Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

SK115899A3 - N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors - Google Patents

N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
SK115899A3
SK115899A3 SK1158-99A SK115899A SK115899A3 SK 115899 A3 SK115899 A3 SK 115899A3 SK 115899 A SK115899 A SK 115899A SK 115899 A3 SK115899 A3 SK 115899A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
benzenesulfonyl
methoxy
optionally substituted
acid hydroxyamide
methyl
Prior art date
Application number
SK1158-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Aranapakam Mudumbai Venkatesan
George Theodore Grosu
Jamie Marie Davis
Baihua Hu
Mathew James O'dell
Derek Cecil Cole
Jannie Lea Baker
Marcy Pamela Jacobson
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of SK115899A3 publication Critical patent/SK115899A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Tento vynález sa týka A/-hydroxy-2-(alkyl, aryl, alebo heteroaryl sulfanyl, sulfinyl alebo sulfonyl)-3-substituovaných alkyl, aryl alebo heteroarylamidov, farmaceutického prostriedku s ich obsahom a ich použitia na liečenie inhibovaním patologických zmien sprostredkovaných matricovými metaloproteinázami u cicavcov.
Doterajší stav techniky
Matricové metaloproteinázy (MMP) sú skupina enzýmov, ktoré boli priradené k patologickej deštrukcii spojivového tkaniva a bazálnych membrán. Tieto zinok obsahujúce endopeptidázy pozostávajú z viacerých podskupín enzýmov vrátane kolagenáz, stromelyzínov a želatináz. Zistilo sa, že z týchto tried sú želatinázy MMP najtesnejšie spojené s rastom a šírením tumorov. Je známe, že hladina expresie želatináz je pri zhubných nádoroch zvýšená a že želatináza môže degradovať bazálnu membránu, čo vedie k metastázam nádoru. Nedávno sa tiež ukázalo, že angiogenéza vyžadovaná pre rast tuhých nádorov, má pri ich patológii želatinázovú zložku. Ďalej existuje dôkaz, ktorý potvrdzuje, že želatináza je zahrnutá pri trhlinách plaku spojených s aterosklerózou. Ďalšie stavy sprostredkované pomocou MMP sú restenóza, MMP sprostredkované osteopénie, zápalové choroby centrálneho nervového systému, starnutie pokožky, rast tumoru, osteoartritída, reumatoidná artritída, septická artritída, zvredovatenie rohovky, abnormálne hojenie rán, choroba kostí, proteínúria, aneuryzmálna choroba aorty, degeneratívna strata chrupiek nasledujúca traumatické poranenie kĺbov, demyelinizačná choroba nervového systému, cirhóza pečene, glomerulárna choroba obličiek, predčasné pretrhnutie plodových membrán, zápalová choroba
vnútorností, choroba ozubnice, s vekom spojená makulárna degenerácia, diabetická retinopatia, proliferativna vitreoretinopatia, retinopatia z nedonosenosti, očné zápaly, keratokónus, Sjogrenov syndróm, krátkozrakosť, očné tumory, očná angiogenéza/neovaskularizácia a odvrhnutie rohovkového štepu. Pozri posledné prehľady: (1) Recent Advances in Matrix Metaloproteinase Inhibitor Research, R. P. Beckett, A. H. Davidson, A. H. Drummond, P. Huxley a M. Whittaker, Research Focus, Vol.1, 16-26, (1996), (2) Curr. Opin. Ther. Patents (1994) 4(1): 7 - 16, (3) Curr. Medicinal Chem. (1995) 2: 743 - 762, (4) Exp. Opin. Ther. Patents (1995) 5(2) 1087 -110, (5) Exp. Opin. Ther. Patents (1995) 5(12):1287 -1196.
TNF-α konvertujúci enzým (TACE) katalyzuje tvorbu TNF-α z prekurzorového proteínu TNF-α viazaného na membránu. TNF-α je pro-zápalový cytokín, ktorý sa teraz považuje za látku, ktorá má úlohu pri reumatickej artritíde, septickom šoku, odvrhnutí štepu, kachexii, anorexii, zápaloch, kongestívnom zlyhaní srdca, zápalovej chorobe centrálneho nervového systému, zápalovej chorobe vnútorností, inzulínovej rezistencii a HIV infekcii, okrem jej dobre dokumentovaných antinádorových vlastností. Napríklad výskum s anti-TNF-α protilátkami a transgénovými zvieratami demonštroval, že blokovanie tvorby TNF-α inhibuje vývoj artritídy. Toto pozorovanie bolo nedávno rozšírené aj na ľudí.
Očakáva sa, že inhibítory MMP a TACE s malou molekulou preto majú schopnosť liečiť rôzne chorobné stavy. Doteraz boli identifikované a opísané v literatúre rôzne MMP a TACE inhibítory, veľká väčšina týchto molekúl sú peptidické a peptidom podobné látky, preto by sa očakávalo, že majú problémy biodostupnosti a farmakokinetiky bežné pre takéto látky, ktoré by obmedzili ich klinickú účinnosť. Nízka molekulová hmotnosť, silné dlhé pôsobenie, orálna biodostupnosť inhibítorov MMP a/alebo TACE sú preto vysoko žiadúce pre potenciálne chronické liečenie vyššie zmienených chorobných stavov.
Nedávno sa zjavili dva odkazy ((U.S. 5,455,258 a Európska patentová prihláška 606,046), ktoré opisujú arylsulfonamido-substituované kyseliny hydroxámové. Tieto dokumenty pokrývajú látky predstavované pomocou CGS 27023A. Tieto látky sú jediné doteraz opísané nepeptidové matricové
-3metaloproteinázové inhibítory.
COS 27023A
Salali a spol., Liebigs Ann. Chem. 195, (1973) opisuje niektoré arylsubstituované tio- a aryl-substituované sulfonyl- deriváty kyseliny acetohydroxámovej so všeobecným vzorcom 1. Tieto látky sa pripravili na štúdium Mannichovej reakcie. Následne sa testovali vzhľadom na svoju fungicídnu aktivitu.
ω
Niektoré sulfónkarboxylové kyseliny sú opísané v U.S. patente 4,933,367, Ukázalo sa, že tieto látky vykazujú hypoglykemickú aktivitu.
-4Podstata vynálezu
Tento vynález sa týka nových nízkomolekulových nepeptidových inhibítorov matricových metaloproteináz (MMP) a TNF-α konvertujúceho enzýmu (TACE) na liečenie artritídy, nádorových metastáz, zvredovatenia tkaniva, abnormálneho liečenia rán, choroby ozubnice, choroby kosti, diabetu (inzulínovej rezistencie) a HIV infekcie.
Podstatou vynálezu je skupina látok všeobecného vzorca I
(I)
kde
R1 je alkyl z 1 až 18 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
alkenyl z 3 až 18 uhlíkových atómov, ktorý má 1 až 3 dvojité väzby, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
alkinyl z 3 až 18 uhlíkových atómov, ktorý má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
aryl z 6 až 10 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
cykloalkyl z 3 až 8 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
nasýtený alebo nenasýtený monocyklický alebo bicyklický heterocyklus obsahujúci jeden heteroatóm vybraný z O, S alebo NR7, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
alebo heteroaryl-(CH2)0.e-, kde heteroarylová skupina je 5 až 10 členná monocyklická alebo bicyklická skupina s jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými nezávisle z O, S, a N a môže byť voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
A je -S-, -SO- alebo SO2-;
R2 a R3 sú nezávisle vybrané z H;
alkyl z 1 až 18 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
alkenyl z 3 až 18 uhlíkových atómov, ktorý má 1 až 3 dvojité väzby, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
alkinyl z 3 až 18 uhlíkových atómov, ktorý má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
arylalkyl z 7 až 16 uhlíkových atómov, kde aryl je voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
bifenylalkyl z 13 až 18 uhlíkových atómov, kde bifenyl je voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
arylalkenyl z 8 až 16 uhlíkových atómov, kde aryl je voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
cykloalkylalkyl alebo bicykloalkylalkyl zo 4 až 12 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
nasýtený alebo nenasýtený 5 až 10 členný monocyklický alebo bicyklický heterocyklus obsahujúci jeden heteroatóm vybraný z O, S alebo NR7, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
R8R9N-C1-C6-alkoxyaryl-C1-C6 -alkyl, kde R8 a R9 sú nezávisle vybrané z Cr C6 alkylov alebo R8 a R9 spolu s vloženým dusíkom tvorí a 5 až 7 členný nasýtený heterocyklický kruh voliteľne obsahujúci kyslíkový atóm, kde arylovou skupinou je fenyl alebo naftyl;
alebo heteroaryl-(CH2)0.6-, kde heteroarylová skupina je 5 až 10 členná monocyklická alebo bicyklická s jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými nezávisle z O, S, a N a môže byť voliteľne substituovaná s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
R4 je vodík, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
alkenyl z 3 až 18 uhlíkových atómov, ktorý má 1 až 3 dvojité väzby,
voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5; alkinyl z 3 až 18 uhlíkových atómov, ktorý má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
fenyl alebo naftyl voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
C3 až C8 cykloalkyl alebo bicykloalkyI voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
nasýtený alebo nenasýtený 5 až 10 členný monocyklický alebo bicyklický heterocyklus obsahujúci jeden heteroatóm vybraný z O, S alebo NR7, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
R5je H, Cy-Cn aroyl, C2-C6 alkanoyl, F, Cl, Br, I, CN, CHO, C, až C12 alkyl, C2 až C12 alkenyl, C2-C12 alkinyl, Ο,-Ce alkoxyl, aryloxyl, heteroaryloxyl, C3-C6 alkenyloxyl, C3-C6 alkinyloxyl, C^-Cg alkoxyaryl, Ο,-Οθ alkoxyheteroaryl, CrC6 alkylaminoalkoxyl, CrC2 alkyléndioxyl, aryloxy-C^Cg alkylamín, CrC12 perfluóralkyl, SÍO^-Cj-Cg alkyl alebo S(O)n-CrC6 aryl, kde n je 0, 1 alebo 2; OCOOalkyl, OCOOaryl, OCONR6, COOH, COO-C1-C6alkyl, COOaryl, CONR6R®, CONHOH, NR6R6, SO2NR6R6, NReSO2aryl, NR6CONReR6, NHSO2CF3, SO2NHheteroaryl, SO2NHCOaryl, CONHSO2-CrCealkyl, CONHSO2aryl, SO2NHCOaryl, CONHSO2-CrC6alkyl, CONHSO2aryl, NH2, OH, aryl, heteroaryl, C3 až C8 cykloalkyl; nasýtený alebo nenasýtený 5 až 10 členný monocyklický alebo bicyklický heterocyklus obsahujúci jeden heteroatóm vybraný z O, S alebo NR7; kde aryl je fenyl alebo naftyl voliteľne substituovaný s 1 alebo 2 skupinami vybranými z halogénu, kyanoskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, CrC6 alkylu, CrC6 alkoxylu, alebo hydroxylu a heteroaryl je 5 až 7 členná heteroarylová skupina a obsahuje heteroatóm vybraný z O, S alebo NR7;
R6je H, C1 až C18 alkyl voliteľne substituovaný s OH; C3 až C6 alkenyl, C3 až C6 alkinyl, C1 až C6 perfluóralkyl, S(O)n-CrC8 alkyl alebo aryl kde n je 0, alebo 2; alebo CO-heteroaryl, kde heteroaryl je 5 až 10 členná monocyklická alebo bicyklická heteroarylová skupina, ktorá má 1 až 3 heteroatómy vybrané nezávisle z O, S alebo N-CrC6 alkylu a aryl je fenyl alebo naftyl, voliteľne substituovaný s 1 alebo 2 skupinami vybranými z halogénu, kyanoskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, ΟΓΟβ alkylu, C^Cgalkoxylu, alebo hydroxylu;
a R7 je R6 alebo tvorí väzbu;
a ich farmaceutický prijateľné soli,
Výhodnejším uskutočnením tohto vynálezu je skupina látok všeobecného vzorca (la)
(la)
kde
R1 je alkyl z 1 až 18 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
alkenyl z 3 až 18 uhlíkových atómov, ktorý má 1 až 3 dvojité väzby, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
alkinyl z 3 až 18 uhlíkových atómov, ktorý má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
aryl z 6 až 10 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou až dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
cykloalkyl z 3 až 8 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou až dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
nasýtený alebo nenasýtený monocyklický alebo bicyklický heterocyklus z 5 až 10 členov obsahujúci jeden heteroatóm vybraný z O, S alebo NR7, voliteľne substituovaný s jednou až dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
alebo heteroaryl-(CH2)1^, kde heteroarylová skupina je 5 až 6 členná s jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými nezávisle z O, S, a N a môže byť voliteľne substituovaná s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5; A je -S-, -SO- alebo SO2-;
R2 a R3 sú nezávisle vybrané z H;
alkyl z 1 až 18 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
alkenyl z 3 až 18 uhlíkových atómov, ktorý má 1 až 3 dvojité väzby, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
alkinyl z 3 až 18 uhlíkových atómov, ktorý má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
arylalkyl z 7 až 16 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z Rs bifenylalkyl z 13 až 18 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
arylalkenyl z 8 až 16 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
cykloalkylalkyl alebo bicykloalkylalkyl zo 4 až 12 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
nasýtený alebo nenasýtený monocyklický alebo bicyklický heterocyklus obsahujúci jeden heteroatóm vybraný z O, S alebo NR7, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
R8R9N-C1-C6-alkoxyaryl-C1-C6-alkyl, kde R8 a R9 sú nezávisle vybrané z C,C6 alkylu alebo R8 a R9 spolu s vloženým dusíkom tvorí 5 až 7 členný nasýtený heterocyklický kruh voliteľne obsahujúci kyslíkový atóm, kde arylová skupina je fenyl alebo naftyI;
alebo heteroaryl-(CH2)0.6-, kde heteroarylová skupina je 5 až 10 členná monocyklická alebo bicyklická s jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými nezávisle z O, S, a N a môže byť voliteľne substituovaná s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
R4je vodík, alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
R5je H, CyCn aroyl, C2-C6alkanoyl, F, Cl, Br, I, CN, CHO, C! ažCe alkyl, C, až C6 alkoxyl, C1 až C6 alkylamino-C, až C6 alkoxyl, aryloxyl, heteroaryloxyl, C3 až C6 alkenyloxyl, C3 až C6 alkinyloxyl, Ο,-Οβ alkoxyaryl, C^Cg alkoxyheteroaryl, aryloxy-C, až C6 alkylaminoskupina, C1-C2-alkyléndioxyl, C^Cg perfluóralkyl, S(O)n-C1 až C6 alkyl, S(O)naryl, kde n je 0, 1 alebo 2; OCONR6, COOH, COO-C, až C6 alkyl, COOaryl, CONR6R6, CONHOH, NR6R6, SO2NR6R6, NR6SO2aryl, NR6CONR6,
-9NHSO2CF3, NH2i OH, aryl, heteroaryl, C3 až C8 cykloalkyl, nasýtený alebo nenasýtený 5 až 10 členný monocyklický alebo bicyklický heterocyklus obsahujúci jeden heteroatóm vybraný z O, S alebo NR7; kde aryl je fenyl alebo naftyl a heteroaryl je 5 až 7 členný heterocyklus, ktorý má heteroatóm vybraný z O, S, alebo NR7;
R6je H, C, až C6 alkyl voliteľne substituovaný s OH; C3 až C6 alkenyl; C3 až C6 alkinyl; C, až C6 perfluóralkyl; S(O)nC1 až C6 alkyl alebo aryl, alebo CO-heteroaryl, kde heteroaryl je 5 až 10 členná monocyklická alebo bicyklická heteroarylová skupina, ktorá má 1 až 3 heteroatómy vybrané nezávisle z O, S alebo Ν-Ο,-Οβ alkylu a aryl je fenyl alebo naftyl, voliteľne substituovaný s 1 alebo 2 skupinami vybranými z halogénu, kyanoskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, ΟΓΟ6 alkylu, C,C6alkoxylu, alebo hydroxylu a R7 je R6 alebo tvorí väzbu, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Najvýhodnejšou skupinou látok sú látky vzorca (Ib)
(Ib) v ktorom
R1 je fenyl, naftyl, alkyl z 1 až 18 uhlíkových atómov, heteroaryl ako napríklad pyridyl, tienyl, imidazolyl alebo furanyl voliteľne substituovaný s ΟΓΟ6 alkylom, CrC6 alkoxylom, C6-C10aryloxylom alebo heteroaryloxylom, C3-C6 alkenyloxyl, C3-C6 alkinyloxyl, CrC6 alkoxyaryl, ΟΓΟ6 alkoxyheteroaryl, halogén, 8(0),,-0,-06 alkyl, kde n je O, 1 alebo 2; tienyl alebo furanyl voliteľne substituovaný s C,-C6 alkylom; kde arylom je fenyl alebo naftyl a heteroaryl je 5 až 7 členná heteroaromatická skupina, ktorá má heteroatóm vybraný z O, S, alebo NR7;
A je -S-, -SO alebo -S02-;
R2je alkyl z 1 až 12 uhlíkových atómov, alkenyl z 3 až 12 uhlíkových atómov, ktorý má 1 až 3 dvojité väzby, alkinyl z 3 až 12 uhlíkových atómov, ktorý má 1 až 3
trojité väzby alebo pyridylalkyl, v ktorom alkylová skupina má 1 až 6 uhlíkových atómov;
R3je alkyl z 1 až 12 uhlíkových atómov; alkenyl z 3 až 10 uhlíkových atómov; alkadienyl zo 4 až 14 uhlíkových atómov; alkinyl z 3 až 10 uhlíkových atómov; arylalkyl z 7 až 12 uhlíkových atómov; bifenylalkyl z 13 až 18 uhlíkových atómov; cykloalkylalkyl, kde cykloalkylová skupina má 4 až 7 uhlíkových atómov a alkylová skupina má 1 až 6 uhlíkových atómov; piperidinyl-C1-C6alkoxyaryl-C1-C6alkyl, fenoxy-C^Cg alkyl, diíC^Cejalkylamino-CľCg alkoxyaryl-C^Ce alkyl, morfolinyl-C^Ce alkoxyaryl-CľCe alkyl, alebo azepanyl-CľCe alkoxyaryl-CrCe alkyl, alebo -CrC6 alkylamino-CrCg alkoxyaryl-C^Ce alkyl; arylalkenyl z 8 až 16 uhlíkových atómov; pyridinyl-C^Cg alkyl alebo chinolinyl-CpCe alkyl; a R4je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov;
a ich farmaceutický prijateľné soli.
Pojmy alkyl, aryl, heterocyklus a heteroaryl definované vyššie sú ďalej definované v tomto dokumente. Pojem alkyl znamená uhľovodíkovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom, a ak nie je definované odlišne vyššie, zodpovedá nižšej alkylovej skupine, ktorá má od 1 do 6 uhlíkov ako napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, terciárny butyl, pentyl, neopentyl, alebo hexyl. Pojem aryl zodpovedá aromatickému uhľovodíku, ktorý má 6 až 10 uhlíkových atómov, ak to nie je definované odlišne vyššie, a zodpovedá fenylovým alebo naftylovým skupinám. Pojem heterocyklus znamená nasýtený alebo nenasýtený, ale nie aromatický monocyklický alebo bicyklický kruhový systém, ktorý má, ak to nie je definované inak vyššie, 5 až 10 atómov, z ktorých jeden až tri atómy sú heteroatómy vybrané z O, S, a N. Príklady heterocyklov sú pyrolidin, piperidín, piperazín, morfolin, tetrahydrofurán, dihydropyrán, tiazolidín, oxazolidín, dekahydrochinolín, dekahydroizochinolín, oxatiazolidín a podobne. Pojem heteroaryl označuje aromatický heterocyklus, ktorý má 5 až 10 členov s 1 až 3 heteroatómami vybranými z O, S, alebo N, ak to nie je inak definované, a je predstavovaný pomocou heterocyklov pyridín, furán, tiofén, indol, indazol, chinolín, izochinolín, benzofurán, benzotiofén a podobne.
Najvýhodnejšie látky inhibujúce matricové metaloproteinázy a TACE podľa
tohto vynálezu sú:
hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2,5-dimetyl-hex-4-énovej,
3-(bifenyl-4-yl)-/V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónamid, A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidín-1-yl-etoxy)-fenyl]propiónamid, /V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-morfolín-1-yl-eto-xy)fenylJpropiónamid, hydroxyamid kyseliny 2-[4-(2-azepan-1 -yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)propiónovej,
A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(N,N-dietylamino-etoxy)fenyl]propiónamid,
A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-piperidín-1-yl-etoxy)fenyl]propiónamid, /V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-morfolín-1-yl-etoxy)fenyl]propiónamid,
A/-hydroxy-2-(4-etoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(N,N-dietylaminoetoxy)fenylJpropiónamid,
A/-hydroxy-2-(4-etoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(N,N-diizopropylamino- etoxy)fenylj-propiónamid, /V-hydroxy-2-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidín-1-yl-etoxy)fenyl]propiónamid,
A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[3-(N,N-dietylamino-etoxy)fenyl]propiónamid, /\/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-pyridín-3-yl-propiónamid, N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-chinolín-6-yl-propiónamid, hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-but-2-inyl-hex-4-ínovej, hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2-(3-metyl-but-2-enyl)hex-4-énovej, a hydroxyamid kyseliny 2R*-(4-metoxy-fenyl-S*-sulfinyl)-heptánovej, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Je pochopiteľné, že definícia látok so vzorcami I, la a 1b, kde R1, R2, R3 a
R4 obsahujú asymetrické uhlíky, zahrnuje všetky možné stereoizoméry a ich zmesi, ktoré majú aktivitu diskutovanú nižšie. Konkrétne zahrnujú racemické modifikácie a akékoľvek optické izoméry, ktoré majú naznačenú aktivitu. Optické izoméry sa môžu získať v čistej forme pomocou štandardných separačných techník.
Farmaceutický prijateľné soli sú soli získané z farmaceutický prijateľnej organickej a anorganickej kyseliny, ako napríklad kyseliny mliečnej, citrónovej, octovej, vínnej, jantárovej, maleínovej, malónovej, chlorovodíkovej, bromovodíkovej, fosforečnej, dusičnej, sírovej, metánsulfónovej a podobných známych prijateľných kyselín.
Tento vynález preto poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje látku podľa tohto vynálezu v kombinácii alebo spojení s farmaceutický prijateľným nosičom. Konkrétne tento vynález poskytuje farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje účinné množstvo látky podľa tohto vynálezu a farmaceutický prijateľný nosič.
Zmesi sa výhodne upravujú na orálne podávanie. Môžu však byť upravené pre ďalšie spôsoby podávania, napríklad parenterálne podávanie pacientom.
Na to, aby sa získala konzistencia na podávanie, je výhodné, aby prostriedok podľa tohto vynálezu bol vo forme jednotkovej dávky. Vhodné jednotkové dávkové formy zahrnujú tablety, kapsuly a prášky vo vreckách alebo liekovkách. Takéto jednotkové dávkové formy môžu obsahovať od 0,1 do 100 mg látky podľa tohto vynálezu. Látky podľa tohto vynálezu môžu byť podávané orálne pri dávkovom rozsahu asi 0,01 až 100 mg na kg. Takáto zmes sa môže podávať 1 až 6 krát za deň, obvyklejšie 1 až 4 krát za deň.
Zmesi podľa tohto vynálezu sa môžu pripraviť s konvenčnými vehikulami, ako napríklad plnivá, dezintegračné činidlo, spojivo, mastivo, ochucujúce činidlo a podobne. Pripravujú sa konvenčným spôsobom.
Podľa tohto vynálezu sa tiež poskytuje spôsob výroby látky podľa tohto vynálezu.
Spôsob výroby látok podľa tohto vynálezu
Látky podľa tohto vynálezu sa môžu pripraviť podľa jedného zo
-13všeobecných postupov uvedených nižšie.
Ako je uvedené v schéme 1, príslušne substituovaný merkaptánový derivát sa alkyloval použitím buď substituovaného alebo nesubstituovaného (Schéma 2) esterového derivátu kyseliny α-brómoctovej v refluxujúcom acetóne použitím K2CO3 ako zásady. Takto získaný sulfidový derivát sa oxidoval použitím kyseliny mchlórperoxobenzoovej v CH2CI2 alebo pomocou použitia Oxone v zmesi metanol/ voda. Získaný sulfón z vyššie zmieneného procesu sa môže buď ďalej alkylovať použitím rôznych alkylhalogenidov, čím sa získa disubstituovaný derivát alebo sa môže hydrolyzovať použitím NaOH/MeOH pri laboratórnej teplote. Avšak namiesto použitia etylesteru, ak je prítomný terciárny butylester, môže sa hydrolýza uskutočniť so zmesou TFA/CH2CI2 pri laboratórnej teplote.
Následne sa získaná karboxylová kyselina konvertuje na derivát kyseliny hydroxámovej pomocou reakcie so zmesou oxalylchlorid/DMF (katalytické) a hydroxylamín/trietylamín.
Schéma 1
Syntéza
R^SH
NHOH
a. K2CO3/ Acetón/ Reflux;
b. kyselina m-chlórperoxobenzoová;
c. K2CO3/18-Crown-6/ R3Br/Acetón/Reflux/
d. NaOH/ MeOH/THF/ laboratórna teplota
e. (COCI)2/CH2CI2/Et3N/NH2OH.HCI.
Ako je uvedené v Schéme 3, sulfidový derivát sa môže ďalej alkylovať použitím lítneho bis(trimetylsilyl)amidu v THF pri 0 °C. Alkylovaná alebo monosubstituovaná látka sa hydrolyzovala a konvertovala na derivát kyseliny hydroxámovej. Sulfinylové deriváty sa pripravili pomocou oxidovania derivátu sulfidu kyseliny hydroxámovej s H2O2 v MeOH roztoku.
Zodpovedajúce hydroxyamidy kyseliny 1-substituovanej-4-(4-metoxybenzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej sa pripravili vychádzajúc z dietanolamínu a príslušne substituovaných alkyl- alebo aryl- halogenidov (Schéma 4). Nsubstituovaný dietanolamínový derivát sa konvertoval na dichlorované látky použitím tionylchloridu. Zodpovedajúce dichloridy reagovali s etylesterovým derivátom substituovanej kyseliny sulfonyloctovej v prítomnosti zmesi K2CO3/18Crown-6 vo vriacom acetóne. Takto získané etylestery kyseliny 1-substituovanej-4(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej sa konvertovali na hydroxyamid ako je uvedené v Schéme 4,
Schéma 2
Syntéza r’-sh
-15Schéma 2 - pokračovanie
e,f
a. K2CO3/ Acetón/ Reflux;
b. kyselina m-chlórperoxobenzoová;
c. K2CO3/18-Crown-6/ R3Br/Acetón/Reflux/
d. R3Br/10 mol/l NaOH/BzN(Et)3/CH2Cl2/laboratórna teplota
e. NaOH/ MeOH/THF/ laboratórna teplota
f. (COCI)2/CH2CI2/Et3N/NH2OH.HCI.
Alternatívne sa táto trieda látok a iné hetrocykly môžu pripraviť tak, ako je naznačené v Schémach 5 a 6,
Schéma 3
Syntéza
R^SH
OEt
O
R
OEt
O
-16Schéma 3 - pokračovanie
a. K2CO3/ Acetón/ Reflux;
b. R3Br/HMDS/THF;
c. NaOH/ MeOH/THF/ laboratórna teplota
d. (COCI)2/CH2CI2/Et3N/NH2OH.HCI.
e. MeOH/H2O2/ laboratórna teplota
Schéma 4
. o
HOHNOC'^-'R1
0Λ0
a. K2CO3/RBi7 Acetón/ Reflux;
b. SOCI2/CH2CI2;
c. R1SO2CH2COOEt/K2CO3/18-Crown-6/Acetón/Reflux
d. NaOH/ THF/MeOH/laboratórna teplota
e. (COCI)2/NH2OH.HCI/Et3N
Schéma 5
Y = N alebo CH
a. RBr/ R1SH/CHCI3/Reflux; b. Oxone/MeOH; e. (ΟΟΟΟ/ΝΗ,ΟΗ. HCI/Et3N
a. LiN(TMS)2 /THF/0 °C/CO2; b. (COCI)2/NH2OH.HCI/Et3N
Alternatívne Schémy 7 až 11 ukazujú spôsoby prípravy látok typu kyseliny hydroxámovej použitím tuhej fázy ako nosiča.
-18Schéma 7
O
O O
o o
Reagenty a podmienky: a) 2-halogénovaná kyselina (3,0 ekvivalenty); 1-hydroxybenztriazol hydrát (HOBt, 6,0 ekvivalentov); 1,3-diizopropylkarbodiimid (DIC, 4,0 ekvivalenty); DMF, 25 °C; 2 až 16 hodín, b) Tiol (5,0 ekvivalentov); Jodid sodný (5,0 ekvivalentov); 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-én (DBU, 3,0 ekvivalenty); THF; 25 °C; 12 až 16 hodín, c) 70 % terc.butylhydrogenperoxid (40 ekvivalentov); kyselina benzénsulfónová (2,0 ekvivalenty); DCM; 25 °C; 12 až 24 hodín, d) mCPBA (5,0 ekvivalentov); DCM; 25 °C; 12 až 24 hodín, e) TFA:DCM (1:1); 25 °C; 1 hodina.
4-O-metylhydroxylamín-fenoxymetyl-kopoly(styrénová-1%-divinylbenzénu)živica (hydroxylamínová živica) môže byť kopulovaná s 2-halogénovanou kyselinou, čím sa poskytne živica s hydroxamátovým esterom. Kopulačná reakcia sa môže uskutočniť v prítomnosti karbodiimidu, ako napríklad DIC, v inertnom rozpúšťadle, ako napríklad DMF pri laboratórnej teplote. Halogénová skupina sa môže nahradiť tiolom v prítomnosti zásady, ako napríklad DBU, v inertnom rozpúšťadle, ako
napríklad THF pri laboratórnej teplote. Sulfid sa môže oxidovať na sulfoxid pomocou reakcie s oxidačným činidlom, ako napríklad terc-butylhydrogenperoxid v prítomnosti kyselinového katalyzátora, ako napríklad kyseliny benzénsulfónovej, v inertnom rozpúšťadle, ako napríklad DCM pri laboratórnej teplote. Alternatívne sa sulfid môže oxidovať na sulfón pomocou reakcie s oxidačným činidlom ako napríklad s kyselinou meta-chlórperoxybenzoovou, v inertnom rozpúšťadle, ako napríklad DCM pri laboratórnej teplote. Sulfid, sulfoxid, alebo sulfón sa môže opracovať kyselinou, ako napríklad kyselinou trifluóroctovou, v inertnom rozpúšťadle, ako napríklad DCM, čím sa uvolni voľná kyselina hydroxámová.
Schéma 8 ukazuje spôsob prípravy kyseliny hydroxámovej, ktorá má alkoxylové skupiny pripojené na aromatický kruh.
f
Činidlá a podmienky: a) 2-halogénovaná kyselina (3,0 ekvivalenty); 1-hydroxybenztriazol-hydrát (HOBt, 6,0 ekvivalentov); 1,3-diizopropylkarbodiimid (DIC, 4,0 ekvivalenty); DMF, 25 °C; 2 až 16 hodín, b) 4-fluórbenzéntiol (5,0 ekvivalentov); jodid sodný (5,0 ekvivalentov); 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-én (DBU, 3,0 ekvivalenty); THF; 25 °C; 12 až 16 hodín, c) alkohol (15,0 ekvivalentov); hydrid sodný (15,0 ekvivalentov); DMF; 80 °C; 15 hodín, d) 70% terc-butylhydrogenperoxid (40 ekvivalentov); kyselina benzénsulfónová (2,0 ekvivalenty); DCM; 25 °C; 12 až 24 hodín, e) mCPBA (5,0 ekvivalentov); DCM; 25 °C; 12 až 24 hodín, f) TFA:DCM (1:1); 25 °C; 1 hodina.
Hyd roxy lamí nová živica sa môže kopulovať s 2-halogénovanou kyselinou a halogénová skupina sa môže nahradiť pomocou fluórbenzéntiolu, ako je opísané skôr. Fluórová skupina sa môže potom nahradiť alkoholom v prítomnosti zásady, ako napríklad hydrid sodný, v inertnom rozpúšťadle, ako napríklad DMF pri asi 80 °C. Alkoxybenzénsulfanyl-hydroxamátový ester sa môže potom oxidovať buď na zodpovedajúci sulfinyl alebo sulfonyl hydroxamátový ester, ako je opísané skôr. Voľná kyselina hydroxámová sa môže uvoľniť tak, ako je opísané skôr.
Schéma 9 ukazuje spôsob prípravy kyseliny 2-bisarylsulfanyl-, sulfinyl- a sulfonylhydroxámovej.
-21 Schéma 9 - pokračovanie
Činidlá a podmienky: a) 2-halogénovaná kyselina (3,0 ekvivalenty); 1-hydroxybenzotriazolhydrát (HOBt, 6,0 ekvivalentov); 1,3-diizopropylkarbodiimid (DIC, 4,0 ekvivalenty); DMF, 25 °C; 2 až 16 hodín, b) 4-brómbenzéntiol (5,0 ekvivalentov); jodid sodný (5,0 ekvivalentov; 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-én (DBU, 3,0 ekvivalenty); THF; 25 °C; 12 až 16 hodín, c) 70 % terc-butylhydrogenperoxid (40 ekvivalentov); kyselina benzénsulfónová (2,0 ekvivalenty); DCM; 25 °C; 12 až 24 hodín, d) mCPBA (5,0 ekvivalentov); DCM; 25 °C; 12 až 24 hodín, e) kyselina arylboritá (2,0 ekvivalenty); tetrakis(trifenylfosfín)paládium(0) (0,1 ekvivalentu); roztok 10 % hmotnostných vodného uhličitanu sodného (10,0 ekvivalentov); DME; 80 °C; 8 hodín, f) TFA:DCM (1:1); 25 °C; 1 hodina.
Hydroxylamínová živica sa môže kopulovať s 2-halogénovanou kyselinou a halogénová skupina sa môže nahradiť pomocou brómbenzéntiolu, ako je opísané skôr. Brómbenzénsulfanyl-hydroxamátový ester sa môže potom oxidovať buď na zodpovedajúci sulfinyl- alebo sulfonyl-hydroxamátový ester, ako je opísané skôr. Brómová skupina sa môže potom nahradiť s arylovou skupinou pomocou reakcie s kyselinou arylboritou v prítomnosti katalyzátora, ako napríklad tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O), a zásady, ako napríklad uhličitan sodný, v inertnom rozpúšťadle, ako napríklad DME pri asi 80 °C. Voľná hydroxámová kyselina sa môže uvoľniť, ako je opísané skôr.
Schéma 10 ukazuje spôsob prípravy hydroxámovej kyseliny, ktorá má amínové skupiny pripojené na aromatický kruh.
-22Schéma 10
O
i
Činidlá a podmienky: a) 2-halogénovaná kyselina (3,0 ekvivalenty); 1-hydroxybenztriazol-hydrát (HOBt, 6,0 ekvivalenty); 1,3-diizopropylkarbodiimid (DIC, 4,0 ekvivalenty); DMF, 25 °C; 2 až 16 hodín, b) 4-brómbenzéntiol (5,0 ekvivalentov); jodid sodný (5,0 ekvivalentov); 1,8-azabicyklo[5.4.0]undek-7-én (DBU, 3,0 ekvivalenty); THF; 25 °C; 12 až 16 hodín, c) Amín (20,0 ekvivalentov); tris(dibenzylidénacetón)-dipaládium(O) (0,2 ekvivalentu); (S)-(-)-2,2'-bis(difenylfosfín)-1,ľ-binaftyl ((S)-BINAP, 0,8 ekvivalentu); terc-butoxid sodný (18,0 ekvivalentov); dioxán; 80 °C, 8 hodín; d) TFA:DCM (1:1); 25 °C; 1 hodina.
Hydroxy lamí nová živica sa môže kopulovať s 2-halogénovanou kyselinou a halogénová skupina sa môže nahradiť pomocou brómbenzéntiolu ako je opísané skôr. Brómová skupina sa môže potom nahradiť s amínom v prítomnosti katalyzátora, ako napríklad tris(dibenzilidénacetón)-dipaládium(O) a ligandu, ako napríklad (S)-BINAP a zásady, ako napríklad terc-butoxidu sodného, v inertnom rozpúšťadle, ako napríklad dioxán pri asi 80 °C. Voľná kyselina hydroxámová sa môže uvoľniť, ako je opísané skôr.
Schéma 11 ukazuje spôsob prípravy hydroxámovej kyseliny, ktorá má sulfonátové skupiny pripojené na aromatický kruh.
-23Schéma 11
Činidlá a podmienky: a) 2-halogénovaná kyselina (3,0 ekvivalenty); 1-hydroxybenztriazol hydrát (HOBt, 6,0 ekvivalentov); 1,3-diizopropylkarbodiimid (DIC, 4,0 ekvivalenty); DMF, 25 °C; 2 až 16 hodín, b) 4-hydroxybenzéntiol (5,0 ekvivalentov); jodid sodný (5,0 ekvivalentov); 1,3-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-én (DBU, 3,0 ekvivalenty); THF; 25 °C; 12 až 16 hodín, c) Sulfonylchlorid (5,0 ekvivalentov); trietylamín (2,0 ekvivalenty); DCM; 25 °C; 8 hodín, d) 70 % terc-butylhydrogenperoxid (40 ekvivalentov); benzénsulfónová kyselina (2,0 ekvivalenty); DCM; 25 °C; 12 až 24 hodín, e) mCPBA (5,0 ekvivalentov); DCM; 25 °C; 12 až 24 hodín, f) TFAOCM (1:1); 25 °C; 1 hodina.
Hydroxylamínová živica sa môže kopulovať s 2-halogénovanou kyselinou a halogénová skupina sa môže nahradiť pomocou hydroxybenzéntiolu, ako je opísané skôr. Hydroxybenzénsulfanyl-hydroxamátový ester sa môže potom oxidovať buď na zodpovedajúci nilfinyl alebo sulfonyl-hydroxamátový ester, ako je skôr opísané. Hydroxylová skupina sa môže potom sulfonylovať pomocou reakcie so sulfonylchloridom v prítomnosti záhady ako napríklad trietylamín, v inertnom rozpúšťadle, ako napríklad DCM pri asi laboratórnej teplote. Voľná kyselina hydroxámová sa môže uvoľniť ako je opísané skôr.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady sú uvedené skôr na ilustrovanie než na obmedzenie rozsahu vynálezu. Činidlá a medzipro' ukty použité v tomto dokumente sú buď komerčne dostupné alebo sa môžu ľahko pripraviť podľa štandardných postupov z literatúry odborníkmi v oblasti organickej syntézy. Látky z Príkladov 110 až 240 sa pripravili použitím spôsobov syntézy s tunou fázou.
Príklad 1
A/-hydroxy-2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-2-metyl-3-fenyl-propiónamid
Do premiešavaného roztoku 4-metoxybenzéntiolu (2,8 g, 20 mmol) a bezvodého K2CO3 (10 g, nadbytok) v suchom acetóne (100 ml), sa pridal etyl-2bróm-propiónát (3,6 g, 20 mmol) v banke s okrúhlym dnom a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 8 hodín s intenzívnym premiešavaním. Nakoniec sa reakčná zmes nechala ochladiť a draselné soli sa odfiltrovali a reakčná zmes sa skoncentrovala. Zvyšok sa extrahoval chloroformom a premyl sa s H2O a 0,5 mol/l NaOH roztokom. Organická vrstva sa ďalej dobre premyla s vodou, vysušila sa nad MgSO4, prefiltrovala sa a skoncentrovala, čím poskytla etylester kyseliny 2-(4metoxy-fenylsulfanyl)-propiónovej ako svetložltý olej. Výťažok 4,5 g (94 %); MS; 241 (M+H)+.
Do premiešavaného roztoku etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)- ?5 -
propiónovej (2,44 g, 10 mrnol), v THF (100 ml) pri -4 °C, sa pomaly pridal lítium bis(trimetylsilyl)amid (1 mol/l roztok, 15 ml, 15 mrnol). Oranžovo zafarbená reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 15 minút a potom sa ochladila na 0 °C, od tohoto času sa premiešavala počas ďalšej hodiny. Teplota zmesi sa znova priviedla na -40 °C a po kvapkách sa pridal benzylbromid (1,72 g, 10 mrnol) v THF. Reakčná zmes sa zohriala na laboratórnu teplotu a premiešavala sa počas noci pred tým, ako sa reakcia zastavila s ľadovou vodou, reakčná zmes sa extrahovala chloroformom a premyla s·, vodou. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4, prefiltrovala sa a skoncentrovala a chlomatogratovala sa na silikagélovej kolóne so zmesou 10 % hmotnostných etylacetát:hexán, čím poskytla etylester kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-2-m<-iyl-3-fenyl-propiónovej ako bezfarebný olej. Výťažok: 860 mg, (26 %); MS: 331 (MH i)'.
Etylester kyseliny 2-(4-meto> y-fenylsulfanyl)-2-metyl-3-fenyl-propiónovej (4,12 g, 12 mrnol) rozpustený v metanob (50 ml) a pridal sa 10 mol/l NaOH (20 ml). Reakčná zmes sa nechala preň neši \ «..ť počas noci pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa skoncentrovala, zcedila so zmesou 1:1 hexán:dietyléter a extrahovala sa s H2O, vodná vrstva sa ochladila s ľadom a okyslila sa na pH 3, kyselina sa potom extrahovala s chloroformom a organická vrstva sa vysušila nad MgSO4, prefiltrovala sa a skoncentrovala, čím poskytla kyselinu 2-(4-metoxyfenylsulfanyl)-2-metyl-3- fenyl-propiónovú ako tuhú látku s nízkou teplotou topenia. Výťažok 580 mg, 16 %; MS: 303,2 (M+H)+.
Do premiešavaného roztoku kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-2-metyl-3fenyl-propiónovej (0,5 g, 1,65 mrnol) a DMF (2 kvapky) v CH2CI2 (100 ml) pri 0 °C sa spôsobom po kvapkách pridal oxalylchlotide (1,0 g, 8 mrnol). Po pridaní sa reakčná zmes premiešavala pri laboíatórnej teplote 1 hodinu. Súčasne sa v oddelenej banke premiešavala zmes hydrochloridu hydroxylarninu (2,0 g, 29 mrnol) a trietylamínu (5 ml, nadbytok) v zmesi THF:voda (5:1, 30 ml) pri 0 °C počas 1 hodiny. Nakoniec 1 hodiny sa oxalylchloridová reakčná zmes skoncentrovala a bledožltý zvyšok sa rozpustil v 10 ml CH2CI2 a pridal sa pomaly do hydroxylarninu pri 0 °C. Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote 24 hodín a skoncentrovala sa. Získaný zvyšok sa extrahoval chloroformom a dobre premyl vodou. Získaný produkt
-26sa čistil pomocou silikagélovej kolónovej chromatografie a eluoval sa etylacetátom.
/V-hydroxy-2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-2-inetyl-3-fenyl-propiónamid sa izoloval ako bezfarebná tuhá látka, t.t. 63 °C: Výťažok 300 mg, 57 %; MS: 318 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,32 (s, 3H), 3,07 VJ. J = 11 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 11 Hz, 1H),
3,79 (s, 3H), 6,83 - 7,36 (m, 9H).
Príklad 2
A/-hydroxy-2-(4-metoxy-fenylsulfanyli 2-knyl-acetamid
Etylester kyseliny 2-(4-meto> yf&nylsulfanyl)-2-fenyloctovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, θκο je ed .né v Príklade 1. Vychádzajúc zetyl-(brómfenylacetátu (7,18 g, 31,4 mm >t) a 4 metoxytiofenolu (4,4 g, 31,4 mmol), 8,5 g produktu sa izoloval ako svetložltý olej. Výťažok 90 %; MS: 303,1 (M+H)+.
Kyselina 2-(4-metoxy-fenylsulfbuyl)-2-fenyloctová kyselina sa pripravila vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-riPix y-fei>ylsulfanyl)-fenyl-octovej (3,0 g, 10 mmol) rozpustenej v metanole (50 ml) a 10 mol/l NaOH (20 ml). Výsledná reakčná zmes sa spracovala ako v Príklade 1. Výťažok 1,9 g, 70 %. Tuhá látka s nízkou teplotou topenia. MS: 273 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-íenylsulfanyl)-fenyloctovej (1,05 g, 3,83 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa 154 mg A/-hydroxy-2-(4metoxy fenylsulfanyl)-2-fenyl-acetamidu izolovalo ako bezfarebná tuhá látka t.t. 155 °C; Výťažok 14 %; MS: 290 (M+H)+; Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3,72 (s, 3H), 4,68 (s, 1H), 6,86-7,44 (m, 9H).
Príklad 3
Hydroxyamid kyseliny 2-(4- metoxy-fenylsulfanyl)-2,5-dimetyl-hex-4-énovej
Etylester kyseliny 2-(4-metoxy fenylsulfanyl)-2,5-dimetyl-hex-4-énovej sa pripravil podľa postupu z Príkladu 1, druhý odsek. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny (4-metoxy-fenylsulfanyl)-propiónovej (3,5 g, 14,3 mmol) a izoprenylbromidu (2,25 g, » >*·
mmol) sa 2,2 g produktu izolovalo ano olej. Výťažok 50 %; MS: 310 (M+H)+.
Kyselina 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-2,5-dimetyl-hex-4-énová sa pripravila vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-2,5-dimetyl-hex-4énovej (2,0 g, 6,4 mmol) rozpusteného v melanole (50 ml) a 10 mol/l NaOH (20 ml). Výsledná reakčná zmes sa spracovala tak, ako je uvedené v Príklade 1. Výťažok je
1,9 g, 99 % tuhej látky s nízkou teploloi. topenia. MS: 280 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-2,5-dimetyl-hex-4-énovej (1,67 g, 5,8 mmol) a podľa postupu, ako jc uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 1,5 g hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-2,5-dimetyl-hex-4-énovej ako bezfarebná tuhá látka, t.t. 89 °C; Výťažok 94 %; MS: 296 (M+H)+ 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,34 (s, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 2,41 - 2,58 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,17 (t, J = 7,5 Hz, 1h), 6,86 (d, J : 2,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 12,4 Hz, 2H).
Príklad 4
A/-hydroxy-2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-3-r;iety butyramid
Etylester kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-3-metyl-maslovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu z Príkladu 1. Vychádzajúc z etyl-2-bróm-3-metylbutanoátu (20,9 g, 100 mmol) a 4-metoxybenzéntiolu (14,0 g, 100 mmol) sa izolovalo 30 g produktu. Výťažok 99 %; Svetložltý olej; MS: 271 (M+H)*.
Kyselina 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-3-metyl-maslová sa pripravila vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-3-metyl-maslovej (5,8 g, 21,6 mmol) rozpusteného v metanole (50 ml) a 10 mol/l NaOH (30 ml). Výsledná reakčná zmes sa spracovala tak, ako je uvedené v Príklade 1. Výťažok 5,0 g, 99 %. Tuhá látka s nízkou teplotou topenia. MS: 242 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-3-metyl-maslovej (4,39 g,
18,3 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 1,5 g amidu kyseliny A/-hydroxy-2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-3-metyl-maslovej ako bezfarebná tuhá látka, t.t. 119 °C; Výťažok 33 %; MS: 256 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSOd6): δ 0,90 - 1,07 (m, 6H), 1,84 - 1,96 (m, 1 H), 3,07 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3H), *-·ν· .*·
6,88 (d, J = 15 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 15 Hz, 2H).
Príklad 5 /V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfinyl)-2-metyl-3-fenyl-propiónamid
A/-hydroxy-2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-2-metyl-3-fenyl-propiónamid (400 mg,
1,26 mmol) (pripravený v Príklade 1) bo! rozpustený v metanole (100 ml) a pridal sa 30 % H2O2 (10 ml). Reakčná zmes sa premiešavala 48 hodín pri laboratórnej teplote, po tejto dobe sa ochladila na 0 1 ’C a reakcia sa zastavila nasýteným Na2SO3 (20 ml) roztoku. Reakčná zmes sa stala kalnou. Premiešavala sa 4 hodiny pred tým, ako sa skoncentrovala pri laboratórnej teplote vodného kúpeľa, zriedila sa vodou, extrahovala sa CHCI3 a premyla sa í. H2O. Organická vrstva sa vysušila nad MgSO4, prefiltrovala sa a skoncentrovala. Látka z názvu tohto odstavca sa izolovala pomocou silikagélovej kolónovej chromatografie, eluovaním so zmesou 75 % etylacetáthexán. Tuhá lá<ka s nízkou ou topenia. Výťažok: 220 mg (52 %); MS: 334,1 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, · ĽC-. J: δ 1,11 (s, 2H), 1,22 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 7,00 - 7,61 (m, 9H).
Príklad 6
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfinyl)-2,5-dimetyl-hex-4-énovej
Vychádzajúc z hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfanyl)-2,5dimetyl-hex-4-énovej (900 mg, 3,0 mmol) (pripraveného v Príklade 3) a podľa postupu uvedeného v Príklade 5, sa hydi ixyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfinyl)-2,5-dimetyl-hex-4-énovej izoloval ako bezfarebná tuhá látka. Výťažok: 104 mg (10 %); t.t. 108 °C; MS: 312 (M+H)+; ’H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,88 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 2,27 - 2,80 (m, 2H), 5,02 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 9 Hz, 2H).
·* ,ν
-29Príklad 7 /V-hydroxy-2-(4-metoxy-ljerizénbulfinyl)-3-iiicÍyl-butyramid
Vychádzajúc z amidu kyseliny ô/-hydioxy-2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-3metyl-maslovej (1 g, 3,9 mmol) pripraveného ako v Príklade 4, a podľa postupu z Príkladu 5, sa amid kyseliny A/-hydrcxy-2-(4-metoxy-bf'nzénsulfinyl)-3-metylmaslovej izoloval ako bezfarebná tuhá látka. Výťažok: 420 mg (40 %); t.t. 163 °C; MS: 272 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,89 - 1,12 (m, 6H), 1,63 - 1,74 (m, 1H), 3,13 (d, J = 7 Hz, ΊΙ), 3,83 (s, 3H), 6,94-7,65 (m, 4H).
Príklad 8 /V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfiiiyl)-2-íei yl-acetamid
Vychádzajúc z /V-hydroxy-2-(4-rnetoxy-fenylsulfanyl)-2-fenyl-acetamidu (240 mg, 0,83 mmol) pripraveného ako v Príklade 2, a podľa postupu uvedeného v Príklade 5, sa /\/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfinyl)-2-fenyl-acetamid izoloval ako bezfarebná tuhá látka Výťažok: 100 mg (40 %); t.t. 135 °C; MS 304 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6). δ 3,75 (s, 3H), 4,38 (s, 1H), 6,92 - 7,69 (m, 9H)
Príklad 9 /V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-fenyl-propiónamid
Do premiešavaného roztoku z 4-metoxybenzéntiolu (2,8 g, 20 mmol) a bezvodého K2CO3 (10 g, nadbytok) v suchom acetóne (100 ml), sa pridal abrómetylacetát (3,3 g, 20 mmol) v banke s okrúhlym dnom a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 6 hodín s intenzívnym premiešavaním. Nakoniec sa reakčná zmes nechala ochladiť a draselné soli sa odfiltrovali a reakčná zmes sa skoncentrovala. Zvyšok sa extrahoval chloroformom a premyl sa s H2O a roztokom 0,5 mol/l NaOH. Organická vrstva sa ďalej dobre premyla s vodou, vysušila sa nad MgSO4, prefiltrovala sa a skoncentrovala. Etylester kyseliny (4-metoxy- 30 -
fenylsulfanyl)-octovej sa izoloval ako bledožltý olej. Výťažok: 4,4 g (100%); MS; 227 (M+H)+.
Do premiešavanéi.c rozlo! u '50 % hmotnostných kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej (14,0 g, 40 mi;> I) v dichiórmetŕne (100 ml) pri 0 °C sa pridal pomaly etylester kyseliny (4-meto*7-feiiylsulíanyl)-octove; (4,4 g, 20 mmol) v CH2CI2 (15 ml). Reakčná zmes sa sta · kalnou a piet -iešaval· sa pri laboratórnej teplote počas 6 hodín. Reakčná zmes sa potom zriedila s hexšii.si (300 ml) a premiešavala sa 15 minút. Tuhé látky sa odfiltrovali a Na2SO3 loztok sa pridal do organickej vrstvy, ktorá sa premiešavala počas najmenej 3 hodín pred tým, ako sa zmes extrahovala s CHCI3 a premyla s H2O, organická vrstva sa vysušila nad MgSO4, prefiltrovala sa a skoncentrovala a bezfarebný etylesi«-.'r kyseliny ('í-.netoxy-fenylsultonyl)-octovej sa izoloval ako olej. Výťažok: IbO %; M<c 259,1 (M+H)*.
Do premiešavaného roztoku etylesteru kyseliny (4-metoxy-fenylsulfonyl)octovej (2,5 g, 10 mmol), bvnzylbron du (1,‘· g,10 mmol) a 18-Crown-6 (500 mg) v acetóne (250 ml) sa pridal í· ,CO3 (1G g, nac’bytok) a zmes sa refluxovala počas 24 hodín. Nakoniec sa reakčná znieš piefiltrovala a acetónová vrstva sa skoncentrovala. Získaný zvyšok sa extrahoval chloroformom, dobre sa premyl vodou, vysušil sa nad bezvodým MySO4, prefiltroval sa a skoncentroval. Získaný produkt sa čistil pomocou silkagélovej kolónovej chromatografie, eluovaním so zmesou 30 % hmotnostných etylacetáthexán. Produkt, etylester kyseliny 2-(4metoxy-benzénsulfonyl)-3 fenyl-propiónovej sa izoloval ako tuhá látka s nízkou teplotou topenia. Výťažok: 3,0 g, 86 %; Tuhá látka s nízkou teplotou topenia; MS: 349 (M+H)+
Do premiešavaného roztoku etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-fenyl-propiónovej (348 mg, 1 mmol) v metanole (25 ml) sa pridal 10 mol/l NaOH (10 ml). Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote 48 hodín. Nakoniec sa reakčná zmes skoncentrovala a pozorne sa neutralizovala so zriedenou HCI, získaný zvyšok sa extrahoval chloroformom, dobre sa premyl vodou, vysušil sa a skoncentroval ''í skaný produkt sa čistil pomocou silkagélovej kolónovej chromatografie eluovanmi sa zmesou etylacetát:metanol (95:5), čím sa poskytla kyselina 2-(4-metoxy-ben<entsulfoiiyl)-3-fenyl-propiónová ako bezfarebný olej. Výťažok: 250 mg, 89 %; MS: 321 (M+H)+
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-fenyl-propiónovej (200 mg, 0,625 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa 150 mg Nhydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-fenyl-propiónamidu izolovalo ako hnedá tuhá látka. Výťažok: 71 %; t.t. 180 °C; MS: 336 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 3,2 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 4,0 4,2 (m, 2H), 7,0 - 8,0 (m, 9H).
Príklad 10
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-inetoxy-benzénsulfonyl)-hexánovej
Etylester kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfan/l)-hexánovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 1. Vychádzajúc z etyl-2-brómhexanoátu (7 g, 32 mmol) a 4-metoxybenzéntiolu (4,2 g, 30 mmol) sa izolovalo 8,3 g produktu. Výťažok 98 %; Svetložltý olej; MS: 283 (M+Hf.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2 (4-metoxy-fenylsulfanyl)-hexánovej (2,8 g 10 mmol) a podľa postupu, ako 'e uvedené v Príklade 9, sa izolovali 3 g etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)hexánovej ako bezfarebná tuhá látka. Výťažok: 95 %; t.t. 62 °C; MS: 314 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)hexánovej (2 g, 6,3 mmol) 1,5 g (83 %) sa izolovala kyselina 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)hexánová ako bezfarebná tuhá látka podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9, t.t. 116 °C; MS: 287 (M+H)+
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-hexánovej (1,0 g, 3,1 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 700 mg hydroxyamidu kyseliny 2 (4-metoxy-benzénsulfonyl)-hexánovej ako bezfarebná tuhá látka. Výťažok: 60 %; t.t. 130 °C; MS: 302 (M+H)+; Ή NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,786 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,1 - 1,3 (m, 4H), 1,6-1,8 (m, 2H), 3,7 (m, 1H),
3,9 (s, 3H), 7,2 (d, J = 11 Hz, 2H), 7,8 (d, J = 11 Hz, 2H), 9,3 (s, 1 H), 10,9 (s, 1 H).
Príklad 11
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-; netoxybenzén-bulfonyl)-tetradekánovej
Etylester kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-tetradekánovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 1. Vychádzajúc zo zodpovedajúceho etyl-2-brómmyristálu (5,0 g, 14,9 mmol) a 4-metoxytiofenolu (1,9 g, 13,4 mmol) sa izolovalo 5,0 g produktu. Výťažok 9 8%; Svetložltý olej; MS: 393 (M+H)+.
Vychádzajúc z etyl· steru kyseliny 2 (4-metoxy-fenylsulfanyl)-tetradekánovej (3,9 g 10 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9, sa izolovalo 3,2 g etylesteru kyseliny 2-(4-hi3toxy-benzení >.ilfonyl)-tutradekánovej ako bezfarebná tuhá látka. Výťažok: 76 %; Olej; MS: 425 (J+H)*.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-i'4-metoxy-benzénsulfonyl)-tetradekánovej (2,5 g, 5,9 mmol), 2,0 g (85 %) sa izolovala Kyselina 2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-tetradekánovej ako bezfarebná tuhá látka podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9, t.t. 82 °C; MS: 397 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-tetradekánovej (1,14 g, 2,9 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 670 mg hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxy-benzéri-sulfonyl)-tetradekánovej ako špinavobiela tuhá látka. Výťažok: 57 %; t.t. 114 °C; MS: 414 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,16 - 1,27 (m, 20H), 1,66 (m, 2H), 3,62 - 3,70 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 7,12 (d, J = 15 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 15 Hz, 2H).
Príklad 12 /V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-fenyl-propiónamid
Do premiešavaného roztoku etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-fenyl-propiónovej (1,0 g, 3 mmol) (Príklad 9), sa pridal metyljodid (1 ml, nadbytok) a 18-Crown-6 (500 mg) v acetóne (250 ml), K2CO3 (10 g, nadbytok) a reakčná zmes sa refluxovala počas 24 hodín. Nakoniec sa reakčná zmes prefiltrovala a acetónová vrstva sa skoncentrovala.
Získaný zvyšok sa extrahoval chloroformom, dobre sa premyl vodou, vysušil sa nad bezvodým MgSO4, prefiltroval sa a skoncentroval. Získaný produkt sa čistil pomocou silkagélovej kolónovej chromatografie eluovaním so zmesou 30 % hmotnostných etylacetátrhexán, čím sa poskytol etylester kyseliny 2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-2-metyl-3-fenyl-propiónovej ako bezfarebný olej. Výťažok 1,0 g, 98 %; MS: 349 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-r <etoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3fenyl-propiónovej (900 mg, 2,7 mmol) sa izolovalo 850 mg (kvantitatívne) kyseliny
2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-fenyl-propiónovej podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9. Bezfarebný olej, MS 335 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-fenylpropiónovej (900 mg, 2,7 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 450 mg /V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-fenyl-propiónamidu ako hnedá tuhá látka. Výťažok: 48 %, t.t. 58 °C; MS: 350 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,4 (s, 3H), M (d, J = f Hz, 1H), 3,6 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,9 (s, 3H), 6,8 - 7,8 (m, 9H).
Príklad 13
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2,5-dimetyl-hex-4-énovej
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-propiónovej (Príklad 1) (12 g; 50 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9, sa izolovalo 12 g etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-propiónovej ako polotuhá látka, výťažok 100%; MS: 256,1 (M+H)+.
Podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 12, sa pripravil etylester kyseliny
2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2,5-dimetyl-hex-4-énovej, vychádzajúc z (1 g, 3,6 mmol) z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-propiónovej a izoprenylbromidu (1,0 g, 6 mmol). Výťažok 1,0 g, 81 %; Bezfarebný olej; MS: 341 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2,5-dimetylhex-4-énovej (900 mg, 2,6 mmol) sa izolovalo 800 mg (96 %) kyseliny 2-(4
-34metoxybenzénsulfonyl)-2,5-dimetyl-hex-4-énovej ako polotuhá látka podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9, MS: 313 (M+H)+
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-2,5-dimetyl-hex-4énovej (1,0 g, 3,2 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 700 mg hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2,5-dimetyl-hex-4énovej ako tuhá látka s nízkou teplotou topenia. Výťažok: 67 %; MS: 328 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI,,: δ 1,3 (s, 3H), 1,5 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 2,5 - 3,0 (m, 2H),
3,9 (s, 3H), 7,0 (d, J = 11 Hz, 2H), 7,8 (d, J = 11 Hz, 2H).
Príklad 14
3-(bifenyl-4-yl)-A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónamid
Podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 12, sa pripravil etylester kyseliny
3-(bifenyl-4-yl)-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónovej, vychádzajúc z (2,7 g, 10 mmol) z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-propiónovej a 4(chlórmetyl)bifenylu (2,5 g, 12 mmol). Výťažok 4,0 g, 91 %; Bezfarebný olej; MS: 438 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 3-(bifenyl-4-yl)-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónovej (3 g, 6,8 mmol) sa izolovalo 2,5 g (89 %) kyseliny 3(bifenyl-4-yl)-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónovej ako bezfarebná tuhá látka podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9, t.t. 161 °C; MS: 411 (M+Hf
Vychádzajúc z kyseliny 3-(bifenyl-4-yl)-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2metyl-propiónovej (2,0 g, 4,8 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 1,2 g 3-(bifenyl-4-yl)-N-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metylpropiónamidu ako bezfarebná tuhá látka. Výťažok: 58 %; t.t. 177 °C; MS: 426 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,4 (s, 3H), 3,2 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,7 (d, J = 9 Hz, 1H), 3,9 (s, 3H), 7,0 - 7,8 (m, 13H), 9,7 (široký s, 1H).
Príklad 15
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2,5,9-trimetyl-deka-4,8-diénovej
-35Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 12, sa pripravil etylester kyseliny
2- (4-metoxy-benzénsulfonyl)-2,5,9-trimetyl-deka-4,8-diénovej, vychádzajúc z etylesteru kyseliny (2,7 g, 10 mmol) 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-propiónovej a geranylbromidu (3,0 g, 13 mmol). Výťažok 4,0 g, 98 %; Bezfarebný olej; MS: 409 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2,5,9-trimetyl-deka-4,8-diénovej ' í g, 7,4 mm'il) sí izolovalo 2,8 g (96 %) kyseliny 2-(4metoxy-benzénsulfonyl)-2,5,9-trimetyl-deka-<8-diénovej ako bezfarebný olej podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9, MS: 379 (M-H)‘.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2,5,9-trimetyl-deka-
4,8-diénovej (2,0 g, 5,2 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 1,8 g hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2,5,9-trimetyldeka-4,8-diénovej ako bezfarebný olej. Výťažok: 88 %; MS: 396 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,4 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 1,65 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 2,0 - 3,1 (m, 6H), 3,9 (s, 3H), 5,5 (m, 2H), - .98 'd, J * 9,0 Hz, 2H), 7,7 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
Príklad 16
3- cyklohexyl-/\/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónamid
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 12, sa pripravil etylester kyseliny 3-cyklohexyl-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónovej, vychádzajúc z (2,7 g, 10 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-propiónovej a brómmetylcyklohexánu (1,8 g, 10 mmol). Výťažok 3,5 g, 95 %; Žltý olej; MS: 369 (M+H)+
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 3-cyklohexyl-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónovej (3 g, 8,1 mmol) sa izolovalo 2,5 g (90 %) kyseliny 3cyklohexyl-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónovej ako bezfarebná tuhá látka podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9, t.t. 116 °C; MS: 341 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 3-cyklohexyl-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metylpropiónovej (2,0 g, 5,8 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 1,1 g 3-cyklohexyl-/V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónamidu ako bezfarebná tuhá látka. Výťažok: 55 %; t.t. 58 °C; MS: 356 (M+H)+ 1H
-36NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,4 (s, 3H), 2,3 - 1,0 (m, 13H), 3,9 (s, 3H), 7,0 (d, 8,8 Hz, 2H), 7,69 (d, 9,0 Hz 2H).
Príklad 17 /V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidín-1-yl-etoxy)-fenyl]propiónamid
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 12, sa pripravil etylester kyseliny
2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidín-1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónovej, vychádzajúc z (2,7 g, 10 mmol) z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)propiónovej a 4-(2-piperidín-1-yl-etoxy)-benzylchloridu (2,9 g, 10 mmol). Výťažok
4,8 g, 98 %; Hnedý olej; MS: 490 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3[4-(2-piperidín-1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónovej (4,0 g, 7,9 mmol) sa izolovalo 3,5 g (Výťažok: 94 %) kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidín-1yl-etoxy)-fenyl]-propiónovej ako bezfarebné kryštály podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9, t.t. 106 °C; MS: 462,5 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2piperidin-1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónovej (2,0 g, 4,2 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izoloval 1 g /V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2metyl-3-[4-(2-piperidín-1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónamidu ako bezfarebná tuhá látka. Výťažok: 1 g, 48 %; t.t. 98 °C; MS: 477 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,2 (s, 3H), 3,5 -1,5 (m, 16H), 3,9 (s, 3H), 4,4 (m, 1H), 6,5 - 7,8 (m, 8H), 10,8 (široký s, 1H).
Príklad 18
Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(2-azepan-1 -yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-propiónovej
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 12, sa pripravil etylester kyseliny
2-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-propiónovej, vychádzajúc z (2,7 g, 10 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)propiónovej a 1-[2-(4-chlórmetyl-fenoxy)etyl]-azepanu (3,03 g, 10 mmol). Výťažok
4,5 g, 90 %; Hnedý olej; MS: 504 (M+H)*.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4metoxy-benzénsulfonyl)-propiónovej (4,0 g, 7,9 mmol) sa izolovalo 3,5 g (Výťažok: 94 %) kyseliny 2-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)propiónovej ako polotuhá látka podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9, MS: 476 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-propiónovej (2,0 g, 4,2 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izoloval 1 g hydroxyamidu kyseliny 2-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)benzyl]-2-(4-metoxy-benzénsulfo-nyl)-propiónovej ako bezfarebná tuhá látka. Výťažok: 1,8 g, 87 %; t.t. 68 °C; MS: 491 (M+H)+; Ή NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,23 (s, 3H), 3,5 -1,7 (m, 18 H), 3,8 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 6,4 - 7,89 (m, 8H), 10,9 (široký s, 1H).
Príklad 19
Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(2-azepan-1 -yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-pentánovej
Etylester kyseliny 2-[4-(2-azepan-1 -yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-pentánovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 12. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)pentánovej (3,5 g, 11,7 mmol) a 1-[2-(4-chlórmetyl-fenoxy)-etyl)-azepanu (3,9 g,
12,8 mmol). Výťažok 2,58 g (42 %); hnedý olej; MS: 532,4 (M+H)+.
Kyselina 2-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)pentánová sa pripravila vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-[4-(2-azepan-1-yletoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-pentánovej (2 g, 3,76 mmol) rozpusteného v metanole (300 ml) a 10 mol/l NaOH (15 ml). Výsledná zmes sa spracovala tak, ako je uvedené v Príklade 1. Výťažok 830 mg (44 %); hnedá tuhá látka; t.t. 55
-38°C; MS: 504,4 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-pentánovej (690 mg, 1,37 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 240 mg hydroxyamidu kyseliny 2-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)benzyl]-2-(4-metoxy-benzénsulfo-nyl)-pentánovej ako žltá tuhá látka. Výťažok 34 %; t.t. 85 °C; MS: 519,2 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,71 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,78 -137 (m, 16H), 3,04 - 3,46 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,26 (m, 2H) 6,87 (d, J =
8,7 Hz, 2H), 7,14 (m, 4H), 7,71 (d, J = 9 Hz, 2H), 9,07 (s, 1H), 10 (s, 1H).
Príklad 20
A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-(4-(2-/\/,/\/-diizopropylaminoetoxy)-fenyl]-propiónamid
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 12, sa pripravil etylester kyseliny
2-(-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-A/,/\/-diizopropylamino-etoxy)-fenyl]-propiónovej vychádzajúc z (5,4 g, 20 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-propiónovej a 4-(2-/\/,/V-diizopropylamino-etoxy)-benzylchloridu (6,1 g, 20 mmol). Výťažok 8,9 g, 88 %; Žltý olej; MS: 506,5 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4(2-/V,/\/-diizopropylamino-etoxy)-fenyl]-propiónovej (4,0 g, 7,9 mmol) sa izolovalo 3,5 g (Výťažok: 92 %) kyseliny 2-(-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-A/,/\/-diizopropylamino-etoxy)-fenyl]-propiónovej ako bezfarebné kryštály podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9, t.t. 68 °C; MS: 478,6 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-A/,/\/diizopropylamino-etoxy)-fenyl]-propiónovej (2,0 g, 4,1 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izoloval 1 g 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4(2-/\/,A/-diizopropylaminoetoxy)-fenyl]-propiónamidu ako bezfarebná tuhá látka. Výťažok: 1 g, 49 %; t.t. 98 °C (KCI Soľ); MS: 493 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,2 (s, 3H), 1,3 (d, 6H), 1,4 (d, 6H), 3,5 - 1,5 (m, 6H), 3,9 (s, 3H), 4,4 (s, 2H), 6,5 - 7,8 (m, 8H), 10,8 (široký s, 1 H).
-39Príklad 21
A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-/\/>/\/-dietylamino-etoxy)fenylj-propiónamid
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 12, sa pripravil etylester kyseliny
2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-/\/,/\/-dietylamino-etoxy)-fenyl]-propiónovej vychádzajúc z (5,4 g, 20 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-propiónovej a 4-(2-N,N-dietylamino-etoxy)-benzylchloridu (5,5 g, 20 mmol). Výťažok 8,5 g, 89 %; Hnedý olej; MS: 478,6 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3[4-(2-A/,A/-dietylamino-etoxy)-fenyl]-propiónovej (3,5 g, 7,7 mmol) sa izolovali 3,0 g Výťažok: 85 %) kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-/V,A/-dietylamino-etoxy)-fenyl]-propiónovej ako bezfarebné kryštály podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9, t.t. 96 až 98 °C; MS: 450,5 % (M+H)+
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-A/,A/dietylamino-etoxy)-fenyl]-propiónovej (2,0 g, 4,4 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izoloval 1 g A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2metyl-3-[4-(2-A/,A/-dietylamino-etoxy)-fenyl]-propiónamid ako bezfarebná tuhá látka. Výťažok: 1 g, 48 %; t.t. 56 až 59 °C (HCI soľ); MS: 465,5 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,1 (t, 6H), 1,3 (s, 3H), 3,2 - 3,9 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (s, 2H), 6,5 - 7,8 (m, 8H), 10,8 (široký s, 1H).
Príklad 22 /V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-piperidín-1-yl-etoxy)-fenyl]propiónamid
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 12, sa pripravil etylester kyseliny
2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-piperidín-1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónovej, vychádzajúc z (5,2 g, 20 mmol) etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)propiónovej a 3-(2-piperidín-1-yl-etoxy)-benzylchloridu (6,0 g, 20 mmol). Výťažok
8,2 g, 83 %; Hnedý olej; MS: 490 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3[3-(2-piperidín-1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónovej (6,0 g, 12,2 mmol) sa izolovalo 4,9 g (Výťažok: 79 %) kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-piperidín-1-yletoxy)-fenyl]-propiónovej ako bezfarebné kryštály podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9, t.t. 112 °C; MS: 462,5 (M+H)*
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2piperidín-1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónovej (3,0 g, 6,5 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 1,8 g A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2metyl-3-[3-(2-piperidín-1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónamid ako bezfarebná tuhá látka. Výťažok: 1,8 g, 58 %; t.t. 74 °C; MS: 477 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,25 (s, 3H), 1,6-1,8 (m, 6H), 2,5 - 3,7 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,7 - 7,8 (m, 8H),
10,8 (široký s, 1H).
Príklad 23
3-(4_{3-[4-(3-chlórfenyl)-piperazín-1-yl]-propoxy}-fenyl)-A/-hydroxy-2-(4-m-etoxybenzénsulfonyl)-2-metyl-propiónamid
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 12, sa pripravil etylester kyseliny
3-(4-{3-[4-(3-chlórfenyl)-piperazín-1-yl]propoxy}fenyl)-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-
2-metyl-propiónovej, vychádzajúc z (2,72 g, 10 mmol) etylesteru kyseliny 2-(metoxybenzénsulfonyl)-propiónovej a 1 -[2-(4-chlórmetylfenoxy)-etyl]-4-(3-chlórfe-nyl)-piperazínu (4,2 g, 11 mmol). Výťažok 5,5 g, 89 %; Hnedý olej; MS: 616 (M+H)*.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 3-(4-{3-[4-(3-chlórfenyl)-piperazin-1-yl]propoxy}-fenyl)-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónovej (4,0 g, 6,5 mmol) sa izolovali 3,0 g (Výťažok: 78 %) kyseliny 3-(4-{3-[4-(3-chlórfenyl)-piperazín-1-yl]propoxy}-fenyl)-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónovej ako bezfarebné kryštály podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9, t.t. 196 °C; MS: 588,1 (M+H)*.
Vychádzajúc z kyseliny 3-(4-{3-[4-(3-chlórfenyl)-piperazín-1-yl]-propoxy}fenyl)-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónovej (3,0 g, 5,1 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 1,8 g 3-(4-{3-[4-(3-chlórfenyl)piperazín-1-yl]-propoxy}-fenyl)-/\/-hydroxy-2-(4-m-etoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-pro
-41piónamidu ako bledožltá tuhá látka. Výťažok: 1,8 g, 55 %; t.t. 122 °C (HCI soľ); MS: 640 (M+H)+; Ή NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,2 (s, 3H), 3,4 - 1,5 (m, 14H), 3,9 (s, 3H), 4,5 (m, 2H), 6,5 - 8,2 (m, 12H), 10,3 (široký s, 1H).
Príklad 24
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2-[4-(2-morfolín-4-yletoxy)-benzyl]-hex-4-énovej
Do premiešavaného roztoku etylesteru kyseliny (4-metoxy-benzénsulfonyl)octovej (5,16 g, 20 mmol), izoprenylbromidu (3,0 g, 20 mmol) a 18-Crown-6 (500 mg) v acetóne (250 ml) sa pridal K2CO3 (10 g, nadbytok) a zmes sa refluxovala počas 24 hodín. Nakoniec sa reakčná zmes prefiltrovala a acetónová vrstva sa skoncentrovala. Získaný zvyšok sa extrahoval chloroformom, dobre sa premyl vodou, vysušil sa nad bezvodým MgSO4, prefiltroval sa a skoncentroval. Získaný produkt sa čistil pomocou silkagélovej kolónovej chromatografie, eluovanim so zmesou 30 % hmotnostných etylacetáthexán. Produkt etylester kyseliny 2-(4metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-hex-4-énovej sa izoloval ako bezfarebný olej. Výťažok: 3,0 g, 93 %.
Podľa postupu ako je uvedený v Príklade 12 sa pripravil etylester kyseliny
2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2-[4-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzyl]-hex-4-énovej, vychádzajúc z (3,26 g, 10 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-5-metyl-hex-4-énovej a 4-(2-morfolín-1 -yl-etoxy)-benzylchloridu (3,0 g, 11 mmol). Výťažok 4,5 g, 82 %; Hnedý olej; MS: 546 (M+H)*.
Vychádzajúc etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2-[4(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzyl]-hex-4-énovej (3,0 g, 5,5 mmol) sa izolovalo 2,1 g (Výťažok: 75 %) kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2-[4-(2-morfolín-4-yletoxy)-benzyl]-hex-4-énovej ako polotuhá látka podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9, MS: 518,6 (M+H)*
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]-hex-4-énovej (1,0 g, 1,9 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 450 mg hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxy
-42benzénsulfonyl)-5-metyl-2-[4-(2-morfolín-4-yl-etoxy)benzyl]-hex-4-énovej ako bledožltá tuhá látka. Výťažok: 450 mg, 45 %; t.t. 92 °C (HCI soľ); MS: 570 (M+H)*; Ή NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,3 (d, 3H), 1,65 (d, 2H), 3,5 -1,8 (m, 14H), 3,9 (s, 3H),
4,5 (m, 2H), 5,4 (m, 1H), 6,5 - 7,9 (m, 8H), 11,5 (široký s, 1H).
Príklad 25 A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-A/,A/-dietylamino-etoxy)fenylj-propiónamid
Do premiešavaného roztoku 4-hydroxytiofenolu (12,6 g, 100 mmol) a trietylamínu (15,0 g, 150 mmol) v chloroforme (400 ml) sa pridal po kvapkách 2bróm-etylpropionát (18,2 g, 100 mmol). Reakčná zmes sa refluxovala počas 1 hodiny a ochladila sa na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa premyla vodou, vysušila sa a skoncentrovala. Etylester kyseliny 2-(4-hydroxy-fenylsulfanyl)propiónovej sa izoloval ako bezfarebný olej. Výťažok: 22,0 g, 99 %, MS: 227(M+H).
Do premiešavaného roztoku etylesteru kyseliny 2-(4-hydroxy-fenylsulfanyl)propiónovej (11,3 g, 50 mmol) a K2CO3 (50 g, nadbytok) v acetóne (300 ml) sa pridal etyljodid (20 ml, nadbytok) a refluxoval sa počas 8 hodín. Nakoniec sa reakčná zmes prefiltrovala a skoncentrovala. Získaný zvyšok sa extrahoval chloroformom a dobre sa premyl vodou. Vysušil sa a skoncentroval. Produkt, etylester kyseliny 2-(4-etoxy-fenylsulfanyl)-propiónovej sa izoloval ako bezfarebný olej. Výťažok: 12,0 g, 98 %; MS: 255 (M+H).
Etylester kyseliny 2-(4-etoxy-fenylsulfanyl)-propiónovej sa konvertoval na etylester kyseliny 2-(4-etoxy-fenylsulfonyl)-propiónovej podľa postupu, ako je opísané v Príklade 9, odsek 2.
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 12, sa pripravil etylester kyseliny
2-(4-etoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-/V,/V-dietylamino-etoxy)-fenyl]-propiónovej, vychádzajúc z (3,5 g, 12,2 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-etoxy-benzénsulfonyl)-propiónovej a 4-(2-A/,A/-dietylamino-etoxy)-benzylchloridu (3,5 g, 12,2 mmol). Výťažok 4,8 g, 80 %; Hnedý olej; MS: 492,6 (M+H)+
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-etoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4(2-A/,/V-dietylamino-etoxy)-fenyl]-propiónovej (4,0 g, 8,1 mmol) sa izolovalo 3,2 g (Výťažok: 80 %) kyseliny 2-(4-etoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-/V,/V-dietylamino-etoxy)-fenyl]-propiónovej ako bezfarebná polotuhá látka podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9 MS: 464,5 (M+H)*
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-etoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-A/,A/dietylamino-etoxy)-fenyl]-propiónovej (2,0 g, 4,3 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 1,2 g A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2metyl-3-[4-(2-A/,A/-dietylamino-etoxy)-fenyl]-propiónamid ako bezfarebná tuhá látka s nízkou teplotou topenia. Výťažok: 1,2 g, 57 %; (HCI soľ); MS: 478,5 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,9 (t, 3H), 1,1 (t, 6H), 1,3 (s, 3H), 3,2 - 3,9 (m, 8H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (s, 2H), 6,5 - 7,8 (m, 8H), 10,8 (široký s, 1H).
Príklad 26
Hydroxyamid kyseliny (4E)-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5,9-dimetyl-2-[4-(2-morfolln-4-yl-etoxy)-benzyl]-deka-4,8-diénovej
Do premiešavaného roztoku etylesteru kyseliny (4-metoxy-benzénsulfonyl) octovej (5,16 g, 20 mmol), geranylbromidu (4,2 g, 20 mmol) a 18-Crown-6 (500 mg) v acetóne (250 ml) sa pridal K2CO3 (10 g, nadbytok) a zmes sa refluxovala počas 24 hodín. Po skončení sa reakčná zmes prefiltrovala a acetónová vrstva sa skoncentrovala. Získaný zvyšok sa extrahoval chloroformom, dobre sa premyl vodou, vysušil sa nad bezvodým MgSO4, prefiltroval sa a skoncentroval. Získaný produkt sa čistil pomocou silkagélovej kolónovej chromatografie, eluovaním so zmesou 30 % hmotnostných etylacetát:hexán. Produkt, etylester kyseliny 2-(4metoxy-benzénsulfonyl)-5,9-dimetyl-deka-4,8-diénovej sa izoloval ako bezfarebný olej. Výťažok: 7,0 g, 89 %.
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 12, sa pripravil etylester kyseliny
2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5,9-dimetyl-2-[4-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzyl]-deka-
4,8-diénovej, vychádzajúc z (1,0 g, 2,5 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-5,9-dimetyl-deka-4,8-diénovej a 4-(2-morfolín-1 -yl-etoxy)-benzyl chloridu (800 mg, 2,5 mmol). Výťažok 1,2 g, 76 %; Hnedý olej; MS: 614 (M+H)*.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5,9-dimetyl-
2-[4-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzyl]-deka-4,8-diénovej (2,0 g, 3,2 mmol) sa izolovalo
1.5 g (výťažok: 80 %) kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5,9-dimetyl-2-[4-(2morfolín-4-yl-etoxy)-benzyl]-deka-4,8-diénovej ako polotuhá látka podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9 MS: 586,6 (M+H)+
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5,9-dimetyl-2-[4-(2morfolín-4-yl-etoxy)-benzyl]-deka-4,8-diénovej (1,0 g, 1,7 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 550 mg hydroxyamidu kyseliny (4E)-2-(4metoxy-benzénsulfonyl)-5,9-dimetyl-2-[4-(2-morfolln-4-yl-etoxy)-benzyl]-deka-4,8diénovej ako bledožltá tuhá látka. Výťažok: 550 mg, 53 %; t.t. 61 °C (HCI soľ); MS: 638 (M+H)*.
Príklad 27
Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(2-dietylamino-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-hexánovej
Etylester kyseliny 2-[4-(2-dietylamino-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-hexánovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 12. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)hexánovej (4 g, 12,7 mmol) a [2-(4-chlórmetyl-fenoxy)-etyl]-dietylamínu (3,38 g, 14 mmol). Výťažok 8,21 g surový (100 %); hnedý olej; MS: 520,4 (M+H)*.
Kyselina 2-[4-(2-dietylamino-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)hexánová sa pripravila vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-[4-(2-dietylamino-etoxy)benzyl]-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-hexánovej (8 g, 15,4 mmol) rozpusteného v metanole (200 ml) a 10 mol/l NaOH (30 ml). Výsledná zmes sa spracovala tak, ako je uvedené v Príklade 1. Výťažok 3,88 g surový (51 %); hnedý olej; MS: 492 (M+H)*.
Vychádzajúc z kyseliny 2-[4-(2-dietylamino-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-hexánovej (3,88 g, 7,89 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 800 mg hydroxyamidu kyseliny 2-[4-(2-dietylamino-etoxy)
-45benzyl]-2-(4-metoxy-benzénsulfo-nyl)-hexánovej ako žltý prášok. Výťažok 20 %; t.t. 67 °C; MS: 507,4 (M+H)+; ’H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 0,75 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,05 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 6H) 1,37 -1,91 (m, 2H), 3,13 (m, 4H), 3,38 - 3,51 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,3 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 (m, 4H),
7,7 (d, J = 9 Hz, 2H), 9,07 (s, 1H), 10,1 (s, 1H)
Príklad 28 /V-hydroxy-2-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)fenyljpropiónamid
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 12, sa pripravil etylester kyseliny
2-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidín-1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónovej, vychádzajúc z (3,1 g, 10 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-propiónovej (Pripravený z etylesteru kyseliny 2-(4-hydroxy-fenylsulfanyl)propiónovej a n-butylbromidu podľa postupu uvedeného v Príklade 27) a 4-(2piperidín-1-yl-etoxy)-benzylchloridu (3,0 g, 10,1 mmol). Výťažok 4,5 g, 84 %; Hnedý olej; MS: 532,7 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3I [4-(2-piperidín-1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónovej (5,0 g, 9,4 mmol) sa izolovalo 4,2 g (Výťažok: 88 %) kyseliny 2-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidín-1yl-etoxy)-fenyl]-propiónovej ako bezfarebná tuhá látka podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9 MS: 504,6 (M+Hf
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2piperidín-1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónovej (3,0 g, 5,9 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 1,3 g A/-hydroxy-2-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-
2-metyl-3-[4-(2-piperidín-1-yl-etoxy)-fenyl]propiónamid ako bezfarebná tuhá látka. t.t. 65 °C, Výťažok: 1,3 g, 42 %; (HCI soľ); MS: 478,5 (M+H)*; Ή NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,9 (t, 3H), 1,2 (s, 3H), 1,3-1,9 (m, 10H), 2,8 - 4,5 (m, 12H), , 6,8 - 7,8 (m, 8H), 10,8 (široký s, 1H).
Príklad 29 /V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-/V,A/-dietylamino-etoxy)fenyljpropiónamid
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 12, sa pripravil etylester kyseliny
2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-/V,/V-dietylaminoetoxy)fenyl]propiónovej, vychádzajúc z (5,0 g, 18 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)propiónovej a 3-(2-/V1A/-dietylamino-etoxy)-benzylchloridu (4,9 g, 18 mmol). Výťažok
8,1 g, 93 %; Hnedý olej; MS: 478,1 (M+H)+
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3[3-(2-A/,A/-dietylamino-etoxy)-fenyl]-propiónovej (8,1 g, 16,9 mmol) sa izolovalo 6,7 g (Výťažok: 88 %) kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-A/,/\/-dietylamino-etoxy)-fenyl]-propiónovej ako bezfarebná polotuhá látka podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9. 1.1.: 78 až 81 “C ; MS: 450,1 (M+H)+
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-/V,A/dietylamino-etoxy)-fenyl]-propiónovej (63 g, 15 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 1,5 g /V-hydroxy-2-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-
2-metyl-3-[3-(2,2-dietylamino-etoxy)-fenyl]propiónamidu ako bezfarebná tuhá látka s nízkou teplotou topenia. Výťažok: 1,5 g, 21 %; (HCI soľ); MS: 450,5 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,21 (t, 6H), 1,26 (s, 3H), 3,18 - 3,24 (m, 2H), 3,38 (m, Φ 4H), 3,43 - 3,46 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 6,76 - 6,78 (d, 2H), 6,84 - 7,2 (m, 6H), 10,3 (široký s, 1H).
Príklad 30 /V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-morfolín-1-yl-etoxy)-fenyl]propiónamid
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 12, sa pripravil etylester kyseliny
2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-morfolín-1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónovej, vychádzajúc z (5,2 g, 20 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)propiónová a 3-(2-morfblín-1-yl-etoxy)-benzylchloridu (6,0 g, 20 mmol). Výťažok 9,1 g, 93 %; Hnedý olej; MS: 492 (M+H)*.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3[3-(2-morfolín-1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónovej (10,0 g, 20,3 mrnol) sa izolovalo 8,0 g (Výťažok: 86 %) kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-morfblin-1-yletoxy)-fenyl]-propiónovej ako bezfarebné kryštály podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9; MS: 464,5 (M+H)*.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2morfolín-1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónovej (4,55 g, 9,8 mrnol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 440 mg A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-
2-metyl-3-[3-(2-morfolín-1-yl-etoxy)-fenyl]propiónamid ako bezfarebná tuhá látka. Výťažok: 440 mg, 9 %; t.t. 63 ’C; MS: 479,5 (M+H)* Ή NMR (300 MHz, DMSOde): δ 1,26 (s, 3H), 3,18 - 3,8 (m, 12H), 3,9 (s, 3H), 4,4 (m, 2H), 6,7 - 8,8 (m, 8H),
10,8 (široký s, 1H).
Príklad 31
Hydroxyamid kyseliny 6-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl)-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-hexánovej
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 9, sa pripravil etylester kyseliny 6(1,3-dioxo-1,3-dihydroizoindol-2-yl)-2-2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-2-metylhexánovej, vychádzajúc z (5,0 g, 20 mrnol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej a 4-ftalimidobrómbutánu (5,66 g, 20 mrnol). Výťažok 8,4 g, 97 %; Bezfarebný olej; MS; 474 (M+H).
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 6-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl)-2-
2-(4-metoxy-benzén-sulfonyl)-2-metyl-hexánovej (8,4 g, 17,7 mrnol) sa izolovalo 6,95 g (88 %) kyseliny 6-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl)-2-2-(4-metoxybenzén-sulfonyl)-2-metyl-hexánovej ako bezfarebný olej podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9. MS: 446 (M-H)‘.
Vychádzajúc z kyseliny 6-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl)-2-2-(4metoxy-benzén-sulfonyl)-2-metyl-hexánovej (4,9 g, 11 mrnol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 3,1 g hydroxyamidu kyseliny 6-(1,3-dioxo-1,3
-48djhydro-izoindol-2-yl)-2-(4-metoxy-benzén-sulfonyl)-2-metyl-hexánovej ako svetlo hnedá tuhá látka; Výťažok: 46 %; t.t. 146 -148 °C; MS: 461,2 (M+H)*; Ή NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 1,55 (s, 3H), 1,61 - 3,77 (m, 8H), 3,82 (s, 3H), 6,92 - 8,21 (m, 8H), 10,70 (široký s, 1H), 11,20 (široký s, 1H).
Príklad 32
3-[4-(2-dietylamino-etoxy)-fenyl]-2-(4-furán-2-yl-benzénsulfbnyl)-A/-hydroxy-2-metylpropiónamid
Do premiešavaného roztoku z 4-brómtiofenolu (19,0 g, 100 mmol) a trietylamínu (15,0 g, 150 mmol) v chloroforme (400 ml) sa pridal po kvapkách 2brómetylpropionát (18,2 g, 100 mmol). Reakčná zmes sa refluxovala počas 1 hodiny a ochladila sa na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes sa premyla vodou, vysušila sa a skoncentrovala sa. Etylester kyseliny 2-(4-brómfenyl-sulfanyl)propiónovej sa izoloval ako bezfarebný olej. Výťažok: 28,0 g, 99 %, MS: 290 (M+H).
Etylester kyseliny 2-(4-bróm-fénylsulfanyl)propiónovej sa konvertoval na etylester kyseliny 2-(4-bróm-fenylsulfonyl)-propiónovej podľa postupu, ako je opísané v Príklade 9, odsek 2.
Zmes etylesteru kyseliny 2-(4-brómfenylsulfonyl)-propiónovej (6,4 g, 20 mmol), 2-(tributylstannyl)furánu (7,5 g, 21 mmol) a (Ph3P)4Pd (500 mg) sa refluxovala v odplynenom toluéne (250 ml) počas 8 hodín. Nakoniec sa reakčná zmes prefiltrovala cez Celíte a skoncentrovala sa. Produkt sa čistil pomocou silikagélovej kolónovej chromatografie eluovaním so zmesou 50 % hmotnostných etylacetáthexán. Bezfarebný olej. Výťažok: 5,9 g, 95 %, MS: 309 (M+H).
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 12, sa pripravil etylester kyseliny
2-(4-(2-furanyl-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-/\/,/V-dietylamino-etoxy)-fenyl]-propiónovej, vychádzajúc z (3,08 g, 10,0 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-(2-furanylbenzénsulfonyl)-propiónovej a 4-(2-/V-dietylamino-etoxy)-benzylchloridu (3,5 g, 12,2 mmol). Výťažok 5,0 g, 97 %; Hnedý olej; MS: 514,6 (M+H)*.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-(2-furanyl-benzénsulfonyl)-2-metyl-3[4-(2-A/,/V-dietylamino-etoxy)-fenyl]-propiónovej (5,1 g, 10,0 mmol) sa izolovalo 3,8 g
-49(Výťažok: 78 %) kyseliny 2-(4-(2-furanyl-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-A/,A/-dietylaminoetoxy)fenyl]propiónovej ako bezfarebná tuhá látka podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9. t.t.: 58 °C, MS: 486,5 (M+H)*
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-(2-furanyl-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-/\/l/Vdietylamino-etoxy)-fenyl]-propiónovej (5,0 g, 10,3 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 1,2 g 3-[4-(2-dietylamino-etoxy)-fenyl]-2-(4-furán-
2-yl-benzénsulfonyl)-A/-hydroxy-2-metyl-propiónamid ako bezfarebná tuhá látka s nízkou teplotou topenia. Výťažok: 3,2 g, 62 %; (HCI soľ); MS: 502 (M+H)*; Ή NMR (300 MHz, CHCI3): δ 1,23 (t, 6H), 1,4 (s, 2H), 2,8 (q, 4H), 3,0 (t, 2H), 4,1 (t, 2H), 6,5 -8,0 (m, 7H).
Príklad 33 /V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-[4-(2-morfolín-1-yl-etoxy)-benzyl]butyramid
Etylester kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-maslovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 9. Vychádzajúc zetyl-2brómbutyrátu (10,71 g, 55 mmol) a 4-metoxytiofenolu (7 g, 50 mmol), 5,19 g (40 %); číry olej; MS: 255,2 (M+H)+.
Etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-maslovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 9. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-maslovej (5 g, 20 mmol). Výťažok 5,74 g (100 %); číry olej; MS: 287,1 (M+H)*.
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 12, sa pripravil etylester kyseliny
2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-[4-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzyl]-maslovej, vychádzajúc z (3,5 g, 12,2 mmol) z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)maslovej a 4-[2-(chlórmetyl-fenoxy)-etyl]-morfolinu (2,34 g, 6,7 mmol). Výťažok 5,7 g, 100 %; Hnedý olej; MS: 506,4 (M+H)*
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-[4-(2morfolín-4-yl-etoxy)-benzyl]-maslovej (5,54 g, 11 mmol) sa izolovalo 2,9 g (Výťažok: 55 %) kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-[4-(2-morfolín-yl-etoxy)-benzyl]
-50maslovej ako bezfarebná polotuhá látka podľa postupu, ako je uvedené v Príklade
9. MS: 478,3 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-[4-(2-morfolín-yletoxy)-benzyl]-maslovej (2,6 g. 5,4 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 510 mg amidu kyseliny /V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-[4-(2-morfolín-1-yl-etoxy)-benzyl]maslovej ako hnedá tuhá látka. Výťažok 2 %; t.t. 51 °C; MS: 493,3 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,69 - 1,96 (m, 4H), 2,67 (t, 2H), 3,34 (m, 8H), 3,87 (s, 3H), 4,04 (m, 2H)
6,8 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (m, 4H), 7,73 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 9,08 (s, 1H), 10,8 (s, 1H).
Príklad 34 A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-[4-(2-piperidín-1-yl-etoxy)-benzyl]butyramid
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 12, sa pripravil etylester kyseliny
2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-[4-(2-piperidín-1-yl-etoxy)-benzyl]-maslovej, vychádzajúc z (1,0 g, 3,33 mmol) kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-maslovej a 1-[2(4-chlómnetyl-fenoxy)-etyl]-piperidínu (0,85 g, 3,36 mmol). Výťažok 1,07 g, 62 %; Hnedý olej; MS: 504,4 (M+H)*.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-[4-(2piperidín-1-yl-etoxy)-benzyl]-maslovej (3,7 g, 7,3 mmol) sa izolovalo 2,2 g (Výťažok: 63 %) kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-[4-(2-piperidín-1-yl-etoxy)-benzyl]maslovej ako bezfarebná polotuhá látka podľa postupu, ako je uvedené v Príklade
9. MS: 476 (M+H)*.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-[4-(2-piperidín-1-yletoxy)-benzyl]-maslovej (2,2 g, 4,63 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 360 mg A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-[4-(2piperidín-1-yl-etoxy)-benzyl]-butyramidu ako hnedá tuhá látka. Výťažok 16 %; t.t. 75 °C; MS: 491,3 (M+H)*; Ή NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 0,90 (t, J = 7,1 Hz, 3H),
-511,36 -1,96 (m, 4H), 2,4 - 2,63 (m, 14H), 3,87 (s, 3H), 4,01 (t, J = 5,9 Hz, 2H) 6,8 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,11 (m, 4H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 9,09 (s, 1H), 10,8 (s, 1H)
Príklad 35
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-[4-(2-morfolín-4-yl-etoxy)benzylj-pentánovej
Etylester kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-pentánovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 9. Vychádzajúc zetyl-2brómvalerátu (8,23 g, 39,3 mmol) a 4-metoxytiofenolu (5 g, 35,7 mmol), 10,46 g (100 %); číry olej; MS: 269 (M+H)+.
Etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-pentánovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 9. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-pentánovej (6,9 g, 27,4 mmol). Výťažok 7,07 g (86 %); číry olej; MS: 300,9 (M+H)*.
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 12, sa pripravil etylester kyseliny
2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-[4-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzyl]-pentánovej, vychádzajúc z (3,0 g, 10,8 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)pentánovej a 4-[2-(chlórmetylfenoxy)-etyl]-moríolínu (3,45 g, 11,9 mmol). Výťažok 3,08 g, 62 %; Hnedý olej; MS: 520,4 (M+H)+
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-[4-(2morfolín-4-yl-etoxy)-benzyl]-pentánovej (2,73 g, 5,27 mmol) sa izolovalo 1,45 g (Výťažok: 56 %) kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-[4-(2-morfolín-4-yl-etoxy)benzylj-pentánovej ako bezfarebná polotuhá látka podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9. MS: 492,3 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-[4-(2-morfolín-4-yletoxy)-benzyl]-pentánovej (1,01 g, 2,05 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 190 mg hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-[4-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzyl]-pentánovej ako hnedá tuhá látka: Výťažok 18 %; tt. 101 °C; MS: 507,4 (M+H)+; Ή NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 0,71 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,58 - 1,82 (m, 4H), 3,12 - 3,98 (m, 12H), 3,87 (s, 3H), 4,35 (t, 2H)
-526,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 9,08 (s, 1H).
Príklad 36
Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(2-azepan-1 -yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-oktá novej
Etylester kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)oktánovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 9. Vychádzajúc zetyl-2brómoktanoátu (11,8 g, 47,3 mmol) a 4-metoxytiofenolu (6 g, 43 mmol). Výťažok:
7,24 g (57 %); číry olej; MS: 311,2 (M+H)+,
Etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-oktánovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 9. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-oktánovej (4,0 g, 13,6 mmol). Výťažok 3,7 g (83 %); číry olej; MS: 343,3 (M+H)+.
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 12, sa pripravil etylester kyseliny
2-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-oktánovej, vychádzajúc z etylesteru kyseliny (1,69 g, 5,18 mmol) 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)oktánovej a 1-[2-(4-chlórmetyl-fenoxy)-etyl]-azepánu (1,73 g, 6,0 mmol). Výťažok 4,86 g, 99 %; Hnedý olej; MS: 574,5 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4metoxy-benzénsulfonyl)-oktánovej (4,8 g, 8,37 mmol) sa izolovalo 1,55 g (Výťažok: 34 %) kyseliny 2-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)oktánovej ako bezfarebná polotuhá látka podľa postupu, ako je uvedené v Príklade
9. MS: 551 (M+Hf.
Vychádzajúc z kyseliny 2-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxybenzénsulfbnyl)-oktánovej (1,09 g, 2,0 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 300 mg hydroxyamidu kyseliny 2-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)benzyl]-2-(4-metoxy-benzénsulfo-nyl)-oktánovej ako žltá tuhá látka. Výťažok 27 %; t.t. 65 °C; MS: 561,6 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 0,81 (t. J = 6,6 Hz, 3H), 1,08 - 1,82 (m, 14H), 3,13 - 3,51 (m, 12H), 3,87 (s, 3H), 4,33 (t, 2H) 6,88 (d, J = 8,7 Hz. 2H), 7,14 (m, 4H), 7,7 (d, J = 9 Hz, 2H), 9,06 (s, 1H), 10,28 (s, 1H).
-53Príklad 37
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfanyl)-oktánovej
Etylester kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-oktánovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 9. Vychádzajúc zetyl-2brómoktanoátu (11,8 g, 47,3 mmol) a 4-metoxytiofenolu (6 g, 43 mmol). Výťažok:
7,24 g (57 %); Číry olej; MS: 311,2 (M+H)*.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfanyl)-oktánovej (3,1 g, 10 mmol) sa izolovalo 2,55 g (Výťažok: 90 %) kyseliny 2-(4-metoxybenzénsulfanylj-oktánovej ako bezfarebná polotuhá látka podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9. MS: 283 (M+H)*
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfanyl)-oktánovej (4,25 g, 16 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 3,64 g hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfanyl)-oktánovej ako bezfarebná tuhá látka. Výťažok: 76 %, t.t. 90 °C; MS: 298,2 (M+H).
Príklad 38
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-fluór-fenylsulfanyl)-oktánovej
Etylester kyseliny 2-(4-fluór-fenylsulfanyl)-oktánovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 9. Vychádzajúc zetyl-2brómoktanoátu (6,47 g, 24,7 mmol) a 4-fluórtiofenolu (3 g, 23,4 mmol). Výťažok:
6,31 g (90 %); číry olej; MS: 299 (M+H)*.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-fluór-benzénsulfanyl)-oktánovej (3,1 g, 10 mmol) sa izolovalo 2,89 g (Výťažok: 100 %) kyseliny 2-(4-fluór-benzénsulfanyl)-oktánovej ako bezfarebná polotuhá látka podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9. MS: 268,9 (M+H)*.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-fluór-benzénsulfanyl)-oktánovej (2,49 g, 9,2 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 2,72 g hydroxyamidu kyseliny 2-(4-fluór-benzénsulfanyl)-oktánovej ako bezfarebná tuhá látka. Výťažok: 99 %, t.t.: 58 °C; MS: 284 (M-H).
-54Príklad 39
Hydroxyamid kyseliny 2-(1 -metyl-1 H-imidazol-2-ylsulfanyl)-oktánovej
Etylester kyseliny 2-(1 -metyl-1 H-imidazol-2-ylsulfanyl)-oktánovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 9. Vychádzajúc z etyl-2brómoktanoátu (12,1 g, 48 mmol) a 1-metyl-2-merkaptoimidazol (5 g, 43,8 mmol). Výťažok: 12 g (96 %); číry olej; MS: 285 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(1 -metyl-1 H-imidazol-2-ylsulfanyl)oktánovej (12 g, 42,2 mmol) sa izolovalo 10,2 g (Výťažok: 95 %) kyseliny 2-(1metyl-1H-imidazol-2-ylsulfanyl)-oktánovej ako bezfarebná tuhá látka podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9. t.t.: 95 °C, MS: 257,1 (M+H)*
Vychádzajúc z kyseliny 2-(1-metyl-1 H-imidazol-2-ylsulfanyl)-oktánovej (7,84 g, 30,6 mmol) a pódia postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 2,77 g hydroxyamidu kyseliny 2-(1 -metyl-1 H-imidazol-2-ylsulfanyl)-oktánovej ako bezfarebná tuhá látka. Výťažok: 33 %, t.t.: 125 °C; MS: 272,2 (M+H).
Príklad 40 A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-naftalén-2-yl-propiónamid
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 9, sa pripravil etylester kyseliny 2(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-naftalén-2-yl-propiónovej, vychádzajúc z (5,0 g, 20 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej a 2-brómmetylnaftalén (4,4 g, 20 mmol). Výťažok 7,2 g, 91 %; Bezfarebný olej; MS: 399 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-naftalén-2yl-propiónovej (3,7 g, 9 mmol) sa izolovalo 3,3 g (96 %) kyseliny 2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-3-naftalén-2-yl-propiónovej ako bezfarebný olej podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9. MS: 369,1 (M-H)'.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-naftalén-2-yl-propiónovej (2,2 g, 5,9 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 820 mg A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-naftalén-2-yl-propiónamidu ako svetlo hnedá tuhá látka; Výťažok: 36 %; t.t. 161 - 163 °C; MS: 385,9 (M+H)+; Ή
-55NMR (300 MHz, CDCI3): δ 3,32 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 5,02 (s, 1H), 6,92 - 7,89 (m, 11 H).
Príklad 41
Hydroxamid kyseliny /V-hydroxy-2-(4-metoxy-fenylmetánsulfonyl)-2-metyl-3-fenylpropiónovej
Zmes 4-metoxybenzylmerkaptánu (7,0 g, 45 mmol), etyl-2-brómpropionátu (8,2 g, 46 mmol) a práškový v sušiarni vysušený uhličitan draselný (10 g, 72 mmol) v 150 ml acetónu sa zahrievala pod refluxom počas 18 hodín. Zmes sa ochladila, prefiltrovala sa, a filtrát sa skoncentroval. Zvyšok sa rozpustil v 150 ml dichlórmetánu, premyl sa vodou (150 ml), vysušil sa nad bezvodým síranom sodným a odparil sa, čím poskytol 12 g (99 %); bezfarebná kvapalina; MS 255,1 (M+H). Tento produkt sa použil bez ďalšieho čistenia.
Do radovostudeného (5 °C) roztoku etylesteru kyseliny z 2-(4-metoxyfenylmetánsulfanyl)-propiónovej (5,7 g, 21 mmol) v 100 ml CH2CI2 sa pridala po častiach (7,2 g, 40 mmol) kyselina m-chlórperoxobenzoová a zmes sa premiešavala počas 1 hodiny. Reakčná zmes sa zriedila s hexánmi (500 ml) a premiešavala sa pri 25 °C počas 30 minút pri laboratórnej teplote. Zmes sa prefiltrovala a organická vrstva sa opracovala s nasýteným vodným roztokom hydrogensiričitanu sodného (200 ml). Hexánový roztok obsahujúci produkt sa premyl vodou, vysušil sa (Na2SO4) a skoncentroval sa. Výťažok 5,5 g (91 %); bezfarebný olej; MS 287,1 (M+H)*.
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 9, sa pripravil etylester kyseliny 2(4-metoxy-fenylmetánsulfonyl)-2-metyl-3-fenyl-propiónovej, vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenylmetánsulfonyl)-propiónovej (2 g, 7 mmol) a benzylbromidu (1,3 g, 7,7 mmol). Výťažok 3,0 g, 100 %; tuhá látka s nízkou teplotou topenia; MS: 377 (M+H)*.
Pripravila sa kyselina 2-(4-metoxy-fenylmetánsulfónyl)-2-metyl-3-fenylpropiónová, vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenylmetánsulfonyl)-2metyl-3-fenyl-propiónovej (3,5 g, 9,0 mmol) rozpusteného v metanole (50 ml) a 10 mol/l NaOH (30 ml). Výsledná reakčná zmes sa spracovala tak, ako je uvedené v
-56Príklade 9. Výťažok 930 mg, 31 %. Bezfarebná tuhá látka, t.t.: 106 až 108 °C; MS: 347 (M-H)+
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-fenylmetánsulfonyl)-2-metyl-3-fenylpropiónová (2,7 g, 7,0 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 266 mg hydroxamidu kyseliny /V-hydroxy-2-(4-metoxy-fenylmetánsulfonyl)-
2-metyl-3-fenylpropiónovej ako svetlá bezfarebná tuhá látka; Výťažok: 10 %; t.t. 58 až 59 °C; MS: 364,2 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 1,28 (s, 3H), 2,84 2,88 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,81 - 3,86 (d, 1H), 4,59 - 4,63 (d, 1H), 4,69 - 4,74 (d, 1H), 6,94 - 6,98 (d, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,29 - 7,33 (d, 4H), 9,24 (s, 1H), 10,88 (s, 1H).
Príklad 42
Hydroxyamid kyseliny 5-metyl-2-(3-metyl-but-2-enyl)-2-(toluén-4-sulfonyl)-hex-4énovej
Etylester kyseliny 5-metyl-2-(3-metyl-but-2-enyl)-2-(toluén-4-sulfonyl)-hex-4énovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 9. Vychádzajúc z etyl-(-tolylsulfonyl)acetátu (2,9 g, 10,9 mmol a 4-bróm-2-metylbuténu (3,42 g, 23 mmol). Výťažok 4,6 g; žltohnedý olej; MS 379,2 (M+H)+.
Kyselina 5-metyl-2-(3-metyl-but-2-enyl)-2-(toluén-4-sulfonyl)-hex-4-énová sa pripravila podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 9. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 5-metyl-2-(3-metyl-but-2-enyl)-2-(toluén-4sulfonyl-hex-4-énovej (4,5 g, 11 mmol), etanolu (15 ml) a 10 mol/l hydroxidu sodného.
Vychádzajúc z kyseliny 5-metyl-2-(3-metyl-but-2-enyl)-2-(toluén-4-sulfonylhex-4-énovej (4,1 g, 11 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 1,07 g hydroxyamidu kyseliny 5-metyl-2-(3-metyl-but-2-enyl)-2-(toluén-4sulfonyl)-hex-4-énovej ako bezfarebná tuhá látka; Výťažok: 30 %; t.t 108 až 110 “C; MS: 366,2 (M+H)+; Ή NMR (300 MHz, DMSO-de: δ 1,49 (s, 6H), 1,62 (s, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,53 - 2,63 (m, 4H), 5,00 - 5,05 (t, 2H), 7,40 - 7,43 (d, 2H), 7,59 - 7,62
-57(d, 2H), 9,04 (s, 1H), 10,80 (s, 1H).
Príklad 43
Hydroxyamid kyseliny 2-metyl-2-(2-metyl-furán-3-sulfonyl)-3-fenyl-propiónovej
Etylester kyseliny 2-metyl-2-(2-metyl-furán-3-sulfonyl)-3-fenyl-propiónovej (pripravený z 3-merkapto-2-metylfuránu) sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 9. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(2-metyl-furán-3ylsulfanyl)-propiónovej (2,9 g, 11,9 mmol), benzylbromidu (2,22 g, 13 mmol) a uhličitanu draselného (10 g) v acetóne (75 ml). Výťažok (99 %); jantárový; MS
337,1 (M+H)*.
Kyselina 2-metyl-2-(2-metyl-furán-3-sulfonyl)-3-fenyl-propiónová sa pripravila podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 9. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(2-metyl-furán-3-ylsulfanyl)-propiónovej (4,8 g, 14,3 mmol), rozpusteného v etanole (25 ml) a 10 mol/l hydroxidu sodného (10 ml). Výťažok 3,7 g (84 %), biela tuhá látka, MS 307,4 (M-H).
Vychádzajúc z kyseliny 2-(2-metyl-furán-3-ylsulfanyl)-propiónovej (3,58 g, 12 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 1,078 g hydroxyamidu kyseliny 2-metyl-2-(2-metyl-furán-3-sulfonyl)-3-fenyl-propiónovej ako oranžová tuhá látka; Výťažok: 29 %; t.t. 68 až 70 °C; MS: 324 (M+H)*; Ή NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 1,27 (s, 3H), 2,81 - 2,86 (d, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,61 - 3,66 (d, 1H),
6,66 (s, 1 H), 7,19 - 7,25 (m, 5H), 7,76 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 10,81 (s, 1H)
Príklad 44
Hydroxyamid kyseliny 2-metyl-2-(2-metyl-furán-3-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidín-1 -yletoxy)-fenyl]-propiónovej
Etylester kyseliny 2-metyl-2-(2-metyl-furán-3-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidín-1 -yletoxy)-fenyl]-propiónovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 9. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(2-metyl-furán-3-sulfonyl)propiónovej (2,4 g, 9,8 mmol) a 1-[2-(4-chlórmetylfenoxy)-etyl]-piperidínu (2,96 g,
10,7 mmol); Výťažok 2,4 g (92 %); jantárový olej; MS 464,2 (M+H)*.
Kyselina 2-metyl-2-(2-metyl-furán-3-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidín-1-yl-etoxy)fenylj-propiónová sa pripravila podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 1. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-metyl-2-(2-metyl-furán-3-sulfonyl)-3[4-(2-piperidín-1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónovej (2,01 g, 4,5 mmol), rozpusteného v etanole (20 ml) a 10 mol/l hydroxidu sodného (10 ml). Výsledná zmes sa spracovala tak, ako je uvedené v Príklade 9, Výťažok 2,03 g; jantárové kryštály t.t. 66 až 68 °C; MS 434 (M-H).
Vychádzajúc z kyseliny 2-metyl-2-(2-metyl-furán-3-sulfonyl)-3-[4-(2piperidín-1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónovej (2,03 g, 6,0 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 1,36 g hydroxyamidu kyseliny 2-metyl-2-(2metyl-furán-3-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidín-1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónovej ako tuhá látka jantárovej farby; Výťažok: 32 %; t.t. 115 až 117 °C; MS: 451,1 (M+H)+; Ή NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 1,15 - 1,22 (m, 2H), (1,75 (s, 3H), 1,78 (s, 3H) 2,98 - 3,03 (m, 2H), 3,42 - 3,47 (m, 2H), 3,5 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 6,87 - 6,90 (d, 2H), 7,12 - 7,17 (d, 2H), 10,35 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 11,70 (s, 1H).
Príklad 45
Hydroxamid kyseliny 2-metyl-3-[4-(2-piperidín-1-yl-etoxy)-fenyl-2-(tiofén-2-sulfonyl)propiónovej
Etylester kyseliny 2-metyl-3-[4-(2-piperidín-1 -yl-etoxy)-fenyl-2-(tiofén-2sulfonyl)-propiónovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 9. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(tiofén-2-sulfonyl)-propiónovej (pripraveného z 2-merkaptotiofénu a etylesteru kyseliny 2-brómpropiónovej) (4,4 g,
17,7 mmol) a 1-[2-(4-chlómnetylfenoxy)-etyl]-piperidínu (5,3 g, 19,5 mmol); Výťažok (96 %); polotuhá látka; MS 466.
Kyselina 2-metyl-3-[4-(2-piperidín-1-yl-etoxy)-fenyl-2-(tiofén-2-sulfonyl)-propiónová sa pripravila podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 9. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-metyl-3-[4-(2-piperidín-1-yl-etoxy)-fenyl-2(tiofén-2-sulfonyl)-propiónovej (9,8 g, 20 mmol), rozpusteného v etanole (20 ml) a
-5910 mol/l hydroxidu sodného (20 ml). Výsledná zmes sa spracovala tak, ako je uvedené v Príklade 1, Výťažok 4,5 g (49 %); biela tuhá látka t.t. 170 až 172 “C; MS
436,3 (M-H).
Vychádzajúc z kyseliny 2-metyl-3-[4-(2-piperidín-1-yl-etoxy)-fenyl-2-(tiofén-
2-sulfonyl)-propiónovej (3,6 g, 8,0 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 345 mg hydroxamidu kyseliny 2-metyl-3-[4-(2-piperidín-1-yletoxy)-fenyl-2-(tiofén-2-sulfonyl)-propiónovej ako svetlá bezfarebná tuhá látka; Výťažok: 10 %; t.t. 115 až 118 °C; MS; 451,2 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSOde): δ 1,29 (s, 3H), 1,66 -1,78 (m, 6H), 2,81 - 2,86 (d, 1 H). 2,96 - 3,99 (m, 4H), 3,39 - 3,47 (m, 2H), 3,51 - 3,59 (d, 1H), 4,32 (m, 2H), 6,72 - 6,74 (d, 1H), 6,87 - 6,96 (d, 2H), 7,01 - 7,20 (m, 3H), 7,31 - 7,33 (m, 1H), 7,69 - 7,72 (m, 1 H), 7,83 - 7,84 (m, 1H), 8,07 - 8:08 (dd, 1H), 8,17 (dd, 1 H), 9,0 (s, 1H) 10,0 (s, 1H), 10,78 (s, 1H).
Príklad 46
Hydroxamid kyseliny 2-(oktán-1 -sulfonyl)-3-[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)-fenyl]-propiónovej
Etylester kyseliny 2-(oktán-1 -sulfonyl)-3-[4-(2-piperidín-1 -yl-etoxy)-fenyl]propiónovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 9. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(oktán-1-sulfonyl)-propiónovej (5,0 g, 18 mmol) a 1-[2-(4-chlórmetylfenoxy)-etyl]-piperidínu (5,6 g, 19,7 mmol); Výťažok 8,9 g (96 %); jantárový olej, MS 495.
Kyselina 2-(oktán-1 -sulfonyl)-3-[4-(2-piperidín-1 -yl-etoxy)-fenyl]-propiónová sa pripravila podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 9. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(oktán-1-sulfonyl)propiónovej (8,9 g, 18 mmol), etanolu (25 ml) a 10 mol/l hydroxidu sodného (25 ml). Výťažok 6,0 g (72 %).
Vychádzajúc z kyseliny 2-(oktán-1-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidín-1-yl-etoxy)fenylj-propiónovej (3\6 g, 7,7 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 3,3 g hydroxamidu kyseliny 2-(oktán-1-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidín-1-yletoxy)-fenyl]-propiónovej ako žltohnedá tuhá látka; Výťažok: 89 %; t.t. 69 až 70 °C;
-60MS: 483,2 (M+H)+; Ή NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 0,687 (t, 3H), 1,27 - 1,69 (m, 15H), 2,71 - 2,75 (d, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,65 - 3,69 (d, 1H), 6,86 - 6,89 (d, 2H), 7,08 -
7,11 (d, 2H), 9,16 (s, 1H), 10,70 (s, 1H).
Príklad 47
Hydroxyamid kyseliny 3-bifenyl-4-yl-2-metyl-2-(1-metyl-1 H-imidazol-2-sulfonyl)propiónovej
Etylester kyseliny 3-bifenyl-4-yl-2-metyl-2-(1-mety 1-1 H-imidazol-2-sulfonyl)propiónovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 9. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-metyl-2-(1-metyl-1 H-imidazolsulfonyl)propiónovej (Pripravený z 1-metyl-2-merkaptoimidazolu a 2-bróm-etyl-propionátu) (3,0 g, 12,2 mmol) a 4-chlórmetylbifenylu (2,97 g, 15 mmol). Výťažok 5,0 g (99 %); tuhá látka s nízkou teplotou topenia; MS 413 (M+H)*.
Kyselina 3-bifenyl-4-yl-2-metyl-2-(1 -metyl-1 H-imidazol-2-sulfony I )-propiónová sa pripravila podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 9, Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 3-bifenyl-4-yl-2-metyl-2-(1 -metyl-1 H-imidazol-2sulfonyl)-propiónovej (5,0 g, 11,9 mmol), etanolu (15 ml) a 10 mol/l hydroxidu sodného (10 ml). Výťažok 2,8 g (61 %); hnedá tuhá látka t.t. 119 až 122 °C; MS
385,2 (M+H).
Vychádzajúc z kyseliny 3-bifienyl-4-yl-2-metyl-2-(1 -metyl-1 H-imidazol-2sulfonyl)-propiónovej (2,8 g, 7,0 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 112 mg hydroxyamidu kyseliny 3-bifenyl-4-yl-2-mety 1-2-(1 -metyl-1 Himidazol-2-sulfonyl)-propiónovej ako žltohnedo zafarbená tuhá látka; Výťažok: 4 %; t.t. 112 °C; MS: 399,0 (M+H)*; Ή NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 0,911 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 3,5 (d, 1H), 4,2 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,18 - 7,66 (m, 5H), 7,30 - 7,33 (d, 2H), 7,55-7,58 (d, 2H).
Príklad 48
Hydroxamid kyseliny 2-metyl-3-fenyl-2-(tiofén-2-sulfonyl)-propiónovej
-61 Etylester kyseliny 2-metyl-3-fenyl-2-(tiofén-2-sulfonyl)-propiónovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 9. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(tiofén-2-sulfonyl)-propiónovej (3,0 g, 12 mmol) a benzylbromidu (2,48 g, 15 mmol). Výťažok 5,2 g (%); žltohnedý olej; MS 339,1 (M+H).
Kyselina 2-metyl-3-fenyl-2-(tiofén-2-sulfonyl)-propiónová sa pripravila podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 9. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-metyl-3-fenyl-2-(tiofén-2 sulfonylj-propiónovej (5,0 g, 15 mmol), etanolu (30 ml) a 10 mol/l hydroxidu sodného (10 ml). Výťažok 5,6 g MS 310,0 (M+H).
Vychádzajúc z (5,0 g, 16 mmol) kyseliny 2-metyl-3-fenyl-2-(tiofén-2 sulfonylj-propiónovej a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 1,8 g hydroxamidu kyseliny 2-metyl-3-fenyl-2-(tiofén-2-sulfonyl)-propiónovej ako bezfarebná tuhá látka; Výťažok: 40 %; t.t. 116 až 117 °C; MS: 325,9 (M+H)*; Ή NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 1,29 (s, 3H), 3,33 (d, 1H), 3,69 (d, 1 H), 7,18 - 7,30 (m, 5H), 7,74 (m, 1H), 8,22 (m, 1H), 9,13 (s, 1H), 10,80 (s, 1H).
Príklad 49
Hydroxyamid kyseliny 2-(8-(1 -karboxy-etánsulfonyl)-oktán-1 -sulfonylj-propiónovej
Etylester kyseliny 2-(8-(1 -karboxy-etánsulfonyl)-oktán-1 -sulfonylj-propiónovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 9. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(8-(1 -karboxy-etánsulfanyl)-oktán-1-sulfanyljpropiónovej (10,2 g, 26 mmol) a peroxymonoperoxosíranu sodného (64 g, 104 mmol). Výťažok 9,87 g (86 %); bezfarebná kvapalina; MS 442,9 (M+H).
Kyselina 2-(8-( 1-karboxy-etánsulfonyl)-oktán-1-sulfonyl]-propiónová - sa pripravila podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 1. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(8-(1-karboxy-etánsulfonyl)-oktán-1-sulfonylj-propiónovej (3,0 g, 6,8 mmol), etanolu (15 ml) a 10 mol/l hydroxidu sodného (15 ml). Výťažok 2,7 g (98 %); biela tuhá látka tt. 99 až 102 °C; MS 387 (M+NH3)*.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(8-(1-karboxy-etánsulfonyl)-oktán-1-sulfonyljpropiónovej (2,5 g, 6,5 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 641 mg hydroxyamidu kyseliny 2-(8-(1-karboxy-etánsulfonyl)-oktán-1
-62sulfonylj-propiónovej ako jantárovo zafarbený olej.; Výťažok: 23 %; MS: 434,0 (M+NH4)*; Ή NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 1,27 - 3,23 (m, 22H), 3,33 (m, 2H), 8,9 (s, 1H), 9,28 (s, 1H).
Príklad 50
Hydroxamid kyseliny 2-(4-bróm-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidin-1 -yletoxy)-fenyl]-propiónovej
Etylester kyseliny 2-(4-bróm-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidín-1 -yletoxy)-fenyl]-propiónovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 9. Vychádzajúc z etyl a-(4-brómfenyl-sulfonyl)acetátu (5,0 g, 16 mmol) a
1-[2-(4-chlórmetylfenoxy)-etyl]-piperidínu (4,97 g, 16 mmol). Výťažok 6,1 g (71 %); žltohnedý olej; MS 541,1 (M+H)*.
Kyselina 2-(4-bróm-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidín-1-yl-etoxy)fenylj-propiónová sa pripravila podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 9. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-bróm-benzénsulfonyl)-2-metyl-3[4-(2-piperidín-1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónovej (6,5 g, 20 mmol), etanolu (30 ml) a 10 mol/l hydroxidu sodného (15 ml). Výťažok 6,3 g (100 %); žltá tuhá látka t.t. 125 až 127 °C; MS 512,5 (M+H)*
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-brôm-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidin-
1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónovej (6,1 g, 612 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 1,07 g hydroxamidu kyseliny 2-(4-bróm-benzénsulfonyl)-2metyl-3-[4-(2-piperidín-1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónovej ako svetlo žltá tuhá látka; Výťažok: 17 %; MS: 525,4 (M+H)*.
Príklad 51
3-(4-bróm-fenyl)-/V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónamid
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 9, sa pripravil etylester kyseliny 3(4-bróm-feny l)-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónovej, vychádzajúc z
-63etylesteru kyseliny (3,0 g, 11 mmol) 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-propiónovej a 4brómbenzylbromidu (3,0 g, 12 mmol). Výťažok 4,67 g, 96 %; Bezfarebný olej; MS: 441 (M+H)*
Kyselina 3-(4-bróm-fenyl)-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónová sa pripravila vychádzajúc z etylesteru kyseliny 3-(4-bróm-fenyl)-2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-2-metyl-propiónovej (4,0 g, 9,0 mmol) rozpustený v metanole (50 ml) a 10 mol/l NaOH (30 ml). Výsledná reakčná zmes sa spracovala tak, ako je uvedené v Príklade 9, Výťažok 3,0 g, 78 %. Tuhá látka s nízkou teplotou topenia. MS: 413 (M+H)*.
Vychádzajúc z kyseliny 3-(4-bróm-fenyl)-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2metyl-propiónovej (2,7 g, 6,5 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 2,26 g 3-(4-bróm-fenyl)-A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2metylpropiónamidu svetlá bezfarebná tuhá látka; Výťažok: 81 %; t.t. 86 až 88 °C; MS: 429,8 (M+H)*; Ή NMR (300 MHz, CDCI3):51,42 (s, 3H), 1,77 (široký s, 1H),
3,26 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 7,01 - 7,76 (m, 8H), 9,71-9,88 (široký s, 1H).
Príklad 52 A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-naftalén-2-yl-propiónamid
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 9, sa pripravil etylester kyseliny 2(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-naftalén-2-yl-propiónovej, vychádzajúc z (5,4 g, 20 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-propiónovej a 2brómmetylnaftalénu (4,4 g, 20 mmol). Výťažok 8,0 g, 97 %; Bezfarebné kryštály, t.t. 182 až 184 ’C; MS: 413 (M+H)*
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3naftalén-2-yl-propiónovej (4,6 g, 11 mmol) sa izolovalo 4,2 g (98 %) kyseliny 2-(4metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-naftalén-2-yl-propiónovej ako bezfarebné kryštály podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9, t.t. 144 až 146 °C; MS: 384,9 (M+H)*.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-naftalén-2
-64yl-propiónovej (2,4 g, 6,2 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 1,6 g A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-naftalén-2-yl— propiónamidu ako svetlo bezfarebná tuhá látka; Výťažok: 64 %; t.t. 185 až 187 °C; MS: 400,2 (M+H)*; Ή NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,56 (s, 3H), 3,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 4,88 (široký s, 1H), 7,02 - 7,92 (m, 11 H).
Príklad 53 /V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-metyl-butyramid
Etylester kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-3-metyl-maslovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 1. Vychádzajúc zetyl-2bróm-3-metyl-butanoátu (20,9 g, 100 mmol) a 4-metoxybenzéntiolu (14,0 g, 100 mmol) sa izolovalo 30 g etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-3-metylmaslovej. Výťažok 99 %; Svetložltý olej; MS: 269 (M+H)+
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-3-metylmaslovej (2,68 g 10 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9 pre oxidáciu, sa izolovali 3 g etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfonyl)-3-metylmaslovej ako bezfarebná tuhá látka, výťažok: 99 %; t.t. 53 °C; MS: 273 (M+H)*.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-metylmaslovej (3 g, 10 mmol) sa izolovalo 2,7 g (96 %) kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-metyl-maslovej ako bezfarebná tuhá látka podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9, t.t. 96 °C; MS: 273 (M+H)*
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-metyl-maslovej (2,0 g, 7,34 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9, sa izolovalo 590 mg A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-metyl-butyramidu ako bezfarebná tuhá látka t.t. 220 °C; Výťažok 28 %; MS: 288 (M+H)*; Ή NMR (300 MHz, DMSOde): δ 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,09 - 2,20 (široký s, 1H),
3,53 (d, J = 9, 1 H), 7,12 - 7,17 (m, 2H), 7,74 - 7,79 (m, 2H).
Príklad 54
Hydroxyamid kyseliny 1 -(4-metoxy-benzénsulfonyl)-cyklopentánkarboxylovej
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 9, sa pripravil etylester kyseliny 1(4-metoxy-benzénsulfonyl)-cyklopentánkarboxylovej, vychádzajúc z (3,0 g, 11,6 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej a 1,4-dibrómbutánu (2,4 g, 7,6 mmol). Výťažok 2,4 g, 78 %; Bezfarebná tuhá látka, t.t. 86 - 88 °C; MS: 313 (M+H)*.
Kyselina 1-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-cyklopentánkarboxylová sa pripravila vychádzajúc z etylesteru kyseliny 1-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-cyklopentán-karboxylovej (2,2 g, 7,0 mmol) rozpusteného v metanole (50 ml) a 10 mol/l NaOH (30 ml). Výsledná reakčná zmes sa spracovala tak, ako je uvedené v Príklade 9, Výťažok
1,66 g, 83 %. Bezfarebná tuhá látka; t.t. 112 až 115 °C; MS: 285 (M+H)*
Vychádzajúc z kyseliny 1-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-cyklopentánkarboxylovej (442 mg, 1,5 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 410 mg hydroxyamidu kyseliny 1-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-cyklopentánkarboxylovej ako bezfarebná tuhá látka, t.t. 89 až 91 °C; Výťažok 88 %; MS: 300 (M+H)*; Ή NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,65 -1,82 (m, 4H), 2,17 - 2,42 (m, 4H), 3,37 (s, 3H), 7,0 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,7 (široký s, 1 H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 2H), 9,73 (široký s, 1H).
Φ Príklad 55
3-(2-bróm-fenyl)-A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónamid
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 9, sa pripravil etylester kyseliny 3(2-bróm-fenyl)-2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-2-metyl-propiónovej, vychádzajúc z (2,0 g, 7,3 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-propiónovej a 2(bróm)benzylbromidu (2,0 g, 8 mmol). Výťažok 3,1 g, 87 %; Bezfarebný olej; MS: 441 (M+H)*
Kyselina 3-(2-bróm-fenyl)-2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-2-metyl-propiónová sa pripravila vychádzajúc z etylesteru kyseliny 3-(2-bróm-fenyl)-2-(4-metoxybenzén
-66sulfonyl)-2-metyl-propiónovej (3,0 g, 68 mmol) rozpusteného v metanole (50 ml) a 10 mol/l NaOH (30 ml). Výsledná reakčná zmes sa spracovala tak, ako je uvedené v Príklade 9, Výťažok 1,7 g, 63 %. Voskovitá tuhá látka; MS: 414 (M+H)+
Vychádzajúc z kyseliny 3-(2-bróm-fenyl)-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2metyl-propiónovej (470 mg, 1,1 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9 sa izolovalo 380 mg 3-(2-bróm-fenyl)-A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2metyl-propiónamidu ako bezfarebná tuhá látka, t.t. 93 až 96 °C; Výťažok 77 %; MS: 429 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,3 (s, 3H), 3,32 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 6,92 - 7,89 (m, 8H).
Príklad 56
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-5-fenyl-pent-4-énovej
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 9, sa pripravil etylester kyseliny 2(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-5-fenyl-pent-4-énovej, vychádzajúc z (3,0 g, 11 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-propiónovej a cinamylbromidu (2,1 g, 11 mmol). Výťažok 3,51 g, 82 %; Bezfarebný olej; MS: 389 (M+H)+.
Kyselina 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-5-fenyl-pent-4-énová sa pripravila vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-5fenyl-pent-4-énovej (3,0 g, 11 mmol) rozpusteného v metanole (50 ml) a 10 mol/l NaOH (30 ml). Výsledná reakčná zmes sa spracovala tak, ako je uvedené v Príklade 9, Výťažok 1,9 g, 68 %; žltkavý olej; MS: 361 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-5-fenyl-pent-4énovej (440 mg, 1,2 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 420 mg hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-5fenyl-pent-4-énovej ako bezfarebná tuhá látka, t.t. 162 až 164 °C; Výťažok 92 %; MS: 376 (M+H)+; Ή NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,41 (s, 3H), 3,0 - 3,16 (m, 1H), 3,30 (d, J = 11 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 5,9 - 6,1 (m, 1H), 6,53 (d, J = 11 Hz, 1 H), 7,1 - 7,72 (m, 9H), 9,12 (široký s, 1H).
-67Príklad 57
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-fenyl-2-(3-fenyl-propyl)-pentánovej
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 9, sa pripravil etylester kyseliny 2(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-fenyl-2-(3-fenyl-propyl)-pentánovej, vychádzajúc z (4,0 g, 15,8 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej a 3-brómpropylbenzénu (6,4 g, 32 mmol). Výťažok 3,7 g, 47 %; Bezfarebný olej; MS: 495 (M+H)+.
Kyselina 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-fenyl-2-(3-fenyl-propyl)-pentánová sa pripravila vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-fenyl-
2-(3-fenyl-propyl)-pentánovej (2,0 g, 4 mmol) rozpusteného v metanole (50 ml) a 10 mol/l NaOH (30 ml). Výsledná reakčná zmes sa spracovala tak, ako je uvedené v Príklade 9. Výťažok 1,18 g, 63 %. Voskovitá tuhá látka; MS: 449,2 (M+H-H2O)+
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-fenyl-2-(3-fenylpropyl)-pentánovej (600 mg, 1,2 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 420 mg hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-fenyl-
2-(3-fenyl-propyl)-pentánovej ako bezfarebná tuhá látka. t.t. 118 až 120 °C; výťažok 68 %; MS: 482 (M+H)*; Ή NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,52 až 1,68 (m, 2H), 1,74 1,92 (m, 2H), 1,98 - 2,20 (m, 4H), 2,58 - 2,72 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 6,93 (d, J = 11 Hz, 2H), 7,02 - 7,63 (m, 10H), 7,81 (d, J = 11 Hz, 2H).
Príklad 58
Hydroxyamid kyseliny 2-alyl-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-pent-4-énovej
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 9, sa pripravil etylester kyseliny 2alyl-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-pent-4-énovej, vychádzajúc z (3,0 g, 11,6 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej a alylbromidu (4 ml, nadbytok). Výťažok 3,6 g, 92 %; Žltý olej; MS: 338 (M+H)*.
Kyselina 2-alyl-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-pent-4-énová sa pripravila vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-alyl-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-pent-4-énovej
-68(2,2 g, 6,5 mmol) rozpusteného v metanole (50 ml) a 10 mol/l NaOH (30 ml). Výsledná reakčná zmes sa spracovala tak, ako je uvedené v Príklade 9. Výťažok
1.76 g, 87 %; žltkavý olej; MS: 311 (M+H)*
Vychádzajúc z kyseliny 2-alyl-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-pent-4-énovej (1,5 g, 4,8 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 1,5 g hydroxyamidu kyseliny 2-alyl-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-pent-4-énovej ako bezfarebná tuhá látka, t.t. 114 až 116 °C; Výťažok 99 %; MS: 326 (M+H)* Ή NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,62 (s, 1H), 2,70 - 2,80 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 5,16 - 5,27 (m, 4H), 5,81 - 5,94 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8 Hz, 2H).
Príklad 59
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfbnyl)-2-propyl-pentánovej
Hydroxyamid kyseliny 2-alyl-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-pent-4-énovej (326 mg, 1,0 mmol) (príklad 58) bol rozpustený v metanole (50 ml) a hydrogenovaný nad 10 % Pd/C (100 mg) pri laboratórnej teplote, pod tlakom 338 (kPa) (49 psi) počas 4 hodín. Nakoniec sa reakčná zmes prefiltrovala a metanol sa odstránil. Výsledná tuhá látka sa kryštalizovala z metanolu. Výťažok: 250 mg, 75 %; MS: 330 (M+H)*; ’H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,92 (t, J = 4,0 Hz, 6H), 1,27 -1,59 (m, 4H), 1,78 - 2,02 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 6,04 (široký s, 1H), 6,97 (d, J = 9 Hz, 2H),
7.76 (d, J = 9 Hz, 2H).
Príklad 60
2-benzyl-/V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-fenyl-propiónamid
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 9, sa pripravil etylester kyseliny 2benzyl-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-fenyl-propiónovej, vychádzajúc z (1,0 g, 3,8 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej a benzylbromidu (4 ml, nadbytok). Výťažok 1,2 g, 72 %; Žltý olej; MS: 439 (M+H)*.
Kyselina 2-benzyl-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-fenyl-propiónová sa
-69pripravila vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-benzyl-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-
3-fenyl-propiónovej (1,0 g, 2,2 mmol) rozpusteného v metanole (50 ml) a 10 mol/l NaOH (30 ml). Výsledná reakčná zmes sa spracovala tak, ako je uvedené v Príklade 9. Výťažok: 580 mg, 62 %; Voskovitá tuhá látka; MS: 409 (M-H)'.
Vychádzajúc z kyseliny 2-benzyl-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-fenyl-propiónovej (410 mg, 1 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 225 mg 2-benzyl-A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-fenyl-propiónamidu ako voskovitá tuhá látka. Výťažok 52 %; MS: 426 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 3,25 (d, J = 14 Hz, 2H), 3,52 (d, J = 14 Hz, 2H), 3,9 (s, 3H), 6,93 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,02 - 7,26 (m, 9H), 7,61 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 4 Hz, 1H), 9,58 (široký s, 1 H).
Príklad 61 /V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-pyridin-3-yl-propiónamid
Do premiešavaného roztoku etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)propiónovej (2,7 g, 10 mmol), hydrochloridu 3-pikolylchloridu (3,2 g, 20 mmol) a trietylbenzylamóniumchloridu (1 g) v dichlórmetáne (400 ml), sa pridal 10 mol/l NaOH (30 ml). Reakcia pokračovala pri laboratórnej teplote počas 48 hodín. Nakoniec sa organická vrstva oddelila a premyla sa dobre vodou, organická vrstva sa vysušila, prefiltrovala sa a skoncentrovala. Surový získaný produkt sa čistil pomocou silikagélovej kolónovej chromatografie. Kolóna sa eluovala so zmesou 50 % etylacetát:hexán. Etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3pyridín-3-yl-propiónovej sa izoloval ako hnedý olej. Výťažok 3,0 g, 82 %; Hnedý olej; MS: 364 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3pyridin-3-yl-propiónovej (2,5 g, 6,8 mmol) sa izolovalo 1,8 g (79 %) kyseliny 2-(4metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-pyridín-3-yl-propiónovej ako bezfarebná tuhá látka podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9, t.t. 58 °C; MS: 336 (M+H)*.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-pyridin-3-ylpropiónovej (410 mg, 1 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa
-70izolovalo 225 mg /V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-pyridín-3-ylpropiónamidu ako bezfarebná tuhá látka. Výťažok 52 %; t.t. 98 °C; MS: 351 (M+H)+; Ή NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,4 (s, 3H), 3,1 (d, J = 9,0, 1H), 3,65 (d, J = 9,1, 1H),
3,9 (s, 3H), 7-8,5 (m, 8H).
Príklad 62
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)- 2-pyridín-3-ylmetyl-dekánovej
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej (7,5 g, 29 mmol) a 1-brómoktánu (6,7 g, 35 mmol) sa izolovalo 8 g monooktylovanej látky etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-dekánovej podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9. Výťažok: 8,0 g 74 %; MS: 370 (M+H)*
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 29, sa pripravil etylester kyseliny
2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridín-3-ylmetyl-dekánovej, vychádzajúc z (8,0 g, 21,6 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-dekánovej a hydrochloridu 3-pikolylchloridu (4,1 g, 25 mmol). Výťažok 6,5 g, 68 %; Hnedý olej; MS: 462 (M+H)*
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridín-3ylmetyl-dekánovej (5,0 g, 11 mmol) sa izolovalo 4,5 g (91 %) kyseliny 2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-2-pyridín-3-ylmetyl-dekánovej ako bezfarebná tuhá látka podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9, t.t. 159 °C; MS: 434 (M+H)*
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridín-3-ylmetyldekánovej (2,5 g, 5,7 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 1,4 g hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)- 2-pyridin-3ylmetyl-dekánovej ako bezfarebná tuhá látka. Výťažok: 50 %; t.t. 62 °C; MS: 448 (M+H)*; Ή NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,86 (t, 6,9 Hz, 3H), 1,25 - 2,17 (m, 14H), 3,3 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,5 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,9 (s, 3H), 6,8 - 8,6 (m, 8H).
Príklad 63
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2-pyridín-3-ylmetyl-hex-71 -
4-énovej
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 9, sa pripravil etylester kyseliny 2(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-hex-4-énovej, vychádzajúc z (6,0 g, 23 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej a izoprenylbromidu (3,0 g, 20 mmol). Výťažok 6,52 g, 86 %; Bezfarebný olej; MS: 327 (M+H)*.
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 29, sa pripravil etylester kyseliny
2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2-pyridín-3-ylmetyl-hex-4-énovej, vychádzajúc z (4,0 g, 12,2 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-hex-4énovej a hydrochloridu 3-pikolylchloridu (2,1 g, 13 mmol). Výťažok 4,14 g, 81 %; Hnedý olej; MS: 418 (M+H)*.
Kyselina 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2-pyridin-3-ylmetyl-hex-4-énová sa pripravila vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5metyl-2-pyridín-3-ylmetyl-hex-4-énovej (4,0 g, 9,5 mmol) rozpusteného v metanole (50 ml) a 10 mol/l NaOH (30 ml). Výsledná reakčná zmes sa spracovala tak, ako je uvedené v Príklade 9. Výťažok 3,2 g, 87 %; slonovinová tuhá látka; t.t. 117 až 119 °C; MS: 390 (M+H)*
Vychádzajúc z 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2-pyridín-3-ylmetylhex-4-énovej kyselina (2,1 g, 5,4 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 1,82 g hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl2-pyridín-3-ylmetyl-hex-4-énovej ako bezfarebná tuhá látka. Výťažok: 82 %; t.t. 89 až 92 °C; MS: 405 (M+H)*; Ή NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,63 (s, 3H), 1,76 (s, 3H),
2,62 - 2,78 (m, 2H), 3,3 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 4,0 Hz, }H), 3,82 (s, 3H),
5,26 (m, 1H), 7,12 - 7,88 (m, 6H), 8,27 - 8,33 (m, 2H).
Príklad 64 2-benzyl-4-diizopropylamino-A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-butyramid
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 29, sa pripravil etylester kyseliny 2-benzyl-4-diizopropylamino-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-maslovej, vychádzajúc z (3,0 g, 8,5 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-fenyl
-72propiónovej (Príklad 9) a hydrochloridu 2-diizopropylaminoetylchloridu (4,0 g, 20 mmol). Výťažok 3,2 g, 79 %; slonovinová tuhá látka, t.t. 89 až 91 °C; MS: 476,4 (M+H)*.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-benzyl-4-diizopropylamino-2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-maslovej (3,53 g, 7,5 mmol) sa izolovalo 2,8 g (86 %) kyseliny 2benzyl-4-diizopropylamino-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-maslovej ako bezfarebné kryštály podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9. t.t. 136 až 138 °C; MS: 448,5 (M+H)*.
Vychádzajúc z kyseliny 2-benzyl-4-diizopropylamino-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-maslovej (1,85 g, 4,1 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 1,3 g 2-benzyl-4-diizopropylamino-A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-butyramidu ako voskovitá tuhá látka s nízkou teplotou topenia; Výťažok: 68 %; MS: 463,3 (M+H)*; Ή NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,98 (d, J = 11 Hz, 6H), 1,16 (d, J = 11 Hz, 6H), 1,92 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 6,98 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,18 - 7,22 (m, 5H), 7,92 (d, J = 8 Hz, 2H),
8,12 (s, 1H).
Príklad 65
3-cyklohexyl-A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridín-3-yl-propiónamid
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 9, sa pripravil etylester kyseliny 3cyklohexyl-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-propiónovej, vychádzajúc z etylesteru kyseliny (4,0 g, 15 mmol) 2-(4-metoxy-benzénsulfbnyl)-octovej a 1-brómmetylcyklohexánu (27 g, 15 mmol). Výťažok 5,0 g, 94 %; Bezfarebný olej; MS; 355 (M+H)*.
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 29, sa pripravil etylester kyseliny
3-cyklohexyl-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridín-3-ylmetyl-propiónovej, vychádzajúc z etylesteru kyseliny 3-cyklohexyl-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-propiónovej (1,5 g, 4,2 mmol) a 3-pikolylchloridu (1,0 g, 6 mmol). Výťažok 1,0 g, 38 %; Bezfarebný, olej; MS 446 (M+H)*.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 3-cyklohexyl-2-(4-metoxy-benzénsul
-73fonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-propiónovej (1,3 g, 2,9 mmol) sa izoloval 1,0 g (83 %) kyseliny 3-cyklohexyl-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-propiónovej ako bezfarebné kryštály podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9. t.t. 92 °C; MS:
417,5 (M+H)*
Vychádzajúc z kyseliny 3-cyklohexyl-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridín-
3-ylmetyl-propiónovej (1,0 g, 2,4 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 80 mg 3-cyklohexyl-A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2pyridín-3-yl-propiónamidu ako bezfarebná hydrochloridová soľ; Výťažok: 71 %; t.t. 57 až 60 °C; MS: 433 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz:, CDCI3): δ 0,8 - 2,08 (m, 13H), 3,3 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,7 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,9 (s, 3H), 7,0 - 8,5 (m, 8H).
Príklad 66
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-4-metyl-2-pyridín-3-ylmetylpentánovej
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 9, sa pripravil etylester kyseliny 2(4-metoxy-benzénsulfonyl)-4-metyl-pentánovej, vychádzajúc z (5,0 g, 20 mmol) etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej a 1-bróm-2-metylpropánu (26 g, 20 mmol). Výťažok 6,0 g, 95 %; Bezfarebný olej; MS: 315 (M+H)*
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 29, sa pripravil etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-4-metyl-2-pyridín-3-ylmetyl-pentánovej, vychádzajúc z (3,1 g, 10 mmol) etylesteru kyseliny 2-[(4-metoxy-benzénsulfonyl)-4-metyl pentánovej a hydrochloridu 3-pikolylchloridu (1,8 g, 11 mmol). Výťažok 3,0 g, 75 %; Bezfarebný olej; MS: 406 (M+H)*
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-4-metyl-2pyridín-3-ylmetyl-pentánovej (1,2 g, 2,9 mmol) sa izoloval 1,0 g (91 %) kyseliny 2(4-metoxy-benzénsulfonyl)-4-metyl-2-pyridín-3-ylmetyl-pentánovej ako bezfarebné kryštály podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9 t.t. 188 až 186 °C; MS: 378 (M+H)*.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-4-metyl-2-pyridín-3ylmetyl-pentánovej (800 mg, 2,1 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade
1, sa izolovalo 180 mg hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-4-metyl2-pyridín-3-ylmetyl-pentánovej ako bezfarebná tuhá látka; Výťažok: 21 %; t.t. 78 °C; MS: 393,4 (M+H)+ Ή NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,65 (d, 6,3 Hz, 3H), 0,89 (d, J =
6,2 Hz, 3H), 1,7 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 6,8 - 8,5 (m, 10H).
Príklad 67 A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-chinolín-6-yl-propiónamid
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 29, sa pripravil etylester kyseliny, 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-chinolín-6-yl-propiónovej, vychádzajúc z etylesteru kyseliny (5,2 g, 20 mmol) 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-propiónovej a 7brómmetylchinolínu (4,4 g, 20 mmol). Výťažok 4,5 g, 54 %; Bledožltá tuhá látka; t.t. 86 °C; MS: 414 (M+H)+
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny, 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3chinolín-6-yl-propiónovej (3,0 g, 7,2 mmol) sa izolovalo 2,5 g (90 %) kyseliny 2-(4metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-chinolín-6-yl-propiónovej ako bezfarebné kryštály podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9, t.t. 106 až 108 °C; MS: 386,4 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-chinolin-6yl-propiónovej (2,0 g, 5,2 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 1,2 g A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-chinolín-6-ylpropiónamidu ako bezfarebná tuhá látka; Výťažok: 57 %; t.t. 206 °C; MS: 401,4 (M+H)+; Ή NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,4 (s, 3H), 3,19 (m, 1H), 3,8 - 4,0 (m, 4H), 7,1-8,95 (m, 12H).
Príklad 68
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-6-fenoxy-2-pyridín-3-ylmetylhexánovej
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 9, sa pripravil etylester kyseliny 2(4-metoxy-benzénsulfonyl)-6-fenoxy-hexánovej, vychádzajúc z (2,5 g, 10 mmol)
-75etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej a 1-bróm-4-fenoxybutánu (2,2,10 mrnol). Výťažok 3,8 g, 93 %; Bezfarebný olej; MS: 407 (M+H)*.
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 9, sa pripravil etylester kyseliny 2(4-metoxy-benzénsulfonyl)-6-fenoxy-2-pyridín-3-ylmetyl-hexánovej, vychádzajúc z (3,1 g, 10 mrnol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-6-fenoxy-hexánovej a 3-pikolylchloridu (1,8 g, 11 mrnol). Výťažok 3,5 g, 71 %; Bezfarebný olej; MS: 498 (M+H)*.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-6-fenoxy-2pyridín-3-ylmetyl-hexánovej (3,0 g, 6,0 mrnol) sa izolovalo 2,8 g (Výťažok: Kvantitatívne) kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-6-fenoxy-2-pyridín-3-ylmetylhexánovej ako bezfarebné kryštály podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9. t.t. 148 až 151 °C; MS: 470,5 (M+H)*.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-6-fenoxy-2-pyridín-3ylmetyl-hexánovej (2,0 g, 4,3 mrnol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 1,5 g hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-6-fenoxy-2pyridín-3-ylmetyl-hexánovej ako bezfarebná tuhá látka; Výťažok: 72 %; t.t. 68 °C; MS: 485,5 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,5 - 2,5 (m, 8H), 3,4 (široký s, 2H),
3,8 (s, 3H), 6,8-8,7 (m, 13H).
Príklad 69
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2-pyridín-3-ylmetylhexánovej
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 9, sa pripravil etylester kyseliny 2(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-hexánovej, vychádzajúc z etylesteru kyseliny (10,0 g, 39 mrnol) 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej a 1-bróm-3-metylbutánu (6,0 g, 40 mrnol). Výťažok 8,5 g, 62 %; Bezfarebný olej; MS: 329 (M+H)*
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 9, sa pripravil etylester kyseliny 2(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2-pyridín-3-ylmetyl-hexánovej, vychádzajúc z (6,0 g, 18 mrnol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-hexánovej a hydrochloridu pikolylchloridu (4,1 g, 25 mrnol). Výťažok 4,5 g, 60 %; Hnedý olej;
-76MS: 420 (M+H)*.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2pyridín-3-ylmetyl-hexánovej (3,0 g, 7,1 mmol) sa izolovalo 2,6 g (92 %) kyseliny 2(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2-pyridín-3-ylmetyl-hexánovej ako bezfarebná tuhá látka podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9 t.t.: 173 °C; MS: 392 (M+H)*
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2-pyridín-3ylmetyl-hexánovej (1,0 g, 2,5 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 800 mg hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2pyridín-3-ylmetyl-hexánovej ako bezfarebná tuhá látka. Hydrochlorid sa pripravil prepustením plynného chlorovodíka cez metanolový roztok hydroxyamidu. Výťažok: 72 %; t.t. 62 °C (HCI soľ); MS: 408 (M+H)*; Ή NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,76 (m, 6H), 1,2 - 2,0 (m, 8H), 3,5 (široký q, 2H), 7,1 - 8,8 (m, 8H), 11,1 (široký s, 1H).
Príklad 70
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridín-3-ylmetyl-hexánovej
Terc-butylester kyseliny (4-metoxy-fenylsulfanyl)-octovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 1. Vychádzajúc zo zodpovedajúceho 1-bróm-terc-butylacetátu (5,3 g, 27 mmol) a 4-metoxybenzéntiolu (3,7 g, 27 mmol) sa izolovalo 6,4 g produktu. Výťažok 98 %; Svetložltý olej; MS: 255 (M+H)*
Terc-butylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 9. Vychádzajúc terc-butylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfanyl)-octovej (5,0 g, 20 mmol) a kyseliny 3chlórperoxybenzoovej 57 % (12,0 g, 40 mmol) sa izolovalo 5,3 g produktu. Výťažok 92 %; voskovitá tuhá látka; MS: 287,1 (M+H)*.
Terc-butylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-pyridín-3-ylpropiónovej sa pripravil podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9. Vychádzajúc z tercbutylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)octovej (20,0 g, 70,0 mmol) a 3pikolylchloridu (7,28 g, 44,4 mmol) sa izolovalo 10,5 g produktu pomocou silikagélovej chromatografie (50 % hmotnostných etylacetáthexán). Výťažok 63 %; biela tuhá látka; t.t. 93 až 94 °C; MS: 378,0 (M+H)*.
-77Terc-butylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridín-3-ylmetylhexánovej sa pripravil podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9. Vychádzajúc z terc-butylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-pyridín-3-ylpropiónovej (2,0 g,
5,3 mmol) a n-butylbromidu (0,73 g, 15,3 mmol) sa izolovalo 1,20 g produktu. Výťažok 52 %; žltkavá guma; MS: 434,3 (M+H)*.
Zmes terc-butylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridín-3ylmetyl-hexánovej (1,1 g, 25 mmol), v zmesi dichlórmetán/TFA (1:1) sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas asi 2 hodín. Rozpúšťadlá sa potom odparili a kyselina 2-(4-metoxy-benzénsulfbnyl)-2-pyridín-3-ylmetyl-hexánová sa čistila pomocou silikagélovej chromatografie (zmes 30 % hmotnostných metanol/dichlórmetán). Výťažok 0,90 g, 94 %; biela tuhá látka; t.t. 70 °C; MS: 376,1 (M-H)'.
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridín-3-ylmetylhexánovej sa pripravil podľa spôsobu, ako je uvedené v Príklade 1. Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-hexánovej (0,31 g, 0,81 mmol) a hydrochloridu hydroxylamínu (0,70 g, 10 mmol) sa izolovalo 0,13 g produktu. Výťažok 37 %; bledožltkavá tuhá látka; t.t. 65 °C; MS: 392,9 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-dfl) δ 0,80 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,10 - 1,25 (m, 2H), 1,25 1,50 (m, 2H), 1,70 - 2,00 (m, 2H), 3,53 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 7,15 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,90 - 8,00 (m, 1H), 8,40 - 8,45 (m, 1H), 8,70 - 8,85 (m, 2H), 11,0 (široký s, 1H); IR (KBr, cm’1): 3064 stredný, 2958 silný, 2871 stredný, 1671 stredný.
Príklad 71
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-okt-2-inyl-dek-4-ínovej
Látka z názvu tohto odstavca sa pripravila podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9. Vychádzajúc z terc-butylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)octovej (2,86 g, 10 mmol) a 1-bróm-2-oktinu (3,80 g, 20 mmol) sa izolovalo 4,4 g produktu. Výťažok 100 %; žltkavá guma; MS: 446,9 (M+H)*
Kyselina 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-okt-2-inyl-dek-4-ínová sa pripravila podľa spôsobu, ako je uvedené v Príklade 70. Vychádzajúc z terc-butylesteru kyse
-78liny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-okt-2-inyl-dek-4-ínovej (4,40 g, 10,0 mmol) sa izolovali 2,0 g produktu. Výťažok 49 %; biela tuhá látka; t.t. 61 °C; MS: 345,1 (M-H)'.
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-okt-2-inyl-dek-4-ínovej sa pripravil podľa spôsobu, ako je uvedené v Príklade 1. Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-okt-2-inyl-dek-4-ínovej (0,36 g, 0,81 mmol) a hydrochloridu hydroxylamínu (0,70 g, 10 mmol) sa izolovalo 0,25 g produktu. Výťažok 62 %; biela tuhá látka; t.t. 83 až 84 °C; 462,0 (M+H)*; Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 0,82 - 0,90 (m, 6H), 1,15 - 1,45 (m, 12H), 1,90 - 2,05 (m, 4H), 2,86 (široký d, J = 17,0 Hz, 2H), 3,00 (široký d, J = 17,0 Hz, 2H), 3,87 (s,= 3H),
7,15 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 9,20 (široký s, 1H), 10,90 (široký s, 1H); IR (KBr, cm'1): 3344 silný, 3208 stredný, 2930 stredný, 2870 stredný, 1677 silný, 1592 silný;
Anál, vypočítaná pre C25H35NO5S: C, 65,05; H, 7,64; N, 3,03.
Nájdené: C, 65,26; H, 7,68; N, 2,90.
Príklad 72
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-but-2-inyl-hex-4-ínovej
Terc-butylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-but-2-inyl-hex-4ínovej sa pripravil podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9. Vychádzajúc z tercbutylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)octovej (2,86 g, 10 mmol) a 1bróm-2-butínu (2,68 g, 20 mmol) sa izolovalo 3,50 g produktu. Výťažok 90 %; biela tuhá látka; t.t. 85 až 87 °C; MS: 391,0 (M+H)*.
Kyselina 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-but-2-inyl-hex-4-ínová sa pripravila podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 70. Vychádzajúc z terc-butylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-but-2-inyl-hex-4-ínovej (3,0 g, 7,7 mmol) sa izolovalo 2,5 g produktu. Výťažok 97 %; biela tuhá látka; t.t. 141 až 143 °C; MS:
333,1 (M-H)'.
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-but-2-inyl-hex-4Inovej sa pripravil podľa spôsobu, ako je uvedené v Príklade 1. Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-but-2-inyl-hex-4-ínovej (0,27 g, 0,81 mmol)
-79a hydrochloridu hydroxylamínu (0,70 g, 10 mmol) sa izolovalo 0,23 g produktu. Výťažok 89 %; biela tuhá látka; t.t. 135 až 137 °C; MS: 349,9 (M+H)*; Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,67 (s, 6H), 2,70 - 3,10 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 7,15 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 9,20 (široký s, 1H), 10,90 (široký s, 1H); IR (KBr, cm'1); 3301 silný, 3161 stredný, 2922 stredný, 1640 stredný, 1595 silný, 1500 stredný.
Príklad 73
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-prop-2-inyl-pent-4-ínovej
Terc-butyl ester kyseliny kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-prop-2inyl-pent-4-ίnovej sa pripravil podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9. Vychádzajúc z terc-butylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)octovej (2,0 g, 7,0 mmol) a propargylbromidu (1,77 g, 15 mmol) sa izolovalo 1,90 g produktu. Výťažok 75 %; biela tuhá látka; t.t. 113 až 115 °C ; MS: 362,1 (M+H)+.
Kyselina 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-prop-2-inyl-pent-4-ínová sa pripravila podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 70. Vychádzajúc z terc-butylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-prop-2-inyl-pent-4-ínovej (1,70 g, 4,7 mmol) sa izolovalo 1,30 g produktu. Výťažok 90 %; biela tuhá látka; t.t. 156 C; MS: 305,1 (Μ-H)'.
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-prop-2-inyl-pent-4-ínovej sa pripravil podľa spôsobu, ako je uvedené v Príklade 1. Vychádzajúc z kyseliny (4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-prop-2-inyl-pent-4-ínovej (0,25 g, 0,81 mmol) a hydrochloridu hydroxylarminu (0,70 g, 10 mmol) sa izolovalo 0,22 g produktu. Výťažok 85 %; biela tuhá látka; t.t. 156 °C; MS: 321,9 (M+H)*, Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 2,00 - 2,13 (m, 2H), 3,00 - 3,30 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,76 (široký s, 1H), 10,65 (široký s, 1H); IR (KBr, cm*1): 3392 silný, 3293 silný, 3271 stredný, 2955 stredný, 1650 silný, 1594 silný; Anál, vypočítaná pre C15H15NO5S: C, 56,07; H, 4,70; N, 4,36.
Nájdené: C, 55,65; H, 4,67; N, 4,10.
-80Príklad 74
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridín-3-ylmetyl-dek-4-ínovej
Látka z názvu tohto príkladu sa pripravila podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 38. Vychádzajúc z terc-butylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)pyridín-3-yl propiónovej (2,20 g, 5,8 mmol) a 1-bróm-2-oktínu (1,14 g, 6 mmol) sa izolovalo 2,60 g produktu. Výťažok 92 %; žltkavá guma; MS: 486,0 (M+H)*.
Zmes terc-butylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridin-3ylmetyl-dek-4-ínovej (2,60 g, 5,35 mmol) v zmesi dichlórmetán/TFA (1:1) sa _ premiešavala pri laboratórnej teplote počas asi 2 hodín. (Ref. Príklad 70) Rozpúšťadlá sa potom odparili a kyselina 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridín-3ylmetyl-dek-4-inová sa čistila chromatografiou na silikagéli (zmes ~30 % hmotnostných metanol/dichlórmetán). Výťažok: 2,0 g, 87 %; Biela tuhá látka; t.t. 146 °C; MS: 428,1 (M-H)'.
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridín-3-ylmetyl-dek-
4-inovej sa pripravil podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1. Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridín-3-ylmetyl-dek-4-lnovej (0,71 g,
1,62 mmol) a hydrochloridu hydroxylamínu (1,39 g, 20 mmol) sa izolovalo 0,48 g produktu. Výťažok 67 %; špinavobiela tuhá látka; t.t. 65 °C; MS: 445,0 (M+H)*; Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 0,84 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,10 - 1,40 (m, 6H), 1,85 φ 2,00 (m, 2H), 2,79 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 2,90 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,85 - 7,89 (m, 1H), 8,37 - 8,40 (m, 1H), 8,70 - 8,80 (m, 2H), 11,0 (široký s, 1H); IR (KBr, cm'1): 3157 stredný, 3095 stredný, 2954 silný, 2932 silný, 2858 stredný, 1671 stredný, 1593 silný;
Anál, vypočítaná pre C23H2bN2O5S.HCI.0,9H2O: C, 55,56; H, 6,24; N, 5,63.
Nájdené: C, 55,84; H, 6,19; N, 5,59,
Príklad 75
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-2-pyridín-3-ylmetyl-pent-4-ínovej
-81 Terc-butylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetylpent-4-ínovej sa pripravil podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 38. Vychádzajúc z terc-butylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-pyridín-3ylpropiónovej (3,77 g, 10 mmol) a propargylbromidu (1,74 g, 13 mmol) sa izolovalo 2,50 g produktu. Výťažok 60 %; žltkavá tuhá látka; t.t. 132 až 133 °C; MS: 416,0 (M+H)*
Kyselina 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridín-3-ylmetyl-pent-4-ínová sa pripravila podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 70. Vychádzajúc z tercbutylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridín-3-ylmetyl-pent-4-ínovej (2,0 g, 4,8 mmol) sa izolovalo 1,2 g produktu. Výťažok 69 %; biela tuhá látka; t.t. 119 až 121 °C; MS: 358,1 (M-H)';
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridín-3-ylmetylpent-4-ínovej sa pripravil podľa spôsobu, ako je uvedené v Príklade 1. Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridín-3-ylmetyl-pent-4-ínovej (0,29 g, 0,81 mmol) a hydrochloridu hydroxylamínu (0,70 g, 10 mmol) sa izolovalo 0,065 g produktu. Výťažok 25 %; špinavobiela tuhá látka; t.t. 70 “C; MS: 375,0 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,19 (široký s, 1H), 2,90 - 3,00 (m, 2H), 3,55 (d, J =
13,8 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,80 - 7,89 (m, 1H), 8,35 - 8,40 (m, 1 H), 8,70 - 8,80 (m, 2H),
11,1 (široký s, 1H); IR (KBr, cm'1): 3168 stredný, 3095 silný, 1670 stredný, 1593 silný.
Príklad 76
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-fluór-benzénsulfonyl)-2-pyridín-3-ylmetyl-hex-4-ínovej
Terc-butylester kyseliny 2-(4-fluór-benzénsulfanyl)-octovej sa pripravil podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1. Vychádzajúc z 4-fluórtiofenolu (30,0 g, 230 mmol) a terc-butylbrómacetátu (45,67 g, 230 mmol) sa izolovalo 53,4 g produktu. Výťažok 100 %; bledožltkavý olej; MS: 243,1 (M+H)*.
Terc-butylester kyseliny 2-(4-fluór-benzénsulfbnyl)-octovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 9. Vychádzajúc z terc-butylesteru
-82kyseliny 2-(4-fluór-benzénsulfanyl)-octovej (48,4 g, 200 mmol) a kyseliny 3chlórperoxobenzoová (121,3 g (57 %), 400 mmol) sa izolovalo 48,0 g produktu. Výťažok 88 %; bledý žltkavý olej; MS; 275,1 (M+H)*.
Látka z názvu tohto odstavca sa pripravila podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 70. Vychádzajúc z terc-butylesteru kyseliny 2-(4-fluór-benzénsulfonyl)-3pyridín-3-ylpropiónovej (1,83 g, 5,0 mmol) a 1-bróm-2-butínu (0,67 g, 5,0 mmol) sa izolovalo 2,18 g produktu. Výťažok 100 %; žltkavá guma; MS: 419,2 (M+H)*
Kyselina 2-(4-fluór-benzénsulfonyl)-2-pyridín-3-ylmetyl-hex-4-ínová sa pripravila podľa spôsobu, ako je uvedené v Príklade 38. Vychádzajúc z tercbutylesteru kyseliny 2-(4-fluórbenzénsulfonyl)-2-pyridín-3-ylmetyl-hex-4-ínovej (2,1 g, 5,0 mmol) sa izolovalo 1,20 g produktu. Výťažok 67 %; špinavobiela tuhá látka; t.t. 150 °C; MS: 360,2 (M-H)‘.
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-fluór-benzénsulfonyl)-2-pyridín-3-ylmetyl-hex-4ínovej sa pripravil podľa spôsobu, ako je uvedené v Príklade 1. Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-fluór-benzénsulfonyl)-2-pyridín-3-ylmetyl-hex-4-ínovej (0,29 g, 0,81 mmol) a hydrochloridu hydroxylamínu (0,70 g, 10 mmol) sa izolovalo 0,15 g produktu. Výťažok 45 %; biela tuhá látka; t.t. 190 °C; MS: 377,2 (M+H)*; ’H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,60 (s, 3H), 2,70 - 3,00 (m, 2H), 3,53 (d, J = 13,8 Hz, 1H),
3,74 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 7,50 - 7,58 (m, 2H), 7,80 - 7,95 (m, 3H), 8,35 - 8,40 (m, 1H), 8,74 - 8,79 (m, 2H), 11,1 (široký s, 1H); IR (KBr, cm'1): 3154 stredný, 3105 silný, 3068 silný, 2875 stredný, 1696 silný, 1630 slabý, 1590 silný;
Anál, vypočítaná pre C18H17FN2O4S.HCI. 0,5H2O: C, 51,24; H, 4,54; N, 6,64, Nájdené: C, 51,21; H, 4,35; N, 6,46,
Príklad 77
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-fluór-benzénsulfonyl)-2-pyridín-3-ylmetyl-dek-4-inovej
Látka z názvu tohto odstavca sa pripravila podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9. Vychádzajúc z terc-butylesteru kyseliny 2-(4-fluór-benzénsulfonyl)-3pyridín-3-ylpropiónovej (1,83 g, 5,0 mmol) a 1-bróm-2-oktínu (0,95 g, 5,0 mmol) sa izolovalo 1,80 g produktu. Výťažok 56 %; žltkavá guma; MS: 474,3 (M+H)*.
-83Kyselina 2-(4-fluór-benzénsulfonyl)-2-pyridín-3-ylmetyl-dek-4-ínová sa pripravila podľa spôsobu, ako je uvedené v Príklade 70. Vychádzajúc z terc-butylesteru kyseliny 2-(4-fluór-benzénsulfonyl)-2-pyridín-3-ylmetyl-dek-4-ínovej (1,80 g,
3,8 mmol) sa izolovalo 1,40 g produktu. Výťažok 88 %; špinavobiela tuhá látka; t.t. 123 až 124 °C; MS: 416,3 (M-H)'.
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-fluór-benzénsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-dek-4ínovej sa pripravil podľa spôsobu, ako je uvedené v Príklade 1. Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-fluór-benzénsulfonyl)-2-pyridín-3-ylmetyl-dek-4-ínovej (0,61 g, 1,62 mmol) a hydrochloridu hydroxylamínu (1,39 g, 20 mmol) sa izolovalo 0,22 g produktu. Výťažok 29 %; biela tuhá látka; t.t. 180- 182 °C; MS: 433,2 (M+H)+; Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 0,84 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,20 - 1,40 (m, 6H), 1,90 2,05 (m, 2H), 2,75 (d, J = 19,9 Hz, 1H), 2,94 (d, J = 19,9 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 7,40 - 7,60 (m, 2H), 7,70 - 8,00 (m, 3H), 8,30 8,40 (m, 1H), 8,70 - 8,80 (m, 2H), 11,1 (široký s, 1H); ÍR (KBr, cm'1): 3154 stredný, 3105 silný, 3067 stredný, 2957 silný, 2933 silný, 2873 stredný, 1690 silný, 1631 stredný.
Anál, vypočítaná pre C22H25FN2O4S.HCI: C, 56,34; H, 5,59; N, 5,97, Nájdené: C, 56,18; H, 5,54; N, 5,76,
Príklad 78
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-fluór-benzénsulfonyl)-2-but-3-inyl-hex-4-ínovej
Terc-butylester kyseliny 2-(4-fluór-benzénsulfonyl)-2-but-3-inyl-hex-4-ínovej sa pripravil podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9. Vychádzajúc z tercbutylesteru kyseliny 2-(4-fluórbenzénsulfonyl)-octovej (4,87 g, 20 mmol) a 1-bróm-2butínu (5,36 g, 40 mmol) sa izolovalo 6,0 g produktu. Výťažok 77 %; biela tuhá látka; t.t. 85 °C; MS: 379,1 (M+H)+.
Kyselina 2-(4-fluór-benzénsulfonyl)-2-but-2-inyl-hex-4-ínová sa pripravila podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 70, vychádzajúc z terc-butylesteru kyseliny 2-(4-fluór-benzénsulfonyl)-2-but-2-inyl-hex-4-lnovejá (3,50 g, 8,47 mmol) sa izolovalo 2,35 g produktu. Výťažok 79 %; biela tuhá látka; t.t. 129 až 131 °C; MS:
642,8 (2Μ-Η)'.
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-fluór-benzénsulfonyl)-2-but-3-inyl-hex-4-ínovej sa pripravil podľa spôsobu, ako je uvedené v Príklade 1. Vychádzajúc z kyseliny 2(4-fluór-benzénsulfonyl)-2-but-2-inyl-hex-4-ínovej (0,26 g, 0,81 mmol) a hydrochloridu hydroxylamínu (010 g, 10 mmol) sa izolovalo 0,21 g produktu. Výťažok 77 %; biela tuhá látka; t.t. 161 až 163 °C; MS: 338,1 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 1,67 (s, 6H), 2,80 - 3,10 (m, 4H), 7,51 (dd, J = 9,0, 9,0 Hz, 2H), 7,87 (m, 2H), 9,26 (široký s, 1H), 10,95 (široký s, 1H); IR (KBr, cm'1: 3336 silný, 3245 stredný, 1681 silný, 1589 stredný, 1493 stredný;
Anál, vypočítaná pre CieH18FNO4S: C, 56,96; H, 4,78; N, 4,15, Nájdené: C, 56,59; H, 4,75; N, 4,04,
Príklad 79
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2-(3-metyl-2-but-3-enylhex-4-énovej
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 9, sa pripravil etylester kyseliny 2(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2-(3-metyl-but-2-enyl)-hex-4-énovej, vychádzajúc z etylesteru kyseliny (5,0 g, 20 mmol) 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej a izoprenylbromidu (6,0 g, 40 mmol). Výťažok 7,0 g, 88 %; Bezfarebný olej; MS: 395 (M+H)+
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2(3-metyl-but-2-enyl)-hex-4-énovej (3,5 g, 9 mmol) sa izolovalo 3,3 g (97 %) kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2-(3-metyl-but-2-enyl)-hex-4-énovej ako bezfarebný olej podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9. MS: 365 (M-H)'.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2-(3-metylbut-2-enyl)-hex-4-énovej (2,6 g, 7,0 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 1,36 g hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)5-metyl-2-(3-metyl-2-but-3-enyl-hex-4-énovej ako bezfarebná tuhá látka. Výťažok: 67 %; t.t. 93 až 96 °C; MS: 383 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,68
-85(s, 6H), 1,73 (s, 6H), 2,72 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 5,12 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,33 (široký s, 1H), 7,72 (d, J = 8 Hz, 2H), 9,71 (široký s, 1H).
Príklad 80
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-heptánovej.
Etylester kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-heptánovej (13,8 g, 98 %) sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 1 vychádzajúc z etyl-2-brómheptanoátu (11 g, 47 mmol) a 4-metoxytiofenolu (6 g, 42,8 mmol), ako žltý olej; MS: 297,2 (M+H)*.
Kyselina 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-heptánová sa pripravila vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-heptánovej (4 g, 13,5 mmol) rozpusteného v metanole (300 ml) a 10 mol/l NaOH (25 ml). Výsledná reakčná zmes sa spracovala tak, ako je uvedené v Príklade 1. Výťažok 3 g (83 %). žltý olej. MS: 267,1 (M-H)'.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-heptánovej (2,49 g, 9,32 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 1,83 g hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-heptánovej ako špinavobiela tuhá látka. t.t. 90 až 95 °C; Výťažok 70 %; MS: 284,0 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSOde): δ 0,826 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,135 -1,76 (m, 8H), 3,35 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 6,91 -7,49 (m, 4H).
Príklad 81 (81 A) hydroxyamid kyseliny 2R*-(4-metoxy-fenyl-S*-sulfinyl)-heptánovej a
(81 B) hydroxyamid kyseliny 2S*-(4-metoxy-fenyl-R*-sulfinyl)-heptánovej
Vychádzajúc z hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-heptánovej (1,69 g, 6 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 5. sa oddelili dva diastereoméry hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfinyl)-heptánovej na
-86silikagélovej kolóne použitím zmesi 75 % hmotnostných etylacetáthexány. Menej polárny izomér, hydroxyamid kyseliny 2R*-(4-metoxy-fenyl-S*-sulfinyl)-heptánovej sa izoloval ako biely prášok. Výťažok: 390 mg (22 %); t.t. 115 °C; MS: 300,0 (M+H)*; Ή NMR (300 MHz, DMSO-de): 0,828 (t, J = 6,2 Hz, 3H), 1,18 - 1,23 (m, 6H), 1,73 - 1,99 (m, 2H), 3,11 - 3,15 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 7,09 - 7,61 (m, 4H). Polárnejší izomér, hydroxyamid kyseliny 2S*-(4-metoxy-fenyl-R*-sulfinyl)-heptánovej sa izoloval ako sivá tuhá látka. Výťažok: 200 mg (11 %); t.t. 112 °C; MS: 300,0 (M+H)*, 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 0,754 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,014 1,121 (m, 6H), 1,58 - 1,89 (m, 2H), 3,10 - 3,15 (m, 1H), 3,834 (s, 3H), 7,13 - 7,65 (m, 4H).
Príklad 82
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-morfolín-1 -yletoxy)-fenyl]-propiónovej
Podľa postupu ako je uvedené v Príklade 12, sa pripravil etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-morfolín-1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónovejl vychádzajúc z (4,0 g, 15 mmol) etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)propiónovej a hydrochloridu 4-(morfolín-1-yl-etoxy)-benzylchloridu (2,9 g, 10 mmol). Výťažok 4,8 g, 98 %; Hnedý olej; MS: 492 (M+H)*.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3[4-(2-morfolín-1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónovej (4,0 g, 8,1 mmol) sa izolovalo 3,2 g (Výťažok: 84 %) kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-(4-(2-morfolín-1-yletoxy)-fenyl]-propiónovej sa izoloval ako bezfarebné kryštály podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 9, t.t. 171 °C; MS: 464 (M+H)*.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2morfblin-1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónovej (4,0 g, 8,6 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 1, sa izolovalo 2,5 g hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-morfolín-1 -yl-etoxy)-fenyl]-propiónovej ako bezfarebná tuhá látka. Hydrochloridová soľ sa pripravila reagovaním voľnej zásady s metanolickým roztokom chlorovodíka pri 0 °C. Výťažok: 2,5 g, 60 %; t.t. 98 °C;
-87MS: 479 (M+H)*; Ή NMR (300 MHz, CDCI3): 1,36 (s, 3H), 3,8 -12,6 (m, 16H), 3,9 (s, 3H), 4,1 - 4,3 (m, 1H), 6,6 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,1 (d, 8 Hz, 2H), 7,84 (d, 9 Hz, 2H), 10,8 (široký s, 1H).
Príklad 83 Hydroxyamid kyseliny 1 -benzyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej
Do premiešavaného roztoku z 4-metoxybenzéntiolu (2,8 g, 20 mmol) a bezvodého K2CO3 (10 g, nadbytok) v suchom acetóne (100 ml), sa pridal a-brómetylacetát (3,3 g, 20 mmol) v banke s okrúhlym dnom a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 8 hodín za intenzívneho premiešavania. Nakoniec, sa reakčná zmes nechala ochladiť a draselné soli sa odfiltrovali a reakčná zmes sa skoncentrovala. Zvyšok sa extrahoval chloroformom a premyl sa s H2O a 0,5 mol/l NaOH roztokom. Organická vrstva sa ďalej dobre premyla vodou, vysušila sa nad MgSO4, prefiltrovala sa a skoncentrovala. Etylester kyseliny (4-metoxy-fenylsulfanyl)-octovej sa izoloval ako bledožltý olej. Výťažok: 4,4 g (100 %); MS; 227 (M+H)*.
Do premiešavaného roztoku 60 % hmotnostných kyseliny 3-chlór-peroxobenzoová (14,0 g, 40 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) pri 0 °C, sa pridal pomaly etylester kyseliny (4-metoxy-fenylsulfanyl)-octovej (4,4 g, 20 mmol) v CH2CI2 (15 ml). Reakčná zmes sa stala kalnou a premiešavala sa pri laboratórnej teplote počas 6 hodín. Reakčná zmes sa potom zriedila s hexánmi (300 ml) a premiešavala sa počas 15 minút. Tuhé látky sa odfiltrovali a do organickej vrstvy sa pridal roztok Na2SO3, zmes sa premiešavala najmenej 3 hodiny pred tým ako sa extrahovala s CHCI3 a premyla sa s H2O, organická vrstva sa vysušila nad MgSO4, prefiltrovala sa a skoncentrovala a bezfarebný etylester kyseliny (4-metoxy-fenylsulfonyl)-octovej sa izoloval ako olej. Výťažok: 100 %; MS: 259,1 (M+H)*.
Do premiešavaného roztoku dietanolamlnu (10,5 g, 100 mmol), a bezvodého K2CO3 (30 g, nadbytok) v suchom acetóne (250 ml), v banke s okrúhlym
dnom sa pridal benzylbromid (172 g, 100 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 6 hodín za intenzívneho premiešavania. Nakoniec sa reakčná zmes nechala ochladiť a draselné soli sa odfiltrovali a reakčná zmes sa skoncentrovala. Zvyšok sa extrahoval chloroformom a premyl sa s H2O, organická vrstva sa ďalej dobre premyla vodou, vysušila sa nad MgSO4, prefiltrovala sa a skoncentrovala. Bezfarebný olej. Výťažok: 19,0 g, 97 %; MS: 196 (M+H).
/V-Benzyldietanolamín (9,75 g, 50 mmol) sa rozpustil v nasýtenom metanolickom roztoku kyseliny chlorovodíkovej a skoncentroval sa do sucha. Takto vytvorený hydrochlorid sa rozpustil v dichlórmetáne (300 ml) a po kvapkách sa pridal tionylchlorid (20 g, nadbytok) a premiešaval sa pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Nakoniec sa reakčná zmes skoncentrovala do sucha a produkt hydrochlorid bis-(2-chlór-etyl)-benzylaminu sa použil na ďalšiu premenu bez akéhokoľvek čistenia. Výťažok: 13,0 g, 97 %; t.t.: MS: 232 (M+H).
Do premiešavaného roztoku hydrochloridu bis-(2-chlór)-etyl)-benzylamínu (6,6 g, 24,7 mmol), 18-Crown-6 (500 mg) a bezvodého K2CO3 (30 g, nadbytok) v suchom acetóne (250 ml) sa v banke s okrúhlym dnom pridal etylester kyseliny (4metoxy-fenylsulfonylj-octovej (6,12 g, 24 mmol) a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 16 hodín za intenzívneho premiešavania. Nakoniec sa reakčná zmes nechala ochladiť a draselné soli sa odfiltrovali a reakčná zmes sa skoncentrovala. Zvyšok sa extrahoval chloroformom a premyl sa s H2O, organická vrstva sa ďalej dobre premyla vodou, vysušila sa nad MgSO4, prefiltrovala sa a skoncentrovala. Tmavá hnedá reakčná zmes sa čistila pomocou silikagélovej kolónovej chromatografie eluovanim so zmesou 30 % hmotnostných etylacetát:hexán a produkt, etylester kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1benzyl-piperidín-4-karboxylovej, sa izoloval ako hnedý olej. Výťažok: 6,0 g, 60 %; MS: 418 (M+H).
Etylester kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -benzyl-piperidin-4-karboxylovej (5,0 g, 11,9 mmol) sa rozpustil v zmesi MeOH/THF (1:1,200 ml) a premiešaval sa pri laboratórnej teplote počas 72 hodín. Nakoniec sa reakčná skoncentrovala a produkt sa neutralizoval koncentrovanou HCI rozpustený vo vode (200 ml). Po neutralizácii sa reakčná zmes skoncentrovala do sucha. K tuhej látke
sa pridala ľadovo studená voda (100 ml) a prefiltrovala sa. Produkt kyselina 4-(4metoxy-benzénsulfonyl)-1-benzyl-piperidín-4-karboxylová sa vysušila pri 50 °C a zobrala sa do nasledujúceho kroku bez akéhokoľvek čistenia. Bezfarebná tuhá látka. Výťažok: 3,2 g, 69 % ; MS: 390 (M+H).
Do premiešavaného roztoku kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1benzyl-piperidin-4-karboxylovej (2,0 g, 5,1 mmol) a DMF (2 kvapky) v CH2CI2 (100 ml) pri 0 °C, sa po kvapkách pridal oxalylchlorid (1,0 g, 8 mmol). Po pridaní sa reakčná zmes premiešavala pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny. Súčasne sa v oddelenej banke premiešavala zmes hydrochloridu hydroxylamínu (2,0 g, 29 mmol) a trietylaminu (5 ml, nadbytok) v zmesi THF:voda (5:1, 30 ml) pri 0 °C počas 1 hodiny. Nakoniec 1 hodiny sa oxalylchloridová reakčná zmes skoncentrovala a bledožltý zvyšok sa rozpustil v 10 ml z CH2CI2 a pridal sa pomaly do hydroxylamínu pri 0 °C. Reakčná zmes sa premiešavala pri laboratórnej teplote počas 24 hodín a skoncentrovala sa. Získaný zvyšok sa extrahoval chloroformom a dobre sa premyl vodou. Získaný produkt sa čistil pomocou silikagélovej kolónovej chromatografie a chloroformom eluovaný produkt, hydroxyamid kyseliny 4(4-metoxy-benzénsulfonyl)-
1-benzyl-piperidín-4-karboxylovej, sa izoloval ako bezfarebná tuhá látka. t.t. 90 až 95 °C; Výťažok, 1,2 g, 48 %; MS: 405 (M+H)+; Ή NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 2,29 (m, 3H), 2,76 - 2,79 (m, 2H), 3,43 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 7,14-7,17 (d, 2H), 7,50 7,73 (m, 5H), 9,37 (s, 1H), 10,53 (s, 1 H), 11,18 (s, 1H).
Príklad 84
Hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -(3-metoxy-benzyl)-piperid í n-4karboxylovej
2- [(2-hydroxy-etyl)-(3-metoxy-benzyl)-amino]-etanol sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z dietanolaminu (3,1 g, 29,5 mmol) a 3-metoxybenzylchloridu (5 g, 31,9 mmol). Výťažok 9,28 g, (99 %); žltý olej; MS: 226 (M+H).
3- Metoxybenzyl-bis-(2-chlór-etyl)-amin sa pripravil podľa všeobecného
spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z 3-metoxy-benzyldietanolamínu (4,4 g, 20 mmol). Výťažok 4,5 g (93 %); žltá tuhá látka t.t. 86 až 88 °C; MS: 263, (M+H)*.
Etylester kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -(3-metoxy-benzyl)-piperidín-4-karboxylovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzénsulfonyl)-octovej (5,0 g, 22 mmol) a bis-(2-chlóretyl)-(3-metoxy-benzyl)-amínu (8,0 g, 23,5 mmol). Výťažok 2,4 g (24 %); tuhá látka s nízkou teplotou topenia; MS: 447,9 (M+H)*.
Kyselina 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(3-metoxy-benzyl)-piperidín-4-karboxylová sa pripravila vychádzajúc z etylesteru kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfbnyl)-1-(3-metoxy-benzyl)piperidín-4-karboxylovej (2,4 g, 5,36 mmol) rozpustením v metanole (30 ml), roztoku 10 mol/l hydroxidu sodného (10 ml), v tetrahydrofuráne (20 ml). Výsledná reakčná zmes sa spracovala tak, ako je uvedené v Príklade 83. Výťažok 710 mg (32 %), biela tuhá látka t.t. 199 °C, MS: 419,9 (M+H)*.
Vychádzajúc z kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(3-metoxy-benzyl)piperidín-4-karboxylovej (830 mg, 1,98 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 83, sa izolovalo 190 mg hydroxamidu kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(3-metoxy-benzyl)-piperidin-4-karboxylovej ako biela tuhá látka, t.t. 130 °C; Výťažok 20,4 %; MS: 435,0 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 2,24 -
2,32 (m, 2H), 2,51 (d, 2H), 2,73 - 2,83 (m, 2H), 3,37 (d, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 7,01 - 7,77 (m, 8H), 9,38 (s, 1H), 10,1 (s, 1H).
Príklad 85
Hydroxamid kyseliny 1 -(3,4-dichlórbenzyl)-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4karboxylovej
2-[(2-hydroxy-etyl)-(3,4-dichlór-benzyl)-amino)-etanol sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z dietanolamínu (4,84 g, 46 mmol) a 3,4-dichlórbenzylchloridu (9,0 g, 46 mmol). Výťažok 13,8 g (99 %); bezfarebný olej; MS: 264,3 (M+H)*.
3,4-Dichlórbenzyl-bis-(2-chlór-etyl)-amín sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z 3,4-dichlórbenzyldietanolamínu (10,7 g, 41 mmol). Výťažok 99 %; žltá tuhá látka t.t. 218 až 220 °C; MS: 301,8 (M+H)*.
Etylester kyseliny 1 -(3,4-dichlór-benzyl)-4-(metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzénsulfonyl)-octovej (2,9 g, 11 mmol) a 3,4-dichlórbenzyl-bis(2-chlóretyl)-amínu (3,4 g, 11 mmol). Výťažok 5,9 g (60 %); hnedý olej; MS: 494,5 (M+H)*.
Kyselina 1-(3,4-dichlór-benzyl)-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylová sa pripravila vychádzajúc z etylesteru kyseliny 1-(3,4-dichlór-benzyl)-4(metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej (5,0 g, 10 mmol) rozpusteného v metanole (50 ml), 10 mol/l hydroxidu sodného (15 ml) a tetrahydrofuránu (75 ml). Výsledná reakčná zmes sa spracovala tak, ako je uvedené v Príklade 83. Výťažok 2,94 g (62 %), MS: 458,3 (M+H)*.
Vychádzajúc z kyseliny 1-(3,4-dichlórbenzyl)-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)piperidín-4-karboxylovej (2,67 g, 5,8 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 83, sa izolovalo .2 g hydroxamidu kyseliny 1-(3,4-dichlórbenzyl)-4-(4metoxy-benzénsul-fonyl)-piperidín-4-karboxylovej ako biela tuhá látka, t.t. 192 až 195 °C; Výťažok 10 %; MS 472,9 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 2,20 -
2,28 (m, 2H), 2,76 - 2,79 (m, 2H), 3,43 - 3,44 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 7,14 - 7,17 (d, J =0,030, 2H), 7,50 - 7,73 (d, J =0,027, 1H), 7,65 až 7,68 (d, J =0,029, 2H), 7,72 -
7,75 (d, J =0,027, 2H), 7,87 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 10,53 (s, 1 H), 11,18 (s, 1H).
Príklad 86
Hydroxamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(4-metylbenzyl)-piperidín-4karboxylovej
2-[(2-hydroxy-etyl)-(4-metyl-benzyl)-amino)-etanol sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z dietanolamínu (4,8 g, 46 mmol) a 4-metylbenzylchloridu (8,5 g, 46 mmol). Výťažok 9,8 g (99 %); MS:
209,9 (M+H)*.
-924-metylbenzyl-bis-(2-chlór-etyl)-amín sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z 4-metyl-benzyl-dietanolamínu (6 g, 20 mmol). Výťažok 5,2 g (84 %); žltá tuhá látka t.t. 145 až 147 °C; MS:
245,9 (M+H)*.
Etylester kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -(4-metyl-benzyl)piperidín-
4-karboxylovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzénsulfonyl)-octovej (7,0 g, 27 mmol) a 4-metyl-bis-(2-chlór-etyl)-amínu (5,0 g, 17 mmol). Výťažok 4,64 g (63 %); tuhá látka s nízkou teplotou topenia; MS: 431,9 (M+H)*.
Kyselina 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(4-metyl-benzyl)-piperidín-4-karboxylová sa pripravila vychádzajúc z etylesteru kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)piperidín-4-karboxylovej (4,3 g, 9,9 mmol) rozpustením v metanole (30 ml), 10 mol/l hydroxidu sodného (10 ml), tetrahydrofuráne (20 ml). Výsledná reakčná zmes sa spracovala tak, ako je uvedené v Príklade 83. Výťažok 1,6 g (40 %). Biela tuhá látka t.t. 207 až 208 °C , MS: 404,3 (M+H)*.
Vychádzajúc z kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(4-metylbenzyl)piperidin-4-karboxylovej (1,59 g, 3,9 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 83, sa izolovalo 0,505 g hydroxamidu kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(4-metylbenzyl)-piperidín-4-karboxylovej ako biela tuhá látka t.t. 176 až 177 °C; Výťažok 32 %; MS: 419,0 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 2,24 -
2,32 (m, 2H), 2,51 (t, 3H), 2,73 - 2,80 (m, 2H), 3,35 - 3,50 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,24 (s, 2H), 7,13 - 7,17 (d, J = 0,039, 2H), 7,23 - 7,60 (d, J =0,036, 2H), 7,38 - 7,41 (d, J = 0,025, 2H), 7,65 - 7,68 (d, J = 0,039, 2H).
Príklad 87 Hydroxamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzén-sulfonyl)-1 -naftalén-2-yl-metylpiperidín-4karboxylovej
2-[(2-hydroxy-etyl)-(2-naftyl-2-ylmetyl)-amino]-etanol sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z dietanolamínu (6,18 g, 59 mmol) a 2-(brómetyl)naftalénu (10 g, 45 mmol). Výťažok 121 g (96 %);
žltá tuhá látka t.t. 162 až 164 °C; MS: 246,0 (M+H)*.
2-Naftyl-2-ylmetyl-bis-(2-chlór-etyl)-amín sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z 2-naftyl-ylmetyldietanolamínu (10 g, 36 mmol). Výťažok 9,1 g (79 %); hnedá tuhá látka t.t. 124 až
126 °C; MS: 281,9 (M+H)*.
Etylester kyseliny 4(4-metoxy-benzénsulfonyl)-naftalén-ylmetyl-piperidín-4karboxylovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzénsulfonyl)-octovej (8,4 g, 32 mmol) a 1-naftalén-ylmetyl-bis-(2-chlór)-etyl)-amínu (8,6 g, 27 mmol). Výťažok 6,5 g (52 %); tuhá látka s nízkou teplotou topenia; MS: 440,0 (M+H)*.
Kyselina 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-naftalén-ylmetyl-piperidín-4-karboxylová sa pripravila vychádzajúc z etylesteru kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)naftalén-ylmetyl-piperidin-4-karboxylovej (6,3 g, 13 mmol) rozpusteného v metanole (30 ml), 10 mol/l hydroxidu sodného (30 ml) a tetrahydrofuránu (30 ml). Výsledná reakčná zmes sa spracovala tak, ako je uvedené v Príklade 83. Výťažok 2,3 g (36 %), žltá tuhá látka t.t. 226 až 228 °C, MS: 440,0 (M+H)*.
Vychádzajúc z kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-naftalén-2-yl-metylpiperidín-4-karboxylovej (2,18 g, 5,0 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 83, sa izolovalo 0,753 g hydroxamidu kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-naftalén-2-yl-metylpiperidín-4-karboxylovej ako špinavobiela tuhá látka. t.t. 168 až 170 °C; Výťažok 31 %; MS 455,0 (M+H)*; ’H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 2,29 - 2,33 (m, 2H), 2,86 - 2,89 (m, 2H), 3,42 - 3,46 (m, 4H), 3,85 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 7,13 - 7,16 (d, J = 0,030, 2H), 7,56 - 7,64 (m, 3H), 7,65 - 7,68 (d, J = 0,030, 2H), 7,98 - 8,00 (m, 3H), 8,21 (s, 1H), 10,70 (s, 1H), 11,20 (s, 1H).
Príklad 88
Hydroxamid kyseliny 1 -bifenyl-4-ylmetyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)piperidín-4karboxylovej
2-[(2-hydroxy-etyl)-(1-bifenyl-4-ylmetyl))-amino]-etanol sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z dietanolamínu
-94(5,2 g, 49 mrnol) a 4-(chlórmetyl)bifenylu (10 g, 49 mrnol). Výťažok 9,98 g (66 %); biela tuhá látka t.t. 160 až 162 °C; MS: 271,9 (14+H)+. Táto látka sa konvertuje na dichlorid, ako je uvedené v Príklade 83.
Etylester kyseliny 1 -bifenyl-4-ylmetyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín4-karboxylovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzénsulfonyl)-octovej (2,85 g, 11 mrnol) a 1-bifenyl-4-ylmetyl-bis-(2-chlór-etyl)-amínu (3,4 g, 11 mrnol). Výťažok 2,1 g, (39 %); béžová tuhá látka, t.t. 176 až 178 °C, MS: 494,1 (M+H)+.
Kyselina 1-bifenyl-4-ylmetyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylová sa pripravila vychádzajúc z etylesteru kyseliny 1-bifenyl-4-ylmetyl-(4-metoxybenzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej (5,7 g, 12 mrnol) rozpusteného v etanole (20 ml), tetrahydrofuráne (20 ml) a 10 mol/l hydroxidu sodného (10 ml). Výsledná reakčná zmes sa spracovala tak, ako je uvedené v Príklade 83. Výťažok 2,1 g (39 % ) MS: 465,8 (M+H)*.
Vychádzajúc z kyseliny 1-bifenyl-4-ylmetyl-(4-metoxy-benzénsulfonyl)piperidín-4-karboxylovej (1,0 g, 2,2 mrnol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 83, sa izolovalo 0,132 g hydroxamidu kyseliny 1-bifenyl-4-ylmetyl-4-(4metoxy-benzénsulfonyl)piperidín-4-karboxylovej ako žltohnedá soľ, t.t. 168 °C; Výťažok 20 %; MS: 440,9 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 2,30 - 2,35 (m, 2H), 2,83 - 2,87 (m, 2H), 3,35 - 3,5 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 7,15 - 7,721 (d, J = 0,059 Hz, 2H), 7,49 - 7,65 (m, 5H), 7,68 - 7,74 (d, J = 0,06 Hz, 2H), 9,3 (s, 1H), 10,3 (s, 1H), 11,15 (s, 1H).
Príklad 89
Hydroxamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzén-sulfonyl)-1 -(3-metyl-but-2-enyl)piperidín-
4-karboxylovej
2-[(2-hydroxy-etyl)-1-(3-metyl-but-2-enyl)-amino]-etanol sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z dietanolamínu (4,1 g, 39 mrnol) a 4-bróm-2-metyl-buténu (6,0 g, 40 mrnol). Výťažok (98 %); hnedý olej; MS: 173,8 (M+H)*.
1-(3-metyl-but-2-enyl)-bis-(2-chlór-etyl)-amín sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z 2-[(2-hydroxy-etyl)1-(3-metyl-but-2-enyl)-amino]-etanolu (10,4 g, 50 mmol). Výťažok 10,5 g (99 %);
hnedá tuhá látka; MS: 210,3 (M+H)
Etylester kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -(3-metyl-but-2-enyl)-piperidín-4-karboxylovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 1. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzénsulfonyl)-octovej (11,32 g, 44 mmol) a 3-metyl-but-2-enyl)-bis-(2-chlóretyl)-amínu (10,4 g, 50 mmol). Výťažok 6,2 g (36 %); hnedý olej; MS: 395,6 (M+H)*.
Kyselina 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(3-metyl-but-2-enyl)-piperidin-4karboxylová sa pripravila vychádzajúc z etylesteru kyseliny 4-(4-metoxybenzénsulfonyl)-1-(3-metyl-but-2-enyl)-piperidín-karboxylovej (6,2 g, 16 mmol) rozpusteného v etanole (15 ml), 10 mol/l hydroxidu sodného (10 ml) a tetrahydrofuránu (75 ml). Výsledná reakčná zmes sa spracovala tak, ako je uvedené v Príklade 83. Výťažok 1,2 g (21 %), hnedá tuhá látka t.t. 196 až 197 °C, MS: 367,9 (M+H)*.
Vychádzajúc z kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(3-metyl-but-2-enyl)piperidín-4-karboxylovej (1,0 g, 3,0 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 83, sa izolovalo 110 mg hydroxamidu kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(3-metyl-but-2-enyl)piperidín-4-karboxylovej ako žltá tuhá látka, t.t. 142 až 145 °C; Výťažok 12 %; MS: 382,9 (M+H)*; Ή NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 1,67 (s, 3H), 1,79 (s, 3H), 2,18 - 2,23 (m, 2H), 2,66 - 2,73 (m, 2H), 3,37 - 3,46 (m, 2H),
3,67 - 3,69 (m, 2H), 5,19 - 5,24 (m, 1H), 7,15 - 7,18 (d, J = 0,03, 2H), 7,67 - 7,70 (d, J = 0,030, 2H), 9,34 (s, 1H), 9,88 (s, 1 H), 11,15 (s, 1H).
Príklad 90
Hydroxyamid kyseliny 1 -(4-bróm-benzyl)-4-(4-metoxy-benzén-sulfonyl)-piperidín-4karboxylovej
2-[(4-brómbenzyl)-(2-hydroxy-etyl)-amino]-etanol sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z dietanolamínu
-96(22,5 g, 150 mmol) a 4-brómbenzylbromidu (25 g, 100 mmol). Výťažok 33,66 g, (99 %); žltý olej; MS: 273,8 (M+H)+.
(4-Bróm-benzyl)-bis-(2-chlór-etyl)-amín sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z 2-[(4-brómbenzyl)-(2hydroxy-etyl)-amino]-etanolu (33,28 g, 122 mmol). Výťažok 47 g, (99 %); hnedá tuhá látka; t.t. 125 °C; MS: 309,8 (M+H)*.
Etylester kyseliny 1 -(4-bróm-benzyl)-4-(4-metoxy-benzén-sulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzénsulfonyl)octová (8,6 g, 33,5 mmol) a (4-bróm-benzyl)-bis-(2-chlór-etyl)-amínu (13,3 g, 38,6 mmol). Výťažok 17 g (44 %); hnedý olej; MS: 497,8 (M+H)*.
Kyselina 1-(4-bróm-benzyl)-4-(4-metoxy-benzén-sulfonyl)-piperldln-4-karboxylová sa pripravila vychádzajúc z etylesteru kyseliny 1-(4-bróm-benzyl)-4-(4metoxy-benzén-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylovej (16,5 g, 33,3 mmol) rozpusteného v zmesi THF:metanol 3:1 a 10 mol/l NaOH (20 ml). Výsledná reakčná zmes sa spracovala tak, ako je uvedené v Príklade 83. Výťažok 6,18 g (40 %); žltohnedá tuhá látka; t.t. 215 °C; MS: 469,7 (M+H)*.
Vychádzajúc z kyseliny 1-(4-bróm-benzyl)-4-(4-metoxy-benzén-sulfonyl)piperidín-4-karboxylovej (1,95 g, 4,2 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 83, sa izolovalo 1,29 g hydroxyamidu kyseliny 1-(4-bróm-benzyl)-4-(4metoxy-benzén-sulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej ako špinavobiela tuhá látka. Výťažok 60 %; t.t. 180 °C; MS: 484,7 (M+H)*; Ή NMR (300 MHz, DMSO-de): 2,18 -
2,29 (m, 2H), 2,46 (d, 2H), 2,74 - 2,89 (m, 2H), 3,39 (d, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 7,18 (d, J = 17 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,65 - 7,68 (m, 4H), 9,37 (s, 1 H), 10,5 (s, 1 H).
Príklad 91
Hydroxamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzén-sulfonyl)-1 -(3-fenyl-propyl)-piperidín-4karboxylovej
2-[(2-hydroxy-etyl)-1-(3-fenyl-propyl)-amino]-etanol sa pripravil podľa všeo-97-
becného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z dietanolamínu (15,8 g, 151 mmol) a 1-bróm-3-fenylpropán (20 g, 101 mmol). Výťažok 21,31 g, (95 %); žltý olej; MS: 223,9 (M+H)*.
Bis-(2-chlór-etyl)-(3-fenyl-propyl)-amín sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z 2-[(2-hydroxy-etyl)-1-(3fenyl-propyl)-amino]-etanolu (20,32 g, 90,7 mmol). Výťažok 24,9 g (92 %); hnedý olej; MS: 259,8 (M+H)*.
Etylester kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -(3-fenyl-propyl)-piperidín-
4-karboxylovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83, Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)octovej (12 g,
46,5 mmol) a bis-(2-chlór-etyl)-(3-fenyl-propyl)-amínu (24,8 g, 93,8 mmol). Výťažok
11,24 g (54 %); hnedý olej; MS: 446 (M+H)*.
Kyselina 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(3-fenyl-propyl)-piperidín-4-karboxyiová sa pripravila vychádzajúc z etylesteru kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-
1-(3-fenylpropyl)-piperidín-4-karboxylové (10,74 g, 24,13 mmol) rozpusteného v zmesi THF:metanol 3:1 a 10 mol/l NaOH (40 ml). Výsledná reakčná zmes sa spracovala tak, ako je uvedené v Príklade 83. Výťažok 4,67 g (47 %); špinavobiely prášok; t.t. 203 “C; MS: 418,2 (M+H)*.
Vychádzajúc z kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(3-fenyl-propyl)piperidín-4-karboxylovej (4,37 g, 10,4 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 83, sa izolovalo 1,64 g hydroxyamidu kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(3-fenyl-propyl)-piperidin-4-karboxylovej ako špinavobiela tuhá látka. Výťažok 37 %; tt. 143 °C; MS: 432,9 (M+H)*; Ή NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 1,92 -1,97 (m, 2H), 2,18 - 2,29 (m, 2H), 2,47 (d, 2H), 2,58 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,6 - 2,73 (m, 2H), 3,0 - 3,06 (m, 2H), 3,60 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,87 (s, 2H), 7,15 - 7,30 (m, 7 H), 7,68, (d, J = 9 Hz, 2H), 9,3 (s, 1H), 10,1 (s, 1H).
Príklad 92
Hydroxyamid kyseliny 1 -terc-butyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej
-98Terc-butyl-bis-(2-chlór-etyl)-amín sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z 1-terc-butyl-dietanolamínu (6 g, 37,2 mmol). Výťažok 11,15 g, (99 %); biela tuhá látka; MS: 197,8 (M+H)*.
Etylester kyseliny 1 -terc-butyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4karboxylovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzénsulfonyl)octovej (10 g,
38,76 mmol) a terc-butyl-bis-(2-chlór-etyl)-aminu (5,25 g, 22,53 mmol). Výťažok 5,37 g, (62 %); hnedý olej; MS: 384 (M+H)*.
Kyselina 1-terc-butyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylová sa pripravila vychádzajúc z etylesteru kyseliny 1-terc-butyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej (5,37 g, 14 mmol) rozpusteného v metanole (300 ml) a 10 mol/l NaOH (23 ml). Výsledná reakčná zmes sa spracovala tak, ako je uvedené v Príklade 83. Výťažok 1,52 g (30,6 %); biely prášok; t.t. 204 °C; MS: 356 (M+H)*
Vychádzajúc z kyseliny 1-terc-butyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-
4-karboxylovej (320 mg, 0,9 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 83, sa izolovalo 190 mg hydroxyamidu kyseliny 1-terc-butyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej ako zelená tuhá látka. Výťažok 52 %; t.t. 40 “C; MS: 371,1 (M+H)*; Ή NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 1,29 (s, 9H), 1,54 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 2,39 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 7,18 (d, 2H), 7,67 (d, 2H).
Príklad 93
Hydroxyamid kyseliny 1 -butyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej
Butyl-bis-(2-chlór-etyl)-amln sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z /V-butyldietanolamínu (6 g, 37,2 mmol). Výťažok 11,3 g, (99 %); biely prášok; t.t. 165 °C; MS: 197,9 (M+H)*.
Etylester kyseliny 1-butyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-karboxylovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzénsulfonyl)octovej (5 g, 19,38 mmol) a butyl-bis-(2-chlór-etyl)-amínu (4,52 g. 19,38 mmol). Výťažok 6,86 g, (93 %);
hnedý olej; MS: 384 (M+H)*.
Kyselina 1 -butyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylová sa pripravila vychádzajúc z etylesteru kyseliny 1-butyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)piperidín-4-karboxylovej (6,42 g 16,8 mmol) rozpusteného v metanole (200 ml) a 10 mol/l NaOH (20 ml). Výsledná reakčná zmes sa spracovala tak, ako je uvedené v Príklade 83. Výťažok 1,6 g (27 %); biely prášok; t.t. 206 °C; MS: 356,4 (M+H)*.
Vychádzajúc z kyseliny 1-butyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej (1,51 g, 4,3 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 83, sa izolovalo 200 mg hydroxyamidu kyseliny 1-butyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)piperidin-karboxylovej ako špinavobiela tuhá látka. Výťažok 9,3 %; t.t. 75 °C; MS:
371,1 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,27 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,97 (m, 2H) 3,88 (s, 3H), 7,18 (d, 2H), 7,69 (d, 2H).
Príklad 94
Hydroxyamid kyseliny 1 -cyklooktyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej
Cyklooktyl-bis-(2-chlór-etyl)-amín sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z /V-cyklooktyldietanolamínu (6 g, 28 mmol). Výťažok 10 g, (99 %); špinavobiela tuhá látka; t.t. 158 °C; MS: 251,9 (M+H)*.
Etylester kyseliny 1 -cyklooktyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzénsulfonyl)octovej (5 g, 19,4 mmol) a cyklooktyl-bis-(2-chlór-etyl)-amínu (5,57 g, 19,4 mmol). Výťažok 8,2 g, (96 %); hnedý olej; MS: 438 (M+H)*.
Kyselina 1-cyklooktyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylová sa pripravila vychádzajúc z etylesteru kyseliny 1-cyklooktyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej (8 g, 18,3 mmol) rozpusteného v metanole (200 ml) a 10 mol/l NaOH (25 ml). Výsledná reakčná zmes sa spracovala tak, ako je
-100 uvedené v Príklade 83. Výťažok 2,36 g (32 %); biely prášok; t.t. 180 °C; MS: 410 (M+H)*
Vychádzajúc z kyseliny 1-cyklooktyl-4-(4-metoxy-benzénsulfbnyl)-piperidín-
4-karboxylovej (2,26 g, 5,53 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 83, sa izolovalo 570 mg hydroxyamidu kyseliny 1-cyklooktyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej ako biely prášok. Výťažok 22 %; t.t. >200 °C; MS: 425 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 1,42 - 1,66 (m, 14H), 1,83 (m, 2H),
2,33 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 3,30 - 3,51 (m, 3H) 3,88 (s, 3H) 7,17 (d, 2H), 7,66 (d, 2H).
Príklad 95
Hydroxyamid kyseliny 1 -etyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej
Etylester kyseliny 1 -etyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperid ίη-4-karboxylovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzénsulfonyl)octovej (3 g, 11,6 mmol) a etyl-bis-(2-chlór-etyl)-amínu (2,39 g, 11,6 mmol). Výťažok 3,09 g, (75 %); hnedá tuhá látka s nízkou teplotou topenia; MS: 356 (M+H)*.
Kyselina 1 -etyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidin-4-karboxylová sa pripravila vychádzajúc z etylesteru kyseliny 1-etyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)piperidín-4-karboxylovej (2,42 g, 6,8 mmol) rozpusteného v metanole (100 ml) a 10 mol/l NaOH (15 ml). Výsledná reakčná zmes sa spracovala tak, ako je uvedené v Príklade 83. Výťažok 1,29 g (58 %); biela tuhá látka; t.t. 209 °C; MS: 328 (M+H)*.
Vychádzajúc z kyseliny 1-etyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej (1,23 g, 3,76 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 83, sa izolovalo 1,02 g hydroxyamidu kyseliny 1-etyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)piperidín-4-karboxylovej ako špinavobiely prášok. Výťažok 80 %; t.t. 85 °C; MS: 343 (M+H)*; Ή NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 0,926 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,68 - 1,89 (m, 4H), 2,05 - 2,24 (m, 4H), 2,73 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 7,07 (d, 2H), 7,64 (d, 2H).
-101 Príklad 96
Hydroxyamid kyseliny 1 -izopropyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej
Etylester kyseliny 1 -izopropyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzénsulfonyl)octovej (51 g, 22,2 mmol) a izopropyl-bis-(2-chlór-etyl)-amínu (4,9 g, 22,2 mmol). Výťažok 5,64 g, (68 %); hnedá tuhá látka s nízkou teplotou topenia; MS: 370 (M+H)*.
Kyselina 1-izopropyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylová sa pripravila vychádzajúc z etylesteru kyseliny 1-izopropyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej (5,6 g, 152 mmol) rozpusteného v metanole (75 ml) a 10 mol/l NaOH (25 ml). Výsledná reakčná zmes sa spracovala tak, ako je uvedené v Príklade 83. Výťažok 2,18 g (42 %); biely prášok; t.t. 204 °C; MS: 341,9 (M+H)*
Vychádzajúc z kyseliny 1-izopropyl-4-(4-metoxy-benzénsulfbnyl)-piperidín-
4-karboxylovej (2,13 g, 6,25 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 83, sa izolovalo 590 mg hydroxyamidu kyseliny 1-izopropyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej ako biely prášok. Výťažok 2,4 %; t.t. 75 °C; MS: 357 (M+H)*; Ή NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,33 - 3,53 (m, 9H), 3,88 (s, 3H), 7,16 (d, 2H), 7,66 (d, 2H).
Príklad 97
Hydroxyamid kyseliny 1 -metyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej
Etylester kyseliny 1 -metyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzénsulfonyl)octovej (3 g, 11,6 mmol) a metyl-bis-(2-chlór-etyl)-amínu (2,2 g, 11,6 mmol). Výťažok 3,09 g, (75 %); hnedá tuhá látka s nízkou teplotou topenia; MS: 342 (M+H)*.
Kyselina 1 -metyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidin-4-karboxylová sa
-102pripravila vychádzajúc z etylesteru kyseliny 1-metyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)piperidín-4-karboxylovej (8,7 g, 25,6 mmol) rozpusteného v metanole (300 ml) a 10 mol/l NaOH (35 ml). Výsledná reakčná zmes sa spracovala tak, ako je uvedené v Príklade 83. Výťažok 3,23 g (41 %); biela tuhá látka; t.t. 204 °C; MS: 313,9 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 1-metyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4karboxylovej (2,0 g, 5,38 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 83, sa izolovalo 1,10 g hydroxyamidu kyseliny 1-metyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)piperidín-4-karboxylovej ako žltý prášok. Výťažok 53 %; t.t. 89 °C; MS: 329 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 1,67 - 1,76 (m, 2H), 1,85 - 1,96 (m, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,17 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,57 (d, J = 10,4 Hz, 2H) 3,83 (s, 3H), 7,02 (d, 2H),
7,62 (d, ml).
Príklad 98
Hydroxyamid kyseliny 1 -benzyl-4-(4-butoxy-benzénsulfonyl)-piperidin-4-karboxylovej
Etylester kyseliny 1 -benzyl-4-(4-butoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 4-(butoxy-benzénsulfonyl)octovej (6 g, 20 mmol) a bis-(2-chlórmetyl)-benzylamínu (10 g, 30 mmol). Výťažok 5,15 g (56 %); žltý olej; MS: 460 (M+H)*.
Kyselina 1 -benzyl-4-(4-butoxy-benzénsulfonyl)-piperidin-4-karboxylová sa pripravila vychádzajúc z etylesteru kyseliny 1-benzyl-4*(4-butoxy-benzénsulfonyl)piperidín-4-karboxylovej (5,1 g, 11,1 mmol) rozpusteného v zmesi THF:metanol 3:1 a 10 mol/l NaOH (10 ml). Výsledná reakčná zmes sa spracovala tak, ako je uvedené v Príklade 83. Výťažok 2,66 g (56 %); špinavobiela tuhá látka; t.t. 210 °C; MS: 432 (M+H)*.
Vychádzajúc z kyseliny 1-benzyl-4-(4-butoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4karboxylovej (2,61 g, 6,06 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 83, a izolovalo 860 mg hydroxyamidu kyseliny 1-benzyl-4-(4-butoxy-benzénsulfonyl)piperidín-4-karboxylovej ako špinavobiely prášok. Výťažok 32 %; t.t. 144 °C; MS:
-103-
446,9 (Μ+Η)*; Ή NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,44 (q, J =
7,5 Hz, 2H), 1,70 (q, 2H), 2,28 - 2,32 (m, 2H), 2,50 (d, 2H), 2,74 - 2,83 (m, 2H), 3,35 (d, 2H), 4,08 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 7,13 (d, J = 8,7, 2H), 7,45, (s, 3H),
7,54 (s, 2H), 7,74 (d, J = 8,7, 2H), 9,35 (s, 1H), 10,7 (s, 1H).
Príklad 99
Hydroxyamid kyseliny 1 -(4-fluór-benzyl)-4-(4-metoxy-benzén-sulfonyl)-piperidin-4karboxylovej
Etylester kyseliny 1 -(4-fluór-benzyl)-4-(4-metoxy-benzén-sulfonyl)-piperidín-
4-karboxylovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzénsulfonyl)octovej (18,8 g,
72,8 mmol) a (4-fluór-benzyl)-bis-(2-chlór-etyl)-amínu (20,8 g, 73 mmol). Výťažok 25 g (79 %); hnedý olej; MS: 436,9 (M+H)*.
Kyselina 1-(4-fluór-benzyl)-4-(4-metoxy-benzén-sulfonyl)-piperidín-4-karboxylová sa pripravila vychádzajúc etylesteru kyseliny 1-(4-fluór-benzyl)-4-(4-metoxybenzén-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylovej (17,4 g, 40 mmol) rozpusteného v zmesi THF:metanol 3:1 a 10 mol/l NaOH (40 ml). Výsledná reakčná zmes sa spracovala tak, ako je uvedené v Príklade 83, Výťažok 10,8 g (66 %); bezfarebná tuhá látka; t.t. 154 eC; MS: 408 (M+H)*.
Vychádzajúc z kyseliny 1-(4-fluór-benzyl)-4-(4-metoxy-benzén-sulfonyl)piperidín-4-karboxylovej (8,14 g, 20 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 83, sa izolovalo 4,3 g hydroxyamidu kyseliny 1-(4-fluór-benzy 1)-4-(4metoxy-benzén-sulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej ako špinavobiela tuhá látka. Výťažok 51 %; t.t. 176 až 178 °C; MS: 484,7 (M+H)*; Ή NMR (300 MHz, DMSOde): δ 2,12 až 2,20 (m, 2H), 2,64 - 2,79 (m, 2H), 3,32 - 3,45 (m, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,31 (s, 2H), 7,14 - 7,19 (d, J = 17 Hz, 2H), 7,27 - 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,50 -
7,54 (d, 2H), 7,65 - 7,68 (d, 2H), 9,38 (s, 1 H), 9,75 (s, 1 H).
-104-
Príklad 100
Hydroxyamid kyseliny 1 -(4-fluór-benzyl)-4-(4-butoxy-benzén-sulfonyl)-piperidín-4karboxylovej
Etylester kyseliny 1 -(4-fluór-benzyl)-4-(4-butoxy-benzén-sulfonyl)-piperidin-
4-karboxylovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 4-(butoxy-benzénsulfonyl)octovej (6 g, 20 mmol) a (4-fluór)-benzyl)-bis-(2-chlór-etyl)-amínu (5,73 g, 20 mmol). Výťažok 8,2 g (36 %); žltý olej; MS: 478 (M+H)*.
Ä Kyselina 1 -(4-fluór-benzyl)-4-(4-butoxy-benzén-sulfonyl)-piperidín-4-karboxylová sa pripravila vychádzajúc z etylesteru kyseliny 1-(4-fluór-benzyl)-4-(4-butoxybenzén-sulfonyl)-piperidin-4-karboxylovej (4,77 g, 10 mmol) rozpusteného v zmesi THF:metanol 3:1 a 10 mol/l NaOH (10 ml). Výsledná reakčná zmes sa spracovala tak, ako je uvedené v Príklade 83. Výťažok 3,5 g (79 %); špinavobiela tuhá látka; t.t. 114 °C; MS: 450 (M+H)*.
Vychádzajúc z kyseliny 1-(4-fluór-benzyl)-4-(4-butoxy-benzén-sulfonyl)piperidín-4-karboxylovej (2,24 g, 5,0 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 83, sa izolovalo 200 mg hydroxyamidu kyseliny 1-(4-fluór-benzy 1)-4-(4butoxy-benzén-sulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej ako špinavobiely prášok. Výťažok 9 %; t.t. 112 °C; MS: 465,9 (M+H)*; ’H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 0,94 (t, J = 7,3 φ Hz, 3H), 1,35 -1,50 (m, 2H), 1,68 -1,77 (m, 2H), 2,20 - 2,28 (m, 2H), 2,66 - 217 (m, 2H), 3,77 - 3,78 (m, 4H), 4,06 - 4,10 (m, 2H), 4,19 (s, 2H), 7,14 - 7,19 (d, J = 8,7, 2H), 7,27 - 7,33 (d, 2H), 7,50 - 7,54 (d, 2H), 7,65 - 7,68 (d, 2H), 9,34 (s, 1H), 10,55 (s, 1H).
Príklad 101
Hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -(4-metoxy-benzyl)-piperidín-4karboxylovej
2-[(2-hydroxy-etyl)-(4-metoxy-benzyl)-amino)]-etanol sa pripravil podľa
-105- všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Výchádzajúc z dietanolamínu (12,0 g, 114 mmol) a 4-metoxybenzylchloridu (14,2 g, 100 mmol). Výťažok 17,5 g, (77 %); žltý olej; MS: 226 (M+H).
4-metoxybenzyl-bis-(2-chlór-etyl)-amín sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z 4-metoxy-benzyldietanolamínu (10 g, 44 mmol). Výťažok 10 g (75 %); žltá tuhá látka t.t. 55 °C; MS: 263,1 (M+H)*.
Etylester kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -(4-metoxy-benzyl)piperidín-4-karboxylovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z kyseliny 4-(metoxy-benzénsulfonyl)-octovej (5,0 g, 20 mmol) a bis-(2-chlóretyl)-(4-metoxy-benzyl)-amínu (7,0 g, 22 mmol). Výťažok 5,0 g (56 %); tuhá látka s nízkou teplotou topenia; MS: 448,5 (M+H)*.
Kyselina 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(4-metoxy-benzyl)-piperidín-4-karboxylová sa pripravila vychádzajúc z etylesteru kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(4-metoxy-benzyl)-piperidín-4-karboxylovej (4,2 g, 10 mmol) rozpusteného v metanole (30 ml), 10 mol/l hydroxidu sodného (10 ml), tetrahydrofuránu (20 ml). Výsledná reakčná zmes sa spracovala tak, ako je uvedené v Príklade 83. Výťažok 3,0 g (71 %). Biela tuhá látka t.t. 190 ’C, MS: 420,4 (M+H)*.
Vychádzajúc z kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(4-metoxy-benzyl)piperidín-4-karboxylovej (2,0 g, 4,7 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 83, sa izolovalo 1,2 g hydroxyamidu kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-
1-(4-metoxy-benzyl)-piperidín-4-karboxylovej ako biela tuhá látka, t.t. 175 °C (HCI); Výťažok: 1,2 g, 59 %; MS: 433,0 (M+H)*; Ή NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 1,8 (m, 4H), 2,3 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 3,37 (d, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,87 (d, 2H), 7,11 (d, 2H); 7,21 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 9,2 (široký s, 1H), 10,9 (široký s, 1H).
Príklad 102
Hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -[2-(4-metoxyfenyl)-etyl]piperidin-4-karboxylovej
-106-
2-{(2-hydroxy-etyl)-[2-(4-metoxyfenyl)-etyl]-amino}-etanol sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z dietanolamínu (10,0 g, nadbytok) a 1-(2-chlóretyl)-4-metoxybenzénu (8,5 g, 50 mmol). Výťažok 11 g, (92 %); žltý olej; MS: 240 (M+H)*.
Zodpovedajúci dichlorid bis-(2-chlór-etyl)-(4-metoxyfenyl-2-etyl)-amínu sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z 2-{(2-hydroxy-etyl)-[2-(4-metoxyfenyl)-etyl]-amino}-etanolu (10 g, 41,8 mmol). Výťažok 11 g (95 %); hnedý olej; MS: 277,2 (M+H)*
Etylester kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -[2-(4-metoxyfenyl)-etyl]piperidín-4-karboxylovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzénsulfonyl)octovej (5,0 g, 20 mmol) a bis-(2-chlór-etyl)-(4-metoxyfenyl-2-etyl)-amínu (6,4 g, 20 mmol). Výťažok 6,0 g (65 %); hnedý olej; MS: 462,5 (M+H)*.
Kyselina 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-[2-(4-metoxyfenyl)-etyl]-piperidín-4karboxylová sa pripravila vychádzajúc z etylesteru kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-[2-(4-metoxyfenyl)-etyl]-piperidín-4-karboxylovej (5,0 g, 10,8 mmol) rozpusteného v zmesi THF:metanol 3:1 a 10 mol/l NaOH (40 ml). Výsledná reakčná zmes sa spracovala tak, ako je uvedené v Príklade 83. Výťažok 4,0 g (85 %); špinavobiely prášok; t.t. 205 “C; MS: 434,5 (M+H)*.
Vychádzajúc z kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-[2-(4-metoxyfenyl)etyl]-piperidín-4-karboxylovej (1,5 g, 3,46 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 83, sa izolovalo 900 mg hydroxyamidu kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-[2-(4-metoxyfenyl)-etyl]-piperidín-4-karboxylovej ako špinavobiela tuhá látka. Výťažok 58 %; t.t. 206 °C (HCI); MS: 449,5 (M+H)*; Ή NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 2,3 (m, 2H), 2,5 (m, 3H), 2,8 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,4 (m, 4H), 3,60 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,9 (d, 2H), 7,1 - 7,25, (q, 4H), 7,7 (d, 2H), 9,3 (s, 1H), 10,6 (s, 1H).
Príklad 103
Hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -(2-fenyl-etyl)-piperidín-4-107karboxylovej
2-[(2-hydroxy-etyl)-(2-fenyl-etyl)-amino]etanol sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 1. Vychádzajúc z dietanolamínu (6,0 g, 57 mmol) a 2-bróm-etylbenzénu (9,0 g, 48,3 mmol). Výťažok 9 g, (90 %); žltý olej; MS: 210 (M+H)*.
Bis-(2-chlór-etyl)-(2-fenyl-etyl)-amín sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z 2-[(2-hydroxy-etyl)-(2-fenyletyl)-amino]etanolu (8,5 g, 40,6 mmol). Výťažok 11 g (95 %); hnedý olej; MS: 247,1 (M+H)*.
Etylester kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -(2-fenyl-etyl)-piperidín-4karboxylovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzénsulfonyl)octovej (5,0 g, 20 mmol) a bis-(2-chlór-etyl)-(2-fenyl-etyl)-amínu (5,6 g, 20 mmol). Výťažok 5,5 g (63 %); hnedý olej; MS: 432,5 (M+H)*.
Kyselina 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(2-fenyl-etyl)-piperidín-4-karboxylová sa pripravila vychádzajúc z etylesteru kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1(2-fenyl-etyl)-piperidín-4-karboxylovej (3,0 g, 6,9 mmol) rozpusteného v zmesi THF:metanol 3:1 a 10 mol/l NaOH (40 ml). Výsledná reakčná zmes sa spracovala tak, ako je uvedené v Príklade 83. Výťažok 2,0 g (72 %); špinavobiely prášok; t.t. Φ 208 °C; MS: 404,5 (M+H)*.
Vychádzajúc z kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(2-fenyl-etyl)piperidín-karboxylovej (1,5 g, 3,7 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 83, sa izolovalo 900 mg hydroxyamidu kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(2fenyl-etyl)-piperidin-karboxylovej ako špinavobiela tuhá látka. Výťažok 58 %; t.t. 205 eC (HCI); MS: 419,4 (M+H)*; Ή NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 2,3 (m, 2H), 2,5 (m, 3H), 2,8 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,4 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 7,22 - 7,8 (m, 9H), 10,6 (s, 1H), 11,2 (široký s, 1H).
-108Príklad 104
Hydroxyamid kyseliny 4-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-1 -(4-metoxy-benzyl)-piperidín-
4-karboxylovej
Etylester kyseliny 4-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-1 -(4-metoxy-benzyl)piperidin-4-karboxylovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 4-(n-butoxy-benzénsulfonyl)-octovej (2,5 g, 10 mmol) a bis-(2-chlóretyl)-(4-metoxy-benzyl)-amínu (3,0 g, 10 mmol). Výťažok 3,5 g (71 %); tuhá látka s nízkym bodom topenia; MS: 490,5 (M+H)*.
Kyselina 4-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-1-(4-metoxy-benzyl)-piperidín-4karboxylová sa pripravila vychádzajúc z etylesteru kyseliny 4-(4-n-butoxybenzénsulfonyl)-1-(4-metoxy-benzyl)-piperidín-4-karboxylovej (3,0 g, 6,1 mmol) rozpusteného v metanole (30 ml), 10 mol/l hydroxidu sodného (10 ml), tetrahydrofúránu (20 ml). Výsledná reakčná zmes sa spracovala tak, ako je uvedené v Príklade 83. Výťažok 1,5 g (53 %). Biela tuhá látka t.t. 207 °C, MS: 462,5 (M+H)*.
Vychádzajúc z kyseliny 4-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-1-(4-metoxy-benzyl)piperidín-4-karboxylovej (1,0 g, 2,1 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 83, sa izolovalo 1,2 g hydroxyamidu kyseliny 4-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-1-(4-metoxy-benzyl)-piperidín-4-karboxylovej ako biela tuhá látka t.t. 173 °C (HCI); Výťažok: 800 mg, 77 %; MS: 477,5 (M+H)*; Ή NMR (300 MHz, DMSOde): δ 0,9 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 4,1 (t, 2H), 4,3 (m, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 9,4 (široký s, 1H), 10,9 (široký s, 1H).
Príklad 105
Hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -(3-fenoxy-propyl)-piperidín-4karboxylovej
2-[(2-hydroxy-etyl)-(3-fenoxy-propyl)-amino]-etanol sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z dietanolaminu
-109(15,8 g, 151 mmol) a 3-fenoxypropylbromidu (21,5 g, 100 mmol). Výťažok 21,31 g, (95 %); žltý olej; MS: 238,1 (M+H)*.
Bis-(2-chlór-etyl)-(3-fenoxy-propyl)-amín sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z 2-[(2-hydroxy-etyl)-(3fenoxy-propyl)amino]-etanolu (20,0 g, 84 mmol). Výťažok 24,0 g (91 %); hnedý olej; MS: 277,8 (M+H)*.
Etylester kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -(3-fenoxy-propyl)-piperidín-4-karboxylovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzénsulfonyl)octovej (5,2 g, 20 mmol) a bis-(2-chlór-etyl)-(3-fenoxy-propyl)-amínu (7,0 g, 22 mmol). Výťažok 6,5 g (70 %); hnedý olej; MS: 462,5 (M+H)*.
Kyselina 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(3-fenoxy-propyl)-piperidín-4-karboxylová sa pripravila vychádzajúc z etylesteru kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(3-fenoxy-propyl)-piperidín-4-karboxylovej (4,2 g, 9,1 mmol) rozpusteného v zmesi THF:metanol 3:1 a 10 mol/l NaOH (40 ml). Výsledná reakčná zmes sa spracovala tak, ako je uvedené v Príklade 83. Výťažok 3,0 g (75 %); špinavobiely prášok; t.t. 195 °C; MS: 434,5 (M+H)*.
Vychádzajúc z kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(3-fenoxy-propyl)piperidín-4-karboxylovej (2,5 g, *5,77 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 83, sa izolovalo 1,2 g hydroxyamidu kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-
1-(3-fenoxy-propyl)-piperidín-4-karboxylovej ako špinavobiela tuhá látka. Výťažok 46 %; t.t. 101 °C; MS: 448,5 (M+H)*; Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,18 (m, 2H),
2,3 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,6 - 2,73 (m, 2H), 3,0 - 3,06 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,01 (t, 2H), 6,9 - 7,7 (m, 9H), 9,33 (široký s, 1H), 10,28 (široký s, 1H).
Príklad 106
Hydroxyamid kyseliny 4-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-1 -(3-fenoxy-propyl)-piperidin-
4-karboxylovej
Etylester kyseliny 4-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-1 -(3-fenoxy-propyl)
-110 piperidin-4-karboxylovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 4-(butoxy-benzénsulfónyl)octovej (3,0 g, 10 mmol) a bis-(2-chlór-etyl)-(3-fenoxy-propyl)-amínu (3,0 g, 11 mmol). Výťažok 4,5 g (89 %); hnedý olej; MS: 504,6 (M+H)*.
Kyselina 4-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-1-(3-fenoxy-propyl)-piperidín-4-karboxylová sa pripravila vychádzajúc z etylesteru kyseliny 4-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-1-(3-fenoxy-propyl)-piperidin-4-karboxylovej (4,0 g, 7,9 mmol) rozpusteného v zmesi THF:metanol 3:1 a 10 mol/l NaOH (40 ml). Výsledná reakčná zmes sa spracovala tak, ako je uvedené v Príklade 83. Výťažok 3,0 g (79 %); špinavobiely prášok; t.t. 191 °C; MS: 476,5 (M+H)*.
Vychádzajúc z kyseliny 4-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-1-(3-fenoxy-propyl)piperidín-4-karboxylovej (700 mg, 1,4 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 83, sa izolovalo 300 mg hydroxyamidu kyseliny 4-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-1-(3-fenoxy-propyl)-piperidín-4-karboxylovej ako špinavobiela tuhá látka. Výťažok 43 %; t.t. 84 °C; MS: 491,5 (M+H)*; Ή NMR (300 MHz, DMSO-de): δ (t, 3H), 1,5 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 2,6 - 2,73 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 3,40 (m, 6H), 3,97 (t, 2H), 4,1 (t, 2h), 6,9 - 7,7 (m, 9H), 10,7 (široký s, 1H), 11,28 (široký s, 1H).
Príklad 107
Hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -(2-fenoxy-etyl)-piperidín-4karboxylovej
2-[(2-hydroxy-etyl)-(2-fenoxy-etyl)-amino]-etanol sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z dietanolamínu (15,0 g, 150 mmol) a 2-chlórfenetolu (15,6 g, 100 mmol). Výťažok 18 g, (80 %); Bezfarebný olej; MS: 226 (M+H)*.
Bis-(2-chlór-etyl)-(2-fenoxy-etyl)-amín sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z 2-[(2-hydroxy-etyl)-(2fenoxy-etyl)-amino]-etanolu (20,0 g, 88,8 mmol). Výťažok 25 g (94 %); hnedý olej; MS: 263,1 (M+H)*.
-111 Etylester kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -(2-fenoxy-etyl)-piperidin-4karboxylovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfbnyl)octovej (5,0 g, 20 mmol) a bis-(2-chlór-etyl)-(2-fenoxy-etyl)-amínu (6,0 g, 20 mmol). Výťažok 5,8 g (64 %); hnedý olej; MS: 448,5 (M+H)+.
Kyselina 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(2-fenoxy-etyl)-piperidín-4-karboxylová sa pripravila vychádzajúc z etylesteru kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-
1-(2-fenoxy-etyl)-piperidín-4-karboxylovej (5,0 g, 11,1 mmol) rozpusteného v zmesi THF:metanol 3:1 a 10 mol/l NaOH (40 ml). Výsledná reakčná zmes sa spracovala tak, ako je uvedené v Príklade 83. Výťažok 3,0 g (63 %); špinavobiely prášok; t.t. 235 “C; MS: 420,5 (M+H)*.
Vychádzajúc z kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(2-fenoxy-etyl)piperidín-4-karboxylovej (2,5 g, 5,9 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 83, sa izolovalo 1,3 g hydroxyamidu kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)1-(2-fenoxy-etyl)-piperidín-4-karboxylovej ako špinavobiela tuhá látka. Výťažok 50 %; t.t. 168 až 172 eC (HCI); MS: 435,4 (M+H)*; Ή NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 2,3 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,4 (m, 4H), 3,5 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,9 (s, 3H),
4,4 (m, 2H), 6,9 - 7,8 (m, 9H), 9,3 (s, 1H), 10,2 (široký s, 1H), 11,3 (s, 1H).
Príklad 108
Hydroxyamid kyseliny 4-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-1 -(2-fenoxy-etyl)-piperidín-4karboxylovej
Etylester kyseliny 4-(4-butoxy-benzénsulfonyl)-1 -(2-fenoxy-etyl)-piperidín-4karboxylovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzénsulfonyl)octovej (2,5 g, 10 mmol) a bis-(2-chlór-etyl)-(2-fenoxy-etyl)-aminu (2,98 g, 10 mmol). Výťažok 3,0 g (69 %); hnedý olej; MS: 490,6 (M+H)*.
Kyselina 4-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-1-(2-fenoxy-etyl)-piperidín-4-karboxylová sa pripravila vychádzajúc z etylesteru kyseliny 4-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-1-(2-fenyl-etoxy)-piperidín-4-karboxylovej (2,5 g, 5,76 mmol) rozpusteného
-112v zmesi THF:metanol 3:1 a 10 mol/l NaOH (40 ml). Výsledná reakčná zmes sa spracovala tak, ako je uvedené v Príklade 83. Výťažok 1,5 g (56 %); špinavobiely prášok; t.t. 204 °C; MS: 462,5 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 4-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-1-(2-fenoxy-etyl)piperidín-4-karboxylovej (1,0 g, 2,16 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 83, sa izolovalo 600 mg hydroxyamidu kyseliny 4-(4-butoxy-benzénsulfonyl)-1-(2-fenoxy-etyl)-piperidín-4-karboxylovej ako špinavobiela tuhá látka. Výťažok 58 %; t.t. 112 °C (HCI); MS: 477,4 (M+H)*; Ή NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 0,942 (t, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,5 (m, 4H), 2,8 (m, 2H), 2,9 -
3,4 (m, 4H), 3,3 (m, 4H), 4,2 (t, 2H), 4,4 (m, 2H), 6,9 - 7,7 (m, 9H), 9,4 (s, 1H), 10,5 (široký s, 1H), 11,3 (s, 1H).
Príklad 109
Hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-[4-(2-piperidín-1-yl-etoxy)benzyl]-piperidín-4-karboxylovej
Bis-(2-chlór-etyl)-[4-(2-piperidín-1-yl-etoxy)-benzyl]-amín sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z dietanolamínu (15,0 g, 150 mmol) a 4-(2-piperidín-1-yl-etoxy)-benzylchloridu (5,9 g, 20 mmol). Výťažok 5,5 g, (85 %); Hnedá polotuhá látka; MS: 323 (M+H)*.
Bis-(2-chlór-etyl)-[4-(2-piperidln-1-yl-etoxy)-benzyl]-amín sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z 2-[(2-hydroxyetyl)-[4-(2-piperidín-1-yl-etoxy)-benzyl]-amínu (3,22 g, 10 mmol). Výťažok 4,0 g (92 %); hnedá polotuhá látka; MS: 361,1 (M+H)*
Etylester kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -[4-(2-piperidín-1 -yl-etoxy)benzyl]-piperidín-4-karboxylovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ako je uvedené v Príklade 83. Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 4-(metoxy-benzénsulfonyl)octovej (5,0 g, 20 mmol) a bis-(2-chlór-etyl)-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)benzylj-amínu (8,6 g, 20 mmol). Výťažok 6,0 g (55 %); hnedý olej; MS: 545,7 (M+H)*.
-113Kyselina 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -[4-(2-piperid í n-1 -yl-etoxy)-benzyl]piperidín-4-karboxylová sa pripravila vychádzajúc z etylesteru kyseliny 4-(4-metoxybenzénsulfonyl)-1 -[4-(2-piperidín-1 -yl-etoxy)-benzyl]-piperidín-4-karboxylovej (5,4 g, 10 mmol) rozpusteného v zmesi THF:metanol 3:1 a 10 mol/l NaOH (40 ml). Výsledná reakčná zmes sa spracovala tak, ako je uvedené v Príklade 83. Výťažok 4,0 g (77 %); špinavobiely prášok; t.t. 174 °C; MS: 517,6 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-[4-(2-piperidín-1-yletoxy)-benzyl]-piperidín-4-karboxylovej (3,5 g, 6,78 mmol) a podľa postupu, ako je uvedené v Príklade 83, sa izolovalo 1,8 g hydroxyamidu kyseliny 4-(4-metoxybenzénsulfonyl)-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-benzyl]-piperidín-4-karboxylovej ako bledožltá tuhá látka. Výťažok 49 %; t.t. 114 °C (HCI); MS: 532 (M+H)*; 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 1,4 - 1,6 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 2,3 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 3,4 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (m, 1H), 6,9 - 7,8 (m, 8H), 9,1 (s, 1H), 10,8 (široký s, 1H).
Príklad 110 A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-propiónamid
Krok A: Kopulácia kyseliny 2-bróm-propiónovej na hydroxylamínovú živicu
4-O-metylhydroxylamin-fenoxymetyl-kopoly(styrénová-1 % hmotnostné divinylbenzénu)-živica1 (2 g, 1,1 mekv./g) sa umiestnila do peptidovej syntetizačnej nádoby (Chemglass Inc. Part Number CG-1866) a suspendovala sa v DMF (20 ml). Pridala sa kyselina 2-brómpropiónová (0,6 ml, 3,0 ekvivalenty), hydrát 1hydroxybenzotriazolu (HOBt, 1,8 g, 6,0 ekvivalentov) a 1,3-diizopropylkarbdiimid (DIC, 1,4 ml, 4,0 ekvivalenty). Reakčná zmes sa trepala na kruhovej trepačke pri laboratórnej teplote počas 2 až 16 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a premyla s DMF (3 x 20 ml). Vzorka živice sa odobrala a podrobila sa Kaiserovmu testu. Ak test preukázal prítomnosť voľného amínu (živica sa sfarbila na modro), kopulácia sa opakovala, ak nie, živica sa premyla s DCM (3 x 20 ml), MeOH (2 x 20 ml) a DCM (2 x 20 ml). (Premývanie pozostávalo z pridania rozpúšťadla a pretrepávania buď prebublávaním dusíkom alebo trepaním na kruhovej trepačke počas 1 až 5 minút, potom z vákuovej filtrácie.) Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
-114 Vzorka živice (5 - 20 mg) sa podrobila štiepeniu s DCM (0,5 ml) a TFA (0,5 ml) počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa prefiltrovala a živica sa premyla s DCM (1x1 ml). Filtrát a premývacie roztoky sa spojili a skoncentrovali za vákua na zariadení Savant Speedvac Plus. Pridal sa metanol (1 ml) a zmes sa skoncentrovala. Produkt sa potom charakterizoval pomocou 1H NMR, (DMSO-de) δ
4,54 (q, 1 H), 1,83 (d, 3H).
Krok B: Nahradenie bromidu s 4-metoxybenzéntiolom
A/-hydroxy-2-bróm-propiónamidová živica pripravená v Kroku A (0,35 g, 1,1 mekv./g) sa vložila do 20 ml scintilačnej nádobky a suspendovala sa v THF (2 ml). Pridali sa 4-metoxybenzéntiol (0,23 ml, 5,0 ekvivalentov), jodid sodný (288 mg, 5,0 ekvivalentov) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-én (DBU, 0,17ml, 3,0 ekvivalenty). Reakčná zmes sa trepala pri laboratórnej teplote počas 12 až 16 hodín. Reakčná zmes sa naliala do polypropylénového valca injekčnej striekačky uzatvorenej polypropylénovou fritou, prefiltrovala sa a premyla s DMF (2x2 ml), zmesou DMRvoda 9:1(2 x 2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok C: Oxidácia sulfidu na sulfoxid
A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfanyl)-propiónamidová živica pripravená v Kroku B (175 mg, 1,1 mekv./g) sa suspendovala v DCM (3,0 ml) a pridal sa roztok 70 % hmotnostných terc-butylhydrogenperoxidu (1,0 ml) a kyselina benzénsulfónová (50 mg). Reakčná zmes sa trepala na kruhovej trepačke pri laboratórnej teplote počas 12 až 24 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a premyla sa s DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok D: Oxidácia sulfidu na sulfón
A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfanyl)-propiónamidová živica pripravená v Kroku B (175 mg, 1,1 mekv./g) sa suspendovala v DCM (3,0 ml) a pridal sa mCPBA
-115(180 mg). Reakčná zmes sa trepala na kruhovej trepačke pri laboratórnej teplote počas 12 až 24 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a premyla s DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok E: Štiepenie A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfbnyl)-propiónamidu zo živice A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-propiónamidová živica pripravená v Kroku D (73 mg, 1,2 mekv./g) sa suspendovala v DCM (1,0 ml) a pridal sa TFA (1,0 ml). Reakčná zmes sa trepala počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa prefiltrovala a živica sa premyla s DCM (2 x 1 ml). Filtrát a premývacie roztoky sa spojili a skoncentrovali do sucha na zariadení Savant SpeedVac Plus. Pridal sa metanol (1 ml) a zmes sa skoncentrovala.
% @215 nm; Ή NMR (DMSO-de) δ 10,75 (široký s, 1H), 7,95 (široký s, 1H), 7,71 (dd, 2H), 7,16 (dd, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (q, 1H), 1,26 (d, 3H).
Hydroxámové kyseliny z Príkladov 111 až 113 sa syntetizovali použitím vhodných východiskových materiálov podľa postupu ako je uvedený v Príklade 110.
Príklad 111 /V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfanyl)-propiónamid. 72 % @215 nm.
A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfinyl)-propiónamid. 76 % @215 nm; 1H NMR (DMSO-de) δ 10,90 &10.60 (široký s, 1H), 7,95 (široký s, 1H) 7,61 & 7,52 (dd, 2H), 7,15 & 7,10 (dd, 2H), 3,83 & 3,82 (s, 3H), 3,42 & 3,28 (q, 1H), 1,23 & 0,97 (d, 3H).
Príklad 112
A/-hydroxy-2-(3-metyl-bután-1-sulfanyl)-propiónamid. 74 % @ 215 nm.
/V-hydroxy-2-(3-metyl-bután-1-sulfinyl)-propiónamid. 1H NMR (DMSO-de) δ 10,8 (široký s, 1H), 7,95 (široký s, 1H), 3,45 & 3,31 (q, 1H), 2,71 - 2,50 (m, 2H),
-1161,71-1,46 (m, 3H), 1,33 & 1,25 (d, 3H), 0,94 - 0,82 (m, 6 H)
Príklad 113 A/-hydroxy-2-(3-metyl-bután-1-sulfonyl)-propiónamid. 84 % @ 215 nm.
Príklad 114 A/-hydroxy-3-metyl-2-(naftalén-2-ylsulfanyl)-butyramid
Krok A: Kopulácia kyseliny 2-bróm-3-metylmaslovej na hydroxylamínovú živicu.
4-0-metylhydroxylamín-fenoxymetyl-kopoly(styrénová-1 % hmotnostné divinylbenzénu)-živica1 (5 g, 1,1 mekv./g) sa umiestnila do peptidovej syntetizačnej nádoby a suspendovala sa v DMF (40 ml). Pridala sa kyselina 2-bróm-3-metyl maslová (9,96 g, 10,0 ekvivalentov) a DIC (9,04 ml, 10,5 ekvivalentov). Reakčná zmes sa trepala na kruhovej trepačke pri laboratórnej teplote počas 2 až 16 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a premyla s DMF (3 x 20 ml). Vzorka živice sa odobrala a podrobila sa Kaiserovmu testu. Ak test preukázal prítomnosť voľného amínu (živica sa sfarbila na modro), kopulácia sa opakovala, ak nie, živica sa premyla s DCM (3 x 20 ml), MeOH (2 x 20 ml) a DCM (2 x 20 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok B: Nahradenie bromidu s 2-naftaléntiolom
2-bróm-hydroxamátová živica pripravená v Kroku A (0,15 g, 1,1 mekv./g) sa vložila do 20 ml scintilačnej nádobky a suspendovala sa v THF (2 ml). Pridal sa 2naftaléntiol (138 mg, 5,0 ekvivalentov), jodid sodný (129 mg, 5,0 ekvivalentov) a
1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-én (DBU, 0,078 ml, 3,0 ekvivalenty). Reakčná zmes sa trepala pri laboratórnej teplote počas 12 až 16 hodín. Reakčná zmes sa naliala do polypropylénového valca injekčnej striekačky uzatvorenej s polypropylénovou fritou, prefiltrovala sa a premyla s DMF (2x2 ml), zmesou DMF:voda 9:1(2 x 2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
-117 Krok C: Oxidácia sulfidu na sulfoxid
2-(2-naftalénsulfanyl)-/V-hydroxypropiónamidová živica pripravená v Kroku B (175 mg, 1,1 mekv./g) sa suspendovala v DCM (3,0 ml) a pridal sa roztok 70 % hmotnostných terc-butylhydrogenperoxidu (1,0 ml) a kyselina benzénsulfónová (50 mg). Reakčná zmes sa trepala na kruhovej trepačke pri laboratórnej teplote počas 12 až 24 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a premyla s DCM (2x2 ml), DMF (2 x 2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok D: Oxidácia sulfidu na sulfón
2-(2-naftalénsulfanyl)-/V-hydroxypropiónamidová živica pripravená v Kroku B (175 mg, 1,1 mekv./g) sa suspendovala v DCM (3,0 ml) a pridal sa mCPBA (180 mg). Reakčná zmes sa trepala na kruhovej trepačke pri laboratórnej teplote počas 12 až 24 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a premyla s DCM (2x2 ml), DMF (2 x 2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok E: Štiepenie /V-hydroxy-3-metyl-2-(naftalén-2-ylsulfanyl)-butyramidu zo živice
2-(2-naftalénsulfanyl)-A/-hydroxy-propiónamidová živica pripravená v Kroku B (73 mg, 1,2 mekv./g) sa suspendovala v DCM (1,0 ml) a pridal sa TFA (1,0 ml). Reakčná zmes sa trepala počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa prefiltrovala a živica sa premyla s DCM (2x1 ml). Filtrát a premývacie roztoky sa spojili a skoncentrovali do sucha na zariadení Savant SpeedVac Plus. Pridal sa metanol (1 ml) a zmes sa skoncentrovala.
% @215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 276 (M+H)*; Ή NMR (DMSO-de) δ
10,7 (široký s, 1H), 7,91 (široký s, 1H), 7,91 - 7,81 (m, 4 H), 7,55 - 7,45 (m, 3H), 3,41 (d, 1H), 2,09 -1,97 (m, 1H), 1,05 (d, 3H), 0,97 (d, 3H).
Hydroxámové kyseliny z Príkladov 115 až 118 sa syntetizovali použitím vhodných východiskových materiálov podľa postupu ako je uvedený v Príklade 114:
-118 Príklad 115 A/-hydroxy-3-metyl-2-(naftalén-2-ylsulfinyl)-butyramid. 67 % @ 215 nm.
Príklad 116 A/-hydroxy-3-metyl-2-(naftalén-2-ylsulfonyl)-butyramid. 97 % @215 nm; LCMS (APlelektrosprej) m/z 308 (M+H)+.
Príklad 117 /V-hydroxy-3-metyl-2-fenetylsulfinyl)-butyramid. 93 % @215 nm; LCMS (APlelektrosprej) m/z 254 (M+H)*.
Príklad 118 A/-hydroxy-3-metyl-2-fenetylsulfonyl-butyramld. 97 % @215 nm; LCMS (APlelektrosprej) m/z 286 (M+H)*.
Príklad 119
Metylester kyseliny (1-hydroxykarbamoyl-propán-1-sulfanyl)-octovej
Krok A: Kopulácia kyseliny 2-brómmaslovej na hydroxylamínovú živicu
4-O-metylhydroxylamín-fenoxymetyl-kopoly(styrénová-1 % hmotnostné divinylbenzénuj-živica1 (5 g, 1,1 mekv./g) sa umiestnila do peptidovej syntetizačnej nádoby a suspendovala sa v DMF (40 ml). Pridala sa kyselina 2-brómmaslová (3,0 g, 3,0 ekvivalenty), HOBt (4,86 g, 6,0 ekvivalentov) a DIC (3,75 ml, 4,0 ekvivalentov). Reakčná zmes sa trepala na kruhovej trepačke pri laboratórnej teplote počas 2 až 16 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a premyla s DMF (3 x 20 ml). Vzorka živice sa odobrala a podrobila sa Kaiserovmu testu. Ak test preukázal prítomnosť voľného amínu (živica sa sfarbila na modro), kopulácia sa opakovala, ak nie, živica sa premyla s DCM (3 x 20 ml), MeOH (2 x 20 ml) a DCM (2 x 20 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok B: Nahradenie bromidu metyltioglykolátom
-1192-bróm-hydroxamátová živica pripravená v Kroku A (0,45 g, 1,1 mekv./g) sa vložila do 20 ml scintilačnej nádobky a suspendovala sa v THF (2 ml). Pridal sa tioglykolát (286 mg, 5,0 ekvivalentov), jodid sodný (404 mg, 5,0 ekvivalentov) a 1,8diazabicyklo[5.4.0]undek-7-én (DBU, 0,24 ml, 3,0 ekvivalenty). Reakčná zmes sa trepala pri laboratórnej teplote počas 12 až 16 hodín. Reakčná zmes sa naliala do polypropylénového valca injekčnej striekačky uzatvorenej s polypropylénovou fritou, prefiltrovala sa a premyla s DMF (2x2 ml), zmesou DMF:voda 9:1(2 x 2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok C: Oxidácia sulfidu na sulfoxid
Metylester kyseliny (1-hydroxykarbamoyl-propán-1-sulfanyl)-octovej pripravený v Kroku B (150 mg, 1,1 mekv./g) sa suspendovala v DCM (3,0 ml) a pridal sa roztok 70 % hmotnostných terc-butylhydrogenperoxidu (1,0 ml) a kyselina benzénsulfónová (50 mg). Reakčná zmes sa trepala na kruhovej trepačke pri laboratórnej teplote počas 12 až 24 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a premyla s DCM (2 x 2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok D: Oxidácia sulfidu na sulfón
Metylester kyseliny (1-hydroxykarbamoyl-propán-1-sulfanyl)-octovej pripravený v Kroku B (150 mg, 1,1 mekv./g) sa suspendoval v DCM (3,0 ml) a pridal sa mCPBA (180 mg). Reakčná zmes sa trepala na kruhovej trepačke pri laboratórnej teplote počas 12 až 24 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a premyla s DCM (2 x 2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok E: Štiepenie metylesteru kyseliny (1-hydroxykarbamoyl-propán-1-sulfanyl)octovej zo živice
Živica metylesteru kyseliny (1-hydroxykarbamoyl-propán-1-sulfanyl)-octovej pripravená v Kroku B (150 mg, 1,2 mekv./g) sa suspendovala v DCM (1,0 ml) a
-120pridal sa TFA (1,0 ml). Reakčná zmes sa trepala počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa prefiltrovala a živica sa premyla s DCM (2x1 ml). Filtrát a premývacie roztoky sa spojili a skoncentrovali do sucha na zariadení Savant SpeedVac Plus. Pridal sa metanol (1 ml) a zmes sa skoncentrovala. LCMS (APIelektrosprej) m/z 228 (M+H)+.
Hydroxámové kyseliny z Príkladov 120 až 124 sa syntetizovali použitím vhodných východiskových materiálov podľa postupu ako je uvedený v Príklade 119.
Príklad 120
Hydroxyamid kyseliny 1-hydroxykarbamoyl-propán-1-sulfonyl)-octovej. LCMS (APIelektrosprej) m/z 224 (M+H)*.
Príklad 121
Hydroxyamid kyseliny 1-hydroxykarbamoyl-propán-1-sulfinyl)-octovej. 100 % @ 220 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 240 (M+H)*.
Príklad 122
Hydroxyamid kyseliny 1 -hydroxykarbamoyl-propán-1 -sulfanyl)-propiónovej
Ή NMR (DMSO-de) δ 10,7 (široký s, 1H), 4,03 (t, 2H), 2,95 (q, 1H), 2,75 - 2,70 (m, 1H), 2,60 - 2,54 (m, 1H), 1,74 -1,66 (m, 2H), 1,58 -1,50 (m, 4 H), 1,32 (sextet, 2H), 0,88 (t, 3H), 0,85 (t, 3H); LCMS (APl-elektrosprej) m/z 264 (M+H)*.
Príklad 123
Hydroxyamid kyseliny 1 -hydroxykarbamoyl-propán-1 -sulfinyl)-propiónovej 83 % @ 220 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 280 (M+H)*.
Príklad 124
Hydroxyamid kyseliny 1 -hydroxykarbamoyl-propán-1 -sulfonyl)-propiónovej 100 % @ 220 nm.
-121 Príklad 125
2-(4-hydroxybenzénsulfanyl)-A/-hydroxy-3-fenyl-propiónamid
Krok A: Kopulácia kyseliny 2-bróm-3-fenyl-propiónovej na hydroxylamínovú živicu.
4-O-metylhydroxylamin-fenoxymetyl-kopoly(styrénová-1 % hmotnostné divinyl-benzénu)-živica1 (5 g, 1,2 mekv./g) sa umiestnila do peptidovej syntetizačnej nádoby a suspendovala sa v DMF (40 ml). Pridala sa kyselina 2-bróm-3-fenylpropiónová (3,5 g, 3,0 ekvivalenty), HOBt (4,4 g, 6,0 ekvivalentov) a DIC (3,4 ml, 4,0 ekvivalentov). Reakčná zmes sa trepala na kruhovej trepačke pri laboratórnej teplote počas 2 až 16 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a premyla s DMF (3 x 20 ml). Vzorka živice sa odobrala a podrobila sa Kaiserovmu testu. Ak test preukázal prítomnosť voľného amlnu (živica sa sfarbila na modro), kopulácia sa opakovala, ak nie, živica sa premyla s DCM (3 x 20 ml), MeOH (2 x 20 ml) a DCM (2 x 20 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok B: Nahradenie bromidu 4-hydroxytiofenolom
2-bróm-hydroxamátová živica pripravená v Kroku A (0,33 g, 1,2 mekv./g) sa vložila do 20 ml scintilačnej nádobky a suspendovala sa v THF (2 ml). Pridal sa 4hydroxytiofenol (250 mg, 5,0 ekvivalentov), jodid sodný (297 mg, 5,0 ekvivalentov) a
1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-én (DBU, 0,18 ml, 3,0 ekvivalenty). Reakčná zmes sa trepala pri laboratórnej teplote počas 12 až 16 hodín. Reakčná zmes sa naliala do polypropylénového valca injekčnej striekačky uzatvorenej s polypropylénovou fritou, prefiltrovala sa a premyla s DMF (2x2 ml), zmesou DMF:voda 9:1(2 x 2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok C: Oxidácia sulfidu na sulfbxid
2-(4-hydroxybenzénsulfanyl)-/V-hydroxy-3-fenyl-propiónamidová živica pripravená v Kroku B (110 mg, 1,1 mekv./g) sa suspendovala v DCM (3,0 ml) a pridal sa roztok 70 % hmotnostných terc-butylhydrogenperoxidu (1,0 ml) a kyselina benzénsulfónová (36 mg). Reakčná zmes sa trepala na kruhovej trepačke pri
-122 laboratórnej teplote počas 12 až 24 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a premyla s DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok D: Oxidácia sulfidu na sulfón
2-(4-hydroxybenzénsulfanyl)-/V-hydroxy-3-fenyl-propiónamidová živica pripravená v Kroku B (110 mg, 1,1 mekv./g) sa suspendovala v DCM (3,0 ml) a pridal sa mCPBA (132 mg). Reakčná zmes sa trepala na kruhovej trepačke pri laboratórnej teplote počas 12 až 24 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a premyla s DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok E: Štiepenie 2-(4-hydroxybenzénsulfanyl)-/V-hydroxy-3-fenyl-propiónamidu zo živice
2-(4-hydroxybenzénsulfanyl)-A/-hydroxy-3-fenyl-propiónamidová živica pripravená v Kroku B (110 mg, 1,2 mekv./g) sa suspendovala v DCM (1,0 ml) a pridal sa TFA (1,0 ml). Reakčná zmes sa trepala počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa prefiltrovala a živica sa premyla s DCM (2x1 ml). Filtrát a premývacie roztoky sa spojili a skoncentrovali do sucha na zariadení Savant SpeedVac Plus. Pridal sa metanol (1 ml) a zmes sa skoncentrovala. 84 % @ 215 nm; 1H NMR (DMSO-de) δ 10,41 (široký s, 1H), 7,95 (široký s, 1H), 7,30 - 7,15 (m, 5 H), 7,10 (dd, 2H), 6,75 (dd, 2H), 3,53 (q, 1H), 3,05 (dd, 1H), 2,79 (dd, 1H).
Hydroxámové kyseliny z Príkladov 126 až 130 sa syntetizovali použitím vhodných východiskových materiálov podľa postupu ako je uvedený v Príklade 125.
Príklad 126
2-(4-hydroxybenzénsulfinyl)-A/-hydroxy-3-fenyl-propiónamid. 73 % @ 215 nm;
Príklad 127 2-(4-hydroxybenzénsulfonyl)-A/-hydroxy-3-fenyl-propiónamid. 77 % @215 nm; 1H
-123 NMR (DMSO-de) δ 10,50 (široký, 1H), 7,95 (široký s, 1 H), 7,68 - 7,57 (m, 2H), 7,28 7,17 (m, 3H), 7,08 - 7,98 (m, 2H), 6,95-6,87 (m, 2H), 3,96 (t, 1H), 3,02 (d, 2H).
Príklad 128 2-(4-acetylamino-benzénsulfanyl)-/V-hydroxy-3-fenyl-propiónamid. 86 % @215 nm; Ή NMR (DMSO-de) δ 10,50 (široký s, 1H), 10,03 (široký s, 1H), 8,13 (široký s, 1H), 7,56 - 7,12 (m, 9 H), 3,67 (q, 1H), 3,08 (dd, 1H), 2,84 (dd, 1H), 2,04 (s, 3H)
Príklad 129 2-(4-acetylamino-benzénsulfinyl)-A/-hydroxy-3-fenyl-propiónamid. 73 % @ 215 nm.
Príklad 130 2-(4-acetylamino-benzénsulfonyl)-A/-hydroxy-3-fenyl-propiónamid. 95 % @ 215 nm.
Príklad 131
Metylester kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(4-metánsulfanyl-fenylsulfanyl)maslovej
Krok A: Kopulácia kyseliny 2-bróm-5-metyl-glutárovej na hydroxylamlnovú živicu
4-O-metylhydroxylamín-fenoxymetyl-kopoly(styrénová-1 % hmotnostné divinylbenzénu)-živica1 (4,5 g, 1,2 mekv./g) sa umiestnila do peptidovej syntetizačnej nádoby a suspendovala sa v DMF (40 ml). Pridal sa S-2-bróm-5-metyl-glutarát (3,87 g, 3,0 ekvivalenty), HOBt (4,4 g, 6,0 ekvivalentov) a DIC (3,4 ml, 4,0 ekvivalentov). Reakčná zmes sa trepala na kruhovej trepačke pri laboratórnej teplote počas 2 až 16 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a premyla s DMF (3 x 20 ml). Vzorka živice sa odobrala a podrobila sa Kaiserovmu testu. Ak test preukázal prítomnosť voľného amínu (živica sa sfarbila na modro), kopulácia sa opakovala, ak nie, živica sa premyla s DCM (3 x 20 ml), MeOH (2 x 20 ml) a DCM (2 x 20 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok B: Nahradenie bromidu 4-hydroxytiofenolom
-1242-bróm-hydroxamátová živica pripravená v Kroku A (0,22 g, 1,2 mekv./g) sa vložila do 20 ml scintilačnej nádobky a suspendovala sa v THF (2 ml). Pridali sa 4(metyltio)tiofenol (206 mg, 5,0 ekvivalentov), jodid sodný (197 mg, 5,0 ekvivalentov) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-én (DBU, 0,12 ml, 3,0 ekvivalenty). Reakčná zmes sa trepala pri laboratórnej teplote počas 12 až 16 hodín. Reakčná zmes sa naliala do polypropylénového valca injekčnej striekačky uzatvorenej s polypropylénovou fritou, prefiltrovala sa a premyla s DMF (2x2 ml), zmesou DMF:voda 9:1(2 x 2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok C: Oxidácia sulfidu na sulfoxid
Živica metylesteru kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(4-metánsulfanyl-fenylsulfanyl)maslovej pripravená v Kroku B (73 mg, 1,1 mekv./g) sa suspendovala v DCM (1,5 ml) a pridal sa roztok 70 % hmotnostných terc-butylhydrogenperoxidu (0,49 ml) a kyselina benzénsulfónová (24 mg). Reakčná zmes sa trepala na kruhovej trepačke pri laboratórnej teplote počas 12 až 24 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a premyla s DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2 x 2 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok D: Oxidácia sulfidu na sulfón
Živica metylesteru kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(4-metánsulfanyl-fenylsulfanyl)maslovej pripravená v Kroku B (73 mg, 1,1 mekv./g) sa suspendovala v DCM (1,5 ml) a pridal sa mCPBA (87 mg). Reakčná zmes sa trepala na kruhovej trepačke pri laboratórnej teplote počas 12 až 24 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a premyla s DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2 x 2 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok E: Štiepenie metylesteru kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(4-metánsulfanylfenylsulfanyl)maslovej zo živice
Živica metylesteru kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(4-metánsulfanyl-fenylsulfanyl)maslovej pripravená v Kroku B (73 mg, 1,2 mekv./g) sa suspendovala v
-125DCM (1,0 ml) a pridal sa TFA (1,0 ml). Reakčná zmes sa trepala počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa prefiltrovala a živica sa premyla s DCM (2 x 1 ml). Filtrát a premývacie roztoky sa spojili a skoncentrovali do sucha na zariadení Savant SpeedVac Plus. Pridal sa metanol (1 ml) a zmes sa skoncentrovala. 77 % @ 215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 316 (M+H)*.
Hydroxámové kyseliny z Príkladov 132 až 139 sa syntetizovali použitím vhodných východiskových materiálov podľa postupu ako je uvedený v Príklade 131.
Príklad 132
Hydroxyamid kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(4-metánsulfinyl-fenylsul1inyl)-maslovej. 79 % @215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 348 (M+H)*.
Príklad 133
Hydroxyamid kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(4-metánsulfonyl-fenylsulfonyl)-maslovej. 78 % @ 215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 380 (M+H)*.
Príklad 134
Hydroxyamid kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(4-bróm-benzénsulfanyl)-maslovej. 93 % @215 nm.
Príklad 135
Hydroxyamid kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(4-bróm-benzénsulfinyl)-maslovej. 80 % @215 nm.
Príklad 136
Hydroxyamid kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(4-bróm-benzénsulfonyl)-maslovej. 77 % @215 nm.
Príklad 137
Hydroxyamid kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(2-trifluórmetyl-benzénsulfanyl)-maslovej. 93 % @215 nm.
-126Príklad 138
Hydroxyamid kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(2-trifluórmetyl-benzénsulfinyl)-maslovej. 72 % @215 nm.
Príklad 139
Hydroxyamid kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(2-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-maslovej. 90 % @ 215 nm.
Príklad 140
Hydroxamid kyseliny 2-(3-metoxy-benzénsulfanyl)dekánovej
Krok A: Kopulácia kyseliny 2-bróm-dekánovej na hydroxylamlnovú živicu.
4-O-metylhydroxylamín-fenoxymetyl-kopoly(styrénová-1 % hmotnostné divinyl-benzénu)-živica1 (4,5 g, 1,2 mekv./g) sa umiestnila do peptidovej syntetizačnej nádoby a suspendovala sa v DMF (40 ml). Pridala sa kyselina 2-bróm-dekánová (4,07 g, 3,0 ekvivalenty), HOBt (4,4 g, 6,0 ekvivalentov) a DIC (3,4 ml, 4,0 ekvivalenty). Reakčná zmes sa trepala na kruhovej trepačke pri laboratórnej teplote počas 2 až 16 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a premyla s DMF (3 x 20 ml). Vzorka živice sa odobrala a podrobila sa Kaiserovmu testu. Ak test preukázal prítomnosť voľného amínu (živica sa sfarbila na modro), kopulácia sa opakovala, ak nie, živica sa premyla s DCM (3 x 20 ml), MeOH (2 x 20 ml) a DCM (2 x 20 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok B: Nahradenie bromidu 3-metoxy-benzéntiolom
2-bróm-hydroxamátová živica pripravená v Kroku A (0,22 g, 1,2 mekv./g) sa vložila do 20 ml scintilačnej nádobky a suspendovala sa v THF (2 ml). Pridali sa 3metoxybenzéntiol (185 mg, 5,0 ekvivalentov), jodid sodný (197 mg, 5,0 ekvivalentov) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-én (DBU, 0,12 ml, 3,0 ekvivalenty). Reakčná zmes sa trepala pri laboratórnej teplote počas 12 až 16 hodín. Reakčná zmes sa naliala do polypropylénového valca injekčnej striekačky uzatvorenej s polypropylénovou fritou, prefiltrovala sa a premyla s DMF (2x2 ml), zmesou
-127DMF:voda 9:1(2 x 2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok C: Oxidácia sulfidu na sulfoxid
Živica hydroxyamidu kyseliny 2-(3-metoxy-benzénsulfanyl)dekánovej pripravená v Kroku B (73 mg, 1,1 mekv./g) sa suspendovala v DCM (1,5 ml) a pridal sa roztok 70 % hmotnostných terc-butylhydrogenperoxidu (0,49 ml) a kyselina benzénsulfónová (24 mg). Reakčná zmes sa trepala na kruhovej trepačke pri laboratórnej teplote počas 12 až 24 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a premyla s DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok D: Oxidácia sulfidu na sulfón
Živica hydroxyamidu kyseliny 2-(3-metoxy-benzénsulfanyl)dekánovej pripravená v Kroku B (73 mg, 1,1 mekv./g) sa suspendovala v DCM (1,5 ml) a pridal sa mCPBA (87 mg). Reakčná zmes sa trepala na kruhovej trepačke pri laboratórnej teplote počas 12 až 24 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a premyla s DCM (2 x 2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok E: Štiepenie hydroxamidu kyseliny 2-(3-metoxy-benzénsulfanyl)dekánovej zo živice
Živica hydroxamidu kyseliny 2-(3-metoxy-benzénsulfanyl)dekánovej pripravená v Kroku B (73 mg, 1,2 mekv./g) sa suspendovala v DCM (1,0 ml) a pridal sa TFA (1,0 ml). Reakčná zmes sa trepala počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa prefiltrovala a živica sa premyla s DCM (2x1 ml). Filtrát a premývacie roztoky sa spojili a skoncentrovali do sucha na zariadení Savant SpeedVac Plus. Pridal sa metanol (1 ml) a zmes sa skoncentrovala. 89 % @ 215 nm.
Hydroxámové kyseliny z Príkladov 141 až 145 sa syntetizovali použitím vhodných východiskových materiálov podľa postupu ako je uvedený v Príklade 140.
-128Príklad 141
Hydroxyamid kyseliny 2-(3-metoxy-benzénsulfinyl)dekánovej. 96 % @215 nm.
Príklad 142
Hydroxyamid kyseliny 2-(3-metoxy-benzénsulfbnyl)dekánovej. 96 % @215 nm.
Príklad 143 Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metánsulfanyl-benzénsulfanyl)dekánovej. 85 % @215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 342 (M+H)*.
Príklad 144 Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metánsulfinyl-benzénsulfinyl)dekánovej. 86 % @ 215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 374 (M+H)*.
Príklad 145 Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metánsulfonyl-benzénsulfonyl)dekánovej. 92 % @215 nm.
Príklad 146
3-benzyloxy-/V-hydroxy-2-(4-metánsulfanyl-benzénsulfanyl)-propiónamid
Krok A: Kopulácia kyseliny 2-bróm-3-benzyloxy propiónovej na hydroxylamínovú živicu
4-O-metylhydroxylamín-fenoxymetyl-kopoly(styrénová-1 % hmotnostné divinylbenzénu)-živica1 (4.5 g, 1,2 mekv./g) sa umiestnila do peptidovej syntetizačnej nádoby a suspendovala sa v DMF (40 ml). Pridala sa kyselina S-2-bróm-benzyloxypropiónová (4,2 g, 3,0 ekvivalenty), HOBt (4,4 g, 6,0 ekvivalentov) a DIC (3,4 ml, 4,0 ekvivalenty). Reakčná zmes sa trepala na kruhovej trepačke pri laboratórnej teplote počas 2 až 16 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a premyla s DMF (3 x 20 ml). Vzorka živice sa odobrala a podrobila sa Kaiserovmu testu. Ak test preukázal prítomnosť voľného amínu (živica sa sfarbila na modro), kopulácia sa
-129- opakovala, ak nie, živica sa premyla s DCM (3 x 20 ml), MeOH (2 x 20 ml) a DCM (2 x 20 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok B: Nahradenie bromidu 4-(metyltio)tiofenolom
2-bróm-hydroxamátová živica pripravená v Kroku A (0,22 g, 1,2 mekv./g) sa vložila do 20 ml scintilačnej nádobky a suspendovala sa v THF (2 ml). Pridal sa 4(metyltio)tiofenol (206 mg, 5,0 ekvivalentov), jodid sodný (197 mg, 5,0 ekvivalentov) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-én (DBU, 0,12 ml, 3,0 ekvivalenty). Reakčná zmes sa trepala pri laboratórnej teplote počas 12 až 16 hodín. Reakčná zmes sa naliala do polypropylénového valca injekčnej striekačky uzatvorenej s polypropylénovou fritou, prefiltrovala sa a premyla s DMF (2x2 ml), zmesou DMF:voda 9:1(2 x 2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok C: Oxidácia sulfidu na sulfoxid
3-benzyloxy-A/-hydroxy-2-(4-metánsulfanyl-benzénsulfanyl)-propiónamidová živica pripravená v Kroku B (73 mg, 1,1 mekv./g) sa suspendovala v DCM (1,5 ml) a pridal sa roztok 70 % hmotnostných terc-butylhydrogenperoxidu (0,49 ml) a kyselina benzénsulfónová (24 mg). Reakčná zmes sa trepala na kruhovej trepačke pri laboratórnej teplote počas 12 až 24 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a premyla s DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok D: Oxidácia sulfidu na sulfón
3-benzyloxy-/\/-hydroxy-2-(4-metánsulfanyl-benzénsulfanyl)-propiónamidová živica pripravená v Kroku B (73 mg, 1,1 mekv./g) sa suspendovala v DCM (1,5 ml) a pridal sa mCPBA (87 mg). Reakčná zmes sa trepala na kruhovej trepačke pri laboratórnej teplote počas 12 až 24 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a premyla s DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
-130-
Krok E: Štiepenie 3-benzyloxy-/V-hydroxy-2-(4-metánsulfanyl-benzénsulfanyl)-propiónamidu zo živice
3-benzyloxy-/V-hydroxy-2-(4-metánsulfanyl-benzénsulfanyl)-propiónamidová živica pripravená v Kroku B (73 mg, 1,2 mekv./g) sa suspendovala v DCM (1,0 ml) a pridal sa TFA (1,0 ml). Reakčná zmes sa trepala počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa prefiltrovala a živica sa premyla s DCM (2x1 ml). Filtrát a premývacie roztoky sa spojili a skoncentrovali do sucha na zariadení Savant SpeedVac Plus. Pridal sa metanol (1 ml) a zmes sa skoncentrovala. 76 % @215 nm. LCMS (APl-elektrosprej) m/z 350 (M+H)+.
Hydroxámové kyseliny z Príkladov 147 až 151 sa syntetizovali použitím vhodných východiskových materiálov podľa postupu ako je uvedený v Príklade 146.
Príklad 147
3-benzyloxy-/V-hydroxy-2-(4-metánsulfinyl-benzénsulfinyl)-propiónamid. 70 % @ 215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 382 (M+H)*.
Príklad 148
3-benzyloxy-A/-hydroxy-2-(4-metánsulfonyl-benzénsulfonyl)-propiónamid. 63 % @ 215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 414 (M+H)*.
Príklad 149
3-benzyloxy-/V-hydroxy-2-(2-chlór-benzylsulfanyl)-propiónamid. 90 % @215 nm.
Príklad 150
3-benzyloxy-/V-hydroxy-2-(2-chlór-benzylsulfinyl)-propiónamid. 70 % @ 215 nm.
Príklad 151
3-benzyloxy-A/-hydroxy-2-(2-chlór-benzylsulfonyl)-propiónamid. 72 % @ 215 nm.
Príklad 152 2-(2-bróm-benzénsulfanyl)-A/-hydroxy-3-(3H-imidazol-4-yl)-propiónamid
-131 Krok A: Kopulácia kyseliny 2-bróm-3-(3H-imidazol*4-yl)-propiónovej na hydroxylamínovú živicu.
4-0-metylhydroxylamín-fenoxymetyl-kopoly(styrénová-1 % hmotnostné divinylbenzénu)-živica1 (4,5 g, 1,2 mekv./g) sa umiestnila do peptidovej syntetizačnej nádoby a suspendovala sa v DMF (40 ml). Pridala sa kyselina S-2-bróm-3-(3Himidazol-4-yl)-propiónová (3,55 g, 3,0 ekvivalenty), HOBt (4,4 g, 6,0 ekvivalentov) a DIC (3,4 ml, 4,0 ekvivalenty). Reakčná zmes sa trepala na kruhovej trepačke pri laboratórnej teplote počas 2 až 16 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a premyla s DMF (3 x 20 ml). Vzorka živice sa odobrala a podrobila sa Kaiserovmu testu. Ak test preukázal prítomnosť voľného aminu (živica sa sfarbila na modro), kopulácia sa opakovala, ak nie, živica sa premyla s DCM (3 x 20 ml), MeOH (2 x 20 ml) a DCM (2 x 20 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok B: Nahradenie bromidu 2-brómtiofenolom
2-bróm-hydroxamátová živica pripravená v Kroku A (0,22 g, 1,2 mekv./g) sa vložila do 20 ml scintilačnej nádobky a suspendovala sa v THF (2 ml). Pridal sa 4(metyltio)tiofenol (206 mg, 5,0 ekvivalentov), jodid sodný (197 mg, 5,0 ekvivalentov) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-én (DBU, 0,12 ml, 3,0 ekvivalenty). Reakčná zmes sa trepala pri laboratórnej teplote počas 12 až 16 hodín. Reakčná zmes sa naliala do polypropylénového valca injekčnej striekačky uzatvorenej s polypropylénovou fritou, prefiltrovala sa a premyla s DMF (2x2 ml), zmesou DMF:voda 9:1(2 x 2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok C: Oxidácia sulfidu na sulfoxid
2-(2-bróm-benzénsulfanyl)-A/-hydroxy-3-(3H-imidazol-4-yl)-propiónamidová živica pripravená v Kroku B (73 mg, 1,1 mekv./g) sa suspendovala v DCM (1,5 ml) a pridal sa roztok 70 % hmotnostných terc-butylhydrogenperoxidu (0,49 ml) a kyselina benzénsulfónová (24 mg). Reakčná zmes sa trepala na kruhovej trepačke pri laboratórnej teplote počas 12 až 24 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a premyla s DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa
-132vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok D: Oxidácia sulfidu na sulfón
2-(2-bróm-benzénsulfanyl)-/V-hydroxy-3-(3H-imidazol-4-yl)-propiónamidová živica pripravená v Kroku B (73 mg, 1,1 mekv./g) sa suspendovala v DCM (1,5 ml) a pridal sa mCPBA (87 mg). Reakčná zmes sa trepala na kruhovej trepačke pri laboratórnej teplote počas 12 až 24 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a premyla s DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok E: Štiepenie 2-(2-bróm-benzénsulfanyl)-A/-hydroxy-3-(3H-imidazol-4-yl)-propiónamidu zo živice
2-(2-bróm-benzénsulfanyl)-A/-hydroxy-3-(3H-imidazol-4-yl)-propiónamidová živica pripravená v Kroku B (73 mg, 1,2 mekv./g) sa suspendovala v DCM (1,0 ml) a pridal sa TFA (1,0 ml). Reakčná zmes sa trepala počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa prefiltrovala a živica sa premyla s DCM (2x1 ml). Filtrát a premývacie roztoky sa spojili a skoncentrovali do sucha na zariadení Savant SpeedVac Plus. Pridal sa metanol (1 ml) a zmes sa skoncentrovala. 86 % @ 215 nm.
Hydroxámové kyseliny z Príkladov 153 až 154 sa syntetizovali použitím vhodných východiskových materiálov podľa postupu ako je uvedený v Príklade 152.
Príklad 153 2-(4-bróm-benzénsulfinyl)-A/-hydroxy-3-(3H-imidazol-4-yl)-propiónamid. 69 % @ 215 nm.
Príklad 154 2-(4-chlór-benzénsulfonyl)-A/-hydroxy-3-(3H-imidazol-4-yl)-propiónamid
Príklad 155
Hydroxyamid kyseliny 2-(3-fluórfenylsuifanyl)-5-guanidín-pentánovej
-133Krok A: Kopulácia kyseliny 2-bróm-5-guanidín-pentánovej na hydroxylamínovú živicu
4-0-metylhydroxylamín-fenoxymetyl-kopoly(styrénová-1 % hmotnostné divinylbenzénu)-živica1 (4,5 g, 1,2 mekv./g) sa umiestnila do peptidovej syntetizačnej nádoby a suspendovala sa v DMF (40 ml). Pridala sa kyselina S-2-bróm-5guanidín-pentánová (3,85 g, 3,0 ekvivalenty), HOBt (4,4 g, 6,0 ekvivalentov) a DIC (3,4 ml, 4,0 ekvivalenty). Reakčná zmes sa trepala na kruhovej trepačke pri laboratórnej teplote počas 2 až 16 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a premyla
I s DMF (3 x 20 ml). Vzorka živice sa odobrala a podrobila sa Kaiserovmu testu. Ak test preukázal prítomnosť voľného amínu (živica sa sfarbila na modro), kopulácia sa opakovala, ak nie, živica sa premyla s DCM (3 x 20 ml), MeOH (2 x 20 ml) a DCM (2 x 20 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok B: Nahradenie bromidu 2-brómtiofenolom
2-bróm-hydroxamátová živica pripravená v Kroku A (0,22 g, 1,2 mekv./g) sa vložila do 20 ml scintilačnej nádobky a suspendovala sa v THF (2 ml). Pridal sa 3fluórtiofenol (169 mg, 5,0 ekvivalentov), jodid sodný (197 mg, 5,0 ekvivalentov) a
1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-én (DBU, 0,12 ml, 3,0 ekvivalenty). Reakčná zmes sa trepala pri laboratórnej teplote počas 12 až 16 hodín. Reakčná zmes sa naliala do polypropylénového valca injekčnej striekačky uzatvorenej s polypropylénovou fritou, prefiltrovala sa a premyla s DMF (2x2 ml), zmesou DMF:voda 9:1(2 x 2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok C: Oxidácia sulfidu na sulfoxid
Živica hydroxyamidu kyseliny 2-(3-fluórfenylsulfanyl)-5-guanidin-pentánovej pripravená v Kroku B (73 mg, 1,1 mekv./g) sa suspendovala v DCM (1,5 ml) a pridal sa roztok 70 % hmotnostných terc-butylhydrogenperoxidu (0,49 ml) a kyselina benzénsulfónová (24 mg). Reakčná zmes sa trepala na kruhovej trepačke pri laboratórnej teplote počas 12 až 24 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a premyla s DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa
-134vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok D: Oxidácia sulfidu na sulfón
Živica hydroxyamidu kyseliny 2-(3-fluórfenylsulfenyl)-5-guanidín-pentánovej pripravená v Kroku B (73 mg, 1,1 mekv./g) sa suspendovala v DCM (1,5 ml) a pridal sa mCPBA (87 mg). Reakčná zmes sa trepala na kruhovej trepačke pri laboratórnej teplote počas 12 až 24 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a premyla s DCM (2 x 2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok E: Štiepenie hydroxyamidu kyseliny 2-(3-fluórfenylsulfanyl)-5-guanidín-pentánovej zo živice
Živica hydroxyamidu kyseliny 2-(3-fluórfenylsulfanyl)-5-guanidín-pentánovej pripravená v Kroku B (73 mg, 1,2 mekv./g) sa suspendovala v DCM (1,0 ml) a pridal sa TFA (1,0 ml). Reakčná zmes sa trepala počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa prefiltrovala a živica sa premyla s DCM (2x1 ml). Filtrát a premývacie roztoky sa spojili a skoncentrovali do sucha na zariadení Savant SpeedVac Plus. Pridal sa metanol (1 ml) a zmes sa skoncentrovala. 93 % @ 215 nm.
Hydroxámové kyseliny z Príkladov 156 až 159 sa syntetizovali použitím vhodných východiskových materiálov podľa postupu ako je uvedený v Príklade 155.
Príklad 156
Hydroxyamid kyseliny 2-(3-fluórfenylsulfinyl)-5-guanidín-pentánovej. 80 % @ 220 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 317 (M+H)+.
Príklad 157
Hydroxyamid kyseliny 2-(2-brómsulfanyl)-5-guanidín-pentánovej. 92 % @ 220 nm; ’H NMR (DMSO-de) δ 10,90 (široký s, 2H), 10,41 (široký s, 1H), 7,95 (široký s, 1H), 7,66 - 7,14 (m, 5 H), 3,72 (q, 1H), 3,13 (q, 2H), 1,90 -1,66 (m, 2H), 1,58 -1,43 (2H).
-135Príklad 158
Hydroxyamid kyseliny 2-(2-brómsulfinyl)-5-guanidin-pentánovej. 79 % @ 220 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 379 (M+H)+.
Príklad 159
Hydroxyamid kyseliny 2-(2-brómsulfonyl)-5-guanidín-pentánovej. 1H NMR (DMSOde) δ 8,03 - 7,45 (m, 5 H), 4,52 (q, 1H), 3,16 (q, 2H), 2,07 -1,90 (m, 2H), 1,66 -1,59 (2H).
Príklad 160
Hydroxyamid kyseliny 2-(2,5-dichlórbenzénsulfanyl)-oktánovej
Krok A: Kopulácia kyseliny 2-bróm-oktánovej na hydroxylamínovú živicu
4-O-metylhydroxylamín-fenoxymetyl-kopoly(styrénová-1 % hmotnostné divinylbenzénu)-živica1 (10,0 g, 1,2 mekv./g) sa umiestnila do peptidovej syntetizačnej nádoby a suspendovala sa v DMF (80 ml). Pridala sa kyselina 2-bróm-oktánová (8,4 g, 3,0 ekvivalenty), HOBt (8,8 g, 6,0 ekvivalentov) a DIC (7,2 ml, 4,0 ekvivalenty). Reakčná zmes sa trepala na kruhovej trepačke pri laboratórnej teplote počas 2 až 16 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a premyla s DMF (3 x 20 ml). Vzorka živice sa odobrala a podrobila sa Kaiserovmu testu. Ak test preukázal prítomnosť voľného amínu (živica sa sfarbila na modro), kopulácia sa opakovala, ak nie, živica sa premyla s DCM (3 x 20 ml), MeOH (2 x 20 ml) a DCM (2 x 20 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok B: Nahradenie bromidu 2,5-dichlórtiofenolom
2-bróm-hydroxamátová živica pripravená v Kroku A (0,45 g, 1,2 mekv./g) sa vložila do 20 ml scintilačnej nádobky a suspendovala sa v THF (6 ml). Pridal sa 2,5dichlórtiofenol (483 mg, 5,0 ekvivalentov), jodid sodný (404 mg, 5,0 ekvivalentov) a
1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-én (DBU, 0,24 ml, 3,0 ekvivalenty). Reakčná zmes sa trepala pri laboratórnej teplote počas 12 až 16 hodín. Reakčná zmes sa naliala
-136- do polypropylénového valca injekčnej striekačky uzatvorenej s polypropylénovou fritou, prefiltrovala sa a premyla s DMF (2x2 ml), zmesou DMF:voda 9:1(2 x 2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok C: Oxidácia sulfidu na sulfoxid
Živica hydroxyamidu kyseliny 2-(2,5-dichlórbenzénsulfanyl)-oktánovej pripravená v Kroku B (150 mg, 1,1 mekv./g) sa suspendovala v DCM (3,0 ml) a pridal sa roztok 70 % hmotnostných terc-butylhydrogenperoxidu (1,0 ml) a kyselina benzénsulfónová (50 mg). Reakčná zmes sa trepala na kruhovej trepačke pri laboratórnej teplote počas 12 až 24 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a premyla s DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok D: Oxidácia sulfidu na sulfón
Živica hydroxyamidu kyseliny 2-(2,5-dichlórbenzénsulfanyl)-oktánovej pripravená v Kroku B (150 mg, 1,1 mekv./g) sa suspendovala v DCM (3,0 ml) a pridal sa mCPBA (180 mg). Reakčná zmes sa trepala na kruhovej trepačke pri laboratórnej teplote počas 12 až 24 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a premyla s DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok E: Štiepenie hydroxyamidu kyseliny 2-(2,5-dichlórbenzénsulfanyl)-oktánovej zo živice
Živica hydroxyamidu kyseliny 2-(2,5-dichlórbenzénsulfanyl)-oktánovej pripravená v Kroku B (73 mg, 1,2 mekv./g) sa suspendovala v DCM (1,0 ml) a pridal sa TFA (1,0 ml). Reakčná zmes sa trepala počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa prefiltrovala a živica sa premyla s DCM (2x1 ml). Filtrát a premývacie roztoky sa spojili a skoncentrovali do sucha na zariadení Savant SpeedVac Plus. Pridal sa metanol (1 ml) a zmes sa skoncentrovala. 92 % @215 nm; Ή NMR (DMSO-de)ô 10,96 (široký s, 1H), 9,26 (široký s, 1H), 7,93 - 7,76 (m,
- 1373Η), 4,07 (q, 1H), 2,04 - 1,85 (m, 1H), 1,78 -1,64 (m, 1H), 1,32 - 1,09 (m, 8H), 0,81 (t, 3H).
Hydroxámové kyseliny z Príkladov 161 až 167 sa syntetizovali použitím vhodných východiskových materiálov podľa postupu ako je uvedený v Príklade 160. Príklad 161
Hydroxyamid kyseliny 2-(2,5-dichlórbenzénsulfonyl)-oktánovej. 96 % @ 215 nm.
Príklad 162
Hydroxyamid kyseliny 2-(3-metoxybenzénsulfanyl)-oktánovej. 86 % @ 220 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 298 (M+H)*.
Príklad 163
Hydroxyamid kyseliny 2-(3-metoxybenzénsulfinyl)-oktánovej. 96 % @ 220 nm.
Príklad 164
Hydroxyamid kyseliny 2-(3-metoxybenzénsulfonyl)-oktánovej. 83 % @ 220 nm.
Príklad 165
Hydroxyamid kyseliny 2-(3,4-dimetoxybenzénsulfanyl)-oktánovej. 87 % @ 215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 328 (M+H)*.
Príklad 166
Hydroxyamid kyseliny 2-(3,4-dimetoxybenzénsulfinyl)-oktánovej. 90 % @ 215 nm.
Príklad 167
Hydroxyamid kyseliny 2-(3,4-dimetoxybenzénsulfonyl)-oktánovej. 87 % @215 nm.
Hydroxámové kyseliny z Príkladov 161 až 167 sa syntetizovali použitím vhodných východiskových materiálov podľa postupu ako je uvedený v Príklade 160. Surové produkty sa rozpustili v zmesi DMSO:metanol (1:1, 2 ml) a čistili sa HPLC
-138s reverznou fázou za podmienok opísaných nižšie:
Kolóna: ODS-A, 20 mm x 50 mm, 5 pm veľkosť častíc (YMC, Inc. Wilmington, Severná Karolína)
Gradient rozpúšťadiel Čas Voda Acetonitril
0,0 95 5
25 min 5 95
Príklad 168
Hydroxyamid kyseliny 2-(2-benzimidazol-2-ylsulfanyl)-oktánovej. 81 % @ 215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 308 (M+H)*.
Príklad 169
Hydroxyamid kyseliny 2-(2-benzoxazol-2-ylsulfanyl)-oktánovej. 72 % @215 nm; LCMS (API- elektrosprej) m/z 309 (M+H)*.
Príklad 170
Hydroxyamid kyseliny 2-(2-benztiazol-2-ylsulfanyl)-oktánovej. 72 % @215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 325 (M+H)*.
Príklad 171
Hydroxyamid kyseliny 2-(2-pyridín-2-sulfanyl)-oktánovej. 76 % @215 nm; (APlelektrosprej) m/z 269 (M+H)*.
Príklad 172
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-fenyl-tiazol-2-sulfanyl)-oktánovej. 97 % @215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 336 (M+H)*.
Príklad 173
Hydroxyamid kyseliny 2-(2-pyridín-2-yl-etylsulfanyl)-oktánovej. 84 % @ 215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 297 (M+H)*.
-139Príklad 174
Hydroxyamid kyseliny 2-(2-fenyl-5H-tetrazol-5-ylsulfanyl)-oktánovej. 67 % @215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 338 (M+H)+.
Príklad 175
Hydroxyamid kyseliny 2-(2-pyrazín-2-yl-etylsulfanyl)-oktánovej. 98 % @ 215 nm: LCMS (APl-elektrosprej) m/z 298 (M+H)*.
Príklad 176
Hydroxyamid kyseliny 2-(1-metyl-1H-tetrazol-5-ylsulfanyl)-oktánovej. 66 % @ 215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 274 (M+H)*.
Príklad 177
Hydroxyamid kyseliny 2-(2-benzimidazol-2-ylsulfinyl)-oktánovej. 81 % @215 nm.
Príklad 178
Hydroxyamid kyseliny 2-(2-pyridín-2-sulfinyl)-oktánovej. 76 % @215 nm.
Príklad 179
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-fenyl-tiazol-2-sulfinyl)-oktánovej. 78 % @215 nm.
Príklad 180
Hydroxyamid kyseliny 2-(2-pyrazín-2-yl-etylsulfinyl)-oktánovej. 96 % @ 215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 314 (M+H)*.
Príklad 181
Hydroxyamid kyseliny 2-(3-oxy-benzimidazol-2-sulfonyl)-oktánovej. 63 % @ 215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 356 (M+H)*.
Príklad 182
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-fenyl-tiazol-2-sulfonyl)-oktánovej. 70 % @215 nm;
- 140LCMS (APl-elektrosprej) m/z 383 (M+H)*.
Príklad 183
Hydroxyamid kyseliny 2-[2-(1-oxy-pyridín-2yl)-etánsulfbnyl]-oktánovej. 77 % @215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 345 (M+H)*.
Príklad 184
Hydroxyamid kyseliny 3-(1-hydroxykarbamoyl-heptylsulfanyl)-benzoovej. 100 % @ 220 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 312 (M+H)*.
Príklad 185
Hydroxyamid kyseliny 3-(4-(1 -hydroxykarbamoyl-heptylsulfanyl)-fenyl]-propiónovej.
% @ 220 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 340 (M+H)*.
Príklad 186
Hydroxyamid kyseliny 2-(tiazol-2-ylsulfanyl)-oktánovej. 75 % @215 nm; LCMS (APlelektrosprej) m/z 275 (M+H)*
Príklad 187
Hydroxyamid kyseliny 2-(2l5-dioxo-imidazolidín-4-ylmetylsulfanyl)-oktánovej. 98 % @215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 304 (M+H)*.
Príklad 188
Hydroxyamid kyseliny 3-(1-hydroxykarbamoyl-heptylsulfinyl)-benzoovej. 84 % @ 220 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 328 (M+H)*.
Príklad 189
Hydroxyamid kyseliny 3-(4-(1 -hydroxykarbamoyl-heptylsulfinyl)-fenyl]-propiónovej.
% @ 220 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 356 (M+H)*.
- 141 Príklad 190
Hydroxyamid kyseliny 2-(chinolín-8-sulfinyl)-oktánovej. 87 % @ 220 nm; LCMS (APlelektrosprej) m/z 335 (M+H)+.
Príklad 191
Hydroxyamid kyseliny 2-(naftalén-2-ylkarbamoylmetánsulfinyl)-oktánovej. 83 % @ 220 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 391 (M+H)*.
Príklad 192
Hydroxyamid kyseliny 3-(1-hydroxykarbamoyl-heptylsulfbnyl)-benzoovej. 72 % @ 215 nm.
Príklad 193
Hydroxyamid kyseliny 3-(4-(1 -hydroxykarbamoyl-heptylsulfonyl)-fenyl]-propiónovej. 67 % @215 nm.
Príklad 194
Hydroxyamid kyseliny 2-(1H-imidazol-2-sulfonyl)-oktánovej. 95 % @ 215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 290 (M+H)*.
Príklad 195
Hydroxyamid kyseliny 2-(tiazol-2-ylsulfonyl)-oktánovej. 91 % @ 215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 307 (M+H)*.
Príklad 196
Hydroxyamid kyseliny 2-(chinolín-8-sulfonyl)-oktánovej. 94 % @ 220 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 351 (M+H)*.
Príklad 197
Hydroxyamid kyseliny 2-(naftalén-2-ylkarbamoylmetánsulfonyl)-oktánovej. 79 % @ 220 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 407 (M+H)*.
-142Priklad 198
Hydroxyamid kyseliny 2-(2,5-dioxo-imidazolidín-4-ylmetylsulfonyl)-oktánovej. 97 % @215 nm.
Príklad 199
Krok A: Nahradenie bromidu s 4-fluórtiofenolom
2-bróm-hydroxamátová živica pripravená v Príklade 160, Krok A (9,4 g, 1,2 mekv./g) sa umiestnila do peptidovej syntetizačnej nádoby a suspendovala sa v THF (50 ml). Pridal sa 4-fluórtiofenol (6,6 g, 5,0 ekvivalentov), jodid sodný (7,7 g, 5,0 ekvivalentov) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-én (DBU, 4,6 ml, 3,0 ekvivalenty). Reakčná zmes sa trepala pri laboratórnej teplote počas 12 až 16 hodín, potom sa prefiltrovala a premyla s DMF (2 x 30 ml), zmesou DMF:voda 9:1 (2 x 30 ml), DMF (30 ml), MeOH (2 x 20 ml) a DCM (2 x 20 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok B: Kopulácia živice hydroxyamidu kyseliny 2-(4-fluórbenzénsulfanyl)-oktánovej s benzylalkoholom
Živica hydroxyamidu kyseliny 2-(4-fluórbenzénsulfanyl)-oktánovej pripravená v Kroku A (330 mg, 1,1 mekv./g) sa suspendovala v DMF (2,0 ml) a pridal sa benzylalkohol (731 mg, 15 ekvivalentov) a hydrid sodný (237 mg, 15 ekvivalentov). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu 80 °C počas 15 hodín a zároveň sa trepala na kruhovej trepačke. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes prefiltrovala a premyla s DMF(2 x 2 ml), zmesou DMF:voda 9:1 (2x3 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok C: Oxidácia sulfidu na sulfoxid
Živica hydroxyamidu kyseliny 2-(4-benzyloxy-fenylsulfanyl)-oktánovej pripravená v Kroku B (110 mg, 1,1 mekv./g) sa suspendovala v DCM (2,2 ml) a pridal sa roztok 70 % hmotnostných terc-butylhydrogenperoxidu (0,73 ml) a kyselina
-143benzénsulfónová (36 mg). Reakčná zmes sa trepala na kruhovej trepačke pri laboratórnej teplote počas 12 až 24 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a premyla s DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok D: Oxidácia sulfidu na sulfón
Živica hydroxyamidu kyseliny 2-(4-benzyloxy-fenylsulfanyl)-oktánovej pripravená v Kroku B (110 mg, 1,1 mekv./g) sa suspendovala v DCM (2,2 ml) a pridal sa mCPBA (132 mg). Reakčná zmes sa trepala na kruhovej trepačke pri laboratórnej teplote počas 12 až 24 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a premyla s DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok E: Štiepenie hydroxyamidu kyseliny 2-(4-benzyloxy-benzénsulfanyl)-oktánovej zo živice
Živica hydroxyamidu kyseliny 2-(4-benzyloxy-fenylsulfanyl)-oktánovej pripravená v Kroku B (110 mg, 1,2 mekv./g) sa suspendovala v DCM (1,0 ml) a pridal sa TFA (1,0 ml). Reakčná zmes sa trepala počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa prefiltrovala a živica sa premyla s DCM (2x1 ml). Filtrát a premývacie roztoky sa spojili a skoncentrovali do sucha na zariadení Savant SpeedVac Plus. Pridal sa metanol (1 ml) a zmes sa skoncentrovala. Surový produkt sa rozpustil v zmesi DMSO:metanol (1:1, 2 ml) a prečistil sa HPLC s reverznou fázou za podmienok uvedených nižšie:
Kolóna: ODS-A, 20 mm x 50 mm, 5 pm veľkosť častíc (YMC, Inc. Wilmington,
Severná Karolína) Gradient rozpúšťadiel Čas Voda Acetonitril
0,0 95 5
min 5 95
Prietoková rýchlosť: 15 ml/min.
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-benzyloxy-fenylsulfanyl)-oktánovej 100 % @215 nm;
LCMS (APl-elektrosprej) m/z 374 (M+H)+.
-144Hydroxámové kyseliny z Príklady 200 až 220 sa syntetizovali použitím vhodných východiskových materiálov podľa postupu ako je uvedený v Príklade 199. Príklad 200
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-butoxy-benzénsulfanyl)-oktánovej. 100 % @ 215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 374 (M+H)*.
Príklad 201
Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(2-piperazín-1-yl-etoxy)-benzénsulfanyl]-oktánovej. 98 % @215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 340 (M+H)*.
Príklad 202
Hydroxyamid 2-[4-(5-hydroxy-pentyloxy)-fenylsulfanyl]-oktánovej. 65 % @ 215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 370 (M+H)*.
Príklad 203
Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(3-pyridín-2-yl-propoxy)-benzénsulfanyl]-oktánovej. 95 % @215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 403 (M+H)*.
Príklad 204
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-benzyloxy-fenylsulfinyl)-oktánovej. 100 % @ 215 nm.
Príklad 205
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-butoxy-benzénsulfinyl)-oktánovej. 98 % @215 nm.
Príklad 206
Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(2-piperazín-1-yl-etoxy)-benzénsulfinyl]-oktánovej. 98 % @215 nm.
Príklad 207
Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(3-pyridln-2-yl-propoxy)-benzénsulfinyl]-oktánovej. 99 %
-145@ 215 nm.
Príklad 208
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-benzyloxy-fenylsulfonyl)-oktánovej. 100 % @215 nm.
Príklad 209
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-butoxy-benzénsulfonyl)oktánovej. 100 % @215 nm.
Príklad 210
Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(2-piperazín-1-yl-etoxy)-benzénsulfonyl]-oktánovej. 97 % @215 nm.
Príklad 211
Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(3-pyridín-2-yl-propoxy)-benzénsulfonyl]-oktánovej. 100 % @215 nm.
Príklad 212
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-(1-metyl-pyrolidín-3-yloxy)-benzénsulfanyl]-oktánovej. 91 % @215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 367 (M+H)*.
Príklad 213
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-(1-etyl-propoxy)-benzénsulfanyl]-oktánovej. 100 % @ 215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 354 (M+H)*.
Príklad 214
Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(tetrahydro-pyrán-4-yloxy)-benzénsulfanyl]-oktánovej.
% @215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 368 (M+H)*.
Príklad 215
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-(1 -metyl-pyrolidín-3-yloxy)-benzénsulfinyl]-oktánovej. 96 % @215 nm.
-146Príklad 216
Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(1-etyl-propoxy)-benzénsulfinyl]-oktánovej. 97 % @215 nm.
Príklad 217
Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(tetrahydro-pyrán-4-yloxy)-benzénsulfinyl]-oktánovej. 97 % @215 nm.
Príklad 218
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-(1 -metyl-pyrolidín-3-yloxy)-benzénsulfonyl]-oktánovej. 96 % @215 nm.
Príklad 219
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-(1-etyl-propoxy)-benzénsulfonyl]-oktánovej. 100 % @ 215 nm.
Príklad 220
Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(tetrahydro-pyrán-4-yloxy)-benzénsulfonyl]-oktánovej. 100 % @215 nm.
Príklad 221
Krok A: Nahradenie bromidu s 4-brómtiofenolom
Hydroxamátová živica kyseliny 2-brómoktánovej pripravená v Príklade 160, Krok A (5,0 g, 1,1 mekv./g) sa umiestnila do peptidovej syntetizačnej nádoby a suspendovala sa v THF (60 ml). Pridal sa 4-brómtiofenol (5,2 g, 5,0 ekvivalentov), jodid sodný (4,1 g, 5,0 ekvivalentov) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-én (DBU, 2,5 ml, 3,0 ekvivalenty). Reakčná zmes sa trepala pri laboratórnej teplote počas 12 až 16 hodín, potom sa prefiltrovala a premyla s DMF (2 x 30 ml), zmesou DMF:voda 9:1 (2 x 30 ml), DMF (30 ml), MeOH (2 x 30 ml) a DCM (2 x 30 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
-147Krok B: Oxidácia sulfidu na sulfoxid
Živica hydroxyamidu kyseliny 2-(4-brómbenzénsulfanyl)-oktánovej pripravená v Kroku A (4,4 g, 1,1 mekv./g) sa suspendovala v DCM (60 ml) a pridal sa roztok 70 % hmotnostných terc-butylhydrogenperoxidu (30 ml) a kyselina benzénsulfónová (1,5 g). Reakčná zmes sa trepala na kruhovej trepačke pri laboratórnej teplote počas 12 až 24 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a premyla s DCM (2 x 30 ml), DMF (2 x 30 ml), MeOH (2 x 30 ml) a DCM (2 x 30 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok C: Oxidácia sulfidu na sulfón
Živica hydroxyamidu kyseliny 2-(4-brómbenzénsulfanyl)-oktánovej pripravená v Kroku B (4,4 g, 1,1 mekv./g) sa suspendovala v DCM (60 ml) a pridal sa mCPBA (5,2 g). Reakčná zmes sa trepala na kruhovej trepačke pri laboratórnej teplote počas 12 až 24 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a premyla s DCM (2 x 30 ml), DMF (2 x 30 ml), MeOH (2 x 30 ml) a DCM (2 x 30 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok D: Kopulácia živice hydroxyamidu kyseliny 2-(4-brómbenzénsulfinyl)-oktánovej s kyselinou 4-chlórbenzénboritou
Živica hydroxyamidu kyseliny 2-(4-brómbenzénsulfinyl)-oktánovej pripravená v Kroku B (150 mg, 1,1 mekv./g) sa suspendovala v DMF (2,0 ml) a cez suspenziu sa prebublával dusík počas 1 až 2 minút. Pridala sa kyselina 4chlórbenzénboritá (51,6 mg, 2 ekvivalenty), tetrakis(trifenylfbsfín)paládium(O) (19,07 mg, 0,1 ekvivalentu) a uhličitan sodný (2 mol/l roztok, 0,825 ml, 10 ekvivalentov). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu 80 °C počas 8 hodín a zároveň sa trepala na kruhovej trepačke. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes prefiltrovala a premyla s DMF (2x2 ml), zmesou DMF:voda 9:1 (2 x 3 ml), MeOH (2 x 2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok E: Štiepenie hydroxyamidu kyseliny 2-(4'-chlór-bifenyl-4-sulfinyl)-oktánovej zo živice
-148Živica hydroxyamidu kyseliny 2-(4’-chlór-bifenyl-4-sulfinyl)-oktánovej pripravená v Kroku D (150 mg, 1,1 mekv./g) sa suspendovala v DCM (1,0 ml) a pridal sa TFA (1,0 ml). Reakčná zmes sa trepala počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa prefiltrovala a živica sa premyla s DCM (2x1 ml). Filtrát a premývacie roztoky sa spojili a skoncentrovali do sucha na zariadení Savant SpeedVac Plus. Pridal sa metanol (1 ml) a zmes sa skoncentrovala. Surový produkt sa rozpustil v zmesi DMSO:metanol (1:1, 2 ml) a prečistil sa HPLC s reverznou fázou za podmienok uvedených nižšie:
Kolóna: ODS-A, 20 mm x 50 mm, 5 gm veľkosť častíc (YMC, Inc. Wilmington,
Severná Karolína) Gradient rozpúšťadiel Čas Voda Acetonitril
0,0 95 5
min 5 95
Prietoková rýchlosť: 15 ml/min.
Hydroxyamid kyseliny 2-(4'-chlór-bifenyl-4-sulfinyl)-oktánovej 96 % @215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 394 (M+H)*.
Hydroxámové kyseliny z Príklady 222 až 224 sa syntetizovali použitím vhodných východiskových materiálov podľa postupu ako je uvedený v Príklade 221.
Príklad 222
Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(5-chlór-tiofén-2-yl)-benzénsulfinyl]-oktánovej. 100 % @ 215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 400 (M+H)*.
Príklad 223
Hydroxyamid kyseliny 2-(4'-chlór-bifenyl-4-sulfonyl)-oktánovej. 94 % @215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 410 (M+H)*.
Príklad 224
Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(5-chlór-tiofén-2-yl)-benzénsulfonyl]-oktánovej. 85 % @ 215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 416 (M+H)*.
-149Príklad 225
Krok A: Kopulácia živice hydroxyamidu kyseliny 2-(4-brómbenzénsulfanyl)-oktánovej s /V-(3-aminopropyl)-morfolínom
Živica hydroxyamidu kyseliny 2-(4-brómbenzénsulfanyl)-oktánovej pripravená v Príklade 199, Krok A (100 mg, 1,1 mekv./g) sa suspendovala v dioxáne (2,0 ml) a cez suspenziu sa prebublával dusík počas 1 až 2 minút. Pridali sa kyselina A/-(3-aminopropyl)-morfolín (346 mg, 20 ekvivalentov) a tris(dibenzylidénacetón)-dipaládium(O) (22 mg, 0,2 ekvivalentu), (S)-(-)-2,2'-bis(difenylfosfíno)1,ľ-binaftyl ((S)-BINAP, 60 mg, 0,8 ekvivalentu) a terc-butoxid sodný (207 mg, 18 ekvivalentov). Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu 80 °C počas 8 hodín a zároveň sa trepala na kruhovej trepačke. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes prefiltrovala a premyla s DMF (2x2 ml), zmesou DMF:voda 9:1 (2 x 3 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok B: Štiepenie hydroxyamidu kyseliny 2-[4-(3-morfolín-4-yl-propylamino)-fenylsulfanylj-oktánovej zo živice
Živica hydroxyamidu kyseliny 2-[4-(3-morfolln-4-yl-propylamino)-fenylsulfanylj-oktánovej pripravená v Kroku A (100 mg, 1,1 mekv./g) sa suspendovala v DCM (1,0 ml) a pridal sa TFA (1,0 ml). Reakčná zmes sa trepala počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa prefiltrovala a živica sa premyla s DCM (2 x 1 ml). Filtrát a premývacie roztoky sa spojili a skoncentrovali do sucha na zariadení Savant SpeedVac Plus. Pridal sa metanol (1 ml) a zmes sa skoncentrovala. Surový produkt sa rozpustil v zmesi DMSO:metanol (1:1, 2 ml) a prečistil sa HPLC s reverznou fázou za podmienok uvedených nižšie:
Kolóna: ODS-A, 20 mm x 50 mm, 5 pm veľkosť častíc (YMC, Inc. Wilmington,
Severná Karolína)
Gradient rozpúšťadiel Čas Voda Acetonitril
0,0 95 5
25 min 5 95
-150 Prietoková rýchlosť: 15 ml/min.
Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(3-morfolín-4-yl-propylamino)-fenylsulfanyl]-oktánovej. 88 % @215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 410 (M+H)+.
Hydroxámové kyseliny z Príkladov 226 až 231 sa syntetizovali použitím vhodných východiskových materiálov podľa postupu ako je uvedený v tomto príklade:
Príklad 226
Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(bifenyl-4-yl-amino)-fenylsulfanyl]-oktánovej. 95 % @ 215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 435 (M+H)*.
•
Príklad 227
Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(pyridín-4-yl-amino)-fenylsulfanyl]-oktánovej. 97 % @ 215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 360 (M+H)+.
Príklad 228
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-cyklopentylamino-fenylsulfanyl)-oktánovej. 77 % @215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 351 (M+H)*.
Príklad 229 λλ Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metylamino-fenylsulfanyl)-oktánovej. 99 % @215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 297 (M+H)*.
Príklad 230
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-(piperidín-4-yl-fenylsulfanyl]-oktánovej. 72 % @215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 351 (M+H)*.
Príklad 231
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-(piperazín-4-yl-fenylsulfanyl]-oktánovej. 74 % @ 215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 352 (M+H)*.
-151 -
Príklad 232
Krok A: Nahradenie bromidu s 4-hydroxytiofenolom
Hydroxamátová živica kyseliny 2-brómoktánovej pripravená v Príklade 160, Krok A (15,0 g, 1,1 mekv./g) sa umiestnila do peptidovej syntetizačnej nádoby a suspendovala sa v THF (120 ml). Pridal sa 4-hydroxytiofenol (11,3 g, 5,0 ekvivalentov), jodid sodný (13,5 g, 5,0 ekvivalentov) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek7-én (DBU, 8,1 ml, 3,0 ekvivalenty). Reakčná zmes sa trepala pri laboratórnej teplote počas 12 až 16 hodín, potom sa prefiltrovala a premyla s DMF (2 x 60 ml), zmesou DMF:voda 9:1 (2 x 60 ml), DMF (60 ml), MeOH (2 x 60 ml) a DCM (2 x 60 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok B: Kopulácia živice hydroxyamidu kyseliny 2-(4-hydroxybenzénsulfanyl)-oktánovej s benzénsulfonyl chloridom
Živica hydroxyamidu kyseliny 2-(4-hydroxybenzénsulfanyl)-oktánovej pripravená v Kroku A (240 mg, 1,2 mekv./g) sa suspendovala v DCM (3,0 ml). Pridal sa benzénsulfbnylchlorid (225 mg, 5 ekvivalentov) a trietylamín (0,06 ml, 2 ekvivalenty). Reakčná zmes sa trepala na kruhovej trepačke pri laboratórnej teplote počas 8 hodín, potom sa prefiltrovala a premyla s DMF(2 x 2 ml), zmesou DMF:voda 9:1 (2x3 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok C: Oxidácia sulfidu na sulfoxid
Živica 4-(1-hydroxykarbamoyl-heptylsulfanyl)fenylesteru kyseliny benzénsulfónovej pripravená v Kroku B (80 mg, 1,2 mekv./g) sa suspendovala v DCM (3 ml) a pridal sa roztok 70 % hmotnostných terc-butylhydrogenperoxidu (1 ml) a kyselina benzénsulfónová (23 mg). Reakčná zmes sa trepala na kruhovej trepačke pri laboratórnej teplote počas 12 až 24 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a premyla s DCM (2x3 ml), DMF (2x3 ml), MeOH (2x3 ml) a DCM (2x3 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok D: Oxidácia sulfidu na sulfón
-152Živica 4-(1-hydroxykarbamoyl-heptylsulfanyl)fenylesteru kyseliny benzénsulfónovej pripravená v Kroku B (80 mg, 1,2 mekv./g) sa suspendovala v DCM (3 ml) a pridal sa mCPBA (84 mg). Reakčná zmes sa trepala na kruhovej trepačke pri laboratórnej teplote počas 12 až 24 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a premyla s DCM (2x3 ml), DMF (2x3 ml), MeOH (2x3 ml) a DCM (2x3 ml). Živica sa vysušila za vákua pri laboratórnej teplote.
Krok E: Štiepenie živice 4-(1-hydroxykarbamoyl-heptylsulfanyl)fenylesteru kyseliny benzénsulfónovej
Živica 4-(1-hydroxykarbamoyl-heptylsulfanyl)fenylesteru kyseliny benzénsulfónovej pripravená v Kroku B (80 mg, 1,2 mekv./g) sa suspendovala v DCM (1,0 ml) a pridal sa TFA (1,0 ml). Reakčná zmes sa trepala počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa prefiltrovala a živica sa premyla s DCM (2 x 1 ml). Filtrát a premývacie roztoky sa spojili a skoncentrovali do sucha na zariadení Savant SpeedVac Plus. Pridal sa metanol (1 ml) a zmes sa skoncentrovala. Surový produkt sa rozpustil v zmesi DMSO:metanol (1:1, 2 ml) a prečistil sa HPLC s reverznou fázou za podmienok uvedených nižšie:
Kolóna: ODS-A, 20 mm x 50 mm, 5 μίτι veľkosť častíc (YMC, Inc. Wilmington,
Severná Karolína) Gradient rozpúšťadiel Čas Voda Acetonitríl
0,0 95 5
25 min 5 95
Prietoková rýchlosť: 15 ml/min.
4-(1-hydroxykarbamoyl-heptylsulfanyl)fenylester kyseliny benzénsulfónovej. 91 % @215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 424 (M+H)+.
Hydroxámové kyseliny z Príkladov 233 až 240 sa syntetizovali použitím vhodných východiskových materiálov podľa postupu ako je uvedený v Príklade 232.
Príklad 233
4-( 1 -hydroxykarbamoyl-heptylsulfanyl)hydroxyamid kyseliny 2,5-dichlór-tiofén-3sulfónovej. 98 % @215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 498 (M+H)*.
-153 Príklad 234
4-(1-hydroxykarbamoyl-heptylsulfanyl)hydroxyamid kyseliny etánsulfónovej. 72 % @215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 376 (M+H)+.
Príklad 235
4-(1-hydroxykarbamoyl-heptylsulfinyl)hydroxyamid kyseliny 5-chlór-1,3-dimetyl-1 Hpyrazol-4-sulfónovej. 99 % @215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 492 (M+H)+.
Príklad 236
4-(1 -hydroxykarbamoyl-heptylsulfinyl)hydroxyamid kyseliny 2,5-dichlór-tiofén-3sulfónovej. 96 % @ 215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 514 (M+H)*.
Príklad 237
4-( 1 -hydroxykarbamoyl-heptylsulfinyl)hydroxyamid kyseliny 5-pyridín-2-yl-tiofén-2sulfónovej. 96 % @215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 523 (M+H)*.
Príklad 238
4-(1 -hydroxykarbamoyl-heptylsulfonyl)hydroxyamid kyseliny 2-nitro-benzénsulfónovej. 97 % @ 215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 501 (M+H)*.
Príklad 239
4-(1 -hydroxykarbamoyl-heptylsulfonyl)hydroxyamid kyseliny 3-Bróm-2-chlór-tiofén2-sulfónovej. 97 % @ 215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 576 (M+H)*.
Príklad 240
4-(1-hydroxykarbamoyl-heptylsulfonyl)hydroxyamid kyseliny benzo[1.2.5]tiadiazol-4sulfónovej. 83 % @215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 514 (M+H)*.
Literatúra:
Rickter, L. S.; Desai, M. C. Tetrahedron Letters, 1997, 38, 321 - 322.,
-154-
Farmakológia
In vitro želatinázová skúška
Skúška je založená na štiepení tiopeptidového substrátu ((Ac-Pr-Leu-Gly(2 merkapto-4-metyl-pentanoyl)-Leu-Gly-OEt), Bachem Bioscience) pomocou enzýmu, želatinázy, čím sa uvoľňuje substrátový produkt, ktorý reaguje kolorimetricky s DTNB ((kyselinou 5,5,-ditio-bis(2-nitro-benzoovou)). Aktivita enzýmu sa merala pomocou rýchlosti prírastku zafarbenia.
Tiopeptidový substrát sa pripravil čerstvý ako 20 mmol/l zásobný roztok v 100 % DMSO a DTNB je rozpustený v 100 % DMSO ako 100 mmol/l zásobný roztok a uložil sa v tme pri laboratórnej teplote. Aj substrát aj DTNB sa pred použitím spolu zriedili na 1 mmol/l s substrátový pufer (50 mmol/l HEPES pH 7,5, 5 mmol/l CaCI2). Zásobný roztok z ľudskej neutrofilnej želatinázy B sa zriedil so skúšobným pufrom (50 mmol/l HEPES pH 7,5, 5 mmol/l CaCI2, 0,02 % Brij) na konečnú koncentráciu 0,15 nmol/l.
Skúšobný pufer, enzým, DTNB/substrát (500 μπιοΙ/Ι konečná koncentrácia) a vehikulum alebo inhibitor sa pridali do 96 kalíškovej platne (celkový objem reakčnej zmesi z 200 μΙ) a vzrast zafarbenia sa monitoroval spektrofotometricky počas 5 minút pri 405 nm pomocou zariadenia na čítanie platní. Nakreslil sa graf nárastu OD^ a vypočítala sa smernica priamky, ktorá predstavuje reakčnú rýchlosť.
Potvrdila sa linearita reakčnej rýchlosti (r2 >0,85). Vypočítal sa priemer (x ± smerodajná odchýlka priemeru) rýchlosti kontrolnej vzorky a porovnal sa pre štatistickú významnosť (p<0,05) s rýchlosťami vzoriek opracovaných liečivom použitím Dunnettovho mnohonásobného porovnávacieho testu. Vzťahy dávkaodozva sa môžu generovať použitím viacnásobných dávok liečiva a hodnoty ICS0 s 95 % intervalom spoľahlivosti sa odhadli použitím lineárnej regresie (IPRED, HTB).
Literatúra: Weingarten, H. a Feder, J., Spectrophotometric assay for vertebrate collagenase, Anál. Biochem. 147,437 - 440 (1985).
-155-
In vitrn kolagenázová skúška
Táto skúška je založená na štiepení peptidového substrátu (Dnp-Pro-ChaGly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMa)-NH2), Peptide International, Inc.) pomocou kolagenázy, pričom sa uvoľní fluorescenčná NMa skupina, ktorá je kvantifikuje fluórometrom. Dnp zhasína NMa fluorescenciu v intaktnom substráte. Skúška prebieha v HCBC testovacom pufri (50 mmol/l HEPES, pH 7,0, 5 mmol/l CaCI2, 0,02 % Brij, 0,5 % cysteín), s ľudskou rekombinantnou fibroblastovou kolagenázou (skrátená, molekulová hmotnosť = 18828, WAR, Radnor). Substrát sa rozpustil v metanole a uskladnil sa zmrazený ako 1 mmol/l alikvóty. Kolagenáza sa uskladnila zmrazená v pufri v 25 mmol/l alikvótoch. Na skúšku sa substrát rozpustil v HCBC pufri na konečnú koncentráciu 10 pmol/l a kolagenáza na konečnú koncentráciu 5 nmol/l. Látky sa rozpustili v metanole, DMSO, alebo HCBC. Metanol a DMSO sa zriedili v HCBC na < 1,0 %. Látky sa pridali do 96 kalíškovej platne obsahujúcej enzým a reakcia sa začala pridaním substrátu.
Reakcia sa vyhodnocovala (excitácia 340 nm, emisia 444 nm) počas 10 minút a nárast fluorescencie oproti času sa nakreslil ako priamka. Vypočítala sa smernica priamky a predstavuje reakčnú rýchlosť.
Potvrdila sa linearita reakčnej rýchlosti (r2 >0,85). Vypočítal sa priemer (x ± smerodajná odchýlka priemeru) rýchlosti kontrolnej vzorky a porovnal sa pre štatistickú významnosť (p<0,05) s rýchlosťami vzoriek opracovaných liečivom použitím Dunnettovho mnohonásobného porovnávacieho testu. Vzťahy dávkaodozva sa môžu generovať použitím viacnásobných dávok liečiva a hodnoty IC50 s 95 % intervalom spoľahlivosti sa odhadli použitím lineárnej regresie (IPRED, HTB).
Literatúra: Bickett, D. M. a spol., A high throughput fluorogenic substráte for interstŕtial collagenase (MMP-1) and gelatinase (MMP-9), Anál. Biochemm 212, 58 64(1993).
Postup merania TACE inhibície
Použili sa 96-kallškové čierne mikrotitračné platne, každý kališok obsahoval roztok zložený z 10 μΙ TACE (Immunex, konečná koncentrácia 1 pg/ml), 70 μΙ Tris
-156-
pufŕa, pH 7,4 obsahujúceho 10 % glycerolu (konečná koncentrácia 10 mmol/l), a 10 μΙ roztoku testovanej látky v DMSO (konečná koncentrácia 1 pmol/l, DMSO koncentrácia <1 %) a inkuboval sa počas 10 minút pri laboratórnej teplote. Reakcia sa začala pridaním fluorescenčného peptidylového substrátu (konečná koncentrácia 100 μίποΙ/Ι) do každého kališka a potom pretrepaním v trepačke počas 5 sekúnd.
Reakcia sa vyhodnocovala (excitácia 340 nm, emisia 420 nm) počas 10 minút a nárast fluorescencie oproti času sa nakreslil ako priamka. Vypočítala sa smernica priamky a predstavuje reakčnú rýchlosť.
Potvrdila sa linearita reakčnej rýchlosti (r2 >0,85). Vypočítal sa priemer (x ± smerodajná odchýlka priemeru) rýchlosti kontrolnej vzorky a porovnal sa pre štatistickú významnosť (p<0,05) s rýchlosťami vzoriek opracovaných liečivom použitím Dunnettovho mnohonásobného porovnávacieho testu. Vzťahy dávkaodozva sa môžu generovať použitím viacnásobných dávok liečiva a hodnoty IC^ s 95 % intervalom spoľahlivosti sa odhadli použitím lineárnej regresie.
Výsledky získané podľa týchto štandardných experimentálnych testovacích postupov sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka
IC 50 (nmol/l alebo % inhibicie pri 1 mikromolárnej koncentrácii)
Príklad MMP 1 MMP 9 MMP 13 TACE
1 NT 559,6 193,3 31,62%
2 NT 10,50 % 0% 403
3 NT 308,9 169,4 27,43 %
4 371 22,20 % 17,10 % 21 %
S NT 7,7 4,7 25%
6 267 21,4 15,6 40,43 %
7 844 72,9 42,1 33%
8 NT 346 307,9 47%
-157-
Príklad MMP1 MMP9 MMP 13 TACE
9 313 107 NT 20,30 %
10 8% 128 64 54,75 %
11 18,80 % 2925 319 942
12 100 10,8 11 15,50%
13 239 11 14 626
14 158 23 8 17,18%
15 285 17 4 137
16 325 9 24 180
17 238,6 8,9 1,4 41,00%
18 540 18,9 11,5 29,2 %
19 446 95,8 4,8 33,1 %
20 423 14,6 18,7 31 %
21 318 13,2 15,3 39%
22 219 3,2 2,5 30%
23 593 7,9 4,0 40,6 %
24 413 20,9 31,3 47,5
25 262 26,7 8,0 NT
26 304,6 6,3 3,2 34,6
27 629 106 30,1 NT
28 761 3,1 2,0 30,6 %
29 297 4,3 3,6 41 %
30 397 8,1 5,7 25,2 %
31 162 15,2 5,7 688
32 13,7 3,7 1,0 NT
33 318 53,9 18,4 23,9 %
34 519,8 34,7 26,1 28,1 %
35 455,8 233,6 48,2 44,9
36 622 83,8 20,7 826
-158-
Príklad MMP1 MMP9 MMP13 TACE
37 9% 31,6% 14,3 % 87
38 48,3 % 1,7% 5,8% 55,1 %
39 29,4 % 35,2 % 26,6 % 69,4
40 583 197 14 160
41 100 10,8 11 15,50%
42 262 50,9 612 36,5
43 66,1 % 34,7 % 55,5 % 46,6 %
44 47,1 % 36,9 % 39,5 % 14,9 %
45 49% 48,6 % 36,7 % 20,4 %
46 78,9 % 79,12 % 84,7 % 1,4%
47 17,1 % 12,9% 7,12 % 3,3 %
48 99,1 % 79,1 % 85,4 % 51,1 %
49 10,1 % 23,7 % 54,6 % NT
50 51,1 58,4 10,6 NT
51 178,1 10,4 13,1 48,14 %
52 139,3 7,9 9,1 NT
53 647,9 27,80 % 188 52,57 %
54 110 66 21 55,10%
55 303 10 7 21,70%
56 299 16 12 65%
57 258 332 191 16,57 %
58 211 35 39 7,70 %
59 30,20 % 447 141 24,86 %
60 NT 184 NT 23,60 %
61 258 38 22, 17,21 %
62 522 174 43 669
63 156 9 3 203
64 40,90 % 25,60 % 36,70 % 29,70 %
-159-
Príklad MMP1 MMP9 MMP13 TACE
65 1000 63 13 42,21 %
66 1600 131 226 42,33 %
67 364 2,3 43,7 690
68 297 29 27 522
69 574,5 120,2 90 41,32%
70 1139 88,80 % 127 764
71 1000 63 13 42,21 %
72 117 11 1 51,64%
73 300 141 12 20,17 %
74 138,1 9,2 4,3 47,86 %
75 672,3 83,4 32,7 23,77 %
76 805 NT 500 NT
77 205,5 NT 170 NT
78 262 560 34 24,58 %
79 25 0,54 0,4 805
80 22,1 % 26% 63,6 % 191
81a 2036 230,9 43,9 27,1
81b 3765 154 15,7 228
82 237,6 19,4 5,1 34,5 %
83 492 10,2 2,0 229
84 519 8,8 2,0 213
85 450 5,8 1.5 115
86 494 16,8 1.5 222
87 368 5,0 1.6 170,7
88 1329 12,8 3.1 610
89 1389 38,6 7,0 49%
90 598 10,3 2,2 71,9
91 1929 13,3 10,8 503
-160-
Príklad MMP 1 MMP 9 MMP 13 TACE
92 59,6 % 649 148 9,7
93 56,3 % 452 38 15,8%
94 2640 138 28,6 22,9
95 3681 364 33,1 25,4 %
96 4437 374 33,8 18,1
97, 5109 484 43,7 20,20 %
98 2383 3,8 1,2 154
99 656 16,2 2,4 250
100 4729 19,1 5,3 39,5 %
101 642 12,3 2,1 197
102 662 33,7 1,9 53%
103 1306 45,1 8,8 470
104 2610 3,1 1,4 208
105 1214 44,2 4,1 50,2 %
106 3788 5,1 0,9 631
107 629 26,8 2,5 293
108 2896 5,4 1,7 270
109 393 2,7 2,5 386
Látky pripravené pomocou syntézy stuhou fázou, Údaje pre príklady 110 až 240
Príklad č. MMP1 MMP 9 MMP 13 % inhibície pri 0,2 pmol/l (HTS) MMP 13% inhibície pri 0,2 pmol/l (manuál) TACE % inhibície pri 1 mmol/l
110 75 17,6
111 10 40,4
-161 -
Príklad č. MMP1 MMP9 MMP13% inhibície pri 0,2 pmol/l (HTS) MMP13% inhibície pri 0,2 gmol/l (manuál) TACE % inhibície pri 1 mmol/l
112 50 33,7
113 0 13,1
114 0 0
115 0 0
116 0 9.1
117 7 8,1
118 24 16,7
119 0 7,8
120 31 19,9
121 0 6,1
122 0 3,1
123 0 2,5
124 0 0
125 5 2,3
126 25 10,4
127 47 29,2
128 1,9 mmol/l 213nmol/l 91 255 nmol/l 19,31
129 90 32,77
130 28 27,9
131 71 20,73
132 71 20,76
133 53 22,04
134 25 -9,31
135 79 42,67
136 89 42,69
-162-
Príklad č. MMP1 MMP9 MMP13% inhibície pri 0,2 gmol/l (HTS) MMP 13% inhibície pri 0,2 pmol/l (manuál) TACE % inhibície pri 1 mmol/l
137 83 13,35
138 20 5,284
139 8 28,05
140 29 -4,22
141 32 11,76
142 69 54,27
143 53 43,9
144 38 19,7
145 45 2,5
146 68 7,317
147 73 11,95
148 15 43,46
149 13 4,408
150 54 1,818
151 6 5,927
152 9 10,03
153 12 11,8
154 89 13,14
155 31 18,62
156 23 -2,09
157 19 13,7
158 33 -7,48
159 49 5,852
160 14 -3,57
161 0 12,7
-163-
Príklad č. MMP1 MMP9 MMP 13 % inhibície pri 0,2 pmol/l (HTS) MMP 13% inhibície pri 0,2 pmol/l (manuál) TACE % inhibície pri 1 mmol/l
162 13 0
163 84 9,515
164 74 62,69
165 71 73,7
166 9 4,16
167 27 8,961
168 21 3,688
169 28 40 72 41,7
170 32 49 90 25,5
171 31 38 48 16,6
172 34 32 42 29,4
173 18 46 56 25,5
174 .10 19 40 27,7
175 16. 20 37 32,9
176 6 5 16 26,6
177 5 1 9 38,5
178 -10 74 39 26
179 12 32 60 42,7
180 14 19 45 34,4
181 6 35 62 15,7
182 -9 -8 7 28,6
183 -6 12 70 34,6
184 16 24 44 24,8
185 9 0 23 7,21
186 -14 -4 35 19,5
-164-
Príklad δ. MMP1 MMP9 MMP13% inhibície pri 0,2 pmol/l (HTS) MMP13% inhibície pri 0,2 μιτιοΙ/Ι (manuál) TACE % inhibície pri 1 mmol/l
187 -14 -12 20 85,5
188 -27 -24 4 16,2
189 -30 -18 -9 14,
190 -35 -28 -13 38,3
191 -45 -3 22 2,9
192 -32 5 61 33,2
193 -32 -15 56 14,9
194 -17 -8 5 5,4
195 -9 -2 10 27,0
196 -18 1 11 35,7
197 -33 -26 -3 17,8
198 -39 -7 15 17,1
199 -10 -7 30 -1.0
200 37,9
201 50,9
202 10,6
203 32,8
204 7,75
205 84,0
206 89,8
207 -6,3
208 67,7
209 31,2
210 52,2
211 20,7
-165-
Príklad č. MMP 1 MMP 9 MMP 13% inhibície pri 0,2 gmol/l (HTS) MMP 13% inhibície pri 0,2 μιτιοΙ/Ι (manuál) TACE % inhibície pri 1 mmol/l
212 56,0
213 -17,5
214 11,03
215 895 60,12
216 2,49
217 55,1
218 380 68,7
219 7,3
220 256 53,1
221 146 98,9
222 212 89,3
223 226 107,3
224 404 75,0
225 96,6 114,3
226 28 22 28 2,2
227 15 -16 -22 7,3
228 37 28 65 6,8
229 29 17 33 34,4
230 29 31 26 700 72,1
231 23 13 S 41,6
232 30 17 42 20,8
233 33 29 46 19,8
234 26 28 40 18,4
235 59 70 70 48,3
236 44 44 64 35
-166-
Príklad č. MMP1 MMP 9 MMP 13 % inhibície pri 0,2 gmol/l (HTS) MMP 13% inhibície pri 0,2 gmol/l (manuál) TACE % inhibície pri 1 mmol/l
237 55 65 72 38,2
238 22 11 24 930 54,4
239 54 74 83 45,9
240 48 51 46 40,3
Farmaceutický prostriedok
Látky podľa tohto vynálezu sa pacientovi, ktorý to potrebuje, môžu podávať čisté alebo s farmaceutickým nosičom. Farmaceutickým nosičom môže byť tuhá látka alebo kvapalina.
Aplikovateľné tuhé nosiče môžu obsahovať jednu alebo viaceré látky, ktoré tiež môžu pôsobiť ako ochucujúce činidlá, lubrikanty, solubilizéry, suspendujúce činidlá, plnivá, látky na zvýšenie klzkosti, pomocné látky pri lisovaní, spojivá alebo tablety-dezintegrujúce činidlá alebo materiál na zapuzdrenie. V práškoch je nosičom jemne rozomletá tuhá látka, ktorá je spoločnej zmesi s jemne rozomletou aktívnou zložkou. V tabletách je aktívna zložka zmiešaná s nosičom, ktorý má potrebné vlastnosti na lisovanie, vo vhodných proporciách a je zlisovaná do požadovaného tvaru a veľkosti. Prášky a tablety výhodne obsahujú do 99 % aktívnej zložky. Vhodné tuhé nosiče zahrnujú napríklad fosforečnan vápenatý, stearan horečnatý, mastenec, cukry, laktózu, dextrín, škrob, želatínu, celulózu, metylcelulózu, karboxymetylcelulózu sodnú, polyvinylpyrolidín, vosky s nízkou teplotou topenia a iónovýmenné živice.
Kvapalné nosiče môžu byť použité v prípravu roztokov, suspenzií, emulzií, sirupov a elixírov. Aktívna zložka podľa tohto vynálezu sa môže rozpustiť alebo suspendovať vo farmaceutický prijateľnom kvapalnom nosiči, ako napríklad vo vode, organickom rozpúšťadle, zmesi týchto dvoch alebo farmaceutický prijateľných
-167-
olejoch alebo tukoch. Kvapalný nosič môže obsahovať ďalšie vhodné farmaceutické aditíva, ako napríklad solubilizátory, emulzifikátory, pufre, konzervačné látky, sladidlá, ochucujúce činidlá, suspendačné činidlá, zahusťujúce činidlá, farbivá, regulátory viskozity, stabilizátory alebo osmotické regulátory. Vhodné príklady kvapalných nosičov pre orálne a parenterálne podávanie zahrnujú vodu (zvlášť obsahujúcu aditíva uvedené vyššie, napríklad deriváty celulózy, výhodne roztok karboxymetylcelulózy sodnej), alkoholy (vrátane monosýtnych alkoholov a polysýtnych alkoholov, napríklad, glykoly) a ich deriváty, a oleje (napríklad frakcionizovaný kokosový olej a podzemnicový olej). Pre parenterálne podávanie nosičom môže tiež byť olejovitý ester, ako napríklad etyloleát a izopropylmyristát. Sterilné kvapalné nosiče sa používajú v zmesiach sterilnej kvapalnej formy na parenterálne podávanie.
Kvapalné farmaceutické prostriedky, ktoré sú sterilnými roztokmi alebo suspenziami sa môžu použiť, napríklad na intramuskulárnu, intraperitoneálnu alebo subkutánnu injekciu. Sterilné roztoky sa môžu tiež podávať intravenózne. Orálne podávanie môže byť buď kvapalnou alebo tuhou formou zmesi.
Látky podľa tohto vynálezu sa môžu podávať rektálne vo forme konvenčných čapíkov. Na podávanie intranazálnou alebo intrabronchiálnou inhaláciou alebo insufláciou sa látky podľa tohto vynálezu môžu upraviť do vodného alebo čiastočne vodného roztoku, ktorý sa môže potom použiť vo forme aerosólu. Látky podľa tohto vynálezu sa môžu tiež podávať transdermálne pomocou použitia transdermálnych náplastí obsahujúcich aktívnu látku a nosič, ktorý je inertný ku aktívnej látke, je netoxický ku pokožke, a dovoľuje dodávanie činidla pre systémickú absorpciu do krvného toku cez pokožku. Nosič môžu mať ktorúkoľvek z početných foriem, ako napríklad krémy a masti, pasty, gély, a oklúzne systémy. Krémy a masti môžu byť viskózne kvapaliny alebo emulzie polotuhej látky buď typu oleja vo vode alebo typu vody v oleji. Môžu tiež byť vhodné pasty obsahujúce absorpčné prášky dispergované v petroleji alebo hydrofilnom petroleji obsahujúce aktívnu zložku. Môžu sa použiť rôzne oklúzne systémy, aby sa aktívna zložka uvoľnila v krvnom systéme ako napríklad semipermeabilnou membránou pokryté zásobníky obsahujúce aktívnu zložku s nosičom alebo bez nosiča, alebo matrice obsahujúce
-168-
aktívne zložky. Ďalšie oklúzne systémy sú známe v literatúre.
Dávkovanie, ktoré sa má použiť na liečenie konkrétneho pacienta trpiaceho na chorobu alebo stav, pri ktorom sú zahrnuté MMP a TACE sa musí subjektívne určiť ošetrujúcim lekárom. Zaradené premenné zahrnujú vážnosť poruchy a veľkosť, vek a obraz odozvy pacienta. Liečenie bude všeobecne začínať s malými dávkami, menšími ako optimálna dávka látky. Potom sa dávka zvyšuje, kým sa nedosiahne za daných podmienok optimálny účinok. Presné dávky pre orálne, parenterálne, nazálne alebo intrabronchiálne podávanie urči príslušný lekár na základe skúsenosti s individuálnym liečeným subjektom a štandardných princípov medicíny.
Výhodne je farmaceutická zmes v jednotkovej dávkovej forme, napríklad ako tablety alebo kapsuly. B takejto forme sa zmes delí na jednotkové dávky obsahujúce príslušné množstvá aktívnej zložky; jednotkovou dávkovou formou môžu byť balené zmesi, napríklad balené prášky, liekovky, ampule, vopred naplnené striekačky alebo vrecká obsahujúce kvapaliny. Jednotkovou dávkovou formou môžu byť napríklad kapsuly alebo tablety samotné, alebo to môže byť príslušný počet niektorých takýchto zmesí v balenej forme.

Claims (28)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. /V-hydroxy-2-(alkyl, aryl, alebo heteroaryl sulfanyl, sulfinyl alebo sulfonyl)-3-substituované alkyl, aryl alebo heteroarylamidy všeobecného vzorca I (I)
    R1 je alkyl z 1 až 18 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    alkenyl z 3 až 18 uhlíkových atómov, ktorý má 1 až 3 dvojité väzby, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    alkinyl z 3 až 18 uhlíkových atómov, ktorý má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    aryl z 6 až 10 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    cykloalkyl z 3 až 8 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    nasýtený alebo nenasýtený monocyklický alebo bicyklický heterocyklus obsahujúci jeden heteroatóm vybraný z O, S alebo NR7, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    alebo heteroaryl-(CH2)0^-, kde heteroarylová skupina je 5 až 10 ólenná monocyklická alebo bicyklická s jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými nezávisle z O, S, a N a môže byť voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    A je -S-, -SO- alebo SO2~;
    R2 a R3 sú nezávisle vybrané z H;
    alkyl z 1 až 18 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou alebo
    -170- dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    alkenyl z 3 až 18 uhlíkových atómov, ktorý má 1 až 3 dvojité väzby, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    alkinyl z 3 až 18 uhlíkových atómov, ktorý má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    arylalkyl z 7 až 16 uhlíkových atómov, kde aryl je voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    bifenylalkyl z 13 až 18 uhlíkových atómov, kde bifenyl je voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    arylalkenyl z 8 až 16 uhlíkových atómov, kde aryl je voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    cykloalkylalkyl alebo bicykloalkylalkyl z 4 až 12 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    nasýtený alebo nenasýtený 5 až 10 členný monocyklický alebo bicyklický heterocyklus obsahujúci jeden heteroatóm vybraný z O, S alebo NR7, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    R8R9N-C1-C6-alkoxyaryl-C1-C6 -alkyl, kde R8 a RB sú nezávisle vybrané z C,C6 alkylov alebo R8 a R9 spolu s vloženým dusíkom tvorí a 5 až 7 členný nasýtený heterocyklický kruh voliteľne obsahujúci kyslíkový atóm, kde arylovou skupinou je fenyl alebo naftyl;
    alebo heteroaryl-(CH2)M-, kde heteroarylová skupina je 5 až 10 členná monocyklická alebo bicyklická s jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými nezávisle z O, S, a N a môže byť voliteľne substituovaná s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    R4je vodík;
    alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    alkenyl z 3 až 18 uhlíkových atómov, ktorý má 1 až 3 dvojité väzby, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    alkinyl z 3 až 18 uhlíkových atómov, ktorý má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    -171 fenyl alebo nafty! voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    C3 až CB cykloalkyl alebo bicykloalkyl voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    nasýtený alebo nenasýtený 5 až 10 členný monocyklický alebo bicyklický heterocyklus obsahujúci jeden heteroatóm vybranými z O, S alebo NR7, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    R5je H, Cy-Cn aroyl, C2-Ce alkanoyl, F, Cl, Br, I, CN, CHO, C, až C12 alkyl, C2 až C12 alkenyl, C2-C12 alkinyl, CrCB alkoxyl, aryloxyl, heteroaryloxyl, C3-C6 alkenyloxyl, C3-C6 alkinyloxyl, ΟΓΟΒ alkoxyaryl, CrC6 alkoxyheteroaryl, 0,-Ce alkylaminoalkoxyl, CrC2 alkyléndioxyl, aryloxy-C,-^ alkylamín, perfluóralkyl, 5(0),,-0,-0,, alkyl alebo 5(0),,-0,-0(, aryl, kde n je 0, 1 alebo 2; OCOOalkyl, OCOOaryl, OCONR®, COOH, COO-CrCealkyl, COOaryl, CONR®R®, CONHOH, NR®R®, SOZNR®R®, NR®SO2aryl, NR®CONR®R®, NHSO2CF3, SO2NHheteroaryl, SOzNHCOaryl, CONHSOz-C1-Cealkyl, CONHSOzaryl, SOzNHCOaryl, ΟΟΝΗδΟ^Ο,-Ο^^Ι, CONHSO2aryl, NHZ, OH, aryl, heteroaryl, C3 až C8 cykloalkyl; nasýtený alebo nenasýtený 5 až 10 členný monocyklický alebo bicyklický heterocyklus obsahujúci jeden heteroatóm vybraný z O, S alebo NR7; kde aryl je fenyl alebo naftyl voliteľne substituovaný s 1 alebo 2 skupinami vybranými z halogénu, kyanoskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, C,-CB alkylu, C,-Ce alkoxylu, alebo hydroxylu a heteroaryl je 5 až 7 členná heteroarylová skupina a obsahuje heteroatóm vybraný z O, S alebo NR7;
    Reje H, C, až C,B alkyl voliteľne substituovaný s OH; C3 až CB alkenyl, C3 až CB alkinyl, C, až CB perfluóralkyl, SfO^-CrCg alkyl alebo aryl kde n je 0, alebo 2; alebo CO-heteroaryl, kde heteroaryl je 5 až 10 členná monocyklická alebo bicyklická heteroarylová skupina, ktorá má 1 až 3 heteroatómy vybrané nezávisle z O, S alebo N-C,-CB alkylu a aryl je fenyl alebo naftyl, voliteľne substituovaný s 1 alebo 2 skupinami vybranými z halogénu, kyanoskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, C,-CB alkylu, C,-Cealkoxylu, alebo hydroxylu;
    a R7 je R® alebo tvorí väzbu;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
    -172-
  2. 2. A/-hydroxy-2-(alkyl, aryl, alebo heteroaryl sulfanyl, sulfinyl alebo sulfonyl)-
  3. 3-substituované alkyi, aryl alebo heteroarylamidy podľa nároku 1, kde
    R1 je alkyi z 1 až 18 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    alkenyl z 3 až 18 uhlíkových atómov, ktorý má 1 až 3 dvojité väzby, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    alkinyl z 3 až 18 uhlíkových atómov, ktorý má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle- z R5;
    aryl z 6 až 10 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou až dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    cykloalkyl z 3 až 8 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou až dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    nasýtený alebo nenasýtený monocyklický alebo bicyklický heterocyklus z 5 až 10 členov obsahujúci jeden heteroatóm vybraný z O, S alebo NR7, voliteľne substituovaný s jednou až dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    alebo heteroaryl-(CH2)14, kde heteroarylová skupina je 5 až 6 členná s jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými nezávisle z O, S, a N a môže byť voliteľne substituovaná s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5; A je -S-, -SO- alebo SO2-;
    R2 a R3 sú nezávisle vybrané z H;
    alkyi z 1 až 18 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    alkenyl z 3 až 18 uhlíkových atómov, ktorý má 1 až 3 dvojité väzby, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    alkinyl z 3 až 18 uhlíkových atómov, ktorý má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    arylalkyl z 7 až 16 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5 bifenylalkyl z 13 až 18 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    arylalkenyl z 8 až 16 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou
    -173- alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    cykloalkylalkyl alebo bicykloalkylalkyl zo 4 až 12 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    nasýtený alebo nenasýtený monocyklický alebo bicyklický heterocyklus obsahujúci jeden heteroatóm vybraný z O, S alebo NR7, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    R8RBN-C1-Ce-alkoxyaryl-C1-Ce-alkyl, kde R8 a R9 sú nezávisle vybrané z Cr C6 alkylu alebo R8 a R9 spolu s vloženým dusíkom tvorí 5 až 7 členný nasýtený heterocyklický kruh voliteľne obsahujúci kyslíkový atóm, kde arylová skupina je fenyl alebo naftyl;
    alebo heteroaryl-(CH2)0.8-, kde heteroarylová skupina je 5 až 10 členná monocyklická alebo bicyklická s jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými nezávisle z O, S, a N a môže byť voliteľne substituovaná s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    R4je vodík, alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    R5 je H, Ο7-Ου aroyl, C2-Ce alkanoyl, F, Cl, Br, I, CN, CHO, C, ažC8 alkyl, C1 až Ce alkoxyl, C^ až Ce alkylamino-C1 až Ce alkoxyl, aryloxyl, heteroaryloxyl, C3ažC8 alkenyloxyl, C3 až Ce alkinyloxyl, CrCe alkoxyaryl, CrCe alkoxyheteroaryl, aryloxy-C, až Ce alkylaminoskupina, C^Cj-alkyléndioxyl, Ο,-Cg perfluóralkyl, S(O)n-C1 až Ce alkyl, S(O)naryl, kde n je 0, 1 alebo 2; OCONR8, COOH, COO-C1 až C8 alkyl, COOaryl, CONR8R8, CONHOH, NR8R8, SO2NR8R8, NR8SO2aryl, NR’CONR8, NHSO2CF3, NH2, OH, aryl, heteroaryl, C3 až C8 cykloalkyl, nasýtený alebo nenasýtený 5 až 10 členný monocyklický alebo bicyklický heterocyklus obsahujúci jeden heteroatóm vybraný z O, S alebo NR7; kde aryl je fenyl alebo naftyl a heteroaryl je 5 až 7 členný heterocyklus, ktorý má heteroatóm vybraný z O, S, alebo NR7;
    R8 je H, C, až C8 alkyl voliteľne substituovaný s OH; C3 až C8 alkenyl; C3 až C8 alkinyl; C, až C8 perfluóralkyl; SfO^C, až C8 alkyl alebo aryl, alebo CO-heteroaryl, kde heteroaryl je 5 až 10 členná monocyklická alebo bicyklická heteroarylová skupina, ktorá má 1 až 3 heteroatómy vybrané nezávisle z O, S alebo N-C^Ce
    -174alkylu a aryl je fenyl alebo naftyl, voliteľne substituovaný s 1 alebo 2 skupinami vybranými z halogénu, kyanoskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, CrCB alkylu, Cr CBalkoxylu, alebo hydroxylu a R7 je R® alebo tvorí väzbu, alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
    3. /V-hydroxy-2-(alkyl, aryl, alebo heteroaryl sulfanyl, sulfinyl alebo sulfonyl)-
    3-substituované alkyl, aryl alebo heteroarylamidy podľa nároku 2, kde
    R1 je fenyl, naftyl, alkyl z 1 až 18 uhlíkových atómov, heteroaryl ako napríklad pyridyl, tienyl, Imidazolyl alebo furanyl voliteľne substituovaný s C^Cgalkylom, C^-Cg alkoxylom, CB-C10aryloxylom alebo heteroaryloxylom, C3-C8 alkenyloxyl, C3-C6 alkinyloxyl, ΟΓΟΒ alkoxyaryl, CrC8 alkoxyheteroaryl, halogén, SíO^-C^-Cg alkyl, kde n je 0, 1 alebo 2; tienyl alebo furanyl voliteľne substituovaný s Ο,-Cg alkylom; kde arylom je fenyl alebo naftyl a heteroaryl je 5 až 7 členná heteroaromatická skupina, ktorá má heteroatóm vybraný z O, S, alebo NR7;
    A je -S-, -SO alebo -SO2-;
    R2 je alkyl z 1 až 12 uhlíkových atómov, alkenyl z 3 až 12 uhlíkových atómov, ktorý má 1 až 3 dvojité väzby, alkinyl z 3 až 12 uhlíkových atómov, ktorý má 1 až 3 trojité väzby alebo pyridylalkyl, v ktorom alkylové skupina má 1 až 6 uhlíkových atómov;
    R3 je alkyl z 1 až 12 uhlíkových atómov; alkenyl z 3 až 10 uhlíkových atómov; alkadienyl zo 4 až 14 uhlíkových atómov; alkinyl z 3 až 10 uhlíkových atómov; arylalkyl z 7 až 12 uhlíkových atómov; bifenylalkyl z 13 až 18 uhlíkových atómov; cykloalkylalkyl, kde cykloalkylová skupina má 4 až 7 uhlíkových atómov a alkylové skupina má 1 až 6 uhlíkových atómov; piperidinyl-CľCgalkoxyaryl-C^Cgalkyl, fenoxy-C^Cg alkyl, dKCrCgJalkylamino-C^Cg alkoxyaryl-CrCe alkyl, morfolinyl-CrCg alkoxyarylC1-C6 alkyl, alebo azepanyl-CpCg alkoxyaryl-CľCg alkyl, alebo -ΟΓΟΒ alkylamino-CrCg alkoxyaryl-CľCg alkyl; arylalkenyl z 8 až 16 uhlíkových atómov; pyridinyl-CrCe alkyl alebo chinolinyl-C^Cg alkyl; a
    R4 je vodík alebo alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov;
    alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
    -175-
  4. 4. Látka podľa nároku 1, ktorou je hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-2,5-dimetyl-hex-4-énovej alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  5. 5. Látka podľa nároku 1, ktorou je 3-(bifenyl-4-yl)-A/-hydroxy-2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-2-metyl-propiónamid alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  6. 6. Látka podľa nároku 1, ktorou je A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)2-metyl-3-[4-(2-piperidín-1-yl-etoxy)fenyl]-propiónamid alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  7. 7. Látka podľa nároku 1, ktorou je /V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)2-metyl-3-pyridín-3-yl-propiónamid alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  8. 8. Látka podľa nároku 1, ktorou je A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)2-metyl-3-chinolln-6-yl-propiónamid alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  9. 9. Látka podľa nároku 1, ktorou je A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)2-metyl-3-[4-(2-morfolín-1-yl-etoxy)fenyl]-propiónamid alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  10. 10. Látka podľa nároku 1, ktorou je hydroxyamid kyseliny 2-[4-(2-azepan-1yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)propiónovej alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  11. 11. Látka podľa nároku 1, ktorou je A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)2-metyl-3-[4-(A/1A/-dietylamino-etoxy)fenyl]-propiónamid alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  12. 12. Látka podľa nároku 1, ktorou je A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)2-metyl-3-[3-(2-piperidín-1-yl-etoxy)fenyl]-propiónamid alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
    -176-
  13. 13. Látka podľa nároku 1, ktorou je /V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)2-metyl-3-[3-(2-morfolín-1-yl-etoxy)fenyl]-propiónamid alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  14. 14. Látka podľa nároku 1, ktorou je /V-hydroxy-2-(4-etoxy-benzénsulfonyl)2-metyl-3-[4-(/V,/V-dietylamino-etoxy)fenyl]-propiónamid alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  15. 15. Látka podľa nároku 1, ktorou je A/-hydroxy-2-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)fenyl]-propiónamid alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  16. 16. Látka podľa nároku 1, ktorou /V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2metyl-3-[3-(A/,/V-dietylamino-etoxy)fenyl]-propiónamid alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  17. 17. Látka podľa nároku 1, ktorou je A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)2-metyl-3-pyridín-3-yl-propiónamid alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  18. 18. Látka podľa nároku 1, ktorou je A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)2-metyl-3-chinolín-6-yl-propiónamid alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  19. 19. Látka podľa nároku 1, ktorou hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-5-metyl-2-(3-metyl-but-2-enyl)-hex-4-énovej, alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  20. 20. Látka podľa nároku 1, ktorou hydroxyamid kyseliny 2R*-(4-metoxyfenyl-S*-sulfinyl)-heptánovej alebo jej farmaceutický prijateľné soli.
  21. 21. Látka podľa nároku 1, ktorou je A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)2-metyl-3-[4-(/V1/V-diizopropylamino-etoxy)fenyl]-propiónamid alebo jej farmaceutic-177- ky prijateľné soli.
  22. 22. Látka podľa nároku 1, ktorá je vybraná zo skupiny látok pozostávajúcej z:
    A/-hydroxy-2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-2-metyl-3-fenyl-propiónamid; A/-hydroxy-2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-2-fenyl-acetamid;
    hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-2,5-dimetyl-hex-4-énovej; A/-hydroxy-2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-3-metyl-butyramid;
    /V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfinyl)-2-metyl-3-fenyl-propiónamid; hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfinyl)-2l5-dimetyl-hex-4-énovej; /V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfinyl)-3-metyl-butyramid;
    /V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfinyl)-2-fenyl-acetamid; /V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-fenyl-propiónamid; hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-hexánovej; hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzén-sulfonyl)-tetradekánovej; A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-fenyl-propiónamid; hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2,5-dimetyl-hex-4-énovej;
    3-(bifenyl-4-yl)-/V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónamid; hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-215,9-trimetyl-deka-4,8-diénovej;
    3-cyklohexyl-/V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónamid; hydroxyamid kyseliny 2-[4-(2-azepan-1 -yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-pentánovej;
    3-(4-{3-[4-(3-chlórfenyl)-piperazín-1-yl]-propoxy}-f®nyl)-/V-hydroxy-2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-2-metyl-propiónamid;
    hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2-[4-(2-morfolín-4-yletoxy)-benzyl]-hex-4-énovej;
    hydroxyamid kyseliny (4E)-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5,9-dimetyl-2-[4-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzyl]-deka-4,8-diénovej:
    hydroxyamid kyseliny 2-[4-(2-dietylamino-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-hexánovej;
    -178- hydroxyamid kyseliny (4E)-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5,9-dimetyl-2-[4-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-benzyl]-deka-4,8-diénovej;
    hydroxyamid kyseliny 2-[4-(2-dietylamino-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-hexánovej;
    A/-hydroxy-2-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidín-1-yl-etoxy)fenyljpropiónamid;
    A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-A/,A/-dietylamino-etoxy)fenylj-propiónamid;
    /V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-morfolín-1-yl-etoxy)-fenyl]propiónamid;
    hydroxyamid kyseliny 6-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl)-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-hexánovej;
    3-[4-(2-dietylamino-etoxy)-fenyl]-2-(4-furán-2-yl-benzénsulfonyl)-/V-hydroxy-2-metylpropiónamid;
    A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-[4-(2-morfolín-1-yl-etoxy)-benzyl]butyramid;
    A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-[4-(2-piperidln-1-yl-etoxy)-benzyl]butyramid;
    hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-[4-(2-morfolln-4-yl-etoxy)benzylj-pentánovej;
    hydroxyamid kyseliny 2-[4-(2-azepan-1 -yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-oktá novej;
    hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfanyl)-oktánovej;
    hydroxyamid kyseliny 2-(4-fluór-fenylsulfanyl)-oktánovej;
    hydroxyamid kyseliny 2-(1-metyl-1 H-imidazol-2-ylsulfanyl)-oktánovej;
    A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-naftalén-2-yl-propiónamid;
    hydroxamid kyseliny A/-hydroxy-2-(4-metoxy-fenylmetánsulfonyl)-2-metyl-3-fenylpropiónovej;
    hydroxyamid kyseliny 5-metyl-2-(3-metyl-but-2-enyl)-2-(toluén-4-sulfonyl)-hex-4énovej;
    hydroxyamid kyseliny 2-metyl-2-(2-metyl-furán-3-sulfonyl)-3-fenyl-propiónovej;
    -179- hydroxyamid kyseliny 2-metyl-2-(2-metyl-furán-3-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidín-1 -yletoxy)-feny l]-propiónovej;
    hydroxamid kyseliny 2-metyl-3-[4-(2-piperidín-1 -yl-etoxy)-fenyl-2-(tiofén-2-sulfonyl)propiónovej;
    hydroxamid kyseliny 2-(oktán-1-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónovej;
    hydroxamid kyseliny 2-metyl-3-fenyl-2-(tiofén-2-sulfonyl)-propiónovej;
    hydroxyamid kyseliny 2-(8-(1 -karboxy-etánsulfonyl)-oktán-1 -sulfonylj-propiónovej; hydroxamid kyseliny 2-(4-bróm-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidín-1 -yletoxy)-fenyl]-propiónovej;
    3-(4-bróm-fenyl)-/V-hyd roxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)- 2-metyl-propiónamid; /V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-naftalén-2-yl-propiónamid; A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-metyl-butyramid;
    hydroxyamid kyseliny 1 -(4-metoxy-benzénsulfonyl)-cyklopentánkarboxylovej;
    3-(2-bróm-fenyl)-/V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)- 2-metyl-propiónamid; hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-5-fenyl-pent-4-énovej;
    hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-fenyl-2-(3-fenyl-propyl)-pentánovej;
    hydroxyamid kyseliny 2-alyl-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-pent-4-énovej; hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-propyl-pentánovej;
    2- benzyl-A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-fenyl-propiónamid; /V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-pyridin-3-yl-propiónamid; A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-naftalén-2-yl-propiónamid; A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-metyl-butyramid;
    hydroxyamid kyseliny 1 -(4-metoxy-benzénsulfonyl)-cyklopentánkarboxylovej;
    3- (2-bróm-fenyl)-A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)- 2-metyl-propiónamid; hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-5-feny l-pent-4-énovej; hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-fenyl-2-(3-fenyl-propyl)-pentánovej;
    hydroxyamid kyseliny 2-alyl-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-pent-4-énovej; hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-propyl-pentánovej;
    -1802-benzyl-A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-fenyl-propiónamid; /V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-pyridín-3-yl-propiónamid; hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridín-3-ylmetyl-dekánovej; hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2-pyridln-3-ylmetyl-hex-
    4-é novej;
    2- benzyl-4-diizopropylamino-A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-butyramid;
    3- cyklohexyl-/V-hydroxy-2-(4-metoxy benzénsulfonyl)-2-pyridin-3-yl-propiónamid; hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-4-metyl-2-pyridín-3-ylmetyl-pentá novej;
    A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-chinolín-6-yl-propiónamid; hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-6-fenoxy-2-pyridín-3-ylmetylhexánovej;
    hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2-pyridín-3-ylmetylhexánovej;
    hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridín-3-ylmetyl-hexánovej; hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-okt-2-inyl-dek-4-ínovej; hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-but-2-inyl-hex-4-ínovej;
    hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-prop-2-inyl-pent-4-Inovej; hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridín-3-ylmetyl-dek-4-ínovej; hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyΓidín-3-ylmetyl·pent-4-ínovej;
    hydroxyamid kyseliny 2-(4-fluór-benzénsulfonyl)-2-pyridín-3-ylmetyl-hex-4-lnovej; hydroxyamid kyseliny 2-(4-fluór-benzénsulfonyl)-2-pyridín-3-ylmetyl-dek-4-ínovej; hydroxyamid kyseliny 2-(4-fluór-benzénsulfonyl)-2-but-3-inyl-hex-4-ínovej;
    hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2-(3-metyl-2-but-3-enylhex-4-énovej;
    hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-heptánovej;
    hydroxyamid kyseliny 2R*-(4-metoxy-fenyl-S*-sulfinyl)-heptánovej;
    hydroxyamid kyseliny 2S*-(4-metoxy-fenyl-R*-sulfinyl)-heptánovej; /V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfinyl)-propiónamid; /V-hydroxy-2-(3-metyl-bután-1-sulfanyl)-propiónamid;
    -181 -
    A/-hydroxy-2-(3-metyl-bután-1-sulfinyl)-propiónamid;
    N-hydroxy-2-(3-metyl-bután-1-sulfonyl)-propiónamid; A/-hydroxy-3-metyl-2-(naftalén-2-ylsulfanyl)-butyramid; 2-(2-naftalénsulfanyl)-A/-hydroxypropiónamid; /V-hydroxy-3-metyl-2-(naftalén-2-ylsulfinyl)-butyramid; A/-hydroxy-3-metyl-2-(naftalén-2-ylsulfonyl)-butyramid; /V-hydroxy-3-metyl-2-fenetylsulfinyl)-butyramid; A/-hydroxy-3-metyl-2-fenetylsulfonyl-butyramid;
    hydroxyamid kyseliny 1 -hydroxykarbamoyl-propán-1 -sulfonyl)-octovej; hydroxyamid kyseliny 1-hydroxykarbamoyl-propán-1-sulfinyl)-octovej;
    hydroxyamid kyseliny 1 -hydroxykarbamoyl-propán-1 -sulfanyl)-propiónovej; hydroxyamid kyseliny 1 -hydroxykarbamoyl-propán-1 -sulfinyl)-propiónovej; hydroxyamid kyseliny 1 -hydroxykarbamoyl-propán-1 -sulfonyl)-propiónovej; 2-(4-hydroxybenzénsulfinyl)-/V-hydroxy-3-fenyl-propiónamid; 2-(4-hydroxybenzénsulfonyl)-A/-hydroxy-3-fenyl-propiónamid; 2-(4-acetylamino-benzénsulfanyl)-A/-hydroxy-3-fenyl-propiónamid; 2-(4-acetylamino-benzénsulfinyl)-A/-hydroxy-3-fenyl-propiónamid; 2-(4-acetylamino-benzénsiilfonyl)-/V-hydroxy-3-fenyl-propiónamid;
    hydroxyamid kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(4-metánsulfonyl-fenylsulfonyl)-maslovej;
    hydroxyamid kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(4-bróm-benzénsulfanyl)-maslovej; hydroxyamid kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(4-bróm-benzénsulfinyl)-maslovej; hydroxyamid kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(4-bróm-benzénsulfonyl)-maslovej;
    hydroxyamid kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(2-trifluórmetyl-benzénsulfanyl)-maslovej;
    hydroxyamid kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(2-trifluórmetyl-benzénsulfinyl)-maslovej;
    hydroxyamid kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(2-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-maslovej;
    hydroxyamid kyseliny 2-(3-metoxy-benzénsulfinyl)dekánovej; hydroxyamid kyseliny 2-(3-metoxy-benzénsulfonyl)dekánovej;
    -182hydroxyamid kyseliny 2-(4-metánsulfanyl-benzénsulfanyl)dekánovej; hydroxyamid kyseliny 2-(4-metánsulfinyl-benzénsulfinyl)dekánovej; hydroxyamid kyseliny 2-(4-metánsulfonyl-benzénsulfonyl)dekánovej;
    3-benzyloxy-A/-hydroxy-2-(4-metánsulfinyl-benzénsulfinyl)-propiónamid; 3-benzyloxy-/V-hydroxy-2-(4-metánsulfonyl-benzénsulfonyl)-propiónamid; 3-benzyloxy-/V-hydroxy-2-(2-chlór-benzylsulfanyl)-propiónamid; 3-benzyloxy-A/-hydroxy-2-(2-chlór-benzylsulfinyl)-propiónamid; 3-benzyloxy-A/-hydroxy-2-(2-chlór-benzylsulfonyl)-propiónamid; 2-(4-bróm-benzénsulfinyl)-N-hydroxy-3-(3H-imidazol-4-yl)-propiónamid; 2-(4-chlór-benzénsulfonyl)-/V-hydroxy-3-(3H-imidazol-4-yl)-propiónamid; hydroxyamid kyseliny 2-(3-fluórfenylsulfinyl)-5-guanidín-pentánovej; hydroxyamid kyseliny 2-(2-brómsulfanyl)-5-guanidín-pentánovej; hydroxyamid kyseliny 2-(2-brómsulfinyl)-5-guanidín-pentánovej; hydroxyamid kyseliny 2-(2-brómsulfonyl)-5-guanidín-pentánovej; hydroxyamid kyseliny 2-(2,5-dichlórbenzénsulfonyl)-oktánovej; hydroxyamid kyseliny 2-(3-metoxybenzénsulfanyl)-oktánovej; hydroxyamid kyseliny 2-(3-metoxybenzénsulfinyl)-oktánovej; hydroxyamid kyseliny 2-(3-metoxybenzénsulfonyl)-oktánovej; hydroxyamid kyseliny 2-(3,4-dimetoxybenzénsulfanyl)-oktánovej; hydroxyamid kyseliny 2-(3,4-dimetoxybenzénsulfinyl)-oktánovej; hydroxyamid kyseliny 2-(3,4-dimetoxybenzénsulfonyl)-oktánovej; hydroxyamid kyseliny 2-(2-benzimidazol-2-ylsulfanyl)-oktánovej; hydroxyamid kyseliny 2-(2-benzoxazol-2-ylsulfanyl)-oktánovej; hydroxyamid kyseliny 2-(2-benztiazol-2-ylsulfanyl)-oktánovej; hydroxyamid kyseliny 2-(2-pyridin-2-sulfanyl)-oktánovej;
    hydroxyamid kyseliny 2-(4-fenyl-tiazol-2-sulfanyl)-oktánovej; hydroxyamid kyseliny 2-(2-pyridín-2-yl-etylsulfanyl)-oktánovej; hydroxyamid kyseliny 2-(2-fenyl-5H-tetrazol-5-ylsulfanyl)-oktánovej; hydroxyamid kyseliny 2-(2-pyrazín-2-yl-etylsulfanyl)-oktánovej; hydroxyamid kyseliny 2-(1 -metyl-1 H-tetrazol-5-ylsulfanyl)-oktánovej; hydroxyamid kyseliny 2-(2-benzimidazol-2-ylsulfinyl)-oktánovej;
    -183- hydroxyamid kyseliny 2-(2-pyridin-2-sulfinyl)-oktánovej;
    hydroxyamid kyseliny 2-(4-fenyl-tiazol-2-sulfinyl)-oktánovej;
    hydroxyamid kyseliny 2-(2-pyrazín-2-yl-etylsulfinyl)-oktánovej;
    hydroxyamid kyseliny 2-(3-oxy-benzimidazol-2-sulfonyl)-oktánovej;
    hydroxyamid kyseliny 2-(4-fenyl-tiazol-2-sulfonyl)-oktánovej;
    hydroxyamid kyseliny 2-[2-(1-oxy-pyridín-2yl)-etánsulfonyl]-oktánovej;
    hydroxyamid kyseliny 3-(1 -hydroxykarbamoyl-heptylsulfanyl)-benzoovej; hydroxyamid kyseliny 3-(4-(1 -hydroxykarbamoyl-heptylsulfanyl)-fenyl]-propiónovej; hydroxyamid kyseliny 2-(tiazol-2-ylsulfanyl)-oktánovej;
    hydroxyamid kyseliny 2-(2,5-dioxo-imidazolidín-4-ylmetylsulfanyl)-oktánovej;
    hydroxyamid kyseliny 3-( 1 -hydroxykarbamoyl-heptylsulfinyl)-benzoovej; hydroxyamid kyseliny 3-(4-(1 -hydroxykarbamoyl-heptylsulfinyl)-fenyl]-propiónovej; hydroxyamid kyseliny 2-(chinolín-8-sulfinyl)-oktánovej;
    hydroxyamid kyseliny 2-(naftalén-2-ylkarbamoylmetánsiiifinyl)-oktánovej;
    hydroxyamid kyseliny 3-(1 -hydroxykarbamoyl-heptylsulfonyl)-benzoovej; hydroxyamid kyseliny 3-(4-(1 -hydroxykarbamoyl-heptylsulfonyl)-fenyl]-propiónovej; hydroxyamid kyseliny 2-(1H-imidazol-2-sulfonyl)-oktánovej;
    hydroxyamid kyseliny 2-(tiazol-2-ylsulfonyl)-oktánovej;
    hydroxyamid kyseliny 2-(chinolín-8-sulfonyl)-oktánovej;
    hydroxyamid kyseliny 2-(naftalén-2-ylkarbamoylmetánsulfonyl)-oktánovej; hydroxyamid kyseliny 2-(2.5-dioxo-imidazolidin-4-ylmetylsulfonyl)-oktánovej; hydroxyamid kyseliny 2-(4-butoxy-benzénsulfanyl)-oktánovej;
    hydroxyamid kyseliny 2-[4-(2-piperazln-1 -yl-etoxy)-benzénsulfanyl]-oktánovej; hydroxyamid 2-[4-(5-hydroxy-pentyloxy)-fenylsulfanyl]-oktánovej;
    hydroxyamid kyseliny 2-[4-(3-pyridin-2-yl-propoxy)-benzénsulfanyl]-oktánovej; hydroxyamid kyseliny 2-(4-benzyloxy-fenylsulfinyl)-oktánovej;
    hydroxyamid kyseliny 2-(4-butoxy-benzénsulfinyl)-oktánovej;
    hydroxyamid kyseliny 2-[4-(2-piperazín-1 -yl-etoxy)-benzénsulfinyl]-oktánovej; hydroxyamid kyseliny 2-[4-(3-pyridin-2-yl-propoxy)-benzénsulfinyl]-oktánovej; hydroxyamid kyseliny 2-(4-benzyloxy-fenylsulfonyl)-oktánovej;
    -184- hydroxyamid kyseliny 2-(4-butoxy-benzénsulfonyl)oktánovej;
    hydroxyamid kyseliny 2-[4-(2-piperazín-1 -yl-etoxy)-benzénsulfonyl]-oktánovej; hydroxyamid kyseliny 2-[4-(3-pyridin-2-yl-propoxy)-benzénsulfonyl]-oktánovej; hydroxyamid kyseliny 2-(4-(1 -metyl-pyrolidín-3-yloxy)-benzénsulfanyl]-oktánovej; hydroxyamid kyseliny 2-(4-(1 -etyl-propoxy)-benzénsulfanyl]-oktá novej;
    hydroxyamid kyseliny 2-[4-(tetrahydro-pyrán-4-yloxy)-benzénsulfanyl]-oktánovej; hydroxyamid kyseliny 2-(4-(1 -metyl-pyrolidin-3-yloxy)-benzénsulfinyl]-oktánovej; hydroxyamid kyseliny 2-(4-(1 -etyl-propoxy)-benzénsulfinyl]-oktánovej;
    hydroxyamid kyseliny 2-[4-(tetrahydro-pyrán-4-yloxy)-benzénsulfinyl]-oktánovej; hydroxyamid kyseliny 2-(4-(1 -metyl-pyrolidín-3-yloxy)-benzénsulfonyl]-oktánovej; hydroxyamid kyseliny 2-(4-(1 -etyl-propoxy)-benzénsulfonyl]-oktánovej;
    hydroxyamid kyseliny 2-[4-(tetrahydro-pyrán-4-yloxy)-benzénsulfonyl]-oktánovej; hydroxyamid kyseliny 2-[4-(5-chlór-tiofén-2-yl)-benzénsulfinyl]-oktánovej;
    hydroxyamid kyseliny 2-(4'-chlór-bifenyl-4-sulfonyl]-oktánovej;
    hydroxyamid kyseliny 2-[4-(5-chlór-tiofenon-2-yl)-benzénsulfonyl]-oktánovej; hydroxyamid kyseliny 2-[4-(bifenyl-4-yl-amino)-fenylsulfanyl]-oktánovej;
    hydroxyamid kyseliny 2-[4-(pyridln-4-yl-amino)-fenylsulfanyl]-oktánovej; hydroxyamid kyseliny 2-(4-cyklopentylamino-fenylsulfanyl)-oktánovej;
    hydroxyamid kyseliny 2-(4-(piperidín-4-yl-fenylsulfanyl]-oktánovej; hydroxyamid kyseliny 2-(4-(piperazín-4-yl-fenylsulfanyl]-oktánovej;
    4-(1-hydroxykarbamoyl-heptylsulfanyl)hydroxyamid kyseliny 2,5-dichlór-tiofén-3-sulfónovej;
    4-(1 -hydroxykarbamoyl-heptylsulfanyl)hydroxyamid kyseliny etánsulfónovej;
    4-(1 -hydroxykarbamoyl-heptylsulfinyl)hydroxyamid kyseliny 5-chlór-1,3-dimetyl-1 Hpyrazol-4-sulfónovej;
    4-( 1 -hydroxykarbamoyl-heptylsulfinyl)hydroxyamid kyseliny 2,5-dichlór-tiofén-3sulfónovej;
    4-(1 -hydroxykarbamoyl-heptylsulfinyl)hydroxyamid kyseliny 5-pyridin-2-yl-tiofén-2 sulfónovej;
    4-( 1 -hydroxykarbamoyl-heptylsulfonyl)hydroxyamid kyseliny 2-nitro-benzénsulfónovej;
    -185-
    4-(1 -hydroxykarbamoyl-heptylsulfonyl)hydroxyamid kyseliny 3-bróm-2-chlór-tiofén2-sulfónovej;
    4-(1-hydroxykarbamoyl-heptylsulfonyl)hydroxyamid kyseliny benzo[1,2,5]tiadiazol-4sulfónovej;
    alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
  23. 23. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický nosič a terapeuticky účinné množstvo látky podľa nároku 1 až 22 inhibujúcej matricové metaloproteinázy alebo TACE vzorca I (D kde
    R1 je alkyl z 1 až 18 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    alkenyl z 3 až 18 uhlíkových atómov, ktorý má 1 až 3 dvojité väzby, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    alkinyl z 3 až 18 uhlíkových atómov, ktorý má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    aryl z 6 až 10 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    cykloalkyl z 3 až 8 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    nasýtený alebo nenasýtený monocyklický alebo bicyklický heterocyklus obsahujúci jeden heteroatóm vybraný z O, S alebo NR7, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    alebo heteroaryl-(CH2)04-, kde heteroarylová skupina je 5 až 10 členná monocyklická alebo bicyklická s jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými nezávisle z O, S, a N a môže byť voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma
    -186 - skupinami vybranými nezávisle z R5;
    A je -S-, -SO- alebo SO2-;
    R2 a R3 sú nezávisle vybrané z H;
    alkyl z 1 až 18 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    alkenyl z 3 až 18 uhlíkových atómov, ktorý má 1 až 3 dvojité väzby, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    alkinyl z 3 až 18 uhlíkových atómov, ktorý má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    arylalkyl z 7 až 16 uhlíkových atómov, kde aryl je voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    bifenylalkyl z 13 až 18 uhlíkových atómov, kde bifenyl je voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    arylalkenyl z 8 až 16 uhlíkových atómov, kde aryl je voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    cykloalkylalkyl alebo bicykloalkylalkyl z 4 až 12 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    nasýtený alebo nenasýtený 5 až 10 členný monocyklický alebo bicyklický heterocyklus obsahujúci jeden heteroatóm vybraný z O, S alebo NR7, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    R8R8N-C1-C6-alkoxyaryl-C1-CB -alkyl, kde R8 a R8 sú nezávisle vybrané z Cr Ce alkylov alebo R8 a R9 spolu s vloženým dusíkom tvorí a 5 až 7 členný nasýtený heterocyklický kruh voliteľne obsahujúci kyslíkový atóm, kde arylovou skupinou je fenyl alebo naftyl;
    alebo heteroaryl-(CH2)0^-, kde heteroarylová skupina je 5 až 10 členná monocyklická alebo bicyklická s jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými nezávisle z O, S, a N a môže byť voliteľne substituovaná s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    R4 je vodík, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    -187- alkenyl z 3 až 18 uhlíkových atómov, ktorý má 1 až 3 dvojité väzby, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    alkinyl z 3 až 18 uhlíkových atómov, ktorý má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    fenyl alebo naftyI voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    C3 až C8 cykloalkyl alebo bicykloalkyI voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    nasýtený alebo nenasýtený 5 až 10 členný monocyklický alebo bicyklický heterocyklus obsahujúci jeden heteroatóm vybranými z O, S alebo NR7, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    R5 je H, C7-Cn aroyl, C2-C6 alkanoyl, F, Cl, Br, I, CN, CHO, C, až C12 alkyl, C2 až C12 alkenyl, C2-C12 alkinyl, C^Cg alkoxyl, aryloxyl, heteroaryloxyl, C3-CB alkenyloxyl, C3-C6 alkinyloxyl, CrCB alkoxyaryl, C^Cg alkoxyheteroaryl, CrC6 alkylaminoalkoxyl, alkyléndioxyl, aryloxy-C^Cg alkylamín, CrC12 perfluóralkyl, S(O)n-CrCB alkyl alebo S(O)n-CrC8 aryl, kde n je 0, 1 alebo 2; OCOOalkyl, OCOOaryl, OCO N R6, COOH, COO-CrCgalkyl, COOaryl, CONR’R®, CONHOH, NReRe, SO2NReRe, NReSO2aryl, NR6CONR6R6, NHSO2CF3, SO2NHheteroaryl, SO2NHCOaryl, CONHSOa-CrCgalkyl, CONHSO2aryl, SO2NHCOaryl, CONHSOa-CrCealkyl, CONHSO2aryl, NH2, OH, aryl, heteroaryl, C3 až C8 cykloalkyl; nasýtený alebo nenasýtený 5 až 10 členný monocyklický alebo bicyklický heterocyklus obsahujúci jeden heteroatóm vybraný z O, S alebo NR7; kde aryl je fenyl alebo naftyl voliteľne substituovaný s 1 alebo 2 skupinami vybranými z halogénu, kyanoskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, ΟΓΟ8 alkylu, CrCB alkoxylu, alebo hydroxylu a heteroaryl je 5 až 7 členná heteroarylová skupina a obsahuje heteroatóm vybraný z O, S alebo NR7;
    R6 je H, C1 až C18 alkyl voliteľne substituovaný s OH; C3 až CB alkenyl, C3 až CB alkinyl, C, až C8 perfluóralkyl, SCOJn-C^Cg alkyl alebo aryl kde n je 0, alebo 2; alebo CO-heteroaryl, kde heteroaryl je 5 až 10 členná monocyklická alebo bicyklická heteroarylová skupina, ktorá má 1 až 3 heteroatómy vybrané nezávisle z O, S alebo N-CrCe alkylu a aryl je fenyl alebo naftyl, voliteľne substituovaný s 1 alebo 2
    -188skupinami vybranými z halogénu, kyanoskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, 0Γ06 alkylu, CrCgalkoxylu, alebo hydroxylu;
    a R7 je R8 alebo tvorí väzbu;
    alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
  24. 24. Použitie látky podľa nároku 1 až 22 inhibujúcej matricové metaloproteinázy vzorca I kde
    R1 je alkyl z 1 až 18 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    alkenyl z 3 až 18 uhlíkových atómov, ktorý má 1 až 3 dvojité väzby, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    alkinyl z 3 až 18 uhlíkových atómov, ktorý má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    aryl z 6 až 10 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    cykloalkyl z 3 až 8 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    nasýtený alebo nenasýtený monocyklický alebo bicyklický heterocyklus obsahujúci jeden heteroatóm vybraný z O, S alebo NR7, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    alebo heteroaryl-(CH2)M-, kde heteroarylová skupina je 5 až 10 členná monocyklická alebo bicyklická s jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými nezávisle z O, S, a N a môže byť voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    -189-
    A je -S-, -SO- alebo SO2-;
    R2 a R3 sú nezávisle vybrané z H;
    alkyl z 1 až 18 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    alkenyl z 3 až 18 uhlíkových atómov, ktorý má 1 až 3 dvojité väzby, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    alkinyl z 3 až 18 uhlíkových atómov, ktorý má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    arylalkyl z 7 až 16 uhlíkových atómov, kde aryl je voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    bifenylalkyl z 13 až 18 uhlíkových atómov, kde bifenyl je voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    arylalkenyl z 8 až 16 uhlíkových atómov, kde aryl je voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    cykloalkylalkyl alebo bicykloalkylalkyl z 4 až 12 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    nasýtený alebo nenasýtený 5 až 10 členný monocyklický alebo bicyklický heterocyklus obsahujúci jeden heteroatóm vybraný z O, S alebo NR7, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    R8R9N-C1-Ce-alkoxyaryl-C1-Ce -alkyl, kde RB a R9 sú nezávisle vybrané z C,Ce alkylov alebo R8 a R9 spolu s vloženým dusíkom tvorí a 5 až 7 členný nasýtený heterocyklický kruh voliteľne obsahujúci kyslíkový atóm, kde arylovou skupinou je fenyl alebo naftyl;
    alebo heteroaryl-(CH2)M-, kde heteroarylová skupina je 5 až 10 členná monocyklická alebo bicyklická s jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými nezávisle z O, S, a N a môže byť voliteľne substituovaná s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    R4 je vodík, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    alkenyl z 3 až 18 uhlíkových atómov, ktorý má 1 až 3 dvojité väzby,
    -190 voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5; alkinyl z 3 až 18 uhlíkových atómov, ktorý má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    fenyl alebo naftyl voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    C3 až CB cykloalkyl alebo bicykloalkyl voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    nasýtený alebo nenasýtený 5 až 10 Členný monocyklický alebo bicyklický heterocyklus obsahujúci jeden heteroatóm vybranými z O, S alebo NR7, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    R5 je H, C7-Cn aroyl, C2-CB alkanoyl, F, Cl, Br, I, CN, CHO, C, až C12 alkyi, C2až C12 alkenyl, C2-C12 alkinyl, C^Ce alkoxyl, aryloxyl, heteroaryloxyl, C3-C6 alkenyloxyl, C3-CB alkinyloxyl, Ο,-Ce alkoxyaryl, Ο,-Οβ alkoxyheteroaryl, Ο,-Cg alkylaminoalkoxyl, CrC2 alkyléndioxyl, aryloxy-C1-CB alkylamln, CrC12 perfluóralkyl, S(O)n-CrCe alkyi alebo S(O)n-CrC6 aryl, kde n je 0, 1 alebo 2; OCOOalkyl, OCOOaryl, OCO N R6, COOH, COO-CrCealkyl, COOaryl, CONRBR6, CONHOH, NR’R®, SO2NR’Re, NReSO2aryl, NReCONReRe, NHSO2CF31 SO2NHheteroaryl, SO2NHCOaryl, CONHSO^CrCealkyl, CONHSO2aryl, SO2NHCOaryl, CONHSO^CrCealkyl, CONHSO2aryl, NH2, OH, aryl, heteroaryl, C3 až CB cykloalkyl; nasýtený alebo nenasýtený 5 až 10 členný monocyklický alebo bicyklický heterocyklus obsahujúci jeden heteroatóm vybraný z O, S alebo NR7; kde aryl je fenyl alebo naftyl voliteľne substituovaný s 1 alebo 2 skupinami vybranými z halogénu, kyanoskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, CrC6 alkylu, ΟΓΟΒ alkoxylu, alebo hydroxylu a heteroaryl je 5 až 7 členná heteroarylová skupina a obsahuje heteroatóm vybraný z O, S alebo NR7;
    R6 je H, C1 až C1B alkyi voliteľne substituovaný s OH; C3 až CB alkenyl, C3 až Ce alkinyl, C1 až CB perfluóralkyl, 8(0),,-0,-^ alkyi alebo aryl kde n je 0, alebo 2; alebo CO-heteroaryl, kde heteroaryl je 5 až 10 členná monocyklická alebo bicyklická heteroarylová skupina, ktorá má 1 až 3 heteroatómy vybrané nezávisle z O, S alebo Ν-Ο,-Ce alkylu a aryl je fenyl alebo naftyl, voliteľne substituovaný s 1 alebo 2 skupinami vybranými z halogénu, kyanoskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, ΟΓΟβ
    -191 alkylu, CrCealkoxylu, alebo hydroxylu; a R7 je R® alebo tvorí väzbu;
    alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, na výrobu liečiva na inhibovanie patologických zmien sprostredkovaných matricovými metaloproteinázami u cicavcov.
  25. 25. Použitie podľa nároku 24, v ktorom liečeným stavom je ateroskleróza, tvorba aterosklerotického povlaku, zníženie koronárnej trombózy z rozrušenia aterosklerotického povlaku, restenóza, MMP-sprostredkované osteopénie, zápalové choroby centrálneho nervového systému, starnutie pokožky, angiogenéza, nádorové metastázy, rast nádorov, osteoartritída, reumatoidná artritída, septická artritída, zvredovatenie rohovky, abnormálne hojenie rán, choroba kostí, proteínúria, aneuryzmálna choroba aorty, degeneratívna strata chrupaviek po traumatickom poranení kĺbov, demyelinizačné choroby nervového systému, cirhóza pečene, glomerulálna choroba obličiek, predčasné pretrhnutie plodových membrán, zápalová choroba vnútornosti, alebo choroba ozubnice.
  26. 26. Použitie podľa nároku 24, v ktorom liečený stav je s vekom spojená makuláma degenerácia, diabetická retinopatia, proliferatívna vitreoretinopatia, retinopatia z nedonosenosti, očné zápaly, kerato-kónus, Sjogrenov syndróm, krátkozrakosť, očné tumory, očná angiogenéza/neovaskularizácia a odvrhnutie rohovkového štepu.
  27. 27. Použitie látky podľa nárokov 1 až 22 inhibujúcej TACE vzorca I kde
    R1 je alkyl z 1 až 18 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou alebo
    -192 dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    alkenyl z 3 až 18 uhlíkových atómov, ktorý má 1 až 3 dvojité väzby, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    alkinyl z 3 až 18 uhlíkových atómov, ktorý má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    aryl z 6 až 10 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    cykloalkyl z 3 až 8 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    nasýtený alebo nenasýtený monocyklický alebo bicyklický heterocyklus obsahujúci jeden heteroatóm vybraný z O, S alebo NR7, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    alebo heteroaryl-(CH2)o.B-, kde heteroarylová skupina je 5 až 10 členná monocyklická alebo bicyklická s jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými nezávisle z O, S, a N a môže byť voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    A je -S-, -SO- alebo SO2-;
    R2 a R3 sú nezávisle vybrané z H;
    alkyl z 1 až 18 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    alkenyl z 3 až 18 uhlíkových atómov, ktorý má 1 až 3 dvojité väzby, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    alkinyl z 3 až 18 uhlíkových atómov, ktorý má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    arylalkyl z 7 až 16 uhlíkových atómov, kde aryl je voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R9;
    bifenylalkyl z 13 až 18 uhlíkových atómov, kde bifenyl je voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    arylalkenyl z 8 až 16 uhlíkových atómov, kde aryl je voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    cykloalkylalkyl alebo bicykloalkylalkyl z 4 až 12 uhlíkových atómov, voliteľne
    -193 substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    nasýtený alebo nenasýtený 5 až 10 členný monocyklický alebo bicyklický heterocyklus obsahujúci jeden heteroatóm vybraný z O, S alebo NR7, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    R8R9N-C1-Ce-alkoxyaryl-C,-Ce -alkyl, kde R8 a R® sú nezávisle vybrané z C,CB alkylov alebo R8 a R9 spolu s vloženým dusíkom tvorí a 5 až 7 členný nasýtený heterocyklický kruh voliteľne obsahujúci kyslíkový atóm, kde arylovou skupinou je fenyl alebo naftyl;
    alebo heteroaryl-(CH2)M-, kde heteroarylová skupina je 5 až 10 členná monocyklická alebo bicyklická s jedným alebo dvoma heteroatómami vybranými nezávisle z O, S, a N a môže byť voliteľne substituovaná s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    R4 je vodík, alkyl z 1 až 6 uhlíkových atómov, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    alkenyl z 3 až 18 uhlíkových atómov, ktorý má 1 až 3 dvojité väzby, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    alkinyl z 3 až 18 uhlíkových atómov, ktorý má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    fenyl alebo naftyl voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    C3 až C8 cykloalkyl alebo bicykloalkyl voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    nasýtený alebo nenasýtený 5 až 10 členný monocyklický alebo bicyklický heterocyklus obsahujúci jeden heteroatóm vybranými z O, S alebo NR7, voliteľne substituovaný s jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle z R5;
    R5 je H, C7-C11 aroyl, C2-C6 alkanoyl, F, Cl, Br, I, CN, CHO, C1 až C12 alkyl, C2až C12 alkenyl, C2-C12 alkinyl, ΟΓΟβ alkoxyl, aryloxyl, heteroaryloxyl, C3-C6 alkenyloxyl, C3-C6 alkinyloxyl, ΟΓΟβ alkoxyaryl, C^Cg alkoxyheteroaryl, Ο,-Cg alkylaminoalkoxyl, C^-Cj alkyléndioxyl, aryloxy-CľCg alkylamín, ΟΓΟ12 perfluóralkyl, SíO^-C^-Cg alkyl alebo SfO^-C^-Cg aryl, kde n je 0, 1 alebo 2; OCOOalkyl, OCOOaryl, OCONR8,
    -194-
    COOH, COO-CrCealkyl, COOaryl, CONR®R®, CONHOH, NR®R®, SO2NR®R®, NR®SO2aryl, NR®CONR®R®, NHSO2CF3, SO2NHheteroaryl, SO2NHCOaryl, CONHSO2-C1-C8alkyl, CONHSO2aryl, SO2NHCOaryl, CONHSOj-CrCealkyl, CONHSO2aryl, NH2, OH. aryl, heteroaryl, C3 až C8 cykloalkyl; nasýtený alebo nenasýtený 5 až 10 členný monocyklický alebo bicyklický heterocyklus obsahujúci jeden heteroatóm vybraný z O, S alebo NR7; kde aryl je fenyl alebo naftyl voliteľne substituovaný s 1 alebo 2 skupinami vybranými z halogénu, kyanoskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, Ο,-Ce alkylu, Ο,-Ce alkoxylu, alebo hydroxylu a heteroaryl je 5 až 7 členná heteroarylová skupina a obsahuje heteroatóm vybraný z O, S alebo NR7;
    R® je H, C, až C18 alkyl voliteľne substituovaný s OH; C3 až C8 alkenyl, C3 až C8 alkinyl, C1 až C8 perfluóralkyl, S(O)n-CrCe alkyl alebo aryl kde n je 0, alebo 2; alebo CO-heteroaryl, kde heteroaryl je 5 až 10 členná monocyklická alebo bicyklická heteroarylová skupina, ktorá má 1 až 3 heteroatómy vybrané nezávisle z O, S alebo N-CrCe alkylu a aryl je fenyl alebo naftyl, voliteľne substituovaný s 1 alebo 2 skupinami vybranými z halogénu, kyanoskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, CrC6 alkylu, C^Ce alkoxylu, alebo hydroxylu;
    a R7 je R® alebo tvorí väzbu;
    alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, na výrobu liečiva na inhibovanie patologických zmien sprostredkovaných TNF-a konvertujúcim enzýmom (TACE) u cicavcov.
  28. 28. Použitie podľa nároku 27, kde liečeným stavom je reumatická artritída, odvrhnutie Štepu, kachexia, anorexia, zápaly, horúčky, inzulínová rezistencia, septický šok, kongestívne zlyhanie srdca, zápalové choroby centrálneho nervového systému, zápalové choroby vnútorností, alebo HIV infekcia.
SK1158-99A 1997-02-27 1998-02-17 N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors SK115899A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80672897A 1997-02-27 1997-02-27
PCT/US1998/003291 WO1998038163A1 (en) 1997-02-27 1998-02-17 N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK115899A3 true SK115899A3 (en) 2000-05-16

Family

ID=25194722

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1157-99A SK115799A3 (en) 1997-02-27 1998-02-17 N-HYDROXY-2-(ALKYL, ARYL OR HETEROARYL SULFANYL, SULFINYL ORì (54) SULFONYL)-3-SUBSTITUTED ALKYL, ARYL OR HETEROARYLAMIDES
SK1158-99A SK115899A3 (en) 1997-02-27 1998-02-17 N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1157-99A SK115799A3 (en) 1997-02-27 1998-02-17 N-HYDROXY-2-(ALKYL, ARYL OR HETEROARYL SULFANYL, SULFINYL ORì (54) SULFONYL)-3-SUBSTITUTED ALKYL, ARYL OR HETEROARYLAMIDES

Country Status (31)

Country Link
EP (2) EP0970046B1 (sk)
JP (2) JP2001519777A (sk)
KR (2) KR20000075808A (sk)
CN (2) CN1252790A (sk)
AR (1) AR011451A1 (sk)
AT (2) ATE263554T1 (sk)
AU (2) AU726204B2 (sk)
BG (2) BG103757A (sk)
BR (2) BR9807802A (sk)
CA (2) CA2282655A1 (sk)
CY (1) CY2477B1 (sk)
DE (2) DE69823019T2 (sk)
DK (2) DK0970046T3 (sk)
EA (2) EA003836B1 (sk)
EE (2) EE04150B1 (sk)
ES (2) ES2212274T3 (sk)
GE (2) GEP20022626B (sk)
HK (1) HK1024875A1 (sk)
HU (2) HUP0001463A3 (sk)
IL (2) IL131257A0 (sk)
NO (2) NO314302B1 (sk)
NZ (2) NZ337298A (sk)
PL (2) PL335286A1 (sk)
PT (2) PT970046E (sk)
SK (2) SK115799A3 (sk)
TR (2) TR199901901T2 (sk)
TW (1) TW568900B (sk)
UA (1) UA58543C2 (sk)
WO (2) WO1998038163A1 (sk)
YU (2) YU41099A (sk)
ZA (2) ZA981625B (sk)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998039315A1 (en) * 1997-03-04 1998-09-11 Monsanto Company Aromatic sulfonyl alpha-cycloamino hydroxamic acid compounds
US6794511B2 (en) 1997-03-04 2004-09-21 G. D. Searle Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
US6696449B2 (en) 1997-03-04 2004-02-24 Pharmacia Corporation Sulfonyl aryl hydroxamates and their use as matrix metalloprotease inhibitors
US7115632B1 (en) 1999-05-12 2006-10-03 G. D. Searle & Co. Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
EP0983258A4 (en) * 1997-03-04 2001-01-17 Monsanto Co N-HYDROXY-4-SULFONYL-BUTANAMIDE COMPOUNDS
US6005102A (en) 1997-10-15 1999-12-21 American Home Products Corporation Aryloxy-alkyl-dialkylamines
WO1999019293A1 (en) * 1997-10-15 1999-04-22 American Home Products Corporation Novel aryloxy-alkyl-dialkylamines
EP1042290A1 (en) 1997-11-14 2000-10-11 G.D. SEARLE &amp; CO. Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US20010039287A1 (en) * 1997-11-14 2001-11-08 Thomas E Barta Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US6750228B1 (en) 1997-11-14 2004-06-15 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
CN1213021C (zh) * 1998-02-19 2005-08-03 惠氏控股公司 作为基质金属蛋白酶抑制剂的 n －羟基－ 2 － (烷基、芳基或杂芳基硫烷基、亚磺酰基或磺酰基 ) － 3 －取代的烷
EP1004578B1 (en) * 1998-11-05 2004-02-25 Pfizer Products Inc. 5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid hydroxamide derivatives
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
AR035312A1 (es) * 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Compuestos de acido hidroxamico que contienen alquinilo como inhibidores de metaloproteinasa de matriz/tace, composicion farmaceutica que los comprenden y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento
EP1147085B1 (en) * 1999-01-27 2005-11-16 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors / tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors
AR035311A1 (es) * 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Derivados de acido hidroxamico que contienen alquinilo, como inhibidores de las metalloproteinasas de matriz y de la tace, composicion farmaceutica y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
CN1216056C (zh) 1999-02-08 2005-08-24 G.D.瑟尔有限公司 氨基磺酸基异羟肟酸金属蛋白酶抑制剂
US6800646B1 (en) 1999-02-08 2004-10-05 Pharmacia Corporation Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
SE9901572D0 (sv) 1999-05-03 1999-05-03 Astra Ab New compounds
US6511993B1 (en) 1999-06-03 2003-01-28 Kevin Neil Dack Metalloprotease inhibitors
WO2001055112A1 (en) * 2000-01-27 2001-08-02 American Cyanamid Company Method for preparing alpha-sulfonyl hydroxamic acid derivatives
US6683093B2 (en) 2000-05-12 2004-01-27 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
IL158454A0 (en) 2001-05-11 2004-05-12 Pharmacia Corp Aromatic sulfone hydroxamates and their use as protease inhibitors
US6683078B2 (en) 2001-07-19 2004-01-27 Pharmacia Corporation Use of sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acids and derivatives thereof as aggrecanase inhibitors
EP2324830A1 (en) 2002-03-05 2011-05-25 TransTech Pharma Inc. Process for the preparation of a monocyclic azole derivative that inhibits the interaction of ligands with rage
BR0309671A (pt) 2002-04-25 2005-05-03 Pharmacia Corp ácidos de piperidinil- e piperazinil-sulfonilmetil hidroxâmicos e seu uso como inibidores de protease
BR0312036A (pt) * 2002-06-25 2005-04-05 Pharmacia Corp ácido arilsulfonilhidroxâmico e derivados de amida bem como composição farmacêutica contendo os mesmos e uso dos mesmos
TW200418825A (en) 2002-12-16 2004-10-01 Hoffmann La Roche Novel (R)-and (S) enantiomers of thiophene hydroxamic acid derivatives
US7423176B2 (en) 2004-04-13 2008-09-09 Cephalon, Inc. Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives
CA2632030A1 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
JP5448164B2 (ja) 2006-07-28 2014-03-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を変調する化合物
CA2664310A1 (en) 2006-09-25 2008-04-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
CN101547908A (zh) * 2006-10-05 2009-09-30 詹森药业有限公司 杂环衍生的金属蛋白酶抑制剂
US7879911B2 (en) 2007-02-01 2011-02-01 Johnson Alan T Hydroxamic acid derivatives of phenoxy-acetic acids and analogs useful as therapeutic agents for treating anthrax poisoning
CA2704684A1 (en) 2007-11-07 2009-05-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
WO2010005782A1 (en) 2008-07-10 2010-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfone compounds which modulate the cb2 receptor
AU2009296838A1 (en) 2008-09-25 2010-04-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfonyl compounds which selectively modulate the CB2 receptor
US8299103B2 (en) 2009-06-15 2012-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
JP5756800B2 (ja) 2009-06-16 2015-07-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節するアゼチジン２−カルボキサミド誘導体
JP2013505295A (ja) 2009-09-22 2013-02-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を選択的に調節する化合物
TWI517850B (zh) 2009-09-30 2016-01-21 Ｖｔｖ治療有限責任公司 經取代之咪唑衍生物及其使用方法
WO2011045703A2 (en) * 2009-10-13 2011-04-21 Pfizer Inc. C-linked hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents
US9315454B2 (en) 2010-01-15 2016-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the CB2 receptor
WO2011109324A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrazole compounds which selectively modulate the cb2 receptor
WO2012012307A1 (en) 2010-07-22 2012-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfonyl compounds which modulate the cb2 rece
JP5876828B2 (ja) * 2010-09-17 2016-03-02 国立大学法人 東京大学 血小板の機能を維持するための組成物
CA2917604C (en) * 2012-07-18 2021-08-10 Josune Orbe Lopategui New antifibrinolytic compounds
EP2803668A1 (en) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles
US9796686B2 (en) 2014-05-16 2017-10-24 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Antibacterial quinazoline-4(3H)-one derivatives
CN107188837B (zh) * 2017-06-06 2019-05-28 温州大学 一种α-酰基高烯丙基硫醚类化合物的合成方法
CN113194954A (zh) 2018-10-04 2021-07-30 国家医疗保健研究所 用于治疗角皮病的egfr抑制剂

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS50121218A (sk) * 1974-03-01 1975-09-23
DE2424742C3 (de) * 1974-05-21 1982-04-22 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Thiophenderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3994997A (en) * 1975-05-09 1976-11-30 Gulf Oil Corporation O,O-diethyl-O-carboxamidophosphate esters
GB1520812A (en) * 1975-10-02 1978-08-09 Lafon Labor Benzhydrylsulphinyl derivatives
GB1574822A (en) * 1976-03-23 1980-09-10 Lafon Labor Acetohydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
FR2528041A1 (fr) * 1982-06-04 1983-12-09 Lafon Labor Acides halogenobenzhydrylsulfinylacetohydroxamiques, procede de preparation et utilisation en therapeutique
FR2561646B1 (fr) * 1984-03-23 1987-10-09 Lafon Labor Derives d'acide (a-(alkylaminomethyl)-benzyl)-thioacetique, procede de preparation et utilisation en therapeutique
IL92915A0 (en) * 1989-01-05 1990-09-17 Ciba Geigy Ag Certain pyrrolylphenyl-substituted hydroxamic acid derivatives
WO1993020047A1 (en) * 1992-04-07 1993-10-14 British Bio-Technology Limited Hydroxamic acid based collagenase and cytokine inhibitors
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
FR2708201B1 (fr) * 1993-06-30 1995-10-20 Lafon Labor Utilisation de dérivés d'acétamide pour la fabrication de médicaments.
GB9416897D0 (en) * 1994-08-20 1994-10-12 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
EP0826000B1 (en) * 1995-05-10 2002-10-23 Darwin Discovery Limited Peptide compounds which inhibit metalloproteinase and tnf liberation and their therapeutic uses
US5665777A (en) * 1995-11-14 1997-09-09 Abbott Laboratories Biphenyl hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
DK0871439T3 (da) * 1996-01-02 2004-08-02 Aventis Pharma Inc Substituerede (aryl, heteroaryl, arylmethyl eller heteroarylmethyl) hydroxamsyreforbindelser

Also Published As

Publication number Publication date
EA001742B1 (ru) 2001-08-27
CN1252790A (zh) 2000-05-10
NO314258B1 (no) 2003-02-24
DE69820424T2 (de) 2004-10-14
EP0973512B1 (en) 2004-04-07
EE9900369A (et) 2000-04-17
ZA981625B (en) 1999-08-26
HUP0002092A2 (hu) 2001-04-28
YU41099A (sh) 2002-06-19
CA2282656A1 (en) 1998-09-03
CN1210263C (zh) 2005-07-13
DE69823019T2 (de) 2005-03-31
KR20000075808A (ko) 2000-12-26
BG103760A (bg) 2000-04-28
BR9807802A (pt) 2000-03-21
ZA981628B (en) 2000-02-28
EP0970046B1 (en) 2003-12-10
EA199900768A1 (ru) 2000-08-28
AR011451A1 (es) 2000-08-16
GEP20022626B (en) 2002-02-25
ATE263554T1 (de) 2004-04-15
AU748998B2 (en) 2002-06-13
NO994124D0 (no) 1999-08-26
NO994124L (no) 1999-10-26
EP0973512A1 (en) 2000-01-26
NO994125D0 (no) 1999-08-26
UA58543C2 (uk) 2003-08-15
TR199901901T2 (xx) 1999-12-21
BG103757A (bg) 2000-04-28
DK0973512T3 (da) 2004-07-12
CY2477B1 (en) 2005-06-03
HK1024875A1 (en) 2000-10-27
HUP0001463A2 (hu) 2000-08-28
IL131258A0 (en) 2001-01-28
NO314302B1 (no) 2003-03-03
KR20000075809A (ko) 2000-12-26
DE69823019D1 (de) 2004-05-13
CN1252713A (zh) 2000-05-10
EE9900371A (et) 2000-04-17
DK0970046T3 (da) 2004-04-13
JP2001513771A (ja) 2001-09-04
AU6436898A (en) 1998-09-18
TW568900B (en) 2004-01-01
NZ337336A (en) 2001-05-25
CA2282655A1 (en) 1998-09-03
BR9807803A (pt) 2000-02-22
EA003836B1 (ru) 2003-10-30
PT973512E (pt) 2004-07-30
IL131257A0 (en) 2001-01-28
ES2212274T3 (es) 2004-07-16
YU40999A (sh) 2002-06-19
NO994125L (no) 1999-10-26
NZ337298A (en) 2002-11-26
DE69820424D1 (en) 2004-01-22
AU6168698A (en) 1998-09-18
WO1998038163A1 (en) 1998-09-03
HUP0001463A3 (en) 2001-04-28
EE04150B1 (et) 2003-10-15
EE04295B1 (et) 2004-06-15
EA199900769A1 (ru) 2000-04-24
PL335401A1 (en) 2000-04-25
TR199902095T2 (xx) 1999-12-21
PT970046E (pt) 2004-04-30
EP0970046A1 (en) 2000-01-12
JP2001519777A (ja) 2001-10-23
ATE256107T1 (de) 2003-12-15
WO1998037877A1 (en) 1998-09-03
ES2217540T3 (es) 2004-11-01
AU726204B2 (en) 2000-11-02
HUP0002092A3 (en) 2002-06-28
SK115799A3 (en) 2000-09-12
GEP20022627B (en) 2002-02-25
PL335286A1 (en) 2000-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK115899A3 (en) N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
US6288086B1 (en) N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl, sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
AU757719B2 (en) N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted-alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
US6342508B1 (en) N-hydroxy-2-(Alkyl,Aryl or Heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl) 3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
CZ20003036A3 (cs) Inhibitory metaloproteinázy matrice
MXPA00008095A (en) N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted-alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors
CZ305999A3 (cs) Inhibitory metalloproteinázy
CZ306099A3 (cs) Inhibitory metalloproteinázy