Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

RU2765714C2 - Гетероциклические модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты - Google Patents

Гетероциклические модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты Download PDF

Info

Publication number
RU2765714C2
RU2765714C2 RU2016150386A RU2016150386A RU2765714C2 RU 2765714 C2 RU2765714 C2 RU 2765714C2 RU 2016150386 A RU2016150386 A RU 2016150386A RU 2016150386 A RU2016150386 A RU 2016150386A RU 2765714 C2 RU2765714 C2 RU 2765714C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
optionally substituted
radical
acid
aliphatic
Prior art date
Application number
RU2016150386A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2016150386A3 (ru
RU2016150386A (ru
Inventor
Сара АДИДА РУА
Мэттью ХЭМИЛТОН
Марк Миллер
Петер Д. Й. ГРОТЕНХЕЙС
Брайан БЕАР
Джейсон МАККАРТИ
Цзинлань ЧЖОУ
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37766297&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2765714(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Publication of RU2016150386A publication Critical patent/RU2016150386A/ru
Publication of RU2016150386A3 publication Critical patent/RU2016150386A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2765714C2 publication Critical patent/RU2765714C2/ru

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6872—Intracellular protein regulatory factors and their receptors, e.g. including ion channels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4712—Cystic fibrosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения заболеваний, опосредуемых трансмембранным регулятором муковисцидоза («CFTR»), причем композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения формулы
Figure 00000136
Технический результат: получена новая фармацевтическая композиция, которая может быть использована для лечения заболеваний, опосредуемых трансмембранным регулятором муковисцидоза («CFTR»). 7 табл.

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки
Настоящая заявка испрашивает, согласно Разделу 35 Кодекса законов США, § 119, приоритет предварительной заявки на патент США под номером 60/734506, поданной 8 ноября 2005 года, предварительной заявки на патент США под номером 60/754086, поданной 27 декабря 2005 года, и предварительной заявки на патент США под номером 60/802458, поданной 22 мая 2006 года, полные содержания каждой из которых включены в данный контекст путем ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к модуляторам транспортеров АТФ-связывающей кассеты («АВС») или их фрагментов, включая трансмембранный регулятор муковисцидоза («CFTR»), содержащим их композициям и способам их получения. Настоящее изобретение также относится к способам лечения опосредуемых АВС-транспортером заболеваний с применением таких модуляторов.
Предпосылки создания изобретения
АВС-Транспортеры представляют собой семейство мембранных транспортерных белков, которые регулируют транспорт большого ряда фармакологических агентов, потенциально токсичных лекарственных средств и ксенобиотиков, а также анионов. АВС-Транспортеры представляют собой гомологичные мембранные белки, которые связывают и используют клеточный аденозинтрифосфат (АТФ) вследствие их специфических активностей. Некоторые из этих транспортеров раскрыты как резистентные к многочисленным лекарственным средствам белки (подобно как MDR1-P-гликопротеин или резистентный к многочисленным лекарственным средствам белок, MRP1), защищающие злокачественные раковые клетки от химиотерапевтических агентов. На данный момент идентифицированы 48 АВС-транспортеров и распределены по группам на 7 семейств на основании идентичности их последовательности и функции.
АВС-Транспортеры регулируют множество важных физиологических процессов в организме и обеспечивают защиту от вредных соединений из окружающей среды. Вследствие этого, они представляют собой важные потенциальные лекарственные мишени для лечения заболеваний, ассоциированных с дефектами в транспортере, предотвращения транспорта лекарственного средства из клетки-мишени и вмешательства в другие заболевания, в случае которых модуляция активности АВС-транспортера может быть полезной.
Одним членом семейства АВС-транспортеров, обычно ассоциируемым с заболеванием, является цАМФ/АТФ-опосредуемый анионный канал, CFTR. CFTR экспрессируется множеством типов клеток, включая абсорбирующие и секреторные эпителиальные клетки, где он регулирует анионный поток через мембрану, а также активность других ионных каналов и белков. В эпителиальных клетках, нормальное функционирование CFTR является критическим для поддерживания транспорта электролита по всему организму, включая ткань дыхательных путей и пищеварительного тракта. CFTR состоит из приблизительно 1480 аминокислот, которые кодируют белок, составленный из тандемной дупликации трансмембранных доменов, причем каждый содержит шесть трансмембранных спиралей и нуклеотидсвязывающий домен. Два трансмембранных домена связаны большим, полярным, регуляторным (R)-доменом с многочисленными сайтами фосфорилирования, которые регулируют активность канала и клеточную направленную миграцию.
Идентифицирован и секвенирован кодирующий ген CFTR (см.: Gregory R.J. и др., Nature, 347, 382-386 (1990); Rich D.P. и др., Nature, 347, 358-362 (1990); Riordan J.R. и др., Science, 245, 1066-1073 (1989)). Дефект в этом гене вызывает мутации в CFTR, приводящие к муковиcцидозу («СF»), наиболее распространенной смертельной генетической болезни у людей. Муковисцидоз поражает приблизительно одного из каждых 2500 детей в США. В пределах общего населения США, вплоть до 10 миллионов жителей содержат одну копию дефектного гена без явных вредных эффектов. Напротив, индивидуумы с двумя копиями ассоциированного с муковисцидозом гена страдают от ослабляющих и фатальных воздействий муковисцидоза, включая хроническое заболевание легких.
У пациентов с муковисцидозом, мутации в CFTR, эндогенно экпрессируемом в респираторных эпителиальных тканях, приводят к пониженной апикальной секреции анионов, вызывающей дисбаланс в транспорте ионов и жидкостей. Происходящее уменьшение транспорта анионов способствует усиленной аккумуляции слизи в легком и сопутствующим микробным инфекциям, которые, в конце концов, вызывают смерть пациентов с муковисцидозом. В дополнение к респираторному заболеванию, пациенты с муковисцидозом обычно страдают от желудочно-кишечных проблем и панкреатической недостаточности, которая, если остается без лечения, приводит к смерти. Кроме того, большинство из мужчин с муковисцидозом является бесплодным и фертильность уменьшена у женщин с муковисцидозом. В противоположность тяжелым воздействиям двух копий ассоциированного с муковисцидозом гена, индивидуумы с одной копией ассоциированного с муковисцидозом гена проявляют повышенную резистентность к холере и обезвоживанию, проистекающему от диареи, что возможно объясняет относительно высокую частоту гена муковисцидоза у населения.
Секвенирование CFTR-гена СF-хромосом показывает множество вызывающих заболевание мутаций (Cutting G.R. и др., Nature, 346, 366-369 (1990); Dean M. и др., Cell, 61, 863-870 (1990); и Kerem B-S. и др., Science, 245, 1073-1080 (1989); Kerem B-S. и др., Proc. Natl, Acad. Sci., USA, 87, 8447-8451 (1990)). На данный момент, идентифицированы вызывающие >1000 заболеваний мутации в CF-гене (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). Наиболее широко распространенной мутацией является делеция фенилаланина в положении 508 аминокислотной последовательности CFTR и обычно упоминается как ΔF508-CFTR. Эта мутация встречается в приблизительно 70% случаях муковисцидоза и связана с тяжелым заболеванием.
Делеция остатка 508 в ΔF508-CFTR препятствует корректной складчатости образующегося белка. Это приводит к неспособности мутантого белка к выходу из эндоплазматического ретикулюма (ЕR) и транспорту в плазматическую мембрану. В результате, количество каналов, имеющихся в мембране, составляет намного меньше, чем наблюдается в клетках, экспрессирующих CFTR дикого типа. В дополнение к сниженному транспорту, мутация приводит к дефектному открытию мембранного канала. Одновременно, уменьшенное количество каналов в мембране и дефектное открытие мембранного канала приводят к сниженному транспорту анионов через эпителиальные ткани, приводящему к дефектному транспорту ионов и жидкостей (Quinton P.M., FASEB J., 4, 2709-2727 (1990)). Исследования показали, однако, что пониженные количества ΔF508-CFTR в мембране являются функциональными, хотя меньше, чем в случае CFTR дикого типа. (Dalemans и др., Nature Lond., 354, 526-528 (1991); Denning и др., см. выше; Pasyk и Foskett, J. Cell. Biochem., 270, 12347-50 (1995)). В дополнение к ΔF508-CFTR, вызывающие другое заболевание мутации в CFTR, которые приводят к дефектной(му) направленной миграции, синтезу и/или открытию мембранного канала, должны быть регулируемы в направлениях выше или ниже для изменения секреции анионов и ослабления прогрессирования и/или тяжести заболевания.
Хотя CFTR транспортирует множество молекул в дополнение к анионам, ясно, что эта роль (транспорт анионов) представляет собой один элемент в важном механизме транспортировки ионов и воды через эпителий. Другие элементы включают эпителиальный Na+-канал, ENAC, Na+/2Cl-/K+-котранспортер, Na+-K+-АТФазный насос и К+-каналы базолатеральной мембраны, которые ответственны за ввод хлорида в клетку.
Эти элементы действуют вместе для достижения направленного транспорта через эпителий за счет их селективной экспрессии и локализации в клетке. Абсорбция хлорида происходит за счет координированной активности ENaC и CFTR, присутствующих в апикальной мембране, и Na+-K+-АТФазного насоса и Cl-каналов, экспрессируемых на базолатеральной поверхности клетки. Вторичный активный транспорт хлорида из люминальной области приводит к аккумуляции внутриклеточного хлорида, который затем может пассивно удаляться из клетки через Сl--каналы, приводя к векторному транспорту. Расположение Na+/2Cl-/K+-котранспортер, Na+-K+-АТФазный насос и К+-каналы на базолатеральной поверхности и CFTR в люминальной области координируют секрецию хлорида за счет CFTR в люминальной области. Из-за воды, вероятно, сам он никогда активно не транспортируется, его поток через эпителиальные ткани зависит от очень маленьких трансэпителиальных осмотических градиентов, генерируемых большим потоком натрия и хлорида.
В дополнение к муковисцидозу, модуляция активности CFTR может быть полезной в случае других заболеваний, не непосредственно вызываемых мутациями в CFTR, как например секреторное заболевание и другие, связанные со складкообразованием белка, заболевания, опосредуемые CFTR. Они включают, но не исчерпывающим образом, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), заболевание «сухой глаз» и синдром Шегрена.
COPD характеризуется затрудненностью дыхания, которая прогрессирует и неполностью обратима. Затрудненность дыхания обусловлена гиперсекрецией слизи, эмфиземой и бронхиолитом. Активаторы мутантного или дикого типа CFTR оказывают потенциальное лечение в отношении гиперсекреции слизи и ослабленного мукоцилиарного клиренса, что является распространенным в случае COPD. Конкретно, увеличение секреции анионов за счет CFTR может облегчать транспорт жидкой среды к поверхностной жидкости дыхательных путей для гидратирования слизи и оптимизации вязкости перицилиарной жидкости. Это должно приводить к усиленному мукоцилиарному клиренсу и ослаблению симптомов, связанных с COPD. Заболевание «сухой глаз» характеризуется уменьшением продуцирования водянистой слезной жидкости и анормальных профилей слезного пленочного липида, белка и муцина. Имеется много причин «сухого глаза», некоторые из которых включают возраст, хирургию глаза по Lasik, артрит, медикаментозные лечения, химические/термические ожоги, аллергии, и заболевания, как например муковисцидоз и синдром Шегрена. Увеличение секреции анионов за счет CFTR должно усиливать транспорт жидкости из корнеальных эндотелиальных клеток и секреторных желез, окружающих глаз, для повышения корнеальной гидратации. Это должно способствовать облегчению симптомов, связанных с болезнью «сухой глаз». Синдром Шегрена представляет собой аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система воздействует на продуцирующие влагу железы во всем организме, включая глаз, полость рта, кожу, ткань дыхательных путей, печень, влагалище и кишки. Симптомы включают сухой глаз, полость рта и влагалище, а также заболевание легких. Заболевание также ассоциировано с ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, системным склерозом и полимиозитом/дерматомиозитом. Полагают, что транспорт дефектного белка является причиной заболевания, варианты лечения которого ограничены. За счет активности модуляторов CFTR можно гидратировать различные органы, пораженные заболеванием, и способствовать ослаблению ассоциированных с ним симптомов.
Как обсуждалось выше, полагают, что делеция остатка 508 в ΔF508-CFTR препятствует корректной складчатости образующегося белка, приводящей к неспособности мутантного белка к выходу из эндоплазматического ретикулюма (ЕR) и транспорту в плазматическую мембрану. В результате, в плазматической мембране присутствуют недостаточные количества зрелого белка и транспорт хлорида в эпителиальных тканях значительно уменьшен. Действительно, показано, что этот клеточный феномен дефектного ER-процессинга АВС-транспортеров за счет ER-механизма является основным базисом не только для CF-заболевания, но и для большого ряда других отдельных и наследственных заболеваний. Два пути, согласно которым ER-механизм может недостаточно функционировать, это либо за счет потери связи с ER-экпортом белков, приводящей к деградации, либо за счет ER-аккумуляции этих дефектных/с ошибочной складчатостью белков [Aridor M. и др., Nature Med., 5(7), 745-751 (1999); Shastry B.S. и др., Neurochem. International, 43, 1-7 (2003); Rutishauer J. и др., Swiss Med. Wkly, 132, pp 211-222 (2002); Morello J.P. и др., TIPS, 21, pp 466-469 (2000); Bross P. и др., Human Mut., 14, pp 186-198 (1999)]. Заболеваниями, связанными с первой категорией недостаточного функционирования ER, являются муковисцидоз (обусловленный ошибочно складчатым ΔF508-CFTR, как указано выше), наследственная эмфизема (обусловленная а1-антитрипсином; не Piz-варианты), наследственный гемохроматоз, дефициты коагуляции-фибринолиза, как например дефицит белка С, наследственная болезнь Квинке типа 1, дефициты процессирования липида, как например семейная гиперхолестеринемия, хиломикронемия типа 1, абеталипопротеинемия, связанное с аккумуляцией лизосом заболевание, как например болезнь клеточных включений/псевдосиндром Гурлера, мукополисахаридозы (обусловленные процессирующими лизосомы ферментами), болезнь Сандхоффа/Тея-Сакса (обусловленная β-гексозаминидазой), синдром Криглера-Найяра типа II (обусловленный UDP-глюкуронилсиаликтрансферазой), полиэндокринопатия/гиперинсулинемия, сахарный диабет (обусловленный рецептором инсулина), карликовость лароновского типа (обусловленная рецептором гормона роста), дефицит милеопероксидазы, первичный гипопаратиреоидизм (обусловленный препаратироидным гормоном), меланома (обусловленная тирозиназой). Заболеваниями, связанными со второй категорией недостаточного функционирования ER, являются гликаноз CDG типа 1, наследственная эмфизема (обусловленная α1-антитрипсином (вариант PiZ)), врожденный гипертиреоидизм, несовершенный остеогенез (обусловленный проколлагеном типа I, II, IV), наследственная гипофибриногенемия (обусловленная фибриногеном), дефицит АСТ (обусловленный α1-антихимотрипсином), несахарный диабет (DI), нейрофизеальный DI (обусловленный гормоном вазопрессином/V2-рецептором), непрогенный DI (обусловленный аквапорином II), синдром Шарко-Мари-Тута (обусловленный периферическим миелиновым белком 22), болезнь Перлизауса-Мерцбахера, нейродегенеративные заболевания, как например болезнь Альцгеймера (обусловленная βАРР и презенилинами), болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующая надъядерная плазия, болезнь Пика, тяжелые полиглутаминовые неврологические нарушения, как например болезнь Гентингтона, относящаяся к спинному мозгу и мозжечку атаксия типа I, спинальная и бульбарная мышечная атрофия, дентаторубальный паллидолуизиан и миотоническая дистрофия, а также губковидные энцефалопатии, как например наследственная болезнь Крейцфельда-Якоба (обусловленная дефектом процессинга прионового белка), болезнь Фабри (обусловленная лизосомальной α-галактозидазой А) и синдром Страусслера-Шейнкера (обусловленный дефектом процессинга Prp).
В дополнение к регуляции в направлении выше активности CFTR, уменьшение секреции анионов модуляторами CFTR может быть полезным для лечения секреторных диарей, в случае которых эпителиальный транспорт воды резко увеличивается как результат усиливающего секрецию активированного транспорта хлорида. Механизм вовлекает в патологический процесс повышение цАМФ и стимулирование CFTR.
Хотя имеются многочисленные случаи диареи, основные последствия диарейных заболеваний, проистекающих от избыточного транспорта хлорида, являются общими для всех и включают обезвоживание, ацидоз, ухудшенное развитие и смерть.
Острые и хронические диареи представляют собой основную медицинскую проблему во многих областях мира. Диарея представляет собой как важный фактор в нарушении питания, так и основную причину смерти (5000000 смертей в год) у детей в возрасте менее чем пять лет.
Секреторные диареи также представляют собой опасное состояние у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) и с хроническим воспалительным кишечным заболеванием (IBD). 16 миллионов путешественников в развивающиеся страны из индустриализованных стран каждый год обнаруживают диарею, с тяжестью и числом случаев диареи, различающимися в зависимости от страны и области путешествия.
Диарея у сельских и домашних животных, таких как коровы, свиньи и лошади, овцы, козы, кошки и собаки, также известная как чистки, является главной причиной смерти этих животных. Диарея может происходить от какого-либо основного изменения, такого как отъем (от матки) или физическое передвижение, а также в ответ на множество бактериальных или вирусных инфекций и обычно встречается в первые несколько часов жизни животного.
Наиболее распространенной, вызывающей диарею бактерией является энтеротоксигенная Е-coli (ETEC), имеющая антиген пилуса К99. Распространенные вирусные причины диареи включают ротавирус и коронавирус. Другие инфекционные агенты включают, среди прочих, cryptosporidium, giardia lamblia и сальмонеллу.
Симптомы ротавирусной инфекции включают выделение водянистых экскрементов, обезвоживание и слабость. Коронавирус вызывает более тяжелое расстройство у новорожденных животных и имеет более высокий коэффициент смертности, чем ротавирусная инфекция. Часто, однако, молодое животное может быть инфицировано одновременно более чем одним вирусом или комбинацией вирусных и бактериальных микроорганизмов. Эта «драматичность» повышает тяжесть заболевания.
Соответственно, существует потребность в модуляторах активности АВС-транспортера и включающих их композициях, которые могут быть использованы для модуляции активности АВС-транспортера в клеточной мембране млекопитающего.
Существует потребность в способах лечения опосредуемых АВС-транспортером заболеваний с применением таких модуляторов активности АВС-транспортера.
Существует потребность в способах модуляции активности АВС-транспортера в ex vivo клеточной мембране млекопитающего.
Существует потребность в модуляторах активности CFTR, которые могут быть использованы для модуляции активности CFTR в клеточной мембране млекопитающего.
Существует потребность в способах лечения опосредуемых CFTR заболеваний с применением таких модуляторов активности CFTR.
Существует потребность в способах модуляции активности CFTR в ex vivo клеточной мембране млекопитающего.
Краткое изложение сущности изобретения
В настоящее время найдено, что соединения согласно настоящему изобретению и cодержащие их фармацевтически приемлемые композиции пригодны в качестве модуляторов активности АВС-транспортера. Эти соединения отвечают общей формуле (I):
Figure 00000001
или их фармацевтически приемлемые соли, где R1, R2, R3, R’3, R4 и n имеют указанные в данном описании значения.
Эти соединения и содержащие их фармацевтически приемлемые композиции пригодны для лечения или ослабления тяжести множества заболеваний, нарушений или состояний, включая, но не исчерпывающим образом, муковисцидоз, наследственную эмфизему, наследственный гемохроматоз, дефициты коагуляции-фибринолиза, как например дефицит белка С, наследственную болезнь Квинке типа 1, дефициты процессирования липида, как например семейная гиперхолестеринемия, хиломикронемию типа 1, абеталипопротеинемию, связанные с аккумуляцией лизосом заболевания, как например болезнь клеточных включений/псевдосиндром Гурлера, мукополисахаридозы, болезнь Сандхоффа/Тея-Сакса, синдром Криглера-Найяра типа II, полиэндокринопатию/гиперинсулинемию, сахарный диабет, карликовость лароновского типа, дефицит милеопероксидазы, первичный гипопаратиреоидизм, меланому, гликаноз CDG типа 1, наследственную эмфизему, врожденный гипертиреоидизм, несовершенный остеогенез, наследственную гипофибриногенемию, дефицит АСТ, несахарный диабет (DI), нейрофизеальный DI, непрогенный DI, синдром Шарко-Мари-Тута, болезнь Перлизауса-Мерцбахера, нейродегенеративные заболевания как, например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующая надъядерная плазия, болезнь Пика, тяжелые полиглутаминовые неврологические нарушения как, например, болезнь Гентингтона, относящаяся к спинному мозгу и мозжечку атаксия типа I, спинальная и бульбарная мышечная атрофия, дентаторубальный паллидолуизиан и миотоническая дистрофия, а также губковидные энцефалопатии, как например наследственная болезнь Крейцфельда-Якоба, болезнь Фабри, синдром Страусслера-Шейнкера, COPD, болезнь «сухой глаз» и синдром Шегрена.
Подробное описание изобретения
Определения
Как используемые в данном контексте, применяют следующие определения, если не указано ничего другого.
Термин «АВС-транспортер», как используется в данном контексте, означает АВС-транспортерный белок или его фрагмент, включающий по меньшей мере один связывающий домен, где вышеуказанный белок или его фрагмент находятся in vivo или in vitro. Термин «связывающий домен», как используется в данном контексте, означает домен АВС-транспортера, который может связываться с модулятором; см., например, Hwang T.C. и др., J. Gen. Physiol., 111(3), 477-490 (1998).
Термин «CFTR», как используется в данном контексте, означает трансмембранный в отношении проводимости регулятор муковисцидоза, или его мутацию, обладающую активностью регулятора, включая, но не исчерпывающим образом, ΔF508 CFTR и G551D CFTR (см., например, http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/, в отношении мутаций CFTR).
Термин «модулирующий», как используется в данном контексте, означает увеличение или уменьшение, например, активности, в измеримом значении. Соединения, которые модулируют активность АВС-транспортера, как например активность CFTR, путем повышения активности АВС-транспортера, например, CFTR-анионного канала, называют агонистами. Соединения, которые модулируют активность АВС-транспортера, как например активность CFTR, путем уменьшения активности АВС-транспортера, например, CFTR-анионного канала, называют антагонистами. Агонист взаимодействует с АВС-транспортером, как например CFTR-анионный канал, повышая способность рецептора к трансдукции внутриклеточного сигнала в ответ на связывание эндогенного лиганда. Антагонист взаимодействует с АВС-транспортером, как например CFTR, и конкурирует с эндогенным лигандом (эндогенными лигандами) или субстратом (субстратами) в сайте (сайтах) связывания рецептора, уменьшая способность рецептора к трансдукции внутриклеточного сигнала в ответ на связывание эндогенного лиганда.
Фраза «лечение или ослабление тяжести опосредуемого АВС-транспортером заболевания» относится как к лечениям заболеваний, вызываемых непосредственно активностями АВС-транспортера и/или CFTR, так и облегчению симптомов заболеваний, не вызываемых непосредственно активностями АВС-транспортера и/или CFTR-анионного канала. Примеры заболеваний, симптомы которых могут находиться под влиянием активности АВС-транспортера и/или активности CFTR, включают, но не исчерпывающим образом, муковисцидоз, наследственную эмфизему, наследственный гемохроматоз, дефициты коагуляции-фибринолиза, как например дефицит белка С, наследственную болезнь Квинке типа 1, дефициты процессирования липида, как например семейная гиперхолестеринемия, хиломикронемию типа 1, абеталипопротеинемию, связанные с аккумуляцией лизосом заболевания, как например болезнь клеточных включений/псевдосиндром Гурлера, мукополисахаридозы, болезнь Сандхоффа/Тея-Сакса, синдром Криглера-Найяра типа II, полиэндокринопатию/гиперинсулинемию, сахарный диабет, карликовость лароновского типа, дефицит милеопероксидазы, первичный гипопаратиреоидизм, меланому, гликаноз CDG типа 1, наследственную эмфизему, врожденный гипертиреоидизм, несовершенный остеогенез, наследственную гипофибриногенемию, дефицит АСТ, несахарный диабет (DI), нейрофизеальный DI, непрогенный DI, синдром Шарко-Мари-Тута, болезнь Перлизауса-Мерцбахера, нейродегенеративные заболевания, как например болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующую надъядерную плазию, болезнь Пика, тяжелые полиглутаминовые неврологические нарушения, как например болезнь Гентингтона, относящуюся к спинному мозгу и мозжечку атаксию типа I, спинальную и бульбарную мышечную атрофию, дентаторубальный паллидолуизиан и миотоническую дистрофию, а также губковидные энцефалопатии, как например наследственная болезнь Крейцфельда-Якоба, болезнь Фабри, синдром Страусслера-Шейнкера, COPD, болезнь «сухой глаз» и синдром Шегрена.
Для целей настоящего изобретения, химические элементы идентифицированы в соответствии с периодической таблицей элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75-е издание. Дополнительно, общие принципы органической химии описаны в руководствах «Organic Chemistry», Thomas Sorrell, University Science Books, Sausolito, 1999; и «March’s Advanced Organic Chemistry», 5-е издание, ред. Smith M.B. и March J.; John Wiley and Sons, New York, 2001, полные содержания которых включены в данный контекст путем ссылки.
Как используется в данном контексте, термин «алифатический радикал» включает термины алкил, алкенил, алкинил, каждый из которых является необязательно замещенным, как поясняется ниже.
Как используется в данном контексте, термин «алкильная группа» относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, содержащей 1-8 (например, 1-6 или 1-4) атомов углерода. Алкильная группа может быть линейной или разветвленной. Примеры алкильных групп включают, но не исчерпывающим образом, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гептил или 2-этилгексил. Алкильная группа может быть замещена (то есть необязательно замещена) одним или более заместителями, такими как галоген, циклоалифатический радикал [например, циклоалкил или циклоалкенил], гетероциклоалифатический радикал [например, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил], арил, гетероарил, алкоксигруппа, ароил, гетероароил, ацил [например, (алифатический радикал)карбонил, (циклоалифатический радикал)карбонил или (гетероциклоалифатический радикал)карбонил], нитрогруппа, цианогруппа, амидная группа [например, (циклоалкилалкил)карбониламино-, арилкарбониламино-, аралкилкарбониламино-, (гетероциклоалкил)карбониламино-, (гетероциклоалкилалкил)карбониламино-, гетероарилкарбониламино-, гетероаралкилкарбониламиногруппа], аминогруппа [например, (алифатический радикал)аминогруппа, (циклоалифатический радикал)аминогруппа или (гетероциклоалифатический радикал)аминогруппа], сульфонил [например, (алифатический радикал)сульфонил, сульфинил, сульфанил, сульфоксигруппа, карбамидная группа, тиокарбамидная группа, сульфамоил, сульфамид, оксогруппа, карбоксил, карбамоил, (циклоалифатический радикал)оксигруппа, (гетероциклоалифатический радикал)оксигруппа, арилоксигруппа, гетероарилоксигруппа, аралкилоксигруппа, гетероарилалкоксигруппа, алкоксикарбонил, алкилкарбонилоксигруппа или гидроксил. Не исчерпывающим образом, некоторые примеры замещенных алкилов включают карбоксиалкил (такой как НООС-алкил, алкоксикарбонилалкил и алкилкарбонилоксиалкил), цианоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, ацилалкил, гидроксиалкил, аралкил, (алкоксиарил)алкил, (сульфониламино)алкил (такой как (алкилсульфониламино)алкил), аминоалкил, амидоалкил, (циклоалифатический радикал)алкил, цианоалкил или галогеналкил.
Как используется в данном контексте, термин «алкенильная группа» относится к алифатической углеродной группе, которая содержит 2-8 (например, 2-6 или 2-4) атомов углерода и, по меньшей мере, одну двойную связь. Подобно алкильной группе, алкенильная группа может быть с линейной или разветвленной цепью. Примеры алкенильной группы включают, но не исчерпывающим образом, аллил, изопренил, 2-бутенил и 2-гексенил. Алкенильная группа может быть необязательно замещенной одним или более заместителями, такими как галоген, циклоалифатическая группа, гетероциклоалифатическая группа, арил, гетероарил, алкоксил, ароил, гетероароил, ацил [например, (циклоалифатический радикал)карбонил или (гетероциклоалифатический радикал)карбонил], нитрогруппа, цианогруппа, ацил [например, (алифатический радикал)карбонил, (циклоалифатический радикал)карбонил, арилкарбонил, (гетероциклоалифатический радикал)карбонил или гетероарилкарбонил], амидогруппа [например, (циклоалкилалкил)карбониламиногруппа, арилкарбониламиногруппа, аралкилкарбониламиногруппа, (гетероциклоалкил)карбониламиногруппа, (гетероциклоалкилалкил)карбониламиногруппа, гетероарилкарбониламиногруппа, гетероаралкилкарбониламиногруппа, алкиламинокарбонил, циклоалкиламинокарбонил, гетероциклоалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил или гетероариламинокарбонил], аминогруппа [например, (алифатический радикал)аминогруппа или (алифатический радикал)сульфониламиногруппа], сульфонил [например, алкилсульфонил, (циклоалифатический радикал)сульфонил или арилсульфонил], сульфинил, сульфанил, сульфоксил, карбамидная группа, тиокарбамидная группа, сульфамоил, сульфамид, оксогруппа, карбоксил, карбамоил, (циклоалифатический радикал)оксигруппа, (гетероциклоалифатический радикал)оксигруппа, арилоксигруппа, гетероарилоксигруппа, аралкилоксигруппа, гетероарилалкоксил, алкоксикарбонил, алкилкарбонилоксигруппа или гидроксил.
Как используется в данном контексте, термин «алкинильная группа» относится к алифатической углеродной группе, которая содержит 2-8 (например, 2-6 или 2-4) атомов углерода и имеет, по меньшей мере, одну тройную связь. Алкинильная группа может быть с линейной или разветвленной цепью. Примеры алкинильной группы включают, но не исчерпывающим образом, пропаргил или бутинил. Алкинильная группа может быть необязательно замещенной одним или более заместителями, такими как ароил, гетероароил, алкоксигруппа, циклоалкилоксигруппа, гетероциклоалкилоксигруппа, арилоксигруппа, гетероарилоксигруппа, аралкилоксигруппа, нитрогруппа, карбоксил, цианогруппа, галоген, гидроксил, сульфогруппа, меркаптогруппа, сульфанил [например, (алифатический радикал)сульфанил или (циклоалифатический радикал)сульфанил], сульфинил [например, (алифатический радикал)сульфинил или (циклоалифатический радикал)сульфинил], сульфонил [например, (алифатический радикал)сульфонил, (алифатический радикал)аминосульфонил или (циклоалифатический радикал)сульфонил], амидогруппа [например, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламиногруппа, циклоалкиламинокарбонил, гетероциклоалкиламинокарбонил, циклоалкилкарбониламиногруппа, ариламинокарбонил, арилкарбониламиногруппа, аралкилкарбониламиногруппа, (гетероциклоалкил)карбониламиногруппа, (циклоалкилалкил)карбониламиногруппа, гетероаралкилкарбониламиногруппа, гетероарилкарбониламиногруппа или гетероариламинокарбонил], карбамидная группа, тиокарбамидная группа, сульфамоил, сульфамидогруппа, алкоксикарбонил, алкилкарбонилоксигруппа, циклоалифатическая группа, гетероциклоалифатическая группа, арил, гетероарил, ацил [например, (циклоалифатический радикал)карбонил или (гетероциклоалифатический радикал)карбонил], аминогруппа [например, (алифатический радикал)аминогруппа], сульфоксигруппа, оксогруппа, карбоксил, карбамоил, (циклоалифатический радикал)оксигруппа, (гетероциклоалифатический радикал)оксигруппа или (гетероарил)алкоксил.
Как используется в данном контексте, термин «амидогруппа» включает как «аминокарбонил», так и «карбониламиногруппу». Эти термины, когда используются отдельно или в сочетании с другой группой, относятся к амидогруппе, такой как N(RXRY)-C(O)- или RYC(O)-N(RX)-, когда используются в конце группы, и -С(О)-N(RX)- или -N(RX)-С(О)-, когда используются внутри группы, где RX и RY имеют значения, как описано ниже. Примеры амидогрупп включают алкиламидогруппу (такую как алкилкарбониламиногруппа или алкилкарбониламиногруппа), (гетероциклоалифатический радикал)амидогруппу, (гетероаралкил)амидогруппу, (гетероарил)амидогруппу, (гетероциклоалкил)алкиламидогруппу, ариламидогруппу, аралкиламидогруппу, (циклоалкил)алкиламидогруппу или циклоалкиламидогруппу.
Как используется в данном контексте, термин «аминогруппа» относится к -NRXRY, где каждый из RX и RY независимо означает водород, алкил, циклоалифатическую группу, (циклоалифатический радикал)алифатическую группу, арил, аралифатическую группу, гетероциклоалифатическую группу, (гетероциклоалифатический радикал)алифатическую группу, гетероарил, карбоксил, сульфанил, сульфинил, сульфонил, (алифатический радикал)карбонил, (циклоалифатический радикал)карбонил, ((циклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбонил, арилкарбонил, (аралифатический радикал)карбонил, (гетероциклоалифатический радикал)карбонил, ((гетероциклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбонил, (гетероарил)карбонил или (гетероаралифатический радикал)карбонил, каждый из которых имеет значение, указанное в данном контексте, и является необязательно замещенным. Примеры аминогрупп включают алкиламино-, диалкиламино- или ариламиногруппу. Когда термин «аминогруппа» не относится к концевой группе (например, алкилкарбониламиногруппа), то он означает NRX-. RX имеет вышеуказанное значение.
Как используется в данном контексте, термин «арильная группа», используемый отдельно или как часть более крупного остатка, как в терминах «аралкил», «аралкоксил» или «арилоксиалкил», относится к моноциклической (например, фенил), бициклической (например, инденил, нафталинил, тетрагидронафтил, тетрагидроинденил) и трициклической (например, флуоренил, тетрагидрофлуоренил или тетрагидроантраценил, антраценил) системам, в которых моноциклическая система является ароматической или, по меньшей мере, один из циклов в бициклической или трициклической системе является ароматическим. Бициклические и трициклические системы включают бензоконденсированные 2-3-членные карбоциклы. Например, бензоконденсированная группа включает фенил, конденсированный с двумя или более С4-8-карбоциклическими остатками. Арил необязательно замещен одним или более заместителями, включая алифатическую группу [например, алкил, алкенил или алкинил], циклоалифатическую группу, (циклоалифатический радикал)алифатическую группу, гетероциклоалифатическую группу, (гетероциклоалифатический радикал)алифатическую группу, арил, гетероарил, алкоксил, (циклоалифатический радикал)оксигруппу, (гетероциклоалифатический радикал)оксигруппу, арилоксигруппу, гетероарилоксигруппу, (аралифатический радикал)оксигруппу, (гетероаралифатический радикал)оксигруппу, ароил, гетероароил, аминогруппу, оксогруппу (в неароматическом карбоцикле бензоконденсированного бициклического или трициклического арила), нитрогруппу, карбоксил, амидогруппу, ацил [например, (алифатический радикал)карбонил, (циклоалифатический радикал)карбонил, ((циклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбонил, (аралифатический радикал)карбонил, (гетероциклоалифатический радикал)карбонил, ((гетероциклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбонил или (гетероаралифатический радикал)карбонил], сульфонил [например, (алифатический радикал)сульфонил или аминосульфонил], сульфинил [например, (алифатический радикал)сульфинил или (циклоалифатический радикал)сульфинил], сульфанил [например, (алифатический радикал)сульфанил], цианогруппу, галоген, гидроксил, меркаптогруппу, сульфоксил, карбамидную группу, тиокарбамидную группу, сульфамоил, сульфамидогруппу или карбамоил. Альтернативно, арил может быть незамещенным.
Не ограничивающие объем изобретения примеры замещенных арилов включают галогенарил [например, моно-, ди- (такой как п,м-дигалогенарил) и (тригалоген)арил], (карбокси)арил [например, (алкоксикарбонил)арил, ((аралкил)карбонилокси)арил и (алкоксикарбонил)арил], (амидо)арил [например, (аминокарбонил)арил, (((алкиламино)алкил)аминокарбонил)арил, (алкилкарбонил)аминоарил, (ариламинокарбонил)арил и (((гетероарил)амино)карбонил)арил], аминоарил [например, ((алкилсульфонил)амино)арил или ((диалкил)амино)арил], (цианоалкил)арил, (алкокси)арил, (сульфамоил)арил [например, (аминосульфонил)арил], (алкилсульфонил)арил, (циано)арил, (гидроксиалкил)арил, ((алкокси)алкил)арил, (гидрокси)арил, ((карбокси)алкил)арил, (((диалкил)амино)алкил)арил, (нитроалкил)арил, (((алкилсульфонил)амино)алкил)арил, ((гетероциклоалифатический радикал)карбонил)арил, ((алкилсульфонил)алкил)арил, (цианоалкил)арил, (гидроксиалкил)арил, (алкилкарбонил)арил, алкиларил, (тригалогеналкил)арил, п-амино-м-алкоксикарбониларил, п-амино-м-цианоарил, п-галоген-м-аминоарил или (м-(гетероциклоалифатический радикал)-о-(алкил))арил.
Как используется в данном контексте, термин «аралифатическая группа», такая как «аралкильная группа», относится к алифатической группе (например, С1-4-алкильная группа), которая замещена арильной группой. Термины «алифатический», «алкил» и «арил» имеют значения, как описано в данном контексте. Примером аралифатической группы, такой как аралкильная группа, является бензил.
Как используется в данном контексте, термин «аралкильная группа» относится к алкильной группе (например, С1-4-алкильная группа), которая замещена арильной группой. Как термин «алкил», так и термин «арил» имеют вышеуказанные значения. Примером аралкильной группы является бензил. Аралкил необязательно замещен одним или более заместителями, такими как алифатическая группа [например, алкил, алкенил или алкинил, включая карбоксиалкил, гидроксиалкил или галогеналкил, такой как трифторметил], циклоалифатическая группа [например, циклоалкил или циклоалкенил], (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, арил, гетероарил, алкоксил, циклоалкилоксигруппа, гетероциклоалкилоксигруппа, арилоксигруппа, гетероарилоксигруппа, аралкилоксигруппа, гетероаралкилоксигруппа, ароил, гетероароил, нитрогруппа, карбоксил, алкоксикарбонил, алкилкарбонилоксигруппа, амидогруппа [например, аминокарбонил, алкилкарбониламиногруппа, циклоалкилкарбониламиногруппа, (циклоалкилалкил)карбониламиногруппа, арилкарбониламиногруппа, аралкилкарбониламиногруппа, (гетероциклоалкил)карбониламиногруппа, (гетероциклоалкилалкил)карбониламиногруппа, гетероарилкарбониламиногруппа или гетероаралкилкарбониламиногруппа], цианогруппа, галоген, гидроксил, ацил, меркаптогруппа, алкилсульфанил, сульфоксил, карбамидная группа, тиокарбамидная группа, сульфамоил, сульфамидогруппа, оксогруппа или карбамоил.
Как используется в данном контексте, термин «бициклическая система» включает 8-12-членные (например, 9, 10 или 11) структуры, которые образуют два цикла, где эти два цикла имеют, по меньшей мере, один общий атом (например, 2 общих атома). Бициклические системы включают бициклоалифатические группы (например, бициклоалкил или бициклоалкенил), бициклогетероалифатические группы, бициклические арилы и бициклические гетероарилы.
Как используется в данном контексте, термин «циклоалифатическая группа» относится к терминам «циклоалкильная группа» и «циклоалкенильная группа», каждая из которых необязательно замещена, как описано ниже.
Как используется в данном контексте, термин «циклоалкильная группа» относится к насыщенному карбоциклическому, моно- или бициклическому циклу (конденсированному циклу или циклу с мостиковой связью) с 3-10 (например, 5-10) атомами углерода. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, норборнил, кубил, октагидроинденил, декагидронафтил, бицикло[3,2,1]октил, бицикло[2,2,2]октил, бицикло[3,3,1]нонил, бицикло[3,3,2]децил, бицикло[2,2,2]октил, адамантил, азациклоалкил или ((аминокарбонил)циклоалкил)циклоалкил. Термин «циклоалкенильная группа», как используется в данном контексте, относится к неароматическому карбоциклу с 3-10 (например, 4-8) атомами углерода, имеющему, одну или более двойных связей. Примеры циклоалкенильных групп включают циклопентенил, 1,4-циклогексадиенил, циклогептенил, циклооктенил, гексагидроинденил, октагидронафтил, циклогексенил, циклопентенил, бицикло[2,2,2]октенил или бицикло[3,3,1]ноненил. Циклоалкильная или циклоалкенильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, такими как алифатическая группа [например, алкил, алкенил или алкинил], циклоалифатическая группа, (циклоалифатический радикал)алифатическая группа, гетероциклоалифатическая группа, (гетероциклоалифатический радикал)алифатическая группа, арил, гетероарил, алкоксил, (циклоалифатический радикал)оксигруппа, (гетероциклоалифатический радикал)оксигруппа, арилоксигруппа, гетероарилоксигруппа, (аралифатический радикал)оксигруппа, (гетероаралифатический радикал)оксигруппа, ароил, гетероароил, аминогруппа, амидогруппа [например, (алифатический радикал)карбониламиногруппа, (циклоалифатический радикал)-карбониламиногруппа, ((циклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбониламиногруппа, (арил)карбониламиногруппа, (аралифатический радикал)карбониламиногруппа, (гетероциклоалифатический радикал)карбониламиногруппа, ((гетероциклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбониламиногруппа, (гетероарил)карбониламиногруппа или (гетероаралифатический радикал)карбониламиногруппа], нитрогруппа, карбоксил [например, НООС-, алкоксикарбонил или алкилкарбонилоксигруппа], ацил [например, (циклоалифатический радикал)карбонил, ((циклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбонил, (аралифатический радикал)карбонил, (гетероциклоалифатический радикал)карбонил, ((гетероциклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбонил или (гетероаралифатический радикал)карбонил], цианогруппа, галоген, гидроксил, меркаптогруппа, сульфонил [например, алкилсульфонил и арилсульфонил], сульфинил [например, алкилсульфинил], сульфанил [например, алкилсульфанил], сульфоксил, карбамидная группа, тиокарбамидная группа, сульфамоил, сульфамидогруппа, оксогруппа или карбамоил.
Как используется в данном контексте, термин «циклический остаток» включает циклоалифатическую группу, гетероциклоалифатическую группу, арил или гетероарил, каждый из которых имеет вышеуказанное значение.
Как используется в данном контексте, термин «гетероциклоалифатический радикал» относится к гетероциклоалкильной группе и гетероциклоалкенильной группе, каждая из которых необязательно замещена, как описано ниже.
Как используется в данном контексте, термин «гетероциклоалкильная группа» относится к 3-10-членной, моно- или бициклической (конденсированной или мостиковой) (например, 5-10-членной моно- или бициклической) насыщенной циклической структуре, в которой один или более атомов цикла являются гетероатомами (например, N, O, S или их комбинации). Примеры гетероциклоалкильной группы включают пиперидил, пиперазил, тетрагидропиранил, тетрагидрофурил, 1,4-диоксоланил, 1,4-дитианил, 1,3-диоксоланил, оксазолидил, изоксазолидил, морфолинил, тиоморфолил, октагидробензофурил, октагидрохроменил, октагидротиохроменил, октагидроиндолил, октагидропиридинил, декагидрохинолинил, октагидробензо[b]тиофенил, 2-оксабицикло[2,2,2]октил, 1-азабицикло[2,2,2]октил, 3-азабицикло[3,2,1]октил и 2,6-диоксатрицикло[3,3,1,03,7]нонил. Моноциклическая гетероциклоалкильная группа может быть конденсирована с фенильным остатком, таким как тетрагидроизохинолин. Термин «гетероциклоалкенильная группа», как используется в данном контексте, относится к моно- или бициклической (например, 5-10-членной моно- или бициклической) неароматической циклической структуре, имеющей одну или более двойных связей, и где один или более атомов цикла являются гетероатомами (например, N, O или S). Моноциклические и бициклогетероалифатические группы нумеруют в соответствии со стандартной химической номенклатурой.
Гетероциклоалкильная или гетероциклоалкенильная группа может быть необязательно замещена одним или более заместителями, такими как алифатическая группа [например, алкил, алкенил или алкинил], циклоалифатическая группа, (циклоалифатический радикал)алифатическая группа, гетероциклоалифатическая группа, (гетероциклоалифатический радикал)алифатическая группа, арил, гетероарил, алкоксил, (циклоалифатический радикал)оксигруппа, (гетероциклоалифатический радикал)оксигруппа, арилоксигруппа, гетероарилоксигруппа, (аралифатический радикал)оксигруппа, (гетероаралифатический радикал)оксигруппа, ароил, гетероароил, аминогруппа, амидогруппа [например, (алифатический радикал)карбониламиногруппа, (циклоалифатический радикал)карбониламиногруппа, ((циклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбониламиногруппа, (арил)карбониламиногруппа, (аралифатический радикал)карбониламиногруппа, (гетероциклоалифатический радикал)карбониламиногруппа, ((гетероциклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбониламиногруппа, (гетероарил)карбониламиногруппа или (гетероаралифатический радикал)карбониламиногруппа], нитрогруппа, карбоксил [например, НООС-, алкоксикарбонил или алкилкарбонилоксигруппа], ацил [например, (циклоалифатический радикал)карбонил, ((циклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбонил, (аралифатический радикал)карбонил, (гетероциклоалифатический радикал)карбонил, ((гетероциклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбонил или (гетероаралифатический радикал)карбонил], нитрогруппа, цианогруппа, галоген, гидроксил, меркаптогруппа, сульфонил [например, алкилсульфонил или арилсульфонил], сульфинил [например, алкилсульфинил], сульфанил [например, алкилсульфанил], сульфоксил, карбамидная группа, тиокарбамидная группа, сульфамоил, сульфамидогруппа, оксогруппа или карбамоил.
Термин «гетероарильная группа», как используется в данном контексте, относится к моноциклической, бициклической или трициклической системе с 4-15 атомами цикла, где один или более атомов цикла являются гетероатомами (например, N, O, S или их комбинации) и где моноциклическая система является ароматической или, по меньшей мере, один из циклов в бициклической или трициклической системе является ароматическим. Гетероарильная группа включает бензоконденсированную циклическую систему, имеющую 2-3 цикла. Например, бензоконденсированная группа включает бензоконденсированную группу с одним или двумя 4-8-членными гетероциклоалифатическими остатками (например, индолизил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, индолинил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, хинолинил или изохинолинил). Некоторыми примерами гетероарилов являются азетидинил, пиридил, 1Н-индазолил, фурил, пирролил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, тетразолил, бензофурил, изохинолинил, бензтиазолил, ксантен, тиоксантен, фенотиазин, дигидроиндол, бензо[1,3]диоксол, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пурил, циннолил, хинолил, хиназолил, циннолил, фталазил, хиназолил, хиноксалил, изохинолил, 4Н-хинолизил, бензо-1,2,5-тиадиазолил или 1,8-нафтиридил.
Не исчерпывающим образом, моноциклические гетероарилы включают фурил, тиофенил, 2Н-пирролил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, пиридил, пиридазил, пиримидил, пиразолил, пиразил или 1,3,5-триазил. Моноциклические гетероарилы нумеруют в соответствии со стандартной химической номенклатурой.
Не исчерпывающим образом, бициклические гетероарилы включают индолизил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, индолинил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, хинолинил, изохинолинил, индолизил, изоиндолил, индолил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, индазолил, бензимидазил, бензтиазолил, пуринил, 4Н-хинолизил, хинолил, изохинолил, циннолил, фталазил, хиназолил, хиноксалил, 1,8-нафтиридил или птеридил. Бициклические гетероарилы нумеруют в соответствии со стандартной химической номенклатурой.
Гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, такими как алифатическая группа [например, алкил, алкенил или алкинил], циклоалифатическая группа, (циклоалифатический радикал)алифатическая группа, гетероциклоалифатическая группа, (гетероциклоалифатический радикал)алифатическая группа, арил, гетероарил, алкоксил, (циклоалифатический радикал)оксигруппа, (гетероциклоалифатический радикал)оксигруппа, арилоксигруппа, гетероарилоксигруппа, (аралифатический радикал)оксигруппа, (гетероаралифатический радикал)оксигруппа, ароил, гетероароил, аминогруппа, оксогруппа (в неароматическом карбоцикле или гетероцикле бициклического или трициклического гетероарила), карбоксил, амидогруппа, ацил [например, (алифатический радикал)карбонил, (циклоалифатический радикал)карбонил, ((циклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбонил, (аралифатический радикал)карбонил, (гетероциклоалифатический радикал)карбонил, ((гетероциклоалифатический радикал)алифатический радикал)карбонил или (гетероаралифатический радикал)карбонил], сульфонил [например, (алифатический радикал)сульфонил или аминосульфонил], сульфинил [например, (алифатический радикал)сульфинил], сульфанил [например, алифатический сульфанил], нитрогруппа, цианогруппа, галоген, гидроксил, меркаптогруппа, сульфоксил, карбамидная группа, тиокарбамидная группа, сульфамоил, сульфамидогруппа или карбамоил. Альтернативно, гетероарил может быть незамещенным.
Не исчерпывающие примеры замещенных гетероарилов включают (галоген)гетероарил [например, моно- или ди(галоген)гетероарил], (карбокси)гетероарил [например, (алкоксикарбонил)гетероарил], цианогетероарил, аминогетероарил [например, ((алкилсульфонил)амино)гетероарил и ((диалкил)амино)гетероарил], (амидо)гетероарил [например, аминокарбонилгетероарил, ((алкилкарбонил)амино)гетероарил, ((((алкил)амино)алкил)аминокарбонил)гетероарил, (((гетероарил)амино)карбонил)гетероарил, ((гетероциклоалифатический радикал)карбонил)гетероарил и ((алкилкарбонил)амино)гетероарил], (цианоалкил)гетероарил, (алкокси)гетероарил, (сульфамоил)гетероарил [например, (аминосульфонил)гетероарил], (сульфонил)гетероарил [например, (алкилсульфонил)гетероарил], (гидроксиалкил)гетероарил, (алкоксиалкил)гетероарил, (гидрокси)гетероарил, ((карбокси)алкил)гетероарил, [((диалкил)амино)алкил]гетероарил, (гетероциклоалифатический радикал)гетероарил, (циклоалифатический радикал)гетероарил, (нитроалкил)гетероарил, (((алкилсульфонил)амино)алкил)гетероарил, ((алкилсульфонил)алкил)гетероарил, (цианоалкил)гетероарил, (ацил)гетероарил [например, (алкилкарбонил)гетероарил], (алкил)гетероарил и (галогеналкил)гетероарил [например, тригалогеналкилгетероарил].
Термин «гетероаралифатический радикал» (такой как гетероаралкильная группа), как используется в данном контексте, относится к алифатической группе (например, С1-4-алкильная группа), которая замещена гетероарильной группой. Термины «алифатический радикал», «алкил» и «гетероарил» имеют вышеуказанные значения.
Термин «гетероаралкильная группа», как используется в данном контексте, относится к алкильной группе (например, С1-4-алкильная группа), которая замещена гетероарильной группой. Как «алкил», так и «гетероарил» имеют вышеуказанные значения. Гетероаралкил является необязательно замещенным одним или более заместителями, такими как алкил (включая карбоксиалкил, гидроксиалкил и галогеналкил, такой как трифторметил), алкенил, алкинил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, арил, гетероарил, алкоксил, циклоалкилоксигруппа, гетероциклоалкилоксигруппа, арилоксигруппа, гетероарилоксигруппа, аралкилоксигруппа, гетероаралкилоксигруппа, ароил, гетероароил, нитрогруппа, карбоксил, алкоксикарбонил, алкилкарбонилоксигруппа, аминокарбонил, алкилкарбониламиногруппа, циклоалкилкарбониламиногруппа, (циклоалкилалкил)карбониламиногруппа, арилкарбониламиногруппа, аралкилкарбониламиногруппа, (гетероциклоалкил)карбониламиногруппа, (гетероциклоалкилалкил)карбониламиногруппа, гетероарилкарбониламиногруппа, гетероаралкилкарбониламиногруппа, цианогруппа, галоген, гидроксил, ацил, меркаптогруппа, алкилсульфанил, сульфоксил, карбамидная группа, тиокарбамидная группа, сульфамоил, сульфамидогруппа, оксогруппа или карбамоил.
Как используется в данном контексте, термин «циклический остаток» включает циклоалкил, гетероциклоалкил, циклоалкенил, гетероциклоалкенил, арил или гетероарил, каждый из которых имеет вышеуказанное значение.
Как используется в данном контексте, термин «ацильная группа» относится к формильной группе или к RX-C(O)- (такой как -алкил-С(О)-, также относящийся к термину «алкилкарбонил»), где RX и «алкил» имеют вышеуказанные значения. Ацетил и пивалоил являются примерами ацильных групп.
Как используемые в данном контексте, термины «ароил» или «гетероароил» относятся к арил-С(О)- или к гетероарил-С(О)-. Арильная и гетероарильная часть ароила или гетероароила является необязательно замещенной, как описано ранее.
Как используется в данном контексте, термин «алкоксильная группа» относится к алкил-О-группе, где термин «алкил» имеет вышеуказанное значение.
Как используется в данном контексте, термин «карбамоильная группа» относится к группе, имеющей структуру –О-СО-NRXRY или -NRX-CO-O-RZ, где RX и RY имеют вышеуказанные значения, а RZ может быть алифатической группой, арилом, аралифатической группой, гетероциклоалифатической группой, гетероарилом или гетероаралифатической группой.
Как используется в данном контексте, термин «карбоксильная группа» относится к –СООН, -СООRX, -ОС(О)Н, -ОС(О)RX, когда используется в качестве концевой группы, или –ОС(О)- или -С(О)О-, когда используется в качестве внутренней группы.
Как используется в данном контексте, термин «галогеналифатическая группа» относится к алифатической группе, замещенной 1, 2 или 3 атомами галогена. Например, термин «галогеналкил» включает группу –СF3.
Как используется в данном контексте, термин «меркаптогруппа» относится к –SH.
Как используется в данном контексте, термин «сульфогруппа» относится к –SO3H или -SO3RX, когда используется в конце, или к -S(O)3, когда используется внутри группы.
Как используется в данном контексте, термин «сульфамидная группа» относится к структуре –NRX-S(O)2-NRYRZ, когда используется в конце, и к структуре –NRX-S(O)2-NRY-, когда используется внутри, где RX, RY и RZ имеют вышеуказанные значения.
Как используется в данном контексте, термин «сульфамоильная группа» относится к структуре -S(O)2-NRХRY или –NRX-S(O)2-RZ, когда используется в конце, или -S(O)2-NRХ- или -NRХ-S(O)2-, когда используется внутри, где RX, RY и RZ имеют вышеуказанные значения.
Как используется в данном контексте, термин «сульфанильная группа» относится к –S-RX-, когда используется в конце, и –S-, когда используется внутри, где RX имеет вышеуказанное значение. Примеры сульфанилов включают алкилсульфанил.
Как используется в данном контексте, термин «сульфинильная группа» относится к –S(О)-RX-, когда используется в конце, и -S(О)-, когда используется внутри, где RX имеет вышеуказанное значение.
Как используется в данном контексте, термин «сульфонильная группа» относится к –S(О)2-RX-, когда используется в конце, и -S(О)2-, когда используется внутри, где RX имеет вышеуказанное значение.
Как используется в данном контексте, термин «сульфоксильная группа» относится к –О-SО-RX или –SО-О-RX, когда используется в конце, и –О-S(О)- или -S(О)-О-, когда используется внутри, где RX имеет вышеуказанное значение.
Как используется в данном контексте, термины «галоген» или «галогеновая группа» относятся к фтору, хлору, брому или иоду.
Как используется в данном контексте, термин «алкоксикарбонил», который включает термин «карбоксил», используемый отдельно или в сочетании с другой группой, относится к группе, такой как алкил-О-С(О)-.
Как используется в данном контексте, термин «алкоксиалкил» относится к алкильной группе, такой как алкил-О-алкил-, где алкил имеет вышеуказанное значение.
Как используется в данном контексте, термин «карбонил» относится к –С(О)-.
Как используется в данном контексте, термин «оксогруппа» относится к =О.
Как используется в данном контексте, термин «аминоалкил» относится к структуре (RXRY)N-алкил-.
Как используется в данном контексте, термин «цианоалкил» относится к структуре (NC)-алкил-.
Как используется в данном контексте, термин «карбамидная группа» относится к структуре –NRX-CO-NRYRZ и термин «тиокарбамидная группа» относится к структуре –NRX-CS-NRYRZ, когда используется в конце, и –NRX-CO-NRY- или –NRX-CS-NRY-, когда используется внутри, где RX, RY и RZ имеют вышеуказанные значения.
Как используется в данном контексте, термин «гуанидиногруппа» относится к структуре –N=C(N(RXRY))N(RXRY), где RX и RY имеют вышеуказанные значения.
Как используется в данном контексте, термин «амидиногруппа» относится к структуре -C=(NRX)N(RXRY), где RX и RY имеют вышеуказанные значения.
Вообще, термин «вицинальный» относится к положению заместителей в группе, которая включает два или более атомов углерода, где заместители присоединены к соседним атомам углерода.
Вообще, термин «геминальный» относится к положению заместителей в группе, которая включает два или более атомов углерода, где заместители присоединены к одному и тому же атому углерода.
Термины «в конце» и «внутри» относятся к расположению группы внутри заместителя. Группа является концевой, когда группа находится в конце заместителя, не связанном далее с остальной частью химической структуры. Карбоксиалкил, то есть, RXO(O)C-алкил, является примером карбоксильной группы, используемой в конце. Группа является внутренней, когда группа находится в середине заместителя по отношению к концу заместителя, связанному с остальной частью химической структуры. Алкилкарбоксил (например, алкил-С(О)О- или алкил-OC(O)-) и алкилкарбоксиарил (например, алкил-С(О)О-арил- или алкил-О(СО)-арил-) являются примерами карбоксильных групп, используемых внутри.
Как используется в данном контексте, термин «амидиногруппа» относится к структуре -C=(NRX)N(RXRY), где RX и RY имеют вышеуказанные значения.
Как используется в данном контексте, термин «циклическая группа» включает моно, би- или трициклические системы, включая циклоалифатическую группу, гетероциклоалифатическую группу, арил или гетероарил, каждый из которых имеет вышеуказанное значение.
Как используется в данном контексте, термин «мостиковая бициклическая система» относится к бициклической гетероциклоалифатической циклической системе или бициклической циклоалифатической циклической системе, в которой циклы связаны мостиковой связью. Примеры мостиковых бициклических систем включают, но не исчерпывающим образом, адамантанил, норборнанил, бицикло[3,2,1]октил, бицикло[2,2,2]октил, бицикло[3,3,1]нонил, бицикло[3,2,3]нонил, 2-оксабицикло[2,2,2]октил, 1-азабицикло[2,2,2]октил, 3-азабицикло[3,2,1]октил и 2,6-диоксатрицикло[3,3,1,03,7]нонил. Мостиковые бициклические системы могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, такими как алкил (включая карбоксиалкил, гидроксиалкил и галогеналкил, такой как трифторметил), алкенил, алкинил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, арил, гетероарил, алкоксил, циклоалкилоксигруппа, гетероциклоалкилоксигруппа, арилоксигруппа, гетероарилоксигруппа, аралкилоксигруппа, гетероаралкилоксигруппа, ароил, гетероароил, нитрогруппа, карбоксил, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, аминокарбонил, алкилкарбониламиногруппа, циклоалкилкарбониламиногруппа, (циклоалкилалкил)карбониламиногруппа, арилкарбониламиногруппа, аралкилкарбониламиногруппа, (гетероциклоалкил)карбониламиногруппа, (гетероциклоалкилалкил)карбониламиногруппа, гетероарилкарбониламиногруппа, гетероаралкилкарбониламиногруппа, цианогруппа, галоген, гидроксил, ацил, меркаптогруппа, алкилсульфанил, сульфоксил, карбамидная группа, тиокарбамидная группа, сульфамоил, сульфамидогруппа, оксогруппа или карбамоил.
Как используется в данном контексте, термин «алифатическая цепь» относится к линейной или разветвленной алифатической группе (например, алкильные группы, алкенильные группы или алкинильные группы). Линейная алифатическая цепь имеет структуру –[CH2]v-, где v означает 1-6. Разветвленная алифатическая цепь является линейной алифатической цепью, которая замещена одной или более алифатическими группами. Разветвленная алифатическая цепь имеет структуру –[CHQ]v-, где Q означает водород или алифатическую группу; однако, Q может быть алифатической группой, по меньшей мере, в одном отдельном случае. Термин «алифатическая цепь» включает алкильные цепи, алкенильные цепи и алкинильные цепи, где алкил, алкенил и алкинил имеют вышеуказанные значения.
Фраза «необязательно замещенный» используется равнозначно с фразой «замещенный или незамещенный». Как описывается в данном контексте, соединения согласно данному изобретению могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, такими как проиллюстрированные большей частью выше, или как проиллюстрированные путем конкретных классов, подклассов и типов согласно данному изобретению. Как описывается в данном контексте, переменные R1, R2, R3 и R4 и другие переменные, включенные в этом отношении в формулу (I), относятся к конкретным группам, таким как алкил и арил. Если не указано ничего другого, каждая из конкретных групп с переменными R1, R2, R3 и R4, и другими переменными, включенными в нее, может быть необязательно замещена одним или более заместителями, описанными в данном контексте. Каждый заместитель конкретной группы, далее, необязательно замещен от одного до трех атомами галогена, цианогруппой, оксоалкоксилом, гидроксилом, аминогруппой, нитрогруппой, арилом, галогеналкилом и алкилом. Например, алкильная группа может быть замещена алкилсульфанилом и алкилсульфанил может быть необязательно замещен от одного до трех атомами галогена, цианогруппой, оксоалкоксигруппой, гидроксилом, аминогруппой, нитрогруппой, арилом, галогеналкилом и алкилом. В качестве дополнительного примера, циклоалкильная часть (циклоалкил)карбониламиногруппы может быть необязательно замещена от одного до трех атомами галогена, цианогруппой, алкоксигруппой, гидроксилом, нитрогруппой, галогеналкилом и алкилом. Когда две алкоксильные группы являются связанными с одним и тем же атомом или со смежными атомами, то две алкоксильные группы могут образовывать цикл вместе с атомом(ами), с которым(и) они связаны.
Вообще, термин «замещенный», которому предшествует ли термин «необязательно» или нет, относится к замене водородных радикалов в данной структуре радикалом конкретного заместителя. Конкретные заместители описаны выше в определениях и ниже в описании соединений и относящихся к ним примерах. Если не указано ничего другого, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении группы, и когда более, чем одно положение в любой данной структуре может быть замещено более, чем одним заместителем, выбираемым из конкретной группы, заместитель может быть или одним и тем же или другим в каждом положении. Циклический заместитель, такой как гетероциклоалкил, может быть связан с другим циклом, таким как циклоалкил, с образованием спиро-бициклической системы, например, оба цикла имеют совместно один общий атом. Квалифицированному специалисту в данной области понятно, что комбинации заместителей, предусматриваемые согласно данному изобретению, являются такими комбинациями, которые в результате приводят к образованию стабильных или химически пригодных соединений.
Фраза «вплоть до», как используется в данном контексте, относится к нулю или любому целому числу, которое равно или меньше, чем число следующей фразы. Например, термин «вплоть до 3» означает любое число из 0, 1, 2 и 3.
Фраза «стабильный или химически пригодный», как используется в данном контексте, относится к соединениям, которые фактически не изменяются, когда подвергаются условиям, позволяющим осуществлять их получение, детектирование и, предпочтительно, их выделение, очистку и применение для одной или более целей, раскрываемых в данном контексте. В некоторых воплощениях, стабильное соединение или химически пригодное соединение является таковым, которое фактически не изменяется, когда выдерживают при температуре 40°С или ниже, в отсутствие влажности или других химически реакционных условий, по меньшей мере, в течение недели.
Как используется в данном контексте, эффективное количество определяют как количество, необходимое для достижения терапевтического эффекта у подвергаемого лечению пациента и обычно его определяют на основании возраста, площади поверхности тела, массы тела и состояния пациента. Взаимосвязь доз для животных и людей (в мг/м2 поверхности тела) описана Freireich и др., в Сancer Chemother., Rep., 50, 219 (1966). Площадь поверхности тела можно приблизительно определить, исходя из роста и массы тела пациента. См., например, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970). Как используется в данном контексте, термин «пациент» относится к млекопитающему, включая человека.
Если не указано ничего другого, подразумевают, что структуры, описанные в данном контексте, также включают все изомерные формы структуры (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) формы)), например, R- и S-конфигурации для каждого асимметрического центра, (Z)- и (Е)-изомеры по двойной связи, и конформационные (Z)- и (Е)-изомеры. Следовательно, отдельные стереохимические изомеры, а также смеси энантиомеров, диастереомеров и геометрических изомеров (или конформационных изомеров) соединений согласно настоящему изобретению входят в объем данного изобретения. Если не указано ничего другого, все таутомерные формы соединений согласно данному изобретению входят в объем данного изобретения. Кроме того, если не указано ничего другого, подразумевают, что структуры, описанные в данном контексте, также включают соединения, которые различаются только наличием одного или более обогащенных изотопами атомов. Например, соединения, имеющие структуры согласно настоящему изобретению, за исключением замены атома водорода дейтерием или тритием или замены атома углерода с помощью 13С- или 14С-обогащенного атома углерода, входят в объем данного изобретения. Такие соединения являются пригодными, например, в качестве аналитических «инструментов» или зондов в биологических анализах.
СОЕДИНЕНИЯ
Соединения согласно настоящему изобретению являются пригодными модуляторами АВС-транспортеров и пригодны при лечении опосредуемых АВС-транспортом заболеваний.
А. Характерные соединения
Настоящее изобретение включает соединение формулы (I):
Figure 00000002
или его фармацевтически приемлемую соль, где
каждый R1 означает необязательно замещенную С1-6-алифатическую группу, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенную С3-10-циклоалифатическую группу, необязательно замещенную 3-10-членную гетероциклоалифатическую группу, карбоксил [например, гидроксикарбонил или алкоксикарбонил], амидогруппу [например, аминокарбонил], аминогруппу, галоген или гидроксил;
при условии, что, по меньшей мере, один R1 означает необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, присоединенный в положении 5 или 6 пиридильного цикла;
каждый R2 означает водород, необязательно замещенную С1-6-алифатическую группу, необязательно замещенную С3-6-циклоалифатическую группу, необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный гетероарил;
каждый R3 и R’3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенную С3-7-циклоалифатическую группу или необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу;
каждый R4 означает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; и
каждый n означает 1, 2, 3 или 4.
В другом аспекте, настоящее изобретение включает соединение формулы (I’):
Figure 00000003
или его фармацевтически приемлемую соль, где
один из G1 и G2 означает азот, а другой означает углерод; и
R1, R2, R3, R’3, R4 и n имеют вышеуказанные значения.
Конкретные воплощения
А. Заместитель R 1
Каждый R1 означает независимо необязательно замещенную С1-6-алифатическую группу, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенную С3-10-циклоалифатическую группу, необязательно замещенную 3-10-членную гетероциклоалифатическую группу, карбоксил [например, гидроксикарбонил или алкоксикарбонил], амидогруппу [например, аминокарбонил], аминогруппу, галоген или гидроксил.
В некоторых воплощениях, один R1 означает необязательно замещенную С1-6-алифатическую группу. В некоторых примерах, один R1 означает необязательно замещенный С1-6-алкил, необязательно замещенный С2-6-алкенил или необязательно замещенный С2-6-алкинил. В некоторых примерах, один R1 означает С1-6-алкил, С2-6-алкенил или С2-6-алкинил.
В некоторых воплощениях, один R1 означает арил или гетероарил с 1, 2 или 3 заместителями. В некоторых примерах, один R1 означает моноциклический арил или гетероарил. В некоторых воплощениях, R1 означает арил или гетероарил с 1, 2 или 3 заместителями. В некоторых примерах, R1 означает моноциклический арил или гетероарил.
В некоторых воплощениях, по меньшей мере, один R1 означает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил и R1 связан с центральной структурой в положении 6 пиридинового цикла.
В некоторых воплощениях, по меньшей мере, один R1 означает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил и R1 связан с центральной структурой в положении 5 пиридинового цикла.
В некоторых воплощениях, один R1 означает фенил с количеством заместителей вплоть до 3. В некоторых воплощениях, R1 означает фенил с количеством заместителей вплоть до 3.
В некоторых воплощениях, один R1 означает гетероарильный цикл с количеством заместителей вплоть до 3. В некоторых воплощениях, один R1 означает моноциклический гетероарильный цикл с количеством заместителей вплоть до 3. В других воплощениях, один R1 означает бициклический гетероарильный цикл с количеством заместителей вплоть до 3. В некоторых воплощениях, R1 означает гетероарильный цикл с количеством заместителей вплоть до 3. В некоторых воплощениях, R1 означает моноциклический гетероарильный цикл с количеством заместителей вплоть до 3. В других воплощениях, R1 означает бициклический гетероарильный цикл с количеством заместителей вплоть до 3.
В некоторых воплощениях, один R1 означает карбоксил [например, гидроксикарбонил или алкоксикарбонил]. Или, один из R1 означает амидо [например, аминокарбонил]. Или, один R1 означает аминогруппу. Или, означает галоген. Или, означает цианогруппу. Или, означает гидроксил.
В некоторых воплощениях, R1 означает водород, метил, этил, изопропил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, аллил, F, Cl, метоксигруппу, этоксигруппу, изопропоксигруппу, трет-бутоксигруппу, CF3, OCF3, CN, гидроксил или аминогруппу. В некоторых примерах, R1 означает водород, метил, метоксигруппу, F, CF3 или OCF3. В некоторых примерах, R1 может означать водород. Или, R1 может означать метил. Или, R1 может означать CF3. Или, R1 может означать метоксигруппу.
В некоторых воплощениях, R1 замещен не более, чем тремя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из галогена, оксогруппы или необязательно замещенных алифатической группы, циклоалифатической группы, гетероциклоалифатической группы, аминогруппы [например, (алифатический радикал)аминогруппа], амидогруппы [например, аминокарбонил, ((алифатический радикал)амино)карбонил и ((алифатический радикал)2амино)карбонил], карбоксила [например, алкоксикарбонил и гидроксикарбонил], сульфамоила [например, аминосульфонил, ((алифатический радикал)2амино)сульфонил, ((циклоалифатический радикал)алифатический радикал)аминосульфонил и ((циклоалифатический радикал)амино)сульфонил], цианогруппы, алкоксила, арила, гетероарила [например, моноциклический гетероарил и бициклогетероарил], сульфонила [например, (алифатический радикал)сульфонил или (гетероциклоалифатический радикал)сульфонил], сульфинила [например, (алифатический радикал)сульфинил], ароила, гетероароила или (гетероциклоалифатический радикал) карбонила.
В некоторых воплощениях, R1 замещен галогеном. Примеры заместителей R1 включают F, Cl и Br. В некоторых примерах, R1 замещен с помощью F.
В некоторых воплощениях, R1 замещен необязательно замещенной алифатической группой. Примеры заместителей R1 включают необязательно замещенные алкоксиалифатическую группу, гетероциклоалифатическую группу, аминоалкил, гидроксиалкил, (гетероциклоалкил)алифатическую группу, алкилсульфонилалифатическую группу, алкилсульфониламиноалифатическую группу, алкилкарбониламиноалифатическую группу, алкиламиноалифатическую группу или алкилкарбонилалифатическую группу.
В некоторых воплощениях, R1 замещен необязательно замещенной аминогруппой. Примеры заместителей R1 включают алифатическую карбониламиногруппу, алифатическую аминогруппу, ариламиногруппу или алифатическую сульфониламиногруппу.
В некоторых воплощениях, R1 замещен сульфонилом. Примеры заместителей R1 включают (гетероциклоалифатический радикал)сульфонил, (алифатический радикал)сульфонил, (алифатический радикал)аминосульфонил, аминосульфонил, (алифатический радикал)карбониламиносульфонил, алкоксиалкилгетероциклоалкилсульфонил, алкилгетероциклоалкилсульфонил, алкиламиносульфонил, циклоалкиламиносульфонил, (гетероциклоалкил)алкиламиносульфонил и гетероциклоалкилсульфонил.
В некоторых воплощениях, R1 замещен карбоксилом. Примеры заместителей R1 включают алкоксикарбонил и гидроксикарбонил.
В некоторых воплощениях, R1 замещен амидогруппой. Примеры заместителей R1 включают алкиламинокарбонил, аминокарбонил, ((алифатический радикал)2амино)карбонил и [((алифатический радикал)аминоалифатический радикал)амино]карбонил.
В некоторых воплощениях, R1 замещен карбонилом. Примеры заместителей R1 включают арилкарбонил, (циклоалифатический радикал)карбонил, (гетероциклоалифатический радикал)карбонил и гетероарилкарбонил.
В некоторых воплощениях, R1 означает водород. В некоторых воплощениях, R1 означает –ZAR5, где каждый ZA независимо означает связь или необязательно замещенную, разветвленную или линейную С1-6-алифатическую цепь, где вплоть до двух атомов углерода ZA необязательно и независимо заменены на –СО-, -CS-, -CONRA-, -CONRANRA-, -CO2-, -ОСО-, -NRACO2-, -O-, -NRACONRA-, -OCONRA-, -NRANRA-, NRACO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRA, -SO2NRA-, -NRASO2- или -NRASO2NRA-. Каждый R5 независимо означает RA, галоген, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -CF3 или -OCF3. Каждый RA независимо означает С1-8-алифатическую группу, циклоалифатическую группу, гетероциклоалифатическую группу, арил или гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 радикалами RD. Каждый RD означает –ZDR9, где каждый ZD означает, независимо, связь или необязательно замещенную, разветвленную или линейную С1-6-алифатическую цепь, где вплоть до двух атомов углерода ZD необязательно и независимо заменены на –СО-, -CS-, -CONRЕ-, -CONRЕNRЕ-, -CO2-, -ОСО-, -NRЕCO2-, -O-, -NRЕCONRЕ-, -OCONRЕ-, -NRЕNRЕ-, -NRЕCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRЕ, -SO2NRЕ-, -NRЕSO2- или -NRЕSO2NRЕ-. Каждый R9 независимо означает RЕ, галоген, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -CF3 или -OCF3. Каждый RЕ независимо означает водород, необязательно замещенную С1-8-алифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.
В некоторых воплощениях, каждый RD независимо означает -ZDR9; где каждый ZD может независимо означать связь или необязательно замещенную, разветвленную или линейную С1-6-алифатическую цепь, где вплоть до двух атомов углерода ZD необязательно и независимо заменены на -O-, -NНС(О)-, -С(О)NRЕ-, -SO2-, -NНSO2-, -NНС(О)-, -NRЕSO2-, -SO2NН-, -SO2NRЕ-, -NН- или –С(О)О-. В некоторых воплощениях, один атом углерода ZD заменен на –О-. Или, заменен на -NНС(О)-. Или, заменен на -С(О)NRЕ-. Или, заменен на -SO2-. Или, заменен на -NНSO2-. Или, заменен на -NНС(О)-. Или, заменен на -SO-. Или, заменен на -NRЕSO2-. Или, заменен на -SO2NН-. Или, заменен на -SO2NRЕ-. Или, заменен на -NН-. Или, заменен на -С(О)О-.
В некоторых воплощениях, R9 означает водород. В некоторых воплощениях, R9 независимо означает необязательно замещенную алифатическую группу. В некоторых воплощениях, R9 означает необязательно замещенную циклоалифатическую группу. Или, необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу. Или, необязательно замещенный арил. Или, необязательно замещенный гетероарил. Или, галоген.
В некоторых воплощениях, один R1 означает арил или гетероарил, причем каждый необязательно замещен 1, 2 или 3 радикалами RD, где RD имеет вышеуказанное значение.
В некоторых воплощениях, один R1 означает карбоксил [например, гидроксикарбонил или алкоксикарбонил]. Или, один R1 означает амидогруппу [например, аминокарбонил]. Или, один R1 означает аминогруппу. Или, означает галоген.
В некоторых воплощениях, один R1, который присоединен в положении 5 или 6 пиридильного цикла, означает арил или гетероарил, причем каждый необязательно замещен 1, 2 или 3 радикалами RD, где RD имеет вышеуказанное значение. В некоторых воплощениях, один R1, присоединенный в положении 5 или 6 пиридильного цикла, означает фенил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 радикалами RD, где RD имеет вышеуказанное значение. В некоторых воплощениях, один R1, присоединенный в положении 5 или 6 пиридильного цикла, означает гетероарил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 радикалами RD. В некоторых воплощениях, один R1, присоединенный в положении 5 или 6 пиридильного цикла, означает 5-6-членный гетероарил, включающий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы. В других воплощениях, 5-6-членный гетероарил замещен одним радикалом RD.
В некоторых воплощениях, один R1, присоединенный в положении 5 или 6 пиридильного цикла, означает фенил, замещенный одним радикалом RD. В некоторых воплощениях, один R1, присоединенный в положении 5 или 6 пиридильного цикла, означает фенил, замещенный двумя радикалами RD. В некоторых воплощениях, один R1, присоединенный в положении 5 или 6 пиридильного цикла, означает фенил, замещенный 3 радикалами RD.
В некоторых воплощениях, R1 означает:
Figure 00000004
где
W1 означает –С(О)-, -SO2- или СН2-;
D означает водород, гидроксил или необязательно замещенную группу, выбираемую из алифатической группы, циклоалифатической группы, алкоксила и аминогруппы; и
RD имеет вышеуказанное значение.
В некоторых воплощениях, W1 означает –С(О)-. Или, W1 означает -SO2-. Или, W1 означает СН2-.
В некоторых воплощениях, D означает ОН. Или, D является необязательно замещенной С1-6-алифатической группой или необязательно замещенной С3-8-циклоалифатической группой. Или, D является необязательно замещенным алкоксилом. Или, D является необязательно замещенной аминогруппой.
В некоторых примерах, D означает:
Figure 00000005
где каждый из А и В независимо означает водород, необязательно замещенную С1-6-алифатическую группу, необязательно замещенную С3-8-циклоалифатическую группу или
А и В, взятые вместе, образуют необязательно замещенный 3-7-членный гетероциклоалифатический цикл.
В некоторых воплощениях, А означает водород, а В означает необязательно замещенную С1-6-алифатическую группу. В некоторых воплощениях, В является замещенным 1, 2 или 3 заместителями. Или, оба, А и В, означают водород. Типичные заместители включают оксогруппу, алкил, гидроксил, гидроксиалкил, алкоксигруппу, алкоксиалкил, диалкиламиногруппу или необязательно замещенную группу, выбираемую из циклоалифатической группы, гетероциклоалифатической группы, арила и гетероарила.
В некоторых воплощениях, А означает водород, а В означает необязательно замещенную С1-6-алифатическую группу. Или, оба, А и В, означают водород. Типичные заместители включают оксогруппу, алкил, гидроксил, гидроксиалкил, алкоксигруппу, алкоксиалкил или необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу.
В некоторых воплощениях, В означает С1-6-алкил, необязательно замещенный оксогруппой, алкилом, гидроксилом, гидроксиалкилом, алкоксилом, алкоксиалкилом или необязательно замещенной группой, выбираемой из циклоалифатической группы, гетероциклоалифатической группы, арила и гетероарила. В некоторых воплощениях, В замещен оксогруппой, С1-6-алкилом, гидроксилом, гидрокси-(С1-6)-алкилом, (С1-6)-алкоксилом, (С1-6)-алкокси-(С1-6)-алкилом, С3-8-циклоалифатической группой, 3-8-членной гетероциклоалифатической группой, фенилом и 5-10-членным гетероарилом. В одном примере, В означает С1-6-алкил, замещенный необязательно замещенным фенилом.
В некоторых воплощениях, А и В, взятые вместе, образуют необязательно замещенный 3-7-членный гетероциклоалифатический цикл. В нескольких примерах, гетероциклоалифатический цикл необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями. Типично, такие циклы включают необязательно замещенные пирролидинил, пиперидинил, морфолинил и пиперазинил. Типичные заместители у таких циклов включают галоген, оксогруппу, алкил, гидроксил, гидроксиалкил, алкоксил, алкоксиалкил, ацил (например, алкилкарбонил), аминогруппу, амидогруппу и карбоксил. В некоторых воплощениях, заместителем является галоген, оксогруппа, алкил, гидроксил, гидроксиалкил, алкоксил, алкоксиалкил, аминогруппа, амидогруппа и карбоксил.
В некоторых воплощениях, RD означает водород, галоген или необязательно замещенную группу, выбираемую из алифатической группы, циклоалифатической группы, аминогруппы, гидроксила, алкоксила, карбоксила, амидогруппы, карбонила, цианогруппы, арила или гетероарила. В некоторых примерах, RD означает водород, галоген, необязательно замещенную С1-6-алифатическую группу или необязательно замещенный алкоксил. В некоторых примерах, RD означает водород, F, Cl, необязательно замещенный С1-6-алкил или необязательно замещенный –О(С1-6-алкил). Примеры радикала RD включают водород, F, Cl, метил, этил, изопропил, трет-бутил, -ОМе, -OEt, изопропоксигруппу, трет-бутоксигруппу, CF3 или -OCF3. В некоторых примерах, RD означает водород, F, метил, метоксигруппу, CF3 или -OCF3. RD может означать водород. RD может означать F. RD может означать метил. RD может означать метоксигруппу.
В некоторых воплощениях, R1 означает:
Figure 00000006
где
W1 означает –С(О)-, -SO2- или СН2-;
каждый из А и В независимо означает водород, необязательно замещенную С1-6-алифатическую группу, необязательно замещенную С3-8-циклоалифатическую группу или
А и В, взятые вместе, образуют необязательно замещенный 3-7-членный гетероциклоалифатический цикл.
В некоторых воплощениях, один R1, который присоединен в положении 5 или 6 пиридильного цикла, означает циклоалифатическую группу или гетероциклоалифатическую группу, причем каждая необязательно замещена 1, 2 или 3 радикалами RD, где RD означает –ZDR9; где каждый ZD означает, независимо, связь или необязательно замещенную, разветвленную или линейную С1-6-алифатическую группу, где вплоть до двух атомов углерода ZD необязательно и независимо заменены на –СО-, -CS-, -CONRЕ-, -CONRЕNRЕ-, -CO2-, -ОСО-, -NRЕCO2-, -O-, -NRЕCONRЕ-, -OCONRЕ-, -NRЕNRЕ-, -NRЕCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRЕ, -SO2NRЕ-, -NRЕSO2- или -NRЕSO2NRЕ-; каждый R9 независимо означает RЕ, галоген, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -CF3 или -OCF3; каждый RЕ независимо означает водород, необязательно замещенную С1-8-алифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.
В некоторых примерах, один R1, который присоединен в положении 5 или 6 пиридильного цикла, означает необязательно замещенную С3-8-циклоалифатическую группу.
В некоторых воплощениях, один R1, который присоединен в положении 5 или 6 пиридильного цикла, означает необязательно замещенный С3-8-циклоалкил или необязательно замещенный С3-8-циклоалкенил.
В некоторых воплощениях, один R1, который присоединен в положении 5 или 6 пиридильного цикла, означает С3-8-циклоалкил или С3-8-циклоалкенил. Примеры циклоалкила и циклоалкенила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил.
В некоторых воплощениях, R1 означает:
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
В некоторых примерах R1 выбирают из:
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
В. Заместитель R 2
Каждый R2 может означать галоген. Каждый R2 может означать необязательно замещенную группу, выбираемую из С1-6-алифатической группы, С3-6-циклоалкифатической группы, фенила и гетероарила.
В некоторых воплощениях, R2 означает С1-6-алифатическую группу, необязательно замещенную 1-, 2- или 3-кратно атомом галогена, С1-2-алифатическим радикалом или алкоксилом. В некоторых воплощениях, R2 может быть замещен метилом, этилом, пропилом или бутилом. В некоторых примерах, R2 может означать метил, этил, пропил или бутил.
В некоторых воплощениях, R2 означает водород.
С. Заместители R 3 и R’ 3
Каждый R3 и R’3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-7-циклоалифатическую или гетероциклоалифатическую группу, каждая из которых необязательно замещена 1, 2 или 3 заместителями.
В некоторых воплощениях, R3 и R’3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-7-циклоалифатическую или С3-7-гетероциклоалифатическую группу, каждая из которых необязательно замещена с помощью 1, 2 или 3 радикалов –ZBR7, где каждый ZB независимо означает связь или необязательно замещенную линейную или разветвленную С1-4-алифатическую цепь, где вплоть до двух атомов углерода ZB необязательно и независимо заменены на –СО-, -CS-, -CONRB-, -CONRBNRB-, -CO2-, -OCO-, -NRBCO2-, -O-, -NRBCONRB-, -OCONRB-, -NRBNRB-, -NRBCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRB-, -SO2NRB-, -NRBSO2- или -NRBSO2NRB-; каждый R7 независимо означает RB, галоген, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -CF3 или –OCF3; и каждый RB независимо означает водород, необязательно замещенную С1-8-алифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.
В некоторых воплощениях, R3 и R’3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-, 4-, 5- или 6-членную циклоалифатическую группу, которая необязательно замещена 1, 2 или 3 заместителями. В некоторых примерах, R3 и R’3 и атом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенную циклопропильную группу. В некоторых альтернативных примерах, R3 и R’3 и атом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенную циклобутильную группу. В некоторых других примерах, R3 и R’3 и атом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенную циклопентильную группу. В других примерах, R3 и R’3 и атом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенную циклогексильную группу. В еще других примерах, R3 и R’3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют незамещенный циклопропил.
В некоторых воплощениях, R3 и R’3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членную, необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу. В других примерах, R3 и R’3 и атом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенную тетрагидропиранильную группу.
В некоторых воплощениях, R3 и R’3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют незамещенную С3-7-циклоалифатическую группу или незамещенную гетероциклоалифатическую группу. В некоторых примерах, R3 и R’3 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют незамещенный циклопропил, незамещенный циклопентил или незамещенный циклогексил.
D. Заместитель R 4
Каждый R4 независимо означает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.
В некоторых воплощениях, R4 означает 6-10-членный (например, 7-10-членный) арил, необязательно замещенный с помощью 1, 2 или 3 заместителей. Примеры R4 включают необязательно замещенный бензол, нафталин или инден. Или, например, R4 может означать необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил или необязательно замещенный инденил.
В некоторых воплощениях, R4 означает необязательно замещенный гетероарил. Примеры R4 включают моноциклический или бициклический гетероарил, такой как бензоконденсированная циклическая система, в которой фенил конденсирован с одной или двумя 4-8-членными гетероциклоалифатическими группами.
В некоторых воплощениях, R4 означает арил или гетероарил, причем каждый необязательно замещен 1, 2 или 3 радикалами –ZСR8. В некоторых воплощениях, R4 означает арил, необязательно замещенный с помощью 1, 2 или 3 радикалов –ZСR8. Или, R4 означает гетероарил, необязательно замещенный с помощью 1, 2 или 3 радикалов –ZСR8. Каждый ZС независимо означает связь или необязательно замещенную линейную или разветвленную С1-6-алифатическую цепь, где вплоть до двух атомов углерода ZС необязательно и независимо заменены на –СО-, -CS-, -CONRС-, -CONRСNRС-, -CO2-, -OCO-, -NRСCO2-, -O-, -NRСCONRС-, -OCONRС-, -NRСNRС-, -NRСCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRС-, -SO2NRС-, -NRСSO2- или –NRСSO2NRС-. Каждый R8 независимо означает RС, галоген, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -CF3 или –OCF3. Каждый RС независимо означает водород, необязательно замещенную С1-8-алифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.
В некоторых воплощениях два встречающихся –ZСR8, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 4-8-членный насыщенный, частично насыщенный или ароматический цикл с количеством вплоть до трех атомов цикла, независимо выбираемых из группы, состоящей из О, NH, NRC и S; где RC имеет вышеуказанное значение.
В некоторых воплощениях, R4 выбирают из:
Figure 00000034
Е. Семейства типичных соединений
В некоторых воплощениях, R1 означает необязательно замещенную циклическую группу, которая связана со структурой ядра в положении 5 или 6 пиридинового цикла.
В некоторых воплощениях, R1 означает необязательно замещенный арил, который связан с пиридиновым циклом в положении 5. В других примерах, R1 означает необязательно замещенный арил, который связан с пиридиновым циклом в положении 6.
В еще других примерах, R1 означает необязательно замещенный гетероарил, который связан с пиридиновым циклом в положении 5. Однако, в других примерах, R1 означает необязательно замещенный гетероарил, который связан с пиридиновым циклом в положении 6.
В других воплощениях, R1 означает необязательно замещенную циклоалифатическую или необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу, которая связана с пиридиновым циклом в положении 5 или 6.
Соответственно, другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (II):
Figure 00000035
или их фармацевтически приемлемым солям, где R1, R2, R3, R’3 и R4 имеют значения, указанные в случае формулы (I).
В некоторых воплощениях, каждый R1 означает арил или гетероарил, необязательно замещенный с помощью 1, 2 или 3 радикалов RD, где каждый RD означает –ZDR9, где каждый ZD независимо означает связь или необязательно замещенную линейную или разветвленную С1-6-алифатическую цепь, где вплоть до двух атомов углерода ZD необязательно и независимо заменены на –СО-, -CS-, -CONRЕ-, -CONRЕNRЕ-, -CO2-, -OCO-, -NRЕCO2-, -O-, -NRЕCONRЕ-, -OCONRЕ-, -NRЕNRЕ-, -NRЕCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRЕ-, -SO2NRЕ-, -NRЕSO2- или –NRЕSO2NRЕ-; каждый R9 независимо означает RЕ, галоген, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -CF3 или –OCF3; каждый RЕ независимо означает водород, необязательно замещенную С1-8-алифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.
В некоторых воплощениях, каждый R1 означает циклоалифатическую или гетероциклоалифатическую группу, необязательно замещенную с помощью 1, 2 или 3 радикалов RD; где RD имеет вышеуказанное значение.
Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (III):
Figure 00000036
их фармацевтически приемлемым солям, где R1, R2, R3, R’3 и R4 имеют значения, указанные в случае формулы (I).
В некоторых воплощениях, каждый R1 означает арил или гетероарил, необязательно замещенный с помощью 1, 2 или 3 радикалов RD, где каждый RD означает –ZDR9, где каждый ZD независимо означает связь или необязательно замещенную линейную или разветвленную С1-6-алифатическую цепь, где вплоть до двух атомов углерода ZD необязательно и независимо заменены на –СО-, -CS-, -CONRЕ-, -CONRЕNRЕ-, -CO2-, -OCO-, -NRЕCO2-, -O-, -NRЕCONRЕ-, -OCONRЕ-, -NRЕNRЕ-, -NRЕCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRЕ-, -SO2NRЕ-, -NRЕSO2- или –NRЕSO2NRЕ-; каждый R9 независимо означает RЕ, галоген, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -CF3 или –OCF3; каждый RЕ независимо означает водород, необязательно замещенную С1-8-алифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.
В некоторых воплощениях, каждый R1 означает циклоалифатическую или гетероциклоалифатическую группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 радикалами RD; где RD имеет вышеуказанное значение.
В другом аспекте, настоящее изобретение включает соединения формулы (IV):
Figure 00000037
или их фармацевтически приемлемые соли, где R1, R2, R3, R’3 и R4 имеют значения, указанные в случае формулы (I).
RD означает –ZDR9; где каждый ZD независимо означает связь или необязательно замещенную линейную или разветвленную С1-6-алифатическую цепь, где вплоть до двух атомов углерода ZD необязательно и независимо заменены на –СО-, -CS-, -CONRЕ-, -CONRЕNRЕ-, -CO2-, -OCO-, -NRЕCO2-, -O-, -NRЕCONRЕ-, -OCONRЕ-, -NRЕNRЕ-, -NRЕCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRЕ-, -SO2NRЕ-, -NRЕSO2- или –NRЕSO2NRЕ-.
R9 независимо означает RЕ, галоген, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -CF3 или –OCF3.
Каждый RЕ независимо означает водород, необязательно замещенную С1-8-алифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.
В некоторых воплощениях, ZD независимо означает связь или необязательно замещенную линейную или разветвленную С1-6-алифатическую цепь, где один атом углерода ZD необязательно заменен на –SO2-, -CONRE-, -NRESO2- или -SO2NRE. Например, ZD означает необязательно замещенную линейную или разветвленную С1-6-алифатическую цепь, где один атом углерода ZD необязательно заменен на –SO2-. В других примерах, R9 означает необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу. В дополнительных примерах, R9 означает необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу, включающую 1-2 атома азота, и R9 прямо связан с –SO2- через азот цикла.
В другом аспекте, настоящее изобретение включает соединения формулы (V-A) или формулы (V-B):
Figure 00000038
или их фармацевтически приемлемые соли,
где
Т означает необязательно замещенную С1-2-алифатическую цепь, где каждый из атомов углерода необязательно и независимо заменен на –СО-, -CS-, -COCO-, -SO-, -B(OH)- или -B(O(C1-6-алкил))-;
каждый из R1’ и R1” независимо означает связь или необязательно замещенную С1-6-алифатическую группу, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенную 3-10-членную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную 3-10-членную гетероциклоалифатическую группу, карбоксил, амидогруппу, аминогруппу, галоген или гидроксил;
RD1 связан с углеродом в положении 3” или 4”;
каждый RD1 и RD2 означает –ZDR9; где каждый ZD независимо означает связь или необязательно замещенную линейную или разветвленную С1-6-алифатическую цепь, где вплоть до двух атомов углерода ZD необязательно и независимо заменены на –СО-, -CS-, -CONRЕ-, -CONRЕNRЕ-, -CO2-, -OCO-, -NRЕCO2-, -O-, -NRЕCONRЕ-, -OCONRЕ-, -NRЕNRЕ-, -NRЕCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRЕ-, -SO2NRЕ-, -NRЕSO2- или –NRЕSO2NRЕ-;
R9 независимо означает RЕ, галоген, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -CF3 или –OCF3;
или RD1 и RD2, взятые вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 3-8-членный насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический цикл с количеством вплоть до трех членов цикла, независимо выбираемых из группы, состоящей из О, NH, NRE и S; и
каждый RЕ независимо означает водород, необязательно замещенную С1-8-алифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.
В некоторых воплощениях, Т означает необязательно замещенный –СН2-. В некоторых других воплощениях, Т означает необязательно замещенный –СН2СН2-.
В некоторых воплощениях, Т необязательно замещен радикалом –ZER10; где каждый ZЕ независимо означает связь или необязательно замещенную линейную или разветвленную С1-6-алифатическую цепь, где вплоть до двух атомов углерода ZЕ необязательно и независимо заменены на –СО-, -CS-, -CONRF-, -CONRFNRF-, -CO2-, -OCO-, -NRFCO2-, -O-, -NRFCONRF-, -OCONRF-, -NRFNRF-, -NRFCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRF-, -SO2NRF-, -NRFSO2- или –NRFSO2NRF-; R10 независимо означает RF, галоген, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -CF3 или –OCF3; каждый RF независимо означает водород, необязательно замещенную С1-8-алифатическую группу, необязательно замещенную циклоалифатическую группу, необязательно замещенную гетероциклоалифатическую группу, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил. В одном примере ZE означает –О-.
В некоторых воплощениях, R10 может означать необязательно замещенный С1-6-алкил, необязательно замещенный С2-6-алкенил, необязательно замещенную С3-7-циклоалифатическую группу или необязательно замещенный С6-10-арил. В одном воплощении, R10 означает метил, изопропил или трет-бутил.
В некоторых воплощениях, вплоть до двух атомов углерода Т необязательно заменены на –СО-, -CS-, B(OH)- или -В(O(C1-6-алкил))-.
В некоторых воплощениях, Т выбирают из группы, состоящей из –СН2-, -СН2СН2-, -СF2-, -C(CH3)2-, -C(O)-,
Figure 00000039
-С(фенил)2-, -В(ОН)- и –СН(ОС2Н5)-. В некоторых воплощениях, Т означает –СН2-, -СF2-, -C(CH3)2-,
Figure 00000040
или -С(фенил)2-. В других воплощениях, Т означает -СН2СН2-, -C(O)-, -В(ОН)- и -СН(ОС2Н5)-. В некоторых воплощениях, Т означает –СН2-, -CF2-, -С(СН3)2-,
Figure 00000041
Более предпочтительно, Т означает –СН2-, -CF2- или -С(СН3)2-. В некоторых воплощениях, Т означает –СН2-. Или, Т означает –СF2-. Или, Т означает –С(СН3)2-.
В некоторых воплощениях, каждый из R1’ и R1” означает водород. В некоторых воплощениях, каждый из R1’ и R1” независимо означает –ZAR5, где каждый ZА независимо означает связь или необязательно замещенную линейную или разветвленную С1-6-алифатическую цепь, где вплоть до двух атомов углерода ZА необязательно и независимо заменены на –СО-, -CS-, -CONRА-, -CONRАNRА-, -CO2-, -OCO-, -NRАCO2-, -O-, -NRАCONRА-, -OCONRА-, -NRАNRА-, -NRАCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRА-, -SO2NRА-, -NRАSO2- или –NRАSO2NRА-. Каждый R5 независимо означает RА, галоген, -ОН, -NH2, -NO2, -CN, -CF3 или –OCF3. Каждый RА независимо означает необязательно замещенную группу, выбираемую из С1-8-алифатической группы, циклоалифатической группы, гетероциклоалифатической группы, арила и гетероарила.
В некоторых воплощениях, R1’ выбирают из группы, состоящей из Н, С1-6-алифатической группы, галогена, CF3, CHF2, -О(С1-6-алифатической группы), (С3-С5)-циклоалкила или (С4-С6)-гетероциклоалкила, содержащего один атом кислорода. В некоторых воплощениях, R1’ выбирают из группы, состоящей из Н, метила, этила, изопропила, трет-бутила, F, Cl, CF3, CHF2, -OCH3, -OCH2CH3, -O-(изопропил) или –О-(трет-бутил). Более предпочтительно, R1’ означает Н. Или, R1’ означает метил. Или, R1’ означает этил. Или, R1’ означает СF3.
В некоторых воплощениях, R1” выбирают из группы, состоящей из Н, С1-6-алифатической группы, галогена, CF3, CHF2, -О(С1-6-алифатическая группа). В некоторых воплощениях, R1” выбирают из группы, состоящей из Н, метила, этила, изопропила, трет-бутила, F, Cl, CF3, CHF2, -OCH3, -OCH2CH3, -O-(изопропил) или –О-(трет-бутил). Более предпочтительно, R1” означает Н. Или, R1” означает метил. Или, R1” означает этил. Или, R1” означает СF3.
В некоторых воплощениях, RD1 связан с углеродом в положении 3” или 4” и означает –ZDR9; где каждый ZD независимо означает связь или необязательно замещенную линейную или разветвленную С1-6-алифатическую цепь, где вплоть до двух атомов углерода ZD необязательно и независимо заменены на –СО-, -CS-, -CONRЕ-, -CONRЕNRЕ-, -CO2-, -OCO-, -NRЕCO2-, -O-, -NRЕCONRЕ-, -OCONRЕ-, -NRЕNRЕ-, -NRЕCO-, -S-, -SO-, -SO2-, -NRЕ-, -SO2NRЕ-, -NRЕSO2- или –NRЕSO2NRЕ-. В еще некоторых воплощениях, ZD независимо означает связь или необязательно замещенную линейную или разветвленную С1-6-алифатическую цепь, где один атом углерода ZD необязательно заменен на –СО-, -SО-, -SO2-, -СОО-, -ОСО-, -CONRЕ-, -NRЕСО-, -NRЕCO2-, -O-, -NRЕSO2- или –SO2NRЕ-. В некоторых воплощениях, один атом углерода ZD необязательно заменен на –СО-. Или, на –SO-. Или, на –SO2-. Или, на –СОО-. Или, на –ОСО-. Или, на -CONRЕ-. Или, на -NRЕСО-. Или, на -NRЕCO2-. Или, на -O-. Или, на -NRЕSO2-. Или, на –SO2NRЕ-.
В некоторых воплощениях, R9 означает водород, галоген, -ОН, -NH2, -CN, -CF3 или –OCF3 или необязательно замещенную группу, выбираемую из группы, состоящей из С1-6-алифатической группы, С3-8-циклоалкифатической группы, 3-8-членной гетероциклоалифатической группы, С6-10-арила и 5-10-членного гетероарила. В некоторых примерах, R9 означает водород, F, Cl, -OH, -CN, -CF3 или –OCF3. В некоторых воплощениях, R9 означает С1-6-алифатическую группу, С3-8-циклоалифатическую группу, 3-8-членную гетероциклоалифатическую группу, С6-10-арил и 5-10-членный гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из RE, оксогруппы, галогена, -ОН, -NRERE, -ORE, -COORE и –CONRERE. В некоторых примерах, R9 необязательно замещен 1 или 2 заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из оксогруппы, F, Cl, метила, этила, изопропила, трет-бутила, -СН2ОН, -СН2СН2ОН, -С(О)ОН, -С(О)NH2, -СН2О(С1-6-алкил), -СН2СН2О(С1-6-алкил) и –С(О)(С1-6-алкил).
В одном воплощении, R9 означает водород. В некоторых воплощениях, R9 выбирают из группы, состоящей из линейного или разветвленного С1-6-алкила или линейного или разветвленного С2-6-алкенила; где вышеуказанный алкил или алкенил необязательно замещен с помощью 1 или 2 заместителей, независимо выбираемых из группы, состоящей из RE, оксогруппы, галогена, -ОН, -NRERE, -ORE, -COORE и –CONRERE.
В некоторых воплощениях, R9 означает С3-8-циклоалифатическую группу, необязательно замещенную с помощью 1 или 2 заместителей, независимо выбираемых из группы, состоящей из RE, оксогруппы, галогена, -ОН, -NRERE, -ORE, -COORE и –CONRERE. Примеры циклоалифатической группы включают, но не исчерпывающим образом, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
В еще других воплощениях, R9 означает 3-8-членную гетероциклическую группу с 1 или 2 гетероатомами, независимо выбираемыми из группы, состоящей из О, NH, NRE и S; где вышеуказанная гетероциклическая группа необязательно замещена с помощью 1 или 2 заместителей, независимо выбираемых из группы, состоящей из RE, оксогруппы, галогена, -ОН, -NRERE, -ORE, -COORE и –CONRERE. Примеры 3-8-членной гетероциклической группы включают, но не исчерпывающим образом,
Figure 00000042
В еще некоторых других воплощениях, R9 означает необязательно замещенный 5-8-членный гетероарил с одним или двумя атомами цикла, независимо выбираемыми из группы, состоящей из О, S и NRE. Примеры 5-8-членного гетероарила включают, но не исчерпывающим образом,
Figure 00000043
В некоторых воплощениях, RD1 и RD2, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют необязательно замещенный 4-8-членный насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический цикл с 0-2 атомами цикла, независимо выбираемыми из группы, состоящей из О, NH, NRE и S. Примеры RD1 и RD2, взятых вместе с фенилом, содержащим атомы углерода в положениях 3” и 4”, включают, но не исчерпывающим образом,
Figure 00000044
В некоторых воплощениях, RD2 выбирают из группы, состоящей из Н, RE, галогена, -ОН, -(СН2)rNRERE, -(CH2)r-ORE, -SO2-RE, -NRE-SO2-RE, -SO2NRERE, -C(O)RE, -C(O)ORE, -OC(O)ORE, -NREC(O)ORE и –C(O)NRERE; где r означает 0, 1 или 2. В других воплощениях, RD2 выбирают из группы, состоящей из Н, С1-6-алифатической группы, галогена, -CN, -NH2, NH(С1-6-алифатический радикал), -N(С1-6-алифатический радикал)2, -СН2-N(С1-6-алифатический радикал)2, -CH2-NH(С1-6-алифатический радикал), -СН2NH2, -OH, -O(С1-6-алифатический радикал), -СН2ОН, –СН2-О(С1-6-алифатический радикал), -SO2(С1-6-алифатический радикал), -N(С1-6-алифатический радикал)-SO2(С1-6-алифатический радикал), -NH-SO2(С1-6-алифатический радикал), -SO2NH2, -SO2NH(С1-6-алифатический радикал), -SO2N(С1-6-алифатический радикал)2, -C(O)(С1-6-алифатический радикал), -C(O)O(С1-6-алифатический радикал), -C(O)OH, -OC(O)O(С1-6-алифатический радикал), -NHC(O)(С1-6-алифатический радикал), -NHC(O)O(С1-6-алифатический радикал), -N(С1-6-алифатический радикал)C(O)O(С1-6-алифатический радикал), -NHC(O)(С1-6-алифатический радикал), -NHC(O)O(С1-6-алифатический радикал), -N(С1-6-алифатический радикал)C(O)O(С1-6-алифатический радикал), -C(O)NH2 и –C(O)N(С1-6-алифатический радикал)2. В некоторых примерах, RD2 выбирают из группы, состоящей из Н, С1-6-алифатической группы, галогена, -CN, -NH2, -CH2NH2, -OH, -O(С1-6-алифатический радикал), -CH2OH, -SO2(С1-6-алифатический радикал), -NH-SO2(С1-6-алифатический радикал), -C(O)O(С1-6-алифатический радикал), -C(O)OH, -NHC(O)(С1-6-алифатический радикал), -C(O)NH2, -C(O)NH(С1-6-алифатический радикал) и –C(O)N(С1-6-алифатический радикал)2. Например, RD2 выбирают из группы, состоящей из Н, метила, этила, н-пропила, изопропила, трет-бутила, F, Cl, -NH2, -CH2NH2, -OH, -OCH3, О-(этил), -O-(изопропил), –О-(н-пропил), -СН2ОН, -SO2CH3, -NH-SO2CH3, -C(O)OCH3, -C(O)OCH2CH3, -C(O)OH, -NHC(O)CH3, -C(O)NH2 и –C(O)N(CH3)2. В одном воплощении, RD2 означает водород. В другом воплощении, RD2 означает метил. Или, RD2 означает этил. Или, RD2 означает F. Или, RD2 означает Cl. Или, RD2 означает –ОСН3.
В одном воплощении, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (VI-A-i) или формулы (VI-A-ii):
Figure 00000045
где Т, RD1, RD2 и R1’ имеют вышеуказанные значения.
В одном воплощении, Т означает –СН2-, -CF2- или -C(CH3)2-.
В одном воплощении, R1’ выбирают из группы, состоящей из Н, С1-6-алифатической группы, галогена, CF3, CHF2, -O(C1-6-алифатический радикал), (С3-С5)-циклоалкила или (С4-С6)-гетероциклоалкила, содержащего один атом кислорода. Типичные воплощения включают Н, метил, этил, изопропил, трет-бутил, F, Cl, CF3, CHF2, -OCH3, -OCH2CH3, -O-(изопропил), -О-(трет-бутил), циклопропил или оксетанил. Более предпочтительно, R1’ означает Н. Или, R1’ означает метил. Или, R1’ означает этил. Или, R1’ означает СF3. Или, R1’ означает оксетанил.
В одном воплощении, RD1 означает ZDR9, где ZD выбирают из CONH, NHCO, SO2NH, SO2N(C1-6-алкил), NHSO2, CH2NHSO2, CH2N(CH3)SO2, CH2NHCO, COO, SO2 или CO. В одном воплощении, RD1 означает ZDR9, где ZD выбирают из CONH, SO2NH, SO2N(C1-6-алкил), CH2NHSO2, CH2N(CH3)SO2, CH2NHCO, COO, SO2 или CO.
В одном воплощении, ZD означает СОО, и R9 означает Н. В одном воплощении, ZD означает СОО, и R9 означает необязательно замещенную линейную или разветвленную С1-6-алифатическую группу. В одном воплощении, ZD означает СОО, и R9 означает необязательно замещенный линейный или разветвленный С1-6-алкил. В одном воплощении, ZD означает СОО, и R9 означает С1-6-алкил. В одном воплощении, ZD означает СОО, и R9 означает метил.
В одном воплощении, ZD означает СОNH, и R9 означает Н. В одном воплощении, ZD означает СОNH, и R9 означает необязательно замещенную линейную или разветвленную С1-6-алифатическую группу. В одном воплощении, ZD означает СОNH, и R9 означает линейный или разветвленный С1-6-алкил. В одном воплощении, ZD означает СОNH, и R9 означает метил. В одном воплощении, ZD означает СОNH, и R9 означает необязательно замещенный линейный или разветвленный С1-6-алкил. В одном воплощении, ZD означает СОNH, и R9 означает 2-(диметиламино)этил.
В некоторых воплощениях, ZD означает СН2NHСО, и R9 означает необязательно замещенную линейную или разветвленную С1-6-алифатическую группу или необязательно замещенный алкоксил. В некоторых воплощениях, ZD означает СН2NHСО, и R9 означает линейный или разветвленный С1-6-алкил, необязательно замещенный галогеном, оксогруппой, гидроксилом, или необязательно замещенную группу, выбираемую из алифатической группы, циклической группы, арила, гетероарила, алкоксила, аминогруппы, карбоксила или карбонила. В одном воплощении, ZD означает СН2NHСО, и R9 означает метил. В одном воплощении, ZD означает СН2NHСО, и R9 означает CF3. В одном воплощении, ZD означает СН2NHСО, и R9 означает трет-бутоксигруппу.
В одном воплощении, ZD означает SO2NH, и R9 означает Н. В некоторых воплощениях, ZD означает SO2NH, и R9 означает необязательно замещенную линейную или разветвленную С1-6-алифатическую группу. В некоторых воплощениях, ZD означает SO2NH, и R9 означает линейный или разветвленный С1-6-алкил, необязательно замещенный галогеном, оксогруппой, гидроксилом, или необязательно замещенную группу, выбираемую из С1-6-алифатической группы, 3-8-членной циклической группы, С6-10-арила, 5-8-членного гетероарила, алкоксила, аминогруппы, амидогруппы, карбоксила или карбонила. В одном воплощении, ZD означает SO2NH, и R9 означает метил. В одном воплощении, ZD означает SO2NH, и R9 означает изопропил. В одном воплощении, ZD означает SO2NH, и R9 означает трет-бутил. В одном воплощении, ZD означает SO2NH, и R9 означает 3,3-диметилбутил. В одном воплощении, ZD означает SO2NH, и R9 означает СН2СН2ОН. В одном воплощении, ZD означает SO2NH, и R9 означает СН(СН3)СН2ОН. В одном воплощении, ZD означает SO2NH, и R9 означает СН2СН(СН3)ОН. В одном воплощении, ZD означает SO2NH, и R9 означает СН(СН2ОН)2. В одном воплощении, ZD означает SO2NH, и R9 означает СН2СН(ОН)СН2ОН. В одном воплощении, ZD означает SO2NH, и R9 означает СН2СН(ОН)СН2СН3. В одном воплощении, ZD означает SO2NH, и R9 означает С(СН3)2СН2ОН. В одном воплощении, ZD означает SO2NH, и R9 означает СН(СН2СН3)СН2ОН. В одном воплощении, ZD означает SO2NH, и R9 означает СН2СН2ОСН2СН2ОН. В одном воплощении, ZD означает SO2NH, и R9 означает С(СН3)(СН2ОН)2. В одном воплощении, ZD означает SO2NH, и R9 означает СН2СН(ОН)СН2С(О)ОН. В одном воплощении, ZD означает SO2NH, и R9 означает СН2СН2N(CH3)2. В одном воплощении, ZD означает SO2NH, и R9 означает СН2СН2NHC(O)CH3. В одном воплощении, ZD означает SO2NH, и R9 означает СН(СН(СН3)2)СН2ОН. В одном воплощении, ZD означает SO2NH, и R9 означает СН(СН2СН2СН3)СН2ОН. В одном воплощении, ZD означает SO2NH, и R9 означает 1-тетрагидрофурилметил. В одном воплощении, ZD означает SO2NH, и R9 означает фурилметил. В одном воплощении, ZD означает SO2NH, и R9 означает (5-метилфурил)метил. В одном воплощении, ZD означает SO2NH, и R9 означает 2-пирролидинилэтил. В одном воплощении, ZD означает SO2NH, и R9 означает 2-(1-метилпирролидинил)этил. В одном воплощении, ZD означает SO2NH, и R9 означает 2-(4-морфолинил)этил. В одном воплощении, ZD означает SO2NH, и R9 означает 3-(4-морфолинил)пропил. В одном воплощении, ZD означает SO2NH, и R9 означает С(СН2СН3)(СН2ОН)2. В одном воплощении, ZD означает SO2NH, и R9 означает 2-(1Н-имидазол-4-ил)этил. В одном воплощении, ZD означает SO2NH, и R9 означает 3-(1Н-имидазол-1-ил)пропил. В одном воплощении, ZD означает SO2NH, и R9 означает 2-(2-пиридинил)этил.
В некоторых воплощениях, ZD означает SO2NH, и R9 означает необязательно замещенную С3-6-циклоалифатическую группу. В некоторых примерах, ZD означает SO2NH, и R9 означает необязательно замещенный С3-6-циклоалкил. В некоторых примерах, ZD означает SO2NH, и R9 означает С3-6-циклоалкил. В одном воплощении, ZD означает SO2NH, и R9 означает циклобутил. В одном воплощении, ZD означает SO2NH, и R9 означает циклопентил. В одном воплощении, ZD означает SO2NH, и R9 означает циклогексил.
В некоторых воплощениях, ZD означает SO2N(С1-6-алкил), и R9 означает необязательно замещенную линейную или разветвленную С1-6-алифатическую группу или необязательно замещенную циклоалифатическую группу. В некоторых воплощениях, ZD означает SO2N(С1-6-алкил), и R9 означает необязательно замещенную линейную или разветвленную С1-6-алифатическую группу. В некоторых воплощениях, ZD означает SO2N(С1-6-алкил), и R9 означает необязательно замещенный линейный или разветвленный С1-6-алкил или необязательно замещенный линейный или разветвленный С2-6-алкенил. В одном воплощении, ZD означает SO2N(СН3), и R9 означает метил. В одном воплощении, ZD означает SO2N(СН3), и R9 означает н-пропил. В одном воплощении, ZD означает SO2N(СН3), и R9 означает н-бутил. В одном воплощении, ZD означает SO2N(СН3), и R9 означает циклогексил. В одном воплощении, ZD означает SO2N(СН3), и R9 означает аллил. В одном воплощении, ZD означает SO2N(СН3), и R9 означает СН2СН2ОН. В одном воплощении, ZD означает SO2N(СН3), и R9 означает СН2СН(ОН)СН2ОН. В одном воплощении, ZD означает SO2N(СН2СН2СН3), и R9 означает циклопропилметил.
В одном воплощении, ZD означает СН2NHSO2, и R9 означает метил. В одном воплощении, ZD означает СН2N(СН3)SO2, и R9 означает метил.
В некоторых воплощениях, ZD означает SO2, и R9 означает необязательно замещенную линейную или разветвленную С1-6-алифатическую группу или необязательно замещенную 3-8-членную гетероциклическую группу, имеющую 1, 2 или 3 члена цикла, выбираемые из группы, состоящей из азота, кислорода, серы, SO или SO2. В некоторых воплощениях, ZD означает SO2, и R9 означает линейную или разветвленную С1-6-алкильную группу или 3-8-членную гетероциклоалифатическую группу, каждая из которых необязательно замещена 1-, 2- или 3-кратно оксогруппой, атомом галогена, гидроксилом или необязательно замещенной группой, выбираемой из С1-6-алифатической группы, карбонила, аминогруппы и карбоксила. В одном воплощении, ZD означает SO2, и R9 означает метил. В некоторых воплощениях, ZD означает SO2 и примеры R9 включают:
Figure 00000046
Figure 00000047
В некоторых воплощениях, RD2 означает Н, гидроксил, галоген, С1-6-алкил, С1-6-алкоксил, С3-6-циклоалкил или NH2. В некоторых примерах, RD2 означает Н, галоген, С1-4-алкил или С1-4-алкоксил. Примеры RD2 включают Н, F, Cl, метил, этил и метоксигруппу.
В некоторых воплощениях, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I’-A) или формулы (I’-B):
Figure 00000048
или их фармацевтически приемлемым солям,
где R1, R2, R3, R’3, R4 и n имеют вышеуказанные значения.
В некоторых воплощениях, R1 означает необязательно замещенный арил. В некоторых примерах, R1 означает фенил, необязательно замещенный 1-, 2- или 3-кратно атомом галогена, ОН, -О-(С1-6-алифатическим радикалом), аминогруппой, С1-6-алифатической группой, С3-7-циклоалифатической группой, 3-8-членной гетероциклоалифатической группой, С6-10-арильной группой или 5-8-членной гетероарильной группой. В некоторых воплощениях, R1 означает фенил, необязательно замещенный алкоксилом, галогеном или аминогруппой. В одном воплощении, R1 означает фенил. В одном воплощении, R1 означает фенил, замещенный хлором, метоксигруппой, этоксигруппой или диметиламиногруппой.
В некоторых воплощениях, R2 означает водород. В некоторых воплощениях, R2 означает необязательно замещенную С1-6-алифатическую группу.
В некоторых воплощениях, R3, R’3 и атом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенную С3-8-циклоалифатическую группу или необязательно замещенную 3-8-членную гетероциклоалифатическую группу. В некоторых воплощениях, R3, R’3 и атом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный С3-8-циклоалкил. В одном примере, R3, R’3 и атом углерода, к которому они присоединены, означают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, каждый из которых необязательно замещен. В одном примере, R3, R’3 и атом углерода, к которому они присоединены, означают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. В некоторых примерах, R3, R’3 и атом углерода, к которому они присоединены, означают циклопропил.
В некоторых воплощениях, R4 означает необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил. В некоторых воплощениях, R4 означает необязательно замещенный фенил. В некоторых воплощениях, R4 означает фенил, конденсированный с 3-, 4-, 5- или 6-членным гетероциклом, имеющим 1, 2 или 3 члена цикла, выбираемых из кислорода, серы и азота. В некоторых воплощениях, R4 означает
Figure 00000049
где Т имеет вышеуказанное значение. В некоторых примерах, Т означает –СН2-.
Альтернативные воплощения R1, R2, R3, R’3, R4 и n в формуле (I’-A) и в формуле (I’-B) являются такими, как указано в случае формулы (I), формулы (I’) и их воплощениях.
Типичные соединения согласно настоящему изобретению включают, но не исчерпывающим образом, соединения, указанные в нижеприводимой таблице 1.
Таблица 1
Примеры соединений согласно настоящему изобретению
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058

Figure 00000059

Figure 00000060

Figure 00000061

Figure 00000062

Figure 00000063

Figure 00000064

Figure 00000065

Figure 00000066

Figure 00000067

Figure 00000068

Figure 00000069

Figure 00000070

Figure 00000071

Figure 00000072

Figure 00000073

Figure 00000074

Figure 00000075

Figure 00000076

Figure 00000077

Figure 00000078

Figure 00000079

Figure 00000080

Figure 00000081

Figure 00000082

Figure 00000083

Figure 00000084

Figure 00000085

Figure 00000086
Схемы синтеза
Соединения согласно изобретению могут быть получены известными способами или как проиллюстрировано в примерах. В одном примере, где R1 означает арил или гетероарил, соединения согласно изобретению могут быть получены как проиллюстрировано на схеме I.
Схема I
Figure 00000087
а) 50% NaOH, X-R3-R’3-Y, BTEAC; X, Y = удаляемая группа; b) SOCl2, ДМФА; с) пиридин; d) R1-B(OR)2, Pd(dppf)Cl2, K2CO3, ДМФА, Н2О
Схема II
Figure 00000088
а) Pd(PPh3)4, CO, MeOH; b) LiAlH4, ТГФ; с) SOCl2; d) NaCN; e) NBS или NCS, АИБН, СХ4 (Х=Вr или Cl)
Схема III
Figure 00000089
а) пиридин, ДХМ; b) R1-B(OR)2, Pd(dppf)Cl2, K2CO3, ДМФА, Н2О
Схема IV
Figure 00000090
а) пиридин, ДХМ; b) R1-B(OR)2, Pd(dppf)Cl2, K2CO3, ДМФА, Н2О
Согласно схеме I, нитрил формулы (i) алкилируют (стадия а) с помощью дигалогеналифатического соединения в присутствии основания, такого, как, например, 50%-ный гидроксид натрия, и, необязательно, межфазного реагента, такого как, например бензилтриэтиламмонийхлорид (ВТЕАС), получая соответствующий алкилированный нитрил (не представлен), который при гидролизе дает кислоту (ii). Соединения формулы (ii) превращают в хлорангидрид кислоты (iii) при использовании подходящего реагента, такого как, например, тионилхлорид/ДМФА. Реакция хлорангидрида кислоты (iii) c аминопиридином, где Х означает галоген, формулы (iv) (стадия с) приводит к амиду формулы (v). Путем реакции амида (v) с необязательно замещенным производным бороновой кислоты (стадия d) в присутствии катализатора, такого как, например, ацетат палладия или дихлор[1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен] палладий-(II) (Pd(dppf)Cl2), получают соединения согласно изобретению, где R1 означает арил, гетероарил или циклоалкенил. Производные бороновой кислоты (vi) коммерчески доступны или могут быть получены известными способами, такими, как реакция арилбромида со сложным диборановым эфиром в присутствии связывающего агента, такого, как, например, ацетат палладия, как описано в примерах.
В другом примере, где один R1 означает арил, а другой R1 означает алифатическую, алкоксильную, циклоалифатическую или гетероциклоалифатическую группу, соединения согласно изобретению могут быть получены как описывается в случае стадий а, b и c схемы I, используя соответствующим образом замещенный аминопиридин, такой, как
Figure 00000091
где Х означает галоген и Q означает С1-6-алифатическую группу, арил, гетероарил или 3-10-членную циклоалифатическую или гетероциклоалифатическую группу в качестве заместителя аминопиридина формулы (iv).
Приготовления лекарственных средств, введения и применения
Фармацевтически приемлемые композиции
Соответственно, согласно другому аспекту, настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым композициям, где эти композиции включают любое из соединений, как описанные выше, и необязательно содержат фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель. В некоторых воплощениях, эти композиции, далее, необязательно включают один или более дополнительных терапевтических агентов.
Также должно быть понятно, что некоторые из соединений согласно настоящему изобретению могут существовать в свободной форме для лечения или, где соответствует, в виде их фармацевтически приемлемого производного или пролекарства. Согласно настоящему изобретению, фармацевтически приемлемое производное или пролекарство включает, но не исчерпывающим образом, фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры, соли таких сложных эфиров, или любой другой аддукт или производное, которое после введения нуждающемуся в нем пациенту способно давать, прямо или непрямо, соединение, как иным образом описанное в данном контексте, или его метаболит или его остаток.
Как используется в данном контексте, термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям, которые, в рамках надежной с медицинской точки зрения оценки, являются подходящими для применения в контакте с тканями людей и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа и т.п. и соразмерны с приемлемым соотношением польза/риск. Термин «фармацевтически приемлемая соль» означает любую нетоксичную соль или соль сложного эфира соединения согласно данному изобретению, которая, после введения реципиенту, способна давать, прямо или непрямо, соединение согласно данному изобретению или его ингибирующие активный метаболит или его остаток.
Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в уровне техники. Например, S.M. Berg и др. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в статье J. Pharmaceutical Sciences, 66, 1-19 (1977), включенной в данный контекст путем ссылки. Фармацевтически приемлемые соли соединений согласно данному изобретению включают соли, производные подходящих неорганических и органических кислот и оснований. Примерами фармацевтически приемлемых, нетоксичных аддитивных солей являются соли по аминогруппе, образуемые с неорганическими кислотами, такими, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и хлорная кислота, или с органическими кислотами, такими, как уксусная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота, или при использовании других способов, применяемых в уровне техники, таких, как ионный обмен. Другие фармацевтически приемлемые соли включают адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат, ундеканоат, валерат и т.п. Соли, производные соответствующих оснований, включают соли щелочного металла, щелочноземельного металла, аммония и N+(С1-4-алкил)4. Согласно настоящему изобретению также предусматривается кватернизация любых основных азотсодержащих групп соединений, описываемых в данном контексте. Водные или маслорастворимые или диспергируемые продукты могут быть получены путем такой кватернизации. Типичные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и т.п. Далее, фармацевтически приемлемые соли включают, когда соответствует, нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и амина, образованные за счет использования противоионов, таких как галогенид, гидроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нитрат, (низший алкил)сульфонат и арилсульфонат.
Как описано выше, фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению дополнительно включают фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или наполнитель, который, как используется согласно данному контексту, включает любой и все растворители, разбавители или другие жидкие наполнители, диспергаторы или суспендирующие добавки, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, загустители или эмульгаторы, консерванты, твердые связующие вещества, лубриканты и т.п., которые подходят для конкретной желательной дозированной формы. В руководствах Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21-е издание, 2005 г., ред. D.B. Troy, Lippincott Williams и Wilkins, Филадельфия, и Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, ред. J.Swarbrick и J.C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, Нью-Йорк, содержания каждого из которых включены в данный контекст путем ссылки, раскрываются различные носители, используемые в получаемых фармацевтически приемлемых композициях, и известные способы их получения. За исключением того, когда любая обычная среда в качестве носителя несовместима с соединениями согласно изобретению, как например за счет продуцирования любого нежелательного биологического эффекта или иного способа взаимодействия вредным образом с любым другим компонентом (компонентами) фармацевтически приемлемой композиции, предполагают, что их использование входит в объем настоящего изобретения. Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают, но не исчерпывающим образом, ионообменники, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие, как человеческий сывороточный альбумин, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновую кислоту или сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие, как протаминсульфат, динатрийгидрофосфат, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный кремнезем, трисиликат магния, поливинилпирролидон, полиакрилаты, воски, полиэтилен-полиоксипропиленовые блоксополимеры, ланолин, сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлозу и ее производные, такие как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; измельченный трагакант; солод; желатин; тальк; эксципиенты, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие, как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; забуферивающие агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновую кислоту; непирогенную воду; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы, а также другие нетоксичные совместимые лубриканты, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, также как красители, высвобождающие агенты, агенты для покрытия, подсластители, вкусовые добавки и ароматизирующие добавки, консерванты и антиоксиданты также могут находиться в композиции, по усмотрению изготовителя.
Применения соединений и фармацевтически приемлемых
композиций
В еще одном аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения состояния, заболевания или нарушения, к которому причастна активность АВС-транспортера. В некоторых воплощениях, настоящее изобретение относится к способу лечения состояния, заболевания или нарушения, к которому причастен дефицит активности АВС-транспортера, способу, включающему введение содержащей соединение формул (I, II, III, IV, V-A, V-B, I’, I’-A и I’-B) композиции субъекту, предпочтительно, млекопитающему, нуждающемуся в этом.
В некоторых предпочтительных воплощениях, настоящее изобретение относится к способу лечения муковисцидоза, наследственной эмфиземы, наследственного гемохроматоза, дефицитов коагуляции-фибринолиза, как например дефицита белка С, наследственной болезни Квинке типа 1, дефицитов процессирования липидов, как например семейной гиперхолестеринемии, хиломикронемии типа 1, абеталипопротеинемии, связанных с аккумуляцией лизосом заболеваний, как например болезни клеточных включений/псевдосиндром Гурлера, мукополисахаридозов, болезни Сандхоффа/Тея-Сакса, синдрома Криглера-Найяра типа II, полиэндокринопатии/гиперинсулинемии, сахарного диабета, карликовости лароновского типа, дефицита милеопероксидазы, первичного гипопаратиреоидизма, меланомы, гликаноза CDG типа 1, наследственной эмфиземы, врожденного гипертиреоидизма, несовершенного остеогенеза, наследственной гипофибриногенемии, дефицита АСТ, несахарного диабета (DI), нейрофизеального DI, непрогенного DI, синдрома Шарко-Мари-Тута, болезни Перлизауса-Мерцбахера, нейродегенеративных заболеваний, как например болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, прогрессирующей надъядерной плазии, болезни Пика, тяжелых полиглутаминовых неврологических нарушений, как например болезни Гентингтона, относящейся к спинному мозгу и мозжечку атаксии типа I, спинальной и бульбарной мышечной атрофии, дентаторубального паллидолуизиана и миотонической дистрофии, а также губковидных энцефалопатий, как например наследственной болезни Крейцфельда-Якоба (обусловленной дефектом процессирования прионового белка), болезни Фабри, синдрома Страусслера-Шейнкера, секреторной диареи, поликистоза почек, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), болезни «сухой глаз» и синдрома Шегрена, включающему стадию введения вышеуказанному млекопитающему эффективного количества композиции, содержащей соединение формул (I, II, III, IV, V-A, V-B, I’, I’-A и I’-B), или его предпочтительное воплощение, как изложено выше.
Согласно альтернативному предпочтительному воплощению, настоящее изобретение относится к способу лечения муковисцидоза, включающему стадию введения вышеуказанному млекопитающему эффективного количества композиции, содержащей соединение формул (I, II, III, IV, V-A, V-B, I’, I’-A и I’-B), или его предпочтительное воплощение, как изложено выше.
Согласно настоящему изобретению, термин «эффективное количество» соединения или фармацевтически приемлемой композиции означает количество, эффективное для лечения или ослабления тяжести одного или более заболеваний, как муковисцидоз, наследственная эмфизема, наследственный гемохроматоз, дефициты коагуляции-фибринолиза, как например дефицит белка С, наследственная болезнь Квинке типа 1, дефициты процессирования липидов, как например семейная гиперхолестеринемия, хиломикронемия типа 1, абеталипопротеинемия, связанные с аккумуляцией лизосом заболевания, как например болезнь клеточных включений/псевдосиндром Гурлера, мукополисахаридозы, болезнь Сандхоффа/Тея-Сакса, синдром Криглера-Найяра типа II, полиэндокринопатия/гиперинсулинемия, сахарный диабет, карликовость лароновского типа, дефицит милеопероксидазы, первичный гипопаратиреоидизм, меланома, гликаноз CDG типа 1, наследственная эмфизема, врожденный гипертиреоидизм, несовершенный остеогенез, наследственная гипофибриногенемия, дефицит АСТ, несахарный диабет (DI), нейрофизеальный DI, непрогенный DI, синдром Шарко-Мари-Тута, болезнь Перлизауса-Мерцбахера, нейродегенеративные заболевания, как например болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующая надъядерная плазия, болезнь Пика, тяжелые полиглутаминовые неврологические нарушения, как например болезнь Гентингтона, относящаяся к спинному мозгу и мозжечку атаксия типа I, спинальная и бульбарная мышечная атрофия, дентаторубальный паллидолуизиан и миотоническая дистрофия, а также губковидные энцефалопатии, как например наследственная болезнь Крейцфельда-Якоба, болезнь Фабри, синдром Страусслера-Шейнкера, секреторная диареи, поликистоз почек, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), болезнь «сухой глаз» и синдром Шегрена.
Соединения и композиции, в соответствии со способом согласно настоящему изобретению, могут быть введены, используя любое количество и любой путь введения, эффективные для лечения или ослабления тяжести одного или более заболеваний, как муковисцидоз, наследственная эмфизема, наследственный гемохроматоз, дефициты коагуляции-фибринолиза, как например дефицит белка С, наследственная болезни Квинке типа 1, дефициты процессирования липидов, как например семейная гиперхолестеринемия, хиломикронемия типа 1, абеталипопротеинемия, связанные с аккумуляцией лизосом заболевания, как например болезнь клеточных включений/псевдосиндром Гурлера, мукополисахаридозы, болезнь Сандхоффа/Тея-Сакса, синдром Криглера-Найяра типа II, полиэндокринопатия/гиперинсулинемия, сахарный диабет, карликовость лароновского типа, дефицит милеопероксидазы, первичный гипопаратиреоидизм, меланома, гликаноз CDG типа 1, наследственная эмфизема, врожденный гипертиреоидизм, несовершенный остеогенез, наследственная гипофибриногенемия, дефицит АСТ, несахарный диабет (DI), нейрофизеальный DI, непрогенный DI, синдром Шарко-Мари-Тута, болезнь Перлизауса-Мерцбахера, нейродегенеративные заболевания, как например болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующая надъядерная плазия, болезнь Пика, тяжелые полиглутаминовые неврологические нарушения, как например болезнь Гентингтона, относящаяся к спинному мозгу и мозжечку атаксия типа I, спинальная и бульбарная мышечная атрофия, дентаторубальный паллидолуизиан и миотоническая дистрофия, а также губковидные энцефалопатии, как например наследственная болезнь Крейцфельда-Якоба, болезнь Фабри, синдром Страусслера-Шейнкера, секреторная диареи, поликистоз почек, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), болезнь «сухой глаз» и синдром Шегрена.
Требующееся точное количество изменяется от субъекта к субъекту в зависимости от вида, возраста и общего состояния субъекта, тяжести инфекции, конкретного средства, способа его введения и т.п. Соединения согласно изобретению предпочтительно используют для получения лекарственного средства в единичной дозированной форме для облегчения введения и единообразия дозировки. Выражение «единичная дозированная форма», как используемое в данном контексте, относится к физически дискретной единице соответствующего агента для пациента, подвергаемого лечению. Должно быть понятно, однако, что общий суточный прием соединений и композиций согласно настоящему изобретению должен быть определен штатным врачом в рамках надежной с медицинской точки зрения оценки. Уровень конкретной эффективной дозы для любого конкретного пациента или организма зависит от множества факторов, включая нарушение, которое нужно лечить, и тяжесть нарушения, активность конкретного используемого соединения, используемую конкретную композицию, возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента, время введения, путь введения и скорость выделения используемого конкретного соединения, продолжительность лечения; лекарственные средства, используемые в комбинации или совмещении с используемым конкретным соединением, и подобные факторы, хорошо известные в медицинской практике. Термин «пациент», как используется в данном контексте, означает животное, предпочтительно, млекопитающее и, наиболее предпочтительно, человек.
Фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены людям и другим животным орально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, интраперитонеально, местно (в виде порошков, мазей или капель), буккально, в виде орального или назального спрея, или тому подобным образом, в зависимости от тяжести инфекции, подвергаемой лечению. В некоторых воплощениях, соединения согласно изобретению могут быть введены орально или парентерально при уровнях дозировок от примерно 0,01 мг/кг до примерно 50 мг/кг и, предпочтительно, от примерно 1 мг/кг до примерно 25 мг/кг массы тела субъекта в сутки, один или более раз в сутки, для достижения желательного терапевтического эффекта.
Жидкие дозированные формы для орального введения включают, но не исчерпывающим образом, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В дополнение к активным соединениям, жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в уровне техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в особенности, хлопковое масло, арахисовое масло, кукурузное масло, масло из пшеничных зародышей, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сорбитановые эфиры жирных кислот, и их смеси. Кроме инертных разбавителей, пероральные композиции также могут включать адъюванты, такие как увлажняющие компоненты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы и ароматизирующие добавки.
Инъецируемые препараты, например, стерильные инъецируемые водные или масляные суспензии, могут быть получены в соответствии с известным уровнем техники, используя подходящие диспергаторы или увлажняющие компоненты и суспендирующие агенты. Стерильный инъецируемый препарат также может представлять собой стерильный инъецируемый раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном, парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, как раствор в 1,3-бутандиоле. К числу приемлемых наполнителей и растворителей, которые могут быть использованы, относятся вода, раствор Рингера, Фармакопея США, и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующего агента обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели, может быть использовано любое легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при приготовлении инъецируемых препаратов используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Инъецируемые препараты могут быть стерилизованы, например, путем фильтрации через бактериально-удерживающий фильтр или путем включения стерилизующих агентов в форму стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной инъецируемой среде до использования.
Для пролонгирования эффекта соединения согласно настоящему изобретению, часто желательно замедлять абсорбцию соединения из подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто за счет использования жидкой суспензии кристаллического или аморфного вещества с плохой растворимостью в воде. Скорость абсорбции соединения, кроме того, зависит от его скорости растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристалла и кристаллической формы. Альтернативно, отсроченная абсорбция парентерально введенной формы соединения достигается за счет растворения или суспендирования соединения в масляном наполнителе. Инъецируемые депо-формы получают за счет образующихся микроинкапсулированных матриц соединения в биоразлагающихся полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения соединения к полимеру и природы конкретно используемого полимера, скорость высвобождения соединения может быть контролируемой. Примеры других биоразлагающихся полимеров включают сложные поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъецируемые депо препараты также получают путем улавливания соединения в липосомах или микроэмульсиях, совместимых с тканями организма.
Композиции для ректального или вагинального введения представляют собой предпочтительно суппозитории, которые могут быть получены путем смешения соединений согласно данному изобретению с подходящими, не вызывающими раздражения эксципиентами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или свечной воск, которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела и поэтому расплавляются в прямой кишке или вагинальной полости и высвобождают активное соединение.
Твердые дозированные формы для орального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах активное соединение смешано с, по меньшей мере, одним инертным, фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем, таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат и/или а) наполнители или разбавители, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; b) связующие вещества, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и гуммиарабик; с) смачивающие средства, такие как глицерин; d) дезинтегрирующие агенты, такие, как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; е) замедляющие растворение агенты, такие как парафин; f) ускорители абсорбции, такие как четвертичные аммониевые соединения; g) увлажняющие средства, такие как, например, цетиловый спирт и глицеринмоностеарат; h) абсорбенты, такие как каолиновая и бентонитовая глина; и i) лубриканты, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия, и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюлей, дозированная форма может также включать забуферивающие агенты.
Также могут быть использованы твердые композиции подобного типа в качестве наполнителей в заполняемых мягких и твердых желатиновых капсулах, используя такие эксципиенты, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п. Твердые дозированные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с нанесенными покрытиями и оболочками, такими, как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области получения лекарственных средств. Они могут необязательно содержать опалесцирующие компоненты и также могут быть состава, из которого они высвобождают только активный ингредиент (ингредиенты), или предпочтительно, в какой-либо части кишечника, необязательно, пролонгированным образом. Примеры композиций для заделки, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски. Также могут быть использованы твердые композиции подобного типа в качестве наполнителей в заполняемых мягких и твердых желатиновых капсулах, используя такие эксципиенты, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.
Активные соединения также могут быть в микроинкапсулированной форме с одним или боле эксципиентами, как указано выше. Твердые дозированные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть получены с нанесенными покрытиями и оболочками, такими, как энтеросолюбильные покрытия, контролирующие высвобождение покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области получения лекарственных средств. В таких твердых дозированных формах активное вещество может быть смешано с, по меньшей мере, одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие дозированные формы также могут включать, как принято на практике, дополнительные вещества, другие, чем инертные разбавители, как, например, лубриканты для таблетирования и другие вспомогательные для таблетирования средства, как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль, дозированные формы также могут включать забуферивающие агенты. Они могут необязательно содержать опалесцирующие компоненты и также могут быть состава, из которого они высвобождают только активный ингредиент (ингредиенты), или предпочтительно, в какой-либо части кишечника, необязательно, пролонгированным образом. Примеры композиций для заделки, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски.
Дозированные формы для местного или трансдермального введения соединения согласно настоящему изобретению включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, дозированные формы для ингаляции или пластыри. Активный компонент смешивают, в стерильных условиях, с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, которые могут требоваться. Глазные препараты, ушные капли и глазные капли также рассматривают как входящие в объем настоящего изобретения. Дополнительно, настоящее изобретение также относится к применению трансдермальных пластырей, которые обладают дополнительным преимуществом обеспечения контролируемого высвобождения соединения в организме. Такие дозированные формы получают путем растворения или диспергирования соединения в подходящей среде. Также могут быть использованы усилители абсорбции для увеличения потока соединения через кожу. Скорость может быть контролируема либо за счет использования контролирующей скорость мембраны, либо за счет диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.
Как в общих чертах описано выше, соединения согласно изобретению пригодны в качестве модуляторов АВС-транспортеров. Следовательно, не желая прибегать к связыванию с какой-либо конкретной теорией, соединения и композиции в особенности пригодны для лечения или ослабления тяжести заболевания, состояния или нарушения, где гиперактивность или неактивность АВС-транспортеров причастна к заболеванию, состоянию или нарушению. Когда гиперактивность или неактивность АВС-транспортера причастна к конкретному заболеванию, состоянию или нарушению, заболевание, состояние или нарушение также может быть названо как «опосредуемое АВС-транспортером заболевание, состояние или нарушение». Соответственно, в другом аспекте, настоящее изобретение относится к способу лечения или ослабления тяжести заболевания, состояния или нарушения, где гиперактивность или неактивность АВС-транспортера причастна к болезненному состоянию.
Активность соединения, используемого согласно данному изобретению в качестве модулятора АВС-транспортера, может быть определена в соответствии со способами, описанными в общих чертах в уровне техники и в приводимых в данном контексте примерах.
Также должно быть понятно, что соединения и фармацевтически приемлемые композиции согласно настоящему изобретению могут быть использованы в комбинированных терапиях, то есть, соединения и фармацевтически приемлемые композиции могут быть введены совместно с, до или после одного или более других желательных терапевтических средств или медицинских процедур. Конкретную комбинацию терапий (терапевтические средства или процедуры) для использования в комбинированном режиме нужно выбирать в расчете на совместимость желательных терапевтических средств и процедур и желательный терапевтический эффект, который должен быть достигнут. Также должно быть понятно, что с помощью используемых терапий можно достигать желательного эффекта в случае одного и того же нарушения (например, предлагаемое согласно изобретению соединение может быть введено совместно с другим агентом, используемым для лечения того же самого нарушения) или можно достигать других эффектов (например, контролирование любых неблагоприятных эффектов). Как используемые в данном контексте, дополнительные терапевтические агенты, которые обычно вводят для лечения или предотвращения конкретного заболевания или состояния, известны как «подходящие для заболевания или состояния, которое нужно лечить».
Количество дополнительного терапевтического агента, присутствующее в композициях согласно данному изобретению, должно быть не больше, чем количество, которое должно быть обычно введено в композицию, содержащую этот терапевтический агент в качестве единственно терапевтически активного агента. Предпочтительно, количество дополнительного терапевтического агента в раскрываемых в данном контексте композициях должно колебаться в пределах от примерно 50% до 100%, в расчете на количество, обычно присутствующее в композиции, содержащей такой агент в качестве единственно терапевтически активного агента.
Соединения согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые композиции также могут быть включены в композиции для нанесения покрытия на имплантируемые медицинские приспособления, такие как протезы, искусственные клапаны, васкулярные трансплантаты, стенты и катетеры. Соответственно, настоящее изобретение, в другом аспекте, включает композицию для нанесения покрытия на имплантируемое приспособление, содержащую соединение согласно настоящему изобретению, как, в общем, описанное выше, и в виде классов и подклассов, в данном контексте, и носитель, подходящий на нанесения на вышеуказанное имплантируемое приспособление. В еще другом аспекте, настоящее изобретение включает имплантируемое приспособление с нанесенным покрытием из композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению, как, в общем, описанное выше, и в виде классов и подклассов, в данном контексте, и носитель, подходящий на нанесения на вышеуказанное имплантируемое приспособление. Подходящие покрытия и общие способы получения имплантируемых приспособлений с нанесенным покрытием описываются в патентах США 6099562, 5886026 и 5304121. Покрытия обычно представляют собой биосовместимые полимерные материалы, такие как полимер в виде гидрогеля, полиметилдисилоксан, поликапролактон, полиэтиленгликоль, полимолочная кислота, сополимер этилена и винилацетата и их смеси. На покрытия, далее, необязательно может быть еще нанесено подходящее покрытие из фторсиликона, полисахаридов, полиэтиленгликоля, фосфолипидов или их комбинаций для придания композиции характеристик контролируемого высвобождения.
Другой аспект изобретения относится к модуляции активности АВС-транспортера в биологическом образце или у пациента (например, in vitro или in vivo), способ достижения которой включает введение пациенту или контактному вышеуказанному биологическому образцу соединения формулы (I) или композиции, включающей вышеуказанное соединение. Термин «биологический образец», как используется в данном контексте, включает, но не исчерпывающим образом, клеточные культуры или их экстракты; биопсийный материал, получаемый от млекопитающего, или его экстракты; и кровь, слюну, мочу, экскременты, сперму, слезы или другие жидкости организма или их экстракты.
Модуляция активности АВС-транспортера в биологическом образце пригодна для множества целей, которые известны специалисту в данной области. Примеры таких целей включают, но не исчерпывающим образом, исследование АВС-транспортеров в случае биологических и патологических симптомов и сравнительную оценку новых модуляторов АВС-транспортеров.
В еще одном другом воплощении, способ модуляции активности анионного канала in vitro или in vivo предусматривает стадию контактирования вышеуказанного канала с соединением формул (I, II, III, V-A, V-B, I’, I’-A и I’-B). В предпочтительных воплощениях, анионным каналом является хлоридный канал или бикарбонатный канал. В других предпочтительных воплощениях, анионным каналом является хлоридный канал.
Согласно альтернативному воплощению, настоящее изобретение относится к способу повышения количества функциональных АВС-транспортеров в мембране клетки, включающему стадию контактирования вышеуказанной клетки с соединением формул (I, II, III, V-A, V-B, I’, I’-A и I’-B). Термин «функциональный АВС-транспортер», как используется в данном контексте, означает АВС-транспортер, который способен к транспортной активности. В предпочтительных воплощениях, вышеуказанным функциональным АВС-транспортером является CFTR.
Согласно другому предпочтительному воплощению, активность АВС-транспортера определяют путем измерения трансмембранного потенциала. Для измерения трансмембранного потенциала в биологическом образце можно использовать любой из известных методов уровня техники, такой, как оптический анализ мембранного потенциала или другие электрофизиологические методы.
В случае оптического анализа трансмембранного потенциала используют потенциалчувствительные FRET-сенсоры, описанные Gonzalez и Tsien (см. Gonzalez J.E. и Tsien R.Y «Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells», Biophys. J., 69(4), 1272-80 (1995); и Gonzalez J.E. и Tsien R.Y «Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer», Chem. Biol., 4(4), 269-77 (1997)), в комбинации с приборным обеспечением для измерения изменений флуоресценции, таким, как Voltage/Ion Probe Reader (VIPR) (см. Gonzalez J.E., Oades K. и др. «Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets», Drug. Discov. Today, 4(9), 431-439 (1999)).
Эти потенциалчувствительные анализы базируются на изменении переноса энергии резонанса флуоресценции (FRET) между растворимым в мембране, потенциалчувствительным красителем, DiSBAC2(3), и флуоресцирующим фосфолипидом, СС2-DMPE, который связан с наружным «листочком» цитоплазматической мембраны и действует как FRET-донор. Изменения мембранного потенциала (Vm) вызывают перераспределение отрицательно заряженного DiSBAC2(3) в цитоплазматической мембране и изменения переноса количества энергии от СС2-DMPE, соответственно. Изменения эмиссии флуоресценции могут быть отслежены, используя VIPRTM II, который представляет собой встроенный жидкостной драйвер и флуоресцентный детектор, предназначенный для проведения базирующегося на клетках скрининга при использовании 96-луночных или 384-луночных титрационных микропланшетов.
В другом аспекте, настоящее изобретение относится к набору для применения при измерении активности АВС-транспортера или его фрагмента в биологическом образце in vitro или in vivo, включающему (i) композицию, содержащую соединение формул (I, II, III, V-A, V-B, I’, I’-A и I’-B), или любое из его вышеуказанных воплощений; и (ii) инструкции для а.) контактирования композиции с биологическим образцом и b.) определения активности вышеуказанного АВС-транспортера или его фрагмента. В одном воплощении, набор включает дополнительно инструкции в отношении а.) контактирования дополнительной композиции с биологическим образцом; b.) определения активности вышеуказанного АВС-транспортера или его фрагмента в присутствии вышеуказанного дополнительного соединения и с.) сравнения активности АВС-транспортера в присутствии дополнительного соединения с плотностью АВС-транспортера в присутствии композиции формулы (I, II, III, IV, V-A, V-B, I’, I’-A и I’-B). В предпочтительных воплощениях, набор используют для определения плотности СFTR.
Получения и примеры
Общая методика I
Фрагмент структуры с карбоновой кислотой
Figure 00000092
Бензилтриэтиламмонийхлорид (0,025 экв.) и соответствующее дигалогенсодержащее соединение (2,5 экв.) добавляют к замещенному фенилацетонитрилу. Смесь нагревают до температуры 70°С и затем к смеси медленно добавляют 50%-ный раствор гидроксида натрия (10 экв.). Реакционную смесь перемешивают при температуре 70°С в течение 12-24 часов для обеспечения завершения образования циклоалкильного остатка и затем нагревают при температуре 130°С в течение 24-48 часов для обеспечения завершения конверсии нитрила в карбоновую кислоту. Реакционную смесь темно-коричневого/черного цвета разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом и затем дихлорметаном, каждый раз трехкратно, для удаления побочных продуктов. Основный водный раствор подкисляют с помощью концентрированной соляной кислоты до рН менее, чем один, и осадок, который начинает образовываться при рН=4, отфильтровывают и два раза промывают 1 М раствором соляной кислоты. Твердый продукт растворяют в дихлорметане и два раза экстрагируют 1 М раствором соляной кислоты и один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический раствор сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха, получая циклоалкилкарбоновую кислоту.
А. 1-Бензо[1,3]диоксол-5-илциклопропанкарбоновая кислота
Figure 00000093
Смесь бензо[1,3]диоксол-5-ацетонитрила (5,10 г, 31,7 ммоль), 1-бром-2-хлорэтана (9,00 мл, 109 ммоль) и бензилтриэтиламмонийхлорида (0,181 г, 0,795 ммоль) нагревают до температуры 70°С и затем к смеси медленно добавляют 50%-ный (масс./масс.) водный раствор гидроксида натрия (26 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 70°С в течение 18 часов и затем нагревают при температуре 130°С в течение 24 часов. Реакционную смесь темно-коричневого цвета разбавляют водой (400 мл) и один раз экстрагируют равным объемом этилацетата и один раз равным объемом дихлорметана. Основный водный раствор подкисляют с помощью концентрированной соляной кислоты до рН менее, чем один, и осадок отфильтровывают и промывают 1 М раствором соляной кислоты. Твердое вещество растворяют в дихлорметане (400 мл) и дважды экстрагируют равными объемами 1 М раствора соляной кислоты и один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический раствор сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха, получая твердое вещество слегка не чисто белого цвета (5,23 г, выход 80%).
ESI-MS, m/z: рассчитано: 206,1, найдено: 207,1 (М+1)+;
Время удерживания: 2,37 мин; 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,07-1,11 (м, 2H), 1,38-1,42 (м, 2H), 5,98 (с, 2H), 6,79 (м, 2H), 6,88 (м, 1H), 12,26 (с, 1Н).
Общая методика II
Фрагмент структуры с карбоновой кислотой
Figure 00000094
Hal=Cl, Br, I, все другие переменные имеют значения, как указано в данном контексте.
Гидроксид натрия (50%-ный водный раствор, 7,4 экв.) медленно добавляют к смеси соответствующего фенилацетонитрила, бензилтриэтиламмонийхлорида (1,1 экв.) и подходящего дигалогенсодержащего соединения (2,3 экв.) при температуре 70°С. Эту смесь перемешивают в течение ночи при температуре 70°С и реакционную смесь разбавляют водой (30 мл) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха, получая сырой циклопропанкарбонитрил, который используют непосредственно на следующей стадии.
Сырой циклопропанкарбонитрил кипятят с обратным холодильником в 10%-ном водном растворе гидроксида натрия (7,4 экв.) в течение 2,5 часов. Охлажденную реакционную смесь промывают диэтиловым эфиром (100 мл) и водную фазу подкисляют до рН=2 с помощью 2 М раствора соляной кислоты. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, получая циклопропанкарбоновую кислоту в виде твердого вещества белого цвета.
Общая методика III
Фрагмент структуры с карбоновой кислотой
Figure 00000095
В. 1-(2,2-Дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)
циклопропанкарбоновая кислота
Figure 00000096
Стадия а: Метиловый эфир 2,2-дифторбензо[1,3]
диоксол-5-карбоновой кислоты
Раствор 5-бром-2,2-дифторбензо[1,3]диоксола (11,8 г, 50,0 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) [Pd(PPh3)4, 5,78 г, 5,00 ммоль] в метаноле (20 мл), содержащий ацетонитрил (30 мл) и триэтиламин (10 мл), перемешивают в атмосфере монооксида углерода (55 фунт/кв.дюйм) при температуре 75°С (температура масляной бани) в течение 15 часов. Охлажденную реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, получая сырой метиловый эфир 2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты (11,5 г), который используют непосредственно на следующей стадии.
Стадия b: (2,2-Дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)метанол
Сырой метиловый эфир 2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты (11,5 г), растворенный в 20 мл безводного тетрагидрофурана (ТГФ), медленно добавляют к суспензии литийалюминийгидрида (4,10 г, 106 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) при температуре 0°С. Смесь затем нагревают до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа, реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С и обрабатывают водой (4,1 г), затем раствором гидроксида натрия (10%-ный водный раствор, 4,1 мл). Полученную суспензию отфильтровывают и промывают с помощью ТГФ. Объединенный фильтрат выпаривают досуха и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, получая (2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)метанол (7,2 г, 38 ммоль, выход 76% за две стадии) в виде бесцветного масла.
Стадия с: 5-Хлорметил-2,2-дифторбензо[1,3]диоксол
Тионилхлорид (45 г, 38 ммоль) медленно добавляют к раствору (2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)метанола (7,2 г, 38 ммоль) в дихлорметане (200 мл) при температуре 0°С. Полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем выпаривают досуха. Остаток распределяют между водным насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и дихлорметаном (100 мл). Отделенный водный слой экстрагируют дихлорметаном (150 мл) и органический слой сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают досуха, получая сырой 5-хлорметил-2,2-дифторбензо[1,3]диоксол (4,4 г), который используют непосредственно на следующей стадии.
Стадия d: (2,2-Дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)ацетонитрил
Смесь сырого 5-хлорметил-2,2-дифторбензо[1,3]диоксола (4,4 г) и цианида натрия (1,36 г, 27,8 ммоль) в диметилсульфоксиде (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают на лед и экстрагируют этилацетатом (300 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха, получая сырой (2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)ацетонитрил (3,3 г), который используют непосредственно на следующей стадии.
Стадия е: 1-(2,2-Дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)
циклопропанкарбонитрил
Раствор гидроксида натрия (50%-ный водный раствор, 10 мл) медленно добавляют к смеси сырого (2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)ацетонитрила, бензилтриэтиламмонийхлорида (3,00 г, 15,3 ммоль) и 1-бром-2-хлорэтана (4,9 г, 38 ммоль) при температуре 70°С. Эту смесь перемешивают в течение ночи при температуре 70°С перед тем, как реакционную смесь разбавляют водой (30 мл) и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха, получая сырой 1-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбонитрил, который используют непосредственно на следующей стадии.
Стадия f: 1-(2,2-Дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)-циклопропанкарбоновая кислота
1-(2,2-Дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбонитрил (сырой, с последней стадии) кипятят с обратным холодильником в 10%-ном водном растворе гидроксида натрия (50 мл) в течение 2,5 часов. Охлажденную реакционную смесь промывают диэтиловым эфиром (100 мл) и водный слой подкисляют до рН=2 с помощью 2 М раствора соляной кислоты. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, получая 1-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоновую кислоту в виде твердого вещества белого цвета (0,15 г, выход 1,6% за четыре стадии).
ESI-MS, m/z: рассчитано: 242,2, найдено: 243,3 (М+1)+; 1Н-ЯМР (CDCl3) δ 7,14-7,04 (м, 2H), 6,98-6,96 (м, 1H), 1,74-1,64 (м, 2H), 1,26-1,08 (м, 2H).
С. 2-(4-Хлор-3-метоксифенил)ацетонитрил
Figure 00000097
Стадия а: 1-Хлор-2-метокси-4-метилбензол
К раствору 2-хлор-5-метилфенола (93 г, 0,65 моль) в СН3CN (700 мл) добавляют CH3I (111 г, 0,78 моль) и К2СО3 (180 г, 1,3 моль). Эту смесь перемешивают при температуре 25°С в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме, получая 1-хлор-2-метокси-4-метилбензол (90 г, выход 89%). 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,22 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,74-6,69 (м, 2H), 3,88 (с, 3H), 2,33 (с, 3H).
Cтадия b: 4-Бромметил-1-хлор-2-метоксибензол
К раствору 1-хлор-2-метокси-4-метилбензола (50 г, 0,32 моль) в ССl4 (350 мл) добавляют NBS (57,2 г, 0,32 моль) и AИБН (10 г, 60 ммоль). Эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 20:1), получая 4-бромметил-1-хлор-2-метоксибензол (69 г, выход 92%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,33-7,31 (м, 1H), 6,95-6,91 (м, 2H), 4,46 (с, 2H), 3,92 (с, 3H).
Стадия с: 2-(4-Хлор-3-метоксифенил)ацетонитрил
К раствору 4-бромметил-1-хлор-2-метоксибензола (68,5 г, 0,29 моль) в этаноле (90%-ный раствор, 500 мл) добавляют NaCN (28,5 г, 0,58 моль). Эту смесь перемешивают при температуре 60оС в течение ночи. Этанол выпаривают и остаток растворяют в воде. Смесь экстрагируют этилацетатом (3 раза по 300 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 30:1), получая 2-(4-хлор-3-метоксифенил)ацетонитрил (25 г, выход 48%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,36 (д, J=8 Гц, 1H), 6,88-6,84 (м, 2H), 3,92 (с, 3H), 3,74 (с, 2H), 13C ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 155,4, 130,8, 129,7, 122,4, 120,7, 117,5, 111,5, 56,2, 23,5.
D. (4-Хлор-3-гидроксифенил)ацетонитрил
Figure 00000098
BBr3 (16,6 г, 66 ммоль) медленно добавляют к раствору 2-(4-хлор-3-метоксифенил)ацетонитрила (12 г, 66 ммоль) в дихлорметане (120 мл) при температуре -78°С в атмосфере азота. Температуру реакционной смеси медленно повышают до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и затем выливают в смесь воды со льдом. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном (3 раза по 40 мл). Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая (4-хлор-3-гидроксифенил)ацетонитрил (9,3 г, выход 85%). 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,34 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,02 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,87 (дд, J=2,1, 8,4 Гц, 1H), 5,15 (ушир.с, 1Н), 3,72 (с, 2H).
Е. 1-(3-(Гидроксиметил)-4-метоксифенил)
циклопропанкарбоновая кислота
Figure 00000099
Стадия а: Метиловый эфир 1-(4-метоксифенил)
циклопропанкарбоновой кислоты
К раствору 1-(4-метоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты (50,0 г, 0,26 моль) в МеОН (500 мл) добавляют моногидрат толуол-4-сульфоновой кислоты (2,5 г, 13 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 20 часов. МеОН удаляют путем выпаривания в вакууме и добавляют этилацетат (200 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором NaHCO3 (100 мл) и насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, получая метиловый эфир 1-(4-метоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты (53,5 г, выход 99%). 1Н-ЯМР (CDCl3,400 МГц) δ 7,25-7,27 (м, 2H), 6,85 (д, J=8,8 Гц, 2H), 3,80 (с, 3H), 3,62 (с, 3H), 1,58 (м, 2H), 1,15 (м, 2H).
Стадия b: Метиловый эфир 1-(3-хлорметил-4-метоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты
К раствору метилового эфира 1-(4-метоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты (30,0 г, 146 ммоль) и МОМСl (29,1 г, 364 ммоль) в CS2 (300 мл) добавляют TiCl4 (8,30 г, 43,5 ммоль) при температуре 5°С. Реакционную смесь нагревают при температуре 30°С в течение 1 дня и выливают в смесь воды со льдом. Эту смесь экстрагируют с помощью СН2Сl2 (3 раза по 150 мл). Объединенные органические экстракты выпаривают в вакууме, получая сырой метиловый эфир 1-(3-хлорметил-4-метоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты (38,0 г), который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия с: Метиловый эфир 1-(3-гидроксиметил-4-метоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты
К суспензии сырого метилового эфира 1-(3-хлорметил-4-метоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты (20,0 г) в воде (350 мл) добавляют Bu4NBr (4,0 г) и Na2CO3 (90,0 г, 0,85 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают при температуре 65°С в течение ночи. Полученный раствор подкисляют водным раствором HCl (2 моль/л) и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 200 мл). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, получая сырой продукт, который очищают с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = 15:1), получая метиловый эфир 1-(3-гидроксиметил-4-метоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты (8,0 г, выход 39%). 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,23-7,26 (м, 2H), 6,83 (д, J=8,0 Гц, 1H), 4,67 (с, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,62 (с, 3H), 1,58 (кв, J=3,6 Гц, 2H), 1,14-1,17 (м, 2Н).
Стадия d: Метиловый эфир 1-[3-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-4-метоксифенил]циклопропанкарбоновой кислоты
К раствору метилового эфира 1-(3-гидроксиметил-4-метоксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты (8,0 г, 34 ммоль) в СН2Сl2 (100 мл) добавляют имидазол (5,8 г, 85 ммоль) и ТВSCl (7,6 г, 51 ммоль) при комнатной температуре. Эту смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, получая сырой продукт, который очищают с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = 30:1), получая метиловый эфир 1-[3-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-4-метоксифенил]циклопропанкарбоновой кислоты (6,7 г, выход 56%). 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 7,44-7,45 (м, 1H), 7,19 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 6,76 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,75 (с, 2H), 3,81 (с, 3 H), 3,62 (с, 3H), 1,57-1,60 (м, 2H), 1,15-1,18 (м, 2H), 0,96 (с, 9H), 0,11 (с, 6H).
Стадия е: 1-(3-Гидроксиметил-4-метоксифенил)
циклопропанкарбоновая кислота
К раствору метилового эфира 1-[3-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-4-метоксифенил]циклопропанкарбоновой кислоты (6,2 г, 18 ммоль) в метаноле (75 мл) добавляют раствор LiOH·Н2О (1,50 г, 35,7 ммоль) в воде (10 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре 40°С. Метанол удаляют путем выпаривания в вакууме. Добавляют АсОН (1 моль/л, 40 мл) и этилацетат (200 мл). Органический слой отделяют, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, получая 1-(3-гидроксиметил-4-метоксифенил)-циклопропанкарбоновую кислоту (5,3 г).
F. 2-(3-Фтор-4-метоксифенил)ацетонитрил
Figure 00000100
К суспензии трет-BuOK (25,3 г, 0,207 моль) в ТГФ (150 мл) добавляют раствор TosMIC (20,3 г, 0,104 моль) в ТГФ (50 мл) при температуре -78°С. Смесь перемешивают в течение 15 минут, по каплям обрабатывают раствором 3-фтор-4-метоксибензальдегида (8,00 г, 51,9 ммоль) в ТГФ (50 мл) и продолжают перемешивание в течение 1,5 часов при температуре -78°С. К охлажденной реакционной смеси добавляют метанол (50 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут. Растворитель из реакционной смеси удаляют, получая сырой продукт, который растворяют в воде (200 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3 раза по 100 мл). Объединенные органические слои сушат и выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = 10:1), получая 2-(3-фтор-4-метоксифенил)ацетонитрил (5,0 г, выход 58%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,02-7,05 (м, 2H), 6,94 (т, J=8,4 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H), 3,67 (с, 2H). 13С-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 152,3, 147,5, 123,7, 122,5, 117,7, 115,8, 113,8, 56,3, 22,6.
G. 2-(3-Хлор-4-метоксифенил)ацетонитрил
Figure 00000101
К суспензии трет-BuOK (4,8 г, 40 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляют раствор TosMIC (3,9 г, 20 моль) в ТГФ (10 мл) при температуре -78°С. Эту смесь перемешивают в течение 10 минут, по каплям обрабатывают раствором 3-хлор-4-метоксибензальдегида (1,65 г, 10 ммоль) в ТГФ (10 мл) и продолжают перемешивать в течение 1,5 часов при температуре -78°С. К охлажденной реакционной смеси добавляют метанол (10 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут. Растворитель из реакционной смеси удаляют, получая сырой продукт, который растворяют в воде (20 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3 раза по 20 мл). Объединенные органические слои сушат и выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = 10:1), получая 2-(3-хлор-4-метоксифенил)-ацетонитрил (1,5 г, выход 83%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,33 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,20 (дд, J=2,4, 8,4 Гц, 1H), 6,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,68 (с, 2H). 13С-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: 154,8, 129,8, 127,3, 123,0, 122,7, 117,60, 112,4, 56,2, 22,4.
Н. 1-(3,3-Диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил) циклопропанкарбоновая кислота
Figure 00000102
Стадия а: Метиловый эфир 1-(4-гидроксифенил)
циклопропанкарбоновой кислоты
К раствору метил-1-(4-метоксифенил)циклопропанкарбоксилата (10,0 г, 48,5 ммоль) в дихлорметане (80 мл) добавляют EtSH (16 мл) при охлаждении на бане со смесью воды со льдом. Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 20 минут перед тем, как медленно добавляют AlCl3 (19,5 г, 0,15 ммоль) при температуре 0°С. Смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 30 минут. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом, органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном (3 раза по 50 мл). Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, получая метиловый эфир 1-(4-гидроксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты (8,9 г, выход 95%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,20-7,17 (м, 2H), 6,75-6,72 (м, 2H), 5,56 (с, 1H), 3,63 (с, 3H), 1,60-1,57 (м, 2H), 1,17-1,15 (м, 2H).
Стадия b: Метиловый эфир 1-(4-гидрокси-3,5-дииодофенил)циклопропанкарбоновой кислоты
К раствору метилового эфира 1-(4-гидроксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты (8,9 г, 46 ммоль) в СН3CN (80 мл) добавляют NIS (15,6 г, 69 ммоль). Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 10:1), получая метиловый эфир 1-(4-гидрокси-3,5-дииодофенил)циклопропанкарбоновой кислоты (3,5 г, выход 18%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,65 (с, 2H), 5,71 (с, 1H), 3,63 (с, 3H), 1,59-1,56 (м, 2H), 1,15-1,12 (м, 2H).
Стадия с: Метиловый эфир 1-[3,5-дииод-4-(2-метилаллилокси)фенил]циклопропанкарбоновой кислоты
Смесь метилового эфира 1-(4-гидрокси-3,5-дииодофенил)циклопропанкарбоновой кислоты (3,2 г, 7,2 ммоль), 3-хлор-2-метилпропена (1,0 г, 11 ммоль), К2СО3 (1,2 г, 8,6 ммоль), NaI (0,1 г, 0,7 ммоль) в ацетоне (20 мл) перемешивают при температуре 20°С в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме, получая метиловый эфир 1-[3,5-дииодо-4-(2-метилаллилокси)фенил]циклопропанкарбоновой кислоты (3,5 г, выход 97%). 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,75 (с, 2H), 5,26 (с, 1H), 5,06 (с, 1H), 4,38 (с, 2H), 3,65 (с, 3H), 1,98 (с, 3H), 1,62-1,58 (м, 2H), 1,18-1,15 (м, 2H).
Стадия d: Метиловый эфир 1-(3,3-диметил-2,3-
дигидробензофуран-5-ил)циклопропанкарбоновой кислоты
К раствору метилового эфира 1-[3,5-дииод-4-(2-метилаллилокси)фенил]циклопропанкарбоновой кислоты (3,5 г, 7,0 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляют Bu3SnH (2,4 г, 8,4 ммоль) и AИБН (0,1 г, 0,7 ммоль). Эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 20:1), получая метиловый эфир 1-(3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (1,05 г, выход 62%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,10-7,07 (м, 2H), 6,71 (д, J=8 Гц, 1H), 4,23 (с, 2H), 3,62 (с, 3H), 1,58-1,54 (м, 2H), 1,34 (с, 6H), 1,17-1,12 (м, 2H).
Стадия е: 1-(3,3-Диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)циклопропанкарбоновая кислота
К раствору метилового эфира 1-(3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (1 г, 4 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляют LiOH (0,40 г, 9,5 ммоль). Эту смесь перемешивают при температуре 40°С в течение ночи. Медленно добавляют соляную кислоту (10%-ный раствор) для достижения рН=5. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3 раза по 10 мл). Экстракты промывают насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме и сырой продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая 1-(3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)циклопропанкарбоновую кислоту (0,37 г, выход 41%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,11-7,07 (м, 2 H), 6,71 (д, J=8 Гц, 1H), 4,23 (с, 2H), 1,66-1,63 (м, 2H), 1,32 (с, 6H), 1,26-1,23 (м, 2H).
I. 2-(7-Метоксибензо[d][1,3]диоксол-5-ил)ацетонитрил
Figure 00000103
Стадия а: 3,4-Дигидрокси-5-метоксибензоат
К раствору метилового эфира 3,4,5-тригидроксибензойной кислоты (50 г, 0,27 моль) и Na2B4O7 (50 г) в воде (1000 мл) последовательно добавляют Ме2SO4 (120 мл) и водный раствор NaOH (25%-ный раствор, 200 мл) при комнатной температуре. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов перед тем, как охлаждают ее до температуры 0°С. Смесь подкисляют до рН~2 путем добавления концентрированной серной кислоты и затем отфильтровывают. Фильтрат экстрагируют этилацетатом (3 раза по 500 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая метил-3,4-дигидрокси-5-метоксибензоат (15,3 г, выход 47%), который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия b: Метил-7-метоксибензо[d][1,3]диоксол-5-карбоксилат
К раствору метил-3,4-дигидрокси-5-метоксибензоата (15,3 г, 0,078 моль) в ацетоне (500 мл) добавляют СН2BrCl (34,4 г, 0,27 моль) и К2СО3 (75 г, 0,54 моль) при температуре 80°С. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Эту смесь охлаждают до комнатной температуры и твердый К2СО3 отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в этилацетате (100 мл). Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 10:1), получая метил-7-метоксибензо[d][1,3]диоксол-5-карбоксилат (12,6 г, выход 80%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,32 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 6,05 (с, 2H), 3,93 (с, 3H), 3,88 (с, 3H).
Стадия с: (7-Метоксибензо[d][1,3]диоксол-5-ил)метанол
К раствору метил-7-метоксибензо[d][1,3]диоксол-5-карбоксилата (13,9 г, 0,040 моль) в ТГФ (100 мл) при комнатной температуре порциями добавляют LiAlH4 (3,1 г, 0,080 моль). Эту смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0°С и последовательно обрабатывают водой (3,1 г) и раствором NaOH (10%-ный раствор, 3,1 мл). Суспензию отфильтровывают и промывают с помощью ТГФ. Объединенные фильтраты выпаривают при пониженном давлении, получая (7-метоксибензо[d][1,3]диоксол-5-ил)метанол (7,2 г, выход 52%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,55 (с, 1Н), 6,54 (с, 1H), 5,96 (с, 2H), 4,57 (с, 2H), 3,90 (с, 3H).
Стадия d: 6-(Хлорметил)-4-метоксибензо[d][1,3]диоксол
К раствору SOCl2 (150 мл) при температуре 0°С порциями добавляют (7-метоксибензо[d][1,3]диоксол-5-ил)метанола (9,0 г, 54 ммоль). Смесь перемешивают в течение 0,5 часа. Избыток SOCl2 выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, который подщелачивают с помощью насыщенного водного раствора NaHCO3 до рН~7. Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3 раза по 100 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают, получая 6-(хлорметил)-4-метоксибензо[d][1,3]диоксол (10,2 г, выход 94%), который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,58 (с, 1H), 6,57 (с, 1H), 5,98 (с, 2H), 4,51 (с, 2H), 3,90 (с, 3H).
Стадия е: 2-(7-Метоксибензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-ацетонитрил
К раствору 6-(хлорметил)-4-метоксибензо[d][1,3]диоксола (10,2 г, 40 ммоль) в ДМСО (100 мл) добавляют NaCN (2,43 г, 50 ммоль) при комнатной температуре. Эту смесь перемешивают в течение 3 часов и выливают в воду (500 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3 раза по 100 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают, получая сырой продукт, который промывают диэтиловым эфиром, получая 2-(7-метоксибензо[d][1,3]диоксол-5-ил)ацетонитрил (4,6 г, выход 45%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 6,49 (с, 2H), 5,98 (с, 2H), 3,91 (с, 3H), 3,65 (с, 2H). 13С-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 148,9, 143,4, 134,6, 123,4, 117,3, 107,2, 101,8, 101,3, 56,3, 23,1.
J. 1-(Бензофуран-5-ил)циклопропанкарбоновая кислота
Figure 00000104
Стадия а: 1-[4-(2,2-Диэтоксиэтокси)фенил]
циклопропанкарбоновая кислота
К перемешиваемому раствору метилового эфира 1-(4-гидроксифенил)циклопропанкарбоновой кислоты (15,0 г, 84,3 ммоль) в ДМФА (50 мл) добавляют гидрид натрия (6,7 г, 170 ммоль, 60%-ный раствор в минеральном масле) при температуре 0°С. После прекращения выделения водорода, к реакционной смеси по каплям добавляют 2-бром-1,1-диэтоксиэтан (16,5 г, 84,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 160°С в течение 15 часов. Реакционную смесь выливают на лед (100 г) и экстрагируют с помощью СН2Сl2. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают в вакууме, получая сырую 1-[4-(2,2-диэтоксиэтокси)фенил]циклопропанкарбоновую кислоту (10 г), которую используют непосредственно на следующей стадии без очистки.
Стадия b: 1-Бензофуран-5-илциклопропанкарбоновая кислота
К суспензии сырой 1-[4-(2,2-диэтоксиэтокси)фенил]-циклопропанкарбоновой кислоты (20 г, ~65 ммоль) в ксилоле (100 мл) добавляют РРА (22,2 г, 64,9 ммоль) при комнатной температуре. Эту смесь кипятят с обратным холодильником (температура 140°С) в течение 1 часа перед тем, как ее охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают РРА. Растворитель выпаривают в вакууме, получая сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая 1-(бензофуран-5-ил)циклопропанкарбоновую кислоту (1,5 г, выход 5%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,25 (ушир., с, 1H), 7,95 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,56 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,47 (д, J=11,6 Гц, 1H), 7,25 (дд, J=2,4, 11,2 Гц, 1H), 6,89 (д, J=1,6 Гц, 1H), 1,47-1,44 (м, 2H), 1,17-1,14 (м, 2Н).
К. 1-(2,3-Дигидробензофуран-5-ил)
циклопропанкарбоновая кислота
Figure 00000105
К раствору 1-(бензофуран-5-ил)циклопропанкарбоновой кислоты (700 мг, 3,47 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляют PtO2 (140 мг, 20%-ный раствор) при комнатной температуре. Перемешиваемую реакционную смесь гидрируют в атмосфере водорода (1 атм) при температуре 10°С в течение 3 дней. Реакционную смесь отфильтровывают. Растворитель выпаривают в вакууме, получая сырой продукт, который очищают с помощью препаративной ВЭЖХ, получая 1-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)циклопропанкарбоновую кислоту (330 мг, выход 47%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) d6 7,20 (с, 1H), 7,10 (д, J=10,8 Гц, 1 H), 6,73 (д, J=11,2 Гц, 1H), 4,57 (т, J=11,6 Гц, 2H), 3,20 (т, J=11,6 Гц, 2H), 1,67-1,63 (м, 2H), 1,25-1,21 (м, 2H).
L. 2-(2,2-Диметилбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)ацетонитрил
Figure 00000106
Стадия а: (3,4-Дигидроксифенил)ацетонитрил
К раствору бензо[1,3]диоксол-5-илацетонитрила (0,50 г, 3,1 ммоль) в СН2Сl2 (15 мл) по каплям добавляют BBr3 (0,78 г, 3,1 ммоль) при температуре -78°С в атмосфере азота. Эту смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Добавляют воду (10 мл) для гашения реакционной смеси и слой СН2Сl2 отделяют. Водную фазу экстрагируют с помощью СН2Сl2 (2 раза по 7 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 5:1), получая (3,4-дигидроксифенил)ацетонитрил (0,25 г, выход 54%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц) δ 9,07 (с, 1H), 8,95 (с, 1H), 6,68-6,70 (м, 2H), 6,55 (дд, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 3,32 (с, 2H).
Стадия b: 2-(2,2-Диметилбензо[d][1,3]
диоксол-5-ил)-ацетонитрил
К раствору (3,4-дигидроксифенил)ацетонитрила (0,2 г, 1,3 ммоль) в толуоле (4 мл) добавляют 2,2-диметоксипропан (0,28 г, 2,6 ммоль) и TsOH (0,010 г, 0,065 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь выпаривают для удаления растворителя и остаток растворяют в этилацетате. Органический слой промывают раствором NaHCO3, водой, насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 10:1), получая 2-(2,2-диметилбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)ацетонитрил (40 мг, выход 20%). 1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 6,68-6,71 (м, 3H), 3,64 (с, 2H), 1,67 (с, 6H).
М. 2-(3-(Бензилокси)-4-хлорфенил)ацетонитрил
Figure 00000107
Стадия а: (4-Хлор-3-гидроксифенил)ацетонитрил
BBr3 (16,6 г, 66 ммоль) медленно добавляют к раствору 2-(4-хлор-3-метоксифенил)ацетонитрила (12 г, 66 ммоль) в дихлорметане (120 мл) при температуре -78°С в атмосфере азота. Температуру реакционной смеси медленно повышают до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи и затем выливают в смесь воды со льдом. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют дихлорметаном (3 раза по 40 мл). Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая (4-хлор-3-гидроксифенил)ацетонитрил (9,3 г, выход 85%). 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,34 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,02 (д, J=2,1 Гц, 1H), 6,87 (дд, J=2,1, 8,4 Гц, 1H), 5,15 (ушир.с, 1H), 3,72 (с, 2H).
Стадия b: 2-(3-(Бензилокси)-4-хлорфенил)ацетонитрил
К раствору (4-хлор-3-гидроксифенил)ацетонитрила (6,2 г, 37 ммоль) в СН3CN (80 мл) добавляют К2СО3 (10,2 г, 74 ммоль) и BnBr (7,6 г, 44 ммоль). Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Твердые вещества отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат = 50:1), получая 2-(3-(бензилокси)-4-хлорфенил)ацетонитрил (5,6 г, выход 60%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,48-7,32 (м, 6H), 6,94 (д, J=2 Гц, 2H), 6,86 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1H), 5,18 (с, 2H), 3,71 (с, 2H).
N. 2-(Хиноксалин-6-ил)ацетонитрил
Figure 00000108
Стадия а: 6-Метилхиноксалин
К раствору 4-метилбензол-1,2-диамина (50,0 г, 0,41 моль) в изопропаноле (300 мл) добавляют раствор глиоксаля (40%-ный раствор в воде, 65,3 г, 0,45 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревают при температуре 80°С в течение 2 часов и выпаривают в вакууме, получая 6-метилхиноксалин (55 г, выход 93%), который используют непосредственно на следующей стадии. 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,77 (дд, J=1,5, 7,2 Гц, 2H), 7,99 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,60 (дд, J=1,5, 8,4 Гц, 1H), 2,59 (с, 3H).
Стадия b: 6-Бромметилхиноксалин
К раствору 6-метилхиноксалина (10,0 г, 69,4 ммоль) в ССl4 (80 мл) добавляют NBS (13,5 г, 76,3 ммоль) и бензоилпероксид (ВР, 1,7 г, 6,9 ммоль) при комнатной температуре. Эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения, смесь выпаривают в вакууме, получая твердое вещество желтого цвета, которое экстрагируют петролейным эфиром (5 раз по 50 мл). Экстракты концентрируют в вакууме. Органические слои объединяют и концентрируют, получая сырой 6-бромметилхиноксалин (12,0 г), который используют непосредственно на следующей стадии. 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,85-8,87 (м, 2H), 8,10-8,13 (м, 2H), 7,82 (дд, J=2,1, 8,7 Гц, lH),4,70(с,2H).
Стадия с: 2-(Хиноксалин-6-ил)ацетонитрил
К раствору сырого 6-бромметилхиноксалина (36,0 г) в 95%-ном этаноле (200 мл) добавляют NaCN (30,9 г, 0,63 моль) при комнатной температуре. Эту смесь нагревают при температуре 50°С в течение 3 часов и затем концентрируют в вакууме. Добавляют воду (100 мл) и этилацетат (100 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают на колонке с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат = 10:1), получая 2-(хиноксалин-6-ил)ацетонитрил (7,9 г, выход 23% за две стадии). 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,88-8,90 (м, 2H), 8,12-8,18 (м, 2H), 7,74 (дд, J=2,1, 8,7 Гц, 1H), 4,02 (с, 2H). MS (ESI), m/z: 170,0 (М+Н)+.
О. 2-(Хинолин-6-ил)ацетонитрил
Figure 00000109
Стадия а: 6-Бромметилхинолин
К раствору 6-метилхинолина (2,15 г, 15,0 ммоль) в ССl4 (30 мл) добавляют NBS (2,92 г, 16,5 ммоль) и бензоилпероксид (ВР, 0,36 г, 1,5 ммоль) при комнатной температуре. Эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения, смесь выпаривают в вакууме, получая твердое вещество желтого цвета, которое экстрагируют петролейным эфиром (5 раз по 30 мл). Экстракты концентрируют в вакууме, получая сырой 6-бромметилхинолин (1,8 г), который используют непосредственно на следующей стадии.
Стадия b: 2-(Хинолин-6-ил)ацетонитрил
К раствору сырого 6-бромметилхинолина (1,8 г) в 95%-ном этаноле (30 мл) добавляют NaCN (2,0 г, 40,8 ммоль) при комнатной температуре. Эту смесь нагревают при температуре 50°С в течение 3 часов и затем концентрируют в вакууме. Добавляют воду (50 мл) и этилацетат (50 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Объединенный сырой продукт очищают на колонке (петролейный эфир/этилацетат = 5:1), получая 2-(хинолин-6-ил)ацетонитрил (0,25 г, выход 8% за две стадии). 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,95 (дд, J=1,5,4,2 Гц, 1H), 8,12-8,19 (м, 2H), 7,85 (с, 1H), 7,62 (дд, J=2,1, 8,7 Гц, 1H), 7,46 (кв, J=4,2 Гц, 1H), 3,96 (с, 2 H). MS (ESI), m/z: 169,0 (М+Н)+.
Р. 2-(2,3-Дигидробензо[d][1,4]диоксин-6-ил)ацетонитрил
Figure 00000110
Стадия а: Этиловый эфир 2,3-дигидробензо[1,4]
диоксин-6-карбоновой кислоты
К суспензии Сs2CO3 (270 г, 1,49 моль) в ДМФА (1000 мл) добавляют этиловый эфир 3,4-дигидроксибензойной кислоты (54,6 г, 0,3 моль) и 1,2-дибромэтан (54,3 г, 0,29 моль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают при температуре 80°С в течение ночи и затем выливают в смесь воды со льдом. Смесь экстрагируют этилацетатом (3 раза по 200 мл). Объединенные органические слои промывают водой (3 раза по 200 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха. Остаток очищают на колонке с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат = 50:1), получая этиловый эфир 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-карбоновой кислоты (18 г, выход 29%). 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,53 (дд, J=1,8, 7,2 Гц, 2H), 6,84-6,87 (м, 1H), 4,22-4,34 (м, 6H), 1,35(т, J=7,2 Гц,3H).
Стадия b: (2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)метанол
К суспензии литийалюминийгидрида (2,8 г, 74 ммоль) в ТГФ (20 мл) по каплям добавляют раствор этилового эфира 2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-карбоновой кислоты (15 г, 72 ммоль) в ТГФ (10 мл) при температуре 0°С в атмосфере азота. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и затем осторожно гасят путем добавления воды (2,8 мл) и раствора NaOH (10%-ный раствор, 28 мл), при охлаждении. Осажденное твердое вещество отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха, получая (2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)метанол (10,6 г). 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 6,73-6,78 (м, 3H), 5,02 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,34 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,17-4,20 (м, 4H).
Стадия с: 6-Хлорметил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин
Смесь (2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-ил)метанола (10,6 г) в SOCl2 (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут и затем выливают в смесь воды со льдом. Органический слой отделяют и водную фазу экстрагируют дихлорметаном (3 раза по 50 мл). Объединенные органические слои промывают раствором NaHCO3 (насыщенный раствор), водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха, получая 6-хлорметил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин (12 г, выход 88% за две стадии), который используют непосредственно на следующей стадии.
Стадия d: 2-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]
диоксин-6-ил)ацетонитрил
Смесь 6-хлорметил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксина (12,5 г, 67,7 ммоль) и NaCN (4,30 г, 87,8 ммоль) в ДМСО (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Эту смесь выливают в воду (150 мл) и затем экстрагируют дихлорметаном (4 раза по 50 мл). Объединенные органические слои промывают водой (2 раза по 50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха. Остаток очищают при использовании колонки с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат = 50:1), получая 2-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)ацетонитрил в виде масла желтого цвета (10,2 г, выход 86%). 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,78-6,86 (м, 3H), 4,25 (с, 4H),3,63(с, 2H).
Q. 2-(2,2,4,4-Тетрафтор-4Н-бензо[d][1,3]
диоксин-6-ил)ацетонитрил
Figure 00000111
Стадия а: Метиловый эфир 2,2,4,4-тетрафтор-4Н-
бензо[1,3]диоксин-6-карбоновой кислоты
Суспензию 6-бром-2,2,4,4-тетрафтор-4Н-бензо[1,3]диоксина (4,75 г, 16,6 ммоль) и Pd(PPh3)4 (950 мг, 8,23 ммоль) в МеОН (20 мл), MeCN (30 мл) и Et3N (10 мл) перемешивают в атмосфере оксида углерода (55 фунт/кв.дюйм) при температуре 75°С (температура масляной бани) в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток очищают на колонке с силикагелем (петролейный эфир), получая метиловый эфир 2,2,4,4-тетрафтор-4Н-бензо[1,3]диоксин-6-карбоновой кислоты (3,75 г, выход 85%). 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 8,34 (с, 1H), 8,26 (дд, J=2,1, 8,7 Гц, 1H), 7,22 (д, J=8,7 Гц, 1H), 3,96 (с, 3H).
Стадия b: (2,2,4,4-Тетрафтор-4Н-бензо[1,3]
диоксин-6-ил)метанол
К суспензии литийалюминийгидрида (2,14 г, 56,4 ммоль) в безводном ТГФ (200 мл) по каплям добавляют раствор метилового эфира 2,2,4,4-тетрафтор-4Н-бензо[1,3]диоксин-6-карбоновой кислоты (7,50 г, 28,2 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) при температуре 0°С. После перемешивания при температуре 0°С в течение 1 часа, реакционную смесь обрабатывают водой (2,14 г) и 10%-ным раствором NaOH (2,14 мл). Суспензию отфильтровывают и промывают с помощью ТГФ. Объединенные фильтраты выпаривают досуха, получая сырой (2,2,4,4-тетрафтор-4Н-бензо[1,3]диоксин-6-ил)метанол (6,5 г), который используют непосредственно на следующей стадии. 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,64 (с, 1H), 7,57-7,60 (м, 1H), 7,58 (д, J=8,7 Гц, 1H), 4,75 (с, 2H).
Стадия с: 6-Хлорметил-2,2,4,4-тетрафтор-4Н-бензо[1,3]диоксин
Смесь (2,2,4,4-тетрафтор-4Н-бензо[1,3]диоксин-6-ил)метанола (6,5 г) в тионилхлориде (75 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Полученную смесь концентрируют в вакууме. Остаток подщелачивают водным насыщенным раствором NaHCO3. Водный слой экстрагируют дихлорметаном (3 раза по 50 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют при пониженном давлении, получая 6-хлорметил-2,2,4,4-тетрафтор-4Н-бензо[1,3]диоксин (6,2 г), который используют непосредственно на следующей стадии. 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,65 (с, 1H), 7,61 (дд, J=2,1, 8,7 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,4 Гц, 1H), 4,60 (с, 2H).
Стадия d: (2,2,4,4-Тетрафтор-4Н-бензо[1,3]диоксин-6-ил)ацетонитрил
Смесь 6-хлорметил-2,2,4,4-тетрафтор-4Н-бензо[1,3]диоксина (6,2 г) и NaCN (2,07 г, 42,3 ммоль) в ДМСО (50 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают на лед и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 50 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают, получая сырой продукт, который очищают на колонке с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат = 10:1), получая (2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)ацетонитрил (4,5 г, выход 68% за 3 стадии). 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,57-7,60 (м, 2H), 7,20 (д, J=8,7 Гц, 1H), 3,82 (с, 2H).
R. 2-(4Н-Бензо[d][1,3]диоксин-7-ил)ацетонитрил
Figure 00000112
Стадия а: (3-Гидроксифенил)ацетонитрил
К раствору (3-метоксифенил)ацетонитрила (150 г, 1,03 моль) в СН2Сl2 (1000 мл) по каплям добавляют BBr3 (774 г, 3,09 моль) при температуре -70°С. Эту смесь перемешивают и медленно нагревают до комнатной температуры. Добавляют воду (300 мл) при температуре 0оС. Полученную смесь экстрагируют с помощью СН2Сl2. Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают в вакууме. Сырой остаток очищают на колонке (петролейный эфир/этилацетат = 10:1), получая (3-гидроксифенил)ацетонитрил (75,0 г, выход 55%). 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,18-7,24 (м, 1H), 6,79-6,84 (м, 3H), 3,69 (с, 2H).
Стадия b: 2-(4Н-Бензо[d][1,3]диоксин-7-ил)ацетонитрил
К раствору (3-гидроксифенил)ацетонитрила (75,0 г, 0,56 моль) в толуоле (750 мл) добавляют параформальдегид (84,0 г, 2,80 моль) и моногидрат толуол-4-сульфоновой кислоты (10,7 г, 56,0 ммоль), при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 40 минут. Толуол удаляют путем выпаривания. Добавляют воду (150 мл) и этилацетат (150 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток разделяют с помощью препаративной ВЭЖХ, получая 2-(4Н-бензо[d][1,3]диоксин-7-ил)ацетонитрил (4,7 г, выход 5%). 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,85-6,98 (м, 3H), 5,25 (д, J=3,0 Гц, 2H), 4,89 (с, 2H), 3,69 (с, 2H).
S. 2-(4Н-Бензо[d][1,3]диоксин-6-ил)ацетонитрил
Figure 00000113
К раствору (4-гидроксифенил)ацетонитрила (17,3 г, 0,13 моль) в толуоле (350 мл) добавляют параформальдегид (39,0 г, 0,43 ммоль) и моногидрат толуол-4-сульфоновой кислоты (2,5 г, 13 ммоль), при комнатной температуре. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Толуол удаляют путем выпаривания. Добавляют воду (150 мл) и этилацетат (150 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток разделяют с помощью препаративной ВЭЖХ, получая 2-(4Н-бензо[d][1,3]диоксин-6-ил)ацетонитрил (7,35 г, выход 32%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,07-7,11 (м, 1H), 6,95-6,95 (м, 1H), 6,88 (д, J=11,6 Гц, 1H), 5,24 (с, 2H), 4,89 (с, 2H), 3,67 (с, 2H).
Т. 2-(3-(Бензилокси)-4-метоксифенил)ацетонитрил
Figure 00000114
К суспензии трет-BuOK (20,15 г, 0,165 моль) в ТГФ (250 мл) добавляют раствор TosMIC (16,1 г, 82,6 ммоль) в ТГФ (100 мл) при температуре -78°С. Эту смесь перемешивают в течение 15 минут, по каплям обрабатывают раствором 3-бензилокси-4-метоксибензальдегида (10,0 г, 51,9 ммоль) в ТГФ (50 мл) и продолжают перемешивать в течение 1,5 часов при температуре -78°С. К охлажденной реакционной смеси добавляют метанол (50 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 минут. Растворитель из реакционной смеси удаляют, получая сырой продукт, который растворяют в воде (300 мл). Водную фазу экстрагируют этилацетатом (3 раза по 100 мл). Объединенные органические слои сушат и выпаривают при пониженном давлении, получая сырой продукт, который очищают с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = 10:1), получая 2-(3-(бензилокси)-4-метоксифенил)ацетонитрил (5,0 г, выход 48%). 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,48-7,33 (м, 5H), 6,89-6,86 (м, 3H), 5,17 (с, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,66 (с, 2H). 13С-ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ: 149,6, 148,6, 136,8, 128,8, 128,8, 128,2, 127,5, 127,5, 122,1, 120,9, 118,2, 113,8, 112,2, 71,2, 56,2, 23,3.
В нижеследующей таблице 2 приводится перечень фрагментов структуры с карбоновой кислотой, которые коммерчески доступны или их получают по одной из методик, описанных выше.
Таблица 2
Фрагменты структуры с карбоновой кислотой
Соединение Название
А-1 1-бензо[1,3]диоксол-5-илциклопропан-1-карбоновая кислота
А-2 1-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ил)циклопропан-1-карбоновая кислота
А-3 1-(3,4-диметоксифенил)циклопропан-1-карбоновая кислота
А-4 1-(3-метоксифенил)циклопропан-1-карбоновая кислота
А-5 1-(2-метоксифенил)циклопропан-1-карбоновая кислота
А-6 1-[4-(трифторметокси)фенил]циклопропан-1-карбоновая кислота
А-8 тетрагидро-4-(4-метоксифенил)-2Н-пиран-4-карбоновая кислота
А-9 1-фенилциклопропан-1-карбоновая кислота
А-10 1-(4-метоксифенил)циклопропан-1-карбоновая кислота
А-11 1-(4-хлорфенил)циклопропан-1-карбоновая кислота
А-13 1-фенилциклопентанкарбоновая кислота
А-14 1-фенилциклогексанкарбоновая кислота
А-15 1-(4-метоксифенил)циклопентанкарбоновая кислота
А-16 1-(4-метоксифенил)циклогексанкарбоновая кислота
А-17 1-(4-хлорфенил)циклогексанкарбоновая кислота
А-18 1-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)циклопропанкарбоновая кислота
А-19 1-(4Н-бензо[d][1,3]диоксин-7-ил)циклопропанкарбоновая кислота
А-20 1-(2,2,4,4-тетрафтор-4Н-бензо[d][1,3]диоксин-6-ил)циклопропанкарбоновая кислота
А-21 1-(4Н-бензо[d][1,3]диоксин-6-ил)циклопропанкарбоновая кислота
А-22 1-(хиноксалин-6-ил)циклопропанкарбоновая кислота
А-23 1-(хинолин-6-ил)циклопропанкарбоновая кислота
А-24 1-(4-хлорфенил)циклопентанкарбоновая кислота
А-25 1-(бензофуран-5-ил)циклопропанкарбоновая кислота
А-26 1-(4-хлор-3-метоксифенил)циклопропанкарбоновая кислота
А-27 1-(3-(гидроксиметил)-4-метоксифенил)циклопропанкарбоновая кислота
А-28 1-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)циклопропанкарбоновая кислота
А-29 1-(3-фтор-4-метоксифенил)циклопропанкарбоновая кислота
А-30 1-(3-хлор-4-метоксифенил)циклопропанкарбоновая кислота
А-31 1-(3-гидрокси-4-метоксифенил)циклопропанкарбоновая кислота
А-32 1-(4-гидрокси-3-метоксифенил)циклопропанкарбоновая кислота
А-33 1-(2,2-диметилбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоновая кислота
А-34 1-(3,3-диметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)циклопропанкарбоновая кислота
А-35 1-(7-метоксибензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоновая кислота
А-36 1-(4-хлор-3-гидроксифенил)циклопропанкарбоновая кислота
А-37 1-(4-метокси-3-метилфенил)циклопропанкарбоновая кислота
А-38 1-(3-(бензилокси)-4-хлорфенил)циклопропанкарбоновая кислота
А-45 1-(4-метокси-3-(метоксиметил)фенил)циклопропанкарбоновая кислота
U. 6-Хлор-5-метилпиридин-2-амин
Figure 00000115
Стадия а: 2,2-Диметил-N-(5-метилпиридин-2-ил)пропионамид
К перемешиваемому раствору 5-метилпиридин-2-амина (200 г, 1,85 моль) в безводном CH2Cl2 (1000 мл) по каплям добавляют раствор триэтиламина (513 мл, 3,70 моль) и 2,2-диметилпропионилхлорида (274 мл, 2,22 моль) при температуре 0°С в атмосфере азота. Ледяную баню отставляют и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь выливают на лед (2000 г). Органический слой отделяют и оставшийся водный слой экстрагируют с помощью CH2Cl2 (3 раза). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и выпаривают, получая 2,2-диметил-N-(5-метилпиридин-2-ил)пропионамид (350 г), который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,12 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,06 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,49 (дд, J=1,6, 8,4 Гц, 1H), 2,27 (с, 1H), 1,30 (с, 9H).
Стадия b: 2,2-Диметил-N-(5-метил-1-оксипиридин-
2-ил)пропионамид
К перемешиваемому раствору 2,2-диметил-N-(5-метилпиридин-2-ил)пропионамида (100 г, 0,52 моль) в АсОН (500 мл) по каплям добавляют 30%-ный раствор Н2О2 (80 мл, 2,6 моль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 12 часов. Реакционную смесь выпаривают в вакууме, получая 2,2-диметил-N-(5-метил-1-оксипиридин-2-ил)пропионамид (80 г, чистота 85%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,26 (ушир, с, 1H), 8,33 (д, 7=8,4 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H), 7,17 (дд, J=0,8, 8,8 Гц, 1H), 2,28 (с, 1H), 1,34 (с, 9H).
Стадия с: N-(6-Хлор-5-метилпиридин-2-ил)-2,2-
диметилпропионамид
К перемешиваемому раствору 2,2-диметил-N-(5-метил-1-оксипиридин-2-ил)пропионамида (10 г, 48 ммоль) в безводном CH2Cl2 (50 мл) добавляют триэтиламин (60 мл, 240 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 минут, к реакционной смеси по каплям добавляют POCl3 (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 50°С в течение 15 часов. Реакционную смесь выливают на лед (200 г). Органический слой отделяют и оставшийся водный слой экстрагируют с помощью CH2Cl2 (3 раза). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия. Растворитель выпаривают в вакууме, получая сырой продукт, который очищают с помощью хроматографии (петролейный эфир/этилацетат = 100:1), получая N-(6-хлор-5-метилпиридин-2-ил)-2,2-диметилпропионамид (0,5 г, выход 5%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,09 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,94 (ушир, с, 1H), 7,55 (д, J=8,4 Гц, 1H), 2,33 (с, 1H), 1,30 (с, 9H).
Стадия d: 6-Хлор-5-метилпиридин-2-иламин
К N-(6-хлор-5-метилпиридин-2-ил)-2,2-диметилпропионамиду (4,00 г, 17,7 ммоль) добавляют 6 н раствор HCl (20 мл) при комнатной температуре. Эту смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 12 часов. Реакционную смесь подщелачивают до рН=8-9 путем добавления по каплям насыщенного раствора NaHCO3 и затем смесь экстрагируют с помощью CH2Cl2 (3 раза). Органические фазы сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, получая 6-хлор-5-метилпиридин-2-иламин (900 мг, выход 36%). 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,28 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,35 (д, J= 8,0 Гц, 1H), 4,39 (ушир.с, 2H), 2,22 (с, 3H). MS (ESI), m/z: 143 (М+H+).
V. 6-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-амин
Figure 00000116
2,6-Дихлор-3-(трифторметил)пиридин (5,00 г, 23,2 ммоль) и 28%-ный водный раствор аммиака (150 мл) вводят в автоклав емкостью 250 мл. Эту смесь нагревают при температуре 93°С в течение 21 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 100 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, получая сырой продукт, который очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (2-20% этилацетата в петролейном эфире в качестве элюента), получая 6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-амин (2,1 г, выход 46%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- d6) δ 7,69 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,13 (ушир.с, 2H), 6,43 (д, J=8,4 Гц, 1H). MS (ESI), m/z: 197,2 (М+H)+.
Общая методика IV
Реакции сочетания
Figure 00000117
Hal=Cl, Br, I, все другие переменные имеют значения, как указано в данном контексте. Цикл А является циклом, образованным R3 и R’3. Х=С или N.
Один эквивалент соответствующей карбоновой кислоты вводят в высушенную в сушильном шкафу колбу в атмосфере азота. Добавляют тионилхлорид (3 экв.) и каталитическое количество N,N-диметилформамида и раствор оставляют перемешиваться при температуре 60°С в течение 30 минут. Избыток тионилхлорида удаляют в вакууме и полученное твердое вещество суспендируют в минимальном количестве безводного пиридина. Этот раствор медленно добавляют к перемешиваемому раствору одного эквивалента соответствующего аминогетероциклического соединения, растворенного в минимальном количестве безводного пиридина. Полученную смесь оставляют перемешиваться в течение 15 часов при температуре 110°С. Смесь выпаривают досуха, суспендируют в дихлорметане и затем три раза экстрагируют 1 н раствором NaOH. Органический слой затем сушат над сульфатом натрия, выпаривают досуха и потом очищают с помощью колоночной хроматографии.
W. 1-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(5-бромпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (В-1)
Figure 00000118
1-Бензо[1,3]диоксол-5-илциклопропанкарбоновую кислоту (2,38 г, 11,5 ммоль) вводят в высушенную в сушильном шкафу колбу в атмосфере азота. Добавляют тионилхлорид (2,5 мл) и N,N-диметилформамид (0,3 мл) и раствор оставляют перемешиваться в течение 30 минут при температуре 60°С. Избыток тионилхлорида удаляют в вакууме и полученное твердое вещество суспендируют в 7 мл безводного пиридина. Этот раствор затем медленно добавляют к раствору 5-бромпиридин-2-иламина (2,00 г, 11,6 ммоль), суспендированного в 10 мл безводного пиридина. Полученную смесь оставляют перемешиваться в течение 15 часов при температуре 110°С. Смесь затем выпаривают досуха, суспендируют в 100 мл дихлорметана и промывают три раза, порциями по 25 мл, 1 н раствором NaOH. Органический слой сушат над сульфатом натрия, выпаривают почти досуха и затем очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан в качестве элюента, получая чистый продукт (3,46 г, выход 83%).
ESI-MS, m/z: рассчитано: 361,2, найдено: 362,1 (М+1)+;
Время удерживания: 3,40 мин; 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- d6) δ 1,06-1,21 (м, 2H), 1,44-1,51 (м, 2H), 6,07 (с, 2H), 6,93-7,02 (м, 2H), 7,10 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,02 (д, J=1,6 Гц, 2H), 8,34 (с, 1H), 8,45 (с, 1H).
Х. 1-(Бензо[d][1,3]диоксол-6-ил)-N-(6-бромпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (В-2)
Figure 00000119
1-Бензо[1,3]диоксол-5-илциклопропанкарбоновую кислоту (1,2 г, 5,8 ммоль) вводят в высушенную в сушильном шкафу колбу в атмосфере азота. Добавляют тионилхлорид (2,5 мл) и N,N-диметилформамид (0,3 мл) и раствор оставляют перемешиваться при температуре 60°С в течение 30 минут. Избыток тионилхлорида удаляют в вакууме и полученное твердое вещество суспендируют в 5 мл безводного пиридина. Этот раствор затем медленно добавляют к раствору 6-бромпиридин-2-амина (1,0 г, 5,8 ммоль), суспендированного в 10 мл безводного пиридина. Полученную смесь оставляют перемешиваться в течение 15 часов при температуре 110°С. Смесь затем выпаривают досуха, суспендируют в 50 мл дихлорметана и промывают три раза, порциями по 20 мл, 1 н раствором NaOH. Органический слой сушат над сульфатом натрия, выпаривают почти досуха и затем очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан, содержащий 2,5% триэтиламина, в качестве элюента, получая чистый продукт.
ESI-MS, m/z: рассчитано: 361,2, найдено: 362,1 (М+1)+;
Время удерживания: 3,43 мин; 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,10-1,17 (м, 2H), 1,42-1,55 (м, 2H), 6,06 (с, 2H), 6,92-7,02 (м, 2H), 7,09 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,33 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,73 (т, J=8,0 Гц, 1H), 8,04 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,78 (с, 1H).
Соединения, указанные в нижеследующей таблице 3, получают способом, аналогичным таковому, описанному выше.
Таблица 3
Примеры соединений, синтезированных в соответствии с Получениями W и X
Соединение Название Время удерживания (мин) (М+1)+ 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)
В-3 1-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(5-бром-6-метилпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид 3,58 375,3 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,39 (с, 1H), 7,95 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,83 (д, J=8,8 Гц, lH), 7,10(д, J=1,6 Гц, 1H), 7,01-6,94 (м, 2H), 6,06 (с, 2H), 2,41 (с, 3H), 1,48-1,46 (м, 2H), 1,14-1,10 (м, 2H)
В-4 1-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(6-хлор-5-метилпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид 2,90 331,0 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,64 (с, 1H), 7,94-7,91 (м, 1Н), 7,79-7,77 (м, 1H), 7,09(м, 1H), 7,00-6,88(м, 2H), 6,06 (с, 2H), 2,25 (с, 3H), 1,47-1,44 (м,2H),1,13-1,10 (м,2H)
В-5 1-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(5-бром-4-метилпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид 3,85 375,1 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,36 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,09 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,01-6,95 (м, 2H), 6,07 (с, 2H), 2,35 (с, 3H), 1,49-1,45 (м, 2H), 1,16-1,13 (м,2H)
В-6 1-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(5-бром-3,4-диметилпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид 3,25 389,3 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,82 (с, 1H), 8,35 (с, 1Н), 7,01 (м, 1Н), 6,96-6,89 (м, 2H), 6,02 (с, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,05 (с, 3H), 1,40-1,38 (м, 2H), 1,08-1,05 (м, 2H)
В-7 1-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(5-бром-3-метилпиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид 2,91 375,1
В-8 1-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(6-хлорпиридазин-3-ил) циклопропанкарбоксамид 2,88 318,3 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,15-1,19 (м, 2H), 1,48-1,52 (м, 2H), 6,05 (с, 2H), 6,93-7,01 (м, 2H), 7,09 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 7,88 (д, J=9,4 Гц, 1Н), 9,46 (с, 1Н)
В-9 1-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(5-бромпиразин-2- ил)циклопропанкарбоксамид 3,20 318,3 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,13-1,18 (м, 2H), 1,47-1,51 (м, 2H), 6,04 (с, 2H), 6,90-6,99 (м, 2H), 7,06 (д, 7=1,6 Гц, 1Н), 8,47 (с, 1Н), 9,21 (с, 1H), 9,45 (с, 1H)
В-10 1-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(6-хлорпиразин-2- ил)циклопропанкарбоксамид 3,45 362,1 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,12-1,23 (м, 2H), 1,41-1,58 (м, 2H), 6,04 (с, 2H), 6,90-7,00 (м, 2H), 7,07 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1H), 8,99-9,21 (м, 2H)
В-11 N-(6-Бромпиридин-2-ил)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамид 2,12 397,3 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,46 (с, 1H), 8,01-7,99 (м, 1H), 7,75-7,71 (м, 1H), 7,54 (м, 1H), 7,41-7,39 (м, 1Н), 7,36-7,30 (м, 2H), 1,52-1,49 (м, 2H), 1,20-1,17(м, 2H)
В-12 N-(6-Хлор-5-метилпиридин-2-ил)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамид 2,18 367,1 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,30 (с, 1H), 7,89-7,87 (м, 1H), 7,78-7,76 (м, 1H), 7,53 (м, 1Н), 7,41-7,39 (м, 1H), 7,33-7,30 (м, 1Н), 2,26 (с, 3H), 1,51-1,49 (м, 2H), 1,18-1,16 (м, 2H)
В-13 N-(6-Хлор-5-(трифторметил)пиридин-2-ил)-1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамид 1,98 421,1 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,09 (с, 1H), 8,29 (м, 1H), 8,16 (м, 1H), 7,53 (м, 1Н), 7,41-7,38 (м, 1H), 7,34-7,29 (м, 1Н), 1,56-1,53 (м, 2H), 1,24-1,22 (м, 2H)
Общая методика V
Соединения формулы I
Figure 00000120
Hal=Cl, Br, I. Цикл А является циклом, образованным R3 и R’3.
Соответствующий арилгалогенид (1 экв.) растворяют в 1 мл N,N-диметилформамида (ДМФА) в реакционной пробирке. Добавляют соответствующую бороновую кислоту (1,3 экв.), 0,1 мл 2 М водного раствора карбоната калия (2 экв.) и каталитическое количество Pd(dppf)Cl2 (0,09 экв.) и реакционную смесь нагревают при температуре 80°С в течение трех часов или при температуре 150°С в течение 5 минут в микроволновой печи. Полученный продукт охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают и очищают с помощью препаративной жидкостной хроматографии с обращенными фазами.
Y. [5-(2,4-Диметоксифенил)пиридин-2-ил]амид 1-
бензо[1,3]диоксол-5-илциклопропанкарбоновой кислоты
Figure 00000121
(5-Бромпиридин-2-ил)амид 1-бензо[1,3]диоксол-5-илциклопропанкарбоновой кислоты (36,1 мг, 0,10 ммоль) растворяют в 1 мл N,N-диметилформамида (ДМФА) в реакционной пробирке. Добавляют 2,4-диметоксибензолбороновую кислоту (24 мг, 0,13 ммоль), 0,1 мл 2 М водного раствора карбоната калия и каталитическое количество Pd(dppf)Cl2 (6,6 мг, 0,0090 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре 80°С в течение трех часов. Полученный продукт охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают и очищают с помощью препаративной жидкостной хроматографии с обращенными фазами, получая чистый продукт в виде трифторацетата.
ESI-MS, m/z: рассчитано: 418,2, найдено: 419,0 (М+1)+;
Время удерживания: 3,18 мин; 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 1,25-1,29 (м, 2H), 1,63-1,67 (м, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 6,04 (с, 2H), 6,64-6,68 (м, 2H), 6,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,03-7,06 (м, 2H), 7,30 (д, J =8,3 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,14 (дд, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 8,38 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,65 (с, 1H).
Z. [6-(4-Диметиламинофенил)пиридин-2-ил]амид
1бензо[1,3]диоксол-5-илциклопропанкарбоновой кислоты
Figure 00000122
(6-Бромпиридин-2-ил)амид 1-бензо[1,3]диоксол-5-ил-циклопропанкарбоновой кислоты (36 мг, 0,10 ммоль) растворяют в 1 мл N,N-диметилформамида в реакционной пробирке. Добавляют 4-(диметиламино)фенилбороновую кислоту (21 мг, 0,13 ммоль), 0,1 мл 2 М водного раствора карбоната калия и Pd(dppf)Cl2 (6,6 мг, 0,0090 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре 80°С в течение трех часов. Полученный продукт охлаждают до комнатной температуры, отфильтровывают и очищают с помощью препаративной жидкостной хроматографии с обращенными фазами, получая чистый продукт в виде трифторацетата.
ESI-MS, m/z: рассчитано: 401,2, найдено: 402,5 (М+1)+;
Время удерживания: 2,96 мин; 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 1,23-1,27 (м, 2H), 1,62-1,66 (м, 2H), 3,04 (с, 6H), 6,06 (с, 2H), 6,88-6,90 (м, 2H), 6,93-6,96 (м, 1H), 7,05-7,07 (м, 2H), 7,53-7,56 (м, 1H), 7,77-7,81 (м, 3H), 7,84-7,89 (м, 1H), 8,34 (с, 1H).
Следующие схемы используют для получения дополнительных эфиров бороновой кислоты, которые не являются коммерчески доступными.
АА. 1-Метил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-
диоксаборолан-2-ил)фенил]сульфонилпиперазин
Figure 00000123
Стадия а: 1-(4-Бромфенилсульфонил)-4-метилпиперазин
Раствор 4-бромбензол-1-сульфонилхлорида (256 мг, 1,00 ммоль) в 1 мл дихлорметана медленно добавляют в пробирку (40 мл), содержащую 5 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, дихлорметан (5 мл) и 1-метилпиперазин (100 мг, 1,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Фазы разделяют и органический слой сушат над сульфатом магния. Выпаривают растворитель при пониженном давлении, получая указанный продукт, который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
ESI-MS, m/z: рассчитано: 318,0, найдено: 318,9 (М+1)+;
Время удерживания: 1,30 мин; 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,65 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,58 (д, J=8,7 Гц, 2H), 3,03 (т, J=4,2 Гц, 4H), 2,48 (т, J=4,2 Гц, 4H), 2,26 (с, 3H).
Стадия b: 1-Метил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-
1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]сульфонилпиперазин
В круглодонную колбу емкостью 50 мл вводят 1-(4-бромфенилсульфонил)-4-метилпиперазин (110 мг, 0,350 ммоль), бис(пинаколят)диборон (93 мг, 0,37 ммоль), ацетат палладия (6 мг, 0,02 ммоль) и ацетат калия (103 мг, 1,05 ммоль) в N,N-диметилформамиде (6 мл). Эту смесь дегазируют путем осторожного барботирования аргона через раствор в течение 30 минут при комнатной температуре. Смесь затем нагревают при температуре 80оС в атмосфере аргона до тех пор, пока реакция не завершится (4 часа). Желательный продукт, 1-метил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]сульфонилпиперазин, и биарильный продукт, 4-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенилфенилсульфонил-4-метилпиперазин, получают в соотношении 1:2, как показывает анализ LC/MS. Эту смесь используют без дальнейшей очистки.
ВВ. 4,4,5,5-Тетраметил-2-(4-(2-(метилсульфонил)
этил)фенил)-1,3,2-диоксаборолан
Figure 00000124
Стадия а: 4-Бромфенетил-4-метилбензолсульфонат
В круглодонную колбу емкостью 50 мл вводят п-бромфенетиловый спирт (1,0 г, 4,9 ммоль), затем добавляют пиридин (15 мл). К этому прозрачному раствору добавляют, в атмосфере аргона, п-толуолсульфонилхлорид (TsCl) (1,4 г, 7,5 ммоль) в виде твердого вещества. Реакционную смесь продувают аргоном и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Сырую смесь обрабатывают с помощью 1 н раствора НСl (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (5 раз по 25 мл). Органические фракции сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая 4-бромфенетил-4-метилбензолсульфонат (0,60 г, выход 35%) в виде жидкости желтоватого цвета. 1Н-ЯМР (ацетон-d6, 300 МГц) δ 7,64 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,40-7,37 (д, J=8,7 Гц, 4H), 7,09 (д, J=8,5 Гц, 2H), 4,25 (т, J=6,9 Гц, 2H), 2,92 (т, J=6,3 Гц, 2H), 2,45 (с, 3H).
Стадия b: (4-Бромфенетил)(метил)сульфан
В круглодонную колбу емкостью 20 мл вводят 4-бромфенетил-4-метилбензолсульфонат (0,354 г, 0,996 ммоль) и СН3SNa (0,10 г, 1,5 ммоль), затем добавляют ТГФ (1,5 мл) и N-метил-2-пирролидинон (1,0 мл). Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов и затем обрабатывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (4 раза по 10 мл), сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая (4-бромфенетил)(метил)сульфан (0,30 г, сырой) в виде масла желтоватого цвета. 1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ 7,40 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,4 Гц, 2H), 2,89-2,81 (м, 2H), 2,74-2,69 (м, 2H), 2,10 (с, 3H).
Стадия с: 1-Бром-4-(2-метилсульфонил)этилбензол
В круглодонную колбу емкостью 20 мл вводят (4-бромфенетил)(метил)сульфан (0,311 г, 1,34 ммоль) и оксон (3,1 г, 0,020 моль), затем добавляют смесь ацетон/вода (1:1, 10 мл). Смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов перед тем, как ее концентрируют. Водную смесь экстрагируют этилацетатом (3 раза по 15 мл) и дихлорметаном (3 раза по 10 мл). Органические фракции объединяют, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая полутвердое вещество белого цвета. Очищают сырой продукт с помощью флэш-хроматографии, получая 1-бром-4-(2-метилсульфонил)этилбензол (0,283 г, выход 80%). 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) d6 7,49 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8,7 Гц, 2H), 3,43 (м, 2H), 2,99 (м, 2H), 2,97 (с, 3H).
Стадия d: 4,4,5,5-Тетраметил-2-(4-(2-(метилсульфонил)-этил)фенил)-1,3,2-диоксаборолан
4,4,5,5-Тетраметил-2-(4-(2-(метилсульфонил)этил)фенил)-1,3,2-диоксаборолан получают таким же образом, как описано выше в случае 1-метил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]сульфонилпиперазина, Получение АА.
СС. трет-Бутилметил(4-(4,4,5,5-тетраметил-
1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)карбамат
Figure 00000125
Стадия а: трет-Бутил-4-бромбензилкарбамат
Коммерчески доступный п-бромбензиламингидрохлорид (1 г, 4 ммоль) обрабатывают с помощью 10%-ного водного раствора NaOH (5 мл). К прозрачному раствору добавляют (Вос)2О (1,1 г, 4,9 ммоль), растворенный в диоксане (10 мл). Смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Полученный остаток концентрируют, суспендируют в воде (20 мл), экстрагируют этилацетатом (4 раза по 20 мл), сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и концентрируют, получая трет-бутил-4-бромбензилкарбамат (1,23 г, выход 96%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,48(д, J=8,4Гц, 2H), 7,40 (т, J=6 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,07 (д, J=6,3 Гц, 2H), 1,38 (с, 9H).
Стадия b: трет-Бутил-4-бромбензил(метил)карбамат
В пробирку емкостью 60 мл вводят трет-бутил-4-бромбензилкарбамат (1,25 г, 4,37 ммоль), растворенный в ДМФА (12 мл). К этому раствору добавляют Аg2O (4,0 г, 17 ммоль), затем СН3I (0,68 мл, 11 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 50оС в течение 18 часов. Реакционную смесь отфильтровывают через слой целита и целит промывают метанолом (2 раза по 20 мл) и дихлорметаном (2 раза по 20 мл). Фильтрат концентрируют до удаления большей части ДМФА. Остаток обрабатывают водой (50 мл) и образуется эмульсия белого цвета. Эту смесь экстрагируют этилацетатом (4 раза по 25 мл), сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают, получая трет-бутил-4-бромбензил(метил)карбамат (1,3 г, выход 98%) в виде масла желтого цвета. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,53 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,15 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,32 (с, 2H), 2,74 (с, 3H), 1,38 (с, 9H).
Стадия с: трет-Бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-
1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензилметилкарбамат
Реакцию сочетания осуществляют таким же образом, как описано выше в случае 1-метил-4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]сульфонилпиперазина, Получение АА. Вос-защитную группу удаляют после реакции сочетания путем обработки сырой реакционной смеси с помощью 0,5 мл 1 н раствора НСl в диэтиловом эфире в течение 18 часов перед тем, как очищают с помощью ВЭЖХ.
Соединения дополнительных примеров согласно данному изобретению получают, следуя вышеуказанной методике с незначительными изменениями, но используя арилбороновые кислоты, указанные в таблице 4.
Таблица 4
Дополнительные типичные соединения формулы I
Соединение № Амин Бороновая кислота
1 В-2 [2-(диметиламинометил)фенил]бороновая кислота
2 В-2 [4-(1-пиперидил)фенил]бороновая кислота
3 В-2 (3,4-дихлорфенил)бороновая кислота
4 В-2 (4-морфолиносульфонилфенил)бороновая кислота
5 В-2 (3-хлор-4-метоксифенил)бороновая кислота
6 В-2 (6-метокси-3-пиридил)бороновая кислота
7 В-2 (4-диметиламинофенил)бороновая кислота
8 В-2 (4-морфолинофенил)бороновая кислота
9 В-2 [4-(ацетиламинометил)фенил]бороновая кислота
10 В-2 (2-гидроксифенил)бороновая кислота
11 В-1 2-дигидроксиборанилбензойная кислота
12 В-1 (6-метокси-3-пиридил)бороновая кислота
14 В-2 (2,4-диметилфенил)бороновая кислота
15 В-2 [3-(гидроксиметил)фенил]бороновая кислота
16 В-2 3-дигидроксиборанилбензойная кислота
17 В-2 (3-этоксифенил)бороновая кислота
18 В-2 (3,4-диметилфенил)бороновая кислота
19 В-1 [4-(гидроксиметил)фенил]бороновая кислота
20 В-1 3-пиридилбороновая кислота
21 В-2 (4-этилфенил)бороновая кислота
23 В-2 4,4,5,5-тетраметил-2-(4-(2-(метилсульфонил)-этил)фенил)-1,3,2-диоксаборолан
24 В-1 бензо[1,3]диоксол-5-илбороновая кислота
25 В-2 (3-хлорфенил)бороновая кислота
26 В-2 (3-метилсульфониламинофенил)бороновая кислота
27 В-2 (3,5-дихлорфенил)бороновая кислота
28 В-2 (3-метоксифенил)бороновая кислота
29 В-1 (3-гидроксифенил)бороновая кислота
31 В-2 фенилбороновая кислота
32 В-2 (2,5-дифторфенил)бороновая кислота
33 В-8 фенилбороновая кислота
36 В-2 (2-метилсульфониламинофенил)бороновая кислота
37 В-1 1Н-индол-5-илбороновая кислота
38 В-2 2,2,2-трифтор-N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)ацетамид
39 В-2 (2-хлорфенил)бороновая кислота
40 В-1 м-толилбороновая кислота
41 В-2 (2,4-диметоксипиримидин-5-ил)бороновая кислота
42 В-2 (4-метоксикарбонилфенил)бороновая кислота
43 В-2 трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензилметилкарбамат(а)
44 В-2 (4-этоксифенил)бороновая кислота
45 В-2 (3-метилсульфонилфенил)бороновая кислота
46 В-2 (4-фтор-3-метилфенил)бороновая кислота
47 В-2 (4-цианофенил)бороновая кислота
48 В-1 (2,5-диметоксифенил)бороновая кислота
49 В-1 (4-метилсульфонилфенил)бороновая кислота
50 В-1 циклопент-1-енилбороновая кислота
51 В-2 о-толилбороновая кислота
52 В-1 (2,6-диметилфенил)бороновая кислота
53 В-8 2-хлорфенилбороновая кислота
54 В-2 (2,5-диметоксифенил)бороновая кислота
55 В-2 (2-фтор-3-метоксифенил)бороновая кислота
56 В-2 (2-метоксифенил)бороновая кислота
57 В-9 фенилбороновая кислота
58 В-2 (4-изопропоксифенил)бороновая кислота
59 В-2 (4-карбамоилфенил)бороновая кислота
60 В-2 (3,5-диметилфенил)бороновая кислота
61 В-2 (4-изобутилфенил)бороновая кислота
62 В-1 (4-цианофенил)бороновая кислота
63 В-10 фенилбороновая кислота
64 В-2 N-этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамид
65 В-1 2,3-дигидробензофуран-5-илбороновая кислота
66 В-2 (4-хлорфенил)бороновая кислота
67 В-2 (4-хлор-3-метилфенил)бороновая кислота
68 В-2 (2-фторфенил)бороновая кислота
69 В-2 бензо[1,3]диоксол-5-илбороновая кислота
70 В-2 (4-морфолинокарбонилфенил)бороновая кислота
71 В-1 циклогекс-1-енилбороновая кислота
72 В-2 (3,4,5-триметоксифенил)бороновая кислота
73 В-2 [4-(диметиламинометил)фенил]бороновая кислота
74 В-2 м-толилбороновая кислота
77 В-2 (3-цианофенил)бороновая кислота
78 В-2 [3-(трет-бутоксикарбониламинометил)-фенил]бороновая кислота(а)
79 В-2 (4-метилсульфонилфенил)бороновая кислота
80 В-1 п-толилбороновая кислота
81 В-2 (2,4-диметоксифенил)бороновая кислота
82 В-2 (2-метоксикарбонилфенил)бороновая кислота
83 В-2 (2,4-дифторфенил)бороновая кислота
84 В-2 (4-изопропилфенил)бороновая кислота
85 В-2 [4-(2-диметиламиноэтилкарбамоил)фенил]-бороновая кислота
86 В-1 (2,4-диметоксифенил)бороновая кислота
87 В-1 бензофуран-2-илбороновая кислота
88 В-2 2,3-дигидробензофуран-5-илбороновая кислота
89 В-2 (3-фтор-4-метоксифенил)бороновая кислота
91 В-1 (3-цианофенил)бороновая кислота
92 В-1 (4-диметиламинофенил)бороновая кислота
93 В-2 (2,6-диметоксифенил)бороновая кислота
94 В-2 (2-метокси-5-метилфенил)бороновая кислота
95 В-2 (3-ацетиламинофенил)бороновая кислота
96 В-1 (2,4-диметоксипиримидин-5-ил)бороновая кислота
97 В-2 (5-фтор-2-метоксифенил)бороновая кислота
98 В-1 [3-(гидроксиметил)фенил]бороновая кислота
99 В-1 (2-метоксифенил)бороновая кислота
100 В-2 (2,4,6-триметилфенил)бороновая кислота
101 В-2 [4-(диметилкарбамоил)фенил]бороновая кислота
102 В-2 [4-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенил]-бороновая кислота(а)
104 В-1 (2-хлорфенил)бороновая кислота
105 В-1 (3-ацетиламинофенил)бороновая кислота
106 В-2 (2-этоксифенил)бороновая кислота
107 В-2 3-фурилбороновая кислота
108 В-2 [2-(гидроксиметил)фенил]бороновая кислота
110 В-9 2-хлорфенилбороновая кислота
111 В-2 (2-фтор-6-метоксифенил)бороновая кислота
112 В-2 (2-этокси-5-метилфенил)бороновая кислота
113 В-2 1Н-индол-5-илбороновая кислота
114 В-1 (3-хлор-4-пиридил)бороновая кислота
115 В-2 циклогекс-1-енилбороновая кислота
116 В-1 о-толилбороновая кислота
119 В-2 (2-аминофенил)бороновая кислота
120 В-2 (4-метокси-3,5-диметилфенил)бороновая кислота
121 В-2 (4-метоксифенил)бороновая кислота
122 В-2 (2-пропоксифенил)бороновая кислота
123 В-2 (2-изопропоксифенил)бороновая кислота
124 В-2 (2,3-дихлорфенил)бороновая кислота
126 В-2 (2,3-диметилфенил)бороновая кислота
127 В-2 (4-фторфенил)бороновая кислота
128 В-1 (3-метоксифенил)бороновая кислота
129 В-2 (4-хлор-2-метилфенил)бороновая кислота
130 В-1 (2,6-диметоксифенил)бороновая кислота
131 В-2 (5-изопропил-2-метоксифенил)бороновая кислота
132 В-2 (3-изопропоксифенил)бороновая кислота
134 В-2 4-дигидроксиборанилбензойная кислота
135 В-2 (4-диметиламино-2-метоксифенил)бороновая кислота
136 В-2 (4-метилсульфинилфенил)бороновая кислота
137 В-2 [4-(метилкарбамоил)фенил]бороновая кислота
138 В-1 8-хинолилбороновая кислота
139 В-2 циклопент-1-енилбороновая кислота
140 В-2 п-толилбороновая кислота
142 В-8 2-метоксифенилбороновая кислота
143 В-2 (2,5-диметилфенил)бороновая кислота
144 В-1 (3,4-диметоксифенил)бороновая кислота
145 В-1 (3-хлорфенил)бороновая кислота
146 В-2 [4-(морфолинометил)фенил]бороновая кислота
147 В-10 4-(диметиламино)фенилбороновая кислота
148 В-2 [4-(метилсульфамоил)фенил]бороновая кислота
149 В-1 4-дигидроксиборанилбензойная кислота
150 В-1 фенилбороновая кислота
151 В-2 (2,3-дифторфенил)бороновая кислота
152 В-1 (4-хлорфенил)бороновая кислота
153 В-9 2-метоксифенилбороновая кислота
154 В-2 3-дигидроксиборанилбензойная кислота
155 В-10 2-метоксифенилбороновая кислота
157 В-2 (3-хлор-4-фторфенил)бороновая кислота
158 В-2 (2,3-диметоксифенил)бороновая кислота
159 В-2 [4-(трет-бутоксикарбониламинометил)фенил]-бороновая кислота
160 В-2 (4-сульфамоилфенил)бороновая кислота
161 В-2 (3,4-диметоксифенил)бороновая кислота
162 В-2 [4-(метилсульфониламинометил)фенил]бороновая кислота
166 В-1 4-(N,N-диметилсульфамоил)фенилбороновая кислота
167 В-6 2-изопропилфенилбороновая кислота
171 В-6 4-(метилкарбамоил)фенилбороновая кислота
173 В-2 3-фторфенилбороновая кислота
174 В-6 3-(N,N-диметилсульфамоил)фенилбороновая кислота
179 В-6 4-(N-метилсульфамоил)фенилбороновая кислота
181 В-1 3-((трет-бутоксикарбониламино)метил)фенилбороновая кислота
185 В-3 3-метоксифенилбороновая кислота
186 В-6 2-хлорфенилбороновая кислота
187 В-7 3-(диметилкарбамоил)фенилбороновая кислота
188 В-6 3-(гидроксиметил)фенилбороновая кислота
189 В-1 3-(N,N-диметилсульфамоил)фенилбороновая кислота
190 В-1 4-сульфамоилфенилбороновая кислота
191 В-1 2-изопропилфенилбороновая кислота
193 В-5 3-сульфамоилфенилбороновая кислота
194 В-3 4-изопропилфенилбороновая кислота
195 В-3 3-(N,N-диметилсульфамоил)фенилбороновая кислота
196 В-7 4-(метилкарбамоил)фенилбороновая кислота
198 В-3 3-(диметилкарбамоил)фенилбороновая кислота
204 В-5 3-(диметилкарбамоил)фенилбороновая кислота
206 В-3 4-хлорфенилбороновая кислота
207 В-1 4-(N-метилсульфамоил)фенилбороновая кислота
209 В-1 3-(метилкарбамоил)фенилбороновая кислота
210 В-3 4-сульфамоилфенилбороновая кислота
213 В-5 3-изопропилфенилбороновая кислота
215 В-7 4-метоксифенилбороновая кислота
216 В-6 3-хлорфенилбороновая кислота
217 В-7 м-толилбороновая кислота
219 В-5 4-(гидроксиметил)фенилбороновая кислота
222 В-6 м-толилбороновая кислота
224 В-5 2-хлорфенилбороновая кислота
225 В-1 3-изопропилфенилбороновая кислота
227 В-6 4-(гидроксиметил)фенилбороновая кислота
229 В-7 3-хлорфенилбороновая кислота
230 В-6 о-толилбороновая кислота
231 В-1 2-(гидроксиметил)фенилбороновая кислота
235 В-3 3-изопропилфенилбороновая кислота
238 В-5 3-карбамоилфенилбороновая кислота
241 В-2 4-(N,N-диметилсульфамоил)фенилбороновая кислота
243 В-7 2-метоксифенилбороновая кислота
247 В-6 3-(диметилкарбамоил)фенилбороновая кислота
251 В-3 3-сульфамоилфенилбороновая кислота
252 В-1 4-метоксифенилбороновая кислота
254 В-3 4-(N-метилсульфамоил)фенилбороновая кислота
255 В-1 4-((трет-бутоксикарбониламино)метил)фенил-бороновая кислота
257 В-5 4-хлорфенилбороновая кислота
258 В-3 3-(метилкарбамоил)фенилбороновая кислота
260 В-3 2-(гидроксиметил)фенилбороновая кислота
263 В-4 4-(гидроксиметил)фенилбороновая кислота
264 В-7 4-хлорфенилбороновая кислота
265 В-6 4-карбамоилфенилбороновая кислота
266 В-5 3-метоксифенилбороновая кислота
269 В-7 фенилбороновая кислота
272 В-3 4-метоксифенилбороновая кислота
274 В-6 2-(гидроксиметил)фенилбороновая кислота
277 В-3 4-(гидроксиметил)фенилбороновая кислота
278 В-3 3-(метилкарбамоил)фенилбороновая кислота
280 В-3 4-(N,N-диметилсульфамоил)фенилбороновая кислота
283 В-3 4-карбамоилфенилбороновая кислота
286 В-1 4-(метилкарбамоил)фенилбороновая кислота
287 В-2 4-(трифторметокси)фенилбороновая кислота
288 В-5 4-(N-метилсульфамоил)фенилбороновая кислота
289 В-3 фенилбороновая кислота
290 В-6 4-изопропилфенилбороновая кислота
291 В-3 3-(гидроксиметил)фенилбороновая кислота
293 В-6 3-метоксифенилбороновая кислота
294 В-7 2-(гидроксиметил)фенилбороновая кислота
295 В-3 3-карбамоилфенилбороновая кислота
296 В-5 м-толилбороновая кислота
297 В-1 4-(диметилкарбамоил)фенилбороновая кислота
298 В-3 2-метоксифенилбороновая кислота
299 В-7 п-толилбороновая кислота
300 В-3 о-толилбороновая кислота
301 В-5 2-(гидроксиметил)фенилбороновая кислота
303 В-6 2-метоксифенилбороновая кислота
305 В-6 3-изопропилфенилбороновая кислота
308 В-7 4-изопропилфенилбороновая кислота
309 В-3 4-(диметилкарбамоил)фенилбороновая кислота
310 В-5 4-(метилкарбамоил)фенилбороновая кислота
313 В-7 о-толилбороновая кислота
314 В-7 3-(метилкарбамоил)фенилбороновая кислота
315 В-3 п-толилбороновая кислота
320 В-1 3-(диметилкарбамоил)фенилбороновая кислота
321 В-5 4-сульфамоилфенилбороновая кислота
322 В-6 фенилбороновая кислота
323 В-5 о-толилбороновая кислота
324 В-3 4-((трет-бутоксикарбониламино)метил)фенил-бороновая кислота(а)
326 В-5 4-(диметилкарбамоил)фенилбороновая кислота
327 В-5 2-метоксифенилбороновая кислота
328 В-1 4-изопропилфенилбороновая кислота
329 В-5 2-изопропилфенилбороновая кислота
331 В-3 м-толилбороновая кислота
333 В-6 4-метоксифенилбороновая кислота
334 В-5 4-метоксифенилбороновая кислота
337 В-6 п-толилбороновая кислота
343 В-5 4-(N,N-диметилсульфамоил)фенилбороновая кислота
346 В-3 2-изопропилфенилбороновая кислота
348 В-6 4-((трет-бутоксикарбониламино)метил)фенил-бороновая кислота(а)
349 В-1 3-сульфамоилфенилбороновая кислота
350 В-3 3-((трет-бутоксикарбониламино)метил)фенил-бороновая кислота(а)
351 В-5 фенилбороновая кислота
352 В-7 2-изопропилфенилбороновая кислота
353 В-6 4-хлорфенилбороновая кислота
354 В-7 2-хлорфенилбороновая кислота
355 В-5 3-(N,N-диметилсульфамоил)фенилбороновая кислота
356 В-7 3-сульфамоилфенилбороновая кислота
357 В-7 4-(N-метилсульфамоил)фенилбороновая кислота
359 В-1 4-карбамоилфенилбороновая кислота
361 В-3 3-хлорфенилбороновая кислота
365 В-1 3-карбамоилфенилбороновая кислота
367 В-7 3-(гидроксиметил)фенилбороновая кислота
368 В-4 4-(диметилкарбамоил)фенилбороновая кислота
370 В-5 3-(гидроксиметил)фенилбороновая кислота
371 В-5 3-(метилкарбамоил)фенилбороновая кислота
374 В-6 4-сульфамоилфенилбороновая кислота
375 В-5 4-карбамоилфенилбороновая кислота
389 В-12 2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойная кислота
390 В-11 3-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойная кислота
391 В-13 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойная кислота
392 В-11 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойная кислота
393 В-12 2-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойная кислота
394 В-12 3-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойная кислота
395 В-2 4-циклогексилфенилбороновая кислота
396 В-12 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойная кислота
397 В-11 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойная кислота
398 В-12 3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойная кислота
399 В-13 2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойная кислота
400 В-13 3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойная кислота
401 В-11 2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойная кислота
402 В-12 2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойная кислота
403 В-11 2-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойная кислота
404 В-11 2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойная кислота
405 В-12 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойная кислота
406 В-13 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойная кислота
407 В-11 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойная кислота
408 В-13 2-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойная кислота
410 В-2 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин
411 В-13 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойная кислота
412 В-2 2-метоксипиридин-3-илбороновая кислота
414 В-11 3-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойная кислота
415 В-13 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойная кислота
417 В-12 2-фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойная кислота
418 В-4 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойная кислота
419 В-11 2-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойная кислота
420 В-2 4-(гидроксиметил)фенилбороновая кислота
421 В-11 2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойная кислота
422 В-12 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензойная кислота
(а) Вос-защитную группу удаляют после реакции сочетания путем обработки сырой реакционной смеси с помощью 0,5 мл 1 н раствора НCl в диэтиловом эфире в течение 18 часов, перед очисткой путем ВЭЖХ.
Соединения дальнейших примеров согласно данному изобретению могут быть получены путем модификации промежуточных продуктов, как проиллюстрировано выше.
Получение производных соединений после сочетания
DD. 1-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(6-(4-
(2-метилпирролидин-1-илсульфонил)фенил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид
Figure 00000126
Стадия а: 4-(4,4’-Диметоксибензгидрил)
тиофенилбороновая кислота
4,4’-Диметоксибензгидрол (2,7 г, 11 ммоль) и 4-меркаптофенилбороновую кислоту (1,54 г, 10 ммоль) растворяют в 20 мл АсОН и нагревают при температуре 60°С в течение 1 часа. Растворитель выпаривают и остаток высушивают в высоком вакууме. Это вещество используют без дальнейшей очистки.
Стадия b: 6-(4-(Бис(4-метоксифенил)метилтио)фенил)-
пиридин-2-амин
4-(4,4’-Диметоксибензгидрил)тиофенилбороновую кислоту (10 ммоль) и 2-амино-6-бромпиридин (1,73 г, 10 ммоль) растворяют в МеСN (40 мл), затем добавляют Pd(PPh3)4 (~50 мг) и водный раствор К2СО3 (1 М раствор, 22 мл). Реакционную смесь нагревают порционным способом в СВЧ-печи (160°С, 400 с). Продукты распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают водой, насыщенным солевым раствором и сушат над сульфатом натрия. Выпаривают летучие вещества, получая масло, которое используют без очистки на следующей стадии.
ESI-MS, m/z: рассчитано: 428,0, найдено: 429,1 (М+1).
Стадия с: 1-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(6-(4-(бис
(4-метоксифенил)метилтио)фенил)пиридин-2-ил)
циклопропанкарбоксамид
6-[(4,4’-Диметоксибензгидрил)-4-тиофенил]пиридин-2-иламин (~10 ммоль) и 1-бензо[1,3]диоксол-5-илциклопропанкарбоновую кислоту (2,28 г, 11 ммоль) растворяют в хлороформе (25 мл) и затем добавляют ТСРН (4,1 г, 12 ммоль) и DIEA (5 мл, 30 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре 65°С в течение 48 часов перед удалением летучих веществ при пониженном давлении. Остаток переносят в делительную воронку и распределяют между водой (200 мл) и этилацетатом (150 мл). Органический слой промывают 5%-ным раствором NaHCO3 (2 раза по 150 мл), водой (1 раз по 150 мл), насыщенным солевым раствором (1 раз 150 мл) и сушат над сульфатом магния. После выпаривания растворителя получают сырой 1-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(6-(4-(бис(4-метоксифенил)метилтио)фенил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид в виде светлого масла.
ESI-MS, m/z: рассчитано: 616,0, найдено: 617,0 (М+1);
(чистота по ВЭЖХ равна ~85%; УФ-спектр, длина волны 254 нм).
Стадия d: 4-(6-(1-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-циклопропанкарбоксамидо)пиридин-2-ил)
бензолсульфоновая кислота
1-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(6-(4-(бис(4-метоксифенил) метилтио)фенил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (~8,5 ммоль) растворяют в АсОН (75 мл), затем добавляют 30%-ный раствор Н2О2 (10 мл). Спустя 2 часа добавляют еще пероксид водорода (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 35-45°С в течение ночи (конверсия составляет ~90% по ВЭЖХ). Объем реакционной смеси уменьшают до трети путем выпаривания (температура бани ниже 40°С). Реакционную смесь загружают непосредственно в колонку (С-18) препаративной ВЭЖХ с обращенными фазами и подвергают очистке. Фракции с 4-(6-(1-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил) циклопропанкарбоксамидо)пиридин-2-ил)бензолсульфоновой кислотой собирают и выпаривают (1,9 г, 43%, в расчете на 4-меркаптофенилбороновую кислоту).
ESI-MS, m/z: рассчитано: 438,0, найдено: 438,9 (М+1).
Стадия е: 4-(6-(1-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-циклопропанкарбоксамидо)пиридин-2-ил)бензол-1-сульфонилхлорид
4-(6-(1-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-циклопропанкарбоксамидо) пиридин-2-ил)бензолсульфоновую кислоту (1,9 г, 4,3 ммоль) растворяют в РОСl3 (30 мл), затем добавляют SOCl2 (3 мл) и ДМФА (100 мкл). Реакционную смесь нагревают при температуре 70-80°С в течение 15 минут. Летучие компоненты выпаривают и затем повторно выпаривают со смесью хлороформ - толуол. Остаточное масло коричневого цвета разбавляют хлороформом (22 мл) и непосредственно используют для сульфонилирования.
ESI-MS, m/z: рассчитано: 456,0, найдено: 457,1 (М+1).
Стадия f: 1-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(6-(4-(2-метилпирролидин-1-илсульфонил)фенил)пиридин-2-ил)
циклопропанкарбоксамид
4-(6-(1-(Бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-циклопропанкарбоксамидо)пиридин-2-ил)бензол-1-сульфонилхлорид (~35 мкмоль, 400 мкл раствора в хлороформе) обрабатывают с помощью 2-метилпирролидина, затем добавляют DIEA (100 мкл). Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 1 часа, концентрируют, затем разбавляют с помощью ДМСО (400 мкл). Полученный раствор подвергают очистке путем ВЭЖХ. Фракции, содержащие желательный продукт, объединяют и концентрируют в вакуумной центрифуге при температуре 40°С, получая трифторацетат целевого вещества (ESI-MS, m/z: рассчитано: 505,0, найдено: 505,9 (М+1), время удерживания: 4,06 мин). 1Н-ЯМР (250МГц, ДМСО-d6) δ 1,15 (м, 2H), 5 1,22 (д, 3H, J=6,3 Гц), δ5 1,41-1,47 (м, 2H), δ 1,51 (м, 2H), δ 1,52-1,59 (м, 2H), δ 3,12 (м, 1H), δ 3,33 (м, 1H), δ 3,64 (м, 1Н), δ 6,07 (с, 2H), δ 6,96-7,06 (м, 2H), δ 7,13 (д, 1H, J=1,3 Гц), δ 7,78 (д, 1H, J=8,2 Гц), δ 7,88 (д, 2H, J=8,5 Гц), δ 7,94 (т, 1H, J=8,2 Гц), δ 8,08 (д, 1H, J=8,2 Гц), δ 8,16 (д, 2H, J=8,5 Гц), δ 8,53 (с, 1H).
Соединения, указанные в следующей таблице, синтезируют, как описано выше, используя коммерчески доступные амины. Соединения дополнительных примеров согласно данному изобретению получают, следуя вышеуказанной методике с незначительными изменениями, но используя амины, указанные в таблице 5.
Таблица 5
Дополнительные типичные соединения формулы (I)
Соединение № Амин
13 1-метилпиперазин
22 2,6-диметилморфолин
30 пиперидин-3-илметанол
34 2-(метиламино)этанол
35 (R)-пирролидин-2-илметанол
75 2-(пирролидин-1-ил)этанамин
76 пирролидин
90 пиперидин
103 (тетрагидрофуран-2-ил)метанамин
109 пиперидин-4-ол
117 2-метилпропан-2-амин
118 циклопентанамин
125 (S)-2-(метоксиметил)пирролидин
133 (R)-2-(метоксиметил)пирролидин
141 пиперидин-4-илметанол
156 N-метилпропанамин
163 пирролидин-3-ол
168 2-(2-аминоэтокси)этанол
172 2-морфолиноэтанамин
175 фуран-2-илметанамин
176 пиперидин-3-ол
178 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этанамин
180 3-метилпиперидин
182 (S)-пирролидин-2-карбоксамид
184 (R)-1-аминопропан-2-ол
197 2-аминопропан-1,3-диол
199 2-амино-2-этилпропан-1,3-диол
203 N1,N1-диметилэтан-1,2-диамин
205 (R)-2-амино-3-метилбутан-1-ол
208 циклогексанамин
212 пиперазин-2-он
232 2-аминоэтанол
233 пиперидин-2-илметанол
234 2-(пиперазин-1-ил)этанол
244 N-(циклопропилметил)пропан-1-амин
249 3-морфолинопропан-1-амин
261 1-(пиперазин-1-ил)этанон
267 2-(1Н-имидазол-4-ил)этанамин
268 (R)-2-аминопропан-1-ол
270 2-метилпиперидин
273 2-(пиридин-2-ил)этанамин
275 3,3-дифторпирролидин
276 2-амино-2-метилпропан-1-ол
285 3-(1Н-имидазол-1-ил)пропан-1-амин
304 пиперидин-3-карбоксамид
306 циклобутанамин
307 (S)-3-аминопропан-1,2-диол
311 N-метилциклогексанамин
312 N-метилпроп-2-ен-1-амин
316 2-амино-2-метилпропан-1,3-диол
325 (5-метилфуран-2-ил)метанамин
330 3,3-диметилбутан-1-амин
332 2-метилпирролидин
335 2,5-диметилпирролидин
336 (R)-2-аминобутан-1-ол
338 пропан-2-амин
339 N-метилбутан-1-амин
342 4-амино-3-гидроксимасляная кислота
344 3-(метиламино)пропан-1,2-диол
347 N-(2-аминоэтил)ацетамид
360 1-аминобутан-2-ол
364 (S)-пирролидин-2-карбоновая кислота
366 1-(2-метоксиэтил)пиперазин
373 (R)-2-аминопентан-1-ол
ЕЕ. 1-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-N-[6-[4-[(метилметилсульфониламино)метил]фенил]-2-пиридил]
циклопропан-1-карбоксамид (соединение № 292)
Figure 00000127
К исходному амину (полутвердое вещество коричневого цвета, 0,100 г, ~0,2 ммоль, полученное путем обработки соответствующего трет-бутилоксикарбонильного производного 1н раствором НСl в диэтиловом эфире) добавляют дихлорэтан (DCE) (1,5 мл), затем пиридин (0,063 мл, 0,78 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,03 мл, 0,4 ммоль). Эту смесь перемешивают при температуре 65°С в течение 3 часов. Спустя это время, анализ LC/MS показывает конверсию в желательный продукт, составляющую ~50%. Добавляют два дополнительных эквивалента пиридина и 1,5 эквивалента метансульфонилхлорида и реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов. Остаток концентрируют и очищают с помощью ВЭЖХ, получая 1-бензо[1,3]диоксол-5-ил-N-[6-[4-[(метилметилсульфониламино) метил]фенил]-2-пиридил]циклопропан-1-карбоксамид (0,020 г, выход 21%) в виде твердого вещества белого цвета.
ESI-MS, m/z: рассчитано: 479,2, найдено: 480,1 (М+1)+.
FF. (R)-1-(3-Гидрокси-4-метоксифенил)-N-(6-(4-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-илсульфонил)фенил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид
Figure 00000128
(R)-1-(3-(Бензилокси)-4-метоксифенил)-N-(6-(4-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-илсульфонил)фенил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (28 мг, 0,046 ммоль) растворяют в этаноле (3 мл). Добавляют палладий-на-угле (10%-ный, 20 мг) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи в атмосфере водорода (1 атм.). Катализатор отфильтровывают и продукт выделяют путем хроматографии на силикагеле (50-80% этилацетата в гексане), получая (R)-1-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-N-(6-(4-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-илсульфонил)фенил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид (8 мг, выход 34%).
ESI-MS, m/z: рассчитано: 523,4, найдено: 524,3 (М+1)+;
Время удерживания: 3,17 мин.
2-Амино-5-фенилпиридин (CAS [33421-40-8]) означает С-1.
GG. (R)-(1-(4-(6-Аминопиридин-2-ил)фенилсульфонил)
пирролидин-2-ил)метанолгидрохлорид (С-2)
Figure 00000129
Стадия а: (R)-(1-(4-Бромфенилсульфонил)
пирролидин-2-ил)метанол
К смеси насыщенного водного раствора NaHCO3 (44 г, 0,53 моль), СН2Сl2 (400 мл) и пирролидин-2-илметанола (53 г, 0,53 моль) добавляют раствор 4-бромбензолсульфонилхлорида (127 г, 0,50 моль) в СН2Сl2 (100 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 20°С в течение ночи. Органическую фазу отделяют и сушат над сульфатом натрия. Выпаривают растворитель при пониженном давлении, получая (R)-(1-(4-бромфенилсульфонил)-пирролидин-2-ил)метанол (145 г, сырой), который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. 1Н-ЯМР (CDCl3,300 МГц) δ 7,66-7,73 (м, 4H), 3,59-3,71 (м, 3 H), 3,43-3,51 (м, 1H), 3,18-3,26 (м, 1H), 1,680-1,88 (м, 3H), 1,45-1,53 (м, 1H).
Стадия b: (R)-1-(4-Бромбензолсульфонил)-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)пирролидин
К раствору [1-(4-бромбензолсульфонил)пирролидин-2-ил]метанола (50,0 г, 0,16 моль) и 1Н-имидазола (21,3 г, 0,31 моль) в СН2Сl2 (500 мл) порциями добавляют трет-бутилхлордиметилсилан (35,5 г, 0,24 моль). После завершения добавления, смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь гасят водой (200 мл) и выделенный водный слой экстрагируют с помощью СН2Сl2 (3 раза по 100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, получая 1-(4-бромбензолсульфонил)-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)пирролидин (68,0 г, выход 99%). 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,63-7,71 (м, 4 H), 3,77-3,81 (м, 1 H), 3,51-3,63 (м, 2H), 3,37-3,43 (м, 1H), 3,02-3,07 (м, 1H), 1,77-1,91 (м, 2H), 1,49-1,57 (м, 2H), 0,87 (с, 9H), 0,06 (д, J=1,8 Гц, 6H).
Стадия с: (R)-4-(2-((трет-Бутилдиметилсилилокси)метил)-пирролидин-1-илсульфонил)фенилбороновая кислота
К раствору 1-(4-бромбензолсульфонил)-2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)пирролидина (12,9 г, 29,7 ммоль) и В(О-изопропил)3 (8,4 г, 45 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) по каплям добавляют н-BuLi (2,5 М раствор в гексане, 29,7 мл) при температуре -70оС. После завершения добавления, смесь медленно нагревают до температуры -10°С и обрабатывают раствором НСl (1 М раствор, 50 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Органические слои объединяют, получая сырую (R)-4-(2-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)пирролидин-1-илсульфонил)-фенилбороновую кислоту (15,0 г), которую используют непосредственно на следующей стадии.
Стадия d: трет-Бутиловый эфир (6-{4-[2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)пирролидин-1-сульфонил]
фенил}-пиридин-2-ил)карбаминовой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира (6-бромпиридин-2-ил)карбаминовой кислоты (24,6 г, 90,0 ммоль) и ДМФА (250 мл) добавляют (R)-4-(2-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)-пирролидин-1-илсульфонил)фенилбороновую кислоту (45,0 г), Pd(PPh3)4 (10,4 г, 9,0 ммоль), карбонат калия (18,6 г, 135 моль) и воду (200 мл). Полученную смесь дегазируют путем осторожного барботирования аргона через раствор в течение 5 минут при температуре 20°С. Реакционную смесь затем нагревают при температуре 80°С в течение ночи. ДМФА удаляют в вакууме. К остатку добавляют этилацетат (300 мл). Смесь отфильтровывают через слой силикагеля, который промывают этилацетатом (3 раза по 50 мл). Объединенные органические экстракты выпаривают в вакууме. Сырой остаток очищают на колонке (петролейный эфир/этилацетат = 20:1), получая трет-бутиловый эфир (6-{4-[2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)пирролидин-1-сульфонил]фенил}пиридин-2-ил)карбаминовой кислоты (22,2 г, выход 45% за 2 стадии). 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,09 (д, J=8,4 Гц, 2 H), 7,88-7,96(м, 3H), 8,09 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,43-7,46 (м, 1H), 7,38 (с, 1H), 3,83-3,88 (м, 1H), 3,64-3,67 (м, 1H), 3,53-3,59 (м, 1H), 3,41-3,47 (м, 1H), 3,08-3,16 (м, 1H), 1,82-1,91 (м, 2H), 1,67-1,69 (м, 1H), 1,53-1,56 (м, 10H), 0,89 (с, 9H), 0,08 (д, J=2,4 Гц, 6 H).
Стадия е: трет-Бутиловый эфир {6-[4-(2-
гидроксиметилпирролидин-1-сульфонил)фенил]
пиридин-2-ил}карбаминовой кислоты
Раствор сырого трет-бутилового эфира (6-{4-[2-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)пирролидин-1-сульфонил]фенил}-пиридин-2-ил)карбаминовой кислоты (22,2 г, 40,5 ммоль) и ТВАF (21,2 г, 81,0 ммоль) в дихлорметане (300 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Эту смесь промывают насыщенным солевым раствором (3 раза по 100 мл), сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, получая трет-бутиловый эфир {6-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-сульфонил)фенил]-пиридин-2-ил}карбаминовой кислоты (15,0 г, выход 86%), который используют непосредственно на следующей стадии.
Стадия f: (R)-(1-(4-(6-Аминопиридин-2-ил)-фенилсульфонил)пирролидин-2-ил)метанолгидрохлорид (С-2)
Раствор трет-бутилового эфира {6-[4-(2-гидроксиметилпирролидин-1-сульфонил)фенил]пиридин-2-ил} карбаминовой кислоты (15,0 г, 34,6 ммоль) в растворе хлороводорода в метаноле (50 мл, 2 М раствор) кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь выпаривают в вакууме и промывают этилацетатом, получая (R)-(1-(4-(6-аминопиридин-2-ил)фенилсульфонил)пирролидин-2-ил)метанолгидрохлорид (С-2; 11,0 г, выход 86%). 1Н-ЯМР (300МГц, ДМСО-d6) δ 8,18 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,93-7,99 (м, 3H), 7,31 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 1H), 3,53-3,57 (м, 2H), 3,29-35 (м, 2H), 3,05-3,13 (м, 1H), 1,77-1,78 (м, 2H), 1,40-1,45 (м, 2H). MS (ESI), m/z: 334,2 (М+Н)+.
НН. N-(4-(6-Аминопиридин-2-ил)бензил)метансульфонамид (С-3)
Figure 00000130
Стадия а: трет-Бутиловый эфир [6-(4-цианофенил)
пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты
Смесь 4-цианобензолбороновой кислоты (7,35 г, 50 ммоль), трет-бутилового эфира (6-бромпиридин-2-ил)карбаминовой кислоты (13,8 г, 50 ммоль), Pd(PPh3)4 (5,8 г, 0,15 ммоль) и К2СО3 (10,4 г, 75 ммоль) в смеси ДМФА/Н2О (1:1, 250 мл) перемешивают в атмосфере аргона при температуре 80°С в течение ночи. ДМФА выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в этилацетате (200 мл). Смесь промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха. Остаток очищают на колонке с силикагелем (петролейный эфир/этилацетат = 50:1), получая трет-бутиловый эфир [6-(4-цианофенил)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты (7,0 г, выход 60%). 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,02-8,07 (м, 2H), 7,95 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,71-7,79 (м, 3H), 7,37-7,44 (м, 2H), 1,53 (с, 9H).
Стадия b: трет-Бутиловый эфир [6-(4-аминометилфенил)
пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты
Суспензию трет-бутилового эфира [6-(4-цианофенил)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты (7,0 г, 24 ммоль), никеля Ренея (1,0 г) в этаноле (500 мл) и NH3·H2O (10 мл) гидрируют в атмосфере водорода (50 фунт/кв.дюйм) при температуре 50°С в течение 6 часов. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют досуха, получая трет-бутиловый эфир [6-(4-аминометилфенил)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты, который используют непосредственно на следующей стадии. 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,83-7,92 (м, 3H), 7,70 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,33-7,40 (м, 4H), 3,92 (ушир,с, 2H), 1,53 (с, 9H).
Стадия с: трет-Бутиловый эфир {6-[4-(метансульфониламинометил)фенил]пиридин-2-ил}карбаминовой кислоты
К раствору трет-бутилового эфира [6-(4-аминометилфенил)пиридин-2-ил]карбаминовой кислоты (5,7 г, 19 ммоль) и триэтиламина (2,88 г, 29 ммоль) в дихлорметане (50 мл) по каплям добавляют MsCl (2,7 г, 19 ммоль) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают при этой температуре в течение 30 минут и затем промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха. Остаток перекристаллизовывают из смеси дихлорметан/петролейный эфир (1:3), получая трет-бутиловый эфир {6-[4-(метансульфониламинометил)фенил]пиридин-2-ил}карбаминовой кислоты (4,0 г, выход 44% за две стадии). 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,90-7,97 (м, 3H), 7,75 (т, /=8,4, 8,4 Гц, 1H), 7,54-7,59 (м, 1H), 7,38-7,44 (м, 3H), 4,73 (ушир., 1H), 4,37 (д, J=6,0 Гц, 2H), 2,90 (с, 3H), 1,54 (с, 9H).
Стадия d: N-(4-(6-Аминопиридин-2-ил)бензил)
метансульфон-амид (С-3)
Смесь трет-бутилового эфира {6-[4-(метансульфониламинометил)фенил]пиридин-2-ил}карбаминовой кислоты (11 г, 29 ммоль) в растворе хлористого водорода в метаноле (4 М раствор, 300 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Эту смесь концентрируют досуха. Остаток отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром, получая N-(4-(6-аминопиридин-2-ил)бензил)метансульфонамид (С-3) (7,6 г, выход 80%). 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 14,05 (ушир.с, 1H), 8,24 (ушир.с, 2H), 7,91-7,98 (м, 3H), 7,70 (т, J=6,0 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,22 (д, J=6,9 Гц, 1H), 6,96 (д, J=9 Гц, 1H), 4,23 (д, J=5,7 Гц, 2H), 2,89 (с, 3H). MS (ESI), m/z: 278,0 (М+Н)+.
II. 4-(6-Аминопиридин-2-ил)-N-
метилбензолсульфонамидгидрохлорид (С-4)
Figure 00000131
Стадия а: 4-Бром-N-метилбензолсульфонамид
К смеси насыщенного водного раствора NaHCO3 (42 г, 0,5 моль), СН2Сl2 (400 мл) и метиламина (51,7 г, 0,5 моль, 30%-ный раствор в метаноле) добавляют раствор 4-бромбензолсульфонилхлорида (127 г, 0,5 моль) в СН2Сl2 (100 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 20°С в течение ночи. Органическую фазу отделяют и сушат над сульфатом натрия. Выпаривают растворитель при пониженном давлении, получая 4-бром-N-метилбензолсульфонамид (121 г, сырой), который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. 1Н-ЯМР (CDCl3,300 МГц) δ 7,64-7,74 (м, 4H), 4,62-4,78 (м, 1H), 2,65 (д, J=5,4 Гц, 3H).
Стадия b: 4-(N-Метилсульфамоил)фенилбороновая кислота
К раствору 4-бром-N-метилбензолсульфонамида (24,9 г, 0,1 моль) и B(O-изопропил)3 (28,2 г, 0,15 моль) в ТГФ (200 мл) добавляют н-BuLi (100 мл, 0,25 моль) при температуре -70°С. Эту смесь медленно нагревают до температуры 0°С, затем добавляют 10%-ный раствор НСl до достижения рН~3-4. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая 4-(N-метилсульфамоил)фенилбороновую кислоту (22,5 г, выход 96%), которую используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. 1Н-ЯМР (ДМСО-d6,300 МГц) δ 8,29 (с, 2H), 7,92 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,4 Гц, 2H), 2,36 (д, J= 5,1 Гц, 3H).
Стадия с: трет-Бутил-6-(4-(N-метилсульфамоил)фенил)
пиридин-2-илкарбамат
К раствору 4-(N-метилсульфамоил)фенилбороновой кислоты (17,2 г, 0,08 моль) и трет-бутилового эфира (6-бромпиридин-2-ил)карбаминовой кислоты (21,9 г, 0,08 моль) в ДМФА (125 мл) и Н2О (125 мл) добавляют Pd(PPh3)4 (9,2 г, 0,008 ммоль) и К2СО3 (16,6 г, 0,12 моль). Полученную смесь дегазируют путем осторожного барботирования аргона через раствор в течение 5 минут при температуре 20оС. Реакционную смесь затем нагревают при температуре 80°С в течение 16 часов. Смесь выпаривают при пониженном давлении, затем выливают в виоду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, получая трет-бутил-6-(4-(N-метилсульфамоил)фенил)пиридин-2-илкарбамат (21 г, выход 58%), который используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия d: 4-(6-Аминопиридин-2-ил)-N-метилбензолсульфонамидгидрохлорид
К раствору трет-бутил-6-(4-(N-метилсульфамоил)фенил)пиридин-2-илкарбамата (8,5 г, 23,4 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляют раствор хлористого водорода в метаноле (2 М раствор, 50 мл) при комнатной температуре. Эту суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Твердый продукт собирают путем фильтрации, промывают метанолом и сушат, получая 4-(6-аминопиридин-2-ил)-N-метилбензолсульфонамидгидрохлорид (5,0 г, выход 71%). 1Н-ЯМР (300 Гц, ДМСО-d6) δ 8,12(д, J=8,4 Гц, 2H), 7,91-7,96 (м, 3H), 7,58-7,66 (м, 1H), 7,31-7,53 (м, 1H), 7,27 (д, J=6,6, 1H), 6,97 (д, J=9,0, 1H), 2,43 (д, J=4,8 Гц, 3H). MS (ESI), m/z: 264,0 (М+Н)+.
Соединения, указанные в следующей таблице, синтезируют, как описано выше, используя коммерчески доступные или ранее описанные карбоновые кислоты и амины.
Таблица 6
Дополнительные типичные соединения формулы (I)
Figure 00000132

Figure 00000133

Figure 00000134
Физические данные для соединений примеров согласно данному изобретению представлены в таблице 7.
Дополнительные типичные соединения 164-388, как указано в таблице 1, также могут быть получены, используя соответствующие исходные вещества и методики, указанные в случае ранее описанных соединений.
Таблица 7
Физические данные для типичных соединений
Соединение № LCMS [M+H]+ LCMS RT ЯМР
1 416,3 2,39
2 442,5 2,7
3 427,1 4,1
4 508,3 3,43
5 423,3 3,72
6 390,1 3,57
7 402,5 2,96 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 1,21-1,29 (м, 2H), 1,62-1,68 (м, 2H), 3,05 (с, 6H), 6,06 (с, 2H), 6,86-6,97 (м, 3H), 7,04-7,08 (м, 2H), 7,53-7,55 (м, 1Н), 7,76-7,82 (м, 3H), 7,86 (т, J=8,0 Гц, 1H), 8,34 (ушир.с, 1H)
8 444,5 3,09
9 430,5 2,84
10 375,3 3,39
11 403,5 2,83
12 390 3,14
14 520,2 1,38
15 387,3 3,71
16 389,3 2,9
17 403,5 3,33
18 403,5 3,75
19 387,1 3,76
20 389 2,79 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3CN/ДМСО-d6) δ 1,15-1,23 (м, 2H), 1,56-1,61 (м, 2H), 4,60 (с, 2H), 6,05 (с, 2H), 6,94 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,05-7,09 (м, 2H), 7,44 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,57-7,62 (м, 2H), 7,92 (с, 1H), 8,00 (дд, J=2,5, 8,6 Гц, 1H), 8,17 (д, J=8,6 Гц, 1H), 8,48 (д, J=1,8 Гц, 1H)
21 360 2,18
22 387,3 3,77
23 535,2 2,81
24 464,1 2,35 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 8,40(с, 1H), 7,96 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,86 (м, 2H), 7,82 (м, 1H), 7,62 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,36 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,11 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,00 (м, 2H), 6,05 (с, 2H), 3,42 (м, 2H, перекрывается сигналом Н2О), 3,03 (м, J=5,4 Гц, 2H), 2,98 (т, 1H), 1,49 (м, 2H), 1,14 (м, 2H)
25 403 3,29 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3CN/ДМСО-d6) δ 1,14-1,17 (м,2H), 1,52-1,55 (м, 2H), 6,01 (с, 2H), 6,03 (с, 2H), 6,89-6,96 (м, 2H), 7,01-7,12 (м, 3H), 7,15 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,93 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 8,05-8,11 (м, 2H), 8,39-8,41 (м, 1Н).
26 393 3,88
27 452,1 3,11
28 427,1 4,19
29 388,9 3,58
30 375,3 2,95
31 535,2 2,42
32 359,1 3,48
33 394,9 3,77
34 360,3 2,96
35 495,1 2,24 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,22 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,98 (м, 3H), 7,80 (м, 3H), 7,45 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=8,1, 1,8 Гц, 2H), 6,95 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 6,86 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,02 (с, 2H), 3,77 (т, J=5,1 Гц, 2H), 3,17 (м, J=5,1 Гц, 2H), 2,85 (с, 3H), 1,70 (кв, J=3,6 Гц, 2H), 1,19 (кв, J=3,6 Гц, 2H)
36 521,2 2,36 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,51 (с, 1Н), 8,15 (д, J=9,0 Гц, 2H), 8,06 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,92 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,76 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,11 (д, J=1,2 Гц, 1H), 7,03 (дд, J=7,8, 1,8 Гц, 1H), 6,97 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,06 (с, 2H), 3,55 (м, 2H, перекрывается сигналом Н2О), 3,15 (м, 2H), 3,07 (м, 1H), 1,77 (м, 2H), 1,50 (дд, J=7,2, 4,5 Гц, 2H), 1,43 (м, 2H), 1,15 (дд, J=6,9, 3,9 Гц, 2Н)
37 452,3 3,38
38 398 3,02
39 483,1 2,58 1Н-ЯМР (ДМСО-d6, 300 МГц) δ 10,01 (т, J= 6,0 Гц, 1H), 8,39 (с, 1H), 7,97 (д, J= 7,8 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,83 (д, J= 7,8 Гц, 1Н), 7,62 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 7,33 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,11 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,03 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 6,99 (дд, 7,8 Гц, 2H), 6,05 (с, 2H), 4,41 (д, J=6 Гц, 2H), 1,48 (м, 2H), 1,14 (м, 2H)
40 393,1 3,89
41 373,1 3,57
42 421,1 3,33
43 417,3 3,62
44 401,2 1,26
45 403,5 3,25
46 437,3 3,19
47 391,1 3,82
48 384,3 3,74
49 419,3 3,27
50 437 3,02
51 349 3,33
52 373,1 3,58 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 1,17-1,20 (м, 2H), 1,58-1,61 (м, 2H), 2,24 (с, ЗН), 6,01 (с, 2H), 6,90 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,04-7,06 (м, 2H), 7,16 (дд, J=7,5, 0,8 Гц, 1Н), 7,23-7,33 (м, 4H), 7,79-7,89 (м, 2H), 8,10 (дд, J=8,3, 0,8 Гц, 1H)
53 387 3,62
54 394,1 3,06
55 419,3 2,92
56 407,5 3,55
57 388,9 2,91
58 360,2 3,74
59 417,3 3,64
60 402,5 3,07
61 387,1 3,84
62 415,3 4,1
63 384 3,35
64 360,3 3,58
65 465,1 2,47 1Н-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,19 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,92 (с, 1H), 7,89 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,76 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,44 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,99 (м, 1H), 6,95 (ушир.с, 1H), 6,86 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,02 (с, 2H), 4,37 (т, J=5,7 Гц, 1Н), 3,02 (м, 2H), 1,70 (кв, J=3,9 Гц, 2H), 1,17 (кв, J=3,6 Гц, 2H), 1,11 (т, J=7,2 Гц, 3H)
66 401 3,24
67 393 3,88
68 407,5 4,04
69 377,1 3,26
70 403,5 3,69
71 472,3 3,02
72 363 3,38
73 449,3 3,4
74 416,3 2,43
75 373,1 3,69
76 534,2 1,36
77 491,2 2,7
78 384,3 3,72
79 388,3 2,32
80 437,3 3,42
81 373 3,51 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3CN/ДМСО-d6) δ 1,07-1,27 (м, 2H), 1,50-1,67 (м, 2H), 2,36 (с, 3H), 6,10 (с, 2H), 6,92 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,01-7,09 (м, 2H), 7,28 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,50 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,93-8,00 (м, 2H), 8,15 (д, J=9,3 Гц, 1H), 8,44 (д, J=2,5 Гц)
82 419 2,71 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 1,29-1,32 (м, 2H), 1,68-1,71 (м, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 6,04 (с, 2H), 6,70-6,72 (м, 2H), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,03-7,05 (м, 2H), 7,59 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,73 (т, J=7,6 Гц, 2H), 8,01 (т, J=8,1 Гц, 1H), 8,72 (ушир.с, 1Н)
83 417,3 3,41
84 394,9 3,74
85 401,3 3,97
86 473,5 2,69
87 419,1 3,18 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 1,25-1,31 (м, 2H), 1,62-1,69 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 6,04 (с, 2H), 6,62-6,70 (м, 2H), 6,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,00-7,08 (м, 2H), 7,30 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,96 (д, J=8,9 Гц, 1H), 8,14 (дд, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 8,38 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,65 (ушир.с, 1H)
88 399 3,83
89 401,3 3,62
90 407,3 3,59
91 505,2 2,88
92 384 3,36 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3CN) d6 1,27-1,30 (м, 2H), 1,65-1,67 (м, 2H), 6,05 (с, 2H), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,04-7,09 (м, 2H), 7,67 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,79-7,81 (м, 1H), 7,91-7,94 (м, 1H), 8,02-8,08 (м, 2H), 8,23 (дд, J=8,9, 2,5 Гц, 1H), 8,50 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,58 (ушир. с, 1Н)
93 402 2,73 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 1,16-1,24 (м, 2H), 1,57-1,62 (м, 2H), 6,05 (с, 2H), 6,95 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,05-7,09 (м, 2H), 7,71-7,75 (м, 2H), 7,95 (ушир.с, 1H), 8,04-8,10 (м, 3H), 8,22 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 8,54 (д, J=2,5 Гц, 1H)
94 419,3 2,8
95 403,3 2,98
97 416,5 3,22
98 421 3
99 407,1 3,32
100 389 2,83 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 1,21-1,26 (м, 2H), 1,60-1,65 (м, 2H), 4,65 (с, 2H), 6,03 (с, 2H), 6,89-6,94 (м, 1H), 7,02-7,08 (м, 2H), 7,36-7,62 (м, 3H), 8,12 (с, 2H), 8,36 (ушир.с, 1H), 8,45-8,47 (м, 1Н)
101 388,9 3,27 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 1,22-1,24 (м, 2H), 1-61-1,63 (м, 2H), 3,82 (с, 3H), 6,04 (с, 2H), 6,92 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,04-7,12 (м, 4H), 7,34 (дд, J=7,6, 1,7 Гц, 1H), 7,38-7,43 (м, 1H), 8,03 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 8,10 (дд, J=8,7, 0,7 Гц, 1H), 8,27 (ушир.с, 1H), 8,37-8,39 (м, 1H)
102 401,3 3,77
103 430,5 3,04
104 388,3 2,32
105 521,2 2,46
106 393 3,63
107 416 2,84 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3CN/ДМСО-d6) δ 1,13-1,22 (м, 2H), 1,53-1,64 (м, 2H), 2,07 (с, 3H), 6,08 (с, 2H), 6,90-6,95 (м, 1H), 7,01-7,09 (м, 2H), 7,28 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,37 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,84 (д, J =Гц, 1H), 7,95 (дд, J=2,5, 8,7 Гц, 1H), 8,03 (ушир.с, 1H), 8,16 (д, J =Гц, 1Н), 8,42 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 9,64 (с, 1H)
108 403,3 3,07
109 349,1 3,29
110 389,2 3,15
111 521,2 2,27
112 394 3,82
113 407,5 3,3
114 417,1 3,17
115 398,1 3,22
116 394 3,1 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 1,18-1,26 (м, 2H), 1,59-1,64 (м, 2H), 6,05 (с, 2H), 6,95 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,06-7,11 (м, 2H), 7,40 (д, J=4,9 Гц, 1H), 7,92-7,96 (м, 2H), 8,26 (д, J=9,3 Гц, 1Н), 8,36 (д, J=1,7 Гц, 1H), 8,56 (д, J=5,0 Гц, 1H), 8,70 (с, 1H)
117 363,3 3,48
118 374,3 3,54
119 494,3 3,59
120 505,2 2,9
121 374,3 2,55
122 417,3 3,63
123 389,3 3,47
124 417,1 3,29
125 417,3 3,08
126 427,3 3,89
127 535,2 2,76
128 386,9 3,67
129 377,1 3,67
130 389,1 3,4 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 1,22-1,24 (м, 2H), 1,61-1,63 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 6,05 (с, 2H), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,97-7,00 (м, 1Н), 7,05-7,08 (м, 2H), 7,16-7,21 (м, 2H), 7,41 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 8,07-8,17 (м, 3H), 8,48-8,48 (м, 1H)
131 407,3 3,49
132 419 3,09 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 1,17-1,25 (м, 2H), 1,57-1,64 (м, 2H), 3,72 (с, 6H), 6,04 (с, 2H), 6,74 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,05-7,08 (м, 2H), 7,35 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,75 (д, J=10,5 Гц, 1H), 8,07-8,14 (м, 3H)
133 431,3 3,27
135 417,3 3,81
136 535,2 2,75
137 403,5 3,35
138 432,5 2,76 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 1,30-1,35 (м, 2H), 1,69-1,74 (м, 2H), 3,09 (с, 6H), 4,05 (с, 3H), 6,04 (с, 2H), 6,38 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,50 (дд, J=9,0, 2,4 Гц, 1H), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,03-7,06 (м, 2H), 7,31 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,97 (т, J=8,3 Гц, 1Н)
139 421,1 2,71
140 416,5 2,92
141 410 2,83 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 1,28-1,37 (м, 2H), 1,66-1,73 (м, 2H), 6,05 (с, 2H), 6,91-6,97 (м, 1H), 7,05-7,09 (м, 2H), 7,69-7,74 (м, 1H), 7,82 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,93 (д, J=7,2 Гц, 1H), 8,04 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,15(д, J=8,2Гц, 1H), 8,37 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,58-8,65 (м, 2H), 8,82 (ушир.с, 1H), 8,94 (д, J=6,2 Гц, 1H)
142 349,3 3,33
143 373,1 3,68
144 535,2 2,33
145 390,3 3,4
146 386,9 3,72
147 419,1 3,13 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 1,23-1,26 (м, 2H), 1,62-1,64 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,89 (с, 3H), 6,04 (с, 2H), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,03-7,07 (м, 3H), 7,17-7,19 (м, 2H), 8,06-8,15 (м, 2H), 8,38 (ушир.с, 1Н), 8,45-8,46 (м, 1Н)
148 393,1 3,72 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 1,20-1,27 (м, 2H), 1,58-1,67 (м, 2H), 6,05 (с, 2H), 6,94 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,05-7,09 (м, 2H), 7,41-7,50 (м, 2H), 7,55-7,59 (м, 1H), 7,66-7,69 (м, 1H), 8,07 (д, J=11,2 Гц, 1H), 8,11 (ушир.с, 1H), 8,16 (д, J=8,8 Гц, 1H), 8,48 (д, J=1,9 Гц, 1H)
149 458,5 2,42
150 403,5 3,04
151 452,3 3,44 1Н-ЯМР (400 МГц, МeOD) δ 1,30-1,36 (м, 2H), 1,71-1,77 (м, 2H), 2,58 (с, 3H), 6,04 (с, 2H), 6,93 (дд, J=0,8, 7,5 Гц, 1H), 7,04-7,08 (м, 2H), 7,86 (дд, J=0,8, 7,7 Гц, 1H), 8,00-8,02 (м, 2H), 8,08-8,12 (м, 3H), 8,19-8,23 (м, 1H)
152 403 2,97
153 359,1 3,36 1Н-ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ 1,24-1,26 (м, 2H), 1,62-1,65 (м, 2H), 6,05 (с, 2H), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,05-7,08 (м, 2H), 7,42-7,46 (м, 1H), 7,49-7,53 (м, 2H), 7,63-7,66 (м, 2H), 8,10-8,16 (м, 2H), 8,33 (ушир.с, 1H), 8,48-8,48 (м, 1H)
154 395,1 3,34
155 393 3,7
156 390,2 3,7
157 403,5 3,33
158 390,2 3,58
159 493,2 2,85
160 411,3 3,94
161 419,1 3,2
162 488,1 3,62
163 438,1 3
164 314,1 3,38
165 538,5 3,28
166 466,1 2,9
167 429,3 2,95
168 526,3 3,189189
169 498,3 3,7
170 468,3 3,27
171 444,5 2,24
172 551,1 2,849824
173 377 3,7
174 493,9 2,69
175 517,9 3,423179
176 522,3 3,49262
177 502,1 3,43
178 549,1 2,906129
179 480,1 2,51
180 520,3 4,295395
181 488,2 3,07
182 535,1 3,267469
183 436,3 3,62
184 496,3 3,265482
185 403,5 2,88
186 420,9 2,86
187 444,3 2,39
188 417,3 2,24
189 466,1 2,88
190 438,1 2,39
191 401,1 3,44
192 552,3 3,18
193 452,3 2,55
194 415 4
195 479,1 1,08
196 430,5 2,34
197 512,3 2,961206
198 444,5 2,75 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,11-1,19 (м, 2H), 1,46-1,52 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,94 (с, 3H), 2,99 (с, 3H), 6,08 (с, 2H), 6,97-7,05 (м, 2H), 7,13 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,35 (т, J=1,5 Гц, 1H), 7,41 (т, J=7,8 Гц, 2H), 7,51 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,97 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,34 (с, 1H)
199 540,3 3,18
200 520,3 3,79
201 452,3 3,22
202 536,5 3,63
203 509,1 2,82
204 444,5 2,5
205 524,3 3,48
206 407,5 3,6
207 452,1 2,62
208 520,3 4,06
209 416,1 2,3
210 452,3 2,8 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСO-d6) δ 1,11-1,19 (м, 2H), 1,47-1,52 (м, 2H), 2,31 (с, 6,08 (с, 2H), 6,96-7,07 (м, 2H), 7,13 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,57 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,69 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,89 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H)
211 480,3 3,33
212 521,1 3,23
213 415,3 3,4
214 562,3 3,71
215 403,3 2,67
216 421,1 2,91
217 387,1 2,89
218 488,3 3,73
219 403,7 2,43
220 508,5 3,46
221 508,3 3,46
222 401,1 2,76
223 484,5 3,95
224 407,5 3,23
225 401,2 3,49
226 608,3 5,58
227 417,1 2,24
228 452,3 3,21
229 407,1 3,08
230 401,3 2,68
231 389,1 2,36
232 481,9 3,155919
233 535,9 3,58
234 551,1 2,90
235 415,3 3,71 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,12-1,17 (м, 2H), 1,23 (д, J=6,9 Гц, 6H), 1,47-1,51 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,92 (сeпт, J=6,9 Гц, 1H), 6,08 (с, 2H), 6,97-7,05 (м, 2H), 7,12-7,17 (м, 2H), 7,20-7,22 (м, 1H), 7,24-7,26 (м, 1H), 7,36 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,95 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,32 (с, 1H)
236 540,3 3,85
237 456,5 3,35
238 416,5 2,35
239 529,3 2,29
240 442,3 3,57
241 466,3 3,5
242 506,3 3,67
243 403,3 2,69
244 534,3 3,93
245 466,3 3,6
246 496,3 2,9
247 458,5 2,3
248 450,3 3,01
249 565,2 2,89
250 480,5 3,74
251 452,1 1,07
252 389,1 2,82
253 530,3 2,8
254 466,1 1,06
255 488,2 3,05
256 558,3 3,46
257 407,5 3,27
258 430,5 2,66 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,12-1,18 (м, 2H), 1,47-1,54 (м, 2H), 2,30 (с, 3H), 2,79 (д, J=4,5 Гц,3H), 6,08 (с, 2H), 6,96-7,07 (м, 2H), 7,13 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,48-7,57 (м, 2H), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,78 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,84 (дт, J=7,3,1,7 Гц, 1H), 7,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,50-8,51 (м, 1H)
259 470,3 3,82
260 403,1 2,27
261 549,1 3,39
262 438,1 3,43
263 403,3 2,8
264 407,1 3,04
265 430,5 2,18
266 403,3 2,96
267 531,9 2,81
268 496,3 3,24
269 373,5 2,76
270 520,3 4,21
271 450,3 3,77
272 403,2 1,09
273 543,1 2,89
274 417,3 2,26
275 527,9 3,91
276 510,3 3,37
277 403,1 2,2
278 430,5 2,68 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,12-1,19 (м, 2H), 1,47-1,51 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,80 (д, J=4,5 Гц, 3H), 6,08 (с, 2H), 6,97-7,05 (м, 2H), 7,13 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,68 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,90 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,97 (д, J=8,3 Гц, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,50 (кв, J=4,5 Гц, 1H)
279 536,5 3,19
280 480,3 3,25
281 550,5 3,78
282 482,5 3,15
283 416,3 2,58
284 554,3 3,99
285 546,3 2,87
286 416,1 2,29
287 443 4,02
288 466,3 2,76
289 373,1 2,84
290 429,3 3
291 403,1 2,24
292 479,2 2,49
293 417,3 2,65
294 403,5 2,39
295 416,3 2,61 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 1,14-1,18 (м, 2H), 1,46-1,54 (м, 2H), 2,31 (с, 3H), 6,08 (с, 2H), 6,97-7,05 (м, 2H), 7,13 (д, J=1,6 Гц, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,49-7,56 (м, 2H), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,83-7,85 (м, 1H), 7,87-7,91 (м, 1H), 7,99 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,05 (с, 1H), 8,39 (с, 1H)
296 387,1 3,09
297 430,2 2,38
298 403,2 2,72
299 387,3 2,86
300 387,3 3,03
301 403,5 2,44
302 508,3 3,45
303 417,3 2,58
304 549,1 3,35
305 429,5 3,01
306 492,3 3,81
307 512,3 2,97
308 415,3 2,85
309 444,5 2,75
310 430,5 2,41
311 534,3 3,92
312 492,3 3,99
313 387,3 2,84
314 430,5 2,37
315 387 1,12
316 526,3 3,08
317 344,2 3,35
318 536,5 3,17
319 492,3 3,69
320 430,2 2,38
321 452,3 2,55
322 387,1 2,6
323 387,1 3,01
324 402,5 2,14
325 531,9 3,83
326 444,5 2,5
327 403,3 2,83
328 401,1 3,48
329 415,3 3,36
330 522,3 4,14
331 387,1 3,01
332 505,9 4,06
333 417,1 2,58
334 403,5 2,92
335 520,3 4,22
336 510,3 3,36
337 401,1 2,73
338 479,9 3,44
339 508,3 3,83
340 512,5 3,6
341 452,3 3,15
342 540,3 3,07
343 480,3 3
344 526,3 3,15
345 422,1 3,21
346 415 4,05
347 523,1 3,10
348 416,3 1,87
349 438,1 2,4
350 402,5 2,18
351 373,1 3,08
352 415,7 3,13
353 420,9 2,9
354 407,3 3,03
355 480,3 2,96
356 452,3 2,47
357 466,3 2,63
358 536,5 3,26
359 402,1 2,2
360 510,3 3,42
361 407 3,11
362 494,5 3,45
363 438,1 3,42
364 535,9 3,44
365 402,1 2,21
366 565,2 3,01
367 403,5 2,36
368 444,5 2,97
369 408,5 3,43
370 403,3 2,45
371 430,5 2,43
372 478,3 3,47
373 524,3 3,50
374 466,3 2,35
375 416,5 2,36
376 552,3 3,42
377 524,5 3,17
378 538,5 3,07
379 528,3 3,33
380 548,3 3,75
381 526,3 3,46
382 520,5 3,48
383 518,1 3,55
384 542,3 3,59
385 550,5 3,69
386 524,3 3,15
387 522,5 3,78
388 542,2 3,6
389 467,3 1,93
390 469,3 1,99
391 507,5 2,12
392 453,5 1,99
393 487,3 2,03
394 483,5 1,92
395 441,3 4,33
396 453,3 1,93
397 439,5 1,94
398 471,3 2
399 537,5 2,1
400 525,3 2,19
401 453,5 1,96
402 483,3 1,87
403 457,5 1,99
404 469,5 1,95
405 471,3 1,98
406 525,3 2,15
407 439,4 1,97
408 525,1 2,14
409 618,7 3,99
410 374,5 2,46
411 507,5 2,14
412 390,1 3,09
413 552,3 4,04
414 457,5 2,06
415 521,5 2,14
416 319 3,32
417 471,3 1,96
418 417,3 1,75
419 473,3 2,04
420 389,3 2,94
421 457,5 1,99
422 467,3 1,96
Анализы в отношении детектирования и измерения
корректирующих ΔF508-CFTR свойств соединений
JJ. Оптические методы определения трансмембранного
потенциала для анализа модулирующих ΔF508-CFTR
свойств соединений
В случае оптического анализа трансмембранного потенциала используют потенциалчувствительные FRET-сенсоры, описанные Gonzalez и Tsien (см. Gonzalez J.E. и Tsien R.Y «Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells», Biophys. J., 69(4), 1272-80 (1995); и Gonzalez J.E. и Tsien R.Y «Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer», Chem. Biol., 4(4), 269-277 (1997)), в комбинации с приборным обеспечением для измерения изменений флуоресценции, таким, как Voltage/Ion Probe Reader (VIPR) (см. Gonzalez J.E., Oades K. и др. «Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets», Drug. Discov. Today, 4(9), 431-439 (1999)).
Эти потенциалчувствительные анализы базируются на изменении переноса энергии резонанса флуоресценции (FRET) между растворимым в мембране, потенциалчувствительным красителем, DiSBAC2(3), и флуоресцирующим фосфолипидом, СС2-DMPE, который связан с наружным «листочком» цитоплазматической мембраны и действует как FRET-донор. Изменения мембранного потенциала (Vm) вызывают перераспределение отрицательно заряженного DiSBAC2(3) в цитоплазматической мембране и изменения переноса количества энергии от СС2-DMPE, соответственно. Изменения эмиссии флуоресценции могут быть отслежены, используя VIPRTM II, который представляет собой встроенный жидкостной драйвер и флуоресцентный детектор, предназначенный для проведения базирующегося на клетках скрининга при использовании 96-луночных или 384-луночных титрационных микропланшетов.
1. Идентификация корректирующих соединений
Для идентификации маленьких молекул, которые корректируют дефект транспорта, связанный с ΔF508-CFTR, разработан вид анализа с одним добавлением HTS. Клетки инкубировали в не содержащей сыворотки среде в течение 16 часов при температуре 37оС в присутствии или в отсутствие (отрицательный контроль) тестируемого соединения. В качестве положительного контроля, клетки, нанесенные на 384-луночные планшеты, инкубировали в течение 16 часов при температуре 27°С для «температурной коррекции» в отношении ΔF508-CFTR. Клетки затем промывали 3 раза раствором Кребса-Рингера и нагружали потенциалчувствительными красителями. Для активации ΔF508-CFTR, в каждую лунку добавляли 10 мкМ форсколина и усилитель CFTR, генистеин (20 мкМ), вместе с не содержащей Cl- средой. Добавление не содержащей Cl- среды промотировало отток Cl- в ответ на активацию ΔF508-CFTR, и достигаемую деполяризацию мембраны оптически оценивали, используя чувствительные к базирующемуся на FRET потенциалу красители.
2. Идентификация соединений-усилителей
Для идентификации усилителей ΔF508-CFTR, разработан вид анализа с двойным добавлением HTS. Во время первого добавления, в каждую лунку добавляли не содержащую Cl- среду вместе с тестируемым соединением или без него. Спустя 22 секунды, осуществляли второе добавление не содержащей Cl- среды, включающей 2-10 мкМ форсколина, для активации ΔF508-CFTR. Концентрация внеклеточного Cl- после обоих добавлений составляла 28 мМ, которая промотировала отток Cl- в ответ на активацию ΔF508-CFTR, и достигаемую деполяризацию мембраны оптически оценивали, используя чувствительные к базирующемуся на FRET потенциалу красители.
3. Растворы
Раствор электролита № 1: (в мМ) NaCl 160, KCl 4,5, CaCl2 2, MgCl2 1, ГЕПЕС 10, pH=7,4, установленное с помощью NaOH.
Не содержащий хлорида раствор электролита: хлориды в растворе электролита № 1 заменены глюконатами.
СС2-DMPE: получают в виде 10 мМ исходного раствора в ДМСО и хранят при температуре -20°С.
DISBAC 2 (3): получают в виде 10 мМ исходного раствора в ДМСО и хранят при температуре -20°С.
4. Клеточная культура
Мышиные фибробласты NIH3T3, стабильно экспрессирующие ΔF508-CFTR, использовали для оптических измерений трансмембранного потенциала. Клетки выдерживали при температуре 37°С в атмосфере с 5% СО2 и влажностью 90% в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла, дополненной 2 мМ глутамина, 10% фетальной телячьей сыворотки, 1 Х NEAA, β-МЕ, 1 Х пенициллин/стрептомицин и 25 мМ ГЕПЕСа, в колбах для культивирования емкостью 175 см2. В случае всех оптических анализов, клетки высевали в количестве по 30000/лунка на 384-луночные, покрытые матригелем планшеты и культивировали в течение 2 часов при температуре 37°С, до культивирования при температуре 27°С в течение 24 часов для анализа усилителя. В случае анализов в отношении коррекции, клетки культивировали при температуре 27° или 37°С вместе с соединениями или без них в течение 16-24 часов.
Электрофизиологические анализы в отношении исследования модулирующих ΔF508-CFTR свойств соединений
1. Анализ при использовании камеры Using
Эксперименты в камере Using осуществляли при использовании поляризованных эпителиальных клеток, экспрессирующих ΔF508-CFTR, для дальнейшего охарактеризовывания модуляторов ΔF508-CFTR, идентифицированных согласно оптическим анализам. Эпителиальные клетки FRTΔF508-CFTR, культивированные на инсертах клеточной культуры Costar Snapwell, помещали в камеру Ussing (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA) и монослои непрерывно подвергали короткому замыканию, используя систему фиксации напряжений (Department of Bioengineering, University of Iowa, IA, и Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA). Трансэпителиальное сопротивление измеряли путем приложения импульса 2 мВ. В этих условиях, FRT-эпителии проявляли сопротивления 4 КОм/см2 или более. Растворы выдерживали при температуре 27°С и барботировали через них воздух. Напряжение смещения электрода и сопротивление жидкости корректировали, используя не содержащий клетки инсерт. В этих условиях, ток отражает поток Cl- посредством ΔF508-CFTR, экспрессируемого в апикальной мембране. ISC численно определяли, используя интерфейс МР100А-СЕ и программное обеспечение AcqKnowledge (ν 3.2.6: BIOPAC Systems, Santa Barbara, CA).
2. Идентификация корректирующих соединений
Согласно типичному протоколу, использовали градиент концентрации Cl- от базолатеральной мембраны до апикальной мембраны. Для установки этого градиента, в случае базолатеральной мембраны использовали 1 н раствор Рингера, тогда как апикальный NaCl заменяли эквимолярным количеством глюконата натрия (титрован до рН=7,4 с помощью NaOH) для достижения большого градиента концентрации Cl- через эпителий. Все эксперименты осуществляли при использовании интактных монослоев. Для полной активации ΔF508-CFTR, использовали форсколин (10 мкМ) и PDE-ингибитор, IBMX, (100 мкМ) с последующим добавлением усилителя CFTR, генистеина (50 мкМ).
Как наблюдали в случае других типов клеток, инкубация при низких температурах FTR-клеток, стабильно экспрессирующих ΔF508-CFTR, повышает функциональную плотность CFTR в цитоплазматической мембране. Для определения активности корректирующих соединений, клетки инкубировали вместе с 10 мкМ тестируемого соединения в течение 24 часов при температуре 37°С и затем промывали 3 раза, до регистрации. Опосредуемый цАМФ и генистеином ISC в обработанных соединением клетках нормализовали до контролей при температурах 27°С и 37°С и выражали в виде активности в процентах. Прединкубация клеток вместе с корректирующим соединением значительно увеличивает опосредуемый цАМФ и генистеином ISC по сравнению с контролями при температуре 37°С.
3. Идентификация соединений-усилителей
Согласно типичному протоколу, использовали градиент концентрации Cl- от базолатеральной мембраны до апикальной мембраны. Для установки этого градиента, в случае базолатеральной мембраны использовали 1 н растворы Рингера и добавляли нистатин (360 мкг/мл), тогда как апикальный NaCl заменяли эквимолярным количеством глюконата натрия (титрован до рН=7,4 с помощью NaOH) для достижения большого градиента концентрации Cl- через эпителий. Все эксперименты осуществляли спустя 30 минут после добавления нистатина. Форсколин (10 мкМ) и все тестируемые соединения добавляли на оба участка инсертов клеточной культуры. Эффективность предполагаемых усилителей ΔF508-CFTR сравнивали с таковой известного усилителя, генистеина.
4. Растворы
Базолатеральный раствор (в мМ): NaCl (135), CaCl2 (1,2), MgCl2 (1,2), K2HPO4 (2,4), KHPO4 (0,6), N-2-гидроксиэтилпиперазин-N’-2-этансульфокислота (ГЕПЕС) (10) и декстроза (10). Раствор титрован до рН=7,4 с помощью NaOH.
Апикальный раствор (в мМ): такой же, как и базолатеральный раствор, с заменой NaCl на глюконат натрия (135).
5. Клеточная культура
Эпителиальные клетки крысы Fisher (FRT), экспрессирующие ΔF508-CFTR (FRTΔF508-CFTR) использовали для экспериментов в камере Ussing в отношении предполагаемых модуляторов ΔF508-CFTR, идентифицированных согласно проведенным авторами изобретения оптическим анализам. Клетки культивировали на инсертах клеточной культуры Costar Snapwell и культивировали в течение пяти суток при температуре 37°С в атмосфере с 5% СО2 в модифицированной по способу Coon’s среде Ham’s F-12, дополненной 5% фетальной телячьей сыворотки, 100 Ед/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. До использования для охарактеризовывания усиливающей активности соединений, клетки инкубировали при температуре 27°С в течение 16-48 часов для коррекции в отношении ΔF508-CFTR. В целях определения активности корректирующих соединений, клетки инкубировали при температуре 27°С или 37°С с соединениями или без них в течение 24 часов.
6. Регистрация целых клеток
Макроскопический ток ΔF508-CFTR (IΔF508) в случае корректируемых по температуре и с помощью тестируемых соединений клеток NIH3T3, стабильно экспрессирующих ΔF508-CFTR, оценивали, используя регистрацию целых клеток при применении перфорированного пэтча. Вкратце, регистрации фиксации напряжения IΔF508 осуществляли при комнатной температуре, используя пэтч-кламп-амплификатор Axopatch 200B (Axon Instruments Inc., Foster City, CA). Все регистрации осуществляли при использовании частоты дискретизации 10 кГц и фильтра нижних частот на 1 кГц. Пипетки имели сопротивление 5-6 МОм, когда заполнялись внутриклеточным раствором. В этих условиях регистрации, рассчитанный обратный потенциал для Cl- (EСl) при комнатной температуре составлял -28 мВ. В случае всех регистраций сопротивление изоляции составляло >20 ГОм и последовательное сопротивление составляло <15 МОм. Генерацию импульса, сбор данных и анализ осуществляли, используя персональный компьютер, снабженный интерфейсом Digidata 1320 A/D в сочетании с Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). Электролит содержал <250 мкл физиологического раствора и его непрерывно перфундировали со скоростью 2 мл/мин., используя систему перфузии в гравитационном режиме.
7. Идентификация корректирующих соединений
Для определения активности корректирующих соединений в отношении увеличения плотности функционального ΔF508-CFTR в цитоплазматической мембране, авторы изобретения использовали вышеописанные методы регистрации с перфорированным пэтчем для измерения плотности тока после обработким в течение 24 часов с помощью корректирующих соединений. Для полной активации ΔF508-CFTR, к клеткам добавляли 10 мкМ форсколина и 20 мкМ генистеина. В условиях регистрации согласно авторам изобретения, плотность тока после инкубации в течение 24 часов при температуре 27°С была выше, чем наблюдали после инкубации в течение 24 часов при температуре 37°С. Эти результаты согласовывались с известными воздействиями низкотемпературной инкубации на плотность ΔF508-CFTR в цитоплазматической мембране. Для определения воздействий корректирующих соединений на плотность тока CFTR, клетки инкубировали с 10 мкМ тестируемого соединения в течение 24 часов при температуре 37°С и плотность тока сравнивали с контролями, полученными при температурах 27°С и 37°С (% активности). До регистрации, клетки промывали 3 раза внеклеточной средой для регистрации с целью удаления какого-либо остающегося количества тестируемого соединения. Предынкубация с помощью 10 мкМ корректирующих соединений значительно повышает зависимый от цАМФ и генистеина ток по сравнению с контролями при температуре 37°С.
8. Идентификация соединений-усилителей
Способность усилителей ΔF508-CFTR увеличивать макроскопический ток Cl- ΔF508-CFTR (IΔF508) в NIH3T3-клетках, стабильно экспрессирующих ΔF508-CFTR, также исследовали, используя методы регистрации с перфорированным пэтчем. Усилители, идентифицированные согласно оптическим анализам, индуцировали зависимое от дозы увеличение IΔF508 с аналогичной потенцией и эффективностью, наблюдаемой в оптических анализах. В случае всех исследованных клеток, обратный потенциал до и во время применения усилителя составлял около -30 мВ, который представляет собой рассчитанный ЕCl (-28 мВ).
9. Растворы
Внутриклеточный раствор (в мМ): аспартат цезия (90), CsCl (50), MgCl2 (1), ГЕПЕС (10) и 240 мкг/мл амфотерицина-В (рН доведено до 7,35 с помощью CsOH).
Внеклеточный раствор (в мМ): N-метил-D-глюкамин(NMDG)-Cl (150), MgCl2 (2), CaCl2 (2), ГЕПЕС (10) (рН доведено до 7,35 с помощью HCl).
10. Клеточная культура
Мышиные фибробласты NIH3T3, стабильно экспрессирующие ΔF508-CFTR, использовали для регистрации целых клеток. Клетки выдерживали при температуре 37°С в атмосфере с 5% СО2 и влажностью 90% в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла, дополненной 2 мМ глутамина, 10% фетальной телячьей сыворотки, 1 Х NEAA, β-МЕ, 1 Х пенициллин/стрептомицин и 25 мМ ГЕПЕСа, в колбах для культивирования емкостью 175 см2. В случае всех регистраций целых клеток, 2500-5000 клеток высевали на покрытые поли-L-лизином покровные стекла и культивировали в течение 24-48 часов при температуре 27°С, до использования для тестирования активности усилителей, и инкубировали с корректирующим соединением или без него при температуре 37°С для определения активности корректоров.
11. Регистрации одного канала
Активности одного канала корректированного по температуре ΔF508-CFTR, стабильно экспрессируемого в NIH3T3-клетках, и активности соединений-усилителей наблюдали, используя эксцизированный с внутренней стороны мембраны пэтч. Вкратце, регистрации фиксации напряжения в случае активности одного канала осуществляли при комнатной температуре при использовании пэтч-кламп-амплификатора Axopatch 200B (Axon Instruments Inc.). Все рагистрации получали при использовании частоты дискретизации 10 кГц и низкочастотного фильтра на 400 Гц. Пэтч-пипетки были изготовлены из стекла Corning Kovar Sealing №7052 (World Precision Instruments, Inc., Satasota, FL) и имели сопротивление 5-8 МОм, когда заполнялись внеклеточным раствором. ΔF508-CFTR активировали после эксцизии путем добавления 1 мМ Mg-АТФ и 75 нМ зависимой от цАМФ протеинкиназы, каталитическая субъединица (РКА; Promega Corp. Madison, WI). После стабилизации активности канала, пэтч перфундировали, используя систему микроперфузии в гравитационном режиме. Впуск помещали рядом с пэтчем, достигая полного обмена раствора в пределах 1-2 секунд. Для сохранения активности ΔF508-CFTR во время быстрой перфузии, к раствору электролита добавляли неспецифический фосфатазный ингибитор F- (10 мM NaF). В этих условиях регистрации, активность канала оставалась постоянной на всем протяжении продолжительности пэтч-регистрации (вплоть до 60 минут). Токи, продуцируемые положительным зарядом, движущиеся от внутриклеточного раствора к внеклеточному раствору (анионы движутся в противоположном направлении), рассматривали как положительные токи. Потенциал пипетки (Vp) поддерживали при 80 мВ.
Активность канала анализировали исходя из мембранных пэтчей, содержащих ≤2 активных каналов. Максимальное число одновременных открытий определяло число активных каналов во время хода эксперимента. Для определения амплитуды тока одного канала, данные, зарегистрированные исходя из 120 секунд активности ΔF508-CFTR, фильтровали автономно при частоте 100 Гц и затем использовали для конструкции гистограмм по всем точкам амплитуды, по которым строили кривую с помощью мультигауссовых функций, используя программное обеспечение Bio-Patch Analysis (Bio-Logic Comp. France). Общий микроскопический ток и вероятность открытия (Ро) определяли исходя из 120 секунд активности канала. Ро определяли, используя программное обеспечение Bio-Patch или исходя из зависимости Ро=I/i(N), где I=слабый ток, i = амплитуда тока одного канала и N = число активных каналов в пэтче.
12. Растворы
Внеклеточный раствор (в мМ): NMDG (150), аспарагиновая кислота (150), СаCl2 (5), MgCl2 (2) и ГЕПЕС (10) (рН доведено до 7,35 с помощью Трис-основания).
Внутриклеточный раствор (в мМ): NMDG-Cl (150), MgCl2 (2), EGTA (5), TES (10) и Трис-основание (14) (рН доведено до 7,35 с помощью HCl).
13. Клеточная культура
Мышиные фибробласты NIH3T3, стабильно экспрессирующие ΔF508-CFTR, использовали для пэтч-кламп-регистраций эксцизированной мембраны. Клетки выдерживали при температуре 37°С в атмосфере с 5% СО2 и влажностью 90% в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла, дополненной 2 мМ глутамина, 10% фетальной телячьей сыворотки, 1 Х NEAA, β-МЕ, 1 Х пенициллин/стрептомицин и 25 мМ ГЕПЕСа, в колбах для культивирования емкостью 175 см2. В случае регистраций одного канала, 2500-5000 клеток высевали на покрытые поли-L-лизином покровные стекла и культивировали в течение 24-48 часов при температуре 27°С, до использования.
Приведенные в качестве примера соединения таблицы 1 обладают активностью в диапазоне от примерно 100 нМ до 20 мкМ, как измерено, используя вышеописанные анализы. Найдено, что приведенные в качестве примера соединения таблицы 1 являются достаточно эффективными, как определено, используя вышеописанные анализы.
Другие воплощения
Должно быть понятно, что, тогда как изобретение описывается совместно с его подробным описанием, вышеупомянутое описание предназначено для иллюстрации и не ограничивает объема изобретения, который определен объемом прилагаемой формулы изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации входят в рамки нижеследующей формулы изобретения.

Claims (3)

  1. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, опосредуемых трансмембранным регулятором муковисцидоза («CFTR»), причем композиция содержит фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения формулы
  2. Figure 00000135
  3. или его фармацевтически приемлемой соли.
RU2016150386A 2005-11-08 2016-12-21 Гетероциклические модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты RU2765714C2 (ru)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73450605P 2005-11-08 2005-11-08
US60/734,506 2005-11-08
US75408605P 2005-12-27 2005-12-27
US60/754,086 2005-12-27
US80245806P 2006-05-22 2006-05-22
US60/802,458 2006-05-22

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012123372A Division RU2608610C2 (ru) 2005-11-08 2012-06-05 Гетероциклические модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2022101715A Division RU2022101715A (ru) 2005-11-08 2022-01-26 Гетероциклические модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2016150386A RU2016150386A (ru) 2018-06-21
RU2016150386A3 RU2016150386A3 (ru) 2020-02-26
RU2765714C2 true RU2765714C2 (ru) 2022-02-02

Family

ID=37766297

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008122929A RU2463303C3 (ru) 2005-11-08 2006-11-08 Гетероциклические модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты
RU2012123372A RU2608610C2 (ru) 2005-11-08 2012-06-05 Гетероциклические модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты
RU2016150386A RU2765714C2 (ru) 2005-11-08 2016-12-21 Гетероциклические модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008122929A RU2463303C3 (ru) 2005-11-08 2006-11-08 Гетероциклические модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты
RU2012123372A RU2608610C2 (ru) 2005-11-08 2012-06-05 Гетероциклические модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты

Country Status (24)

Country Link
US (18) US7741321B2 (ru)
EP (6) EP2774925B1 (ru)
JP (4) JP5317184B2 (ru)
KR (6) KR20150041174A (ru)
CN (2) CN101356170B (ru)
AU (1) AU2006311650B2 (ru)
CA (1) CA2627358C (ru)
CY (3) CY1115750T1 (ru)
DK (4) DK2774925T3 (ru)
ES (5) ES2619608T3 (ru)
HK (2) HK1125366A1 (ru)
HU (2) HUE032640T2 (ru)
IL (2) IL191141A (ru)
LT (2) LT2774925T (ru)
LU (1) LU93073I2 (ru)
NL (1) NL300812I2 (ru)
NO (1) NO20082674L (ru)
NZ (1) NZ567892A (ru)
PL (4) PL1945632T3 (ru)
PT (4) PT2404919E (ru)
RU (3) RU2463303C3 (ru)
SI (4) SI2774925T1 (ru)
WO (1) WO2007056341A1 (ru)
ZA (1) ZA200803887B (ru)

Families Citing this family (164)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
RU2006111093A (ru) 2003-09-06 2007-10-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы атр-связывающих кассетных транспортеров
CA2545719A1 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and oxazoles useful as modulators of atp-binding cassette transporters
FR2864083B1 (fr) * 2003-12-18 2007-04-13 Galderma Res & Dev Nouveaux derives d'acides phenyl-boroniques et leurs procedes de preparation.
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
MXPA06008606A (es) * 2004-01-30 2007-04-13 Vertex Pharma Moduladores de transportadores con casete de union a atp.
PT1773816E (pt) 2004-06-24 2015-04-29 Vertex Pharma Moduladores de transportadores de cassete de ligação de atp
KR101436161B1 (ko) 2005-01-25 2014-09-01 신타 파마슈티칼스 코프. 염증 및 면역 관련 용도를 위한 화합물
MX2008002019A (es) 2005-08-11 2008-04-16 Vertex Pharma Moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica.
US20120232059A1 (en) * 2005-11-08 2012-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
SI2774925T1 (sl) 2005-11-08 2017-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterociklični modulatorji prenašalcev z ATP-vezavno kaseto
PL1993360T3 (pl) 2005-12-28 2017-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Stałe postacie n-[2,4-bis(1,1-dimetyloetylo)-5-hydroksyfenylo]-1,4- dihydro-4-oksochinolino-3-karboksyamidu
US7671221B2 (en) * 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US7691902B2 (en) * 2005-12-28 2010-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US7645789B2 (en) * 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
SI3327016T1 (sl) 2006-04-07 2021-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Priprava modulatorjev prenašalcev z ATP-vezavno kaseto
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) * 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
CA2684105C (en) 2007-05-03 2011-09-06 Pfizer Limited Pyridine derivatives
CN102863432B (zh) 2007-05-09 2016-09-07 沃泰克斯药物股份有限公司 Cftr调节剂
AU2013231028B2 (en) * 2007-05-09 2016-05-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
MX2009012678A (es) * 2007-05-25 2012-09-20 Vertex Pharma Moduladores de canal de ion y metodos de uso.
JP5389030B2 (ja) 2007-08-24 2014-01-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド （特に）嚢胞性線維症の処置に有用なイソチアゾロピリジノン
ES2658064T3 (es) 2007-11-16 2018-03-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores de isoquinolina de transportadores de casete de unión a ATP
AU2013231151B2 (en) * 2007-11-16 2015-06-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoquinoline modulators of ATP-Binding Cassette transporters
EP2222638A2 (en) * 2007-11-21 2010-09-01 Decode Genetics EHF Biaryl pde4 inhibitors for treating inflammation
DK3170818T3 (da) * 2007-12-07 2020-04-14 Vertex Pharma Faste former af 3-(6-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropancarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoesyre
KR101674404B1 (ko) 2007-12-07 2016-11-09 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 사이클로알킬카복시아미도-피리딘 벤조산의 제조 방법
US20100036130A1 (en) * 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
AU2016200431B2 (en) * 2007-12-07 2017-08-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
AU2016204422B2 (en) * 2007-12-07 2017-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
AU2013205160B2 (en) * 2007-12-07 2016-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
EP2237768A2 (en) * 2007-12-07 2010-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
AU2013231109B2 (en) * 2007-12-07 2015-10-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
CN106432213A (zh) * 2008-02-28 2017-02-22 沃泰克斯药物股份有限公司 作为cftr调节剂的杂芳基衍生物
AU2015228930B2 (en) * 2008-02-28 2017-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as CFTR modulators
AU2013205162B2 (en) * 2008-02-28 2015-07-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl derivatives as CFTR modulators
ES2552990T3 (es) * 2008-03-31 2015-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Derivados de piridilo como moduladores del CFTR
AU2013270464B2 (en) * 2008-03-31 2016-05-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridyl derivatives as CFTR modulators
CN102123729B (zh) 2008-06-26 2015-04-29 奥菲泽米有限公司 Hsp70作为酶促活性调节物的应用
US20110230428A1 (en) * 2008-07-22 2011-09-22 John Wityak Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
WO2010018836A2 (ja) * 2008-08-11 2010-02-18 独立行政法人科学技術振興機構 ポリグルタミン凝集阻害剤
US20100256184A1 (en) * 2008-08-13 2010-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
GB0817207D0 (en) 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd therapeutic apsac compounds and their use
CN102164587A (zh) * 2008-09-29 2011-08-24 沃泰克斯药物股份有限公司 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的剂量单元
ES2483690T3 (es) 2008-10-23 2014-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
US8513242B2 (en) 2008-12-12 2013-08-20 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds and methods of making and using same
SG174410A1 (en) 2009-03-20 2011-11-28 Vertex Pharma Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP2813227A1 (en) 2009-10-22 2014-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
US20130004477A1 (en) * 2009-10-26 2013-01-03 Zhe Lu Methods for Treating Inflammation and Oxidative Stress Related Diseases
KR101419157B1 (ko) * 2009-12-31 2014-07-11 노파르티스 아게 피라진 유도체 및 신경계 장애의 치료에서의 그의 용도
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
US8507687B2 (en) 2010-04-07 2013-08-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
HUE056525T2 (hu) 2010-04-07 2022-02-28 Vertex Pharma 3-(6-(1-(2,2-Difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciklopropánkarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoesav gyógyszerészeti készítményei és azok adagolása
KR20130056244A (ko) 2010-04-22 2013-05-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 시클로알킬카르복스아미도-인돌 화합물의 제조 방법
CA2796646A1 (en) * 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
WO2011133953A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
WO2011133951A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
EP2560488B1 (en) 2010-04-23 2015-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
AU2011248579A1 (en) 2010-04-27 2012-11-29 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2011139489A2 (en) 2010-04-27 2011-11-10 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US10703722B2 (en) 2010-04-27 2020-07-07 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
US8334292B1 (en) 2010-06-14 2012-12-18 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds and methods of making and using same
US9079891B2 (en) 2010-08-27 2015-07-14 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2012072082A1 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Orphazyme Aps Methods for increasing intracellular activity of hsp70
CN102133402B (zh) * 2011-03-24 2013-06-12 首都医科大学附属北京同仁医院 囊性纤维化跨膜转导调节因子抑制剂在制备治疗糖尿病药物中的应用
US20120316182A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
BR112014004845A2 (pt) 2011-08-30 2017-04-04 Chdi Foundation Inc pelo menos uma entidade química; pelo menos um composto; composição farmacêutica; uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma entidade química; composição farmacêutica embalada
KR102181011B1 (ko) 2011-08-30 2020-11-20 씨에이치디아이 파운데이션, 인코포레이티드 키뉴레닌-3-모노옥시게나제 억제제, 약학적 조성물 및 이의 사용 방법
US9856240B2 (en) 2011-10-19 2018-01-02 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
JP6072056B2 (ja) 2011-11-08 2017-02-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｐ−結合カセットトランスポーターの修飾因子
TWI640519B (zh) * 2011-11-29 2018-11-11 泰緯生命科技股份有限公司 Ｈｅｃ１活性調控因子及其調節方法
EP2806859B1 (en) 2012-01-25 2019-05-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of 3-(6-(1-(2.2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
IL265430B2 (en) 2012-02-27 2024-08-01 Vertex Pharma Pharmaceutical preparations containing a solid dispersion of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide and uses thereof
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
EP2872122A1 (en) 2012-07-16 2015-05-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
EP2885301A1 (de) 2012-08-17 2015-06-24 Bayer CropScience AG Azaindolcarbonsäure- und -thiocarbonsäureamide als insektizide und akarizide
FI2914248T4 (fi) 2012-11-02 2023-12-19 Vertex Pharma Farmaseuttisia koostumuksia cftr-välitteisten tautien hoitamiseksi
ITMI20122065A1 (it) 2012-12-03 2014-06-04 Univ Padova Uso dei correttori del cftr nel trattamento delle patologie del muscolo striato
US20140371238A1 (en) * 2013-03-13 2014-12-18 Flatley Discovery Lab Compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
WO2014141064A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Novartis Ag Notch2 binding molecules for treating respiratory diseases
CN105307655B (zh) 2013-03-13 2019-05-03 弗拉特利发现实验室有限责任公司 哒嗪酮化合物及其用于制备治疗囊肿状纤维化的药物的应用
WO2014186704A2 (en) * 2013-05-17 2014-11-20 N30 Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds for the treatment of cystic fibrosis
GB201311361D0 (en) 2013-06-26 2013-08-14 Pimco 2664 Ltd Compounds and their therapeutic use
WO2015073231A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
CN103664796A (zh) * 2013-12-06 2014-03-26 辽宁师范大学 5-[2-(5-羧基-嘧啶基)]-1,3-苯二羧酸的合成方法
WO2015143376A1 (en) * 2014-03-21 2015-09-24 Nivalis Therapeutics, Inc. Novel compounds for the treatment of cystic fibrosis
FI3925607T3 (fi) 2014-04-15 2023-08-28 Vertex Pharma Farmaseuttisia koostumuksia kystisen fibroosin transmembraanisen konduktanssinsäätäjän välittämien tautien hoitamiseksi
EP2932966A1 (en) 2014-04-16 2015-10-21 Novartis AG Gamma secretase inhibitors for treating respiratory diseases
ES2747633T3 (es) 2014-07-17 2020-03-11 Chdi Foundation Inc Combinación de inhibidor KMO 6-(3-cloro-4-ciclopropoxifenilo)pirimidina-4-ácido carboxílico con un agente antiviral para el tratamiento de trastornos neurológicos relacionados con VIH
GB201415381D0 (en) 2014-08-29 2014-10-15 Algipharma As Inhalable powder formulations of alginate oligomers
AU2015317447B2 (en) 2014-09-15 2021-02-25 Zevra Denmark A/S Arimoclomol formulation
ES2702288T3 (es) 2014-10-07 2019-02-28 Vertex Pharma Co-cristales de moduladores de regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística
US10308648B2 (en) * 2014-10-16 2019-06-04 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
KR102509720B1 (ko) 2014-10-31 2023-03-15 애브비 에스.에이.알.엘. 치환된 크로만 및 이의 사용 방법
JP6494757B2 (ja) 2014-11-18 2019-04-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ハイスループット試験高速液体クロマトグラフィーを行うプロセス
MA41587A (fr) 2014-12-17 2021-04-28 Pimco 2664 Ltd N-(4-hydroxy-4-méthylcyclohexyl)-4-phénylbenzènesulfonamides et n-(4-hydroxy-4-méthylcyclohexyl)-4-(2-pyridyl)benzènesulfonamides et leur utilisation thérapeutique
PL3778595T3 (pl) 2015-02-27 2022-04-19 Calcimedica, Inc. Leczenie zapalenia trzustki
GB201504878D0 (en) 2015-03-23 2015-05-06 Algipharma As Use of alginate oligomers and CFTR modulators in the treatment of conditions associated with CFTR dysfuntion
FR3035105A1 (fr) * 2015-04-16 2016-10-21 Metabrain Res Derives utiles dans le traitement de l'atrophie musculaire
JP6936796B2 (ja) 2015-07-06 2021-09-22 ロダン・セラピューティクス，インコーポレーテッド ヒストンデアセチラーゼのヘテロハロ阻害剤
EP3319968A1 (en) 2015-07-06 2018-05-16 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
CA2995094A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Calcimedica, Inc. Use of crac channel inhibitors for the treatment of stroke and traumatic brain injury
CN106432209A (zh) * 2015-08-11 2017-02-22 苏州晶云药物科技有限公司 Lumacaftor的新晶型及其制备方法
US10479782B2 (en) * 2015-09-29 2019-11-19 Mylan Laboratories Limited Forms of lumacaftor and processes for the preparation thereof
GB201517639D0 (en) 2015-10-06 2015-11-18 Algipharma As Use of alginate oligomers to treat or prevent microbial overgrowth in the intestinal tract
MA43169B1 (fr) 2015-11-06 2022-05-31 Incyte Corp Composés héterocycliques en tant qu' inhibiteurs pi3k-gamma
WO2017118915A1 (en) * 2016-01-04 2017-07-13 Dr. Reddy's Laboratories Limited Amorphous and crystalline solid forms of lumacaftor or its complex and preparative processes thereof
US20170190689A1 (en) 2016-01-05 2017-07-06 Incyte Corporation Pyridine and pyridimine compounds as pi3k-gamma inhibitors
CN107033120B (zh) * 2016-02-03 2020-03-17 苏州旺山旺水生物医药有限公司 2-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙氰的制备方法
WO2017137900A1 (en) 2016-02-10 2017-08-17 Lupin Limited Amorphous lumacaftor and its solid dispersion
WO2017141927A1 (ja) * 2016-02-15 2017-08-24 大正製薬株式会社 アゾールで置換されたピリジン化合物
WO2017175161A1 (en) * 2016-04-07 2017-10-12 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Solid forms of lumacaftor, its salts and processes thereof
US10898476B2 (en) 2016-04-13 2021-01-26 Orphazyme A/S Heat shock proteins and cholesterol homeostasis
KR101683011B1 (ko) 2016-04-20 2016-12-07 에스텍전자 주식회사 플렉시블 필름히터를 적용한 온수모듈장치 및 이를 구비하는 온수매트
US10206915B2 (en) 2016-04-25 2019-02-19 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Complexes of Ivacaftor and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
HUP1600271A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Ivacaftor és Lumacaftor sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyszerészetileg elfogadható készítményei
US10376501B2 (en) 2016-04-25 2019-08-13 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Complexes of lumacaftor and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
HUP1600269A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Lumacaftornak, sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyászati készítményei
US10383865B2 (en) 2016-04-25 2019-08-20 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Pharmaceutical combination composition comprising complex formulations of Ivacaftor and Lumacaftor and their salts and derivatives, process for their preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US20190111041A1 (en) 2016-04-29 2019-04-18 Orphazyme A/S Arimoclomol for treating glucocerebrosidase associated disorders
WO2017223414A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Incyte Corporation HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS PI3K-γ INHIBITORS
EP3551622B1 (en) * 2016-12-09 2020-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
US10844048B2 (en) 2017-01-09 2020-11-24 Laurus Labs Limited Process and crystalline forms of lumacaftor
DK3570834T3 (en) 2017-01-11 2022-02-28 Alkermes Inc Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
CN108658851B (zh) * 2017-03-27 2023-06-06 山东特珐曼药业有限公司 2-氯-3-甲基-6-酰基氨基吡啶及其制备方法和用途
PT3664802T (pt) 2017-08-07 2022-05-24 Alkermes Inc Inibidores bicíclicos de histona-desacetilase
CA3020592A1 (en) 2017-10-17 2019-04-17 Apotex Inc. Novel crystalline form of lumacaftor
WO2019136314A1 (en) 2018-01-05 2019-07-11 The Curators Of The University Of Missouri Compounds and methods for treatment of cystic fibrosis
WO2019148195A2 (en) 2018-01-29 2019-08-01 Ohio State Innovation Foundation Cyclic peptidyl inhibitors of cal-pdz binding domain
CN110950807B (zh) * 2018-09-26 2023-03-03 中国科学院上海药物研究所 联芳基类化合物、其制备方法、药物组合物及其应用
WO2020214921A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of modulators of cftr
US11465982B2 (en) * 2019-07-22 2022-10-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridazines
TW202115092A (zh) 2019-08-14 2021-04-16 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
BR112022002605A2 (pt) 2019-08-14 2022-05-03 Vertex Pharma Formas cristalinas de moduladores de cftr
CN114585628B (zh) 2019-08-14 2024-03-26 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
EP3970718A1 (en) 2020-09-18 2022-03-23 Charité - Universitätsmedizin Berlin New medical use of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (cftr) modulators
US20230374038A1 (en) 2020-10-07 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2022076628A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230365587A1 (en) 2020-10-07 2023-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN116783204A (zh) 2020-10-07 2023-09-19 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调控因子的调节剂
AU2021358512A1 (en) 2020-10-07 2023-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225446A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230416275A1 (en) 2020-10-07 2023-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
AU2021356651A1 (en) 2020-10-07 2023-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225750A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230373935A1 (en) 2020-10-07 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230416224A1 (en) 2020-11-19 2023-12-28 Zevra Denmark A/S Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof
AU2023215272A1 (en) 2022-02-03 2024-08-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2023150236A1 (en) 2022-02-03 2023-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing and crystalline forms of (6a,12a)-17-amino-12-methyl-6,15-bis(trifluoromethyl)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricyclo[ 12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol
WO2023154291A1 (en) 2022-02-08 2023-08-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
AU2023249173A1 (en) 2022-04-06 2024-10-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2023224931A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
AU2023272562A1 (en) 2022-05-16 2024-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a macrocyclic compounds as cftr modulators and their preparation
WO2024056791A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of macrocyclic cftr modulators with cftr correctors and / or cftr potentiators
WO2024056798A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Macrocyclic cftr modulators
WO2024072793A1 (en) * 2022-09-26 2024-04-04 Rectify Pharmaceuticals, Inc. Pyridine carboxamide compounds and their use in treating medical conditions
WO2024072794A1 (en) * 2022-09-26 2024-04-04 Rectify Pharmaceuticals, Inc. Pyridine carboxamide compounds and their use in treating medical conditions

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005075435A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters

Family Cites Families (259)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3758475A (en) 1971-07-20 1973-09-11 Sandoz Ag Pyrido(2,3-d)pyrimidin 2 ones
IT1226048B (it) * 1981-12-14 1990-12-10 Medea Res Srl Composti ad attivita'antiinfiammatoria, processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche relative
DE3263567D1 (en) 1981-12-14 1985-06-20 Medea Res Srl New compounds with antiinflammatory and antitussive activity, process for their preparation and relative pharmaceutical compositions
US4501729A (en) 1982-12-13 1985-02-26 Research Corporation Aerosolized amiloride treatment of retained pulmonary secretions
EP0278374A3 (de) 1987-02-06 1989-03-01 Pharmatest Apparatebau Gmbh Vorrichtung zur Bestimmung der Wirkstoff-Freigabe von pharmazeutischen Produkten
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5981714A (en) 1990-03-05 1999-11-09 Genzyme Corporation Antibodies specific for cystic fibrosis transmembrane conductance regulator and uses therefor
JP3167762B2 (ja) 1990-11-27 2001-05-21 武田薬品工業株式会社 ピリドピリダジン誘導体およびその用途
US5612360A (en) 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
CA2107196A1 (en) 1992-09-29 1994-03-30 Mitsubishi Chemical Corporation Carboxamide derivatives
US6060024A (en) 1993-07-14 2000-05-09 Zymark Corporation Automatic dissolution testing system
US5886026A (en) 1993-07-19 1999-03-23 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
GB9317764D0 (en) 1993-08-26 1993-10-13 Pfizer Ltd Therapeutic compound
DE69416848T2 (de) 1993-10-21 1999-07-08 G.D. Searle & Co., Chicago, Ill. Amidino-derivate als no-synthetase inhibitoren
DE4405712A1 (de) 1994-02-23 1995-08-24 Basf Ag Substituierte Naphthyridine und deren Verwendung
RU2114844C1 (ru) 1994-04-11 1998-07-10 Санкио Компани Лимитед Производные тиозолидиндиона или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения или профилактики заболеваний
WO1996010027A1 (en) 1994-09-27 1996-04-04 Janssen Pharmaceutica N.V. N-substituted piperidinyl bicyclic benzoate derivatives
US6063260A (en) 1994-10-28 2000-05-16 Neurosearch A/S Patch clamp apparatus and technique having high throughput and low fluid volume requirements
US5656256A (en) 1994-12-14 1997-08-12 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods of treating lung disease by an aerosol containing benzamil or phenamil
US5510379A (en) 1994-12-19 1996-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonate ACAT inhibitors
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
JP2000507955A (ja) 1996-04-03 2000-06-27 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質転移酵素の阻害剤
AU4159297A (en) 1996-08-23 1998-03-06 Agouron Acquisition Corp. Neuropeptide-y ligands
AU6013998A (en) 1996-12-30 1998-07-31 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CO4920215A1 (es) 1997-02-14 2000-05-29 Novartis Ag Tabletas de oxacarbazepina recubiertas de una pelicula y metodo para la produccion de estas formulaciones
US5948814A (en) 1997-02-20 1999-09-07 The Curators Of The University Of Missouri Genistein for the treatment of cystic fibrosis
WO1998047868A1 (en) 1997-04-18 1998-10-29 Smithkline Beecham Plc Heterocycle-containing urea derivatives as 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonists
IL135177A0 (en) 1997-10-02 2001-05-20 Sankyo Co Amidocarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
ATE258604T1 (de) 1998-02-17 2004-02-15 Searle & Co Verfahren zur enzymatischen auflösung von laktamen
PE20000564A1 (es) 1998-06-08 2000-07-05 Schering Corp Antagonistas receptores y5 de neuropeptidos
US6426331B1 (en) 1998-07-08 2002-07-30 Tularik Inc. Inhibitors of STAT function
AUPP609198A0 (en) 1998-09-22 1998-10-15 Curtin University Of Technology Use of non-peptidyl compounds for the treatment of insulin related ailments
CN1206219C (zh) 1998-12-18 2005-06-15 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布药品公司 作为趋化因子受体活性调节剂的n－脲基烷基－哌啶化合物
EP1035115B1 (en) 1999-02-24 2004-09-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-Phenylpyridine derivatives and their use as NK-1 receptor antagonists
JP4070957B2 (ja) 1999-02-24 2008-04-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー フェニルおよびピリジニル誘導体
PT1157005E (pt) 1999-02-24 2005-02-28 Hoffmann La Roche Derivados de 3-fenilpirina e a sua utilizacao como antagonistas do receptor nk-1
US7407978B2 (en) * 1999-04-06 2008-08-05 Theracos, Inc. Heterocyclic analogs of diphenylethylene compounds
UA71971C2 (en) 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
EP1194417A1 (de) 1999-06-18 2002-04-10 Bayer Ag Phenoxyfluorpyrimidine
UA74539C2 (en) 1999-12-08 2006-01-16 Pharmacia Corp Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants)
AU2010601A (en) 1999-12-16 2001-07-03 Novartis Ag Organic compounds
CZ20022332A3 (cs) 2000-01-07 2003-01-15 Transform Pharmaceuticals, Inc. Sestava vzorků
EP1253923A1 (en) 2000-01-28 2002-11-06 Biogen, Inc. Pharmaceutical compositions containing anti-beta 1 integrin compounds and uses
WO2001056989A2 (en) 2000-02-01 2001-08-09 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
US20010047100A1 (en) 2000-04-26 2001-11-29 Kjaersgaard Hans Joergen Chiral imidazoyl intermediates for the synthesis of 2-(4-imidazoyl)-cyclopropyl derivatives
WO2001083517A1 (en) 2000-05-03 2001-11-08 Tularik Inc. Stat4 and stat6 binding dipeptide derivatives
US6499984B1 (en) 2000-05-22 2002-12-31 Warner-Lambert Company Continuous production of pharmaceutical granulation
EP1268450A1 (en) 2000-06-01 2003-01-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Lactams substituted by cyclic succinates as inhibitors of a-beta protein production
TWI259180B (en) 2000-08-08 2006-08-01 Hoffmann La Roche 4-Phenyl-pyridine derivatives
KR20030030005A (ko) 2000-09-15 2003-04-16 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 유용한 피라졸 화합물
JP4272338B2 (ja) 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
AU2002211379A1 (en) 2000-10-04 2002-04-15 The Children's Hospital Of Philadelphia Compositions and methods for treatment of cystic fibrosis
GB2367816A (en) 2000-10-09 2002-04-17 Bayer Ag Urea- and thiourea-containing derivatives of beta-amino acids
AU2002212282A1 (en) 2000-10-20 2002-05-06 Merck Patent G.M.B.H Chiral binaphthol derivatives
US6884782B2 (en) 2000-11-08 2005-04-26 Amgen Inc. STAT modulators
ATE478664T1 (de) 2000-12-01 2010-09-15 Eisai Inc Azaphenanthridone-derivate und deren verwendung als parp-inhibitoren
GB0102687D0 (en) 2001-02-02 2001-03-21 Pharmacia & Upjohn Spa Oxazolyl-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US20100074949A1 (en) * 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US6531597B2 (en) 2001-02-13 2003-03-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparation of 2-phenyl acetic acid derivatives
US6962674B2 (en) 2001-02-28 2005-11-08 Varian, Inc. Dissolution test apparatus
CA2442654A1 (en) 2001-04-10 2002-10-10 Transtech Pharma, Inc. Probes, systems, and methods for drug discovery
EP1385577B1 (en) 2001-04-23 2006-04-19 F. Hoffman-la Roche AG Use of nk-1 receptor antagonists against benign prostatic hyperplasia
SK15432003A3 (sk) 2001-05-22 2004-05-04 Neurogen Corporation 5-Substituované 2-arylpyridíny
US20030083345A1 (en) 2001-07-10 2003-05-01 Torsten Hoffmann Method of treatment and/or prevention of brain, spinal or nerve injury
US6627646B2 (en) 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
WO2003007888A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Adipogenix, Inc. Fat accumulation-modulating compounds
EP1411928A1 (en) 2001-07-20 2004-04-28 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
US7427623B2 (en) 2001-09-11 2008-09-23 Smithkline Beecham Corporation 4-Amino-2,3-disubstituted thieno[2,3-d]pyrimidines and pharmacetical compositions thereof
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
JP2003155285A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Toray Ind Inc 環状含窒素誘導体
JP2003221386A (ja) 2001-11-26 2003-08-05 Takeda Chem Ind Ltd 二環性誘導体、その製造法およびその用途
EP1458382A1 (en) 2001-12-21 2004-09-22 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as gk activators
TW200307539A (en) 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
TW200304820A (en) 2002-03-25 2003-10-16 Avanir Pharmaceuticals Use of benzimidazole analogs in the treatment of cell proliferation
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
FR2840807B1 (fr) 2002-06-12 2005-03-11 Composition cosmetique de soin et/ou de maquillage, structuree par des polymeres silicones et des organogelateurs, sous forme rigide
CN1703395A (zh) 2002-08-09 2005-11-30 特兰斯泰克制药公司 芳基和杂芳基化合物以及调节凝血的方法
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
US20050215614A1 (en) 2002-10-15 2005-09-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles and their use as hcv inhibitors
WO2004041163A2 (en) 2002-10-30 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Piperidinyl cyclopentyl aryl benzylamide modulators of chemokine receptor activity
AU2003287449A1 (en) 2002-10-31 2004-05-25 Nanostream, Inc. Parallel detection chromatography systems
WO2004047974A1 (en) 2002-11-26 2004-06-10 Universiteit Gent Process and apparatus for continuous wet granulation of power material
JP2006512338A (ja) 2002-12-12 2006-04-13 ファルマシア・コーポレーション マイトジェン活性化プロテインキナーゼ−活性化プロテインキナーゼ−２阻害剤としてのアミノシアノピリジンの使用法
EP1585739B1 (en) 2003-01-06 2011-04-20 Eli Lilly And Company Substituted arylcyclopropylacetamides as glucokinase activators
EP2562158A1 (en) 2003-02-10 2013-02-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for the preparation of n-heteroaryl-N-aryl-amines by reacting an N-aryl carbamic acid ester with a halo-heteroaryl and analogous processes
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
EP1601657A1 (en) * 2003-03-12 2005-12-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole modulators of atp-binding cassette transporters
EA200501710A1 (ru) 2003-04-30 2006-06-30 ДЗЕ ИНСТИТЬЮТС ФОР ФАРМАСЬЮТИКАЛ ДИСКАВЕРИ, ЭлЭлСи Замещённые карбоновые кислоты
DE602004022819D1 (de) * 2003-06-06 2009-10-08 Vertex Pharma Von atp-bindende kassette transportern
ES2386721T3 (es) * 2003-06-27 2012-08-28 The Henry M. Jackson Foundation For The Advancement Of Military Medicine, Inc. Compuestos de piridinio anfifilos , método de fabricación y utilización de los mismos
GB0315111D0 (en) 2003-06-27 2003-07-30 Cancer Rec Tech Ltd Substituted 5-membered ring compounds and their use
JP2005053902A (ja) 2003-07-18 2005-03-03 Nippon Nohyaku Co Ltd フェニルピリジン類、その中間体及びこれを有効成分とする除草剤
JP2007504271A (ja) 2003-09-05 2007-03-01 ニューロジェン・コーポレーション Ｃｒｆ１受容体リガンドである、ヘテロアリール縮合ピリジン類、ピラジン類及びピリミジン類
RU2006111093A (ru) * 2003-09-06 2007-10-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы атр-связывающих кассетных транспортеров
KR100528925B1 (ko) * 2003-09-09 2005-11-15 삼성에스디아이 주식회사 방열시트 및 이를 구비한 플라즈마 디스플레이 장치
US7534894B2 (en) 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US20050070718A1 (en) 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
CA2540978A1 (en) * 2003-10-08 2005-04-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters containing cycloalkyl or pyranyl groups
EP1679069A4 (en) 2003-10-21 2009-05-13 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW PIPERIDINE DERIVATIVE
FR2861304B1 (fr) 2003-10-23 2008-07-18 Univ Grenoble 1 Modulateurs des canaux cftr
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
CA2545719A1 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and oxazoles useful as modulators of atp-binding cassette transporters
EP1687001A2 (en) 2003-11-19 2006-08-09 Glaxo Group Limited Use of cyclooxygenase-2 selective inhibitors for the treatment of schizophrenic disorders
JP3746062B2 (ja) 2003-12-05 2006-02-15 第一製薬株式会社 固形製剤およびその製造方法
ES2238001B1 (es) 2004-01-21 2006-11-01 Vita Cientifica, S.L. Nuevas formas polimorficas de ondansetron, procedimientos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso como aantiemeticos.
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
WO2005074535A2 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Eisai Co., Ltd. Cholinesterase inhibitors for spinal cord disorders
WO2005080348A1 (ja) 2004-02-19 2005-09-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規スルホンアミド誘導体
ES2241496B1 (es) 2004-04-15 2006-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridina.
WO2005115399A2 (en) 2004-04-16 2005-12-08 Neurogen Corporation Imidazopyrazines, imidazopyridines, ans imidazopyrimidines as crf1 receptor ligands
US7585885B2 (en) 2004-04-22 2009-09-08 Eli Lilly And Company Pyrrolidine derivatives useful as BACE inhibitors
WO2005108358A2 (en) 2004-04-22 2005-11-17 Eli Lilly And Company Pyrrolidine derivatives useful as bace inhibitors
US20080138803A1 (en) 2004-06-01 2008-06-12 Galvan-Goldman Nee Galvan Barb Method of Detecting Cystic Fibrosis Associated Mutations
TWI428271B (zh) 2004-06-09 2014-03-01 Smithkline Beecham Corp 生產藥物之裝置及方法
US20140343098A1 (en) 2004-06-24 2014-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
PT1773816E (pt) * 2004-06-24 2015-04-29 Vertex Pharma Moduladores de transportadores de cassete de ligação de atp
US8354427B2 (en) * 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
JP2008504097A (ja) 2004-07-01 2008-02-14 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー ナノ粒子を含有する医薬組成物の調製
US8715727B2 (en) 2004-07-02 2014-05-06 Shionogi Inc. Tablet for pulsed delivery
AU2005268030B2 (en) 2004-08-06 2009-02-19 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic compounds
US20060069110A1 (en) 2004-09-27 2006-03-30 Andersen Denise L Substituted heterocyclic compounds and methods of use
AU2005293336B2 (en) 2004-10-12 2009-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP5036126B2 (ja) 2004-10-19 2012-09-26 日医工株式会社 エバスチン経口投与用製剤
CA2587461A1 (en) 2004-11-15 2006-05-18 Pfizer Products Inc. Azabenzoxazoles for the treatment of cns disorders
MX2007007133A (es) 2004-12-15 2007-08-08 Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg Derivados de acido 2-arilpropionico y composiciones farmaceuticas que los contienen.
JP4790260B2 (ja) 2004-12-22 2011-10-12 出光興産株式会社 アントラセン誘導体を用いた有機エレクトロルミネッセンス素子
EP1844003A4 (en) 2005-01-27 2010-09-22 Astrazeneca Ab NEW BIAROMATIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF THE P2X7 RECEPTOR
US7888374B2 (en) 2005-01-28 2011-02-15 Abbott Laboratories Inhibitors of c-jun N-terminal kinases
WO2006082952A1 (ja) 2005-02-01 2006-08-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited アミド化合物
JP5385605B2 (ja) 2005-03-11 2014-01-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｐ結合カセットトランスポーターのモジュレーター
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
TWI377206B (en) 2005-04-06 2012-11-21 Theravance Inc Crystalline form of a quinolinone-carboxamide compound
EP1710246A1 (en) 2005-04-08 2006-10-11 Schering Aktiengesellschaft Sulfoximine-pyrimidine Macrocycles and the salts thereof, a process for making them, and their pharmaceutical use against cancer
AU2006236387A1 (en) 2005-04-18 2006-10-26 Neurogen Corporation Subtituted heteroaryl CB1 antagonists
CA2605300A1 (en) 2005-04-19 2006-10-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Preparation and use of aryl alkyl acid derivatives for the treatment of obesity
JP2008538561A (ja) 2005-04-20 2008-10-30 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アンジオテンシンｉｉ受容体アンタゴニスト
EP1879875A1 (en) 2005-04-22 2008-01-23 Wyeth Crystal forms opf {[(2r)-7-(2,6-dichlorophenyl)-5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl]methyl}amine hydrochloride
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
ATE533749T1 (de) * 2005-05-24 2011-12-15 Vertex Pharma Modulatoren von atp-bindenden kassettentransportern
EP1890694A4 (en) 2005-06-02 2010-10-27 Bayer Cropscience Ag SUBSTITUTED PHENYLALKYL HETEROARYL DERIVATIVES
JP2008543919A (ja) 2005-06-21 2008-12-04 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬化合物
US7316624B2 (en) * 2005-07-29 2008-01-08 Karsten Manufacturing Corporation Golf club head for a hybrid golf club
MX2008002019A (es) 2005-08-11 2008-04-16 Vertex Pharma Moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica.
ES2367844T3 (es) 2005-08-11 2011-11-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística.
AU2006289281B2 (en) 2005-09-09 2012-05-17 KaNDy Therapeutics Ltd. Pyridine derivatives and their use in the treatment of psychotic disorders
WO2007039420A1 (en) 2005-09-23 2007-04-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel dosage formulation
AU2006302371A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding cassette transporters
EP1940821B1 (de) 2005-10-19 2013-03-20 Grünenthal GmbH Neue vanilloid-rezeptor liganden und ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln
WO2007054480A1 (en) 2005-11-08 2007-05-18 N.V. Organon 2-(benzimidazol-1-yl)-acetamide biaryl derivatives and their use as inhibitors of the trpv1 receptor
SI2774925T1 (sl) 2005-11-08 2017-04-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterociklični modulatorji prenašalcev z ATP-vezavno kaseto
US20120232059A1 (en) 2005-11-08 2012-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
EP1971606B1 (en) 2005-12-05 2013-04-24 GlaxoSmithKline LLC 2-pyrimidinyl pyrazolopyridine erbb kinase inhibitors
EP1979367A2 (en) 2005-12-24 2008-10-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinolin-4-one derivatives as modulators of abc transporters
EP1974212A1 (en) * 2005-12-27 2008-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in cftr assays and methods therewith
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US7691902B2 (en) 2005-12-28 2010-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
PL1993360T3 (pl) * 2005-12-28 2017-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Stałe postacie n-[2,4-bis(1,1-dimetyloetylo)-5-hydroksyfenylo]-1,4- dihydro-4-oksochinolino-3-karboksyamidu
US8158059B2 (en) 2005-12-30 2012-04-17 Sotax Corporation Integrated dissolution processing and sample transfer system
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US10022352B2 (en) * 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
SI3327016T1 (sl) 2006-04-07 2021-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Priprava modulatorjev prenašalcev z ATP-vezavno kaseto
EP2021797B1 (en) * 2006-05-12 2011-11-23 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Compositions of n-ý2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl¨-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
ES2646175T3 (es) 2006-11-03 2017-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Derivados de azaindol como moduladores de CFTR
US7754739B2 (en) * 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
JP5318400B2 (ja) 2006-11-20 2013-10-16 第一三共株式会社 レボフロキサシン含有錠剤
US20100075966A1 (en) 2006-11-27 2010-03-25 Novartis Ag Substituted Dihydroimidazoles and their Use in the Treatment of Tumors
CN101206205B (zh) 2006-12-22 2011-08-10 中国科学院大连化学物理研究所 微流量液相色谱在线大体积进样的方法和专用装置
CN101209399B (zh) 2006-12-27 2010-07-28 中国科学院沈阳应用生态研究所 一种往复式振荡机样品安放与固定装置
CN101210906A (zh) 2006-12-29 2008-07-02 电子科技大学 高通量自动化药物筛选实验检测系统
US20080260820A1 (en) 2007-04-19 2008-10-23 Gilles Borrelly Oral dosage formulations of protease-resistant polypeptides
US20080279845A1 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with a compound acting as a platelet adp receptor inhibitor
CN102863432B (zh) 2007-05-09 2016-09-07 沃泰克斯药物股份有限公司 Cftr调节剂
CN101687883B (zh) 2007-05-25 2012-05-23 沃泰克斯药物股份有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂
WO2009023509A2 (en) 2007-08-09 2009-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapeutic combinations useful in treating cftr related diseases
JP5389030B2 (ja) * 2007-08-24 2014-01-15 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド （特に）嚢胞性線維症の処置に有用なイソチアゾロピリジノン
DE102007042754A1 (de) 2007-09-07 2009-03-12 Bayer Healthcare Ag Substituierte 6-Phenylnikotinsäuren und ihre Verwendung
EP2222304A2 (en) 2007-09-14 2010-09-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
AU2008298545B2 (en) 2007-09-14 2013-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
FR2921657A1 (fr) 2007-09-28 2009-04-03 Sanofi Aventis Sa Derives de nicotinamide, leur preparation et leur application en therapeutique
ES2658064T3 (es) * 2007-11-16 2018-03-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores de isoquinolina de transportadores de casete de unión a ATP
DE102007058718A1 (de) 2007-12-06 2009-06-10 Erweka Gmbh Vorrichtung und Verfahren zur automatischen Freisetzung und Messung von Wirkstoffen aus einer Arzneizubereitung
US20100036130A1 (en) * 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
KR101674404B1 (ko) * 2007-12-07 2016-11-09 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 사이클로알킬카복시아미도-피리딘 벤조산의 제조 방법
DK3170818T3 (da) * 2007-12-07 2020-04-14 Vertex Pharma Faste former af 3-(6-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropancarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoesyre
EP2237768A2 (en) 2007-12-07 2010-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
NZ586271A (en) 2007-12-13 2012-08-31 Vertex Pharma Fused pyrimidinone derivatives as modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN106432213A (zh) 2008-02-28 2017-02-22 沃泰克斯药物股份有限公司 作为cftr调节剂的杂芳基衍生物
EP2257356B1 (en) 2008-02-29 2016-12-14 Waters Technologies Corporation Chromatography-based monitoring and control of multiple process streams
ES2552990T3 (es) * 2008-03-31 2015-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Derivados de piridilo como moduladores del CFTR
GB0813709D0 (en) 2008-07-26 2008-09-03 Univ Dundee Method and product
US20100256184A1 (en) 2008-08-13 2010-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
SI3345625T1 (sl) 2008-08-13 2021-04-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Farmacevtski sestavek in njegove administracije
CN102164587A (zh) 2008-09-29 2011-08-24 沃泰克斯药物股份有限公司 3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸的剂量单元
US8436014B2 (en) * 2008-10-23 2013-05-07 Vertex Pharmaceutical Incorporated Solid forms of N-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-(trifluorormethyl)phenyl)-4-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,4-dihyroquinoline-3-carboxamide
US20110257223A1 (en) * 2008-10-23 2011-10-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
ES2483690T3 (es) 2008-10-23 2014-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
US8314239B2 (en) * 2008-10-23 2012-11-20 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA2740836C (en) 2008-10-31 2017-03-21 Biomerieux, Inc. Methods for separation, characterization and/or identification of microorganisms using spectroscopy
JP5600322B2 (ja) 2008-11-06 2014-10-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｐ結合カセット輸送体のモジュレーター
UA104876C2 (ru) 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модуляторы атф-связывающих кассетных транспортеров
JP5699090B2 (ja) * 2008-12-30 2015-04-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子のモジュレーター
SG174410A1 (en) 2009-03-20 2011-11-28 Vertex Pharma Process for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
HUE038854T2 (hu) 2009-03-20 2018-12-28 Vertex Pharma Cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia regulátor modulátorai
US9713575B2 (en) 2009-05-07 2017-07-25 Gea Process Engineering Limited Tablet production module and method for continuous production of tablets
KR20120083416A (ko) 2009-09-17 2012-07-25 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 아자비시클릭 화합물의 제조 방법
EP2813227A1 (en) * 2009-10-22 2014-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
CN102648182A (zh) * 2009-10-23 2012-08-22 沃泰克斯药物股份有限公司 用于制备囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂的方法
CA2778493A1 (en) * 2009-10-23 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-trifluoromethyl)phenyl)-4-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide
NZ602557A (en) 2010-03-19 2014-09-26 Vertex Pharma Solid form of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
DK2826776T3 (da) * 2010-03-25 2020-12-14 Vertex Pharma Fast dispersion af amorf form af (r)-1(2,2-difluorbenzo(d)(1,3)dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluor-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl)-cyclopropancarboxamid
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
HUE056525T2 (hu) 2010-04-07 2022-02-28 Vertex Pharma 3-(6-(1-(2,2-Difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciklopropánkarboxamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoesav gyógyszerészeti készítményei és azok adagolása
US8507687B2 (en) * 2010-04-07 2013-08-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
WO2011133951A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
WO2011133953A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
CA2796646A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
KR20130056244A (ko) 2010-04-22 2013-05-29 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 시클로알킬카르복스아미도-인돌 화합물의 제조 방법
EP2575814A1 (en) * 2010-05-20 2013-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
AR081920A1 (es) * 2010-05-20 2012-10-31 Vertex Pharma Procesos de produccion de moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
WO2012027247A2 (en) 2010-08-23 2012-03-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition of (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxy propyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration therof
US20120064157A1 (en) 2010-08-27 2012-03-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
KR101719699B1 (ko) * 2010-10-05 2017-03-27 삼성전자주식회사 메모리 모듈 및 이의 제조 방법
CN102058889A (zh) 2010-11-05 2011-05-18 王定豪 包含抗凝血类药物的分散片及其应用
US8802700B2 (en) * 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
CN102507770A (zh) 2011-10-25 2012-06-20 中国检验检疫科学研究院 检测化妆品中六氯酚的高效液相色谱法
WO2013067410A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Use of (n- [2, 4 -bis (1, 1 -dimethylethyl) - 5 - hydroxyphenyl] - 1, 4 - dihydro - 4 - oxoquinoline - 3 - ca rboxamide) for treating cftr mediated diseases
JP6072056B2 (ja) 2011-11-08 2017-02-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｐ−結合カセットトランスポーターの修飾因子
US20140127901A1 (en) 2012-11-08 2014-05-08 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Low-k damage free integration scheme for copper interconnects
EP2806859B1 (en) 2012-01-25 2019-05-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of 3-(6-(1-(2.2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
US8798308B2 (en) * 2012-02-21 2014-08-05 Bose Corporation Convective airflow using a passive radiator
IL265430B2 (en) 2012-02-27 2024-08-01 Vertex Pharma Pharmaceutical preparations containing a solid dispersion of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide and uses thereof
US8674108B2 (en) * 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
JP2013253790A (ja) 2012-06-05 2013-12-19 Chube Univ ニバレノールの分析法
AU2013270681A1 (en) 2012-06-08 2014-12-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for the treatment of CFTR -mediated disorders
EP2872122A1 (en) 2012-07-16 2015-05-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
KR20200001619A (ko) * 2012-08-06 2020-01-06 피르메니히 인코포레이티드 단맛 향미 개질제
US20140092376A1 (en) 2012-10-01 2014-04-03 Momentive Performance Materials, Inc. Container and method for in-line analysis of protein compositions
FI2914248T4 (fi) * 2012-11-02 2023-12-19 Vertex Pharma Farmaseuttisia koostumuksia cftr-välitteisten tautien hoitamiseksi
US9636301B2 (en) 2012-12-04 2017-05-02 Arbutus Biopharma Corporation In vitro release assay for liposome encapsulated vincristine
US20140221424A1 (en) * 2013-01-30 2014-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for use in the treatment of cystic fibrosis
CN103743826B (zh) 2013-08-28 2015-12-02 合肥久诺医药科技有限公司 一种阿齐沙坦的高效液相色谱分析方法
CN103822976B (zh) 2013-10-15 2015-05-27 辽宁省食品药品检验所 一种测定化妆品中4-甲氧基水杨酸钾的方法
WO2015073231A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of preparing pharmaceutical compositions for the treatment of cftr mediated diseases
FI3925607T3 (fi) 2014-04-15 2023-08-28 Vertex Pharma Farmaseuttisia koostumuksia kystisen fibroosin transmembraanisen konduktanssinsäätäjän välittämien tautien hoitamiseksi
CN104090038B (zh) 2014-07-07 2015-09-30 黄宏南 一种直接测定冬虫夏草产品中冬虫夏草多糖肽含量的方法
CN104122346B (zh) 2014-07-31 2016-03-16 国家烟草质量监督检验中心 一种水基胶中尿素含量的测定方法
CN104122345B (zh) 2014-07-31 2015-08-12 国家烟草质量监督检验中心 烟用纸中1,1,1-三羟甲基丙烷的测定方法
ES2702288T3 (es) 2014-10-07 2019-02-28 Vertex Pharma Co-cristales de moduladores de regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística
JP6494757B2 (ja) 2014-11-18 2019-04-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ハイスループット試験高速液体クロマトグラフィーを行うプロセス
WO2016086136A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid cysteamine conjugates of cftr modulators and their use in treating medical disorders
MA41031A (fr) 2014-11-26 2017-10-03 Catabasis Pharmaceuticals Inc Conjugués cystéamine-acide gras et leur utilisation comme activateurs de l'autophagie
CA2969587A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Compounds for treating cystic fibrosis
WO2016123028A1 (en) 2015-01-26 2016-08-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Tetrazolones as carboxylic acid bioisosteres
TWI730959B (zh) 2015-05-19 2021-06-21 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺
CN105890945A (zh) 2016-04-01 2016-08-24 中国热带农业科学院分析测试中心 超声离心渗液进样快速测定土壤中速效钾的方法
US20180280349A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating cystic fibrosis in patients with residual function mutations

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005075435A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters

Also Published As

Publication number Publication date
US20120322798A1 (en) 2012-12-20
EP1945632A1 (en) 2008-07-23
CN102775396A (zh) 2012-11-14
US20160143898A1 (en) 2016-05-26
US20180282311A9 (en) 2018-10-04
US20220153729A1 (en) 2022-05-19
US20130245010A1 (en) 2013-09-19
PL1945632T3 (pl) 2014-03-31
HK1125366A1 (en) 2009-08-07
KR20150041174A (ko) 2015-04-15
US7659268B2 (en) 2010-02-09
RU2463303C2 (ru) 2012-10-10
US7741321B2 (en) 2010-06-22
SI2774925T1 (sl) 2017-04-26
JP2009514962A (ja) 2009-04-09
ES2431388T3 (es) 2013-11-26
JP2014139243A (ja) 2014-07-31
KR101331768B1 (ko) 2013-11-22
US9216969B2 (en) 2015-12-22
EP2404919B1 (en) 2013-08-21
US20170107206A1 (en) 2017-04-20
US20100087435A1 (en) 2010-04-08
AU2006311650A1 (en) 2007-05-18
EP3208272A1 (en) 2017-08-23
US20100210638A1 (en) 2010-08-19
DK2774925T3 (en) 2017-02-27
CN102775396B (zh) 2014-10-08
RU2012123372A (ru) 2013-12-10
KR20130034062A (ko) 2013-04-04
US7973038B2 (en) 2011-07-05
KR20160067985A (ko) 2016-06-14
EP2774925B1 (en) 2016-12-28
RU2463303C3 (ru) 2022-03-01
EP2395002A1 (en) 2011-12-14
PT1945632E (pt) 2013-12-24
CY1115750T1 (el) 2017-01-25
US20190322650A1 (en) 2019-10-24
KR20140009566A (ko) 2014-01-22
US8993600B2 (en) 2015-03-31
CA2627358A1 (en) 2007-05-18
CN101356170A (zh) 2009-01-28
SI1945632T1 (sl) 2014-03-31
US7956052B2 (en) 2011-06-07
ZA200803887B (en) 2009-12-30
KR101561482B1 (ko) 2015-10-20
US20080306062A1 (en) 2008-12-11
DK2404919T3 (da) 2013-11-04
US20210024505A1 (en) 2021-01-28
SI2395002T1 (sl) 2014-10-30
LT2774925T (lt) 2017-04-10
NO20082674L (no) 2008-08-07
EP3208272B1 (en) 2020-01-08
PT2404919E (pt) 2013-10-22
PT2395002E (pt) 2014-09-16
DK1945632T3 (da) 2013-12-16
US8461156B2 (en) 2013-06-11
HUS1600023I1 (hu) 2016-06-28
KR20080066086A (ko) 2008-07-15
LTC2404919I2 (lt) 2017-12-27
PL2774925T3 (pl) 2017-07-31
US20080019915A1 (en) 2008-01-24
CY2016012I2 (el) 2016-10-05
JP5317184B2 (ja) 2013-10-16
CY2016012I1 (el) 2016-10-05
ES2619608T3 (es) 2017-06-26
RU2608610C2 (ru) 2017-01-23
RU2008122929A (ru) 2009-12-20
ES2439736T3 (es) 2014-01-24
LU93073I2 (fr) 2016-07-18
US11084804B2 (en) 2021-08-10
PL2404919T3 (pl) 2014-01-31
DK2395002T3 (da) 2014-09-08
US8741933B2 (en) 2014-06-03
JP2015134835A (ja) 2015-07-27
JP5941095B2 (ja) 2016-06-29
SI2404919T1 (sl) 2013-12-31
CA2627358C (en) 2015-10-06
JP2012233011A (ja) 2012-11-29
IL222784A (en) 2016-06-30
US20130245011A1 (en) 2013-09-19
NZ567892A (en) 2010-12-24
ES2778846T3 (es) 2020-08-12
ES2501594T3 (es) 2014-10-02
IL191141A (en) 2013-11-28
WO2007056341A1 (en) 2007-05-18
CY1118768T1 (el) 2017-07-12
RU2016150386A3 (ru) 2020-02-26
EP2774925A1 (en) 2014-09-10
US20080113985A1 (en) 2008-05-15
IL191141A0 (en) 2008-12-29
CN101356170B (zh) 2012-09-26
RU2016150386A (ru) 2018-06-21
US8324207B2 (en) 2012-12-04
US20110172229A1 (en) 2011-07-14
EP2404919A1 (en) 2012-01-11
EP1945632B1 (en) 2013-09-18
IL222784A0 (en) 2012-12-31
PT2774925T (pt) 2017-04-04
EP3696174A1 (en) 2020-08-19
AU2006311650B2 (en) 2012-02-23
US20130237569A1 (en) 2013-09-12
US8318733B2 (en) 2012-11-27
HK1178892A1 (en) 2013-09-19
US20170107205A1 (en) 2017-04-20
US10626111B2 (en) 2020-04-21
HUE032640T2 (en) 2017-10-30
EP2395002B1 (en) 2014-06-18
KR20130042034A (ko) 2013-04-25
US20130237568A1 (en) 2013-09-12
NL300812I2 (ru) 2016-09-26
JP5666525B2 (ja) 2015-02-12
US20110312958A1 (en) 2011-12-22
PL2395002T3 (pl) 2015-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2765714C2 (ru) Гетероциклические модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты
AU2012201325B2 (en) Heterocyclic Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
MX2008006002A (en) Heterocyclic modulators of atp-binding cassette transporters