SE447255B - Karbostyrilderivat och forfarande for framstellning derav - Google Patents

Description

10 15 20 25 30 35 447 255 2 valda bland halogenatom, lägre alkylgrupp, lägre alkoxi- grupp, lägre alkoxi-karbonylgruPP: karboxylgrupp, lägre alkyltiogrupp, lägre alkanoylgrupp, hydroxylgrupp, nitro- grupp, aminogrupp och cyanogrupp; eller R3 är en substi- tuerad fenylgrupp som har en lägre alkylendioxigrupp som substituenten på fenylgruppen, en fenyl-lägre alkyl- grupp eller en tetralinylgrupp, dvs en l,2,3,4-tetra- hydronaftylgrupp; R4 är en substituerad fenylgrupp med l-3 suhstituenter på fenylgruppen, valda bland halogen- atom, lägre alkylgrupp och lägre alkQxigruPP6 eller R4 är en substituerad fenylgrupp med en lägre alkylen- dioxigrupp som substituenten på fenylgruppen, en fenyl- -lägre alkylgrupp, en l,2,3,4-tetrahydronaftylgrupp eller en grupp med formeln N- //L* 3 N 0 H Rs är en väteatom, en hydroxylgrupp eller en lägre alkanoylgrupp; eller när R5 är en väteatom är kol- -kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna 1 piper- idinringen en dubbelbindning, som är dehydrerad, väteatomerna bundna vid 3- och 4-ställningarna i piperidinringen; kol-kolbindningen mellan 3- och 4- ställningarna i karbostyrilskelettet är en enkel- eller dubbelbindning.

Karbostyrilderivaten enligt föreliggande uppfin- ning har antihistamina effekter och kontrolleffekter på centrala nervsystemet och är användbara som anti- histaminmedel och kontrollmedel för centrala nerv- systemet.

Karbostyrilderivaten enligt föreliggande uppfin- ning har kraftiga kontrollerande aktiviteter mot strids- rörelser hos mus som är isolerad i enskildhet från andra under en lång tidsperiod. Jämfört med diazepam, 10 15 20 25 30 35 447 255 3 som är känt som en förening med starka sådana aktivi- teter, har föreningar enligt föreliggande uppfinning enastâende kontrollerande effekt på stridsrörelser hos möss, varför föreliggande föreningar är mycket använd- bara, särskilt som sedativ, antioroläkemedel, antimano- depressiva psykosläkemedel. Vidare har föreningar enligt föreliggande uppfinning starka effekter i det att de ökar anestesi och sömn när de används i kombination med anestetika och hypnotika. Föreningar enligt förelig- gande uppfinning är även användbara som föranestetika och sömninducerande medel förutom ovan nämnda starka kontrollerande effekt på stridsrörelser hos möss.

Vad vidare beträffar de kontrollerande aktivi- teterna pâ det centrala nervsystemet har föreningarna enligt föreliggande uppfinning olika farmakologiska aktiviteter, såsom muskelavslappnande verkan, ptosis- verkan, hypotermiverkan, spontan rörelsekontrollerande verkan, hyperrörelsekontrollerande verkan hos råtta, vars luktlob är avskalad (OB-råtta), anti-metanfetamin- verkan, metanfetamingruppstoxicitetssänkande verkan, analgetisk verkan och anti-epinefrinverkan, men de har endast svaga aktiviteter i anti-kolinverkan, kardio- inhiberande verkan och katalepsiinducerande verkan.

Därför är föreningar enligt föreliggande uppfinning användbara som kontrollerande medel för centrala nervsystemet, såsom centralmuskelavslappande medel, sömn-inducerande medel, föroperativa läkemedel, anti- schizofrenimedel, sedativ, antiångestmedel, anti- manodepressivpsykosmedel, antipyretiska medel, anal- getiska medel och depressorer, utan att visa bieffekter, såsom törstkänsla, konstipation, takykardi, parkin- sonism och/eller försenad dyskinesi, vilka uppvisas av konventionella kontrollmedel för centrala nerv- systemet.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning har även antihistamina effekter med följande kännetecken och är användbara som antihistaminmedel. 10 15 20 25 30 35 447 255 4 Såsom beskrivs i olika artiklar ur medicinsk och farmaceutisk litteratur, t ex Goodman-Gilman's: “Pharmacology" (första volymen), "YAKUBUTSU CHIRYO NO KISO TO RINSHO“ (Fundamental and Clinic of Pharmaco- therapy), p 781-835 [publicerad av Hirokawa Shoten Co., (1974)]; "SHIN-OYO YAKURIGAKU" (New Applied Pharma- col0qy) av Hisashi Uno, p 307 - 319 [publicerad av Nagai Shoten Co., (1970)] "SHIN-YAKU TO RINSHO" (Journal of New Remedies & Clinic), vol 20, nr ll, p 129-133 (1971); och 'xIso 'ro RINsHo' (Laboratory and Clinic), vol 10, nr 10, p 17-27 (1976), inhiberar ett anti- histaminmedel vanligen inte isoleringen av histamin av kombinerad typ som bildas genom antigen-antikropps- reaktion vid allergier, utan inhiberar uppvisandet av antihistamineffekt av kombinationen (en konkurrerande antagonism) mellan en histamin av aktiv typ och en histaminacceptor. Antihistaminmedlen enligt förelig- gande uppfinning är därför effektiva som behandlings- medel och profylaktiska medel för olika allergiska sjukdomar och symptom, förorsakade av kombinationen av histamin och histaminacceptor, t ex allergiska symptom i andningskanalen, såsom nysningar, snörvlingar, stickning i ögonen, näsan och halsen, pollinos, akut nässelfeber (klåda, ödem, uppblossning och liknande), vaskulärt ödem, pruritus, atopisk dermatit, insekte- bett, kontaktdermatit, såsom ”urushi kabure" (murgröns- förgiftningk urtikaria och ödemisk störning i serum- sjukdom, allergisk rinit, allergisk konjunktivit eller korneit. Vidare kan antihistaminmedel enligt före- liggande uppfinning även användas som hjälpmedel för läkning av systemisk anafylax, varvid andra autakoider än histamin kan spela en viktig roll. Dessutom kan karbostyrilderivaten enligt föreliggande uppfinning även användas som diagnostiska reagens för mätning av aktiviteten av magsaftutsöndring. 10 15 20 25 30 35 447 255 5 Några karbosyrilderivat som har användbara farma- kologiska effekter, såsom antiinflammatorisk effekt, inhiberande effekt på blodplättsaggregation, kontrol- lerande effekt på centrala nervsystemet och B~adrenergisk nervblockerande effekt, är kända inom litteraturen, t ex genom US patentskrifterna 3 994 900, 4 147 869, DOS 2302 027, 2711 719, den offentliga japanska patentansökan Kokai nr 106977/1975, 142576/1975. Emel- lertid beskriver dessa litteraturställen inte att dessa karbostyrilderivat har antihistamina effekter. Å andra sidan är andra karbostyrilderivat som har antihistamina effekter kända genom andra litteratur- ställen, t ex DOS 2912105, de japanska offentliga patent- ansökningarna Kokai nr 16478/1979, 2693/1980, 89221/1980, 89222/1980. Emellertid skiljer sig dessa karbostyril- derivat som har antihistamina effekter, som är kända inom tekniken, från karbostyrilderivaten enligt före- liggande uppfinning beroende på typen och de substi- tuerade ställningarna för de substituerade grupperna.

Vidare beskriver EPC patentansökan nr 5828 ett fenylpiperazin-propoxi-indolin- eller -kinolinderivat, som är användbart som psykotropiskt och kardiovaskulärt medel. EPC-ansökan nr 6506 beskriver piperazinyl-alkoxi- kinolinderivat, vilket är användbart som anti-allergiskt medel. Emellertid skiljer sig dessa tidigare kända derivat återigen från karbostyrilderivaten enligt före- liggande uppfinning med avseende på typen av de substi- tuerade sidokedjegrupperna.

I dessa tidigare kända karbostyrilderivat är huvud- sidokedjorna bundna till bensenringen i karbostyril- skelettet genom en syrebrygga (-0-), medan i föreningar enligt föreliggande uppfinning sidokedjorna är bundna till 5- till 8-ställningarnaikarbostyrilskelettet genom en grupp med formeln o on R2 R2 -É-, -ca-, -cH=Ö- eller -cnz-ån-. 10 15 20 25 30 35 447 255 6 Å andra sidan är några karbostyrilderivat som har användbara farmakologiska effekter kända i litteraturen, t ex de japanska offentliga patentansökningarna nr 118771/1976, 118772/1976, 9777/1978 och de japanska publicerade patenten 12515/1978, 12516/1978 och 16478/1979.

Bryggan mellan sidokedjan och karbostyrilskelettet i dessa karbostyrilderivat enligt den ovan nämnda litte- raturen liknar dem i föreningarna enligt föreliggande uppfinning. Emellertid skiljer sig återigen dessa kända derivat från föreningarna enligt föreliggande uppfinning beträffande typen av de substituerade sidokedjegrupperna.

Bland föreningarna med den allmänna formeln (l) enligt föreliggande uppfinning kan föreningar som har O OH en grupp med formeln -ë- eller -èH- som gruppen ”A” lätt metaboliseras in vivo med relativt låga bieffekter mot levern och uppträder som korttidsaktiva kontrol- lerande medel för centrala nervsystemet och antihistamin- medel. Bland sådana föreningar är föreningar som har en 3 grupp med formeln fiN-R som gruppen ”Z” användbara som sömninducerande medel och föroperativa läkemedel.

Bland föreningarna med den allmänna formeln (1) R2 har föreningar, som har en grupp med formeln -CH=è- R eller -CH2éH- som gruppen "A" och som har en grupp med formeln j>N-R som gruppen "Z". starka kontrollerande aktiviteter på centrala nervsystemet under långa tids- perioder med relativt låga toxiciteter. Vidare har sådana föreningar även anti-dopamineffekt såväl som anti-epinefrin- effekt och är särskilt användbara som behandlingsmedel för schizofreni och som analgetiska medel.

Bland föreningarna med den allmänna formeln (l) \ /R4 har föreningar som har en grupp med formeln //C \\R5 10 15 20 25 30 35 447 255 7 som gruppen "Z" svaga kontrollerande aktiviteter för centrala nervsystemet, men har selektiva antihistamin- effekter och är särskilt användbara som antihistamin- medel.

I föreliggande beskrivning är de specifika exemplen på grupperna som definieras med respektive symboler A, B, Rl, R2, R4 och Rs Termen "en lägre alkoxikarbonylgrupp" betyder en visade nedan. alkoxikarbonylgrupp, i vilken alkylgruppen är en rak eller grenad kedja med l-6 kolatomer,.och exemplen inbegriper metoxikarbonyl-,etoxikarbonyl-,propoxi- karbonyl-,isopropoxikarbonyl-, butoxikarbonyl-, tert- -butoxikarbonyl-, pentyloxikarbonyl- och hexyloxi- karbonylgrupper och liknande.

Termen “en lägre alkylendioxigrupp” betyder en alkylendioxigrupp, i vilken alkylengruppen är en rak eller grenad kedja med 1-4 kolatomer, och exemplen inbegriper metylendioxi-, etylendioxi-, trimetylen- dioxi- och tetrametylendioxigrupper och liknande.

Termen "en lägre alkyltiogrupp" betyder en alkyl- tiogrupp, i vilken alkylgruppen är en rak eller grenad kedja med l-6 kolatomer och exemplen inbegriper metyl- tio-, etyltio-, propyltio-, isopropyltio-, butyltio-, tert-butyltio~, pentyltio- och hexyltiogrupper och liknande.

Termen "en lägre alkylgrupp” betyder en rak eller grenad alkylgrupp med l-6 kolatomer och exemplen inbe- griper metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, tert-butyl-, pentyl- och hexylgrupper och liknande.

Termen "en fenyl-lägre alkylgrupp” betyder en fenylalkylgrupp, i vilken alkylgruppen är en rak eller grenad kedja med l-6 kolatomer, och exemplen inbegriper bensyl-, 2-fenyletyl-, l-fenyletyl-, 3-fenylpropyl-, 4-fenylbutyl-, l,l-dimetyl-2-fenyletyl-, 5-fenylpentyl-| 6-fenylhexyl- och 2-metyl-3-fenylpropylgrupper och liknande." 10 15 20 25 30 35 447 255 8 Termen “en lägre alkenylgrupp" betyder en rak eller grenad alkenylgrupp med 2-6 kolatomer och exemplen inbe- griper vinyl-, allyl-, 2-butenyl-, 3-butenyl-, l-metyl- allyl-, 2-pentenyl- och 2-hexenylgrupper och liknande.

Termen "en lägre alkynylgrupp" betyder en rak eller grenad alkynylgrupp med 2-6 kolatomer, varvid exemplen inbegriper etynyl-, 2-propynyl-, 2-butynyl-, 3-butynyl-, l-metyl-2-propynyl-, 2-pentynyl- och 2-hexynylgrupper och liknande.

Termen "halogenatom” betyder fluor-, klor-, brom- och jodatomer.

Termen "en lägre alkoxigrupp” betyder en alkoxigrupp, i vilken alkylgruppen är en rak eller grenad kedja med l-6 kclatomer, och exemplen inbegriper metoxi-, etoxi-, propoxi-, isopropoxi-, butoxi-, tertbutoxi-, pentyloxi- och hexyloxigrupper och liknande.

Termen “en lägre alkanoylgrupp" betyder en rak eller grenad alkanoylgrupp med 1-6 kolatomer och exemplen inbe- griper formyl-, acetyl-, propionyl-, butyryl, isobutyryl-, pentanoyl-, tert-butylkarbonyl- och hexanoylgrupper och liknande.

Termen "en lägre alkylengrupp” betyder en rak eller grenad alkylengrupp med 1-6 kolatomer och exemplen inbe- griper metylen-, etylen-, trimetylen-, 2-metyltrimetylen-, 2,2-dimetyltrimetylen-, l-metyltrimetylen-, metylmetylen-, etylmetylen-, tetrametylen-, pentametylen- och hexa- metylengrupper och liknande.

Termen "en substituerad fenylgrupp med l-3 substi- tuenter på fenylringen, valda bland halogenatom, lägre alkylgrupp, lägre alkoxigrupp; eller en substituerad fenylgrupp med en lägre alkylendioxigrupp som substi- tuenten" betyder en substituerad fenylgrupp med 1-3 substituenter på fenylringen, valda bland halogenatom, alkylgrupp med l-6 kolatomer, alkoxigrupp med l-6 kol- atomer, eller en substituerad fenylgrupp med 1-4 alkylen- dioxigrupper på fenylringen, och exemplen inbegriper 10 15 20 25 30 35 447 255 9 2-klorofenyl-, 3-klorofenyl-, 4-klorofenyl-, 2-flucro- fenyl-, 3-fluorofenyl-, 4-fluorofenyl-, 2-bromofenyl-, 3-bromofenyl-, 4-bromofenyl-, 2-jodofenyl-, 4-jodofenyl-, 3,4-metylendioxifenyl-, 3,4-etylendioxifenyl-, 3,4-tri- metylendioxifenyl-, 2,3-metylendioxifenyl-, 3,5-dikloro- fenyl-, 2,6-diklorofenyl-, 3,4-diklorofenyl-, 3,4-di- fluorofenyl-, 3,5-dibromofenyl-, 3,4,5-triklorofenyl-, 2-metylfenyl-, 3-metylfenyl-, 4-metylfenyl-, 2-etylfenyl-,- 3-etylfenyl-, 4-etylfenyl-, 3-isopropylfenyl-, 4-hexyl- fenyl-, 3,4-dimetylfenyl-, 2,5-dimetylfenyl-, 3,4,5- -trimetylfenyl-, 2-metoxifenyl-, 3-metoxifenyl-, 4-metoxifenyl-, 2-etoxifenyl-, 3-etoxifenyl-, 4-etoxi- fenyl-, 4-isopropoxifenyl-, 4-hexyloxifenyl-, 3,4-di- metoxifenyl-, 3,4-dietoxifenyl-, 3,4,5-trimetoxifenyl- och 2,5-dimetoxifenylgrupper och liknande.

Termen "en substituerad fenylgrupp med 1-3 substi- tuenter på fenylringen, vald bland halogenatom, lägre alkylgrupp, lägre alkoxigrupp, lägre alkoxikarbonyl- grupp, karboxylgrupp, lägre alkyltiogrupp, lägre alkanoylgrupp, hydroxylgrupp, nitrogrupp, aminogrupp och cyanogruPP; eller en substituerad fenylgrupp med en lägre alkylendioxigrupp som substituenten på fenyl- gruppen” betyder en substituerad fenylgrupp med l-3 substituenter på fenylringen, valda bland halogen- atom, lägre alkylgrupp med l-6 kolatomer, lägre alk- oxigrupp med l-6 kolatomer, lägre alkoxikarbonylgrupp med l-6 kolatomer, karboxylgrupp, lägre alkyltiogrupp med l-6 kolatomer, lägre alkanoylgrupp med l-6 kol- atomer, hydroxylgrupp, nitrogrupp, aminogrupp och cyanogrupp; eller en substituerad fenylgrupp med en lägre alkylendioxigrupp med l-4 kolatomer som substi- tuenten på fenylringen och exemplen inbegriper fenyl-, 2-klorofenyl-, 3-klorofenyl-, 4-klorofenyl-, 2-fluorofenyl-, 3-fluorofenyl-, 2-bromofenyl-, 3-bromo- fenyl-, 4-bromofenyl-, 2-jodofenyl-, 4-jodofenyl-, 10 15 20 25 30 35 .447 255 10 3,5-diklorofenyl-, 2,6-diklorofenyl-, 3,4-diklorofenyl-, 3,4-difluorofenyl-, 3,5-dibromofenyl-, 3,4,5-trikloro- fenyl-, 2-metylfenyl-, 3-metylfenyl-, 4-metylfenyl-, 2-etylfenyl-, 3-etylfenyl-, 4-etylfenyl-, 3-isopropyl- fenyl-, 4-hexylfenyl-, 3,4-dimetylfenyl-, 2,5-dimetyl- fenyl-, 3,4,5-trimetylfenyl-, 2-metoxifenyl-, 3-metoxi- fenyl-, 4-metoxifenyl-, 2-etoxifenyl-, 3-etoxifenyl-, 4-etoxifenyl-, 4-isopropoxifenyl-, 4-hexyloxifenyl-, 3,4-dimetoxifenyl-, 3,4-dietoxifenyl-, 3,4,5-trimetoxi- fenyl-, 2,5-dimetoxifenyl-, 2-karboxifenyl-, 3-karboxi- fenyl-, 4-karboxifenyl-, 3,4-dikarboxifenyl-, 2-metoxi- karbonylfenyl-, 3-metoxikarbonylfenyl-, 4-metoxi- karbonylfenyl-, 2-etoxikarbonylfenyl-, 3-etoxikar- bonylfenyl-, 4-etoxikarbonylfenyl-, 4-isopropoxi- karbonylfenyl-, 4-hexyloxikarbonylfeny1-, 3,4-dietoxi- karbonylfenyl-, 2-metyltiofenyl-, 3-metyltiofenyl-, 4-metyltiofenyl, 2-etyltiofenyl-, 3-etyltiofenyl-, 4-etyltiofenyl-, 4-isopropyltiofenyl-, 4-hexyltio- fenyl-, 3,4-dimetyltiofenyl-, 2-acetylfenyl-, 3-acetyl- fenyl-, 4-acetylfenyl-, 4-formylfenyl-, 2-propionyl- fenyl-, 3-butyrylfenyl-, 4-hexanoylfenyl-, 3,4-diacetyl- fenyl-, 2-nitrofenyl-, 3-nitrofenyl-, 4-nitrofenyl-, 2,4-dinitrøfenyl, 2-aminofenyl-, 3-aminofenyl-, 4-aminofenyl-, 2,4-diaminofenyl-, 2-cyanofenyl-, 3-cyanofenyl-, 4-cyanofenyl-, 2,4-dicyanofenyl-, 3,4-metylendioxifenyl-, 3,4-etylendioxifenyl-, 2,3- -metylendioxifenyl-, 3-metyl-4-klorofenyl-, 2-kloro- -6-metylfenyl-, 2-metoxi-3-klorofenyl-, 2-hydroxifenyl-, 3-hydroxifenyl~, 4-hydroxifenyl-, 3,4-dihydroxifenyl- och 3,4,5-trihydroxifenylgrupper och liknande.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning fram- ställs genøm olika förfaranden och ett föredraget exempel på förfarandet uttrycks med följande reakticns- formel-1: 10 15 20 25 30' 35 447 255 ll Reaktionsformel-l 545)! -x A-(B), -11 Z HN Z \_-/ (s) ----+ N_ 0 I R1 (2) (1) vari X är en halogenatom, en lägre alkansulfonyloxi- grupp, en arylsulfonyloxigrupp eller en aralkylsulfonyl- oxigrupp; A, B, Rl, Å, Z och kol-kclbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet har samma betydelser som definierats ovan.

Sålunda framställs föreningen med den allmänna formeln (1) genom omsättning av en förening med den allmänna formeln (2) med en förening med den allmänna formeln (3). Reaktionen genomföres utan eller i vanligt inert lösningsmedel vid från rumstemperatur till ca 200°C, företrädesvis från rumstemperatur till l50°C, och är avslutad på ca l-30 h.

Vad beträffar det inerta lösningsmedlet kan man använda en eter, såsom dioxan, tetrahydrofuran, etylen- glykoldimetyleter, dietyleter eller liknande; ett aromatiskt kolväte, såsom bensen, toluen, xylen eller liknande; en lägre alkohol, såsom metanol, etanol, isopropanol eller liknande; ett polärt lösningsmedel, såsom dimetylformamid, dimetylsulfoxid, hexametylfos- foryltriamid, aceton, acetonitril eller liknande.

Reaktionen genomföras företrädesvis genom an- vändning av en basisk förening som avsurningsmedel.

Som avsurningsmedlet kan exemplifieras kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumhydroxid, natriumvätekarbonat, 10 15 20 25 447 255 12 natriumamid, natriumhydrid, en tertiär amin, såsom trietylamin, tripropylamin, pyridin, kinolin eller liknande.

Reaktionen kan även åstadkommas genom tillsats av en alkalimetalljodid (såsom kaliumjodid eller natriumjodid) eller hexametylfosforyltriamid som en reaktionsaccelerator.

Förhållandet mellan mängden av en förening med den allmänna formeln (2) och mängden av en förening med den allmänna formeln (3) i ovanstående reaktion har ingen specifik begränsning och förhållandet väljs inom ett vidsträckt område och det är vanligen önskvärt att den senare föreningen används i från ekvimolär till överskottsmängd, företrädesvis från en ekvimolär till 5 ggr den molära mängden, ännu hellre i från ekvimolär till 1,2 ggr den molära mängden av den första föreningen.

Föreningen med den allmänna formeln (2) som används som utgångsmaterial i reaktionsformel-1 inbe- griper antingen kända föreningar eller nya föreningar och dessa föreningar framställs genom följande reak- 2 - 10.

Föreningen med den allmänna formeln (3) som tionsformler används som ett annat utgångsmaterial i reaktions- formel-l är en känd förening och den kan lätt fram- ställas genom en metod som beskrivs i de japanska offentliga patentansökningarna nr 2693/1980, 160389/1979 eller DOS 2912105 eller en metod liknande dem som beskrivs i dessa litteraturställen. 10 15 20 25 30 35 447 255 13 Reaktionsformel-2 X-(B)¿-cox' (5) ___-e ' eller ß-(B), -coj 20 (6) (Bm -c=o "R7so2x' (7) G30 eller halo- generings- medel 7 är en lägre alkylgrupp, vari X' är en halogenatom; R en arylgrupp eller en aralkylgrupp; Rl, B, X, Éoch kol-kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna 1 karbostyrilskelettet är samma som definierats ovan.

I reaktionsformel-2 bland föreningarna med den allmänna formeln (2), framställs en förening med en O grupp med formeln -ë- som gruppen A Äën förening med den allmänna formeln (2al7 genom omsättning av en förening med den allmänna formeln (4) med en känd förening med den allmänna formeln (5) eller genom omsättning av en känd förening med den allmänna formeln (4) med en känd förening med den allmänna formeln (7) för erhållande av en förening med den allmänna formeln 10 15 20 25 30 35 447 255 14 (8), varefter den sålunda erhållna föreningen med den allmänna formeln (8) omsättes med en förening med den allmänna formeln (9). Bland föreningarna med den all- männa formeln (2) framställs en förening med en grupp OH med formeln -èH- som gruppen A ¿_en förening med den allmänna formeln (2b)7 genom omsättning av en förening med den allmänna formeln (2a) med natriumborohydrid.

Reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (4) och en förening med den allmänna formeln (5) eller en förening med den allmänna formeln (6) kallas vanligen en Friedel-Crafts-reaktion och denna reaktion genomföres i ett lösningsmedel i närvaro av en Lewis-syra. Som lösningsmedlet som används i denna reaktion kan ett vanligt lösningsmedel som används vid denna typ av reaktioner med fördel användas, varvid exempel på lösningsmedlet inbegriper koldisulfid, nitrobensen, klorobensen, diklorometan, dikloroetan, trikloroetan, tetrakloroetan och liknande. Som Lewis- -syran kan företrädesvis de som används i denna typ av reaktion användas, t ex aluminiumklorid, zink- klorid, ferriklorid, tennklorid, bortribromid, bor- trifluorid, en polyfosforsyra. en koncentrerad svavel- 'syra. Förhållandet mellan mängden Lewis-syra som skall användas väljs valfritt och vanligen används syran i 2-6 ggr den molära mängden, företrädesvis 3-4 ggr den molära mängden i förhållande till föreningen med den allmänna formeln (4). Förhållandet mellan mängden av en förening med den allmänna formeln (S) eller (6) till mängden av en förening med den allmänna formeln (4) önskas vanligen så att den förra används i en ekvimolär mängd eller mer, företrädesvis l - 2 ggr den molära mängden av den senare. Reaktionstemperaturen väljs valfritt och vanligen genomförs reaktionen vid 20-l20°C, företrädesvis vid 40-70°C. Reaktionstiden varierar beroende på utgângsmaterialen, katalysatorerna och 10 15 20 25 30 35 447 255 15 reaktionstemperaturen och vanligen är reaktionen full- ständig inom 0,5 - 24 h, företrädesvis 0,5 - 6 h.

Reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (4) och en förening med den allmänna formeln (7) kan genomföras medelst en metod som liknar den som används vid reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (4) och en förening med den all- männa formeln (5) eller (6).

Reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (8) och en förening med den allmänna formeln (9) genomföres i närvaro av avsurningsmedlet i ett lämpligt inert lösningsmedel, vanligen vid -30°C - 50°C, företrädesvis vid 0°C till rumstemperatur, i l - 12 h.

Förhållandet mellan mängden av en förening med den allmänna formeln (8) och mängden av en förening med den allmänna formeln (9) väljs valfritt inom ett vid- sträckt område och vanligen används den senare i en ekvimolär mängd eller mer, företrädesvis l-2 ggr den molära mängden av den förra.

Vad beträffar det inerta lösningsmedlet kan som exempel nämnas ett halogenerat kolväte, såsom metylen- klorid, kloroform eller liknande; ett aromatiskt kol- väte, såsom bensen, toluen eller liknande; dimetyl- sulfoxid, dimetylformamid, pyridin eller liknande.

I den allmänna formeln (9) exemplifieras speciellt arylgruppen som definieras i symbolen R7 såsom en substituerad eller osubstituerad arylgrUPP» inbegripande fenyl-, 4-metylfenyl-, 2-metylfenyl-, 4-nitrofenyl-, 4-metoxifenyl-, 3-klorofenyl-, naftylgrupper och lik- nande, och en aralkylgrupp enligt definitionen exemp- lifieras specifikt med en substituerad eller osubsti- tuerad aralkylgrupp, inkluderande bensyl-, 2-fenyletyl-, 4-fenylbutyl-, 4-metylbensyl-, 2-metylbensyl-, 4-nitro- bensyl-, 4-metoxibensyl-, 3-klorobensyl-, arnaftylmetyl- grupper och liknande. 10 15 20 25 30 447 255 16 Reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (8) och ett halogeneringsmedel genomföres i ett lämpligt inert lösningsmedel. Som det i denna reaktion använda halogeneringsmedlet kan nämnas N,N-dietyl-1,2,2-triklorovinylamid, fosforpentaklorid, fosforpentabromid, fosforoxiklorid, tionylklorid och liknande. Vad beträffar det inerta lösningsmedlet kan nämnas en eter, såsom dioxan, tetrahydrofuran och liknande; ett halogenerat kolväte, såsom kloroform, metylenklorid. Förhållandet mellan mängden av en för- ening med den allmänna formeln (8) och mängden av halo- generingsmedlet är minst 2 ggr den molära mängden, vanligen används ett överskott av den senare 1 för- hållande till den förra. Reaktionen genomföres van- ligen vid rumstemperatur upp till ca lO0°C, företrä- desvis vid från rumstemperatur till 70°C, och är av- slutad på l-24 h.

Reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (2a) och natriumborohydrid genomföres i ett lämpligt lösningsmedel vid en temperatur av -60 - 50°C, företrädesvis vid -30°C upp till rumstemperatur i 10 min till ca 3 h. Vad beträffar det inerta lös- ningsmedlet kan nämnas vatten, en lägre alkohol, såsom metanol, etanol, propanol och liknande, en eter, såsom dioxan, tetrahydrofuran och liknande. Förhållandet mellan mängden natriumborohydrid till mängden av en förening med den allmänna formeln (2a) är minst en ekvimolär mängd, företrädesvis l-3 ggr den molära mängden i förhållande till föreningen med den allmänna formeln (2a). 447 255 17 Reaktionsformel-2a 9 O-C-(Bzí) -X x-(mg-cox' (5) 0 I n n' (39) (40) Fries _omlagring 10 15 20 25 35 447 255 18 vari R , R7, B, I, X, X' och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet är de- samma som definierats ovan. Den substituerade ställ- O ningen för en grupp med formeln -E-(B)l-X i den allmänna formeln (41) är en orto- eller para-ställning i förhållande till hydroxylgruppen.

Reaktionen mellan en känd förening med den all- männa formeln (39) och en känd förening med den all- männa formeln (5) genomföres i närvaro av en vanlig Lewis-syra, t ex aluminiumklorid, zinkklorid, ferri- klorid, tennklorid eller liknande, som katalysator.

Reaktionen kan genomföras utan eller i ett lösnings- medel.Som lösningsmedel kan användas koldisulfid, nitrobensen, eter, dioxan och liknande. I denna reak- tion är förhållandet mellan mängden halogenoacetyl- halogenid till mängden hydroxikarbostyril en ekvi- l molär mängd eller en stor överskottsmängd, företrä- desvis l,5-5 ggr den molära mängden av den förra i förhållande till den senare. Reaktionen genomföres vid en temperatur av -10 - l00°C, företrädesvis 0 - 60°C.

Omlagringsreaktionen för en förening med den allmänna formeln (40) är allmänt känd som Fries omlag- ring och reaktionen genomföres i närvaro av en vanlig Lewis-syra, t ex aluminiumklorid, zinkklorid, ferri- klorid, tennklorid och liknande som katalysator.

Reaktionen kan genomföras utan eller i ett lösnings- medel. Som lösningsmedel kan användas koldisulfid, nitrobensen, dietyleter, dioxan eller liknande. Reak- tionen genomföres vid från rumstemperatur till l50°C, företrädesvis vid 50 - lOO°C. Denna reaktion kan genom- föras i närvaro av en halogenoacetylhalogenid.

Reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (41) och en förening med den allmänna formeln (9) genomföres genom omsättning av en förening med den allmänna formeln (41) med en alkalimetallhydrid, såsom 10 15 20 25 30 35 447 255 19 natriumhydrid, kaliumhydrid eller liknande; en alkali- metallamid, såsom natriuamid, kaliumamid eller lik- nande; en alkalimetall, såsom kaliummetall, natrium- metall eller liknande; en alkalimetallalkoxid, såsom natriummetoxid, natriumetoxid, kaliumetoxid eller lik- nande; en alkalimetallhydroxid, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid, litiumhydroxid; eller en metallalkyl, såsom n-butyllitium, för införande av hydroxylgruppen i karbostyrilringen in i det motsvarande alkalimetall- saltet. Reaktionen för erhållande av alkalimetallsaltet kan genomföras i ett lämpligt lösningsmedel, t ex ett aromatiskt kolvätelösningsmedel, såsom bensen, toluen, xylen eller liknande, n-hexan, cyklohexan, ett lösningsmedel av etertYP: såsom dietyleter, 1,2-dimetoxietan, dioxan, tetrahydrofuran, ett aprotiskt polärt lösningsmedel, såsom dimetylformamid, hexametyl- fosforyltriamid, dimetylsulfoxid eller liknande, vid en temperatur av O - 200°C, företrädesvis vid rums- temperatur i 30 min till 5 h. Det sålunda erhållna alkalimetallsaltet av hydroxikarbostyrilderivatet om- sättes därefter med en förening med den allmänna formeln (9) vid en temperatur av 0-200°C, företrädesvis vid 0°C till rumstemperatur i l - 5 h för erhållande av en förening med den allmänna formeln (42). Förhållandet mellan mängden alkalimetallhydroxid eller en förening av alkalimetallhydroxiden till mängden av en förening med den allmänna formeln (41) är vanligen 1,0 - 5,0 ggr den molära mängden, företrädesvis 1,0 - 1,2 ggr_den molära mängden av den förra i förhållande till den senare. Förhållandet mellan mängden av en förening med den allmänna formeln (9) till mängden av en förening med den allmänna formeln (41) är vanligen 1,0 - 5,0 ggr den molära mängden, företrädesvis 1,0 - 1,2 ggr den molära mängden av den förra i förhållande till den senare.

Hydreringsreaktionen för en förening med den allmänna formeln (42) genomföres i ett lösningsmedel, 10 447 255 20 såsom vatten, 10 % vattenhaltig metallhydroxidlösning, metanol, etanol, isopropanol, dietyleter, dioxan eller liknande. Hydreringsreaktionen genomföres i närvaro av en katalysator, t ex palladiumsvart, palladiumkol, Raney-nickel eller liknande, företrädesvis används 5-20 % palladiumkol som hydreringskatalysator, under ett ordinärt tryck av 10 atm, företrädesvis under vätgasström med ordinärt tryck vid en temperatur av 0 - 40°C, företrädesvis vid rumstemperatur, i 5 - 20 h, med skakning eller omröring. Reaktionen kan företrä- desvis föras vidare genom användning av katalysatorn i en mängd av 0,1 - 30 %, företrädesvis 5 - 20 % eller 10 - 20 % av palladiumkol i förhållande till mängden av föreningen med den allmänna formeln (42). 447 255 21 Reaktionsformel-2b x-(B)g -cox' (5) eller B"(B)E "°°]2° reduktion* 10 15 20 25 30 35 447 255 22 vari Rl, R7, f, X, X' och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet är desamma som definierats ovan; och den substituerade ställningen för en grupp med formeln O ll -c-(B)l-x i den allmänna formeln (44) är orto- eller para-ställ- ning till OR8; och R8 Reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (43) och en förening med den allmänna formeln (5) eller (6) kan genomföras genom en metod som liknar den som använts vid reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (4) och en förening med den all- männa formeln (S) eller (6) i reaktionsformeln -(2).

Dealkyleringsreaktionen av en förening med den allmänna formeln (44) genomföres genom att den omsät- tes med en vätehalogenid. Som vätehalogenid används är en lägre alkylgrupp. i denna reaktion vätebromid, väteklorid, vätejodid eller liknande. Vätehalogeniden används vanligen i ett lämp- ligt lösningsmedel, särskilt används den i form av en hydrohalogensyra i vatten använt som lösningsmedel.

Vätebromid kan exemplifieras som en föredragen väte- halogenid och vanligen används 10-SO % (företrädesvis 47 %) vattenlösning av vätebromid. Förhållandet mellan mängden vätehalogenid och mängden av en förening (44) är vanligen en ekvimolär mängd eller en överskottsmängd, företrädesvis en överskottsmängd av vätehalogenid i förhållande till den senare. Reaktionen kan med fördel genomföras under uppvärmda betingelser och vanligen vid en temperatur av lOO-l50°C (företrädesvis under återflödesbetingelser genom uppvärmning) i 5-20 h.

Reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (45) och en förening med den allmänna formeln (9) och reduktionen av en förening med den allmänna 10 15 20 25 30 35 447 255 23 formeln (46) kan genomföras under betingelser som lik- nar dem som använts i reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (41) och en förening med den allmänna formeln (9) och reduktion av en förening med den allmänna formeln (42).

Reaktionsformel -3 Heduktíon -----> (2d) vari B' är en grupp med formeln Rz I -cH-(ß),- (vari R2, B och är de samma som definierats ovan) och 10 15 20 25 30 35 447 255 24 al, R2, B, I, x och kol-kolbinaningen mellan 3- øch 4-ställningarna i karbostyrilskelettet är desamma som definierats ovan.

Dehydreringsreaktionen för en förening med den allmänna formeln (10) genomföres i ett lösningsmedel genom omsättning av denna med en syra eller en basisk förening. Vad beträffar det i denna reaktion använda lösningsmedlet kan detta väljas bland dem som vanligen används i denna typ av reaktion och exemplifieras såsom _pyridin, diacetonalkohol, kolidin, dimetylformamid, tetrahydrofuran, bensensulfonsyra, bensen, xylen, ättik- syraanhydrid, ättiksyra, metanol, etanol, dimetylsulf- oxid och liknande. Vad beträffar syran kan användas klorvätesyra, svavelsyra, borsyra, N-bromoacetamid-sva- veldioxid, "Florisil“ (varumärke för en pulverformig magnesiumoxid-kiseldioxid), bromvätesyra, jod, mesi- tylklorid-svaveldioxid, metylklorosulfid, naftalen-ß- -sulfonsyra, oxalsyra, fosforylklorid, ftalsyraanhydrid, tionylklorid, p-toluensulfonsyra, p-toluensulfonylklo- rid, kaliumvätesulfat, fosforpentaoxid och liknande.

Beträffande den basiska föreningen används exem- pelvis natriumhydroxid, kaliumhydroxid och liknande.

Förhållandet mellan mängden av syran eller den basiska föreningen och mängden av föreningen med den allmänna formeln (10) är vanligen en ekvimolär till 10 ggr den molära mängden, företrädesvis ekvimolär till 8 ggr den molära mängden av den förra i förhållandet till den senare. Reaktionen genomföres vanligen vid 20-l50°C, företrädesvis vid 20-lOO°C, och är vanligen avslutad på lo min - 16 h.

Reduktionen av en förening med den allmänna for- meln (2c) genomföras medelst en reduktionsmetod med användning av ett hydrerande reducerande medel eller medelst en katalytiskt reduktion. Vid reduktionsmeto- den med användning av ett hydrerande reduceringsmedel lO 15 20 25 30 35 447 255 25 används natriumborhydrid, litiumaluminiumhydrid eller liknande, företrädesvis natriumborhydrid, som det hydre- rande reducerande medlet. Det hydrerande reducerings- medlet kan användas åtminstone i ekvimolär mängd, före- trädesvis l-3 ggr den molära mängden i förhållande till mängden av en förening med den allmänna formeln 2-c.

Reduktionen med användning av det hydrerande reduktions- medlet kan genomföras i ett lämpligt lösningsmedel, t ex en lägre alkohol, såsom metanol, etanol, isopropa- nol eller liknande, en eter, såsom tetrahydrofuran, dietyleter eller liknande, vid en temperatur av -60-50°C företrädesvis -30°C - rumstemperatur och vanligen är reaktionen avslutad pà 10 min - 3 h. Vid reduktionen med användning av litiumaluminiumhydrid som reduktions- medel kan ett vattenfritt lösningsmedel, t ex dietyl- eter, tetrahydrofuran eller liknande, användas. Vid användning av en katalytisk reduktion kan en katalysator för katalytisk reduktion som vanligen används, t ex platinaoxid, palladiumsvart, palladiumkol, platinasvart, Raney-nickel eller liknande, användas som reduktions- katalysator. Förhållandet mellan mängden katalysator och mängden av en förening med den allmänna formeln (2c) är vanligen 0,2 - 0,5 ggr vikten av den förra i förhållande till den senare.

Den katalytiska reduktionen genomföras i ett lämp- ligt lösningsmedel, t ex vatten, metanol, etanol, iso- propanol, dioxan, tetrahydrofuran, etyleter eller lik- nande, och vanligen vid ett tryck av l - 10 atm, före- trädesvis l - 3 atm vätgas, under väl omskakade beting- elser. Den katalytiska reduktionen genomföras i allmän- het vid -30°C upp till kokpunkten för det använda lös- ningsmedlet, företrädesvis vid OOC till rumstemperatur.

I den ovan nämnda reduktionen reduceras, i fallet med katalytisk reduktion vid en lägre temperatur av ca OOC - rumstemperatur eller i fallet med en reduktion lO l5 20 25 30 35 447 255 26 med användning av ett hydrerande reduktionsmedel, dub- belbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i karbosty- rilskelettet inte väsentligt, men det bildas en före- ning, i vilken karbonylgruppen bunden vid 5-8-ställ- ning i karbostyrilskelettet reduceras. I den ovan nämn- da reduktionen, med en förening som har halogenatomer, lägre alkoxikarbonylgrupper, lägre alkyltiogrupper, lägre alkanoylgrupper, nitrogrupper eller cyanogrupper som substituenterna på fenylringen i den substituerade fenylgruppen, såsom definierats med symbolen R3, och med en förening med en lägre alkenylgrupp, eller en lägre alkynylgrupp som substituenten med symbolen Rl, finns det nâgra fall när sådana grupper i substituenter- na reduceras samtidigt.

Reaktionsformel - 4 Reduktion (11) L (20) vari Rl, R2, B, B', ¿, X och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet är desam- ma som definierats ovan. 10 15 20 25 30 447 255 27 Reaktionen för erhållande av en förening med den allmänna formeln (2c) genom reduktion av en förening med den allmänna formeln (ll) kallas Bamford-Stevens- reaktion och genomföres i ett lämpligt lösningsmedel i närvaro av en basisk förening genom omsättning med p-toluensulfonylhydrazid. Som lösningsmedel kan vilket lösningsmedel som helst som kan användas i denna typ av reaktion användas i reaktionen och exemplifieras med metanol, etanol, etylenglykol, dietylenglykol, di- etyleter, tetrahydrofuran, hexan och liknande. Även som den basiska föreningen kan vilken basisk förening som helst användas som används i denna typ av reaktion, och natriummetoxid, natriumetoxid, natriumglykosid, litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid, n-butyllitium och liknande är exempel pà denna förening.

Förhållandet mellan mängden av den basiska före- ningen och mängden av en förening med den allmänna for- meln (ll) kan väljas inom ett vidsträckt omrâde och vanligen används 2 ggr den molära mängden eller en över- skottsmängd av den förra i förhållande till den senare.

Förhållandet mellan mängden p-toluensulfonylhydrazid och mängden av en förening med den allmänna formeln (ll) är vanligen minst ekvimolär eller större mängd, företrädesvis l - 2 ggr den molära mängden av den för- ra i förhållande till den senare. Reaktionen genomföras vanligen vid en temperatur av O - 200°C, företrädes- vis vid 25 - l65°C och vanligen är reaktionen avslutad på 0,5 - 6 h. 10 lS' 20 25 30 35 447 255 28 Reaktionsformel - 5 R2 I cH=C-(B)¿ -OH Dehydrering N I 1 n* oss f: (12) R7so2x' (9) \/ eller halogeneringsmedel vari Rl, R2, B, B', f, R7, X, X' och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet är desamma som definierats ovan.

Dehydreringsreaktionen för en förening med den allmänna formeln (12) kan genomföras med en metod som liknar den som används vid dehydreringen av en förening med den allmänna formeln (10).

Reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (13) och med en förening med den allmänna for- 10 15 20 25 30 35 447 255 29 meln (9) kan genomföras genom en metod som liknar den som används vid reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (8) och med en förening med den all- männa formeln (9). Vidare kan reaktionen mellan en före- ning med den allmänna formeln (13) och ett halogene- ringsmedel genomföras inom en metod som liknar den som avänds vid reaktionen mellan en förening med den allmän- na formeln (8) och ett halogeneringsmedel.

Reaktionsformel - 6 CH: CH-(BQ -X :O c-B'-x ' Reduktíon I (11) R (za) R vari Rl, R2, B, B', fl X och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet är desam- ma som definierats ovan.

Reduktionen av en förening med den allmänna for- meln (ll) för erhållande av en förening med den allmän- 10 l5 20 25 30 35 447 255 30 na formeln (2b) kan genomföras genom två metoder en- ligt nedan.

Den första metoden är en metod som kallas Clemmen-_ sen-reduktion, genom vilken karbonylgruppen i en före- ning med den allmänna formeln (ll) reduceras till mety- lengrupp med zink eller kvicksilver och koncentrerad klorvätesyra. Denna reaktion kan genomföras i ett lämp- ligt lösningsmedel, som kan väljas bland dem som van- ligen används i denna typ av reaktion, och exempel här- på är toluen och etanol. Förhållandet mellan mängden 'zink eller kvicksilver och mängden av en förening med den allmänna formeln (ll) är vanligen l0 - 30 ggr den molära mängden, företrädesvis 14 - 23 ggr den molära mängden i förhållande till den senare. Reaktionen genom- föras vanligen vid so - 2so°c, företrädesvis vid 70 - 230°C och är avslutad pâ ca 8 - 30 h.

Den andra metoden är en metod som kallas Wolff- -Kishner-reduktion, genom vilken karbonylgruppen i före- ningen med den allmänna formeln (ll) reduceras till metylengrupp med hydrazinhydrat i närvaro av en lämp- lig basisk förening i ett lämpligt lösningsmedel. Som det i denna reaktion använda lösningsmedlet kan före- trädesvis användas ett som är valt bland dem som används i denna typ av reaktion och exemplen inbegriper meta- nol, etanol, n-butanol, etylenglykol, propylenglykol, trietylenglykol, dietylenglykol, toluen och liknande.

Exempel på den basiska föreningen inbegriper natrium- metoxid, natriumdietylenglykosid, kaliumhydroxid, ka- lium-t-butoxid och liknande. Förhållandet mellan mäng- den av den basiska föreningen och mängden av föreningen med den allmänna formeln (ll) är vanligen 2 - 25 ggr den molära mängden, företrädesvis 3 _ 22 ggr den molära mängden i förhållande till den senare. Förhållandet mellan mängden hydrazinhydrat och mängden av föreningen med den allmänna formeln (ll) kan bestämmas lämpligt lO 15 20 25 30 35 447 255 31 och vanligen används den förra i 2 - 80 den molära mäng- den, företrädesvis 3 - 74 ggr den molära mängden i för- hållande till den senare. Reaktionen genomföres van- ligen vid loo - 2so°c, företrädesvis via 110 - 21o°c, och är avslutad på 4 - 60 h.

Reaktionsformel - 7 CH2 CH- (B )f -OH Reduktíon (13) (14) Ra _. I R7so2x, (9) cazcfi-(Bli-x \/ eller halogeneringsmedel vari Rl, R2, R7, B, f, X, X' och kol-kolbindningen mel- lan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet är desamma som definierats ovan. lO 15 20 25 30 35 447 255 32 Reduktionen av en förening med den allmänna for- meln (13) för erhållande av en förening med den all- männa formeln (14) kan genomföras medelst en metod som liknar den som används vid reduktionen av en förening med den allmänna formeln (2c) för erhållande av en före- ning med den allmänna formeln (Zd), såsom i reaktions- formeln -3.

Reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (14) och en förening med den allmänna formeln (9) eller med ett halogeneringsmedel, kan genomföras medelst en metod som liknar den som används vid reak- tionen mellan en förening med den allmänna formeln (8) och en förening med den allmänna formeln (9) eller med ett halogeneringsmedel för erhållande av en förening med den allmänna formeln (2a), såsom i reaktionsfor- meln - 2.

Reaktionsformel - 8 0 E-B'-on cxz-B!-on _ Reduktíon ---> N N '1 '1 ns) R (16) R H2 I CHZCH-(Blz-X n7so2x' (9) \\ /f eller N halogeneringsmedel å1 10 15 20 25 30 35 447 255 33 vari Rl, R2, R7, B, B', Ä, X, X' och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet är desamma som definierats ovan.

Reduktionen av en förening med den allmänna for- meln (l5) för erhållande av en förening med den all- männa formeln (16) kan genomföras i närvaro av en redu- ceringskatalysator i ett lämpligt lösningsmedel, t ex vatten, en lägre alkohol, såsom metanol, etanol, iso- propanol eller liknande, en eter, såsom dioxan, tetra- hydrofuran, etyleter och liknande, och vanligen vid -30°C till kokpunkten för lösningsmedlet (företrädes- vis vid 60 - lO0°C), under ett tryck av l - 10 atm (fö- reträdesvis l - 3 atm) vätgasström. Som den katalysa- tor som används i denna reduktion kan vilken katalysa- tor som helst som används i katalytiska reduktionen användas och exemplen inbegriper platinaoxid, palladium- svart, palladiumkol, Raney-nickel och liknande. Förhål- landet mellan mängden katalysator och mängden av en förening med den allmänna formeln (15) är vanligen 10 - 50 vikt% i förhållande till den senare. Reduktionen kan pàskyndas genom tillsats av en syra, t ex en koncen- trerad klorvätesyra, till reaktionssystemet.

Reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (16) och med en förening med den allmänna for- meln (9) eller med ett halogeneringsmedel kan genom- föras medelst en metod som liknar den som används vid reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (8) och en förening med den allmänna formeln (9) eller med ett halogeneringsmedel för erhållande av en före- ning med den allmänna formeln (Za), såsom i reaktions- formeln (2). 447 255 34 Reaktionsformel - 9 *WW '03 A-(ay-ococn Acetylering (17) R1'x (19) r (20) H1 Å1' a7so2x' (9) eller N halogenering I R . (Ze) vari Fl' är en lägre alkylgrupp, en fenyl-lägre alkyl- grupp, en lägre alkenylgrupp eller en lägre alkynyl- grupp; och A, B, Ä, R7, X, X' och kol-kolbindningen 10 15 20 25 30 35 447 255 35 mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet är desamma som definierats ovan.

Acetyleringen av en förening med den allmänna for- meln (17) kan genomföras genom omsättning av denna med ett acetyleringsmedel i närvaro av en lämplig katalysa- tor i ett lämpligt lösningsmedel. Katalysatorer som kan användas vid denna reaktion är exempelvis svavel- syra, klorvätesyra, bortrifluorid, pyridin, natrium- acetat och liknande. Lösningsmedel som kan användas i denna reaktion är exempelvis ättiksyra, pyridin och liknande. Acetyleringsmedel som kan användas 1 denna reaktion är exempelvis ättiksyraanhydrid, acetylklorid, 2,3-acetoxipyridin och liknande. Förhållandet mellan mängden acetyleringsmedel och mängden av en förening med den allmänna formeln (17) är vanligen 1 - 10 ggr den molära mängden, företrädesvis 1 - 7 ggr den molära mängden i förhållande till den senare. Reaktionen genom- föree vanligen vid o - 1so°c, företrädesvis vid 20 - llO°C och är vanligen avslutad på 0,5 - 6 h.

Reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (18) och en förening med den allmänna formeln (19) kan genomföras i närvaro av en basisk förening i ett lämpligt lösningsmedel. Som den basiska föreningen som kan användas i denna reaktion kan nämnas natrium- hydrid, kaliummetall, natriummetall, natriumamid, ka- liumamid. Som lösningsmedel som kan användas i denna reaktion kan nämnas etrar, såsom dioxan, dietylengly- kol, dimetyleter, dietyleter och liknande, aromatiska kolväten, såsom toluen, xylen och liknande, dimetylform- amid, dimetylsulfoxid, hexametylfosforyltriamid och liknande. Förhållandet mellan mängden av en förening med den allmänna formeln (l8) och mängden av en före- ning med den allmänna formeln (l9) är inte särskilt begränsat och förhållandet kan lämpligen väljas inom 10 15 20 25 30 447 255 36 ett vidsträckt område och vanligen används den senare i en ekvimolär mängd eller mer, företrädesvis l-2 ggr den molära mängden i förhållande till den förra. Reak- tionen genomföres vanligen vid -50 - 70°C, företrädes- vis vid från -3OOC till rumstemperatur, och är vanligen avslutad på 0,5 - l2 h.

Hydrolysen av en förening med den allmänna for- meln (20) kan genomföras i ett lämpligt lösningsmedel genom omsättning av den med en syra eller en basisk förening. Som lösningsmedel som kan användas i denna reaktion kan nämnas vatten, metanol, etanol, isopropanol och liknande. Som syror som kan användas i denna reak- tion kan nämnas klorvätesyra, svavelsyra och liknande.

Som de basiska föreningarna som kan användas i denna reaktion kan nämnas kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumvätekarbonat, kaliumhydroxid, natriumhydroxid och liknande. Förhållandet mellan mängden syra eller basisk förening och mängden av en förening med den all- männa formeln (20) är minst en ekvimolär mängd eller mer, vanligen en stor överskottsmängd av den förra i förhållande till den senare. Reaktionstemperaturen kan vanligen vara från rumstemperatur till lOO°C och reak- tionen är vanligen avslutad på 0,5 - 5 h.

Reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (21) och en förening med den allmänna formeln (9) eller ett halogeneringsmedel kan genomföras medelst en metod som liknar den som används vid reaktionen mel- lan en förening med den allmänna formeln (8) och med en förening med den allmänna formeln (9) eller ett halo- generingsmedel för erhållande av en förening med den allmänna formeln (2a) såsom i reaktionsformeln -2.

En förening med den allmänna formeln (Ze) som så- lunda framställts kan omvandlas ömsesidigt från den ena till den andra, sásom visas i reaktionsformeln -lO, dvs en förening med den allmänna formeln (2f) som har 10 15 20 25 447 255 37 en enkelbindning mellan 3- och 4-ställningarna i karbo- styrilskelettet kan omvandlas till en förening med den allmänna formeln (2g) som har en dubbelbindning mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet och vice versa.

Reaktionsformeln - 10 A-(BM -x A-(a)¿-x Dehydrering \- <"----- \ Red kti i ° u °n n o I 2 1”- 1 (f) (zg) f* vari Rl, A, B och /, är desamma som definierats ovan.

Vidare kan en förening med den allmänna formeln (1) enligt föreliggande uppfinning även framställas genom en metod som visas i reaktionsformeln -ll.

Kl.. . 447 255 38 Reaktionsformel - ll Debensylering /-'\ 20 A-(mí -NLJn-EÜ 25 30 . l ' 35 var1 R , R3, A, B, /, X och kol-kolbindningen mellan 10 15 20 25 30 35 447 255 39 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet är desam- ma som definierats ovan.

Sålunda kan en förening med den allmänna formeln (l) enligt föreliggande uppfinning framställas genom omsättning av en förening med den allmänna formeln (25) med en känd förening med formeln (26). En förening med den allmänna formeln (25) framställs genom omsättning av en förening med den allmänna formeln (2) med en känd förening med den allmänna formeln (24) eller genom om- sättning av en förening med den allmänna formeln (2) med en känd förening med den allmänna formeln (22) för bildning av en förening med den allmänna formeln (23), varefter bensylgruppen avlägsnas från denna förening.

Reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (2) och en förening med den allmänna formeln (24) och reaktionen mellan en förening med den allmän- na formeln (2) och en förening med den allmänna for- meln (22) kan genomföras medelst den metod som liknar den som används vid reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (2) och en förening med den all- männa formeln (3) i reaktionsformeln -1.

Reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (25) och en förening med en förening med for- meln (26) genomföres i ett lämpligt inert lösningsmedel i frånvaro eller närvaro av ett basiskt kondenserings- medel. Det i denna reaktion använda lösningsmedlet kan vara och inbegriper aromatiska kolväten, såsom bensen, toluen, xylen och liknande, alkoholer såsom metanol, etanol, propanol, butanol, 3-metoxi-l-butanol, etyl- cellosolv, metylcellosolv och liknande, pyridin, aceton, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, hexametylfosforyltri- amid och liknande. Det i denna reaktion använda basiska kondenseringsmedlet kan vara och inbegriper natrium- karbonat, kaliumkarbonat, natriumvätekarbonat, kalium- vätekarbonat, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natrium- lO 15 20 25 30 447 255 40 hydrid, kaliumhydroxid, natriumhydrid, kaliumhydrid, trietylamin och liknande. Reaktionen kan lätt genom- föras genom tillsats av kopparpulver som katalysator.

Förhållandet mellan mängden av en förening med den all- männa formeln (25) och mängden av en förening med den allmänna formeln (26) är inte särskilt begränsat och kan väljas inom ett vidsträckt område och vanligen an- vänds den senare i en ekvimolär mängd eller mer, före- trädesvis l - 5 ggr den molära mängden i förhållande till den förra. Reaktionen genomföres vanligen vid från rumstemperatur till l80°C, företrädesvis vid 100 - l50°C.

Reaktionen är vanligen avslutad på ca 3 - 30 h.

Debensyleringen av en förening med den allmänna formeln (23) kan genomföras under betingelserna för en vanlig reaktion för avlägsnande av N-bensylgrupper, t ex kan reaktionen genomföras i närvaro av en kata- lysator för katalytisk reduktion, såsom palladiumkol, palladiumsvart, platinasvart och liknande, i ett lämp- ligt lösningsmedel vid från O°C till rumstemperatur i 0,5 - 5 h. Det i denna reaktion använda lösningsmed- let kan vara vatten, en lägre alkohol, såsom etanol, metanol, isopropanol eller liknande, en eter, såsom dioxan, tetrahydrofuran eller liknande, ättiksyra eller liknande. Katalysatorn för den katalytiska reduktionen används vanligen i en mängd av lO - 50 vikt% av en före- ning med den allmänna formeln (23). Denna reaktion kan även accelereras genom tillsats av en syra, såsom kon- centrerad klorvätesyra som katalysator i reaktionssy- stemet.

En förening med den allmänna formeln (1) enligt föreliggande uppfinning kan även framställas medelst en metod enligt följande reaktionsformel -12. 10 15 20 25 30 35 447 255 41 Reaktionsformel - 12 (27) vari Xl resp X2 är halogenatomer, lägre alkansulfonyl- oxigrupper, arylsulfonyloxigrupper, aralkylsulfonyl- oxigrupper eller hydroxylgrupper; Rl, R , A, B, J, och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i kar- bostyrilskelettet är desamma som definierats ovan.

Sålunda framställs en förening med den allmänna formeln (l) enligt föreliggande uppfinning genom om- sättning av en förening med den allmänna formeln (27) med en känd förening med den allmänna formeln (28).

Om en förening med den allmänna formeln (27), i vilken X1 och X2 är halogenatomer, lägre alkansulfonyl- oxigrupper, arylsulfonyloxigrupper eller aralkylsulfo- nyloxigrupper, används, genomföres reaktionen mellan 10 15 20 25 30 35 447 255 42 föreningen med den allmänna formeln (27) och en före- ning med den allmänna formeln (28) vanligen i ett lämp- ligt inert lösningsmedel i frånvaro eller närvaro av ett basiskt kondenseringsmedel. Det inerta lösningsmed- let kan vara ett aromatiskt kolväte, såsom bensen, tolu- en, xylen eller liknande, en lägre alkohol, såsom meta- nol, etanol, isopropanol, butanol eller liknande, ättik- syra, etylacetat, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, hexametylfosforyltriamid eller liknande. Det basiska kondenseringsmedlet kan exemplifieras med karbonat, såsom natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumvätekarbo- nat, kaliumvätekarbonat eller liknande, en metallhydr- oxid, såsom natriumhydroxid, kaliumhydroxid eller lik- nande, ett metallalkoholat, såsom natriummetylat, natri- umetylat eller liknande, eller en tertiär amin, såsom pyridin, trietylamin eller liknande.

Förhållandet mellan mängden av en förening med den allmänna formeln (27) och mängden av en förening med den allmänna formeln (28) är inte specifikt begrän- sat och kan väljas inom ett vidsträckt omrâde och van- ligen används den senare i en ekvimolär mängd eller mer, företrädesvis l - 5 ggr den molära mängden i för- hållande till den förra. Reaktionen genomföras vanligen vid en temperatur av 40 - l20°C, företrädesvis vid 50 - lOO°C, och är vanligen avslutad pà 5 - 30 h.

Om en förening med den allmänna formeln (27), i vilken Xl och X2 är hydroxylgrupper, används, genom- föres reaktionen mellan föreningen med den allmänna formeln (27) och en förening med den allmänna formeln (28) i närvaro av ett dehydratiserande kondenserings- medel i frånvaro eller närvaro av ett lämpligt lösnings- medel. Det dehydratiserande kondenseringsmedlet som kan användas i reaktionen kan exemplifieras med och inbegriper en kondenserad fosforsyra, sàsom polyfos- forsyra, en fosforsyra, såsom ortofosforsyra, pyrofos- 10 15 20 25 30 447 255 43 forsyra, metafosforsyra, en fosforsyrlighet, som orto- fosforsyrlighet, en fosforsyraanhydrid, såsom fosfor- pentaoxid, en oorganisk syra, såsom klorvätesyra, sva- velsyra, borsyra, ett metallfosfat, såsom natriumfos- fat, borfosfat, ferrifosfat, aluminiumfosfat, aktive- rad aluminiumoxid, natriumvätesulfat, Raney-nickel och liknande. Det lösningsmedel som kan användas i reak- tionen är exempelvis ett högkokande lösningsmedel, så- som dimetylformamid, tetralin eller liknande. Förhål- landet mellan mängden förening med den allmänna for- meln (27) och mängden förening med den allmänna for- meln (28) är inte specifikt begränsat och kan väljas inom ett vidsträckt omrâde och vanligen används den senare i en ekvimolär mängd eller mer, företrädesvis l - 2 ggr den molära mängden av den förra. Mängden de- hydratiserande kondenserande medel är inte specifikt begränsad och kan väljas inom ett vidsträckt område, varvid vanligen kondenseringsmedlet används i en kata- lytisk mängd eller mer, företrädesvis 0,5 - 5 ggr den molära mängden i förhållande till mängden av en före- ning med den allmänna formeln (27).

I ovan nämnda reaktion kan reaktionen med fördel genomföras i en inertgasström, såsom koldioxid eller kvävgas, för att förhindra oxidation. Reaktionen kan genomföras antingen vid ordinärt tryck eller under tryck och kan företrädesvis genomföras vid ett ordi- närt tryck. Reaktionen genomföres vanligen vid 100 - 350°C, företrädesvis 125 - 255°C, och är fullständig inom ca 3 - 10 h. I ovanstående reaktion kan en förening med den allmänna formeln (28) användas i form av ett salt. 10 15 20 25 30 35 447 255 44 Reaktionsformel - 13 CHZCHZOH ' -I _ /CrIZCHZOI-I A 3)? N\CH2CH20H . *~cH2cfi2oH (30) O --_> (31) 1' .

CH2CH2X Å-(By ~I*;\CH2CH2X2 ' halogeneringsmedel sulfonerings- förestringsmedel vari Rl, A, B, I, X och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet är desamma 2'" ar en halogen- I som definierats ovan; och X1 resp X atom, en lägre alkansulfonyloxigrupp, en arylsulfonyl- oxigrupp eller en aralkylsulfonyloxigrupp. 10 15 20 25 30 35 447 255 45 Reaktionsformel - l4 1 CHZCHZX 1 CH CH X - -i w/ 2 2 ^ (B)¿I\cri2crz2x2 .l .\\ . , 2 Cfl2Ch2X (32) 0 vari Rl, A, B, I, x, xl, x lan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet är 2 och kol-kolbindningen mel- desamma som definierats ovan.

Enligt reaktionsformeln -13 framställs en före- ning med den allmänna formeln (27) genom omsättning av en förening med den allmänna formeln (2) med en känd förening med formeln (30) för erhållande av en före- ning med den allmänna formeln (31), varefter denna före- ning omsättes med ett halogeneringsmedel eller sulfo- neringsförestringsmedel. Reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (2) och en förening med den allmänna formeln (30) kan genomföras medelst en metod som liknar den som används vid omsättningen mellan en 10 l5 20 25 30 35 447 255 46 förening med den allmänna formeln (2) och en förening med den allmänna formeln (3) i reaktionsformeln -l.

Reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (31) och ett halogeneringsmedel kan genomföras medelst en metod som liknar den som används vid reak- tionen mellan en förening med den allmänna formeln (13) och ett halogeneringsmedel i reaktionsformeln -5.

Reaktionen mellan en förening med den allmänna for- meln (31) och ett sulfoneringsförestringsmedel genom- föres i ett lämpligt inert lösningsmedel i närvaro av ett basiskt kondenseringsmedel. Sulfoneringsförestrings- medlet är exempelvis en alkansulfonylhalogenid, t ex mesitylklorid, mesitylbromid, tosylklorid eller lik- nande, eller arylsulfonylhalogenid eller liknande.

Det inerta lösningsmedlet är exempelvis ett aroma- tiskt kolväte, t ex bensen, toluen eller liknande, en eter, t ex dioxan, tetrahydrofuran eller liknande, pyri- din, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, hexametylfosfo- ryltriamid eller liknande. Det basiska kondenserings- medlet är exempelvis en tertiär amin, t ex trietylamin, pyridin, N,N-dimetylanilin eller liknande, eller nat- riumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumvätekarbonat eller kaliumvätekarbonat.

Förhållandet mellan mängden av en förening med den allmänna formeln (3l) och sulfoneringsförestrings- medlet är vanligen minst 2 ggr den molära mängden, före- trädesvis 2 - 4 ggr den molära mängden i förhållande till den förra. Reaktionen genomföres vanligen vid en temperatur av -30 - lOO°C, företrädesvis vid O - 50°C, och är vanligen fullständig inom loppet av ca l - 15 h.

Enligt reaktionsformeln -14 framställs en förening med den allmänna formeln (27) genom omsättning av en förening med den allmänna formeln (2) med en känd fö- rening med den allmänna formeln (32). Reaktionen mel- 447 255 47 lan en förening med den allmänna formeln (2) och en känd förening med den allmänna formeln (32) kan genom- föras medelst en metod som liknar den som används vid reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln 5 (2) och en förening med den allmänna formeln (3), såsom i reaktionsformeln -l.

Vidare kan en förening med den allmänna formeln (1) enligt föreliggande uppfinning även framställas genom följande reaktionsformel -15. 10 Reaktionsformel - 15 fflâo HN\ or HN/ I _ C52 \ / <33> (34) 0=n o=o Debensylering eller Deasylering | (se) n" 10 15 20 25 30 35 447 255 48 vari R8 är en grupp med formeln O \\ ara-Q 3 -N/ 2 eller-N: | \cH C-“\\jÖ 2 s och Rl, R3, A, B, , X, X1, X2 och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet är desamma som definierats ovan.

Sålunda framställs en förening med den allmänna formeln (l) enligt föreliggande uppfinning genom om- sättning av ett karbostyrilderivat med den allmänna formeln (36) med en känd förening med den allmänna formeln (37). En förening med den allmänna formeln (36) framställs genom omsättning av en förening med den all- männa formeln (2) med en känd förening med den allmänna formeln (33) eller (34) för erhållande av en förening med den allmänna formeln (35), varefter en förening med den allmänna formeln (35) debensyleras eller de- acyleras. Reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (2) och en förening med den allmänna formeln (33), (34) kan genomföras medelst en metod som liknar den som används vid reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (2) och en förening med den all- männa formeln (3), såsom i reaktionsformeln -l.

Debensyleringen av en förening med den allmänna formeln (35) kan genomföras under de betingelser som används i den allmänna reaktionen för avlägsnande av en bensylgrupp, t ex kan denna reaktion genomföras genom uppvärmning av en förening med den allmänna formeln (35) i en vattenlösning av bromvätesyra. Vidare kan deacyleringen av en förening med den allmänna formeln (35) genomföras under betingelser som liknar dem som används vid en hydrolys av en förening med den allmän- lO 447 255 49 na formeln (20), såsom i reaktionsformeln -9. Reaktio- nen mellan en förening med den allmänna formeln (36) och en förening med den allmänna formeln (37) kan genom- föras medelst en metod som liknar den som används vid reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (27) och en förening med den allmänna formeln (28), såsom i reaktionsformeln -12.

En förening med den allmänna formeln (1) enligt föreliggande uppfinning framställs även genom en metod som visas i följande reaktionsformel -l6.

Reaktionsformel - 16 A-(mf -x 10 l5 20 25 30 35 447 255 " '-.Å _ g;-j-.

SC vari Rl, R3, A, B, Ä, och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet är desamma som definierats ovan.

En förening med den allmänna formeln (l) enligt föreliggande uppfinning framställs genom omsättning av ett känt karbostyrilderivat med den allmänna formeln (38) med en känd förening med den allmänna formeln (28).

Föreningen med den allmänna formeln (38) framställs genom omsättning av en förening med den allmänna for- meln (2) med morfolin. Reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (2) och morfolin kan genom- föras medelst en metod som liknar den som används vid reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (2) och en förening med den allmänna formeln (3).

Reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (38) och en förening med den allmänna formeln (28) genomföres i frånvaro eller närvaro av ett lämp- ligt lösningsmedel i närvaro av en syra. Som lösnings- medel som används i reaktionen kan nämnas ett högkokande lösningsmedel såsom l,2,3,4-tetrahydronaftalen, dime- tylformamid, dimetylsulfoxid, hexametylfosforyltriamid eller liknande. Som den syra som används i reaktionen kan nämnas klorvätesyra, bromvätesyra, svavelsyra eller liknande. Förhållandet mellan mängden av en förening med den allmänna formeln (38) och mängden av en förening med den allmänna formeln (28) är inte specifikt begrän- sat och kan väljas inom ett vidsträckt område, vanligen används den senare i minst en ekvimolär mängd, före- trädesvis l - 2 ggr den molära mängden i förhållande till den förra. Reaktionen kan genomföras allmänt vid so - zso°c, företrädesvis vid iso - 2oo°c och är full- ständig inom l - 24 h.

I denna reaktion, med en förening med en lägre alkoxikarbonylgrupp eller cyanogrupp som substituenten på den substituerade fenylgruppen, finns det några fall lO 15 20 25 30 35 447 255 51 när dessa substituenter kan omvandlas på samma gång till motsvarande karboxylgrupper. I denna reaktion, med en förening med en lägre alkoxigrupp eller en lägre alkylendioxigrupp som substituenten på den substituerade fenylgruppen, kan det vidare finnas fall, när dessa substituenter kan omvandlas på samma gång till motsva- rande hydroxylgrupp.

Bland föreningarna med den allmänna formeln (38) som används i reaktionsformeln -16 kan en förening med en grupp med formeln -CH=C- 1 R2 som gruppen A omvandlas till en förening med en grupp med formeln R3 I -CH2-CH- som gruppen A, genom reduktion av den förra föreningen.

Reduktionen kan genomföras under betingelser som liknar dem som används vid reduktionen av en förening med den allmänna formeln (2c), såsom i reaktionsformeln - 3.

Vidare kan, bland föreningarna med den allmänna formeln (38) som används i reaktionsformeln - 16, en förening med en grupp med formeln _C- O som gruppen A omvandlas till en förening med en grupp med formeln _CH_ OH 447 255 52 som gruppen A, genom reducering av den förra förening- en.

Reduktionen kan genomföras under betingelser som liknar dem som används vid reduktionen av en förening 5 med den allmänna formeln (2a), såsom i reaktionsformeln - 2.

En förening med den allmänna formeln (l) enligt föreliggande uppfinning framställs även medelst en me- tod som visas i följande reaktionsformel - 17. 10 Reaktionsformel - 17 Reduktion (1b) 1 (1a) R Reduktion Reduktíon Dehydrering I /__\ cH=c-(B)¿1-N z \_1 (1c) 10 15 20 25 30 35 447 255 53 vari Rl R2, B, B', É, Z och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet är de- samma som definierats ovan.

Reduktionen av en förening med den allmänna for- meln (la) genomföres medelst en reduktionsmetod som använder ett hydrerande reduceringsmedel, katalytisk reduktion eller liknande. I fallet med användning av en reduktion som använder ett hydrerande reducerings- medel kan natriumborhydrid, litiumaluminiumhydroxid eller liknande, företrädesvis natriumborhydrid, använ- das som det hydrerande reducerande medlet. Förhållan- det mellan mängden av det hydrerande reduceringsmedlet och mängden av en förening med den allmänna formeln (la) är minst en ekvimolär mängd, företrädesvis 1-3 ggr den molära mängden i förhållande till den senare.

Reduktionen med användning av det hydrerande reduce- ringsmedlet genomföres i ett lämpligt lösningsmedel, såsom vatten, en lägre alkohol, t ex metanol, etanol, isopropanol eller liknande, eller en eter, t ex tetra- hydrofuran, dietyleter eller liknande, och vanligen vid en temperatur av -60 - SOOC, företrädesvis vid -30°C till rumstemperatur. Reduktionen är vanligen fullständig inom 10 min till 3 h. I fallet med användning av liti- umaluminiumhydrid som reduceringsmedel föredrages det att använda ett vattenfritt lösningsmedel, såsom dietyl- eter, tetrahydrofuran.

I fallet med användning av en katalytisk reduk- tionsmetod används en vanlig katalysator för kataly- tisk reduktion, såsom platinaoxid, palladiumsvart, pal- ladiumkol, Raney-nickel eller liknande, som den redu- cerande katalysatorn. Mängden av katalysatorn i förhål- lande till mängden av en förening med den allmänna for- meln (la) är vanligen 0,2 - 0,5 ggr vikten av den sena- re. Den katalytiska reduktionen genomföres i ett lös- ningsmedel, t ex vatten, metanol, etanol, isopropanol, 10 15 20 25 30 35 447 255 54 tetrahydrofuran, etyleter eller liknande, och i en vät- gasström med ett tryck av vanligen l - 10 atm, företrä- desvis vid l - 3 atm tryck, under väl omskakade beting-- elser. Denna reduktion genomföres vanligen vid -30°C till kokpunkten för det använda lösningsmedel, företrä- desvis vid OOC till ca rumstemperatur.

När den katalytiska reduktionen genomföres vid en lägre temperatur, omkring O°C till rumstemperatur, genom användning av det hydrerande reduceringsmedlet, reduceras dubbelbindningen mellan 3- och 4-ställningar- 'na i karbostyrilskelettet i en förening med den all- männa formeln (la) inte väsentligt och en motsvarande förening med den allmänna formeln (lb), vari karbonyl- gruppen i slutet av sidokedjan reduceras, kan huvud- sakligen erhållas. I denna reduceringsreaktion finns det, när en förening med en halogenatom, en lägre alk- oxikarbonylgrupp, en lägre alkyltiogrupp, en lägre alka- noylgrupp, en nitrogrupp eller en cyanogrupp som substi- tuenterna på fenylringen i den substituerade fenylgrup- pen med symbolen R3 och som också har en lägre alkenyl- grupp eller en lägre alkynylgrupp som symbolen RI, vis- sa fall när dessa substituerade grupper kan reduceras samtidigt.

Reaktionen för erhållande av en förening med den allmänna formeln (lc) genom reducering av en förening med den allmänna formeln (ld) kan genomföras medelst en metod som liknar den som används vid reaktionen för erhållande av en förening med den allmänna formeln (2d) genom reducering av en förening med den allmänna for- meln (2c), såsom i reaktionsformeln - 3.

Dehydratiseringsreaktionen för en förening med den allmänna formeln (lb) kan genomföras medelst en metod som liknar den som används vid dehydreringen av en förening med den allmänna formeln (10), såsom i reak- tionsformeln -3. 10 15 20 25 30 35 447 255 55 Reaktionen för erhållande av en förening med den allmänna formeln (lc) genom reducering av en förening med den allmänna formeln (la) och reaktionen för er- hållande av en förening med den allmänna formeln (lc) genom reducering av en förening med den allmänna for- meln (ld) kan genomföras medelst en metod som liknar den som används vid reaktionen för erhållande av en (förening med den allmänna formeln (16) genom reduce- ring av en förening med den allmänna formeln (15), så- som i reaktionsformeln - 8.

Bland föreningarna med den allmänna formeln (l) enligt föreliggande uppfinning kan en förening med en lägre alkylgrupp, en fenyl-lägre alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp eller en lägre alkynylgrupp som gruppen Rl (dvs en förening med den allmänna formeln (lf)) fram- ställas genom omsättning av en förening med en väteatom som gruppen Rl (dvs en förening med den allmänna for- meln (le) med en känd förening med den allmänna formeln (19), såsom visas i följande reaktionsformel - 18.

Reaktionsformel - 18 A-(Bäg -N Z A-(B)Q -NL/Z (1e) H (1f) 10 l5 20 25 30 35 447 255 56 vari Rl' är en lägre alkylgrupp, en fenyl-lägre alkyl- grupp, en lägre alkenylgrupp eller en lägre alkynyl- grupp; A, B, Z, Z, X och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet är desamma som definierats ovan.

Reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (le) och en förening med den allmänna formeln (19) kan genomföras t ex i närvaro av en basisk förening i ett lämpligt lösningsmedel. Som den basiska föreningen kan nämnas natriumhydrid, kaliummetall, natriummetall, natriumamid, kaliumamid eller liknande. Som lösnings- medlet kan nämnas en eter, såsom dioxan, dietylengly- kol, dimetyleter, dietyleter eller liknande, ett aro- matiskt kolväte, såsom toluen, xylen eller liknande, dimetylformamid, dimetylsulfoxid, hexametylfosforyltri- amid eller liknande. Förhållandet mellan mängden av en förening med den allmänna formeln (le) och mängden av en förening med den allmänna formeln (19) är inte specifikt begränsat och kan väljas inom ett vidsträckt omrâde. Vanligen används den senare i åtminstone en ekvimolär mängd eller större, företrädesvis l - 2 ggr den molära mängden i förhållande till den förra. Reak- tionen genomföres vanligen vid O - 70°C, företrädesvis 0°C till ca rumstemperatur, och är fullständig inom 0,5 - 12 h. I denna reaktion finns det, med en förening med en karboxigrupp eller hydroxylgrupp som substituen- ten pà fenylringen i den substituerade fenylgruppen, några fall där dessa substituenter kan omvandlas, sam- tidigt, till den motsvarande estergruppen eller eter- gruppen. I ett sådant fall kan den önskade föreningen erhållas genom hydrolys med en syra, såsom klorvätesyra eller bromvätesyra, under uppvärmda betingelser.

Bland föreningarna med den allmänna formeln (l) enligt föreliggande uppfinning kan en förening med en aminogrupp som substituent på fenylringen i den substi- 10 15 20 25 30 35 447 255 57 tuerade fenylgruppen lätt framställas genom reducering av en förening med en nitrogrupp som substituent pà fenylringen i den substituerade fenylgruppen. benna reduktion kan genomföras under vanliga betingelser vid reducering av en aromatisk nitrogrupp till en aroma- tisk aminogrupp. Närmare bestämt kan man använda en metod som använder sig av natriumsulfit eller svavel- dioxid som reduceringsmedel. - Bland föreningarna med den allmänna formeln (1) enligt föreliggande uppfinning kan en förening som har en karboxigrupp som substituent pà fenylringen i den substituerade fenylgruppen lätt framställas genom hydro- lys av en förening med en lägre alkoxikarbonylgrupp som substituenten på fenylringen i den substituerade fenylgruppen. Denna hydrolys kan genomföras vid beting- elser som är vanliga vid hydrolys av en ester, t ex kan hydrolysen genomföras i närvaro av klorvätesyra, svavelsyra, natriumhydroxid eller liknande.

Bland föreningarna med formeln (l) enligt före- liggande uppfinning kan vidare en förening med en enkel- bindning mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyril- skelettet och med en substituent eller en sidokedja som är inert mot dehydrering omvandlas till motsvarande förening med formeln (l) som har en dubbelbindning mel- lan 3- och 4-ställningarna, enligt föreliggande upp- finning genom dehydrering med ett dehydreringsmedel.

Alternativt kan, bland föreningarna med den allmänna formeln (l) enligt föreliggande uppfinning, en förening med en dubbelbindning mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet och som har en substituent eller sidokedja som är inert vid den katalytiska reduktionen omvandlas till motsvarande förening med den allmänna formeln (1) enligt föreliggande uppfinning, vilken har en enkelbindning mellan 3- och 4-ställningarna, genom katalytisk reduktion av denna förening. 10 15 20 25 30 35 447 255 - 58 Reaktionsformel - 19 FW /_\ A-(B), fnx-/z A-(BQ -N\_/z \\\ Reduktion --> N O N 0 I - I (1g) R1 g Dehydrering (1h) R1 vari Rl, A, B, f, och Z är desamma som definierats tidi- gare.

Reduktionen av en förening med den allmänna formeln (lg) kan genomföras under betingelser som liknar dem som används i en vanlig katalytisk reduktion. Som kata- lysator, som används i denna reduktion, kan nämnas pal- ladium, palladiumkol, platina, Raney-nickel eller lik- nande. Denna katalysator kan användas i en vanlig kata- lytisk mängd. Det lösningsmedel som används i denna reaktion kan exemplifieras med metanol, etanol, isopro- panol, dicxan, tetrahydrofuran, hexan, cyklohexan, etyl- acetat eller liknande. Denna reduktion kan genomföras lO 15 20 25 30 35 447 255 59 vid ett ordinärt tryck eller under tryckbetingelser, vanligen vid ett ordinärt tryck upp till 10 atm tryck, och företrädesvis vid ett normalt tryck upp till atmos- färstryck. Reduktionstemperaturen är vanligen O - 10000, företrädesvis rumstemperatur till 70°C.

Dehydreringen av en förening med den allmänna for- meln (lh) genomföres i ett lämpligt lösningsmedel med användning av ett oxidationsmedel. Som det i denna reak- tion använda oxidationsmedlet kan nämnas en bensokinon, såsom 2,3-dikloro-5,6-dicyanobensokinon, kloranil- (2,3,5,6-tetraklorobensokinon), eller liknande, ett halogeneringsmedel, såsom N-bromosuccinylimid, N-klo- rosuccinylimid, bromid eller liknande. Vad beträffar förhållandet för mängden av oxidationsmedlet föreligger det ingen begränsning därav och detta kan väljas inom ett vidsträckt område, och vanligen användesl - 5 ggr, företrädesvis l - 2 ggr den molära mängden av oxida- tionsmedlet i förhållande till mängden av en förening med den allmänna formeln (lh). Vad beträffar det i denna reaktion använda lösningsmedlet kan som exempel nämnas en eter, såsom dioxan, tetrahydrofuran, metoxietanol, dimetoxietan, ett aromatiskt kolväte, såsom bensen, toluen, xylen, "Tetraline" (varumärke för l,2,3,4-tetra- hydronaftalen), kumen eller liknande, ett halogenerat kolväte, såsom diklorometan, dikloroetan, kloroform, koltetraklorid eller liknande, en alkohol, såsom buta- nol, amylalkohol, hexanol, ett polärt protiskt lösnings- medel, såsom ättiksyra, ett polärt aprotiskt lösnings- medel, såsom dimetylformamid, dimetylsulfoxid, hexame- tylfosforyltriamid eller liknande. Reaktionen genomföres vanligen vid rumstemperatur till 300°C, företrädesvis vid rumstemperatur till ZOOOC, och är vanligen avslutad inom l - 40 h.

Bland föreningarna med den allmänna formeln (l) enligt föreliggande uppfinning har en förening med en 10 15 20 25 30 447 255 60 väteatom som symbolen Rl och som också har en dubbel- bindning mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyril- skelettet förmågan att existera i tautomera system i form av laktim-laktam, såsom visas i följande reaktions- formel - 20.

Reaktionsformel - 20 /-\ ,--. Å--( ) - .

B12 N\__,Z A-(BQ-r» z \ <---- \ r / _ vari A, B, é och Z är desamma som definierats tidigare. 447 255 61 Reaktionsformel - 21 n C-B'-X 10 15 20 25 30 ' FÅ ' 35 447 255 10 15 20 25 30 35 62 vari Rl, R2, R7, B, B', Ü, Z och kol-kolbindningen mel- lan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet är desamma som definierats ovan; och A' är en grupp med formeln on RZ I I -C- , -CH- eller -CHZCH-.

II 0 Reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (46) och en förening med den allmänna formeln (3) kan genomföras medelst en metod som liknar den som används vid reaktionen mellan en förening med den all- männa formeln (2) och en förening med den allmänna for- meln (3) i reaktionsformeln - l.

Reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (47) och en förening med den allmänna formeln (48) kan genomföras medelst en metod som liknar den som används i reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (2a) och en förening med den allmän- na formeln (2b) i reaktionsformeln -2. Reaktionen mel- lan en förening med den allmänna formeln (47) och en förening med den allmänna formeln (50) kan genomföras medelst en metod som liknar den som används vid reak- tionen mellan en förening med den allmänna formeln (ll) och en förening med den allmänna formeln (2d) i reak- tionsformeln - 6. De respektive reaktionerna mellan (48) och (50) och en förening med den allmänna formeln (49) kan föreningar med de allmänna formlerna (47), genomföras genom användning av betingelser för redu- cering av en förening med den allmänna formeln (42) såsom i reaktionsformeln - 2a. En förening med den all- männa formeln (47) kan även framställas genom sulfone- ring av ett föregångsämne med formeln 447 255 vari Rl, B' och Z och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet är samma som definierats tidigare, med en förening med den allmänna formeln (9) medelst en metod som liknar den som används vid sulfoneringen av en förening med den allmänna for- meln (45) med en förening med den allmänna formeln (9), såsom i reaktionsformeln -2b.

Bland föreningarna med den allmänna formeln (1) enligt föreliggande uppfinning kan en förening med den allmänna formeln (lk) framställas genom reduktionsfor- meln -22 enligt följande; Reaktiongformel - 22 Formaldehyd -e-e "_ n» Z (3) (51) R I (1k) R 10 15 20 25 30 35 447 255 64 vari R är en väteatom eller en lägre alkylgrupp; Rl, Z och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet är desamma som definierats ovan.

En förening med den allmänna formeln (51) som an- vänds som utgångsmaterial, inbegriper kända eller nya föreningar och framställs genom reaktionsformeln - 2 (reaktion mellan en förening med den allmänna formeln (4) och en förening med den allmänna formeln (5) eller (6)); 2a; 2b; 9 (reaktion mellan en förening med den allmänna formeln (18) och en förening med den allmänna formeln (19)) och 10. Sålunda är en förening som skall användas som utgångsmaterial eller reaktionsmedel en förening som har en väteatom istället för gruppen med symbolen X eller acetylgruppen.

Reaktionen mellan en förening med den allmänna formeln (51) och en förening med den allmänna formeln (3) kan genomföras genom användning av reaktionsbeting- elserna i Mannich-reaktionen. Reaktionen genomföres i ett lämpligt lösningsmedel vid rumstemperatur till 1so°c, företrädesvis vid so - 1oo°c 1 1 - 10 h.

Som lösningsmedel som används i denna reaktion kan nämnas en lägre alkohol, såsom metanol, etanol, propanol eller liknande; en eter, såsom dioxan, tetra- hydrofuran eller liknande; en alifatisk syra, såsom ättiksyra, propionsyra eller liknande; dimetylsulfoxid eller dimetylformamid eller liknande.

Som den formaldehyd som används i denna reaktion kan nämnas formalin, paraformaldehyd, trioxan eller liknande. Förhållandet mellan mängden formaldehyd och en förening med den allmänna formeln (3) till mängden av en förening med den allmänna formeln (51) är inte specifikt begränsat och kan väljas inom ett vidsträckt område och vanligen används den förra minst i en ekvi- molär mängd, företrädesvis l - 3 ggr den molära mängden i förhållande till den senare. 10 15 20 25 30 35 447 255 65 I reaktionsformlerna - 2a eller - 2b kan bland föreningarna med formeln (2a') eller (2a“), de som har en väteatom som symbolen X och som har halogenatomer vid a-ställningen i gruppen med formeln -E- (B)l- O framställas genom omsättning av en förening med den allmänna formeln (2a"') (vari symbolen X är en väte- atom) med ett halogeneringsmedel i ett lämpligt lös- ningsmedel. vad beträffar det i denna reaktion använda lös- ningsmedlet kan som exempel nämnas diklorometan, kloro- form, koltetraklorid, bensen, ättiksyra och liknande.

Som det halogeneringsmedel som används i denna reaktion kan nämnas N-bromosuccinylimid, N-klorosucci- nylimid, klor, brom eller liknande.

Förhållandet mellan mängden halogeneringsmedel och mängden av en förening med den allmänna formeln (2a"') är vanligen en ekvimolär mängd, företrädesvis en överskottsmängd.

Reaktionen genomföres vid rumstemperatur upp till 200°C, företrädesvis vid rumstemperatur till l50°C, och reaktionen kan vara fullständig inom 6 min - 6 h.

Bland föreningarna med den allmänna formeln (1) enligt föreliggande uppfinning kan föreningar med en syragrupp lätt omvandlas till salter därav, genom om- sättning med farmaceutiskt acceptabla basiska föreningar.

Exempel pà sådana basiska föreningar inbegriper natrium- hydroxid, kaliumhydroxid, kalciumhydroxid, natriumkarbo- nat, kaliumvätekarbonat och liknande.

Bland föreningarna med den allmänna formeln (1) enligt föreliggande uppfinning kan vidare föreningar med en basisk grupp lätt omvandlas till syraadditions- 10 15 20 25 30 35 447 255 66 salterna därav genom omsättning av farmaceutiskt accep- tabla syror. Exempel på sådana syror inbegriper oorga- niska syror, såsom klorvätesyra, svavelsyra, fosfor- syra, bromvätesyra och liknande; organiska syror, så- som oxalsyra, maleinsyra, fumarsyra, äppelsyra, vin- syra, citronsyra, bensoesyra och liknande.

De önskade föreningarna, framställda genom för- farandena i de ovanstående olika reaktionsformlerna, kan lätt isoleras och renas genom de vanliga separa- tionsmetoderna såsom lösningsmedelsextraktion, utspäd- ning, omkristallisation, kolonnkromatografi, prepara- tiv tunnskiktskromatografi.

Föreningarna enligt föreliggande uppfinning inbe- griper även de optiska isomererna därav.

Vad beträffar antihistaminmedel kan föreningar med den allmänna formeln (1) användas i form av farma- ceutiskt kompositioner tillsammans med vanliga farma- ceutiska acceptabla bärare. Exempel på bärare som an- vänds beror pà den önskade formen av den farmaceutis- ka kompositionen och inbegriper spädmedel eller konsti- tuenser såsom fyllmedel, utspädningsmedel, bindemedel, vätmedel, sönderdelningsmedel, ytaktiva medel, smörj- medel. f Ingen särskild begränsning görs vad beträffar admi- nistrationsenhetsformerna och föreningarna kan väljas i vilken önskad enhetsform som helst som antihistamin- medel och typiska enhetsformer inbegriper tabletter, piller, pulver, drycker, suspensioner, emulsioner, gra- nuler, kapslar, suppositorier, injektioner (lösningar och suspensioner) och salvor. För formning till tablet- ter kan bärare som är allmänt använda inom detta områ- de användas, t ex konstituenser såsom laktos, sackaros, natriumklorid, glukoslösning, karbamid, stärkelse, kal- ciumkarbonat, kaolin, kristallin cellulosa, kiselsyra; bindemedel, såsom vatten, etanol, propanol, enkel sirap, 10 l5 20 25 30 35 447 255 67 glukos, stärkelselösning, gelatinlösningar, karboxime- tylcellulosa, schellack, metylcellulosa, kalciumfosfat och polyvinylpyrrolidon; sönderdelningsmedel, såsom torkad stärkelse, natriumalginat, agar-agarpulver, lami- nariapulver, natriumvätekarbonat, kalciumkarbonat, "Tweens", natriumlauroylsulfat, monoglycerid av stearin- syra, stärkelse, laktos; sönderdelningsinhibitorer, såsom sackaros, stearin, kokosnötssmör, hydrerad olja, absorptionsaccelaratorer, såsom kvartär ammoniumbas; natriumlauroylsulfat; vätmedel, såsom stärkelseglyce-' rin; adsorptionsmedel, såsom stärkelse, laktos, kaolin, bentonit, kolloidal kiselsyra; smörjmedel, såsom renad talk, stearinsyrasalt, borsyrapulver, "Macrogol", fast polyetylenglykol. I fallet med tabletter kan dessa vi- dare vara belagda med de vanliga överdragningsmedlen för framställning av sockeröverdragna tabletter, gela- tinfilmsöverdragna tabletter, tabletter överdragna med inälvsöverdrag, tabletter överdragna med filmer eller dubbelskiktstabletter och flerskiktstabletter.

För formning till piller kan bärare som är kända och allmänt använda inom detta område även användas, t ex konstituenser, såsom glykos, laktos, stärkelse, kokosnötssmör, hydrerade vegetabiliska oljor, kaolin och talk; bindemedel såsom pulvriserat gummiarabicum, pulvriserad tragakant, gelatin och etanol; sönderdel- ningsmedel, såsom laminaria och agaragar.

För formning till suppositorier kan bärare som är kända och allmänt använda inom detta omrâde även användas, t ex polyetylenglykol, kokosnötssmör, högre alkoholer, estrar av högre alkoholer, gelatin och halv- syntetiserade glycerider.

För formning till injektionspreparat steriliseras lösningar och suspensioner och är företrädesvis iso- toniska i förhållande till blod. Vid framställning av 10 l5 20 25 30 35 447 255 68 injektionspreparat kan även varje bärare som vanligen används inom detta område användas, t ex vatten, etyl- alkohol, propylenglykol, etoxylerad isostearylalkohol, polyoxylerad isostearylalkohol, polyoxietylensorbitol, sorbitanestrar. I dessa fall kan lämpliga mängder na- triumklorid, glukos eller glycerin tillsättas till de önskade preparaten för att dessa skall bli isotoniska.

Vidare kan de vanliga upplösningsmedlen, buffertarna, analgetiska medlen, konserveringsmedlen tillsättas såväl som färgande material, konserveringsmedel, parfymer, kryddor, sötningsmedel och andra läkemedel till de ön- skade preparaten om så är nödvändigt.

För att framställa preparat i form av pastor och krämer kan även spädmedel, vilka är kända och allmänt använda inom detta område, användas, t ex vit vaselin, paraffin, glycerin, cellulosaderivat, polyetylengly- koler, silikoner och bentonit.

Mängden av föreningarna med den allmänna formeln (l) eller syraadditionssalterna därav, som skall inbe- gripas i antihistaminmedlen är inte särskilt begränsa- de och kan lämpligen väljas inom ett vidsträckt område, men vanligen föredrages l - 70 vikt% av hela komposi- tionen.

Ovannämnda antihistaminpreparat och kontrollerande medel för centrala nervsystemet kan användas i olika former beroende på ändamålet utan någon begränsning.

Till exempel administreras tabletter, piller, lösningar, suspensioner, emulsioner, granuler och kapslar oralt och injektionspreparaten administreras intravenöst, ensamma eller blandade med injektionstransfusioner, såsom glukoslösningar och aminosyralösningar; om så är nödvändigt administreras injektionspreparaten enbart intramuskulärt, intrakutant, subkutant eller intraperi- tonealt. Suppositorier administreras i rektum och sal- vor administreras genom utstrykning. l0 15 20 25 30 35 447 255 69 Doseringen av föreliggande antihistaminmedel väljs lämpligen allt efter användning, ändamål och symptomens betingelser och vanligen kan en farmaceutisk komposi- tion innehàllande 40 ng - 2 mg/kg/dag av föreningen med den allmänna formeln (1) eller dess syraadditions- salt administreras 3 - 4 ggr per dag.

Exempel på tablettframställning l Genom att använda ett vanligt förfarande framställ- des tabletter med följande sammansättning: 6-{l-oxo-4-(4-fenyl-l-pipera- zinyl)butyl}-3,4-dihydrokarbo- styril 10 mg majsstärkelse 127 mg Magnesiumstearat 18 mg Laktos 45 mg Totalt 200 mg Exempel på tablettframställning 2 Genom att använda ett vanligt förfarande framställ- des tabletter med följande sammansättning: 6-I1-oxo-4-[4-2-klorofenyl)- -l-piperazinyl]butyl}-3,4- -dihydrokarbostyril 5 mg Majsstärkelse 132 mg Magnesiumstearat 18 mg Laktos 45 mg Totalt 200 mg 10 15 20 25 30 447 255 70 Exempel på tablettframställning 3 Genom att använda ett vanligt förfarande framställ- des tabletter med följande sammansättning: 6-[l-hydroxi-4-(4-fenyl-l- -piperazinyl)butyl]-3,4- -dihydrokarbostyril 5 mg Majsstärkelse 132 mg Magnesiumstearat 18 mg Laktos 45 mg Totalt 200 mg Exempel på tablettframställning 4 Genom att använda ett vanligt förfarande framställ- des tabletter med följande sammansättning: 6-{4-(4-fenyl-l-piperazi- nyl)butyl}-3,4-dihydro- karbostyril 10 mg Majsstärkelse 127 mg Magnesiumstearat 18 mg Laktos 45 mg Totalt 200 mg 10 15 20 25 30 447 255 71 Exempel på tablettframställning 5 Genom att använda ett vanligt förfarande framställ- des tabletter med följande sammansättning: 6-{4-[4-(2-klorofenyl)- {l-piperazinyl]-l-propenyl- (3,4-dihydrokarbostyril 5 mg Majsstärkelse 132 mg Magnesiumstearat 18 mg Laktos 45 mg Totalt 200 mg Exempel på tablettframställning 6 Genom att använda ett vanligt förfarande framställ- des tabletter med följande sammansättning: 6-[l-oxo-4-(4-fenyl-4- -hydroxi-l-piperidyl]-3,4- -dihydrokarbostyril 10 mg Majsstärkelse 127 mg Magnesiümstearat 18 mg Laktos 45 mg 200 mg Totalt lO 15 20 25 30 35 447 255 72 Exempel pâ tablettframställning 7 Genom att använda ett vanligt förfarande framställ- des tabletter med följande sammansättning: 6-{l-hydroxi-3-(4-ben- syl-l-piperidyl)propyl]- -3,4-dihydrokarbostyril 5 mg Majsstärkelse 132 mg Magnesiumstearat 18 mg Laktos ~ 45 mg Totalt 200 mg Varje förening representerad med den allmänna for- meln (l) enligt föreliggande uppfinning har làg toxi- citet och kan med fördel användas som en aktiv bestånds- del i en farmaceutisk komposition.

Farmakologiska aktiviteter för föreningar med den allmänna formeln (l) enligt föreliggande uppfinning bestämdes genom testmetoder som förklaras nedan med följande resultat: Föreningar som användes i testen är följande: Föreningar enligt föreliggande uppfinning (nr l - 32) Förening Nr Föreningens namn l 6-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propyll- -3,4-dihydrokarbostyril 2 6-[l-oxo-4-(4-fenyl-l-piperazinyl)butyll- -3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid 3 6-Il-oxo-4-[4-(2-klorofenyl)-l-piperazi- nyl]butyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydro- klorid,monohydrat 10 l5 20 25 30 35 Förening Nr 4 10 ll 12 13 447 255 73 Föreningens namn 6-{l-oxo-2-[4-(3-klorofenyl)-1-piperazi- nyl]butyl}-karbostyril 6-i1-hydroxi-4-[4-(3-klorofenyl)-1-pipera- zinyl]butyl}-3,4-dihydrokarbostyril 6-{l-hydroxi-3-[4-(2,3-dimetylfenyl)-l- piperazinyl]-prcpyl}-3,4-dihydrokarbosty- :il _ 6-{l-oxo-3-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazi- nylJpropyl]-3,4-dihydrokarbostyril,møno- hydroklorid 6-{3~[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyl]-l- -propenyl}-3,4-dihydrokarbostyril 6-{3-[4-(2-etoxifenyl)-l-piperazinyl]-l- -propenyl}-3,4-dihydrokarbostyril 6-{3-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]-l- -propenyl}-3,4-dihyudrokarbostyril 6-[4-(4-fenyl-1-piperazinyl)-l-butenyl]- -3,4-dihydrokarbostyril 6-[4-[4-(2-etøxifenyl)-l-piperazinyl[-l- -butenyl}-3,4-dihydrokarbostyril 6-3-[4-(4-klorofenyl)-l-piperaziny1]-l-pro- penyll-3,4-dihydrokarbostyril lO 15 20 25 30 35 447 255 Förening NI' 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 74 Föreningens namn 6-{4-[4-(2-klorofenyl)-l-piperazinyl]-bu- tyl}-3,4-dihydrokarbostyril 6-{4-[4-(2-etøxifenyl)-l-piperaziny1]-bu- tyl}-3,4-dihydrokarbostyril 6-{3-[4-(2-etoxifenyl)-l-piperazinyl]-pro- pyl}-3,4-dihydrokarbostyril 6-{3-[4-(2-metoxifenyl)-1-piperazinyl]-pro- pyl}-3,4-dihydrokarbostyril 6-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4- -dihydrokarbostyril 6-{3-[4-(2-metoxifenyl)-l-piperazinyl]-l- -piperazinyl1-l-propenyl}-3,4-dihydrokar- bostyríl 1-metyl-6-El-oxo-3-(4-fenyl-1-piperazinyl)- propyll-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat l-bensyl-6-{3-[4-(3-metylfenyl)-l-pipera- zinyl]-l-propenyl}-3,4-dihydrokarbøstyril, monooxalat 5-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4- -dihydrokarbostyril,monohydroklorid 6-{3-[4-(4-metylfenyl)-l,2,5,6-tetrahydro- pyridyl]-l-propenyl}-3,4-dihydrokarbosty- ril 10 15 20 30 35 447 255 75 Förening Nr Föreningens namn 24 6-[l-0xo-3-(4-bensyl-1-piperidylpropylJ- -3,4-dihydrokarbostyril 25 6-{l-oxo-4-[4-(4-klorofenyl)-l,2,5,6-tetra- hydropyridyl]butyl}-3,4-dihydrokarbosty- ril 26 6-{l-oxo-4-[4-(4-klorofenyl)-1,2,5,6-tet- rahydropyridyl]propyl}-3,4-dihydrokarbosty- ril 27 6-{3-[4-(2-metoxifenyl)-l,2,5,6-tetrahydrø- pyridyl]-l-propenyl}-3,4-dihydrokarbosty- ril,monooxalat 28 6-[l-oxo-4-(4-fenyl-l,2,5,6-tetrahydropyri- dyl)butyl]-3,4-dihydrokarbostyril 29 6-i3-[4-(2-metoxifenyl)-l-piperidyl]pro- pyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat 30 6-[4-(4-fenyl-1-piperazinyl)butyl]-karbo- styril 31 6-{4-[4-(2-etoxifenyl)-l-piperazinyl]-l- -butenyl}karbostyril 32 6-{l-hydroxi-2-[4-(3-klorofenyl)-l-pipera- zinyl]butyl}karbostyril Referensförening Kloropromazinf2-kloro-N,N-dimetyl-lOH-fenotiazin- -10-propanamin} användes som referensförening. 10 15 20 25 30 35 447 255 76 (A) "Halothan"-anestesiökande aktivitet Hanmöss av ddy-stammen med en kroppsvikt av ca 20 g användes. En testgrupp bestod av 10 möss. En vat- tenhaltig suspension i gummiarabicum av testföreningen (80 mg av en förening som skall testas och l g gummi- arabicum/lOO ml fysiologisk NaCl-lösning) administre- rades oralt till varje mus med en dos av 16 mg testföre- ning/kg kroppsvikt. 1 h efter administreringen place- rades varje mus i gasrespirationskammare (13 x 13 x 24 cm) och syrgas innehållande 4 % "Ha1othan" (2-bromo- -2-kloro-1,l,l-trifluoroetan) leddes in i kammaren vid hastigheten 2 1/min under 3 min. En bedövad mus togs ut ur kammaren och tiden mellan inledandet av bedöv- ningen och uppvakningen mättes med rättningsreflexen som index. Till möss i kontrollgruppen administrerades oralt 1 % vattenhaltig fysiologisk lösning av gummi- arabicum vid en dos av 0,1 ml/kg kroppsvikt (Referens: M.J. Turnbull och J.W. Watkins: Br. J. Pharmacol., §§, 27-35 (1976)).

Resultaten visas i tabell 1.

TABELL 1 Förening nr Tid gminè l 13,3 2 11,5 3 8,0 4' 9,7 5 13,0 6 8,2 (B) Aktivitet för inhibering av hoppningsuppträdandet hos möss inducerat av “Metamfetamin" och L-DOPA Individuella hanmöss av ddy-stammen som hade en kroppsvikt av 17 - 25 g användes. Mössen avhölls från 10 15 20 25 30 35 447 255 77 att äta i 24 h. En testgrupp bestod av 6 möss. En fö- rening som skulle testas administrerades oralt. 40 min efter administrationen administrerades intraperitonealt 4 mg/kg "Metamfetamin“, d-N-a-dimetylfenetylamin, ytter- ligare l5 min efter administrationen av "Metamfetamin" administreades 400 mg/kg L-DOPA intraperitonealt. 60 min efter administrationen av L-DOPA [3-(3,4-dihydrOxi- fenyl)alanin] placerades musen i en glasbägaren med en kapacitet av 2 liter och antalet hoppningar som musen gjorde registrerades. Aktiviteten för inhibering av hoppningsuppträdandet för testföreningen bestämdes som positiv om antalet hoppningar som gjordes av musen upp- gick till lO eller mindre. Aktiviteten för inhibering av hoppningsuppträdandet för testföreningen bestämdes som negativt om antalet hoppningar som musen gjorde uppgick till över 10. Den effektiva dosen (ED50-värdet: mg/kg) för testföreningen, vilken dos gav positivt värde för 3 av de 6 mössen i en testgrupp, beräknades. Antalet hoppningar som den mus som fick fysiologisk koksalt- lösning som referens gjorde var 150 - 200/h. (Jfr. H.

Lal, F.C. Colpaert, P, Laduron: European J. Pharmacol., gg, ll3-116 (1975)).

Resultaten visas i tabell 2.

TABELL 2 Förening Nr §25 -värde m k 1,35 1,52 1,05 4,05 1,95 1,34 1,02 0,12 KOOJQLfl-ßbdwk' 10 15 20 25 30 35 447 255 78 TABELL 2 gforts).

Förening Nr ÉQS -värde m k 10 6,02 11 1,60 12 0,056 13 4,16 14 3,23 15 _ 0,39 16 0,24 18 0,34 19 0,79 25 9,56 26 10,32 27 1,25 28 8,89 29 2,01 30 0,56 31 0,14 32 4,86 Klorpromazin 7,60 (C) Aktivitet beträffande antagonisering av epinefrin hos möss Individuella hanmöss av ddy-stammen med en kropps- vikt av l7 - 20 g användes. Mössen avhölls från att äta i 24 h. En testgrupp bestod av 10 möss. Den före- ning som skulle testas administrerades oralt. 1 h efter administrationen administrerades 40 mg/kg epinefrin.

Antalet möss som överlevde 24 h efter administrationen av epinefrin och antalet döda möss registrerades och den dos av testföreningen som medger att hälften av djuren överlever beräknades (EDSO-värdet: mg/kg). Alla 10 mössen som fick fysiologisk koksaltlösning i refe- 10 15 20 25 30 35 447 255 79 rensgruppen var döda inom några minuter efter admini- strationen av epinefrin (Jfr. Loew, E. R. och Micetich, A., J. Pharmacol. Exp. ther., gå, 434-443 (1948)).

Resultaten visas i tabell 3.

Förening unna-ii Klorpromazin Nr 2 3 9 ll 12 15 16 17 18 19 TABELL 3 É250:!ëšÉE_lE2Lš&_ 3,03 4,oz 6,12 o,oos 4 till a 0,005 0,71 o,o2 0,29 0,21 0,1 10,6 (D) Aktivitet beträffande palpebral ptosis-test hos möss ___.

Individuella hanmöss av ddy-stammen med en kropps- vikt av l8 - 20 g användes. Mössen avhölls från att äta 1 24 h. En testgrupp bestod av 10 möss. Föreningen som skulle testas administrerades oralt i doser om 64 mg per kg. 1 h efter administrationen iakttogs tillståndet för palpebral ptosis hos mössen och utvärderades på basis av följande poängsystem. Medelvärdet beräknades från poängen för 10 möss. (C.J.E. Niemegeers och P.A.J.

Janssen: Arzheim. Forsch. (Drug Res.), gi, (1), pp 45-52 (1974)) o 10 15 20 25 30 35 447 255 80 ggëgg Graden av palpebral ptosis 8 Fullständigt slutna ögon 6 Något öppna ögon 4 Halvöppna ögon 2 Något slutna ögon O Vidöppna ögon Resultaten visas i tabell 4.

TABELL 4 Förening Nr Erhâllen poäng (medelvärdel l 1,67 2 4,5 3 2,0 4 2,33 7 1,33 (E) Antihistaminaktivitetstest Vad beträffar testmetod för bestämning av anti- histaminaktivitet för en förening in vitro är en metod som använder en utskalad ileum från marsvin allmänt accepterad. Antihistaminaktiviten för föreliggande före- ningar bestämdes enligt följande metod: Ett hanmarsvin med en kroppsvikt av 300 - 500 g avlivades genom blodavtappning. En ileum med en längd av 15 cm utskalad ur ileocekalomrâdet doppades ner i Tyrodes lösning (som framställts-av 8,0 g NaCl, 0,2 g KCl, 0,2 g CaCl2, 1,0 g glukos, l,0g NaHC03, 0,065 g NaHP04.2H20 och 0,2l35 g MgCl2.6H20 och tillsats av vatten till en total volym av 1000 ml). Därefter skars ileumvävnaden till en längd av 2,5 till 3,0 cm och sus- penderades i ett organbad fyllt med 30 ml Tyrodes lös- ning. Organbadet hölls vid en temperatur av 36°C och en blandad gas bestående av 5 % C02 och 95 % Oztlàstes 10 15 20 25 30 447 255 81 in i badet. lo min efter inblåeningen tillsattes 10' M histamin till badet för att undersöka vävnadens känslig- het och en reaktionskurva (kontroll) med avseende på histamindosen erhölls. Efter det att reaktionskurvan för histamindosen (kontroll) blev konstant tillsattes 10-6/ml av en förening som skulle testas till badet och ytterligare histamin tillsattes 5 min senare för att erhålla en dosreaktionskurva. Återgång till det isotoniska tillståndet registrerades på en pennskriva- re medelst en isotonisk transduktor (”isotonic trans- ducer") (TD-ll2S tillverkad av Nihon Koden). Antihista- minaktivitet för testföreningen bestämdes som pA2-värdet genom “Van Rossam"-metoden (J.M. Van Rossam: Arch. Inst.

Pharmacodyn. Ther., låg, 299 (1963)), uttryckt så att den maximala àtergången av ileum, förorsakad av hista- min, som visas i kontrollkurvan är 100 8. Resultaten 6 visas i tabell 5.

TABELL 5 Förening Nr Bèz 20 7,58 21 7,31 22 7,01 23 7,81 24 7,23 (F) Test avseende akut toxicitet Var och en av följande föreningar med den allmän- na formeln enligt föreliggande uppfinning administre- rades oralt till hanråttor för att bestämma den akuta toxiciteten (LDSO mg/kg).

Resultaten visas i tabell 6. 10 15 20 25 30 35 447 255 82 TABELL 6 Förening Akut toxicitet Förening Akut toxicitet Nr _¿;D5Címg/kg) Nr (LDSC mg/kg) l 500 17 500 2 500 18 500 3 500 19 500 4 500 20 500 5 500 21 500 6 500 223 500 7 500 23 500 8 500 24 500 9 soo 25 _ soo 10 500 26 500 ll 500 27 500 12 500 28 500 13 500 29 500 14 500 30 500 15 500 31 500 16 500 32 500 Föreliggande uppfinning kommer att närmare illu- streras genom följande exempel, i vilka framställningen av föreningarna som används som utgàngsmaterial visas som_referensexempel och framställningen av föreningarna enligt uppfinningen visas som exempel. ßeferensexempel 1 _ 120 ml Y-klorobutyrylklorid och 160 g pulvriserad vattenfri aluminiumklorid suspenderades i 300 ml koldi- sulfid. Suspensionen hölls under återflöde genom upp- värmning och en annan suspension av 29,4 g 3,4-dihydro- karbostyril i 100 ml koldisulfid tillsattes droppvis till den första suspensionen under 1 h och reaktionen fortsattes i 4 h underåterflödesbetingelser genom upp- värmning. Efter fullständig reaktion hälldes reaktions- 10 15 20 25 30 35 447 255 83 blandningen i isvatten och de sålunda bildade fällning- arna uppsamlades genom filtrering, tvättades med vat- ten och med eter. Därefter omkristalliserades de tvät- tade fällningarna ur aceton för att ge 25,5 g 6-(4-klo- ro-l-oxobutyl)-3,4-dihydrokarbostyril i form av gula nàlliknande kristaller. Smp: 158-l60°C.

Referensexemgel 2 Genom en metod som liknar den som beskrivs i refe- rensexempel l erhölls 6-kloroacetylkarbostyril i form av färglösa nàlliknande kristaller. Smp: 233-234°C (ur metanol-kloroform).

Referensexemgel 3 Genom en likadan metod som den som beskrivs i re- ferensexempel l erhölls l-metyl-6-(ß-kloropropionyl)- -3,4-dihydrokarbostyril i form av färglösa nålliknande kristaller. Smp: l2l-l23°C (ur isopropanol).

Referensexemgel 4 2,0 g 6-(l-oxo-4-klorobutyl)-3,4-dihydrokarbosty- ril blandades med 100 ml metanol och blandningen omrör- des vid rumstemperatur. Därefter tillsattes 1,0 g natri- umborhydrid gradvis till blandningen. Efter det att reaktionsblandningen omrörts vid rumstemperatur i 2 h avlägsnades metanol genom destillation under reducerat tryck. Aterstoden extraherades med kloroform och kloro- formskiktet tvättades med vatten och torkades. Kloro- form avlägsnades genom destillation under reducerat tryck, varefter den sålunda erhållna återstoden omkri- stalliserades ur etanol-vatten för att ge 1,2 g 6-(l- -hydroxi-4-klorobutyl)-3,4-dihydrokarbostyril i form av färglösa nàiliknanae kristaller. smp= 120-121°c.

Referensexemgel 5 4,0 g 6-(4-kloro-l-oxobutyl)-3,4-dihydrokarbosty- ril sattes till 200 ml metanol och suspensionen omrör- des vid rumstemperatur. Därefter tillsattes 2,0 g natri- umborhydrid till suspensionen gradvis och reaktionen 10 15 20 25 30 35 447 255 84 fortsattes i 1 h. Därefter tillsattes 3 ml koncentre- rad klorvätesyra till reaktionsblandningen och bland- ningen koncentrerades under reducerat tryck under värme- -återflödesbetingelser för erhållande av en återstod. Återstoden extraherades med kloroform och kloroform- skiktet tvättades med vatten och torkades. Därefter avlägsnades kloroformen genom destillation under redu- cerat tryck för att ge en återstod och återstoden om- kristalliserades ur etanol för att ge 2,4 g 6-(4-kloro- -l-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril i form av gula nål- iiknanae kristaller. smp= 153-1ss° .

Referensexemgel 6 _ 14,4 g 3,4-dihydrokarbostyril och 10 g Y-butyro- lakton blandades in i 120 g polyfosforsyra och omrör- des vid 80-90°C i 10 h. Reaktionsblandningen hälldes i 300 ml isvatten och fick stå över natten. Därefter uppsamlades de sålunda bildade fällningarna genom fil- trering och tvättades med vatten, omkristalliserades därefter ur etanol-etylacetat för att ge 9,5 g 6-(4-hyd- roxi-l-oxobutyl)-3,4-dihydrokarbostyril,som har smp 175-l76°C, i form av färglösa prismaliknande kristaller.

Därefter blandades 5 9 6-(4-hydroxi-1-oxobutyl)-3,4-di- hydrokarbostyril och 0,5 g palladiumsvart i 160 ml eta- nol och blandningen utsattes för katalytisk reduktion -under 3 kp/cmz vätgas vid 60°C i 6 h. Reaktionsbland- ningen kyldes därefter och l ml koncentrerad klorväte- syra tillsattes därtill. Vidare utsattes reaktionsbland- ningen för den katalytiska reduktionen under 3 kp/cm2 vätgas i 6 h. Reaktionsblandningen filtrerades och mo- derluten koncentrerades under reducerat tryck. Åter- stoden omkristalliserades ur ligroin för att ge 3,2 q 6~(4-hydroxibutyl)-3,4-dihydrokarbostyril, som har smp 133-134°c. Därefter blandades 3,2 g s-(4-nyarox1buty1)- -3,4-dihydrokarbostyril och 5 ml tionylklorid i 50 ml kloroform och blandningen omrördes vid rumstemperatur 10 15 20 25 30 35 447 255 85 i 24 h. Reaktionsblandningen koncentrerades under redu- cerat tryck. Återstoden omkristalliserades därefter ur ligroin för att ge 1,8 g 6-(4-klorobutyl)-3,4-dihydro- karbostyril, som har smp ll9-l2l°C, i form av färg- lösa prismaliknande kristaller. åeferensexemgel 7 2,8 g 6-(4-kloro-l-butenyl)-3,4-dihydrokarbosty- ril och 2,1 g natriumjodid blandades i 40 ml dimetyl- formamid och blandningen omrördes vid SOOC i 1 h. Där- efter sattes till blandningen 2,0 g morfolin och 2,0 I ml trietylamin och det hela omrördes vid 50°C i l h.

Reaktionsblandningen koncentrerades under reducerat tryck för att ge en återstod och 50 ml 5 Å vattenhal- tig natriumvätekarbonatlösning tillsattes och det hela omrördes. Därefter uppsamlades de olösliga materialen som bildatsi blandningen genom filtrering och tvätta- des med vatten och omkristalliserades därefter ur eta- nol för att ge 2,2 g 6-(4-morfolino-l-butenyl)-3,4-di- hydrokarbostyril, som har smp 136-l39°C, i form av färg- lösa nålliknande kristaller. Därefter blandades 2,2 g 6-(4-morfolino-l-butenyl)-3,4-dihydrokarbostyril och 0,2 g platinasvart i 100 ml etanol och utsattes för katalytisk reduktion under 3 kp/cmz temperatur i 5 h. Reaktionsblandningen filtrerades och moderluten koncentrerades under reducerat tryck för att ge en återstod. Återstoden omkristalliserades ur ligroin-bensen för att ge 1,8 g 6-(4-morfolinobutyl)- -sfz-aihyarokarbøscyril i form av' färglösa fnngnx- nande kristaller. Smp: l30-l32°C.

Referensexemgel 8 2,3 g 6-(3-kloro-l-propenyl)-3,4-dihydrokarbosty- ril, 2,0 g 4-bensylpiperazin och 2,0 ml trietylamin blandades i 50 ml dimetylformamid och blandningen om- rördes vid SO°C i 3 h. Reaktionsblandningen hälldes i en blandning av 50 ml av en mättad vattenhaltig na- vätgas vid rums- 10 15 20 25 30 35 447 255 86 triumkloridlösning med 50 ml av en 5 % vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning och det organiska skiktet extraherades med kloroform. Kloroformskiktet tvätta- des med vatten och torkades, varefter kloroformen av- lägsnades genom destillation för erhållande av en åter- stod. Återstoden omkristalliserades ur etanol-vatten för att ge 2,1 g 6-[3-(4-bensylpiperazinyl)-l-prope- nyl]-3,4-dihydrokarbostyril, som har smp 151-l53°C, i form av färglösa nålliknande kristaller. Därefter blandades 2,1 g 6-[3-(4-bensylpiperazinyl)-l-propenyl]- -3,4-dihydrokarbostyril, 0,2 g platinasvart och 2 ml koncentrerad klorvätesyra med 100 ml etanol och bland- ningen utsattes för katalytisk reduktion under 3 kp/cm vätgas vid rumstemperatur i 5 h. Reaktionsblandningen filtrerades och moderluten koncentrerades för att ge en återstod. Återstoden omkristalliserades ur metanol för att ge 1,8 g 6-(3-piperazinopropyl)-3,4-dihydrokarbo- styrildihydroklorid i form av färglösa nålliknande kri- staller. Smp 275-278°C.

Referensexempel 9 2,5 9 6-(4-kloro-l-butenyl)-3,4-dihydrokarbosty- ril och 2,3 g DDQ (2,3-dikloro-5,6-dicyanobensokinon) blandades i l60 ml dioxan och blandningen hölls under återflöde genom uppvärmning i 6 h. Vidare tillsattes l,l g DDQ till reaktionsblandningen och blandningen hölls under återflöde genom uppvärmning i 3 h. Reak- tionsblandningen kyldes och fällningarna som sålunda bildats avlägsnades genom filtrering och moderluten koncentrerades under reducerat tryck för att ge en åter- 2 stod. Återstoden löstes genom blandning av 100 ml klo- roform med 5 ml metanol och lösningen fylldes på en silikagelkolonn för avlägsnande av oreagerad DDQ. Åter- stoden omkristalliserades ur metanol för att ge 1,6 g 6-(4-klorc-l-butenyl)karbostyril i form av gula nål- liknanae kristaller. smp 215-21a°c. 10 15 20 25 30 447 255 87 Referensexemgel 10 20 g 6-(ß-kloropropionyloxi)-3,4-dihydrokarbosty- ril, 60 g pulvriserad vattenfri aluminiumklorid, 6 g natriumklorid och 6 g kaliumklorid blandades tillsam- mans och blandningen smältes genom uppvärmning och om- fördes via iso-11o°c 1 1 h. Reaktionsbiananingen nä11- des i isvatten och fick stå över natten för att ge kri- stallina fällningar. Fällningarna uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten och torkades och om- kristalliserades därefter ur metanol för att ge 12 g 6-hydroxi-7-(3-kloropropionyl)-3,4-dihydrokarbostyril i form av vita kristaller. Smp: 205-208°C.

Elementaranalys för Cl2Hl2O3NCl (253,69) 56,82 % C 4,77 % H 5,52 % N 56,98 % C 4,51 % H 5,44 % N Beräknat funnet Referensexemgel ll 5,06 g 6-hydroxi-7-(3-kloropropionyl)-3,4-dihyd- rokarbostyril och l,8 g vattenfri pyridin blandades med 50 ml dimetylformamid. Därefter kyldes blandningen med is och 2,5 g metansulfonylklorid tillsattes till blandningen och denna omrördes vid rumstemperatur i 3 h. Reaktionsblandningen hälldes i lOO ml av en mät- tad natriumkloridlösning och extraherades med kloro- form. Kloroformskiktet tvättades med vatten, torkades och kloroformen avlägsnades genom destillation under reducerat tryck för att ge en återstod. Aterstoden om- kristalliserades genom tillsats av 80 ml hexan för att ge råa kristaller. De råa materialen uppsamlades genom filtrering och omkristalliserades ur etanol för att ge 4,5 g 6-mety1sulfonyloxi-7-(3-kloropropionyl)-3,4- -dihydrokarbostyril i form av vita kristaller.

R 10 15 20 25 30 35 447 255 88 Elementaranalys för Cl3Hl4O5SNCl (33l,78) Beräknat 47,06 % C 4,25 % H 4,22 % N Funnet 47,33 % C 4,02 % H 4,19 % N Referensexemgel l2 3,0 g 6-metylsulfonyloxi-7-(3-kloropropionyl)- -3,4-dihydrokarbostyril och 0,5 g palladiumsvart sus- penderades i 200 ml etanol och suspensionen utsattes för katalytisk reduktion under 3 atm vätgastryck vid rumstemperatur i 5 h under omröring. Reaktionsbland- ningen filtrerades och moderluten koncentrerades under reducerat tryck för att ge en återstod. Aterstoden om- kristalliserades ur etanol för att ge 1,2 9 7-(3-kloro- propionyl)-3,4-dihydrokasrbostyril i form av färglösa puiveriixnanae kristaller. smp= 159-1s1°c.

Elementaranalys för Cl2Hl2O2NCl (237,69) 60,64 s c s,o9 s H 5,89 s N 60,59 s c 5,24 s H 5,91 ä N beräknat Funnet Referensexemoel 13 3,3 g 6-metylsulfonyloxi-7-(3-kloropropionyl)-3,4- -dihydrokarbostyril och 1,5 g natriumjodid suspende- rades i 30 ml aceton och blandningen omrördes vid 40-S0°C i 2 h. Därefter tillsattes 30 ml dimetylformamid till blandningen och aceton avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Därefter tillsattes 1,8 g 4-fe- nylpiperidin och 1,5 ml trietylamin till blandningen och det hela omrördes vid 60-70°C i 7 h. Reaktionsbland- ningen hälldes i 150 ml av en mättad vattenhaltig natri- umkloridlösning och extraherades med kloroform och klo- roformskiktet tvättades med vatten och torkades och kloroform avlägsnades genom destillation under redu- cerat tryck för att ge en återstod. Återstoden kristal- liserades med hexan och omkristalliserades ur etanol- 10 15 20 25 30 35 447 255 89 -ligroin för att ge 1,2 g 6-metylsulfonyloxi-7-[l-oxo- -3-(4-fenyl-l-piperidyl)propylJ-3,4-dihydrokarbostyril i form av vitaktiga kristaller. Smp: OC.

Elementaranalys för C24H28O N S (molekylvikt 456,56) s 2 Beräknat 63,14 % c 6,18 s H 6,14 a N runner 63,07 2 c 6,19 % H 6,12 s N Referensexemgel 14 a) 2,5 9 6-hydroxi-7-(3-kloro-propionyl)-3,4-di- hydrokarbostyril och 1,8 g natriumjodid blandades med 30 ml aceton och blandningen omrördes i 50°C 1 l h.

Därefter tillsattes 30 ml dimetylformamid till bland- ningen och aceton avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Därefter tillsattes 3,0 ml trietyl- amin och 2,0 9 4-fenylpiperidin till blandningen och _ det hela omrördes vid 60-70°C i 5. Reaktionsblandningen koncentrerades under reducerat tryck för att ge en åter- stod. Återstoden kristalliserades med en vattenhaltig 5 % natriumvätekarbonatlösning för att ge råa kristal- ler. De råa kristallerna omkristalliserades ur metanol för att ge 1,6 g 6-hydroxi-7-[l-oxo-3-(4-fenylpiperi- dyl)propyl]-3,4-dihydrokarbostyril i form av amorflik- nande kristaller. Smp: 240-245°C.

Elementaranalys för C23H26O3N2 (molekylvikt 462,52) beräknat 77,90 s c 5,67 s H 6,06 s N funnet 77,51 s c 5,81 % H 6,12 s N b) 2,3 g 6-hydroxi-7-[3-(4-feny1-pyridyl)-l-cxo- propyl1-3,4-dihydrokarbostyril, 0,4 g kaliumhydroxid suspenderades i 80 ml metanol och suspensionen omrör- des vid rumstemperatur i 2 h. Reaktionsblandningen kon- centrerades under reducerat tryck för att ge en åter- stod. Därefter dispergerades återstoden i 40 ml dimetyl- 10 15 20 25 30 35 2447 255 90 formamid och 0,7 g metansulfonylklorid tillsattes till dispersionen och omrördes vid rumstemperatur i 3 h.

Reaktionsblandningen behandlades genom ett förfarande som liknar det som används i referensexempel 13 för att ge 1,2 g 6-metan-sulfonyloxi-7-[l-oxo-3-(4-fenyl- -piperidyl)propyl]-3,4-dihydrokarbostyril i form av vitaktiga kristaller. Smp: OC.

Elementaranalys för C24H28N205F (molekylvikt 460,40) 67,91 % C 6,65 % H 6,60 % N 67,88 % C 6,69 % H 6,55 S N Beräknat Funnet Referensexemgel 15 a) 26,8 g 8-metoxi-5-(3-kloro-propionyl)-3,4-di- hydrokarbostyril och 16,5 g natriumjodid löstes i 200 ml dimetylformamid och blandningen omrördes vid 40°C i 1 h. Därefter tillsattes 11,1 g trietylamin och 17,1 g 4-fenylpiperazin till blandningen och det hela omrördes vid 40°C i ytterligare 2 h. Reaktionsblandningen kon- centrerades under reducerat tryck för att ge en åter- stod. Därefter tillsattes 5 % vattenhaltig natriumväte- karbonatlösning och eter till återstoden för att ge kristallina fällningar. Fällningarna uppsamlades genom filtrering och omkristalliserades ur etanol för att ge 8-metoxi-5-[l-oxo-3-(4-fenyl-1-piperazinyl)propyll- -3,4-dihydrokarbostyril i form av ljusgula fina nål- iiknanae kristaller. smp= 133-134°c. utbyte 27,5 g.

Elementaranalys för C H O N3 (molekylvikt 393,48) 23 27 3 Beräknat 70,21 % C 6,92 % H 10,68 % N Funnet 70,00 % C 6,99 % H 10,48 % N b) Till 19,7 g metoxi-5-[l-oxo-3-(4-fenyl-1-pipe- razinyl)propyl]-3,4-dihydrokarbostyril sattes 300 ml 47 % bromvätesyra och blandningen hölls under àterflö- 10 15 20 25 30 35 447 255 91 de i 18 h. Reaktionsblandningen koncentrerades under reducerat tryck till torrhet. Därefter försattes den sålunda erhållna återstoden med vatten och koncentre- rades återigen under reducerat tryck till torrhet. Ace- ton tillsattes till den kristallina återstoden och den- na uppsamlades genom filtrering och omkristallisera- des ur metanol. Kristallerna suspenderades i 500 ml vatten och suspensionen neutraliserades med 5 % vatten- haltig natriumhydroxid och de sålunda bildade kristal- lina fällningarna uppsamlades genom filtrering och tvät- tades med vatten. 17,1 g 8-hydroxi-5-[l-oxo-3-(4-feny1- -l-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydrokarbostyril erhölls i form av amorfliknande kristaller. Smp: 287-29l° .

Elementaranalys för C H 0 N3 (molekylvikt 379,46) 22 25 3 Beräknat 69,64 % C 6,64 % H 11,07 % N Funnet 69,54 % C 6,45 % H 11,01 % N Referensexemgel 16 37,9 g 8-hydroxi-5-[1-oxo-3-(4-fenylpiperazinyl)- propyl]-3,4-dihydrokarbostyril och 5,9 g kaliumhydroxid löstes i 400 ml vatten och lösningen koncentrerades under reducerat tryck för att ge en återstod. Återsto- den löstes i 400 ml dimetylformamid och därefter till- sattes 12,0 g lösning under kylbetingelser. 1 h efter tillsatsen tillsattes eter till reaktionsblandningen för att ge kristaller. Kristallerna erhölls genom filt- rering och tvättades med aceton, varefter de omkristal- liserades ur isopropanol för att ge 35,9 g 8-metansul- fonyl-5-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-di- hydrokarbostyril i form av ljusbruna nàlliknande kri- staller. smp= 1ss-1e7°c.

Elementaranalys för c23H27O5N3S (molekylvikt 457,559) 60,38 % C 5,95 % H 9,18 % N 60,19 % c 6,01 s H 9,15 % N Beräknat Funnet 10 15 20 25 30 35 447 255 92 Referensexemgel 17 Genom en metod som liknar den som beskrivs i exem- pel lO, framställdes med användning av 6-acetyloxi-3,4- -dihydrokarbostyril som utgàngsmaterial, 6-hydroxi-7- -acetyl-3,4-dihydrokarbostyril.

Ljusgulgröna nålliknande kristaller. smp= 252-2s3°c.

Referensexemgel 18 Genom en metod som liknar den som beskrivs i exem- pel ll framställdes, med användning av 6-hydroxi-7-ace- tyl-3,4-dihydrokarbostyril som utgàngsmaterial, 6-metyl- sulfonyloxi-7-acetyl-3,4-dihydrokarbostyril.

Färglösa nàlliknande kristaller F smp= 219-221°c Referensexemgel 19 Genom en metod som liknar den som beskrivs i exem- pel l2, framställdes,med användning av 6-metylsulfo- nyloxi-7-acetyl-3,4-dihydrokarbostyril, 7-acetyl-3,4-di- hydroxikarbostyril.

Färglösa nålliknande kristaller smp= 177-17s°c Referensexemgel 20 9,45 g 7-acetyl-3,4-dihydrokarbostyril löstes i 30 ml isättika under omröring vid 20°C, varefter en blandning av 2,6 ml brom och l0 ml isättiksyra till- sattes droppvis vid rumstemperatur i 30 min under omröring. Reaktionsblandningen kyldes för utfällning av kristaller och dessa omkristalliserades ur 50 % vat- tenhaltig etanollösning för att ge 7u-bromoacetyl-3,4- -dihydrokarbostyril. Utbyte 9,4 g. Smp: 202-203°C. Färg- lösa nàlliknande kristaller.

Elementaranalys för CllHloNO2Br (molekylvikt 268,11) 49,28 %%c 3,76 % H 5,22 % N 49,24 % C 3,79 % H 5,18 % N Beräknat Funnet 10 15 20 25 30 447 255 93 EXEMPEL l 5,0 g 6-(1-oxo-4-klorobutyl)~3,4-dihydrokarbosty- ril och 3,5 g natriumjodid blandades i 100 ml aceton een blandningen emröraes via 4o-so°c i s n. Därefter tillsattes 80 ml dimetylformamid till blandningen och aceton avlägsnades ur blandningen genom destillation under reducerat tryck. Till denna blandning sattes 5,0 g 4-fenylpiperazin och 5 g trietylamin och det hela om- rördes vid 70-80°C i 6 h. Reaktionsblandningen koncen- trerades under reducerat tryck och 50 ml 5 % natrium- vätekarbonatlösning omrördes för att åstadkomma kristal- lisation. De sålunda bildade råa kristallerna uppsamla- des genom filtrering och tvättades med vatten och torka- des. Därefter dispergerades de torkade råa kristaller- na i 80 ml kloroform och omrördes vid rumstemperatur 1 l h. Olösligt material i kloroformlösningen avlägsna- des ur lösningen och kloroform avlägsnades genom destil- lation för att ge återstoden. Till den sålunda erhåll- na återstoden sattes 50 ml metanol och 10 ml koncentre- rad klorvätesyra och blandningen koncentrerades under reducerat tryck till torrhet. Till den sålunda erhållna återstoden sattes 50 ml aceton och det hela omrördes för att ge råa kristaller. De råa kristallerna uppsam- lades genom filtrering och tvättades med aceton och omkristalliserades ur etanol-vatten för att ge 5,7 9 6-[l-oxo-4-(4-fenyl-l-piperazinyl)butylJ-3,4-dihydro- karbostyril,monohydroklorid i gulaktiga pulverformiga kristaller. smp: 19s-19s°c Elementaranalys för C23H2802N3Cl 66,74 % C 6,82 % H 66,83 % C 6,60 % H 1o,1s s N 10,23 s N Beräknat Funnet 10 15 20 25 30 35 447 255 94 Genom en metod som liknar den som använts i exem- pel l och med användning av ett lämpligt utgángsmate- rial erhölls föreningar enligt exemplen 2 - 5 enligt följande: EXEMPEL 2 6-{l-oxQ-3-[-4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyl]pro- pyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 233-234°c (sönaerdeining) EXEMPEL 3 6-{l-oxo-4-[4-(2-klorofenyl)-l-piperazinyl]-bu- tyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid,monohydrat Färglösa nålliknande kristaller (ur vatten) smp= 266-26s°c (sönaerdeining).

EXEMPEL 4 6-{l-oxo-4-[4-(2-etoxifenyl)-l-piperazinyl]-bu- tyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol-vatten) smp= 240-241°c çsönderaelning) EXEMPBL 5 6-{l-oxo-3-[4-(4-metylfenyl)-l-piperazinyl]pro- pyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Ljusgulaktiga nàlliknande kristaller (ur etanol- -vatten) smp= 224-2za°c EXEMPEL 6 2,4 g 6-(1-oxo-{3-kloropropyl)-3,4-dihydrokarbo- styril och 1,6 g natriumjodid blandades med 60 ml iso- propanol och blandningen omrördes vid 40-50°C i 2 h.

Till denna reaktionsblandning sattes därefter 2,0 g 4-fenylpiperazin och 3,0 g DBU, (l,5-diazabicyklo- [5,4,0]undekan-5) Qch det hela hölls under àterflöde genom uppvärmning i 6 h. Därefter hälldes reaktions- blandningen i 100 ml 5 % natriumvätekarbonatlösning 10 15 20 25 30 35 447 255 95 och omrördes vid rumstemperatur i 1 h. Det olösliga materialet uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten ochtorkades och omkristalliserades därefter ur etanol-kloroform för att ge 1,9 g 6-[l-oxo-3-(4-fenyl- piperazinyl)-propyl]-3,4-dihydrokarbostyril i färglösa flingliknande kristaller. smp= 196-197°c Elementaranalys för C22H25O2N3 Beräknat 72,70 % C 6,93 % H 11,56 % N vunnet 72,52 % c 1,08 s H 11,81 s N Genom en metod som liknar den som beskrivs i exem- pel 6 med användning av ett lämpligt utgángsmaterial erhölls föreningar enligt exemplen 7-10 såsom följer: EXEMPEL 7 6-{l-oxo-3-[4-(2-fluorofenyl)-l-piperaziny1]-pro- pyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa pulverformiga kristaller (ur dimetyl- formamid-vatten) smp= zoo-2o1°c EXEMPEL 8 6-{l-oxo-4-[4-(4-bromofenyl)-l-piperazinyl]butyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nálliknande kristaller (ur etanol-vatten) smp= 184-1es°c EXEMPEL 9 6-{1-oxo-4-[4-(4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]butyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Gulaktiganålliknande kristaller (ur dimetylform- amid-vatten) smp= zss-2s6°c EXEMPEL 10 6-Il-oxo-4-[4-(etoxikarbonylfenyl)-l-piperazi- nyl]butyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur etanol) smp= 191-192°c 10 15 20 25 30 35 447 255 96 EXEMPEL ll 2,4 g 6-(l-oxo-3-kloropropyl)-3,4-dihydrokarbo- styril och 4,5 g 4-(2,3-dimetylfenyl)-piperazin blan- dades med 80 ml xylen och blandningen hölls under åter- flöde genom uppvärmning i 24 h. Därefter koncentrerades reaktionsblandningen under reducerat tryck till torrhet.

Det sålunda erhållna fasta materialet löstes i 100 ml kloroform, kloroformskiktet tvättades med S % vatten- haltig natriumvätekarbonatlösning 2 ggr och tvättades med vatten 2 ggr, varefter det torkades med vattenfritt natriumsulfat och kloroform avlägsnades genom destil- lation för att ge återstoden. Till den sålunda erhållna återstoden sattes eter-hexan och det olösliga materialet uppsamlades genom filtrering och omkristalliserades ur koncentrerad klorvätesyra-etanol-vatten för att ge 2,6 g 6-Il-Oxo-3-[4-(2,3-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]- -propyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydrok1orid i färg- lösa nålliknande kristaller. smp= 273-274°c (sönaerae1ning>.

Elementaranalys för C24H3o02N3Cl Beräknat 67,35 % C 7,07 % H Funnet 67,36 % C 6,95 % H EXEMPEL 12 Genom en metod som liknar den som beskrivs i exem- pel ll erhölls 6-[l-oxo-4-[4-(3,5-diklorofeny1)-l-pi- perazinyllbutyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller (ur isopropanol) smp= 194-19s°c EXEMPEL 13 3,0 g 6-(l-oxo-2-bromoetyl)-3,4-dihydrokarbosty- ril och 5,5 g 4-(3-klorofenyl)piperazin dispergerades i 50 ml dioxan och dispersionen omrördes vid 50°C i 9,82 % N 9,80 s N S h. Därefter kyldes reaktionsblandningen och det i reaktionsblandningen bildade olösliga materialet avlägs- 'k 10 15 20 25 30 35 447 255 97 nades och dioxanmoderluten koncentrerades under redu- cerat tryck till torrhet. 80 ml eter tillsattes till det torkade materialet för att åstadkomma kristallisa- tion. De sålunda erhållna råa kristallerna omkristal- liserades ur dioxan-vatten för att ge 3,1 g 6-{l-oxo- -2-[4-(3-klorofenyl)-1-piperazinyl]ety1}-3,4-dihydro- karbostyril i form av ljusgula nàlliknande kristaller. smp= 214-21s°c ' Elementaranalys C H O N Cl 21 22 2 3 Beräknat 65,71 % C 5,78 % H 10,95 % N vunnet 65,96 % c 5,61 % H 10,81 z N Genom en metod som liknar den som beskrivs 1 exem- pel 13, med användning av ett lämpligt utgàngsmaterial, erhölls föreningarna enligt exemplen 14-16 enligt föl- jande: EXEMPEL 14 6-{l-oxo-2-[4-(2,3-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]- -etyl}-karbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur metanol-kloro- form) smp= 199-2oo°c (sönaerdeining).

EXEMPEL l5 6-{l-oxo-2-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyl]butyl- karbostyril,monohydrokloríd Färglösa nàlliknande kristaller (ur isopropanol) smp= 209-21o°c (sönaerdeining).

EXEMPEL 16 6-{l-oxo-2-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyl]butyl}- -3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa nålliknande kristaller (ur isopropanol) smp= 135-13s°c EXEMPEL 17 5,0 g 6-(l-oxo-4-klorobutyl)-3,4-dihydrokarbostyril och 7,5 g natriumjodid dispergerades i 120 ml vattenfri 10 15 20 25 30 447 255 98 dimetylformamid och blandningen omrördes vid SO-60°C i 2 h. Till denna reaktionsblandning sattes 10 g 4-(3- -klorofenyl)piperazin och 5 ml trietylamin och det hela omrördes vid 50-6000 i 6 h, och därefter omrördes det hela vid rumstemperatur i 24 h. Reaktionsblandningen koncentrerades under reducerat tryck för att ge en åter- stod. Till den sålunda erhållna âterstoden sattes 80 ml S % natriumvätekarbonatlösning och det organiska skiktet extraherades med kloroform. Kloroformskiktet tvättades med vatten, torkades och kloroform avlägsna- des genom destillation. Den sålunda erhållna återstoden kristalliserades med eter för att ge råa kristaller och de råa kristallerna omkristalliserades ur etanol för att ge 6,5 g 6-Il-oxo-4-[4-(3-klorofenyl)-l-pipe- razinyllbutyl}-3,4-dihydrokarbostyril i form av färg- lösa nâlliknande kristaller. smp= 158 - 1s9°c Elementaranalys för C H O N Cl 23 25 2 3 Beräknat 61,06 6 c 6,36 s H 10,20 s N funnet 66,98 % c 6,40 6 H 10,20 % N Genom en metod som liknar den som beskrivs i exem- pel l7 erhölls med användning av lämpliga utgàngsmate- rial föreningarna enligt exemplen 18-26 enligt följan- de: EXEMPEL 18 6-Il-oxo-4-[4-metylfenyl)-l-piperazinyl]butyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Ljusgula nålliknande kristaller (ur etanol) smp= zoo-2o1°c EXEMPEL 19 6-{l-oxo-4-[4-(3,4,5-trimetoxifenyl)-l-piperazi- nyl]butyl}-3,4-dihydrokarbostyrildihydroklorid 10 15 20 25 30 447 255 99 Färglösa pulverformiga kristaller (ur metanol-vat- ten) smp= 261-263°c (sönderaelning) EXEMPEL 20 6-{l-oxo-3-[4-(4-cyanofenyl)-l-piperazinyl]-pro- pyll-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur etanol) smp= 206-2o1°c EXEMPEL 21 6-{1-oxo-4-[4-acetylfenyl)-l-piperazinyl]buty1}-' -3,4-dihydrokarbostyril Gula nàlliknande kristaller (ur dimetyl-formamid- -vatten) smp= 218-z19°c EXEMPEL 22 6-{l-oxo-4-[4-metyltiofenyl)-l-piperazinyl]~bu- tyl}-3,4-dihydrokarbostyril Ljusgula nålliknande kristaller (ur etanol) smp= 187-1ss°c EXEMPEL 23 6-{l-oxo-3-[4-(2-metoxifenyl)-l-piperazinyl]pro- pyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Ljusgula nàlliknande kristaller (ur dioxan-vatten) smp= 212-212,s°c EXEMPEL 24 6-{l-oxo-4-[4-(4-karboxifenyl)-l-piperazinyl]-bu- tyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydrokloríd Färglösa pulverformiga kristaller (ur etanol) smp= 264-2ss°c EXEMPEL 25 "6-{l-oxo-4-[4-hydroxifenyl)-l-piperazinyl]butyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa pulverformiga kristaller (ur etanol) Smp: 192-l94°C 10 15 20 25 30 35 447 255 100 EXEMPEL 26 6-{l-oxo-2-[4-(4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]butyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Gula pulverformiga kristaller (ur etanol) Smp: 239-242°C Genom en metod som liknar den som beskrivs i exem- pel l7 erhölls följande föreningar: 5-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-di- hydrokarbostyril Färglösa nálliknande kristaller (ur etanol-meta- nol) smp= iso-1s2°c 5-{l-oxo-3-[4-(2-etoxifenyl)-l-piperazinyl]-pro- pyl}-3,4-dihydrokarbostyril Vita kristaller (ur metanol-vatten) smp= 223-:3s°c (sönderaelning) 5-{l-oxo-3-[4-(2-hydroxifenyl)-l-piperazinyl]-pro- pyl}-3,4-dihydrokarbostyril kristaller (ur ) smp= °c S-{-l-oxo-3-[4-(4-n-butylfenyl)-l-piperazinyl]- propyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa nálliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) " smp= 218-z22°c 5-{l-oxo-3-[4-(2-klorofenyl)-l-piperazinyl]-pro- pyl}-3,4-dihydrokarbostyril kristaller (ur Smp: C 10 15 20 25 30 35 447 255 101 5-{l-oxo-3-[4-(2,3-dimetyl)-l-piperazinyl]propyl}- -3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Vita kristaller (ur metanol-vatten) smp= 231-234°c 6-[l-oxo-3-(4-bensyl-1-piperazinyl)-propyl]-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol-vatten) smp= 171-17s°c 6-{1-oxo-3-[4-(1-tetralinyl)-l-piperazinyl]propyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= lev-1se°c 5-[l-oxo-2-(4-fenyl-l-piperazinyl)etyl]-3,4-di- I hydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur metanol) smp= 195-1ss°c (sönaerae1n1nq>.

EXEMPEL 27 2,6 g l-metyl-6-(l-oxo-3-kloropropyl)-3,4-dihyd- rokarbostyril, 1,2 g pyridin och 2,0 g 4-fenylpiperazin blandades i 30 ml dimetylformamid och blandningen om- rördes vid 70-80°C i 7 h. Reaktionsblandningen hälldes i 100 ml 5 % natriumvätekarbonatlösning och extraherades med kloroform. Kloroformskiktet tvättades med vatten, torkades och kloroform avlägsnades genom destillation.

Den sålunda erhållna återstoden löstes med aceton och pH-värdet i lösningen justerades till pH 4 genom till- sats av 5 % oxalsyraacetonlösning för bildning av kristallina fällningar. Fällningarna uppsamlades genom filtrering och omkristalliserades ur etanol-vatten för att ge 2,8 g l-metyl-6-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperazi- nyl)propyl]-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat i form 447 255 10 15 20 25 30 35 102 av färglösa flingliknande kristaller. smp= 164-1ss°c Elementaranalys för C23H2702N3(COOH)2 Beräknat 64,22 % C 6,25 % H 64,48 % C 6,12 % H 8,99 % N Funnet 9,03 % N Genom en metod som liknar den som beskrivs i exem- pel 27 med användning av lämpliga utgångsmaterial, er- hölls föreningarna enligt exemplen 28-30 enligt föl- jande: EXEMPEL 28 l-hexyl-6-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propyl]~ -3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa flingliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 142-l44°c EXEMPEL 29 l-bensyl-6-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)pro- pyl]-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa nâlliknande kristaller (ur etanol-vatten) smp= lvl-l72°c EXEMPEL 30 9 l-allyl-6-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propyll- -3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa flingliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) 2 smp= les-l7o°c EXEMPEL 31 2,7 g 6-(1-oxo-4-klorobutyl)-3,4-dihydrokarbosty- ril och 1,5 g natriumjodid blandades i 30 ml dimetyl- sulfoxia och blandningen omröraes vid so°c 1 2 n. Till reaktionsblandningen sattes därefter 2,0 g 4-(3,4-mety- lendioxifenyl)piperazin och 3 g DBU och reaktionsbland- ningen ømrördes vid 70-8000 i 5 h. Efter det att reak- 10 15 20 25 30 35 447 255 103 tionen var fullständig hälldes reaktionsblandningen i l0nü.2% natriumvätekarbonat och det organiska skiktet extraherades med kloroform. Kloroformskiktet tvätta- des med vatten, torkades och kloroform avlägsnades gen- om destillation. Till den sålunda erhållna återstoden sattes 50 ml metanol och 5 ml koncentrerad klorvätesyra och blandningen koncentrerades under reducerat tryck till torrhet. Den sålunda erhållna återstoden kristal- liserades genom tillsats av etanol-aceton för att ge råa kristaller och de råa kristallerna omkristallisera- desur'etanol-vatten. 2,1 g 6-{l-oxo-4-[4-(3,4-metylen- dioxi-fenyl)-l-piperazinyllbutyll-3,4-dihydrokarbosty- ril,monohydroklorid i form av färglösa pulverformiga kristaller erhölls. smp= 246-248°c (sönaeraeining).

Elementaranalys för C24H27O4N3.HCl 62,95 % C 6,16 % H 63,12 % C 6,01 % H 9,18 s N 9,25 a N Beräknat Funnet EXEMPEL 32 1,8 g 6-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]~ 3,4-dihydrokarbostyril och 0,24 g natriumhydrid (50 % i mineralolja) blandades i 50 ml dimetylformamid och omrördes vid rumstemperatur i 3 h. Därefter tillsattes 0,9 g p-toluensulfonsyra och det hela omrördes vid rums- temperatur i 3 h. Reaktionsblandningen hälldes i 150 ml av en mättad natriumkloridlösning och extraherades med kloroform. Kloroformskiktet tvättades med vatten, torkades och kloroformen avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Den sålunda erhållna återstoden injicerades i preparativ tunnskiktskromatografi för rening och separation av den önskade föreningen. Den erhållna föreningen löstes i aceton och omvandlades till oxalatet genom en metod som liknar den som beskrivs i exempel 27 och omkristalliserades ur etanol-vatten lO 15 20 25 30 35 447 255 104 för att ge 1,5 g 1-metyl-6-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-pipera- zinyl)propyl]-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat 1 form av färglösa flingliknande kristaller. smp=o1e4-1ss°c Elementaranalys för C23H27O2N3(CO0H)2 64,22 % C 6,25 % H 64,02 % C 6,41 % H 8,99 s N 9,oa s N Beräknat Funnet Genom en metod som liknar den som beskrivs i exem- pel 32, med användning av lämpliga utgàngsmaterial, erhölls föreningarna enligt exemplen 33-36 enligt föl- jande: EXEMPEL 33 l-bensyl-6-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-pro- pyl]-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa nálliknande kristaller (ur etanol-vatten) smp= 171-172°c EXEMPEL 34 l-allyl-6-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-pro- pyl]-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa flingliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 169-17o°c EXEMPEL 35 l-mety1-6-[l-hydroxi-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)- propyl]-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa flingliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 155-1s6°c EXEMPEL 36 l-bensyl-6-[l-hydoxi-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)- propyl]-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 161-1s2°c 10 15 20 25 30 35 447 255 105 EXEMPEL 37 2,8 g 6-(l-hydroxi-4-klorobutyl)-3,4-dihydrokarbo- styril och 1,8 g natriumjodid blandades i 60 ml dimetyl- formamid och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 7 h. Till reaktionsblandningen sattes 2 g trietylamin och 2,5 g 4-fenylpiperazin och det hela omrördes vid rumstemperatur i 24 h. Reaktionsblandningen hälldes i 200 ml l % vattenhaltig vätekarbonatlösning och extra- herades med kloroform. Kloroformskiktet tvättades med vatten, torkades och kloroform avlägsnades genom destil- lation under reducerat tryck. Den sålunda erhållna åter- stoden omkristalliserades ur isopropanol för att ge 2,5 g 6-[l-hydroxi-4-(4-fenyl-1-piperazinyl)butyl]~3,4- -dihydrokarbostyril.

Färglösa nàlliknande kristaller. smp= 161-16e°c Elementaranalys för C23H29O2N3 Beräknat 72,79 % C 7,70 % H 73,01 % C 7,59 % H 11,07 % N Funnet ll,2l % N Genom en metod som liknar den som beskrivs i exem- pel 37 med användning av lämpliga utgàngsmaterial, er- hölls föreningarna enligt exemplen 38-48 enligt.fö1jande: EXEMPEL 3 8 6-[l-hydroxi-3-(4-fenyl-1-piperazinyl)pr°py1]_ -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller (ur isopropanol) smp= 147-14s°c EXEMPEL 39 6-{l-hydroxi-4-[4-(2-klorofenyl)-l-piperazinyl]- butylI-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur isopropanol) smp= 163-1s4°c EXEMPEL 40 6-{l-hydroxi-3-[4-(2-metoxifenyl)-l-piperazinyl]- propyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller (ur isopropanol) smp= 145-147°c _ 10 15 20 25 30 447 255 106 EXEMPEL 41 6-{l-hydroxi-3-[4-(2,3-dimetylfenyl)-l-piperazi- nyl]-propyll-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol) smp= 173-17s°c (sönderaelningy EXEMPEL 42 6-{l-hydroxi-3-[4-(4-metylfenyl)-l-piperazinyl]- -propyll-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller (ur isopropanol) Smp: 171 -l72°C EXEMPEL 43 6-{l-hydroxi-4-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyl]- -butyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur kloroform-eter) smp= 156,5-1s7°c EXEMPEL 44 6-{l-hydroxi-2-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyl]- -butyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa flingliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) smp= 215-21e°c EXEMPEL 45 6-{l-hydroxi-2-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyl]- -butyl}karbostyril Färglösa nålliknande kristaller (ur isøpropanol- -kloroform) smp= 243-244°c (sönderdelning) EXEMPBL 46 6-{l-hydroxi-2-[4-(2,3-dimetylfenyl)-l-piperazi- nyl]etyl}karbostyril Färglösa nålliknande kristaller (ur isopropanol- -kloroform) smp= 245-24e°c (sönderaelning) 10 15 20 25 30 35 4 4 7 255 107 EXEMPEL 47 l-metyl-6-[l-hydroxi-3-(4-fenyl-l-piperazinyl]- -propyl]-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa flingliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 1ss-1se°c EXEMPEL 48 l-bensyl-6-[l-hydroxi-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)- -propyl]-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 161-1s2°c 5-[l-hydroxi-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4- -dihydrokarbcstyril Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol) smp= 158-1so°c EXEMPEL 49 2,0 g 6-[l-oxo-4-(4-fenylpiperazinyl)-butyl]-3,4- -dihydrokarbostyril och 0,5 g palladiumsvart disperge- rades i 80 ml vatten och omrördes vid rumstemperatur under 2 atmosfärers vätgastryck i S h. Reaktionsbland- ningen filtrerades för avlägsnande av palladiumsvart och moderluten koncentrerades under reducerat tryck och den sålunda erhållna återstoden kristalliserades ur aceton och en liten mängd etanol. De sålunda erhåll- na råa kristallerna uppsamlades genom filtrering och omkristalliserades ur isopropanol för att ge 1,5 9 6-[l-hydroxi-4-(4-fenyl-1-piperazinyl)butyl]-3,4-di- hydrokarbostyril i färglösa nàlliknande kristaller. smp= 167-1es°c Elementaranalys för C23H29O2N3 Beräknat 72,79 % C 7,70 % H 72,94 % C 7,48 % H 11,07 s N Funnet 11,31 % N 447 255 10 15 20 25 '30 35 108 Genom en metod som liknar den som beskrivs i exem- pel 49, med användning av lämpliga utgàngsmaterial, erhölls föreningarna enligt exemplen 50-51 enligt föl- jande: EXEMPEL 50 6-{l-hydroxi-3-[4-(2-metoxifenyl)-l-piperazinyl]- -propyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller (ur isopropanol) smp= 145-147°c EXEMPEL 51 6-[l-hydroxi-3-[4-(2,3-dimetvlfenyl)-l-piperazi- nyl]-propyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nälliknande kristaller (ur etanol) Smp: 173-l75°C (sönderdelning) EXEMPEL 52 2,0 g 6-[l-oxo-3-(4-fenylpiperazinyl)-propyl]-3,4- -dihydrokarbostyril och 0,6 g 5 % palladiumkol disper- gerades i 80 ml etanol och omrördes vid rumstempera- tur under 2 atmosfärers vätgastryck i 5 h. Reaktions- blandningen filtrerades för avlägsnande av palladium- kol och moderluten koncentrerades under reducerat tryck och den sålunda erhållna återstoden omkristalliserades ur isopropanol för att ge 1,4 g 6-[l-hydroxi-3-(4-fenyl- -l-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydrokarbostyril i form av färglösa nålliknande kristaller. smp= 147-14s°c Elementaranalys för C22H2902N3 72,30 % C 7,45 % H 72,62 % C 7,18 % H 11,50 % N 11,29 % N Beräknat Funnet Genom en metod som liknar den som beskrivs i exem- pel 52, med användning av lämpliga utgàngsmaterial, erhölls föreningarna enligt exemplen 53-55 enligt föl- jande: 10 15 20 25 30 447 255 109 EXEMPEL 53 6-Il-hydroxi-3-[4-(2-metoxifenyl)-l-piperazinyl}- -propyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller (ur isopropanol) smp= 145-147°c EXEMPEL 54 6-{l-hydroxi-3-[4-(4-metylfenyl)-1-piperazinyl]- -propyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nálliknande kristaller (ur isopropanol) smp: 171-17 2°c EXEMPEL 55 6-(1-hydroxi-2-[4f(2,3-dimetylfenyl)-l-piperazi- nyl]-etyl}karbostyril Färglösa nálliknande kristaller (ur isopropanol- -kloroform) Smp: 245-246°C (sönderdelning) EXEMPEL 56 2,0 g 6-{l-oxo-3-[4-metylfenyl)-l-piperazinyl]- -propyl}-3,4-dihydrokarbostyril och 1,0 g litiumalu- miniumhydrid dispergerades i 80 ml vattenfri tetrahyd- rofuran och omrördes vid rumstemperatur i 8 h, varefter l0 ml aceton gradvis tillsattes till reaktionsbland- ningen och det hela omrördes i l h. Under omröring till- sattes en mättad vattenhaltig natriumsulfatlösning grad- vis till reaktionsblandningen. Aluminiumhydroxid och litiumhydroxid utfälldes och tetrahydrofuranlösningen erhölls genom dekantering. Tetrahydrofuran avlägsnades genom destillation och den sålunda erhållna återstoden omkristalliserades ur isopropanol för att ge 0,9 g 6-{l- -hydroxi-3-[4-(4-metyl-fenyl)-1-piperazinyl]propyl}-3,4- -dihydrokarbostyril i form av färglösa nàlliknande kri- staller. smp= 171-172°c 10 15 20 25 30 447 255 110 EXEMPEL 57 3,0 g 6-{l-oxo-4-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyl]- butyl}-3,4-dihydrokarbostyril sattes till 100 ml meta- nol, under omröring tillsattes gradvis 1,2 g natrium- borhydrid till lösningen och det hela omrördes vid rums- temperatur i 5 h. Därefter tillsattes 5 ml koncentre- rad klorvätesyra till reaktionsblandningen och bland- ningen koncentrerades under reducerat tryck till torr- het. Därefter sattes till detta torkade material 50 ml 2 % vattenhaltig natriumhydroxidlösning och det or- ganiska skiktet extraherades med diklorometan. Dikloro- metanskiktet tvättades med vatten, torkades och diklo- rometan avlägsnades genom destillation. Den sålunda erhållna återstoden renades genom silikagelkolonnkroma- tografi och omkristalliserades ur isopropanol för att ge 2,2 g 6-{l-hydroxi-4-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazi- nyl]butyl}-3,4-dihydrokarbostyril i form av färglösa nålliknande kristaller. smp= 156,5-1s7°c Elementaranalys C23H2802N3Cl 66,73 % C 6,82 % N 66,42 % C 6,74 % N 1o,1s s H 10,06 % H Beräknat Funnet Genom en metod som liknar den som beskrivs i exem- pel 57, med användning av lämpliga utgàngsmaterial, erhölls föreningarna enligt exemplen 58-70 enligt föl- jande: EXEMPEL 58 6-[l-hydroxi-4-(4-fenyl-l-piperazinyl)butyl]-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa nâlliknande kristaller (ur isopropanol) smp= 167-1es°c 10 15 20 25 30 35 447 255 EXEMPEL 59 6-{l-hydroxi-2-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyl]- -butyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa flingliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) smp= 215-21e°c EXEMPEL 60 6-{l-hydroxi-2-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyl]- -butylikarbostyril Färglösa nâlliknande kristaller (ur isopropanol-- -kloroform) smp= 243-244°c EXEMPEL 61 6-{l-hydroxi-2-[4-(2,3-dimetylfenyl)-l-piperazi- nyl]etyl}-karbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur isopropanol- -kloroførm) smp= 245-z4s°c (sönaeraelning) EXEMPEL 62 6-{l-hydroxi-2-[4-(4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]~ -butyl}-3,4-dihydrokarbostyril Gula pulverformiga kristaller smp= 249-251°c EXEMPEL 63 6-[l-hydroxi-3-(4-fenyl-1-piperazinyl)propy1]-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur isopropanol) smp= 141-14e°c EXEMPEL 64 6-{l-hydroxi-4-[4-(2-klorofenyl)-1-piperazinyl]- -butyl}-3,4-dihydrøkarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur isopropanol) smp= 163-164°c EXEMPEL 65 6-{l-hydroxi-3-[4-(2-metoxifenyl)-l-piperazinyl]- propyl}-3,4-dihydrokarbostyril 10 15 20 25 30 447 255 ll2 Färglösa nålliknande kristaller (ur isopropanol) smp= 145-147°c EXEMPEL 66 6-{l-hydroxi-3-[4-(2,3-dimetylfenyl)-l-piperazi- nyl]propyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol) smp= 173~17s°c (sönaeraeiningy EXEMPEL 67 6-{l-hydroxi-3~[4-(4-metylfenyl)-l-piperazinyl]- -propyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur isopropanol) smp= 171-172°c EXEMPEL 68 l-metyl-6-[l-hydroxi-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)- -propyl]-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa flingliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 155-iss°c EXEMPEL 69 l-bensyl-6-[l-hydroxi-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)- -propyl]-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol-vatten) smp= 161-1s2°c EXEMPEL 70 6-{l-hydroxi-4-[4-(4-aminofenyl)-l-piperazinyl]- -butyl}-3,4-dihydrokarbostyril -Brunaktiga pulverformiga kristaller (ur metanol) smp= 243-245°c 5-[l-hydroxi-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-propyl]- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol) smp= lss-1so°c 10 15 20 25 30 35 447 255 113 EXEMPEL 71 (a) 2,0 g 6-(l-oxo-2-bromobutyl)-3,4-dihydro-karbo- styril och 3 g piperazin blandades i 80 ml dioxan och omrördes vid rumstemperatur i 5 h. Reaktionsblandningen koncentrerades under reducerat tryck och till den så- lunda erhållna återstoden sattes 60 ml 5 % vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning och det hela extraherades med kloroform. Kloroformskiktet tvättades med vatten och torkades, varefter kloroform avlägsnades genom des- tillation för att ge 1,8 g rå produkt i form av 6-(1- -oxo-2-piperazinylbutyl)-3,4-dihydrokarbostyril. (b) 1,8 g 6-(1-oxo-2-piperazinyl-butyl)-3,4-di- hydrokarbostyril, 2,0 g p-bromonitrobensen, 1,2 g ka- liumkarbonat och 0,1 g kopparpulver dispergerades i 80 ml etylcellosolv och omrördes vid 120 - 150°C genom uppvärmning i 5 h. Reaktionsblandningen koncentrerades under reducerat tryck och den sålunda erhållna åter- tstoden försattes med vatten och extraherades med kloro- form. Kloroformskiktet tvättades med vatten, torkades och kloroformen avlägsnades genom destillation. Den sålunda erhållna återstoden separerades och renades genompreparativ tunnskiktskromatografi och omkristal- liserades ur etanol för att ge 0,2 g 6-{l-oxo-[4-(4-ni- trofenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrokarbosty- ril i form av gula pulverformiga kristaller. smp= 239-z42°c Elementaranalys för C23H26O4N4 65,38 % C 6,20 % H 65,02 % C 6,51 % H 13,26 s N 13,59 % N Beräknat Funnet Genom en metod som liknar den som beskrivs i exem- pel 71, med användning av lämpliga utgàngsmaterial, erhölls föreningarna enligt exemplen 72-74 såsom föl- jer: 10 15 20 25 30 35 447 255 114 EXEMPEL 72 6-{l-oxo-4-[4-(4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]-bu- tyl}-3,4-dihydrokarbostyril Gula nàlliknande kristaller (ur dimetylformamid- -vatten) smp= zss-2ss°c (sönaeraeining) EXEMPEL 73 6-{l-oxo-3-[4-(4-cyanofenyl)-l-piperazinyl]pro- pyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa plattliknande kristaller (ur etanol) smp= 206-2o7°c EXEMPEL 74 6-[l-oxo-@{4-(4-acetylfenyl)-l-piperazinyl]butyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Gula nálliknande kristaller (ur dimetylformamid- vatten) smp= 218-219°c 6-[l-oxo-3-(4-bensyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 117-17a°c 6-{l-oxo-3-[4-(l-tetralinyl)-l-piperazinyl]propyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 187-1ss°c EXEMPEL 75 (a) 2,5 g 6-(l-oxo-2-piperazinylbutyl)-3,4-dihyd- rokarbostyril blandades i 80 ml metanol och 1,6 g na- triumborhydrid tillsattes gradvis under omröring vid rumstemperatur under 15 min och det hela omrördes yt- terligare vid rumstemperatur i 2 h. Till reaktionsbland- 10 15 20 25 30 35 447 255 115 ningen sattes 5 ml koncentrerad klorvätesyra och reak- tionsblandningen koncentrerades under reducerat tryck_ till torrhet. Den sålunda erhållna återstoden löstes genom tillsats av 10 ml vatten och pH-värdet i lösningen justerades till 6 - 7 genom tillsats av 2N vattenhål- tig natriumhydroxidlösning vid rumstemperatur och det hela omrördes för utfällning av kristaller. Kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten och torkades för att ge 1,2 g 6-(l-hydroxi-2-piperazinyl- butyl)-3,4-dihydrokarbostyril i form av färglöst pulver. (b) 5,0 g 6-(l-hydroxi-2-piperazinylbutyl)-3,4-di- hydrokarbostyril, 3,5 g p-bromonitroanilin, 1,8 g ka- liumkarbonat och 0,2 g kopparpulver blandades i 60 ml 3-metoxibutanol och hölls under återflöde genom uppvärm- ning i 5 h. Reaktionsblandningen filtrerades och moder- luten koncentrerades genom destillation under reducerat tryck till torrhet. Den sålunda erhållna återstoden extraherades med metanol-kloroform och lösningsmedlet avlägsnades genom destillation för att ge en återstod. Återstoden renades och separerades genom preparativ silikagel-tunnskiktskromatografi för att ge 0,21 g 6-{l- -hydroxi-2-[4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]butyl}-3,4-di- hydrokarbostyril i form av gula pulverformiga kristal- ler. smp; 249-2s1°c.

EXEMPEL 76 (a) 2,8 g 6-(1-oxo-4-klorobutyl)-3,4-dihydro-kar- bostyril och 2,0 g natriumjodid blandades i 50 ml dime- tylformamid och omrördes vid 50°C i 2 h. Därefter till- sattes 5,0 g dietanolamin till reaktionsblandningen och det hela omrördes via vo - so°c i s h. Reaktions- blandningen koncentrerades under reducerat tryck och till den sålunda erhållna återstoden sattes 50 ml 5 % vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning och det hela omrördes. Det organiska skiktet extraherades med kloro- 10 15 20 25 30 447 255 116 form och kloroformskiktet tvättades med vatten, torka- des och kloroformen avlägsnades genom destillation för att ge 2,5 g rå 6-(l-oxo-4-dietanolaminobutyl)-3,4-di- hydrokarbostyril i pastaform. (b) Till 2,5 g 6-(l-oxo-4-dietanolaminobutyl)-3,4- -dihydrokarbostyril sattes 30 ml tionylklorid och det hela omrördes vid rumstemperatur i 5 h. Därefter kon- centrerades reaktionsblandningen under reducerat tryck och 50 ml bensen tillsattes till återstoden. Koncen- trationsförfarandena under reducerat tryck upprepades 3 ggr för att ge 6-{l-oxo-4-[di-(2-kloroetyl)amino]- -butyl}-3,4-dihydrokarhostyril. Till denna förening sattes 1,5 g anilin, 2,2 g kaliumkarbonat och 150 ml etanol och blandningen hölls under återflöde genom upp- värmning i 24 h. Reaktionsblandningen koncentrerades under reducerat tryck och den sålunda erhållna åter- stoden extraherades med kloroform. Kloroformskiktet tvättades med vatten, torkades och kloroformen avlägs- nades genom destillation. Den sålunda erhållna åter- stoden separerades och renades genom preparativ tunn- skiktskromatografi, varefter koncentrerad klorvätesyra tillsattes och det hela koncentrerades till torrhet. Återstoden omkristalliserades ur etanol-vatten för att ge 2,0 g 6-[l-oxo-4-(4-fenyl-l-piperazinyl)butyl]-3,4- -dihydrokarbostyril,monohydroklorid i gula pulverfor- miga kristaller. smp: 19s-19s°c.

Genom en metod som liknar den som beskrivs i exem- pel 76, med användning av lämpliga utgàngsmaterial, erhölls föreningarna enligt exemplen 77-104 såsom föl- jer: EXEMPEL 77 6-{l-oxo-3-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyl]-pro- pyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid 10 15 20 25 30 447 255 117 Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol-vatten) Smp: 233-234°C (sönderdelning) EXEMPEL 78 6-{l-oxo-4-[4-(2-klorofenyl)-l-piperazinyl]butyl}- -3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid,monohydrat Färglösa nàlliknande kristaller (ur vatten) Smp: 266-268°C (sönderdelning) EXEMPEL 79 6-{l-oxo-4-[4-(2-etoxifenyl)-l-piperazinyl]butyl]- -3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid ' Färglösa nàlliknande kristaller (ur etano1-vat- ten) Smp: 240-24l°C (sönderdelning) EXEMPEL 80 6-[l-oxo-3-[4-(4-metylfenyl)-l-piperazinyl]propyl}- -3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Ljusgula nàlliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) Smp: 224-226°C (sönderdelning) EXEMPEL Bl 6-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propyll-3,4-di- hydrokarbostyril Färglösa flingliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) smp; 19e-1e7°c EXEMPEL 82 6-{l-oxo-3-[4-(2-fluorofenyl)-1-piperaziny1]pro- pylI-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa pulverformiga kristaller (ur dimetylform- amid-vatten) smp= zoo-2o1°c EXEMPEL 83 6-{l-oxo-4-[4-(4-bromofenyl)-l-piperazinyl]butyl}- -3,4-dihydrokarbostyril 10 15 20 25 30 35 447 255 ll8 Färglösa nàlliknande kristaller (ur etanol-vatten) smp= 184-1as°c EXEMPEL 84 6-{l-oxo-4-[4-(4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]butyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Gula nàlliknande kristaller (ur dimetylformamid- -vatten) smp= zss-zse°c (sönaeraelning) EXEMPEL 85 6-{l-oxo-4-[4-(4-etoxikarbonylfenyl)-l-piperazi- nyl]butyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol) smp= 191-192°c EXEMPEL 86 6-{l-oxo-3-[4-(2,3-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]- -propyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa nålliknande kristaller (ur koncentrerad klorvätesyra-etanol-vatten) Smp: 273-274°C (sönderdelning) EXEMPEL 87 6-{l-oxo-4-[4-(3,5-diklorofenyl)-l-piperazinyl]- -butyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur isopropanol) smp= 194-19s°c EXEMPEL 83 6-{l-oxo-2-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyl]etyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Ljusgula nålliknande kristaller (ur dioxan-vatten) smp= 214-21s°c EXEMPEL 89 6-{l-oxo-2-[4-(2,3-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]- -etyl}-karbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur metanol-kloro- form) 5mP= l99'200°C (sönderdelning) u» 10 15 20 25 30 35 447 255 ll9 EXEMPEL 90 6-{1-oxo-2-E4*(3-klorofenyl)-l-piperazinyl]butyl}- -karbostyril,monohydroklorid Färglösa nålliknande kristaller (ur isopropanol) Smp: 209-2lO°C (sönderdelning) EXEMPEL 91 6-{l-oxo-2-[4-(3-klørofenyl)-l-piperazinyl]-bu- tyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa nâlliknande kristaller (ur isopropanol) smp= las-13s°c EXEMPEL 92 6-{l-oxo-4-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyl]butyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur etanol) smp= 158-1s9°c EXEMPEL 93 6-{l-oxo-4-[4-(A-metylfenyl)-l-piperazinyl]butyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Ljusgula nålliknande kristaller (ur etanol) smp= zoo-2o1°c EXEMPEL 94 6-{l-oxo-4-[4-(3,4,5-trimetoxifenyl)-l-piperazi- ny1]butyl}-3,4-dihydrokarbostyril,dihydroklorid Färglösa pulverformiga kristaller (ur metanol-vat- ten) smp= 261-2s3°c (sönaerdelning) EXEMPEL 95 6-{l-oxø-3-[4-(4-cyanofenyl)-l-piperazinyl]propyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa plattliknande kristaller (ur etanol) smp= 206-2o7°c EXEMPEL 96 6-[l-oxo-4-[4-(4-acetylfenyl)-l-piperazinyl]buty1}- -3,4-dihydrokarbostyril Gula nålliknande kristaller (ur dimetylformamid- -vatten) smp= 218-219°c 10 15 20 25 30 35 447 255 120 EXEMPEL 97 6-{l-oxo-4-[4-(4-metyltiofenyl)-l-piperazinyl]- butyl}-3,4-dihydrokarbostyril Ljusgula nålliknande kristaller (ur etanol) smp= 187-1sa°c EXEMPEL 98 6-{l-oxo-3-[4-(2-metoxifenyl)-l-piperazinyl]pro- pyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Ljusgula nàlliknande kristaller (ur dioxan-vat- ten) smp= 212,5-213°c EXEMPEL 99 “ 6-{l-oxo-4-[4-(4-karboxifenyl)-l-piperazinyl]-bu- tyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa pulverformiga kristaller (ur etanol) smp= 264-26s°c EXEMPEL 100 6-{l-oxo-4-[4-(4-hydroxifenyl)-l-piperazinyl]bu- tyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa pulverformiga kristaller (ur etanol) smp= 192-194°c EXEMPEL 101 l-metyl-6-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propyl]~ -3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa flingliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 164-16s°c EXEMPEL 102 6-{l-oxo-4-[4-(3,4-metylendioxifenyl)-l-piperazi- nyl]butyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monøhydroklorid Färglösa pulverformiga kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 246-24s°c (sönderdelning) EXEMPEL 103 l-allyl-6-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propyl]- -3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat 10 15 20 25 30 35 447 255 121 Färglösa flingliknande kristaller (ur etano1-vat- ten) smp= 169-17o°c EXEMPEL 104 l-bensyl-6-[l-oxo-3-(4-fenyl-1-piperazinyl)pro- pyl]-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa nàlliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 171-172°c 6-[1-oxø-3-(4-bensyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 177-17a°c 6-{l-oxo-3-[4-(1-tetralinyl)-l-piperaziny1]propyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 181-1sa°c 5-[l-oxo-2-(4-fenyl-1-piperazinyl)ety1]-3,4-di- hydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur metanol) smp= 195-19s°c (sönaeraelning) 5-[l-oxo-3-(4-fenyl-1-piperazinyl)propyl]-3,4-di- hydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol-meta- nol) smp= leo-1a2°c 5-il-oxo-3-[4-(2-etoxifenyl)-l-piperazinyl]-pro- pyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid 10 15 20 25 30 35 447 255 122 Vita kristaller (ur metanol-vatten) smp= 223-23s°c (sönderaelningy 5-{l-oxo-3-[4-(2-hydroxifenyl)-l-piperaziny1]-pro- pyl}-3,4-dihydrokarbostyril lika kristaller (ur ) smp °c 5-{l-oxo-3-[4-(4-n-butylfenyl)fl-piperazinyl]-pro- pyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroxid Färglösa nâlliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smpg 213-222°C (sönderdelning) 5-{l-oxo-3-[4-(2-klorofenyl)-l-piperazinyl]-pro- pyl}-3,4-dihydrokarbostyril lika kristaller (ur ) Smp 0 C 5-{l-oxo-3-[4-(2,3-dimetyl)-l-piperazinyl]propyl}- -3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Vita kristaller (ur metanol-vatten) smp= 231-234°c EXEMPEL 105 (a) 2,5 9 6-{l-oxo-4-[di-(2-kloroetyl)-amino]bu- tyl}-3,4-dihydrokarbostyril löstes i 80 ml metanol, under omröring vid rumstemperatur tillsattes gradvis l,6 g natriumborhydrid till blandningen inom 15 min och det hela omrördes ytterligare vid rumstemperatur i 2 h. Till reaktionsblandningen sattes 5 ml koncen- trerad klorvätesyra och reaktionsblandningen koncen- trerades under reducerat tryck till torrhet. Den så- lunda erhållna återstoden löstes i 10 ml vatten, pH-vär- 10 15 20 25 30 35 447 255 123 det i lösningen justerades till 6-7 genom tillsats av ZN vattenhaltig natriumhydroxidlösning och det hela omrördes för utfällning av kristaller. Kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten och torkades för att ge 1,4 g 6-{l-hydroxi-4-[bis(2-kloro- etyl)amino]-butyl}-3,4-dihydrokarbostyril i form av en färglös pulverformig produkt. (b) 2,5 g 6-{l-hydroxi-4-[bis-kloroetyl-amino]bu- tyl}-3,4-dihydrokarbostyril, 1,5 g anilin och 2,2 g kaliumkarbonat blandades i 150 ml etanol och blandningen hölls under àterflöde genom uppvärmning i 24 h. Reak- tionsblandningen koncentrerades under reducerat tryck och den sålunda erhållna återstoden extraherades med kloroform. Kloroformskiktet tvättades med vatten, torka- des och kloroform avlägsnades genom destillation. Den sålunda erhållna återstoden separerades och renades genom preparativ tunnskiktskromatografi och omkristal- liserades ur isopropanol för att ge 0,2 g 6-[l-hydroxi- -4-(4-fenyl-1-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydrokarbosty- ril i form av färglösa nålliknande kristaller. smp 167-168°c Genom en metod som liknar den som beskrivs i exem- pel 105, med användning av lämpliga utgångsmaterial, erhölls föreningarna enligt exemplen 106-116 såsom föl- jer: EXEMPEL 106 6-{l-hydroxi-4-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyl]- -butyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur kloroform-eter) smp 1s6,s-1s7°c EXEMPEL 107 6-[l-hydroxi-2-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyl]- -butyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa flingliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) smp 21s-z1s°c 10 15 20 25 30 447 255 124 smp zls-21s°c EXEMPEL 108 6-{l-hydroxi-2-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyl]- -butyl}karbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur isopropanol- -kloroform) smp= 243-244°c çsönaeraelningy EXEMPEL 109 6~{l-hydroxi-2-[4-(2,3-dimetylfenyl)-l-piperazi- nyl]-etyl}karbostyril Färglösa nâlliknande kristaller (ur isopropanol- -kloroform) 'smp= 245-24s°c (sönderdeining) EXEMPEL 110 6-[l-hydroxi-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa nâlliknande kristaller (ur isopropanol) smp= 147-14a°c EXEMPEL 111 6-[l-hydroxi-4-[4-(2-klorofenyl)-l-piperazinyl]- -buty1}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller (ur isopropanol) smp 163-164°c EXEMPEL 112 6-{l-hydroxi-3-[4-(2-metoxifenyl)-l-piperaziny1]- -propyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller (ur isopropanol) smp 145-147°c EXEMPEL ll3 6-{l-hydroxi-3-[4-(2,3-dimetylfenyl)-l-piperazi- nyl]-propyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol) smp= 173-17s°c (sönaeraelning) 10 15 20 25 30 35 447 255 125 EXEMPEL 114 6-Il-hydroxi-3-[4-(4-metylfenyl)-l-piperazinyl]- -propyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur isopropanol) smp 171-112°c ' EXEMPEL ll5 l-metyl-6-[l-hydroxi-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)- -propyl]-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa flingliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 1ss-1ss°c EXEMPEL ll6 l-bensyl-6-[l-hydroxi-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)- -propyl]-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa nâlliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 161-1e2°c 5-[l-hydroxi-3-(4~fenyl-l-piperazinyl)propyl]~3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp lss-1so°c EXEMPEL 117 (a) 5,0 g 6-(1-oxo-2-kloroetyl)-3,4-dihydrokarbo- styril och 6,0 g morfolin dispergerades i 120 ml dioxan och omrördes vid 60-70°C i 12 h. Reaktionsblandningen koncentrerades under reducerat tryck. Den sålunda er- hållna återstoden omrördes med eter och det olösliga materialet uppsamlades genom filtrering och tvättades med vatten. Därefter löstes det olösliga materialet i 80 ml metanol och 10 ml koncentrerad klorvätesyra genom uppvärmning och lösningen koncentrerades under reducerat tryck till torrhet. Den sålunda erhållna äter- stoden omkristalliserades ur metanol-eter 2 ggr och 10 15 20 25 30 447 255 126 5,9 g 6-(1-oxo-2-morfolinoetyl)-3,4-dihydrokarbostyril, monohydroklorid i form av en färglösa pulverformig pro- dukt erhölls. smp 29o°c (sönaeraelning) (b) 5,0 g 6-(l-oxo-2-morfolinoetyl)-3,4-dihydro- karbostyrilmonohydroklorid och 5,0 g m-kloranilin blan- dades i 30 ml koncentrerad klorvätesyra och blandningen uppvärmdes vid 200-220°C genom avlâgsning av vatten under 6 h. Efter kylning av reaktionsblandningen till- sattes 100 ml SN klorvätesyra till denna och reaktions- blandningen löstes genom uppvärmning och hölls under återflöde i 2 h. Därefter kyldes reaktionsblandningen och hälldes i 100 ml SN vattenhaltig natriumhydroxidlös- ning och det organiska skiktet extraherades med kloro- form. Kloroform avlägsnades genom destillation och den sålunda erhållna återstoden separerades och renades genom preparativ silikageltunnskiktskromatografi, var- efter den omkristalliserades ur dioxan-vatten för att ge 0,16 9 6-{l-oxo-2-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyl]- -etyl}-3,4-dihydrokarbostyril i ljusgula nålliknande kristaller. smp 214-21s°c Elementaranalys för C2lH22O2N3Cl Beräknat 65,71 % C 5,78 % H Funnet 65,98 % C 5,62 % H 1ø,9s % N 10,78 % N Genom en metod som liknar den som beskrivs i exem- pel ll7, genom användning av lämpliga utgångsmaterial, erhölls föreningarna enligt exemplen ll8-l40 såsom föl- jer: 10 15 20 25 30 35 447 255 EXEMPEL 118 127 6-{l-oxo-3-[4-(3-klorofenyl)-1-piperazinyll-prof pyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid_ Färglösa nâllika kristaller (ur etanol-vatten) smp= 233-234°c EXEMPEL 119 6-{l-oxø-4-[4-(2-klorofenyl)-l-piperazinyl]-butyl}- -3,4-dihydrokarbostyril,monohydrokloridmonohydrat Färglösa nàlliknande kristaller (ur vatten) Smp: 266-268°C (sönderdelning) EXEMPEL 120 6-[l-oxo-4-(4-fenyl-1-piperazinyl)butyl]-3,4-di- hydrokarbostyril,monohydroklorid Gula pulverformiga kristaller (ur etanol-vatten) smp= 195-19s°c (sönaeraeining) BXEMPEL 121 6-{l-oxo-3-[4-(4-metylfenyl)-l-piperazinyl]-pro- pyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Ljusgula nálliknande kristaller (ur etanol-vatten) Smp: 224-226°C (sönderdelning) EXEMPEL 122 6-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)prøpyl]-3,4-di- hydrokarbøstyril Färglösa flingliknande kristaller (ur etanol-kloro- form) smp= 196-197°c EXEMPEL 123 6-{l-oxo-3-[4-(2-fluorofenyl)-l-piperazinyl]-bu- tyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa pulverformiga kristaller (ur dimetylform- amid-vatten) smp= zoo-zo1°c EXEMPEL 124 6-{l-oxo-4-[4-(4-bromofenyl)-l-piperazinyl]-bu- tyl}-3,4-dihydrokarbostyril 10 15 20 25 30 35 447 255 128 Färglösa nâlliknande kristaller (ur etanol-vatten) smp= 184-1as°c EXEMPBL 125 6-{l-oxo-4-[4-nitrcfenyl)-l-piperazinyl]-butyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Gula pulverformiga kristaller (ur dimetylformamid- -vatten) smp= 255-2s6°c (sönderdelning) EXEMPEL 126 6-{l-oxo-3-[4-(2,3-dimetylfenyl)-l-piperaziny1]- -propyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydrøklorid Färglösa nålliknande kristaller (ur koncentrerad klorvätesyra-etanol-vatten) smp= 213-274°c (sönaèraelning) EXEMPEL 127 6-{l-oxo-4-[4-(3,5-diklorofenyl)~l-piperazinyl]- -butyll-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller (ur isopropanol) smp= 194-19s°c EXEMPEL 128 6-[l-oxo-4-(4-fenyl-l-piperazinyl)butyl]-3,4-di- hydrøkarbostyril,mcnohydroklorid Gulaktiga pulverformiga kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 195-196°c (sönderaelning) EXEMPEL 129 6-Il-oxo-2-[4-(2,3-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]- -etyl}karbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur metanol-klo- roform) smp= 199-2oo°c (sönderdelning) EXEMPEL 130 6-{l-oxo-2-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyl]-butyl}- karbostyril,monohydroklorid Färglösa nålliknande kristaller (ur isopropanol) Smp= 209-2l0°C (sönderdelning) 10 15 20 25 30 35 447 255 129 EXEMPEL 131 6-{1-oxo-2-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyl]-bu- tyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa nálliknande kristaller (ur isopropanol) smp= las-13e°c.

EXEMPEL 132 6-Il-oxo-4-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyl]-bu- tyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur etanol) smp= 158-1s9°c.

EXEMPL 133 6-{l-cxo-4-[4-(4-metylfenyl)-1-piperazinyl]-bu- tyl}-3,4-dihydrokarbostyril Ljusgula nàlliknande kristaller (ur etanol) smp= zoo-zo1°c.

EXEMPEL 134 6-{l-oxo-4-[4-(4-acetylfenyl)-l-piperazinyl]-bu- tyl}-3,4-dihydrokarbostyril Gula nàlliknaade kristaller (ur dimetylformamid- vatten) smp= 218-21e°c EXEMPEL 135 6-{l-oxo-4-[4-(4-karboxifenyl)-l-piperazinyl]-bu- ' tyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa pulverliknande kristaller (ur etanol) smp= 264-2ss°c.

EXEMPEL-136 6-{l-oxc-4-[4-(4-hydroxifenyl)-l-piperaz1nyl]-bu- tylI-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa pulverliknande kristaller (ur etanol) smp= 192-194°c.

EXEMPEL 137 l-metyl-6-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-pro- pyl]-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa flingliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 164-1ss°c.

'N-v- 10 15 20 25 30 35 447 255 Exßmvßn 138 130 l-hexyl-6-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-pro- pyl]-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa flingliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 142-144°c.

EXEMPEL 139 l-bensyl-6-[l-oxo-3-(4-fenyl-1-piperazinyl)-pro- pyl]-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa nàlliknande kristaller (ur etanol-vatten) smp= 111-112°c.

EXEMPEL 140 l-allyl-6-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-pro- pyl1-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa flingliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 169-17o° . 5-[l-øxo-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propyl1-3,4-di- hydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur etanol-metanol) smp= iso-1a2° . 5-I1-oxo-3-[4-(2-etoxifenyl)-l-piperazinyl]-pro- pyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Vita kristaller (ur metanol-vatten) smp= 223-2as°c. - 5-{l-0xo-3-[4-(2-hydroxifenyl)-l-piperazinyl]-pro- pyl}-3,4-dihydrokarbostyril (ur smp: °c. 5-{l-oxo-3-[4-(4-n-butylfenyl)-l-piperazinyl]-pro- pyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid 10 15 20 25 30 35 447 255 131 Färglösa nàlliknande kristaller (ur etanol-vatten) smp= 218-z22°c. 5-{l-oxo-3-[4-(2-klorofenyl)-l-piperazinyl]-pro- pyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller (ur Smp: °C. 5-{l-oxo-3-[4-(2,3-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]- -propyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Vita kristaller (ur metanol-vatten) smp 231-zs4°c. 6-[l-oxo-3-(4-bensyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 177-17a°c 6-{l-oxo-3-[4-(1-tetralinyl)-l-piperazinyl]-pro- pyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol) smp= 181-1sa°c. ' 5-[l-oxo-2-(4-fenyl-l-piperazinyl)etyl]-3,4-d1- hydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur metanol) smp= 195-19e°c (sönaeraelning) EXEMPEL 141 1,5 g 6-{l-oxo-4-[4-(4-nitrofenyl)piperazinyll- -butyl}-3,4-dihydrokarbostyril och 0,3 g 5 8 palladium- -kol dispergerades i 150 ml etanol och reducerades kata- lytiskt under 2 kp/cmz vätgas i S h. Reaktionsbland- ningen filtrerades och moderluten koncentrerades under 10 15 20 25 30 35 447 255 l32 reducerat tryck. Den erhållna återstoden omkristallise- rades ur metanol för att ge 0,7 g 6-[l-hydroxi-4-[4- -(4-aminofenyl)-1-piperazinyl]-butyl}-3,4-dihydrokar- bostyril i form av bruna pulverformiga kristaller. smp= 243-24s° .

Elementaranalys för C23H3o02N4 Beräknat 70,02 % C 7,67 % H Funnet 70,38 % C 7,41 % H EXEMPEL 142 2,0 g 6-[l-oxo-4-[4-(4-etoxi-karbonylfenyl)-l-pipe- razinyllbutyll-3,4-dihydrokarbostyril och 0,6 g natrium- hydroxid blandades i 70 ml metanol och hölls under åter- flöde genom uppvärmning i 2 h. Till reaktionsblandningen sattes 5 ml koncentrerad klorvätesyra och blandningen koncentrerades under reducerat tryck till torrhet. Åter- stoden omkristalliserades ur etanol-vatten för att ge 0,6 g 6-{l-oxo-4-[4-(4-karboxifenyl)-l-piperazinyl]- butyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid i form av färglösa nàlliknande kristaller.

Smp: 267-268°C (sönderdelning) Élementaranalys för C24H27O4N3,HCl 62,95 % C 6,16 % H 62,58 % C 6,32 % H 14,20 s N 14,02 s N 9,18 S N 9,41 1 N Beräknat Funnet EXEMPEL 143 2,8 g av 6-{l-hydroxi-3-[4-(2-metoxifenyl)-l-pipe- razinyl]propyl}-3,4-dihydrokarbostyril löstes i 100 ml dioxan och 5 ml koncentrerad klorvätesyra tillsat- tes därtill, varefter blandningen hölls under àterflö- de i 15 min. Reaktionsblandningen koncentrerades under reducerat tryck till torrhet för att ge en återstod.

Till återstoden sattes l0N NaOH och denna omrördes vid rumstemperatur i 30 min för utfällning av kristaller.

Kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med eter och omkristalliserades därefter ur etanol-klo- roform-aceton för att ge 6-{3-[4-(2-metoxifenyl)-l-pi- 10 15 20 25 30 35 447 255 133 perazinyl]-1-propenyl}-3,4-dihydrokarbostyril, färg- lösa nålliknande kristaller. Utbyte: 2,3 9. smp= 114-17s°c.

EXEMPEL 144 2,8 g av 6-1l-hydroxi-4-[4-(2,3-dimetylfenyl)-1- -piperazinyllbutyl}-3,4-dihydrokarbostyril och 0,5 g p-toluensulfonsyra löstes i 100 ml dikloretan, varefter blandningen hölls under återflöde i 20 min. äeaktions- blandningen koncentrerades under reducerat tryck till torrhet, varefter den sålunda erhållna återstoden för- sattes med l0N Na0H och dietyleter och omrördes vid rumstemperatur i 30 min. De sålunda utfällda kristal- lerna uppsamlades genom filtrering och separerades me- delst silikagelkromatografi. Omkristallisation ur eta- nol-aceton-kloroform gav 6-{4-[4-(2,3-dimetylfenyl)- piperazinyl]-l-butenylI-3,4-dihydrokarbostyril 1 form av färglösa prismaliknande kristaller. Utbyte: 1,9 9. smp= 175-17s°c.

EXEMPEL 145 1,9 g 6-{l-hydroxi-4-[4-(3-klorofenyl)-l-pipera- zinyllbutyl}-3,4-dihydrokarbostyril löstes i 50 ml ät- tiksyra och ytterligare 2 ml koncentrerad klorvätesyra tillsattes till denna lösning. Lösningen omrördes i 80°C i 30 min och reaktionsblandningen koncentrerades under reducerat tryck till torrhet för att ge en åter- stod. Till återstoden sattes l0N NaOH och eter och den- na omrördes vid rumstemperatur i 30 min. De sålunda utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering och separerades medelst silikagelkromatografi. Omkristal- lisation ur etanol-kloroform gav 6-{4-[4-(3-klorofenyl)- -l-piperazinyl]-l-butenyl}-3,4-dihydrokarbostyril i form av färglösa prismaliknande kristaller. Utbyte: 1,6 g. smp= 115-17s°c.

Genom en metod som liknar den som beskrivs i exem- pel l45 erhölls föreningarna enligt exemplen 146-171 såsom följer: 10 15 20 25 30 35 447 255 134 EXEMPEL 145 6-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-l-propenyl]-3,4-di- hydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol) smp= las-1a1°c EXEMPEL 147 6-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)-l-butenyl]-3,4-di- hydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) smp= 1a7-1ea°c.

EXEMPEL 148 6~{3-[4-(2-klorofenyl)-l-piperazinyl1-l-propenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etano1-klo- reform) EXEMPEL 149 6-{3-[4-(3-klorofenyl)Fl-piperazinyl]-l-propenyl}- >,~3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-k1o- roform) smp= 163-1s4°c.

EXEMPEL 150 6-{3-[4-klorofenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) smp= 224,5-22s,s°c.

EXEMPEL 151 6-{3-[4-(2-flurørofenyl)-l-piperazinyl]-l-prope- nyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) smp= 1ss,s-1eo°c 10 15 20 25 30 447 255 135 EXEMPEL 152 6-{3-[4-(2-etoxifenyl)-1-piperazinyl]-1-propenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller (ur metanol-kloro- form) smp= 203-2o4°c EXEMPEL 153 6-{4-[4-(2-etoxifenyl)-1-piperazinylI-l-butenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nâlliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) smp= zøs-2os°c.

EXEMPEL 154 6-{3-[4-(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-l-propenyl}-' -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol) smp= 167-1ea°c EXEMPEL 155 6-{ -[4-(3-metylfenyl)-1-piperaziny1]-l-butenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol) smp= 111,5-17z,s°c EXEMPEL 156 6-{4-[4-(4-metylfenyl)-1-piperazinyl1-1-butenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) smp= 202-2o3°c EXEMPEL 157 6-{3-[4-(2-metoxifenyl)-l-piperazinyl]-l-prope- nyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol-aceton- -klorcform) smp= 174-17s°c 10 15 20 25 30 35 447 255 136 EXEMPEL 158 6-{4-[4-(2,3-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]-l-bute- nyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-ace- ton-kloroform) smp= 175-17s°c.

EXEMPEL 159 6-{4-[4-(2-klorc-6-metylfenyl)-l-piperazinyl]-l-bu- tenyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-ace- ton-kloroform) smp= 179-1ao°c EXEMPEL 160 6-{3-[4-(4-etoxikarbonylfenyl)-l-piperazinyl]-l- -propenyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol-klcro- form) smp= 190-192°c BXEMPEL 161 6-{4-[4-(4-metyltiofenyl)-l-piperazinyl]-l-bute- nyl}-3,4Ädihydrokarbostyril 7 Färglösa nàlliknande kristaller (ur etanol-kloro- form) smp= 115,5-111°c EXEMPEL 162 6-{4-[4-(4-acetylfenyl)-l-piperazinyl]-1-butenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) smp= 213-21s°c EXEMPEL 163 6-{3-[4-(4-cyanofenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etano1-k1o- roform) smp= 19a~19a°c 10 15 20 25 30 447 255 137 EXEMPEL 164 6-{3-[4-(2-hydroxifenyl)-l-piperazinyl]-l-prope- nyll-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) smp: 192-194°c EXEMPEL 165 l-metyl-6-í3-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]-l- -propenyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Ljusgulaktiga nàlliknande kristaller (ur etanol) smp= 17a-11s°c EXEMPEL 166 l-bensyl-6-[3-[4-(3-metylfenyl)-l-piperaziny1]-l- -propeny1}-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa nàlliknande kristaller (ur etanol) smp= 176-179°c EXEMPEL 167 l-allyl-6-{3-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]-l- -propenyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa nàlliknande kristaller (ur etanol) smp= 167-1ss°c EXEMPEL 168 l-(2-propynyl)-6-{3-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazi- nyll-1-propenyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa pulverformiga kristaller (ur etanol) smp= 158-16o°c EXEMPEL 169 6-{3-[4-(3-karboxifenyl)-l-piperazinyl]-l-prope- nyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa nàlliknande kristaller (ur etanol-vatten) smp= 264-266°c EXEMPEL 170 6-{4-[4*(3,4-metylendioxifenyl)-1-piperazinyl)]-l- -butenyl}~3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid 10 15 20 25 30 447 255 138 Färglösa nàlliknande kristaller (ur metanol) smp= 226-zza°c EXEMPEL 171 6-[3-metyl-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-l-propenyl]- -3,4-dihydrokarbostyril Fërglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) smp= 172-173°c 5-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-1-propenyl]-3,4-di- hydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur metanol) smp= 177-1so°c EXEMPEL 172 2,8 9 6-(4-kloro-l-butenyl)-3,4-dihydrokarbosty- ril och 2,1 g natriumjodid löstes 1 40 ml dimetylform- amia och omröraes vid so°c 1 1 h. Till denna lösning sattes 2,7 g 4-(2-kloro-6-metylfenyl)piperazin och 1,5 g trietylamin och blandningen omrördes ytterligare vid 50°C i 5 h. Reaktionsblandningen koncentrerades under d reducerat tryck till torrhet för att ge en återstod.

Till återstoden sattes lON NaOH och eter och det hela omrördes vid rumstemperatur i 30 min för utfällning av kristaller. Kristallerna separerades genom silika- gelkromatografi och omkristalliserades ur etanol-ace- on-kloroform för att ge 6-{4-I4-2-kloro-6-metylfenyl)-1- -piperazinyl]-1-butenyl}-3,4-dihydrokarbostyril i form av färglösa prismaliknande kristaller. Utbyte: 2,7 9. smp= 179-1ao°c.

Genom en metod som liknar den som beskrivs i exem- pel l72 erhölls föreningarna enligt exemplen 173-195 såsom följer: 10 15 20 25 30 447 255 139 EXEMPEL 173 6-[3-(4-fenyl-1-piperazinyl)-l-propenyl]-3,4-di- hydrokarbostyril Fârglösa prismaliknande kristaller (ur etanol) smp= 186-1a7°c EXEMPEL 174 6-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)-1-butenyl]-3,4-di- hydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- reform) smp= 187-1aa°c EXBMPEL 175 6-{4-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyl]-1-butenyl}- -3,4-dihydrøkarbostyril Pärglösa prismaliknande kristaller smp= 115-17s°c EXEMPL 176 6-{3-[4-(2-klorofenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) smp= 151,5-1s2,s°c EXEMPEL 177 6°{3-[4-(3-klorofenyl)-1-piperazinylJ-l-propenyl}- -3,4~dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-k1o- roform) smp= 163-164°c EXEMPEL 178 6-{3-[4-(4-klorofenyl)-l-piperazinyl]-l-prøpenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etano1-klo- roform) smp= 224,5-22s,s°c 10 15 20 25 30 447 255 140 EXEMPBL 179 6-{3-[4-(2-fluorofenyl)-l-piperazinyl]~l-prope- nyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) smp= 188,5-19o°c EXEMPEL 180 6-{3-[4-(2-etoxifenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur metanol-k1o- roform) smp: 2o3-2o4°c EXEMPEL 181 6-{4-[4-(2-etoxifenyl)-1-piperazinyl]-l-butenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nálliknande kristaller (ur etanol-kloro- form) smp= zos-zos°c EXEMPEL 182 6-{3-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinylJ-l-propenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol) smp: 1s1-1sa°c EXEMPBL 183 , 6-{4-[4-(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-l-butenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol) smp: 111,s-172,s°c EXEMPEL 184 6-{4-[4-(4~metylfenyl)-1-piperazinyl]-l-butenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) smp= 2o2-2o3°c 10 15 20 25 30 35 447 255 141 EXEMPEL 185 6-{3-[4-(2-metoxifenyl)-l-piperazinyl]-l-prope- nyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nálliknande kristaller (ur etano1-aceton- kloroform) smp= 174-17s°c EXEMPEL 186 6-{4-[4-(2,3-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]-l-bute- nyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-ace- ton-kloroform) smp= 175-1vs°c EXEMPEL 187 6-{3-[4-(4-etoxikarbonylfenyl)-1-piperaziny1]~l- -propenyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur etanol-kloro- form) smp= 190-192°c EXEMPEL 188 6-[4-[4-(4-metyltiofenyl)-l-piperazinyl]-l-bute- nyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur etanol-kloro- form) smp= 11s,s-111°c EXEMPEL 189 6-{4-[4-(4-acetylfenyl)-1-piperazinyl]-1-butenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) smp= 213-21s°c EXEMPEL 190 6-{3-[4-(4-cyanofenyl)-1-piperazinylJ-l-pzopenylI- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) smp= 196-19a°c 10 15 20 25 30 35 447 255 142 ExEMPEL 191 6-{3-[4-(2-hydroxifenyl)-l-piperazinyl]-l-prope- nyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) smp= 192-1s4°c EXEMPEL 192 l-metyl-6-{3-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]-l- -propenyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Ljusgulaktiga nâlliknande kristaller (ur etanol) smp= 178-11s°c EXEMPEL 193 l-bensyl-6-[3-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]-l- -propeny1}-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol) smp= 116-119°c EXEMPEL 194 l-allyl-6-{3-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]-l- -propenyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa nâlliknande kristaller (ur etanol) smp= 167-1ea°c EXEMPEL 195 1-(2-propinyl)-6-{3-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazi- nyl]-l-propenyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa nàlliknande kristaller (ur etanol) smp= isa-1so°c 5-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-1-propenyl]-3,4-di- hydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur metanol) smp= 177-1so°c BXEMPEL 196 5,0 g 6-{l-oxo-3[4-(3-tolyl)-l-piperazinyl]-pro- pyl]-3,4-dihydrokarbostyril suspenderades i 250 ml meta- nol och 2,5 g natriumborhydrid tillsattes gradvid till 10 15 20 25 30 35 447 255 143 denna lösning under iskylning och blandningen omrör- des i 30 min. Därefter tillsattes lO ml aceton till blandningen och reaktionsblandningen koncentrerades under reducerat tryck till torrhet. Till den sålunda erhållna återstoden sattes 10N NaOH och eter och omrör- des vid rumstemperatur i 30 min. De sålunda bildade kristallerna uppsamlades genom filtrering och suspen- derades i 250 ml dioxan, varefter 10 ml koncentrerad klorvätesyra tillsattes. Blandningen hölls under åter- flöde i 15 min, varefter den koncentrerades under redu- cerat tryck till torrhet. Den sålunda erhållna åter- stoden separerades medelst silikagelkromatografi och omkristalliserades ur etanol för att ge 6-{3-[4-(3-to- lyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl}-3,4-dihydrokarbostyril i färglösa prismaliknande kristaller. Utbyte: 2,9 9 smp= 161-isa°c Genom en metod som liknar den som beskrivs i exem- pel 196 erhölls föreningarna enligt exemplen 197-221 sàsom följer: EXEMPEL 197 6-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-l-propenyl]'3,4-di- hydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol) smp= las-1s1°c EXEMPEL 198 6-[4-(4-fenyl-1-piperazinyl)-l-butenyl]-3,4-di- hydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) smp= 187-1as°c EXEMPEL 199 6-{4-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl}- -3,4-dihyrdokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur Smp: 175-l76°C 10 15 20 25 30 35 0447 255 144 EXEMPEL 200 6~{4-[4-(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-l-butenyl}- karbostyril,monohydroklorid Färglösa nälliknande kristaller (ur metanol) smp= 233-23s°c EXEMPEL 201 6-{4-[4-(2-kloro-6-metylfenyl)-l-piperazinyl]-l- -butenyl}-3,4-dihydrokarbøstyril Färglösa prismaliknande kristaller Smp: 179-l80°C EXEMPEL 202 6-{4-[4-(4-acetylfenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) smp= 213-z1s°c EXEMPL 203 6-{3-[4-(4-cyanofenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etancl-k10- roform) smp= 196-19a°c EXEMPEL 204 6-{3-[4-(2-hydroxifenyl)-l-piperaz1nyl]-l-prope- nyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- rdform) smp= 192-194°c EXEMPEL 205 l-metyl-6-{3-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]-1- -propenyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Ljusgula nàlliknande kristaller (ur etanol) smp= 178-17e°c EXEMPEL 205 l-bensyl-6-{3-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]- 10 15 20 25 30 35 447 255 . 145 -l-propenyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglös nålliknande kristaller (ur etanol) smp= 176-179°c EXEMPEL 207 l-allyl-6-{3-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]-l- -propenyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa nâlliknande kristaller (ur etanol) smp= 167-1sa°c EXEMPEL 208 l-(2-propinyl)-6-{3-[4-(3-metylfenyl)-l-p1pera- zinylJ-propenylI-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa pulverformiga kristaller (ur etanol) smp= 1ss-1so°c EXEMPEL 209 6-{4-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl1-1-butenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol) smp= 111,5-1v2,s°c EXEMPEL 210 - 6-{4-[4-(4-metylfenyl)-l-piperazinyl]-1-butenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) smp= zoz-2o3°c EXEMPEL 211 6-{3-[4-(2-metoxifenyl)-l-piperazinyl]-l-prope- nyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nálliknande kristaller (ur etanol-aceton- -kloroform) smp= 174-17s°c EXEMPEL 212 6-{4-[4-(2,3-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]-l-bute- nyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färgläsa prismaliknande kristaller (ur etano1-ace- ton-kloroform) smp= 175-1vs°c 10 15 26 25 30 35 447 255 146 EXEMPEL 213 6-[4-[4-(2-kloro-6-metylfenyl)-1-piperaziny1]-l- -butenyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-ace- ton-kloroform) smp= 119-1ao°c EXEMPEL 214 6-{3-[4-(4-etoxikarbonylfenyl)-l-piperazinyl]-l- -propenyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nâlliknande kristaller (ur etanol-k1oro- form) smp= 190-192°c EXEMPEL 215 6-{4-[4-(4-metyltiofenyl)-l-piperazinyl]-l-bute- nyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur etanol-kloro- form) smp= 17s,s-111°c EXEMPEL 216 6-{3-[4-(2-klorofenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Pärglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) smp= 151,5-1s2,s°c EXEMPEL 217 6-{3-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- reform) smp= lea-1s4°c EXEMPEL 218 6-{3-[4-(4-klorofenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) smp= 224,5-22s,s°c 10 15 25 30 35 447 255 147 EXEMPEL 219 6-{3-[4-(2-fluorofenyl)-l-piperazinyl]-l-prope- nyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) smp= 188,5-19o°c EXEMPEL 220 6-{3-[4-(2-etoxifenyl)-l-piperazinyl]-1-propenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur metanol-klo-" roform) smp= 203-2o4°c EXEMPEL 221 6-{4-[4-(2-etoxifenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur etanol-kloro- form) smp= zos-2oe°c 5-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-1-propenyl-3,4-di- hydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur metanol) smp= 171-1ao°c EXEMPEL 222 1,57 g 6-[1-hydroxi-4-(4-fenyl-l-piperazinyl-bu- tyl]-3,4-dihydrokarbostyril och 0,2 g palladiumsvart suspenderades i 100 ml dioxan, därefter tillsattes 10 ml koncentrerad klorvätesyra därtill och blandningen hydrerades katalytiskt under 1,5-3,0 kp/cmz vätgas vid 80-90°C. Katalysatorn avlägsnades genom filtrering och filtratet torkades under reducerat tryck. Till den sà- lunda erhållna återstoden sattes l0N Na0H och eter och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 30 min. De bildade kristallerna uppsamlades genom filtrering och separerades genom silikagelkromatografi, varefter de 10 15 20 25 30 447 255 148 ømkristalliserades ur isopropanol-diisopropyleter för att ge 6-[4-(4-fenyl-1-piperazinyl)butyl]-3,4-dihyâro- -karbostyril. Utbyte: 0,60 g (40 %). Färglösa prisma- -liknande kristaller. smp= lsl-ls2°c Genom en metød som liknar den som beskrivits i exempel 222, erhölls föreningarna enligt exemplen 223-239 såsom följer: EXEMPEL 223 6-{4~[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa flingliknande kristaller (ur isopropyl- alkohol-diisopropyleter) smp= 138,5-ls9,s°c EXEMPEL 224 6-{4-[4-(2,3-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]-butyl}- -3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa plattliknande kristaller (ur metanol) smp= 234-23s°c EXEMPEL 225 6-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydro- karbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur isopropyl- alkohol-diisopropyleter) smp= lso,s-lsl,s°c EXEMPEL 226 Ä 6-{4-[4-(2-klorofenyl)-l-piperazinyl]butyl}-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur isopropyl- alkohol-diisopropyleter) smp= 128,5-l29,s°c EXEMPEL 227 6-{4-[4-(3-klorofenyl)-1-piperazinyl]butyl}-3,4- -dihydrokarbostyril 10 15 20 25 30 35 447 255 149 Färglösa plattliknande kristaller (ur isopropyl- alkohol-diisopropyleter) - smp= 149-1so°c EXEMPEL 228 6-{3-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyllpropyl}-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa plattliknande kristaller (ur isopropyl- alkohol-diisopropyleter) smp= 141,5-14z,s°c BXEMPEL 229 6-{3-[4-(2-etoxifenyl)-1-piperazinyl]propy1}-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur dietyleter) smp= 122-123°c EXEMPEL 230 6-(4-[(4-(2-etoxifenyl)-1-piperazinyllbutyl}-3,4- -dihydrckarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur isopropyl- alkohol-diisopropyleter) smp; 131,5-132,s°c EXEMPEL 231 6-{3-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]propyl}-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa nâlliknande kristaller smp= 116-117°c EXEMPEL 232 6-{4-[4-(4-metylfenyl)-l-piperazinyllbutyl}-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur isopropyl- alkohol-diisopropyleter) smp= leo-1s1°c EXEMPEL 233 6-{3-[4-(2-metoxifenyl)-1-piperazinyl]propyl}-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur isopropyl- alkohol-diisopropyleter) smp= 145-14s°c 10 15 20 25 30 35 447 255 150 EXEMPEL 234 1-(3-fenylpropyl)-6-{3-[4-(2-etoxifenyl)-l-pipe- razinylJ-propyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa plattliknande kristaller (ur aceton-vat- ten) smp= 117-11a°c EXEMPEL 235 l-isopentyl-6-{3-[4-(2-etoxifenyl)-l-piperazinyl]- -propyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa plattliknande kristaller (aceton-vatten) smp: 1so-1s1°c EXEMPEL 236 6-{4-[4-(2-hydroxifenyl)-l-piperazinyllbutyl}-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa nálliknande kristaller (ur etanol) smp= 167-1s9°c ' ' EXEMPEL 237 6-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydro- karbostyril Färglösa plattliknande kristaller (ur isopropyl- alkohol-diisopropyleter) smp= 136,5-137,s°c EXEMPEL 238 6-[3-[4-(4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]propy1}-3,4- -dihydrokarbostyril Gulaktiga nàlliknande kristaller (ur isopropyl- alkohol) smp= 189-192°c EXEMPEL 239 6-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)butyl}karbostyril,mono- hydroklorid Färglösa nàlliknande kristaller (ur metanol) smp= 233-23s°c 5-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydro- karbostyril,monohydroklorid 10 15 20 25 30 35 447 255 151 Färglösa nàlliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp: 230-233°c EXEMPEL 240 2,5 9 6-(4-klorobutyl)-3,4-dihydro-karbostyril och 1,8 g natriumjodid blandades i 80 ml aceton och omrördes vid 50°C i 2 h. Därefter sattes till reaktions- blandningen 80 ml dimetylformamid och acetonen avlägs- nades genom destillation och 2,0 g 4-(4-tolyl)pipera- zin och 2,0 g trietylamin tillsattes till reaktions- blandningen och det hela omrördes vid 70-80°C i 5 h.

Reaktionsblandningen koncentrerades under reducerat tryck för att ge en återstod. Till återstoden sattes 50 ml 5 % vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning och det hela omrördes. De sålunda bildade fällningarna upp- samlades genom filtrering, tvättades med vatten och torkades. Omkristallisation ur isopropanol-diisopro- pyleter gav 3,1 g 6-{4-[4-(4-tolyl)-l-piperazinyl]-bu- tyl1-3,4-dihydrokarbostyril i form av färglösa prisma- liknande kristaller, som hade en smp av 160-l61°C.

Genom en metod som liknar den som beskrivits i exempel 240 erhölls föreningarna enligt exemplen 241-257 såsom följer: EXEMPEL 241 6-[4-(4-fenyl-1-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydrokar- bostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur isopropyl- alkohol-diisopropyleter) smp= 151-1s2°c EXEMPEL 242 6-{4-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]butyl}-3,4- -dihydrokarbostyril - Färglösa flingliknande kristaller (ur isopropyl- alkohol-diisopropyleter) smp: 138,5-139,s°c. 10 15 20 25 30 447 255 152 EXEMPEL 243 6-{4-[4-(2,3-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]butyl}- -3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa plattliknande kristaller (ur metanol) smp= 234-23s°c 2 EXEMPEL 244 6-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydro- karbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur isopropyl- alkohol-diisopropyleter) smp= 1so,s-1s1,s°c EXEMPEL 245 6-{4-[4-(2-klorofenyl)-1-piperazinyl]-butyl}-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur isopropyl- alkohol-diisopropyleter) smp= 128,5-1z9,s°c EXEMPEL 246 6-{4-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyl]butyl}-3,4- -dihydrokarbostyril _ Färglösa plattliknande kristaller (ur isopropyl- alkohol-diisopropyleter) smp= 149-1so°c EXEMPEL 247 6-{3-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyllpropyl}-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa plattliknande kristaller (ur isopropyl- alkohol-diisopropyleter) smp= 141,5-142,s°c EXEMPEL 248 6-{3-[4-(2-etoxifenyl)-l-piperazinyl]propyl}-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur dietyleter) smp= 122-123°c 10 15 20 25 30 447 255 153 EXEMPEL 249 6-{4-[4-(2-etoxifenyl)-1-piperazinyllbutyl}-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur isopropyl- alkohol-diisopropyleter) smp= 131,5-132,s°c EXEMPEL 250 6~{3-[4-(3-metylfenyl)-l-piperaziny1]propyl}-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp= 116-111°c EXEMPEL 251 6-{3-[4-(2-metoxifenyl)-l-piperazinyl]propyl}-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur isopropa- nol-diisopropyleter) smp= 145-14s°c EXEMPEL 252 l-(3-fenylpropyl)-6-{3-[4-(2-etoxifenyl)-l-pipera- zinyl]propyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa plattliknande kristaller (ur aceton-vat- en) smp= 117-11e°c EXEMPEL 253 l-isopentyl-6-{3-[4-(2-etoxifenyl)-l-piperazinyl]- propyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monooxa1at Färglösa plattliknande kristaller (ur aceton-vat- ten) smp= iso-1s1°c EXEMPEL 254 6-(4-[4-(2-hydroxifenyl)-l-piperazinyl]butyl}-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa nálliknande kristaller (ur etanol) smp= 167-1s9°c 10 15 20 25 30 35 447 255 154 EXEMPEL 255 6-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydro- karbostyril Färglösa plattliknande kristaller (ur isopropyl- alkohol-diisopropyleter) smp= 136,5-1s1,s°c EXEMPEL 256 6-{3-[4-(4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]propyl}-3,4- -dihydrokarbostyril Gulaktiga nàlliknande kristaller (ur isopropanol) smp= 189-19z°c EXEMPEL 257 6-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)buty1]karbostyril,mono- hydroklorid Färglösa nàlliknande kristaller (ur metanol) smp= 233-23s°c 5-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydro- karbostyril,monohydroklorid Fârglösa nálliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 230-z3s°c EXEMPEL 258 1,0 9 6-(4-[4-(4-metylfenyl)-1-piperaziny1]~l-bu- tenyl}-3,4-dihydrokarbostyril och 0,2 g palladiumsvart suspenderades i 100 ml dioxan och blandningen hydre- rades katalytiskt under ordinärt tryck vid ordinär tem- peratur. Katalysatorn avlägsnades genom filtrering och filtratet torkades under reducerat tryck. Återstoden omkristalliserades ur isopropanol-diisopropyleter för att ge 6-{4-[4-(4-metylfenyl)-l-piperazinyl]butyl}-3,4- -dihydrokarbostyril i form av färglösa prismaliknande kristaller. Utbyte= 0,7 g. smp= iso-1s1°c.

EXEMPEL 259 2,3 g 6-{3-[4-(2-metoxifenyl)-l-piperazinyl]-l-pro- penyl}-3,4-dihydrokarbostyril och 0,2 g platinasvart 10 15 20 25 30 35 447 255 155 suspenderades i 100 ml metanol och suspensionen hydre- rades katalytiskt under 2-4 atmosfärers vätgastryck vid normal temperatur. Efter det att katalysatorn av- lägsnats genom filtrering, torkades filtratet under reducerat tryck. Återstoden omkristallliserades ur iso- propanol-diisopropyleter för att ge 6-{3-[4-(2-metoxi- fenyl)-l-piperazinyl[propyl}-3,4-dihydrokarbostyril i form av färglösa prismaliknande kristaller. Utbyte: 1,3 g. smp= 145-146°c.

EXEMPEL 260 0,37 g 6-{4-[4-(2-klorofenyl)-l-piperaz1nyl]-l- -butenyl}-3,4-dihydrokarbostyril och 0,1 g 10 S palla- diumkol suspenderades i 40 ml vatten, varefter 0,2 ml koncentrerad klorvätesyra tillsattes till suspensionen och blandningen hydrerades katalytiskt under 5 atmosfä- rers vätgastryck vid ordinär temperatur. Katalysatorn avlägsnades genom filtrering och till filtratet sattes lON Na0H och eter och det hela omrördes vid rumstempe- ratur i 30 min. De sâlunda utfällda kristallerna upp- samlades genom filtrering och omrkistalliserades ur isopropanol för att ge 6-{4-[4-(2-klorofenyl)-l-pipera- u zinyllbutyl}-3,4-dihydrokarbostyril 1 form av färglösa prismaliknande kristaller. Utbyte: 0,27 9. smp= 129-13o°c.

Genom en metod som liknar den som beskrivs i exem- pel 260 erhölls föreningarna enligt exemplen 261-277 såsom följer: EXEMPEL 261 6-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydro- karbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur isopropa- nol-diisopropyleter) smp: 1s1-1s2°c.

EXEMPEL 262 6-[4-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]butyl}-3,4- -dihydrokarbostyril 10 15 20 25 30 447 255 156 Färglösa flingliknande kristaller (ur isopropanol- -diisopropyleter) smp= 138,5-1s9,s°c EXEMPEL 263 6-{3-[4-(2,3-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]propyl}- -3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa plattliknande kristaller (ur metanol) smp= 234-23s°c EXEMPEL 264 6-[4-(4-fenyl-1-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydro- karbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur isopropanol- -diisopropyleter) smp= 1so,s-1s1,s°c EXEMPEL 265 6-{4-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyllbutyll-3,4- -dihydrokarbostyril ' I Färglösa plattliknande kristaller (ur isopropanol- -diisopropyleter) smp= 149-1so°c EXEMPEL 26 6 6-[3-[4-(3-klorofenyl)-1-piperazinyllpropyl}-3,4- -dihydrokarbostyril ' Färglösa plattliknande kristaller (ur isopropa- nol-diisopropyleter) smp= 141,5-142,s°c EXEMPEL 267 6-{3-[4-(2-etoxifenyl)-l-piperazinyllpropyl}-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur dietyleter) smp= 122-123°c EXEMPEL 268 6-{4-[4-(2-etoxifenyl)-l-piperazinyl]butyl}-3,4- -dihydrokarbostyril 10 15 20 25 30 35 447 255 157 Pärglösa prismaliknande kristaller (isopropanol- -diisopropyleter) smp= 131,s=132,s°c EXEMPEL 269 6-{3-[4'(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]propyl}-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp= 116-117°c EXEMPEL 270 6-{4-[4-(4-metylfenyl)-1-piperazinyl]butyl}-3,4- I -dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur isopropa- nol-diisopropyleter) smp= leo-1e1°c EXEMPEL 271 6-{3-[4-(2-metoxifenyl)-l-piperazinyl]-propyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur iscpropa- nol-diisopropyleter) smp= 145-14a°c EXEMPEL 272 1-(3-fenylpropyl)-6-{3-[4-(2-etoxifenyl)-l-pipera- zinyl]-propyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa plattliknande kristaller (ur aceton-vat- ten) smp= 111-11s°c EXEMPEL 273 l-isopentyl-6-{3-[4-(2-etoxifenyl)-l-piperazinyl1- -propyl}-3,4-dihydrokarbøstyril,monooxalast Färglösa plattliknande kristaller (ur aceton-vat- ten) smp= iso-1s1°c EXEMPEL 274 6-{4-[4-(2-hydroxifenyl)-1-piperazinyllbutyl}-3,4- -dihydrokarbostyril 10 15 20 25 30 35 447 255 158 Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol) smp= 167-1s9°c EXEMPEL 275 6-[3-(4-fenyl-1-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydro- karbostyril Färglösa plattliknande kristaller (isopropanol-di- isopropyleter) smp= 136,5-137,s°c EXEMPEL 276 6-{3-[4-(4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]propyl}-3,4- -dihydrokarbostyril ' Gula nâlliknande kristaller (ur isopropanol) smp= 189-192°c EXEMPEL 277 6-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)butyl]karbostyril,mono- hydroklorid Färglösa nålliknande kristaller (ur metanol) smp= 233-23s°c 5-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydro- karbostyril,monohydroklorid Färglösa nàlliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= zso-z33°c EXEMPEL 278 2,0 g 6-{l-oxo-3-[4-(2-etoxifenyl)-l-piperaziny1]- propyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid och 0,4 g palladiumsvart suspenderades i 100 ml vatten och suspen- sionen hydrerades katalytiskt under 3 atmosfärers vät- gastryck vid 80°C. Därefter tillsattes 5 ml koncentre- rad klorvätesyra till reaktionsblandningen och det hela hydrerades katalytiskt. Katalysatorn avlägsnades genom filtrering och det sålunda erhållna filtratet neutra- liserades genom tillsatts av lON vattenhaltig Na0H-lös- ning, varefter det extraherades med kloroform. Kloro- 10 15 20 25 30 35 447 255 159 formen avlägsnades genom destillation och den sålunda erhållna återstoden renades genom kolonnkromatografi.

Omkristallisation ur eter gav 6-{3-[4-(2-etoxifenyl)-l- -piperazinyllpropoxi}-3,4-dihydrokarbostyril 1 form av färglösa prismaliknande kristaller. Utbyte: 0,8 g. smp= 122-12s°c.

Genom en metod som liknar den som beskrivs i exem- pel 278 erhölls föreningarna enligt exemplen 279-294 såsom följer: EXEMPEL 279 6-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydro- karbostyril. I Färglösa prismaliknande kristaller (ur isopropa- nol-diisopropyleter) smp= 151-1s2°c EXEMPEL 280 6-I4-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyllbutyl}-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa flingliknande kristaller (ur isopropa- nol-diisopropyleter) smp= 138,5-1ss,s°c EXEMPEL 281 6-{4-[4-(2,3-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]butyl}- -3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa plattliknande kristaller (ur metanol) smp= 234-2as°c EXEMPEL 282 6-[4-(4-fenyl-1-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydro- karbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur isopropa- nol-diisopropyleter) smp= 1so,s-1s1,s°c EXEMPEL 283 6-{4-[4-(2-klorofenyl)-l-piperazinyl]butyl}-3,4- -dihydrokarbostyril lO 15 20 25 30 35 447 255 160 Färglösa prismaliknande kristaller (ur isopropa- nol-diisopropyleter) smp= 128,5-129,s°c EXEMPEL 284 6-{4-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyl]butyl}-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa plattliknande kristaller (ur isopropa- nol-diisopropyleter) smp= 149-1so°c EXEMPEL 285 6-{3-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyllpropyl}-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa plattliknande kristaller (ur isopropa- nol-diisopropyleter) ' smp= 141,5-142,s°c EXEMPEL 286 6-{4-[4-(2-etoxifenyl)-1-piperazinyl]butyl}-3,4-di- hydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur isopropa- nol-diisopropyleter) smp= 131,5-1s2,s°c EXEMPEL 287 6-{3-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyllpropoxi}-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa nálliknande kristaller smp= 116-117°c EXEMPEL 288 6-[4-[4-(4-metylfenyl)-1-piperazinyllbutyl}-3,4- -dihydrokarbostyril Pärglösa prismaliknande kristaller (ur isopropa- nol-diisopropyleter) smp= leo-1s1°c EXEMPEL 289 6-(3-E4*(2-metoxifenyl)-l-piperazinyl]propoxi}-3,4- -dihydrokarbostyril 10 15 20 25 30 35 '447 255 161 Färglösa prismaliknande kristaller (ur isopropa- nol-diisopropyleter) smp= 145-14s°c EXEMPEL 290 l-(3-fenylpropyl)-6-{3-[4-(2-etoxifenyl)-l-pipe- razinylJpropyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monooxa1at Färglösa plattliknande kristaller (ur aceton-vat- ten) smp= 117-11s°c BXEMPEL 291 l-isopentyl-6-{3-[4-(2-etoxifenyl)-1-piperazinyl1- -propyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa plattliknande kristaller smp= 1so-1s1°c EXEMPEL 292 6-[4-[4-(2-hydroxifenyl)-l-piperazinyl]butyl}-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur etanol) smp= 167-169°c EXEMPEL 293 6-[3-(4-fenyl-1-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydro- karbostyril Färglösa plattliknande kristaller (ur isopropa- nol-diisopropyleter) - smp= 136,5-1s7,s°c EXEMPEL 294 6-(3-[4*(4-nitrofenyl)-1-piperazinyllpropyl}-3,4- -dihydrokarbostyril Gulaktiga nàlliknande kristaller (ur isopropanol) smp= 189-192°c 5-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)prepyl]-3,4-dihydro- karbostyril,monohydroklorid Färglösa nàlliknande kristaller (ur etanol-vatten) smp= 230-233°c 10 15 20 25 30 35 447 255 162 EXEMPEL 295 2,88 g 6-(4-morfolinobutyl)-3,4-dihydrokarbostyril och 10 ml anilin inneslöts i en tillsluten tub och upp- värmaes till 110-2oo°c 1 2 n. Reaktionsblananingen kon- centrerades under reducerat tryck genom avlägsnande av anilin och den sålunda erhållna återstoden separe- rades och renades genom silikagelkromatografi. Omkris- tallisation ur isopropanol-diisopropyleter gav 0,36 g 6-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydrokarbosty- ril i form av färglösa prismaliknande kristaller med smp 151-1s2°c.

Genom en metod som liknar den som beskrivs 1 exem- pel 295 erhölls föreningarna enligt exemplen 296-342 såsom följer: EXEMPEL 296 6-{3-[4-(2-metoxifenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp= 174-17s°c ggmuPEL 297 6-{4-[4-(2,3-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]-l-bute- nyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller smp= 175-11s°c EXEMPEL 298 6-[3-(4-fenyl-1-piperazinyl)-l-propenyl]-3,4-di- hydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol) smp= las-1a7°c EXEMPEL 299 6-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)-l-buteny1]-3,4-dihyd- rokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) smp= lev-1as°c 10 15 20 25 30 35 447 255 163 EXEMPEL 300 6-{3-[4-(2-klorofenyl)-1-piperazinyl]-1-prøpenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) smp= 151,5-1sz,s°c EXEMPEL 301 6'{3-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyl1-1-propenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) smp= 163-1s4°c EXEMPEL 302 6-{3-[4-(4-klorofenyl)-1-piperazinyl1-1-propenyl}- -3,4-dihydrokarbøstyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) smp= 224,5-22s,s°c EXEMPEL 303 6-{3-[4-(2-fluorofenyl)-l-piperazinyl]-l-prope- nyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) smp= 1as,s-1so°c EXBMPEL 304 6-{3-[4-(2-etoxifenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur metano1-kloro- form) smp= 203-zo4°c EXEMPEL 305 6-(4-[4-(2-etoxifenyl)-1-piperazinyl]-l-butenyl}- -3,4-dihydrøkarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur etanol-kloro- form) smp= 205-2o6°c 10 15 20 25 30 35 447 255 164 EXEMPEL 306 6-{3-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol) smp= 167-1sa°c EXEMPEL 307 6-[4-(4-fenyl-1-piperazinyl)butyl]karbostyril,mono- hydroklorid Färglösa nàlliknande kristaller (ur metanol) smp= 233-zas°c EXEMPEL 308 6-{4-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl}- -3,4-dihydrokarbcstyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol) smp= 111,5-172,s°c EXEMPEL 309 6-[4-[4-(4-metylfenyl)-l-piperazinyl]-l-bntenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) smp= 202-2o3°c EXEMPEL 310 6-{3-[4-(2-metoxifenyl)-l-piperazinyl]-l-prcpe- nyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur etanol-aceton- -kloroform) smp= 174-17s°c EXEMPEL 311 6-{4-[4-(2,3-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]-l-bute- nyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-ace- ton-kloroform) smp= 175-17s°c EXEMPEL 312 6-{4-[4-(2-kloro-6-metylfenyl)-1-piperazinyl]-l- -butenyl}-3,4-dihydrokarbostyril 10 15 20 25 30 447 255 165 Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-ace- ton-kloroform) smp= 179-1so°c EXEMPEL 313 6-{3-[4-(4-etoxikarbonylfenyl)-l-piperazinyl]-l- -propenyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur etano1-k1oro- form) smp= 190-192°c EXEMPEL 314 6-{4-[4-(4-metyltiofenyl)-l-piperazinyl]-l-bute- nyll-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol-kloro- form) smp= 115,5-177°c EXEMPEL 315 6-[4-[4-(4-acetylfenyl)-1-piperazinyl]-l-butenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) smp= 213-21s°c EXEMPEL 316 6-{3-[4-(4-cyanofenyl)-1-piperazinyl]-l-propenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) smp= 196-19a°c EXEMPEL 317 6-{3-[4-(2-hydroxifenyl)-l-piperazinyl]-1-prope- nyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (etanol-kloro- form) smp= 192-194°c 447 255 10 15 20 25 30 166 EXEMPEL 318 l-metyl-6-{3-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]-l- -propenyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Ljusgula nálliknande kristaller (ur etanol) smp= 178-17s°c EXEMPEL 319 l-bensyl-6-{3-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]- propenyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol) smp= 176-17s°c EXEMPEL 320 l-allyl-6-{3-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]-l- -propenyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa nàlliknande kristaller (ur etanol) smp= 161-1sa°c EXEMPEL 321 l-(2-propynyl)-6-{3-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazi- nyl]propenyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa pulverformiga kristaller (ur etanol) smp= 158-1so°c 3 EXEMPEL 322 6-[3-[4-(3-karboxifenyl)-l-piperazinyl]-l-prope- nyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa nàlliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) 3 smp= 264-zss°c BXEMPEL 323 6-{4-[4-(3,4-metylendioxifenyl)-l-piperazinyl]- -l-butenyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa nálliknande kristaller (ur metanol) smp= 226-2zs°c EXEMPEL 324 6-[3-metyl-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-l-propeny1]- -3,4-dihydrokarbostyril f-\ 10 15 20 25 30 35 447 255 167 Färglösa_prismaliknande kristaller (ur etano1-klo- roform) smp= 112-113°c EXEMPEL 325 6-{4-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyllhutyl}-3,4-di- hydrokarbostyril Färglösa flingliknande kristaller (ur isopropa- nol-diisopropyleter) smp= 138,5-1as,s°c _ EXEMPEL 326 6-{4-[4-4-(2,3-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]butyl}- -3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa plattliknande kristaller (ur metanol) smp= 234-23s°c EXEMPEL 327 6-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydrokar- bostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur isopropa- nol-diisopropyleter) smp= 1so,s-1s1,s°c EXEMPEL 328 6-{4-[4-(2-klorofenyl)-l-pipcrazinyllbutyl}-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur isopropa- nol-diisopropyleter) smp= 128,5-129,s°c EXEMPEL 329 6-{4-[4-(3-klorofenyl)-1-piperazinyl]butyl}-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa plattliknande kristaller (isopropanøl-di- isopropyleter) smp= 149-1so°c EXEMPEL 330 6-[3-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyl]prcpy1]-3,4- -dihydrokarbostyril . 10 15 20 25 30 447 255 168 Färglösa plattliknande kristaller (ur isopropanol- diisopropyleter) smp= 141,5-142,s°c BXEMPEL 331 6-{3-[4-(2-etoxifenyl)-l-piperazinyllpropyl}-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur dietyleter) smp= 122-123°c EXEMPEL 332 6-{4-[4-(2-etoxifenyl)-l-piperazinyl]butyl}-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur isopropa- nol-diisopropyleter) smp= 131,5-132,s°c EXBMPEL 333 6-{3-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyllpropyl}-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller smp; 116-111°c EXEMPEL 334 6-{4~[4-(4-metylfenyl)-l-piperazinyllbutyl}-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur isopropa- nol-diisopropyleter) smp= iso-1s1°c EXEMPEL 335 6-{3-[4-(2-metoxifenyl)-l-piperazinyl]propyl}-3,4- -dihydrøkarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur isopropa- nol-diisopropyleter) smp= 145-14s°c EXEMPEL 336 l-(3-fenylpropyl)-6-{3-[4-(2-etoxifenyl)-l-pipera- zinyllpropyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat 10 15 20 25 30 35 447 255 I 169 Färglösa plattliknande kristaller (ur acetøn-vat- ten) smp= 117-11s°c EXEMPEL 337 l-isopentyl-6-{3-[4-(2-etoxifenyl)-l-piperazinyl]- propyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa plattliknande kristaller (ur aceton-vat- ten) smp= 150-1s1°c EXEMPEL 338 6-{4-[4-(2-hydroxifenyl)-l-piperazinyl]butyl}-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur etanol) smp= 167-1s9°c EXEMPEL 339 6-[3-(4-fenyl-1-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydro- karbostyril Färglösa plattliknande kristaller (ur isopropanol- -diisopropyleter) smp= 136,5-137,s°c EXEMPEL 340 6-{3-[4-(4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]propyl}-3,4- -dihydrokarbostyril Gulaktiga nålliknande kristaller (ur isopropanol) smp= 189-192°c EXEMPEL 341 6-{4-[4-(2-etoxifenyl)-l-piperazinyl]-1-butenyl}- -karbcstyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur metanol) smp= 225-zze°c EXEMPEL 342 6-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)-l-butenyl]-karbosty- ril,monohydroklorid Färglösa nàlliknande kristaller (ur metanol) smp= 233-23s°c 10 15 20 25 30 447 255 170 5-[3-(4-fenyl-1-piperazinyl)-l-propenyl]-3,4-di- hydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur metanol) smp=_177-1so°c 5-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydro- karbostyril,monohydrok1orid Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol-vatten) smp: 230-233°c EXEMPEL 343 2,87 g 6-(3-piperazinylpropyl)-3,4-dihydrokarbo- styril, 2,0 g p-nitroanilin, 0,8 g kaliumkarbonat och 0,2 g kopparpulver blandades i 80 ml 3-metoxibutanol och hölls under àterflöde genom uppvärmning i S h. Där- efter tillsattes 3 g aktiverat kol till reaktionsbland- ningen och denna filtrerades med "Celit", varefter mo- derluten koncentrerades under reducerat tryck för att ge en återstod. Återstoden renades genom silikagelkro- matografi och omkristalliserades ur isopropanol för att ge 0,55 g 6-{3-[4-(4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]pro- pyll-3,4-dihydrokarbostyril i form av gulaktiga nål- liknande kristaller med smp 189-l92°C.

Genom en metod som liknar den som beskrivs i exem- pel 343 erhölls föreningarna enligt exemplen 344-389 såsom följer: EXEMPEL 344 6-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydro- karbostyril Pärglösa prismaliknande kristaller (ur isopropa- nol-diisopropyleter) smp= 151-1s2°c EXEMPEL 345 6-{4-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]butyl}-3,4- -dihydrokarbostyril 10 15 20 25 30 447 255 171 Färglösa flingliknande kristaller (ur isopropa- nol-diisopropyleter) smp= 138,5-139,s°c EXEMPEL 346 6-{4-[4-(2,3-dimetylfenyl)-l-piperazinyllbutyl}- -3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa plattliknande kristaller (ur metanol) smp= 234-z3s°c EXEMPEL 347 6-[4-(4-fenyl-1-piperazinyl)butyl]-3,4-dihydro- ' karbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur isopropa- nol-diisopropyleter) smp= 1so,s-1s1,s°c EXEMPEL 348 6-{4-[4-(2-klorofenyl)-1-piperazinyllbutyl}-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur isopropa- nol-diisopropyleter) smp= 128,5-129,s°c EXEMPEL 349 6-{4-[4-(Å-klorofenyl)-1-piperazinyl]buty1}-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa plattliknande kristaller (ur isopropa- nol-diisopropyleter) smp: 149-1so°c EXEMPEL 350 6-{3-[4-(3-klorofenyl)-1-piperazinyl]propyl}-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa plattliknande kristaller (ur isopropa- nol-diisopropyleter) smp= 141,5-142,s°c 10 15 20 25 30 447 255 172 EXEMPEL 351 6-{3-[4-(2-etoxifenyl)-l-piperazinyl]propyl}-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur dietyleter) smp= 122-123°c EXEMPEL 352 6-{4-[4-(2-etoxifenyl)-1-piperazinyl]buty1}-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur isopropa- nol-diisopropyleter) smp= 131,5-1az,s°c EXEMPEL 353 6-{3-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyllpropoxi}-3,4- -dihydrokarbøstyril Färglösa nàlliknande kristaller smp= 116-117°c EXEMPEL 354 6-{4-[4-(4-metylfenyl)-l-piperazinyl]butyl}-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur isopropa- nol-diisopropyleter) smp= 160-161°c EXEMPEL 355 6-{3-[4-(2-metoxifenyl)-1-piperazinyl]propy1}-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur isopropa- nol-diisopropyleter) smp= 145-146°c EXEMPEL 356 l-(3-fenylpropyl)-6-{3-[4-(2-etoxifenyl)-l-pipera- zinyl]propyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa plattliknande kristaller (ur acetcn-vat- ten) smp= 111-11e°c 10 15 20 25 30 35 447 255 173 EXEMPEL 357 1-isopentyl-6-{3-[4-(2-etoxifenyl)-l-piperazinyl]- propyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa plattliknande kristaller (ur aceton-vat- ten) smp= 1so-1s1°c EXEMPEL 358 6-{4-[4-(2-hydroxifenyl)-1-piperazinyllbutyl}-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur etanol) smp= 167-1s9°c EXEMPEL 359 6-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-dihydro- karbostyril Färglösa plattliknande kristaller (ur isopropa- nol-diisopropyleter) smp= 136,5-137,s°c BXEMPEL 360 6-{4-[4-(2-etoxifenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl}- karbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur metanol) smp= 22s-z2a°c EXEMPEL 361 6-[4-(4-fenyl-l-piperazínyl)-l-butenyl]karbosty- ril,monohydroklorid Färglösa nàlliknande kristaller (ur metanol) smp= 233-23s°c EXEMPEL 362 6-{3-[4-(2~metoxifenyl)-l-piperazinyl]-l-prope- nyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller smp= 174-17s°c EXEMPEL 363 6-{4-[4-(2,3~dimetylfenyl)-l-piperazinyl]-l-bute- nyl}-3,4-dihydrokarbostyril 447 255 10 15 20 25 30 174 Färglösa prismaliknande kristaller smp= 115-11s°c EXEMPEL 364 6-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-l-propenyl]-3,4-di- hydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol) smp= las-1s1°c EXEMPEL 365 6-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)-l-butenyl]-3,4-di- hydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- reform) smp= 181-1sa°c EXEMPEL 366 6-{3-[4-(2fklorofeny1)-l-piperazinyl]-l-propenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) smp= 1s1,s-1s2,s°c BXEMPEL 367 6-{3-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) smp= 163-1s4°c EXEMPEL 368 6-{3-[4-(4-klorofenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) smp= 224,5-22s,s°c EXEMPEL 369 6-{3-[4-(2-fluorofenyl)-1-piperazinyl]-l-propenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril 10 15 20 25 30 35 447 255 175 Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) smp= 188,5-1so°c EXEMPBL 370 6-{3-[4-(2-etoxifenyl)-l-piperazinyl]-l-propenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nálliknande kristaller (ur metanol-klo- roform) smp= zos-2o4°c EXEMPEL 371 6-{4-[4-(2-etoxifenyl)-l-piperazinyl1-1-butenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) EXEMPEL 372 6-{3-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinylJ-l-propenyl1- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol) smp= 161-1as°c EXEMPEL 373 6-{4-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]-l-butenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol) smp= 171,5-172,s°c EXEMPEL 374 6-{4-[4-(4-metylfenyl)-1-piperazinyl]-l-butenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) smp= 202-2o3°c EXEMPEL 375 6-{3-[4-(2-metoxifenyl)-l-piperazinyl]-l-prope- _ nyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nálliknande kristaller (ur etanol-ace- ton-klorcform) smp= 174-17s°c 10 15 20 25 30 35 447 255 176 EXEMPEL 376 6-{4-[4-(2,3-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]~l-bute- nyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-ace- ton-kloroform) smp= 115-11s°c EXEMPEL 377 6-{4-[4-(2-kloro-6-metylfenyl)-l-piperazinyl]-l- -butenyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etano1-ace- ton-kloroform) smp= 119-1ao°c EXEMPEL 378 6-i3-[4-(4-etoxikarbonylfenyl)-l-piperazinyl]-l- -propenyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol-kloro- form) smp= 190-192°c EXEMPEL 379 6-{4-[4-(4-metyltiofenyl)-l-piperazinyl]-l-bute- nyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nálliknande kristaller (ur etanol-kloro- form) smp= 175,5-177°c EXEMPEL 380 6-{4-[4-(4-acetylfenyl)-l-piperazinyl]-1-butenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) smp= 213-21s°c EXEMPEL 381 6-{3-[4-(4-cyanofenyl)-l-piperazinyl]-1-propenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-k1o- roform) smp= 196-19a°c 10 15 20 25 30 35 447 255 177 EXEMPEL 382 6-{3-[4-(2-hydroxifenyl)-l-piperazinyl]-l-prope- nyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) smp= 192-194°c EXEMPEL 383 l-metyl-6-{3-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]~l- -propenyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Gulaktiga nålliknande kristaller (ur etanol) smp= 178-119°c EXEMPEL 384 l-bensyl-6-{3-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]- -1-propenyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol) smp= 116-179°c EXEMPEL 385 l-allyl-6-{3-[4-(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-l- -propenyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa nàlliknande kristaller (ur etanol) smp= 161-1ss°c EXEMPEL 386 1-(2-propynyl)-6-{3-[4-(3-metylfenyl)-l-pipera- zinyll-l-propenyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa pulverformiga kristaller (ur etanol) smp= 158-16o°c EXEMPEI 387 6-{3-[4-(3-karboxifenyl)-l-p1perazinyl]-l-prope- nyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa nálliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 264-zse°c EXEMPEL 388 6-{4-[4-(3,4-metylendioxifenyl)-l-piperazinyl]- -l-butenyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid 10 15 20 25 30 447 255 178 Färglösa nàlliknande kristaller (ur metanol) smp= zzs-z2s°c EXEMPEL 389 6-[3-metyl-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)-l-propenyl]- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) smp= 172-113°c EXEMPEL 390 1,8 g 6-(3-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]-2-pro- penyl}-3,4-dihydrokarbostyril och 0,25 g natriumhyd- rid (50 % i mineralolja) blandades i 60 ml dimetylform- amid och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 2 h, varefter 0,7 g bensylklorid tillsattes till reaktions- blandningen och det hela omrördes vid rumstemperatur i 8 h. Reaktionsblandningen hälldes i 150 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och det hela extra- herades med kloroform, kloroformskiktet tvättades med vatten, torkades och kloroformen avlägsnades genom de- stillation. Den sålunda erhållna återstoden renades genom silikagelkolonnkromatografi och en sålunda erhål- len oljig substans löstes i 20 ml aceton, varefter pH- -värdet i lösningen justerades till pH 3-4 genom till- sats av 5 % oxalsyraacetonlösning under omröring för erhållande av fällningar. Fållningarna uppsamlades genom filtrering och tvättades med aceton, varefter de om- kristalliserades ur etanol för att ge 2,2 g l-bensy1- -6-(3-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]-2-propeny1}-3,4- -dihydrokarbostyril)monooxalat i form av färglösa nål- liknande kristaller med smp l76 - l78°C.

Genom en metod som liknar den som beskrivs i exem- pel 390 erhölls följande föreningar enligt exemplen 391-393 sásom följer: 10 15 20 25 30 35 447 255 179 EXEMPEL 391 l-metyl-6-{3-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazinyl]-2- -propenyl }-3 , ßl-dihydrokarbostyril monooxalat Ljusskära nålliknande kristaller (ur etanol) smp 118 - 179°c EXEMPEL 392 l-allyl-6-{3-[4-(3-metylfenyl)-1-piperazinyl]-2- -propenyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa nálliknande kristaller (ur etanol) smp 167 - 1ss°C EXEMPEL 393 l-(2-propynyl)-6-{3-[4-(3-metylfenyl)-l-piperazi- nyl1-2-propenyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa pulverformiga kristaller (ur etanol) smp= 159 - 1so°c EXEMPEL 394 0,94 g 6-{3-[4-(2-etoxifenyl)-l-piperazinyl]-pro- pyl}-3,4-dihydrokarbostyril och 0,12 g natriumhydrid (50 % i mineralolja) suspenderades i 40 ml dimetylform- amid och omrördes vid rumstemperatur 1 2 h. Därefter tillsattes 0,37 g isoamylbromid till reaktionsbland- ningen och det hela omrördes vid rumstemperatur i 12 h.

Reaktionsblandningen hälldes 1 mättad vattenhaltig na- triumkloridlösning och extraherades med kloroform. Klo- roformextraktet torkades under reducerat tryck och den sålunda erhållna återstoden separerades och renades medelst silikagelkromatografi. Den renade produkten omvandlades till oxalatet och omkristalliserades ur aceton-vatten för att ge l-isopentyl-6-[3-[4-(2-etoxi- fenyl)-l-piperazinyl]propyl}-3,4-dihydrokarbostyril,mo- nooxalat i form av färglösa plattliknande kristaller.

Utbyte 0,51 9. smp 1so - 1s1°c Genom en metod som liknar den som beskrivs i exem- pel 394 erhölls föreningen enligt exempel 395 såsom följer: 10 15 20 25 30 447 255 180 BXEMPEL 395 1-(3-fenylpropy1)-6-{3-[4-(2-etoxifenyl)-l-pipera- zinyllpropyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa plattliknande kristaller (ur aceton-vat- ten) smp 117 - 11a°c EXEMPEL 396 2,45 g 6-(4-kloro-l-butenyl)-3,4-dihydrokarbosty- ril och 1,6 g natriumjodid dispergerades i 60 ml ace- ton och hölls under återflöde genom uppvärmning i 2 h.

Därefter tillsattes 80 ml dimetylformamid till reak- tionsblandningen och aceton avlägsnades under reducerat tryck. Till denna reaktionsblandning sattes 2,2 g 4-(2- -etoxifenyl)piperazin och 2 ml trietylamin och det hela omrördes vid 70 - 80°C i 6 h. Reaktionsblandningen kon- centrerades under reducerat tryck och till den sålunda *erhållna återstoden sattes 80 ml 5 % vattenhaltig na- triumvätekarbonatlösning och det hela omrördes, varefter det organiska skiktet extraherades med kloroform och kloroformskiktet tvättades med vatten, torkades och kloroform avlägsnades genom destillation. Den sålunda erhållna återstoden omkristalliserades ur metanol för att ge 3,1 g 6-{4-[4-(2-etoxifenyl)-l-piperazinyl]-l-bu- tenyl}karbostyril i form av färglösa nålliknande kri- staller. smp 225 - 22s°c Genom en metod som liknar den som beskrivs 1 exem- pel 396 erhölls föreningen enligt exempel 397 såsom följer: EXEMPEL 397 6-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)-l-butenyl]karbosty- ril,monohydroklorid Färglösa nålliknande kristaller (ur metanol) smp 233 - 2as°c 10 15 20 25 30 35 447 255 181 EXEMPEL 398 1,5 g 6-[4-(4-fenyl-l-piperazinyl)-l-butenyl]-kar- bostyril och 0,3 g 10 % palladiumkol dispergerades i 120 ml etanol och reducerades katalytiskt i 6 h. Reak- tionsblandningen filtrerades och moderluten koncentre- rades under reducerat tryck och den sålunda erhållna återstoden omkristalliserades ur etanol och 0,8 g 6-[4- -(4-fenyl-l-piperazinyl)butyllkarbostyril erhölls i form av färglösa nålliknande kristaller. smp 159 - 1s2°c EXEMPEL 399 2,0 g 6-{4-[4-(2-etoxifenyl)-l-piperazinyl]-l-bute- nyl]-3,4-dihydrokarbostyril och 3,5 g DDQ blandades i 20 ml bensen och blandningen hölls under återflöde genom uppvärmning i 5 h. Reaktionsblandningen koncen- trerades därefter under reducerat tryck och den sålunda erhållna återstoden extraherades med kloroform. Kloroform skiktet tvättades med 5 % vattenhaltig NaHC03-lösning 3 ggr, varefter det tvättades med vatten 2 ggr och tor- kades. Kloroform avlägsnades genom destillation och den erhållna återstoden renades genom silikagelkolonn- kromatografi och omkristalliserades ur metanol för att ge 0,12 g 6-{4-[4-(2-etoxifenyl)-l-piperazinyl]-l-bute- nyl}karbostyril i form av färglösa nålliknande kristal- ler. smp zzs - 2za°c EXEMPEL 400 2,4 g 6-(1-oxo-3-kloropropyl)-3,4-dihydrokarbosty- ril och 1,6 g natriumjodid blandades i 60 ml isopropa- nol och det hela omrördes vid 40 - S0°C i 2 h. Därefter tillsattes 2,2 g 4-bensylpiperidin och 3,0 g DBU till reaktionsblandningen och det hela hölls under återflöde genom uppvärmning i 6 h. Reaktionsblandningen hälldes i l00 ml 5 % vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning och omrördes vid rumstemperatur i 1 h. De bildade olös- 10 15 20 25 30 35 447 255 182 liga materialen uppsamlades genom filtrering, tvätta- des med vatten och torkades, varefter de omkristalli- serades ur etanol för att ge 1,8 g 6-[l-oxo-3-(4-ben- syl-l-piperidyl)propyl]-3,4-dihydrokarbostyril i form av ljusgula plattliknande kristaller. smp 170 - 171°c EXEMPEL 401 2,4 g 6-(l-oxo-3-kloropropyl)-3,4-dihydrokarbo~ styril och 3,6 g 4-fenyl-4-hydroxipiperidin blandades i 80 ml xylen och hölls under àterflöde genom uppvärm- ning i 24 h. Reaktionsblandningen koncentrerades under reducerat tryck till torrhet och den sålunda erhållna återstoden löstes 1 100 ml kloroform. Kloroformskiktet tvättades med 5 % vattenhaltig natriumvätekarbonatlös- ning 2 ggr och med vatten 2 ggr, varefter det torkades med vattenfritt natriumsulfat och kloroform avlägsnades genom destillation. Till den sålunda erhållna återsto- den sattes eter-hexan och olösligt material uppsamla- des genom filtrering, varefter det omkristalliserades ur etanol-kloroform för att ge 1,7 g 6-[l-oxo-4-(4-fe- nyl-4-hydroxi-l-piperidyl)butyl]-3,4-dihydrokarbosty- ril i färglösa flingliknande kristaller. smp 196 - 197°c EXEMPEL 402 2,6 g 6-(1-oxo-4-klorobutyl)-3,4-dihydrokarbosty- ril, 1,2 g pyridin och 2,7 g 4-fenyl-4-acetyl-piperi- din blandades i 30 ml dimetylformamid och omrördes vid 70 - ao°c 1 7 n. Reaktionsblananingen näiiaes 1 ioo ml 5 % vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning och det organiska skiktet extraherades med kloroform, varefter kloroformskiktet tvättades med vatten, torkades, och kloroform avlägsnades genom destillation. Den sålunda erhållna återstoden omkristalliserades ur etanol för att ge 6-[l-oxo-4-(4-fenyl-4-acetyl-l-piperiddyl)butyl]~ -3,4-dihydrokarbostyril i form av ljusgula plattliknande kristaller. Utbyte: 2,l g. smp 166 - 1s7°c 10 15 20 25 30 35 447 255 183 EXEMPEL 403 5,0 g 6-(1-oxo-4-kloropropyl)-3,4-dihydrokarbosty- ril och 7,5 g natriumjodid dispergerades i 120 ml vat- tenfri dimetylformamid och blandningen omrördes vid so - ¿o°c 1 2 n. Därefter ciilsattes 8,1 g 4-feny1- -1,2,5,6-tetrahydropyridin och 5 ml trietylamin till reaktionsblandningen och det hela omrördes vid 50 - 60°C i 6 h. Reaktionsblandningen omrördes därefter vid rums- temperatur i 24 h. Reaktionsblandningen koncentrerades under reducerat tryck för att ge en återstod. Därefter tillsattes 80 ml av en 5 % vattenhaltig natriumvätekar- bonatlösning till återstoden och det hela extraherades med kloroform och kloroformskiktet tvättades med vat- ten och torkades, varefter kloroform avlägsnades genom destillation. Omkristallisation ur etanol gav 6,0 g 6-[l-oxo-3-(4-fenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl)pro- pyl]-3,4-dihydrokarbostyril i form av ljusgula platt- liknande kristaller. snp 161 - 1ss°c EXEMPBL 404 _ 5,0 g 6-(1-oxo-4-klorobutyl)-3,4-dihydrokarbosty- ril och 3,5 g natriumjodid blandades i 100 ml aceton nan blandningen nnröraes vid 40 - so°c 1 s n. T111 den- na reaktionsblandning sattes därefter 80 ml dimetyl- formamid och aceton avlägsnades genom destillation under reducerat tryck. Till reaktionsblandningen sattes där- efter 5,0 g 4-fenylpiperidin och 5 g trietylamin och blandningen omrördes till 70 - 80°C i 6 h. Reaktions- blandningen koncentrerades under reducerat tryck och 50 ml 5 % vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning sat- tes till återstoden för att ge råa kristaller. be råa kristallerna uppsamlades genom filtrering, tvättades med vatten, torkades, varefter de dispergerades i 80 ml kloroform och omrördes vid rumstemperatur i 1,0 h.

De olösliga materialen i kloroformlösningen avlägsnades 'qm .- 10 15 20 25 30 447 255 184 och kloroform avlägsnades genom destillation. Den så- lunda erhållna återstoden omkristalliserades ur eta- nol för att ge 5,6 g 6-[l-oxo-4-(4-fenyl-l-piperidyl)- butyl]-3,4-dihydrokarbostyril i form av ljusgula platt- liknande kristaller. smp 161 - 16a°c Genom en metod som liknar den som beskrivs i exem- pel 404, med användning av lämpliga utgângsmaterial, erhölls föreningar enligt exemplen 405 - 427 såsom föl- jer: EXEMPEL 405 6-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperidyl)propyl]-3,4-dihyd- rokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur etanol) smp= 183 - 1s4°c EXEMPEL $O6 6-[l-oxo-4-(4-bensyl-l-piperidyl)butyl]-3,4-di- hydrokarbostyril Ljusgula plattliknande kristaller (ur etanol) smp= 120 - 121°c EXEMPEL 407 6-Il-oxo-3-(4-bensyl-l-piperidyl)propyl]-3,4-di- hydrokarbostyril Ljusgula plattliknande kristaller (ur etanol) Smp: 170 - l7l°C EXEMPEL 408 6-[l-oxo-4-(4-fenyl-4-hydroxi-1-piperidyl)butyll- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa flingliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) Smp: 196 - l97°C EXEMPEL 409 6-[l-oxo-3-(4-fenyl-4-hydroxi-l-piperidyl)propyll- -3,4-dihydrokarbostyril 10 15 20 25 30 35 447 255 185 Färglösa nálliknande kristaller (ur etanol-etyl- acetat) smp= zos - 2os°c EXEMPEL 410 6-{l-oxo-4-[4-(4-klorofenyl)-4-hydroxi-l-piperi- dyl]butyl}-3,4-dihydrokarbostyril Ljusgula flingliknande kristaller (ur etanol-klo- roform) smp= 210 - 211°c EXEMPEL 411 6-[l-oxo-4-(4-fenyl-4-acetyl-1-piperidyl)butyll- -3,4-dihydrokarbostyril Ljusgula plattliknande kristaller (ur etanol) smp= 166 - 1s7°c EXEMPEL 412 6-{l-oxo-4-[-4-(2-bensimidazolinon-1-yl)-l-piperi- dyl]butyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa pulverformiga kristaller (ur metanol) smp= 247 - 24s°c EXEMPEL 413 6-{l~oxo-3-[4-(2-bensimidazolinon-l-yl)-l-piperi- dyl]propyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa plattliknande kristaller (ur metanol-klo- roform) smp= 242 - 243°c (sönaeraelning) EXEMPEL 414 6-[l-oxo-4-(4-fenyl-l,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl)- butyl]-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Ljusgula plattliknande kristaller (ur etanol) smp= 170 - 171°c EXEMPEL 415 6-[l-oxo-3-(4-fenyl-l,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl)- propyl]-3,4-dihydrokarbostyril Ljusgula plattliknande kristaller (ur etanol) Smp: 167 - l68°C O 15 20 25 30 35 447 255 186 EXEMPEL 416 6-Il-oxo-4-[4-(4-klorofenyl)-l,2,5,6-tetrahydro- -l-pyridyl]butyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklo- rid - Färglösa plattliknande kristaller (ur etanol) smp= las - 1s9°c EXEMPEL 417 l-isopentyl-6-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperidyl)-pro- pyl]-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa glimmerliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) Smp: 205 - 206°C (sönderdelning) EXEMPEL 418 l-allyl-6-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperidyl)propyll- -3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa plattliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 198 - 199°c (sönaerdelning) EXENPEL 419 l-(2-propynyl)-6-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperidyl)- propyl]-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa plattliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) Smp: 203 - 204°C (sönderdelning) EXEMPEL 420 l-(3-fenylpropyl)-6-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperi- dyl)propyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa pulverformiga kristaller (ur isopropa- nol) Smp: 164 - l65°C EXEMPEL 421 l-metyl-6-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperidyl)propyll- -3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Ljusgula plattliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) Smp: 213 - 2l4°C (sönderdelning) 10 15 20 25 30 447 255 187 EXEMPEL 422 6-{l-oxo-3-[4-(4-klorofenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l- -pyridyllpropyl}-3,4-dihydrokarbostyril,l/4-hydrat Ljusgula flingliknande kristaller (ur etanol) smp= 110 - 171°c EXEMPEL 423 6-{l-oxo-4-[4-(4-klorofenyl-4-hydroxi-1-piperi- dyl]butyl}-3,4-dihydrokarbostyril Ljusgula flingliknande kristaller (ur etanol-kloro- form) ' smp= 210 - 211°c EXEMPEL 424 6-{l-oxo-4-[4-(3,5-dimetylfenyl)-l-piperidy1]bu- tyl}-3,4-dihydrokarbostyril Ljusgula pulverformiga kristaller (ur etanol) smp= 111 - 11z°c 6-{l-oxo-3-[4-(4-metylfenyl)-l,2,5,6-tetrahydro- -l-pyridyl]propyl}-3,4-dihydrokarbostyril Ljusgula glimmerliknande kristaller (metanol-vat- ten) smp= 189 - 19ø°c 6-{l-oxo-3-[4-(4-fluorofenyl)-l,2,5,6-tetrahydro- -l-pyridyl]propyl}-3,4-dihydrokarbostyril Ljusgula plattliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 181 - 1a2°c 6-{1-0xo-3-[4-(3-metylfenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-l- -pyridyllpropyll-3,4-dihydrokarbostyril Ljusgula plattliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 152 - 1s3°c 10 15 20 25 30 447 255 188 6-{l-oxo-3-[4-(3,5-dimetoxifenyl)-l,2,5,6-tetra- hydro-l-pyridyllpropyl}-3,4-dihydrokarbostyril liknande kristaller (ur ) Smp: 6-{l-oxo-3-[4-(3-metoxifenyl)-l,2,5,6-tetrahydro- -1-pyridyl]propyl}-3,4-dihydrokarbostyril Ljusgula nålliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 155 - 1ss°c 7-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperidyl)propyl]-3,4-di- hydrokarbostyril Färglösa nâlliknande kristaller (ur metanol) smp= 111 - 11a°c 7-Il-oxo-3-[4-(4-metylfenyl)-l-piperidy1]prøpyl}- -3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Vita kristaller (ur etanol-vatten) smp= 212-21s°c 7-{l-oxo-3-[4-(4-fluorofenyl)-l-piperidyl]propyl}- -3,4-dihydrokarbostyril liknande kristaller (ur ) Smp: 7-{l-oxo-3-[4-(2,4-dimetylfenyl)-l-p1peridyl]pro- pyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Vita kristaller (ur metanol-vatten) smpg 226 - 229°c EXEMPEL 425 6-[l-oxo-2-(4-fenyl-l-piperidyl)butyllkarbostyril, monohydroklorid 10 15 20 25 30 35 447 255 189 Färglösa plattliknande kristaller (ur metanol) smp= 189 - 19o°c EXEMPEL 426 6-[l-oxo-2-(4-bensyl-l-piperidyl)butyllkarbosty- ril,monohydroklorid Färglösa pulverformiga kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 178 - 119°c EXEMPEL 427 6-[l-oxo-2-(4-fenyl-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)- butyl]-karbostyril,monohydroklorid Ljusgula plattliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 190 - 191°c EXEMPEL 428 1,8 g 6-[1-oxo-3-(4-fenyl-l-piperidyl)propyll-3,4- -dihydrokarbostyril och 0,24 g natriumhydrid (50 % i mineralolja) blandades i 50 ml dimetylformamid och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 3 h. Därefter tillsattes 0,8 g metyljodid och det hela omrördes vid rumstemperatur i 3 h. Reaktionsblandningen hälldes i 150 ml mättad vattenhaltig natriumkloridlösning och det organiska skiktet extraherades med kloroform. Klo- roformskiktet tvättades med vatten, torkades och klo- roform avlägsnades genom destillation. Den sålunda er- hållna återstoden isolerades och renades genom prepara- tiv tunnskiktskromatografi och den önskade produkten omvandlades till hydrokloriden, varefter den omkristal- liserades ur etanol-vatten för att ge 1,5 g l-metyl-6- -[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperidyl)propyl]-3,4-dihydrokar- bostyril,monohydrok1orid i form av ljusgula plattlik- nande kristaller.

Smp: 213 - 2l4°C (sönderdelning) Genom en metod som liknar den som beskrivs i exem- pel 428, genom användning av lämpliga utgàngsmaterial, 10 15 20 25 30 35 447 255 190 erhölls föreningarna enligt exemplen 429 - 432 såsom följer: EXEMPEL 429 l-isopentyl-6-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperidyl)pro- pyl]-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa glimmerliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= zos - 2os°c (sönaeraelning) EXEMPEL 430 l-allyl-6-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperidyl)propyll- -3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa plattliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 198 - 1s9°c (sönaeraeiningy EXEMPEL 431 l-(2-propynyl)-6-Il-oxo-3-(4-fenyl-l-piperidyl)pro- pyl]-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa plattliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 203 - 2o4°c (sönderdelning) ExEmPaL 432 1-(3-fenylpropyl)-6-[l-oxc-3-(4-fenyl-l-piperi- dyl)propyl]-3,4-dihydrokarbostyril,monohydrok1orid Färglösa pulverformiga kristaller (ur isopropa- nol) smp= 164 - 1ss°c EXEMPEL 433 2,6 g 6-(1-hydroxi-3-kloropropyl)-3,4-dihydrokar- bostyril och 1,8 g natriumjodid blandades i 60 ml di- metylformamid och blandningen omrördes vid rumstempera- tur i 7 h. Därefter tillsattes 2,0 g trietylamin och 2,5 g 4-fenylpiperidin till blandningen och det hela omrördes vid rumstemperatur i 24 h. Reaktionsblandningen hälldes i 200 ml l % vattenhaltig natriumvätekarbonat- lösning och extraherades med kloroform. Kloroformskiktet 10 15 20 25 30) 447 255 l9l tvättades med vatten och torkades, varefter kloroform avlägsnades genom destillation. Den sålunda erhållna återstoden omkristalliserades ur etanol för att ge 2,5 g 6-[l-hydroxi-3-(4-fenyl-l-piperidyl)propy1]-3,4-dihyd- rokarbostyril i form av färglösa plattliknande kristal- lef. smp= 155,5 - 1s6,s°c Genom en metod som liknar den som beskrivs i exem- pel 433, med användning av lämpliga utgàngsmaterial, erhölls föreningarna enligt exemplen 434 - 437 såsom följer: EXEMPEL 434 6-[l-hydroxi-3-(4-bensyl-l-piperidyl)propylJ-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa plattliknande kristaller (ur metanol) smp= iss - 1s9°c §§§ggEL 435 6-Il-hydroxi-3-(4-fenyl-4-hydroxi-l-piperidyl)pro- pyl]-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur etanol) smp= 102 - 1o3°c EXEMPEL 436 6~[1-hydroxi-3-(4-fenyl-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyri- dyl)propyli-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa plattliknande kristaller (ur etanol) smp= 144 - 14s°c EXEMPEL 437 6-{l-hydroxi-3-[4-(4-klorofenyl)-l,2,5,6-tetra- hydro-l-pyridyl]-propyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa plattliknande kristaller (ur etanol) smp= 169 - 17o°c 6-{1-hydroxi-3-[4-(4-klørofenyl)-1,2,s,s-tetrahya- ro-l-pyridyllpropyl}-3,4-dihydrokarbostyril 10 15 20 25 30 35 447 255 192 Färglösa plattliknande kristaller (ur etanol) smp= 169 - 17o°c 6-{l-hydroxi-3-[4-(3-metylfenyl)-l,2,5,6-tetra- hydro-l-pyridyllpropyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa plattliknande kristaller (ur etanol) smp= 142 - 143°c 6-{l-hydroxi-3-[4-(4-metylfenyl)-l,2,5,6-tetra- hydro-l-pyridyllpropyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa glimmerliknande kristaller (ur etanol) smp= 159 - 1so°c 7-[l-hydroxi-3-(4-fenyl-l-piperidyl)propyl]-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol) smp= 146 - 149°c EXEMPEL 438 1,9 g 6-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperidyl)propyl]-3,4- -dihydrokarbostyril och 0,5 g palladiumsvart disper- gerades i 80 ml vatten och dispersionen omrördes under 2 atm vätgastryck vid rumstemperatur i 5 h. Reaktions- blandningen filtrerades för avlägsnande av palladium- svart och moderluten koncentrerades under reducerat tryck, varefter den sålunda erhållna återstoden kristal- liserades genom tillsats av en liten mängd etanol, var- efter de sålunda erhållna råa kristallerna uppsamlades genom filtrering och omkristalliserades ur etanol för att ge 1,4 g 6-[l-hydroxi-3-(4-fenyl-l-piperidyl)pro- pyl]-3,4-dihydrokarbostyril i form av färglösa platt- liknande kristaller. smp= 1ss,s - 1ss°c Genom en metod som liknar den som beskrivs i exem- pel 438, genom användning av lämpliga utgàngsmaterial, erhölls föreningarna enligt exemplen 439 - 441 såsom följer: 10 15 20 25 30 35 447 255 193 EXEMPEL 439 6-[l-hydroxi-3-(4-fenyl-4-hydroxi-l-piperidyl)pro- pyl]-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur etanol) smp; 1c2 - 1o3°c EXEMPEL 440 6-[l-hydroxi-3-(4-fenyl-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyri- dyl)propyl]-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa plattliknande kristaller (ur etanol) smp= 144 - 14s°c ' EXEMPEL 441 6-{l-hydroxi-3-[4-(4-klorofenyl)-l,2,5,6-tetra- hydro-l-pyridyl]propyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa plattliknande kristaller (ur etanol) smp= 169 - 11o°c EXEMPEL 442 2,2 g 6-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperidyl)propyl]-3,4- -dihydrokarbostyril och 0,6 9 5 % palladiumkol disper- gerades i 80 ml etanol och omrördes under 2 atmosfärers vätgastryck vid rumstemperatur i 5 h. Reaktionsbland- ningen filtrerades för avlägsnande av palladiumsvart och moderluten koncentrerades under reducerat tryck.

Den sålunda erhållna återstoden omkristalliserades ur etanol för att ge 1,5 9 6-[l-hydroxi-3-(4-fenyl-l-pipe- ridyl)propyl]-3,4-dihydrokarbostyril 1 form av färg- lösa plattliknande kristaller. smp: 155,5 - 1ss°c Genom en metod som liknar den som beskrivs i exem- pel 442 erhölls föreningarna enligt exemplen 443 - 445 såsom följer: EXEMPEL 443 6-[l-hydroxi-3-(4-fenyl-4-hydroxi-l-piperidyl)pro- pyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglësa nàlliknande kristaller (ur etanol) smp; 102 - 1o3°c 10 15 20 25 30 35 447 255 194 EXEMPEL 444 6-[l-hydroxi-3-(4-fenyl-1,2,5,6-tetrahydro-1-pyri- dyl)propyl]-3|4-dihydrokarbostyril Färglösa plattliknande kristaller (ur etanol) smp= 144 - 14s°c EXEMPEL 445 6-{l-hydroxi-3-[4-(4-klorofenyl)-l,2,5,6-tetra- hydro-1-pyridyl]-propyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa plattliknande kristaller (ur etanol) smp= 169 - 11o°c EXEMPEL 446 1,9 g 6-[l-oxo-3-(4-fenyl-l,2,5,6-tetrahydro-1-py- ridyl]-3,4-dihydrokarbostyril och 1,0 9 litiumaluminium- hydrid dispergerades i 80 ml vattenfri tetrahydrofuran och omrördes vid rumstemperatur i 8 h. Därefter till- sattes gradvis en mättad vattenhaltig natriumkloridlös- ning till reaktiosnblandningen. Därefter erhölls tetra- hydrofuranlösningen genom dekantering. Tetrahydrofuran avlägsnades genom destillation och den sålunda erhållna återstoden omkristalliserades ur etanol för att ge 0,8 g 6-[l-hydroxi-3-(4-fenyl-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)- propyl]-3,4-dihydrokarbostyril i form av färglösa platt- liknande kristaller. smp= 144 - 14s°c Genom en metod som liknar den som beskrivs 1 exem- pel 446, erhölls föreningarna enligt exemplen 447 - 450 såsom följer: EXEMPEL 447 6-[l-hydroxi-3-(4-fenyl-1-piperidyl)propyl]-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa plattliknande kristaller (ur etanol) smp= 155,5 - 1ss,s°c EXEMPEL 448 6-[l-hydroxi-3-(4-bensyl-1-piperidyl)propyl]-3,4- -dihydrokarbostyril 10 15 20 25 30 35 447 255 195 Färglösa plattliknande kristaller (ur metanol) smp= 168 - 1s9°c EXEMPEL 449 6-[l-hydroxi-3-(4-fenyl-4-hydroxi-1-piperidyl)-pro- py1]-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur etanol) smp: 102 - 1o3°c EXEMPEL 450 6-{l-hyroxi-3-[4-(4-klorofenyl)-l,2,5,6-tetrahyd- ro-l-pyridyl]propyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa plattliknande kristaller (ur etanol) smp= 169 - 17o°c EXEMPEL 451 Till 2,9 g 6-[l-oxo-3-[4-(4-klorofenyl)-l,2,5,6- -tetrahydro-l-pyridyl]propyl}-3,4-dihydrokarbostyril sattes 100 ml metanol och 1,2 g natriumborhydrid till- sattes gradvis till blandningen under omröring, var- efter det hela ytterligare omrördes vid rumstemperatur i 5 h. Därefter tillsattes 5 ml koncentrerad klorväte- syra till reaktionsblandningen och det hela koncentre- rades under reducerat tryck till torrhet. Till den så- lunda erhållna återstoden sattes 50nü 2 % vattenhal- tig natriumhydroxidlösning och det hela extraherades med diklormetan. Diklormetanskiktet tvättades med vat- ten och torkades, varefter diklormetan avlägsnades genom destillation. Den sålunda erhållna återstoden renades genom silikagelkolonnkromatografi och omkristallisera- des ur etanol för att ge 6-{l-hydroxi-3-[4-(4-kloro- fenyl)-l,2,5,6-tetrahydro-1-pyridyl]-propyl}-3,4-di- hydrokarbostyril i form av färglösa plattliknande kri- staller. smp= 169 - 17o°c Genom en metod som liknar den som beskrivs i exem- pel 45l erhölls föreningarna enligt exemplen 452 - 455 såsom följer: w» 447 255 10 15 20 25 30 196 EXEMPEL 452 6-[l-hydroxi-3-(4-fenyl-1-piperidyl)propyl]-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa plattliknande kristaller (ur etanol) smp= 1ss,s - 1ss°c EXEMPEL 453 6-[l-hydroxi-3-(4-bensyl-l-piperidyl)propyl]-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa plattliknande kristaller (ur metanol) smp= lea - 1s9°c EXEMPEL 454 6-El-hydroxi-3-(4-fenyl-4-hydroxi-l-piperidyl)pro- pyl]-3,4~dihydrokarbostyril Färglösa nálliknande kristaller (ur etanol) smp= 102 - 1o3°c EXEMPEL 455 6-[l-hydroxi-3-[4-(4-fenyl-1,2,5,6-tetrahydro-l- -pyridyl)propyl]-3,4-dihydrokarbostyril I Färglösa plattliknande kristaller (ur etanol) smp= 144 - 14s°c 6-[l-hydroxi-3-[4-(4-klorofenyl)-l,2,5,6-tetra- hydro~I-pyridyllpropyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa plattliknande kristaller (ur etanol) smp= 169 - 17o°c ' 6-[l-hydroxi-3-[4-(3-metylfenyl)-l,2,5,6-tetra- hydro-1-pyridyllpropyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa plattliknande kristaller (ur etanol) Smp: 142 - l43°C 6-{l-hydroxi-3-[4-(4-metylfenyl)-l,2,5,6-tetra- hydro-l-pyridyllpropyl}-3,4-dihydrokarbostyril 10 15 26 25 30 35 447 255 l97 Färglösa glimmerliknande kristaller (ur etanol) smp= 159 - 1so°c 7-[l-hydroxi-3-(4-fenyl-l-piperidyl)propyl]'§,4-di- hydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol) smp= 146 - 149°c BXBMPEL 456 2,5 g 6-[l-hydroxi-3-kloropropyl]-3,4-dihydrokar- bostyril och 3,0 g 4-fenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridin blandades i 50 ml toluen och blandningen hölls under återflöde genom uppvärmning i 5 h, varefter toluen av- lägsnades genom destillation. Till den sålunda erhåll- na àterstoden sattes 50 ml 5 % vattenhaltig natrium- vätekarbonatlösning och det hela extraherades med klo- roform. Kloroformskiktet tvättades med vatten och tor- kades, varefter kloroform avlägsnades genom destilla- tion. Den sålunda erhållna återstoden omkristallisera- des ur etanol för att ge 2,1 g 6-[3-(4-feny1-l,2,5,6- -tetrahydropyridyl)-1-propenyl]-3,4-dihydrokarbosty- ril i form av ljusgula plattliknande kristaller. smp= 182 - 1s3°c (sönaeraeiningy Genom en metod som liknar den som beskrivs i exem- pel 456, erhölls föreningarna enligt exemplen 457 - 463 såsom följer: EXEMPEL 457 6-[3-(4-fenyl-l-piperidyl)-l-propenyl]-3,4-dihyd- rokarbostyril Färglösa plattliknande kristaller (ur metanol) smp= 163 - 1s4°c EXEMPEL 458 6-[3-(4-bensyl-l-piperidyl)-l-propenyl]-3,4-di- hydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol) smp= iso - 1s1°c 10 15 20 25 30 35 447 255 198 EXEMPEL 459 6-[4-(4-fenyl-4-acetyl-l-piperidyl)-l-butenyl]- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa plattliknande kristaller (ur etanol) smp: 169 - 17ø°c EXEMPEL 460 6-{3-[4-(4-metylfenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyri- dyl]-l-propenyl}-3,4-dihydrokarbostyril Ljusgula plattliknande kristaller (ur etanol) smp: 214 - 21s°c EXEMPEL 461 6-{3-(4-fenyl-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-l-pro- penylJ-3,4-dihydrokarbostyril Ljusgula plattliknande kristaller (ur etanol) smp; 182 - 1s3°c EXEMPEL 462 7-[3-(4-fenyl-l-piperidyl)-l-propenyl]-3,4-dihyd- rokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller (ur metanol) smp= lss - 1ss°c EXEMPEL 463 6-{3-[4-(2-metoxifenyl)-l,2,5,6-tetrahydropyri- dyl]-propenyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa flingliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp: 201 - 2os°c BXEMPEL 464 1,0 g 6-[l-hydroxi-3-(4-fenyl-1,2,5,6-tetrahydro- -1-pyridyl)propyl]-3,4-dihydrokarbostyril löstes i 30 ml metanol, varefter 2 ml konentrerad klorvätesyra till- sattes till lösningen och blandningen hölls under åter- flöde genom uppvärmning i 2 h. Reaktionsblandningen koncentrerades under reducerat tryck, varefter den sà- lunda erhållna återstoden behandlades med 50 ml 0,5 % natriumhydroxid och blandningen extraherades med kloro- 10 15 20 25 30 ;47 255 199 form. Kloroformskiktet tvättades med vatten och torka- des, varefter kloroform avlägsnades genom destillation vid rumstemperatur och den sålunda erhållna återstoden omkristalliserades ur etanol för att ge 0,6 9 6-[3-(4- -fenyl-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-l-propenylJ-3,4- -dihydrokarbostyril i form av ljusgula plattliknande kristaller.

Smp: 182 - l83°C (sönderdelning) Genom en metod som liknar den som beskrivs i exem- pel 464 erhölls föreningarna enligt exempel 465 - 470 såsom följer: EXEMPEL 465 6-I3*(4-fenyl-l-piperidyl)-l-propenyl]-3,4-dihyd- rokarbostyril Färglösa plattliknande kristaller (ur metanol) smp: 163 - 1e4°c EXEMPOEL 466 6-[3-(4-bensyl-l-piperidyl)-l-propenyl]-3,4-di- hydrokarhostyril Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol) smp; leo - 1e1°c EXEMPEL 467 6-[4-(4-fenyl-4-acetyl-1-piperidyl)-l-butenyl]- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa plattliknande kristaller (ur etanol) smp= 169 - 11o°c EXEMPEL 468 6-{3-[4-(4-metylfenyl)-1,2,5,6-tetrahydro-l-pyri- dyl]-l-propenyl}-3,4-dihydrokarbostyril ' liknande kristaller (ur Smp: EXEMPEL 469 6-[3-(4-fenyl-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)-l-pro- penyl]-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid 10 15 20 25 30 35 447 255 200 Ljusgula plattliknande kristaller (ur metanol) Smp: 182 - l83°C (sönderdelning) EXEMPEL 470 7-[3-(4-fenyl-l-piperidyl)-l-propenyl]-3,4-dihyd- rokarbostyril l Färglösa nálliknande kristaller (ur metanol) smp= las - 1ss°c EXEMPEL 471 6-{3-[4-(2-metoxifenyl)-l,2,5,6-tetrahydropyridyl]- -l-propenyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Fërglösa flingliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 201 - zos°c EXEMPEL 472 2,0 g 6-[3-(4-fenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridyl)- -l-propenyl]-3,4-dihydrokarbostyril och 0,2 9 palladium- svart dispergerades i 50 ml dioxan och dispersionen omrördes under 2 atm vätgastryck i S h. Reaktionsbland- ningen filtrerades och till moderluten sattes 3 ml kon- centrerad klorvätesyra och det hela koncentrerades under reducerat tryck till torrhet. Den sålunda erhållna åter- stoden omkristalliserades ur en liten mängd etanol och aceton och de bildade råa kristallerna uppsamlades genom filtrering och omkristalliserades ur metanol för att ge 1,6 9 6-[3-(4-fenyl-l-piperidyl)propyl]-3,4-dihydro- karbostyril,monohydroklorid i färglösa plattliknande kristaller. l Smp: 232 - 233°C (sönderdelning) Genom en metod som liknar den som beskrivs i exem- pel 472, erhölls föreningarna i exemplen 473 - 476 sä- som följer: EXEMPEL 473 6-f3-(4-fenyl-l-piperidyl)propyl]-3,4-dihydrokar- bostyril,monohydroklorid Färglösa plattliknande kristaller (ur metanol) smp= 232 - 233°c 10 15 20 25 30 35 447 255 201 EXEMPEL 474 6-[3*(4-bensyl-l-piperidyl)propyl]-3,4-dihydro- karbostyril Färglösa plattliknande kristaller (ur etanol) smp= 99 - 1oo°c EXEMPEL 475 6-{3-[4-(4-metylfenyl)-l-piperidyl]propyl}-3,4-di- hydrokarbostyril Färglösa plattliknande kristaller (ur isopropanol- -n-hexan) smp= 125 - 126°c EXEMPEL 476 7-I3-(4-fenyl-l-piperidyl)propyl]-3,4-dihydrokar- bostyril Färglösa nálliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) sMp= 114 - 11a°c EXEMPEL 477 5-[3-(4-fenyl-l-piperidyl)propyl]-3,4-dihydrokar- bostyril liknande kristaller (ur Smp: EXEMPEL 478 6-{3-[4-(2-metoxifenyl)-l-piperidyllpropylI-3,4- -dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa flingliknande kristaller (ur etanol-vat- ten)“ smp= 178 - 1s1°c EXEMPEL 479 45,8 g 8-metansulfoxi-5-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-pipera- zinyl)propyl]-3,4-dihydrokarbostyril och 5,9 g kalium- hydroxid löstes i etanol. Till denna lösning sattes 1,0 g 5 % palladiumkol och blandningen hydrerades kata- lytiskt under normalt atmosfärstryck och vid normal temperatur i 8 h. Katalysatorn avlägsnades genom filtre- 15 20 25 30 447 255 202 ring och moderluten koncentrerades under reducerat tryck till torrhet. Den sålunda erhållna återstoden tvättades med vatten och omkristalliserades ur etanol-kloroform för att ge 5-Ll-oxo-3-(4-fenyl-1-piperazinyl)propyl]- -3,4-dihydrokarbostyril.

Utbyte: 26,4 g.

Elementaranalys för C22H2502N3 Beräknat 72,70 % C 6,93 % H Funnet 72,62 % C 6,95 % H 11,56 s N 11,56 s N EXEMPEL 480 2,0 g 6-metylsulfonyloxi-7-[l-oxo-3-(4-fenyl-l- -pyridyl)propyl]-3,4-dihydrokarbostyril och 0,5 9 pal- ladiumsvart dispergerades i 50 ml etanol och blandningen reducerades katalytiskt under 3 atm vätgastryck i 5 h.

Reaktionsblandningen filtrerades och moderluten koncen- trerades under reducerat tryck för att ge en återstod.

Därefter omkristalliserades återstoden ur etanol för att ge l,l g 7-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperidyl)propoxil- -3,4-dihydrokarbostyril i form av färglösa nålliknan- de kristaller. smp= 171 - 173°c Elementaranalys för C23H2602N2 (molekylvikt 362,45) 76,21 % C 7,23 i H 7,73 % N 76,01 % C 7,28 % H 7,92 % N Beräknat Funnet Genom en metod som liknar den som beskrivs i exem- pel 480 erhölls föreningarna enligt exemplen 48l - 524, såsom följer: EXEMPEL 481 5-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propyl]'3,4-di- hydrokarbostyril 10 15 20 25 30 35 447 255 203 Färglösa nàlliknande kristaller (ur etanol-metanol) Smp: 180 - l82°C EXEMPEL 482 5-{l-oxo-3-[4-(2-etoxifenyl)-l-piperazinyl1propyl}- -3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Vita kristaller (ur metanol-vatten) Smp: 223 - 235°C (sönderdelning) EXEMPEL 483 5-{l-oxo-3-[4-(2-hydroxifenyl)-l-piperazinyl]pro- pyl1-3,4-dihydrokarbostyril liknande kristaller (ur Smp: EXEMPEL 484 5-{l-oxo-3-[4-(4-n-butylfenyl)-l-piperazinyl]pro- pyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp; 218 - 222°c (sönderaelning) EXEMPBL 485 5-{l-oxo-3-[4-(2-klorofenyl)-l-piperazinyl]pro- pyl}-3,4-dihydrokarbøstyril liknande kristaller (ur Smp: EXEMPEL 486 S-{l-oxo-3-[4-(2,3-dimetyl)-l-piperazinyl]-propyl}- -3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Vita kristaller (ur metanol-vatten) smp= 231 - 234°c §§§gPEL 487 7-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperidyl)propyl]-3,4-di- hydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur metanol) smp= 171 - 17a°c EXEMPEL 488 7-{l-oxo-3-[4-(4-metylfenyl)-l-piperidyl]-propyl}- -3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid '10 15 20 25 30 447 255 204 Vita kristaller (ur etanol-vatten) smp= 212 - 21s°c (sönaeraeiningy EXEMPEL 489 7-{l-oxo-3-[4-(4-fluorofenyl)-l-piperidyl]-propy1}- -3,4-dihydrokarbostyril liknande kristaller (ur Smp: EXEMPEL 490 7-[l-oxo-3-[4-(2,4-dimetylfenyl)-l-piperidy1]-pro- pyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklor1d Vita kristaller (ur metanol-vatten) smp= 226 - 229°c 5-[l-oxo-2-(4-fenyl-l-piperazinyl)etyl]-3,4-di- hydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur metanol) Smp: 195 - l98°C (sönderdelning) EXEMPEL 491 5-[l-hydroxi-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa nâlliknande kristaller (ur etanol) smp= lss - 1eo°c EXEMPEL 492 7-[l-hydroxi-3-(4-fenyl-l-piperidyl)propyl]-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol) smp= 146 - 149°c EXEMPEL 493 5-[3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propyl}-3,4-dihydrokar- bostyril,monohydroklorid Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 230 - 232°c 10 15 20 25 30 447 255 205 EXEMPEL 494 7-[3-(4-fenyl-1-piperidyl)propyl]-3,4-dihydrokar- 4 bostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur etanol-vatten) smp= 114 - 11s°c EXEMPEL 495 6-[l-oxo-4-[4-(4-acetylfenyl)-l-piperazinyl]butyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Gula nàlliknande kristaller (ur dimetylformamid- -vatten) smp= 218 - 219°c EXEMPEL 496 6-{l-oxo-4-[4-(4-metylfenyl)piperazinyl]buty1}- -3,4-dihydrokarbostyril Ljusgula nàlliknande kristaller (ur etanol) smp= 187 - 1sa°c EXEMPEL 497 6-{l-oxo-4-[4-(4-karboxifenyl)piperazinyllbutyll- -3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa pulverformiga kristaller (ur etanol) smp= 264 - 26s°c EXEMPEL 498 6-{l-oxo-4-[4-(4-hydroxifenyl)-l-piperazinyl]bu- tyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa pulverformiga kristaller (ur etanol) smp= 192 - 194°c EXEMPEL 499 6-{l-oxo-2-[4-(4-nitrofenyl)-l-piperazinyl]butyl}- -3,4-dihydrokarbostyril Gula pulverformiga kristaller (ur etanol) smp= 239 - 241°c EXEMPEL 500 l-bensyl-6-[l-hydroxi-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)- propyl]-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat 10 15 20 25 30 35 447 255 206 Färglösa nàlliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 161 - 1s2°c EXEMPBL 501 6-[l-oxo-4-(4-fenyl-1-piperazinyl)butyl]-3,4-di- hydrokarbostyril,monohydroklorid Gula pulverformiga kristaller smp= 195 - 19s°c EXEMPEL 502 6-(1-hydroxi-3-[4~(2'3\ßimetylfenyl)-l-piperazi- nyllpropyl}-3,4-dihydrokarbostyril n Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol) smp= 113 - 17s°c (sönaeraelning) EXEMPEL 503 6-[3-[4-(2-etoxifenyl)-1-piperazinyl]propyl}-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur dietyleter) smp= 122 - 123°c EXEMPEL 504 6-{4-[4-(2-etoxifenyl)-l-piperazinyl]butyl}-3,4- -dihydrokarbostyril Pärglösa prismaliknande kristaller (ur isopropa- nol-diisopropyleter) Smp: 131,5 - l32,5°C EXEMPEL 505 6-Il-oxo-4-[4-(3,4,5-trimetoxifenyl)-l-piperazi- nyl]-butyl}-3,4-dihydrokarbostyril,dihydroklorid Färglösa pulverformiga kristaller (ur metanol-vat- ten) Smp: 261 - 263°C (sönderdelning) EXEMPEL 506 6-{l-oxo-3-[4-(4-cyanofenyl)-l-piperazinyl]pro- pyl}-3,4-dihydrokarbcstyril Fârglösa plattliknande kristaller (ur etanol) smp= zos - 2o7°c 10 15 20 25 30 447 255 207 EXEMPEL S07 6-[l-oxo-3-(4-bensyl-1-piperazinyl)propyl]-3,4-di- hydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 177 - 11a°c EXEMPEL 508 6-{l-oxo-3-[4-(l-tetralinyl)-l-pipera2inyl]pro- pylI-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 1a1 - 1es°c EXEMPEL 509 6-{l-hydroxi-3-[4-(2-metoxifenyl)-l-piperazinyl]- propyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller (ur isopropanol) smp= 145 - 147°c EXEMPEL 510 6-{l-hydroxi-4-[4-(4-aminofenyl)-l-piperazinyl]- butyl}-3,4-dihydrokarbostyril Bruna pulverformiga kristaller (ur metanol) smp= 243 - 24s°c EXEMPEL 511 1-metyl-6-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)pro- pyl]-3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa flingliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 164 - 1ss°c EXEMPEL 512 l-allyl-6-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propyll- -3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa flingliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 169 - 17o°c 10 15 20 25 ' 30 447 255 208 EXEMPEL 513 6-{4-[4-(3-metylfenyl)-1-piperaziny1]butyl}-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa flingliknande kristaller (ur isopropa- nol-diisopropyleter) smp= 138,5 - 13s,s°c EXEMPEL 514 6-{l-oxo-4-[4-(3,4-metylendioxifenyl)-l-pipera- zinyl]buty1}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydrok1orid Färglösa pulverformiga kristaller (ur etano1-vat- ten) Smp: 246 - 248°C (sönderdelning) EXEMPEL 515 1-(2-propynyl)-6-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperidyl)- propyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa plattliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) Smp: 203 - 204°C (sönderdelning) EXEMPEL 516 6-[l-oxo-3-(4-bensyl-1-piperidyl)propyll-3,4-di- hydrokarbostyril Ljusgula plattliknande kristaller (ur etanol) smp= 170 - 171°c EXEMPEL 517 6-[l-oxo-(4-fenyl-4-acetyl-1-piperidyl)butyl]-3,4- -dihydrokarbostyril Ljusgula plattliknande kristaller (ur etanol) smp= 166 - 1s1°c EXEMPEL 518 6-{l-oxo-3-[4-(2-bensimidazolinon-l-yl)-l-piperi- dyl]propyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa plattliknande kristaller (ur metanol-klo- roform) smp= 242 - 243°c 10 15 20 25 30 447 255 209 EXEMPEL 519 6-{l-hydroxi-3-[4-(4-fenyl-4-hydroxi)-l-piperidyl]- propyl}-3,4-dihydrøkarbostyril Färglösa nálliknande kristaller (ur etanol) smp= 102 - 1o3°c EXEMPEL 520 6-[3-(4-fenyl-l-piperidyl)propyl]-3,4-dihydrokar- bostyril,monohydroklorid Färglösa plattliknande kristaller (ur metanol) smp= 232 - 23a°c EXEMPEL 521 6-[3-(4-bensyl-1-piperidyl)propyl]-3,4-dihydro- karbostyril Färglösa plattliknande kristaller (ur etanol) smp= 99 - 1oo°c EXEMPBL 522 6-{3-[4*(4-metylfenyl)-l-piperidyl]propyl}-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa plattliknande kristaller (ur isopropa- nol-n-hexan) smp= 125 - 12e°c EXEMPEL 523 5-[3-(4-fenyl-l-piperidyl)propyl]-3,4-dihydrokar- bostyril liknande kristaller (ur Smp: EXEMPEL 524 6-{3-[4-(2-metoxifenyl)-l-piperidyl]propyl}-3,4-di- hydrokarbostyril,monooxalat Färglösa flingliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 178 - 1s1°c 10 15 20 25 30 35 447 255 210 EXEMPEL 525 0,2 mol 4-(2,3-dimetylfenyl)piperazin,hydroklorid och 0,2 mol 37 % vattenhaltig formalinlösning blandades och till denna blandning sattes lO ggr viktmängden av attiksyraanhyaria via ao - 9o°c. Rsaktionsblandningen hölls via so - 9o°c 1 1 n, varefter o,1 moi s-acsty1- -3,4-dihydrokarbostyril tillsattes och det hela omrördes vid so - 9o°c 1 1 h. after avslutad reaktion tillsattes ett överskott av aceton till reaktionsblandningen och de utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering.

Kristallerna löstes i metanol och neutraliserades där- efter genom tillsats av lN vattenhaltig Na0H-lösning och fick stå. De utfällda kristallerna uppsamlades genom filtrering, behandlades med koncentrerad klorvätesyra och metanol för bildning av monohydrokloriden och om- kristalliserades ur etanol-vatten för att ge 5-{l-oxo- -3-[4-(2,3-dimetylfenyl)-l-piperazinylI-propyl}-3,4- -dihydrokarbostyril,monohydroklorid.

Utbyte: 35 %.

Vita kristaller. smp= 231 - 234°c EXEMPEL 526 Genom ett förfarande som liknar det som används i exempel 525, genom användning av 0,2 mol paraform- aldehyd istället för den 37 %-iga vattenhaltiga forma- linlösningen, erhölls 5-{l-oxo-3-[4-(2,3-dimetylfenyl)- _-1-piperazinyl]propyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohyd- roklorid.

Utbyte: 34 % Vita kristaller. smp= 231 - 2s4°c EXEMPEL 527 Genom ett förfarande som liknar det som används i exempel 525, genom användning av 0,2 mol trioxan istället för den 37 %-iga vattenhaltiga formalinlös- 10 15 20 25 30 447 255 2ll ningen, erhölls 5-{l-oxo-3-[4-(2,3-dimety1fenyl)-l-pipe- razinyl]propyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Utbyte: 39 % Vita kristaller. smp= 231 - 234°c Genom ett förfarande som liknar det som används i exempel 525 erhölls föreningarna enligt exemplen 528 - 564 såsom följer: EXEMPEL 528 5-{l-oxo-3-[4-(2-etoxifenyl)-1-piperazinyl]propyl}¿ -3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklørid Vita kristaller smp= 223 - 23s°c (sönaeraeining) EXEMPEL 529 5-{l-oxo-3-{4-(2-klorofenyl)-l-piperazinyl]pro- pyl}-3,4-dihydrokarbostyril liknande kristaller Smp: EXEMPEL 530 5-{l-oxo-3-[4-(2-hydroxifenyl)-l-piperazinyl]pro- pyl}-3,4-dihydrokarbostyril liknande kristaller Smp: EXEMPEL 531 7-{l-oxo-3-[4-(4-metylfenyl)-l-piperidyl]propyl}- -3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Vita kristaller smp= 212 - 216°c (sönaeraeining) EXEMPEL 532 7-{l-oxo-3-[4-(4-fluorofenyl)-l-piperidyl]propyl}- -3,4-dihydrokarbostyril liknande kristaller Smp: 10 15 20 25 30 447 255 212 EXEMPEL S33 7-[l-oxo-3-[4-(2,4-dimetylfenyl)-l-piperidyl]pro- pyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Vita kristaller (ur etanol-vatten) smp= 226 - 229°c EXEMPEL 534 6-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-di- hydrokarbostyril Färglösa flingliknande kristaller smp= 196 - 197°c EXEMPEL 535 6-[l-oxo-3-[4-(2,3-dimetylfenyl)-l-piperazinyl]- -propyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa nàlliknande kristaller smp= 273 - 274°c (sönaeraelning) EXEMPBL 5 3 6 5-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4-di- hydrokarbostyril Färglösa nälliknande kristaller (ur etano1-meta- nol) smp= lao - 1a2°c EXEMPEL 537 6-[l-oxo-3-(4-bensyl-l-piperazinyl)propyl]-3,4- -dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 177 - 11a°c EXEMPEL 538 6-{l-oxo-3-[4-(l-tetralinyl)-l-piperazinyl]-pro- pyl}-3,4-dihydrokarbøstyril Färglösa prismaliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 181 - 1aa°c 10 15 20 25 30 447 255 213 EXEMPEL 539 l-metyl-6-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propyll- -3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa flingliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 164 - 1ss°c EXEMPEL 540 6-{l-oxo-3-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyl]-pro- pyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid,monohydrat (ur etanol-vatten) Färglösa nàlliknande kristaller Smp: 233 - 234°C (sönderdelning) EXEMPEL 541 6-{l-oxo-3-[4-(4-metylfenyl)-l-piperazinyl]-pro- pyl}-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Ljusgula nålliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 224 - 22s°c EXEMPEL 542 6-il-oxo-3-[4-(2-fluorofenyl)-l-piperazinyl]-pro- pyl}-3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur dimetylform- amid-vatten) smp= zoo - 2o1°c EXBMPEL 543 6-{l-oxo-2-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyl]butyl}- karbostyril,monohydroklorid Färglösa nàlliknande kristaller (ur isopropanol) Smp: 209 - 2lO°C (sönderdelning) EXEMPEL 544 6-{l-oxo-2-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyl]butyl}- -3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa nålliknande kristaller (ur isopropanol) smp= 135 - 1as°c 10 15 20 25 30 447 255 214 EXEMPEL 545 6-{l-oxo-3-[4-(4-cyanofenyl)-1-piperazinyl]pro- pyl}-3,4-dihydrokarbostyril Fârglösa plattliknande kristaller (ur etanol) smp= zos - 2o7°c EXEMPEL 546 6-{l-oxo-3-[4-(2-metoxifenyl)piperazinyl]propyl}- -3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Ljusgula nàlliknande kristaller (ur dioxan-vat- ten) smp= 212,5 - 213°c EXEMPEL 547 l-aUy1-6-[l-0xo-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propyll- -3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa flingliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 169 - 17o°c EXEMPEL 548 l-bensyl-6-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperazinyl)propyll- -3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat Färglösa nàlliknande kristaller (ur etanolevat- ten) smp= 171 - 17z°c EXEMPEL 549 6-[l-oxo-3-(4-bensyl-1-piperidyl)propyl]-3,4-di- hydrokarbostyril Ljusgula plattliknande kristaller (ur etanol) smp= 170 - 171°c EXEMPEL 550 6-[l-oxo-3-(4-fenyl-l,2,5,6-tetrahydro-l-pyridyl)- propyl]-3,4-dihydrokarbostyril Ljusgula plattliknande kristaller (ur etanol) smp= 167 - 16s°c 10 15 20 25 30 35 447 255 215 EXEMPEL 551 6-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperidyl)propyl]-3,4-di- hydrokarbostyril Färglösa nàlliknande kristaller (ur etanol) Smp: 183 - l84°C EXEMPEL 552 6-[l-oxo-3-(4-fenyl-4-hydroxi-1-piperídyl)propy1]- -3,4-dihydrokarbostyril Färglösa nålliknande kristaller (ur etanol-etyl- aCetat) smp= zos - zos°c EXEMPEL 553 6-{l-oxo-3-[4-(2-bensimidazolinon-1-yl)-l-piperi- dyllpropyl}-3,4-dihydrokarbøstyril,monohydroklorid Färglösa plattliknande kristaller (ur metanol-klo- roform) Smp: 242 - 243°C (sönderdelning) EXEMPBL 554 l-isopentyl-6-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperidyl)pro- py1]-3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Färglösa glimmerliknande kristaller (ur etanol- -vatten) Smp: 205 - 206°C (sönderdelning) EXEMPEL 555 l-allyl-6-[l-oxo-3-(4-fenyl-1-piperidyl)propyll- -3,4-dihydrøkarbostyril,monohydroklorid Färglösa plattliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) Smp: 198 - l99°C (sönderdelning) EXEMPEL 556 l-(2-propynyl)-6-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperidyl)- propyl]-3,4-dihydrokarbostyril,monohydrok1orid Färglösa plattliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) (Smp: 203 - 204°C (sönderdelning) 10 15 20 25 30 35 447 255 216 EXEMPEL 557 1-(3-fenylpropyl)-6-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperi- dyl)propyl]-3,4-dihydrokarbøstyril,monohydrøklorid Färglösa pulverformiga kristaller (ur isopropa- nol) smp= 164 - 1ss°c EXEMPEL 558 l-metyl-6-[l-oxo-3-(4-fenyl-l-piperidyl)propyll- -3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid Ljusgula plattliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) Smp: 213 - 2l4°C (sönderdelning) EXEMPEL 559 6-{l-oxo-3-[4-(4-klorofenyl)-l,2,5,6-tetrahydro- -1-pyridyl]propyl}-3,4-dihydrokarbostyril,l/4 hydrat Ljusgula flinglíknande kristaller (ur etanol) smp= 170 - 171°c EXEMPEL 560 6-{l-oxo-3-[4-(4-metylfenyl)-l,2,S,6-tetrahydro- -l-pyridyl]propyl}-3,4-dihydrokarbostyril Ljusgula glimmerliknande kristaller (ur metanol- -vatten) smp= 189 - 19o°c EXEMPEL 561 6-{l-oxo-3-[4-(4-fluorofenyl)-l,2,5,6-tetrahyd- ro-1-pyridyl]propyl}-3,4-dihydrokarbostyril Ljusgula plattliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 181 - 1s2°c EXEMPEL 562 6-{l-oxo-3-[4-(3-metylfenyl)-l,2,5,6-tetrahydro- -l-pyridyl]propyl}-3,4-dihydrokarbostyril Ljusgula plattliknande kristaller (ur etanol-vat- ten) smp= 152 - 1s3°c 10 447 255 217 EXEMPEL 563 6-{l-oxø-3-[4-(3,5-dimetoxifenyl)-l,2,5,6-tetra- hydro-l-pyridyl]propyl}-3,4-dihydrokarbostyril liknande kristaller (ur Smp: EXEMPEL 564 6-{l-øxo-3-[4-(3-metoxifenyl)-l,2,5,6-tetrahydro- -l-pyridylJpropyl1-3,4-dihydrokarbostyril Ljusgula nälliknande kristaller (ur etanol-vattenf smp= lss - 1se°c 10 15 20 25 447 255 218 Farmakologiska test 1. Föreningar som testades _ 33. 34. 35. 36. 37. 38. 2. (1) Föreningar enligt föreliggande uppfinning: 7-[3-(4-fenyl-1-piperazinyl)-l-oxo-propy1]-3,4- -dihydrokarbostyril 6-{4-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyl]-l-oxo-butyl}- -3,4-dihydrokarbostyril 6-{4-[4-(4-klorofenyl)-1-piperazinyl]-1-oxo-butyl}- -3,4-dihydrokarbostyril 6-{4-[4-(4-metylfenyl)-l-piperazinyl]-l-oxo-buty1}- -3,4-dihydrokarbostyril 7-{3-[4-(2-etoxifenyl)-l-piperazinyl]-l-oxo-propy1}- -3,4-dihydrokarbostyril 6-{4-[4-(3,5-diklorofenyl)-l-piperazinyl]-l-oxo- -butyl}-3,4-dihydrokarbostyril (2) Föreningar enligt DE-OS 2912105 6-{3-[4-(2-metoxifenyl)-l-piperazinyl]-propoxi}- -3,4-dihydrokarbostyril 6-{3-[4-(3-klorofenyl)-1-piperazinyl]-propoxi}- -3,4-dihydrokarbostyril 6-{2-hydroxi-3-[4-(4-klorofenyl)-l-piperazinyl]- -propoxi}-3,4-dihydrokarbostyrilmonohydroklorid Farmakologiskt test - B Testet genomfördes medelst en metod som liknar den "Aktivitet för inhibering av hoppningsuppträdandet hos möss inducerat av "Methamphetamin" och "IL-DOPA", som beskrivs på sid 76-77 ovan.

Testresultaten visas i följande tabell 2B. 10 15 20 25 30 35 447 255 219 Tabell 2B Förening nr ggso-värde (mgfkg) 20 10,6 33 6,79 34 1,95 35 7,8 36 7,7 37 8,1 38 5,2 C 5,9 D 5,8 E >l6 Såsom framgår av tabell 2 pá sid 77 ovan och tabell 2B ovan, har föreningarna enligt föreliggande uppfinning samma värden som eller högre värden än den antihoppningsaktivitet som uppvisas av förening- arna enligt DE-OS 2912105. 3. Farmakologiskt test - C Testet genomfördes medelst en metod som liknar den "Aktivitet beträffande antagonisering av epinefrin hos möss" som beskrivs på sid 78 och 79 ovan.

Testresultaten visas i följande tabell 3A.

Tabell 3A Förening nr EQSO-värde (mg¿kg) 5 >l6 7 11,46 14 - 10,3 20 64,0 33 25,0 34 >32 35 32,0 36 32,0 37 39,5 38 32,0 C 1,8 D 3,8 E 16 447 255 220 Av de data som visas i tabellerna 2 och 3 ovan, tabell 2B och tabell 3A ovan, beräknades förhållandet [Anti-epi (EDSOH/[Anti-hopp (EDSOH och resultaten visas i följande tabell 7. 447 255 221 Tabell 7 Test- Anti-hopp Anti-epi [Anti-epi/[Anti-hopp förening (EDSO) (ED50) (ED5O)] / (ED5O)] Ing/kg Ing/kg Föreningar enligt föreliggande uppfinning Typ (a) 3 1,05 5,60 5,33 5 1,95 >16 >8,2 7 1,34 11,46 8,55 14 3,23 10,3 3,19 32 4,86 - - 34 1,95 >32 >16,41 35 7,8 32,0 4,10 36 7,7 32,0 4,16 .?§...._...._....?:?..........??:9................?:É?. ..... ._ Typ (b) 1 1,35 3,03 2,24 2 1,52 4,02 2,64 18 0,34 0,21 0,62 30 0,56 - - 33 6,79 25,0 3,68 .?9....._.......É9:?.......,..§?:9...... .... ......?:9?.......

Typ (c) 15 0,39 0,71 1,82 16 0,24 0,02 0,08 37 8,1 39,5 4,88 Föreningar enligt DE 2912105 C 5,9 1,8 0,31 D 5,8 3,8 * 0,66 E >16 16 >1 Referensföreningar Klorpromazin 7,6 10,6 1,40 Haloperidol 0,67 32 47,76 10 15 20 25 30 35 447 255 222 I tabell 7 klassificeras testföreningstypen enligt följande: (1) En förening av typ (a) enligt föreliggande uppfinning: N\o I R1 b [vari Ra, R och Rc är halogenatomer eller lägre alkyl- grupper, m a o föreningar enligt föreliggande uppfinning som har halogenatomer eller lägre alkylgrupper som substituenter på fenylringen, som definieras med sym- bolen R3 i .>N-R3]. (2) Föreningar av typ (b) enligt föreliggande uppfinning: Föreningar som har en osubstituerad fenylring, definierad med symbolen R3 i :>N-R3, m a o är Ra, Rb och RC samtliga väteatomer. (3) Föreningar av typen (c) enligt föreliggande uppfinning: Föreningar som har en substituerad fenylring, definierad med symbolen R3 i :>N-R3, vari minst en substituent är en lägre alkoxigrupp.

Bland föreningar av typen (a) enligt föreliggande uppfinning, dvs föreningarna nr 3, 5, 7, 14, 32, 34, 35, 36 poch 38, som har halogenatomer och/eller lägre alkylgrupper som substituenter på fenylringen, som är bunden i 4-ställning i piperazinylgruppen, visar föreningarna nr 3, 5, 7, 14, 34, 35, 36 och 38 högre förhållande [Anti-epi (ED5ä]/[Anti-hoPP (ED50)] än de som uppvisas av föreningarna C, D och E enligt Il 10 15 20 25 30 35 447 255 223 DE-OS 2912105, såsom framgår av tabell 7. Sålunda betraktas föreningarna av typen (a) enligt föreliggande uppfinning som föreningar av typen Haloperidol, medan föreningarna C, D och E enligt DE-OS 2912105 betraktas som föreningar av Klorpromazintyp. Med andra ord är föreningarna av typen (a) enligt föreliggande uppfinning utmärkta läkemedel med starka psykotropiska effekter med mindre sedativa effekter i jämförelse med de tidi- gare kända föreningarna.

Bland föreningar av typen (b) enligt föreliggande uppfinning, dvs föreningarna nr 1, 2, 18, 20, 30 och 33, som har en osubstituerad fenylgrupp som är bunden i 4-ställning i piperazinylgruppen, visar föreningarna 1, 2, 20 och 33 högre förhållande [Anti-epi (ED50)]/ [Anti-hopp (ED50)] i jämförelse med de tidigare kända föreningarna C, D och E. Sålunda är föreningarna av typen (b) enligt föreliggande uppfinning utmärkta läkemedel som har starka psykotropiska effekter med mindre sedativa effekter i jämförelse med de tidigare kända föreningarna. A andra sidan är föreningarna 18 och 30, bland föreningarna av typen (b) enligt föreliggande uppfinning, i jämförelse med de tidigare kända föreningarna C, D och E, utmärkta läkemedel med starka psykotropiska effekter (aktivitet med avseende på inhibering av hoppningsuppträdandet) såväl som att de har starka sedativa effekter (aktivitet beträffande antagonisering av epinefrin).

Bland föreningarna av typen (c) enligt föreliggande uppfinning, dvs föreningarna nr 15, 16 och 37, som har lägre alkoxigrupper som substituenter på fenyl- ringen, som är bunden i 4-ställning i piperazinyl- gruppen, visar föreningen nr 37 ett högre förhållande [Anti-epi (ED50)]/[Anti-hoPP (ED50)] i jämförelse med förhållandet för de tidigare kända föreningarna C, D och E. Sålunda är föreningarna av typen C enligt föreliggande uppfinning utmärkta läkemedel med starka 447 255 224 psykotropiska effekter med mindre sedativa effekter. Å andra sidan uppvisar föreningarna nr 15 och 16 starka psykotropiska effekter (aktivitet beträffande inhibering av hoppningsuppträdandet) såväl som starka sedativa effekter (aktivitet med avseende pà antagonisering av epinefrin) i jämförelse med de effekter søm uppvisas av de tidigare kända föreningarna C, D och E. rïh \

Claims (1)

10 15 20 25 30 447 255' 225 PATENTKRAV l. Styrilderivat och salter därav med den allmän- na formeln (1) (1) vari Rl är en väteatom, en lägre alkylgrupp, en fenyl- -lägre alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp eller en lägre alkynylgrupp: A är en grupp med formeln O OH R -ë- eller -èI-I- eller en grupp med formeln -CH=è- R2 eller -CH2C'IH-, vari Rz är en väteatom eller en lägre alkylgrupp; B är en lägre alkylengrupp, är 1 när 2 O OH A är en grupp med formeln -å- eller -èH-, eller e är R2 noll eller 1, när A är en grupp med formeln -CH=ë R2 \N-R3 eller eller -CHZèH-w Z är en grupp med formeln X ///R4 \C , vari R3 är en substituerad fenylgrupp / \R-" 10 15 20 25 30 35 447 255 226 med l-3 substituenter på fenylringen, valda bland halogenatom, lägre alkylgrupp, lägre alkoxigrupp, lägre alkoxi-karbonylgrupp, karboxylgrupp, lägre al- kyltiogrupp, lägre alkanoylgrupp, hydroxylgrupp, nit- rogrupp, amínogrupp och cyanogrupp; eller R3 är en substituerad fenylgrupp med en lägre alkylendioxigrupp som substituent på fenylringen, en fenyl-lägre alkyl- grupp eller en l,2,3,4-tetrahydronaftylgrupp; R4 är en substituerad fenylgrupp med 1-3 substituenter på fenylringen, valda bland halogenatom, lägre alkylgrupp och lägre alkoxigrupp; eller R4 är en substituerad fenylgrupp med en lägre alkylendioxigrupp som sub- stituent på fenylringen, en fenyl-lägre alkylgrupp, l,2,3,4-tetrahydronaftylgrupp eller en grupp med formeln /5 H 0 H R5 är en väteatom, en hydroxylgrupp eller en lägre "alkanoylgruppz eller när Rs är en väteatom är kol- -kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i pi- peridínringen en dubbelbindning, vilken är dehydrerad genom väteatomerna bundna i 3- och 4-ställningarna i piperidinringen; kol-kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet är en enkel- eller dubbelbindning, förutsatt att, när Rl är en väteatom, och en grupp med formeln -A-(ml - N z'-R' 10 15 20 25 30 35 447 255 227 0 OH [vari A är en grupp med formeln -ë- eller -0H- ; R B är en grupp med formeln -éH- (vari R är en väteatom eller en lägre alkylgrupp); f är 1; R' är en osub- stituerad fenylgrupp eller en fenyl-lägre alkylgrupp; Z' är en metingrupp eller en kväveatom] är i 6-ställning i karbostyrilskelettet, är kol-kolbindningen i 3- och 4-ställning i karbostyrilskelettet inte en dubbel- bindning. 2. Karbostyrilderivat och salter därav enligt krav 1, vari Z är en grupp med formeln å 3 _,. N - R . 3. Karbostyrilderivat och salter därav enligt O krav 2, vari A är en grupp med formeln -ë- eller OH I -CH-. 4. Karbostyrilderivat och salter därav enligt krav 3, vari R1 är en väteatom. 5. Karbostyrilderivat och salter därav enligt krav 3, vari R1 är en lägre alkylgrupp, en fenyl-lägre alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp eller en lägre al- kynylgrupp. 6. Karbostyrilderivat och salter därav enligt R2 " krav 2, vari A är en grupp med formeln -CH=è- eller R2 -CH2¿H-. 7. Karbostyrilderivat och salter därav enligt krav 6¿ vari R1 är en väteatom. 8. Karbostyrilderivat och salter därav enligt krav 6, vari R1 är en lägre alkylgrupp, en fenyl-lägre 10 15 20 25 30 35 447 255 228 alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp eller en lägre al- kynylgrupp. 9. Karbostyrilderivat och salter därav enligt 4 R \ / C \R5 10. Karbostyrilderivat och salter därav enligt O OH krav 9, vari A är en grupp med formeln -ë- eller -ÉH. ll. Karbostyrilderivat och salter därav enligt o krav 1, vari Z är en grupp med formeln krav 10, vari Rl är en väteatom. 12. Karbostyrilderivat och salter därav enligt krav 10, vari R1 är en lägre alkylgrupp, en fenyl-läg- re alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp eller en lägre alkynylgrupp. l3. Karbostyrilderivat och salter därav enligt krav 9, vari A är en grupp med formeln Rz R2 -CH=é- eller -CH2èH-. 14. Karbostyrilderivat och salter därav enligt krav 13, vari RI är en väteatom. 15. Karbostyrilderivat och salter därav enligt krav 13, vari R1 är en lägre alkylgrupp, en fenyl-läg- re alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp eller en lägre alkynylgrupp. 16. Karbostyrilderivat och salter därav enligt krav l, vilka är 6-{l-oxo-4-[4-(2-etoxifenyl)-1-piperazinyl]butyl}- -3,4-dihydrokarbostyril,monohydroklorid, 6-{l-oxo-4-[4-(3,5-diklorofenyl)-l-piperazinyl]- butyl}-3,4-dihydrokarbostyril, 6-[l-oxo-2-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyl]buty1}- -3,4-dihydrokarbostyril,monooxalat, 10 15 20 25 30 35 447 255 229 6-{l-hydroxi-4-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyl]- butyl}-3,4-dihydrokarbostyril, 6-{4-[4-(3-klorofenyl)-l-piperazinyl]-1-butenyl}- -3,4-dihydrokarbostyril, 6-{3-[4-(3-klorofenyl)-1-piperaziny1]propy1}-3,4- -dihydrokarbostyril, 6-{4-[4-(4-metylfenyl)-1-piperazinyl]buty1}-3,4- -dihydrokarbostyril, 6-[4-(4-fenyl-1-piperazinyl)-1-butenyl]-3,4-di- hydrokarbostyril, 6-{4-[4-(2-etoxifenyl)-l-piperazinyl]-butyl}-3,4- -dihydrokarbostyril, 6-{3-[4-(2-etoxifenyl)-1-piperazinyl]propyl}-3,4- -dihydrokarbostyril, 6-{3-[4-(2-metoxifenyl)-l-piperaziny1]propyl}-3,4- -dihydrokarbostyril eller 6-{3-[4-(2-metoxifenyl)-l-piperazinyl]-l-prope- nyl}-3,4-dihydrokarbostyril. 17. Förfarande för framställning av a) ett karbostyrilderivat med den allmänna for- meln (1) (1) vari R1 är en väteatom, en lägre alkylgruPP| en fenyl- -lägre alkylgruppf en lägre alkenylgrupp eller en 10 15 20 25 30 35 447 255 230 lägre alkynylgrupp; A är en grupp med formeln o oH Rz II I I -C- eller -CH- eller en grupp med formeln -CH=C- 2 R eller -CHZÉH-, vari R2 är en väteatom eller en lägre alkylgrupp; B är en lägre alkylengrupp, Ö' är 1 när O OH H " ' e A ar en grupp med formeln -C- eller -CH-, eller R2 är noll eller l, när A är en grupp med formeln -CH=è- 2 R eller -CHZÖH-; Z är en grupp med formeln ::>N-R3 4 eller C'//R //I \\~R5 med l-3 substituenter på fenylringen, valda bland halogenatom, lägre alkylgrupp, lägre alkoxigrupp, lägre alkoxi-karbonylgrupp, karboxylgrupp, lägre alkyl- tiogrupp, lägre alkanoylgrupp, hydroxylgruPP, nitro- , vari R3 är en substituerad fenylgrupp grupp, amínogrupp och cyanogruppí eller R3 är en substi- tuerad fenylgrupp med en lägre alkylendioxigrupp som substituent på fenylringen, en fenyl-lägre alkylgrupp eller en 1,2,3,4-tetrahydronaftylgruppï R4 är en sub- stituerad fenylgrupp med 1-3 substituenter på fenyl- ringen, vald bland halogenatom, lägre alkylgrupp och lägre alkoxigrupp; eller R4 är en substituerad fenyl- grupp med en lägre alkylendioxigrupp som substituent på fenylringen, en fenyl-lägre alkylgrupp, en 1,2,3,4- -tetrahydronaftylgrupp eller en grupp med formeln /I 3 | H- \ /go N H Rs är en väteatom, en hydroxylgrupp eller en lägre m. 10 15 20 25 30 35 447 255 231 alkanoylgruppz eller när R5 är en väteatom är kol-kol- bindningen mellan 3- och 4-ställningarna i piperi- dinringen en dubbelbindning, vilken är dehydrerad genom väteatomerna bundna i 3- och 4-ställningarna i piperidinringen; kol-kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet är en enkel- eller dubbelbindning, förutsatt att, när R1 är en väteatom, och en grupp med formeln -A-(B)¿ - N z'-R' O OH [vari A är en grupp med formeln -ë- eller -éH- ; R B är en grupp med formeln -éH- (vari R är en väteatom eller en lägre a1kylgrupP)i ¿ är 1; R' är en osub- stituerad fenylgrupp eller en fenyl-lägre alkylgrupp; Z' är en metingrupp eller en kväveatom] är i 6-ställning i karbostyrilskelettet, är kol-kolbindningen i 3- och 4~stäl1ning i karbostyrilskelettet inte en dubbel- bindning, i genom omsättning av en förening med den allmänna formeln (2) ÅW(ÛQe-X 0 (2) vari R1, A, B, ¿ och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet är desamma 10 *l5 20 25 30 35 447 255 232 som defínierats ovan: och X är en halogenatom, en lägre alkansulfonyloxigrupp eller arylsulfonyloxigrupp eller aralkylsulfonyloxigrupp; med en förening med den allmänna formeln (3) Z HN '(3) \__/ vari Z är detsamma som definierats ovan; b) ett karbostyrilderivat med den allmänna formeln (1) x-a3 »ung -n (1) vari RI är en väteatom, en lägre alkylgrupp, en fenyl- -lägre alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp eller en lägre alkynylgrupp; A är en grupp med formeln O OH R2 'ë' eller ~ëH- eller en grupp med formeln -CH=è- eller R2 -CH èH-, vari R2 är en väteatom eller en lägre alkyl- 2 10 15 20 25 30 35 447 255 233 grupp; B är en lägre alkylengrupp, í är 1 när A är O OH n I Z __ en grupp med formeln -C- eller -CH-, eller ar R2 noll eller 1, när A är en grupp med formeln -CH=è- R2 eller -CHZÖH-; R 1-3 substituenter pá fenylringen, valda bland halogen- atom, lägre alkylgrupp, lägre alkoxigrupp, lägre alk- oxi-karbonylgrupp, karboxy1grupp,_lägre alkyltiogrupp, lägre alkanoylgrupp, hydroxylgrupp, nitrogrupp, amino- grupp och cyanogrupp; eller R3 är en substituerad 3 är en substituerad fenylgrupp med fenylgrupp med en lägre alkylendioxigrupp som sub- stituent på fenylringen, en fenyl-lägre alkylgrupp eller en l,2,3,4-tetrahydronaftylgruPPi och kol-ko1- bindningen mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyril- skelettet är en enkel- eller dubbelbindning, förutsatt att, när R1 är en väteatom, och en grupp med formeln -A-(B) - N Z'-R' 6 0 OH [vari A är en grupp med formeln -ë- eller -êH- ; R B är en grupp med formeln -èH- (vari R är en väteatom eller en lägre alkylgruPP); é är 1; R' är en osub- stituerad fenylgrupp eller en fenyl-lägre alkylgrupp; Z' är en metingrupp eller en kväveatom] är i 6-ställning i karbostyrilskelettet, är kol-kolbindningen i 3- och 4-ställning i karbostyrilskelettet inte en dubbel- bindning, genom att en förening med den allmänna formeln (25) Ino 15 20 25 30 35 447 255 234 (25) vari R1, A, B, g och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet är desamma som definierats ovan; omsättes med en förening med den allmänna formeln (26) x - R3 (26) vari R3 är desamma som definierats ovan; och X är en halogenatom, en lägre alkansulfonyloxigrupp, en arylsulfonyloxigrupp eller en aralkylsulfonyloxigrupp; c) ett karbostyrilderivat med den allmänna formeln (1) N-R3 A- (Bä *N (1) vari R1 är en väteatom, en lägre alkylgrupp, en fenyl- 10 15 20 25 30 35 447 255 235 -lägre alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp eller en lägre alkynylgrupp; A är en grupp med formeln o on Rz -ë- eller -¿H- eller en grupp med formeln -CH=è- R2 eller -CH2èH-, vari R2 är en väteatom eller en lägre alkylgrupp; B är en lägre alkylengrupp, är l när O OH A är en grupp med formeln -ë- eller -ÉH-, eller fy är R2 noll eller 1, när A är en grupp med formeln -CH=è- R2 eller -CHZÉH-; R3 är en substituerad fenylgrupp med 1-3 substituenter pà fenylringen, valda bland halo- genatom, lägre alkylgrupp, lägre alkoxigrupp, lägre alkoxi-karbonylgrupp, karboxylgrupp, lägre alkyltio- grupp, lägre alkanoylgrupp, hydroxylgrupp, nitrogrupp, aminogrupp och cyanogrnpp; eller R är en substituerad fenylgrupp med en lägre alkylendioxigrupp som substi- tuent pá fenylringen, en fenyl-lägre alkylgrupp eller en l,2,3,4-tetrahydronaftylgruppï Och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet är en enkel- eller dubbelbindning, förutsatt att, när Rl är en väteatom, och en grupp med formeln /_"\ -A-(B)¿ - N Z'-R' O OH [vari A är en grupp med formeln -ë- eller -èH- ; R B är en grupp med formeln -èH- (vari R är en väteatom eller en lägre alkylgrupp); ¿ är 1; R' är en osub- 10 15 20 25 30 35 447 255 236 stituerad fenylgrupp eller en fenyl-lägre alkylgrupp; Z' är en metingrupp eller en kväveatom] är i 6-ställning i karbostyrilskelettet, är kol-kolbindningen i 3- och 4-ställning i karbostyrilskelettet inte en dubbel- bindning, genom att en förening med den allmänna formeln (27) 1 CE2GH2X »æ%m\c É EÉCHZ v HH vari RI, A, B, K och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet är desamma som definierats ovan; X1 och X2 var och en är en ha- logenatom, en lägre alkansulfonyloxigrupp, en aryl- sulfonyloxigrupp eller en aralkylsulfonyloxigrupp eller en hydroxylgruPP; omsättes med en förening med den allmänna formeln (28) 3 HZN - R (28) vari R3 är detsamma som definierats ovan; 10 15 20 25 30 35 447 255 237 d) ett karbostyrilderivat med den allmänna formeln (1) A-(BQ-N 11-33 1 äl"2 vari R1 är en väteatom, en lägre alkylgrupp, en fenyl- -lägre alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp eller en lägre alkynylgrupp; A är en grupp med formeln O OH R2 '-ë- eller -ÖH- eller en grupp med formeln -CH=é- R2 eller -CHZÉH-, vari R2 är en väteatom eller en lägre alkylgrupp; B är en lägre alkylengrupp, är 1 när O OH A är en grupp med formeln -ë- eller -ÉH-, Z är noll R2 eller 1, när A är en grupp med formeln -CH=è- eller R2 -CH2èH-; R3 är en substituerad fenylgrupp med 1-3 substituenter pà fenylringen, valda bland halogenatom, lägre alkylgrupp, lägre alkoxigrupp, lägre alkoxi- -karbonylgrupp, karboxylgrupp, lägre alkyltiogrupp, lägre alkanoylgrupp, hydroxylgrupp, nitrogrupp, ami- nogrupp och cyanogrupp; eller R3 är en substituerad fenylgrupp med en lägre alkylendioxigrupp som substi- 10 15 20 25 30 35 447 255 238 tuent på fenylringen, en fenyl-lägre alkylgrupp eller en 1,2,3,4-tetrahydronaftylgrupp; och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet är en enkel- eller dubbelbindning, förutsatt att, när R1 är en väteatom, och en grupp med formeln -A-(B)¿ - N Z'-R' O OH [vari A är en grupp med formeln -ë- eller -éH- R B är en grupp med formeln -éH- (vari R är en väteatom eller en lägre alkylgrupp); Z är 1; R' är en osub- stituerad fenylgrupp eller en fenyl-lägre alkylgrupp; Z' är en metingrupp eller en kväveatom] är i 6-ställning i karbostyrilskelettet, är kol-kolbindningen i 3- och 4-ställning i karbostyrilskelettet inte en dubbel- Du bindning, genom att en förening med den allmänna formeln (38) A- (sk -æíkd/o (38) vari R1, A, B, K och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet är desamma som definierats ovan; 10 15 20 25 30 35 447 255 239 omsättes med en förening med den allmänna formeln (28) 3 HZN - R (28) vari R3 är desamma som definierats ovan; e) ett karbostyrilderivat med den allmänna formeln m N-R3 A- (Bie -N (1) vari Rl är en väteatom, en lägre alkylgrupp, en fenyl- -lägre alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp eller en lägre alkylgrupp; A är en grupp med formeln O OH R2 -ë- eller šèH- eller en grupp med formeln -CH=è- R l eller -CHZCH-, vari R2 är en väteatom eller en lägre alkylgrupp; B är en lägre alkylengrupp, är l när O OH A är en grupp med formeln -ë- eller -ÖB-, Å är noll R2 eller l, när A är en grupp med formeln -CH=é- eller R2 -CHZÉH-; R3 är en substituerad fenylgrupp med l-3 substituenter på fenylringen, vald bland halogenatom, 10 15 20 25 30 35 447 255 240 lägre alkylgrupp, lägre alkoxigrupp, lägre a1koxi-kar- bonylgrupp, karboxylgrupp, lägre alkyltiogrupp, lägre alkanoylgrupp, hydroxylgrupp, nitrogrupp, aminogrupp och cyanogrupp; eller R3 är en substituerad fenylgrupp med en lägre alkylendioxigrupp som substituent på fenylringen, en fenyl-lägre alkylgrupp eller en l,2,3,4- -tetrahydronaftylgrupp; och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet är en enkel- eller dubbelbindning, förutsatt att, när R1 är en väteatom, och en grupp med formelng -A-(B) - N z'-R' 0 OH [vari A är en grupp med formeln -ë- eller -èH- ; R B är en grupp med formeln -èH- (vari R är en väteatom eller en lägre alkylgrupp); K är 1; R' är en osub- stituerad fenylgrupp eller en fenyl-lägre alkylgrupp; Z' är en metingrupp eller en kväveatom] är i 6-ställning i karbostyrilskelettet, är kol-kolbindningen i 3- och 4-ställning i karbostyrilskelettet inte en dubbel- bindning, _ genom att en förening med den allmänna formeln (36)

1.- (B)¿ -maz (36) 10 15 20 25 30 35 447 255 241 vari R1, A, B och Z är desamma som definierats ovan; omsättes med en förening med den allmänna formeln (37) XICHZCHZ \\\\\ 3 (37) 2 X CH2CH2 vari R3 är detsamma som definierats ovan; X1 och X2 var och en är en halogenatom, lägre alkansulfonyloxi- grupp, arylsulfonyloxigrupp, aralkylsulfonyloxigrupp eller hydroxylgrupp; f) ett karbostyrilderivat med den allmänna formeln (lb) (1b) vari R1 är en väteatom, en lägre alkylgrupp, en fenyl- -lägre alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp eller en lägre alkynylgruppfi B' är en grupp med formeln R2 -ån-¿ alkylgrupp; B är en lägre alkylengrupp; K är noll -, vari R2 är en väteatom eller en lägre eller 1; Z är en grupp med formeln 10 15 20 25 30 35 447 255 242 3 4 N - R , eller C/R \ RS \ \ / / vari R3 är en substituerad fenylgrupp med 1-3 substi- tuenter på fenylringen, vald bland halogenatom, lägre alkylgrupp, lägre alkoxigrupp, lägre a1koxi-karbonyl- grupp, karboxylgrupp, lägre alkyltiogrupp, lägre alka- noylgrupp, hydroxylgrupp, nitrogrupp, aminogrupp och cyanogrupp; eller R3 är en substituerad fenylgrupp med en lägre alkylendioxigrupp som substituent på fenylringen, en fenyl-lägre alkylgrupp eller en l,2,3,4- -tetrahydronaftylgruPPí R4 är en substituerad fenylgrupp med 1 - 3 substituenter på fenylringen, vald bland halogenatom, lägre alkylgrupp och lägre alkoxigrupp; eller R4 är en substituerad fenylgrupp med en lägre alkylendioxigrupp som substituent på fenylringen, en fenyl-lägre alkylgrupp, en l,2,3,4-tetrahydronaf- tylgrupp eller en grupp med formeln R5 är en väteatom, en hydroxylgrupp eller en lägre alkanoylgruPPš eller när Rs är en väteatom är kol- -kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i pi- peridinringen en dubbelbindning som är dehydrerad vid väteatomerna bundna vid 3- och 4-ställningarna i piperidinringen; och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet är en enkel- eller dubbelbindning förutsatt att, när Rl är en vä- teatom, och en grupp med formeln 10 15 20 25 30 35 ' 447 255 243 -Å-(B)g - N Z'-R' O OH ll I [vari A är en grupp med formeln -C- eller -CH- ; R I B är en grupp med formeln -CH- (vari R är en väteatom eller en lägre alky1grupp); Z är 1; R' är en osub- stituerad fenylgrupp eller en fenyl-lägre alkylgrupp; Z' är en metingrupp eller en kväveatom] är i 6-ställning i karbostyrilskelettet, är kol-kolbindningen i 3- och 4-ställning i karbostyrilskelettet inte en dubbel- bindning; genom att en förening med den allmänna formeln (la) (1n) vari nl, B', z och kol-k°1binaningen mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet är desamma som definierats ovan, reduceras; g) ett karbostyrilderivat med den allmänna formeln (le) 10 15 20 25 30 35 447 255 244 52 /~\ (10) vari RI är en väteatom, en lägre alkylgrupp, en fenyl- -lägre alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp eller en lägre alkynylgrupp; R2 är en väteatcm eller en lägre alkylgrupp; B är en lägre alkylengrupp; är noll eller 1; Z är en grupp med formeln 4 \\\\ 3 \\\\ C.//R N - R eller / / NS vari R3 är en substituerad fenylgrupp med 1-3 substi- tuenter pà fenylringen, vald bland halogenatom, lägre alkylgrupp, lägre alkoxigrupp, lägre alkoxi-karbonyl- grupp, karboxylgrupp, lägre alkyltiogrupp, lägre alka- noylgrupp, hydroxylgrupp, nitrogrupp, aminogrupp och cyanogrupp; eller R3 är en substituerad fenylgrupp med en lägre alkylendioxigrupp som substituent på I fenylringen, en fenyl-lägre alkylgrupp eller en l,2,3,4- -tetrahydronaftylgrupp; R4 är en substituerad fenylgrupp med l - 3 substituenter på fenylringen, vald bland halogenatom, lägre alkylgrupp och lägre alkoxigrupp; eller R4 är en substituerad fenylgrupp med en lägre n 10 15 20 25 30 35 447 255 245 alkylendioxigrupp som substituent på fenylringen, en fenyl-lägre alkylgrupp, en 1,2,3,4-tetrahydronaftyl- grupp eller en grupp med formeln R5 är en väteatom, en hydroxylgrupp eller en lägre alkanoylgrupps eller när RS är en väteatom är kol- -kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i pipe- ridinringen en dubbelbindning, som är dehydrerad med väteatomerna bundna vid 3- och 4-ställningarna i piperi- dinringen; kol-kolbindningen mellan 3- och 4-stä1l- ningarna i karbostyrilskelettet är en enkel- eller dubbelbindning, förutsatt att, när R1 är en väteatom, och en grupp med formeln -A-(B) - N Z'-R' 6 0 OH [vari A är en grupp med formeln -ë- eller -åH- ; R B är en grupp med formeln -èH- (vari R är en väteatom eller en lägre a1kylgrupp); f är 1; R' är en osub- stituerad fenylgrupp eller en fenyl-lägre alkylgrupp; Z' är en metingrupp eller en kväveatom] är i 6-ställning i karbostyrilskelettet, är kol-kolbindningen i 3- och 4-ställning i karbostyrilskelettet inte en dubbel- bindning, genom att en förening med den allmänna formeln (la) 447 255 10 15 20 25 30 35 246 vari R1, Z och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-ställ- ningarna i karbostyrilskelettet är desamma som definie- R2 rats ovan; och B' är en grupp -ÉH-(B)@ -. är en väteatom eller en lägre alkylgrupp; B är en lägre alkylengrupp; e är noll eller 1; reduceras; h) ett karbostyrilderivat med den allmänna formeln (10) ' vari R2 R2 I cnacn- (By-N Z Q (10) vari R1 är en väteatom, en lägre alkylgrupp, en fenyl- -lägre alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp eller en lägre alkynylgrupp; R2 är en väteatom eller en lägre alkylgrupp; B är en lägre alkylengrupp; Z är noll eller 1; Z är en grupp med formeln 5 10 15 20 25 30 35 447 255 247 R4 \ N-R3 eller \C/ /// "\\R5 vari R3 är en substituerad fenylgrupp med 1-3 substi- tuenter pá fenylringen, vald bland halogenatom, lägre alkylgrupp, lägre alkoxigrupp, lägre alkoxi-karbonyl- grupp, karboxylgrupp, lägre alkyltiogrupp, lägre alka- noylgrupp, hydroxylgrupp, nitrogrupp, aminogrupp och cyanogrupp: eller R3 är en substituerad fenylgrupp med en lägre alkylendioxigrupp som substituent på fenylringen, en fenyl-lägre alkylgrupp eller 1,2,3,4- -tetrahydronaftylgrupp; R4 är en substituerad fenylgrupp med l - 3 substituenter på fenylringen, vald bland halogenatom, lägre alkylgrupp och lägre alkoxigrupp; eller R4 är en substituerad fenylgrupp med en lägre alkylendioxigrupp som substituent på fenylringen, en fenyl-lägre alkylgrupp, en l,2,3,4-tetrahydronaf- tylgrupp eller en grupp med formeln / l N- 7 \ n/*o H 5 R är en väteatom, en hydroxylgrupp eller en lägre alkanoylgrupp; eller när R5 är en väteatom är kol- -kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i pipe- ridinringen en dubbelbindning som är dehydrerad med väteatomerna bundna vid 3- och 4-ställningarna i pi- peridinringen; kol-kolbindningen mellan 3- och 4-stä1l- ningarna i karbostyrilskelettet är en enkel- eller dubbelbindning, förutsatt att, när R1 är en väteatom, och en grupp med formeln 10 15 20 25 30 35 447 255 248 -A-(B)¿ - N z'-R' 0 OH [vari A är en grupp med formeln -C- eller -CH- ; R B är en grupp med formeln -èH- (vari R är en väteatom eller en lägre alkylgrupp); f är 1; R' är en osub- stituerad fenylgrupp eller en fenyl-lägre alkylgrupp; Z' är en metingrupp eller en kväveatom] är i 6-ställning i karbostyrilskelettet, är kol-kolbindningen i 3- och 4-ställning i karbostyrilskelettet inte en dubbel- bindning, genom att en förening med den allmänna formeln (lb) CH-B'-N Z \__/ (1b) vari Rl, B', Z och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet är desamma som definierats ovan; och B' är en grupp med formeln R2 -èH-(B)e -, vari R2 är en väteatom eller en lägre alkylgrupPi B är en lägre alkylengrupp; och Å är noll eller l; reduceras; al: 10 15 20 25 30 35 447 255 249 i) ett karbostyrilderivat med den allmänna formeln nä) H2 I cfl=c- (By -N Z (1d) vari R1 är en väteatom, en lägre alkylgrupp, en fenyl- -lägre alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp eller en lägre alkynylgrupp; R2 är en väteatom eller en lägre alkylgrupp; B är en lägre alkylengrupp; g är noll eller 1; Z är en grupp med formeln R4 / \ c , / \R5 N - R3 eller vari R3 är en substituerad fenylgrupp med l - 3 substi- tuenter på fenylringen, vald bland halogenatom, lägre alkylgrupp, lägre alkoxigrupp, lägre alkoxi-karbonyl- grupp, karboxylgrupp, lägre alkyltiogrupp, lägre alka- noylgrupp, hydroxylgrupp, nitrogrupp, aminogrupp och cyanogrupp; eller R3 är en substituerad fenylgrupp med en lägre alkylendioxigrupp som substituent pà fenylringen, en fenyl-lägre alkylgrupp eller l,2,3,4- -tetrahydronaftylgrupp; R4 är en substituerad fenylgrupp med 1 - 3 substituenter på fenylringen, vald bland halogenatom, lägre alkylgrupp och lägre alkoxigrupp; 10 15 20 25 30 35 447 255 250 eller R4 är en substituerad fenylgrupp med en lägre alkylendioxigrupp som substituent på fenylringen, en fenyl-lägre alkylgrupp, en l,2,3,4-tetrahydronaf- tylgrupp eller en grupp med formeln L R5 är en väteatom, en hydroxylgrupp eller en lägre alkanoylgruppfi eller när R5 är en väteatom är kol- -kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i pi- peridinringen en dubbelbindning, som är dehydrerad med väteatomerna bundna vid 3- och 4-ställningarna i piperidinringen; kol-kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet är en enkel- eller dubbelbindning, förutsatt att, när R1 är en väteatom, och en grupp med formeln -A-(Bæ - N z'-R' 0 OH [vari A är en grupp med formeln -ë- eller -èH- ; 'i R B är en grupp med formeln -àH- (vari R är en väteatom eller en lägre alkylgrupp); K är 1; R' är en osub- stituerad fenylgrupp eller en fenyl-lägre alkylgrupp; Z' är en metingrupp eller en kväveatom] är i 6-ställning i karbostyrilskelettet, är kol-kolbindningen i 3- och 4-ställning i karbostyrilskelettet inte en dubbel- bindning, genom att en förening med den allmänna formeln (lb) Il 10 15 20 25 30 35 447 255 251 (1b) vari Rl, Z och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-stä1l- ningarna i karbostyrilskelettet är desamma som definie- R2 rats ovan; och B' är en grupp -èH-(Mé - , vari Rz är en väteatom eller en lägre alkylgrupp; B är en lägre alkylengrupp; och Å är noll eller 1; dehydreras; j) ett karbostyrilderivat med den allmänna formeln (10) H2 v / \ CHZCH-(Bw -N Z \_/ //\\ N \o (n) c R1 vari R1 är en väteatom, en lägre alkylgrupp, en fenyl- 10 15 20 25 30 35 447 255 252 -lägre alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp eller en lägre alkynylgrupp; R2 är en väteatom eller en lägre alkylgrupp; B är en lägre alkylengrupp; ¿, är noll eller l; Z är en grupp med formeln \\ 3 \ /R4 N - R eller C / / \ RS I R3 är en substituerad fenylgrupp med 1-3 substituenter på fenylringen, vald bland halogenatom, lägre alkyl- grupp, lägre alkoxigrupp, lägre alkoxi-karbonylgrupp, karboxylgrupp, lägre alkyltiogrupp, lägre alkanoylgrupp, hydroxylgrupp, nitrogrupp, aminogrupp och cyanogrupp; eller R3 är en substituerad fenylgrupp med en lägre alkylendioxigrupp som substituent på fenylringen, en fenyl-lägre alkylgrupp eller en l,2,3,4-tetrahyd- ronaftylgruppï R4 är en substituerad fenylgrupp med l-3 substituenter på fenylringen, vald bland halogenatom, lägre alkylgrupp och lägre alkoxigrupp; eller R4 är en substituerad fenylgrupp med en lägre alkylendi- oxigrupp som substituent på fenylringen, en fenyl-lägre alkylgrupp, en l,2,3,4-tetrahydronaftylgrupp eller en grupp med formeln R5 är en väteatom, en hydroxylgrupp eller en lägre alkanoylgrupp: eller när Rs är en väteatom är kol- 447 255 10 15 20 25 30 35 253 -kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i piperi- dinringen en dubbelbindning, vilken är dehydrerad genom väteatomerna bundna i 3- och 4-ställningarna i piperidinringen; kol-kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet är en enkel- eller dubbelbindning, förutsatt att, när R1 är en väteatom, och en grupp med formeln /__\ -A-(BQ -N z'-R' O OH ßvari A är en grupp med formeln -ë- eller -éH- ; R B är en grupp med formeln -ÖH- (vari R är en väteatom eller en lägre a1kylgruPP): 6 är 1; R' är en osub- stituerad fenylgrupp eller en fenyl-lägre alkylgrupp; Z' är en metingrupp eller en kväveatom] är i 6-ställning i karbostyrilskelettet, är kol-kolbindningen i 3- och 4-ställning i karbostyrilskelettet inte en dubbel- bindning, genom att en förening med den allmänna formeln (Id) R2 ca-å-(B)1-N\_/z (1d) 10 15 20 25 30 35 447 255 254 vari RI, R2, B, ¿ , Z och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i karbostyrilskelettet är desamma som definierats ovan, reduceras; k) ett karbostyrilderivat med den allmänna formeln (Ik) C n ° H ä? z C-ChC 2-h (110 - vari R är en väteatom eller en lägre alkylgrupp; RI är en väteatom, en lägre alkylgrupp, en fenyl- lägre alkylgrupp, en lägre alkenylgrupp eller en lägre alky- ny1gruPPF Z är en grupp med formeln /R4 \\\ C / \R5 -N - R3 eller , vari R3 är en substituerad fenylgrupp med l - 3 substituenter på fenylringen, vald bland halogenatom, lägre alkylgrupp, lägre alkoxigrupp, lägre alkoxi- karbonylgrupp, lägre alkyltiogrupp, lägre alkanoylgrupp, hydroxylgrupp, nitrogrupp, aminogrupp, cyanogrupp; eller R3 är en substituerad fenylgrupp med en lägre alkylendioxigrupp som substituent på fenylringen, en fenyl-lägre al- kylgrupp, eller l,2,3,4-tetrahydronaftylgrupp; R4 10 15 20 25 30 35 447 255 255 är en substituerad fenylgrupp med 1 - 3 substituenter pà fenylringen, valda bland halogenatom, lägre alkyl- grupp, och lägre alkoxigruppf eller R4 är en substi- tuerad fenylgrupp med en lägre alkylendioxigrupp, som substituent på fenylringen, en fenyl-lägre al- kylgrupp, en 1,2,3,4-tetrahydronaftylgrupp eller en grupp med formeln Rs är en väteatom, en hydroxylgrupp eller en lägre alkanoylgruppz eller när R5 är en väteatom är kol- -kolbindningen mellan 3- och 4-ställningarna i pi- peridinringen en dubbelbindning sm är dehydrerad med väteatomerna bundna i 3- och 4-ställningarna i pi- peridinringen; kol-kolbindningen mellan 3- och 4-ställ- ningarna i karbostyrilskelettet är en enkel- eller dubbelbindning, förutsatt att, när R1 är en väteatom, och en grupp med formeln TT -A-(B)¿ - N Z'-R' L__/ O OH [vari A är en grupp med formeln -ë- eller -éH- ; R I B är en grupp med formeln -CH- (vari R är en väteatom eller en lägre alkylgrupp); 6 är 1; R' är en osub- stituerad fenylgrupp eller en fenyl-lägre alkylgrupp: 10 15 20 25 30 35 447 255 256 Z' är en metingrupp eller en kväveatom] är i 6-ställning i karbostyrilskelettet, är Kol-kolbindningen i 3- och 4-ställning i karbostyrilskelettet inte en dubbel- bindning, genom att en förening med den allmänna formeln (51) (51) vari R, R1 och kol-kolbindningen mellan 3- och 4-ställ- ningarna i karbostyrilskelettet är desamma som definie- rats ovan, omsättes med en förening med den allmänna formeln (3) ~~ z (3) n \___/ i vari Z är desamma som definierats ovan.