloxy)fenyl](cyklopropylmetyl)amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetylbenzyloxy)fenyl][(3-trifluórmetyl)cyklohexylmetyl]-amino]1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[3-(3-trifluórmetylbenzyloxy)fenyl][(3-pentafluóretyl)cyklohexylmetyl]-amino]
1,1,1 -trif luó r-2-ρ ropanol,
3-[[3-(3-trífluórmetylbenzyloxy)fenyl][(3-trifluórmetoxy)cyklohexylmetyl]-amino]
1,1,1 -trif I uór-2-ρ ropa nol,
3-[[3-(3-trifluórmetylbenzyloxy)fenyl][3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)cyklohexylmetyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[[(3-trifluórmetyl)fenyl]metyl](cyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, 3-[[[(3-pentafluóretyl)fenyl]metyl](cyklohexyl)amino]-1,1,1 -trif lu ór-2-p ropa nol, 3-[[[(3-trifluórmetoxy)fenyl]metyl](cyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
242/B
155
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl](cyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[[(3-trifluórmetyl)fenyl]metyl](4-metylcyklohexyl)amino]-1,1,1 -trifluór-2propanol,
3-[[[(3-pentafluóretyl)fenyl]metyl](4-metylcyklohexyl)amino]-1,1,1 -trifluór-2propanol,
3-[[[(3-trifluórmetoxy)fenyl]metyl](4-metylcyklohexyl)amino]-1,1,1 -trifluór-2propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl](4-metylcyklohexyl)amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[[(3-trifluórmetyl)fenyl]metyl](3-trifluórmetylcyklohexyl)amino]-1,1,1 -trifluór-2 propanol,
3-[[[(3-pentafluóretyl)fenyl]metyl](3-trifluórmetylcyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluór2-propanol,
3-[[[(3-trifluórmetoxy)fenyl]metyl](3-trifluórmetylcyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluór2-propanol,
3-[[[3-( 1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl](3-trifluórmetylcyklohexyl)amino]1,1,1-trífluór-2-propanol,
3-[[[(3-trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-(4-chlór-3-etylfenoxy)cyklohexyl]amino]-1,1,1 trifluór-2-propanol,
3-[[[(3-pentafluóretyl)fenyl]metyl][3-(4-chlór-3-etylfenoxy)cyklohexyl]amino]1,1,1 -trif I u ór-2-prop a nol,
3-[[[(3-trifluórmetoxy)fenyl]metyl][3-(4-chlór-3-metylfenoxy)cyklohexyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
3-[[[3-( 1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl][3-(4-chlór-3-etylfenoxy)cyklohexyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
242/B
156
3-[[[( 3-trif I uórmety l)feny i] metyl](3-fenoxycyklohexyl)amino]-1,1,1 -trif I uó r-2propanol,
3-[[[(3-pentafluóretyl)fenyl]metyl](3-fenoxycyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[[(3-trifluórmetoxy)fenyl]metyl](3-fenoxycyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl](3-fenoxycyklohexyl)amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[[(3-trifluórmetyl)fenyl]metyl](3-izopropoxycyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[[(3-pentafluóretyl)fenyl]metyl](3-izopropoxycyklohexyl)amino]-1,1,1-trifluór2-propanol,
3-[[[(3-trifluórmetoxy)fenyl]metyl](3-izopropoxycyklohexyl)amino]-1,1,1 -trifluór2-propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl](3-izopropoxycyklohexyl)amino]-1,1,1 trifluór-2-propanol,
3-[ [[(3-trifl uórm ety l)feny l] mety I] (3-cyklopenty loxycyklo hexy I) a m i no]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[[(3-pentafluóretyl)fenyl]metyl](3-cyklopentyloxycyklohexyi)amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[[(3-trifluórmetoxy)fenyl]metyl](3-cyklopentyloxycyklohexyl)amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl](3-cyklopentyloxycyklohexyl)amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
242/B
157
3-[[[(2-trifluórmetyl)pyrid-6-yl]metyl](3-izopropoxycyklohexyl)amino]-1,1,1 trifluór-2-propanol,
3-[[[(2-trifluórmetyl)pyrid-6-yl]metyl](3-cyklopentyloxycyklohexyl)amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[[(2-trifluórmetyl)pyrid-6-yl]metyl](3-fenoxycyklohexyl)amino]-1,1,1 -trifluór-2 propanol,
3-[[[(2-trifluórmetyl)pyrid-6-yl]metyl](3-trifluórmetylcyklohexyl)amíno]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[[(2-trifluórmetyl)pyrid-6-yl]metyl][3-(4-chlór-3-etylfenoxy)cyklohexyl]-amino] 1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[[(2-trifluórmetyl)pyrid-6-yl]metyl][3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)cyklohexyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[[(2-trifluórmetyl)pyrid-6-yl]metyl](3-pentafluóretylcyklohexyl)-amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[[(2-trifluórmetyl)pyrid-6-yl]metyl](3-trifluórmetoxycyklohexyl)-amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[[(3-trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-(4-chlór-3-etylfenoxy)propyl]-amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[[(3-pentafluóretyl)fenyl]metyl][3-(4-chlór-3-etylfenoxy)propyl]-amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[[(3-trifluórmetoxy)fenyl]metyl][3-(4-chlór-3-etylfenoxy)propyl]-amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl][3-(4-chlór-3-etylfenoxy)propyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
242/B
158
3-[[[(3-trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-(4-chlór-3-etylfenoxy)-2,2-difluórpropyl]amino]-1,1,1 -trif luó r-2-p ropa nol,
3-[[[(3-pentafluóretyl)fenyl]metyl][3-(4-chlór-3-etylfenoxy)-2,2-difluórpropyl]amino]-1,1,1 -trif luór-2-propanol,
3-[[[(3-trifluórmetoxy)fenyl]metyl][3-(4-chlór-3-etylfenoxy)-2,2-difluórpropyl]amino]-1,1,1 -trif luór-2-propanol,
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl][3-(4-chlór-3-etylfenoxy)-2,2difluórpropyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol,
3-[[[(3-trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-(izopropoxy)propyl]amino]-1,1,1-trifluór-2propanol,
3-[[[(3-pentafluóretyl)fenyl]metyl][3-(izopropoxy)propyl]amino]-1,1,1 -trifl u ó r-2propanol,
3-[[[(3-trifluórmetoxy)fenyl]metyl][3-(izopropoxy)propyl]amino]-1,1,1 -trif I u ó r-2propanol,
3-[ [[ 3-( 1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl][3-(izopropoxy)propyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol, a
3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyI]metyl][3-(fenoxy)propyl]amino]-1,1,1 -trifluór2-propanol.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktoré majú uplatnenie podľa tohto vynálezu, je tvorená chirálnymi (R)-halogenovanými-l-substituovanými amino(n+1 )alkanolmi všeobecného vzorca (XVI):
242/B
159
kde:
ηχνι je celé číslo od 1 do 4,
XXVi predstavuje oxyskupinu,
Rxvi-1 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej halogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, halogénalkoxymetylovú skupinu a halogénalkenyloxymetylovú skupinu s tou podmienkou, že skupina RXvm má podľa Cahn-Ingold-Prelogovho stereochemického systému vyššiu prioritu ako skupina RXvi-2 a skupina (CHRXvi-3)n-N(Axvi)Qxvi, v ktorej AXVi predstavuje skupinu všeobecného vzorca (XVI-(II)) a Q predstavuje skupinu všeobecného vzorca (XVI-(III)),
242/B
160
XVI-6
R.
XVI-14 'XVI-5'
R.
•Κχνΐ-1 ^X^XVI-7 ^XVI-1 'XVI-4 'J.
XVI-2 ^χνι-ιχ^χ^· Οχντ-2
XVI-8
R.
R..
XVI-15
XVI-9 °χνιlXVI ^XVI-4 '
*XVI-13 (XVI-II)
Λχνι-ιο
XVI-3 \
K //
XVI-2* •'xvi-4 \
R.
XVI-12
R
XVI-11 (XVI-III)
Rxvi-i6je vybraná zo skupiny zahrňujúcej hydridovú skupinu, alkylovú skupinu, acylovú skupinu, aroylovú skupinu, heteroaroylovú skupinu, trialkylsilylovú skupinu a spojovaciu skupinu vybranú zo súboru zahrňujúceho kovalentnú jednoduchú väzbu a lineárnu spojovaciu skupinu obsahujúcu v reťazci od 1 do 4 atómov, ktorá je viazaná k miestu viazania aromatického substituentu vybraného zo skupiny zahrnujúcej skupiny RXVi-4, Rxvi-8, Rxvi-9 a RXVi-i3, za vzniku heterocyklylového kruhu obsahujúceho od 5 do 10 vzájomne susediacich členov,
242/B
161
Dxvi-1, Dxvi-2, Jxvi-1, Jxvi-2 a KXvi-i sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm uhlíka, atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm síry a kovalentnú väzbu s podmienkou, že nie viac ako jedna zo skupín Dxvm, Dxvi-2, Jxvi-i, Jxvi-2 3 Kxvi-1 predstavuje kovalentnú väzbu, nie viac ako jedna zo skupín Dxvm, DXVi-2, Jxvi-i, Jxvi-2 a KXVi-i predstavuje atóm kyslíka, nie viac ako jedna zo skupín DXVi-i, DXvi-2, Jxvi-i, Jxvi-2 a Κχνι-ι predstavuje atóm síry, jedna zo skupín Dxvm. DXVi-2. Jxvi-i, Jxvi-2 a KXVi-i musia predstavovať kovalentnú väzbu, pokiaľ dve zo skupín DXVi-i, Dxvi-2, Jxvi-i, Jxvi-2 a Κχνι-ι predstavujú atóm kyslíka a atóm síry, a nie viac ako štyri zo skupín DXvi-i, DXvi-2, Jxvi-i, Jxvi-2 a KXVi-i predstavujú atóm dusíka,
Dxvi-3, Dxvi-4, Jxvi-3, Jxvi-4 a KXvi-2 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm uhlíka, atóm dusíka, atóm kyslíka, atóm síry a kovalentnú väzbu s podmienkou, že nie viac ako jedna z týchto skupín predstavuje kovalentnú väzbu, nie viac ako jedna zo skupín DXVi-3, Dxvi-4, Jxvi-3, Jxvi-4 a Κχνι-2 predstavuje atóm kyslíka, nie viac ako jedna zo skupín DXvi-3, Dxvm, Jxvi-3, Jxvi-4 a Κχνι-2 predstavuje atóm síry, nie viac ako dve zo skupín DXVi-3, Dxvi-4, Jxvi-3, Jxvi-4 a KXVi-2 predstavujú atóm kyslíka a atóm síry, jedna zo skupín DXVi-3, Dxvi-4, Jxvi-3, Jxvi-4 a KXVi-2 musí predstavovať kovalentnú väzbu, pokiaľ dve zo skupín DXVi-3, Dxvi-4, Jxvi-3, Jxvi-4 a Κχνι-2 predstavujú atóm kyslíka a atóm síry, a nie viac ako štyri zo skupín DXVi-3, DXVi-4, Jxvi-3, Jxvi-4 a Κχνι-2 predstavujú atóm dusíka,
Rxvi-2 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej hydridovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkenyloxyalkylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, halogéncykloalkylovú skupinu, halogénalkoxylovú skupinu, halogénalkoxyalkylovú skupinu, halogénalkenyloxyalkylovú skupinu, halogéncykloalkoxylovú skupinu, halogéncykloalkoxyalkylovú skupinu, perhalogénarylovú skupinu, perhalogénaralkylovú skupinu, perhalogénaryloxyalkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, dikyanoalkylovú skupinu a karboalkoxykyanoalkylovú skupinu s tou
242/B
162 podmienkou, že skupina RXVi-2 má podlá Cahn-Ingold-Prelogovho stereochemického systému nižšiu prioritu ako skupina Rxvi-i a skupina (C H Rxvi-3)n-N (Αχνι) Qxvi.
Rxvi-3 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej hydridovú skupinu, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, acylovú skupinu, alkoxylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, alkenyloxyalkylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, halogénalkoxylovú skupinu, halogénalkoxyalkylovú skupinu, halogénalkenyloxyalkylovú skupinu, monokyanoalkylovú skupinu, dikyanoalkylovú skupinu, karboxamidovú skupinu a karboxamidoalkylovú skupinu s tou podmienkou, že skupina (CHRXvi-3)n-N(AxV|)QXvi má podľa Cahn-Ingold-Prelogovho stereochemického systému nižšiu prioritu ako skupina RXVi-i a vyššiu prioritu ako skupina RXvi-2,
Υχνι je vybraná zo skupiny zahrňujúcej kovalentnú jednoduchú väzbu, skupinu (C(RXvi-i4)2)q> v ktorej je q celé číslo 1 alebo 2, a skupinu (CH(RXV|.i4))g-Wxvi-(CH(Rxvi-i4))p, v ktorej g a p sú nezávisle od seba celé čísla 0 alebo 1,
Rxvi-14 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej hydridovú skupinu, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, acylovú skupinu, alkoxylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, halogénalkoxylovú skupinu, halogénalkoxyalkylovú skupinu, halogénalkenyloxyalkylovú skupinu, monokarboalkoxyalkylovú skupinu, monokyanoalkylovú skupinu, dikyanoalkylovú skupinu, karboalkoxykyanoalkylovú skupinu, karboalkoxylovú skupinu, karboxamidovú skupinu a karboxamidoalkylovú skupinu,
Ζχνι je vybraná zo skupiny zahrňujúcej kovalentnú jednoduchú väzbu, skupinu (C(Rxvi-is)2)q, v ktorej q je celé číslo 1 alebo 2, a skupinu (CH(RXvi-i5))j-Wxvr(CH(Rxvi-i5))k, v ktorej j a k sú nezávisle od seba celé
242/B
163 čísla O alebo 1,
Wxvi je vybraná zo skupiny zahrňujúcej atóm kyslíka, skupinu C(O), skupinu C(S), skupinu C(O)N(RXvi-14), skupinu C(S)N(RXvi-i4), skupinu (RXVi14)NC(O), skupinu (RXV|.i4)NC(S), atóm síry, skupinu S(O), skupinu S(O)2, skupinu S(O)2N(RXVi-i4), skupinu (RXVi-i4)NS(O)2 a skupinu N(RXV|. 14), s tou podmienkou, že skupina RXvi-i4 nepredstavuje kyanoskupinu,
Rxvi-15 je vybraná zo skupiny zahrňujúcej hydridovú skupinu, kyanoskupinu, hydroxyalkylovú skupinu, acylovú skupinu, alkoxylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, halogénalkoxylovú skupinu, halogénalkoxyalkylovú skupinu, halogénalkenyloxyalkylovú skupinu, monokarboalkoxyalkylovú skupinu, monokyanoalkylovú skupinu, dikyanoalkylovú skupinu, karboalkoxykyanoalkylovú skupinu, karboalkoxylovú skupinu, karboxamidovú skupinu a karboxamidoalkylovú skupinu,
RxVI-4, RxVI-5, RxVI-6. RxVI-7, RxVI-8, RxVI-9, RxVI-10, RxVI-11, RxVI-12 S RXVI-13 SÚ nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej hydridovú skupinu, karboxylovú skupinu, heteroaralkyltiolovú skupinu, heteroaralkoxylovú skupinu, cykloalkylaminoskupinu, acylalkylovú skupinu, acylalkoxylovú skupinu, aroylalkoxylovú skupinu, heterocyklyloxylovú skupinu, aralkylarylovú skupinu, aralkylovú skupinu, aralkenylovú skupinu, aralkinylovú skupinu, heterocyklylovú skupinu, perhalogénaralkylovú skupinu, aralkylsulfonylovú skupinu, aralkylsulfonylalkylovú skupinu, araikylsulfinylovú skupinu, aralkylsulfinylalkylovú skupinu, halogéncykloalkylovú skupinu, halogéncykloalkenylovú skupinu, cykloalkylsulfinylovú skupinu, cykloalkylsuifonylovú skupinu heteroarylaminoskupinu, heteroaralkylovú skupinu, halogénalkyltiolovú skupinu, cykloalkylsulfinylalkylovú skupinu, , cykloalkylsulfonylalkylovú skupinu, N-heteroarylamino-N-alkylaminoskupinu, heteroarylaminoalkylovú skupinu, alkanoyloxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu, halogénalkoxyalkylovú skupinu,
242/B
164 heteroaralkoxylovú skupinu, cykloalkoxylovú skupinu, cykloalkenyloxylovú skupinu, cykloalkoxyalkylovú skupinu, cykloalkylalkoxylovú skupinu, cykloalkenyloxyalkylovú skupinu, cykloalkyléndioxylovú skupinu, halogéncykloalkoxylovú skupinu, halogéncykloalkoxyalkylovú skupinu, halogéncykloalkenyloxylovú skupinu, halogéncykloalkenyloxyalkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu, tiolovú skupinu, nitroskupinu, nižšiu alkylaminoskupinu, alkyltiolovú skupinu, alkyltioalkylovú skupinu, arylaminoskupinu, aralkylaminoskupinu, aryltiolovú skupinu, aryltioalkylovú skupinu, heteroaralkoxyalkylovú skupinu, alkylsulfinylovú skupinu, alkylsulfinylalkylovú skupinu, arylsulfinylalkylovú skupinu, arylsulfonylalkylovú skupinu, heteroarylsulfinylalkylovú skupinu, heteroarylsulfonylalkylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, alkylsulfonylalkylovú skupinu, halogénalkylsulfinylalkylovú skupinu, halogénalkylsulfonylalkylovú skupinu, alkyisulfónamidoskupinu, alkylaminosulfonylovú skupinu, amidosulfonylovú skupinu, monoalkylamidosulfonylovú skupinu, dialkylamidosulfonylovú skupinu, monoarylamidosulfonylovú skupinu, arylsulfónamidoskupinu, diarylamidosulfonylovú skupinu, monoalkylmonoarylamidosulfonylovú skupinu, arylsulfinylovú skupinu, arylsulfonylovú skupinu, heteroaryltiolovú skupinu, heteroarylsulfinylovú skupinu, heteroarylsulfonylovú skupinu, heterocyklylsulfonylovú skupinu, heterocyklyltiolovú skupinu, alkanoylovú skupinu, alkenoylovú skupinu, aroylovú skupinu, heteroaroylovú skupinu, aralkanoylovú skupinu, heteroaralkanoylovú skupinu, halogénalkanoylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, alkenyloxylovú skupinu, aikenyloxyalkylovú skupinu, alkyléndioxylovú skupinu, halogénalkyléndioxylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, cykloalkylalkanoylovú skupinu, cykloalkenylovú skupinu, nižšiu cykloalkylalkylovú skupinu, nižšiu cykloalkenylalkylovú skupinu, atóm halogénu, halogénalkylovú skupinu, halogénalkenylovú skupinu, halogénalkoxylovú skupinu, hydroxyhalogénalkylovú skupinu,
242/B
165 hydroxyaralkylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu, hydroxyheteroaralkylovú skupinu, halogénalkoxyalkylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroaralkinylovú skupinu, aryloxylovú skupinu, aralkoxylovú skupinu, aryloxyalkylovú skupinu, nasýtenú heterocyklylovú skupinu, čiastočne nasýtenú heterocyklylovú skupinu, heteroarylovú skupinu, heteroaryloxylovú skupinu, heteroaryloxyalkylovú skupinu, arylalkenylovú skupinu, heteroarylalkenylovú skupinu, karboxyalkylovú skupinu, karboalkoxylovú skupinu, alkoxykarboxamidovú skupinu, alkylamidokarbonylamidovú skupinu, arylamidokarbonylamidovú skupinu, karboalkoxyalkylovú skupinu, karboalkoxyalkenylovú skupinu, karboaralkoxylovú skupinu, karboxamidovú skupinu, karboxamidoalkylovú skupinu, kyanoskupinu, karbohalogénalkoxylovú skupinu, fosfónovú skupinu, fosfonoalkylovú skupinu, diaralkoxyfosfónovú skupinu a diaralkoxyfosfonoalkylovú skupinu s tou podmienkou, že skupiny Rxvm, Rxvi-5, Rxvi-5, Rxvi-7, Rxvi-s, Rxvi-9, Rxvi-10· Rxvi-ii, Rxvi-12 a Rxvi-13 sú nezávisle od seba vybrané tak, aby sa zachovala štvorväzbovosť uhlíka, trojväzbovosť dusíka, dvojväzbovosť síry a dvojväzbovosť kyslíka,
Rxvm a Rxvi-5, Rxvi-5 a Rxvi-6, Rxvi-s a Rxvi-7, Rxvi-7 a Rxvi-β. Rxvi-9a Rxvi-10. Rxvi-10 a Rxvi n, Rxvi-n a Rxvi-12, Rxvi-12 a Rxvi-13 sú nezávisle vybrané tak, aby tvorili spojovacie páry, pričom uvedený spojovací pár je spojený tak, že tvorí lineárnu skupinu obsahujúcu od 3 do 6 vzájomne susediacich atómov, ktoré spájajú miesta viazania uvedeného spojovacieho páru za vzniku kruhu vybraného zo skupiny zahrňujúcej cykloalkenylový kruh obsahujúci od 5 do 8 vzájomne susediacich členov, čiastočne nasýtený heterocyklylový kruh obsahujúci od 5 do 8 vzájomne susediacich členov, heteroarylový kruh obsahujúci od 5 do 6 vzájomne susediacich členov a arylovú skupinu, s tou podmienkou, že daná zlúčenina neobsahuje súčasne viac ako jeden spojovací pár tvorený skupinami Rxvm a Rxvi-5, Rxvi-5 a RXVi-6, Rxvi-s a Rxvi-7 , a Rxvi-7 a Rxvi-s a ďalej daná zlúčenina neobsahuje súčasne viac ako jeden spojovací pár tvorený skupinami Rxvi-9 a Rxvi-10, Rxvi-10 a Rxvi-11. Rxvi-11 a Rxvi-12 a Rxvi-12 a Rxvi-13,
242/B
166
Rxvi-4 3 Rxvi-9, Rxvi-4 a Rxvi-13, Rxvi-8 a Rxvi-9 a Rxvi-8 a Rxvi-b sú nezávisle vybrané tak, aby tvorili spojovacie páry, pričom uvedený spojovací pár je spojený tak, že tvorí lineárnu skupinu, ktorá vytvára kruh vybraný zo skupiny zahrňujúcej Čiastočne nasýtený heterocyklylový kruh obsahujúci od 5 do 8 vzájomne susediacich členov a heteroarylový kruh obsahujúci od 5 do 6 vzájomne susediacich členov a arylovú skupinu, s tou podmienkou, že daná zlúčenina neobsahuje súčasne viac ako jeden spojovací pár tvorený skupinami RXV|.4 a Rxvi-9. Rxvi-4 a Rxvi-13, Rxvi-a a Rxvi-9 a Rxvi-s a Rxvi-13.
a farmaceutický prijateľnými formami týchto zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI) a spôsoby ich prípravy sú opísané vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 00/18724, ktorej obsah je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je uvedený inhibítor CETP vybraný zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (XVI), ktorými konkrétne sú:
(2R)-3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -t rif I u ó r-2-prop a nol, (2R)-3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyljamino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2 R)-3-[[3-(4-f I uórfen oxy)feny I] [[3-( 1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]-metyl]aminoj1,1,1-trifluór-2-propanol,
242/B
167 (2R)-3-[[3-(4-metylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trif l u ó r-2-p ropa nol, (2R)-3-[[3-(2-fluór-5-brómfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trif I uór-2-ρ rop a n o I, (2R)-3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenoxy]fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-[3-(pentafluóretyl)fenoxy]fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propa nol, (2R)-3-[[3-(3,5-dimetylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifl uór-2-propa nol, (2R)-3-[[3-(3-etylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-terc-butylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifl uór-2-ρ ropa n ol, (2R)-3-[[3-(3-metylfenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifl uór-2-ρ ropanol, (2R)-3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl] metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(fenoxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-[3-(N,N-dimetylamino)fenoxy]fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl] metyl]amino]-1,1,1 -trif iuór-2-propanol, (2 R)-3-[[[3-( 1,1,2,2-tetrafl uóretoxy)fenyl] metyl][3-[[3-(trifluórmetoxy)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trif I uór-2-ρ rop a no I,
242/B
168 (2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetyl)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2 R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafl uóretoxy)fenyl]metyl] [3-[ [3,5-dimety Ifenyljmetoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -t rif I u ór-2-prop a nol, (2 R)-3-[[ [3-( 1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl][3-[[3-trifluórmetyltio]fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl][3-[[3,5-difluórfenyl]metoxy]fenyljamino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl][3-[cyklohexylmetoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanot, (2R)-3-[[3-(2-difluórmetoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amíno]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(2-trifluórmetyl-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-difluórmetoxyfenoxy)fenyl][[3-( 1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[3-(3-trifluórmetyltio)fenoxy]fenyl][[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2 R)-3-[[3-(4-ch ló r-3-t rif lu ó rmety Ife n oxy )feny I ] [ [3-( 1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)-fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)-fenyl]metyl]amino]-1,1,1 trífluór-2-propanoI,
242/B
169 (2R)-3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)-fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trif I uór-2-propa n o I, (2R)-3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanoi, (2R)-3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(4-metylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(2-fluór-5-brómfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-ρ ropanol, (2R)-3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenoxy]fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]mety í]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-[3-(pentafluóretyi)fenoxy]fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]
1,1,1 -trif luór-2-ρ ropan o I, (2R)-3-[[3-(3,5-dimetylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-etylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-terc-butylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-metylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol,
242/B
170 (2R)-3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)-fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanot, (2R)-3-[[3-(fenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2propanol, (2R)-3-[[3-[3-(N,N-dimetylamino)fenoxy]fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifl uór-2-propanol, (2R)-3-[[[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetoxy)fenyl]metoxy]fenyl] amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetyl)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl][3-[[3,5-dimetylfenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetyltio)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -t rifl u ór-2-ρ ropa n o I, (2R)-3-[[[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl][3-[[3,5-d ifluórfenyl]-metoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl][3-[cyklohexylmetoxy]fenyl]-amino]-1,1,1 trifluór-2-propanoi, (2R)-3-[[3-(2-difluórmetoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(2-trifluórmetyl-4-pyridyloxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-difluórmetoxyfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trif I uór-2-ρ ropa n o I, (2R)-3-[[[3-(3-trifluórmetyltio)fenoxy]fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
242/B
171 (2R)-3-[[3-(4-chlór-3-trifluórmetylfenoxy)fenyl][[3-(pentafluóretyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trif! u ór-2-propa nol, (2R)-3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trif I uór-2-ρ rop a nol, (2R)-3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trif I uór-2-propa nol, (2R)-3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(4-metylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(2-fluór-5-brómfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]
1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifiuór-2-propanol, (2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenoxy]fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-[3-(pentafluóretyl)fenoxy]fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trif luór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3,5-dimetylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol,
242/B
172 (2R)-3-[[3-(3-etylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-terc-butylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trif I u ór-2-ρ rop a nol, (2R)-3-[[3-(3-metylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifl uór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(fenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2 propanol, (2R)-3-[[3-[3-(N,N-dimetylamino)fenoxy]fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetoxy)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetyl)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-ρ ropa nol, (2R)-3-[[[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl][3-[[3,5-dimetylfenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetyltio)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanoI, (2R)-3-[[[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl][3-[[3,5-difluórfenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl][3-[cyklohexylmetoxy]fenyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(2-difluórmetoxy-4-pyridyloxy)fenyl][3-[heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifl uór-2-propanol,
242/B
173 (2R)-3-[[3-(2-trifluórmetyl-4-pyridyloxy)fenyl][3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-difluórmetoxyfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifl uór-2-propanol, (2R)-3-[[[3-(3-trifluórmetyltio)fenoxy]fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(4-chlór-3-trifluórmetylfenoxy)fenyl][[3-(heptafluórpropyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórrnetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]rnetyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 trifluór-3-propanol, (2R)-3-[[3-(4-metylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluó r-2-ρ ropanol, (2R)-3-[[3-(2-fluór-5-brómfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trif I uór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
242/B
174 (2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetraf I uóretoxy)fenoxy)fenyl] [[2-f I uór-5-(trif luórmety I)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-[3-(pentafluóretyl)fenoxy]fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -tnfluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3,5-dimetylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifl u ór-2-ρ ro p a no I, (2R)-3-[[3-(3-etylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-t-butylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trífluórmetyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-metylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trif I u ó r-2-ρ rop a n o I, (2R)-3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trif luór-2-propa nol, (2R)-3-[[3-(fenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)-fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-[3-(N,N-dimetylaminofenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trif I uór-2-propa n ol, (2R)-3-[[[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetoxy)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trifluór-3-propanol, (2R)-3-[[[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetyl)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[[3,5-dimetylfenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetyltio)fenyl]metoxy] fenyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
242/B
175 (2R)-3-[[[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[[3,5-difluórfenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[cyklohexylmetoxyfenyl]amino]1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(2-difluórmetoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(2-trifluórmetyl-4-pyridyloxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)-fenyl]metyl]amíno]-1,1,1 -trifl u ór-2-ρ rop an o I, (2R)-3-[[3-(3-difluórmetoxyfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[3-(3-trifluórmetyltio)fenoxy]fenyl][[2-fluór-5-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amíno]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(4-chlór-3-trifluórmetylfenoxy)fenyl][[2-fluór-5-(trífluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-trifluórmetoxyfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-izopropylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-cyklopropylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifiuórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trif I u ó r-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-(2-furyl)fenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propa nol, (2R)-3-[[3-(2,3-dichlórfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(4-fluórfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 trifluór-2-propanol,
242/B
176 (2R)-3-[[3-(4-metylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyI]metyl]amino]1,1,1 -trif t u ór-2-ρ ropanol, (2R)-3-[[3-(2-fluór-5-brómfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifl uór-2-ρ ropa nol, (2R)-3-[[3-(4-chlór-3-etylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trif I uór-2-propanol, (2R)-3-[[3-[3-(1,1,2,2-tetrafluóretoxy)fenoxy]fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-[3-(pentafluóretyl)fenoxy]fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trif ä uór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3,5-dimetylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]
1,1,1 -trifl uór-2-ρ ropa nol, (2R)-3-[[3-(3-etylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-terc-butylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]
1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-metylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]1,1,1 -trif I uór-2-ρ ropa n ol, (2R)-3-[[3-(5,6,7,8-tetrahydro-2-naftoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(fenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)-fenyl]metyl]amino]-1,1,1trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-[3-(N,N-dimetylamino)fenoxy]fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetoxy)fenyl]metoxy] fenyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol,
242/B
177 (3R)-3-[[[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetyl)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[[3,5-dimetylfenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trif I uór-2-pro pa nol, (2R)-3-[[[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[[3-(trifluórmetyltio)fenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trifl uór-2-propanol, (2R)-3-[[[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]mety!][3-[[3,5-difluórfenyl]metoxy]fenyl]amino]-1,1,1 -trif I uór-2-ρ ropanol, (2R)-3-[[[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl][3-[cyklohexylmetoxy]fenyl]amino]1,1,1 -trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(2-difluórmetoxy-4-pyridyloxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(2-trifluórmetyl-4-pyridyloxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1-trifluór-2-propanol, (2R)-3-[[3-(3-difluórmetoxyfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amíno]-1,1,1 -trifluó r-2-pro pa n o I, (2R)-3-[[[3-(3-trifIuórmetyltio)fenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyí)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol, a (2R)-3-[[3-(4-chlór-3-trifluórmetylfenoxy)fenyl][[2-fluór-4-(trifluórmetyl)fenyl]metyl]amino]-1,1,1 -trifluór-2-propanol.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktoré majú uplatnenie podľa tohto vynálezu, je tvorená chinolínmi všeobecného vzorca (XVII):
242/B
178
kde:
Αχνιι predstavuje arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka, ktorá môže byť pripadne substituovaná až piatimi rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu a lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú, acylovú, hydroxyalkylovú a alkoxylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 7 atómov uhlíka, a skupinu -NRXvii-4Rxvii-5, kde:
Rxvh-4 a Rxvii-5 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, fenylovú skupinu a lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka,
DXV|| predstavuje arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná fenylovou skupinou, nitroskupinou, atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou alebo trifluórmetoxylovou skupinou alebo zvyšok vzorca
alebo Rxvii, o—Τχνιι~ vwil—xwl( —
242/B
179 kde:
Rxvii-s, Rxvii-7, Rxvii-io predstavujú nezávisle od seba skupinu vybranú zo súboru zahrňujúceho cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka a 5- až 7-členný, prípadne benzokondenzovaný, nasýtený alebo nenasýtený mono-, bi- alebo tricyklický heterocyklus obsahujúci až 4 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm síry, atóm dusíka a/alebo atóm kyslíka, pričom uvedené kruhy môžu byť prípadne substituované, v prípade kruhov obsahujúcich atóm dusíka rovnako prostredníctvom dusíkovej funkčnej skupiny, až piatimi rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú acylovú, alkylovú, alkyltiolovú, alkylalkoxylovú, alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlika alebo arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka substituovanú trifluórmetylovou skupinou, alebo pripadne benzokondenzovaný, aromatický 5- až 7-členný heterocyklus obsahujúci až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm síry, atóm dusíka a/alebo atóm kyslíka a/alebo skupinu všeobecného vzorca -ORxvn-u, -SRxvn-12. -SO2RXV11-13 alebo -NRXvn-i4Rxvn-i5, kde:
Rxvn.11, Rxvii-i2 a Rxvii-13 predstavujú nezávisle od seba arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka, ktorá je substituovaná až 2 rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej fenylovú skupinu, atóm
242/B
180 halogénu a lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka,
Rxvii-14 a Rxvii-15 sú rovnaké alebo rozdielne a majú rovnaký význam ako vyššie opísané skupiny Rxvim a Rxvu-s; alebo
Rxvh-6 a/alebo Rxvii-7 predstavujú zvyšok vzorca
alebo
F.
Rxvii-8 predstavuje atóm vodíka alebo atóm halogénu a
Rxvii-9 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, azidoskupinu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkoxylovú alebo alkylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka alebo zvyšok všeobecného vzorca NRXvii-i6Rxvii-izi
Rxvii-16 a Rxvii-17 sú rovnaké alebo rozdielne a majú rovnaký význam ako vyššie opísané skupiny Rxvii-4 a Rxvii-5, alebo
Rxvii-8 a Rxvii.g spolu tvoria zvyšok vzorca =0 alebo =NRxvii-is,
Rxvii-18 predstavuje atóm vodíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú, alkoxylovú alebo acylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka,
Lxvii predstavuje lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú alebo alkenylénovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 8 atómov uhlíka a uvedené skupiny môžu byť prípadne substituované až dvoma hydroxylovými skupinami,
242/B
181
Τχνιι a Χχνιι sú rovnaké alebo sa od seba odlišujú a predstavujú lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, alebo
Τχνιι a Χχνιι predstavujú väzbu,
Vxvn predstavuje atóm kyslíka alebo atóm síry alebo skupinu všeobecného vzorca -NRxvn.19,
Rxvii-19 predstavuje atóm vodíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu,
Εχνιι predstavuje cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 8 atómov uhlíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná cykloaikylovou skupinou obsahujúcou od 3 do 8 atómov uhlíka alebo hydroxylovou skupinou, alebo fenylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná atómom halogénu alebo trifluórmetylovou skupinou,
Rxvn-1 a Rxvii-2 sú rovnaké alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej cykloalkylovú skupinu od 3 do 8 atómov uhlíka, atóm vodíka, nitroskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, kyanoskupinu, lineárnu alebo rozvetvenú acylovú, alkoxykarbonylovú alebo alkoxylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 6 atómov uhlíka a skupinu NRxvh-2oRxvii-2i ,
Rxvn-2oa Rxvii-21 sú zhodné alebo rozdielne a sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, fenylovú skupinu a lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, a/alebo
Rxvii-1 a/alebo Rxvii-2 je vybraná zo súboru zahrňujúceho lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná substituentom vybraným zo skupiny
242/B
182 zahrňujúcej atóm halogénu, trifluórmetoxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkoxylovú skupinu obsahujúcu až 4 atómy uhlíka, arylovú skupinu obsahujúcu od 6 do 10 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná až piatimi rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho atóm halogénu, kyanoskupinu, hydroxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, nitroskupinu, lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú, acylovú, hydroxyalkylovú, alkoxylovú skupinu, pričom každá z týchto skupín obsahuje až 7 atómov uhlíka a skupinu NRxvii-22Rxvii-23.
Rxvii-22 a Rxvii-23 sú rovnaké alebo rozdielne a predstavujú atóm vodíka, fenylovú skupinu alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, a/alebo
Rxvn-1 a Rxvii-2 spolu tvoria lineárnu alebo rozvetvenú alkénovú alebo alkánovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, ktoré môžu byť prípadne substituované atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, hydroxylovou skupinou alebo lineárnou alebo rozvetvenou alkoxylovou skupinou obsahujúcou až 5 atómov uhlíka,
Rxvii-3 predstavuje atóm vodíka, lineárnu alebo rozvetvenú acylovú skupinu obsahujúcu až 20 atómov uhlíka, benzoylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná atómom halogénu, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou alebo trifluórmetoxylovou skupinou, lineárnu alebo rozvetvenú fluóracylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka a 7 atómov fluóru, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 7 atómov uhlíka, lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná hydroxylovou skupinou, lineárnu alebo rozvetvenú alkoxylovú skupinu obsahujúcu až 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná fenylovou skupinou, ktorá môže byť substituovaná atómom halogénu, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxylovou skupinou alebo fenylovú skupinu alebo tetrazolom substituovanú fenylovú skupinu a/alebo alkylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná
242/B
183 skupinou všeobecného vzorca -ORxvn-24,
Rxvii-24 je lineárna alebo rozvetvená acylová skupina obsahujúca až 4 atómy uhlíka alebo benzylová skupina, a farmaceutický prijateľnými formami týchto zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVII) a spôsoby ich prípravy sú opísané vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 98/39299, ktorej obsah je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
Ďalšia trieda inhibítorov CETP, ktoré majú uplatnenie podľa tohto vynálezu, je tvorená 4-fenyltetrahydrochinolínmi všeobecného vzorca (XVIII):
kde:
Αχνιιι predstavuje fenylovú skupinu, ktorá môže byť prípadne substituovaná až dvoma rovnakými alebo rozdielnymi substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu a lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkoxylovú skupinu, z ktorých každá obsahuje až 3 atómy uhlíka,
Dxvm predstavuje skupinu vzorca
242,'B
184 ^XVIII-7
RXVIII-5 3 RxVIII-6 Rxviii-5 predstavuje ,RXVIII-S — alebo rxvui-3CH2“° ;
spolu tvoria skupinu =0; alebo atóm vodíka a skupina Rxvm-6 predstavuje atóm halogénu alebo atóm vodíka, alebo Rxviii-5 a RXviii-6 predstavujú atóm vodíka,
Rxviii-7 a Rxviii-8 sú rovnaké alebo sa od seba odlišujú a sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, benzotiazolylovú skupinu, chinolinylovú skupinu, pyrimidylovú skupinu a pyridylovú skupinu, ktoré môžu byť substituované až 4 rovnakými alebo rôznymi substituentmi vybranými zo súboru zahrňujúceho atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, skupinu SO2-CH3 a skupinu NRxvni-gRxviii-io.
Rxviii-g a Rxviii-10 sú rovnaké alebo sa od seba odlišujú a sú vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka a lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 3 atómy uhlíka,
Εχνιιι predstavuje cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 6 atómov uhlíka alebo lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 8 atómov uhlíka,
Rxvw-1 predstavuje hydroxylovú skupinu,
Rxviii-2 predstavuje atóm vodíka alebo metylovú skupinu,
242/B
185
Rxvui-3 a Rxviii-4 sú rovnaké alebo sa od seba odlišujú a predstavujú lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu až 3 atómy uhlíka, alebo
Rxvui-3 a Rxviii-4 spolu tvoria alkenylénovú skupinu obsahujúcu od 2 do 4 atómov uhlíka, a N-oxidy a farmaceutický prijateľné formy týchto zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVIII) a spôsoby ich prípravy sú opísané vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 99/15504 a v patente Spojených štátov amerických číslo US 6,291,477, ktorých obsah je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
Predložený vynález je obzvlášť výhodný na použitie v spojení s triedou liečiv, ktoré sú ako citlivé na kyselinu, tak málo rozpustné. Ako príklad liečiva, ktoré je citlivé na kyselinu a zároveň málo rozpustné, je možné uviesť (+)-N-{3[3-(4-fluórfenoxy)fenyl]-2-cyklopentén-1-yl}-N-hydroxymočovinu; omeprazol; etopozid; famotidín; erytromycín; chinapril; lansoprazol; a progabid; ako i inhibítory CCR1, ako je [4(R)-karbamoyl-1(S)-3-fluórbenzyl-2(S),7-dihydroxy-7metyl-oktyl]amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej a [1 -benzyl-4-(4,4-difluór-1 hydroxycyklohexyl)-2-hydroxy-4-hydroxy-karbamoylbutyl]amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej.
Predložený vynález je ďalej vhodný na zlepšenie vlastnej rýchlosti rozpustenia liečiv vybraných z nižšie uvedených zlúčenín. Vlastná rýchlosť rozpustenia je definovaná ako rýchlosť rozpustenia čistej farmaceutický aktívnej zložky pri zachovaní konštantných podmienok, ako je merný povrch, rýchlosť miešania, pH a iónová sila rozpúšťacieho média. Vlastná rýchlosť rozpúšťania je ďalej definovaná tak, že sa jedná o hodnotu nameranú vo vode pri teplote 37 °C, a to pomocou rozpúšťacej aparatúry USP II opatrenej Woodovým prístrojom (pozri publikácia Wood, J. H, Syarfo, J. E. a Lettermann, H., J. Pharm. Sci., 1966, 54, 1068) pri miešaní rýchlosťou 50 otáčok za minútu. Vlastná rýchlosť rozpúšťania sa uvádza ako množstvo liečiva v miligramoch,
242/B
186 ktoré sa rozpustí za minútu z jednotky merného povrchu, a preto je jednotkou vlastnej rýchlosti rozpúšťania mg/min.cm2.
Kompozície a spôsoby podľa predloženého vynálezu sú obzvlášť vhodné pre zlúčeniny, ktorých vlastná rýchlosť rozpúšťania je výhodne nižšia ako 0,1 mg/min.cm2, výhodne nižšia ako 0,05 mg/min.cm2.
Čo sa týka chemickej štruktúry špecifických inhibítorov CCR1, jedna trieda inhibítorov CCR1, ktoré majú uplatnenie podľa tohto vynálezu, je tvorená derivátmi kyseliny dihydroxyhexánovej všeobecného vzorca (CCR1-I):
kde:
Ri predstavuje heteroarylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi vybranými nezávisle od seba zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná jedným, dvoma alebo tromi atómami fluóru, hydroxylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu ako v alkoxylovej, tak v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu HO-(C=O)-, skupinu alkyl-O-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, HO-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-O-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka,
242/B
187 skupinu alkyl-(C=O)-O- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-(CO)-O-aIkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(O=C)-, H(O=C)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(O=C)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(O=C)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2aminoskupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu alkyl-NH-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu [alkyl]2N-(C=O)obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, H2N(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-HN(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2N-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=O)-NH obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-[NH]alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-[N-alkyl]alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-Sobsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl(S=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2-NH- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2N-SO2-, H2N-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-HN-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka,
242/3
188 [alkyl]2N-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SO3obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 10 atómov uhlíka, heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka a heteroarylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka,
R2 predstavuje skupinu fenyl-(CH2)m-, skupinu naftyl-(CH2)m-, skupinu cykloalkyl-(CH2)m- obsahujúcu v cykloalkylovej časti od 3 do 10 atómov uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alebo skupinu heteroaryl-(CH2)m- obsahujúcu v heteroarylovej časti od 2 do 9 atómov uhlíka, pričom uvedená fenylová časť, naftylová časť, cykloalkylová časť obsahujúce od 3 do 10 atómov uhlíka alebo heteroarylová časť obsahujúca od 2 do 9 atómov uhlíka uvedenej skupiny fenyl-(CH2)m-, skupiny naftyl-(CH2)m-> skupiny cykloalkyl-(CH2)mobsahujúcej v cykloalkylovej časti od 3 do 10 atómov uhlíka, skupiny heteroaryl-(CH2)m- obsahujúcej v heteroarylovej časti od 2 do 9 atómov uhlíka môžu byť prípadne substituované jedným, dvoma alebo tromi substituentmi vybranými nezávisle od seba zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu ako v alkoxylovej, tak v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu HO(C=O)-, skupinu alkyl-O-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, HO-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-0-(C=0)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl(C=O)-O- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(O=C)-, H(O=C)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl(O=C)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(O=C)32 242/B
189 alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkylaminoskupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2aminoalkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu alkyl-NH-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu [alkyl]2N-(C=O)obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, H2N(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-HN(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2N-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=O)-NH obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-[NH]alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-[N-alkyl]alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-Sobsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl(S=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2-NH- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2N-SO2-, H2N-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-HN-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2N-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SO3obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, fenoxylovú skupinu, benzyloxylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu
242/B
190 obsahujúcu od 3 do 10 atómov uhlíka, heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka a heteroarylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka,
R3 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 10 atómov uhlíka, skupinu cykloalkyI-(CH2)n- obsahujúcu v cykloalkylovej časti od 3 do 10 atómov uhlíka, skupinu heterocykloalkyl-(CH2)nobsahujúcu v heterocykloalkylovej časti od 2 do 9 atómov uhlíka, skupinu heteroaryl-(CH2)n- obsahujúcu v heteroarylovej časti od 2 do 9 atómov uhlíka alebo skupinu aryl-(CH2)n-; kde n je celé číslo od 0 do 6;
pričom uvedená alkylová skupina obsahujúca od 1 do 10 atómov uhlíka v skupine R3 môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi (výhodne jedným až tromi substituentmi) vybranými nezávisle od seba zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu ako v alkoxylovej, tak v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu HO-(C=O)-, skupinu alkyl-O(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, HO-(C=O)alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-O-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(C=O)-O- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-(CO)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(O=C)-, H(O=C)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(O=C)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(O=C)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkylaminoskupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu
242/B
191 v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkylaminoaikylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkylaminoaikylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu alkylNH-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu [alkyl]2N-(C=O)- obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, H2N(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-HN(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2N-(C=O)alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=O)-NH obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(00)-[NH]alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-[N-alkyl]alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-Sobsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl(S=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2-NH- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2N-SO2-, H2N-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-HN-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2N-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SO3obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 10 atómov uhlíka, heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka a heteroarylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka, pričom ktorákoľvek z jednoduchých väzieb medzi atómami uhlíka v uvedenej alkylovej skupine obsahujúcej od 1 do 10 atómov uhlíka môže byť nahradená dvojitou väzbou medzi atómami uhlíka,
242/B
192 pričom uvedená cykloalkylová časť obsahujúca od 3 do 10 atómov uhlíka v prípade, kedy skupina R3 predstavuje skupinu cykloalkyl-(CH2)nobsahujúcu v cykloalkylovej časti od 3 do 10 atómov uhlíka môže byť prípadne substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrnujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu ako v alkoxylovej, tak v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu HO-(C=O)-, skupinu alkyl-O(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, HO-(C=O)alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-O-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(C=O)-O- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-(C=0)-0-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(O=C)-, H(0=C)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(O=C)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(O=C)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2aminoskupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2aminoalkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu alkylNH-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu [alkyl]2N-(C=O)- obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, H2N(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-HN(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2N-(C=O)32 242/B
193 alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=O)-NH obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-[NH]alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-[N-alkyl]alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-Sobsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl(S=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2-NH- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2N-SO2-, H2N-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-HN-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2N-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SO3obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 10 atómov uhlíka, heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka a heteroarylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka, pričom uvedená heterocykloalkylová časť obsahujúca od 2 do 9 atómov uhlíka v prípade, kedy skupina R3 predstavuje skupinu heterocykloalkyl(CH2)n- obsahujúcu v heterocykloalkylovej časti od 2 do 9 atómov uhlíka, môže obsahovať od jedného do troch heteroatómov vybraných nezávisle od seba zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm síry, atóm kyslíka, skupinu >S(=O), skupinu >SO2 a skupinu >NR6, pričom uvedená heterocykloalkylová časť obsahujúca od 2 do 9 atómov uhlíka uvedenej skupiny heterocykloalkyl-(CH2)n- obsahujúcej v heterocykloalkylovej časti od 2 do 9 atómov uhlíka môže byť prípadne substituovaná na ktoromkoľvek atóme uhlíka, ktorý je súčasťou kruhu a ktorý môže niesť ešte ďalší substituent (výhodne jedným až tromi substituentmi na jeden kruh) substituentom vybraným nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm
242/B
194 vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlika, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu ako v alkoxylovej, tak v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu HO(C=O)-, skupinu alkyl-O-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, HO-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-O-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl(C=O)-O- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(O=C)-, H(O=C)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl(O=C)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(O=C)alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkylaminoskupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu alkyl-NH-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu [alkyl]2N-(C=O)obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, H2N(C=O)--alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-HN(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2N-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=O)-NH obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-[NH]alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov
242/B
195 uhlíka, alkyl(C=O)-[N-alkyl]alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-Sobsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl(S=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2-NH- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2N-SO2-, H2N-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-HN-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2N-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SO3obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 10 atómov uhlíka, heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka a heteroarylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka, pričom uvedená heteroarylová časť obsahujúca od 2 do 9 atómov uhlíka v prípade, kedy skupina R3 predstavuje skupinu heteroaryl-(CH2)nobsahujúcu v heteroarylovej časti od 2 do 9 atómov uhlíka, môže obsahovať od jedného do troch heteroatómov vybraných nezávisle od seba zo skupiny zahrňujúcej atóm dusíka, atóm síry, atóm kyslíka, pričom uvedená heteroarylová časť obsahujúca od 2 do 9 atómov uhlíka uvedenej skupiny heteroaryl-(CH2)n- obsahujúcej v heteroarylovej časti od 2 do 9 atómov uhlíka, môže byť prípadne substituovaná na ktoromkoľvek atóme uhlíka, ktorý je súčasťou kruhu a ktorý môže niesť ešte ďalší substituent (výhodne jedným až tromi substituentmi na jeden kruh) substituentom vybraným nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu ako v alkoxylovej, tak v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu HO32 242/B
196 (C=0)-, skupinu alkyl-O-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, HO-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-O-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl(C=O)-O- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(O=C)-, H(O=C)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl(O=C)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(O=C)alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2aminoskupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2aminoalkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu alkyl-NH-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu [alkyl]2N-(C=O)obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, H2N(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-HN(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2N-(C=0)-alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=O)-NH obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-[NH]alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-[N-alkyl]alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-Sobsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl(S=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu
242/B
197 alkyl-SO2-NH- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2N-SO2-, H2N-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-HN-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2N-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SO3obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 10 atómov uhlíka, heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka a heteroarylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka, pričom uvedenou aryl-(CH2)n- skupinou v skupine R3 je prípadne substituovaná fenylová alebo naftylová skupina, pričom uvedená fenylová alebo naftylová skupina môže byť prípadne substituovaná jedným až tromi substituentmi vybranými nezávisle zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu ako v alkoxylovej, tak v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu HO-(C=O)-, skupinu alkyl-O-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, HO-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-O-(C=O)alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(C=O)-O- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-(CO)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(O=C)-, H(O=C)alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(O=C)~ obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(O=C)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka,
242/B
198 [alkyl]2aminoskupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v aikylovej častí od 1 do 6 atómov uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2aminoalkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu alkyl-NH-(OO)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu [alkyl]2N-(C=O)obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, H2N(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-HN(C=O)-aikylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2N-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=O)-NH obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=0)-[NH]aikyiovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=0)-[N-alkyl]aikylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-Sobsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl(S=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2-NH- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2N-SO2-, H2N-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-HN-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2N-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SO3obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 10 atómov uhlíka, heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka a heteroarylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka, alebo skupina R3 a atóm uhlíka, ku ktorému je viazaná, tvorí päť- až
242/B
199 sedemčlenný karbocyklický kruh, pričom ktorýkoľvek atóm uhlíka uvedeného päťčlenného kruhu môže byť prípadne substituovaný substituentom vybraným zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu ako v alkoxylovej, tak v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu HO-(C=O)-, skupinu alkyl-O-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, HO-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-O-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(C=O)-Oobsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-(C=O)-Oalkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(O=C)-, H(O=C)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(O=C)obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(O=C)alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, nitroskupinu, amínoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2aminoskupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkylaminoaikylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkylaminoaikylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu alkyl-NH-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu [alkyl]2N-(C=O)obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, H2N(C=O)alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-HN(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2N-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka,
242/B
200 skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=O)-NH obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, a!kyl(C=O)-[NH]alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=0)-[N-alkyl]alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-S- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(S=O)obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2NH- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2NSO2-, H2N-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-HN-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2N-S02-alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SC>3- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 10 atómov uhlíka, heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka a heteroarylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka, pričom jedna z väzieb medzi atómami uhlíka uvedeného päť- až sedemčlenného karbocyklického kruhu môže byť prípadne prikondenzovaná k prípadne substituovanému fenylovému kruhu, pričom uvedené substituenty môžu byť nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu ako v alkoxylovej, tak v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu HO-(C=O)-, skupinu alkyl-O-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, HO-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-O-(C=O)alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6
242/B
201 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(C=O)-O- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-(C=O)-O-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(O=C)-, H(O=C)alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(O=C)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(O=C)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkylaminoskupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2aminoalkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu alkyl-NH-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu [alkyl]2N-(C=O)obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, H2N(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-HN(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2N-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=O)-NH obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-[NH]alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-[N-alkyl]alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-Sobsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl(S=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2-NH- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2N-SO2-, H2N-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-HN-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka,
242/B
202 [alkyl]2N-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SO3obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 10 atómov uhlíka, heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka a heteroarylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka,
R4 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkoxy(OO)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu cyk!oaikyl-(CH2)q- obsahujúcu v cykloalkylovej časti od 3 do 10 atómov uhlíka, skupinu heterocykloalkyl-(CH2)qobsahujúcu v heterocykloalkylovej časti od 2 do 9 atómov uhlíka, skupinu heteroaryl-(CH2)q- obsahujúcu v heteroarylovej časti od 2 do 9 atómov uhlíka, skupinu fenyl-(CH2)q- alebo skupinu naftyl-(CH2)q-; kde uvedená heterocykloalkylová časť obsahujúca od 2 do 9 atómov uhlíka, heteroarylová časť obsahujúca od 2 do 9 atómov uhlíka, fenylová časť a naftylová časť môžu byť prípadne substituované jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu ako v alkoxylovej, tak v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu HO-(C=O)-, skupinu alkyl-O-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, HO-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-O-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(C=O)-Oobsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-(C=O)-Oalkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(O=C)-, H(O=C)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(O=C)32 242/B
203 obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(O=C)alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2aminoskupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu alkyl-NH-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu [alkyl]2N-(C=O)obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, H2N(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-HN(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2N-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=O)-NH obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-[NH]alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-[N-alkyl]alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-Sobsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl(S=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyI-SO2- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2-NH- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2N-SO2-, H2N-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlika, alkyl-HN-S02-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyi]2N-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SO3obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu,
242/B
204 cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 10 atómov uhlíka, heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka a heteroarylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka,
R5 predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka alebo aminoskupinu, alebo
R4 a R5 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, tvoria heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo skupiny zahrňujúcej atóm vodíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu ako v alkoxylovej, tak v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu HO-(C=O)-, skupinu alkyl-O(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, HO-(C=O)alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-O-(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(C=O)-O- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-(CO)-0-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(O=C)-, H(O=C)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(O=C)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(O=C)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkylaminoskupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, aminoalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkylaminoalkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkylhaminoalkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2N-(C=O)-, skupinu alkyí32 242/B
205
NH-(C=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu [alkyl]2N-(C=O)- obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, H2N(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-HN(C=O)-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2N-(C=O)alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H(O=C)-NH-, skupinu alkyl(C=O)-NH obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-[NH]alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl(C=O)-[N-alkyl]alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-Sobsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl(S=O)- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-SO2-NH- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu H2N-SO2-, H2N-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, alkyl-HN-SO2-alkylovú skupinu obsahujúcu v oboch alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, [alkyl]2N-S02-alkylovú skupinu obsahujúcu vo všetkých alkylových častiach od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu CF3SO3-, skupinu alkyl-SO3obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 10 atómov uhlíka, heterocykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka a heteroarylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka,
R6 predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkoxy-(CH2)g- obsahujúcu v alkoxylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkoxy(C=O)-(CH2)g- obsahujúcu v alkoxylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu alkyl-(SO2)-(CH2)g- obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 6 atómov uhlíka, skupinu aryloxy-(CH2)g- obsahujúcu v aryloxylovej časti od 6 do 10 atómov uhlíka, skupinu aryloxy(C=O)(CH2)g- obsahujúcu v aryloxylovej časti od 6 do 10 atómov uhlíka alebo
242/B
206 skupinu aryl-(SO2)-(CH2)g- obsahujúcu v arylovej časti od 6 do 10 atómov uhlíka, g je celé číslo od 0 do 4, m je celé číslo od 0 do 4, n je celé číslo od 0 do 6, s tou podmienkou, že pokiaľ jedna zo skupín R4 alebo R5 predstavuje atóm vodíka a druhá zo skupín R4 alebo R5 predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka, skupina R2 predstavuje cykloalkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 10 atómov uhlíka alebo izopropylovú skupinu a skupina R3 predstavuje alkylovú skupinu obsahujúcu od 3 do 5 atómov uhlíka, fenylovú skupinu, metylvinylovú skupinu, dimetylvinylovú skupinu, halovinylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu v alkylovej časti od 1 do 3 atómov uhlíka alebo aminoalkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 4 atómov uhlíka, potom R1 musí predstavovať inú skupinu ako je indol-5-ylová skupina, 6-azaindol2-ylová skupina, 2,3-dichlór-pyrol-5-ylová skupina, 4-hydroxychinolín-3ylová skupina, 2-hydroxychinoxalín-3-ylová skupina, 6-azaindolín-3-ylová skupina alebo prípadne substituovaná indol-2 alebo 3-ylová skupina, a farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín.
Pokiaľ nie je uvedené inak, môžu tu byť uvádzané alkylové alebo alkenylové skupiny, ako i alkylové časti ostatných skupín (ako je napríklad alkoxylová skupina) lineárne alebo rozvetvené a ďalej môžu byť i cyklické (ako je to napríklad v prípade cyklopropylovej skupiny, cyklobutylovej skupiny, cyklopentylovej skupiny, cyklohexylovej skupiny alebo cykloheptylovej skupiny) alebo tieto skupiny môžu byť lineárne alebo rozvetvené a obsahovať cyklické časti. Takéto alkylové a alkoxylové skupiny môžu byť substituované jedným, dvoma alebo tromi atómami halogénu a/alebo hydroxylovými skupinami, výhodne atómami fluóru.
Pokiaľ nie je uvedené inak, zahrňuje výraz atóm halogénu atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu.
242/B
207
Výrazom cykloalkylová skupina obsahujúca od 3 do 10 atómov uhlíka sa v tomto texte chápu cykloalkylove skupiny obsahujúce až dve miesta nenasýtenosti, ako je cyklopropyiová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklopentenylová skupina, cyklohexylová skupina, cyklohexenylová skupina, 1,3-cyklohexadiénová skupina, cykloheptylová skupina, cykloheptenylová skupina, bicyklo[3.2.1 joktánová skupina, norbornanylová skupina a podobne.
Výrazom heterocykloalkylová skupina obsahujúca od 2 do 9 atómov uhlíka” sa v tomto texte chápe pyrolidinylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, dihydrofuranylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, pyranylová skupina, tiopyranylová skupina, aziridinylová skupina, oxiranylová skupina, metyléndioxylová skupina, chromenylová skupina, izoxazolidinylová skupina, 1,3-oxazolidín-3-ylová skupina, izotiazolidinylová skupina, 1,3-tiazolidín-3-ylová skupina, 1,2-pyrazolidín-2-ylová skupina, 1,3-pyrazolidín-1-ylová skupina, piperidinylová skupina, tiomorfolinylová skupina, 1,2-tetrahydrotiazín-2-ylová skupina, 1,3-tetrahydrotiazín-3-ylová skupina, tetrahydrotiadiazinylová skupina, morfolinylová skupina, 1,2-tetrahydrodiazín-2-ylová skupina, 1,3tetrahydrodiazín-1-ylová skupina, tetrahydroazepinylová skupina, piperazinylová skupina, chromanylová skupina a podobne. Odborníkovi v danej oblasti techniky je zrejmé, že väzba uvedených heterocykloalkylových kruhov obsahujúcich od 2 do 9 atómov uhlíka je sprostredkovaná atómom uhlíka alebo atómom dusíka v sp3 hybridizácii.
Výrazom heteroarylová skupina obsahujúca od 2 do 9 atómov uhlíka” sa v tomto texte chápe furylová skupina, tienylová skupina, tiazolylová skupina, pyrazolylová skupina, izotiazolylová skupina, oxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, pyrolylová skupina, triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, imidazolylová skupina, 1,3,5-oxadiazolylová skupina, 1,2,4oxadiazolylová skupina, 1,2,3-oxadiazolylová skupina, 1,3,5-tiadiazolylová skupina, 1,2,3-tiadiazolylová skupina, 1,2,4-tiadiazolylová skupina, pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazinylová skupina, pyridazinylová skupina, 1,2,4-triazinylová skupina, 1,2,3-triazinylová skupina, 1,3,5-triazinylová skupina,
242/B
208 pyrazolo[3,4-b]pyridinylová skupina, cinolinylová skupina, pteridinylová skupina, purinylová skupina, 6,7-dihydro-5H-[1 jpyridinylová skupina, benzofbjtiofenylová skupina, 5,6,7,8-tetrahydrochinolín-3-ylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzotiazolylová skupina, benzizotiazolylová skupina, benzizoxazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, tianaftenylová skupina, izotianaftenylová skupina, benzofuranylová skupina, izobenzofuranylová skupina, izoindolylová skupina, indolylová skupina, indolizinylová skupina, indazolylová skupina, izochinolylová skupina, chinolylová skupina, ftalazinylová skupina, chinoxalinylová skupina, chinazolinylová skupina, benzoxazinylová skupina a podobne. Odborníkovi v danej oblasti techniky je zrejmé, že väzba uvedených heterocykloalkylových kruhov obsahujúcich od 2 do 9 atómov uhlíka je sprostredkovaná atómom uhlíka alebo atómom dusíka v sp3 hybridizácii.
Výrazom aryl” alebo arylová skupina” sa v tomto texte chápe fenylová skupina alebo naftylová skupina.
Výrazmi chránený amín” a chránená aminoskupina sa v tomto texte chápe aminoskupina, v ktorej je jeden atóm vodíka nahradený chrániacou skupinou (P). Na ochránenie aminoskupiny je podľa tohto vynálezu možno použiť akúkoľvek vhodnú chrániacu skupinu. Skupina vhodných chrániacich skupín zahrňuje karbobenzyloxylovú skupinu, terc-butoxykarbonylovú skupinu (BOC) a 9-fluorenylmetylénoxykarbonylovú skupinu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (CCR1-I) a spôsoby ich prípravy sú opísané v prihláške patentu Spojených štátov amerických číslo USSN 09/380,269 zo dňa 5. februára 1998, v prihláške patentu Spojených štátov amerických číslo USSN 09/403,218 zo dňa 18. januára 1999, vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 98/38167 a vo zverejnenej medzinárodnej prihláške číslo WO 99/40061, pričom obsah všetkých týchto dokumentov je zahrnutý v tomto texte ako odkazový materiál.
Vo výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu je uvedený inhibítor CCR-1 vybraný zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (CCR1-I), ktorými konkrétne sú:
242/B
209 [4(R)-karbamoyl-1 (S)-(3-chlórbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-metyloktyl]amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej, (1 (S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S),7-dihydroxy-7-metyloktyl)amid kyseliny 7,8 difluórchinolín-3-karboxylovej, (1 (S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S),7-dihydroxy-7-metyloktyl)amid kyseliny 6,7,8 trifluórchinolín-3-karboxylovej, [4(R)-karbamoyl-1(S)-(3-fluórbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-metyloktyl]amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej, (1(S)-benzyl-2(S),7-dihydroxy-4(R)-hydroxykarbamoyl-7-metyloktyl)amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej, [4(R)-karbamoyl-1(S)-(2-chlórbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-metyloktyl]amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej, [1(S)-(2-fluórbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-4(R)-hydroxykarbamoyl-7-metyloktyl]amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej, [4(R)-karbamoyl-1(S)-(2-fluórbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-metyloktyl]amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej, [1(S)-(3,4-difluórbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-4(R)-hydroxykarbamoyl-7-metyloktyl]amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej, [4(R)-karbamoyl-1(S)-(3,4-difluórbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-metyloktyl]amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej, (4(R)-karbamoyl-2(S),7-dihydroxy-7-metyl-1(S)-naftalén-1-y!metyloktyl]amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej, (1 (S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-metyl-4(R)-metylkarbamoyloktyl)amid kyseliny 7,8 dífluórchinolín-3-karboxylovej, (1 (S)-benzyl-2(S)-hydroxy-7-metyl-4(R)-metylkarbamoyloktyl)amid kyseliny 8 fluórchinolín-3-karboxylovej, [4(R)-karbamoyl-7-fluór-1-(3(S)-fluórbenzyl)-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl]amid
242/B
210 kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej, [4(R)-karbamoyl-1-(2(S)-fluórbenzyl)-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl]amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej, [1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4(S)-(2,6-dimetyltetrahydropyrán-4-yl)-2(S)hydroxybutyljamid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej, (1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej, (1(S)-benzyl-5-cyklohexyl-2(S)-hydroxy-4(R)-metylkarbamoylpentyl)amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej, (1(S)-cyklohexylmetyl-2(S)-hydroxy-7-metyl-4(R)-metylkarbamoyloktyl)amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej, [1 (S)-benzyl-2(S)-hydroxy-4(S)-hydroxykarbamoyl-4-(1“hydroxy-4-metylcyklohexyl)butyl]amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej, [1(S)-benzyl-4(S)-(4,4-difluór-1-hydroxycyklohexyl)-2(S)-hydroxy-4-hydroxykarbamoylbutyljamid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej, [1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4(S)-(4,4-difluórcyklohexyl)-2(S)-hydroxybutyl]amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej, (1(S)-benzyl-4(S)-karbamoyl-4-cyklohexyl-2(S)-hydroxybutyl)amid kyseliny chinoxalín-3-karboxylovej, (4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7-metyl-1(S)-tiofén-2-ylmetyloktyl)amid kyseliny chínoxalín-2-karboxylovej, (1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-chlór-2(S)-hydroxyokt-6-enyl)amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej, (1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-5-fenylpentyl)amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej,
N-1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)-5,6dichlórnikotínamid,
242/B
211 (4(R)-karbamoyl-2(S)-hydroxy-7-metyl-1(S)-tiazol-4(R)-ylmetyloktyl)amid kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej, (1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metyloktyl)amid kyseliny benzotiazol-2-karboxylovej, a (1(S)-benzyl-4(R)-karbamoyl-7-fluór-2(S)-hydroxy-7-metylokty!)amid kyseliny benzofurán-2-karboxylovej.
V ďalšom výhodnom uskutočnení predloženého vynálezu možno štruktúru uvedenej zlúčeniny CCR-1 vystihnúť všeobecným vzorcom (la-1):
v ktorom majú jednotlivé substituenty hore opísaný význam.
Pri výhodnom spôsobe prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (la-1) sa vykonáva sled reakcií podľa schémy 1. Význam jednotlivých substituentov na uvedenej schéme je zhodný so substituentmi v zlúčenine (CCR-I) a ďalej:
R7 predstavuje hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná jednou, dvoma alebo tromi alkylovými skupinami obsahujúcimi od 1 do 6 atómov uhlíka, hydroxylovými skupinami alebo atómami halogénu,
Rg predstavuje hydroxylovú skupinu alebo atóm halogénu,
Rg predstavuje fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu
242/B
212 obsahujúcu od 3 do 10 atómov uhlíka, alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka alebo heteroarylovú skupinu obsahujúcu od 2 do 9 atómov uhlíka, pričom uvedená fenylová skupina, cykloalkylová skupina obsahujúca od 3 do 10 atómov uhlíka alebo heteroarylová skupina obsahujúca od 2 do 9 atómov uhlíka môže byť nesubstituovaná alebo substituovaná jedným, dvoma alebo tromi substituentmi, ktoré sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu, kyanoskupinu a alkylovú skupinu obsahujúcu od 1 do 6 atómov uhlíka,
P je chrániaca skupina,
X je hydroxylová skupina alebo atóm halogénu, a q je 0, 1,2, 3 alebo 4.
242/B
213
Schéma 1
242/B
214
V stupni 1 na schéme 1 sa zlúčenina všeobecného vzorca (VI-1) redukuje za tepla pomocou redukčného činidla za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Vld-1). V jednom z možných uskutočnení je uvedeným redukčným činidlom triizopropoxid hlinitý a izopropylalkohol. Vo výhodnom uskutočnení sa teplota pri tejto reakcii udržiava na vyššej hodnote ako je teplota miestnosti, výhodnejšie v rozmedzí od približne 60 °C do približne 82 °C. Vzniknutý alkohol je možné izolovať buď ochladením reakčnej zmesi na teplotu miestnosti, zriedením ďalším podielom izopropylalkoholu a izoláciou vzniknutého kryštalického materiálu alebo ochladením reakčnej zmesi na teplotu miestnosti, pridaním 1-molárnej kyseliny chlorovodíkovej a vody a izoláciou vzniknutého kryštalického materiálu.
Stupeň 2 na schéme 1 zahrňuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca R7-SO2-X a zlúčeniny všeobecného vzorca (Vld-1) v prítomností bázy za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Vle-1). Na vykonanie tejto reakcie je vhodná akákoľvek amínová báza, vrátane pyridinu, trietylamínu, N-metylmorfolínu a diizopropyletylamínu. V jednom z uskutočnení je zlúčeninou všeobecného vzorca R7-SO2-R8 kyselina p-toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová, kyselina sírová a metánsulfonylchlorid. V inom uskutočnení je možné premenu hydroxydioxánu všeobecného vzorca (Vld-1) na dioxanoxazolidinón všeobecného vzorca (Vle-1) dosiahnuť reakciou hydroxydioxánu všeobecného vzorca (Vld-1) s metánsulfonylchloridom a trietylamínom v tetrahydrofuránovom roztoku a zahrievaním tejto zmesi za účelom vyvolania cyklizácie in situ vzniknutého mesylátu, pri ktorej vzniká uvedený oxazolidinón.
V stupni 3 na schéme 1 je možné pripraviť zlúčeninu všeobecného vzorca (Vlf-1), a to zahrievaním zlúčeniny všeobecného vzorca (Vle-1). Uvedenú reakciu je možné vykonať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (Vle-1) rozpustí v rozpúšťadle, ako je pyridín, N-metylimidazol a vzniknutá zmes sa niekoľko hodín zahrieva na teplotu v rozmedzí od približne 50 °C do približne 100 °C, výhodne na teplotu približne 80 °C. Mesylát všeobecného vzorca (Vlf1) je možné regenerovať zo zmesi extrakciou do organického rozpúšťadla, ako
242/B
215 je etylacetát, a odstránením amínových rozpúšťadiel extrakciou roztoku vodnou kyselinou.
Stupeň 4 na schéme 1 popisuje reakciu hydrochloridu hydroxylamínu, zlúčeniny všeobecného vzorca R7-SO2-X a zlúčeniny všeobecného vzorca (Vlf1) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Vlg-1). V jednom z uskutočnení je zlúčeninou R7-SO2-X kyselina p-toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová, kyselina sírová alebo metánsulfonylchlorid. Uvedená reakcia môže prebiehať v rozpúšťadle, ako je metanol. V jednom z možných uskutočnení prebieha uvedená reakcia v metanole s kyselinou p-toluénsulfónovou po dobu od 8 do 24 hodín pri teplote varu rozpúšťadla. Vzniknutý nitrilioxazolidinón obsahuje malé množstvo zodpovedajúceho etylesteru, ktorý sa neizoluje, pretože sa v ďalších stupňoch rovnako prevádza na požadovaný laktón.
Stupeň 5 na schéme 1 zahrňuje a) hydrolýzu zlúčeniny všeobecného vzorca (Vlg-1) vodným roztokom v prítomnosti bázy, b) ochránenie aminoskupiny takto vzniknutej zlúčeniny a c) cyklizáciu takto pripravenej zlúčeniny pôsobením tepla v prítomnosti kyslého katalyzátora. V jednom z možných uskutočnení sa zlúčenina všeobecného vzorca (Vlg-1) hydrolyzuje pomocou hydroxidu sodného. Hodnota pH reakčnej zmesi sa upraví na približne 10 a k zmesi sa pridá tetrahydrofurán a BOC-dikarbonát. Týmto postupom dochádza k vzniku chránenej hydroxykyseliny, ktorú je možné zahrievať v 10 %-nej kyseline octovej a toluéne za vzniku chráneného aminolaktónu všeobecného vzorca (V-1).
Zlúčeninu všeobecného vzorca (V-1) možno pripraviť tiež podľa schémy
2.
242/B
216
Schéma 2
/NH (γ-l)
P
Vstupní 1 na schéme 2 môže zlúčenina všeobecného vzorca (VI-1) reagovať s ozónom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Vla-1). Zlúčenina všeobecného vzorca (VI-1) môže byť prítomná v rozpúšťadle, ako je etylacetát, a do reakčnej zmesi sa prebublávaním pri teplote nižšej ako je teplota miestnosti, výhodne pri teplote -15 °C, zavádza ozón, a to až do okamihu, kedy dôjde k zreagovaniu v podstate všetkého východiskového dioxánketónu.
242/B
217
Prebytok ozónu je možné odstrániť prebublaním roztoku dusíkom. Surová zmes obsahujúca ketónester sa môže izolovať po reakcii s vodným roztokom hydrogénsiričitanu sodného za účelom odstránenia peroxidov.
V alternatívnom prípade sa môže zlúčenina všeobecného vzorca (Vla-1) v stupni 1 schémy 2 pripraviť reakciou kyseliny chlórnej a zlúčeniny všeobecného vzorca (VI-1). Pri tomto type oxidačnej reakcie zvyčajne vznikajú okrem zlúčeniny všeobecného vzorca (Vla-1) ako vedľajšie produkty chlórované formy zlúčeniny všeobecného vzorca (Vla-1). Uvedená oxidačná reakcia sa vykonáva miešaním zlúčeniny všeobecného vzorca (VI-1) v rozpúšťadle, ako je kyselina octová a/alebo acetón, a pridaním chlórnanu sodného, pričom sa udržiava nízka teplota reakčnej zmesí, ktorá je výhodne nižšia ako 0 °C alebo sa pohybuje okolo teploty 0 °C.
Za účelom konverzie uvedených vedľajších produktov, ktorými sú chlórované formy zlúčeniny všeobecného vzorca (Vla-1), na zlúčeninu všeobecného vzorca (V-1) sa môžu tieto zlúčeniny vzniknuté pri oxidácii kyselinou chlórnou prípadne hydrogenovať reakciou s vodíkom v prítomnosti katalyzátora. Uvedená hydrogenácia môže zahrňovať pridanie uvedených produktov oxidácie kyselinou chlórnou do systému rozpúšťadiel, ktorý je tvorený tetrahydrofuránom a vodou, a následné pridanie katalyzátora, ktorým je paládium na uhlí (Pd/C). Výsledná zmes reaguje v pretlaku vodíka a pri zvýšenej teplote. V jednom z možných uskutočnení je tlak vodíka približne 552 kilopascalov (80 psi) a reakčná teplota sa udržiava v rozmedzí od približne 60 °C do približne 70 °C až do okamihu, kedy sa reakcia v podstate skončí.
V stupni 2 na schéme 2 je možné pripraviť zlúčeninu všeobecného vzorca (Vlb-1), a to reakciou silylačného činidla a zlúčeniny všeobecného vzorca (Vla-1) a následnou reakciou takto vzniknutej zlúčeniny s redukčným činidlom. V jednom z možných uskutočnení je uvedeným redukčným činidlom N-selektrid. Vínom uskutočnení je uvedeným silylačným činidlom 1,1,1,3,3,3hexametyldisilazan. Uvedená redukčná reakcia môže prebiehať pri teplote nižšej ako približne 0 °C, výhodne pri teplote nižšej ako približne -20 °C a ešte
242/B
218 výhodnejšie pri teplote nižšej ako približne 50 °C. Okrem toho môže byť redukčné činidlo v zmesi prítomné v miernom prebytku.
Vstupní 3 na schéme 2 vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (V-1) zahrievaním zlúčeniny všeobecného vzorca (Vlb-1) v prítomnosti kyslého katalyzátora, ako je kyselina octová. V jednom z možných uskutočnení tejto reakcie dochádza k cyklizácii tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (Vlb-1) pridá do zmesi rozpúšťadiel, ako je zmes toluénu a 10 %-nej kyseliny octovej, a vzniknutá zmes sa 8 až 16 hodín zahrieva na teplotu varu použitého rozpúšťadla. Týmto postupom sa po spracovaní surového produktu získava požadovaný laktón vo forme pevnej kryštalickej látky.
Jeden zo spôsobov prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (VI-1) spočíva v reakcii zlúčeniny všeobecného vzorca (VII-1)
P' s Grignardovým činidlom, ktoré sa pripravuje in situ pridaním 2-(2-brómetyl)[1,3]dioxánu k zmesi obsahujúcej horčík a zlúčeninu všeobecného vzorca (VII1). V jednom uskutočnení uvedená zmes ďalej zahrňuje metylmagnéziumchlorid a/alebo metylmagnéziumbromid v rozpúšťadle. Akúkoľvek vzniknutú exotermickú reakciu je možné regulovať rýchlosťou pridávania brómu do reakčnej zmesi.
242/B
219
Zlúčeninu všeobecného vzorca (VII-1) možno pripraviť adíciou hydrochloridu Ν,Ο-dimetylhydroxylamínu a zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII1)
HN /
.OH
Túto adičnú reakciu je možné pripraviť postupom zahrňujúcim použitie zmesného anhydridu. Pri jednom z možných postupov zahrňujúcich použitie zmesného anhydridu sa zlúčenina všeobecného vzorca (VIII-1) zmieša s dichlórmetánom a do vzniknutej zmesi sa postupne pridá N-metylmorfolín a izobutylchlórmravčan. V oddelenej zmesi sa k suspenzii hydrochloridu N,Odimetylhydroxylamínu pridá N-metylmorfolín. Uvedené dve reakčné zmesi sa spolu spoja a výsledná zmes sa rozloží roztokom kyseliny citrónovej vo vode. Uvedený postup sa výhodne vykonáva pri teplote nižšej ako približne 20 °C, výhodnejšie pri teplote nižšej ako približne 0 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V-1) možno použiť na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (IVa1 -1) podľa schémy 3.
242/B
220
Schéma 3
V stupni 1 podľa schémy 3 je možné pripraviť zlúčeninu všeobecného vzorca (IVa1-1) reakciou 4-halogén-2-metyl-2-buténu a zlúčeniny všeobecného vzorca (V-1) v prítomnosti bázy. Ako príklad vhodných báz je v tejto súvislosti možné uviesť lítiumdialkylamidy, ako je lítium-N-izopropyl-N-cyklohexylamid, lítiumbis(trimetylsiiyl)amid, litiumdiizopropylamid a hydrid draselný. Skupina vhodných rozpúšťadiel zahrňuje aprotické polárne rozpúšťadlá, ako sú étery (ako je tetrahydrofurán, glym alebo dioxán), benzén alebo toluén, výhodne tetrahydrofurán. Uvedená reakcia sa vykonáva pri teplote od približne -78 ’C do približne 0 ’C, výhodne pri teplote približne -78 ’C. V jednom uskutočnení sa alkylácia laktónu všeobecného vzorca (V-1) vykonáva reakciou laktónu všeobecného vzorca (V-1) s lítiumbis(trimetylsilyl)amidom a dimetylalylbromidom v tetrahydrofuráne pri teplote od približne -78 ’C do približne -50 °C. Reakčná doba sa pohybuje od niekoľkých hodín alebo, v prípade, že sa do reakčnej zmesi pridáva aditivum, ako je dimetylimidazolidinón, môže reakcia prebehnúť za niekoľko minút.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IVa1-1) možno použiť na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (la-1) podlá schémy 4:
242/B
221
Schéma 4
V stupni 1 na schéme 4 sa pripravuje zlúčenina všeobecného vzorca (Illa1-1), a to reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IVa1-1) s kyselinou fosforečnou. Vo výhodnom uskutočnení sa uvedená reakcia vykonáva v akomkoľvek vhodnom rozpúšťadle, ako sú nealkoholické rozpúšťadlá.
242/B
222
Skupina dvoch výhodne používaných rozpúšťadiel zahrňuje tetrahydrofurán a dichlóretán. Uvedená reakcia môže prebiehať pri akejkoľvek vhodnej teplote, výhodne pri teplote v rozmedzí od približne -25 °C do približne 120 °C, výhodnejšie pri teplote od približne 15 °C do približne 40 °C. Reakčný čas je závislý od teploty a meradla reakcie a od mnohých ďalších faktorov, avšak zvyčajne sa reakčný čas pohybuje od približne 2 hodín do približne 14 hodín.
Stupeň 2 na schéme 4 znázorňuje adíciu zlúčeniny všeobecného vzorca (llla1-1) a zlúčeniny všeobecného vzorca RrCO-X za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Ila1-1). Táto adičná reakcia sa zvyčajne vykonáva pri teplote od približne - 30 °C do približne 80 °C, výhodne pri teplote od približne 0 °C do približne 25 °C. K uvedenej adičnej reakcii môže dôjsť v prítomnosti adičného činidla, ktoré aktivuje kyselinovú funkčnú skupinu. Ako príklad adičného činidla je možné uviesť dicyklohexylkarbodiimid/hydroxybenzotriazol (DCC/HBT), N-3-dimetylaminopropyl-N'-etylkarbodiimid (EDC/HBT), 2-etyloxy1-etoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolín (EEDQ), karbonyldiimidazol (CDI) a dietylfosforylkyanid. Uvedená adícia sa vykonáva v inertnom rozpúšťadle, výhodne v aprotickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, acetonitril, dichlórmetán, chloroform alebo Ν,Ν-dimetylformamid. Výhodným rozpúšťadlom je tetrahydrofurán. V jednom uskutočnení tejto reakcie sa kyselina chinoxalínová zmieša s CDI v bezvodom tetrahydrofuráne a vzniknutá zmes sa zahrieva za vzniku acylimidazolu. K uvedenému acylimidazolu sa pri teplote miestnosti pridá zlúčenina všeobecného vzorca (Illa1-1) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (lial-1).
Stupeň 3 na schéme 4 zahrňuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (Ila1-1) s amínom všeobecného vzorca NHR4R5 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (la-1). V jednom uskutočnení tohto reakčného stupňa je uvedeným amínom amoniak, a to buď bezvodý v organickom rozpúšťadle alebo vo forme vodného roztoku hydroxidu amónneho pridaného do polárneho rozpúšťadla pri teplote v rozmedzí od približne -10 °C do približne 35 °C, výhodne pri teplote približne 30 °C. Skupina vhodných rozpúšťadiel zahrňuje alkoholy, ako je metanol, etanol alebo rôzne izoméry butanolu; étery, ako je
242/B
223 tetrahydrofurán, glym alebo dioxán; alebo ich zmesi, vrátane vodných zmesí. Výhodným rozpúšťadlom je metanol. V jednom z možných uskutočnení sa zlúčenina všeobecného vzorca (Ila1-1) rozpustí v metanole, ktorý bol vopred nasýtený plynným amoniakom. V inom uskutočnení sa k zlúčenine všeobecného vzorca (Ila1-1) v metanole pridá pri teplote miestnosti hydroxid amónny v tetrahydrofuráne.
Schéma 5 predstavuje alternatívny spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (la-1) zo zlúčenín všeobecného vzorca (IVa 1 -1).
242/B
224
Schéma 5
o r2
oh cf3
242/B
225
V stupni 1 na schéme 5 reaguje zlúčenina všeobecného vzorca (IVa1-1) so zlúčeninou všeobecného vzorca Rg-SO2-X za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IVa2-1). V tomto stupni sa môže vykonať akákoľvek vhodná reakcia na odštiepenie chrániacej skupiny za kyslých podmienok. Ako jeden z príkladov možno opísať prípad, kedy sa prebytok hydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej v etylacetáte pridá pri teplote miestnosti k zlúčenine všeobecného vzorca (IVa11). Skupina vhodných rozpúšťadiel zahrňuje etylacetát, alkoholy, tetrahydrofurán a zmesi týchto rozpúšťadiel. Uvedenú reakciu je možné vykonať pri teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote. V bežnom prípade sa reakcia v podstate skončí v priebehu dvoch až dvanástich hodín. Vzniknutú zlúčeninu všeobecného vzorca (IVa2-1) je možné nechať skryštalizovať a izolovať z reakčnej zmesi a je možné ju ďalej prečistiť za účelom odstránenia nečistôt pomocou prekryštalizovania z horúceho etylacetátu.
V stupni 2 na schéme 5 je možné zlúčeninu všeobecného vzorca (IVa21) adovať so zlúčeninou všeobecného vzorca Ri-CO-X za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Illa2-1). Táto adičná reakcia sa zvyčajne vykonáva pri teplote v rozmedzí od približne -30 °C do približne 80 °C, výhodne pri teplote od približne 0 °C do približne 25 °C. K uvedenej adičnej reakcii môže dôjsť v prítomnosti adičného činidla, ktoré aktivuje kyselinovú funkčnú skupinu. Ako príklad adičného činidla je možné uviesť dicyklohexylkarbodiimid/ hydroxybenzotriazol (DCC/HBT), N-3-dimetylaminopropyl-N'-etylkarbodiimid (EDC/HBT), 2-etyloxy-1 -etoxykarbonyl-1,2-d ihydrochinolí n (EEDQ), karbonyldiimidazol (CDI)/dimetylaminopyridín (DMAP) a dietylfosforylkyanid. Uvedená adícia sa vykonáva v inertnom rozpúšťadle, výhodne v aprotickom rozpúšťadle, ako je acetonitril, dichlórmetán, chloroform alebo Ν,Νdimetylformamid. Výhodným rozpúšťadlom je dichlórmetán. V jednom uskutočnení tejto reakcie sa kyselina chinoxalínová zmieša s dichlórmetánom, oxalylchloridom a katalytickým množstvom Ν,Ν-dimetylformamidu za vzniku komplexu chloridu kyseliny. K uvedenému komplexu chloridu kyseliny sa pri teplote v rozmedzí od približne 0 °C do približne 25 °C pridá najprv zlúčenina
242/B
226 všeobecného vzorca (IVa2-1) a trietylamín za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Illa2-1).
Stupeň 3 na schéme 5 zahrňuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (Illa2-1) s kyselinou trifluóroctovou za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Ila2-1). V jednom z možných uskutočnení sa hydratácia pomocou kyseliny trifluóroctovej vykonáva v dichlórmetánovom roztoku pri teplote miestnosti. Uvedená hydratácia môže pri teplote miestnosti trvať niekoľko hodín. K reakčnému roztoku je možné za účelom urýchlenia reakcie pridať katalytické množstvo kyseliny sírovej.
Stupeň 4 na schéme 5 zahrňuje reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (Ila2-1) s amínom všeobecného vzorca NHR4R5 za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (la-1). V jednom uskutočnení tohto reakčného stupňa je uvedeným amínom amoniak, a to buď bezvodý v organickom rozpúšťadle alebo vo forme vodného roztoku hydroxidu amónneho pridaného do polárneho rozpúšťadla pri teplote v rozmedzí od približne -10 °C do približne 35 °C, výhodne pri teplote približne 30 °C. Skupina vhodných rozpúšťadiel zahrňuje alkoholy, ako je metanol, etanol alebo rôzne izoméry butanolu; étery, ako je tetrahydrofurán, glym alebo dioxán, alebo ich zmesi vrátane vodných zmesí. Výhodným rozpúšťadlom je metanol. V jednom z možných uskutočnení sa zlúčenina všeobecného vzorca (Ila2-1) rozpustí v metanole, ktorý bol vopred nasýtený plynným amoniakom. Vínom uskutočnení sa k zlúčenine všeobecného vzorca (Ila2-1) v metanole pridá pri teplote miestnosti hydroxid amónny v tetrahydrofuráne.
Adsorbáty
Dané liečivo je v kompozícii podľa tohto vynálezu prítomné vo forme adsorbátu zahrňujúceho liečivo a podkladový materiál. Aspoň väčšia časť z celkového množstva uvedeného liečiva prítomného v adsorbáte je amorfná. Výrazom amorfná” sa jednoducho označuje skutočnosť, že dané liečivo nie je
242/B
227 kryštalické, čo možno preukázať bežnou metódou, ako je prášková róntgenová difrakčná (PXRD) analýza, kedy v danom spektre nie sú prítomné ostré rozptylové línie, ktoré sa asociujú s kryštalickými formami, alebo sa zníži intenzita týchto línií, alebo možno amorfnú povahu daného liečiva preukázať absenciou endotermného prechodu pri teplote topenia zodpovedajúcej kryštalickej formy, pokiaľ sa daná amorfná forma liečiva podrobí termickej analýze. Výrazom väčšia časť” liečiva sa chápe, že aspoň 60 % daného liečiva je v amorfnej forme a nie v kryštalickej forme. Vo výhodnom uskutočnení je liečivo v adsorbáte podľa tohto vynálezu v podstate amorfné. Výrazom v podstate amorfné” sa v tomto texte chápe, že podiel daného liečiva v amorfnej forme je aspoň 80 %. V ešte výhodnejšom uskutočnení je liečivo v adsorbáte podľa tohto vynálezu takmer celkom amorfné”, čím sa chápe, že podiel liečiva v amorfnej forme je aspoň 90 %, ako vyplýva z merania práškovej rôntgenovej difrakcie alebo z diferenčnej skanovacej kalorimetrie (DSC) alebo akejkoľvek inej štandardnej kvantitatívnej analytickej metódy. V najvýhodnejšom uskutočnení je liečivo v adsorbáte podľa tohto vynálezu prítomné v celkom amorfnej forme, a to vo vnútri medzi detekovateľnosťou analytických metód použitých na jeho charakterizáciu.
Adsorbát podľa predloženého vynálezu rovnako zahrňuje podkladový materiál s veľkým merným povrchom. Uvedeným podkladovým materiálom môže byť akýkoľvek materiál, ktorý je inertný, čím sa chápe, že daný podkladový materiál v neprijateľne vysokej miere neinteraguje negatívne s daným liečivom, a ktorý je farmaceutický prijateľný. Podkladový materiál podlá tohto vynálezu má rovnako veľký merný povrch, čím sa chápe, že daný podkladový materiál má merný povrch aspoň 20 m2/gram, výhodne aspoň 50 m2/gram, výhodnejšie aspoň 100 m2/gram a najvýhodnejšie aspoň 180 m2/gram. Merný povrch podkladového materiálu je možné merať štandardnými postupmi. Príkladom jednej takejto metódy je meranie adsorpcie dusíka pri nízkej teplote založené na metóde podľa Brunauera, Emmetta a Tellera (BET), ktorá je v danej oblasti techniky dobre známa. Ako už bolo uvedené vyššie, čím väčší je merný povrch podkladového materiálu, tým vyšší pomer liečivo/ podkladový materiál možno dosiahnuť, pričom sa stále zachováva podpora
242/B
228 vysokej koncentrácie liečiva a zlepšená fyzikálna stabilita. Preto môžu podkladové materiály účinné z hľadiska predmetu tohto vynálezu mať merný povrch až 200 m2/gram, výhodne až 400 m2/gram, a výhodnejšie až 600 m2/gram alebo viac. Podkladový materiál podľa tohto vynálezu by mal rovnako mať formu malých častíc s veľkosťou v rozmedzí od 10 nanometrov do 1 mikrometra, výhodne v rozmedzí od 20 nanometrov do 100 nanometrov. Uvedené častice môžu tvoriť aglomeráty s veľkosťou v rozmedzí od 10 nanometrov do 100 mikrometrov. Uvedený podkladový materiál je rovnako nerozpustný v prostredí, ktoré sa používa pri spôsobe prípravy adsorbátu podľa tohto vynálezu. To znamená, že pokiaľ sa adsorbát podľa tohto vynálezu vytvára s použitím rozpúšťadla, nerozpúšťa sa použitý podkladový materiál v uvedenom rozpúšťadle. Pokiaľ sa adsorbát podľa tohto vynálezu vytvára tavením alebo tepelným procesom, má podkladový materiál dostatočne vysokú teplotu topenia, aby neprišlo k jeho roztaveniu.
Ako príklad materiálu, ktorý možno vhodne použiť ako podkladový materiál podľa tohto vynálezu, možno uviesť anorganické oxidy, ako je oxid kremičitý, oxid titaničitý, ZnO2, oxid zinočnatý, oxid hlinitý, kremičitan horečnatohlinitý, kremičitan vápenatý, AIOH2 zeolity a ďalšie anorganické molekulové sitá; polyméry nerozpustné vo vode, ako je sieťovaný acetát-ftalát celulózy, sieťovaný acetát-sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, sieťovaný polyvinylpyrolidinón (známy rovnako pod označením cross povidone”), mikrokryštalickú celulózu, kopolymér polyetylénu a polyvinylalkoholu, kopolymér polyetylénu a polyvinylpyrolidónu, sieťovanú karboxymetylcelulózu, sodnú soľ glykolátu škrobu, sieťovaný polystyréndivinyl-benzén; a rôzne druhy aktívneho uhlia, vrátane aktívneho uhlia vytváraného karbonizáciou polymérov, ako sú polyimidy, polyakrylonitril, fenolové živice, acetát celulózy, regenerovaná celulóza a umelý hodváb (rayon).
Povrch podkladového materiálu podľa tohto vynálezu sa môže modifikovať rôznymi substituentmi za účelom dosiahnutia zvláštnych interakcií liečiva s daným podkladovým materiálom. Tak napríklad môže mať podkladový materiál podľa predloženého vynálezu hydrofóbny alebo hydrofilný povrch.
242/B
229
Zmenou terminálnych skupín substituentov viazaných k podkladovému materiálu je možné ovplyvniť interakciu medzi liečivom a uvedeným podkladovým materiálom. Tak napríklad pokiaľ je dané liečivo hydrofóbne, môže byť žiaduce za účelom zlepšenia väzby uvedeného liečiva k podkladovému materiálu zvoliť taký podkladový materiál, ktorý obsahuje hydrofóbne substituenty.
Všeobecne by interakcia liečiva s podkladovým materiálom mala byť natoľko veľká, aby sa mobilita liečiva v adsorbáte liečivo/podkladový materiál dostatočne znížila, takže uvedená kompozícia má lepšiu stabilitu, ako je opísané v ďalšom texte. Avšak, uvedená interakcia liečivo/podkladový materiál by mala byť dostatočne malá, aby sa dané liečivo mohlo ľahko desorbovať z adsorbátu po zavedení do prostredia použitia, čo sa prejaví vysokou koncentráciou liečiva v roztoku.
Adsorbáty podľa tohto vynálezu sú vytvorené tak, aby sa vytvorila tenká vrstva amorfného liečiva na povrchu podkladového materiálu. Výrazom tenká vrstva” sa v tomto texte chápe vrstva, ktorej priemerná hrúbka sa pohybuje od menej ako jednej molekuly liečiva do 10 molekúl liečiva. Pokiaľ je interakcia liečivo/podkladový materiál veľká a priemerná hrúbka vrstvy liečiva, stanovená na základe pomeru hmotnosti liečiva k veľkosti merného povrchu podkladového materiálu, zodpovedá približne rozmeru jednej molekuly, sa uvedená vrstva liečiva zvyčajne označuje ako monovrstva”.
Adsorpciu liečiva k podkladovému materiálu možno charakterizovať posunom v infračervených (IČ) spektrách liečiva, ktorý slúži ako indikátor interakcie daného liečiva s podkladovým materiálom. Uvedené interakcie všeobecne spôsobujú Londonove disperzné sily, dipól-dipólové interakcie, vodíkové väzby, donor-akceptorové interakcie alebo iónové interakcie. So stúpajúcim počtom vrstiev molekúl liečiva na podkladovom materiáli teda klesá stredný posun v infračervenom (IČ) absorpčnom spektre. To znamená, že dané infračervené (IČ) spektrum bude obsahovať zmes spektra molekúl, ktoré sú v kontakte s daným podkladovým materiálom, a molekúl, ktoré sú viac vzdialené od povrchu podkladového materiálu. Okrem toho môže v prípade,
242/B
230 kedy adsorbát podľa tohto vynálezu obsahuje viac ako 2 alebo 3 vrstvy molekúl liečiva, dôjsť k zníženiu fyzikálnej stability uvedeného adsorbátu, pretože mobilita molekúl liečiva, ktoré sú najviac vzdialené od povrchu podkladového materiálu, je pomerne vysoká. Ku kryštalizácii molekúl liečiva na silne adsorbovanej vrstve tak môže dochádzať rýchlejšie ako je možné pozorovať v prípade tenkej adsorbovanej vrstvy.
Jedným príkladom spôsobu prípravy adsorbátu podľa predloženého vynálezu je tzv. spracovanie s použitím rozpúšťadla. Spracovanie s použitím rozpúšťadla sa skladá z rozpustenia daného liečiva v rozpúšťadle, ktoré obsahuje podkladový materiál, a z nasledujúceho rýchleho odstránenia rozpúšťadla. Výraz rozpúšťadlo sa v tomto texte používa v širokom zmysle slova a zahrňuje v sebe i zmesi rozpúšťadiel. Zvyčajne sa v použitom rozpúšťadle podkladový materiál výrazne nerozpúšťa a zostáva v pevnom stave počas celého procesu.
Najprv sa podkladový materiál pridá do rozpúšťadla, ktoré je schopné rozpustiť liečivo. Pretože je všeobecne žiaduce vytvoriť častice adsorbátu, ktoré sú malé, výhodne menšie ako približne 1 až 10 mikrometrov, mieša sa uvedený roztok za vzniku suspenzie malých častíc podkladového materiálu suspendovaných v uvedenom rozpúšťadle. Miešanie roztoku je možné vykonávať akýmkoľvek spôsobom, ktorým je možné odovzdať do roztoku dostatok energie na rozbitie aglomerátov častíc podkladového materiálu. Výhodným spôsobom je sonikácia zmesi. Skupina ďalších metód, ktoré je možné použiť na rozbitie častíc za vzniku suspenzie podkladového materiálu v rozpúšťadle, zahrňuje miešanie vysokou rýchlosťou a mechanické miešanie s vysokými strihovými silami. Uvedený roztok sa mieša dostatočne dlhú dobu, takže uvedený podkladový materiál zostáva aspoň niekoľko minút suspendovaný v roztoku. Kvôli uľahčeniu celého procesu je často žiaduce, aby uvedený podkladový materiál zostal suspendovaný po dobu aspoň 60 minút, bez toho, aby dochádzalo k tvorbe aglomerátov. Avšak toto nie je nevyhnutnou podmienkou uskutočnenia predloženého vynálezu. Aby sa zaistilo, že podkladový materiál zostane suspendovaný v rozpúšťadle, môže sa uvedená
242/B
231 suspenzia rozpúšťadlo/podkladový materiál kontinuálne miešať počas celého procesu.
Potom sa do rozpúšťadla pridá liečivo a rozpustí sa. Množstvo liečiva a podkladového materiálu v roztoku sa zvolí tak, aby sa získal adsorbát s požadovaným pomerom liečiva a podkladového materiálu. Všeobecne je možné dosiahnuť dobré výsledky, pokiaľ daný roztok obsahuje od 0,1 hmotn. % do 2 hmotn. % liečiva a od 0,1 hmotn. % do 5 hmotn. % podkladového materiálu. Všeobecne je žiaduce udržiavať množstvo pevných častíc v roztoku na úrovni nižšej ako približne 10 hmotn, %, pretože pokiaľ roztok obsahuje vyššie množstvo podkladového materiálu, môže tento upchávať zariadenie použité na vytvorenie adsorbátu podľa predloženého vynálezu alebo uľpievať na povrchu tohto zariadenia. Hmotnostný pomer liečiva k podkladovému materiálu sa zvolí tak, aby sa získala požadovaná hrúbka vrstvy liečiva. Všeobecne je možné uviesť, že lepšie rozpúšťacie charakteristiky sa dosiahnu pri nižších pomeroch liečiva k podkladovému materiálu. Avšak vyššie pomery liečiva k podkladovému materiálu zaisťujú dobré rozpúšťacie charakteristiky, pokiaľ má daný podkladový materiál veľký merný povrch. V bežnom prípade je za účelom dosiahnutia výhodných rozpúšťacích charakteristík treba, aby pomer liečiva k podkladovému materiálu bol nižší ako 1,0 a často nižší ako 0,25.
Po premiešaní podkladového materiálu a rozpustení liečiva sa použité rozpúšťadlo rýchlo odstráni odparením alebo zmiešaním s antirozpúšťadlom. Ako príklad postupu vhodného na vykonanie tohto stupňa možno uviesť sprejové sušenie, sprejové poťahovanie (bubnové poťahovanie, poťahovanie vo fluidnom lôžku, atď.) a vyzrážanie rýchlym zmiešaním roztoku s oxidom uhličitým, hexánom, heptánom, vodou s vhodným pH alebo niektorým iným antirozpúšťadlom. Vo výhodnom uskutočnení vedie odstránenie rozpúšťadla k získaniu pevného adsorbátu. Kvôli dosiahnutiu tohto výsledku je všeobecne potrebné rýchlo odstrániť rozpúšťadlo z roztoku, ako je to napríklad pri postupe, kedy sa roztok atomizuje a dochádza k rýchlemu vylúčeniu liečiva v pevnom stave na podkladovom materiáli.
242/B
232
Adsorbáty vytvorené takýmito postupmi, pri ktorých dochádza k rýchlemu kvenčovaniu materiálu, t.j. k veľmi rýchlej zmene z rozpustenej formy materiálu na pevnú formu, sú všeobecne výhodné, pretože vedú k získaniu materiálu s výbornou fyzikálnou štruktúrou a charakteristikou.
V jednom z uskutočnení predloženého vynálezu sa rozpúšťadlo odstraňuje sprejovým sušením. Výraz ''sprejové sušenie” sa v tomto texte používa vo svojom bežnom význame a všeobecne sa týka postupu, ktorý zahrňuje rozptýlenie kvapalných zmesí na malé kvapôčky (atomizácia) a rýchle odstránenie rozpúšťadla z uvedenej zmesi, ku ktorému dochádza vo vhodnom zásobníku (sprejovej sušiarni), v ktorom existuje silná hnacia sila na odparenie rozpúšťadla z uvedených kvapôčok. Uvedená silná hnacia sila na odparenie rozpúšťadla sa zvyčajne vytvára tak, že parciálny tlak rozpúšťadla v sprejovej sušiarni sa udržiava na hodnote značne nižšej ako je hodnota tlaku nasýtených pár rozpúšťadla pri teplote sušenia uvedených kvapôčok. Uvedené zníženie parciálneho tlaku sa dosiahne buď (1) udržiavaním čiastočného vákua (napr. tlaku od 1,01 do 50,7 kPa, t.j. od 0,01 do 0,50 atmosféry) vo vnútri sprejovej sušiarne; (2) zmiešaním kvapôčok s teplým sušiacim plynom; alebo (3) kombináciou týchto postupov. Okrem toho je možné aspoň časť tepla potrebného na odparenie rozpúšťadla zaistiť ohrievaním uvedeného sprejovaného roztoku.
Rozpúšťadlom vhodným na sprejové sušenie podľa tohto vynálezu môže byť voda alebo akékoľvek organické rozpúšťadlo, v ktorom je dané liečivo rozpustné a v ktorom je zároveň nerozpustný použitý podkladový materiál. Vo výhodnom uskutočnení je uvedené rozpúšťadlo rovnako prchavé s teplotou varu približne 150 °C alebo menej. Okrem toho by použité rozpúšťadlo malo mať pomerne nízku toxicitu a malo by dochádzať k jeho odstráneniu z adsorbátu podľa tohto vynálezu v takej miere, ktorá je prijateľná podľa pokynov ICH (The International Committee on Harmonisation). Odstránenie rozpúšťadla do uvedenej miery môže vyžadovať použitie spracovávacieho stupňa, ako je sušenie v roštovej sušiarni, ktorý sa používa po skončení
242/B
233 procesu sprejového sušenia alebo sprejového pofahovania. Skupina výhodných rozpúšťadiel zahrňuje alkoholy, ako je metanol, etanol, n-propanol, izopropylalkohol a butanol; ketóny, ako je acetón, metyletylketón a metylizobutylketón; estery, ako je etylacetát a propylacetát; a rôzne ďalšie rozpúšťadlá, ako je acetonitril, dichlórmetán, toluén a 1,1,1 -trichlóretán. Často je potrebné použiť zmesi rozpúšťadiel, hlavne zmesi organického rozpúšťadla, ako je metanol, etanol alebo acetón, a vody. Ďalej je rovnako možné použiť rozpúšťadlá s nižšou prchavosťou, ako je dimetylacetamid alebo dimetylsulfoxid. Ďalej je podľa tohto vynálezu rovnako možné použiť zmesi rozpúšťadiel, ako je zmes 50 % metanolu a 50 % acetónu, rovnako ako je možné použiť zmesi s vodou za predpokladu, že v týchto zmesiach je liečivo dostatočne rozpustné, aby bolo možné uskutočniť proces sprejového sušenia.
V bežnom prípade sa teplota a prietok sušiaceho plynu volia tak, aby kvapôčky obsahujúce adsorbát podľa tohto vynálezu boli dostatočne vysušené do doby, kým narazia na stenu sušiaceho zariadenia, takže v tomto okamihu sú už v podstate pevné a tvoria tak jemný prášok a nedochádza k ich nalepovaniu na uvedenú stenu sušiaceho zariadenia. Skutočná dĺžka doby potrebná na dosiahnutie tejto miery vysušenia závisí od veľkosti kvapôčok. Veľkosť kvapôčok, vyjadrená ako ich priemer, sa zvyčajne pohybuje v rozmedzí od 1 mikrometra do 500 mikrometrov, pričom zvyčajne sa veľkosť kvapôčok pohybuje v rozmedzí od 5 mikrometrov do 150 mikrometrov. Veľký pomer povrchu k objemu uvedených kvapôčok a veľká hnacia sila na odparenie rozpúšťadla vedú k tomu, že skutočná doba sušenia sa pohybuje v rozmedzí do niekoľkých sekúnd a v bežnejšom prípade je kratšia ako 0,1 sekundy. Doba, za ktorú prejde liečivo do pevného stavu, by mala byť kratšia ako 100 sekúnd, výhodne kratšia ako niekoľko sekúnd a najvýhodnejšie kratšia ako 1 sekundu. Všeobecne je za účelom dosiahnutia tohto rýchleho prechodu liečiva do pevného stavu výhodné, aby veľkosť kvapôčok, vyjadrená ako ich priemer, vytvorených v priebehu procesu sprejového sušenia, bola menšia ako približne 150 mikrometrov. Takto vzniknuté pevné častice majú zvyčajne priemer menší ako približne 150 mikrometrov.
242/B
234
Po prechode liečiva do pevného stavu zostáva vzniknutý pevný prášok zvyčajne po dobu od približne 5 sekúnd do približne 60 sekúnd v komore sprejovej sušiarne, čím dochádza k ďalšiemu odparovaniu rozpúšťadla z tohto pevného prášku. Výsledný obsah rozpúšťadla v pevnom adsorbáte na výstupe zo sušiarne by mal byť nízky, pretože nízky obsah rozpúšťadla znižuje mobilitu molekúl liečiva v uvedenom adsorbáte, čím sa zvýši jeho stabilita. Všeobecne možno uviesť, že obsah rozpúšťadla v adsorbáte podľa tohto vynálezu pri jeho výstupe z komory sprejovej sušiarne by mal byť nižší ako 10 hmotn. % a výhodne nižší ako 2 hmotn. %. Po skončení sprejového sušenia je možné adsorbát vysušiť v sušiarni na odstraňovanie rozpúšťadiel, ako je roštová sušiareň alebo sušiareň s fluidným lôžkom, a to za účelom odstránenia zvyškov rozpúšťadla.
Proces sprejového sušenia a zariadenia na sprejové sušenie sú všeobecne opísané v publikácii Chemical Engineer's Handbook, 6. ed. (editori R. H. Perry, D. W. Green, J. O. Maloney), McGraw-Hill Book Co., 1984, na str. 20 - 54 až 20 - 57. Viac podrobností týkajúcich sa procesu sprejového sušenia a príslušných zariadení možno nájsť v publikácii Marshall: ’Atomization and Spray-Drying, 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Šerieš 2 (1954).
Ako už bolo uvedené vyššie, výhodné adsorbáty podľa tohto vynálezu sa pripravujú postupmi, ako je napríklad sprejové sušenie, pri ktorých dochádza k rýchlemu prechodu liečiva z rozpusteného do pevného adsorbovaného stavu. Takéto adsorbáty majú unikátnu fyzikálnu štruktúru a majú vyššiu fyzikálnu stabilitu a lepšiu rozpúšťaciu charakteristiku oproti adsorbátom pripraveným postupmi, pri ktorých dochádza k pomalému odstraňovaniu rozpúšťadla.
Ďalším spôsobom prípravy adsorbátov podlá predloženého vynálezu, ktoré zahrňujú amorfné liečivo naadsorbované na podkladovom materiáli, je tepelný proces. V tomto prípade sa liečivo roztaví a následne sa ním poťahuje povrch podkladového materiálu, pričom na toto poťahovanie sa používa napríklad extrudér s dvoma závitovkami. Pri jednom z možných postupov sa liečivo najprv homogénne premieša s podkladovým materiálom. Uvedenú zmes je možné vytvoriť pomocou spôsobov, ktoré sú v danej oblasti techniky dobre
242/B
235 známe a ktoré slúžia na získanie práškových zmesí s vysokou mierou homogenity. Tak je napríklad možné liečivo a podkladový materiál najprv oddelene mlieť, čím sa získajú častice s malou veľkosťou (napr. častice menšie ako približne 100 mikrometrov), tieto častice sa prevedú do V-miesiča a miešajú po dobu 20 minút. Vzniknutá zmes sa potom môže mlieť za účelom rozbitia aglomerátov a následne znova miešať pomocou V-miesiča, čím sa získa homogénna predzmes liečiva a podkladového materiálu.
Uvedená predzmes liečiva a podkladového materiálu sa naplní do extrudéra s dvoma závitovkami. Konfigurácia závitovky a miešacích lopatiek sa nastaví tak, aby sa maximalizoval stupeň naplnenia jednotlivých sekcií závitovky za účelom maximálneho prenosu tepla z bubna extrudéra a za účelom vylúčenia nadmerného obmedzenia toku. Konfigurácia závitovky sa rovnako zvolí tak, že v extrudéri je dostatok mechanickej energie (napr. strihovej) na rozbitie agregovaných častíc podkladového materiálu, ktoré sú v zmesi stále prítomné i po skončení predmiešacieho stupňa, a na homogénne premiešanie liečiva a podkladových materiálov. Teplota v bubne extrudéra by sa mala postupne zvyšovať z teploty zodpovedajúcej približne teplote miestnosti v oblasti plnenia bubna do teploty mierne vyššej ako je teplota topenia liečiva v poslednej zóne bubna extrudéra (t.j. na strane výstupu). Tento postup je použiteľný pre akékoľvek liečivo, ktorého teplota topenia je dostatočne nízka na to, aby ho bolo možné roztaviť v extrudéri (t.j. nižšia ako 400 °C) a pre liečivá s prijateľnou chemickou stabilitou pri zvýšených teplotách. Tepelný proces, ako je proces extrudovania taveniny, a zodpovedajúce zariadenia sú opísané v publikácii Encyclopedia of Chemical Technology, 4th Ed. (John Wiley and Sons, 1991).
Do uvedených zmesí liečivo/podkladový materiál je možné prípadne pridať aditívum na zlepšenie spracovateľnosti, čím dôjde k vytvoreniu trojzložkovej (alebo viaczložkovej) predzmesi, ktorá sa plní do extrudéra. Jedným z cieľov použitia týchto aditív je zníženie teploty potrebnej na skvapalnenie daného liečiva. Uvedené aditívum teda má zvyčajne nižšiu teplotu topenia ako liečivo a uvedené liečivo je zvyčajne rozpustné v roztavenom
242/B
236 aditíve. Uvedeným aditívom môže byť prchavý materiál, ako je voda, ktorý sa odparí zo vzniknutej zmesi alebo môže mať, naopak, vysokú teplotu varu, ako je to v prípade mono- alebo diglyceridu, takže zostáva súčasťou zmesi i po jej spracovaní.
Analogicky k vyššie opísanému spôsobu spracovania s použitím rozpúšťadla je i v tomto prípade výhodné rýchlo kvenčovať” roztavený materiál v okamihu jeho výstupu z extrudéra. Na túto operáciu je vhodná akákoľvek metóda, ktorá vedie k rýchlemu stuhnutiu liečiva za vzniku pevnej adsorbovanej vrstvy na podkladovom materiáli. Príkladom takejto vhodnej metódy je kontakt s chladiacou tekutinou, ako je studený plyn alebo studená kvapalina. V alternatívnom prípade môže materiál vstupovať do vychladeného mlyna, v ktorom dochádza k prenosu tepla z uvedeného materiálu súčasne s jeho mletím na jemný prášok za vzniku granúl s veľkosťou v rozmedzí od 100 nanometrov do 100 mikrometrov.
V ďalšej alternatíve je možné k predzmesi plnenej do extrudéra s dvoma závitovkmi pridať rozpúšťadlo, ako je voda. Konfigurácia závitovku sa v tomto prípade zvolí tak, aby v extrudéri bol dostatočne vysoký tlak na to, aby sa zabránilo odpareniu daného rozpúšťadla pri teplote potrebnej na roztavenie liečiva. V okamihu, kedy vzniknutý extrudát opúšťa extrudér, spôsobí náhly pokles tlaku rýchle odparenie rozpúšťadla, čo vedie k rýchlemu ochladeniu a stuhnutiu adsorbátu. Zvyšky rozpúšťadla obsiahnuté vo výslednej kompozícii je možné odstrániť bežným spôsobom sušenia, ako je sušenie v roštovej sušiarni alebo vo fluidnom lôžku.
Výhodné adsorbáty podľa tohto vynálezu je teda možno pripraviť akýmkoľvek spôsobom zahrňujúcim použitie rozpúšťadla alebo tepelným procesom, pri ktorých dochádza k rýchlemu prechodu liečiva do pevného stavu (t.j. kvenčovanie), a to pomocou odstránenia rozpúšťadla, zrážanie pomocou antirozpúšťadla alebo pomocou chladenia. Takéto materiály, označované ako rýchlo kvenčované adsorbáty” majú lepšie vlastnosti ako adsorbáty pripravené inými metódami.
242/B
237
Najmä je možné uviesť, že keď sa uvedené rýchlo kvenčované adsorbáty” dodajú do vodného prostredia použitia, poskytujú vyššie koncentrácie liečiva. Konkrétne uvedené rýchlo kvenčované adsorbáty poskytujú vyššiu maximálnu koncentráciu voľného liečiva alebo vyššiu maximálnu koncentráciu celkovo rozpusteného liečiva než akú poskytuje porovnávacia kompozícia, ktorá sa označuje ako pomaly odparovaná porovnávacia kompozícia, ktorá sa pripravuje odparením rozpúšťadla zo suspenzie rovnakého podkladového materiálu v roztoku liečiva v priebehu 30 alebo viacerých minút.
Okrem toho môžu uvedené rýchlo kvenčované adsorbáty rovnako vykazovať lepšiu fyzikálnu stabilitu, menšiu rýchlosť kryštalizácie a lepšie tepelné vlastnosti v porovnaní s uvedenou pomaly odparovanou porovnávacou kompozíciou.
Adsorbáty liečivo/podkladový materiál podľa predloženého vynálezu, ktoré sú produktom hore opísaných rôznych spôsobov ich prípravy, sú pevné materiály obsahujúce od približne 5 hmotn. % do približne 90 hmotn. % liečiva. Uvedenými materiálmi sú zvyčajne aglomeráty častíc, pričom uvedené aglomeráty majú stredný priemer v rozmedzí od 10 nanometrov do 100 mikrometrov. Uvedené aglomeráty si zvyčajne zachovávajú povahu jemných čiastočiek východiskového podkladového materiálu. V prípade oxidu kremičitého s veľkým merným povrchom sa uvedené aglomeráty skladajú z rozvetvených reťazcov zložených z mnohých čiastočiek so stredným priemerom v rozmedzí od približne 10 nanometrov do približne 30 nanometrov; alebo z aglomerátov tvorených veľmi malými guľôčkami (< 10 mikrometrov).
V prípade adsorbátov, v ktorých je merný povrch podkladového materiálu približne 200 m2/gram, sa predpokladá, že pri nízkom obsahu liečiva (t.j. pre obsah liečiva pod približne 12 hmotn. %) je uvedené liečivo prítomné primárne vo forme molekúl liečiva adsorbovaných priamo na povrchu. V prípade uvedených podkladových materiálov s veľkým merným povrchom je daná plocha dostatočná na priamu adsorpciu liečiva na povrch podkladového
242/B
238 materiálu až do hodnoty pomeru množstva liečiva a podkladového materiálu približne 8. Liečivo adsorbované na povrch takýchto podkladových materiálov je možné pokladať za monovrstvu. Liečivo adsorbované týmto spôsobom nie je kryštalické a možno ho teda považovať za amorfné. Avšak interakcia liečiva s povrchom podkladového materiálu prepožičiava uvedenému liečivu podstatne iné fyzikálne vlastnosti v porovnaní so samotnou amorfnou formou rovnakého liečiva. Pri vyššom obsahu liečiva v adsorbáte podľa tohto vynálezu sa predpokladá, že dané liečivo tvorí ďalšie vrstvy amorfného liečiva na povrchu počiatočnej monovrstvy. Bez väzby na akúkoľvek teóriu sa predpokladá, že interakcia jednej alebo viacerých tenkých vrstiev liečiva s podkladovým materiálom zlepšuje fyzikálnu stabilitu liečiva prostredníctvom zníženia mobility liečiva na podkladovom materiáli oproti mobilite liečiva v samotnom amorfnom materiáli. Toto obmedzenie mobility sa môže prejaviť zvýšenou fyzikálnou stabilitou, ktorá je spôsobená bránením difúzii liečiva, a tým i inhibícii vzniku kryštalickej formy.
S rastúcim merným povrchom podkladového materiálu rastie rovnako množstvo liečiva, ktoré sa môže inkorporovať na povrch adsorbátu vo forme monovrstvy (alebo neúplnej monovrstvy). Tak napríklad pokiaľ má podkladový materiál merný povrch 400 m2/gram, je množstvo liečiva, ktoré vedie k vytvoreniu monovrstvy, 21 hmotn. %, zatiaľ čo pokiaľ má podkladový materiál merný povrch 600 m2/gram, môže množstvo liečiva byť približne 32 hmotn. % pri súčasnom zachovaní monovrstvy liečiva na uvedenom podkladovom materiáli. Preto je žiaduce používať podkladový materiál s čo najväčším merným povrchom, aby bolo možné dosiahnuť vysoké množstvá naneseného liečiva. Uvedené hodnoty pre vzťah obsahu liečiva” k veľkosti merného povrchu podkladového materiálu sú iba približné a sú závislé od konkrétnej veľkosti, tvaru a orientácie každého jednotlivého liečiva.
Amorfné liečivo adsorbované na povrch podkladového materiálu sa pri nadávkovaní do vodného prostredia použitia nachádza v pomerne vysokom energetickom stave. Bez väzby na akúkoľvek teóriu alebo akýkoľvek mechanizmus účinku sa predpokladá, že tento vysoký energetický stav je
242/B
239 spôsobený všeobecne zníženými interakciami liečivo - liečivo uvedeného liečiva adsorbovaného k podkladovému materiálu v porovnaní so samotnou amorfnou alebo kryštalickou formou rovnakého liečiva. Uvedený podkladový materiál stabilizuje túto vysoko energetickú amorfnú formu liečiva. Preto teda pri zavedení do vodného prostredia použitia môže adsorbát liečivo/podkladový materiál podľa tohto vynálezu zaistiť zvýšenú koncentráciu daného liečiva vo vode.
Fyzikálnu povahu uvedeného stabilizovaného vysokoenergetického stavu amorfného liečiva je možné charakterizovať pomocou infračervenej (IČ) spektroskopie. Všeobecne sú interakcie liečiva s podkladovým materiálom charakteristické posunom v IČ spektre smerom k nižšiemu vlnočtu, čo je známkou viazania liečiva k podkladovému materiálu pomocou vodíkového mostíka. Okrem toho je možné fyzikálnu povahu adsorbovaného liečiva podľa predloženého vynálezu hodnotiť technikami, ako je absorpcia pár, tepelnou kalorimetriou, ako je diferenčná skanovacia kalorimetria (DSC) alebo práškovou rentgenovou difrakciou.
Adsorbát podľa tohto vynálezu môže okrem už opísaných aditív na zlepšenie spracovateľnosti rovnako obsahovať prípadne ďalšie zložky, ako sú povrchovo aktívne látky, modifikátory pH, dezintegračné činidlá, spojivá, lubrikanty atď. Tieto materiály môžu pomáhať zlepšiť spracovanie alebo účinnosť, alebo môžu pomáhať pri príprave dávkových foriem obsahujúcich uvedené adsorbáty, ako je opísané nižšie.
Príprava kompozícií obsahujúcich adsorbáty a polyméry na zvýšenie koncentrácie
V ďalšom aspekte predloženého vynálezu obsahuje uvedená kompozícia adsorbát liečivo/podkladový materiál a polymér na zvýšenie koncentrácie. Hoci adsorbát liečivo/podkladový materiál podľa tohto vynálezu zaisťuje zvýšenú koncentráciu liečiva v prostredí použitia v porovnaní so samotným amorfným liečivom, môže vpravenie polyméru na zvýšenie koncentrácie do kompozície
242/B
240 podľa tohto vynálezu zlepšiť pozorované zvýšenie koncentrácie liečiva a/alebo umožniť dlhšie trvanie uvedeného zvýšenia koncentrácie.
Kompozície podľa predloženého vynálezu, ktoré obsahujú polyméry na zvýšenie koncentrácie, možno pripraviť pomocou celého radu rôznych metód. Uvedený polymér na zvýšenie koncentrácie sa môže koadsorbovať na povrch podkladového materiálu spolu s liečivom za vzniku amorfnej disperzie liečiva a polyméru, ktorá je naadsorbovaná na podkladovom materiáli. V alternatívnom prípade sa môže uvedený polymér na zvýšenie koncentrácie kombinovať s adsorbátom liečivo/podkladový materiál podľa tohto vynálezu v zmesi alebo v jedinej dávkovej forme. V alternatívnom prípade je možné uvedený polymér na zvýšenie koncentrácie podávať spoločne s adsorbátom podľa predloženého vynálezu.
Pri jednom z výhodných postupov kombinovania adsorbátu podľa tohto vynálezu a polyméru na zvýšenie koncentrácie sa daný polymér na zvýšenie koncentrácie koadsorbuje spolu s liečivom na povrch podkladového materiálu. Tento postup vedie k vzniku amorfnej disperzie liečiva a polyméru, ktorá je naadsorbovaná na povrchu uvedeného podkladového materiálu. Uvedený polymér na zvýšenie koncentrácie sa môže koadsorbovať s liečivom na podkladový materiál pomocou akéhokoľvek postupu, ktorý vedie k vytvoreniu tenkej vrstvy amorfného liečiva a polyméru, ktorá je naadsorbovaná na povrchu daného podkladového materiálu. Hrúbka uvedenej vrstvy sa môže pohybovať v rozmedzí od úplnej alebo diskontinuálnej vrstvy molekúl liečiva a polyméru naadsorbovaných priamo na povrch podkladového materiálu do vrstvy liečiva a polyméru s hrúbkou zodpovedajúcou až približne 5 až 10 molekulám polyméru alebo liečiva. Aspoň väčšia časť uvedeného liečiva v uvedenom adsorbáte je amorfná. Vo výhodnom uskutočnení je liečivo obsiahnuté v uvedenom adsorbáte v podstate amorfné a ešte výhodnejšie je uvedené liečivo takmer úplne amorfné. Hoci uvedená disperzia liečiva a polyméru, ktorá je naadsorbovaná na podkladovom materiáli, môže obsahovať miesta bohaté na liečivo a miesta bohaté na polymér, je v jednom z možných uskutočnení tohto vynálezu uvedená disperzia v podstate homogénna, čo znamená, že množstvo
242/B
241 liečiva prítomného v uvedených amorfných miestach bohatých na liečivo, ktoré sa nachádzajú v uvedenej disperzii, je nižšie ako 20 %. Často je v prípade týchto materiálov uvedená disperzia celkom homogénna”, čo znamená, že množstvo liečiva v miestach bohatých na liečivo je nižšie ako 10 %.
Jedným z postupov adsorpcie polyméru na zvýšenie koncentrácie na povrch podkladového materiálu spolu s liečivom je postup, pri ktorom sa adsorbát podľa tohto vynálezu vytvorí hore opísaným spôsobom zahrňujúcim použitie rozpúšťadla. V tomto prípade sa polymér na zvýšenie koncentrácie a liečivo rozpúšťajú v spoločnom rozpúšťadle, do ktorého sa vopred pridal podkladový materiál. Výrazom spoločné rozpúšťadlo” sa chápe rozpúšťadlo, ktoré je schopné rozpustiť ako liečivo, tak polymér na zvýšenie koncentrácie.
Príkladom jedného postupu je prípad, kedy sa podkladový materiál najprv pridá do uvedeného spoločného rozpúšťadla a sonikuje sa. K tomuto roztoku sa pridá daný polymér na zvýšenie koncentrácie a rozpustí sa. K získanému roztoku sa pridá liečivo a rozpustí sa. Potom sa z výsledného roztoku obsahujúceho rozpustené liečivo, rozpustený polymér a suspendovaný podkladový materiál rýchlo odstránilo rozpúšťadlo. Vzniknuté častice adsorbátu sa následne izolujú a usušia.
Alternatívnym spôsobom koadsorpcie liečiva a polyméru na povrch podkladového materiálu je použitie vyššie opísaného tepelného procesu. Pri jednom z príkladov uskutočnenia tohto postupu sa liečivo, polymér na zvýšenie koncentrácie a podkladový materiál vopred zmiešajú a naplnia do extrudéra s dvoma závitovkmi. Uvedený extrudér je usporiadaný tak, aby došlo k roztaveniu uvedeného liečiva a polyméru, čo vedie k ich naadsorbovaniu na podkladový materiál. Vzniknutá kompozícia sa následne rýchlo ochladí za vzniku rýchlo kvenčovaného adsorbátu, ako bolo opísané vyššie. Do vyššie uvedenej predzmesi sa môžu pridať aditíva, ako sú voda, rozpúšťadlá, pevné častice s nízkou teplotou topenia alebo zmäkčovadlá, a to za účelom zníženia teploty topenia daného polyméru a za účelom umožnenia použitia nižšej pracovnej teploty.
242/B
242
Vzniknuté adsorbáty liečivo/polymér/podkladový materiál môžu zahrňovať od 2 hmotn. % do 90 hmotn. % liečiva, od 2 hmotn. % do 90 hmotn. % podkladového materiálu a od 5 hmotn. % do 95 hmotn. % polyméru na zvýšenie koncentrácie. Stredný priemer adsorbátov liečivo/polymér/podkladový materiál podľa tohto vynálezu sa pohybuje v rozmedzí od 10 nanometrov do 100 mikrometrov a uvedenými adsorbátmi sú zvyčajne aglomeráty častíc so stredným priemerom od 10 nanometrov do 50 nanometrov.
V alternatívnom prípade je možné spolu zmiešať adsorbát liečivo/podkladový materiál a polymér na zvýšenie koncentrácie. Proces miešania zahrňuje fyzikálne spracovanie, ako i granuláciu za mokra alebo za mokra a poťahovanie. V tejto súvislosti je možné použiť akýkoľvek konvenčný spôsob miešania. Vzniknutou zmesou môže byť pevná kompozícia, pričom tento výraz zahrňuje uvedený adsorbát liečivo/podkladový materiál a polymér na zvýšenie koncentrácie suspendované v matrici, zmes vzájomne premiesených oddelených častíc adsorbátu a častíc polyméru na zvýšenie koncentrácie, sériu jednotlivých vrstiev adsorbátu a polyméru na zvýšenie koncentrácie alebo akúkoľvek inú zmes adsorbátu a polyméru na zvýšenie koncentrácie.
Ako príklad spôsobu miesenia možno uviesť konvekčné miešanie, strihové miešanie alebo difúzne miešanie. Konvekčné miešanie zahrňuje premiestňovanie relatívne veľkého množstva materiálu z jednej časti práškového lôžka do druhej, a to pomocou brítov alebo lopatiek, otáčajúcej sa závitovky alebo pomocou prevracania uvedeného práškového lôžka. K strihovému miešaniu dochádza, pokiaľ sa v miešanom materiáli vytvoria šmykové plochy. Difúzne miešanie zahrňuje výmenu pozícií jednotlivých častíc. Tieto miesiace procesy je možné vykonávať s použitím zariadenia, ktoré pracuje vo vsádzkovom alebo kontinuálnom režime. Bubnové miesiče (napríklad s dvojitým plášťom) sú bežne používané zariadenie na vsádzkový režim. Kontinuálne miešanie je možné použiť na zlepšenie homogenity kompozície. Skupina kontinuálnych miesičov zahrňuje in-line miesiče a extrudéry. Uvedené extrudéry môžu obsahovať jednu alebo dve závitovky.
242/B
243
Závitovky v extrudéroch s dvoma závitovkami sa môžu pohybovať rovnakým smerom alebo proti sebe.
Na prípravu kompozícií podľa predloženého vynálezu možno rovnako použiť drvenie. Drvenie je mechanický proces slúžiaci na zmenšenie veľkosti pevných častíc (rozdrvovanie). Najbežnejšími typmi drviaceho zariadenia sú rotačná rezačka, buchar, valec a hydraulické drviče. Výber zariadenia je závislý od vlastností zložiek obsiahnutých v liekovej forme (ktoré môžu byť napríklad mäkké, abrazívne alebo drobiace sa). Na vykonanie niekoľkých z uvedených procesov je možné vybrať techniky drvenia za mokra alebo za sucha, pričom ich výber je rovnako závislý od vlastností uvedených zložiek (napríklad od stability liečiva v danom rozpúšťadle). Pokiaľ sú východiskové materiály heterogénne, môže proces drvenia simultánne slúžiť ako miesiaci proces. O bežných miesiacich a drviacich procesoch, ktoré sú vhodné na použitie podľa tohto vynálezu, sa komplexnejšie diskutuje v publikácii Lachman a spolupracovníci, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (3. ed., 1986).
Zložky kompozícií podľa predloženého vynálezu sa môžu spolu miesiť rovnako pomocou granulácie za sucha alebo za mokra. Polymér na zvýšenie koncentrácie sa môže rovnako naniesť na povrch adsorbátu liečivo/podkladový materiál podľa tohto vynálezu pomocou poťahovacích metód, ktoré sú v danom odbore dobre známe. Tak napríklad sa môže uvedený polymér najprv rozpustiť v rozpúšťadle a vzniknutý roztok sa môže sprejovo nanášať na adsorbát podľa tohto vynálezu v bubnovej poťahovačke alebo v poťahovačke s fluidným lôžkom.
V alternatívnom prípade sa môže uvedená zmes vytvoriť tak, že sa najprv zmieša adsorbát podľa tohto vynálezu a polymér na zvýšenie koncentrácie s matricou, čo vedie k vzniku zmesi uvedeného adsorbátu a polyméru na zvýšenie koncentrácie suspendovanej v matrici.
Okrem hore opísaných fyzických zmesí sa môžu kompozície podľa predloženého vynálezu tvoriť prípravkom alebo sériou prípravkov, pomocou ktorých možno dosiahnuť cieľ, ktorým je dodanie ako adsorbátu, tak polyméru na zvýšenie koncentrácie do prostredia použitia. Uvedený adsorbát a polymér
242/B
244 na zvýšenie koncentrácie sa môžu nachádzať v rôznych miestach kompozície podlá tohto vynálezu. Tak napríklad v prípade orálneho podávania živočíchovi sa môže dávková forma tvoriť vrstvenou tabletou, v ktorej jedna alebo viacero vrstiev zahrňuje uvedený adsorbát a jedna alebo viacero vrstiev zahrňuje uvedený polymér na zvýšenie koncentrácie. V alternatívnom prípade môže byť dávkovacou formou potiahnutá tableta, ktorej jadro zahrňuje adsorbát podlá predloženého vynálezu a uvedený povlak zahrňuje polymér na zvýšenie koncentrácie. Dávkovacou formou môže byť tiež kapsula, ktorej stena zahrňuje polymér na zvýšenie koncentrácie a adsorbát podľa tohto vynálezu je obsiahnutý vo vnútri tejto kapsule. Okrem toho môžu byť adsorbát a polymér na zvýšenie koncentrácie podľa tohto vynálezu obsiahnuté dokonca v rôznych dávkových formách, ako sú tablety alebo guľôčky, a môžu sa podávať simultánne alebo oddelene, pokiaľ sa uvedený adsorbát a polymér na zvýšenie koncentrácie podávajú takým spôsobom, že dané liečivo a polymér na zvýšenie koncentrácie spolu môžu v prostredí použitia prísť do styku. Pokiaľ sa adsorbát a polymér na zvýšenie koncentrácie podľa tohto vynálezu podávajú oddelene, je zvyčajne výhodné podávať uvedený polymér na zvýšenie koncentrácie pred daným liečivom.
Množstvo polyméru na zvýšenie koncentrácie vzhľadom k množstvu liečiva, ktoré je prítomné v zmesiach podlá tohto vynálezu, je závislé od povahy daného liečiva a polyméru na zvýšenie koncentrácie a môže sa meniť v širokých medziach pomeru množstva liečiva a množstva polyméru, ktorý nadobúda hodnoty od 0,01 do približne 20. Avšak vo väčšine prípadov, s výnimkou situácie, kedy je dávka liečiva pomerne nízka (napr. 25 mg alebo menej), je výhodné, aby uvedený pomer množstva liečiva a množstva polyméru bol vyšší ako 0,05 a nižší ako približne 5, pričom často je možné pozorovať výborné zvýšenie koncentrácie liečiva alebo relatívnej biologickej dostupnosti liečiva pri hodnote pomeru množstva liečiva a množstva polyméru 1 alebo nižšej alebo pre niektoré liečivá dokonca pri hodnote 0,2 alebo nižšej. V prípadoch, kedy dávka liečiva je približne 25 mg alebo menej, môže byť hodnota pomeru množstva liečiva a množstva polyméru výrazne nižšia ako 0,05. Všeobecne, bez ohľadu na veľkosť dávky, miera zvýšenia koncentrácie
242/B
245 liečiva alebo relatívnej biologickej dostupnosti liečiva rastie s klesajúcou hodnotou pomeru množstva liečiva a množstva polyméru. Avšak z praktických obmedzení kvôli udržaniu nízkej celkovej hmotnosti tablety, kapsuly alebo suspenzie je často žiaduce použiť relatívne vysoký pomer množstva liečiva a množstva polyméru, avšak len pokiaľ sa za týchto podmienok dosiahnu uspokojivé výsledky. Maximálna hodnota pomeru liečivo : polymér, pri ktorej sa dosiahnu uspokojivé výsledky, sa mení z liečiva k liečivu a najlepšie je možné stanoviť ju in vitro a/alebo in vivo rozpúšťacími cestami, ktoré sú opísané nižšie.
Polyméry na zvýšenie koncentrácie
Polyméry na zvýšenie koncentrácie, ktoré sú vhodné na použitie podľa rôznych aspektov predloženého vynálezu, by mali byť farmaceutický prijateľné a mali by mať aspoň nejakú rozpustnosť vo vodnom roztoku pri fyziologicky relevantnom pH (napr. 1 až 8). Takmer akýkoľvek neutrálny alebo ionizovateľný polymér, ktorého rozpustnosť vo vodnom prostredí pri aspoň časti rozmedzia pH od 1 do 8 je aspoň 0,1 mg/ml, môže byť vhodný na použitie podľa tohto vynálezu.
Je výhodné, aby uvedené polyméry na zvýšenie koncentrácie mali amfifilnú” povahu, čím sa chápe, že daný polymér obsahuje ako hydrofóbne, tak hydrofilné časti. Amfifilné polyméry sú výhodné, pretože sa predpokladá, že takéto polyméry majú sklon k pomerne silným interakciám s liečivom a môžu podporovať vytváranie rôznych typov zoskupenia polymér/liečivo v roztoku. Zvlášť výhodnou triedou amfifilných polymérov sú polyméry, ktoré sú ionizovateľné, pričom ionizovateľné časti uvedených polymérov tvoria pri ich ionizácii aspoň časť hydrofilnej časti uvedeného polyméru. Bez väzby na akékoľvek teóriu môžu takéto zoskupenia polymér/liečivo zahrňovať napríklad hydrofóbne klastry liečiva obklopené daným polymérom na zvýšenie koncentrácie, ktorého hydrofóbne oblasti sú otočené do vnútra smerom k uvedenému liečivu a hydrofilné oblasti uvedeného polyméru sú otočené von smerom k vodnému prostrediu. V alternatívnom prípade, v závislosti od konkrétnej chemickej povahy daného liečiva, sa ionizované funkčné skupiny
242/B
246 polyméru môžu asociovať, napríklad prostredníctvom iónového párovania alebo vytváraním vodíkových mostíkov, s iónovými alebo polárnymi skupinami daného liečiva. V prípade ionizovateľných polymérov by hydrofilné oblasti daného polyméru mali obsahovať ionizované funkčné skupiny. Okrem toho odpudivosť rovnakých nábojov ionizovaných skupín takýchto polymérov (pokiaľ je daný polymér ionizovateľný) môže slúžiť na obmedzenie veľkosti uvedených zoskupení polymér/liečivo na nanometrové alebo submikrometrové meradlo. Uvedené zostavy liečivo/polymér na zvýšenie koncentrácie v roztoku sa môžu veľmi podobať nabitým polymerizačným štruktúram micelárneho typu. V každom prípade, bez ohľadu na mechanizmus účinku, sa pozorovalo, že takéto amfifilné polyméry, hlavne ionizovateľné polyméry na báze celulózy, ktorých príklady sú uvedené nižšie, interagujú s liečivom, takže dochádza k zachovaniu vyššej koncentrácie liečiva vo vodnom prostredí použitia.
Jedna trieda polymérov vhodných na použitie podľa predloženého vynálezu zahrňuje neutrálne necelulózové polyméry. Ako príklad takýchto polymérov možno uviesť vinylové polyméry alebo kopolyméry obsahujúce aspoň jeden substituent vybraný zo skupiny zahrňujúcej hydroxylovú skupinu, alkylacyloxylovú skupinu a cyklickú amidovú skupinu; vinylové kopolyméry aspoň jednej hydrofilnej, hydroxylovú skupinu obsahujúcej opakujúcej sa jednotky a aspoň jednej hydrofóbnej, alkylovú alebo arylovú skupinu obsahujúcej opakujúcej sa jednotky; polyvinylalkoholy, ktoré obsahujú aspoň časť opakujúcich sa jednotiek v nehydrolyzovanej (vinylacetátovej) forme; kopolyméry polyvinylalkoholu a polyvinylacetátu; polyvinylpyrolidón; kopolyméry polyetylénu a polyvinylalkoholu a polyoxyetylén - polyoxypropylénové blokové kopolyméry (označované rovnako výrazom poloxaméry).
Ďalšia trieda polymérov vhodných na použitie podľa predloženého vynálezu zahrňuje ionizovateľné necelulózové polyméry. Príkladmi takýchto polymérov sú: vinylové polyméry funkcionalizované karboxylovou kyselinou, ako sú polymetakryláty funkcionalizované karboxylovou kyselinou a polyakryláty funkcionalizované karboxylovou kyselinou, ktorých príkladom sú produkty dostupné pod obchodným názvom EUDRAGITS® od spoločnosti Rohm Tech
242/B
247
Inc., Malden, Massachusetts, USA; polyakryláty a polymetakryláty funkcionalizované amínom; proteíny s vysokou molekulovou hmotnosťou, ako je želatína a albumín; a škroby funkcionalizované karboxylovou kyselinou, ako je glykolát škrobu.
Necelulózové polyméry, ktoré sú amfifilné, sú kopolyméry relatívne hydrofilného a relatívne hydrofóbneho monoméru. Príkladom takýchto polymérov sú kopolyméry akrylátu a metakrylátu. Príkladom komerčne dostupných polymérov tohto typu sú i produkty EUDRAGITS, čo sú kopolyméry metakrylátov a akrylátov.
Výhodná trieda polymérov zahrňuje ionizovateľné a neutrálne (alebo neionizovateľné) celulózové polyméry s aspoň jedným substituentom viazaným cez esterovú a/alebo éterovú funkčnú skupinu, pričom stupeň substitúcie daného polyméru pre každý substituent má hodnotu aspoň 0,05. V tejto súvislosti je potrebné poznamenať, že v tomto opise sa používa na označenie polymérov názvoslovný princíp, kedy substituenty viazané prostredníctvom éterovej skupiny sú vymenované pred slovom celulóza”, ako skupina viazaná k éterovej skupine; tak napríklad výraz kyselina etylbenzoová - celulóza označuje celulózu substituovanú kyselinou etoxybenzoovou. Analogicky sú substituenty viazané cez esterovú skupinu vymenované pred slovom celulóza; tak napríklad výraz ’ftalát celulózy” označuje derivát, v ktorom je jedna karboxylová skupina každej ftalátovej skupiny viazaná k polyméru cez esterovú funkciu a druhá karboxylová skupina uvedenej ftalátovej skupiny je nezreagovaná.
Ďalej je potrebné poznamenať, že názov polyméru, ako je acetát - ftalát celulózy” (CAP), označuje akúkoľvek skupinu celulózových polymérov, ktoré obsahujú acetátové a ftalátové substituenty viazané esterovými spojovacími skupinami k výraznému podielu hydroxylových skupín daného celulózového polyméru. Všeobecne môže stupeň substitúcie každého substituentu nadobúdať hodnoty v rozmedzí od 0,05 do 2,9 za predpokladu, že ostatné kritériá kladené na polymér sa splnia. Výraz stupeň substitúcie” označuje priemerný počet z troch hydroxylových skupín na každú opakujúcu sa jednotku
242/B
248 sacharidu v celulózovom reťazci, ktoré sú substituované. Tak napríklad, pokiaľ sú všetky hydroxylové skupiny v celulózovom reťazci substituované ftalátovými skupinami, je hodnota stupňa substitúcie pre ftalátovú skupinu 3. Každá skupina polymérov rovnako zahrňuje celulózové polyméry, ktoré obsahujú ďalšie substituenty, ktoré sú zastúpené v pomerne malom množstve a ktoré podstatne neovplyvňujú správanie daného polyméru.
Skupina amfifilných celulózových polymérov zahrňuje polyméry, v ktorých je základný celulózový polymér substituovaný na akejkoľvek alebo na všetkých troch hydroxylových skupinách prítomných v každej opakujúcej sa jednotke sacharidu aspoň jedným pomerne hydrofóbnym substituentom. Uvedeným hydrofóbnym substituentom môže byť v podstate akýkoľvek substituent, ktorý, pokiaľ je substituovaný v dostatočne vysokom stupni substitúcie, je schopný spôsobiť, že uvedený celulózový polymér je v podstate nerozpustný vo vode. Ako príklad hydrofóbnych substituentov je možné uviesť alkylové skupiny viazané éterovou skupinou, ako je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, atď; alebo alkylové skupiny viazané esterovou skupinou, ako je acetátová skupina, propionátová skupina, butyrátová skupina, atď.; a arylové skupiny viazané éterovou a/alebo esterovou skupinou, ako je fenylová skupina, benzoátová skupina alebo fenylátová skupina. Hydrofilnými časťami uvedeného polyméru môžu byť buď tie časti, ktoré sú pomerne nesubstituované, pretože nesubstituované hydroxylové skupiny sú samotné o sebe pomerne hydrofilné, alebo tie časti, ktoré sú substituované hydrofilnými substituentmi. Skupina hydrofilných substituentov zahrňuje neionizovateľné skupiny viazané éterovou alebo esterovou skupinou, ako sú hydroxyalkylové substituenty, ktorých príkladom je hydroxyetylová skupina a hydroxypropylová skupina, a alkyléterové skupiny, ako je etoxyetoxylová skupina alebo metoxyetoxylová skupina. Obzvlášť výhodnými hydrofilnými substituentmi sú ionizovateľné skupiny viazané éterovou alebo esterovou skupinou, ako sú karboxylové kyseliny, tiokarboxylové skupiny, substituované fenoxylové skupiny, amíny, fosfáty alebo sulfonáty.
242/B
249
Jedna trieda celulózových polymérov zahrňuje neutrálne polyméry, čím sa chápe, že uvedené polyméry sú vo vodnom roztoku v podstate neionizovateľné. Takéto polyméry obsahujú neionizovateľné substituenty, ktoré sa môžu viazať buď éterovými alebo esterovými skupinami. Ako príklad neionizovateľného substituentu viazaného éterovou skupinou je možné uviesť alkylové skupiny, ako je metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, atď.; hydroxyalkylové skupiny, ako je hydroxymetylová skupina, hydroxyetylová skupina, hydroxypropylová skupina, atď.; a arylové skupiny, ako je fenylová skupina. Ako príklad neionizovateľného substituentu viazaného esterovou skupinou je možné uviesť alkylové skupiny, ako je acetátová skupina, propionátová skupina, butyrátová skupina, atď.; a arylové skupiny, ako je fenylátová skupina. Avšak pokiaľ sú v polyméri prítomné arylové skupiny, môže byť nevyhnutné, aby uvedený polymér obsahoval dostatočné množstvo hydrofilných substituentov, aby uvedený polymér mal aspoň nejakú rozpustnosť vo vode pri akomkoľvek fyziologicky relevantnom pH v rozmedzí od 1 do 8.
Príkladom neionizovateľného celulózového polyméru, ktorý sa môže použiť ako polymér podľa tohto vynálezu, je acetát hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulóza, hyd roxypropylcelu lóža, metylcelulóza, hydroxyetylmetylcelulóza, acetát hydroxyetylcelulózy a hydroxyetyletylcelulóza.
Výhodnú skupinu neionizovateľných (neutrálnych) celulózových polymérov tvoria amfifilné celulózové polyméry. Príkladom takýchto polymérov je hydroxypropylmetylcelulóza a acetát hydroxypropylcelulózy, v ktorých celulózové opakujúce sa jednotky, ktoré obsahujú pomerne vysoký počet metylových alebo acetátových substituentov vzhľadom k nesubstituovaným hydroxylovým alebo hydroxypropylovým substituentom, tvoria hydrofóbne časti vzhľadom k ostatným opakujúcim sa jednotkám obsiahnutým v uvedenom polyméri.
242/B
250
Skupina výhodných celulózových polymérov zahrňuje polyméry, ktoré sú aspoň čiastočne ionizovateľné pri fyziologicky relevantnej hodnote pH a ktoré obsahujú aspoň jeden ionizovateľný substituent, ktorý sa môže viazať buď éterovou skupinou alebo esterovou skupinou. Ako príklad ionizovateľného substítuentu viazaného éterovou skupinou je možné uviesť karboxylové kyseliny, ako je kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina alkoxybenzoová, ako je kyselina etoxybenzoová alebo kyselina propoxybenzoová, rôzne izoméry kyseliny alkoxyftalovej, ako je kyselina etoxyftalová a kyselina etoxyizoftalová, rôzne izoméry kyseliny alkoxynikotínovej, ako je kyselina etoxynikotínová, a rôzne izoméry kyseliny pikolínovej, ako je kyselina etoxypikolínová, atď.; tiokarboxylové kyseliny, ako je kyselina tioctová; substituované fenoxylové skupiny, ako je hydroxyfenoxylová skupina, atď.; amíny, ako je aminoetoxylová skupina, dietylaminoetoxyiová skupina, trimetylaminoetoxylová skupina, atď., fosfáty, ako je fosfátetoxylová skupina; a sulfonáty, ako je sulfonátetoxylová skupina. Ako príklad ionizovateľného substítuentu viazaného esterovou skupinou je možné uviesť karboxylové kyseliny, ako je sukcinátová skupina, citrátová skupina, ftalátová skupina, tereftalátová skupina, izoftalátová skupina, trimelitátová skupina, a rôzne izoméry kyseliny pyridíndikarboxylovej, atď.; tiokarboxylové kyseliny, ako je tiosukcinátová skupina; substituované fenoxylové skupiny, ako je kyselina aminosalicylová; amíny, ako sú prírodné alebo syntetické aminokyseliny, ako je alanín alebo fenylalanín; fosfáty, ako je acetylfosfátová skupina; a sulfonáty, ako je acetylsulfonátová skupina. V prípade polymérov substituovaných aromatickými skupinami je rovnako potrebné, aby za účelom splnenia požiadavky na rozpustnosť daného polyméru vo vode sa na uvedený polymér naviazalo dostatočné množstvo hydrofilných skupín, ako je hydroxypropylová skupina, alebo karboxylových skupín, ktoré spôsobujú, že uvedený polymér je rozpustný vo vode, a to aspoň pri pH, pri ktorom dochádza k ionizácii akýchkoľvek ionizovateľných skupín. V niektorých prípadoch môže byť samotný aromatický substituent ionizovateľný, ako je to v prípade ftalátového substítuentu alebo trimelitátového substítuentu.
242/B
251
Príkladom celulózového polyméru, ktorý je aspoň čiastočne ionizovaný pri fyziologicky relevantnom pH, je acetát-sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy (HPMCAS), sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, acetát-sukcinát hydroxypropylcelulózy, sukcinát hydroxyetylmetylcelulózy, acetát-sukcinát hydroxyetylcelulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy (HPMCP), acetátsukcinát hydroxyetylmetylcelulózy, acetát - ftalát hydroxyetylmetylcelulózy, karboxyetylcelulóza, etylkarboxymetylcelulóza (označovaná tiež ako karboxymetyletylcelulóza alebo CMEC), karboxymetylcelulóza, acetát-ftalát celulózy (CAP), acetát-ftalát metylcelulózy, acetát-ftalát etylcelulózy, acetátftalát hydroxypropylcelulózy, acetát-ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, acetátftalát-sukcinát hydroxypropylcelulózy, acetát-sukcinát-ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, sukcinát-ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, ftalát-propionát celulózy, butyrát-ftalát hydroxypropylcelulózy, acetát-trimelitát celulózy (CAT), acetát-trimelitát metylcelulózy, acetát-trimelitát etylcelulózy, acetát-trimelitát hydroxypropylcelulózy, acetát-trimelitát hydroxypropylmetylcelulózy, acetáttrimelitát-sukcinát hydroxypropylcelulózy, propionát-trimelitát celulózy, butyráttrimelitát celulózy, acetát-tereftalát celulózy, acetát-izoftalát celulózy, acetátpyridíndikarboxylát celulózy, kyselina salicylová-acetát celulózy, kyselina hydroxypropylsalicylová-acetát celulózy, kyselina etylbenzoová-acetát celulózy, kyselina hydroxypropyletylbenzoová-acetát celulózy, kyselina etylftalová-acetát celulózy, kyselina etylnikotínová-acetát celulózy a kyselina etylpikolínová-acetát celulózy. Z týchto celulózových polymérov, ktoré sú aspoň čiastočne ionizované pri fyziologicky relevantných hodnotách pH, sa pri vývoji tohto vynálezu označili za najvýhodnejšie nasledujúce polyméry; HPMCAS, HPMCP, CAP, CAT, karboxyetylcelulóza, karboxymetylcelulóza a etylkarboxymetylcelulóza.
Skupina ďalších výhodných polymérov je tvorená neutralizovanými kyslými polymérmi. Výrazom neutralizovaný kyslý polymér” sa v tomto texte chápe akýkoľvek kyslý polymér, v ktorom je podstatný podiel kyslých skupín” alebo kyslých substituentov”, neutralizovaný, to znamená, že sa nachádza v deprotonizovanej forme. Výrazom kyslý polymér” sa v tomto texte chápe akýkoľvek polymér, ktorý obsahuje výrazný počet kyslých skupín. Všeobecne by výrazný počet kyslých skupín sa mal rovnať alebo byť vyšší ako približne 0,1
242/B
252 miliekvivalentu kyslých skupín na každý gram polyméru. Výraz kyslé skupiny’’ v sebe zahrňuje akékoľvek funkčné skupiny, ktoré sú dostatočne kyslé na to, aby pri kontakte alebo rozpustení vo vode mohli aspoň čiastočne odštiepiť vodíkový katión do vody a zvýšiť tak koncentráciu vodíkových iónov. Táto definícia v sebe zahrňuje akúkoľvek funkčnú skupinu alebo substituent”, ako sa táto funkčná skupina označuje, pokiaľ je kovalentne viazaná k polyméru, ktorej pKa je menšia ako približne 10. Príkladmi funkčných skupín, ktoré spadajú do vyššie uvedenej definície, sú karboxylové kyseliny, tiokarboxylové kyseliny, fosfáty, fenolové skupiny a sulfonáty. Uvedené funkčné skupiny môžu tvoriť primárnu štruktúru polyméru, ako je to v prípade kyseliny polyakrylovej, avšak bežnejšie sú kovalentne viazané k základnému reťazcu základného polyméru a označujú sa teda ako substituenty. Neutralizované kyslé polyméry sú podrobnejšie opísané v predbežnej prihláške patentu Spojených štátov amerických číslo USSN 60/300,256, ktorá má názov Pharmaceutical Compositions of Drugs and Neutralized Acidic Polymers” a ktorá bola podaná dňa 22. júna 2001 a ktorej relevantné časti sú zahrnuté v tomto texte ako odkazový materiál.
Hoci sa v predchádzajúcich odsekoch ako polyméry vhodné na použitie podľa tohto vynálezu opísali konkrétne polyméry, vhodne sa môžu použiť podľa predloženého vynálezu i zmesi týchto polymérov. Preto výraz polymér na zvýšenie koncentrácie v sebe okrem individuálnych polymérov zahrňuje i zmesi polymérov.
Zvýšenie koncentrácie liečiva
Kompozície podľa predloženého vynálezu zaisťujú zvýšenie koncentrácie liečiva oproti porovnávacej kompozícii. Kompozície podľa tohto vynálezu zaisťujú minimálne zvýšenie koncentrácie liečiva v porovnaní s porovnávacou vzorkou zahrňujúcou samotné kryštalické liečivo. Pokiaľ sa teda kompozícia podľa tohto vynálezu pridá do prostredia použitia, zaistí táto kompozícia vyššiu koncentráciu (ako je detailnejšie opísané nižšie) v porovnaní s porovnávacou vzorkou, ktorá pozostáva z ekvivalentného množstva
242/B
253 samotného kryštalického liečiva. Vo výhodnom uskutočnení zaisťujú kompozície podľa predloženého vynálezu zvýšenie koncentrácie liečiva v porovnaní s porovnávacou kompozíciou zahrňujúcou ekvivalentné množstvo samotného neadsorbovaného amorfného liečiva.
V prípade tých uskutočnení tohto vynálezu, ktoré zahrňujú použitie polyméru na zvýšenie koncentrácie, výhodne platí, že takéto kompozície zaisťujú zvýšenie koncentrácie alebo biologickej dostupnosti liečiva v porovnaní s porovnávacou kompozíciou, ktorá zahrňuje ekvivalentné množstvo liečiva vo forme adsorbátu, avšak ktorá nezahrňuje polymér na zvýšenie koncentrácie.
Výrazom použité prostredie” sa v tomto texte chápe buď in vivo prostredie gastrointestinálneho (Gl) traktu, subdermálneho, intranazálneho, bukálneho, intratekálneho, okulárneho, intraaurálneho a subkutánneho priestoru, vaginálneho traktu, arteriálnych a venóznych krvných žil, pulmonárneho traktu alebo intramuskulárneho tkaniva živočícha, ako je cicavec a hlavne najmä človek alebo in vitro prostredie testovacieho roztoku, ako je PBS (fosfátom pufrovaný fyziologický roztok) alebo roztok MFD (Model Fasted Duodenal). Zistilo sa, že zvýšenie koncentrácie liečiva pri in vitro rozpúšťacích testoch v MFD roztoku alebo v PBS je dobrým indikátorom in vivo správania a biologickej dostupnosti liečiva. Vhodným roztokom PBS je vodný roztok obsahujúci 20 mM hydrogénfosforečnanu sodného (Na2HPO4), 47 mM hydrogénfosforečnanu draselného (K2HPO4), 87 mM chloridu sodného (NaCI) a 0,2 mM chloridu draselného (KCI), ktorého pH sa pomocou hydroxidu sodného upraví na hodnotu 6,5. Vhodným roztokom MFD je rovnaký roztok PBS, ktorý ďalej obsahuje 7,3 mM sodnej soli kyseliny taurocholovej a 1,4 mM 1-palmitoyl2-oleyl-sn-glycero-3-fosfocholínu. Konkrétne sa môže daná kompozícia testovať na rozpustnosť tak, že sa k nej pridá roztok MFD alebo PBS a vzniknutá zmes sa mieša za účelom uľahčenia rozpustenia.
Kompozícia podľa predloženého vynálezu poskytuje po jej pridaní do vodného prostredia použitia takú veľkosť plochy pod krivkou (AUC) závislosti koncentrácie od času, ktorá je aspoň 1,25-násobkom zodpovedajúcej plochy pod krivkou, ktorú poskytne aspoň porovnávacia kompozícia, pričom uvedená
242'B
254 plocha pod krivkou zodpovedá časovému úseku aspoň 90 minút, ktorá sa nachádza medzi dobou od pridania uvedenej kompozície do uvedeného prostredia použitia do približne 270 minút po pridaní uvedenej kompozície do uvedeného prostredia použitia. Výhodnejšie sa plocha pod krivkou (AUC) dosiahne pri použití kompozícií podlá predloženého vynálezu aspoň 2násobkom, výhodnejšie aspoň 3-násobkom plochy pod krivkou poskytnutou aspoň jednou porovnávacou kompozíciou.
Kompozícia podľa tohto vynálezu môže rovnako zaistiť maximálnu koncentráciu liečiva (MDC), ktorá je aspoň 1,25 násobkom maximálnej koncentrácie liečiva (MDC) dosiahnutej pre aspoň jednu porovnávaciu kompozíciu. Inými slovami, pokiaľ sa maximálna koncentrácia liečiva (MDC) dosiahne pri použití porovnávacej kompozície 100 pg/ml, potom kompozícia podľa predloženého vynálezu zaistí maximálnu koncentráciu liečiva (MDC) aspoň 125 pg/ml. Výhodnejšie sa maximálna koncentrácia liečiva (MDC) dosiahne pri použití kompozícií podľa predloženého vynálezu aspoň 2násobkom a ešte výhodnejšie aspoň 3-násobkom maximálnej koncentrácie liečiva (MDC) dosiahnutej pri použití aspoň jednej porovnávacej kompozície.
V alternatívnom prípade zaisťujú kompozície podľa tohto vynálezu pri ich orálnom podaní človeku alebo inému živočíchovi takú plochu pod krivkou (AUC) koncentrácie liečiva v krvnej plazme alebo sére, ktorá je aspoň 1,25-násobkom hodnoty pozorovanej pri podaní jednej z porovnávacích kompozícií. Vo výhodnejšom uskutočnení je plocha pod krivkou (AUC) koncentrácie liečiva v krvnej plazme alebo sére aspoň 2-násobkom a výhodnejšie aspoň 3násobkom hodnoty pozorovanej v prípade podania jednej z porovnávacích kompozícií. Kompozície podľa tohto vynálezu je teda možné testovať buď in vitro testom alebo in vivo testom alebo oboma týmito testami.
Typický test na stanovenie zvýšenej koncentrácie liečiva je možné vykonať tak, že sa (1) pridá dostatočné množstvo testovanej kompozície (napr. adsorbátu podľa tohto vynálezu) k testovaciemu médiu (ako je PBS alebo MFD roztok), a to vtákom množstve, že pokiaľ by došlo k rozpusteniu všetkého liečiva, prekročila by teoretická koncentrácia liečiva rovnovážnu koncentráciu
242/B
255 uvedeného liečiva v testovacom médiu aspoň dvojnásobne; (2) príslušné množstvo porovnávacej kompozície sa pridá k ekvivalentnému množstvu testovacieho média a (3) stanoví sa, či nameraná hodnota maximálnej koncentrácie liečiva (MDC) a/alebo plochy pod krivkou (AUC) na testovanú kompozíciu v testovacom médiu je aspoň 1,25-násobkom maximálnej koncentrácie liečiva (MDC) a/alebo plochy pod krivkou (AUC) zaistenej porovnávacou kompozíciou. Pri vykonávaní uvedeného rozpúšťacieho testu sa používa také množstvo testovanej kompozície, aby, pokiaľ by došlo k rozpúšťaniu všetkého liečiva, bola koncentrácia liečiva aspoň 2- až 100násobkom rovnovážnej koncentrácie liečiva. Koncentrácia rozpusteného liečiva sa zvyčajne meria v závislosti od času tak, že sa odoberajú vzorky testovacieho média a zistená hodnota koncentrácie liečiva sa vynáša do grafu proti času, takže je možné ľahko stanoviť hodnoty maximálnej koncentrácie liečiva (MDC) a/alebo plochy pod krivkou (AUC).
Kvôli vylúčeniu častíc liečiva, ktoré by spôsobovali chybu pri stanovení koncentrácie liečiva pri in vitro testoch, sa testovaný roztok pred stanovením koncentrácie liečiva odstreďuje. Za rozpustené liečivo” sa zvyčajne pokladá látka, ktorá zostáva po odstredení v supernatante. Uvedené odstreďovanie sa zvyčajne vykonáva v polypropylénovej mikroodstred’ovacej skúmavke, a to pri 13 000 G počas 60 sekúnd. Avšak i pri použití iných podobných spôsobov odstreďovania je možné získať použiteľné výsledky.
V alternatívnom prípade zaisťujú kompozície podľa predloženého vynálezu lepšiu relatívnu biologickú dostupnosť liečiva. Relatívnu biologickú dostupnosť liečiva obsiahnutého v kompozíciách podľa predloženého vynálezu je možné testovať in vivo na zvieratách alebo ľuďoch, a to s využitím koncentračných metód na vykonanie takýchto stanovení. In vivo test, ako je skrížená štúdia, sa môže použiť na stanovenie, či testovaná kompozícia zaisťuje zvýšenú relatívnu biologickú dostupnosť liečiva v porovnaní s porovnávacou kompozíciou. Pri in vivo skríženej štúdii sa testovaná kompozícia”, ktorá obsahuje kompozíciu podľa tohto vynálezu, dávkuje polovici zo skupiny testovacích jedincov a po uplynutí príslušnej doby na vylúčenie
242/B
256 z organizmu (napr. po uplynutí jedného týždňa) sa tým istým jedincom podáva dávka porovnávacej kompozície. Uvedenou porovnávacou kompozíciou” môže byť akákoľvek z vyššie opísaných porovnávacích kompozícií. Druhej polovici zo skupiny testovacích jedincov sa najprv podáva dávka porovnávacej kompozície a až ako druhá v poradí sa týmto jedincom podáva dávka testovanej kompozície. Relatívna biologická dostupnosť liečiva sa meria ako koncentrácia liečiva v krvi (alebo v sére alebo plazme) proti hodnote plochy pod krivkou (AUC) závislosti koncentrácie od času, ktorá bola zistená pre testovanú skupinu, vydelenej hodnotou plochy pod krivkou (AUC) na koncentráciu liečiva v krvi, ktorá sa dosiahne pri použití porovnávacej kompozície. Vo výhodnom uskutočnení sa tento pomer testovaná kompozícia/porovnávacia kompozícia stanovuje zvlášť pre každého jedinca a získané hodnoty jednotlivých pomerov sa spriemerujú. In vivo stanovenie plochy pod krivkou (AUC) je možné vykonať zostrojením grafu závislosti koncentrácie liečiva v sére alebo plazme od času.
Výhodným uskutočnením tohto vynálezu je také uskutočnenie, v ktorom je hodnota relatívnej biologickej dostupnosti testovanej zlúčeniny aspoň 1,25, vzťahujúc na aspoň jednu z porovnávacích kompozícií. (To znamená, že plocha pod krivkou (AUC) koncentrácie liečiva v krvi, ktorá sa dosiahla pri použití testovanej kompozície, je aspoň 1,25-násobkom plochy pod krivkou (AUC), ktorá sa dosiahla pri použití porovnávacej kompozície.) Ešte výhodnejším uskutočnením tohto vynálezu je také uskutočnenie, v ktorom je hodnota relatívnej biologickej dostupnosti testovanej zlúčeniny aspoň 2,0, vzťahujúc na aspoň jednu z porovnávacích kompozícií, ešte výhodnejšie potom hodnota relatívnej biologickej dostupnosti je aspoň 3. Stanovenie plochy pod krivkou (AUC) je všeobecne známy proces a je opísaný napríklad v publikácii Welling Pharmacokinetics Processes and Mathematics, ACS Monograph 185 (1986).
Zvýšená stabilita liečiva
V jednom uskutočnení tohto vynálezu má málo rozpustné liečivo obsiahnuté v kompozíciách podľa predloženého vynálezu zlepšenú fyzikálnu a/alebo chemickú stabilitu v porovnaní s rovnakým liečivom, ktoré obsahuje
242/B
257 zodpovedajúcu porovnávaciu kompozíciu. Uvedenou porovnávacou kompozíciou môže byť buď (1) neadsorbované liečivo v amorfnej forme (t.j. liečivo, ktoré nie je adsorbované na povrch podkladového materiálu), (2) amorfné liečivo zmiešané s polymérom na zvýšenie koncentrácie, alebo (3) pevná amorfná disperzia liečiva a polyméru na zvýšenie koncentrácie.
Podľa jedného aspektu zaisťujú kompozície podľa predloženého vynálezu zvýšenú fyzikálnu stabilitu amorfného liečiva, pokiaľ je toto liečivo adsorbované na povrchu podkladového materiálu. Tu používaným výrazom fyzikálna stabilita” sa chápe rýchlosť zmeny daného liečiva z amorfného stavu na kryštalický stav v čase v bežnom skladovacom prostredí. Liečivá v amorfnom stave, ktoré môžu existovať buď v amorfnej alebo kryštalickej forme, majú sklon časom kryštalizovať, pretože uvedená kryštalická forma daného liečiva predstavuje nižší energetický stav ako amorfná forma. Fyzikálna stabilita liečiva v kompozíciách podľa tohto vynálezu je zlepšená, čím sa chápe, že rýchlosť, akou dochádza k premene amorfnej formy liečiva na kryštalickú v kompozíciách podľa tohto vynálezu, je nižšia ako v porovnávacej kompozícii. Predpokladá sa, že kompozície podľa predloženého vynálezu zaisťujú zvýšenú fyzikálnu stabilitu aspoň sčasti z dôvodu zníženej mobility liečiva naadsorbovaného na podkladovom materiáli, čim sa vo veľkej miere inhibuje schopnosť liečiva kryštalizovať. Okrem toho, interakcia liečiva a povrchu podkladového materiálu môže mať sklon k udržiavaniu molekúl liečiva v orientácii alebo konformácii, ktorá sa odlišuje od orientácie alebo konformácie molekúl v liečive v kryštalickom stave, čo spôsobuje zníženie rýchlosti kryštalizácie tým, že sa zníži podiel molekúl nachádzajúcich sa v stave, v ktorom dochádza ľahko ku kryštalizácii. Fyzikálnu stabilitu liečiva v danej kompozícii je možné určiť stanovením rýchlosti zmeny fyzikálneho stavu (kryštalického versus amorfného) liečiva v kompozícii podľa tohto vynálezu a porovnaním zistenej rýchlosti so zodpovedajúcou rýchlosťou zmeny fyzikálneho stavu liečiva v prípade porovnávacej kompozície. Uvedenú rýchlosť zmeny fyzikálneho stavu je možné merať akýmkoľvek štandardným fyzikálnym meraním, ako je rentgenová difrakcia, diferenčná skanovacia kalorimetria (DSC) alebo rastrovacia elektrónová mikroskopia (SEM). Fyzikálne stabilné
242/B
258 kompozície podľa predloženého vynálezu kryštalizujú pomalšie ako zodpovedajúce porovnávacie kompozície. Vo výhodnom uskutočnení je rýchlosť kryštalizácie liečiva v kompozícii podľa tohto vynálezu menej ako 90 % a ešte výhodnejšie menej ako 80 % rýchlosti kryštalizácie liečiva v príslušnej porovnávacej kompozícii.
V ďalšom aspekte predloženého vynálezu má liečivo obsiahnuté v kompozíciách podľa predloženého vynálezu lepšiu chemickú stabilitu v porovnaní s liečivom v zodpovedajúcej porovnávacej kompozícii. Tu používaným výrazom chemická stabilita sa chápe rýchlosť chemickej degradácie liečiva v bežnom skladovacom prostredí. Skupina degradačných reakcií, ku ktorým môže dôjsť, zahrňuje hydrolýzu, laktonizáciu, esterifikáciu, oxidáciu, redukciu, cyklizáciu a transesterifikáciu, bez obmedzenia na uvedený výpočet.
Adsorpcia liečiva na povrch inertného podkladového materiálu sa môže prejaviť zvýšenou chemickou stabilitou daného liečiva, čo môže byť spôsobené mnohými rôznymi mechanizmami. Tak napríklad k zvýšeniu chemickej stability liečiva môže dôjsť vďaka izolácii liečiva od potenciálnych reaktantov, vďaka zníženiu mobility liečiva, tým i rýchlosti jeho reakcie, alebo vďaka kombinácii oboch týchto faktorov. V uvedených prípadoch by podkladový materiál sa mal vybrať tak, aby výhodne nereagoval s liečivom alebo aby nekatalyzoval reakcie s liečivom alebo, pokiaľ daný podkladový materiál na reakcie reaguje alebo katalyzuje reakcie s liečivom, takéto reakcie by mali byť prijateľne pomalé. Okrem toho by podkladový materiál sa mal vybrať tak, aby žiaden produkt degradácie samotného podkladového materiálu, pokiaľ tento degraduje, nereagoval s liečivom. Uvedený podkladový materiál by rovnako nemal obsahovať neprijateľne vysoké množstvo nečistôt, ktoré by mohli spôsobiť degradáciu liečiva.
Všeobecne je možné degradáciu liečiva merať pomocou bežných metód slúžiacich na meranie čistoty alebo účinnosti liečiva vo farmaceutickej kompozícii. Tak napríklad je možné množstvo aktívneho liečiva, ktoré je prítomné v adsorbáte, merať pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej
242/B
259 chromatografie (HPLC) alebo pomocou iných analytických metód, ktoré sú v danej oblasti techniky dobre známe. V alternatívnom prípade je možné množstvo liečiva prítomného v kompozícii na začiatku skladovania vypočítať z množstva liečiva, ktoré je prítomné v roztoku alebo v zmesi použitej na prípravu adsorbátu podľa tohto vynálezu. Účinnosť adsorbátu sa následne meria po uplynutí príslušnej doby skladovania pri regulovanej teplote a vlhkosti. Pokles v účinnosti kompozície je znakom toho, že došlo k chemickej reakcii, ktorá viedla k poklesu množstva aktívneho liečiva prítomného v danom adsorbáte, čo je zároveň známkou nízkej chemickej stability.
Alternatívnym spôsobom stanovenia chemickej stability je analýza pomeru nárastu množstva produktu degradácie liečiva v danom adsorbáte, pričom toto narastajúce množstvo produktov degradácie liečiva je známkou prebiehajúcej reakcie liečiva. Na stanovenie koncentrácie produktov degradácie liečiva v danom adsorbáte je možné použiť vysokoúčinnú kvapalinovú chromatografiu (HPLC) alebo inú vhodnú analytickú metódu. Množstvo produktov degradácie liečiva sa meria pred a po skladovaní adsorbátu pri regulovaných skladovacích podmienkach. Uvedené zvýšenie množstva produktov degradácie je možné použiť na stanovenie percentuálnej hodnoty zníženia čistoty liečiva”. Percentuálna hodnota čistoty liečiva” sa definuje ako 100-násobok podielu celkového množstva liečiva prítomného v adsorbáte a počiatočného celkového množstva liečiva prítomného v adsorbáte. Percentuálnu hodnotu čistoty liečiva je teda možné vypočítať podľa vzorca:
celkové množstvo prítomného liečiva % čistoty liečiva = (-) * 100 poč. celk. množstvo prítomného liečiva
Pokiaľ sa percentuálna hodnota čistoty liečiva vypočítava z celkového množstva nečistôt, je možné percentuálnu hodnotu čistoty liečiva” vypočítať s predpokladom, že počiatočné celkové množstvo prítomného liečiva, udávané v hmotnostných percentách, sa rovná 100 hmotn. %, od ktorých je potrebné
242/B
260 odpočítať počiatočný celkový percentuálny obsah nečistôt, a ďalej s predpokladom, že celkové množstvo prítomného liečiva” sa rovná 100 hmotn. %, od ktorých je potrebné odpočítať celkový percentuálny obsah nečistôt po skladovaní adsorbátu, t.j. po uplynutí určitej doby. Tento postup výpočtu percentuálnej hodnoty čistoty liečiva” možno vyjadriť vzorcom:
celkové množstvo prítomných nečistôt % čistoty liečiva = [1- (-) * 100 poč. celk. množstvo prítomných nečistôt
Rýchlosť, s akou dochádza k uvedenej degradácii, je všeobecne závislá od podmienok skladovania. Pokiaľ sa liečivo formuluje ako kompozícia podľa predloženého vynálezu, malo by byť stále pri teplote miestnosti a bežnej relatívnej vlhkosti pri tejto teplote (napr. pri relatívnej vlhkosti v rozmedzí od 20 do 60 %), a to dlhodobo, napríklad po dobu niekoľkých mesiacov alebo rokov. Avšak kvôli urýchleniu testovania je možné použiť skladovanie pri zvýšenej teplote a/alebo relatívnej vlhkosti, čím sa simuluje dlhšia doba skladovania za bežných podmienok. Doba skladovania sa môže meniť od obdobia niekoľkých dní do niekoľkých týždňov alebo mesiacov, a to v závislosti od reaktivity liečiva a podmienok skladovania.
Stupeň degradácie” liečiva po skončení skladovania sa môže stanoviť odpočítaním konečnej percentuálnej hodnoty čistoty liečiva (stanovenej buď na základe zistenia poklesu množstva prítomného liečiva alebo na základe zistenia nárastu množstva prítomných produktov degradácie liečiva) od počiatočnej percentuálnej hodnoty čistoty liečiva. Tak napríklad v prípade kompozície, ktorá by na začiatku obsahovala 100 mg liečiva a nemerateľné množstvo nečistôt, by počiatočná percentuálna hodnota čistoty liečiva bola 100 %. Pokiaľ by po skončení skladovania množstvo liečiva prítomného v uvedenej kompozície kleslo na 95 mg, konečná percentuálna hodnota čistoty liečiva by sa rovnala 95 % a stupeň degradácie liečiva by bol 5 hmotn. % (100 hmotn. % - 95 hmotn. %). V alternatívnom prípade, pokiaľ by sa zistilo, že 100 mg liečiva pôvodne
242/B
261 obsahovalo 1 mg nečistôt, počiatočná percentuálna hodnota čistoty liečiva” by bola 99 %. Pokiaľ by po skončení skladovania množstvo prítomných nečistôt narástlo na 6 hmotn. %, konečná percentuálna hodnota čistoty liečiva by sa rovnala 94 % a stupeň degradácie liečiva by bol 5 hmotn. % (99 hmotn. % 94 hmotn. %).
Alternatívne je možné stupeň degradácie” stanoviť odpočítaním počiatočného množstva jedného alebo viacerých konkrétnych produktov degradácie liečiva od množstva jedného alebo viacerých konkrétnych produktov degradácie liečiva prítomných v kompozícii po skončení skladovania. Takéto meranie je užitočné v prípadoch, kedy existuje niekoľko rôznych produktov degradácie liečiva, z ktorých len jeden (alebo niekoľko) je významný. Uvedený stupeň degradácie sa môže vypočítať na základe iba významných produktov degradácie. Tak napríklad, pokiaľ dané liečivo pôvodne obsahovalo 1 hmotn. % konkrétneho produktu degradácie a po skončení skladovania je koncentrácia tohto produktu degradácie 6 hmotn. %, stupeň degradácie sa rovná 5 hmotn. % (6 hmotn. % -1 hmotn. %).
Relatívny stupeň zlepšenia” chemickej stability sa môže stanoviť vypočítaním pomeru stupňa degradácie liečiva obsiahnutého v porovnávacej kompozícii a stupňa degradácie liečiva obsiahnutého v testovanej kompozícii podlá predloženého vynálezu, pričom hodnoty týchto stupňov degradácie sú stanovené za rovnakých podmienok skladovania a pre zhodnú dobu skladovania. Uvedenou testovanou kompozíciou je adsorbát liečivo/podkladový materiál a (pokiaľ je v kompozícii prítomný) polymér na zvýšenie koncentrácie podľa tohto vynálezu. Uvedenou porovnávacou kompozíciou môže byť buď samotné amorfné liečivo alebo, pokiaľ sa vyhodnocujú kompozície obsahujúce polymér na zvýšenie koncentrácie, amorfné liečivo zmiešané s polymérom na zvýšenie koncentrácie, alebo môže porovnávacou kompozíciou byť pevná amorfná disperzia liečiva a polyméru na zvýšenie koncentrácie. Tak napríklad, pokiaľ sa stupeň degradácie liečiva v testovanej kompozícii, zahrňujúcej liečivo a podkladový materiál, rovná 1 hmotn. % a stupeň degradácie liečiva v porovnávacej kompozícii, vytvorenej z liečiva a polyméru na zvýšenie
242/B
262 koncentrácie, sa rovná 50 hmotn. %, sa relatívny stupeň zlepšenia chemickej stability rovná 50 hmotn. %/1 hmotn %, alebo 50. Pre kompozície vytvorené z liečiv a podkladových materiálov podľa tohto aspektu predloženého vynálezu sa hodnota relatívneho stupňa zlepšenia chemickej stability rovná aspoň 1,25. Pokiaľ je dané liečivo zvlášť nestabilné, môže byť nevyhnutné dosiahnuť vyššie hodnoty relatívneho zlepšenia chemickej stability liečiva, aby chemická stabilita danej kompozície bola farmaceutický prijateľná. V takýchto prípadoch sa podľa tohto vynálezu dosiahne vyššia chemická stabilita, pokiaľ relatívny stupeň zlepšenia chemickej stability sa rovná aspoň približne 2, výhodne aspoň približne 5 a ešte výhodnejšie aspoň približne 10. V skutočnosti je možné v prípade niektorých kompozícii dosiahnuť hodnotu relatívneho stupňa zlepšenia chemickej stability liečiva vyššiu ako 100.
Konkrétne podmienky skladovania a dobu skladovania možno zvoliť podľa potreby, podľa stability daného liečiva, konkrétnej koncentrácie polyméru na zvýšenie koncentrácie a pomeru liečiva k polyméru na zvýšenie koncentrácie. Pokiaľ je dané liečivo obzvlášť nestabilné, alebo pokiaľ daná kompozícia má nízky pomer liečiva k polyméru, môže sa použiť kratšia doba skladovania. Pokiaľ je rýchlosť degradácie liečiva lineárna, bude relatívny stupeň zlepšenia chemickej stability závislý od doby skladovania. Avšak pokiaľ je rýchlosť degradácie liečiva za regulovaných podmienok skladovania nelineárna, sa výhodne test stability, ktorý sa používa na porovnanie testovanej kompozície s porovnávacou kompozíciou, zvolí tak, aby hodnota stupňa degradácie liečiva bola dostatočne vysoká na to, aby ju bolo možné presne merať. V bežnom prípade sa časový úsek zvolí tak, aby zistená hodnota stupňa degradácie liečiva bola od aspoň 0,1 hmotn. % do 0,2 hmotn. %. Avšak uvedený časový úsek nie je natoľko dlhý, aby došlo k výraznej zmene hodnoty pomeru množstva liečiva k množstvu polyméru. Zvyčajne sa dĺžka uvedeného časového úseku zvolí tak, aby hodnota stupňa degradácie liečiva bola nižšia ako 50 hmotn. % a výhodne nižšia ako 20 hmotn. %. Pokiaľ je rýchlosť degradácie liečiva v porovnávacej kompozícii pomerne nízka, vykonáva sa uvedený test výhodne pri riadených podmienkach skladovania v priebehu
242/B
263 dlhého časového úseku, ktorý umožňuje zmysluplné porovnanie stability testovanej kompozície podľa tohto vynálezu s porovnávacou disperziou.
Testom stability, ktorý sa môže použiť na otestovanie, či kompozícia spĺňa hore opísané kritériá chemickej stability, je skladovanie testovanej kompozície a porovnávacej kompozície po dobu šiestich mesiacov pri teplote 40 °C a relatívnej vlhkosti 75 %. Relatívny stupeň zlepšenia chemickej stability môže byť zrejmý už po uplynutí kratšej doby, napríklad od 3 do 5 dní, a pre niektoré liečivá možno použiť kratšiu dobu skladovania. Pri porovnaní kompozícií za podmienok skladovania, ktoré približne zodpovedajú prostrediu miestnosti, napríklad pri teplote 25 °C a relatívnej vlhkosti 60 %, môže potrebná doba skladovania byť od niekoľkých mesiacov do dvoch rokov.
Okrem toho je výhodné, aby vytvorenie kompozícií podľa tohto vynálezu, ktoré zahrňujú liečivo a podkladový materiál, viedlo k dosiahnutiu takej stability liečiva, že stupeň degradácie uvedeného liečiva je nižší ako približne 2 hmotn. %, výhodne nižší ako približne 0,5 hmotn. % a ešte výhodnejšie nižší ako približne 0,1 hmotn. %, a to pri skladovaní pri teplote 40 °C a relatívnej vlhkosti 75 % po dobu 6 mesiacov, alebo nižší ako približne 2 hmotn. %, výhodne nižší ako približne 0,5 hmotn. % a ešte výhodnejšie nižší ako približne 0,1 hmotn. %, a to pri skladovaní pri teplote 25 °C a relatívnej vlhkosti 60 % po dobu 1 roka, alebo nižší ako približne 2 hmotn. %, výhodne nižší ako približne 0,5 hmotn. % a ešte výhodnejšie nižší ako približne 0,1 hmotn. %, a to pri skladovaní za podmienok vládnucich bežne v miestnosti po dobu 2 rokov. Avšak, kompozície podľa predloženého vynálezu môžu mať stupeň degradácie liečiva, ktorý je oveľa vyšší ako sú hore uvedené výhodné hodnoty, avšak za predpokladu, že daná testovaná kompozícia dosahuje hore opísané hodnoty relatívneho stupňa zlepšenia chemickej stability vzhľadom k porovnávacej kompozícii.
Kompozície podľa predloženého vynálezu sú zvlášť užitočné v prípadoch, kedy dané liečivo degraduje v prítomnosti použitého polyméru na zvýšenie koncentrácie. Predložený vynález sa tak môže použiť napríklad pokiaľ je dané liečivo citlivé na kyselinu a zároveň je potrebné použiť kyslý polymér na zvýšenie koncentrácie. Použitie kyslých polymérov na zvýšenie koncentrácie je
242/B
264 často výhodné, pretože použitie týchto polymérov vedie k výborným hodnotám koncentrácie uvedeného liečiva v prostredí použitia. Avšak uvedené kyslé polyméry na zvýšenie koncentrácie môžu negatívne interagovať s liečivom, a to hlavne pokiaľ sa uvedené liečivo disperguje v kyslom polyméri. V súlade s tým rieši predložený vynález tento problém vytvorením adsorbátu, ktorý slúži na chemickú stabilizáciu liečiva. Uvedený adsorbát sa môže následne zmiešať s kyslým polymérom na zvýšenie koncentrácie, čo vedie k vzniku adsorbátu, ktorý má zlepšenú chemickú stabilitu v porovnaní s jednoduchou fyzickou zmesou uvedeného liečiva a polyméru na zvýšenie koncentrácie, alebo v porovnaní s pevnou amorfnou disperziou uvedeného liečiva a polyméru na zvýšenie koncentrácie.
Excipienty a dávkové formy
Hoci kľúčovými zložkami kompozícií podľa predloženého vynálezu sú len adsorbát liečiva a podkladového materiálu a prípadne polymér(y) na zvýšenie koncentrácie, môže byť vhodné vpraviť do kompozície podľa tohto vynálezu ďalšie zložky. Tieto excipienty je možné využiť spolu s kompozíciou podľa predloženého vynálezu za účelom formulácie danej kompozície do tabliet, kapsúl, suspenzií, práškov na prípravu suspenzií, krémov, transdermálnych náplastí, depotných prípravkov a podobne. Okrem toho, ako už bolo opísané vyššie, sa môžu adsorbát a prípadný polymér na zvýšenie koncentrácie podľa tohto vynálezu zmiešať s excipientmi oddelene za vzniku rôznych guliek alebo vrstiev alebo povlakov alebo jadier alebo dokonca oddelených dávkových foriem.
Veľmi užitočnou triedou excipientov sú povrchovo aktívne látky. Skupina vhodných povrchovo aktívnych látok zahrňuje sulfonáty mastných kyselín a alkylsulfonáty; komerčne dostupné povrchovo aktívne látky, ako je benzetaniumchlorid (produkt HYAMINE® 1622, dostupný od spoločnosti Lonza, Inc., Fairlawn, NJ, USA); produkt DOCUSATE SODIUM (dostupný od spoločnosti Mallinckrodt Spec. Chem., St. Louis, MO, USA); polyoxyetylén sorbitanové estery mastných kyselín (produkt TWEEN®, dostupný od
242/B
265 spoločnosti ICI Americas Inc., Wilmington, DE, USA); produkt UPOSORB® P20 (dostupný od spoločnosti Lipochem Inc., Patterson, NJ, USA); produkt CAPMUL® POE-O (dostupný od spoločnosti Abitec Corp., Janesville, Wl, USA); a prírodné povrchovo aktívne látky, ako je sodná soľ kyseliny taurocholovej, 1palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-fosfocholín, lecitín, a ďalšie fosfolipidy a monoa diglyceridy. Uvedené materiály možno s výhodou použiť na zvýšenie rýchlosti rozpustenia prostredníctvom uľahčenia zmáčania, čím dochádza k zvýšeniu maximálnej koncentrácie rozpusteného liečiva, a ďalej rovnako na inhibiciu kryštalizácie alebo zrážania liečiva vplyvom interakcie s nerozpusteným liečivom takým mechanizmom, ako je komplexácia, tvorba inklúznych komplexov, tvorba micel alebo adsorbcia na povrch pevného liečiva. Uvedené povrchovo aktívne látky môžu tvoriť až 5 hmotn. % danej kompozície.
Rovnako výhodné môže byť pridanie činidiel na modifikáciu pH, ako sú kyseliny, bázy alebo pufry, pretože tieto činidlá môžu retardovať alebo urýchľovať rozpustenie danej kompozície, alebo v alternatívnom prípade môžu tieto činidlá pomáhať pri zvyšovaní chemickej stability danej kompozície.
V kompozíciách podľa predloženého vynálezu možno použiť ďalšie excipienty, ktoré sa bežne používajú pri formulácii rôznych farmaceutických foriem, a to vrátane všeobecne známych excipientov, ktoré sú opísané napríklad v publikácii Remington's Pharmaceutical Sciences (16. ed., 1980).
Všeobecne je možné na bežné účely a v bežných množstvách, bez negatívneho ovplyvnenia vlastností kompozícii podľa tohto vynálezu, použiť excipienty, ako sú plnidlá, dezintegračné činidlá, pigmenty, spojivá, lubrikačné činidlá, glidany, chuťové látky, atď. Uvedené excipienty možno použiť po vytvorení kompozície liečivo/polymér podľa tohto vynálezu, a to za účelom formulovania uvedenej kompozície do tabliet, kapsúl, suspenzií, práškov na prípravu suspenzie, krémov, transdermáinych náplastí a podobne.
Ako príklad matricových materiálov, plnidiel alebo riedidiel možno uviesť laktózu, manitol, xylitol, dextrózu, sacharózu, sorbitol, komprimovateľný cukor, mikrokryštalickú celulózu, práškovú celulózu, škrob, predželatínový škrob, dextráty, dextrán, dextrín, dextrózu, maltodextrín, uhličitan vápenatý,
242/B
266 hydrogénfosforečnan vápenatý, fosforečnan vápenatý, síran vápenatý, uhličitan horečnatý, oxid horečnatý, poloxaméry, ako je polyetylénoxid, a hydroxypropylmetylcelulózu.
Príkladom povrchovo aktívnej látky je sodná soľ laurylsulfátu a polysorbát 80.
Ako príklad činidla na komplexáciu liečiva alebo solubilizačného prostriedku možno uviesť polyetylénglykoly, kofeín, xantén, kyselinu gentisovú a cyklodextríny.
Ako príklad dezintegračného činidla možno uviesť sodnú soľ glykolátu škrobu, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, vápenatú soľ karboxymetylcelulózy, sodnú soľ kroskarmelózy, crospovidón (polyvinylpolypyrolidón), metylcelulózu, mikrokryštalickú celulózu, práškovú celulózu, škrob, predželatínovaný škrob a alginát sodný.
Príkladom spojiva používaného v tabletách je arabská guma, kyselina alginová, karbomér, sodná soľ karboxymetylcelulózy, dextrín, etylcelulóza, želatína, guarový polysacharid, hydrogenovaný rastlinný olej, hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, metylcelulóza, kvapalná glukóza, maltodextrín, polymetakryláty, povidón, predželatínovaný škrob, alginát sodný, škrob, sacharóza, tragant a zeín.
Ako príklad lubrikačného činidla možno uviesť stearát vápenatý, glycerylmonostearát, glycerylpalmitostearát, hydrogenovaný rastlinný olej, ľahký minerálny olej, stearát horečnatý, minerálny olej, polyetylénglykol, benzoát sodný, sodnú soľ laurylsulfátu, sodnú soľ stearylfumarátu, kyselinu stearovú, mastenec a stearát zinočnatý.
Príkladom glidantu je oxid kremičitý, mastenec a kukuričný škrob.
Kompozície podľa tohto vynálezu možno použiť v širokom spektre dávkových foriem používaných na podávanie liečiv. Príkladom dávkových foriem sú prášky alebo granule, ktoré možno užívať orálne, a to suché alebo rekonštituované pridaním vody za vzniku pasty, suspenzie alebo roztoku; tablety; kapsule; multičastice; a pilulky. Za účelom vytvorenia materiálu
242/B
267 vhodného na prípravu vyššie uvedených dávkových foriem je možné s kompozíciami podľa tohto vynálezu zmiešať, mlieť alebo granulovať rôzne materiály.
V niektorých prípadoch môžu mať výsledná dávková forma alebo výsledné častice, granule alebo guľky, ktoré tvoria danú dávkovú formu, lepšie vlastnosti pokiaľ sú potiahnuté enterosolventným polymérom, ktorý bráni alebo retarduje rozpustenie, dokiaľ daná dávková forma neopustí žalúdok. Ako príklad enterosolventného poťahového materiálu možno uviesť HPMCAS, HPMCP, CAP, CAT, karboxymetyletylcelulózu, polymetakryláty funkcionalizované karboxylovou kyselinou a polyakryláty funkcionalizované karboxylovou kyselinou.
Kompozície podľa predloženého vynálezu sa môžu podávať vo forme na riadené uvoľňovanie liečiva. V jednom z typov takýchto foriem je kompozícia vytvorená z adsorbátu a prípadne polyméru na zvýšenie koncentrácie podľa tohto vynálezu vpravená do matricového materiálu, ktorý podlieha erózii. Výrazom matricový materiál, ktorý podlieha erózii” sa chápe, že daný materiál podlieha erózii vo vode alebo vo vode napúča alebo je vo vode rozpustný, a to vtom zmysle, že buď eroduje alebo napúča alebo sa rozpúšťa v čistej vode alebo je na spôsobenie jeho erózie potrebná prítomnosť kyseliny alebo bázy za účelom dostatočnej ionizácie polymerizačnej matrice, ktorá spôsobuje eróziu alebo rozpustenie. Pri kontakte s vodným prostredím použitia absorbuje uvedená polymerizačná matrica vodu a vytvára vodou napučaný gél alebo matricu”, ktorá zadržiava zmes adsorbátu a prípadne polyméru na zvýšenie koncentrácie. Uvedená vodou napučaná matrica postupne v prostredí použitia eroduje, napúča, rozpadá sa alebo sa rozpúšťa, čím dochádza k riadeniu uvoľňovania danej zmesi zahrňujúcej liečivo do uvedeného prostredia použitia.
V alternatívnom prípade sa môžu kompozície podľa predloženého vynálezu podávať v alebo vpraviť do matricového materiálu, ktorý nepodlieha erózii.
242/B
268
V ďalšej alternatíve sa môže zmes zahrňujúca liečivo podľa tohto vynálezu podávať pomocou potiahnutej dávkovej formy s osmoticky riadeným uvoľňovaním liečiva. Táto dávková forma má dva komponenty: (a) jadro, ktoré obsahuje osmotické činidlo a adsorbát podľa tohto vynálezu; a (b) povlak obklopujúci uvedené jadro, pričom tento povlak riadi prenikanie vody z vodného prostredia použitia do jadra, čím sa spôsobí uvoľnenie liečiva vplyvom extrúzie časti alebo celého jadra do daného prostredia použitia. Uvedeným osmotickým činidlom obsiahnutým v jadre tejto dávkovej formy môže byť hydrofilný polymér napúčajúci vo vode, hydrogél, osmogén alebo osmagent. Uvedený povlak je výhodne polymerizačný, prepúšťa vodu a obsahuje aspoň jedno miesto na uvoľnenie liečiva. Prípadne použitý polymér na zvýšenie koncentrácie sa môže buď zmiešať s adsorbátom (ako bolo opísané vyššie) alebo môže obsiahnutý v samostatnej oblasti jadra alebo sa môže aplikovať ako jediná zložka alebo jedna zo zložiek uvedeného povlaku, ktorý riadi prenikanie vody k jadru, alebo sa môže aplikovať vo forme zvláštneho povlaku.
V alternatívnom uskutočnení možno zmes obsahujúcu liečivo podľa tohto vynálezu podávať prostredníctvom potiahnutej hydrogélovej dávkovej formy s riadeným uvoľňovaním liečiva, ktorá má nasledujúce tri zložky: (a) kompozíciu obsahujúcu liečivo, ktorá zahrňuje adsorbát podľa tohto vynálezu, (b) kompozíciu napúčajúcu vo vode, kedy táto kompozícia napúčajúca vo vode je obsiahnutá v oddelenej oblasti jadra, ktoré je tvorené uvedenou kompozíciou obsahujúcou liečivo a kompozíciou napúčajúcou vo vode a (c) povlak obklopujúci uvedené jadro, ktorý je priepustný pre vodu a v ktorom sa nachádza aspoň jedno miesto na uvoľnenie liečiva. Pri vlastnom použití absorbuje uvedené jadro vodu prechádzajúcu cez povlak, dochádza k napúčaniu uvedenej kompozície napúčajúcej vo vode, a tým k zvyšovaniu tlaku vo vnútri jadra a k vymývaniu uvedenej kompozície obsahujúcej liečivo. Pretože uvedený povlak zostáva nedotknutý, uvedená kompozícia obsahujúca liečivo sa extruduje do prostredia použitia cez miesto na uvoľnenie liečiva. Prípadne použitý polymér na zvýšenie koncentrácie sa môže podávať v oddelenej dávkovej forme, môže sa zmiešať s adsorbátom (ako bolo opísané vyššie) a byť tak prítomný v uvedenej kompozícii obsahujúcej liečivo, môže byť
242/B
269 obsiahnutý v uvedenej kompozícii napúčajúcej vo vode, môže byť obsiahnutý v samostatnej vrstve vo vnútri jadra alebo sa môže aplikovať ako jediná zložka alebo jedna zo zložiek uvedeného povlaku, ktorý je nanesený na uvedenej dávkovej forme, alebo sa môže aplikovať vo forme zvláštneho povlaku.
V jednom uskutočnení sa môžu kompozície podľa tohto vynálezu podávať súbežne, čím sa chápe, že adsorbát podľa tohto vynálezu sa môže síce podávať oddelene od polyméru na zvýšenie koncentrácie, avšak v rámci všeobecne rovnakého časového rámca. Tak je napríklad možné adsorbát podľa tohto vynálezu podávať vo vlastnej dávkovej forme, ktorá sa užíva v približne rovnakom okamihu ako polymér na zvýšenie koncentrácie, ktorý je obsiahnutý v inej dávkovej forme. Pri oddelenom podávaní je výhodné podávať adsorbát a polymér na zvýšenie koncentrácie s odstupom do 60 minút, takže obe tieto zložky sú spolu obsiahnuté v prostredí použitia. Pokiaľ sa uvedené zložky nepodávajú simultánne, podáva sa výhodne polymér na zvýšenie koncentrácie pred adsorbátom podľa tohto vynálezu.
Okrem hore opísaných prísad a excipientov môžu byť potenciálne užitočné i ďalšie materiály bežne používané pri formulovaní farmaceutických dávkových foriem, ako i spôsoby prípravy vhodných dávkových foriem, pri ktorých sa používajú kompozície podľa predloženého vynálezu a ktoré sú odborníkovi v danej oblasti a techniky dobre známe.
Ďalšie rysy a uskutočnenia tohto vynálezu budú zrejmé z nasledujúcich príkladov, ktoré slúžia len na ilustráciu a nijako neobmedzujú rozsah predloženého vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Adsorbát liečivo/podkladový materiál obsahujúci [4(R)-karbamoyl-1(S)-3fluórbenzyl)-2(S),7-dihydroxy-7-metyloktyl]amid kyseliny chinoxalín-2karboxylovej (Liečivo 1) a oxid zinočnatý (ako podkladový materiál) sa pripravil nasledujúcim postupom: 0,15 hmotn. % Liečiva 1 sa rozpustilo v suspenzii
242/B
270 obsahujúcej 1,33 hmotn. % oxidu zinočnatého (produkt NanoTek®, 30 až 60 nanometrov, merný povrch 15 až 45 m2/gram) v metanole (ktorý slúžil ako rozpúšťadlo Liečiva 1) za vzniku mliečnej suspenzie. Táto suspenzia sa pomocou lineárneho dávkovača a injekčnej striekačky privádzala rýchlosťou 1,3 ml/min. do miniatúrnej sprejovej sušiarne. K uvedenej striekačke sa pripojilo vysokofrekvenčné vibračné zariadenie (Whisper 700 - Sound Natural), ktoré slúžilo na udržanie homogenity suspenzie v priebehu vytvárania adsorbátu. Sprejový roztok sa dávkoval pomocou lineárneho dávkovača Cóle Parmer séria 74900. Uvedený roztok sa čerpal do trysky na rozstrekovanie dvoch kvapalín SU1A od spoločnosti Spraying Systems Co., pričom ako atomizačný plyn sa použil dusík, ktorý sa stlačil a ohrial na teplotu 100 °C a jeho prietok bol približne 28,32 l/min. (t.j. približne 1 scfm). Uvedený roztok sa rozstrekoval zvrchu nerezovej komory s priemerom 11 cm. Vzniknutý adsorbát liečivo/podkladový materiál sa izoloval na papierovom filtri Whatman® 1 s výťažkom približne 53 %, vysušil vo vákuu a uložil v exsikátore. Po usušení obsahoval adsorbát podľa príkladu 1 10 hmotn. % Liečiva 1 a 90 hmotn. % oxidu zinočnatého .
Porovnávacia kompozícia 1A: Porovnávacou kompozíciou 1A bolo samotné kryštalické Liečivo 1.
Príklad 2
Adsorbát liečivo/podkladový materiál podľa príkladu 1 a kryštalické liečivo tvoriace porovnávaciu kompozíciu 1A sa testovali v in vitro rozpúšťačom teste, pri ktorom sa použila mikroodstred’ovacia metóda. Pri tomto teste sa 18 mg adsorbátu podľa príkladu 1 alebo 1,8 mg porovnávacej kompozície 1A vložilo do mikroodstred’ovacej skúmavky. Skúmavky sa umiestnili do komory, v ktorej sa udržiavala teplota 37 °C a do každej skúmavky sa pridalo 1,8 ml fosfátom pufrovaného fyziologického roztoku (PBS) s pH 6,5 a 290 mOsm/kg. Získané roztoky sa po dobu približne 60 sekúnd rýchlo miešali a následne odstred’ovali 1 minútu pri teplote 37 °C a 13 000 G. Zo získaného supernatantu sa odobrala vzorka, ktorá sa zriedila metanolom v objemovom pomere 1 : 5.
242/B
271
Jednotlivé zriedené vzorky sa analyzovali vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) s detekciou UV žiarením s vlnovou dĺžkou 245 nanometrov, pričom pri tejto chromatografii sa použila kolóna Phenomenex Kromasil C4 a mobilná fáza tvorená zmesou 45 % 0,2 % H3PO4/55 % acetonitrilu. Po odobratí vzoriek sa obsahy jednotlivých skúmaviek znova premiešali a nechali nerušene stáť pri teplote 37 °C až do odobratia ďalšej vzorky. Vzorky sa odobrali po 4, 10, 20, 40, 90 a 1 200 minútach. Koncentrácie liečiva zistené v týchto vzorkách sa uviedli v tabuľke 2A. Výsledky uvádzané pre príklad 1 sú priemerné hodnoty z dvoch testov, zatiaľ čo výsledky pre porovnávaciu kompozíciu 1A sú priemerné hodnoty zo 6 testov.
Tabuľka 2A
Príklad Čas (min.) Koncentrácia Liečiva 1 (pg/ml) AUC (min.pg/ml)
1 0 0 0
4 986 2 000
10 1 098 8 200
20 1 028 18 900
40 860 37 700
90 426 69 900
1 200 404 530 500
Porovn. kompozícia 1A 0 0 0
4 254 510
10 298 2 200
20 306 5 200
40 302 11 300
90 329 27 000
180 325 56 500
1 200 319 385 000
242/B
272
Výsledky týchto testov sú zhrnuté v tabuľke 2B, ktorá uvádza hodnotu maximálnej koncentrácie Liečiva 1 v roztoku počas prvých 90 minút testu (Cmax,9o), veľkosť plochy pod krivkou závislosti koncentrácie vo vode od času po uplynutí 90 minút (AUCgo).
Tabuľka 2B
Príklad Podkladový materiál Kone. Liečiva 1 v adsorbáte (hmotn. %) Cmax,90 (μοΜ AUCgo (min.pg/ml)
1 oxid zinočnatý 10 1 100 69 900
Porovn. kômp. 1A žiaden - 329 27 000
4 CAB-O-SIL M-5P 25 901 77 700
Z týchto výsledkov je zrejmé, že hodnota CmaXi9o zaistená adsorbátom podľa príkladu 1 bola 3,3-násobne vyššia ako v prípade kryštalickej porovnávacej kompozície 1A, zatiaľ čo hodnota AUCgo bola 2,6-násobne vyššia ako v prípade porovnávacej kompozície 1A.
Porovnávacia kompozícia 1B: Porovnávacou kompozíciou 1B bolo samotné amorfné Liečivo 1, ktoré sa pripravilo sprejovým usušením roztoku pozostávajúceho z 2,02 hmotn. % Liečiva 1 a 97,98 hmotn. % metanolu, pričom pre toto sprejové sušenie sa použil postup opísaný v príklade 1 s tou výnimkou, že koncentrácia Liečiva v metanolovom roztoku bola 2,02 hmotn. % a nebolo treba použiť vibračné zariadenie. Vzniknutá amorfná forma Liečiva 1 sa izolovala s výťažkom približne 43 %, vysušila vo vákuu a skladovala v exsikátore.
Príklad 3
Stabilita adsorbátu z príkladu 1 sa testovala v zrýchlenom skladovacom teste. Uvedený adsorbát sa skladoval pri zvýšenej teplote a vlhkosti, a to za
242/B
273 účelom zrýchlenia rýchlosti fyzikálnych zmien, ku ktorým dochádza v materiáli, čím sa simulovala dlhšia doba skladovania za bežných skladovacích podmienok. Vzorky adsorbátu a porovnávacej kompozície 1B sa skladovali pri teplote 40 °C a relatívnej vlhkosti 75 %. Vzorky sa analyzovali práškovou róntgenovou difrakciou (PXRD) pomocou difraktometra Bruker AXS D8 Advance, a to nasledujúcim postupom: róntgenová lampa (KCu 1,54184 A) sa prevádzkovala pri napätí 45 kV a prúde 40 mA, pričom lúč sa zaostril pomocou Gobelovho zrkadla a série štrbín do čiarkového ohniska. Difraktogramy sa zvyčajne snímali v rozsahu 4° až 40° stupnice 2Θ s krokom veľkosti 0,02°. Dáta sa snímali po dobu minimálne 2,4 sek/krok. Skeny sa získali tak, že lampa sa udržiavala v konštantnom uhle (za účelom udržania konštantnej veľkosti ožiarenej plochy) a skenovanie s použitím scintilačného čítacieho detektora opatreného kolimátorom s tenkým filmom prebiehalo v uvedenom rozsahu stupnice 2Θ. Všetky štandardy a vzorky sa za účelom minimalizácie efektov orientácie vzorky otáčali v rovine rýchlosťou 30 otáčok za minútu. Ako vzorkovacie poháriky sa použili buď (1) štandardné plastické poháriky Bruker s hĺbkou 1 mm (s hlbšími drážkami), alebo (2) poháriky s nulovým pozadím s hĺbkou 0,5 mm, ktoré sa pripravili upevnením doštičiek Si (511) na dno štandardných pohárikov Bruker. Štandardy (s hmotnosťou 150 až 200 mg) sa pripravili a vpravili do pohárikov pomocou mierneho tlaku špachtle, ktorou sa pomocou sekaných pohybov prášok premiestnil na požadované miesto a prebytok prášku sa odstránil.
Výsledky týchto testov preukázali, že Liečivo 1 obsiahnuté v adsorbáte podľa príkladu 1 nekryštalizovalo ani po 4-týždennom skladovaní pri teplote 40 °C a relatívnej vlhkosti 75 %. V prípade porovnávacej kompozície 1B sa zistila výrazná miera kryštalizácie už po 1-týždennom skladovaní za rovnakých podmienok. V prípade kompozície podľa tohto vynálezu sa teda preukázalo, že mala oproti porovnávacej kompozícii zvýšenú fyzikálnu stabilitu.
242/B
274
Príklad 4
Pripravil sa adsorbát liečivo/podkladový materiál obsahujúci Liečivo 1 a mikronizovaný oxid kremičitý, ktorým bol produkt CAB-O-SIL M-5P od spoločnosti Cabot Corporation, ako podkladový materiál. Liečivo 1 sa najprv v metanole zmiešalo s produktom CAB-O-SIL M-5P (ktorého merný povrch bol približne 200 m2/gram) za vzniku suspenzie. Liečivo 1 sa následne rozpustilo v uvedenej suspenzii, takže táto suspenzia obsahovala 0,25 hmotn. % Liečiva 1, 0,74 hmotn. % produktu CAB-O-SIL M-5P a 99,01 hmotn. % metanolu. Injekčná striekačka obsahujúca 2-centimetrové miešadlo sa umiestnila do blízkosti miešacej dosky za účelom udržania homogenity suspenzie. Táto suspenzia sa pomocou lineárneho dávkovača a injekčnej striekačky privádzala rýchlosťou 1,3 ml/min. do miniatúrnej sprejovej sušiarne. Sprejovaný roztok sa dávkoval pomocou lineárneho dávkovača Cóle Parmer séria 74900. Uvedený roztok sa privádzal do trysky na rozstrekovanie dvoch kvapalín SU1A od spoločnosti Spraying Systems Co., pričom ako atomizačný plyn sa použil dusík. Tento dusík sa stlačil a ohrial na teplotu 100 °C a jeho prietok bol približne 28,32 l/min. (t.j. približne 1 scfm). Vzniknutý adsorbát liečivo/podkladový materiál sa izoloval na papierovom filtri Whatman® 1 s výťažkom približne 53 %, vysušil vo vákuu a uložil v exsikátore. Po usušení obsahoval adsorbát podľa príkladu 4 25 hmotn. % Liečiva 1 a 75 hmotn. % produktu CAB-O-SIL M-5P.
242/B
275
Príklad 5
Adsorbát podľa príkladu 4 sa testoval v in vitro rozpúšťačom teste, a to postupom opísaným v príklade 2 stou výnimkou, že v tomto prípade sa pri teste použilo 7,4 mg adsorbátu podľa príkladu 4. Dosiahnuté koncentrácie liečiva pri použití týchto vzoriek sú uvedené v tabuľke 5A.
Tabuľka 5A
Príklad Čas (min) Koncentrácia Liečiva 1 (pg/ml) AUC (min^g/ml)
4 0 0 0
4 828 1 660
10 868 6 750
20 877 15 500
40 883 33 100
90 901 77 700
1 200 398 799 000
Výsledky tohto testu sú zhrnuté v tabuľke 2B a je z nich zrejmé, že hodnota Cmax,go zaistená adsorbátom podľa príkladu 4 bola 2,7-násobne vyššia ako v prípade kryštalickej porovnávacej kompozície 1A, zatiaľ čo hodnota AUCgo pre uvedený adsorbát bola 2,9-násobná vyššia ako v prípade porovnávacej kompozície 1A.
Príklad 6
Adsorbát liečivo/podkladový materiál obsahujúci etylester kyseliny [2R,4S] 4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej (Liečivo 2) a CAB-O-SIL M-5P sa pripravil tak, že sa najprv do acetónu pridal produkt CAB-O-SIL M-5P a
242/B
276 vzniknutá zmes sa následne 10 minút sonikovala pomocou sonikátora SF15 od spoločnosti Fisher Scientific za účelom zaistenia úplnej suspendácie uvedeného produktu a homogenity vzniknutej suspenzie. V tejto suspenzii sa následne rozpustilo Liečivo 2, čím vznikla zmes obsahujúca 0,18 hmotn. % Liečiva 2, 1,6 hmotn. % produktu CAB-O-SIL M-5P a 98,2 hmotn. % acetónu. Táto suspenzia sa pomocou lineárneho dávkovača Cóle Parmer séria 74900 privádzala rýchlosťou 1,0 ml/min do miniatúrnej sprejovej sušiarne. V uvedenej sprejovej sušiarni sa použila tryská na rozstrekovanie dvoch kvapalín SU1A od spoločnosti Spraying Systems Co., pričom ako atomizačný plyn sa použil dusík. Dusík sa stlačil a ohrial na teplotu 110 °C pri prietoku približne 28,32 l/min (t.j. približne 1 scfm). Uvedená suspenzia sa rozstrekovala zvrchu nerezovej komory s priemerom 11 cm. Vzniknutý pevný amorfný adsorbát sa izoloval na papierovom filtri Whatman® 1 s výťažkom približne 46 %, vysušil vo vákuu a uložil v exsikátore. Po usušení obsahoval adsorbát podľa príkladu 6 10 hmotn. % Liečiva 2 a 90 hmotn. % produktu CAB-O-SIL M-5P.
Porovnávacia kompozícia 2A; Porovnávacou kompozíciou 2A bolo samotné kryštalické Liečivo 2.
Porovnávacia kompozícia 2B; Porovnávacou kompozíciou 2B bolo samotné amorfné Liečivo 2.
Príklad 7
Adsorbát liečivo/podkladový materiál podľa príkladu 6 a kryštalické liečivo tvoriace porovnávaciu kompozíciu 2A sa testovali v in vitro rozpúšťačom teste, pri ktorom sa použila mikroodstred'ovacia metóda opísaná v príklade 2. Pri tomto teste sa 9 mg adsorbátu podľa príkladu 6 alebo 1,8 mg porovnávacej kompozície 2A vložilo do mikroodstred’ovacej skúmavky. Skúmavky sa umiestnili do komory, v ktorej sa udržiavala teplota 37 °C a do každej skúmavky sa pridalo 1,8 ml roztoku MFD s koncentráciou 0,5 hmotn. % a pH 6,5 a 290 mOsm/kg. Získané roztoky sa po dobu približne 60 sekúnd rýchlo miešali a následne odstred’ovali 1 minútu pri teplote 37 °C a 13 000 G. Zo získaného
242/B
277 supernatantu sa odobrala vzorka, ktorá sa zriedila metanolom v objemovom pomere 1 : 5. Jednotlivé zriedené vzorky sa analyzovali vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) s detekciou UV žiarením s vlnovou dĺžkou 256 nanometrov, pričom pri tejto chromatografii sa použila kolóna Waters Symmetry Cs a mobilná fáza tvorená zmesou 15 % 0,2 % H2PO4/85 % acetonitrilu. Po odobratí vzoriek sa obsahy jednotlivých skúmaviek znova premiešali a nechali nerušene stáť pri teplote 37 °C až do odobratia ďalšej vzorky. Vzorky sa odobrali po 4, 10, 20, 40, 90 a 1 200 minútach. Koncentrácie liečiva zistené v týchto vzorkách sú uvedené v tabuľke 7A.
Tabuľka 7A
Príklad Čas (min) Koncentrácia Liečiva 2 (pg/ml) AUC (min.pg/ml)
6 0 0 0
4 89 180
10 63 640
20 29 1 100
40 < 1 1 400
90 < 1 1 400
1 200 < 1 1 400
Porovn. kompozícia 2A 0 0 0
4 3 6
10 2 21
20 8 71
40 4 190
90 11 570
1 200 15 14 700
242/B
278
Výsledky tohto testu sú zhrnuté v tabuľke 7B a je z nich zrejmé, že hodnota Cmax 9o zaistená adsorbátom podlá príkladu 6 bola aspoň 11-násobne vyššia ako v prípade kryštalickej porovnávacej kompozície 2A, zatiaľ čo hodnota AUC90 pre uvedený adsorbát bola 2,5 násobne vyššia ako v prípade porovnávacej kompozície 2A.
Tabuľka 7B
Príklad Podkladový materiál Kone. Liečiva 2 v adsorbáte (hmotn. %) Cmax,90 (pg/ml) AUCso (min.pg/ml)
6 CAB-O-SIL M- 5P 10 89 1 400
Porovn. kômp. 2A žiaden - 11 570
8 CAB-O-SIL M- 5P 15 62 790
9 CAB-O-SIL M- 5P 25 186 8 700
Príklad 8
Adsorbát liečivo/podkladový materiál sa pripravil rovnakým postupom ako v príklade 6 s tou výnimkou, že uvedená suspenzia sa skladala z 0,27 hmotn. % Liečiva 2, 1,52 hmotn. % produktu CAB-O-SIL M-5P a 98,2 hmotn. % acetónu. Po vysušení obsahoval adsorbát podľa príkladu 8 15 hmotn. % Liečiva 2 a 85 hmotn. % produktu CAB-O-SIL M-5P.
242/B
279
Príklad 9
Pripravil sa adsorbát liečivo/podkladový materiál, ktorý obsahoval Liečivo 2 a produkt CAB-O-SIL M-5P. Na prípravu tohto adsorbátu sa použil postup podľa príkladu 6 s tou výnimkou, že uvedená suspenzia sa skladala z 0,56 hmotn. % Liečiva 2, 1,68 hmotn. % produktu CAB-O-SIL M-5P a 97,8 hmotn. % acetónu a táto suspenzia sa čerpala lineárnym dávkovačom rýchlosťou 1,2 ml/min. Dusík sa ohrial na teplotu 100 °C a jeho prietok bol približne 28,32 l/min (t.j. približne 1 scfm). Po vysušení obsahoval adsorbát podľa príkladu 9 25 hmotn. % Liečiva 2 a 75 hmotn. % produktu CAB-O-SIL M-5P.
Príklad 10
Adsorbáty podľa príkladov 8 a 9 sa testovali v in vitro rozpúšťačom teste, ktorý bol opísaný v príklade 7. Pri tomto teste sa do mikroodstred’ovacej skúmavky vložilo 12 mg adsorbátu podľa príkladu 8 alebo 7,2 mg adsorbátu podľa príkladu 9 spolu s 1,8 ml MFD roztoku s koncentráciou 0,5 hmotn. % s pH 6,5 a zo vzniknutých zmesí sa s dodržaním postupu podľa príkladu 7 odoberali vzorky. Koncentrácie liečiva zistené v týchto vzorkách sú uvedené v tabuľke 10A.
242/B
280
Tabuľka 10A
Príklad Čas (min) Koncentrácia Liečiva 2 (pg/ml) AUC (min.pg/ml)
8 0 0 0
4 62 130
10 33 410
20 14 650
40 < 1 790
90 < 1 790
1 200 < 1 790
9 0 0
4 158 300
10 162 1 300
20 105 2 900
40 49 5 130
90 25 8 720
1 200 12 45 600
Výsledky tohto testu sú zhrnuté v tabuľke 7B a je z nich zrejmé, že hodnota Cmax,go zaistená adsorbátom podľa príkladu 8 bola 5,6-násobne vyššia ako v prípade kryštalickej porovnávacej kompozície 2A, zatiaľ čo hodnota AUC90 pre uvedený adsorbát bola 1,4-násobne vyššia ako v prípade porovnávacej kompozície 2A. Adsorbát podľa príkladu 9 zaistil hodnotu Cmax,9o, ktorá bola 16,9-násobkom hodnoty zistenej pre uvedenú porovnávaciu kompozíciu, a hodnotu AUCgo, ktorá bola 15,3-násobkom hodnoty zistenej pre porovnávaciu kompozíciu 2A.
242/B
281
Príklad 11
Adsorbát podľa príkladu 9 a kryštalické liečivo tvoriace porovnávaciu kompozíciu 2A sa hodnotili pomocou nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR). Pri tomto teste sa 0,690 mg adsorbátu podľa príkladu 9 alebo 0,174 mg porovnávacej kompozície 2A vložili do mikroodstred’ovacej skúmavky. Uvedené skúmavky sa umiestnili do komory, v ktorej sa udržiavala teplota 37 °C a pridalo sa do nich 1,7 ml, v prípade kompozície podľa príkladu 9, alebo 1,8 ml, v prípade porovnávacej kompozície 2A, deuterovaného roztoku MFD (d-MFD) s pH 6,5 a teplotou 37 °C a 290 mOsm/kg. Jednotlivé vzorky sa 60 sekúnd rýchlo miešali. Vzorky sa 30 minút nechali usadzovať v boxe vyhriatom na teplotu 37 °C a následne 1 minútu odstred’ovali pri 13 000 G. v prípade adsorbátu podľa príkladu 9 sa získaný supernatant opatrne preniesol do sklenenej skúmavky na meranie NMR spektra s priemerom 8 mm. V prípade porovnávacej kompozície 2A sa peleta resuspendovala pomocou Pasteurových pipiet a táto vzorka sa následne preniesla opatrne do NMR skúmavky. Do oboch skúmaviek sa pridal roztok kyseliny trifluóroctovej (TFA) slúžiacej ako vnútorný štandard, čím sa získali koncentrácie 0,2762 mM 19F (v prípade vzorky z príkladu 9) a 0,3565 mM 19F (v prípade vzorky z porovnávacej kompozície 2A).
Fluórové spektrá jednotlivých vzoriek sa merali pri pracovnej frekvencii 282,327 MHz na NMR spektrometri Varian Gemini 2000, 300 MHz, ktorý sa vybavil 8-milimetrovou sondou na nepriamu detekciu Nalorac. Teplota vzorky sa v uvedenej sonde udržiavala na hodnote 37 °C a spektrá sa získali s použitím pulzu so šírkou 90° a oneskorením 20 sekúnd (oneskorenie > 5 x ti liečiva alebo štandardu)· Rezonančné signály liečiva sa integrovali vzhľadom k intenzite piku uvedeného vnútorného štandardu a na základe týchto údajov sa stanovila koncentrácia liečiva. Uvádzaná doba trvania experimentu sa merala od okamihu, kedy sa k pevnej vzorke pridalo rozpúšťadlo až do okamihu, kedy uplynula polovica doby potrebnej na nameranie NMR spektra. Tak napríklad, kým sa dané spektrum meralo 2 hodiny po predchádzajúcej 30-minútovej
242/B
282 ekvilibrácii vzorky, je doba uvedená pri výsledku NMR merania 90 minút.
Fluórové NMR spektrá sa merali s vykonávaním primeraného počtu skenov, aby sa dobre odlíšili signály od šumu, čo viedlo v prípade vzoriek z príkladu 9 k dosiahnutiu doby trvania experimentu 90 minút, resp. k dosiahnutiu doby trvania experimentu 60 minút v prípade porovnávacej kompozície 2A. Meracie parametre zahrňovali dobu merania, ktorá bola 0,788 sekundy, a dobu oneskorenia, ktorá trvala 19,2 sekundy, takže celková doba relaxácie bola 20 sekúnd, pričom uvedené meracie parametre sa takto zvolili preto, aby sa z výpočtov vylúčili hodnoty trakčných intenzít. Piky sa integrovali a korigovali na počet molekulárnych atómov fluóru prítomných v použitom vnútornom štandarde, čím bolo možné stanoviť koncentráciu Liečiva 2.
Výsledky tohto testu sú zhrnuté v tabuľke 11, ktorá uvádza koncentrácie Liečiva 2 v roztokoch získaných pri použití kompozície podľa príkladu 9, resp. porovnávacej kompozície 2A. V tejto súvislosti je potrebné zdôrazniť, že pri použití porovnávacej kompozície 2A nebolo vo vzorke detegované žiadne rozpustené liečivo ani po uplynutí 60 alebo 240 minút. Po 3-dennej ekvilibrácii vzorky bola koncentrácia rozpusteného liečiva v prípade použitia porovnávacej kompozície 2A 13 mikrogramov A/ml (výraz mikrogram A” označuje mikrogramy aktívneho liečiva). Adsorbát podľa príkladu 9 teda zaistil väčšiu koncentráciu rozpusteného liečiva ako uvedená porovnávacia kompozícia.
242/B
283
Tabuľka 11
Príklad Podkladový materiál Kone. Liečiva 2 v adsorbáte (hmotn. %) Koncentrácia rozpusteného liečiva (pg A/ml) (pre NMR)
9 CAB-O-SIL M-5P 25 59 (90 minút)
Porovn. kômp. 2A žiaden/kryštalický 0 (60 minút a 240 minút)
13 CAB-O-SIL EH-5P 25 41 (90 minút)
14 CAB-O-SIL C-90 25 42 (90 minút)
Príklad 12
Vzorky adsorbátu podľa príkladu 9 sa testovali na fyzikálnu stabilitu, a to tak, že sa skladovali 12 týždňov pri teplote 50 °C a relatívnej vlhkosti 75 %. U uvedených vzoriek sa nepozorovala žiadna kryštalinita, čo bolo znamením, že uvedený adsorbát bol fyzikálne stabilný.
Príklad 13
Pripravil sa adsorbát liečivo/podkladový materiál, ktorý obsahoval Liečivo 2 a produkt CAB-O-SIL EH-5 (od spoločnosti Cabot Corp.) (merný povrch tohto produktu bol približne 380 m2/gram), pričom na prípravu tohto adsorbátu sa použil postup opísaný v príklade 6 s tým rozdielom, že uvedená suspenzia sa skladala z 0,5 hmotn. % Liečiva 2, 1,5 hmotn. % produktu CAB-O-SIL EH-5 a 98 hmotn. % acetónu. Roztok sa čerpal lineárnym dávkovačom rýchlosťou 1,17 ml/min. Dusík sa ohrial na teplotu 100 °C a jeho prietok bol približne 28,32 l/min (t.j. približne 1 scfm). Po vysušení obsahoval adsorbát podľa príkladu 13 25 hmotn. % Liečiva 2 a 75 hmotn. % produktu CAB-O-SIL EH-5.
242/B
284
Príklad 14
Pripravil sa adsorbát liečivo/podkladový materiál, ktorý sa vytvoril z Liečiva 2 a produktu CAB-O-SIL L-90 (ktorého merný povrch bol 90 m2/gram). Uvedený adsorbát sa sprejovo sušil postupom opísaným v príklade 13 a po usušení obsahoval 25 hmotn. % Liečiva 2 a 75 hmotn. % produktu CAB-O-SIL L-90.
Príklad 15
Adsorbáty podľa príkladov 13 a 14 sa testovali pomocou nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR), ako bolo opísané v príklade 11. Výsledky týchto testov sú zhrnuté v tabuľke 11, ktorá uvádza koncentráciu Liečiva 2 v roztoku v prípade použitia adsorbátov podľa príkladov 13 a 14, ako i pri použití porovnávacej kompozície 2A.
Z uvedených výsledkov vyplýva, že adsorbáty podľa príkladov 13 a 14 zaistili vyššiu koncentráciu Liečiva 2 v porovnaní s kryštalickou porovnávacou kompozíciou 2A.
Príklad 16
Adsorbáty podľa príkladov 6, 9, 13 a 14 sa analyzovali infračervenou spektroskopiou s Fourierovou transformáciou (FTIR), a to za účelom charakterizácie interakcie Liečiva 2 a daného podkladového materiálu na báze oxidu kremičitého. Uvedená analýza sa vykonala s použitím spektrometra Nicolet Nexus 670 a s použitím príslušenstva Smart MIRacle, ktoré slúžilo na jednoduchý odraz zoslabeného totálneho odrazu (ATR). Približne 5 až 10 mg vzorky sa vložilo do komory na meranie spektra. Ako detektor sa používal dusíkom chladený MCT (mercury-cadmium-telluride) detektor. Spektrá sa zobrazili ako priemerné hodnoty 64 skanov s rozlíšením 1 cm'1. Vykonalo sa porovnanie spektier s FTIR spektrom samotného amorfného liečiva
242/B
285 (porovnávacia kompozícia 2B).
Spektrum porovnávacej kompozície 2B obsahovalo pík zodpovedajúci vibrácii karbonylovej skupiny (C=O) pri vlnočte 1 700 cm1. Tento pík možno pokladať za charakteristický pre interakciu karbonylovej skupiny v samotnej amorfnej forme Liečiva 2.
Adsorbát podľa príkladu 6 bol adsorbátom Liečivo 2/CAB-O-SIL M-5P, ktorý obsahoval 10 hmotn. % Liečiva 2, pričom merný povrch uvedeného podkladového materiálu bol približne 200 m2/g. FTIR spektrum adsorbátu podľa príkladu 6 vykázalo posun uvedeného piku karbonylovej skupiny k 1 680 cm1, čo bolo známkou toho, že karbonylové skupiny Liečiva 2 sa viazali vodíkovými mostíkmi k hydroxylovým skupinám prítomným na povrchu SiO2 uvedeného podkladového materiálu. Zo zistených údajov vyplynulo, že všetko množstvo liečiva v adsorbáte sa viazalo vodíkovými mostíkmi k podkladovému materiálu, z čoho možno usudzovať, že uvedené liečivo sa adsorbovalo na povrchu podkladového materiálu vo forme monovrstvy.
Adsorbát podľa príkladu 9 bol adsorbátom obsahujúcim 25 hmotn. % Liečiva 2 adsorbovaných na produkte CAB-O-SIL M-5P (ktorého merný povrch bol približne 200 m2/g). FTIR adsorbátu podľa príkladu 9 odhalilo, že uvedené liečivo existuje v dvoch rôznych amorfných stavoch. Spektrum obsahovalo signály vibrácie skupiny C=O, ako pri 1 700 cm'1, tak pri 1 680 cm1, čo bolo známkou toho, že časť liečiva obsiahnutého v adsorbáte bola viazaná vodíkovými mostíkmi k podkladovému materiálu, zatiaľ čo zvyšok liečiva sa nachádzal v prostredí amorfného liečiva.
Podobné výsledky sa získali i pre adsorbát podľa príkladu 13, ktorým bol adsorbát obsahujúci 25 hmotn. % Liečiva 2 naadsorbovaných na produkte CAB-O-SIL EH-5 (ktorého merný povrch bol približne 380 m2/g.). FTIR spektrum adsorbátu podľa príkladu 13 odhalilo, že oproti adsorbátu podľa príkladu 9 sa väčšia časť liečiva viazala vodíkovými mostíkmi k podkladovému materiálu. Toto je spôsobené tým, že merný povrch produktu CAB-O-SIL MEH-5, ktorý sa použil v príklade 13, bol väčší ako merný povrch podkladového materiálu použitého v príklade 9, čím sa umožnilo, aby sa väčšia časť liečiva
242/B
286 naviazala k uvedenému podkladovému materiálu vo forme monovrstvy.
FTIR spektrum adsorbátu podľa príkladu 14 (ktorým bol adsorbát obsahujúci 25 hmotn. % Liečiva 2 naneseného na produkte CAB-O-SIL L-90, ktorého merný povrch bol 90 m2/g) rovnako odhalilo, že liečivo existovalo v dvoch amorfných formách. V prípade adsorbátu podľa príkladu 14 bola vodíkovými mostíkmi k podkladovému materiálu viazaná menšia časť liečiva, ako v prípade adsorbátov podľa príkladov 9 a 13, čo bolo spôsobené menším merným povrchom podkladového materiálu použitého v príklade 14.
Príklad 17
Adsorbát liečivo/podkladový materiál obsahujúci 5-(2-(4-(3benzizotiazolyl)piperazinyl)etyl-6-chloroxindol (Liečivo 3) a produkt CAB-O-SIL M-5P sa pripravil tak, že sa najprv do rozpúšťadla pridal produkt CAB-O-SIL M5P, vzniknutá zmes sa sonikovala a následne sa k tejto zmesi pridalo Liečivo 3. Vzniknutý roztok sa skladal z 0,194 hmotn. % Liečiva 3, 0,584 hmotn. % produktu CAB-O-SIL M-5P a 99,22 hmotn. % zmesi metanol/tetrahydrofurán (v pomere 7 : 3 hmotnostných dielov). Produkt CAB-O-SIL M-5P sa najprv pridal do uvedeného rozpúšťadla a vzniknutá zmes sa následne 10 minút sonikovala pomocou sonikátora SF15 od spoločnosti Fisher Scientific za účelom zaistenia úplnej suspendácie uvedeného produktu a homogenity vzniknutej suspenzie. V tejto suspenzii sa následne s použitím sonikácie rozpustilo Liečivo 3. Táto suspenzia sa sprejovo sušila tak, že sa lineárnym dávkovačom privádzala rýchlosťou 0,75 ml/mín do sprejovej sušiarne, v ktorej sa použila tryská na rozstrekovanie dvoch kvapalín SU1A od spoločnosti Spraying Systems Co., pričom ako atomizačný plyn sa použil dusík. Dusík sa stlačil a zahrial na teplotu 120 °C pri prietoku približne 28,32 l/min (t.j. približne 1 scfm). Uvedená suspenzia sa rozstrekovala zvrchu nerezovej komory s priemerom 11 cm. Vzniknutý adsorbát liečivo/podkladový materiál sa izoloval na papierovom filtri Whatman® 1 s výťažkom približne 61 %, vysušil vo vákuu a uložil v exsikátore. Po usušení obsahoval adsorbát podľa príkladu 17 25 hmotn. % Liečiva 3 a 75
242/B
287 hmotn. % produktu CAB-O-SIL M-5P.
Porovnávacia kompozícia 3A: Porovnávacou kompozíciou 3A bolo samotné kryštalické Liečivo 3.
Príklad 18
Adsorbát podľa príkladu 17 a kryštalické liečivo tvoriace porovnávaciu kompozíciu 3A sa testovali v in vitro rozpúšťačom teste, pri ktorom sa použila mikroodstred’ovacia metóda opísaná v príklade 2. Pri tomto teste sa 1,44 mg adsorbátu podľa príkladu 17 alebo 0,36 mg kryštalického Liečiva 3 (porovnávacia kompozícia 3A) vložilo do mikroodstred’ovacej skúmavky spolu s 1,8 ml roztoku MFD s koncentráciou 0,5 hmotn. % a pH 6,5. Jednotlivé vzorky sa analyzovali vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) s detekciou UV žiarením s vlnovou dĺžkou 254 nanometrov, pričom pri tejto chromatografii sa použila kolóna Phenomenex ODS 20 a mobilná fáza tvorená zmesou 60 % 0,02 M KH2PO4 (pH 3,0)/40 % acetonitrilu. Koncentrácie liečiva zistené v týchto vzorkách sú uvedené v tabuľke 18A.
242/B
288
Tabuľka 18A
Príklad Čas (min) Koncentrácia Liečiva 3 (pgA/ml) AUC (min.pg/ml)
17 0 0 0
4 7 10
10 5 50
20 4 100
40 4 180
90 3 370
1 200 3 3 700
Porovn. kômp. 3A 0 0 0
4 3 10
10 2 20
20 1 30
40 2 60
90 2 150
1 200 5 3 900
Výsledky tohto testu sú zhrnuté v tabuľke 18B a je z nich zrejmé, že hodnota CmaXi9o zaistená adsorbátom podľa príkladu 17 bola 2,7-násobne vyššia ako v prípade kryštalickej porovnávacej kompozície 3A a hodnota AUCg0 pre uvedený adsorbát bola 2,1-násobná vyššia ako v prípade porovnávacej kompozície 3A.
242/B
289
Tabuľka 18B
Príklad Podkladový materiál Kone. Liečiva 3 v adsorbáte (hmotn. %) Cmax,90 (pg/ml) AUCgo (min.^g/ ml)
17 CAB-O-SIL M-5P 25 8 320
Porovn. kômp. 3A žiaden - 3 150
Príklad 19
Adsorbát podľa príkladu 17 sa 6 týždňov skladoval pri teplote 40 °C a relatívnej vlhkosti 75 %. Potom sa vzorka analyzovala práškovou rontgenovou difrakciou (PXRD), pri ktorej sa detekovalo malé množstvo kryštalického liečiva, čo bolo známkou toho, že uvedený adsorbát mal výbornú fyzikálnu stabilitu. Vykonali sa pokusy pripraviť amorfnú formu Liečiva 3 pomocou sprejového sušenia, avšak vďaka rýchlej kryštalizácii Liečiva 3 túto nebolo možné pripraviť.
Príklad 20
Adsorbát podľa príkladu 17 sa analyzoval pomocou FTIR, a to postupom opísaným v príklade 16. Podľa spektra adsorbátu podľa príkladu 17 sa zistilo, že Liečivo 3 sa v tomto prípade viazalo vodíkovými mostíkmi k povrchu SiO2. Vďaka tomu, že Liečivo 3 sa viazalo vodíkovými mostíkmi k povrchu SiO2, došlo k posunu signálu vibrácie karbonylovej skupiny z hodnoty 1 730 cm'1 smerom k hodnote zodpovedajúcej nižšej energii, a to na 1 710 cm'1. Na základe tohto zistenia možno predpokladať, že Liečivo 3 sa adsorbovalo na uvedenom podkladovom materiáli vo forme monovrstvy.
242/B
290
Príklad 21
Pripravil sa adsorbát liečivo/podkladový materiál, ktorý obsahoval indometacín (Liečivo 4), pričom sa použil rovnaký postup a zariadenie ako v príklade 6. Kvôli vytvoreniu adsorbátu podľa príkladu 21 sa 150 mg Liečiva 4 pridalo k suspenzii 450,2 mg oxidu kremičitého (konkrétne produktu CAB-O-Sil M-5P) v 60 g acetónu. Homogénna suspenzia sa privádzala rýchlosťou 1,3 ml/min do miniatúrnej sprejovej sušiarne. Na atomizáciu roztoku sa použil dusík, ktorého teplota bola 105 °C, ktorý prúdil rýchlosťou približne 28,32 l/min (t.j. približne 1 scfm). Výťažok postupu bol 63 %. Adsorbát sa vysušil vo vákuu a uložil v exsikátore. Po vysušení obsahoval adsorbát podľa príkladu 21 25 hmotn. % Liečiva 4 a 75 hmotn. % produktu CAB-O-Sil M-5P.
Porovnávacia kompozícia 4: Porovnávacou kompozíciou 4 bolo samotné kryštalické Liečivo 4.
Príklad 22
Adsorbát podľa príkladu 21 a kryštalické liečivo tvoriace porovnávaciu kompozíciu 4 sa testovali v in vitro rozpúšťačom teste, pri ktorom sa použila mikroodstred'ovacia metóda opísaná v príklade 2 pre Liečivo 1. Pri tomto teste sa 36 mg adsorbátu podľa príkladu 21 alebo 9 mg porovnávacej kompozície 4 vložilo do mikroodstred’ovacích skúmaviek používaných pri tomto teste. Jednotlivé vzorky sa analyzovali vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC) s detekciou UV žiarením s vlnovou dĺžkou 254 nanometrov, pričom pri tejto chromatografii sa použila kolóna Alltech platinum EPS 1A8 a mobilná fáza tvorená zmesou 40 % 0,02 M KH2PO4 (pH 4,5)/10 % acetonitrilu/50 % metanolu. Vzorky sa odobrali po 4, 10, 20, 40 a 90 minútach. Koncentrácie Liečiva 4 zistené v týchto vzorkách sú uvedené v tabuľke 22A.
242/B
291
Tabuľka 22A
Príklad Čas (min) Koncentrácia Liečiva 4 (pgA/ml) AUC (min.pg/ml)
21 0 0 0
4 3 520 7 100
10 2 370 24 700
20 1 840 45 700
40 1 670 80 800
90 1 570 161 500
1 200 1 030 1 605 000
Porovn. kômp. 4 0 0 0
4 320 630
10 340 2 600
20 610 7 300
40 460 8 100
90 480 41 700
1 200 400 527 700
Výsledky tohto testu sú zhrnuté v tabuľke 22B.
242/B
292
Tabuľka 22B
Príklad Spôsob prípravy adsorbátu Podkladový materiál Kone. Liečiva 4 v adsorbáte (hmotn. %) Cmax,90 (pgA/ml) AUCgo (min.pg/ml)
21 sprejové sušenie CAB-O-SIL M-5P 25 3 520 161 500
Porov. kômp. 4 žiaden 610 41 700
23 extrúzia taveniny CAB-O-SIL 20 2 870 174 100
Z uvedených výsledkov je zrejmé, že hodnota Cmax,90 zaistená adsorbátom podľa príkladu 21 bola 5,8-násobne vyššia ako v prípade porovnávacej kompozície 4 a hodnota AUCg0 pre uvedený adsorbát bola 3,9násobne vyššia ako v prípade porovnávacej kompozície 4.
Príklad 23
Adsorbát Liečivo 4/CAB-O-SIL M-5P obsahujúci 20 % liečiva sa pripravil technológiou extrúzie taveniny. Predzmes obsahujúca 80 hmotn. % produktu CAB-O-SIL M-5P a 20 hmotn. % Liečiva 4 sa plnila do extrudéra s priemerom 19 mm s dvoma rotujúcimi závitovkami (konkrétne sa jednalo o zariadenie B&P Process Equipment TC-19, 25 L/D), ktoré sa otáčali rýchlosťou 30 otáčok za minútu. Rýchlosť plnenia bola 10 g/minúta a uvedená predzmes sa plnila z volumetrického plniča Accurate 304-12. Uvedený extrudér sa nastavil tak, aby pracoval ako kontinuálny miešaný výmenník tepla. Závitovková zostava sa skladá z dvoch vodiacich plniacich závitoviek a miešacích lopatiek nastavených ako miešacie prvky. Toto usporiadanie umožnilo prenášať do závitoviek plnených sekcií teplo z bubna extrudéra a vylúčenie nadmerného obmedzenia
242/B
293 toku. Oblasť štrbiny extrudéra sa nechala otvorená, čím sa rovnako vylúčilo obmedzenie toku. Teplota v bubne narastala z teploty 25 °C v oblasti plnenia na teplotu 170 °C v poslednej zóne bubna (t.j. na strane výstupu z bubna). Vzniknutý extrudát vystupoval do vzduchu s teplotou miestnosti, čo viedlo k rýchlemu stuhnutiu liečiva na povrchu podkladového materiálu.
Príklad 24
Adsorbát podľa príkladu 23 sa testoval v in vitro rozpúšťačom teste, ktorý bol opísaný v príklade 22. Pri tomto teste sa 45 mg adsorbátu podľa príkladu 23 vložilo do mikroodstred’ovacej skúmavky používanej pri tomto teste. Vzorky na vykonanie tohto testu sa odobrali po 4, 10, 20, 40, 90 a 1 200 minútach. Koncentrácie liečiva zistené v týchto vzorkách sú uvedené v tabuľke 24A.
Tabuľka 24A
Príklad Čas (min) Koncentrácia Liečiva 4 (pgA/ml) AUC (min.pg/ml)
23 0 0 0
4 2 800 5 600
10 2 870 22 600
20 1 980 46 900
40 1 830 84 900
90 1 740 174 100
1 200 1 620 2 039 000
242/B
294
Výsledky tohto testu sú zhrnuté v tabuľke 22B a je z nich zrejmé, že hodnota Cmax,9o zaistená adsorbátom podľa príkladu 23 bola 4,7-násobne vyššia ako v prípade porovnávacej kompozície 4 a hodnota AUC90 pre uvedený adsorbát bola 4,2-násobne vyššia ako v prípade porovnávacej kompozície 4. Z porovnania výsledkov pre adsorbáty podľa príkladov 21 a 23 je zrejmé, že adsorbáty Liečiva 4 a produktu CAB-O-SIL M-5P vyrobené sprejovým sušením a extrudovaním sa správajú podobne.
Príklad 25
Fyzikálna stabilita adsorbátu podľa príkladu 23 sa testovala skladovaním vzoriek adsorbátu pri teplote 40 °C a relatívnej vlhkosti 75 %, pričom v priebehu skladovania sa periodicky odoberali vzorky adsorbátu a analyzovali práškovou róntgenovou difrakciou (PXRD). Po 4 dňoch skladovania bolo liečivo obsiahnuté v adsorbáte podľa príkladu 23 z približne 5 % kryštalické, z čoho vyplývala rýchlosť kryštalizácie 1,25 %/deň, zatiaľ čo amorfná porovnávacia vzorka bola po 4 dňoch skladovania za rovnakých podmienok kryštalická z viac ako 80 %, z čoho vyplývala rýchlosť kryštalizácie 20 %/deň. Adsorbát podľa príkladu 23 mal tak zvýšenú fyzikálnu stabilitu v porovnaní s porovnávacou vzorkou, pričom uvedený adsorbát kryštalizoval rýchlosťou, ktorá zodpovedala len približne 6 % rýchlosti kryštalizácie porovnávacej vzorky.
Príklad 26
Adsorbáty podľa príkladov 21 a 23 sa analyzovali pomocou FTIR, a to postupom opísaným v príklade 16. FTIR spektrá odhalili, že Liečivo 4 v uvedenom adsorbáte je viazané vodíkovými mostíkmi k povrchu častíc oxidu kremičitého. Táto skutočnosť sa indikovala posunom signálu karbonylovej väzby (ktorý sa v spektre amorfnej formy nachádza na 1 740 cm'1) o 20 cm'1
242/B
295 smerom k nižšiemu energetickému stavu.
Príklad 27
Adsorbát liečivo/podkladový materiál sa vyrobil odparovaním, pri ktorom sa zo suspenzie pomaly odstránilo rozpúšťadlo. Pri tomto postupe sa 450 mg produktu CAB-O-SIL M-5P sonikovalo 15 minút v 26,25 g acetónu, a to s použitím sonikačného zariadenia opísaného v príklade 6. Potom sa do zmesi pridalo 150 mg Liečiva 2 a suspenzia sa nechala 20 minút ekvilibrovať a potom 5 minút sonikovala, čo viedlo k rozpusteniu uvedeného liečiva v suspenzii. Suspenzia sa odparila na rotačnej odparke s využitím vodného kúpeľa, ktorého teplota sa udržiavala na 40 °C. Získaná vzorka sa sušila cez noc vo vákuu. Uvedeným odparovaním sa získalo približne 88 % adsorbátového produktu. Po vysušení obsahoval adsorbát podľa príkladu 27 25 hmotn. % Liečiva 2 a 75 hmotn. % produktu CAB-O-SIL M-5P.
Príklad 28
Adsorbát podľa príkladu 27 sa testoval v NMR teste, ktorý bol opísaný v príklade 11. Výsledky tohto testu sú uvedené v tabuľke 28 spolu s výsledkami pre sprejovo usušený adsorbát podľa príkladu 9 a pre kryštalickú porovnávaciu kompozíciu 2A. Z týchto údajov vyplýva, že adsorbát získaný rotačným odparovaním podľa príkladu 27 zaistil vyššiu koncentráciu Liečiva 2 v porovnaní s kryštalickou porovnávacou kompozíciou 2A. Zo získaných údajov rovnako vyplýva, že sprejovo usušený adsorbát podľa príkladu 9 zaistil ešte väčšie zvýšenie koncentrácie liečiva.
242/B
296
Tabuľka 28
Príklad Podkladový materiál Spôsob prípravy adsorbátu Kone. Liečiva 2 v adsorbáte (hmotn. %) Kone. rozp. Liečiva 2 (pgA/ml)
27 CAB-O-SIL M- 5P pomalé odparenie (rotačné odparenie) 25 13 (90 minút)
9 CAB-O-SIL M- 5P rýchle odstránenie rozpúšťadla (sprejové sušenie) 25 59 (90 minút)
Porov. kômp. 2A žiaden (kryštalická porov. vzorka) 0 (60 minút a 240 minút)
Príklad 29
Uvedený príklad ilustruje, že kombinácia polyméru na zvýšenie koncentrácie s adsorbátom vedie k väčšiemu zvýšeniu koncentrácie liečiva. Adsorbát podľa príkladu 1 sa testoval v in vitro rozpúšťačom teste, a to postupom opísaným v príklade 2, avšak s tou výnimkou, že 18 mg uvedeného adsorbátu sa pridalo do mikroodstred’ovacej skúmavky obsahujúcej 1,8 ml PBS spolu s 5,4 mg hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC) (ktorá slúžila ako polymér na zvýšenie koncentrácie). Zistené výsledky sú uvedené v tabuľke 29A.
242/B
297
Tabuľka 29A
Príklad Čas (min) Koncentrácia Liečiva 1 (pg/ml) AUC (min.pg/ml)
29 0 0 0
4 1 157 2 300
10 1 228 9 500
20 1 348 22 300
40 1 355 49 400
90 1 404 118400
1 200 1 164 1 543 600
Výsledky tohto testu sú zhrnuté v tabuľke 29B, ktorá rovnako obsahuje údaje týkajúce sa rozpúšťacieho testu vykonaného s adsorbátom podľa príkladu 1 bez polyméru na zvýšenie koncentrácie.
Tabuľka 29B
Príklad Podkladový materiál Kone. Liečiva 1 v adsorbáte (hmotn. %) Receptorový roztok Cmax,90 (pgA/ml) AUCgo (min.pg/ml)
29 oxid zinočnatý 10 PBS/HPMC 1 404 118400
1 oxid zinočnatý 10 PBS 1 098 69 900
Z uvedených výsledkov je zrejmé, že zmes adsorbátu a polyméru na zvýšenie koncentrácie podľa príkladu 29 zaistila hodnotu Cmax.go, ktorá bola 1,3násobkom hodnoty zaistenej samotným adsorbátom. Uvedená zmes adsorbátu a polyméru na zvýšenie koncentrácie podľa príkladu 29 rovnako zaistila hodnotu AUCgo, ktorá bola 1,7-násobkom podobnej hodnoty zaistenej
242/B
298 samotným adsorbátom.
Príklad 30
Adsorbát podľa príkladu 17 sa testoval v in vitro rozpúšťačom teste, ktorý bol opísaný v príklade 18 stou výnimkou, že pri tomto teste sa 1,44 mg adsorbátu vložilo do mikroodstred’ovacej skúmavky obsahujúcej 1,8 ml MDF roztoku s koncentráciou 0,5 hmotn. % spolu s polymérom na zvýšenie koncentrácie, ktorým bol HPMCAS-HF. Zistené výsledky sú uvedené v tabuľke 30A.
Tabuľka 30A
Príklad Čas (min) Koncentrácia Liečiva 3 ^g/ml) AUC (min.pg/ml)
30 0 0 0
4 44 88
10 23 290
20 18 490
40 16 820
90 14 1 600
1 200 10 14 600
Výsledky tohto testu sú zhrnuté v tabuľke 30B, ktorá taktiež obsahuje údaje týkajúce sa rozpúšťacieho testu vykonaného s adsorbátom podľa príkladu 17 bez polyméru na zvýšenie koncentrácie.
242/B
299
Tabuľka 30B
Príklad Podkladový materiál Kone. Liečiva 1 v adsorbáte (hmotn. %) Receptorový roztok Cmax,90 (pgA/ml) AUCgo (min.pg/ml)
30 CAB-O-SIL M-5P 25 0,5 % MFD/ HPMCA S-HF 44 1 600
17 CAB-O-SIL M-5P 25 0,5 % MFD 8 320
Z uvedených výsledkov je zrejmé, že zmes adsorbátu a polyméru na zvýšenie koncentrácie podľa príkladu 30 zaistila hodnotu Cmax.9o, ktorá bola 5,5násobkom hodnoty zaistenej samotným adsorbátom podľa príkladu 17. Uvedená zmes adsorbátu a polyméru na zvýšenie koncentrácie podlá príkladu 30 rovnako zaistila hodnotu AUCg0, ktorá bola 5,0-násobkom podobnej hodnoty zaistenej samotným adsorbátom podľa príkladu 17.
Príklad 31
Adsorbát liečivo/polymér na zvýšenie koncentrácie/podkladový materiál obsahujúci Liečivo 2, HPMCAS-MF a CAB-O-SIL M-5P sa pripravil tak, že sa najprv zmiešal stredne jemný” (AQUOT-MF) ionizovateľný celulózový polymér HPMCAS (ktorý vyrobila spoločnosť Shin Etsu, Tokio, Japonsko) s rozpúšťadlom a táto zmes sa sonikovala, kým neprišlo k úplnému rozpusteniu polyméru. K roztoku sa následne pridal produkt CAB-O-SIL M-5P a vzniknutá zmes sa sonikovala po dobu aspoň 10 minút. K vzniknutej suspenzii sa pridalo Liečivo 2 a zmes sa tretíkrát sonikovala až do úplného rozpustenia liečiva. Výsledná suspenzia pozostávala z 0,31 hmotn. % Liečiva 2, 1,84 hmotn. % produktu CAB-O-SIL M-5P, 0,92 hmotn. % HPMCAS-MF a 96,93 hmotn. % acetónu. Roztok sa následne privádzal do miniatúrnej” sprejovej sušiarne, a to rýchlosťou 0,83 ml/minúta, pričom na riadenie rýchlosti privádzania roztoku sa použil lineárny dávkovač Cóle Parmer séria 74900. Roztok sa privádzal do
242/B
300 trysky na rozstrekovanie dvoch kvapalín SU1A od spoločnosti Spraying Systems Co., pričom ako atomizačný plyn sa použil dusík, ktorý sa stlačil a ohrial na teplotu 120 °C a ktorého prietok bol približne 28,31 l/minúta (t.j. približne 1 scfm). Uvedený roztok sa rozstrekoval z vrchu nerezovej komory s priemerom 11 cm. Vzniknutý pevný amorfný adsorbát sa izoloval na papierovom filtri Whatman® 1, vysušil vo vákuu a uložil v exsikátore. Po usušení obsahoval adsorbát podlá príkladu 31 10 hmotn. % Liečiva 2, 60 hmotn. % produktu CAB-O-SIL M-5P a 30 hmotn. % polyméru HPMCAS-MF.
Príklad 32
Adsorbát podlá príkladu 31 sa testoval v in vitro rozpúštácom teste, ktorý bol opísaný v príklade 7, s tou výnimkou, že pri tomto teste sa 18 mg adsorbátu vložilo do mikroodstred’ovacej skúmavky obsahujúcej 1,8 ml MDF roztoku s koncentráciou 0,5 hmotn. % a pH 6,5. Zistené výsledky sú uvedené v tabuľke 32A.
Tabuľka 32A
Príklad Čas (min) Koncentrácia Liečiva 2 (pg/ml) AUC (min.pg/ml)
31 0 0 0
4 70 140
10 100 650
20 190 2 100
40 230 6 290
90 286 19 200
1 200 92 228 800
242/B
301
Výsledky tohto testu sú zhrnuté v tabuľke 32B, ktorá rovnako obsahuje údaje týkajúce sa rozpúšťacieho testu vykonaného s adsorbátom podľa príkladu 6 bez polyméru na zvýšenie koncentrácie (pozri príklad 7).
Tabuľka 32B
Príklad Podkladový materiál Liečivo/podklad. materiál/polymér v adsorbáte (hmotn. %) Cmax.9O ^g/ml) AUCgo (min.pg/ml)
31 CAB-O-SIL M-5P 10/60/30 286 19 200
6 CAB-O-SIL M-5P 10/90/0 89 1 400
33 CAB-O-SIL M-5P 33^733^/33170 78 4 600
Príklad 33
Adsorbát liečivo/polymér na zvýšenie koncentrácie/podkladový materiál, ktorý obsahoval Liečivo 2, HPMCAS-MG a produkt CAB-O-SIL M-5P, sa pripravil tak, že sa najprv zmiešalo Liečivo 2 s rozpúšťadlom a stredne granulárnym” (AQUOT-MG) ionizovateľným celulózovým polymérom HPMCAS (ktorý vyrobila spoločnosť Shin Etsu) za vzniku roztoku. V tomto roztoku Liečiva 2/HPMCAS sa následne suspendoval produkt CAB-O-SIL M-5P. Výsledná suspenzia sa skladala z 2,5 hmotn. % Liečiva 2, 2,5 hmotn. % produktu CABO-SIL M-5P, 2,5 hmotn. % HPMCAS a 92,5 hmotn. % acetónu. Roztok sa sprejoval, ako je opísané v príklade 31. Po usušení obsahoval adsorbát podľa príkladu 33 33 hmotn. % Liečiva 2, 33 hmotn. % produktu CAB-O-SIL M-5P a 33 hmotn. % polyméru HPMCAS-MG.
Príklad 34
Adsorbát podľa príkladu 33 sa testoval v in vitro rozpúšťačom teste, ktorý bol opísaný v príklade 7, s tou výnimkou, že pri tomto teste sa 5,4 mg
242/B
302 adsorbátu vložilo do mikroodstred’ovacej skúmavky obsahujúcej 1,8 ml MDF roztoku s koncentráciou 0,5 hmotn. % a pH 6,5. Zistené výsledky sú uvedené v tabuľke 34A a sumarizované v tabuľke 32B.
Tabuľka 34A
Príklad Čas (min) Koncentrácia Liečiva 2 (Mg/ml) AUC (min.pg/ml)
33 0 0 0
4 47 94
10 39 352
20 43 760
40 43 1 600
90 78 4 600
1 200 37 68 600
Príklad 35
Adsorbát liečivo/podkladový materiál, ktorý obsahoval Liečivo 3 a produkt CAB-O-SIL EH-5, sa pripravil postupom opísaným v príklade 17 s týmito výnimkami: daná suspenzia sa skladala z 0,67 hmotn. % produktu CAB-O-SIL EH-5, 22 hmotn. % Liečiva 3 a 99,1 hmotn. % tetrahydrofuránu. Produkt CAB-O-SIL EH-5 sa pridal do rozpúšťadla a 45 minút sonikoval, čím sa zaistila úplná suspendácia a homogenita vzniknutej suspenzie. Po vysušení obsahoval adsorbát podľa príkladu 35 25 hmotn. % Liečiva 3 a 75 hmotn. % produktu CAB-O-SIL EH-5.
Porovnávacia kompozícia 3B: Porovnávacia kompozícia 3B sa skladala z amorfného Liečiva 3 bez podkladového materiálu.
242/B
303
Príklad 36
Adsorbát podľa príkladu 35 sa testoval v in vitro rozpúšťačom teste, ktorý bol opísaný v príklade 18, stou výnimkou, že pri tomto teste sa 1,44 mg adsorbátu alebo 0,36 mg porovnávacej kompozície 3B vložilo do mikroodstred’ovacej skúmavky obsahujúcej 1,8 ml MDF roztoku s koncentráciou 0,5 hmotn. % a pH 6,5. Zistené výsledky sú uvedené v tabuľke 36A a sumarizované v tabuľke 36B.
Tabuľka 36A
Príklad Čas (min) Koncentrácia Liečiva 3 (pgA/ml) AUC (min.pg/ml)
35 0 0 0
4 22 0
10 16 200
20 15 300
40 14 600
90 13 1 300
1 200 15 16 800
Porovn. kompozícia 3B 0 0 0
4 2 0
10 2 0
20 2 0
40 2 100
90 2 200
1 200 2 2 400
242/B
304
Z uvedených výsledkov je zrejmé, že adsorbát podľa príkladu 35 zaistil hodnotu Cmax.90, ktorá bola 11-násobkom hodnoty zaistenej porovnávacou kompozíciou 3B, zatiaľ čo hodnota AUC90 bola 6,5-násobkom podobnej hodnoty zaistenej porovnávacou kompozíciou 3B.
Tabuľka 36B
Príklad Podkladový materiál Pomer liečivo/ podklad, mat. v adsorbáte (hmotn. %) Cmax.90 (pgA/ml) AUCgo (min.pg/ml) C1200 (pgA/ml)
35 CAB-O-SIL EH-5 25/75 22 1 300 15
Porov. kômp. 3B žiaden 2 200 2
Príklad 37
Adsorbát liečivo/polymér na zvýšenie koncentrácie/podkladový materiál, ktorý obsahoval Liečivo 3, acetát-ftalát celulózy (CAP) (kvalita NF, produkt spoločnosti Eastman Chemical Co., Kingsport, Tennessee, USA) a produkt CAB-O-SIL M-5P, sa pripravil postupom opísaným v príklade 31 s týmito výnimkami: daná suspenzia sa skladala z 0,11 hmotn. % Liečiva 3, 0,20 hmotn. % produktu CAB-O-SIL M-5P, 0,20 hmotn. % CAP a 99,49 hmotn. % zmesi metanol/acetón (2 : 1). Roztok na sprejovanie sa privádzal rýchlosťou 1,0 ml/minúta a dusík sa zahrial na teplotu 100 °C. Po vysušení obsahoval adsorbát podľa príkladu 37 20 hmotn. % Liečiva 3, 40 hmotn. % produktu CABO-SIL M-5P a 40 hmotn. % polyméru CAP.
242/B
305
Príklad 38
Adsorbát podľa príkladu 37 sa testoval v in vitro rozpúšťačom teste, ktorý bol opísaný v príklade 18, stou výnimkou, že pri tomto teste sa 1,96 mg adsorbátu alebo 0,39 mg porovnávacej kompozície 3A vložilo do mikroodstreďovacej skúmavky obsahujúcej 1,8 ml MDF roztoku s koncentráciou 0,5 hmotn. % a pH 6,5. Zistené výsledky sú uvedené v tabuľke 38A a sumarizované v tabuľke 38B.
Tabuľka 38A
Príklad Čas (min) Koncentrácia Liečiva 3 (pgA/ml) AUC (min.pg/ml)
37 0 0 0
4 74 100
10 70 600
20 5 1 000
40 4 1 000
90 3 1 200
1 200 3 4 600
Porovn. kompozícia 3A 0 0 0
4 13 0
10 22 100
20 26 400
40 13 800
90 8 1 300
1 200 9 10 700
242/B
306
Z uvedených výsledkov je zrejmé, že adsorbát podľa príkladu 37 zaistil hodnotu Cmax.90, ktorá bola 2,8-násobkom hodnoty zaistenej porovnávacou kompozíciou 3A.
Tabuľka 38B
Príklad Podkladový materiál Pomer liečivo/ podkl. mat./ polymér v adsorbáte (hmotn. %) Cmax,90 ^gA/ml) AUC90 (min^g /ml) C1200 (pgA/ml)
37 CAB-O-SIL M-5P 20/40/40 74 1 200 3
Porov. kômp. 3A žiaden 26 1 300 9
Príklad 39
Tento príklad ilustruje, že zmiešanie polyméru na zvýšenie koncentrácie s adsorbátom liečivo/podkladový materiál vedie k dosiahnutiu ešte väčšieho zvýšenia koncentrácie liečiva. Adsorbát podľa príkladu 9, ktorý pozostával z 25 hmotn. % Liečiva 2 a 75 hmotn. % produktu CAB-O-SIL M-5P, sa hodnotil v in vitro rozpúšťačom teste, pri ktorom sa použil postup podľa príkladu 2, s tou výnimkou, že sa 7,2 mg adsorbátu alebo 1,8 mg porovnávacej kompozície 2B sa vložilo do mikroodstred’ovacej skúmavky obsahujúcej 1,8 ml samotného roztoku PBS, alebo zmes 1,8 ml roztoku PBS a polyméru na zvýšenie koncentrácie, ktorým bol polyoxyetylén-polyoxypropylénový blokový kopolymér (konkrétne produkt Pluronic® F-127, dostupný od spoločnosti BASF Corp.). Vykonávalo sa analytické stanovenie Liečiva 2 pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie, a to postupom opísaným v príklade 7. Zistené hodnoty sú uvedené v tabuľke 39A.
242/B
307
Tabuľka 39A
Príklad Čas (min) Koncentrácia Liečiva 2 (pgA/ml) AUC (min. pg/ml)
Príklad 9 0 0 0
4 23 0
10 5 100
20 3 200
40 2 200
90 1 300
1 200 2 2 200
Príklad 9 + Pluronic F127 0 0 0
4 33 100
10 30 300
20 39 600
40 47 1 500
90 72 4 400
1 200 71 83 800
Porovnávacia kompozícia 2B 0 < 1 0
4 < 1 <2
10 < 1 < 8
20 <1 < 18
40 < 1 < 38
90 < 1 < 88
1 200 <1 < 1 200
Výsledky tohto testu sú zhrnuté v tabuľke 39B.
242/B
308
Tabuľka 39B
Príklad Podkladový materiál Kone. Liečiva 2 v adsorbáte (hmotn. %) Recepto- rový roztok Cmax,90 (pgA/ml) AUCgo (min.pg/ml)
9 CAB-O-SIL M- 5P 25 PBS 23 300
9 + Pluronic F127 CAB-O-SIL M- 5P 25 PBS 72 4 400
Porov. kômp. 2B žiaden 100 PBS < 1 < 88
Z uvedených výsledkov je zrejmé, že zmes adsorbátu podľa príkladu 9 a polyméru na zvýšenie koncentrácie Pluronic F-127 zaistila hodnotu Cmax,9o, ktorá bola 3,1-násobkom hodnoty zaistenej samotným adsorbátom, pričom uvedená hodnota Cmax,9o bola viac ako 72-násobkom zodpovedajúcej hodnoty zaistenej porovnávacou kompozíciou 2B. Uvedená zmes adsorbátu a polyméru na zvýšenie koncentrácie rovnako zaistila dosiahnutie hodnoty AUC90, ktorá bola 11-násobkom zodpovedajúcej hodnoty zaistenej samotným adsorbátom a viac ako 50-násobkom hodnoty dosiahnutej pri použití porovnávacej kompozície 2B.
Príklad 40
Adsorbát liečivo/podkladový materiál, ktorý obsahoval sildenafil (Liečivo 5), sa pripravil postupom opísaným v príklade 6 s týmito výnimkami: daná suspenzia sa skladala z 0,58 hmotn. % produktu CAB-O-SIL M-5P, 0,09 hmotn. % Liečiva 5 a 99,33 hmotn. % metanolu. Dusík sa ohrial na teplotu 100 °C. Po vysušení obsahoval adsorbát podľa príkladu 40 10 hmotn. % aktívneho Liečiva 5.
Porovnávacia kompozícia 5: Porovnávacou kompozíciou 5 bolo samotné kryštalické Liečivo 5.
242/B
309
Príklad 41
Adsorbát liečivo/podkladový materiál podľa príkladu 40 sa hodnotil v in vitro rozpúšťačom teste, pri ktorom sa použil postup podľa príkladu 2, s tou výnimkou, že 12,91 mg adsorbátu alebo 1,29 mg porovnávacej kompozície 5 sa vložilo do mikroodstreďovacej skúmavky obsahujúcej 1,8 ml samotného roztoku PBS, alebo zmes 1,8 ml roztoku PBS a polyméru na zvýšenie koncentrácie, ktorým bol CAP. Vykonávalo sa analytické stanovenie Liečiva 5 pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie s použitím kolóny Waters Symmetry Ci8a mobilnej fázy, ktorou bola zmes 0,05 M kyseliny trifluóroctovej (TEA) s pH 3,9/metanol/acetonitril (58 : 25 : 17). Absorbancia ultrafialového žiarenia Liečiva 5 sa merala pri vlnovej dĺžke 290 nanometrov. Zistené výsledky sú uvedené v tabuľke 41 A.
Tabuľka 41A
Príklad Čas (min) Koncentrácia Liečiva 5 (pgA/ml) AUC (min.pg/ml)
Príklad 40 0 0 0
4 40 100
10 36 300
20 38 700
40 44 1 500
90 37 3 500
1 200 37 44 600
Príklad 40 + CAP 0 0 0
4 146 300
10 151 1 200
20 162 2 700
40 162 6 000
90 172 14 300
242/B
310
Príklad Čas (min) Koncentrácia Liečiva 5 (pgA/ml) AUC (min.pg/ml)
1 200 145 190 300
Porovnávacia kompozícia 5 0 0 0
4 42 100
10 40 300
20 47 800
40 47 1 700
90 42 3 900
1 200 31 44 400
Výsledky tohto testu sú zhrnuté v tabuľke 41 B.
Tabuľka 41B
Príklad Podkla- dový materiál Kone. Liečiva 5 v adsorbáte (hmotn. %) Receptoro vý roztok Cmax,90 ^gA/ml) AUCgo (min.pg/ml) C1200 (pgA/ml)
40 CAB-O-SIL M-5P 10 PBS 44 3 500 37
40 + CAP CAB-O-SIL M-5P 10 PBS 172 14 300 145
Porov. kômp. 5 žiaden 100 PBS 47 3 900 31
Z uvedených výsledkov je zrejmé, že zmes adsorbátu podľa príkladu 40 a polyméru na zvýšenie koncentrácie CAP zaistila hodnotu CmaXi9o, ktorá bola 3,7-násobkom hodnoty zaistenej porovnávacou kompozíciou 5. Uvedená zmes adsorbátu a polyméru na zvýšenie koncentrácie rovnako zaistila dosiahnutie hodnoty AUCgo, ktorá bola 3,7-násobkom zodpovedajúcej hodnoty zaistenej porovnávacou kompozíciou 5.
242/B
311
Príklad 42
Adsorbát liečivo/polymér na zvýšenie koncentrácie/podkladový materiál, ktorý obsahoval Liečivo 2, blokový kopolymér polyoxyetylénu a polyoxypropylénu (Pluronic F127) a produkt CAB-O-SIL M-5P, sa pripravil postupom opísaným v príklade 31 s týmito výnimkami; daná suspenzia sa skladala z 0,39 hmotn. % Liečiva 2, 0,78 hmotn. % produktu CAB-O-SIL M-5P, 0,78 hmotn. % polyméru Pluronic F127 a 98,05 hmotn. % acetónu. Roztok na sprejovanie sa privádzal rýchlosťou 1,2 ml/minúta a dusík sa zahrial na teplotu 100 °C. Po vysušení obsahoval adsorbát podľa príkladu 42 20 hmotn. % Liečiva 2, 40 hmotn. % produktu CAB-O-SIL M-5P a 40 hmotn. % polyméru Pluronic F127.
Príklad 43
Adsorbát liečivo/polymér na zvýšenie koncentrácie/podkladový materiál podľa príkladu 42 sa testoval v in vitro rozpúšťačom teste, ktorý bol opísaný v príklade 2, s tou výnimkou, že pri tomto teste sa 9,0 mg adsorbátu alebo 1,8 mg porovnávacej kompozície 2B vložilo do mikroodstred’ovacej skúmavky obsahujúcej 1,8 ml roztoku PBS s pH 6,5. Vykonávalo sa analytické stanovenie Liečiva 2 pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC), a to za podmienok opísaných v prípade 7. Zistené výsledky sú uvedené v tabuľke 43A a sumarizované v tabuľke 43B.
242/B
312
Tabuľka 43A
Príklad Čas (min) Koncentrácia Liečiva 2 (pgA/ml) AUC (min.pg/ml)
42 0 0 0
4 173 300
10 168 1 400
20 163 3 000
40 158 6 200
90 145 13 800
1 200 64 129 800
Porovn. kompozícia 2B 0 < 1 0
4 < 1 <2
10 < 1 < 8
20 < 1 < 18
40 < 1 <38
90 < 1 <88
1 200 < 1 < 1 200
Výsledky tohto testu sa sumarizujú v tabuľke 43B. Z týchto výsledkov je zrejmé, že adsorbát podľa príkladu 42 zaistil hodnotu Cmax,9o, ktorá bola viac ako 173-násobkom hodnoty zaistenej pre porovnávaciu kompozíciu 2, pričom hodnota AUCgo bola viac ako 157-násobkom hodnoty zistenej pre porovnávaciu kompozíciu 2.
242/B
313
Tabuľka 43B
Príklad Podkladový materiál Pomer liečivo/ podkl. mat./polymér v adsorbáte (hmotn. %) Cmax,90 (μθΑ/ΓηΙ) auc90 (min.pg/ml) C1200 (ggA/ml)
42 CAB-O-SIL M-5P 20/40/40 173 13 800 64
Porov. kômp. 2B žiaden < 1 <88 < 1
Príklad 44
Adsorbát liečivo/podkladový materiál, ktorý obsahoval Liečivo 2 a produkt CAB-O-SIL M-5P, sa pripravil postupom opísaným v príklade 6 s týmito výnimkami: daná suspenzia sa skladala z 0,86 hmotn. % produktu CAB-O-SIL M-5P, 0,29 hmotn. % Liečiva 2 a 98,85 hmotn. % acetónu. Roztok na sprejovanie sa privádzal rýchlosťou 1,2 ml/minúta a dusík sa ohrial na teplotu 100 °C. Po vysušení obsahoval adsorbát podľa príkladu 44 25 hmotn. % Liečiva 2 a 75 hmotn. % produktu CAB-O-SIL M-5P.
Príklad 45
Adsorbát liečivo/podkladový materiál podľa príkladu 44 sa dávkoval vo forme orálneho prášku na konštitúciu (OPC) kvôli hodnoteniu tejto kompozície pri in vivo teste, pri ktorom sa použili psy rasy bígl. Uvedený prášok OPC sa podával vo forme suspenzie v roztoku obsahujúcom 0,5 hmotn. % produktu Methocel® (od spoločnosti Dow Chemical Co.) a pripravil sa nasledujúcim spôsobom: najprv sa odvážilo 7,5 g produktu Methocel® a toto množstvo sa pomaly pridalo do približne 490 ml vody s teplotou 90 °C až 100 °C za vzniku suspenzie Methocelu®. Po pridaní všetkého množstva produktu Methocel® sa suspenzia zriedila 1 000 ml vody, ktorá mala rovnakú teplotu ako bola teplota
242/B
314 v miestnosti a takto zriedená suspenzia sa umiestnila do ľadového kúpeľa. Po rozpustení všetkého množstva produktu Methocel® sa do vzniknutého roztoku pridalo 2,55 g produktu Tween 80 a zmes sa miešala do rozpustenia naposledy menovaného produktu, čím vznikol zásobný suspenzný roztok.
OPC sa vytvoril tak, že sa presne odvážilo také množstvo testovanej kompozície, ktoré bolo schopné zaistiť množstvo Liečiva 2 zodpovedajúce 90 mgA, a toto množstvo uvedenej kompozície sa umiestnilo do trecej misky. Potom sa do trecej misky pridalo 20 ml uvedeného zásobného suspenzného roztoku a táto zmes sa premiešavala tíčikom. Postupne sa do trecej misky za neustáleho miešania pridala ďalšia suspenzia produktu Methocel®, a to v takom množstve, aby sa do trecej misky pridalo celkovo 400 ml zásobného suspenzného roztoku. Následne sa výsledná suspenzia previedla do zásobnej fľaše, čím sa vytvoril uvedený prášok OPC. Rovnakým spôsobom sa pripravil prášok OPC obsahujúci 90 mgA amorfného Liečiva 2 (porovnávacia kompozícia 2B).
Šiestim samčím jedincom psej rasy bígl sa pomocou žalúdkovej sondy a injekčnej striekačky podala dávka OPC. Z jugulárnej žily sa odobrala vzorka krvi a táto sa analyzovala na obsah Liečiva 2. K 25 μΙ každej vzorky plazmy sa pridalo 30 μΙ roztoku Liečiva 2, ktorý slúžil ako vnútorný štandard a výsledné vzorky sa premiešali. Potom sa ku každej vzorke pridal 1,0 ml acetonitrilu, jednotlivé vzorky sa opäť premiešali, odstredili a previedli do sklenených kultivačných skúmaviek. Do každej skúmavky sa pridalo 100 μΙ 1,0 M KH2PO4 pufra s pH 11 a 20 μΙ PFBBr. Vzorky sa premiešali a inkubovali 30 minút pri teplote 85 °C. Do každej skúmavky sa pridali 2,0 ml vody a 0,5 ml metyl-tercbutyléteru, vzorky sa premiešali, odstredili a z každej vzorky sa odobral alikvót 100 μΙ, ktorý sa preniesol do GC liekovky. Vlastná analýza sa vykonala pomocou plynovej chromatografie (GC). Výsledky týchto testov sú uvedené v tabuľke 45 a je z nich zrejmé, že kompozície podľa predloženého vynálezu zaistili zvýšenú koncentráciu liečiva a relatívnu biologickú dostupnosť oproti samotnému amorfnému Liečivu 2 (t.j. porovnávacej kompozícii 2B). Kompozícia podľa príkladu 44 zaistila pri podaní vyhladovaným psom rasy bígl hodnotu
242/B
315
Cmax, ktorá bola viac ako 423-násobkom hodnoty dosiahnutej pri použití uvedenej amorfnej porovnávacej kompozície a relatívnu biologickú dostupnosť, ktorá bola viac ako 8400-krát vyššia ako v prípade uvedenej amorfnej porovnávacej kompozície. Kompozícia podľa príkladu 44 zaistila pri podaní nakŕmeným psom rasy bígl hodnotu Cmax, ktorá bola viac ako 6,8-násobkom hodnoty dosiahnutej pri použití uvedenej amorfnej porovnávacej kompozície a relatívnu biologickú dostupnosť, ktorá bola viac ako 7,3-krát vyššia ako v prípade uvedenej amorfnej porovnávacej kompozície.
Kompozícia Cmax (ng/ml) AUC(0-24) (ng/ml.hod.)
Príklad 44 (25 hmotn. % Liečiva 2/CAB-O-SIL M-5P - nalačno 427,8 1 687,4
Porov. kômp. 2B (amorfné Liečivo 2) - nalačno <0,1 < 0,2
Príklad 44 (25 hmotn. % Liečiva 2/CAB-O-SIL M-5P) - nakŕmené psy 1 254,9 4 365,0
Porov. kômp. 2B (amorfné Liečivo 2) - nakŕmené psy 184,8 598,5
Výrazy a formulácie použité v predchádzajúcom opise sú použité iba kvôli opisu predloženého vynálezu a nie na obmedzenie jeho rozsahu, pričom použitím týchto výrazov sa v žiadnom prípade nevylučujú z rozsahu tohto vynálezu ekvivalenty charakteristických rysov ani ich častí opísaných v tomto texte, pričom rozsah tohto vynálezu sa definuje iba nasledujúcimi nárokmi.

Claims (15)

1. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že zahrňuje:
a) pevný adsorbát zahrňujúci liečivo s nízkou rozpustnosťou adsorbované na povrchu podkladového materiálu, pričom uvedený podkladový materiál má merný povrch aspoň 20 m2/gram a aspoň väčšia časť uvedeného liečiva v uvedenom adsorbáte je amorfná; pričom
b) uvedený adsorbát zaisťuje vyššiu koncentráciu uvedeného liečiva v prostredí použitia v porovnaní s porovnávacou kompozíciou získanou pomalým odparovaním, ktorá zahrňuje uvedené liečivo a uvedený podkladový materiál, avšak ktorá je vytvorená odparením rozpúšťadla zo suspenzie uvedeného liečiva v rozpúšťadle, v ktorom je suspendovaný uvedený podkladový materiál, pričom odparovanie uvedeného rozpúšťadla za účelom vytvorenia uvedenej porovnávacej kompozície získanej pomalým odparovaním sa uskutočňuje počas aspoň 30 minút.
2. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že zahrňuje:
a) pevný adsorbát zahrňujúci liečivo s nízkou rozpustnosťou adsorbované na podkladový materiál, ktorého merný povrch je aspoň 20 m2/gram, pričom aspoň väčšia časť uvedeného liečiva v uvedenom adsorbáte je amorfná; a
b) polymér na zvýšenie koncentrácie.
3. Kompozícia podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že uvedené liečivo v uvedenom adsorbáte má teplotu skleného prechodu, ktorá sa podstatne odlišuje od teploty skleného prechodu samotného uvedeného liečiva v amorfnej forme, ktoré nie je adsorbované na uvedený podkladový materiál.
32 242/B
317
4. Kompozícia podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, vyznačujúca sa tým, že uvedené liečivo obsiahnuté v uvedenom adsorbáte má lepšiu fyzikálnu stabilitu ako porovnávacia kompozícia pozostávajúca z ekvivalentného množstva samotného uvedeného liečiva v amorfnej forme, ktoré nie je adsorbované na uvedený podkladový materiál.
5. Kompozícia podlá nároku 2, vyznačujúca sa tým, že uvedené liečivo a uvedený polymér na zvýšenie koncentrácie sú koadsorbované na povrchu uvedeného podkladového materiálu.
6. Kompozícia podlá nároku 5, vyznačujúca sa tým, že uvedené liečivo a uvedený polymér na zvýšenie koncentrácie tvoria amorfnú disperziu a táto disperzia je v podstate homogénna.
7. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 a 5 a 6, vyznačujúca sa tým, že uvedený polymér na zvýšenie koncentrácie je vybraný zo skupiny zahrňujúcej sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, acetát-sukcinát celulózy, acetát-sukcinát metylcelulózy, acetát-sukcinát etylcelulózy, acetát-sukcinát hydroxypropylcelulózy, acetát-sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, acetátftalát-sukcinát hydroxypropylcelulózy, propionát-sukcinát celulózy, butyrátsukcinát hydroxypropylcelulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, karboxymetylcelulózu, karboxyetylcelulózu, etylkarboxymetylcelulózu, acetátftalát celulózy, acetát-ftalát metylcelulózy, acetát-ftalát etylcelulózy, acetát-ftalát hydroxypropylcelulózy, acetát-ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, propionát-ftalát celulózy, butyrát-ftalát hydroxypropylcelulózy, acetát-trimelitát celulózy, acetáttrimelitát metylcelulózy, acetát-trimelitát etylcelulózy, acetát-trimelitát hydroxypropylcelulózy, acetát-trimelitát hydroxypropylmetylcelulózy, acetáttrimelitát-sukcinát hydroxypropylcelulózy, propionát-trimelitát celulózy, butyráttrímelitát celulózy, acetát-tereftalát celulózy, acetát-izoftalát celulózy, acetátpyridindikarboxylát celulózy, kyselinu salicylovú-acetát celulózy, kyselinu
32 242/B
318 hydroxypropylsalicylovú-acetát celulózy, kyselinu etylbenzoovú-acetát celulózy, kyselinu hydroxypropyletylbenzoovú-acetát celulózy, kyselinu etylftalovú-acetát celulózy, kyselinu etylnikotínovú-acetát celulózy a kyselinu etylpikolínovú-acetát celulózy, polymetakryláty funkcionalizované karboxylovou kyselinou, polyakryláty funkcionalizované karboxylovou kyselinou, amínom funkcionalizované polyakryláty, amínom funkcionalizované polymetakryláty, proteínmi a karboxylovou kyselinou funkcionalizované škroby, acetát hydroxypropylmetycelulózy, hydroxypropylmetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, metylcelulózu, hydroxyetylmetylcelulózu, acetát hydroxyetylcelulózy a hydroxyetyletylcelulózu, vinylové polyméry a kopolyméry obsahujúce aspoň jeden substituent vybraný zo skupiny zahrňujúcej hydroxylovú skupinu, alkylacyloxylovú skupinu a cyklickú amidovú skupinu, vinylové kopolyméry aspoň jednej hydrofilnej, hydroxylovú skupinu obsahujúcej opakujúcej sa jednotky a aspoň jednej hydrofóbnej, alkylovú alebo arylovú skupinu obsahujúcej opakujúcej sa jednotky, polyvinylalkoholy, ktoré obsahujú aspoň časť opakujúcich sa jednotiek v nehydrolyzovanej forme, kopolyméry polyvinylalkoholu a polyvinylacetátu, kopolyméry polyetylénglykolu a polypropylénglykolu, polyvinylpyrolidón, kopolyméry polyetylénu a polyvinylalkoholu, polyoxyetylén-polyoxypropylénové blokové kopolyméry, neutralizované formy týchto polymérov a ich zmesi.
8. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 a 2, vyznačujúca sa tým, že uvedená kompozícia zaisťuje po podaní do prostredia použitia aspoň jeden z nasledujúcich javov:
a) veľkosť plochy pod krivkou závislosti koncentrácie od času, ktorá je aspoň 1,25-násobkom zodpovedajúcej plochy pod krivkou, ktorú poskytne porovnávacia kompozícia obsahujúca ekvivalentné množstvo samotného kryštalického liečiva, pričom uvedená plocha pod krivkou zodpovedá časovému úseku aspoň 90 minút, ktorý sa nachádza medzi časom od pridania uvedenej kompozície do uvedeného prostredia použitia do približne 270 minút po pridaní uvedenej kompozície do uvedeného prostredia použitia,
32 242/B
319
b) maximálnu koncentráciu uvedeného liečiva v uvedenom prostredí použitia, ktorá je aspoň 1,25-násobkom maximálnej koncentrácie uvedeného liečiva, ktorá sa dosiahne pri použití uvedenej porovnávacej kompozície zahrňujúcej ekvivalentné množstvo samotného kryštalického liečiva; a
c) relatívnu biologickú dostupnosť, ktorá je aspoň 1,25-násobkom vzhľadom na uvedenú porovnávaciu kompozíciu pozostávajúcu z ekvivalentného množstva samotného kryštalického liečiva.
9. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúca sa tým, že uvedené liečivo je vybrané zo skupiny zahrňujúcej [R-(R*S*)]-5-chlór-N[2-hydroxy-3-{ metoxymetylamino}-3-oxo-1 -(fenylmetyl)-propyl-l H-indol-2karboxamid; [(1S)-benzyl-(2R)-hydroxy-3-((3R,4S)-dihydroxypyrolidín-1-yl)-3oxypropyljamid kyseliny 5-chlór-1H-indol-2-karboxylovej; izopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[acetyl-(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)amino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej; etylester kyseliny [2R,4S]-4-[3,5bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro2H-chinolín-1-karboxylovej; [4(R)-karbamoyl-1(S)-3-fluórbenzyl)-2(S),7dihydroxy-7-metyIoktyl]amid kyseliny chinoxalin-2-karboxy)ovej,· izopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5-bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-etyl-6trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1-karboxylovej; 5-(2-(4-(3-benzizotiazolyl)piperazinyl)etyl-6-chlóroxindol; a indometacín.
10. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúca sa tým, že uvedené liečivo zahrňuje inhibítor CCR1 alebo inhibítor CETP.
11. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, vyznačujúca sa tým, že uvedené liečivo zahrňuje [4(R)-karbamoyl-1(S)-3-fluórbenzyl)-2(S),7dihydroxy-7-metyloktyl]amid kyseliny chínoxalín-2-karboxylovej alebo [1-benzyl4-(4,4-difluór-1-hydroxycyklohexyl)-2-hydroxy-4-hydroxykarbamoylbutyl]amid
32 242/B
320 kyseliny chinoxalín-2-karboxylovej.
12. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11, vyznačujúca sa tým, že uvedené liečivo zahrňujúce etylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro2H-chinolín-1-karboxylovej; izopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[acetyl-(3,5bistrifluórmetylbenzyl)amino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro-2H-chinolín-1karboxylovej alebo izopropylester kyseliny [2R,4S]-4-[(3,5bistrifluórmetylbenzyl)metoxykarbonylamino]-2-etyl-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro2H-chinolín-1 -karboxylovej.
13. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje:
a) zaobstaranie podkladového materiálu s merným povrchom aspoň 20 m2/gram,
b) pridanie uvedeného podkladového materiálu k rozpúšťadlu za vzniku suspenzie a miešanie uvedenej suspenzie,
c) rozpustenie liečiva s nízkou rozpustnosťou v uvedenom rozpúšťadle,
d) rýchle odstránenie rozpúšťadla z uvedenej suspenzie za vzniku rýchlo kvenčovaného adsorbátu zahrňujúceho uvedené liečivo s nízkou rozpustnosťou adsorbované na povrchu uvedeného podkladového materiálu, pričom aspoň väčšia časť uvedeného liečiva v uvedenom adsorbáte je v amorfnej forme.
14. Spôsob prípravy farmaceutickej kompozície, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje:
a) zaobstaranie podkladového materiálu s merným povrchom aspoň 20 m2/gram,
b) roztavenie liečiva s nízkou rozpustnosťou,
32 242/B
321
c) zmiešanie uvedeného liečiva s nízkou rozpustnosťou s uvedeným podkladovým materiálom za vzniku zmesi, a
d) ochladenie uvedenej zmesi tak, aby uvedené liečivo bolo adsorbované na povrchu uvedeného podkladového materiálu za vzniku adsorbátu, pričom aspoň väčšia časť uvedeného liečiva v uvedenom adsorbáte je v amorfnej forme.
15. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 a 14, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrňuje stupeň zmiešania polyméru na zvýšenie rozpustnosti s uvedeným liečivom s nízkou rozpustnosťou a uvedeným podkladovým materiálom.
SK1574-2003A 2001-06-22 2002-05-21 Farmaceutická kompozícia zahrnujúca adsorbát amorfného liečiva SK15742003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30026001P 2001-06-22 2001-06-22
PCT/IB2002/001792 WO2003000238A1 (en) 2001-06-22 2002-05-21 Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK15742003A3 true SK15742003A3 (sk) 2005-01-03

Family

ID=23158346

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1574-2003A SK15742003A3 (sk) 2001-06-22 2002-05-21 Farmaceutická kompozícia zahrnujúca adsorbát amorfného liečiva

Country Status (29)

Country Link
US (3) US20030054037A1 (sk)
EP (2) EP2275091A1 (sk)
JP (1) JP4547148B2 (sk)
KR (2) KR100768766B1 (sk)
CN (1) CN1523979A (sk)
AT (1) ATE486586T1 (sk)
AU (1) AU2002302903B2 (sk)
BG (1) BG108489A (sk)
BR (1) BR0210519A (sk)
CA (1) CA2448825C (sk)
CR (1) CR7167A (sk)
CZ (1) CZ20033456A3 (sk)
DE (1) DE60238193D1 (sk)
EA (1) EA006777B1 (sk)
EC (1) ECSP034895A (sk)
EE (1) EE200400034A (sk)
HU (1) HUP0400281A3 (sk)
IL (1) IL158771A0 (sk)
IS (1) IS7018A (sk)
MA (1) MA27038A1 (sk)
MX (1) MXPA03010165A (sk)
NO (1) NO20035498D0 (sk)
NZ (1) NZ529490A (sk)
OA (1) OA12625A (sk)
PL (1) PL367674A1 (sk)
SK (1) SK15742003A3 (sk)
TN (1) TNSN03138A1 (sk)
WO (1) WO2003000238A1 (sk)
ZA (1) ZA200308735B (sk)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE395044T1 (de) 2002-02-01 2008-05-15 Pfizer Prod Inc Pharmazeutische zusammensetzungen amorpher dispersionen von wirkstoffen und lipophiler mikrophasenbildender materialien
JP2005522424A (ja) * 2002-02-01 2005-07-28 ファイザー・プロダクツ・インク コレステリルエステル転移タンパク質インヒビターの制御放出性薬剤投与形態
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
US7838029B1 (en) 2003-07-31 2010-11-23 Watson Laboratories, Inc. Mirtazapine solid dosage forms
MXPA06001417A (es) * 2003-08-04 2006-05-15 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de adsorbatos de farmacos amorfos y materiales que forman microfases lipofilas.
US7390503B1 (en) 2003-08-22 2008-06-24 Barr Laboratories, Inc. Ondansetron orally disintegrating tablets
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
WO2005023225A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 Ranbaxy Laboratories Limited Cilostazol adsorbate
EP1614412A1 (de) * 2003-11-18 2006-01-11 Helm AG Verfahren zur Herstellung von freifliessenden, pulverförmigen Atorvastatin-Adsorbaten
DE502004001894D1 (de) * 2004-02-06 2006-12-14 Helm Ag Pharmazeutische Zubereitungen mit amorphem Tibolon
MY142989A (en) * 2004-03-10 2011-02-14 Bayer Schering Pharma Ag Stabilised supersaturated solids of lipophilic drugs
AU2005278894A1 (en) 2004-08-31 2006-03-09 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical dosage forms comprising a low-solubility drug and a polymer
GB2419094A (en) * 2004-10-12 2006-04-19 Sandoz Ag Pharmaceutical composition of unpleasnt tasing active substances
DE102004055229A1 (de) * 2004-11-17 2006-05-18 Heidelberger Druckmaschinen Ag Zustandsabhängige Absicherung von Maschinen
US7700774B2 (en) * 2004-12-20 2010-04-20 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds and their pharmaceutical compositions
ES2644450T3 (es) * 2004-12-31 2017-11-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Nuevos derivados de bencilamina como inhibidores de CETP
US8604055B2 (en) * 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
US20090005384A1 (en) * 2005-01-25 2009-01-01 Kowa Co., Ltd Method for Producing Adsorptive Porous Body
US9265731B2 (en) 2005-01-28 2016-02-23 Bend Research, Inc. Drying of drug-containing particles
WO2006082518A1 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions with enhanced performance
WO2006085217A2 (en) * 2005-02-08 2006-08-17 Pfizer Products Inc. Solid adsorbates of hydrophobic drugs
EP1767194A1 (de) * 2005-06-09 2007-03-28 Helm AG Verfahren zur Herstellung von Adsorbaten des Drospirenons
WO2008122048A2 (en) 2007-04-02 2008-10-09 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Removal of contrast agents from blood
BRPI0807939A2 (pt) * 2007-04-03 2014-07-01 Reddys Lab Ltd Dr Formas sólidas de pemetrexed
EP1987816A1 (de) * 2007-04-30 2008-11-05 Ratiopharm GmbH Adsorbate eines Rasagilinsalzes mit einem wasserlöslichen Hilfsstoff
EP2187968A4 (en) 2007-08-21 2013-02-20 Univ Texas THERMOKINETIC MIXING FOR PHARMACEUTICAL APPLICATIONS
EP2072042A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-24 Lek Pharmaceuticals D.D. Active pharmaceutical ingredient on solid support, amorphous and with improved solubility
ES2635767T3 (es) 2008-03-11 2017-10-04 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Dispersión sólida, composiciones farmacéuticas que contienen la misma, y procedimientos de producción de ambas
EP2279740A4 (en) * 2008-05-30 2011-12-14 Eisai R&D Man Co Ltd TRANSDERMAL PREPARATION
US8647666B2 (en) * 2008-10-02 2014-02-11 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Administration of an adsorbent polymer for treatment of systemic inflammation
WO2010050897A1 (en) * 2008-10-28 2010-05-06 Agency For Science, Technology And Research Mesoporous material excipients for poorly aqueous soluble ingredients
KR101004205B1 (ko) 2008-12-17 2010-12-24 동아제약주식회사 유데나필 함유 서방성 제제를 제조하기 위한 제어방출 조성물
JPWO2010092925A1 (ja) * 2009-02-12 2012-08-16 あすか製薬株式会社 固体分散体とその医薬組成物、並びにそれらの製造方法
WO2010102066A1 (en) * 2009-03-05 2010-09-10 Bend Research, Inc. Dextran polymer powder for inhalation administration of pharmaceuticals
EP2411137B1 (en) 2009-03-27 2016-09-07 Bend Research, Inc. Spray-drying process
EP2238979A1 (en) * 2009-04-06 2010-10-13 LEK Pharmaceuticals d.d. Active pharmaceutical ingredient adsorbed on solid support
BRPI1010739A2 (pt) 2009-06-16 2016-03-15 Bristol Myers Squibb Co formas de dosagens de apixaban.
EP2366378A1 (en) 2010-03-01 2011-09-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Sustained-release donepezil formulations
US20130203602A1 (en) * 2010-03-11 2013-08-08 Danmarks Tekniske Universitet Supported biologically active compounds
US20130108701A1 (en) 2010-05-25 2013-05-02 Krishna Murthy Bhavanasi Solid Dosage Forms of Antipsychotics
WO2012031133A2 (en) 2010-09-03 2012-03-08 Bench Research, Inc. Spray-drying apparatus and methods of using the same
US8815294B2 (en) 2010-09-03 2014-08-26 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of dextran polymer derivatives and a carrier material
WO2012031129A2 (en) 2010-09-03 2012-03-08 Bend Research, Inc. Spray-drying apparatus and methods of using the same
WO2012040502A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Bend Research, Inc. High-temperature spray drying process and apparatus
TWI590821B (zh) * 2011-01-18 2017-07-11 輝瑞有限公司 固體分子分散液
US9060938B2 (en) 2011-05-10 2015-06-23 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of active agents and cationic dextran polymer derivatives
CA2844827A1 (en) * 2011-08-16 2013-02-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Use of inorganic matrix and organic polymer combinations for preparing stable amorphous dispersions
US9199967B2 (en) 2011-08-18 2015-12-01 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (CETP) inhibitors
CA2850022C (en) 2011-09-27 2018-05-01 Dr. Reddy's Laboratories, Ltd. 5 - benzylaminomethyl - 6 - aminopyrazolo [3,4-b] pyridine derivatives as cholesteryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors useful for the treatment of atherosclerosis
CA2940984A1 (en) * 2014-02-05 2015-08-13 Lek Pharmaceuticals D.D. Solid pharmaceutical compositions of androgen receptor antagonists
WO2016067132A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Bend Research Inc. Process for forming active domains dispersed in a matrix
WO2016204058A1 (ja) * 2015-06-15 2016-12-22 住友化学株式会社 有機ｅｌ素子の製造方法
CN113476408A (zh) * 2021-07-23 2021-10-08 兆科药业（广州）有限公司 一种苯丁酸甘油酯颗粒剂及其制备方法与应用

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1146866A (en) * 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
FR2525108B1 (fr) * 1982-04-19 1989-05-12 Elan Corp Ltd Medicaments a haut degre de solubilite et procede pour leur obtention
JPS5942313A (ja) * 1982-09-01 1984-03-08 Teijin Ltd ポリビニルポリピロリドンを用いた製剤
DE3485000D1 (de) 1983-06-28 1991-10-10 Takeda Chemical Industries Ltd Gemahlene mischung.
US4581232A (en) 1983-07-20 1986-04-08 Warner-Lambert Company Magnesium trisilicate suitable for preparation of medicament adsorbates
IE63321B1 (en) 1986-02-03 1995-04-05 Elan Corp Plc Drug delivery system
US4717565A (en) 1986-03-27 1988-01-05 Warner-Lambert Company Process for the preparation of medicament adsorbates
US4716033A (en) 1986-03-27 1987-12-29 Warner-Lambert Company Medicament adsorbates with surfactant and their preparation
US4711774A (en) 1986-03-27 1987-12-08 Warner-Lambert Company Medicament adsorbates with complex magnesium aluminum silicate and their preparation
US5015479A (en) 1987-02-02 1991-05-14 Seamus Mulligan Sustained release capsule or tablet formulation comprising a pharmaceutically acceptable dihydropyridine
US4835186A (en) 1987-06-15 1989-05-30 American Home Products Corporation Spray dried ibuprofen
IT1216570B (it) 1988-04-08 1990-03-08 Vectorpharma Int Composizione farmaceutiche a rilascio controllato e procedimento per la loro preparazione.
IT1227626B (it) 1988-11-28 1991-04-23 Vectorpharma Int Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione
IE60458B1 (en) 1989-10-26 1994-07-13 Elan Corp Plc Enhanced bioavailability adsorbates
US5300302A (en) 1990-10-04 1994-04-05 Nestec S.A. Pharmaceutical composition in gel form in a dispensing package
US5559158A (en) 1993-10-01 1996-09-24 Abbott Laboratories Pharmaceutical composition
US5626878A (en) * 1995-01-10 1997-05-06 Warner Lambert Company Reduction of electrostatic forces between magnesium trisilicate adsorbates
SI9500059A (sl) 1995-02-23 1996-08-31 Lek Tovarna Farmacevtskih Postopek za pripravo trdnih površinskih disperzij amorfnih, v vodnih medijih slabo topnih učinkovin in njihova uporaba
CA2218173A1 (en) 1995-04-14 1996-10-17 The Administrators Of The Tulane Educational Fund Analogs of growth hormone-releasing factor
AU6378796A (en) * 1995-06-06 1996-12-24 Warner-Lambert Company Ranitidine salts on magnesium trisilicate as an adsorbate
DE19532061A1 (de) * 1995-08-31 1997-03-06 Bayer Ag N-Sulfonyliminodithioverbindungen
DE19610932A1 (de) 1996-03-20 1997-09-25 Bayer Ag 2-Aryl-substituierte Pyridine
US6207671B1 (en) 1996-07-08 2001-03-27 Bayer Aktiengesellschaft Cycloalkano-pyridines
HRP970330B1 (en) 1996-07-08 2004-06-30 Bayer Ag Cycloalkano pyridines
DE19627419A1 (de) 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Cycloalkano-pyridine
DE19627430A1 (de) 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Bicyclisch kondensierte Pyridine
DE19627431A1 (de) 1996-07-08 1998-01-15 Bayer Ag Heterocyclisch kondensierte Pyridine
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
DE19704244A1 (de) 1997-02-05 1998-08-06 Bayer Ag 5-Hydroxy-alkyl substituierte Phenyle
DE19704243A1 (de) 1997-02-05 1998-08-06 Bayer Ag Neue 2-Amino-substituierte Pyridine
JP2894445B2 (ja) 1997-02-12 1999-05-24 日本たばこ産業株式会社 Ｃｅｔｐ活性阻害剤として有効な化合物
HUP0001319A3 (en) 1997-02-26 2002-01-28 Pfizer Heteroaryl carboxylic amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE19709125A1 (de) 1997-03-06 1998-09-10 Bayer Ag Substituierte Chinoline
PT901786E (pt) * 1997-08-11 2007-08-07 Pfizer Prod Inc Disperções farmacêuticas sólidas com biodisponibilidade melhorada
WO1999014204A1 (en) 1997-09-16 1999-03-25 G.D. Searle & Co. Substituted 1,2,4-triazoles useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
DE19832159A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Bayer Ag Substituierte Tetrahydro-naphthaline
MA24643A1 (fr) 1997-09-18 1999-04-01 Bayer Ag Tetrahydro-naphtalenes substitues et composes analogues
DE19741051A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Bayer Ag Hetero-Tetrahydrochinoline
DE19741399A1 (de) 1997-09-19 1999-03-25 Bayer Ag Tetrahydrochinoline
DE19741400A1 (de) 1997-09-19 1999-03-25 Bayer Ag Benzyl-biphenyle
EP1037534A4 (en) * 1997-09-29 2005-04-06 China Innovation Ct For Life S FAGOPYRUM CYMOSUM (TREV.) MEISN COMPOSITION, PROCESS FOR PREPARING AND ANALYZING THE SAME AND USES THEREOF
WO1999040061A2 (en) 1998-02-05 1999-08-12 Pfizer Products Inc. Novel dihydroxyhexanoic acid derivatives
WO1999041237A1 (en) 1998-02-13 1999-08-19 G.D. Searle & Co. Substituted pyridines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
JPH11246404A (ja) 1998-03-04 1999-09-14 Taiho Yakuhin Kogyo Kk 吸収を改善した医薬組成物
US20010025046A1 (en) 1999-06-24 2001-09-27 Rong(Ron) Liu Self-emulsifying systems containing anticancer medicament
ATE462417T1 (de) * 1998-08-13 2010-04-15 Cima Labs Inc Microemulsionen als feste dosisformen zur oralen verabreichung
US6376481B2 (en) 1998-09-02 2002-04-23 Mcneil-Ppc, Inc. Sterol esters in tableted solid dosage forms
US6197786B1 (en) 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
GT199900147A (es) 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US6140342A (en) 1998-09-17 2000-10-31 Pfizer Inc. Oxy substituted 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US6147089A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. Annulated 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
US6147090A (en) 1998-09-17 2000-11-14 Pfizer Inc. 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines
CA2345108A1 (en) 1998-09-25 2000-04-06 Monsanto Company Substituted n-aliphatic-n-aromatic tertiary-heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
JP3924124B2 (ja) 1998-09-25 2007-06-06 ファルマシア・コーポレーション コレステロールエステル輸送タンパク質活性阻害に有効な置換された多環アリールおよびヘテロアリール第三級ヘテロアルキルアミン
ES2310164T3 (es) * 1999-02-10 2009-01-01 Pfizer Products Inc. Dispositivo de liberacion controlada por la matriz.
CA2366617A1 (en) * 1999-03-19 2000-09-28 Indu Bhushan Process for the preparation of a bioavailable oral dosage form of cefuroxime axetil
KR100342943B1 (ko) 1999-08-04 2002-07-02 민경윤 비결정질 세푸록심 악세틸 고형분산체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 경구투여용 조성물
GT200100039A (es) * 2000-03-16 2001-12-31 Pfizer Inhibidor de la glucogeno fosforilasa.
PE20011184A1 (es) * 2000-03-16 2001-11-15 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la glucogeno-fosforilasa
US7115279B2 (en) * 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
US6602523B1 (en) 2000-08-17 2003-08-05 Technology Holding, Llc. Composite material and process for increasing bioavailability and activity of a beneficial agent
US6596262B2 (en) * 2001-02-15 2003-07-22 Aeropharm Technology Incorporated Modulated release particles for aerosol delivery

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002302903B2 (en) 2007-05-17
CN1523979A (zh) 2004-08-25
NO20035498D0 (no) 2003-12-10
EA200301279A1 (ru) 2004-06-24
PL367674A1 (en) 2005-03-07
CA2448825A1 (en) 2003-01-03
ATE486586T1 (de) 2010-11-15
KR20060113801A (ko) 2006-11-02
KR20040023632A (ko) 2004-03-18
AU2002302903B9 (en) 2003-01-08
DE60238193D1 (de) 2010-12-16
JP4547148B2 (ja) 2010-09-22
HUP0400281A3 (en) 2009-11-30
CR7167A (es) 2004-02-23
KR100768766B1 (ko) 2007-10-19
US20030054037A1 (en) 2003-03-20
BG108489A (bg) 2004-07-30
EP2275091A1 (en) 2011-01-19
US8389006B2 (en) 2013-03-05
EE200400034A (et) 2004-06-15
JP2005501820A (ja) 2005-01-20
OA12625A (en) 2006-06-12
EA006777B1 (ru) 2006-04-28
IL158771A0 (en) 2004-05-12
US8703199B2 (en) 2014-04-22
US20080292707A1 (en) 2008-11-27
WO2003000238A1 (en) 2003-01-03
MXPA03010165A (es) 2004-03-10
EP1404302B1 (en) 2010-11-03
KR100759635B1 (ko) 2007-09-17
BR0210519A (pt) 2004-06-22
ZA200308735B (en) 2004-09-15
EP1404302A1 (en) 2004-04-07
CZ20033456A3 (en) 2004-07-14
HUP0400281A2 (hu) 2004-08-30
NZ529490A (en) 2005-08-26
ECSP034895A (es) 2004-01-28
IS7018A (is) 2003-11-10
MA27038A1 (fr) 2004-12-20
TNSN03138A1 (en) 2005-12-23
US20070148236A1 (en) 2007-06-28
CA2448825C (en) 2009-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK15742003A3 (sk) Farmaceutická kompozícia zahrnujúca adsorbát amorfného liečiva
CA2448864C (en) Pharmaceutical compositions containing a solid dispersion of a poorly-soluble drug in a matrix and a solubility-enhancing polymer
SK15732003A3 (sk) Farmaceutické kompozície zahrnujúce liečivá s nízkou rozpustnosťou a/alebo liečivá citlivé na kyselinu a neutralizované kyslé polyméry
AU2002302903A1 (en) Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug
JP2004534812A (ja) 薬物および中性ポリマーの分散物の医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application