Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

RU2242971C2 - Чрескожная терапевтическая система, содержащая нейтрализованные склеивающие при надавливании клеящие вещества на основе акрилата - Google Patents

Чрескожная терапевтическая система, содержащая нейтрализованные склеивающие при надавливании клеящие вещества на основе акрилата

Info

Publication number
RU2242971C2
RU2242971C2 RU2001127440/15A RU2001127440A RU2242971C2 RU 2242971 C2 RU2242971 C2 RU 2242971C2 RU 2001127440/15 A RU2001127440/15 A RU 2001127440/15A RU 2001127440 A RU2001127440 A RU 2001127440A RU 2242971 C2 RU2242971 C2 RU 2242971C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
therapeutic system
preceding paragraphs
pressure
substance
sensitive adhesive
Prior art date
Application number
RU2001127440/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2001127440A (ru
Inventor
Стефан БРАХТ (DE)
Стефан БРАХТ
Original Assignee
Лтс Ломанн Терапи-Зюстеме Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лтс Ломанн Терапи-Зюстеме Аг filed Critical Лтс Ломанн Терапи-Зюстеме Аг
Publication of RU2001127440A publication Critical patent/RU2001127440A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2242971C2 publication Critical patent/RU2242971C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L15/58—Adhesives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине. Описана чрескожная терапевтическая система в виде матрицы или резервуара, содержащая, по меньшей мере, одно действующее лекарственное вещество, обладающее основной или нейтральной реакцией; склеивающий при надавливании клеящий полимер, часть полимерной цепи которого образуют элементы акриловой или метакриловой кислоты, карбоксильные группы, на долю которых приходится от 0,5 до 10 мас.% относительно средней массы полимера, и карбоксильные группы, присутствующие в стехиометрической форме в количестве от 5 до 100%, предпочтительно, от 10 до 50% в виде солей щелочных или щелочноземельных металлов. В системе также могут присутствовать связывающие воду добавки, понижающие чувствительность к влаге. Система позволяет повысить способность клеящих веществ на основе эфира полиакриловой кислоты абсорбировать воду, а также в целом их влагостойкость. 27 з.п. ф-лы, 6 ил., 3 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к химической нейтрализации склеивающих при надавливании клеящих полимеров или сополимеров, содержащих акриловую или метакриловую кислоту, введенную в полимерные цепи.
Среди склеивающих при надавливании клеящих веществ особо значение имеют полимеры на основе акриловой или метакриловой кислоты и их сложных эфиров, они не только являются структурообразующей основой и зачастую главным компонентом склеивающих при надавливании клеящих составов, но также сами обладают способностью склеивать при надавливании. В этом заключается их фундаментальное отличие от, например, смесей природных или синтетических каучуков (служащих структурообразующей основой) с природными или синтетическими смолами (так называемыми загустителями). В склеивающие при надавливании клеящие вещества на основе полиакрилата не требуется добавлять низкомолекулярные компоненты, чтобы придать им способность склеивать при надавливании.
Помимо множества возможностей применения в технике последнее свойство делает склеивающие при надавливании клеящие вещества на основе полиакрилата особо привлекательными для медицинского использования применительно к людям или животным. Низкомолекулярные соединения, по большей части смолы, являющиеся необходимой добавкой к каучукам в качестве загустителей, при всасывании через кожу способны вызывать раздражение и даже аллергические реакции. Такая опасность по большей части исключена в случае с полиакрилатами, в связи с чем в медицине их также описывают как “гипоаллергенные” вещества.
В наше время склеивающие при надавливании клеящие вещества на основе полиакрилата широко используют при производстве пластырей, предназначенных для лечения ран или фиксации тканей при операциях (ключевое слово - клеящие пластыри). Кроме того, они представляют собой наиболее значимую группу склеивающих при надавливании клеящих веществ, используемых при изготовлении чрескожных терапевтических систем.
Помимо своей хорошей совместимости с кожным покровом, они обладают следующими свойствами:
В состав полиакрилатов могут входить мономеры, выбранные из широкого спектра. Таким образом, можно в широких пределах варьировать способность полимеров склеивать при надавливании и их сродство со склеиваемыми поверхностями, например, кожей человека. В этой связи, особая роль принадлежит, в частности, химической природе боковых цепей полиакрилатной матрицы. Боковые цепи не только определяют гидрофильно-липофильный баланс внутри полимера и, тем самым, например, количество влаги, которое может быть абсорбировано, с помощью соответствующих боковых цепей и их смесей, возможно, в частности, снизить степень кристалличности полимера. Снижение степени кристалличности полимера и за этот счет температуры перехода в стеклообразное состояние положительным образом воздействует на способность полимера склеивать при надавливании, способствуя текучести и, тем самым, быстрому увлажнению поверхностей.
В случае медицинского применения чрескожных терапевтических систем низкая температура перехода в стеклообразное состояние имеет особое значение. Не находящийся в кристаллическом состоянии полимер, то есть, его боковые цепи отличаются особой проницаемостью для действующих лекарственных веществ и содержащихся в них вспомогательных веществ. Это крайне важно для обеспечения их быстрого высвобождения в месте применения.
Полиакрилаты обладают хорошей растворимостью в отношении большей части действующих лекарственных веществ. Обычно она выше, чем у других склеивающих при надавливании клеящих веществ, пригодных для изготовления чрескожных терапевтических систем, таких как, в частности, смеси природного каучука и природной смолы или у склеивающих при надавливании клеящих веществ на основе силикона.
Часто необходимые количества действующего вещества могут быть растворены и, таким образом, введены в чрескожную терапевтическую систему в наиболее пригодной для их доставки форме лишь в полиакрилатах.
В результате полимеризации неэтерифицированной акриловой или метакриловой кислоты в полиакрилаты последние могут нести свободные карбоксильные группы на своей цепи. Такие карбоксильные группы пригодны для последующего соединения нескольких полимерных цепей друг с другом через карбоксильные группы. Обычными реагентами, известными специалистам в данной области техники, являются металлоорганические комплексы, такие как, например, ацетилацетонат алюминия или титанила. Такие реагенты вводят в полимер поливалентные катионы, которые затем одновременно связываются с несколькими карбоксильными группами на различных полимерных цепях.
За счет этого можно из линейных полимерных цепей образовать трехмерную структуру. Обычно это происходит при нагревании и сушке соответствующего полимерного раствора в процессе обработки с целью получения целевого продукта. Существуют другие возможности осуществить образование трехмерной структуры за счет использования излучения высокоэнергетических квантов света, например, ультрафиолетового излучения в сочетании с соответствующими сшивающими агентами. Сшивание устраняет текучесть полимерной массы, сохраняя ее способность к деформации, остающейся по существу лишь эластичной.
В случае если не происходит сшивания, обычно имеет место нежелательная текучесть, известная как пластическая деформация склеивающего при надавливании клеящего вещества под действием любой внешней силы, в простейшем случае - силы тяжести. При накожном применении пластическая деформация может привести к более глубокому, чем это желательно, проникновению склеивающего при надавливании клеящего вещества через поры кожи, в результате чего последующее удаление становится более сложным и, тем самым, более болезненным. В данном случае способность к сшиванию обеспечивает соответствующие преимущества.
Таким образом, она является одним из наиболее важных свойств полиакрилатов.
Полиакрилаты могут быть получены путем полимеризации винилового остатка акриловой или метакриловой кислоты. Данный механизм очень простым способом обеспечивает введение инородных мономеров (не-(мет)акрилатов), которые также содержат этиленненасыщенную часть молекулы. В их число входят, например, этилен, винилацетат или другие сложные эфиры винилового спирта и, в особенности, различные винилпирролидоны, а также стирол и кротамитон. Среди склеивающих при надавливании клеящих вещества, применяемых в медицинских целях, имеется, например, множество полимеров, смешанных с винилпирролидонами. Это позволяет обеспечивать более высокую растворимость определенных действующих веществ или также более высокую способность поглощать влагу или влагостойкость на коже как месте применения.
В общем и целом, полиакрилаты представляют собой незаменимую группу склеивающих при надавливании клеящих веществ не только применительно к их использованию в технике. В частности, полиакрилаты имеют исключительное значение при применении в медицинских целях, учитывая сумму их положительных свойств в сочетании с невысокой стоимостью.
Настоящее изобретение относится к химической модификации склеивающих при надавливании клеящих веществ на основе эфира полиакриловой кислоты. Термин склеивающие при надавливании клеящие вещества на основе эфира полиакриловой кислоты означает полимеры, обладающие следующими свойствами:
- способностью склеивать при надавливании при комнатной температуре;
- по меньшей мере, 50 мас.% полимера относительно его средней массы приходится на долю мономеров, выбранных из группы, включающей акриловую или метакриловую кислоту или производные на основе их сложных эфиров;
- 0,5, но не свыше 10 мас.% полимера относительно его средней массы приходится на долю не этерифицированной акриловой или метакриловой кислоты.
Целью настоящего изобретения является повышение способности клеящих веществ на основе эфира полиакриловой кислоты абсорбировать воду, а также в целом их влагостойкости.
Достижение этой цели желательно, в частности, при лечении людей или животных, поскольку склеивающие при надавливании клеящие вещества, помещенные на кожу, постоянно подвержены воздействию водяных паров, выделяемых кожей, а в случае применения людьми, также влаги, образующейся при потении. В таких условиях действие склеивающих при надавливании клеящих веществ часто значительно ухудшается, в результате чего пластырь преждевременно отсоединяется от кожи.
При использовании обычных склеивающих при надавливании клеящих веществ на основе эфира полиакриловой кислоты проблемы могут возникнуть уже при наклеивании пластыря на влажную кожу.
Способность абсорбировать влагу представляет собой желательное усовершенствование также с учетом следующих дополнительных факторов:
В чрескожных терапевтических системах действующее лекарственное вещество обычно содержится в склеивающем при надавливании клеящем слое. Такие действующие вещества чаще всего являются липофильными, в результате чего они часто отличаются хорошей растворимостью в полиакрилатах. Хорошая растворимость в клеящей матрице, тем не менее, отрицательно сказывается на способности высвобождать действующее вещество в месте применения. Поглощение влаги (водяного пара, пота) склеивающей при надавливании клеящей матрицей в месте применения способно ухудшить растворимость в такой матрице действующих липофильных веществ. Таким образом, повышенная способность поглощать влагу положительно влияет на высвобождение множества липофильных действующих веществ из склеивающего при надавливании клеящего вещества на основе полиакрилата.
Дополнительной целью изобретения является улучшение высвобождения основных действующих веществ из склеивающих при надавливании клеящих сополимеров на основе эфира акриловой кислоты. Высвобождение основных действующих веществ из таких полимеров часто заметно снижено или замедлено в результате химического кислотно-основного взаимодействия, в результате чего такое сочетание с трудом может быть применено на практике для создания такой чрескожной терапевтической системы, которая обладала бы максимально высокой скоростью высвобождения действующего вещества на кожу.
Описанная выше цель достигается в настоящем изобретении за счет того, что карбоксильные группы, содержащиеся в склеивающих при надавливании клеящих веществах на основе эфира полиакриловой кислоты, частично или полностью нейтрализованы в результате их преобразования в соли щелочных или щелочноземельных металлов. В качестве реагента используют щелочные компоненты щелочных или щелочноземельных металлов, предпочтительно, их гидроокиси, такие как гидроокись натрия или калия.
Полученные в результате полимерные соли обладают высокой способностью связывать воду в виде гидратных покровов, что от природы присуще всем молекулам или частям молекул с ионным зарядом. Контр-ионы натрия и калия обладают особо высокой способностью связывать большое количество воды таким способом.
Нейтрализация означает преобразование обладающих кислотной реакцией карбоксильных групп, присутствующих в солях, путем введения их в реакцию с матрицей. Нейтрализация означает полное преобразование таким способом всех кислотных групп. Степень нейтрализации, выраженная в процентах, показывает, насколько полным было преобразование относительно теоретически возможного полного преобразования.
Степень нейтрализации не должна превышать 100%, поскольку при избытке щелочного металла система карбоксилата щелочного металла не образует буфер, однако способна образовать сильно щелочную и, тем самым, химически разлагающую среду. Степень нейтрализации свыше 100%, теме не менее, может быть использована в случае, если в состав композиции входят другие кислотные компоненты, как, например, низкомолекулярные карбоксильные кислоты, сульфоновые кислоты или жирные кислоты. Такие вещества могут быть найдены среди пластификаторов, загустителей или усиливающих веществ.
Достижение названной выше цели стало возможным за счет использования спиртовых растворов, предпочтительно, растворов метанола или этанола, дополнительно содержащих небольшое количество воды, вместо чаще всего используемых водных растворов гидроокиси натрия и калия. В таких условиях реакция может быть осуществлена в такой среде, в которой описанные выше склеивающие при надавливании клеящие вещества на основе эфира полиакриловой кислоты не выпадают в осадок из раствора, а продукты реакции также остаются в стабильно растворенном состоянии.
Возможно также использовать спиртовые настойки щелочных металлов, например, натрия или калия на этаноле. Такие щелочные реагенты в процессе реакции нейтрализации совершенно не требуют воды, а в результате реакции также не образуется воды.
“Низкое содержание воды” в отношении спиртовых растворов означает, что объемное содержание воды в растворе реагента не превышает 20% и, в частности, 10%. В идеале используют не содержащие воду растворы.
Из техники известно использование склеивающих при надавливании клеящих веществах на основе эфира полиакриловой кислоты, карбоксильные группы у которых преобразованы в соли с помощью щелочных металлов или, по крайней мере, могут быть преобразованы в соли в щелочной среде, в области изготовления водо-дисперсных препаратов.
Если число карбоксильных групп в полимере достаточно велико, гидрофильность может быть увеличена за счет преобразования карбоксильных групп в соли до такой степени, что продукт реакции может быть подвергнут переработке в виде водной дисперсии.
Если число карбоксильных групп в полимере увеличить еще больше, возможно даже достичь растворимости в щелочной водной среде.
В отличие от этого, описанные в изобретении полиакрилаты содержат лишь небольшое число карбоксильных групп. Этого недостаточно для того, чтобы придать нейтрализованному продукту реакции способность растворяться в воде или образовывать водную дисперсию. Такая дисперсионная способность или растворимость в воде по существу является нежелательной при применении на коже, поскольку в таком случае пластырь может отсоединиться лишь из-за выделения влаги с поверхности кожи.
Кроме того, из области технических и медицинских склеивающих при надавливании клеящих веществ известны полиакрилаты, также содержащие небольшое число в пределах от 0,05 до 8,0 мас.% содержащих карбоксильные группы мономеров, частично или полностью присутствующих в виде соли щелочного металла. Их преимуществами считались хорошее слипание, атмосферостойкость и износоустойчивость, а также возможность использовать пластыри на потеющей коже.
Тем не менее, не известны какие-либо исследования, подтверждающие возможность изменять высвобождение действующих лекарственных веществ из таких носителей.
Аналогичным является патент Японии JP 52-059636 А, в котором также раскрыто некоторое число обладающих щелочной реакцией соединений щелочного металла, содержащихся в склеивающих при надавливании клеящих веществах на основе полиакрилата с малым числом карбоксильных групп. Кроме того, раскрыто создание трехмерной ионной структуры. В данном случае также отсутствует информация о возможных изменениях высвобождения действующих лекарственных веществ из таких носителей.
Методика нейтрализации склеивающих при надавливании клеящих веществ на основе полиакрилата также использовалась применительно к содержащим карбоксильные группы действующим лекарственным веществам. В данном случае в результате добавления более существенных количеств вспомогательных пластифицирующих веществ было обеспечено повышение слипания и, в особенности, была улучшена совместимость пластыря с кожей за счет использования в качестве действующего вещества ибупрофена.
Последнее обстоятельство связано с повышением уровня рН и его приближения к естественному уровню рН на поверхности кожи. В противном случае пластыри на основе содержащих карбоксильные группы действующих лекарственных веществ могли бы провоцировать слишком сильную кислотную реакцию и, тем самым, вызывать раздражение кожи.
Тем не менее, из возможных действующих лекарственных веществ рассматриваются лишь такие вещества, молекулы которых содержат карбоксильные группы и которые, тем самым, вызывают кислотную реакцию.
Повышение слипания, клеящих способностей и влагостойкости, увеличение способности наполняться вспомогательными пластифицирующими веществами, а также снижение раздражающего действия кислотных действующих лекарственных веществ - все это является известным результатом нейтрализации склеивающих при надавливании клеящих веществ на основе эфира полиакриловой кислоты.
Как было неожиданно установлено в связи с настоящим изобретением, именно в результате использования основных действующих лекарственных веществ в сочетании с нейтрализованными склеивающими при надавливании клеящими веществами на основе эфира полиакриловой кислоты происходит резкое увеличение скорости высвобождения действующего лекарственного вещества.
Кроме того, как было неожиданно установлено, скорость высвобождения действующих лекарственных веществ может быть полностью управляема за счет выбора степени нейтрализации склеивающих при надавливании клеящих веществ на основе эфира полиакриловой кислоты.
Преимущество, заключающееся в таком сочетании применительно к области чрескожных терапевтических систем, далеко превосходит преимущества известных из техники и описанных выше систем. Кроме того, также совершенно неожиданно было установлено, что происходит улучшение высвобождения действующих лекарственных веществ, обладающих химически нейтральной реакцией.
Что касается основных действующих лекарственных веществ, в принципе нет ничего неожиданного в том, что высвобождение склеивающего при надавливании клеящего вещество на основе эфира полиакриловой кислоты будет затруднено из-за образования обратимой связи с полимером в результате кислотно-щелочной реакции. Несмотря на то, что следовало ожидать, что нейтрализация полимера ведет к ослаблению такой связи, выявленная степень такого явления и, в особенности, практически линейный характер его управляемости, далеко превосходят ожидания специалистов в данной области техники.
При использовании действующих лекарственных веществ с химически нейтральной реакцией не ожидается вообще какого-либо взаимодействия по типу кислотно-щелочной реакции со склеивающими при надавливании клеящими веществами на основе эфира полиакриловой кислоты. Тем не менее, к удивлению обнаруженное улучшение показателей высвобождения возможно связано с изменениями в трехмерной структуре полимера и растворимости в отношении включенных в нее низкомолекулярных действующих веществ.
Таким образом, помимо уже известных положительных результатов нейтрализации склеивающих при надавливании клеящих веществ на основе эфира полиакриловой кислоты, наиболее важную роль среди которых играют улучшение прилипания и, тем самым, повышение сопротивления пластификаторам, существует до сих пор остававшийся неизвестным положительный результат, имеющий отношение к основным и нейтральным действующим лекарственным веществам.
Из этого вытекает предмет настоящего изобретения, заключающийся, в частности, в отличающихся новизной чрескожных терапевтических системах, предназначенных для доставки основных и нейтральных действующих лекарственных веществ, основанной на нейтрализации склеивающих при надавливании клеящих веществ на основе полиакрилата.
Основными действующими лекарственными веществами являются вещества, часть молекулярной структуры которых составляет, по меньшей мере, одна группа, способная на химическую реакцию по типу основания Льюиса.
Предпочтительно, такие группы представляют собой первичные, вторичные или третичные алифатические или ароматические амины. Однако они также могут представлять собой амиды со щелочной реакций или гуанидиновые структуры. Их примерами являются никотин, тулобутерол и ривастигмин.
Нейтральными являются такие действующие лекарственные вещества, которые не могут быть преобразованы в фармакологически приемлемую соль с помощью ни щелочей, ни кислот.
Такими веществами, в частности, являются стероидные действующие вещества, такие как тестостерон, норэтистеронацетат или эстрадиол, а также сложные органические эфиры азотной кислоты, в особенности, нитроглицерин и мононитрат или динитрат изосорбида.
Благодаря хорошему прилипанию нейтрализованных склеивающих при надавливании клеящих веществ на основе полиакрилата, такие составы в особенности пригодны для введения жидких действующих веществ или вспомогательных веществ, в особенности, усиливающих веществ в более значительных количествах в пределах от 10 до 80 мас.%, предпочтительно, от 10 до 50 мас.% относительно массы связующей матрицы.
Тем не менее, вследствие хорошего прилипания и низкой текучести нейтрализованных, склеивающих при надавливании клеящих пленок мгновенное прилипание к коже может ухудшаться, в результате чего такие пленки не всегда демонстрируют оптимальные клеящие свойства. В таких случаях со стороны, обращенной к коже, может быть помещен отдельный склеивающий при надавливании клеящий слой, повышающий прилипание системы к коже. В принципе такой слой может состоять из любых склеивающих при надавливании клеящих веществ, пригодных для медицинского применения. Предпочтительно, он не должен заметно сокращать высвобождение действующего лекарственного вещества из слоя нейтрализованной полиакрилатной матрицы. С этой целью он в любом случае должен быть максимально тонким. Полимеры, пригодные для изготовления склеивающего при надавливании клеящего слоя, обращенного к коже, выбирают из группы, в которую входят полиакрилаты, кремнийорганический каучук, полиизобутилен, полиизопрен, а также блок-сополимеры стирол–изопрен-стирола и стирол-бутадиен-стирола.
Склеивающие при надавливании клеящие пленки из нейтрализованных сополимеров акрилата, в особенности, содержащие значительную долю не этерифицированной в полимер акриловой или метакриловой кислоты (3-10 мас.% относительно средней массы полимера) и отличающиеся высокой степенью нейтрализации (70-100%), зарекомендовали себя слишком чувствительными к влаге в случае их применении на коже в течение длительного времени. Это может привести к ослаблению прилипания или преждевременному отсоединению от поверхности кожи, если сравнивать с ненейтрализованной формой таких же склеивающих при надавливании клеящих веществ.
В результате этого чрескожные терапевтические системы оказываются чрезмерно подверженными воздействию влаги, испаряющейся с поверхности кожи, а их пригодность для длительного применения на коже уменьшается, например, до 16 часов, что является недостатком, в особенности, для чрескожных терапевтических систем длительного действия (24-часового действия или так называемых двух- или трехдневных пластырей).
Тем не менее, проблема чувствительности к влаге может быть решена за счет использования добавок, отличающихся высокой способностью поглощать воду. Пригодными добавками, способными поглощать большие количества воды, не растворяясь в ней, являются фармакологически приемлемые агенты, вызывающие набухание, предпочтительно, натриевые или кальциевые соли сшитой карбоксиметилцеллюлозы, натриевые или кальциевые соли сшитой полиакриловой кислоты или сшитого поливинилпирролидона.
Дополнительными примерами являются такие соединения, как галактоклюкоманнан, соединения целлюлозы, трагакант, полигликозид, мелкоизмельченный полиамид, водорастворимый полиакриламид, карбоксивинилполимеризат, водоросли типа агар-агара, смешанные полимеры на основе метилвинилового эфира и ангидрида малеиновой кислоты, гуаровая смола, гуаровая смола или порошок на основе оксипропила, аравийская камедь, декстрин и декстран, полученная микробиологическим способом полисахаридная смола, такая как полисахарид В 1459 или келтрол с высокой водорастворимостью, либо полученные синтетическим способом полисахариды, такие как фиколл, производные метилглюкозы, оксиметилпропилцеллюлоза, производные полигалактуриновой кислоты, такие как пектин или амидированный пектинамид.
Наиболее предпочтительными среди них являются галактоклюкоманнан и микрокристаллическая целлюлоза.
Индекс набухания таких веществ согласно Европейской Фармакопее 1997 года должен составлять не менее 2, но предпочтительно около 4 единиц. Размер частиц должен находиться в пределах от 1 до 50 μм, предпочтительно, от 5 до 25 μм. Благодаря этому жидкие растворы клеящего вещества, содержащего такое вещество, могут быть также легко покрыты слоями малой толщины по меньшей мере от 100 до 1000 μм.
Количество добавленного связывающего воду вещества должно поддерживаться на максимально низком уровне, поскольку объем, занимаемый таким веществом в чрескожной терапевтической системе, в целом не может использоваться для его заполнения действующим веществом. Обычно для этих целей достаточно такой связывающей воду добавки в количестве от 0,1 до 5 мас.% (относительно общей массы содержащей действующее вещество, склеивающей при надавливании клеящей полимерной пленки).
Далее изобретение будет проиллюстрировано на примерных вариантах его осуществления.
Исследование термодинамики модели пропитывания сополимерной пленки на основе этилен винилацетата.
Была исследована динамика высвобождения действующего вещества из склеивающей при надавливании клеящей пленки на основе эфира полиакриловой кислоты, в зависимости от нейтрализации клеящего вещества и из реагента, используемого с этой целью.
Все испытания пленки на основе этилен винилацетата проводились на трех образцах.
С этой целью склеивающие при надавливании клеящие пленки, содержащие действующее вещество, были наклеены на пленку на основе этилен винилацетата в качестве мембраны-носителя. Затем соответствующими методами жидкостной хроматографии высокого разрешения было измерено количество действующего вещества, высвобожденного через такую мембрану в расположенную на противоположной стороне буферную водную среду с уровнем рН 5,5.
По сравнению с биологическими мембранами, такими как кожа, пленка на основе этилен винилацетата обладает высокой способностью приведения к стандарту, благодаря чему имеется возможность проводить исключительно важные сравнительные измерения. Устройство для измерения проницаемости представляло собой модифицированный элемент Франца, известный из области разработки чрескожных терапевтических систем.
Использование пленки на основе этилен винилацетата в качестве мембраны в ходе данного испытания позволяет осуществлять изолированное наблюдение за термодинамической активностью действующего вещества в склеивающей при надавливании клеящей матрице.
Поскольку в примерных вариантах осуществления действующее вещество является единственным, способным мигрировать низкомолекулярным компонентом, была зафиксирована тенденция, присущая исключительно данному действующему веществу, проступать через полимерную матрицу склеивающего при надавливании клеящего вещества и мигрировать в акцепторную среду после прохождения через мембрану на основе этилен винилацетата.
Независимо от способности такого действующего вещества проникать через кожу человека, зафиксированная тенденция системы высвобождать действующее вещество является наиболее существенным стимулом применять чрескожную терапию с помощью такой системы.
Все испытанные чрескожные терапевтические системы состояли из содержащего действующее вещество склеивающего при надавливании клеящего слоя с удельным весом 80 г/м2. Содержание действующего вещества в случае тулобутерола, ривастигмина и ксаномелина составило 5 мас.%, в случае тестостерона - 2,5 мас.%.
Для получения чрескожной терапевтической системы промышленно производимый склеивающий при надавливании клеящий раствор Durotak® 387-2051 (изготовитель - National Starch) смешали с 10 мас.% метанолового раствора гидроокиси щелочного металла в количестве, соответствующем 100%-ной степени нейтрализации полиакрилата. Лишь после этого добавили действующее вещество и растворили его в массе.
Данный раствор нанесли на силицированную пленку-носитель из полиэтилентерефталата и в течение 10 минут сушили в сушильном шкафу с вытяжкой при температуре 80°С до тех пор, пока не образовалась пленка. На сухую пленку нанесли слой пленки из полиэтилентерефталата толщиной 15μм.
Из полученного слоистого материала вырезали соответствующие куски, а перед тем, как содержащую действующее вещество пленку наклеили на пленку на основе этилен винилацетата, пленку-носитель удалили.
Результаты даны в табл.1 (см. в конце описания).
Пример №17 с использованием никотина в качестве действующего вещества.
В данном примере использовали чрескожную терапевтическую систему с двухслойной матрицей и никотином в качестве основного действующего вещества. Нейтрализованный склеивающий при надавливании клеящий слой на основе сополимера акрилата содержал добавку, связывающую воду (так называемый гидроабсорбент, в данном конкретном случае - натриевую соль сшитой карбоксиметилцеллюлозы). Готовая чрескожная терапевтическая система удерживалась на коже, ни разу не отсоединяясь, в течение 24 часов.
Полимерный раствор первого слоя матрицы имел состав согласно таблице 2. С помощью устройства для нанесения покрытия данный раствор ровным слоем с удельным весом 54 г/μм2 нанесли на пленку из полиэтилентерефталата (толщиной 19 μм). Немедленно после этого на полученный слоистый материал нанесли склеивающий при надавливании клеящий слой толщиной 144 г/м2, состав которого показан в таблице 3.
Данный слоистый материал в течение 10 минут нагревали до температуры 60°С, после чего свернули в рулон. Рулон немедленно или после промежуточного хранения подвергли обычной обработке методом продольной резки и перфорирования с целью изготовления чрескожных терапевтических систем.
Figure 00000002
Figure 00000003
Слой клеящего вещества согласно Таблице 3 был получен обычным способом нанесения покрытия, содержащего растворитель с последующей сушкой. В качестве растворителей использовали этилацетат, метанол или ацетилацетон. Указанные удельные количества относятся к содержанию в осушенном слое.
В результате диффузии жидкие компоненты первого слоя матрицы (такие, как, например, действующее вещество и сорастворитель) мигрируют в слой матрицы, изначально не содержащий действующего вещества. Тем не менее, несколько дней спустя данный процесс завершается и чрескожная терапевтическая система готова к применению.
На фиг.1-3 проиллюстрировано увеличение высвобождения трех исследованных основных действующих веществ из примеров с 1 по 16 из склеивающей при надавливании клеящей матрицы в случае присутствия в ней полиакрилата в нейтрализованной форме.
Кроме того, очевидно, что гидроокись калия обладает явным преимуществом по сравнению с гидроокисью натрия. Что касается данного явления, можно лишь предположить, что оно связано, неизвестным пока образом, с тем, что ионы калия имеют больший радиус.
На фиг.4 на примере использования ривастигмина в качестве действующего вещества проиллюстрирована жесткая зависимость от степени нейтрализации.
На фиг.5 проиллюстрированы аналогичные данные, однако количество проникшего действующего вещества показано графически непосредственно в зависимости от степени нейтрализации (примечание: степени нейтрализации от 0 до 100% соответствуют составам в порядке 4, 10, 11, 12, 13, 5).
Это совершенно неожиданно демонстрирует, что практически по всему диапазону степеней нейтрализации от 0 до 100% зависимость остается линейной. Данная зависимость проиллюстрирована убывающей пунктирной линией.
Таким образом, количество действующего вещества, подлежащего высвобождению в единицу времени, может точно регулироваться с помощью выбора степени нейтрализации.
На фиг.6 проиллюстрировано воздействие нейтрализации склеивающего при надавливании клеящего вещества на высвобождение нейтрального действующего вещества. В данном случае также очевидно заметное увеличение скорости высвобождения под действием нейтрализации. В отличие от исследованных основных действующих веществ, очевидно, что линейная зависимость скорости высвобождения от степени нейтрализации отсутствует.
Figure 00000004

Claims (28)

1. Чрескожная терапевтическая система в виде матрицы или резервуара, содержащая, по меньшей мере, одно действующее лекарстенное вещество, обладающее основной или нейтральной реакций, и склеивающее при надавливании клеящее вещество на основе полиакрилата, часть полимерной цепи которого образуют элементы акриловой или метакриловой кислоты, и которое полностью или частично подвергнуто нейтрализации, отличающаяся тем, что содержание карбоксильных групп составляет от 0,5 до 10 мас.% относительно средней массы склеивающего при надавливании клейкого полимера, степень нейтрализации полиакрилата составляет от 5 до 100%, предпочтительно от 10 до 50%, при этом нейтрализованные карбоксильные группы находятся в виде солей щелочных или щелочноземельных металлов, названные соли являются продуктами реакции нейтрализации названного полимера на основе полиакрилата при помощи нейтрализующего агента, выбранного из группы, включающей спиртовые растворы гидроксидов щелочных металлов, спиртовые растворы гидроксидов щелочноземельных металлов, спиртовые настойки щелочных или щелочноземельных металлов.
2. Чрескожная терапевтическая система по п.1, отличающаяся тем, что она представляет собой матричную систему, состоящую из неклеящей подложки, от одного до трех, предпочтительно, одного или двух склеивающих при надавливании клеящих слоев и съемного неклеящего защитного слоя.
3. Чрескожная терапевтическая система по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что солью щелочного металла является натриевая или калиевая соль.
4. Чрескожная терапевтическая система по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что соль щелочноземельного металла представляет собой магниевую или кальциевую соль.
5. Чрескожная терапевтическая система по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что действующее лекарственное вещество присутствует в виде жидкости при температуре 20°С.
6. Чрескожная терапевтическая система по п.5, отличающаяся тем, что действующее лекарственное вещество присутствует в количестве от 2 до 50%, предпочтительно от 5 до 25% относительно массы матрицы, содержащей действующее вещество.
7. Чрескожная терапевтическая система по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что она содержит основное действующее лекарственное вещество в виде фармакологически приемлемой соли, предпочтительно ацетата, цитрата, фумарата, гидрохлорида, лактата, малеата, мезилата, сульфата или тартрата.
8. Чрескожная терапевтическая система по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что упомянутый содержащий карбоксильную группу полимер присутствует в сшитом виде с ионами алюминия в концентрации от 0,005 до 0,5 мас.%, предпочтительно от 0,01 до 0,1 мас.% в пересчете на алюминий относительно массы полимера.
9. Чрескожная терапевтическая система по п.8, отличающаяся тем, что в качестве сшивающего агента используют ацетилацетонат алюминия.
10. Чрескожная терапевтическая система по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что содержащая действующее вещество матрица содержит, по меньшей мере, одно усиливающее вещество, выбранное из группы, включающей жирные спирты с прямой или разветвленной цепью с общей формулой СхНуСН2OН, где x=9-17, а у=19-33, и предпочтительно представляющее собой додеканол, 2-гексилдеканол, 2-октилдодеканол или олеиловый спирт.
11. Чрескожная терапевтическая система по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что содержащая действующее вещество матрица содержит, по меньшей мере, одно усиливающее вещество, выбранное из группы, включающей насыщенные или ненасыщенные жирные кислоты с общей формулой СхНуСООН, где x=9-17, а у=19-33, и предпочтительно представляющее собой ундециленовую кислоту, лауриновую кислоту, миристиновую кислоту или олеиновую кислоту.
12. Чрескожная терапевтическая система по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что содержащая действующее вещество матрица содержит, по меньшей мере, одно усиливающее вещество, выбранное из группы, включающей сложные эфиры сорбита и жирных кислот или их производные, полученные путем этоксилирования, предпочтительно, сорбитмонолауреата и сорбитмоноолеата, каждый из которых может присутствовать в этерифицированном виде и иметь от 5 до 20 молекул окиси этилена на молекулу сложного эфира сорбита.
13. Чрескожная терапевтическая система по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что содержащая действующее вещество матрица содержит, по меньшей мере, одно усиливающее вещество, выбранное из группы, включающей этоксилаты жирных спиртов, предпочтительно, представляющие собой продукты реакции додеканола или олеилового спирта с 1-5 элементами окиси этилена.
14. Чрескожная терапевтическая система по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что содержащая действующее вещество матрица содержит, по меньшей мере, одно усиливающее вещество, выбранное из группы, включающей сложные эфиры жирных кислот в сочетании с метанолом, этанолом или изопропанолом, предпочтительно, метиллауреат, этилолеат, изопропилмиристат или изопропилпальмитат.
15. Чрескожная терапевтическая система по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что содержащая действующее вещество матрица содержит, по меньшей мере, одно усиливающее вещество, выбранное из группы, включающей сложные эфиры жирных спиртов в сочетании с уксусной или молочной кислотой, предпочтительно, лауриллактат или олеилацетат.
16. Чрескожная терапевтическая система по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что содержащая действующее вещество матрица содержит, по меньшей мере, одно смешиваемое с водой усиливающее вещество, выбранное из группы, включающей поливалентные алифатические спирты или полиэтиленгликоли, предпочтительно, 1,2-пропиленгликоль, глицерин, 1,3-бутандиол, дипропиленгликоль, а также полиэтиленгликоли со средней молекулярной массой от 200 до 600 Да.
17. Чрескожная терапевтическая система по п.16, отличающаяся тем, что так называемое усиливающее вещество присутствует в матрице в виде частичной или полной дисперсии как в случае с эмульсией, при этом усиливающее вещество, предпочтительно, представляет собой глицерин.
18. Чрескожная терапевтическая система по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что содержащая действующее вещество матрица содержит, по меньшей мере, один пластификатор, выбранный из группы, включающей сложные эфиры лимонной кислоты или насыщенные триглицериды, предпочтительно, триэтилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, триацетин или триглицериды с цепью средней длины в сочетании цепями жирных кислот длиной от 8 до 12 атомов углерода.
19. Чрескожная терапевтическая система по одному или нескольким пп.10-18, отличающаяся тем, что на усиливающее вещество, или смесь упомянутых усиливающих веществ, или смесь упомянутых усиливающих веществ с неупомянутыми усиливающими веществами приходится от 10 до 80 мас.%, предпочтительно от 10 до 50 мас.% содержащей действующее вещество матрицы.
20. Чрескожная терапевтическая система по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что система содержит адсорбирующее или абсорбирующее сухое твердое вещество в виде дисперсии, предпочтительно натриевые или кальциевые соли карбоксиметилцеллюлозы, сшитый поливинилпирролидон, натриевые или кальциевые соли сшитой полиакриловой или полиметакриловой кислоты, а также натриевые или кальциевые соли карбоксиметилового крахмала.
21. Чрескожная терапевтическая система по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что она включает отдельный слой, представляющий собой склеивающий при надавливании клеящий слой, расположенный на обращенной к коже стороне и состоящий из содержащего карбоксильные группы, склеивающего при надавливании клеящего вещества на основе акрилата, предпочтительно сшитого ионами алюминия, карбоксильные группы которого, тем не менее, не присутствуют в виде соли.
22. Чрескожная терапевтическая система по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что она включает отдельный слой, представляющий собой склеивающий при надавливании клеящий слой, расположенный на обращенной к коже стороне и состоящий из содержащего и не содержащего карбоксильные группы, склеивающего при надавливании клеящего вещества на основе акрилата, предпочтительно сшитого ионами алюминия или титана.
23. Чрескожная терапевтическая система по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что она включает отдельный слой, представляющий собой склеивающий при надавливании клеящий слой, расположенный на обращенной к коже стороне и состоящий из склеивающего при надавливании клеящего вещества на основе силикона.
24. Чрескожная терапевтическая система по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что она включает отдельный слой, представляющий собой склеивающий при надавливании клеящий слой, расположенный на обращенной к коже стороне и состоящий из склеивающего при надавливании клеящего вещества на основе смеси полиизобутиленов, по меньшей мере, с двумя отличающимися средними молекулярными массами.
25. Чрескожная терапевтическая система по пп.21-24, отличающаяся тем, что упомянутый слой, представляющий собой склеивающий при надавливании клеящий слой, расположенный на обращенной к коже стороне, имеет удельную массу от 10 до 100 г/м2, предпочтительно от 20 до 50г/м2.
26. Чрескожная терапевтическая система по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что действующее лекарственное вещество представляет собой никотин, ксаномелин или ривастигмин.
27. Чрескожная терапевтическая система но любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что действующее лекарственное вещество представляет собой стероидный гормон, предпочтительно эстрадиол, левоноргестрел, норэтистеронацетат, гестоден или тестостерон.
28. Чрескожная терапевтическая система по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что действующее лекарственное вещество представляет собой сложный органический эфир азотной кислоты, предпочтительно нитроглицерин, мононитрат изосорбида или динитрат изосорбида.
RU2001127440/15A 1999-04-22 2000-04-07 Чрескожная терапевтическая система, содержащая нейтрализованные склеивающие при надавливании клеящие вещества на основе акрилата RU2242971C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19918106.3 1999-04-22
DE19918106A DE19918106A1 (de) 1999-04-22 1999-04-22 Transdermales therapeutisches System mit neutralisierten Acrylathaftklebern

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2001127440A RU2001127440A (ru) 2003-07-27
RU2242971C2 true RU2242971C2 (ru) 2004-12-27

Family

ID=7905368

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001127440/15A RU2242971C2 (ru) 1999-04-22 2000-04-07 Чрескожная терапевтическая система, содержащая нейтрализованные склеивающие при надавливании клеящие вещества на основе акрилата

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6689379B1 (ru)
EP (1) EP1171104B1 (ru)
JP (4) JP2002542277A (ru)
KR (1) KR100693824B1 (ru)
CN (1) CN1204879C (ru)
AR (1) AR023549A1 (ru)
AT (1) ATE364379T1 (ru)
AU (1) AU779960B2 (ru)
BR (1) BR0011131A (ru)
CA (1) CA2370019C (ru)
CZ (1) CZ302169B6 (ru)
DE (2) DE19918106A1 (ru)
DK (1) DK1171104T3 (ru)
ES (1) ES2288851T3 (ru)
HK (1) HK1045264B (ru)
HU (1) HU227693B1 (ru)
IL (2) IL145948A0 (ru)
MX (1) MXPA01010504A (ru)
NZ (1) NZ514946A (ru)
PL (1) PL200815B1 (ru)
PT (1) PT1171104E (ru)
RU (1) RU2242971C2 (ru)
TR (1) TR200102916T2 (ru)
TW (1) TWI275400B (ru)
WO (1) WO2000064418A2 (ru)
ZA (1) ZA200108564B (ru)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2450805C2 (ru) * 2005-12-01 2012-05-20 Новартис Аг Трансдермальная терапевтическая система
RU2462237C2 (ru) * 2007-10-19 2012-09-27 Нитто Денко Корпорейшн Препарат в виде пластыря
RU2541577C2 (ru) * 2009-07-21 2015-02-20 Майлан Инк. Способ непрерывного получения трансдермального пластыря на основе полиизобутилена
US11311495B2 (en) 2005-03-07 2022-04-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Fibre-free transdermal therapeutic system and method for its production

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030170195A1 (en) 2000-01-10 2003-09-11 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for drug delivery
WO2000041538A2 (en) 1999-01-14 2000-07-20 Noven Pharmaceuticals, Inc. Dermal compositions
US7384650B2 (en) * 1999-11-24 2008-06-10 Agile Therapeutics, Inc. Skin permeation enhancement composition for transdermal hormone delivery system
CN1198621C (zh) * 2000-11-17 2005-04-27 帝人株式会社 含有雌二醇的贴剂
DE10103860B4 (de) * 2001-01-30 2004-12-23 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales therapeutisches System für die Verabreichung carboxylgruppenhaltiger, nichtsteroidaler Antiphlogistika, sowie Verfahren zu seiner Herstellung
DE10107663B4 (de) * 2001-02-19 2004-09-09 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Testosteronhaltiges transdermales therapeutisches System, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
DE10110391A1 (de) * 2001-03-03 2002-09-26 Lohmann Therapie Syst Lts Hochflexibles Nikotin transdermales therapeutisches System mit Nikotin als Wirkstoff
DE10141650C1 (de) 2001-08-24 2002-11-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen
JP4295467B2 (ja) 2002-04-12 2009-07-15 日東電工株式会社 貼付剤およびその製造方法
EP1644004A4 (en) 2003-06-20 2010-10-06 Ronald Aung-Din LOCAL THERAPY FOR THE TREATMENT OF MIGRAINS, MUSCLE CLARIFICATIONS, MUSCLE SPASMS, SPASTICITY AND RELATED CONDITIONS
WO2005049004A1 (ja) * 2003-11-21 2005-06-02 Sekisui Chemical Co.,Ltd. 貼付剤
ITMI20041628A1 (it) * 2004-08-06 2004-11-06 Bouty S P A Sistema terapeutico a rilascio controllato per uso topico transdermico
WO2006041911A2 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Noven Pharmaceuticals, Inc. Device transdermal administration of drugs including acrylic polymers
JP5015562B2 (ja) * 2005-12-13 2012-08-29 日東電工株式会社 貼付製剤
JP5285279B2 (ja) * 2005-12-28 2013-09-11 久光製薬株式会社 経皮吸収型製剤
US8524273B2 (en) * 2006-02-28 2013-09-03 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Transdermal absorption preparation
KR100725024B1 (ko) * 2006-06-05 2007-06-07 주식회사 덕성 고흡수성 하이드로콜로이드의 제조방법
JP5192296B2 (ja) * 2007-07-05 2013-05-08 日東電工株式会社 貼付剤および貼付製剤
JP5097034B2 (ja) * 2007-07-20 2012-12-12 日東電工株式会社 貼付剤および貼付製剤
KR100956023B1 (ko) * 2007-09-28 2010-05-06 대화제약 주식회사 산성 관능기를 갖는 아크릴레이트계 고분자의 함량으로약물 방출속도를 제어하는 툴로부테롤 경피 투여용 패취제
US8592424B2 (en) 2008-06-30 2013-11-26 Afgin Pharma Llc Topical regional neuro-affective therapy
ITMI20081552A1 (it) * 2008-08-29 2010-02-28 Biofarmitalia Spa Composizione migliorata per la trasmissione topica di principi attivi nel corpo umano od animale
US8221994B2 (en) * 2009-09-30 2012-07-17 Cilag Gmbh International Adhesive composition for use in an immunosensor
BR112012017168B1 (pt) * 2009-12-22 2022-03-15 Luye Pharma Ag Sistemas terapêuticos transdérmicos, seu processo de preparação, e usos de um polímero ou copolímero
US10076502B2 (en) 2009-12-22 2018-09-18 Luye Pharma Ag Transdermal therapeutic system for administering rivastigmine or derivatives thereof
AP3030A (en) 2010-04-30 2014-11-30 Teikoku Pharma Usa Inc Propynylaminoindan transdermal compositions
DE102010026903A1 (de) 2010-07-12 2012-01-12 Amw Gmbh Transdermales therapeutisches System mit Avocadoöl oder Palmöl als Hilfsstoff
CN102559110A (zh) * 2010-12-09 2012-07-11 湖北航天化学技术研究所 乳液型有机硅改性丙烯酸酯压敏胶及其制备方法和应用
RS54173B1 (en) 2010-12-14 2015-12-31 Acino Ag TRANSDERMAL THERAPY SYSTEM FOR ACTIVE SUBSTANCE
US9119799B2 (en) 2011-03-24 2015-09-01 Teikoku Pharma Usa, Inc. Transdermal compositions comprising an active agent layer and an active agent conversion layer
WO2013031992A1 (ja) * 2011-08-31 2013-03-07 積水メディカル株式会社 貼付剤
WO2013047410A1 (ja) * 2011-09-28 2013-04-04 ニチバン株式会社 持続型アルツハイマー病治療用貼付剤及びその製造方法
WO2013070526A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Teikoku Pharma Usa, Inc. Methods for the treatment of skin neoplasms
DE102012000369A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) Transdermales therapeutisches System mit Cholinesterase-Hemmer
EP2819627B1 (en) * 2012-02-29 2019-11-13 Hollister Incorporated Buffered adhesive compositions for skin-adhering medical products
US10470936B2 (en) 2012-02-29 2019-11-12 Hollister Incorporated Buffered adhesive compositions for skin-adhering medical products
WO2013187451A1 (ja) * 2012-06-12 2013-12-19 株式会社 ケイ・エム トランスダーム 貼付剤
EP2893927A4 (en) * 2012-09-03 2016-03-09 Nipro Patch Co Ltd SKIN PATCH
WO2014051128A1 (ja) * 2012-09-28 2014-04-03 株式会社 ケイ・エム トランスダーム 貼付剤
KR20150059177A (ko) 2012-11-02 2015-05-29 테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드 프로피닐아미노인단 경피 조성물
JP6391664B2 (ja) * 2013-03-15 2018-09-19 エヌエーエル ファーマスーティカル グループ リミテッド リバスチグミンを含む、経皮薬物送達システム
EP3718544A1 (en) * 2013-10-01 2020-10-07 Novartis AG Combination
TWI629066B (zh) * 2013-10-07 2018-07-11 帝國製藥美國股份有限公司 使用右美托咪啶經皮組成物用於治療注意力不足過動症、焦慮及失眠的方法及組成物
EP3054932B1 (en) * 2013-10-07 2020-12-09 Teikoku Pharma USA, Inc. Dexmedetomidine transdermal delivery devices and methods for using the same
CN105764496B (zh) 2013-10-07 2020-09-25 帝国制药美国公司 用于经皮递送非镇静量的右旋美托咪啶的方法和组合物
EP3129012A4 (en) * 2014-04-08 2017-10-11 Teikoku Pharma USA, Inc. Rivastigmine transdermal compositions and methods of using the same
CN106634704A (zh) * 2016-12-08 2017-05-10 苏州艾博迈尔新材料有限公司 一种抗过敏医用压敏胶及其制备工艺
KR102614709B1 (ko) 2016-12-20 2023-12-18 에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게 아세나핀 및 폴리실록산 또는 폴리이소부틸렌을 함유하는 경피흡수 치료 시스템
ES2881783T3 (es) 2017-06-26 2021-11-30 Lts Lohmann Therapie Systeme Ag Sistema terapéutico transdérmico que contiene asenapina y polímero de acrílico y silicona
CN107320463A (zh) * 2017-07-10 2017-11-07 徐静 一种含有单硝酸异山梨酯的缓释透皮贴剂及其应用
WO2019068288A1 (de) 2017-10-04 2019-04-11 Berlimed International Research Gmbh Wirkstoff und wirkstoffmatrix enthaltendes produkt zur transdermalen wirkstoffabgabe sowie dessen herstellung und verwendung sowie die wirkstoffmatrix, ihre herstellung und verwendung
US20200330371A1 (en) 2017-10-30 2020-10-22 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Transdermally administrable preparation
AU2019291060B2 (en) 2018-06-20 2024-09-05 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine
US11752114B2 (en) * 2019-04-17 2023-09-12 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system
US12016829B2 (en) * 2019-10-11 2024-06-25 Pike Therapeutics Inc. Pharmaceutical composition and method for treating seizure disorders

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE279611C (ru)
JPS5259636A (en) 1975-11-11 1977-05-17 Soken Kagaku Kk Composition of pressure sensitive adhesive
DD279611A1 (de) * 1985-03-07 1990-06-13 Univ Ernst Moritz Arndt Verfahren zur herstellung einer haftarzneiform
DE3682165D1 (de) * 1985-11-08 1991-11-28 Nitto Denko Corp Verwendung von heftpflastern fuer die haut und perkutanen praeparaten.
JP2632838B2 (ja) * 1986-10-23 1997-07-23 久光製薬 株式会社 外用貼付剤
JPS63137746A (ja) * 1986-12-01 1988-06-09 Lion Corp マイクロカプセル及びその製造方法
DE69009540T2 (de) * 1989-03-15 1994-09-29 Nitto Denko Corp Arzneimittel enthaltendes Heftpflaster.
JP2693212B2 (ja) * 1989-03-28 1997-12-24 日東電工株式会社 疾患治療用テープ製剤
DE3913734C2 (de) * 1989-04-26 1998-08-20 Roehm Gmbh Verwendung einer wäßrigen Hauthaftkleberlösung zur Herstellung einer mit Wasser leicht abwaschbaren Klebschicht
JP3046346B2 (ja) * 1990-03-12 2000-05-29 昭和電工株式会社 外用剤基剤又は補助剤とそれを含有する人又は動物の外用剤
JP3308593B2 (ja) * 1992-06-19 2002-07-29 日東電工株式会社 機能性外用材及びその製造方法
DE4310012A1 (de) * 1993-03-27 1994-09-29 Roehm Gmbh Dermales therapeutisches System aus einer schmelzfähigen Poly(meth)acrylat-Mischung
JPH06346041A (ja) * 1993-06-10 1994-12-20 Showa Denko Kk 親水性粘着剤組成物
CA2117546A1 (en) * 1993-08-27 1995-02-28 Takateru Muraoka Medical adhesive sheet
JP3451125B2 (ja) * 1993-12-27 2003-09-29 ニチバン株式会社 粘着テープ及びその製造方法
JPH07206710A (ja) * 1994-01-21 1995-08-08 Nitto Denko Corp 経皮投薬用テープ製剤
AU676430B2 (en) * 1994-03-07 1997-03-06 Theratech, Inc. Drug-containing adhesive composite transdermal delivery device
JPH07330602A (ja) * 1994-06-13 1995-12-19 Nitto Denko Corp 経皮吸収型ピロカルピン製剤
DE4423850A1 (de) * 1994-07-07 1996-01-11 Labtec Gmbh Transdermales therapeutisches System zur Applikation von Naloxon
DE4429791C2 (de) * 1994-08-23 1997-04-24 Lohmann Therapie Syst Lts Medizinischer Haftkleber auf Basis von Polyacrylaten und dessen Verwendung
JP3361674B2 (ja) * 1995-11-08 2003-01-07 日本カーバイド工業株式会社 医療用粘着剤組成物
JPH09143061A (ja) * 1995-11-20 1997-06-03 Showa Denko Kk 鎮痛剤用経皮吸収製剤
JP3497309B2 (ja) * 1995-12-22 2004-02-16 積水化学工業株式会社 貼付剤
DE19653605C2 (de) * 1996-12-20 2002-11-28 Roehm Gmbh Haft- und Bindemittel für dermale oder transdermale Therapiesysteme und dessen Verwendung zur Herstellung eines transdermalen Therapiesystems
JPH10316590A (ja) * 1997-05-14 1998-12-02 Showa Denko Kk 局所麻酔用外用剤
DE19728516C2 (de) * 1997-07-04 1999-11-11 Sanol Arznei Schwarz Gmbh TTS zur Verabreichung von Levonorgestrel und gegebenenfalls Estradiol
DE19814084B4 (de) * 1998-03-30 2005-12-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11311495B2 (en) 2005-03-07 2022-04-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Fibre-free transdermal therapeutic system and method for its production
US11478434B2 (en) 2005-03-07 2022-10-25 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Fibre-free transdermal therapeutic system and method for its production
RU2450805C2 (ru) * 2005-12-01 2012-05-20 Новартис Аг Трансдермальная терапевтическая система
RU2462237C2 (ru) * 2007-10-19 2012-09-27 Нитто Денко Корпорейшн Препарат в виде пластыря
RU2541577C2 (ru) * 2009-07-21 2015-02-20 Майлан Инк. Способ непрерывного получения трансдермального пластыря на основе полиизобутилена

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009051840A (ja) 2009-03-12
DE19918106A1 (de) 2000-10-26
MXPA01010504A (es) 2002-06-04
DK1171104T3 (da) 2007-10-15
WO2000064418A2 (de) 2000-11-02
KR100693824B1 (ko) 2007-03-12
PL352550A1 (en) 2003-08-25
AU4294200A (en) 2000-11-10
ZA200108564B (en) 2002-09-11
HUP0200635A3 (en) 2006-07-28
DE50014413D1 (de) 2007-07-26
CN1204879C (zh) 2005-06-08
PL200815B1 (pl) 2009-02-27
AU779960B2 (en) 2005-02-24
TR200102916T2 (tr) 2002-01-21
CZ302169B6 (cs) 2010-11-24
JP2015108007A (ja) 2015-06-11
JP6170082B2 (ja) 2017-07-26
CN1354654A (zh) 2002-06-19
BR0011131A (pt) 2003-08-12
NZ514946A (en) 2004-02-27
CA2370019A1 (en) 2000-11-02
HK1045264B (zh) 2005-09-16
IL145948A0 (en) 2002-07-25
HUP0200635A2 (hu) 2002-07-29
ATE364379T1 (de) 2007-07-15
ES2288851T3 (es) 2008-02-01
AR023549A1 (es) 2002-09-04
HK1045264A1 (en) 2002-11-22
EP1171104A2 (de) 2002-01-16
KR20010112452A (ko) 2001-12-20
US6689379B1 (en) 2004-02-10
TWI275400B (en) 2007-03-11
CZ20013763A3 (cs) 2002-02-13
JP2002542277A (ja) 2002-12-10
HU227693B1 (en) 2011-12-28
JP5719500B2 (ja) 2015-05-20
IL145948A (en) 2006-10-31
PT1171104E (pt) 2007-09-21
WO2000064418A3 (de) 2001-03-15
EP1171104B1 (de) 2007-06-13
CA2370019C (en) 2010-06-08
JP2013082727A (ja) 2013-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2242971C2 (ru) Чрескожная терапевтическая система, содержащая нейтрализованные склеивающие при надавливании клеящие вещества на основе акрилата
EP0223524A2 (en) Use of adhesive dermal bandages and dermal percutaneous preparations
US20040071764A1 (en) Transdermal therapeutic system for administering non-steroidal antiphlogistic agents containing carboxyl groups, and a method for the production of the same
EP0209975A1 (en) Anti-inflammatory analgesic adhesive preparation
JPH0747535B2 (ja) 消炎鎮痛用貼付剤
JPH03220120A (ja) アクリル系ゲル材およびアクリル系ゲル製剤
AU748591B2 (en) Pressure-sensitive adhesive composition and moisture-permeable pressure-sensitive adhesive tape, pressure-sensitive adhesive drug composition, and pressure-sensitive adhesive tape preparation each containing the composition
JP4663209B2 (ja) ポリアクリレートおよびポリアミン塩の２相接着剤マトリックスを含有する医療用接触接着性組成物
RU2401126C2 (ru) Полимерная адгезивная матрица с карбоксильными группами, образующими соли, для трансдермального применения
WO2003062342A1 (fr) Adhesif autocollant et piece utilisant cet adhesif
JP4478578B2 (ja) 医療用途のための水分により活性化される接着剤
JPH09509154A (ja) 活性物質モルフィン−６−グルクロニドを含む全身的経皮投与用医薬組成物
JPH10316825A (ja) 粘着性組成物
JPH10316560A (ja) 貼付剤
JP3450864B2 (ja) 経皮吸収製剤
JPH07265352A (ja) 貼付剤
TW202202147A (zh) 貼附劑
JPS62255416A (ja) 口腔内製剤
JPS6368523A (ja) 外用貼付製剤