JP2002542277A - 中和されたアクリル性粘着パッチを備えた経皮治療システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、マトリックスシステムまたは貯蔵体システムとして体現される経皮治療システムに関する。上記経皮治療システムは、少なくとも１種の塩基性または中性として作用する薬学的作用物質と、アクリル酸またはメタクリル酸単位をポリマー鎖の一部として有するコンタクト接着性ポリマーとを含有し、カルボキシル基の含有量が上記ポリマー材料の０．５〜１０．０％（ｗ／ｗ）であり、さらに上記カルボキシル基が、アルカリ塩またはアルカリ土類塩の形態で、５〜１００％、好ましくは１０〜５０％の化学量論で存在することを特徴としている。感湿性を低減するため、水結合性添加剤を含有させることも可能である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、アクリル酸またはメタクリル酸をそのポリマー鎖に含有する感圧接
着性ポリマーまたはコポリマーの化学的な中和に関する。

【０００２】 アクリル酸またはメタクリル酸、およびこれらのエステルをベースとするポリ
マーは、数ある感圧接着剤の中でも特に重要である。というのは、このようなポ
リマーは、感圧接着性製剤（pressure-sensitive adhesive formulation）の主
鎖を構成するもの（バックボーンビルダー（backbone builders））であり、多
くの場合、その主成分であるばかりか、これらのポリマー自体が感圧接着性を有
しているからである。このため、これらポリマーは、例えば、天然または合成ゴ
ム（バックボーンビルダー）と天然または合成樹脂（いわゆる粘着性付与剤）と
の混合物とは根本的に異なっている。ポリアクリレートベースの感圧接着剤に関
しては、感圧接着特性を付与するために低分子成分を添加する必要はない。

【０００３】 上記ポリマーは、様々な技術的用途に使用可能であり、さらに、それ自体が感
圧接着性を有するという性質ゆえに、上記ポリアクリレート系感圧接着剤（pres
sure-sensitive polyacrylate adhesives）は、ヒトまたは動物に使用する医薬
品として特に好適である。低分子成分は、大部分がゴムに対する粘着性付与剤と
して添加を要する樹脂であるが、これらは皮膚を経由して吸収される際に、炎症
や、アレルギー反応さえも引き起こすことがある。このような危険は、ポリアク
リレート類にはほとんど皆無である。このため、ポリアクリレート類は、医薬品
として使用される際に「低アレルギー性（hypoallergenic）」と表現されること
がある。

【０００４】 ポリアクリレート系感圧接着剤は、現在、外傷治療、または医療処置（medici
nal operations）での固定に使用する医療用パッチの製造に広く使用されている
（キーワード「粘着パッチ」）。さらに、ポリアクリレート系感圧接着剤は、経
皮治療システム（ＴＴＳ）の製造に使用する感圧接着剤としては最も際立ってい
る。

【０００５】 その理由として、皮膚への良好な適合性（compatibility）に加え、下記の特
性が挙げられる。 ポリアクリレートは、多種のモノマーから、様々な方法によって構成すること
が可能である。このため、これらポリマーの感圧接着特性や、例えばヒトの皮膚
といった接着表面に対する親和性は、広い制限範囲の中で調整が可能である。こ
れに関しては、特にポリアクリレートの主鎖（backbone）上における側鎖（late
ral chains）の化学的性質が極めて重要な役割を果たしている。上記側鎖は、ポ
リマー内における親水親油バランスを決定し、これにより、例えば吸湿量を決定
する。これに加え、適切な側鎖やその混合物を使用することにより、特に、上記
ポリマーの結晶化度を低下させることができる。結晶化度の低下や、これに伴う
ガラス転移温度の低下は、ポリマーの流動性を向上させ、接着表面への速やかな
濡れを促進し、ポリマーの感圧接着特性に好影響を及ぼす。

【０００６】 ＴＴＳの医療応用に関しては、ガラス転移温度が低いことが特に重要となる。
ポリマー、より正確にはその側鎖は、非結晶状態において、薬学的作用物質およ
び含有されている添加剤に対して特に透過性を有する。このことは、適用部位で
の迅速な放出には不可欠である。

【０００７】 ポリアクリレートは、ほとんどの薬学的作用物質を高い溶解度で溶解する。通
常、その溶解度は、例えば、天然ゴムと樹脂との混合物のような、ＴＴＳの製造
に適した他の感圧接着剤の溶解度や、あるいはシリコーン系感圧接着剤の溶解度
よりも高い。多くの場合、所要量の作用物質の溶解と、送達に最も適した形での
ＴＴＳへの取り込みが、ポリアクリレートによってのみ可能である。

【０００８】 非エステル化アクリル酸または非エステル化メタクリル酸をポリアクリレート
中で重合させた場合、後者はそのポリマー鎖上に遊離カルボキシル基を保持でき
る。これらのカルボキシル基は、後に複数のポリマー鎖を、これらの基を介して
互いに結合させるのに適している。当業者に一般的に知られている代表的な試薬
としては、例えば、アルミニウムアセチルアセトネートまたはチタニルアセチル
アセトネートいった有機金属錯体が挙げられる。これらの試薬により、上記ポリ
マーに多価カチオンが導入され、これらのカチオンが、異なるポリマー鎖上の複
数のカルボキシル基に同時に結合する。

【０００９】 このようにして、線状ポリマー鎖（linear polymer chains）を三次元的に架
橋することができる。通常、このような反応は、対応するポリマー溶液を最終製
品へと加工する過程において、上記溶液を加熱、乾燥する際に起こる。また、適
切な架橋試薬を添加した上で、例えば、ＵＶ照射のような高エネルギー量の光照
射を行うことによって架橋を引き起こすことも可能である。架橋により、ポリマ
ー塊の流動性は阻害されるが、その変形性（deformability）は保たれるので、
実質的に弾性のみが残る。

【００１０】 架橋処理を行わなかった場合には、通常、外部からの力、最も単純な場合には
重力の作用により、「コールドフロー」として知られる感圧接着剤の好ましくな
い低速流れ（slow flow）が起こる。感圧接着剤を皮膚に適用した場合、コール
ドフローにより、上記感圧接着剤が皮膚の細孔から必要以上に深く皮膚に浸透し
、上記接着剤の除去が困難になり、よって痛みを伴うおそれがある。この点に関
しても、架橋形成能力（capacity for crosslinking）により、対応する利点が
得られる。 よって、架橋形成能力は、ポリアクリレートの最も重要な性質の一つである。

【００１１】 ポリアクリレートは、アクリル酸またはメタクリル酸のビニル残基を重合する
ことによって得られる。このメカニズムにより、（メタ）アクリレート系モノマ
ーと同様に、エチレン性不飽和分子部（ethylenically unsaturated molecule p
art）を有する異種モノマー（（メタ）アクリレート系でないモノマー）の取り
込みが、極めて単純な方法で可能となる。上記異種モノマーとしては、例えば、
エチレン、酢酸ビニル、またはビニルアルコールのその他のエステル、および特
に各種ビニルピロリドン、ならびにスチレン、クロタミトンが挙げられる。

【００１２】 医療用感圧接着剤の分野においては、例えば、ビニルピロリドンを含有する混
合ポリマーが数多く見られる。これらの混合ポリマーにより、ある種の作用物質
の溶解度を高めたり、あるいは適用部位である皮膚への吸湿または耐湿性（mois
ture tolerance）を高めるような調整が可能になる。

【００１３】 これら全てを考慮すると、ポリアクリレートは、技術的応用以外の分野におい
ても、欠くことのできない感圧接着剤であるといえる。

【００１４】 特に、医療への応用に関しては、ポリアクリレートは、その数々の有利な特性
に加え、低価格で入手可能であることから極めて重要なものとなっている。

【００１５】 本発明は、酸ポリアクリレート感圧接着剤（acid polyacrylate pressure-sen
sitive adhesives）の化学修飾に関する。酸ポリアクリレート感圧接着剤という
用語は、以下の特性を有するポリマーを意味する。 上記ポリマーは、室温で感圧接着特性を有する。 平均ポリマー質量の５０％（ｗ／ｗ）以上が、アクリル酸、メタクリル酸、また
はこれらのエステル誘導体であるモノマーである。 平均ポリマー質量の０．５％（ｗ／ｗ）、最大で１０％（ｗ／ｗ）が、非飽和ア
クリル酸または非飽和メタクリル酸である。

【００１６】 本発明の目的は、上記酸ポリアクリレート感圧接着剤の吸水性を向上させると
共に、その耐湿性を全体的に向上させることである。

【００１７】 これらは、ヒトまたは動物の医薬的治療において特に所望される。というのは
、皮膚の上に配置された感圧接着剤は、皮膚からの水蒸気の放出に絶えずさらさ
れ、ヒトの皮膚においては、発汗によって生じる水分にもさらされる。このよう
な条件下では、感圧接着特性がしばしば著しく低下し、医療用パッチが尚早に皮
膚から剥がれてしまう。

【００１８】 従来の酸ポリアクリレート感圧接着剤を使用した場合、医療用パッチを湿った
皮膚に貼り付ける時点で問題が起こる可能性がある。

【００１９】 吸湿性は、さらに異なる状況においても望ましい向上をもたらす。 経皮治療システムにおいては、薬学的作用物質は、通常、感圧接着層に含有さ
れる。このような作用物質は、大部分が脂溶性であり、ポリアクリレートに溶解
しやすい場合が多い。しかしながら、接着マトリックスへの良好な溶解性は、適
用部位への作用物質の放出にとっては有害である。適用部位において感圧接着性
マトリックスに水分（水蒸気、汗）を吸収させれば、脂溶性作用物質の上記マト
リックスへの溶解度を低下させることができる。従って、吸湿能力の増加は、多
種の脂溶性作用物質のポリアクリレート系感圧接着剤からの放出に好影響を与え
る。

【００２０】 本発明のさらなる目的は、酸である感圧接着性アクリレートコポリマーからの
塩基性作用物質の放出を向上させることである。このようなポリマーからの塩基
性作用物質の放出は、酸と塩基との化学的な相互作用により、著しく低下するか
、あるいは遅れることが多い。このため、皮膚への作用物質の放出率ができるだ
け高くなければならないＴＴＳの製造には、この組み合わせは実質的にほとんど
有用ではない。

【００２１】 上述の目的は、酸ポリアクリレート感圧接着剤中に含有されるカルボキシル基
を、アルカリ塩またはアルカリ土類塩へと変換し、部分的または完全に中和する
本発明によって達成される。試薬としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金
属のアルカリ化合物、好ましくは、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムとい
ったそれらの水酸化物を使用する。

【００２２】 得られたポリマー塩は、全てのイオン帯電（ionically charged）分子または
分子部（molecule parts）がそうであるように、水和カバー（hydrate covers）
の形態で水に対して高い結合能（binding capacity）を有する。特に、対イオン
のナトリウムおよびカリウムは、この要領で多量の水に結合できる。

【００２３】 「中和する（neutralizing）」または「中和（neutralization）」とは、酸性
として作用するカルボキシル基（acidically reacting carboxyl groups）を、
塩基と反応させて塩に変換することを意味する。中和とは、全ての酸性基が、こ
の要領で完全に変換されることを意味する。パーセンテージで表される中和度は
、理論上可能な完全な変換に対し、実際に起こった変換の比率を示すものである
。

【００２４】 １００％を上回る中和度は避けるべきである。というのは、アルカリカルボキ
シレート（alkali carboxylate）と過剰なアルカリとを有するシステムは、緩衝
剤を構成せずに、アルカリ性が強く、よって化学的に分解可能な媒体（chemical
ly decomposing medium）を構成し得るからである。しかしながら、上記製剤中
に、例えば、低分子カルボン酸、スルホン酸、または脂肪酸といった他の酸性成
分が含まれている場合には、１００％を上回る中和度は有用である。これらの物
質は、可塑剤、粘着性付与剤、または増強剤に含まれている。

【００２５】 上述の目的は、通常使用されている水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの
水溶液の代わりに、少量の水を任意で含むこれらのアルコール溶液、好ましくは
メタノール溶液またはエタノール溶液を使用することによって達成可能であった
。これらの条件によれば、上記酸ポリアクリレート感圧接着剤が上記溶液から析
出せず、かつ生成物が安定して溶解している状態で、上記反応が起こり得る。

【００２６】 さらに、例えば、ナトリウムエタノラート（sodium ethanolate）またはカリ
ウムエタノラート（potassium ethanolate）といったアルカリアルコラート（al
kali alcoholates）を使用することも可能である。これらのアルカリ性試薬によ
れば、中和反応における水の使用を完全に不要になり、さらに生成物として水が
形成されることもない。

【００２７】 「少量の水」とは、アルコール溶液を基準とした場合に、試薬溶液中の水の容
積分率が２０％を上回らないことを意味し、特に、１０％を上回らないことを意
味する。水を含まない溶液の使用が理想的である。

【００２８】 従来技術においては、カルボキシル基がアルカリによって塩に変換されている
か、あるいはカルボキシル基が少なくともアルカリ媒体中において塩に変換可能
であるポリアクリレート系感圧接着剤は、通常、水分散性調製物（water-disper
sible preparations）の分野で使用されていた。

【００２９】 上記ポリマーにおけるカルボキシル基の数が十分であれば、カルボキシル基を
塩に変換することで親水性を向上させることができ、上記ポリマーを水に分散し
て製品を調製することが可能になる。

【００３０】 上記ポリマーにおけるカルボキシル基の含有量をさらに増加させると、アルカ
リ水溶性環境（an alkaline aqueous environment）下においても、上記ポリマ
ーを溶解することができる。

【００３１】 これとは対照的に、本明細書に記載のポリアクリレートは、カルボキシル基を
少量しか含有していない。この含有量は、中和された製品に水溶性または水分散
性を付与するのに十分な量ではない。このような水分散性または水溶性は、これ
らが付与されている場合には、皮膚の発汗による剥がれが起こる可能性があるた
め、実際には、皮膚への適用に関しては望ましくない。

【００３２】 技術的、医学的な用途で使用される感圧接着剤の分野において、カルボキシル
基含有モノマーの含有量が０．０５％〜８．０％（ｗ／ｗ）と同様に少なく、か
つこれらモノマーの一部または全てがアルカリ塩の形態で存在するポリアクリレ
ートに関して記載した文献が存在する。

【００３３】 上記ポリアクリレートは、発汗している皮膚にパッチを貼り付けた場合にも、
良好な粘着性（cohesion）、耐候性、耐エイジング性を呈するという利点を有す
る。

【００３４】 しかしながら、このようなマトリックスからの薬学的作用物質の送達に関する
改変（modification）に関しては、上記文献からはいかなる考察も為し得ない。

【００３５】 ＪＰ５２−０５９６３６Ａは、本発明と極めて類似するケースであり、本発明
と同様に、少量のカルボキシル基を有するポリアクリレート系感圧接着剤中に含
有させる、アルカリとして作用するアルカリ金属化合物（akali-reacting alkal
i metal compounds）の含有量を規定している。

【００３６】 ここでも、このようなマトリックスからの薬学的作用物質の放出に関する改変
（modification）に関しては、上記文献からはいかなる考察も為し得ない。

【００３７】 さらに上記文献においては、ポリアクリレート系感圧接着剤を中和する技術が
、カルボキシル基を含有する薬学的作用物質と組み合わせて使用されている。

【００３８】 ここでは、多量の可塑化補助物質（auxiliary substances）の添加により、粘
着性が増し、さらに、作用物質であるイブプロフェンにより、特に皮膚への適合
性が向上していた。

【００３９】 後者は、ｐＨを上昇させて皮膚表面の生理学的値（physiological values）に
近づけた場合に観察される。その他の場合は、カルボキシル基含有薬学的作用物
質を含むパッチが、あまりに高い酸性度で反応し（react too acidically）、炎
症の原因となる。

【００４０】 しかしながら、上記文献は、使用可能な種々の薬学的作用物質のうち、分子中
にカルボキシル基を含有し、よって酸性として作用する作用物質についてしか言
及していない。

【００４１】 粘着性の増加、接着特性および耐湿性の向上、可塑化補助物質の含有可能量（
loadability）の増加、ならびに酸性の薬学的作用物質を併用した場合における
炎症低減効果は、いずれも酸ポリアクリレート感圧接着剤を中和したことによる
効果であることがわかっている。

【００４２】 驚くべきことに、本発明との関連において、塩基性の薬学的作用物質と中和さ
れた酸ポリアクリレート感圧接着剤とを組み合わせて使用することにより、薬学
的作用剤の放出率が、一部では極めて顕著に、増加することがわかった。

【００４３】 さらに、全く予期しなかったことに、塩基性薬学的作用剤の放出率は、酸ポリ
アクリレート感圧接着剤の中和度により制御可能であることがわかった。

【００４４】 経皮治療システムの分野において、このような組み合わせによって得られる利
点は、上述のような公知の利点よりもはるかに優れている。

【００４５】 さらに、全く予期しなかったことに、化学的に中性として作用する薬学的作用
物質（pharmaceutical active substances which react chemically neutral）
の放出も向上していることがわかった。

【００４６】 塩基性の薬学的作用物質に関しては、酸ポリアクリレート感圧接着剤からの放
出が、上記ポリマーへの可逆結合（reversible bond）が酸と塩基との反応によ
って形成されることにより妨げられることは概ね予想される。上記ポリマーの中
和により、この結合が解かれることは予想可能であるが、この効果の程度、なら
びに観察された事実上直線性である可制御性（practically linear controllabi
lity）は、当業者に予測可能な範囲をはるかに超えるものである。

【００４７】 化学的に中性として作用する薬学的作用物質を使用した場合には、酸ポリアク
リレート感圧接着剤に対する酸−塩基反応型の相互作用は全く予想されない。そ
れにもかかわらず、驚くべきことに放出挙動（release behaviour）の向上が観
察されたが、おそらくこれは、三次元的ポリマー構造の変化と、そこに組み込ま
れた低分子作用物質の溶解度の変化とに関連していると考えられる。

【００４８】 既に公知である酸ポリアクリレート感圧接着剤の中和による好影響の中では、
粘着性の増加およびこれに伴う可塑剤に対する耐性の向上が最も重要な役割を果
たしているが、これら公知の好影響に加え、これまでに知られていない、塩基性
および中性の薬学的作用物質に対する好影響が存在する。

【００４９】 したがって、本発明の主題は、特に、中和されたポリアクリレート系感圧接着
剤をベースとする、塩基性または中性の薬学的作用物質送達用の新規な経皮治療
システムである。

【００５０】 塩基性の薬学的作用物質とは、ルイス塩基として化学反応できる基を少なくと
も１つ、その分子構造の一部に有する物質である。このような基は、第１級、第
２級、または第３級の脂肪族アミンまたは芳香族アミンであることが好ましい。
しかしながら、これらの基は、塩基として作用するアミド（basic-reacting ami
des）であってもよいし、あるいはグアニジン構造を有していてもよい。これら
の例として、ニコチン、ツロブテロール、またはリバスチグミンが挙げられる。

【００５１】 「中性」とは、塩基によっても酸によっても、薬学的に許容可能な塩形態に変
換できない薬学的作用物質を指す。

【００５２】 これらの例として、テストステロン、酢酸ノルエチステロン、エストラジオー
ルといったステロイド系作用物質；ならびに硝酸の有機エステル、特に、ニトロ
グリセリン、イソソルビドモノニトラート、イソソルビドジニトラートが挙げら
れる。

【００５３】 中和されたポリアクリレート系感圧接着剤の高い粘着性により、このような製
剤は、液状の作用物質または特に増強剤のような補助物質を、接着性マトリック
スの１０〜８０％（ｗ／ｗ）、好ましくは１０〜５０％（ｗ／ｗ）と多量に取り
込むのに特に適している。

【００５４】 しかしながら、中和された感圧ポリアクリレート接着フィルムは粘着性が高く
流動性が低いため、皮膚への自発的な粘性（spontaneous tack）が徐々に失われ
るおそれがあり、そのためこのようなフィルムは常時最適な接着特性を呈してい
るとは限らない。

【００５５】 このような場合、上記フィルムの皮膚と対向する側に、別個の感圧接着層を設
け、上記システムの皮膚への接着性を向上させることが必要となる。

【００５６】 このような層は、基本的に、医療応用に適したあらゆる感圧接着剤で構成する
ことができる。上記層は、上記中和されたポリアクリレートマトリックスの層か
らの薬学的作用物質の放出を著しく低減しないことが好ましい。このため、いか
なる場合でも、上記層を可能な限り薄く形成すべきである。皮膚に対向するこの
感圧接着層の形成に適したポリマーは、ポリアクリレート、シリコーンゴム、ポ
リイソブチレン、ポリイソプレン、ならびにスチレン−イソプレン−スチレンブ
ロックコポリマーおよびスチレン−ブタジエン−スチレンブロックコポリマーで
ある。

【００５７】 中和されたアクリレートコポリマー、特に、ポリマー中に非エステル化アクリ
ル酸またはメタクリル酸を高比率（平均ポリマー質量の３〜１０％ｗ／ｗ）で含
有し、かつ中和度が高い（７０〜１００％）コポリマーの感圧接着性フィルムは
、長時間皮膚に装着する場合には、感湿性が高すぎることが判明した。このため
、同じ構成の中和されていない感圧接着剤と比較すると、接着力の減退が早すぎ
たり、または皮膚表面から剥がれるのが早すぎるという問題が起こり得る。

【００５８】 このため、上記ＴＴＳが、皮膚の発汗による影響を受けやすくなり、これに伴
い、例えば、１６時間以上の長時間の使用に対する適性が悪くなる。このことは
、特に長時間作用するＴＴＳ（２４時間、あるいはいわゆる２日用または３日用
のパッチ）においては不都合である。

【００５９】 しかしながら、感湿性の問題は、強力な吸水性添加剤を混合することによって
相殺できる。水分中に溶解されること無く多量の水分を吸収できる好適な添加剤
としては、薬学的に許容可能な膨張剤（swelling agents）、好ましくは、架橋
カルボキシメチルセルロース（クロスカルメロース（croscarmellose））のナト
リウム塩またはカルシウム塩、架橋ポリアクリル酸または架橋ポリビニルピロリ
ドン（クロスポビドン（crospovidone））のナトリウム塩またはカルシウム塩が
挙げられる。

【００６０】 上記添加剤のさらなる例として、ガラクトグルコマンナンのような製品、セル
ロース製品、トラガカント、ポリグリコシド、細粉ポリアミド、水溶性ポリアク
リルアミド、カルボキシビニルポリメリセート（carboxyvinyl polymerisate）
、寒天状藻類製品、メチルビニルエーテルとマレイン酸無水物とからなる混合ポ
リマー、グアルゴム（guar gum）、ヒドロキシプロピルグアルゴムまたはグアル
粉（guar flour）、アラビアゴム、デキストリンおよびデキストラン、多糖Ｂ１
４５９または高水溶性ケルトロールといった微生物学的に生成された多糖ゴム（
polysaccharide gum）、フィコール製品のような合成多糖類、メチルグルコース
誘導体、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ペクチンまたはアミド化製品で
あるペクチンアミド（pectinamide）のようなポリガラクツロン酸誘導体が挙げ
られる。

【００６１】 これらの中でも、ガラクトグルコマンナンおよび微結晶性セルロースが特に好
ましい。

【００６２】 １９９７年の欧州薬局方に基づいて測定したこのような物質の膨張数（swelli
ng number）は、２以上である必要があり、４を上回ることが好ましい。これら
物質の粒径は、１〜５０μｍの範囲である必要があり、５〜２５μｍであること
が好ましい。これらの条件下では、このような物質を含有する接着剤の溶液によ
るコーティングが、少なくとも１００〜１０００μｍの薄い膜厚でスムーズに（
without problems）行える。

【００６３】 水結合剤（water-binding agent）の添加量は、必要最低限とすべきである。
というのは、上記ＴＴＳ中においてこの水結合剤が占める体積により、一般に、
作用物質の含有可能量が低下するからである。上述の目的のためには、このよう
な水結合性添加剤が、０．１〜５重量％（作用物質を含有する感圧接着性ポリマ
ーフィルムの総重量を基準にする）存在すれば十分である。

【００６４】 本発明について、実施形態例を参照しながら以下に説明する。

【００６５】エチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）コポリマーフィルム透過のモデルに対する 熱力学的調査 ３種類の薬学的作用物質の、上記接着剤の中和ならびに中和のために使用した
試薬に依存した、酸ポリアクリレート感圧接着性フィルムからの放出挙動を調べ
た。

【００６６】 ＥＶＡ膜に関する試験は全て、３つの試料を用いて行った。

【００６７】 この調査にあたり、上記作用物質含有感圧接着性フィルムを担体膜（carrier
membrane）であるＥＶＡフィルムに貼り付け、このＥＶＡフィルムと対向するよ
うに配置した、緩衝剤によってｐＨ５．５に調整した水性媒体に、上記ＥＶＡフ
ィルムを介して時間の経過と共に放出された作用物質の量を、適切なＨＰＬＣ法
によって測定した。

【００６８】 皮膚等の生体膜と比べ、ＥＶＡフィルムには規格化しやすいという利点があり
、よって極めて有効な比較測定が可能である。透過装置（permeation device）
として、ＴＴＳ開発の分野では一般的に知られているフランツ（Franz）の改良
型透過セル（modified permeation cell）を使用した。

【００６９】 この試験条件（test design）でＥＶＡフィルムを膜として使用すれば、上記
感圧接着性マトリックスに含まれる作用物質の熱力学的活性のみを観察すること
ができる。

【００７０】 これらの実施形態例においては、移動可能な、低分子の成分は上記作用物質の
みであるため、この作用物質だけが上記感圧接着剤のポリマーマトリックスから
浸出してＥＶＡ膜を通過し、受容媒体（acceptor medium）に移動して記録され
るという傾向が見られる。

【００７１】 このような作用物質に対するヒトの皮膚の透過特性とは無関係に、ここで測定
した上記システムにおける上記作用物質の放出傾向は、このようなシステムによ
る経皮治療における最も重要な推進力（impetus）である。

【００７２】 試験を行ったＴＴＳは、いずれも単位面積当たりの重量が８０ｇ／ｍ²の作用
物質含有感圧接着層で構成されていた。作用物質の含有量は、作用物質がツロブ
テロール（tulobuterol）、リバスチグミン、キサノメリンの場合は５％（ｗ／
ｗ）、テストステロンの場合は２．５％（ｗ／ｗ）であった。

【００７３】 上記ＴＴＳを調製するため、市販の感圧接着性溶液であるデュロタック（Duro
tak）（登録商標）３８７−２０５１（ナショナルスターチ社（National Starch
）製）を、可能であれば、上記ポリアクリレートの中和度が１００％となる量の
水酸化アルカリの１０％（ｗ／ｗ）メタノール性溶液（methanolic solution）
と混合した。この作業を行った後、得られた塊に上述の作用物質を添加して溶解
した。

【００７４】 この溶液を、シリコーン処理を施したポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）
の担体フィルム上に塗布し、ドローイングオフ空気炉（drawing-off air oven）
により８０℃で１０分間乾燥してフィルムを形成した。得られた乾燥膜は、膜厚
が１５μｍのＰＥＴ膜でコーティングされていた。

【００７５】 この積層体から適切な切片を打ち抜き、上記担体フィルムを取り外してから、
上記作用物質含有フィルムを上記ＥＶＡ担体フィルムに貼り付けた。

【００７６】

【表１】

【００７７】作用物質がニコチンである実施例１７ 本実施例は、塩基性作用物質であるニコチンを含有する二層式マトリックスの
ＴＴＳを示している。中和されたアクリレートコポリマーの感圧接着層は、水結
合性添加剤（いわゆる吸水剤（hydroabsorbent）、本実施例ではクロスカルメロ
ースナトリウム（croscarmellose sodium）、すなわち架橋カルボキシメチルセ
ルロースのナトリウム塩）を含有する。完成したＴＴＳは、２４時間の装着の間
、完璧に皮膚に付着しており、皮膚から剥がれることは全く無かった。

【００７８】 第１マトリックス層形成用のポリマー溶液は、テーブル２に示す組成を有してい
た。この溶液を、単位面積当たりの重量が５４ｇ／μｍ²になるよう、塗布装置
（application unit）を用いてポリエチレンテレフタレートのフィルム（１９μ
ｍのＰＥＴ）上に平坦に塗布した。この直後に、コーティングされたこの製品を
、テーブル３に記載の組成をする膜厚１４４ｇ／ｍ²の感圧接着層に積層した。

【００７９】 この積層製品を１０分間加熱して６０℃にした後、これを渦巻状に巻いてロー
ル製品を形成した。この直後、あるいは中間貯蔵を行った後、上記ロール製品を
、従来の方法により、縦方向に切削し、打ち抜きを行ってＴＴＳを形成した。

【００８０】

【表２】

【００８１】

【表３】

【００８２】 テーブル３に記載の接着剤の層は、従来行なわれている溶媒含有コーティング
プロセスを行い、次に乾燥を行うことによって調製する。プロセス用溶媒（proc
ess solvents）は、エチルアセテート、メタノール、およびアセチルアセトンで
ある。同テーブル中に記載の量は、乾燥膜中における含有量である。

【００８３】 第１マトリックス層の液体成分（例えば、作用物質および共溶媒（co-solvent
））は、拡散により、作用物質を含有していない上記マトリックス層に移動する
。このプロセスは数日で完了し、完成したＴＴＳが使用可能な状態となる。

【００８４】 図１〜３は、実施例１〜１６において調査を行った３種類の作用物質の上記感
圧接着マトリックスからの放出が、上記ポリアクリレートが中和された状態で存
在する場合には著しく増加していることを示している。

【００８５】 さらに、水酸化ナトリウムよりも、水酸化カリウムを使用する方が有利である
ことも同図より明らかである。この効果は、カリウムイオンの方がイオン半径が
大きいことに関連すると推測されるが、そのメカニズムは未だにわかっていない
。

【００８６】 図４は、作用物質がリバスチグミンである場合を例にとり、上記効果の中和度
への強い依存度を示している。

【００８７】 図５は、図４と同じデータを示しているが、透過された作用物質の量を、中和
度に対して直接プロットしている（注：図中の０〜１００％の中和度は、製剤４
、１０、１１、１２、１３、５に、記載の順に対応している）。

【００８８】 同図より、驚くべきことに、事実上０〜１００％までの中和度全般にわたり、
一次従属性（linear dependence）が存在していることがわかった。この従属性
を、線形回帰（linear regressions）により破線で示している。

【００８９】 従って、時間当たりに放出される作用物質の量は、中和度によって正確に制御
可能である。

【００９０】 図６は、感圧接着剤の中和度が、中性の作用物質の放出に及ぼす影響を示して
いる。同図からも、放出率が中和によって著しく増加することがわかる。調査を
行った塩基性の作用物質とは対照的に、放出率の中和度への一次従属性は、明ら
かに存在していない。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、実施例１〜１６において調査を行った３種類の作用物質の上記感圧接
着マトリックスからの放出が、上記ポリアクリレートが中和された状態で存在す
る場合には著しく増加していることを示しているグラフである。

【図２】 図２は、実施例１〜１６において調査を行った３種類の作用物質の上記感圧接
着マトリックスからの放出が、上記ポリアクリレートが中和された状態で存在す
る場合には著しく増加していることを示しているグラフである。

【図３】 図３は、実施例１〜１６において調査を行った３種類の作用物質の上記感圧接
着マトリックスからの放出が、上記ポリアクリレートが中和された状態で存在す
る場合には著しく増加していることを示しているグラフである。

【図４】 図４は、作用物質がリバスチグミンである場合を例にとり、上記効果の中和度
への強い依存度を示しているグラフである。

【図５】 図５は、図４と同じデータを示しているが、透過された作用物質の量を、中和
度に対して直接プロットしているグラフである。

【図６】 図６は、感圧接着剤の中和度が、中性の作用物質の放出に及ぼす影響を示して
いるグラフである。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年３月１７日（２００１．３．１７）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項１

【補正方法】変更

【補正の内容】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/565 Ａ６１Ｋ 31/565 31/567 31/567 31/568 31/568 31/57 31/57 45/00 45/00 47/02 47/02 47/04 47/04 47/08 47/08 47/10 47/10 47/12 47/12 47/14 47/14 47/20 47/20 47/24 47/24 47/26 47/26 47/32 47/32 47/34 47/34 47/36 47/36 47/38 47/38 Ｆターム(参考） 4C076 AA73 AA74 AA75 AA80 AA81 BB31 CC44 CC46 DD23 DD24 DD37 DD38 DD41 DD42 DD43 DD45 DD46 DD47 DD57 DD65 EE03 EE09 EE11 EE16 EE23 EE27 EE33 EE38 4C084 AA17 MA05 MA63 NA07 NA08 NA11 4C086 AA01 AA02 BC17 BC85 DA09 DA10 GA07 GA08 GA10 MA03 MA05 MA32 MA63 NA07 NA08 NA11 4C206 AA01 AA02 HA24 MA03 MA05 MA52 MA83 NA07 NA08 NA11

Claims (28)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 マトリックスシステムまたは貯蔵体システム（reservoir syst
   em）として体現される経皮治療システムであって、 少なくとも１種の塩基性または中性として作用する薬学的作用剤（basic- or
   neutral-reacting pharmaceutical active agent）と、 アクリル酸またはメタクリル酸単位をそのポリマー鎖に備えた感圧接着性ポリ
   マーとを含有し、 カルボキシル基の含有量が、平均ポリマー質量（mean polymer mass）の０．
   ５〜１０．０％（ｗ／ｗ）であり、前記カルボキシル基が、アルカリ塩またはア
   ルカリ土類塩の形態で、化学量論的に５〜１００％、好ましくは１０〜５０％の
   割合で存在していることを特徴とする経皮治療システム。
2. 【請求項２】 非接着性の裏当て層（backing layer）と、１〜３層、好まし
   くは１または２層の感圧接着層と、剥離可能に形成された取外し可能な保護層（
   a removable protective layer rendered dehesive）とで構成されたマトリック
   スシステムであることを特徴とする請求項１に記載の経皮治療システム。
3. 【請求項３】 前記アルカリ塩が、ナトリウム塩またはカリウム塩であること
   を特徴とする請求項１または２のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
4. 【請求項４】 前記アルカリ土類金属がマグネシウム塩またはカルシウム塩で
   あることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項に記載の経皮治療システム
   。
5. 【請求項５】 前記薬学的作用物質が、２０℃の温度条件下においては液体で
   存在することを特徴とする請求項１から４のいずれか１項に記載の経皮治療シス
   テム。
6. 【請求項６】 前記薬学的作用物質が、前記作用物質含有マトリックスの２〜
   ５０％（ｍ／ｍ）、好ましくは５〜２５％（ｍ／ｍ）の割合で存在することを特
   徴とする請求項５に記載の経皮治療システム。
7. 【請求項７】 塩基性の薬学的作用物質を、薬学的に許容可能な塩の形態で、
   好ましくは、アセテート、クエン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、乳酸塩、マレイン
   酸塩、メシラート、硫酸塩、または酒石酸塩の形態で含有することを特徴とする
   請求項１から６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
8. 【請求項８】 前記カルボキシル基含有ポリマーが、アルミニウムイオンに架
   橋した状態で存在し、アルミニウム量として算出したその濃度が、前記ポリマー
   質量の０．００５〜０．５％（ｍ／ｍ）、好ましくは０．０１〜０．１％（ｍ／
   ｍ）であることを特徴とする請求項１から７のいずれか１項に記載の経皮治療シ
   ステム。
9. 【請求項９】 使用される（utilised）架橋試薬がアルミニウムアセチルアセ
   トネート（aluminium acetyl acetonate）であることを特徴とする請求項８に記
   載の経皮治療システム。
10. 【請求項１０】 前記作用物質含有マトリックスが、一般式Ｃ_XＨ_YＣＨ₂ＯＨ
    （Ｘ＝９〜１７、Ｙ＝１９〜３３）によって表される直鎖状または枝分れ鎖状の
    脂肪アルコールである少なくとも１種の増強剤（enhancer）、好ましくは、デカ
    ノール、ドデカノール、２−ヘキシルデカノール、２−オクチルデカノール、ま
    たはオレイルアルコールを含有することを特徴とする請求項１から９のいずれか
    １項に記載の経皮治療システム。
11. 【請求項１１】 前記作用物質含有マトリックスが、一般式Ｃ_XＨ_YＣＯＯＨ（
    Ｘ＝９〜１７、Ｙ＝１９〜３３）によって表される飽和または非飽和脂肪酸であ
    る少なくとも１種の増強剤、好ましくは、ウンデシレン酸、ラウリン酸、ミリス
    チン酸またはオレイン酸を含有することを特徴とする請求項１から１０のいずれ
    か１項に記載の経皮治療システム。
12. 【請求項１２】 前記作用物質含有マトリックスが、ソルビタン脂肪酸エステ
    ルまたはエトキシ化によって得られるその誘導体である少なくとも１種の増強剤
    、好ましくは、ソルビタンモノラウレートおよびソルビタンモノオリエートを含
    有し、前記ソルビタンモノラウレートおよびソルビタンモノオリエートは、ソル
    ビタンエステル分子がそれぞれ５〜２０個の酸化エチレンの分子によってエーテ
    ル化された状態で存在してもよいことを特徴とする請求項１から１１のいずれか
    １項に記載の経皮治療システム。
13. 【請求項１３】 前記作用物質含有マトリックスが、脂肪アルコールエトキシ
    レートである少なくとも１種の増強剤、好ましくは、ドデカノールまたはオレイ
    ルアルコールと１〜５単位の酸化エチレンとによって得られる反応生成物を含有
    することを特徴とする請求項１から１２のいずれか１項に記載の経皮治療システ
    ム。
14. 【請求項１４】 前記作用物質含有マトリックスが、脂肪酸とメタノール、エ
    タノール、またはイソプロパノールとのエステルである少なくとも１種の増強剤
    、好ましくは、ラウリン酸メチル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピ
    ル、またはパルミチン酸イソプロピルを含有することを特徴とする請求項１から
    １３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
15. 【請求項１５】 前記作用物質含有マトリックスが、脂肪アルコールと酢酸ま
    たは乳酸とのエステルである少なくとも１種の増強剤、好ましくは、乳酸ラウリ
    ルまたは酢酸オレイルを含有することを特徴とする請求項１から１４のいずれか
    １項に記載の経皮治療システム。
16. 【請求項１６】 前記作用物質含有マトリックスが、多価脂肪族アルコールま
    たはポリエチレングリコール（polyethylene glykols）である少なくとも１種の
    水混和性増強剤（water-miscible enhancer）、好ましくは、１，２−プロピレ
    ングリコール（1,2-propylene glykol）、グリセリン、１，３−ブタンジオール
    、ジプロピレングリコール（dipropylene glykol）、または平均分子量が２００
    〜６００Ｄａであるポリエチレングリコール（polyethylene glykols）を含有す
    ることを特徴とする請求項１から１５のいずれか１項に記載の経皮治療システム
    。
17. 【請求項１７】 前記のいわゆる増強剤が、部分的または完全に分散された状
    態で前記マトリックス中に存在し、エマルジョンの場合には、前記増強剤が好ま
    しくはグリセリンであることを特徴とする請求項１６に記載の経皮治療システム
    。
18. 【請求項１８】 前記作用物質含有マトリックスが、クエン酸エステルまたは
    飽和トリグリセリドである少なくとも１種の可塑剤、好ましくは、クエン酸トリ
    エチル、クエン酸アセチルトリブチル、トリアセチン、またはその脂肪酸鎖の長
    さが炭素原子数８〜１２の範囲である中鎖トリグリセライドを含有することを特
    徴とする請求項１から１７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
19. 【請求項１９】 前記増強剤、または前記増強剤２種以上の混合物、または前
    記増強剤と前記以外の増強剤との混合物が、前記作用物質含有マトリックスの１
    ０〜８０％、好ましくは１０〜５０％（ｍ／ｍ）を占めることを特徴とする請求
    項１０から１８の１項以上に記載の経皮治療システム。
20. 【請求項２０】 水吸着性または水吸収性の固形剤、好ましくは、カルボキシ
    メチルセルロースのナトリウム塩またはカリウム塩、架橋ポリビニルピロリドン
    、架橋ポリアクリル酸またはポリメタクリル酸のナトリウム塩またはカリウム塩
    、またはカルボキシメチルデンプンのナトリウム塩またはカリウム塩が、乾燥状
    態で前記システムに分散されていることを特徴とする請求項１から１９のいずれ
    か１項に記載の経皮治療システム。
21. 【請求項２１】 皮膚に対向する側が感圧接着性で、かつカルボキシル基を含
    有する感圧性アクリレート接着剤で構成された別個の層をさらに備え、前記カル
    ボキシル基は塩形態では存在せず、好ましくはアルミニウムイオンによって架橋
    されていることを特徴とする請求項１から２０のいずれか１項に記載の経皮治療
    システム。
22. 【請求項２２】 皮膚に対向する側が感圧接着性で、かつカルボキシル基を含
    有せずヒドロキシル基を含有する感圧性アクリレート接着剤で構成された別個の
    層をさらに備え、前記感圧性アクリレート接着剤がアルミニウムイオンまたはチ
    タンイオンによって架橋されていることを特徴とする請求項１から２１のいずれ
    か１項に記載の経皮治療システム。
23. 【請求項２３】 皮膚に対向する側が感圧接着性であり、シリコーンベースの
    感圧接着剤で構成された別個の層を備えることを特徴とする請求項１から２２の
    いずれか１項に記載の経皮治療システム。
24. 【請求項２４】 皮膚に対向する側が感圧接着性であり、２以上の異なる中間
    分子量を有するポリイソブチレンの混合物をベースにした感圧接着剤で構成され
    た別個の層が設けられていることを特徴とする請求項１から２３のいずれか１項
    に記載の経皮治療システム。
25. 【請求項２５】 皮膚に対向する側が感圧接着性である上記層の単位面積当た
    りの重量が、１０〜１００ｇ／ｍ²、好ましくは２０〜５０ｇ／ｍ²であることを
    特徴とする請求項２１から２４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
26. 【請求項２６】 前記作用物質が、ニコチン、キサノメリン（xanomeline）、
    またはリバスチグミン（rivastigmin）であることを特徴とする請求項１から２
    ５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
27. 【請求項２７】 前記作用物質が、ステロイドホルモンであり、好ましくは、
    エストラジオール、レボノルゲストレル、酢酸ノルエチステロン、ゲストデン、
    またはテストステロンであることを特徴とする請求項１から２６のいずれか１項
    に記載の経皮治療システム。
28. 【請求項２８】 前記作用物質が、硝酸の有機エステルであり、好ましくは、
    ニトログリセリン、イソソルビドモノニトラート、またはイソソルビドジニトラ
    ートあることを特徴とする請求項１から２７のいずれか１項に記載の経皮治療シ
    ステム。