JP5285279B2

JP5285279B2 - 経皮吸収型製剤

Info

Publication number: JP5285279B2
Application number: JP2007552906A
Authority: JP
Inventors: 崇安河内; 継良遠藤; 哲郎立石
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 2005-12-28
Filing date: 2006-12-20
Publication date: 2013-09-11
Anticipated expiration: 2026-12-20
Also published as: WO2007077741A1; JPWO2007077741A1

Description

本発明は、長期間の皮膚への貼付が可能な薬物含有貼付剤に関する。更に詳しくは、少なくとも１日間以上、好ましくは数日間以上貼付しても皮膚への付着性が十分でありながら、皮膚への安全性に優れ、薬物等の配合成分の結晶化がなく粘着物性に優れると共に、薬物の経皮吸収性が高くかつ薬物の含量安定性も良好な薬物含有貼付剤に関する。

貼付剤は、経皮吸収型製剤であることから、消化管や肝臓等による薬物代謝の影響を受け難く、血中濃度を一定に保つのが比較的容易なため、種々の薬物の投与形態として使用されてきた。現在では、例えば更年期障害や卵巣欠落症状、閉経後骨粗鬆症などの治療として行われるエストラジオールを使用したホルモン補充療法といった、長期間の継続的投与が必要とされる薬物を投与する際にも、貼付剤を使用する投与形態が注目されている。

このようなホルモン等の投与に用いられる貼付剤は、経皮吸収型製剤としての前記特長に加え、消化管からでは吸収が困難であった天然型ホルモンを有効成分として配合できることから、より利用しやすい製剤としても提案されてきた(特許文献１)。

しかしながら、ホルモン補充療法等の継続的な薬物治療が必要な疾患においては、治療期間が数ヶ月から数年と長期に及び、さらに貼付剤を用いた経皮投与を行う場合には一回あたりの皮膚への貼付時間を通常よりも長くする必要があることから、製剤の皮膚への付着性の低下やカブレなどの皮膚刺激性が生じるという問題点があり、かかる問題点を解決するために、アクリル系粘着剤とポリビニルピロリドンを配合した薬物含有貼付剤が提案されてきた (特許文献２および３)。

また、薬物を長時間にわたり供給するには、経皮吸収型製剤中に多くの量の薬物を含有させなければならないことから、製剤中における薬物の結晶化を抑制するため、ポリビニルピロリドンを配合するなどの製剤的工夫を行うことも提案されてきた(特許文献５)。

しかしながら、実際には、アクリル系粘着剤などの粘着性ポリマー物質とポリビニルピロリドンとを含有する貼付剤は、一般に粘着性ポリマー物質は疎水性高分子であるのに対して、ポリビニルピロリドンが水溶性高分子であることから、粘着剤層中でポリビニルピロリドンが溶解しにくく、粘着剤層の分離といった問題も生じやすい上、さらに、ポリビニルピロリドンは吸湿性が高いことから皮膚への付着性が経時的に低下してしまうといった問題も生じ、長期間の皮膚への貼付に適した製剤として、市場に供給することができる程度に十分に安定な製剤物性を有するものではなかった。

一方、経皮吸収型製剤において必要量の薬物を皮膚から吸収させることを目的としてポリエチレングリコール、プロピレングリコールモノラウレート、オレイン酸、パルミチン酸イソプロピル、ソルビタンモノラウレート、グリセリンモノラウレート、ラウリン酸メチル等の吸収促進剤を配合することは既に提案されているが(特許文献１および４〜９)、これらを有効成分と共に粘着基剤に単に配合しただけでは、有効成分である薬物と吸収促進剤が反応してその薬物の粘着剤層における含有量低下を引き起こしたり、薬物が結晶化するなどといった問題が生じ、製剤の安定性および安全性に優れた貼付剤を得ることはできなかった。

特許２９７１２２４号公報特開平２−２３７９２６号公報特表平５−５００５１０号公報特許２５３５７３１号公報特開２００４−４３５１０号公報特開平５−１４８１４５号公報ＷＯ２００２／０４００３１号公報特表２００１−５０２６９３号公報特表平１０−５１０５４８号公報

本発明は上記の問題点に鑑み、少なくとも１日間以上貼付しても皮膚への付着性が十分でありながら、皮膚への安全性が極めて高く、また、薬効成分の皮膚への透過性が非常に良好であり、かつ薬効成分および他の粘着剤層配合成分の析出がない、薬物含有貼付剤を提供することを課題とする。

上記課題を解決するため、本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、薬物を含有する貼付剤において、ポリビニルピロリドンとアクリル系粘着剤の双方に対して親和性のある液状成分を添加することにより上記課題を解決することができるのではないかと考え、この液状成分としてプロピレングリコールモノラウレート、グリセリルモノオレエート、メチルラウレート、またはイソプロピルパルミテートを選択することにより、長期間にわたる適用においても製剤物性や皮膚への付着性に優れ、かつ経皮吸収性が極めて良好である薬物含有貼付剤が得られるとともに、さらに驚くべきことに、製剤中の薬物や他の配合成分の結晶化が抑制され、また、配合された薬物の経時的安定性にも優れる他、皮膚への安全性にも優れるという効果をも見出した。そしてさらに研究を進めた結果、本発明者らは、本発明の貼付剤にエストラジオールを配合することによって、前記効果を奏するエストラジオール含有貼付剤が実現できることをも見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、薬物、プロピレングリコールモノラウレート、グリセリルモノオレエート、メチルラウレートおよびイソプロピルパルミテートからなる群から選択される１種または２種以上の液状成分、ポリビニルピロリドン、ならびに、アクリル系粘着剤を含有する粘着剤層を含む貼付剤に関する。
また本発明は、粘着剤層全体の質量を基準として、アクリル系粘着剤を６０〜８０質量％、プロピレングリコールモノラウレート、グリセリルモノオレエート、メチルラウレートおよびイソプロピルパルミテートからなる群から選択される１種または２種以上の液状成分を合計で１〜２５質量％、ならびに、ポリビニルピロリドンを５〜１５質量％含有することを特徴とする、前記貼付剤に関する。
さらに本発明は、アクリル系粘着剤が、アクリル酸、アクリル酸２−エチルヘキシルおよび酢酸ビニルからなることを特徴とする、前記の貼付剤に関する。
本発明はまた、ポリビニルピロリドンの重量平均分子量が８，０００〜１，３００，０００であることを特徴とする、前記の貼付剤に関する。
そしてまた、本発明は、薬物が、エストラジオールであることを特徴とする、前記の貼付剤に関する。

前記の構成とすることにより、本発明の貼付剤は、剥がれることなく（脱落することなく）１日間以上、さらには３日間以上の貼付が可能であり、しかも貼付剤によりカブレ等の皮膚刺激を生じることがほとんどなく、経皮吸収性に優れ、さらに結晶析出や粘着剤層の分離、ブリード、糊残り等の製剤的な問題も生ずることがない貼付剤として提供することが可能となる。

本発明によれば、少なくとも１日間以上、さらには３日間以上貼付しても、皮膚への付着性が十分でありながら、カブレなどの皮膚刺激性が極めて低い皮膚への安全性に優れた薬物含有貼付剤を提供することができる。また、本発明の貼付剤は、薬物およびその他の配合成分の結晶析出がなく、その上、薬物の変性や分解などによる含有量低下についても従来の製剤に比べ大きく改善されていることから、配合された薬物およびその他の成分の安定性に極めて優れたものであり、安定に長期保存することが可能であるとともに、製剤の安全性も良好なものである。
そしてまた、本発明によれば、プロピレングリコールモノラウレート、グリセリルモノオレエート、メチルラウレートおよびイソプロピルパルミテートからなる群から選択される１種または２種以上の液状成分の配合によっても粘着剤層がブリード及び糊残りを引き起こすことのない、製剤物性が非常に良好な貼付剤を提供することができる。さらに、本発明の貼付剤は、薬物の皮膚透過性が極めて高く、十分に薬物の効果を発揮させることができるものであるうえ、１日間以上、さらには３日間以上という長期間にわたって、持続的に体内に薬物を供給することが可能である。さらにまた、本発明の貼付剤に薬物として非ステロイド性抗炎症剤、性ホルモン、副腎皮質ホルモン等を配合することによって、前記効果を奏する貼付剤を提供することができる。
なお、かかる効果を全て同時に実現する薬物含有貼付剤は、本発明により初めて実現されたものである。

以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。
本発明の貼付剤は、支持体層、粘着剤層および剥離ライナー層が順に積層されている貼付剤であって、前記粘着剤層は、少なくとも、有効成分である薬物の他、アクリル系粘着剤、ポリビニルピロリドン、ならびに、プロピレングリコールモノラウレート、グリセリルモノオレエート、メチルラウレートおよびイソプロピルパルミテートからなる群から選択される１種または２種以上の液状成分を含有する。

本発明の貼付剤に用いられる薬物は、特に限定されないが、アクリル酸のようなカルボキシル基を構成単位に含むアクリル系粘着剤および液状成分との相互作用が少ない薬物が、製剤からの放出性が良好でありかつ分解を引き起こさないという点で好ましい。例としては、エストラジオール、エストロンおよびエストリオール等の卵胞ホルモン、プロゲステロン、酢酸ノルエチステロン等の黄体ホルモン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フルオシノニド、プロピオン酸クロベタゾール、吉草酸ベタメタゾン、酢酸プレドニゾロン、酢酸ヒドロコルチゾン等の副腎皮質ホルモン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナク、フェルビナク、ピロキシカム、メロキシカム、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、バルデコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブ、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸、アセトアミノフェン、アスピリン等の非ステロイド性抗炎症剤などを挙げることができる。中でも、粘着剤層への溶解性に乏しく結晶析出を引き起こす傾向のある、エストラジオール、酢酸ノルエチステロン、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブが好適に用いられる。また、その中でもエストラジオールは、特に良好な皮膚透過速度が持続する効果が得られるため、より好ましい。本発明の貼付剤に用いられるエストラジオールは、エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７β−ジオールを意味し、その形態としては無水物であっても水和物であってもよい。
本発明の貼付剤における上記薬物の配合量は、特に制限されないが、少なくとも１日間以上、好ましくは３日間以上という長期間にわたって薬物を持続的に体内へ供給をするにあたり、十分な経皮吸収性および粘着物性を確保するという観点から、粘着剤層全体の質量を基準として、粘着剤層中に１〜８質量％配合されることが好ましい。
また、有効成分として、上記の薬物２種以上を配合することもできる。

本発明による貼付剤の粘着剤層には、粘着基剤としてアクリル系粘着剤を用いる。これは、アクリル系粘着剤は、透湿性が高いため、炭化水素系の粘着基剤と比べて長期間貼付時の皮膚への負担を軽減することができ、また、他の粘着基剤よりも薬物の溶解性が高いため、１製剤中により多くの量の薬物を含有することが可能となるためである。本発明に用いられるアクリル系粘着剤は、アクリル酸の炭素数が４〜１２の長鎖エステルモノマーを主成分とするポリマーであれば特に限定されないが、カルボキシル基を有するアクリル系粘着剤もしくは構成成分のアクリル酸エステルとしてアクリル酸オクチルを含有するアクリル系粘着剤は、適度な粘接着力や凝集力を持つために好ましく用いられ、また、アクリル酸、アクリル酸２−エチルヘキシルおよび酢酸ビニルから構成されるアクリル系粘着剤は、後述のポリビニルピロリドン添加時の粘着剤層の粘着物性および相溶性に優れるために特に好ましく使用される。

本発明の貼付剤における上記アクリル系粘着剤の配合量は、特に制限されないが、粘着剤層全体の質量を基準として６０質量％以上とする場合には、アクリル粘着剤によってもたらされる粘着力、凝集力等の粘着物性が特に良好となる傾向にあるため好ましく、さらに、アクリル系粘着剤以外の他の成分を充分な配合量で配合することを考慮すると、粘着剤層全体の質量を基準として８０質量％以下とすることがより好ましく、したがって、粘着剤層全体の質量を基準として６０〜８０質量％で配合されることが特に好ましい。

さらに、長期間にわたって薬物を体内へ供給するために多くの量の薬物を安定に配合する必要があることから、本発明の貼付剤の粘着剤層にはポリビニルピロリドンが配合される。ポリビニルピロリドンを粘着剤層中に含有させた場合には、薬物は粘着基剤中でポリビニルピロリドンに取り込まれて非晶質化し、製剤中に分散されるため、粘着剤層中の薬物濃度を見かけ上増大させつつ薬物の結晶化が抑制されるとともに、薬物間の相互作用が打ち消されて皮膚への放出特性が向上するという効果を得ることができる。

粘着剤層中におけるポリビニルピロリドンの配合量は、特に制限されないが、粘着剤層全体の質量を基準として、１５質量％以下で配合されることが好ましく、５〜１５質量％で配合されることが特に好ましい。これは、ポリビニルピロリドンの配合量が１５質量％以下である場合には、アクリル系粘着剤の含量を減少させる必要がないため、ポリビニルピロリドンの析出や粘着剤層の層分離等といった貼付剤としての付着性に影響を与える現象が起こり難く、また、５質量％以上であると上記のポリビニルピロリドンによる効果が顕著に現れる傾向にあるためである。

また、本発明の貼付剤に用いられるポリビニルピロリドンの重量平均分子量としては、８，０００〜１，３００，０００が好ましく、１０，０００〜２００，０００が特に好ましい。これは、重量平均分子量が１，３００，０００以下のものは良好な水溶性を有し、溶媒やアクリル系粘着剤への溶解度も良好であることから、結果として、貼付剤としての付着性および粘着剤層の均一性に優れた製品を、ばらつきが生じることなく製造することが容易となる傾向にあり、また、８，０００以上の重量平均分子量を有するものは、薬物を分散させる効果が極めて良好で、膏体の凝集力を維持することが容易となる傾向にあるためである。また、重量平均分子量が１０，０００〜２００，０００である場合には、粘着力および凝集力に特に優れる傾向にある。
なお、本発明の貼付剤に配合されるポリビニルピロリドンは、架橋されていないものを用いる。架橋されているものを用いる場合には、溶媒やアクリル系粘着剤への溶解度が低く、結果として貼付剤としての付着性の低下や粘着剤層の均一性の低下による製品のばらつきが生じやすくなるからである。

本発明の貼付剤に配合されるポリビニルピロリドンは水溶性高分子であり、疎水性高分子であるアクリル系粘着剤とは極性が大きく異なるため、ポリビニルピロリドンとアクリル系粘着剤を含有する貼付剤は、不溶のポリビニルピロリドンが粘着剤層中に分散して粘着物性が低下してしまうという問題が生じる。これを防ぐために、本発明においては、ポリビニルピロリドンとアクリル系粘着剤の双方に対して親和性のある液状成分を添加する必要があると考え、この液状成分としてプロピレングリコールモノラウレート、グリセリルモノオレエート、メチルラウレートおよびイソプロピルパルミテートから選択される１種または２種以上を採用した。これらのうち、特に好ましいのは、プロピレングリコールモノラウレート、あるいは、グリセリルモノオレエートとメチルラウレートとの併用、もしくは、グリセリルモノオレエートとイソプロピルパルミテートとの併用である。さらにまた、かかる液状成分の添加によって、良好な粘着物性が得られるという効果の他、経皮吸収性や薬物の安定性にも優れた製剤が得られた。

そしてまた、このようなポリビニルピロリドンとアクリル系粘着剤の双方に対して親和性のある液状成分の添加は、以下に述べるような利点をも有する。すなわち、（かかる液状成分を含有しない）ポリビニルピロリドンとアクリル系粘着剤とを含有する粘着剤層、または、上記４種の液状成分（プロピレングリコールモノラウレート、グリセリルモノオレエート、メチルラウレートおよびイソプロピルパルミテート）よりも極性の高い液状成分、例えば、ポリエチレングリコールやジプロピレングリコール等の存在下でポリビニルピロリドンとアクリル系粘着剤とを含有する粘着剤層は、ポリビニルピロリドンが水溶性の高分子であるために吸湿しやすく、そのために初期の付着性は高くても徐々に吸湿することによって粘着層全体の極性がくずれ、アクリル系粘着剤の粘着力が低下して皮膚への付着性が低下する。

一方、上記の４種の液状成分よりも極性が低い疎水性の液状成分、例えばイソプロピルミリステートやミネラルオイル等を、ポリビニルピロリドンおよびアクリル系粘着剤と共に配合して得られた粘着剤層は、吸湿性は低いものの、粘着剤層全体の疎水性が高くなりすぎるために薬物が製造時、あるいは製造後経時的に結晶化するのみならず、その結果として薬物の経皮吸収性も低下する。
これに対し、上記の液状成分、特に、プロピレングリコールモノラウレートの使用、あるいは、グリセリルモノオレエートとメチルラウレートとの併用、もしくは、グリセリルモノオレエートとイソプロピルパルミテートとの併用においては、いずれも長鎖脂肪鎖と水酸基との組み合わせにより、適度な疎水性と極性を発揮することができるため、製剤の吸湿を防ぎながらも薬物の結晶化を抑制することができる。

粘着剤層中におけるこれら液状成分の配合量は、特に制限されないが、粘着剤層全体の質量を基準として、合計で２５質量％以下で配合されることが好ましく、１〜２５質量％で配合されることがさらに好ましく、１０〜２５質量％で配合されることが特に好ましい。配合量が２５質量％以下である場合には、アクリル系粘着剤の含量を減少させる必要がないため、粘着力、凝集力および付着性の低下といった問題が生じ難く、１％以上である場合には、上記効果が顕著に得られる傾向にあるためである。

本発明の貼付剤の粘着剤層中には、上記必須成分である薬物、アクリル系粘着剤、ポリビニルピロリドン、ならびに、プロピレングリコールモノラウレート、グリセリルモノオレエート、メチルラウレートおよびイソプロピルパルミテートからなる群から選択される１種または２種以上の液状成分の他、上記の効果を損ねない範囲内に於いて、さらに吸収促進剤を含有させてもよく、使用され得る吸収促進剤としては、従来皮膚での吸収促進作用が認められている化合物のいずれでも良く、例えば炭素鎖数６〜２０の脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、アミド、またはエーテル類、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステルまたはエーテル（以上は飽和、不飽和のいずれでもよく、また、環状、直鎖状分枝状のいずれでもよい）、さらに、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）誘導体、ピロチオデカン、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類（Ｓｐａｎ系）、ポリソルベート系（Ｔｗｅｅｎ系）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系（ＨＣＯ系）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステル類、植物油等が挙げられる。

具体的には、カプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケイ皮酸、ケイ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、乳酸ラウリル、酢酸エチル、酢酸プロピル、グラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、ｌ−メントール、ボルネオロール、ｄ−リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ−カンフル、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノラウレート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート２０、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ＨＣＯ−６０、ピロチオデカン、オリーブ油が好ましく、特にラウリルアルコール、イソステアリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ピロチオデカンが好ましい。

このような吸収促進剤は２種以上混合して使用しても良く、貼付剤としての充分な透過性及び発赤、浮腫等の皮膚への刺激性等を考慮して、粘着剤層全体の質量に基づき、好ましくは０．０１〜２０質量％、さらに好ましくは０．０５〜１０質量％、特に好ましくは０．１〜５質量％で配合することができる。

また、本発明の貼付剤の粘着層には上記効果を損ねない範囲内に於いて、可塑剤を含有させてもよく、またその可塑剤は湿式粉砕の溶媒としても使用できる。使用され得る可塑剤としては、石油系オイル（例えば、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（例えば、オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油）、シリコンオイル、二塩基酸エステル（例えば、ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート等）、液状ゴム（例えば、ポリブテン、液状イソプレンゴム）、液状脂肪酸エステル類（ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル）、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、サリチル酸グリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クロタミトン等が挙げられる。特に流動パラフィン、液状ポリブテン、クロタミトン、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシルが好ましい。

これらの可塑剤は２種以上を混合して使用しても良く、粘着剤層全体の質量に基づくこのような可塑剤の配合量は、充分な透過性及び貼付剤としての充分な凝集力の維持を考慮して合計で、好ましくは３〜３０質量％、さらに好ましくは３〜２０質量％、特に好ましくは３〜１０質量％であることができる。

さらに、本発明の貼付剤の粘着剤層には上記効果を損ねない範囲内に於いて、粘着付与樹脂を含有させてもよく、使用され得る粘着付与樹脂としては、ロジン誘導体（例えば、ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル、ロジンのペンタエリストールエステル等）、脂環族飽和炭化水素樹脂（例えばアルコンＰ１００、荒川化学工業）、脂肪族系炭化水素樹脂（例えばクイントンＢ１７０、日本ゼオン）、テルペン樹脂（例えばクリアロンＰ−１２５、ヤスハラケミカル）、マレイン酸レジン等が挙げられる。これらのうち、特に水添ロジンのグリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂、テルペン樹脂が好ましい。

このような粘着付与樹脂の粘着剤層全体の質量に基づく配合量は、貼付剤としての充分な粘着力及び剥離時の皮膚への刺激性を考慮して、好ましくは５〜７０質量％、さらに好ましくは５〜６０質量％、特に好ましくは１０〜５０質量％であることができる。

またさらに、本発明の貼付剤には、必要に応じて、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤を配合することができ、抗酸化剤としては、トコフェロール及びこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール等が望ましい。充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸塩（例えば、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等）、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン等が望ましい。架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属または金属化合物等の無機系架橋剤が望ましい。防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等が望ましい。紫外線吸収剤としては、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体等が望ましい。
このような抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤は、合計で、貼付剤の粘着剤層全体の質量に基づいて、好ましくは１０質量％以下、さらに好ましくは５質量％以下、特に好ましくは２質量％以下の量で配合されることができる。

上記構成をとる本発明の貼付剤は、適宜製造することができ、例えば、薬物を含む粘着剤層成分をトルエン、ヘキサン、酢酸エチル等の溶媒に溶解させ、剥離ライナーまたは支持体上に伸展して溶剤を乾燥除去後、支持体または剥離ライナーと張り合わることにより得ることができる。

本発明の貼付剤における支持体層は、粘着剤層を支持するのに適したものであれば特に限定されないが、伸縮性または非伸縮性のものを用いることができる。例えば布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、アルミニウムシート等、又はそれらの複合素材から選択されるが、長期間（例えば少なくとも１日間以上、さらには３日間以上）の適用に伴い入浴等を考慮して、撥水素材であるかもしくは撥水素材で１面がコーティングされているものであることが望ましい。また、本発明の貼付剤の支持体の厚みは２０μｍ〜８０μｍが好ましい。これは、２０μｍ以上であると適切な強度を得るのが容易な傾向にあり、また８０μｍ以下であると柔軟性に優れる傾向にあるため、長期間の貼付に耐え易いためである。

本発明の貼付剤における剥離ライナー層としては、具体的にはポリエチレンテレフタラート等のポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン等のフィルム、上質紙とポリオレフィンとのラミネートフィルム等を用いることができる。これらの剥離ライナー層においては、皮膚に貼付する粘着剤層表面側から剥離ライナーを剥離する際の作業容易性を高めるために、剥離ライナー層の粘着剤層と接触する側の面にフッ素処理またはシリコーン処理を施すことが好ましい。

さらに本発明について、実施例により詳細に説明する。本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、各成分の配合順序も限定されない。また、本発明の技術思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。なお、以下において、「％」は全て質量％を意味するものとする。

実施例1

上記組成のうち、アクリル系粘着剤溶液を除く全成分を混合し、均一になるまで攪拌した。これにアクリル系粘着剤溶液（固形分４５％）を添加してさらに均一になるまで攪拌して粘着剤溶液を調製した。この粘着剤溶液をシリコーン処理したポリエチレンテレフタレート(ＰＥＴ)製フィルム上に塗工した後、８０℃で約１０分間乾燥して溶媒を除去し、厚さ８０μｍの粘着剤層を形成させた。次に、支持体であるＰＥＴフィルムを貼り合わせて裁断し、本発明の貼付剤を得た。

以下、実施例１の方法に従い、下記各組成を用いて、実施例２〜５の貼付剤を製造した。
実施例２

実施例３

実施例４

実施例５

さらに、実施例１の方法に従い、下記各組成を用いて、比較例１〜５の貼付剤を製造した。
比較例１

比較例２

比較例３

比較例４

比較例５

試験例１．皮膚透過性試験
上記で得られた貼付剤（実施例１〜５および比較例２〜５）を用いて、以下の手順に従って皮膚透過性試験を行った。なお、比較例１の貼付剤は薬物が結晶化したため、皮膚透過性試験を行うことができなかった。
ヘアレスマウス背部皮膚を剥離し、真皮側をレセプター側層として、３２℃の温水を外周部に循環させたフロースルーセルに装着した。次に、皮膚の角質層側に各貼付剤（製剤適用面積５ｃｍ^２）を貼付し、レセプター層としてＰＢＳ溶液を用いて５ｍｌ／ｈで２時間毎に２４時間までレセプター溶液をサンプリングし、その流量を測定すると共に高速液体クロマトグラフィーを用いて薬物濃度を測定した。得られた測定値から1時間当たりの薬物透過速度を算出するとともに、皮膚の単位面積あたりの薬物の最大透過速度（μｇ／ｃｍ^２／ｈ）を求めた。結果を表１、表２および図１に示す。

表１、表２および図１の結果から、本発明の貼付剤である実施例１〜５はいずれも、比較例２および３と比較して少なくとも２倍以上の優れた皮膚透過速度を有していることが明らかになった。また、比較例１は結晶化してしまったのに対し、実施例１の貼付剤は結晶化することなく製剤安定性に優れたものであることが理解される。

試験例２．薬物含量試験
作成した貼付剤（実施例１および比較例５）を１０ｃｍ^２に打ち抜き、６０℃で１ヶ月間保存した後、テトラヒドロフラン２０ｍｌ及びアセトニトリル１０ｍｌを加えて１時間振とうした。その抽出液に内標準溶液（１２．９ｍｍｏｌ／ｌｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−ブチルアセトニトリル溶液）４ｍｌを加え、さらにアセトニトリルを加えて１００ｍｌにメスアップし、高速液体クロマトグラフィーにより各貼付剤に含まれているエストラジオールの量を定量した。その結果を表１に示す。

表１の結果より、６０℃で１ヶ月保存した後には、比較例５の製剤では、エストラジオールの含有量が当初製剤中に含有されていた量の約８０％にまで低下していたのに対し、本発明の貼付剤である実施例１では、初期に製剤中に含有されていたエストラジオールの約９５％が残存していたことから、本発明の貼付剤が含有された薬物の安定性に優れた安全性の高い製剤であることが理解される。

試験例３．付着性試験
まず、実施例１の製造方法に従い、下記組成を用いて、薬物であるエストラジオールを含有しない以外はそれぞれ実施例１および比較例４と全く同じ成分を含有するプラセボ貼付剤（プラセボ製剤１および２）を製造した。

プラセボ製剤１

プラセボ製剤２

次に、プラセボ製剤１および２についてそれぞれ２０ｃｍ^２を、被験者１８人の左右の下腹部へ１枚ずつ貼付し、４日間（９６時間）にわたり２４時間毎の入浴前および入浴後に以下の判定基準に従って付着性を評価し、その平均値を図２に示した。
＜判定基準＞
１０：全く剥がれていない
８：端の部分（１／１０程度）剥離
６：１／５程度剥離
４：１／３程度剥離
２：１／２程度剥離
０：剥がれ落ちた

図２の結果から明らかなとおり、本発明の貼付剤である実施例１と同じ粘着剤成分のプラセボ製剤１は、毎日入浴するという状況下で４日間貼付しても、製剤の端の部分が１／１０程度剥離しただけであったのに対し、比較例４と同じ粘着剤成分のプラセボ製剤２は、１日後にはすでに１／５程度は剥離してしまっており、４日後には１／２まで剥離した。また、プラセボ製剤１、２ともに、貼付した被験者にはカブレ等の皮膚刺激は観察されず、皮膚刺激性においてはプラセボ製剤１と２で差はなかった。一方、プラセボ製剤２を貼付した被験者では、６名で製剤が剥がれ落ち、脱落が認められたのに対し、プラセボ製剤１を貼付した被験者ではいずれも脱落は観察されなかった。したがって、本発明の貼付剤は長期間にわたる皮膚への付着性に特に優れたものでありながら、皮膚への安全性にも優れたものであることが理解される。

以上の試験例の結果から、比較例の貼付剤は、製剤の結晶化が起こるもしくは薬物の皮膚透過性が低いといった欠点を有しているか、または薬物の皮膚透過性が良好であっても、製剤中に含まれる薬物の安定性に欠けるもしくは長期間の適用に耐える十分な付着性を有していないなどの問題点を有しており、実際に医薬品として患者に提供されるために十分なものとはいえないのに対し、本願発明の貼付剤は、優れた薬物の皮膚透過性、含有薬物の高い安定性、長期間の貼付に耐える十分な付着性、皮膚への高い安全性、良好な製剤物性といった効果全てを同時に実現することができるものであり、臨床の場において、少なくとも３日以上という長期間にわたって薬効を十分に発揮できる安全な製剤として使用し得るものである。

以上説明した通り、本発明によれば、少なくとも１日間以上、さらには３日間以上貼付しても、皮膚への付着性が十分でありながら、皮膚への安全性に優れ、また、薬物の結晶析出がなく、含有薬物の安定性に優れ、製剤物性および経皮吸収性が非常に良好な薬物含有貼付剤を提供することができる。そしてまた、本発明によれば、３日間以上という長期間にわたって、持続的に体内に十分な量の薬物を供給することが可能なエストラジオール含有貼付剤を提供することができる。

ヘアレスマウス皮膚透過性試験の結果を示す図である。皮膚への付着性試験の結果を示す図である。

Claims

薬物、
１種または２種以上の液状成分、
粘着剤層全体の質量を基準として５〜１５質量％のポリビニルピロリドン、
ならびに、アクリル酸、アクリル酸２−エチルヘキシルおよび酢酸ビニルからなる、粘着剤層全体の質量を基準として６０〜８０質量％のアクリル系粘着剤
を含有する粘着剤層を含み、
液状成分が
Ｉ）プロピレングリコールモノラウレート、
ＩＩ）グリセリルモノオレエートとメチルラウレートとの組み合わせ、または
ＩＩＩ）グリセリルモノオレエートとイソプロピルパルミテートとの組み合わせである、
貼付剤。
粘着剤層全体の質量を基準として、
液状成分を合計で１〜２５質量％含有することを特徴とする、請求項１に記載の貼付剤。
ポリビニルピロリドンの重量平均分子量が８，０００〜１，３００，０００であることを特徴とする、請求項１または２に記載の貼付剤。
薬物が、エストラジオールであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の貼付剤。