RU2114852C1 - Производные син-изомера цефема, способ их получения и фармацевтический состав на их основе - Google Patents
Производные син-изомера цефема, способ их получения и фармацевтический состав на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2114852C1 RU2114852C1 RU92004562A RU92004562A RU2114852C1 RU 2114852 C1 RU2114852 C1 RU 2114852C1 RU 92004562 A RU92004562 A RU 92004562A RU 92004562 A RU92004562 A RU 92004562A RU 2114852 C1 RU2114852 C1 RU 2114852C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amino
- carboxy
- methoxy
- oxo
- thia
- Prior art date
Links
- 0 Cc1c(*)c(CP)c(CP)c(C(C=O)ON(C)[C@](C(NC(C2SCC(C=C)=C([C@](OC)O*)C22)C2=O)=O)c2c[s]c(*)n2)c1C Chemical compound Cc1c(*)c(CP)c(CP)c(C(C=O)ON(C)[C@](C(NC(C2SCC(C=C)=C([C@](OC)O*)C22)C2=O)=O)c2c[s]c(*)n2)c1C 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
- C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
- C07C239/20—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having oxygen atoms of hydroxylamino groups etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/56—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups
- C07C47/565—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing hydroxy groups all hydroxy groups bound to the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/734—Ethers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым цефалоспоринам формулы I (значение R1 - R6 , A и A' см. описание заявки), проявляющим антибиотическую активность. Изобретение относится также к способу получения цефалоспоринов и к фармацевтическим составам на их основе. 4 с. и 8 з.п.ф-лы, 2 табл.
Description
Изобретение относится к синтезу биологически активных соединений, в частности к производным син-изомера цефема, к способам их получения и к фармацевтической композиции на их основе.
Из патента FR 2622585 известны антибиотические композиции на основе производных цефема.
Задача изобретения - расширить арсенал средств антибиотического действия.
Согласно изобретению производными син-изомера цефема являются соединения общей формулы I
в которой
R1, R2, R3 и R5, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, атом галогена, гидроксил, C1-C4-алкилоксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу и C1-C8-ацилоксигруппу;
R4 представляют собой гидроксил или C1-C8-ацилоксигруппу, причем, если R3 означает гидроксил или ацилоксигруппу, то R1, R2 и R5 имеют значения, отличные от атома водорода;
A и A' - одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, эквивалент щелочного или щелочно-земельного металла, магния, аммония или аминированного органического основания, или же одна или обе группы -COOA и COOA' представляют собой группу -COO-;
волнистая линия означает, что группа -CH2 R может находиться в положении E или Z;
R представляют собой одну из нижеследующих групп - тиено[2,3-c]пиридиний, тиено[3,2-c]пиридиний, тиено[2,3-b]пиридиний, тиено[3,2-b]пиридиний и пиридиний, каждая из которых может быть замещена C1-C4-алкилом, C1-C4-алкилтиогруппой, карбоксильной или карбамоильной группой; 2-аминотиазол[5,4-b]пиридиний, имидазо[2,1-b]тиазолий, тиазолий, имидазо[1,2-a]пиридиний, хинолиний, изохинолиний, 6,7-дигидро-5H-пиридиний, пиридазиний, 1-(3-метоксипропил)-1H-пиразолий, 1-(C1-C4)алкил-1H-бензимидазолий, 5, 6, 7, 8-тетрагидрохинолиний, 5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-декагидроциклододека-(b)-пиридиний, а также группу
где
P1, P2 и P3-одинаковые или различные, представляют собой фенил или C1-C4-алкил, который может быть замещен карбоксильной группой, карбамоильной группой, цианогруппой или гидроксильной группой, и пунктирная линия указывает, что P1 и P2 могут образовывать с атомом азота, с которым они связаны, пирролидиновый цикл; в виде R или S оптически активных изомеров или в виде их рацемической смеси, а также их соли с органическими или неорганическими кислотами, щелочными или щелочно-земельными металлами и органическими основаниями.
в которой
R1, R2, R3 и R5, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, атом галогена, гидроксил, C1-C4-алкилоксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу и C1-C8-ацилоксигруппу;
R4 представляют собой гидроксил или C1-C8-ацилоксигруппу, причем, если R3 означает гидроксил или ацилоксигруппу, то R1, R2 и R5 имеют значения, отличные от атома водорода;
A и A' - одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, эквивалент щелочного или щелочно-земельного металла, магния, аммония или аминированного органического основания, или же одна или обе группы -COOA и COOA' представляют собой группу -COO-;
волнистая линия означает, что группа -CH2 R
R
где
P1, P2 и P3-одинаковые или различные, представляют собой фенил или C1-C4-алкил, который может быть замещен карбоксильной группой, карбамоильной группой, цианогруппой или гидроксильной группой, и пунктирная линия указывает, что P1 и P2 могут образовывать с атомом азота, с которым они связаны, пирролидиновый цикл; в виде R или S оптически активных изомеров или в виде их рацемической смеси, а также их соли с органическими или неорганическими кислотами, щелочными или щелочно-земельными металлами и органическими основаниями.
Продукты формулы I могут также быть представлены в виде чистой внутрикомплексной соли. Среди кислот, с помощью которых можно образовать соль соединений формулы I, можно, в частности, назвать такие кислоты, как уксусная, трифторуксусная, малеиновая, винная, фосфорная, серная, хлористоводородная, метансульфокислота, бензолсульфокислота, паратолуолсульфокислота, бромистый водород, йодистый водород.
В предпочтительном варианте изобретения A' представляет собой атом водорода, а CO2A представляет собой CO2 -.
Предметом настоящего изобретения являются, в частности, продукты общей формулы I, в которой R6 + представляют собой один из радикалов, приведенных в конце текста.
В более частном случае изобретение относится к соединениям формулы I, в которой R6 + представляет собой радикал, такой как хинолиний, изохинолиний, 4-(метилтио)пиридиний, тиено[2,3-b] пиридиний, имидазо[1,2-a]пиридиний или радикал 6,7-дигидро-5H-пиридиний.
Изобретение относится к соединениям формулы I, в которых каждый из R3 и R4 представляют собой гидроксильный радикал, а R6 + имеет вышеуказанное значение.
Настоящее изобретение касается, в частности, следующих соединений:
внутрикомплексная соль (6R-(3-(E) 6α,7β (Z))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил)((карбокси(2,3-дифтор- 4,5-дигидроксифенил)метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) имидазо[1,2-a]пиридиний,
внутрикомплексная соль (6R-(3-(E) 6α,7β (Z))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил)((карбокси(2,5-дифтор- 3,4-дигидроксифенил)метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) имидазо[1,2-a]пиридиний,
внутрикомплексная соль (6R-(3-(E) 6α,7β (Z))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси(2-хлор- 4,5-дигидрокси-3-метоксифенил)метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) хинолиний,
внутрикомплексная соль (6R-(3-(E) 6α,7β (Z))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил)((карбокси(2,5-дихлор- 3,4-дигидроксифенил)метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) 6,7-дигидро-5-H-пиридиний,
внутрикомплексная соль (6R-(3-(E) 6α,7β (Z(S*)))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (3,4-дигидрокси- 5-фторфенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) хинолиний,
внутрикомплексная соль [6R-[3-(E) 6α,7β (Z)]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (2-хлор-3,4-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] хинолиний R или S или смесь R+S,
внутрикомплексная соль [6R-[3-(E) 6α,7β (Z)]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (3-циано-4,5-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] хинолиний R или S или смесь R+S,
внутрикомплексная соль [6R-[3-(E) 6α,7β (Z)]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (3-фтор-4,5-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] хинолиний R или S или смесь R+S,
внутрикомплексная соль [6R-[3-(E) 6α,7β (Z)]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (2,5-дихлор-3,4-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] тиено[2,3-b] пиридиний R или S или смесь R+S,
внутрикомплексная соль [6R-[3-(E) 6α,7β (Z)]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (2,5-дихлор- 3,4-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] хинолиний R или S или смесь R+S,
внутрикомплексная соль [6R-[3-(E) 6α,7β (Z(S*)]]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (3-циано-4,5-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] тиено[2,3-b]-пиридиний,
внутрикомплексная соль [6R-[3-(E) 6α,7β (Z)]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (2,5-дихлор- 3,4-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] изохинолиний R или S или смесь R+S,
внутрикомплексная соль [6R-[3-(E) 6α,7β (Z)]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (2,5-дихлор- 3,4-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] 4-(метил-тио) пиридиний R или S или смесь R+S,
Изобретение относится к способу получения соединений формулы I, описанной выше, заключающемуся в том, что альдегид ароматического ряда формулы II
где
R1, R2, R3, R4 и R5 такие, как определено выше,
при необходимости превращают в защищенное по функциональным группам производное альдегида ароматического ряда формулы II p
где
R1p, R2p, R3p, R4p и R5p имеют соответственно значения R1, R2, R3, R4 и R5, определенные выше, или защищенную функциональную группу, которое превращают альфа-гидроксикислоту формулы III
которую подвергают этерификации с получением альфа-гидрокси сложного эфира формулы IV
где R7 представляет собой остаток легко расщепляемого сложного эфира, и вышеуказанный альфа-гидрокси сложный эфир подвергают обработке N-гидроксифталимидом для получения соединения формулы V
которое подвергают восстановлению в производное O-замещенного гидроксиламина формулы VI
которое подвергают конденсации с производным 2-аминотиазол-4-ил глиоксиловой кислоты формулы VII
где
R8 представляет собой атом водорода или защитную группу аминной функциональной группы, для получения производного альфа-гидроксиминоуксусной кислоты формулы VIII
которое подвергают аминированию сложным эфиром хлоргидрата 7-амино-3-(3-хлор-1-пропенил) 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-2-карбоновой кислоты формулы IX, или ее солей
где R9 представляет собой остаток легко расщепляемого сложного эфира, в результате чего получают производное 7-(N-замещенной амидо) 3-(3-хлор-1-пропенил) 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-2-карбоновой кислоты формулы (Х)
которое превращают в 3-(3-йодопропенилированный)аналог формулы (XI)
который подвергают обработке основанием формулы R6+ для получения соединения формулы XII
из которого при желании выделяют изомеры E или Z или превращают изомер Z в изомер E. Соединение формулы XII превращают в целевой продукт формулы I путем удаления сложноэфирных групп R7 и R9 и в случае необходимости путем удаления гидрокси- и/или аминозащищающих групп гидролизом или воздействием тиомочевины. Полученный целевой продукт формулы I в случае необходимости превращают в соответствующие соли воздействием основания на его карбоксильные группы или воздействием кислоты на его аминогруппу и/или подвергают разделению на оптически активные R- и S-изомеры.
внутрикомплексная соль (6R-(3-(E) 6α,7β (Z))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил)((карбокси(2,3-дифтор- 4,5-дигидроксифенил)метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) имидазо[1,2-a]пиридиний,
внутрикомплексная соль (6R-(3-(E) 6α,7β (Z))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил)((карбокси(2,5-дифтор- 3,4-дигидроксифенил)метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) имидазо[1,2-a]пиридиний,
внутрикомплексная соль (6R-(3-(E) 6α,7β (Z))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси(2-хлор- 4,5-дигидрокси-3-метоксифенил)метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) хинолиний,
внутрикомплексная соль (6R-(3-(E) 6α,7β (Z))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил)((карбокси(2,5-дихлор- 3,4-дигидроксифенил)метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) 6,7-дигидро-5-H-пиридиний,
внутрикомплексная соль (6R-(3-(E) 6α,7β (Z(S*)))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (3,4-дигидрокси- 5-фторфенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) хинолиний,
внутрикомплексная соль [6R-[3-(E) 6α,7β (Z)]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (2-хлор-3,4-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] хинолиний R или S или смесь R+S,
внутрикомплексная соль [6R-[3-(E) 6α,7β (Z)]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (3-циано-4,5-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] хинолиний R или S или смесь R+S,
внутрикомплексная соль [6R-[3-(E) 6α,7β (Z)]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (3-фтор-4,5-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] хинолиний R или S или смесь R+S,
внутрикомплексная соль [6R-[3-(E) 6α,7β (Z)]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (2,5-дихлор-3,4-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] тиено[2,3-b] пиридиний R или S или смесь R+S,
внутрикомплексная соль [6R-[3-(E) 6α,7β (Z)]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (2,5-дихлор- 3,4-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] хинолиний R или S или смесь R+S,
внутрикомплексная соль [6R-[3-(E) 6α,7β (Z(S*)]]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (3-циано-4,5-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] тиено[2,3-b]-пиридиний,
внутрикомплексная соль [6R-[3-(E) 6α,7β (Z)]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (2,5-дихлор- 3,4-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] изохинолиний R или S или смесь R+S,
внутрикомплексная соль [6R-[3-(E) 6α,7β (Z)]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (2,5-дихлор- 3,4-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] 4-(метил-тио) пиридиний R или S или смесь R+S,
Изобретение относится к способу получения соединений формулы I, описанной выше, заключающемуся в том, что альдегид ароматического ряда формулы II
где
R1, R2, R3, R4 и R5 такие, как определено выше,
при необходимости превращают в защищенное по функциональным группам производное альдегида ароматического ряда формулы II p
где
R1p, R2p, R3p, R4p и R5p имеют соответственно значения R1, R2, R3, R4 и R5, определенные выше, или защищенную функциональную группу, которое превращают альфа-гидроксикислоту формулы III
которую подвергают этерификации с получением альфа-гидрокси сложного эфира формулы IV
где R7 представляет собой остаток легко расщепляемого сложного эфира, и вышеуказанный альфа-гидрокси сложный эфир подвергают обработке N-гидроксифталимидом для получения соединения формулы V
которое подвергают восстановлению в производное O-замещенного гидроксиламина формулы VI
которое подвергают конденсации с производным 2-аминотиазол-4-ил глиоксиловой кислоты формулы VII
где
R8 представляет собой атом водорода или защитную группу аминной функциональной группы, для получения производного альфа-гидроксиминоуксусной кислоты формулы VIII
которое подвергают аминированию сложным эфиром хлоргидрата 7-амино-3-(3-хлор-1-пропенил) 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-2-карбоновой кислоты формулы IX, или ее солей
где R9 представляет собой остаток легко расщепляемого сложного эфира, в результате чего получают производное 7-(N-замещенной амидо) 3-(3-хлор-1-пропенил) 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-2-карбоновой кислоты формулы (Х)
которое превращают в 3-(3-йодопропенилированный)аналог формулы (XI)
который подвергают обработке основанием формулы R6+ для получения соединения формулы XII
из которого при желании выделяют изомеры E или Z или превращают изомер Z в изомер E. Соединение формулы XII превращают в целевой продукт формулы I путем удаления сложноэфирных групп R7 и R9 и в случае необходимости путем удаления гидрокси- и/или аминозащищающих групп гидролизом или воздействием тиомочевины. Полученный целевой продукт формулы I в случае необходимости превращают в соответствующие соли воздействием основания на его карбоксильные группы или воздействием кислоты на его аминогруппу и/или подвергают разделению на оптически активные R- и S-изомеры.
Изобретение касается также варианта осуществления вышеописанного способа, заключающегося в том, что O-замещенный гидроксиламин формулы VI подвергают конденсации с соединением формулы XIII
где
R6 +, R8, R9 имеют значения, охарактеризованные выше.
где
R6 +, R8, R9 имеют значения, охарактеризованные выше.
Полученное при этом соединение формулы XII, охарактеризованное выше, превращают в целевой продукт формулы I путем удаления сложноэфирных групп R7 и R9 и в случае необходимости путем удаления гидрокси и/или аминозащищающих групп гидролизом или воздействием тиомочевины. Полученный целевой продукт общей формулы I в случае необходимости превращают в соответствующие соли воздействием основания на его карбоксильные группы или воздействием кислоты на его аминогруппу и/или подвергают разделению на оптически активные R- или S-изомеры.
Защищенные гидроксильные группы R1p, R2p, R3p, R4p и R5p выбирают из ацилоксильных групп, таких как формилоксильная, ацетоксильная, пропионилоксильная, хлорацетоксильная, бромацетоксильная, дихлорацетоксильная, трихлорацетоксильная, трифторацетоксильная, метоксиацетоксильная, феноксиацетоксильная, бензоилоксильная, бензоилформоксильная, паранитробензоилоксильная. Можно также назвать такие группы, как этоксикарбонилоксильная, метоксикарбонилоксильная, пропоксикарбонилоксильная, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонилоксильная, бензилоксикарбонилоксильная, трет-бутоксикарбонилоксильная, 1-циклопропилэтоксикарбонилоксильная, фталоилоксильная, бутирилоксильная, изобутирилоксильная, валерилоксильная, изовалерилоксильная, оксалилоксильная, сукцинилоксильная и триметилацетилоксильная, фенилацетоксильная, фенилпропионилоксильная, мезилоксильная, хлорбензоилоксильная, пара-нитробензоилоксильная, пара-трет-бутилбензоилоксильная, каприлилоксильная, акрилоилоксильная, метилкарбамоилоксильная, фенилкарбамоилоксильная, нафтилкарбамоилоксильная.
Можно также назвать радикалы, такие как феноксильный, 4-хлорфеноксильный, толилоксильный или трет-бутилфеноксильный, тетрагидропиранилоксильный, тетрагидротиопиранилоксильный, метокситетрагидропиранилоксильный, тритилоксильный, бензилоксильный, 4-метоксибензилоксильный, бензогидрилоксильный, трихлорэтоксильный, 1-метил-1-метоксиэтоксильный или алкокси-алкоксиметильные радикалы, такие как метоксиэтоксиметильный.
Защищенные гидроксильные группы R1p, R2p, R3p, R4p и R5p выбирают, в первую очередь, среди таких групп, метоксиэтоксиметоксильная группа, пропионилоксиметоксильная, ацетоксиметоксильная, бутоксильная, изобутоксильная, трет-бутоксильная, пентоксильная, гексилоксильная, бутирилоксиметоксильная, валерилоксиметоксильная, триметилацетилоксиметоксильная, 2-ацетоксиэтоксильная, 2-пропионилоксиэтоксильная, 2-бутирилоксиэтоксильная, 2-йодоэтоксильная, 2,2,2-трихлорэтоксильная, винилоксильная, аллилоксильная, этинилоксильная, пропинилоксильная, бензилоксильная, 4-метоксибензилоксильная, 4-нитробензилоксильная, фенилэтоксильная, тритилоксильная, дифенилметилоксильная или 3,4-диметоксифеноксильная.
Предпочтение отдается 2-метоксиэтоксиметоксильной группе (МЭМ-О).
Остатки легко расщепляемых сложноэфирных групп R7 и R9 выбирают из таких групп, как бутильная, изобутильная, трет-бутильная, пентильная, гексильная, метоксиметильная, этоксиметильная, изопропилоксиметильная, альфа-метоксиэтильная, альфа-этоксиэтильная, метилтиометильная, этилтиометильная, изопропилтиометильная, триметилацетилоксиметильная, ацетоксиметильная, пропионилоксиметильная, бутирилоксиметильная, изобутирилоксиметильная, валерилоксиметильная, изовалерилоксиметильная, трет-бутилкарбонилоксиметильная, гексадеканоилоксиметильная, триметилацетилоксиметильная, пропионилоксиэтильная, изовалерилоксиэтильная, 1-ацетоксиэтильная, 2-ацетоксиэтильная, 1-пропионилоксиэтильная, 2-пропионилоксиэтильная, 1-бутирилоксиэтильная, 2-бутирилоксиэтильная, 1-(трет-бутилкарбонилокси)этильная, 1-ацетоксипропильная, 1-гексадеканоилоксиэтильная, 1-пропионилоксипропильная, 1-метоксикарбонилоксиэтильная, метоксикарбонилоксиметильная, 1-ацетоксибутильная, 1-ацетоксигексильная, 1-ацетоксигептильная, фталидильная, 5,6-диметоксифталидильная, трет-бутилкарбонилметильная, винильная, аллильная, 2-хлораллильная, этинильная, пропинильная, метоксикарбонилметильная, бензильная, 4-метоксибензильная, 4-нитробензильная, фенетильная, тритильная, дифенилметильная, фенильная, 4-хлорфенильная, толильная, трет-бутилфенильная, 3,4-диметоксифенильная, метоксиэтоксиметильная, диметиламиноэтильная, цианометильная, трет-бутоксикарбонилметильная, 2,2-этилендиоксиэтильная, цианоэтильная, 2,2-диметоксиэтильная, 2-хлорэтоксиметильная, (2-гидроксиэтокси)этильная, 2,3-эпоксипропильная, 3-диметиламино-2-гидроксипропильная, 2-гидроксиэтильная, 2-метиламиноэтоксиметильная, (2-аминоэтокси)метильная, 3-метокси-2,4-тиадиазол-5-ильная, тетрагидропиран-2-ильная, 1-метокси-1-метилэтильная, 2-гидрокси-1-метилэтильная, изопропильная, карбамоилметильная, хлорметильная, 2-хлорэтильная, 2,2,2-трихлорэтильная, 2-йодоэтильная, ацетильная, метильная, 2-метилтиоэтильная, тиоцианатометильная, 2-хлор-1-ацетоксиэтильная, 2-бром-1-ацетоксиэтильная, 2-фтор-1-ацетоксиэтильная, 2-метокси-1-ацетоксиэтильная, 2-метил-1-ацетоксипропильная, 1-метил-1-ацетоксиэтильная, 1-(метоксиацетокси)этильная, 1-ацетилкарбонилоксиэтильная, 1-гидроксиацетоксиэтильная, 1-(2-тиенил)карбонилоксиэтильная, 1-(2-фурил)карбонилоксиэтильная, 1-(5-нитро-2-фурил)карбонилоксиэтильная, 1-(2-пирролил) карбонилоксиэтильная, 1-(пропионилоксикарбонилокси)этильная, 1-(пропоксикарбонилокси)этильная, 1-(изопропоксикарбонилокси) этильная, 1-(метоксиэтоксикарбонилокси)этильная, 1-(аллилоксикарбонилокси)этильная, изопропоксикарбонилметильная, 1-[(2,3-эпоксипропил)оксикарбонилокси] этильная, 1-[(2-фурил) метоксикарбонилокси] этильная, 1-[(2-фторэтокси) карбонилокси] этильная, 1-(метоксикарбонилокси)пропильная, 1-(метоксикарбонилокси)1-метилэтильная, (метоксикарбонилокси)хлорметильная, 1-(метоксикарбонилокси)2-хлорэтильная, 1-(метоксикарбонилокси)2-метоксиэтильная, 1-(метоксикарбонилокси)аллильная или 5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ильный остаток.
Предпочтение отдается дифенилметильному радикалу для R7 и 4-метоксибензильному или дифенилметильному радикалу для R9.
Защитной группой аминного радикал R8 может быть, например, карбамоилметилкарбамоильная, фенилкарбамоильная, нафтилкарбамоильная группа, а также соответствующие тиокарбамоилы, замещенный или незамещенный алкильный радикал из 1 - 6 атомов углерода, такой как, в первую очередь, трихлорэтильный, трет-бутильный и трет-амильный, аралкильный радикал, такой как бензильный, 4-метоксибензильный, фенетильный, тритильный, 3,4-диметоксибензильный или бензогидрильный, ацильный алифатический, ароматический или гетероциклический радикал, замещенный или незамещенный, такой как, например, формильный, ацетильный, пропионильный, бутирильный, изобутирильный, валерильный, изовалерильный, хлорацетильный, дихлорацетильный, трихлорацетильный, бромацетильный, трифторацетилбензоильный, толуолильный, нафтоильный, хлорбензоильный, паранитробензоильный, пара-трет-бутилбензоильный, феноксиацетильный, каприлильный, деканоильный, акрилоильный, фталоильный, мезильный, фенилацетильный, фенилпропионильный, оксалильный, сукцинильный, триметилацетильный или низший алкоксикарбонильный, или циклоалкоксикарбонильный, такой как, например, метоксикарбонильный, этоксикарбонильный, пропоксикарбонильный, 1-циклопропилэтоксикарбонильный, изопропоксикарбонильный, бутоксикарбонильный, трет-бутоксикарбонильный, пентоксикарбонильный, гексилоксикарбонильный, трихлорэтоксикарбонильный, аралкоксикарбонильная группа, такая как бензилоксикарбонильная.
Предпочтение отдается третичной группе.
Функциональным производным кислоты формулы VII может быть, например, галогенид, симметричный или смешанный ангидрид, амид, азид, или активированный сложный эфир.
В качестве примера смешанного ангидрида можно назвать, например, ангидрид, образованный с хлорформиатом изобутила, а также ангидрид, образованный с хлоридом триметилацетила, и смешанные карбоксисульфоновые ангидриды, образованные, например, с хлоридом паратолуолсульфонила.
В качестве примера активированного сложного эфира можно назвать сложный эфир, образованный с 2,4-динитрофенолом, а также сложный эфир, образованный с гидроксибензотиазолом.
В качестве примера галогенида можно назвать хлорид или бромид.
Ангидрид может быть образован на месте путем воздействия N,N'-двузамещенного карбодиимида, например N,N-дициклогексилкарбодиимида.
Реакция ацилирования производится предпочтительно в органическом растворителе, таком как метиленхлорид. Однако использовать можно также и другие растворители, такие как тетрагидрофуран, трихлорметан или диметилформамид.
При использовании галогенида кислоты, а также тогда, когда в ходе реакции выделяется молекула галоводородной кислоты, реакция производится преимущественно в присутствии основания, такого как едкий натр, едкое кали, карбонаты и бикарбонаты натрия или калия, ацетат натрия, триэтиламин, пиридин, морфилин или N-метилморфолин.
Как правило, температура реакции ниже комнатной температуры или равна ей.
Можно также осуществить непосредственно реакцию соединения формулы VIII с соединением формулы IX в присутствии карбодиимида, такого как диизопропилкарбодиимид или 1-(3-диметиламинопропил) 3-этилкарбодиимид (EDC). Пример подобного приготовления приводится в нижеследующей экспериментальной части.
Действие реактивов, способных ввести радикал R6 +, осуществляется при следующих условиях.
Можно ин ситу или отдельно произвести замещение атома хлора атомом йода в присутствии йодида натрия с последующим добавлением желаемого реактива, в присутствии или отсутствии органического растворителя, такого как дихлорметан, ацетонитрил или тетрагидрофуран.
Можно также непосредственно осуществить реакцию продукта формулы X с желаемым реактивом формулы R6 + в присутствии тетрафторбората серебра.
Изомерия продуктов формулы XII может отличаться от изомерии продуктов формулы X или XI. В случае выделения изомера Z указанный изомер может быть превращен в изомер E с использованием обычно применяемых методом, в частности путем воздействия йодом.
В соответствии с характером предпочтительно используемых защитных групп: тритила - для R8, 2-метоксиэтоксиметила - для защиты гидроксильных функциональных групп, которые могут быть представлены одним или несколькими заместителями R1, R2, R3, R4 и R5, дифенилметила - для R7 и 4-метоксибензила или дифенилметила - для R9, то для их удаления предпочтительно используют трифторуксусную кислоту без растворителя или в растворителе, таком как анизол или смесь растворителей, таких как анизол/метиленхлорид. Таким образом получают соль с трифторуксусной кислотой. Вернуться к свободному основанию можно воздействием основания, такого как карбонат триэтиламина.
Солеобразование может производиться обычными методами, хорошо известными специалистам; оно может выполняться, например, путем воздействия на продукт в виде кислоты или на сольват, такой как, например, этаноловый сольват или гидрат этой кислоты, минеральным основанием, таким как едкий натр или едкое кали, карбонат или бикарбонат натрия или калия. Использовать можно также кислые минеральные соли, такие как третичный фосфат натрия. Возможно использование и кислых органических солей, таких как, например, натриевые соли алифатических карбоновых кислот, линейных или разветвленных, насыщенных или ненасыщенных с 1-18 или предпочтительно 2-10 атомами углерода. Алифатические цепи указанных кислот могут прерываться одним или несколькими гетероатомами, такими как кислород или сера, или замещены арильными радикалами, такими как фенил, тиенил или фурил, одним или несколькими гидроксильными радикалами или одним или несколькими галогенными атомами, такими как фтор, хлор или бром, в первую очередь хлор, одним или несколькими низшими карбоксильными или алкоксикарбонильными радикалами, в первую очередь метоксикарбонильным, этоксикарбонильным или пропилоксикарбонильным, одним или несколькими арилоксильными радикалами, в первую очередь феноксильным.
Кроме того, в качестве органических кислот можно использовать достаточно растворимые ароматические кислоты, такие как, например, бензойные кислоты, замещенные, например, низшими алкильными радикалами.
В качестве примеров подобных органических кислот можно назвать такие кислоты, как муравьиная, уксусная, акриловая, бутановая, адипиновая, изомасляная, н-капроновая, изокапроновая, хлорпропионовая, кротоновая, фенилуксусная, (2-тиенил)уксусная, (3-тиенил)уксусная, (4-этилфенил)уксусная, глутаровая, сложный моноэтиловый эфир адипиновой кислоты, 2-гексеновая, гептановая, декановая, олеиновая, стеариновая, пальмитиновая, 3-гидроксипропионовая, 3-метоксипропионовая, 3-метилтиобутановая, 4-хлорбутановая, 4-фенилбутановая, 3-феноксибутановая, 4-этилбензойная, 1-пропилбензойная кислота.
Однако в качестве натриевых солей предпочтительно использование ацетата натрия, 2-этилгексаноата натрия или диэтилацетата натрия.
Соль можно получить путем воздействия органического основания, такого как триэтиламин, диэтиламин, триметиламин, пропиламин, N,N-диметилэтаноламин, три(гидроксиметил) амино]метан, метиламин, этаноламин, пиридин, пиколин, дициклогексиламин, морфолин и бензиламин.
Можно также использовать аргинин, лизин, прокаин, гистидин, N-метилглюкамин.
Указанное солеобразование желательно производить в растворителе или в смеси растворителей, таких как вода, этиловый эфир, метанол, этанол или ацетон.
В зависимости от условий реакции полученные соли могут быть аморфными или кристаллическими.
Кристаллические соли получают, предпочтительно, путем воздействия кислотами на одну из солей вышеуказанных алифатических карбоновых кислот, предпочтительно на ацетат натрия.
Солеобразование с помощью минеральных или органических кислот производится в обычных условиях.
Продукты формулы I включают несколько асимметричных атомов углерода. В цефемном ядре, содержащем два асимметричных атома углерода, оба атома расположены в конформации R. Кроме того, радикал, присутствующий в оксииминной функциональной группе, включает также асимметричный атом углерода, который может иметь форму R или S или же форму смеси R+S. Разделение двух диастереоизомеров может производиться известными специалистам методами, например методом хроматографии.
Продукты общей формулы I обладают высокой антибиотической активностью в отношении грамположительных бактерий, таких как стафилококки, стрептококки, в частности пенициллинустойчивые стафилококки. Их эффективность в отношении грамотрицательных бактерий, в частности на кишечные палочки, на клебсиеллу, на сальмонеллу, на протеус и на псевдомонас, особенно высока.
Перечисленные свойства позволяют использовать указанные продукты, а также их кислые соли, приемлемые с фармацевтической точки зрения, в качестве медикаментов при лечении заболеваний, связанных с чувствительными микробами, в частности при лечении стафилококковых инфекций, таких как стафилококковая септицемия, злокачественные лицевые или кожные стафилококковые инфекции, пиодермии, септические или гнойные раны, карбункулы, флегмоны, рожа, острые первичные или постгриппозные стафилококковые инфекции, бронхпневмонии, легочные нагноения.
Вышеуказанные продукты могут также использоваться в качестве медикаментов при лечении коли-инфекций и сочетаний инфекций, в случае протеусных, клебсиелльных и сальмонельных инфекций и иных заболеваний, вызванных грамотрицательными бактериями.
Таким образом, настоящее изобретение касается фармацевтического состава антибиотического действия, включающего активное начало на основе производного цефема, содержащего в положении 3 замещенный винил, и целевые добавки, заключающегося в том, что в качестве активного начала он содержит по крайней мере одно соединение общей формулы I, охарактеризованное выше, в эффективном количестве.
Указанные составы могут вводиться внутрь, ректальным путем, парентеральным путем, в частности внутримышечно, или локально нанесением на кожу или на слизистые оболочки.
Продукты формулы I, в частности те из них, в которых A представляет собой расщепляемый сложный эфир, могут применяться внутрь.
Указанные составы могут быть твердыми или жидкими и иметь любую фармацевтическую форму, широко применяемую при лечении человека, например, простые или дражевидные таблетки, капсулы, гранулы, свечи, препараты для инъекций, мази, кремы, гели; изготавливаются они в соответствии с общепринятыми у специалистов методами. Действующее начало вводится в основы, обычно используемые при изготовлении фармацевтических составов, такие как тальк, аравийская камедь, лактоза, амидон, стеарат магния, какао-масло, водные или безводные связующие, жиры животного или растительного происхождения, производные парафина, гликоли, различные увлажняющие, диспергирующие или эмульсионные агенты, консерванты.
Указанные составы могут, в частности, иметь форму порошка, предназначенного для заблаговременного растворения в соответствующем связующем, например в стерильной апирогенной воде. Применяемые дозы зависят от заболевания, от особенностей больного, способа приема и особенностей используемого препарата. Дозы для человека могут, например, составлять от 0,250 до 4 г в день, при приеме внутрь - в случае продукта, описанного в примере 1, или же от 0,500 до 1 г при трехразовом внутримышечном введении.
Продукты формулы I могут также использоваться для дезинфекции хирургических инструментов.
Соединения согласно изобретению относятся к категории нетоксичных. Так, тест, проведенный на мышах при концентрации 600 мг/кг, показал отсутствие токсичности (0 смертей на 3 эксперимента). Это относится, в частности, к соединениям примеров 2, 3, 44, 45, 27, 32, 39, 54 и 51.
Некоторые соединения формулы II встречаются в торговой сети; другие могут быть получены из продуктов, встречающихся в торговой сети, с применением методов, описанных в нижеследующих приготовлениях. Для получения продуктов формулы II можно также применять методы, описанные в специализированной литературе, в частности восстановление Розенмунда, восстановление бензойных кислот или формилирование ароматических циклов, например реакция Вильсмейера-Хаака, реакция Гаттермана-Коха, реакция Реймера-Тимана или реакция с хлористым формилом (см. журнал Am. Chem. Soc. 82, 2380 (1960 г.)).
Продукты формул VII и IX также известны в специализированной литературе, в частности в бельгийской патентной заявке BE 864828 и в патентной заявке ЕЭС EP 0333154.
Приводимые далее примеры иллюстрируют изобретение, вместе с тем не ограничивая его.
Приготовление 1: 2-хлор-3,4-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] бензальдегид
Этап А: 2-хлор-3,4-дигидроксибензальдегид
27,62 г 3,4-дигидроксибензальдегида (торговый продукт) растворяют в 450 см3 уксусной кислоты, после чего производят барботирование хлора при обычной температуре до израсходования 4,48 дм3 газа. Взбалтывание продолжают в течение 16 ч, после чего раствор концентрируют, охлаждают до 0oC, а остаток фильтруют, промывают и высушивают. Таким образом получают 7,5 г искомого продукта, который подвергают рекристаллизации из этилацетата (tпл. = 196oC).
Этап А: 2-хлор-3,4-дигидроксибензальдегид
27,62 г 3,4-дигидроксибензальдегида (торговый продукт) растворяют в 450 см3 уксусной кислоты, после чего производят барботирование хлора при обычной температуре до израсходования 4,48 дм3 газа. Взбалтывание продолжают в течение 16 ч, после чего раствор концентрируют, охлаждают до 0oC, а остаток фильтруют, промывают и высушивают. Таким образом получают 7,5 г искомого продукта, который подвергают рекристаллизации из этилацетата (tпл. = 196oC).
Этап Б: 2-хлор-3,4-бис[(2-метоксиэтокси) метокси] бензальдегид
В суспензию, содержащую 11,42 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 120 см3 метиленхлорида, добавляют 46 см3 диизопропилэтиламина, охлаждают до -10oC, после чего добавляют 30,14 см3 хлор (2-метоксиэтокси)метана, взбалтывают в течение 1 ч, разводят в 100 см3 воды, выделяют и промывают органическую фазу, высушивают и концентрируют. Таким образом получают 22,6 г целевого продукта (Rf = 0,6). Элюант: этилацетат.
В суспензию, содержащую 11,42 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 120 см3 метиленхлорида, добавляют 46 см3 диизопропилэтиламина, охлаждают до -10oC, после чего добавляют 30,14 см3 хлор (2-метоксиэтокси)метана, взбалтывают в течение 1 ч, разводят в 100 см3 воды, выделяют и промывают органическую фазу, высушивают и концентрируют. Таким образом получают 22,6 г целевого продукта (Rf = 0,6). Элюант: этилацетат.
Спектр ЯМР протона (CDCl3, 250 МГц, в частях на млн): 3,36 (s) и 3,38 (s): -OCH3; 3,58 (m) (4 H), 3,84 (m)(2H) и 4,06 (m)(2H): O-CH2-CH2-O; 5,29 (s) (2H) и 5,38 (s)(2H): -O-CH2-O; 7,21 (d) и 7,71 (d): ароматич. протон (Ar-H); 10,36 (s): -CH=O.
Приготовление 2: 3-формил-5,6-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] бензонитрил
Этап А: 3-формил-6-гидрокси-5-метоксибензонитрил
При взбалтывании в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником смесь, состоящую из 23,1 г 3-бром-4-гидрокси-5-метоксибензальдегида, 9,3 г цианистой меди и 140 см3 диметилацетамида (ДМА). После охлаждения смесь выливают на лед, экстрагируют с использованием смеси этилацетата и метанола (90 : 10), промывают органическую фазу, высушивают и удаляют растворители. Таким образом получают 18 г сырого продукта, используемого на следующем этапе без дополнительной обработки (tпл. = 180oC).
Этап А: 3-формил-6-гидрокси-5-метоксибензонитрил
При взбалтывании в течение 2 ч нагревают с обратным холодильником смесь, состоящую из 23,1 г 3-бром-4-гидрокси-5-метоксибензальдегида, 9,3 г цианистой меди и 140 см3 диметилацетамида (ДМА). После охлаждения смесь выливают на лед, экстрагируют с использованием смеси этилацетата и метанола (90 : 10), промывают органическую фазу, высушивают и удаляют растворители. Таким образом получают 18 г сырого продукта, используемого на следующем этапе без дополнительной обработки (tпл. = 180oC).
Этап Б: 3-формин-5,6-дигидроксибензонитрил
В среде азота смешивают 18 г продукта, полученного на предыдущем этапе, и 400 см3 дихлорметана, охлаждают до 0oC, добавляют 150 см3 молярного раствора трибромида бора в дихлорметане, выдерживают в течение 16 ч при комнатной температуре, концентрируют, вновь охлаждают до 0oC и добавляют 250 см3 н. раствора хлористоводородной кислоты. Затем центрифугируют продукт, который кристаллизуется, промывают водой, высушивают и подвергают рекристаллизации из смеси изопропанола и воды (1 : 2). Таким образом получают 12 г искомого продукта.
В среде азота смешивают 18 г продукта, полученного на предыдущем этапе, и 400 см3 дихлорметана, охлаждают до 0oC, добавляют 150 см3 молярного раствора трибромида бора в дихлорметане, выдерживают в течение 16 ч при комнатной температуре, концентрируют, вновь охлаждают до 0oC и добавляют 250 см3 н. раствора хлористоводородной кислоты. Затем центрифугируют продукт, который кристаллизуется, промывают водой, высушивают и подвергают рекристаллизации из смеси изопропанола и воды (1 : 2). Таким образом получают 12 г искомого продукта.
Инфракрасный спектр (Вазелиновое масло): Сильное и комплексное поглощение в области -NH/OH; 2245 см-1: ≡ ; 1700 см-1: C=O; 1602, 1597, 1520 см-1: ароматическое ядро.
Спектр ЯМР протона (DMCO, 250 МГц, в частях на млн): 7,45 (d) (J = 2): Ar-H; 7,73 (d) (J = 2): Ar-H; 9,74: CH=O; 11,15: мобильное поглощение
Этап В: 3-формил-5,6-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] бензонитрил
В суспензию, содержащую 12,6 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 500 см3 дихлорметана, добавляют 53,6 см3 диизопропилэтиламина, охлаждают до -10oC и добавляют 35,3 см3 хлор-(2-метоксиэтокси)метана, взбалтывают в течение 1 ч, растворяют в 100 см3 воды, выделяют и промывают органическую фазу, высушивают и концентрируют. Таким образом получают 21,4 г целевого продукта.
Этап В: 3-формил-5,6-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] бензонитрил
В суспензию, содержащую 12,6 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 500 см3 дихлорметана, добавляют 53,6 см3 диизопропилэтиламина, охлаждают до -10oC и добавляют 35,3 см3 хлор-(2-метоксиэтокси)метана, взбалтывают в течение 1 ч, растворяют в 100 см3 воды, выделяют и промывают органическую фазу, высушивают и концентрируют. Таким образом получают 21,4 г целевого продукта.
Инфракрасный спектр (CHCl3): OH отсутствует; 2235 см-1: C ≡ N; 1702 и 2730 см-1: CH=O; 1592, 1582 и 1485 см-1: ароматическое ядро.
Спектр ЯМР протона (CDCl3, 250 МГц, в частях на млн): 3,37 (s): -OCH3; 3,58 (m) (4H), 3,85 (m) (2H) и 4,06 (m)(2H): O-CH2-CH2O; 5,39 (s)(2H) и 5,49 (s)(2H): -O-CH2-O; 7,76 (d) (1H) и 7,92 (d)(1H): Ar-H; 9,90 (s): -CH=O.
Приготовление 3: 3-фтор-4,5-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] бензальдегид
Этап А: 3-фтор-4-гидрокси-5-метоксибензальдегид
В течение около 2,5 ч взбалтывают при температуре 0oC в атмосфере азота смесь, состоящую из 30,4 г 4-гидрокси-5-метоксибензальдегида (ванилина), 100 см3 ацетонитрила и 250 см3 фреона, после чего в течение 2,5 ч производят барботирование азота, смешанного с 10% фтора, а затем одного азота. После обработки тиосульфатом, подкисления 2 н. раствором хлористоводородной кислоты и экстрагирования с использованием этилацетата, органическую фазу промывают, высушивают, концентрируют и подвергают хроматографии на двуокиси кремния с элюированием дихлорметаном. В результате получают 2,1 г искомого продукта (Rf = 0,3).
Этап А: 3-фтор-4-гидрокси-5-метоксибензальдегид
В течение около 2,5 ч взбалтывают при температуре 0oC в атмосфере азота смесь, состоящую из 30,4 г 4-гидрокси-5-метоксибензальдегида (ванилина), 100 см3 ацетонитрила и 250 см3 фреона, после чего в течение 2,5 ч производят барботирование азота, смешанного с 10% фтора, а затем одного азота. После обработки тиосульфатом, подкисления 2 н. раствором хлористоводородной кислоты и экстрагирования с использованием этилацетата, органическую фазу промывают, высушивают, концентрируют и подвергают хроматографии на двуокиси кремния с элюированием дихлорметаном. В результате получают 2,1 г искомого продукта (Rf = 0,3).
Микроанализ FM = C7H7FO3:
Вычислено, %: C 56,47; H 4,14; F 11,16
Получено, %: C 56,4; H 4,1; F 11,0
Этап Б: 3-фтор-4,5-дигидроксибензальдегид
В среде азота смешивают 3,72 г продукта, полученного на предыдущем этапе, и 60 см3 дихлорметана, охлаждают до 0oC, добавляют 32 см3 молярного раствора трибромида бора в дихлорметане, выдерживают в течение 16 ч при комнатной температуре, концентрируют, вновь охлаждают до 0oC и подкисляют. Затем центрифугируют продукт, который кристаллизуется, промывают водой и высушивают. Таким образом получают 2,83 г искомого сырого продукта, используемого на следующем этапе без дополнительной обработки (Rf = 0,2). Элюант: ацетон-дихлорметан (1:9).
Вычислено, %: C 56,47; H 4,14; F 11,16
Получено, %: C 56,4; H 4,1; F 11,0
Этап Б: 3-фтор-4,5-дигидроксибензальдегид
В среде азота смешивают 3,72 г продукта, полученного на предыдущем этапе, и 60 см3 дихлорметана, охлаждают до 0oC, добавляют 32 см3 молярного раствора трибромида бора в дихлорметане, выдерживают в течение 16 ч при комнатной температуре, концентрируют, вновь охлаждают до 0oC и подкисляют. Затем центрифугируют продукт, который кристаллизуется, промывают водой и высушивают. Таким образом получают 2,83 г искомого сырого продукта, используемого на следующем этапе без дополнительной обработки (Rf = 0,2). Элюант: ацетон-дихлорметан (1:9).
Этап В: 3-фтор-4,5-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] бензальдегид
В суспензию, содержащую 2,8 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 5,6 см3 дихлорметана, добавляют 17 см3 диизопропилэтиламина, охлаждают до -10oC, после чего добавляют 6,5 см3 хлор-(2-метоксиэтокси)метана, взбалтывают в течение 1 ч, разводят в 100 см3 воды, выделяют и промывают органическую фазу, высушивают и концентрируют. Таким образом получают 5,5 г целевого продукта (Rf = 0,55). Элюант: дихлорметан-ацетон (9:1).
В суспензию, содержащую 2,8 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 5,6 см3 дихлорметана, добавляют 17 см3 диизопропилэтиламина, охлаждают до -10oC, после чего добавляют 6,5 см3 хлор-(2-метоксиэтокси)метана, взбалтывают в течение 1 ч, разводят в 100 см3 воды, выделяют и промывают органическую фазу, высушивают и концентрируют. Таким образом получают 5,5 г целевого продукта (Rf = 0,55). Элюант: дихлорметан-ацетон (9:1).
Инфракрасный спектр (CHCl3): OH отсутствует; 1696 и 2730 см-1: CH=O сопряж.
Спектр ЯРМ протона (CDCl3, 200 МГц, в частях на млн): 3,36 (s) и 3,37 (s): -OCH3; 3,60 (m) (4H), 3,85 (m)(2H) и 3,96 (m)(2H): O-CH2-CH2-O; 5,33 (s) и 5,36 (s): -O-CH2-O; 7,32 (dd) 7,51 (m): Ar-H; 9,90 (m): -CH=O.
Приготовление 4: 3-хлор-4,5-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] бензальдегид
Этап А: 3-хлор-4,5-дигидроксибензальдегид
В среде азота смешивают 37,2 г 5-хлорванилина (торговый продукт) и 800 см3 дихлорметана, охлаждают до 0oC, добавляют 300 см3 молярного раствора трибромида бора в дихлорметане, выдерживают в течение 16 ч при комнатной температуре, концентрируют, вновь охлаждают до 0oC и подкисляют. Затем центрифугируют продукт, который кристаллизуется, промывают водой, высушивают и подвергают рекристаллизации из смеси изопропанола и воды (1 : 2 по объему). Таким образом получают 26,6 г искомого продукта (tпл. > 260oC).
Этап А: 3-хлор-4,5-дигидроксибензальдегид
В среде азота смешивают 37,2 г 5-хлорванилина (торговый продукт) и 800 см3 дихлорметана, охлаждают до 0oC, добавляют 300 см3 молярного раствора трибромида бора в дихлорметане, выдерживают в течение 16 ч при комнатной температуре, концентрируют, вновь охлаждают до 0oC и подкисляют. Затем центрифугируют продукт, который кристаллизуется, промывают водой, высушивают и подвергают рекристаллизации из смеси изопропанола и воды (1 : 2 по объему). Таким образом получают 26,6 г искомого продукта (tпл. > 260oC).
Инфракрасный спектр (Вазелиновое масло): 3425 см-1: -OH + полное поглощение; 1672 - 1660 см-1: C=O; 1595, 1588, 1534, 1500 см-1: ароматич.цикл,
Спектр ЯМР протона (DMCO, 250 МГц, в частях на млн): 7,24 (d J = 2 Гц) и 7,44 (d J = 2 Гц): Ar-H; 9,90 (m): -CH=O; 10,40: мобильное поглощение.
Спектр ЯМР протона (DMCO, 250 МГц, в частях на млн): 7,24 (d J = 2 Гц) и 7,44 (d J = 2 Гц): Ar-H; 9,90 (m): -CH=O; 10,40: мобильное поглощение.
Этап Б: 3-хлор-4,5-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] бензальдегид
В суспензию, содержащую 15 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 150 см3 дихлорметана, добавляют 60,5 см3 диизопропилэтиламина, охлаждают до -10oC и добавляют за 45 мин 39,7 см3 хлор-(2-метоксиэтокси)метана, взбалтывают в течение 0,5 ч, разбавляют в 100 см3 воды, выделяют и промывают органическую фазу, высушивают, концентрируют и подвергают хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью дихлорметан-метанол (99 : 1). Таким образом получают 15,9 г целевого продукта.
В суспензию, содержащую 15 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 150 см3 дихлорметана, добавляют 60,5 см3 диизопропилэтиламина, охлаждают до -10oC и добавляют за 45 мин 39,7 см3 хлор-(2-метоксиэтокси)метана, взбалтывают в течение 0,5 ч, разбавляют в 100 см3 воды, выделяют и промывают органическую фазу, высушивают, концентрируют и подвергают хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью дихлорметан-метанол (99 : 1). Таким образом получают 15,9 г целевого продукта.
Инфракрасный спектр (CHCl3): 1698 и 2735 см-1: CH=O сопряж.; 1591, 1579, 1498 см-1: ароматич. цикл
Спектр ЯМР протона (CDCl3, 250 МГц, в частях на млн): 3,38 (s): -OCH3; 3,57 (m) (4H), 3,87 (m)(2H) и 4,03 (m)(2H): O-CH2-CH2-O; 5,36 (s) и 5,38 (s): -O-CH2-O; 7,59 (d) 7,62 (d): Ar-H; 9,85: -CH=O.
Спектр ЯМР протона (CDCl3, 250 МГц, в частях на млн): 3,38 (s): -OCH3; 3,57 (m) (4H), 3,87 (m)(2H) и 4,03 (m)(2H): O-CH2-CH2-O; 5,36 (s) и 5,38 (s): -O-CH2-O; 7,59 (d) 7,62 (d): Ar-H; 9,85: -CH=O.
Приготовление 5: 3-нитро-4,5-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] бензальдегид
Этап А: 3-нитро-4,5-дигидроксибензальдегид
В среде азота смешивают 35 г 5-нитрованилина (торговый продукт) и 1200 см3 дихлорметана, охлаждают до 0oC, добавляют 533 см3 молярного раствора трибромида бора в дихлорметане, выдерживают в течение 2 сут при комнатной температуре, концентрируют, поглощают остаток в холодном состоянии (ледяная ванна + метанол) 300 см3 2 н. хлористоводородной кислоты, взбалтывают в течение 2-3 ч при этой температуре и выдерживают в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем экстрагируют с использованием этилацетата, промывают органическую фазу, высушивают и концентрируют. Таким образом получают 18 г искомого продукта (tпл. > 260oC).
Этап А: 3-нитро-4,5-дигидроксибензальдегид
В среде азота смешивают 35 г 5-нитрованилина (торговый продукт) и 1200 см3 дихлорметана, охлаждают до 0oC, добавляют 533 см3 молярного раствора трибромида бора в дихлорметане, выдерживают в течение 2 сут при комнатной температуре, концентрируют, поглощают остаток в холодном состоянии (ледяная ванна + метанол) 300 см3 2 н. хлористоводородной кислоты, взбалтывают в течение 2-3 ч при этой температуре и выдерживают в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем экстрагируют с использованием этилацетата, промывают органическую фазу, высушивают и концентрируют. Таким образом получают 18 г искомого продукта (tпл. > 260oC).
Инфракрасный спектр (Вазелиновое масло): Полное поглощение в области NH/OH; 1682 см-1: C=O; 1620, 1590, 1580, 1548 и 1525 см-1: ароматич. цикл + -NO2.
Этап Б: 3-нитро-4,5-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] бензальдегид
В суспензию, содержащую 18 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 50 см3 дихлорметана, добавляют 13,6 см3 диизопропилэтиламина, охлаждают и добавляют за 45 мин 39,6 см3 хлор-(2-метоксиэтокси)метана, взбалтывают в течение 2 ч при температуре 0oC, разбавляют в 100 см3 воды, выделяют и промывают органическую фазу, высушивают, концентрируют и подвергают хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью дихлорметан-ацетон (9:1). Таким образом получают 22,1 г целевого продукта (Rf = 0,3).
В суспензию, содержащую 18 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 50 см3 дихлорметана, добавляют 13,6 см3 диизопропилэтиламина, охлаждают и добавляют за 45 мин 39,6 см3 хлор-(2-метоксиэтокси)метана, взбалтывают в течение 2 ч при температуре 0oC, разбавляют в 100 см3 воды, выделяют и промывают органическую фазу, высушивают, концентрируют и подвергают хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью дихлорметан-ацетон (9:1). Таким образом получают 22,1 г целевого продукта (Rf = 0,3).
Инфракрасный спектр (CHCl3): 1704 см-1: CH=O; 1608, 1578, 1546, 1496 см-1: ароматич. цикл + NO2.
Спектр ЯМР протона (CDCl3, 300 МГц, в частях на млн): 3,36 и 3,38: -OCH3; 3,55 (m), 3,87 (m): O-CH2-CH2-O; 5,41 : O-CH2-O; 7,92 : Ar-H; 9,93 : -CH=O.
Приготовление 6: 3-йод-4,5-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] бензальдегид
Этап А: 3-йод-4,5-дигидроксибензальдегид
В среде азота смешивают 37,2 г 5-йодованилина (торговый продукт) и 360 см3 дихлорметана, охлаждают до 0oC, добавляют 135 см3 молярного раствора трибромида бора в дихлорметане, выдерживают в течение 16 ч при комнатной температуре, концентрируют, вновь охлаждают до 0oC и подкисляют. Затем центрифугируют продукт, который кристаллизуется, промывают водой, высушивают и подвергают рекристаллизации из смеси изопропанола и воды (1 : 2 по объему). Таким образом получают 23,4 г искомого продукта.
Этап А: 3-йод-4,5-дигидроксибензальдегид
В среде азота смешивают 37,2 г 5-йодованилина (торговый продукт) и 360 см3 дихлорметана, охлаждают до 0oC, добавляют 135 см3 молярного раствора трибромида бора в дихлорметане, выдерживают в течение 16 ч при комнатной температуре, концентрируют, вновь охлаждают до 0oC и подкисляют. Затем центрифугируют продукт, который кристаллизуется, промывают водой, высушивают и подвергают рекристаллизации из смеси изопропанола и воды (1 : 2 по объему). Таким образом получают 23,4 г искомого продукта.
Инфракрасный спектр (Вазелиновое масло): Полное поглощение в области NH/OH; 1662 (m) 1640 (F) см-1 : C=O; 1588, 1578, 1516 см-1 : ароматич. цикл.
Спектр ЯМР протона (DMCO, 250 МГц, в частях на млн): 7,25 (sl) и 7,44 (sl): Ar-H; 9,68 (m) : -CH=O; 10,46, 10,43 см-1 : мобильное поглощение.
Этап Б: 3-йод-4,5-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] бензальдегид
В суспензию, содержащую 25,4 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 640 см3 дихлорметана, добавляют 67 см3 диизопропилэтиламина, охлаждают до -10oC, после чего добавляют за 45 мин 44 см3 хлор (2-метоксиэтокси) метана, взбалтывают в течение 1,5 ч, разводят в 100 см3 воды, выделяют и промывают органическую фазу, высушивают, концентрируют и подвергают хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью этилацетат-гексан (1 : 1). Таким образом получают 25,5 г целевого продукта.
В суспензию, содержащую 25,4 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 640 см3 дихлорметана, добавляют 67 см3 диизопропилэтиламина, охлаждают до -10oC, после чего добавляют за 45 мин 44 см3 хлор (2-метоксиэтокси) метана, взбалтывают в течение 1,5 ч, разводят в 100 см3 воды, выделяют и промывают органическую фазу, высушивают, концентрируют и подвергают хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью этилацетат-гексан (1 : 1). Таким образом получают 25,5 г целевого продукта.
Инфракрасный спектр (CHCl3): OH отсутствует; 1698 и 2730 см-1 : CH=O; 1588, 1562 см-1 : ароматич. цикл,
Спектр ЯМР протона (CDCl3, 250 МГц, в частях на млн): 3,38 (sl) (6H) : -OCH3; 3,58 (m) (4H), 3,84 (m) (2H) и 4,05 (m) (2H) : O-CH2-CH2-O; 5,33 (sl) и 5,39 (sl) : O-CH2-O; 7,68 (sl) и 7,96 (sl) : Ar-H; 9,82 : -CH=O.
Спектр ЯМР протона (CDCl3, 250 МГц, в частях на млн): 3,38 (sl) (6H) : -OCH3; 3,58 (m) (4H), 3,84 (m) (2H) и 4,05 (m) (2H) : O-CH2-CH2-O; 5,33 (sl) и 5,39 (sl) : O-CH2-O; 7,68 (sl) и 7,96 (sl) : Ar-H; 9,82 : -CH=O.
Приготовление 7: 3,4,5,-трис[(2-метоксиэтокси)метокси] бензальдегид
В суспензию, содержащую 8 г 3,4,5-тригидроксибензальдегида (торговый продукт) в 160 см3 дихлорметана, добавляют 52 см3 диизопропилэтиламина, охлаждают до 0-5oC, после чего добавляют за 1,5 ч 35 см3 хлор-(2-метоксиэтокси)метана, взбалтывают, разводят в 100 см3 воды, выделяют и промывают органическую фазу, высушивают и концентрируют. Таким образом получают 21,75 г сырого продукта, используемого в дальнейшем без дополнительной обработки.
В суспензию, содержащую 8 г 3,4,5-тригидроксибензальдегида (торговый продукт) в 160 см3 дихлорметана, добавляют 52 см3 диизопропилэтиламина, охлаждают до 0-5oC, после чего добавляют за 1,5 ч 35 см3 хлор-(2-метоксиэтокси)метана, взбалтывают, разводят в 100 см3 воды, выделяют и промывают органическую фазу, высушивают и концентрируют. Таким образом получают 21,75 г сырого продукта, используемого в дальнейшем без дополнительной обработки.
Инфракрасный спектр (CHCl3): OH отсутствует; 1696 см-1 : CH=O; 1590, 1498 см-1 : ароматич. цикл,
Спектр ЯМР протона (CDCl3, 250 МГц, в частях на млн): 3,36 и 3,38 (9H) : -OCH3; 3,57 (m) (6H), 3,85 (m) (4H) и 3,99 (m) (2H) : O-CH2-CH2-O; 5,31 (s) (2H) и 5,34 (s) (4H) : O-CH2-O; 7,43 (s) : Ar-H; 9,82 : -CH=O.
Спектр ЯМР протона (CDCl3, 250 МГц, в частях на млн): 3,36 и 3,38 (9H) : -OCH3; 3,57 (m) (6H), 3,85 (m) (4H) и 3,99 (m) (2H) : O-CH2-CH2-O; 5,31 (s) (2H) и 5,34 (s) (4H) : O-CH2-O; 7,43 (s) : Ar-H; 9,82 : -CH=O.
Приготовление 8: 2,5-дихлор-3,4-бис[(2-метоксиэтокси)метокси]бензальдегид
Этап А: 2,5-дихлор-3,4-дигидроксибензальдегид
27,6 г 3,4-дигидроксибензальдегида (торговый продукт) растворяют в 300 см3 уксусной кислоты, после чего производят барботирование хлора при обычной температуре до израсходования 31,24 г газа. Взбалтывание продолжают в течение 42 ч, после чего раствор концентрируют, охлаждают до 0oC, а остаток фильтруют, промывают и высушивают. Таким образом получают 13,7 г искомого продукта (tпл. = 176 - 178oC; Rf = 0,1). Элюант: этилацетат-циклогексан (5 : 5).
Этап А: 2,5-дихлор-3,4-дигидроксибензальдегид
27,6 г 3,4-дигидроксибензальдегида (торговый продукт) растворяют в 300 см3 уксусной кислоты, после чего производят барботирование хлора при обычной температуре до израсходования 31,24 г газа. Взбалтывание продолжают в течение 42 ч, после чего раствор концентрируют, охлаждают до 0oC, а остаток фильтруют, промывают и высушивают. Таким образом получают 13,7 г искомого продукта (tпл. = 176 - 178oC; Rf = 0,1). Элюант: этилацетат-циклогексан (5 : 5).
Спектр ЯМР протона (DMCO, 250 МГц, в частях на млн): 7,24 (d J=2 Гц) и 7,44 (d J=2 Гц): Ar-H; 9,90 (m) : -CH=O; 10,40 : мобильное поглощение.
Этап Б: 2,5-дихлор-3,4-бис[(2-метоксиэтокси)метокси]бензальдегид
В раствор, содержащий 6,83 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 265 см3 ацетонитрила, добавляют 60,5 см3 диизопропилэтиламина, а затем 11,27 см3 хлор-(2-метоксиэтокси)метана, взбалтывают в течение 2 ч при температуре 35oC, выпаривают досуха, поглощают с помощью дихлорметана, промывают, высушивают, выпаривают растворитель и подвергают хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью этилацетат-циклогексан (6 : 4). Таким образом получают 10,9 г целевого продукта, (tпл. <50oC; Rf = 0,3).
В раствор, содержащий 6,83 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 265 см3 ацетонитрила, добавляют 60,5 см3 диизопропилэтиламина, а затем 11,27 см3 хлор-(2-метоксиэтокси)метана, взбалтывают в течение 2 ч при температуре 35oC, выпаривают досуха, поглощают с помощью дихлорметана, промывают, высушивают, выпаривают растворитель и подвергают хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью этилацетат-циклогексан (6 : 4). Таким образом получают 10,9 г целевого продукта, (tпл. <50oC; Rf = 0,3).
Инфракрасный спектр (PE 580): 1690 см-1 : CH=O; 1572, 1551 см-1 : ароматич. цикл.
Спектр ЯМР протона (CDCl3, 250 МГц, в частях на млн): 3,37 и 3,38 : -OCH3; 3,58 и 4,01 (m) (2H) : O-CH2-CH2-O; 5,29 и 5,36 (s) : O-CH2-O; 7,78 (s) : Ar-H; 10,36 (s) : -CH=O.
Приготовление 9: 3-метокси-4,5-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] бензальдегид
В суспензию, содержащую 8 г 3,4-дигидрокси-5-метоксибензальдегида (торговый продукт) в 80 см3 дихлорметана, добавляют 34 см3 диизопропилэтиламина, охлаждают до (-5) - (-10)oC, после чего добавляют за 0,5 ч 23 см3 хлор-(2-метоксиэтокси)метана, взбалтывают в течение 16 ч, промывают органическую фазу, высушивают, фильтруют, концентрируют и подвергают хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью гексан-этилацетат (50 : 50). Таким образом получают целевой продукт (Rf = 0,4). Элюант: гексан-этилацетат (30 : 70).
В суспензию, содержащую 8 г 3,4-дигидрокси-5-метоксибензальдегида (торговый продукт) в 80 см3 дихлорметана, добавляют 34 см3 диизопропилэтиламина, охлаждают до (-5) - (-10)oC, после чего добавляют за 0,5 ч 23 см3 хлор-(2-метоксиэтокси)метана, взбалтывают в течение 16 ч, промывают органическую фазу, высушивают, фильтруют, концентрируют и подвергают хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью гексан-этилацетат (50 : 50). Таким образом получают целевой продукт (Rf = 0,4). Элюант: гексан-этилацетат (30 : 70).
Инфракрасный спектр (CHCl3 на PE 580): OH отсутствует; 1696 см-1 : CH=O; 1588, 1498 см-1 : ароматич. цикл.
Спектр ЯМР протона (CDCl3, 250 МГц, в частях на млн) : 3,36 (s) (3H) и 3,38 (s) (3H) : O-CH2-CH2-OCH3; 3,57 (m) (4H), 3,87 (m) (2H) и 4,00 (m) (2H) : O-CH2-CH2-O; 3,90 (s) (3H) : Ar-OCH3; 5,31 (s) (2H) и 5,35 (s) (2H) : O-CH2-O; 7,19 (d J = 2 Гц) (1H) и 7,38 (d J = 2 Гц) (1H) : Ar-H в мета; 9,80 (s) (1H) : -CH=O;
Приготовление 10: Йодид 1-[3-[7 β -[[оксо[2-[(трифенилметил)амино]тиазол-4-ил] ацетил] амино]2- [(4-метоксибензилокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]тиено[2,3-b]пиридиния
Этап А: 7 β -[[оксо[2-[(трифенилметил)амино]тиазол-4-ил]ацетил]амино] 3-[(Z+E)-3-хлор-1-пропенил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила
В среде азота взбалтывают 5 г хлоргидрата 7 β -амино-3-[(Z)-3-хлор-1-пропенил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила (описанного в патентной заявке ЕЭС 0333154), 0,72 г оксо[2-[(трифенилметил)амино]тиазол-4-ил] уксусной кислоты (описанной в бельгийской патентной заявке 864828) в 200 см3 дихлорметана, охлаждают до 0oC, а затем добавляют 2,315 г 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЭДК), взбалтывают в течение 40 мин, промывают и высушивают, выпаривают растворители и подвергают хроматографии с элюированием смесью дихлорметан-простой изопропиловый эфир (9 : 1). Таким образом получают 5,51 г искомого продукта (Rf = 0,3).
Приготовление 10: Йодид 1-[3-[7 β -[[оксо[2-[(трифенилметил)амино]тиазол-4-ил] ацетил] амино]2- [(4-метоксибензилокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]тиено[2,3-b]пиридиния
Этап А: 7 β -[[оксо[2-[(трифенилметил)амино]тиазол-4-ил]ацетил]амино] 3-[(Z+E)-3-хлор-1-пропенил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила
В среде азота взбалтывают 5 г хлоргидрата 7 β -амино-3-[(Z)-3-хлор-1-пропенил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила (описанного в патентной заявке ЕЭС 0333154), 0,72 г оксо[2-[(трифенилметил)амино]тиазол-4-ил] уксусной кислоты (описанной в бельгийской патентной заявке 864828) в 200 см3 дихлорметана, охлаждают до 0oC, а затем добавляют 2,315 г 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЭДК), взбалтывают в течение 40 мин, промывают и высушивают, выпаривают растворители и подвергают хроматографии с элюированием смесью дихлорметан-простой изопропиловый эфир (9 : 1). Таким образом получают 5,51 г искомого продукта (Rf = 0,3).
Этап Б: 7 β -[[оксо [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 3-[(Z+E)-3-йод-1-пропенил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила
5,5 г продукта, полученного на предыдущем этапе, растворяют в 110 см3 ацетона, добавляют 3,094 г йодида натрия, взбалтывают в течение 1,5 ч при температуре 20oC, выпаривают растворитель, поглощают остаток с помощью 350 см3 дихлорметана, промывают, высушивают, фильтруют и доводят до сухого состояния. Полученную пенообразную массу фильтруют и подвергают хроматографии с элюированием смесью дихлорметан-простой изопропиловый эфир (90 : 10). Таким образом получают 3,93 г искомого йодпроизводного (Rf = 0,3).
5,5 г продукта, полученного на предыдущем этапе, растворяют в 110 см3 ацетона, добавляют 3,094 г йодида натрия, взбалтывают в течение 1,5 ч при температуре 20oC, выпаривают растворитель, поглощают остаток с помощью 350 см3 дихлорметана, промывают, высушивают, фильтруют и доводят до сухого состояния. Полученную пенообразную массу фильтруют и подвергают хроматографии с элюированием смесью дихлорметан-простой изопропиловый эфир (90 : 10). Таким образом получают 3,93 г искомого йодпроизводного (Rf = 0,3).
Инфракрасный спектр (CHCl3): 1786, 1721, 1701 и 1663 см-1 : C=O и β -лактам; 1613, 1586, 1535, 1516 см-1 : ароматич. + сопряженная система.
Спектр ЯМР протона (CDCl3, 300 МГц, в частях на млн): 3,57 : -S-CH2-C(C= CH-)= C-; 3,82 (s) : Ar-OCH3; 3,98 (d, J=8) : -CH=CH-CH2-I; 5,03 (d, J=5) млн-1 : CO-NH-CH(C= O)-CH-(N-)-S-; 5,25 (AB, J=12) : CO-O-CH2-Ar; 5,75 : CO-NH-CH(C= O)-CH(N-)-S-; 6,14 (dt, J=16 и 8) млн-1 : -CH=CH-CH2-I изомерия E; 6,8 до 7,4 (m): -S-CH=C(C=N-)-N=C(NH-тритил)- и Ar-H тритила; 8,19 (d) : CO-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-.
Этап B : Йодид 1-[3-[7 β -[[оксо[2-[(трифенилметил)амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 2-[(4-метоксибензилокси)карбонил] 8-оксо-5- тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-2-ил]2-пропенил]тиено[2,3-b] пиридиния
В течение 1,5 ч при температуре 20oC взбалтывают 3,93 г йодпроизводного, полученного на предыдущем этапе, в смеси с 6 г тиено[2,3-b]пиридина, осаждают в 400 см3 эфира, фильтруют и высушивают вакуумным способом. Таким образом получают 4,12 г искомого продукта (Rf=0,1). Элюант: дихлорметан-метанол (92 : 8).
В течение 1,5 ч при температуре 20oC взбалтывают 3,93 г йодпроизводного, полученного на предыдущем этапе, в смеси с 6 г тиено[2,3-b]пиридина, осаждают в 400 см3 эфира, фильтруют и высушивают вакуумным способом. Таким образом получают 4,12 г искомого продукта (Rf=0,1). Элюант: дихлорметан-метанол (92 : 8).
Микроанализ FM=C49H40IN5O6S3
Вычислено, %: C 57,81; H 3,96; I 12,46; N 6,87; S 9,44.
Вычислено, %: C 57,81; H 3,96; I 12,46; N 6,87; S 9,44.
Получено, %: C 57,3; H 3,9; I 11,7; N 6,7; S 9,6.
Спектр ЯМР протона (CDCl3, 300 МГц, в частях на млн): 5,02 (d) : CO-NH-CH(C= O)-CH-(N-)-S-; 5,27 (s) : -CO-O-CH2-Ar; 5,6 (dd) : -CH=CH-CH2-N_+; 5,74 (dt) : CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-; 6,56 (d) : -CH=CH-CH2-N_+ изомерия E; 7,3 : Ar-H тритила; 7,89 (d) : H в положении 2 тиено [2,3-b]пиридиния; 7,71 (d) : H в положении 3 тиено [2,3-b]пиридиния; 8,8 (d) : H в положении 4 тиено [2,3-b]пиридиния; 8,10 (m) : H в положении 5 тиено [2,3-b]пиридиния.
Приготовление 11 : [4-фтор(2,3-бис-гидрокси)фенил]оксиуксусная кислота
При температуре 20oC растворяют 51,2 г 3-фторкатехина и 36,8 г глиоксиловой кислоты в 160 см3 воды, после чего к указанному раствору, охлажденному до 0oC, добавляют за 30 мин 34,8 г щелочи натрия, растворенной в 400 см3 воды. Затем в течение 4 ч нагревают до 46oC и охлаждают до 0oC, доводят pH до значения 4,6 путем добавления концентрированной хлористоводородной кислоты и экстрагируют с использованием этилового эфира (после выпаривания получают 14,7 г исходного 3-фторкатехина), после чего подкисляют водную фазу концентрированной хлористоводородной кислотой до pH 1,8, экстрагируют с использованием этилацетата и получают, после выпаривания растворителя, 47,7 г целевого продукта (смесь изомеров 2,3-бис-гидрокси-4-фтор; 3,4-бис-гидрокси-5-фтор; 2-фтор-3,4 бис-гидрокси), который используют без дополнительной обработки на этапе А примера 16.
При температуре 20oC растворяют 51,2 г 3-фторкатехина и 36,8 г глиоксиловой кислоты в 160 см3 воды, после чего к указанному раствору, охлажденному до 0oC, добавляют за 30 мин 34,8 г щелочи натрия, растворенной в 400 см3 воды. Затем в течение 4 ч нагревают до 46oC и охлаждают до 0oC, доводят pH до значения 4,6 путем добавления концентрированной хлористоводородной кислоты и экстрагируют с использованием этилового эфира (после выпаривания получают 14,7 г исходного 3-фторкатехина), после чего подкисляют водную фазу концентрированной хлористоводородной кислотой до pH 1,8, экстрагируют с использованием этилацетата и получают, после выпаривания растворителя, 47,7 г целевого продукта (смесь изомеров 2,3-бис-гидрокси-4-фтор; 3,4-бис-гидрокси-5-фтор; 2-фтор-3,4 бис-гидрокси), который используют без дополнительной обработки на этапе А примера 16.
Приготовление 12 : 3-бром-4,5-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] бензальдегид
Выполняя операции как в случае приготовления 4, исходя из 5-бромванилина, получают искомый продукт, используемый в примере 15.
Выполняя операции как в случае приготовления 4, исходя из 5-бромванилина, получают искомый продукт, используемый в примере 15.
Пример 1 : Внутрикомплексная соль [6R- [3(E), 6α,7β (Z)]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (2-хлор-3,4-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил]хинолиния
Этап А : [2-хлор-3,4-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] оксиуксусная кислота
2,42 г хлорида лития и 7,02 едкого кали растворяют в 30 см3 воды при температуре 0oC, после чего к указанной смеси добавляют раствор, содержащий 10 г 2-хлор-3,4-бис [(2-метоксиэтокси) метокси]бензальдегида (синтезированного в приготовлении 1), 2,8 см3 бромоформа и 38 см3 диоксана, взбалтывают в течение 24 ч при температуре 0oC, а затем добавляют 2,8 см3 бромоформа и выдерживают в течение 16 ч. После разведения в 100 см3 воды и промывки эфиром отстаивают, охлаждают до 0oC, подкисляют до pH 2,5 - 3 и экстрагируют с использованием эфира. Органическую фазу промывают водой, высушивают, растворитель удаляют и получают 11,4 г искомого продукта в виде вязкой жидкости (Rf=0,1). Элюант: метиленхлорид-метанол-уксусная кислота (89 : 10 : 1).
Этап А : [2-хлор-3,4-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] оксиуксусная кислота
2,42 г хлорида лития и 7,02 едкого кали растворяют в 30 см3 воды при температуре 0oC, после чего к указанной смеси добавляют раствор, содержащий 10 г 2-хлор-3,4-бис [(2-метоксиэтокси) метокси]бензальдегида (синтезированного в приготовлении 1), 2,8 см3 бромоформа и 38 см3 диоксана, взбалтывают в течение 24 ч при температуре 0oC, а затем добавляют 2,8 см3 бромоформа и выдерживают в течение 16 ч. После разведения в 100 см3 воды и промывки эфиром отстаивают, охлаждают до 0oC, подкисляют до pH 2,5 - 3 и экстрагируют с использованием эфира. Органическую фазу промывают водой, высушивают, растворитель удаляют и получают 11,4 г искомого продукта в виде вязкой жидкости (Rf=0,1). Элюант: метиленхлорид-метанол-уксусная кислота (89 : 10 : 1).
Инфракрасный спектр (CHCl3): Полное поглощение в области -OH (кислота + OH ассоциир. ); 1726 см-1 комплексн.: C=O кислой функцион. группы; 1598 - 1489 см-1 : ароматическое ядро.
Спектр ЯМР протона (CDCl3, 250 МГц, в частях на млн); 3,37 (sl) (6 H): -OCH3; 3,57 (m) (4 H), 3,81 (m) (2 H) и 4,01 (m) (2 H): O-CH2-CH2-O; 5,25 (m) (4 H) и 5,52 (sl) (1H): -O-CH2-O и Ar-CH-CO; 7,11 (sl) (2 H): Ar-H.
Этап Б : [2-хлор-3,4-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] гидроксиацетат дифенилметила
При комнатной температуре в среде азота растворяют 11,4 г кислоты, полученной на этапе А, в 120 см3 дихлорметана, добавляют при температуре 15oC 120 см3 0,3-молярного раствора дифенилдиазометана в дихлорметане и взбалтывают в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 30 см3 воды, отстаивают, подкисляют 30 см3 уксусной кислоты, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают и выпаривают растворители. После хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью этилацетат-гексан (60 : 40) получают 8,1 г искомого продукта.
При комнатной температуре в среде азота растворяют 11,4 г кислоты, полученной на этапе А, в 120 см3 дихлорметана, добавляют при температуре 15oC 120 см3 0,3-молярного раствора дифенилдиазометана в дихлорметане и взбалтывают в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 30 см3 воды, отстаивают, подкисляют 30 см3 уксусной кислоты, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают и выпаривают растворители. После хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью этилацетат-гексан (60 : 40) получают 8,1 г искомого продукта.
Инфракрасный спектр (CHCl3): 3528 см-1 : -OH не фенольн.; 1734 см-1: C=O сложноэфирной функциональной группы; 1597, 1496, 1487 см-1 : ароматическое ядро.
Спектр ЯМР протона (CDCl3, 300 МГц, в частях на млн): 3,36 (s): -OCH3; 3,55 (s) (4 H), 3,82 (s) (2H) и 4,03 (s)(2H): O-CH2-CH2-O; 5,27 (s) и 5,29 (s): -O-CH2-O; 5,67 (d после обмена): Ar-CH(C=O)-OH; 6,88 (s): CO-O-CHAr2; 7,0 (маскиров.) и 7,08 (d): Ar-H спарен. (орто тетразамещенного цикла); 7,00 (2H), 7,18 (3H) и 7,30 (s) (5H): Ar-H.
Этап В : [2-хлор-3,4-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] фталимидоксиацетат дифенилметила
В раствор 8,1 г сложного эфира, полученного на этапе Б, в 90 см3 тетрагидрофурана добавляют 2,47 г N-гироксифталимида и 7,55 г трифенилфосфина, после чего охлаждают до 10oC и вливают 3,88 см3 диэтилазодикарбоксилата (ДЭАД) и взбалтывают в течение 16 ч. После концентрации растворителей и хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью этилацетат-гексан (60 : 40) получают 6,27 г искомого продукта в виде вязкой жидкости (Rf = 0,25).
В раствор 8,1 г сложного эфира, полученного на этапе Б, в 90 см3 тетрагидрофурана добавляют 2,47 г N-гироксифталимида и 7,55 г трифенилфосфина, после чего охлаждают до 10oC и вливают 3,88 см3 диэтилазодикарбоксилата (ДЭАД) и взбалтывают в течение 16 ч. После концентрации растворителей и хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью этилацетат-гексан (60 : 40) получают 6,27 г искомого продукта в виде вязкой жидкости (Rf = 0,25).
Инфракрасный спектр (CHCl3): 1739, 1755 (площадка) и 1795 см-1: C=O; 1597, 1489 см-1: ароматическое ядро.
Спектр ЯМР протона (CDCl3, 300 МГц, в частях на млн): 3,33 и 3,37: -OCH3; 3,54 (m) (4H), 3,82(m)(2H) и 3,92 (m)(2H): O-CH2-CH2-O; 5,22 (система AB) и 5,30 (система AB): -O-CH2-O; 6,50 : Ar-CH(C=O)-O; 6,93 (s) млн-1: CO-O-CH-Ar2; 7,09 (d), 7,41 (d): Ar-H спарен.(орто тетразамещенного цикла); 7,44 (d)(4H): Ar-H-фталимидо; 7,05 до 7,33 млн-1: Ar-H ароматич.
Этап Г: Аминокси [2-хлор-3,4-бис [(-2-метоксиэтокси) метокси] фенил] дифенилметилацетат
В среде азота растворяют 6,27 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 65 см3 этанола, охлаждают до 5oC и добавляют 0,47 см3 гидразингидрата, выдерживают при температуре 5oC в течение 0,5 ч и вновь доводят до комнатной температуры за 2 ч. После фильтрации, выпаривания растворителя и хроматографии на двуокиси кремния с элюированием этилацетатом получают 3,64 г искомого продукта в виде вязкой жидкости (Rf=0,3).
В среде азота растворяют 6,27 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 65 см3 этанола, охлаждают до 5oC и добавляют 0,47 см3 гидразингидрата, выдерживают при температуре 5oC в течение 0,5 ч и вновь доводят до комнатной температуры за 2 ч. После фильтрации, выпаривания растворителя и хроматографии на двуокиси кремния с элюированием этилацетатом получают 3,64 г искомого продукта в виде вязкой жидкости (Rf=0,3).
Микроанализ FM=C29H34ClNO9
Вычислено, %: C 60,46; H 5,95; N 2,43.
Вычислено, %: C 60,46; H 5,95; N 2,43.
Найдено, %: C 60,1; H 6,1; N 2,6.
Инфракрасный спектр (CHCl3): 3235 см-1: -NH2; 1738 см-1: C=O сложноэфирной функциональной группы; 1598, 1572, 1490 см-1: ароматическое ядро + NH2.
Этап Д : [[[1-[2-хлор-3,4-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино]тиазол-4-ил]уксусная кислота
В течение 3 ч в среде азота при комнатной температуре взбалтывают 0,69 г продукта, полученного на предыдущем этапе, и 0,496 г оксо [2-[(трифенилметил)амино]тиазол-4-ил] уксусной кислоты (описанной в бельгийской патентной заявке N 864828) в присутствии 7 см3 метанола, после чего удаляют растворитель и подвергают хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью метиленхлорид-метанол (95 : 5), в результате чего получают 0,726 г искомого продукта (Rf= 0,3). Элюант: CHCl2-MeOH (90 : 10).
В течение 3 ч в среде азота при комнатной температуре взбалтывают 0,69 г продукта, полученного на предыдущем этапе, и 0,496 г оксо [2-[(трифенилметил)амино]тиазол-4-ил] уксусной кислоты (описанной в бельгийской патентной заявке N 864828) в присутствии 7 см3 метанола, после чего удаляют растворитель и подвергают хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью метиленхлорид-метанол (95 : 5), в результате чего получают 0,726 г искомого продукта (Rf= 0,3). Элюант: CHCl2-MeOH (90 : 10).
Микроанализ FM=C53H50ClN3O11S
Вычислено,%: C 65,45; H 5,18; N 4,32; S 3,29; Cl 3,64.
Вычислено,%: C 65,45; H 5,18; N 4,32; S 3,29; Cl 3,64.
Найдено, %: C 63,7; H 5,1; N 4,2; S 3,2; Cl 3,1.
Этап Е: 7 β -[[[[[1-[2-хлор-3,4-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил]окси]имино][2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 3-[(Z)-3-хлор-1-пропенил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила
0,322 г Хлоргидрата 7 β -амино-3-[(Z)-3-хлор-1-пропенил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-2-карбоксилата 4-метокси-бензила (описанного в патентной заявке ЕЭС N 0333154), 0,72 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 10 см3 метиленхлорида, взбалтывают, охлаждают до 5oC, а затем добавляют 0,1803 г 1-(3-диметиламинопропил) 3-этилкарбодиимида (ЭДК), взбалтывают в течение 0,5 ч и обрабатывают 10 см3 кислого фосфата калия в 10 см3 метиленхлорида, отстаивают, промывают, высушивают и выпаривают растворители. Таким образом получают 0,670 г искомого продукта (Rf=0,43). Элюант: метиленхлорид-этилацетат (80 : 20).
0,322 г Хлоргидрата 7 β -амино-3-[(Z)-3-хлор-1-пропенил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-2-карбоксилата 4-метокси-бензила (описанного в патентной заявке ЕЭС N 0333154), 0,72 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 10 см3 метиленхлорида, взбалтывают, охлаждают до 5oC, а затем добавляют 0,1803 г 1-(3-диметиламинопропил) 3-этилкарбодиимида (ЭДК), взбалтывают в течение 0,5 ч и обрабатывают 10 см3 кислого фосфата калия в 10 см3 метиленхлорида, отстаивают, промывают, высушивают и выпаривают растворители. Таким образом получают 0,670 г искомого продукта (Rf=0,43). Элюант: метиленхлорид-этилацетат (80 : 20).
Этап Ж: 7 β [[[[[1-[2-хлор-3,4-бис [(2-метоксиэтокси) метокси]фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 3-[(Z)-3-йод-1-пропенил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила
В течение 1 ч при комнатной температуре взбалтывают 0,67 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 10 см3 ацетона, 0,223 г йодида натрия в присутствии кристалла йода. После удаления растворителя остаток поглощают с помощью метиленхлорида, промывают органическую фазу, высушивают, удаляют растворитель и подвергают рекристаллизации из простого изопропилового эфира, в результате чего получают 0,579 г йодсодержащего продукта (Rf= 0,27). Элюант: метиленхлорид-метанол (90 : 10).
В течение 1 ч при комнатной температуре взбалтывают 0,67 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 10 см3 ацетона, 0,223 г йодида натрия в присутствии кристалла йода. После удаления растворителя остаток поглощают с помощью метиленхлорида, промывают органическую фазу, высушивают, удаляют растворитель и подвергают рекристаллизации из простого изопропилового эфира, в результате чего получают 0,579 г йодсодержащего продукта (Rf= 0,27). Элюант: метиленхлорид-метанол (90 : 10).
Этап З: Йодид 1-[3-[β -[[[[[1-[2-хлор-3,4-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил]ацетил] амино] 2-[(4-метоксибензилокси) карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил]хинолиния
0,572 г продукта, полученного на предыдущем этапе, растворяют в 6 см3 метиленхлорида и добавляют 0,234 г хинолина, взбалтывают в течение 1 ч, выпаривают растворитель, поглощают с помощью эфира, кристаллизуют, центрифугируют и подвергают хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью метиленхлорид-метанол (9:1). Таким образом получают 0,235 г искомого продукта (Rf=0,27). Элюант: метиленхлорид-метанол (90 : 10).
0,572 г продукта, полученного на предыдущем этапе, растворяют в 6 см3 метиленхлорида и добавляют 0,234 г хинолина, взбалтывают в течение 1 ч, выпаривают растворитель, поглощают с помощью эфира, кристаллизуют, центрифугируют и подвергают хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью метиленхлорид-метанол (9:1). Таким образом получают 0,235 г искомого продукта (Rf=0,27). Элюант: метиленхлорид-метанол (90 : 10).
Спектр ЯМР протона (CDCl3, 250 МГц, в частях на млн): 3,31 до 3,34: -OCH3; 3,73 (s) : Ar-O-CH2; 3,42 до 4,01: CH2-S и O-CH2-CH2-O; 4,92 (m) : -CH(N-)-S-; 5,84 (m) : -NH-CH-C-; 5,20 до 5,30: -O-CH2-O и COO-CH2-Ar; 5,93 до 6,15: = C-CH2-N_ +; 6,40 до 6,55: =CH-CH2-изомерия E и O-CH-Ar; 6,76 раздвоен. : H в положении 5 тиазольного цикла; 6,86 до 7,42: -CH-Ar, COO-CHAr2, =C-CH=CH-изомерия E; 8,05 до 8,25 (3H), 8,37 (m) (1H), 8,92 (d раздвоен. ) (1H) и 10,4 (d): водородные атомы хинолеинного цикла; 7,83 до 8,27: -CO-NH-
Этап И: Внутрикомплексная соль [6R- [3(E), 7β -(Z)]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (2-хлор-3,4-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт -2-ен-3-ил] 2-пропенил] хинолиния - изомер (R) и изомер (S)
При комнатной температуре в течение 1,5 ч взбалтывают смесь, содержащую 0,235 г продукта, полученного на предыдущем этапе, и 5 см3 трифторуксусной кислоты, содержащей 10% анизола. После добавления эфира, обработки ультразвуком, фильтрации, промывки и высушивания в течение 16 ч вакуумным способом при комнатной температуре выделяют 0,118 г целевой внутрикомплексной соли.
Этап И: Внутрикомплексная соль [6R- [3(E), 7β -(Z)]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (2-хлор-3,4-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт -2-ен-3-ил] 2-пропенил] хинолиния - изомер (R) и изомер (S)
При комнатной температуре в течение 1,5 ч взбалтывают смесь, содержащую 0,235 г продукта, полученного на предыдущем этапе, и 5 см3 трифторуксусной кислоты, содержащей 10% анизола. После добавления эфира, обработки ультразвуком, фильтрации, промывки и высушивания в течение 16 ч вакуумным способом при комнатной температуре выделяют 0,118 г целевой внутрикомплексной соли.
Микроанализ FM=C32H25ClN6O9S2 + 1,5C2HF3O2 + 0,5 Hl для MB=1014
Вычислено,%: C 43,81; H 2,88; N 8,28; Cl 3,49; S 6,32; F 8,42; I 6,25.
Вычислено,%: C 43,81; H 2,88; N 8,28; Cl 3,49; S 6,32; F 8,42; I 6,25.
Найдено, % : C 44,1; H 2,7; N 8,5; Cl 4,1; S 6,7; F 8,5; I 6,0.
Спектр ЯМР протона (DMCO, 300 МГц, в частях на млн): -S-CH2-C(C=CH-)= C-маскир. водой DMCO; 5,15 (d раздвоен.) млн-1: CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S-; 5,72 до 5,89 (4H): CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-, Ar-CH(CO-O-)-O- и -CH=CH-CH2-N_ +; 6,38 (m) млн-1: -CH-CH-CH2-N_+ изомерия E; 6,7 до 6,82: -S-CH=C(C=N-)-N= C(NH2)- и Ar-H катехина; 6,98 млн-1 (d J = 15,5): -CH=CH-CH2-N_+ изомерия E; 7,30 : NH2; 8,06 (t)(1H), 8,25 (m) (2H), 8,54 (m) (2H) и 9,34 (d)(1H): Ar-H хинолеина; 9,29 (sl) и 9,94 (sl): H мобильн.; 9,47 (d) и 9,58 (d): Ar-H и -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-.
Пример 2: Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6α,7β (Z)]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3-циано-4,5-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил]хинолиния (R) или (S) или смеси (R+S)
Этап А: [3-циано-4,5-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] фенил]оксиуксусная кислота
Выполняя операции, как на этапе A примера 1, исходя из 6,2 г продукта, полученного на этапе B приготовления 2, 4,4 г едкого кали, 3,15 г бромида лития, 1,7 см3 бромоформа и 15 см3 диоксана получают после взбалтывания в течение 48 ч при температуре -5oC 7,2 г сырой кислоты, которая после хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью дихлорметан-метанол-уксусная кислота (90 : 7 : 3) приводит к получению 3,42 г искомого продукта (Rf = 0,3). Элюант: метиленхлорид-метанол-уксусная кислота (91 : 7 : 3).
Этап А: [3-циано-4,5-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] фенил]оксиуксусная кислота
Выполняя операции, как на этапе A примера 1, исходя из 6,2 г продукта, полученного на этапе B приготовления 2, 4,4 г едкого кали, 3,15 г бромида лития, 1,7 см3 бромоформа и 15 см3 диоксана получают после взбалтывания в течение 48 ч при температуре -5oC 7,2 г сырой кислоты, которая после хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью дихлорметан-метанол-уксусная кислота (90 : 7 : 3) приводит к получению 3,42 г искомого продукта (Rf = 0,3). Элюант: метиленхлорид-метанол-уксусная кислота (91 : 7 : 3).
Инфракрасный спектр (CHCl3); Полное поглощение в области -OH (кислота + OH ассоциир.)
1721 см-1 макс. + 1750 см-1 ер.: C=O кислой функцион. группы; 2235 см-1
1602 - 1586 - 1489 см-1: ароматическое ядро
ЭТАП Б: [3-циано-4,5-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] фенил]гидроксиацетат дифенилметила
При комнатной температуре в среде азота растворяют 8,5 г кислоты, полученной на этапе A, в 100 см3 дихлорметана, после чего добавляют при температуре 15oC 75 см3 0,3-молярного раствора дифенилдиазометана в эфире и взбалтывают в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 30 см3 воды, отстаивают и подкисляют 30 см3 уксусной кислоты, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают и выпаривают растворители. После хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью этилацетат-гексан (50 : 50) получают 4,2 г искомого продукта (Rf = 0,3).
1721 см-1 макс. + 1750 см-1 ер.: C=O кислой функцион. группы; 2235 см-1
1602 - 1586 - 1489 см-1: ароматическое ядро
ЭТАП Б: [3-циано-4,5-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] фенил]гидроксиацетат дифенилметила
При комнатной температуре в среде азота растворяют 8,5 г кислоты, полученной на этапе A, в 100 см3 дихлорметана, после чего добавляют при температуре 15oC 75 см3 0,3-молярного раствора дифенилдиазометана в эфире и взбалтывают в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 30 см3 воды, отстаивают и подкисляют 30 см3 уксусной кислоты, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают и выпаривают растворители. После хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью этилацетат-гексан (50 : 50) получают 4,2 г искомого продукта (Rf = 0,3).
Инфракрасный спектр (CHCl3): 3525 см-1: -OH не фенольн.; 2235 см-1: C 6α,7β N ; 1732 и 1750 см-1: C=O сложноэфирной функциональной группы; 1600, 1585, 1495, 1490 см-1: ароматическое ядро.
Спектр ЯМР протона (CDCl3, 300 МГц, в частях на млн.): 3,32 до 3,47: -OCH3; 3,58 и 3,72: -O-CH2-CH2-O; 5,15 до 5,40: -O-CH2-O и Ar-CH(C=O)-OH; 6,89 (s): CO-O-CHAr2; 7,24 до 7,50: Ar-H.
Этап В : [3-циано-4,5-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил]фталимидоксиацетат дифенилметила
В раствор 0,430 г сложного эфира, полученного на этапе Б, в 10 см3 тетрагидрофурана добавляют 0,134 г N-гидроксифталимида и 0,409 г трифенилфосфина, охлаждают до -10oC, вливают 0,21 см3 диэтилазодикарбоксилата (ДЭАД) и взбалтывают в течение 16 ч. После концентрации растворителей и хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью дихлорметан-ацетон (95:5) получают 0,2 г искомого продукта в виде вязкой жидкости (Rf = 0,25). Элюант: дихлорметан-ацетон ( 97 : 3).
В раствор 0,430 г сложного эфира, полученного на этапе Б, в 10 см3 тетрагидрофурана добавляют 0,134 г N-гидроксифталимида и 0,409 г трифенилфосфина, охлаждают до -10oC, вливают 0,21 см3 диэтилазодикарбоксилата (ДЭАД) и взбалтывают в течение 16 ч. После концентрации растворителей и хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью дихлорметан-ацетон (95:5) получают 0,2 г искомого продукта в виде вязкой жидкости (Rf = 0,25). Элюант: дихлорметан-ацетон ( 97 : 3).
Инфракрасный спектр (CHCl3): 1792 (m), 1775 (площадка), 1760 (площадка) и 1738 (макс.) см-1: C=O; 2230 см-1: C ≡ N ; 1604, 1586, 1490 см-1: ароматическое ядро.
ЭТАП Г: Аминокси[3-циано-4,5-бис[(2-метоксиэтокси) метокси]фенил]дифенилметилацетат
В среде азота растворяют 2,7 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 80 см3 этанола, охлаждают до -2oC и добавляют 0,20 см3 гидразингидрата, выдерживают при температуре -2oC в течение 0,5 ч и вновь доводят до комнатной температуры за 1 ч. После фильтрации, выпаривания растворителя и хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью этилацетат-гексан (7 : 3) получают 1,8 г искомого продукта в виде вязкой жидкости (Rf = 0,25).
В среде азота растворяют 2,7 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 80 см3 этанола, охлаждают до -2oC и добавляют 0,20 см3 гидразингидрата, выдерживают при температуре -2oC в течение 0,5 ч и вновь доводят до комнатной температуры за 1 ч. После фильтрации, выпаривания растворителя и хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью этилацетат-гексан (7 : 3) получают 1,8 г искомого продукта в виде вязкой жидкости (Rf = 0,25).
Микроанализ FM = C30H34N2O9
Вычислено, %: C 63,53; H 6,04; N 4,94.
Вычислено, %: C 63,53; H 6,04; N 4,94.
Найдено, %: C 63,3; H 6,4; N 4,6.
Инфракрасный спектр (CHCl3): 3335 см-1: O-NH2; 2230 см-1: C ≡ N; 1748 см-1: C=O сложноэфирной функциональной группы; 1600, 1588, 1488 см-1: ароматическое ядро + NH2.
ЭТАП Д: [[[1-[3-циано-4,5-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил)амино]тиазол-4-ил] уксусная кислота
В течение 2 ч в среде азота взбалтывают при комнатной температуре 0,650 г продукта, полученного на предыдущем этапе, и 0,428 г оксо[2-[(трифенилметил)амино]тиазол-4-ил] уксусной кислоты (описанной в бельгийской патентной заявке N 864828) в присутствии 6 см3 метанола, после чего удаляют растворитель, поглощают остаток с помощью эфира и фильтруют. Затем фильтрат подвергают хроматографии с элюированием смесью метиленхлорид-метанол (95 : 5) и получают всего 0,841 г искомого продукта (tпл. = 158oC).
В течение 2 ч в среде азота взбалтывают при комнатной температуре 0,650 г продукта, полученного на предыдущем этапе, и 0,428 г оксо[2-[(трифенилметил)амино]тиазол-4-ил] уксусной кислоты (описанной в бельгийской патентной заявке N 864828) в присутствии 6 см3 метанола, после чего удаляют растворитель, поглощают остаток с помощью эфира и фильтруют. Затем фильтрат подвергают хроматографии с элюированием смесью метиленхлорид-метанол (95 : 5) и получают всего 0,841 г искомого продукта (tпл. = 158oC).
Инфракрасный спектр (CHCl3): 3402 см-1: =C-NH; Полное поглощение в области OH/NH; 2235 см-1: C ≡ N; 1755 (площадка), 1740 (макс.) и 1717 (площадка) см-1: C=O; 1587, 1531, 1509 и 1490 см-1 : ароматич., гетероцикл, сопряж. система.
Спектр ЯМР протона (в частях на млн); 3,36 (s) и 3,43 (s): -OCH3; 3,55 до 3,90 (m) (6 H) и 4,05 (m)(2H): O-CH2-CH2-O; 5,03 (d), 5,12 (d) и 5,33 (d): -O-CH2-O; 5,85 (s) : Ar-CH(C=O)-O-; 6,68 (s) : CO-O-CHAr2; 6,87 (s) : -S-CH=C(C=H)-N; 7,10 до 7,36 (массивн.) (27 H), 7,67 (d) (1 H): Ar-H.
ЭТАП Е : 7 ≡ -[[[[[1-[3-циано-4,5-бис[(2-метоксиэтокси)метокси]фенил] 2-оксо-2- (дифенилметокси) этил] окси] имино][2-[(трифенилметил)амино]тиазол-4-ил] ацетил] амино] 3-[(Z)-3- хлор-1-пропенил] 8-оксо 5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила
0,160 г хлоргидрата 7 β -амино 3-[(Z)-3-хлор 1-пропенил] 8-оксо 5-тиа 1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила (описанного в патентной заявке ЕЭС N 0333154), 0,36 г продукта, полученного на предыдущем этапе, взбалтывают в 5 см3, дихлорметана, охлаждают до 5oC и добавляют 0,0893 г ЭДК, взбалтывают в течение 15 мин и подвергают обработке с использованием 15 см3 гидрогенофосфата в 8 см3 дихлорметана, отстаивают, промывают, высушивают и выпаривают растворители. После хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью дихлорметан-этилацетат (8:2) получают 0,349 г искомого продукта (Rf = 0,4). Элюант: дихлорметан-этилацетат (8:2).
0,160 г хлоргидрата 7 β -амино 3-[(Z)-3-хлор 1-пропенил] 8-оксо 5-тиа 1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила (описанного в патентной заявке ЕЭС N 0333154), 0,36 г продукта, полученного на предыдущем этапе, взбалтывают в 5 см3, дихлорметана, охлаждают до 5oC и добавляют 0,0893 г ЭДК, взбалтывают в течение 15 мин и подвергают обработке с использованием 15 см3 гидрогенофосфата в 8 см3 дихлорметана, отстаивают, промывают, высушивают и выпаривают растворители. После хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью дихлорметан-этилацетат (8:2) получают 0,349 г искомого продукта (Rf = 0,4). Элюант: дихлорметан-этилацетат (8:2).
ЭТАП Ж : 7 β -[[[[[1-[3-циано-4,5-бис[(2-метоксиэтокси)метокси]фенил] 2-оксо-2- (дифенилметокси) этил] окси] имино][2-[(трифенилметил)амино]тиазол-4-ил] ацетил] амино] 3-[(Z)-3 -йод-1-пропенил]8-оксо 5-тиа 1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила
В течение 1 ч при комнатной температуре взбалтывают 0,573 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 7 см3 ацетона, 0,192 г йодида натрия в присутствии кристалла йода. После удаления растворителя остаток поглощают с помощью дихлорметана, промывают органическую фазу, высушивают, удаляют растворитель и подвергают рекристаллизации из простого изопропилового эфира, в результате чего получают 0,463 г йодсодержащего продукта (Rf = 0,30). Элюант: дихлорметан-метанол (9:2).
В течение 1 ч при комнатной температуре взбалтывают 0,573 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 7 см3 ацетона, 0,192 г йодида натрия в присутствии кристалла йода. После удаления растворителя остаток поглощают с помощью дихлорметана, промывают органическую фазу, высушивают, удаляют растворитель и подвергают рекристаллизации из простого изопропилового эфира, в результате чего получают 0,463 г йодсодержащего продукта (Rf = 0,30). Элюант: дихлорметан-метанол (9:2).
ЭТАП З : Йодид 1-[3-[7 β -[[[[[1-[3-циано-4,5-бис[(2-метоксиэтокси)метокси]фенил] 2-оксо-2- (дифенилметокси) этил]окси]имино][2-[(трифенилметил)амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 2-[(4- метоксибензилокси)карбонил] 8-оксо 5-тиа 1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил]хинолиния
0,463 г продукта, полученного на предыдущем этапе, растворяют в 4 см3 дихлорметана и добавляют 0,191 г хинолеина, взбалтывают в течение 1 ч при комнатной температуре, выпаривают растворитель, поглощают с помощью эфира, кристаллизуют, центрифугируют и подвергают хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью дихлорметан-метанол (97:3). Таким образом получают 0,241 г искомого продукта (Rf = 0,27).
0,463 г продукта, полученного на предыдущем этапе, растворяют в 4 см3 дихлорметана и добавляют 0,191 г хинолеина, взбалтывают в течение 1 ч при комнатной температуре, выпаривают растворитель, поглощают с помощью эфира, кристаллизуют, центрифугируют и подвергают хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью дихлорметан-метанол (97:3). Таким образом получают 0,241 г искомого продукта (Rf = 0,27).
Спектр ЯМР протона (CDCl3, 400 МГц, в частях на млн): 3,25 (s), 3,27 (s) и 3,34: - OCH3; 3,26 до 4,04: CH2-S и O-CH2-CH2-O; 3,98 (s): Ar-O-CH3; 4,90 до 5,08 и 5,15 до 5,40: -CH(N-)-S-, =C-CH2-N_+, -O-CH2-O и COO-CH2-Ar; 5,75 до 6,05: N-CH(C=O)-CH(N-)-S и -O-CH(C=O)-Ar; 6,38 (m) и 6,56 (m): =CH-CH-изомерия E; 6,73 (m): -S-CH-C(C=N)-N; 6,80 до 7,50: Тритилы, COO-CHAr2; 7,9 до 8,56 (5 H), 8,56 (d) и 8,87 (d) раздвоен. (1 H), 10,27 (d) и 10,83 (d): водородные атомы хинолеинного цикла и -NH-.
ЭТАП И: Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), β (Z)]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3-циано 4,5-дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси 8-оксо 5-тиа 1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил] хинолиния - изомер R и изомер S
При комнатной температуре в течение 1,5 ч взбалтывают смесь, содержащую 0,241 г продукта, полученного на предыдущем этапе, и 5 см3 трифторуксусной кислоты, содержащей 10% анизола. После добавления эфира, кристаллизации, фильтрации, промывки и высушивания в течение 16 ч вакуумным способом при комнатной температуре выделяют 0,128 г целевой внутрикомплексной соли.
При комнатной температуре в течение 1,5 ч взбалтывают смесь, содержащую 0,241 г продукта, полученного на предыдущем этапе, и 5 см3 трифторуксусной кислоты, содержащей 10% анизола. После добавления эфира, кристаллизации, фильтрации, промывки и высушивания в течение 16 ч вакуумным способом при комнатной температуре выделяют 0,128 г целевой внутрикомплексной соли.
Микроанализ FM = C33H25N7O9S2 + 1,4 C2HF3O2 + 0,4 HI
Вычислено,%: C 45,8; H 2,87; N 10,43; S 6,83; F 8,5; I 5,4.
Вычислено,%: C 45,8; H 2,87; N 10,43; S 6,83; F 8,5; I 5,4.
Найдено,%: C 44,1; H 2,7; N 8,5; S 7,0; F 8,4; I 4,1.
Спектр ЯМР протона (DMCO, 300 МГц, в частях на млн): 3,53 (d) и 3,74 (d): -S-CH2-C(C=CH-)=C-; 5,14 (d раздвоен.) млн-1: CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S-; 5,40 (s): Ar-CH(CO-O-)-O-; 5,76 (m): CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-; до 5,89 (m): -CH= CH-CH2-N_ +; 6,34 (m) млн-1: -CH-CH-CH2-N_+ изомерия E; 6,76 (s) и 6,79 (s): -S-CH= C(C=N-)-N=C(NH2)-; 6,98 млн-1 (d J=16): -CH=CH-CH2-N_+ изомерия E; 7,11 до 7,15 (m) (2H): Ar-H; 7,30 (m) и 10,38 (m): H мобильн.; 8,06 (t)(1 H), 8,26 (m) (2 H), 8,53 (m) (2 H), 9,33 (d) и 9,58 (d): Ar-H; 9,60 (d) и 9,65 (d): -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-.
Пример 3: Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), 6α,7β (Z)]] 1-[3-[7-[[(2-амино 4-тиазолил) [[карбокси(3-фтор-4,5-дигидроксифенил)метокси]имино]ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа 1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] хинолиния (R) или (S) или смеси (R + S)
ЭТАП А: [3-фтор 4,5-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] фенил] оксиуксусная кислота
0,662 г бромида лития и 3,6 г едкого кали растворяют при температуре 0oC в 13 см3 воды, после чего к этой смеси добавляют раствор, содержащий 5,5 г 3-фтор-4,5-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] бензальдегида(синтезированно-го в приготовлении 3), 2,85 см3 бромоформа и 13 см3 диоксана, взбалтывают в течение 24 ч при температуре 0oC, а затем добавляют 2,85 см3 бромоформа и выдерживают в течение 16 ч. После разведения в воде и промывки эфиром отстаивают, охлаждают до 0oC, подкисляют до pH 2,5 - 3 и экстрагируют с использованием эфира. Органическую фазу промывают водой, высушивают, растворитель удаляют для получения 5,3 г искомого продукта в виде вязкой жидкости.
ЭТАП А: [3-фтор 4,5-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] фенил] оксиуксусная кислота
0,662 г бромида лития и 3,6 г едкого кали растворяют при температуре 0oC в 13 см3 воды, после чего к этой смеси добавляют раствор, содержащий 5,5 г 3-фтор-4,5-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] бензальдегида(синтезированно-го в приготовлении 3), 2,85 см3 бромоформа и 13 см3 диоксана, взбалтывают в течение 24 ч при температуре 0oC, а затем добавляют 2,85 см3 бромоформа и выдерживают в течение 16 ч. После разведения в воде и промывки эфиром отстаивают, охлаждают до 0oC, подкисляют до pH 2,5 - 3 и экстрагируют с использованием эфира. Органическую фазу промывают водой, высушивают, растворитель удаляют для получения 5,3 г искомого продукта в виде вязкой жидкости.
Инфракрасный спектр (CHCl3): 3600 см-1: область -OH(кислота + OH ассоциир. ); 1715 см-1 комплексн.: C=O кислой функцион. группы; 1616, 1595 и 1510 см-1: ароматическое ядро.
ЭТАП Б: [3-фтор-4,5-бис(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]гидроксиацетат бифенилметила
При комнатной температуре в среде азота растворяют 5,3 г кислоты, полученной на этапе А, в 66 см3 дихлорметана, после чего добавляют при температуре 15oC 46 см3 раствора дифенилдиазометана в эфире (6,5 г/дм3) и взбалтывают в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем добавляют воду, отстаивают и подкисляют уксусной кислотой, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают и выпаривают растворители. После хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью этилацетат-гексан (50:50) получают 4,0 г искомого продукта (Rf = 0,17).
При комнатной температуре в среде азота растворяют 5,3 г кислоты, полученной на этапе А, в 66 см3 дихлорметана, после чего добавляют при температуре 15oC 46 см3 раствора дифенилдиазометана в эфире (6,5 г/дм3) и взбалтывают в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем добавляют воду, отстаивают и подкисляют уксусной кислотой, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают и выпаривают растворители. После хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью этилацетат-гексан (50:50) получают 4,0 г искомого продукта (Rf = 0,17).
Инфракрасный спектр (CHCl3): 3520 см-1: -OH не фенольн.; 1735 см-1: C=O сложноэфирной функциональной группы; 1615, 1595 и 1509 см-1: ароматическое ядро.
Спектр ЯМР протона (CDCl3, 250 МГц, в частях на млн): 3,33 (s) и 3,37 (s): -OCH3; 3,46 (m), 3,57 (m), 3,78 (m) и 3,98 (m): O-CH2-CH2-O; 5,19 до 5,30: -O-CH2-O и Ar-CH(C=O-O)-O-; 6,87 (s): CO-O-CHAr2: 6,87 (m) (1H), 6,97 (m) (2H), 7,07 (m) (1H), 7,21 (m) (3H) и 7,32 (m) (5H): Ar-H.
Этап B: [3-фтор-4,5-бис[(2-метоксиэтокси)метокси]фенил] фталимидоксиацетат дифенилметила
В раствор 2,6 г сложного эфира, полученного на Этапе Б, в 28 см3 тетрагидрофурана добавляют 0,77 г N-гидроксифталимида и 2,42 г трифенилфосфина, после чего охлаждают до -10oC и добавляют капельным способом 1,4 см3 диэтилазодикарбоксилата (ДЭАД) и взбалтывают при температуре 0oC в течение 1,5 ч. После концентрации растворителей и хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью дихлорметан-ацетон (95:5) получают 2,56 г искомого продукта в виде вязкой жидкости (Rf = 0,6). Элюант: дихлорметан-ацетон (85:15).
В раствор 2,6 г сложного эфира, полученного на Этапе Б, в 28 см3 тетрагидрофурана добавляют 0,77 г N-гидроксифталимида и 2,42 г трифенилфосфина, после чего охлаждают до -10oC и добавляют капельным способом 1,4 см3 диэтилазодикарбоксилата (ДЭАД) и взбалтывают при температуре 0oC в течение 1,5 ч. После концентрации растворителей и хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью дихлорметан-ацетон (95:5) получают 2,56 г искомого продукта в виде вязкой жидкости (Rf = 0,6). Элюант: дихлорметан-ацетон (85:15).
Инфракрасный спектр (CHCl3): 1794, 1752 и 1738 (макс.) см-1 : C=O
Спектр ЯМР протона (CDCl3, 250 МГц, в частях на млн): 3,34 (s) и 3,33 (s): -OCH3; 3,48 (m) (2H), 3,56 (m) (2H), 3,77 (m) (2H) и 3,96 (m) (2H): O-CH2-CH2-O; 5,22 (m) (4H): -O-CH2-O; 5,92 (s): Ar-CH(C=O-O)-O-; 6,92 (s): CO-O-CHAr2; 7,00 до 7,35 (m): Ar-H; 7,75 (m)(4H): Ar-H фталимида.
Спектр ЯМР протона (CDCl3, 250 МГц, в частях на млн): 3,34 (s) и 3,33 (s): -OCH3; 3,48 (m) (2H), 3,56 (m) (2H), 3,77 (m) (2H) и 3,96 (m) (2H): O-CH2-CH2-O; 5,22 (m) (4H): -O-CH2-O; 5,92 (s): Ar-CH(C=O-O)-O-; 6,92 (s): CO-O-CHAr2; 7,00 до 7,35 (m): Ar-H; 7,75 (m)(4H): Ar-H фталимида.
Этап Г: Аминокси [3-фтор-4,5-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] фенил]дифенилметилацетат
В среде азота растворяют 2,4 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 25 см3 этанола, охлаждают до -5oC и добавляют 0,38 см3 гидразингидрата, выдерживают при температуре -5oC в течение 2 ч. После фильтрации, выпаривания растворителя и хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью этилацетат-гексан (7: 3) получают 1,67 г искомого продукта в виде вязкой жидкости (Rf = 0,3).
В среде азота растворяют 2,4 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 25 см3 этанола, охлаждают до -5oC и добавляют 0,38 см3 гидразингидрата, выдерживают при температуре -5oC в течение 2 ч. После фильтрации, выпаривания растворителя и хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью этилацетат-гексан (7: 3) получают 1,67 г искомого продукта в виде вязкой жидкости (Rf = 0,3).
Инфракрасный спектр (CHCl3): 3340 см-1: O-NH2; 1747 см-1: C=O сложноэфирной функциональной группы; 1616, 1596, 1581, 1508 и 1497 см-1: ароматическое ядро + NH2.
Спектр ЯМР протона (CDCl3, 300 МГц, в частях на млн): 3,34 и 3,36: -OCH3; 3,48, 3,56, 3,77 и 3,97: O-CH2-CH2-O; 5,17 (s): Ar-CH(C=O-O)-O-; 5,20 и 5,21: -O-CH2-O; 5,79 (s): O-NH2; 6,82 (dd): Ar-H в орто-положении F; 6,91 (s): CO-O-CHAr2; 7,02: Ar-H в пара-положении F; 7,05 до 7,40: Ar-H.
Этап Д: [[[1-[3-фтор-4,5-бис[(2-метоксиэтокси)метокси]фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси)этил] окси]имино][2[(трифенилметил)амино] тиазол-4-ил] уксусная кислота
В течение 4,5 ч при комнатной температуре взбалтывают в среде азота 0,640 г продукта, полученного на предыдущем этапе, и 0,474 г оксо [2-[(трифенилметил)амино]тиазол-4-ил] уксусной кислоты (описанной в бельгийской патентной заявке N 864828) в присутствии 20 см3 метанола, после чего удаляют растворитель и подвергают хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью дихлорметан-метанол (95: 5), в результате чего получают 0,612 г искомого продукта (Rf = 0,35). Элюант: дихлорметан-метанол (9:1)
Инфракрасный спектр (CHCl3); 3400 см-1: =C-NH; 1755 (площадка), 1736 (макс.) см-1: C=O; 1695, 1527, 1509 и 1496 см-1: ароматич., гетероцикл; 1635 см-1: C=O.
В течение 4,5 ч при комнатной температуре взбалтывают в среде азота 0,640 г продукта, полученного на предыдущем этапе, и 0,474 г оксо [2-[(трифенилметил)амино]тиазол-4-ил] уксусной кислоты (описанной в бельгийской патентной заявке N 864828) в присутствии 20 см3 метанола, после чего удаляют растворитель и подвергают хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью дихлорметан-метанол (95: 5), в результате чего получают 0,612 г искомого продукта (Rf = 0,35). Элюант: дихлорметан-метанол (9:1)
Инфракрасный спектр (CHCl3); 3400 см-1: =C-NH; 1755 (площадка), 1736 (макс.) см-1: C=O; 1695, 1527, 1509 и 1496 см-1: ароматич., гетероцикл; 1635 см-1: C=O.
Спектр ЯМР протона (CDCl3, в частях на млн): 3,09 (s) и 3,22 (s): -OCH3; 3,30 (m), 3,55 (m), 3,60 (m), 3,92 (m): O-CH2-CH2-O; 5,15 (s), 5,10 (d) и 5,20 (d): -O-CH2-O; 5,81 (s): Ar-CH(C=O)-O-; 6,56 (s): CO-O-CHAr2; 6,74 (s) S-CH-C(C=N)-N; 7,10 до 7,33 (m): Ar-H.
Этап Е: 7 6α,7β -[[[[[1-[3-фтор 4,5-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси)этил]окси]имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 3-[(Z)-3-хлор 1-пропенил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила
0,289 г хлоргидрата 7 β -амино 3-[(Z)-3-хлор-1-пропенил] 8-оксо- 5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила (описанного в патентной заявке ЕЭС N 0333154), 0,641 г продукта, полученного на предыдущем этапе, взбалтывают в 6 см3 дихлорметана, охлаждают до 5oC и добавляют 0,160 г ЭДК, взбалтывают в течение 0,5 ч и подвергают обработке гидрогенофосфатом калия в дихлорметане, отстаивают, промывают, высушивают и выпаривают растворители. После хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью дихлорметан-этилацетат (8:2) получают 0,678 г искомого продукта (Rf = 0,4). Элюант: дихлорметан-этилацетат (8:2).
0,289 г хлоргидрата 7 β -амино 3-[(Z)-3-хлор-1-пропенил] 8-оксо- 5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила (описанного в патентной заявке ЕЭС N 0333154), 0,641 г продукта, полученного на предыдущем этапе, взбалтывают в 6 см3 дихлорметана, охлаждают до 5oC и добавляют 0,160 г ЭДК, взбалтывают в течение 0,5 ч и подвергают обработке гидрогенофосфатом калия в дихлорметане, отстаивают, промывают, высушивают и выпаривают растворители. После хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью дихлорметан-этилацетат (8:2) получают 0,678 г искомого продукта (Rf = 0,4). Элюант: дихлорметан-этилацетат (8:2).
Этап Ж: 7 β -[[[[[1-[3-фтор 4,5-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] фенил] 2-оксо 2-(дифенилметокси)этил]окси]имино][2-[(трифенилметил) амино]тиазол-4-ил] ацетил] амино] 3-[(Z)-3-йодо-1-пропенил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила
В течение 1 ч при комнатной температуре взбалтывают 0,678 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 7 см3 ацетона, 0,228 г йодида натрия в присутствии кристалла йода. После удаления растворителя остаток поглощают с помощью дихлорметана, промывают органическую фазу, высушивают, удаляют растворитель и центрифугируют полученный остаток, в результате чего получают 0,501 г йодсодержащего продукта (Rf = 0,2). Элюант: дихлорметан-метанол (97: 3).
В течение 1 ч при комнатной температуре взбалтывают 0,678 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 7 см3 ацетона, 0,228 г йодида натрия в присутствии кристалла йода. После удаления растворителя остаток поглощают с помощью дихлорметана, промывают органическую фазу, высушивают, удаляют растворитель и центрифугируют полученный остаток, в результате чего получают 0,501 г йодсодержащего продукта (Rf = 0,2). Элюант: дихлорметан-метанол (97: 3).
Этап З: Йодид 1-[3-[7 β -[[[[[1-[3-фтор 4,5-бис[(2-метоксиэтокси)метокси]фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси)этил] окси]имино] [2-[(трифенилметил)амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 2-[(4-метоксибензилокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] хинолиния
0,500 г продукта, полученного на предыдущем этапе, растворяют в 2 см3 дихлорметана и добавляют 0,226 г хинолина, концентрируют растворитель, взбалтывают в течение 1 ч при комнатной температуре, добавляют 2 см3 дихлорметана, осаждают эфиром и подвергают хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью дихлорметан-метанол (97:3). Таким образом получают 0,220 г искомого продукта (Rf = 0,20).
0,500 г продукта, полученного на предыдущем этапе, растворяют в 2 см3 дихлорметана и добавляют 0,226 г хинолина, концентрируют растворитель, взбалтывают в течение 1 ч при комнатной температуре, добавляют 2 см3 дихлорметана, осаждают эфиром и подвергают хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью дихлорметан-метанол (97:3). Таким образом получают 0,220 г искомого продукта (Rf = 0,20).
Этап И: Внутрикомплексная соль [6R-[3(E), β (Z)]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси(3-фтор-4,5-дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси 8-оксо-5-тиа 1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] хинолиния - изомер R и изомер S
При комнатной температуре в течение 1,5 ч взбалтывают смесь, содержащую 0,220 г продукта, полученного на предыдущем этапе, и 5 см3 трифторуксусной кислоты, содержащей 10% анизола. После добавления 15 см3 эфира образовавшийся остаток промывают и высушивают для получения 0,0994 г целевой внутрикомплексной соли.
При комнатной температуре в течение 1,5 ч взбалтывают смесь, содержащую 0,220 г продукта, полученного на предыдущем этапе, и 5 см3 трифторуксусной кислоты, содержащей 10% анизола. После добавления 15 см3 эфира образовавшийся остаток промывают и высушивают для получения 0,0994 г целевой внутрикомплексной соли.
Микроанализ FM = C32H25FN6O9S2 + 1,2 C2HF3O2 + 0,5Hl
Вычислено, %: C 44,8; H 2,89; N 9,12; S 6,95; F 9,48; I 6,88
Найдено, %: C 44,7; H 2,8; N 8,8; S 6,6; F 9,1; I 6,6.
Вычислено, %: C 44,8; H 2,89; N 9,12; S 6,95; F 9,48; I 6,88
Найдено, %: C 44,7; H 2,8; N 8,8; S 6,6; F 9,1; I 6,6.
Спектр ЯМР протона (DMCO, 300 МГц, в частях на млн): 3,5 и 3,8 : (маскир. водой растворителя); 5,14 (d раздвоен.) млн-1: CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S-; 5,34 (s раздвоен.): Ar-CH(CO-O-)-O-; 5,77 (dd раздвоен. d раздвоен. ): CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-; 5,80 до 6,0: -CH-CH-CH2-N_+; 6,37 (m): -CH=CH-CH2-N_ + изомерия E; 6,7 до 6,8: -S-CH=C(C=N-)-N=C(NH2)- и Ar-H в орто- и пара-положении F; 6,98 млн-1 (d раздвоен. ): -CH=CH-CH2-N_+ изомерия E; 8,07(t), 8,29(t) : H в полож. 6 и 7 хинолиния; 8,24 (dd) : H в полож. 3 хинолиния; 8,53 : H в полож. 5 и 8 хинолиния; 9,34(d) : H в полож. 4 хинолиния; 9,58 (d) : H в полож. 2 хинолиния; 7,31 - 9,19 и 9,5 до 9,7 : H мобильн.
Пример 4 : Внутрикомплексная соль [(±)(цис)(Z)] 7-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси(3-хлор 4,5-дигидроксифенил)метокси] имино]ацетил]амино] 2-карбокси 8-оксо 5-тиа 1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2(E)-пропенил] тиено[2,3-b] пиридиния (R) или (S) или смеси (R + S)
Этап А: [3-хлор 4,5-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] фенил] оксиуксусная кислота
3,34 г хлорида лития и 9,64 г едкого кали растворяют в 36 см3 воды при температуре 0oC, после чего к указанной смеси добавляют раствор, содержащий 13,77 г 3-хлор-4,5-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] бензальдегида (синтезированного в приготовлении 4), 3,74 см3 бромоформа и 34 см3 диоксана, взбалтывают в течение 24 ч при температуре 0oC, а затем добавляют 3,74 см3 бромоформа и выдерживают в течение 16 ч. После разведения в 100 см3 воды и промывки эфиром отстаивают, охлаждают до 0oC, подкисляют до pH 2,5 - 3 и экстрагируют с использованием эфира. Органическую фазу промывают водой, высушивают, растворитель удаляют для получения 13,95 г искомого продукта в виде желтой вязкой жидкости.
Этап А: [3-хлор 4,5-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] фенил] оксиуксусная кислота
3,34 г хлорида лития и 9,64 г едкого кали растворяют в 36 см3 воды при температуре 0oC, после чего к указанной смеси добавляют раствор, содержащий 13,77 г 3-хлор-4,5-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] бензальдегида (синтезированного в приготовлении 4), 3,74 см3 бромоформа и 34 см3 диоксана, взбалтывают в течение 24 ч при температуре 0oC, а затем добавляют 3,74 см3 бромоформа и выдерживают в течение 16 ч. После разведения в 100 см3 воды и промывки эфиром отстаивают, охлаждают до 0oC, подкисляют до pH 2,5 - 3 и экстрагируют с использованием эфира. Органическую фазу промывают водой, высушивают, растворитель удаляют для получения 13,95 г искомого продукта в виде желтой вязкой жидкости.
Инфракрасный спектр (CHCl3): 1700 (макс.) и 1730 (площадка) см-1 : C=O; 1599, 1578, 1489 см-1 : ароматическое ядро.
Спектр ЯМР протона (CDCl3, 250 МГц, в частях на млн): 3,38 (m)(6H) : -OCH3; 5,09 до 5,35 (m) : O-CH2-O и Ar-CH(C=O)-O; 7,05 до 7,78 млн-1 (m)(2H): Ar-H.
Этап Б: [3-хлор 4,5-бис[2-метоксиэтокси)метокси]фенил] гидроксиацетат дифенилметила
При комнатной температуре в среде азота растворяют 13,95 г кислоты, полученной на этапе А, в 150 см3 эфира, после чего добавляют при температуре 15oC 150 см3 0,3-молярного раствора дифенилдиазометана в дихлорметане и взбалтывают в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 30 см3 воды, отстаивают и подкисляют 30 см3 уксусной кислоты, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают и выпаривают растворители. После хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью дихлорметан-метанол (99:1) получают 10 г искомого продукта.
При комнатной температуре в среде азота растворяют 13,95 г кислоты, полученной на этапе А, в 150 см3 эфира, после чего добавляют при температуре 15oC 150 см3 0,3-молярного раствора дифенилдиазометана в дихлорметане и взбалтывают в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 30 см3 воды, отстаивают и подкисляют 30 см3 уксусной кислоты, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, высушивают и выпаривают растворители. После хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью дихлорметан-метанол (99:1) получают 10 г искомого продукта.
Инфракрасный спектр (CHCl3): 3535 см-1: -OH не фенольн.; 1738 см-1: C=O сложноэфирной функциональной группы; 1600, 1580, 1489 см-1: ароматическое ядро.
Спектр ЯМР протона (CDCl3, 250 МГц, в частях на млн): 3,59 (m) и 3,47 (m) (4H), 3,75 (m) (2H) и 4,04 (m) (2H): O-CH2-CH2-O; 3,38; 3,33 и 3,25 (m)(6H): -O-CH3; 5,02 до 5,30 (m): O-CH2-O и Ar-CH(C=O)-O; 6,8 до 7,35 (m): Ar-H.
Этап В: [3-хлор 4,5-бис [(2-метоксиэтокси)метокси]фенил] фталимидоксиацетат дифенилметила
В раствор 1 г сложного эфира, полученного на этапе Б, в 35 см3 тетрагидрофурана добавляют 1 г N-гидроксифталимида и 1,54 г трифенилфосфина, охлаждают до 10oC, добавляют капельным способом 1,58 см3 диэтилазодикарбоксилата (ДЭАД) и взбалтывают в течение 16 ч. После концентрации растворителей и хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью дихлорметан-метанол (99: 1) получают 3,09 г искомого продукта в виде бесцветной вязкой жидкости (Rf=0,3).
В раствор 1 г сложного эфира, полученного на этапе Б, в 35 см3 тетрагидрофурана добавляют 1 г N-гидроксифталимида и 1,54 г трифенилфосфина, охлаждают до 10oC, добавляют капельным способом 1,58 см3 диэтилазодикарбоксилата (ДЭАД) и взбалтывают в течение 16 ч. После концентрации растворителей и хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью дихлорметан-метанол (99: 1) получают 3,09 г искомого продукта в виде бесцветной вязкой жидкости (Rf=0,3).
Инфракрасный спектр (CHCl3): 1738, 1755 (ep) и 1795 см-1: C=O; 1600, 1578, 1488 см-1: ароматическое ядро.
Спектр ЯМР протона (CDCl3, 250 МГц, в частях на млн): 3,34 (s) и 3,36 (s): -OCH3; 3,49 (m)(2H), 3,57 (m)(2H), 3,77 (m) (2H) и 4,02 (m)(2H) млн-1: O-CH2-CH2-O; 5,22 (s) и 5,27 (s) млн-1: -O-CH2-O; 5,91 (s) и 5,92 (s) млн-1: Ar-CH(C=O)-O; 6,92 (s) млн-1: CO-O-CH-Ar2; 7,75 млн-1 (m)(4H): Ar-H фталимидо, 7,11 (m) и 7,21 до 7,33 мин-1: остальные ароматические H.
Этап Г: Аминокси [3-хлор 4,5-бис[(2-метоксиэтокси)метокси) фенил]дифенилметилацетат
В среде азота растворяют 3 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 40 см3 этанола, охлаждают до 5oC и добавляют 0,224 см3 гидразингидрата, выдерживают при температуре 5oC в течение 0,5 ч и вновь доводят до комнатной температуры за 2 ч. После фильтрации и выпаривания растворителя получают искомый продукт в виде вязкой жидкости (Rf = 0,3). Элюант: ацетон-циклогексан (3:7).
В среде азота растворяют 3 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 40 см3 этанола, охлаждают до 5oC и добавляют 0,224 см3 гидразингидрата, выдерживают при температуре 5oC в течение 0,5 ч и вновь доводят до комнатной температуры за 2 ч. После фильтрации и выпаривания растворителя получают искомый продукт в виде вязкой жидкости (Rf = 0,3). Элюант: ацетон-циклогексан (3:7).
Инфракрасный спектр (CHCl3): 3330 см-1: -NH2; 1745 см-1: C=O; 1600, 1578, 1488 см-1: ароматическое ядро + NH2.
Спектр ЯМР протона (CDCl3, 250 МГц, в частях на млн): 3,34 (s) и 3,38 (s): -OCH3; 3,48 (m), 3,58 (m), 3,76 (m) и 4,02 (m): O-CH2-CH2-O; 5,17: Ar-CH(C= O)-O; 5,19 (s) и 5,25 (s): -O-CH2-O; 5,80 : NH2 мобильн.; 6,91 (s): CO-O-CH-Ar2; 7,10 (m)(4H) и 7,21 до 7,33 (8H): Ar-H.
Этап Д: Йодид 7-[3-[7 6α,7β [[[[[1-[3-хлор-4,5-бис[(2-метоксиэтокси)метокси]фенил] 2-оксо 2-(дифенилметокси)этил) окси]имино][2-[(трифенилметил)амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 2-[(4-метоксибензилокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа 1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил]тиено[2,3-b]пиридиния
В течение 5 мин в среде азота смешивают 0,441 г продукта, полученного на предыдущем этапе, 24 см3 метанола и 145 мг паратолуолсульфокислоты и добавляют раствор 0,65 мг йодида 1-[3-[7 β -[[оксо [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 2-[(4-метоксибензилокси) карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт -2-ен-3-ил] 2-пропенил] тиено[2,3-b]пиридиния (синтезированного в приготовлении 10) и взбалтывают в течение 16 ч. После выпаривания растворителя остаток поглощают с помощью эфира, фильтруют осадок, промывают и высушивают, в результате чего получают 0,730 г искомого продукта (tпл.=135oC - смола, Rf=0,3). Элюант: дихлорметан-метанол (9:1).
В течение 5 мин в среде азота смешивают 0,441 г продукта, полученного на предыдущем этапе, 24 см3 метанола и 145 мг паратолуолсульфокислоты и добавляют раствор 0,65 мг йодида 1-[3-[7 β -[[оксо [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 2-[(4-метоксибензилокси) карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт -2-ен-3-ил] 2-пропенил] тиено[2,3-b]пиридиния (синтезированного в приготовлении 10) и взбалтывают в течение 16 ч. После выпаривания растворителя остаток поглощают с помощью эфира, фильтруют осадок, промывают и высушивают, в результате чего получают 0,730 г искомого продукта (tпл.=135oC - смола, Rf=0,3). Элюант: дихлорметан-метанол (9:1).
Этап E: Внутрикомплексная соль [(±) (цис) (Z)] 7-[3-[7- [[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (3-хлор-4,5-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2(E)- пропенил] тиено[2,3-b]пиридиния(R) или (S) или смеси (R+S)
В смесь (с температурой 0oC), содержащую 0,69 мг продукта, полученного на предыдущем этапе, 17 см3 дихлорметилена и 3 см3 анизола, вливают раствор (с температурой 0oC) 31 см3 трифторуксусной кислоты в 8,5 см3 дихлорметана, взбалтывают при указанной температуре в течение 1 ч, удаляют растворители, кристаллизуют, фильтруют, промывают, высушивают, хроматографируют с элюированием смесью ацетонитрил-вода (1:1) и таким образом выделяют 0,22 г целевого продукта.
В смесь (с температурой 0oC), содержащую 0,69 мг продукта, полученного на предыдущем этапе, 17 см3 дихлорметилена и 3 см3 анизола, вливают раствор (с температурой 0oC) 31 см3 трифторуксусной кислоты в 8,5 см3 дихлорметана, взбалтывают при указанной температуре в течение 1 ч, удаляют растворители, кристаллизуют, фильтруют, промывают, высушивают, хроматографируют с элюированием смесью ацетонитрил-вода (1:1) и таким образом выделяют 0,22 г целевого продукта.
Спектр ЯМР протона (DMCO, 300 МГц, в частях на млн): 3,19: C=C-CH2-S-; 5,01 (d) и 5,07 (d): CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S-; 5,12 (s) и 5,17 (s): Ar-CH(CO-O-)-O-; 5,52 (l): -CH=CH-CH2-N_+; 5,60: CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-(цис/H в положении 6); 5,87 (m): -CH=CH-CH2-N_+ изомерия E; 6,78 до 6,86: -S-CH= C(C= N-)-N= C(NH2)- и Ar-H в орто- и пара- положении Cl; 7,21 и 7,41: -NH2; 7,87 (d): H в положении 3 тиено[2,3-b]пиридиния; 8,10 (l): H в положении 5 тиено[2,3, -b] пиридиния; 8,26 (d): H в положении 2 тиено[2,3,-b]пиридиния; 9,03 (l): H в положении 4 тиено[2,3-b]пиридиния; 9,23 (l): H в положении 6 тиено[2,3-b]пиридиния; 9,74 (d): CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S.
Выполняя операции, как в случае примера 4, с использованием продуктов, синтезированных в приготовлениях с 1 по 12, были получены следующие соединения:
Пример 5: Внутрикомплексная соль [[6R- [3(E), β (Z)]] 7-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (3,4-дигидрокси-5-нитрофенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа 1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] тиено[2,3-b]пиридиния (R) или (S) или смеси (R+S)
Спектр ЯМР протона (DMCO, 300 МГц, в частях на млн): 3,49 до 3,9 (m): C= C-CH2-S-; 3,14 (d) и 5,18 (d): CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S-; 5,47 (s), 5,50 (s), 5,60 (s), 5,63 (s): Ar-CH(CO-O-)-O-; 5,67 (d): -CH=CH-CH2-N_+; 5,77 (m): CO-NH-CH(C= O)-CH(N-)-S-; 6,29 (m): -CH=CH-CH2-N_+; 6,80 (s), 6,83 (s), 7,64 (s) и 7,66 (s): -S-CH=C(C=N-)-N=C(NH2)-; 7,42 (d) и 7,47 (d): Ar-H в орто-положении нитро; 7,1 до 7,2 (m): -CH=CH-CH2-N_+ в пара-положении нитро; 7,89 (d): H в положении 3 тиено[2,3-b] пиридиния; 8,15 (dd): H в положении 5 тиено[2,3-b]пиридиния; 8,29 (d): H в положении 2 тиено[2,3-b]пиридиния; 9,09 (d): H в положении 4 тиено[2,3-b]пиридиния; 9,23 (d): H в положении 6 тиено [2,3-b] пиридиния; 9,54 (d раздвоен.), 9,65 (d) и 9,69 (d): CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S; 10,42 (m): H мобильн.
Пример 5: Внутрикомплексная соль [[6R- [3(E), β (Z)]] 7-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (3,4-дигидрокси-5-нитрофенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа 1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] тиено[2,3-b]пиридиния (R) или (S) или смеси (R+S)
Спектр ЯМР протона (DMCO, 300 МГц, в частях на млн): 3,49 до 3,9 (m): C= C-CH2-S-; 3,14 (d) и 5,18 (d): CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S-; 5,47 (s), 5,50 (s), 5,60 (s), 5,63 (s): Ar-CH(CO-O-)-O-; 5,67 (d): -CH=CH-CH2-N_+; 5,77 (m): CO-NH-CH(C= O)-CH(N-)-S-; 6,29 (m): -CH=CH-CH2-N_+; 6,80 (s), 6,83 (s), 7,64 (s) и 7,66 (s): -S-CH=C(C=N-)-N=C(NH2)-; 7,42 (d) и 7,47 (d): Ar-H в орто-положении нитро; 7,1 до 7,2 (m): -CH=CH-CH2-N_+ в пара-положении нитро; 7,89 (d): H в положении 3 тиено[2,3-b] пиридиния; 8,15 (dd): H в положении 5 тиено[2,3-b]пиридиния; 8,29 (d): H в положении 2 тиено[2,3-b]пиридиния; 9,09 (d): H в положении 4 тиено[2,3-b]пиридиния; 9,23 (d): H в положении 6 тиено [2,3-b] пиридиния; 9,54 (d раздвоен.), 9,65 (d) и 9,69 (d): CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S; 10,42 (m): H мобильн.
Пример 6: Внутрикомплексная соль [(±)(цис)(Z)] 7-[3-[7-[[(2- амино-4-тиазолил) [[карбокси (3,4-дигидрокси-5-йодофенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] тиено[2,3-b]пиридиния (R) или (S) или смеси (R + S)
Микроанализ FM=C30H23IN6O9S3 +1C2HF3O2+1АПТС
Вычислено, %: C 41,78; H 2,85; N 7,5; S 11,43; I 11,3
Найдено, %: C 46,6; H 2,8; N 7,8; S 12,0; I 10,9
Спектр ЯМР протона (DMCO, 300 МГц, в частях на млн): 3,70: C=C-CH2-S-; 5,11 (s) и 5,17 (s)(1H): CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S-; 5,29 (s) и 5,32 (s): Ar-CH(CO-O-)-O-; 5,67 (d): -CH=CH-CH2-N_+; 5,75 (m): CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-; 6,29: -CH=CH-CH2-N_+ изомерия E; 6,77 (раздвоен.)(1H): -S-CH=C(C=N-)-N= C(NH2)-; 6,90 (2H): Ar-H в орто- и пара-положении I; 7,89 (d): H в положении 3 тиено[2,3-b] пиридиния; 8,15 (dd): H в положении 5 тиено[2,3-b]пиридиния; 8,29 (d): H в положении 2 тиено[2,3-b]пиридиния; 9,08 (d): H в положении 4 тиено[2,3-b] пиридиния; 9,13 (d): H в положении 6 тиено [2,3-b]пиридиния; 9,37 (sl): C-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S.
Микроанализ FM=C30H23IN6O9S3 +1C2HF3O2+1АПТС
Вычислено, %: C 41,78; H 2,85; N 7,5; S 11,43; I 11,3
Найдено, %: C 46,6; H 2,8; N 7,8; S 12,0; I 10,9
Спектр ЯМР протона (DMCO, 300 МГц, в частях на млн): 3,70: C=C-CH2-S-; 5,11 (s) и 5,17 (s)(1H): CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S-; 5,29 (s) и 5,32 (s): Ar-CH(CO-O-)-O-; 5,67 (d): -CH=CH-CH2-N_+; 5,75 (m): CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-; 6,29: -CH=CH-CH2-N_+ изомерия E; 6,77 (раздвоен.)(1H): -S-CH=C(C=N-)-N= C(NH2)-; 6,90 (2H): Ar-H в орто- и пара-положении I; 7,89 (d): H в положении 3 тиено[2,3-b] пиридиния; 8,15 (dd): H в положении 5 тиено[2,3-b]пиридиния; 8,29 (d): H в положении 2 тиено[2,3-b]пиридиния; 9,08 (d): H в положении 4 тиено[2,3-b] пиридиния; 9,13 (d): H в положении 6 тиено [2,3-b]пиридиния; 9,37 (sl): C-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S.
Пример 7: Внутрикомплексная соль [(±)(цис)(Z)] 7-[3-[7-[[(2- амино-4-тиазолил) [[карбокси (3,4,5-тригидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен -3-ил] 2(E)-пропенил] тиено[2,3-b]пиридиния (R) или (S) или смеси (R + S)
Спектр ЯМР протона (DMCO, 300 МГц, в частях на млн); 5,15 (d) и 5,17 (d) (1H): CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S-[2/5<(R/S)<3/5); 5,22 и 5,34 (2H): Ar-CH(CO-O-)-O-; 5,67 (d): -CH=CH-CH2-N_+; 5,76 (m), 6,20 до 6,40 (m): CO-NH-CH(C= O)-CH-(N-)-S-, -CH= CH-CH2-N_ + и Ar-H трифенола; 6,75, 6,77, 6,87 и 6,90 (1H): -S-CH=C(C=N-)-N=C(NH2)-; 7,74 (d): H в положении 5 тиено[2,3-b]пиридиния; 7,89 (d) и 8,28 (d): H в положении 4 и 3 тиено[2,3-b]пиридиния; 8,10 до 8,27, 9,09 и 9,23 : H в положении 2 и 6 тиено[2,3-b]пиридиния; 9,6 до 9,85: CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S.
Спектр ЯМР протона (DMCO, 300 МГц, в частях на млн); 5,15 (d) и 5,17 (d) (1H): CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S-[2/5<(R/S)<3/5); 5,22 и 5,34 (2H): Ar-CH(CO-O-)-O-; 5,67 (d): -CH=CH-CH2-N_+; 5,76 (m), 6,20 до 6,40 (m): CO-NH-CH(C= O)-CH-(N-)-S-, -CH= CH-CH2-N_ + и Ar-H трифенола; 6,75, 6,77, 6,87 и 6,90 (1H): -S-CH=C(C=N-)-N=C(NH2)-; 7,74 (d): H в положении 5 тиено[2,3-b]пиридиния; 7,89 (d) и 8,28 (d): H в положении 4 и 3 тиено[2,3-b]пиридиния; 8,10 до 8,27, 9,09 и 9,23 : H в положении 2 и 6 тиено[2,3-b]пиридиния; 9,6 до 9,85: CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S.
Пример 8: Внутрикомплексная соль [(±)(цис)(Z)] 7-[3-[7-[[(2- амино-4-тиазолил) [[карбокси (2-хлор-3,4-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2(E)-пропенил] тиено[2,3-b]пиридиния (R) или (S) или смеси (R + S)
Микроанализ FM =C30H23IN6O9S3 + 2АПТС
Найдено, %: C 46,8; H 2,55; N 8,53; S 9,76 Cl 3,59
Спектр ЯМР протона (DMCO, 300 МГц, в частях на млн): 3,5 до 3,9 (m): C= C-CH2-S-; 5,17 (m)(1H): CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S-; 5,67 (dl): -CH=CH-CH2-N_+; 5,70 до 5,90(2H): CO-NH-CH(C= O)-CH(N-)-S- + другой H; 6,33 (m): -CH=CH-CH2-N_ + изомерия E; 6,79 (m) и 6,96 (m) (4H): 4H: 7,89 (d) и 8,29 (d): H в положении 2 и 3 тиено[2,3-b] пиридиния; 8,14 (m): H в положении 5 тиено[2,3-b] пиридиния; 9,08 (d): H в положении 4 тиено[2,3-b]пиридиния; 9,26 (d): H в положении 6 тиено [2,3-b]пиридиния;
Пример 9 : Внутрикомплексная соль [[6R-[3(E), 6α,7β (Z)]] 7-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (2,5-дихлор-3,4- дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси 8-оксо 5-тиа 1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] тиено[2,3-b]пиридиния (R) или (S) или смеси (R + S)
Спектр ЯМР протона (DMCO, 300 МГц, в частях на млн): 5,20 : Ar-H в орто-положении Cl; 5,79 : Ar-CH(CO-O-)-O; 5,78 (m) : -CH=CH-CH2-N_+; 6,31 : -CH= CH-CH2-N_+; 7,88 : H в положении 3 тиено [2,3-b]пиридиния; 8,15 (m) : H в положении 5 тиено[2,3-b]пиридиния; 8,98 (m) : H в положении 2 тиено[2,3-b] пиридиния; 9,08 (d) : H в положении 4 тиено[2,3-b]пиридиния; 9,13 (d) : H в положении 6 тиено[2,3-b]пиридиния;
Пример 10 : Внутрикомплексная соль [[6R-[3(E), 6α,7β (Z)]] 7-[3-[7-[[(2-амино 4-тиазолил) [[карбокси (3-циано 4,5-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа 1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] тиено[2,3-b]пиридиния (R) или (S) или смеси (R+S)
Спектр ЯМР протона (DMCO, 300 МГц, в частях на млн): 3,19 : C=C-CH2-S-; 5,15 (d) и 5,20 (d): CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)- S-; 5,40 (s) : Ar-CH(CO-O-)-O-; 5,67 (d) : -CH=CH-CH2-N_+; 5,81 (m) : CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-; 6,67 (s) : -S-CH= C(C= N-)-N= C(NH2)-; 7,10 до 7,20 (m) (3 H) : Ar-H и CH=; 7,34 (m), 10,27 до 10,42 (m) : H мобильн.; 7,89 (d) : H в положении 3 тиено[2,3-b] пиридиния; 8,15 (dd) : H в положении 5 тиено[2,3-b]пиридиния; 8,28 (d) : H в положении 2 тиено [2,3-b]пиридиния; 9,09 (d) : H в положении 4 тиено[2,3-b] пиридиния; 9,23 (d) : H в положении 6 тиено[2,3-b]пиридиния; 9,52 (d) и 9,62 (d) : CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S.
Микроанализ FM =C30H23IN6O9S3 + 2АПТС
Найдено, %: C 46,8; H 2,55; N 8,53; S 9,76 Cl 3,59
Спектр ЯМР протона (DMCO, 300 МГц, в частях на млн): 3,5 до 3,9 (m): C= C-CH2-S-; 5,17 (m)(1H): CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S-; 5,67 (dl): -CH=CH-CH2-N_+; 5,70 до 5,90(2H): CO-NH-CH(C= O)-CH(N-)-S- + другой H; 6,33 (m): -CH=CH-CH2-N_ + изомерия E; 6,79 (m) и 6,96 (m) (4H): 4H: 7,89 (d) и 8,29 (d): H в положении 2 и 3 тиено[2,3-b] пиридиния; 8,14 (m): H в положении 5 тиено[2,3-b] пиридиния; 9,08 (d): H в положении 4 тиено[2,3-b]пиридиния; 9,26 (d): H в положении 6 тиено [2,3-b]пиридиния;
Пример 9 : Внутрикомплексная соль [[6R-[3(E), 6α,7β (Z)]] 7-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (2,5-дихлор-3,4- дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси 8-оксо 5-тиа 1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] тиено[2,3-b]пиридиния (R) или (S) или смеси (R + S)
Спектр ЯМР протона (DMCO, 300 МГц, в частях на млн): 5,20 : Ar-H в орто-положении Cl; 5,79 : Ar-CH(CO-O-)-O; 5,78 (m) : -CH=CH-CH2-N_+; 6,31 : -CH= CH-CH2-N_+; 7,88 : H в положении 3 тиено [2,3-b]пиридиния; 8,15 (m) : H в положении 5 тиено[2,3-b]пиридиния; 8,98 (m) : H в положении 2 тиено[2,3-b] пиридиния; 9,08 (d) : H в положении 4 тиено[2,3-b]пиридиния; 9,13 (d) : H в положении 6 тиено[2,3-b]пиридиния;
Пример 10 : Внутрикомплексная соль [[6R-[3(E), 6α,7β (Z)]] 7-[3-[7-[[(2-амино 4-тиазолил) [[карбокси (3-циано 4,5-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа 1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] тиено[2,3-b]пиридиния (R) или (S) или смеси (R+S)
Спектр ЯМР протона (DMCO, 300 МГц, в частях на млн): 3,19 : C=C-CH2-S-; 5,15 (d) и 5,20 (d): CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)- S-; 5,40 (s) : Ar-CH(CO-O-)-O-; 5,67 (d) : -CH=CH-CH2-N_+; 5,81 (m) : CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-; 6,67 (s) : -S-CH= C(C= N-)-N= C(NH2)-; 7,10 до 7,20 (m) (3 H) : Ar-H и CH=; 7,34 (m), 10,27 до 10,42 (m) : H мобильн.; 7,89 (d) : H в положении 3 тиено[2,3-b] пиридиния; 8,15 (dd) : H в положении 5 тиено[2,3-b]пиридиния; 8,28 (d) : H в положении 2 тиено [2,3-b]пиридиния; 9,09 (d) : H в положении 4 тиено[2,3-b] пиридиния; 9,23 (d) : H в положении 6 тиено[2,3-b]пиридиния; 9,52 (d) и 9,62 (d) : CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S.
Пример 11 : Внутрикомплексная соль [[6R-[3(E), 6α,7β (Z)]] 7-[3- [7-[[(2-амино 4-тиазолил) [[карбокси (3,4-дигидрокси 5-метоксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси 8-оксо 5-тиа 1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] тиено[2,3-b]пиридиния (R) или (S) или смеси (R+S).
Изомеры (R) и (S) выделяют с помощью HPLC (колонна Микробондапак C18); растворитель: вода-ацетонитрил (85 : 15)
Изомер (S)
Спектр ЯМР протона (DMCO, 300 МГц, в частях на млн): 3,71 (s) : Ar-OCH3; 5,16 (d J= 5) : CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S-; 5,32 (s) : Ar-CH(CO-O-)-O-; 5,68 (d) : -CH= CH-CH2-N_+; 5,79 (dd J=5 и 7,5) : CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-; 6,28 (m) : -CH=CH-CH2-N_+; 6,55 (s) (2 H) : Ar-H в орто- и пара-положении -OMe; 6,78 (s) : -S-CH= C(C=N-)-N=C(NH2)-; 7,11 (d) : -CH=CH-CH2-N_+; 7,29 (m), 8,38 (m), 8,99 (m) : H мобильн. 7,88 (d) : H в положении 3 тиено[2,3-b]пиридиния; 8,15 (dd) : H в положении 5 тиено[2,3-b]пиридиния; 8,29 (d) : H в положении 2 тиено[2,3-b]пиридиния; 9,08 (d) : H в положении 4 тиено[2,3-b] пиридиния; 9,22 (d) : H в положении 6 тиено[2,3-b]пиридиния; 9,55 (d) : CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S.
Изомер (S)
Спектр ЯМР протона (DMCO, 300 МГц, в частях на млн): 3,71 (s) : Ar-OCH3; 5,16 (d J= 5) : CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S-; 5,32 (s) : Ar-CH(CO-O-)-O-; 5,68 (d) : -CH= CH-CH2-N_+; 5,79 (dd J=5 и 7,5) : CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-; 6,28 (m) : -CH=CH-CH2-N_+; 6,55 (s) (2 H) : Ar-H в орто- и пара-положении -OMe; 6,78 (s) : -S-CH= C(C=N-)-N=C(NH2)-; 7,11 (d) : -CH=CH-CH2-N_+; 7,29 (m), 8,38 (m), 8,99 (m) : H мобильн. 7,88 (d) : H в положении 3 тиено[2,3-b]пиридиния; 8,15 (dd) : H в положении 5 тиено[2,3-b]пиридиния; 8,29 (d) : H в положении 2 тиено[2,3-b]пиридиния; 9,08 (d) : H в положении 4 тиено[2,3-b] пиридиния; 9,22 (d) : H в положении 6 тиено[2,3-b]пиридиния; 9,55 (d) : CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S.
Изомер (R)
Спектр ЯМР протона DMCO, 300 МГц, в частях на млн): 3,50 (s) : (частичн. маскиров. ): C= C-CH2-S-; 3,72 (s) : Ar-OCH3; 5,19 (d J=5) : CO=NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S-; 5,32 (s) : Ar-CH(CO-O-)-O-; 5,68 (d J=6) : CH=CH-CH2-N_+; 5,76 (dd J= 5 и 7,5) : CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-; 6,29 (m) : -CH=CH-CH2-N_+; 6,55 (s) и 6,57 (s) (2 H) : Ar-H в орто- и пара-положении -OMe; 6,74 (s) : -S-CH= C(C=N-)-N=C(NH2); 7,15 (d) : -CH=CH-CH2-N_+; 7,30 (m) (2 H), 8,39 (s) (1 H), 8,96 (s) (1 H) : H мобильн.; 7,89 (d) : H в положении 3 тиено[2,3-b]пиридиния; 8,15 (dd) : H в положении 5 тиено[2,3-b]пиридиния; 8,29 (d) : H в положении 2 тиено[2,3-b] пиридиния; 9,08 (d) : H в положении 4 тиено[2,3-b] пиридиния; 9,23 (d) : H в положении 6 тиено[2,3-b]пиридиния; 9,62 (d) : CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S.
Спектр ЯМР протона DMCO, 300 МГц, в частях на млн): 3,50 (s) : (частичн. маскиров. ): C= C-CH2-S-; 3,72 (s) : Ar-OCH3; 5,19 (d J=5) : CO=NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S-; 5,32 (s) : Ar-CH(CO-O-)-O-; 5,68 (d J=6) : CH=CH-CH2-N_+; 5,76 (dd J= 5 и 7,5) : CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-; 6,29 (m) : -CH=CH-CH2-N_+; 6,55 (s) и 6,57 (s) (2 H) : Ar-H в орто- и пара-положении -OMe; 6,74 (s) : -S-CH= C(C=N-)-N=C(NH2); 7,15 (d) : -CH=CH-CH2-N_+; 7,30 (m) (2 H), 8,39 (s) (1 H), 8,96 (s) (1 H) : H мобильн.; 7,89 (d) : H в положении 3 тиено[2,3-b]пиридиния; 8,15 (dd) : H в положении 5 тиено[2,3-b]пиридиния; 8,29 (d) : H в положении 2 тиено[2,3-b] пиридиния; 9,08 (d) : H в положении 4 тиено[2,3-b] пиридиния; 9,23 (d) : H в положении 6 тиено[2,3-b]пиридиния; 9,62 (d) : CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S.
Пример 12 : Внутрикомплексная соль [[6R-[3(E), 6α,7β (Z)]] 1-[3- [7-[[(2-амино 4-тиазолил) [[карбокси (2,5-дихлор 3,4-дигидроксифенил) метокси] амино] ацетил] амино] 2-карбокси 8-оксо 5-тиа 1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] хинолиния (R) или (S) или смеси (R+S)
Пример 13 : Внутрикомплексная соль [[6R-[3(E), 6α,7β (Z)]] 2-[3- [7-[[(2-амино 4-тиазолил) [[карбокси (2,5-дихлор-3,4-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] изохинолиния (R) или (S) или смеси (R+S)
(Rf=0,6). Элюант : ацетон-вода (8 : 2).
Пример 13 : Внутрикомплексная соль [[6R-[3(E), 6α,7β (Z)]] 2-[3- [7-[[(2-амино 4-тиазолил) [[карбокси (2,5-дихлор-3,4-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] изохинолиния (R) или (S) или смеси (R+S)
(Rf=0,6). Элюант : ацетон-вода (8 : 2).
Пример 14 : Внутрикомплексная соль [[6R-[3(E), 6α,7β (Z)]] 1- [3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (2,5-дихлор-3,4- дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси 8-оксо-5-тиа 1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] 4-(метилтио) пиридиния (R) или (S) или смеси (R+S)
(Rf=0,6). Элюант : ацетон-вода (8 : 2).
(Rf=0,6). Элюант : ацетон-вода (8 : 2).
Пример 15 : Внутрикомплексная соль [(±)(цис)(Z)] 7-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси(3-бром-4,5-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо 5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] тиено[2,3-b]пиридиния (R) или (S) или смеси (R+S).
Пример 16 : Внутрикомплексная соль (6R-(3(E), 6α,7β (Z))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (2,3-дигидрокси 4-фторфенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси 8-оксо 5-тиа 1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] хинолиния
Этап А : [4-фтор-(2,3-бис-гидрокси) фенил] гидроксиацетат дифенилметила
В раствор 47,7 г продукта, полученного в приготовлении 11, в 500 см3 этилового эфира, охлажденного до -10oC, добавляют за 2 ч 480 см3 0,3-молярного раствора дифенилдиазометана. Затем температуру доводят до -5oC и добавляют 10 см3 уксусной кислоты. Этот раствор используется на следующем этапе без дополнительной обработки.
Этап А : [4-фтор-(2,3-бис-гидрокси) фенил] гидроксиацетат дифенилметила
В раствор 47,7 г продукта, полученного в приготовлении 11, в 500 см3 этилового эфира, охлажденного до -10oC, добавляют за 2 ч 480 см3 0,3-молярного раствора дифенилдиазометана. Затем температуру доводят до -5oC и добавляют 10 см3 уксусной кислоты. Этот раствор используется на следующем этапе без дополнительной обработки.
Этап Б : [4-фтор-2,3-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] гидроксиацетат дифенилметила
В раствор, полученный на предыдущем этапе, добавляют 238 см3 диизопропилэтиламина. Затем эфир заменяют 500 см3 метиленхлорида, охлаждают до 6-10oC, добавляют за 75 мин 53 см3 метоксиэтоксиметилхлорида и взбалтывают в течение еще 75 мин. После этого добавляют 500 см3 воды, отстаивают, промывают органическую фазу 1 н. хлористоводородной кислотой, а затем 1 н. едким натром и водой, высушивают и выпаривают досуха. Остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью этилацетат-гексан (1 : 1) и получают 26,1 г сырого продукта, который вновь подвергают хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью метиленхлорид-ацетон (97 : 3) для получения 14,58 г искомого продукта.
В раствор, полученный на предыдущем этапе, добавляют 238 см3 диизопропилэтиламина. Затем эфир заменяют 500 см3 метиленхлорида, охлаждают до 6-10oC, добавляют за 75 мин 53 см3 метоксиэтоксиметилхлорида и взбалтывают в течение еще 75 мин. После этого добавляют 500 см3 воды, отстаивают, промывают органическую фазу 1 н. хлористоводородной кислотой, а затем 1 н. едким натром и водой, высушивают и выпаривают досуха. Остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью этилацетат-гексан (1 : 1) и получают 26,1 г сырого продукта, который вновь подвергают хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью метиленхлорид-ацетон (97 : 3) для получения 14,58 г искомого продукта.
Спектр ЯМР (CDCl3, 300 МГц, в частях на млн.): 3,34 - 3,36 : C-O-Me; 3,52 - 3,80 - 3,91 : O-CH2-CH2-O; 4,06 (d J = 6,5): H мобильн.; 5,17 до 5,27 : O-CH2-O; 5,49 (dJ = 7,5) : C6H5-CH-O; 6,84 (dd J = 9 и 10) : H6; 6,96 (dd J = 9 и 6) : H5; 7,20 до 7,40 и 6,94 (sl) : ароматич.
ЭТАП В : [4-фтор-2,3-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] фталимидоксиацетат дифенилметила
Операции выполняются, как на этапе В примера 4, на основе 14,42 г продукта, полученного на вышеприведенном этапе Б. В результате хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью метиленхлорид-метанол (99 : 1) получают 11,89 г искомого продукта.
Операции выполняются, как на этапе В примера 4, на основе 14,42 г продукта, полученного на вышеприведенном этапе Б. В результате хроматографии на двуокиси кремния с элюированием смесью метиленхлорид-метанол (99 : 1) получают 11,89 г искомого продукта.
Инфракрасный спектр (CHCl3): 1792 - 1756 - 1734 см-1 : C=O; 1600 - 1492 см-1 : ароматич.
Спектр ЯМР (CDCl3, 250 МГц, в частях на млн, для 2-х групп ОМЭМ): 3,30 (s), 3,34 (s) : OCH3; 3,47 (m) - 3,84 (m) : O-CH2-CH2-O; 5,10 - 5,27 : O-CH2O; а затем 6,30 (s) : Ar-CH(ON=)-CO2- ; 6,95 (s) CO2CH(C6H5)2; 6,84 (t) : H5; 7,15 (2H) - 7,19 - 7,32 (9H) - 7,74 (4H) : H ароматич.
ЭТАП Г: Аминокси [4-фтор-2,3-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] дифенилметилацетат
В раствор 11,27 г продукта, полученного на вышеприведенном этапе В, в 112,7 см3 тетрагидрофурана добавляют за 1,5 ч при температуре -10oC 0,88 см3 гидразингидрата. Затем взбалтывают в течение 1,5 ч при температуре -10oC, фильтруют нерастворимую фракцию и выполняют досуха концентрацию фильтрата. Остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-этилацетат (80 : 20)), в результате чего получают 4,72 г искомого продукта.
В раствор 11,27 г продукта, полученного на вышеприведенном этапе В, в 112,7 см3 тетрагидрофурана добавляют за 1,5 ч при температуре -10oC 0,88 см3 гидразингидрата. Затем взбалтывают в течение 1,5 ч при температуре -10oC, фильтруют нерастворимую фракцию и выполняют досуха концентрацию фильтрата. Остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-этилацетат (80 : 20)), в результате чего получают 4,72 г искомого продукта.
Спектр ЯМР (CDCl3, 200 МГц) : 3,35 (s) - 3,36 (s) : OCH3; 3,54 (m) (4H) - 3,93 (m) (4H) : O-CH2-CH2O; 5,20 (s) - 5,27 (s) : OCH2O; 6,78 (dd, J = 9,5 и 9) : H5; 6,89 (m) : H6; 5,73 (s) : Ar-CH(ONH2)-CO2; 6,94 (s) : CO2CH-(C6H5)2; 7,10 (m) (2H) - 7,21 (m) (5H) : 10 H ароматич. (C6H5)2
ЭТАП Д : [[[1-[4-фтор-2,3-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо 2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] уксусная кислота
Операции выполняются, как на этапе Д примера 1, исходя из 4,65 г продукта, полученного на вышеприведенном этапе Г, с использованием 3,45 г оксо [2-[(трифенилметил) амино] тиазол 4-ил] уксусной кислоты (описанной в бельгийской патентной заявке N 864828). В результате хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-метанол (96 : 4)) получают 6,5 г искомого продукта.
ЭТАП Д : [[[1-[4-фтор-2,3-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо 2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] уксусная кислота
Операции выполняются, как на этапе Д примера 1, исходя из 4,65 г продукта, полученного на вышеприведенном этапе Г, с использованием 3,45 г оксо [2-[(трифенилметил) амино] тиазол 4-ил] уксусной кислоты (описанной в бельгийской патентной заявке N 864828). В результате хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-метанол (96 : 4)) получают 6,5 г искомого продукта.
Инфракрасный спектр (CHCl3): 3410 см-1: =C-NH-; 1781 см-1 : C=O; 1618, 1607, 1528, 1496 см-1 : CO2, ароматич. и гетероатом.
Спектр ЯМР (DMCO, 300 МГц): 3,18 (s) - 3,21 (s) : OCH3; 3,43 (m) (4H) - 3,81 (m) (4H) : O-CH2-CH2O; 5,17 (s) (2H) - 5,21 (s) (2H): O-CH2-O; 5,87 (s) < 3/4 H : ArCH(O-NH2)-CO2; 6,68 (s): < 3/4 H : H5 тиазол; 6,84 (s): < 3/4 H : CO2CH(C6H5)2; ≈6,95 - 7,10 : H5,H6; ≈7,18 - 7,50 : другие ароматические соединения; 8,65 (s,l): =C-NH.
ЭТАП Е : 7 6α,7β -[[[[[1-[4-фтор-2,3-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 3-[(Z) 3-хлор-1-пропенил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила
Операции выполняются, как на этапе Е примера 1, но при температуре - 10oC, исходя из 6,44 г продукта, полученного на вышеприведенном этапе Д. В результате хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-этилацетат (90 : 10)) получают 5,35 г искомого продукта.
Операции выполняются, как на этапе Е примера 1, но при температуре - 10oC, исходя из 6,44 г продукта, полученного на вышеприведенном этапе Д. В результате хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-этилацетат (90 : 10)) получают 5,35 г искомого продукта.
Спектр ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 3,05 (d, 1H) - 3,20 (d, 1H) : CH2S; [3,24 (s), 3,26 (s)] 3H - 3,35 (s, 3H) : OCH3; 3,43 (m, 2H) - 3,55 (m, 2H) - 3,70 - 4,15 : OCH2CH2O и =CH-CH2Cl; 3,81 (s) : CH3OAr; 4,96 (d) - 4,97 (d) : H6 цефало; 5,12 - 5,31 (6 - 7H) : OCH2O, CO2CH2Ar, ArCH(ONH2)-CO2 -; 5,81 (m) : H7 цефало; 5,75 (m) : CH=CH-CH2Cl (βZ); 6,26 (d, J=11) - 6,29 (d, J=11) : -CH=CH-CH2Cl ( ΔZ); ~6,77 : H5 тиазол; ~6,85 - 7,45 : H ароматич. +CO2CH(C6H5)2; 7,85 - 8,20 : NH.
ЭТАП Ж: 7Δ-[[[[[1-[4-фтор-2,3-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 3-[(Z) 3-йодо-1-пропенил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила
Операции выполняются, как на этапе Ж примера 1, исходя из 1,2 г продукта, полученного на вышеприведенном этапе. Таким образом получают 1,05 г искомого продукта.
Операции выполняются, как на этапе Ж примера 1, исходя из 1,2 г продукта, полученного на вышеприведенном этапе. Таким образом получают 1,05 г искомого продукта.
Спектр ЯМР : 3,23 (s) - 3,26(s) - 3,35(s): CH3O; ≈3,50 до 3,95 : O-CH2-CH2O в т.ч. 3,81 : CH3OAr; -4,0: =CH-CH2-I; 4,92(m) : H6 цефало; 5,16 - 5,30 : OCH2O, CO2CH2Ar; 5,50(m) : H7 цефало; 6,12(m) : =CH-CH2I ( β E); 6,42(s) - 6,44(s) : Ar-CH(ONH2)-CO2 -; 6,66 (t,J=9, ≈0,5 H) : H ароматич. в орто-положении F; 6,76 (s раздвоен.) : H5 тиазол; 6,77 - 7,45 : H ароматич.; 7,95 (d) - 8,25 (d) : NH.
ЭТАП З: Йодид 1-[3-[7 Δ [[[[[1-[4-фтор-2,3-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 2-[(4-метоксибензилокси) карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] хинолиния
Операции выполняются, как на этапе З примера 1, исходя из 1,02 г продукта, полученного на вышеприведенном этапе Ж с использованием 0,46 г хинолина. В результате хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-метанол (97 : 3)) получают 347 мг искомого продукта (смеси 50 : 50 двух изомеров (R) и (S) нужной структуры).
Операции выполняются, как на этапе З примера 1, исходя из 1,02 г продукта, полученного на вышеприведенном этапе Ж с использованием 0,46 г хинолина. В результате хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-метанол (97 : 3)) получают 347 мг искомого продукта (смеси 50 : 50 двух изомеров (R) и (S) нужной структуры).
Спектр ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 3,20 (s) - 3,26(s) - 3,34(s) - 3,35(s) : CH3O; 3,79 (s) - 3,80 (s) : CH3OAr; 3,42(m) - 3,54 (m) - 3,79(m) - 3,90 (m) : OCH2CH2O; 4,89(d) : H6 цефало; 5,12 - 5,28 : OCH2O, CO2CH2Ar; 5,77 (dd раздвоен. ) H7 цефало; 6,00 (dd) - 6,13 (dd) : =CH-CH2-N β ; 6,38(s) - 6,44(s) : Ar-CH-(O-)CO2-; 6,51 (m) : =CH-CH2 ( ≡ E); 6,72 (раздвоен.): H5 тиазол; 6,70 до 7,15 : H5H6 фторфенил, CH=CH-CH2, CO2CH(C6H5)2; ≈7,30 : H ароматич. (C6H5)3-C.
ЭТАП И: Внутрикомплексная соль (6R(3(E), Δ (Z))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (2,3-дигидрокси-4-фторфенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил) хинолиния
Операции выполняются, как на этапе И примера 1, исходя из 339 мг продукта, полученного на вышеприведенном этапе З, с использованием 5 см3 раствора трифторуксусной кислоты, содержащей 10% анизола. В результате получают 180 мг целевого продукта.
Операции выполняются, как на этапе И примера 1, исходя из 339 мг продукта, полученного на вышеприведенном этапе З, с использованием 5 см3 раствора трифторуксусной кислоты, содержащей 10% анизола. В результате получают 180 мг целевого продукта.
Спектр ЯМР (DMCO, 300 МГц): 5,15 (d раздвоен.): H6 цефало; 5,75 (dd) ≈ 5,81 - 5,95 : H7 цефало = CH- 6α,7β , Ar-CH(-O-)CO2; 6,38 (m): CH=CH-CH2(CH2N+≡,E); 6,99 (d, раздвоен. J = 16): CH-CH-CH2 (ΔE); 6,59 (d раздвоен. J = 10): H5 фторфенил; 6,75-6,81: H6 и H5 тиазол; 7,35 (широк): NH2 и/или C6H5; 8,07 (t, 1H) 8,26 (m, 2H), 8,52 (d, 1H) - 8,56 (dd, 1H)-9,30 (d, 1H) 9,58 (sl, 1H): хинолин; ≈ 10,50: OH; 9,46 (d): CONH.
Пример 17: Внутрикомплексная соль (6R-(3(E), Δ (Z))) 7-(3- (7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (2,3-дигидрокси-4-фторфенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо 5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) тиено(2.3-b)пиридиния
Этап А: Йодид 1-[3-[76α,7β -[[[[[1-[4-фтор-2,3-бис [(2- метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-(трифенилметил) амино] тиазол 4-ил] ацетил] амино] 2-[(4-метоксибензилокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа 1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил]тиено(2,3-b)пиридиния
Операции выполняются, как на этапе З примера 16, исходя из 944 мг продукта, полученного на этапе Ж примера 16, с использованием 0,45 г тиено[2,3-b]пиридина, в результате чего после хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-метанол (95:5)) получают 339 мг искомого продукта.
Этап А: Йодид 1-[3-[76α,7β -[[[[[1-[4-фтор-2,3-бис [(2- метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-(трифенилметил) амино] тиазол 4-ил] ацетил] амино] 2-[(4-метоксибензилокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа 1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил]тиено(2,3-b)пиридиния
Операции выполняются, как на этапе З примера 16, исходя из 944 мг продукта, полученного на этапе Ж примера 16, с использованием 0,45 г тиено[2,3-b]пиридина, в результате чего после хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-метанол (95:5)) получают 339 мг искомого продукта.
Спектр ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 3,20 (s)-3,27 (s)-3,34 (s)-3,35 (s): OCH3; 3,40-3,60 и 3,77-4,00 : OCH2-CH2O, CH2S; 3,79 (s)-3,80 (s) : ArOCH3; 4,92 (d, J = 5)-4,99 (d, J = 5): H6 цефало; ≈ 5,18-5,30 : OCH2O, CO2CH2Ar; ≈ 5,77 (m): H7 цефало; 5,68 (m)-5,96 (m): =CH- β 6,39 (s)-6,45 (s): ArCH(-O-)CO2; 6,73 (s)-6,74 (s): H5 тиазол; ≈ 6,77 (t раздвоен.): H5 фторфенил; 6,90 до 7,40: H бензольн. , CO2CH(C6H5)2, -CH=CH-CH2 ( E); 6,92 (m): CH= CH-CH2 ( Δ E); 7,54 (d)-7,66 (d): H'3 и 7,83-7,87 : H'2 и 8,06 (m): H'5 и 8,80 (d) : H'4 и 10,05 (m): H'6 и 8,23 (d)-8,34 (d): CONH тиено[2,3-b]пиридина.
Этап Б: Внутрикомплексная соль (6R(3(E), Δ (Z))) 7-(3- (7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (2,3-дигидрокси-4- фторфенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси 8-оксо-5- тиа 1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) тиено (2,3-b)пиридиния
Операции выполняются, как на этапе И примера 16, исходя из 332 мг продукта, полученного на вышеприведенном этапе. Таким образом получают 164 мг искомого продукта.
Операции выполняются, как на этапе И примера 16, исходя из 332 мг продукта, полученного на вышеприведенном этапе. Таким образом получают 164 мг искомого продукта.
Спектр ЯМР (DMCO, 300 МГц); 5,18 (d раздвоен.): H6 цефало; 5,67 (d): = CH- 6α,7β 5,77-5,90 : H7 цефало, Ar-CH(-O-)CO2-; 6,31 (m): CH=CH-CH2 ( E); 7,14 (d, J = 15): CH=CH-CH2 (Δ E); ≈ 6,80 (m); H5 тиазол, H5 фторфенил; 7,36 (широк.): NH2: 6,59 (t, J = 9): H6; 7,89 (d, J = 6) - 8,15 (dd) - 8,28 (d, J = 6) - 9,08 (d) - 9,23 (d) : H3'-H5'-H2'-H4'-H6' тиено[2,3-b]пиридина.
Пример 18: Внутрикомплексная соль (6R-(3(E), Δ (Z)))1-[3- [7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (2,3-дигидрокси-4-фторфенил) метокси) имино) ацетил )амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] 4-(метилтио) пиридиния
Этап А: Йодид 1-[3-[76α,7β [[[[[1-[4-фтор-2,3-бис [(2- метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол 4-ил] ацетил] амино] 2-[(4-метоксибензилокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа 1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] 4-(метилтио) пиридиния
Операции выполняются, как на этапе З примера 16, исходя из 1,052 г продукта, полученного на этапе Ж примера 16, с использованием 462 мг 4-тиометилпиридина, в результате чего после хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-метанол (95:5)) получают 536 мг искомого продукта.
Этап А: Йодид 1-[3-[76α,7β [[[[[1-[4-фтор-2,3-бис [(2- метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол 4-ил] ацетил] амино] 2-[(4-метоксибензилокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа 1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] 4-(метилтио) пиридиния
Операции выполняются, как на этапе З примера 16, исходя из 1,052 г продукта, полученного на этапе Ж примера 16, с использованием 462 мг 4-тиометилпиридина, в результате чего после хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-метанол (95:5)) получают 536 мг искомого продукта.
Спектр ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 2,61 (s): CH3S; 3,21 (s) - 3,26 (s) - 3,34 (s) - 3,35 (s): OCH3; 3,79 (s) - 3,88 (s): CH3OAr; ≈ 3,43 (m) - 3,54 (m) - 3,80 4,00: CH2S, OCH2CH2O; 4,92 (d) : H6 цефало; 5,70 (dd) - 5,77 (dd) : H7 цефало; 5,33 (m) - 5,54 (m): β 5,17 - 5,30: OCH2O, CO2CH2Ar; 6,33 (m): CH= CH-CH2 ( E); 6,35 (s): ArCH(-O-)CO2-; 6,74 (s) - 6,75 (s): H5 тиазол; 6,72 до 7,18 : H5, H6 фторфенил, CO2CHC6H5, 4H ароматич., CH=CH-CH2 ( Δ E); 7,20 до 7,38 : H ароматич., C-(C6H5)3, (C6H5)2-CH-CO2; 7,61 (d, 2H) - 8,8 (m, 2H) : H3', H5' и H2', H6' пиридиния; 7,83 (d), 8,15 (d): -CONH.
Этап Б: Внутрикомплексная соль (6R(3(E), Δ (Z)))1-[3- [7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (2,3-дигидрокси-4- фторфенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси 8-оксо 5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] 4- (метилтио) пиридиния
Операции выполняются, как на этапе И примера 16, исходя из 500 мг продукта, полученного на вышеприведенном этапе А. Таким образом получают 251 мг искомого продукта.
Операции выполняются, как на этапе И примера 16, исходя из 500 мг продукта, полученного на вышеприведенном этапе А. Таким образом получают 251 мг искомого продукта.
Спектр ЯМР (DMCO, 300 МГц): 3,50-3,70 : CH2S; 2,72 (s); CH3S; 5,18 (m): H6 цефало; ≈ 5,77 (m): H7 цефало; 5,24 (m): =CH- 6α,7β 5,83 (s), 5,87 (s): OCH2O, ArCO2CH2; 6,28 (m): CH=CH-CH2 ( E); 6,98 (d, J = 16): CH= CH-CH2; 6,61 (t раздвоен.) : H6 фторфенил; 6,77-6,82: H5 и H6 тиазол; 7,32 : NH2; 7,96 (d)-8,71 (d): H3' - H5' и H2' - H6' пиридиния.
Пример 19: Внутрикомплексная соль (6R-(3(E), Δ (Z))) 2-(3- (7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (2,3-дигидрокси-4-фторфенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло (4,2,0)окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) изохинолиния
Этап А: Йодид 1-[3-[7 6α,7β [[[[[1-[4-фтор-2,3-бис [2- метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол 4-ил] ацетил] амино] 2-[(4-метоксибензилокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1- азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] изохинолиния
Операции выполняются, как на этапе З примера 16, исходя из 917 мг продукта, полученного на этапе Ж примера 16, с использованием 416 мг изохинолина. В результате после хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-метанол (96:4)) получают 473 мг искомого продукта.
Этап А: Йодид 1-[3-[7 6α,7β [[[[[1-[4-фтор-2,3-бис [2- метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол 4-ил] ацетил] амино] 2-[(4-метоксибензилокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1- азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] изохинолиния
Операции выполняются, как на этапе З примера 16, исходя из 917 мг продукта, полученного на этапе Ж примера 16, с использованием 416 мг изохинолина. В результате после хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-метанол (96:4)) получают 473 мг искомого продукта.
Спектр ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 3,20 (s) - 3,26 (s) - 3,34 (s) - 3,35 (s): CH3O; 3,76 (s) - 3,78 (s): ArOCH3; 3,40-4,00: OCH2-CH2O, CH2S; H6 цефало; 5,80 (m): H7 цефало; ≈ 5,18 - 5,30 : OCH2O, ArCO2CH2; ≈ 6,48 (m): CH2-CH= ( β E); 6,38 (s) - 6,44 (s): Ar-CH(-O-)CO2; 6,73 (s) - 6,75 (s): H5 тиазол; ≈ 6,76 до 7,40: H ароматич. (фенильные группы), CO2CH(C6H5)2; 7,96 (m, 2H) - 8,26 (m, 2H) - 8,49 (m, 2H) - 8,10 (m, 2H) - 8,69 (m, 1H) - 10,90 (s раздвоен., 1H) изохинолина.
Этап Б: Внутрикомплексная соль (6R(3(E), Δ (Z))) 2-(3- (7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (2,3-дигидрокси-4- фторфенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси 8-оксо 5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) изохинолиния
Операции выполняются, как на этапе И примера 16, исходя из 460 мг продукта, полученного на вышеприведенном этапе. Таким образом получают 176 мг искомого продукта.
Операции выполняются, как на этапе И примера 16, исходя из 460 мг продукта, полученного на вышеприведенном этапе. Таким образом получают 176 мг искомого продукта.
Спектр ЯМР (DMCO, 400 МГц): 3,72 (m): CH2S; 5,18 (d раздвоен.): H6 цефало; 5,77 (dd, d после обмена) - H7 цефало; 5,52 (m): 6α,7β 5,83 (s), 5,87 (s): Ar-CH2(-O-)CO2-; 6,39 (m): CH=CH-CH2 ( E); 7,10 (d, J=10): CH= CH-CH2 ( Δ E); 6,59 (m), 6,80 (m): H6, H5 фторфенил; 6,77 (s) - 6,80 (s): H5 тиазол; 8,09 (t) - 8,28 (t) и 8,37 (d) - 8,53 (d) - 8,61 (d) - 8,74 (m) - 10,06 (s): H6' - H7' и H3' - H4' и H5' и H8' и H1' изохинолина.
Пример 20: Внутрикомплексная соль (6R-(3(E), Δ (Z))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (2,3-дигидрокси-4-фторфенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) имидазо(1,2-а) пиридиния
Этап А: Йодид 1-[3-[7 6α,7β - [[[[[1-[4-фтор-2,3-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол 4-ил] ацетил]амино] 2-[(4-метоксибензилокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] имидазо(1,2-а)пиридиния
Операции выполняются, как на этапе З примера 16, исходя из 955 мг продукта, полученного на этапе Ж примера 16, с использованием 401 мг имидазо[1,2-а]пиридина, в результате чего после хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-метанол (95:5)) получают 486 мг искомого продукта.
Этап А: Йодид 1-[3-[7 6α,7β - [[[[[1-[4-фтор-2,3-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол 4-ил] ацетил]амино] 2-[(4-метоксибензилокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] имидазо(1,2-а)пиридиния
Операции выполняются, как на этапе З примера 16, исходя из 955 мг продукта, полученного на этапе Ж примера 16, с использованием 401 мг имидазо[1,2-а]пиридина, в результате чего после хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-метанол (95:5)) получают 486 мг искомого продукта.
Спектр ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 3,20 (s) - 3,26 (s) - 3,34 (s) - 3,35(s): CH3O; 3,40 - 3,95: OCH2-CH2O, CH2S; 4,89 (d): H6 цефало; 5,74 (m): H7 цефало; 5,20 - 5,42 (9H, избыток): ArCO2CH2-OCH2O, CH-β 6,28 (m): =CH-CH2 ( E); 6,38 (s) - 6,44 (s): Ar-CH(-O-)CO2-; 6,88 (s) - 6,90 (s): CO2CH(C6H5)2; ≈ 6,75 до 7,35: H ароматич. (фенильные группы) + 1H азотосодержащий бицикл; 7,85 (m, 1H) - 8,03 (d, 1H) - 8,36 (d, 1H) - 9,09 (m, 1H); другие H азотсодержащие бициклы; 7,94 (d), 8,25 (d): CONH.
Этап Б: Внутрикомплексная соль (6R-(3(E), Δ (Z))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (2,3-дигидрокси-4-фторфенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) имидазо(1,2-а)пиридиния
Операции выполняются, как на этапе И примера 16, исходя из 476 мг продукта, полученного на вышеприведенном этапе А. Таким образом получают 215 мг искомого продукта.
Операции выполняются, как на этапе И примера 16, исходя из 476 мг продукта, полученного на вышеприведенном этапе А. Таким образом получают 215 мг искомого продукта.
Спектр ЯМР (DMCO, 400 МГц): 3,70 (m): CH2S; 5,15 (d раздвоен.): H6 цефало; 5,74 (dd, d после обмена) - 5,82 (dd, d после обмена): H7 цефало; 5,28 (m): CH2- 6α,7β 5,83 (s), 5,86 (s): Ar-CH(-O-)CO2-; 6,25 (m): CH=CH-CH2 ( E); 6,89 (d раздвоен., J = 15,5); CH=CH-CH2 ( Δ E); 6,60 (m), 6,78 (m): H6, H5 фторфенил; 6,76 (s) - 6,80 (s): H5 тиазол; 7,57 (m) - 8,05 (m) - 8,19 (m) и 8,28 (d раздвоен., J = 2,5) - 8,44 (d раздвоен., J = 2,5) - 8,96 (d, J = 6,5): H5' - H6' - H7' - H4' и H2', H3' имидазо (1,2-а) пиридиний; 9,44 (d) - 9,56 (d): CONH-C; 7,32 (m) - 9,40 (m): H мобильн.
Пример 21: Внутрикомплексная соль (6R-(3(E), Δ (Z))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (2,3-дигидроксифенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло(4,2,0)окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) 4-(метилтио)пиридиния
Этап А: [(2,3-дигидрокси) фенил] гидроксиэтилацетат
В охлажденный до - 20oC раствор 1,1 г пирокатехина в 20 см3 метиленхлорида добавляют 10 см3молярного раствора хлорида титана в метиленхлориде. Затем взбалтывают в течение 30 мин при температуре - 20oC и добавляют за 5 мин раствор 1,02 г этилглиоксилата в 10 см3 метиленхлорида. После этого взбалтывают в течение 2 ч при температуре -20oC. Затем среду вновь доводят до комнатной температуры, вливают ее в 50 см3 насыщенного раствора хлорида аммония, экстрагируют с использованием метиленхлорида, промывают, высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-этилацетат (7:3)) и получают 860 мг искомого продукта (tпл. = 86oC).
Этап А: [(2,3-дигидрокси) фенил] гидроксиэтилацетат
В охлажденный до - 20oC раствор 1,1 г пирокатехина в 20 см3 метиленхлорида добавляют 10 см3молярного раствора хлорида титана в метиленхлориде. Затем взбалтывают в течение 30 мин при температуре - 20oC и добавляют за 5 мин раствор 1,02 г этилглиоксилата в 10 см3 метиленхлорида. После этого взбалтывают в течение 2 ч при температуре -20oC. Затем среду вновь доводят до комнатной температуры, вливают ее в 50 см3 насыщенного раствора хлорида аммония, экстрагируют с использованием метиленхлорида, промывают, высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-этилацетат (7:3)) и получают 860 мг искомого продукта (tпл. = 86oC).
Инфракрасный спектр (CHCl3): 3595 см-1, 3040 см-1 OH комплекс. + ассоциир., 1730 см-1 = C=O, 1602 - 1402 см-1: ароматич.
Спектр ЯМР (CDCl3, 250 МГц, в частях на млн): 5,33 (s): C-CH(OH)COOEt; 1,26 (t) - 4,27 (m): COOEt; 3,75 - 5,86 - 7,45: H мобильн.; 6,7 до 6,95: H ароматич.
Этап Б: [2,3 бис-[(2-метоксиэтокси] метокси] фенил] гидроксиэтилацетат
В раствор 8,1 г продукта, полученного на этапе А, в 750 см3 ацетонитрила добавляют 15,69 г метоксиэтоксиметилхлорида и 16,35 г N-этилдиизопропиламина, взбалтывают в течение 16 ч при температуре 0oC, после чего вливают в 100 см3 воды и выпаривают ацетонитрил. Затем поглощают с помощью метиленхлорида, промывают 1 н. хлористоводородной кислотой, водой и 10%-ным раствором карбоната натрия. После этого высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении и получают 12,3 г продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: циклогексан-этилацетат (5:5)), в результате чего получают 6,7 г искомого продукта.
В раствор 8,1 г продукта, полученного на этапе А, в 750 см3 ацетонитрила добавляют 15,69 г метоксиэтоксиметилхлорида и 16,35 г N-этилдиизопропиламина, взбалтывают в течение 16 ч при температуре 0oC, после чего вливают в 100 см3 воды и выпаривают ацетонитрил. Затем поглощают с помощью метиленхлорида, промывают 1 н. хлористоводородной кислотой, водой и 10%-ным раствором карбоната натрия. После этого высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении и получают 12,3 г продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: циклогексан-этилацетат (5:5)), в результате чего получают 6,7 г искомого продукта.
Инфракрасный спектр (CHCl3): 3315 - 3440 см-1: OH комплексн.; 1735 см-1: C=O; 1601 - 1590 см-1: ароматич.
Спектр ЯМР (CDCl3, 250 МГц): 1,21 и 4,22: CO2Et; 3,37: OCH3; 3,57 - 3,83 - 3,93: CH2-CH2-O; 5,25 - 5,28: O-CH2-O; 4,07: OH; 5,39: C-CH(OH)-CO2Et.
Этап В: [2,3 бис-[(2-метоксиэтокси] метокси] фенил] гидроксидифенилметилацетат
а) Омыление
В раствор 8,54 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 400 см3 эталона добавляют 22 см3 2 н. едкого натра. Затем взбалтывают в течение 3 ч при комнатной температуре и подкисляют до pH 2 1 н. хлористоводородной кислотой. После этого концентрируют до 1/2 объема при пониженном давлении, разводят в 200 см3 воды и экстрагируют с использованием метиленхлорида и этилацетата. Затем высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении. В результате получают 8,2 г [2,3 бис-[(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] оксиуксусной кислоты.
а) Омыление
В раствор 8,54 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 400 см3 эталона добавляют 22 см3 2 н. едкого натра. Затем взбалтывают в течение 3 ч при комнатной температуре и подкисляют до pH 2 1 н. хлористоводородной кислотой. После этого концентрируют до 1/2 объема при пониженном давлении, разводят в 200 см3 воды и экстрагируют с использованием метиленхлорида и этилацетата. Затем высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении. В результате получают 8,2 г [2,3 бис-[(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] оксиуксусной кислоты.
б) Этерификация
В раствор 8,2 г кислоты, полученной на вышеприведенном этапе, в 300 см3 метиленхлорида, охлажденного до 0oC, добавляют 109 см3 0,3-молярного раствора дифенилдиазометана в этиловом эфире. Затем взбалтывают в течение 16 ч при комнатной температуре, добавляют при 0oC уксусной кислоты и выпаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 13 г продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: циклогексан-этилацетат (6:4)), в результате чего получают 10,2 г искомого продукта.
В раствор 8,2 г кислоты, полученной на вышеприведенном этапе, в 300 см3 метиленхлорида, охлажденного до 0oC, добавляют 109 см3 0,3-молярного раствора дифенилдиазометана в этиловом эфире. Затем взбалтывают в течение 16 ч при комнатной температуре, добавляют при 0oC уксусной кислоты и выпаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 13 г продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: циклогексан-этилацетат (6:4)), в результате чего получают 10,2 г искомого продукта.
Инфракрасный спектр (CHCl3): 3530 - 3520 см-1: OH комплексн.; 1742 см-1: C=O; 1600 - 1585 - 1495 см-1: ароматич.
Спектр ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 3,34 - 3,37: CH3; 3,54 - 3,83: O-CH2-CH2; 4,08: OH; 5,18 - 5,28: OCH2O; 5,53: C-CH(OH)C-(C6H5)2.
Этап Г: [2,3 бис-[(2-метоксиэтокси] метокси] фенил] дифенилметилфталимидоксиацетат
В раствор 227 мг продукта, полученного на предыдущем этапе, в 25 см3 тетрагидрофурана добавляют при комнатной температуре 226 мг трифенилфосфина и 77 мг N-гидроксифталимида. Затем охлаждают до -5oC и добавляют за 2 ч 136 мкл (150 мг) диэтилазодикарбоксилата. После этого взбалтывают в течение 2 ч и дают температуре подняться до комнатной. Затем вливают в 25 см3 ледяной воды, экстрагируют с использованием метиленхлорида, а затем этилацетата, высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 760 мг остатка, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-ацетон (97:3)), в результате чего получают 230 мг искомого продукта.
В раствор 227 мг продукта, полученного на предыдущем этапе, в 25 см3 тетрагидрофурана добавляют при комнатной температуре 226 мг трифенилфосфина и 77 мг N-гидроксифталимида. Затем охлаждают до -5oC и добавляют за 2 ч 136 мкл (150 мг) диэтилазодикарбоксилата. После этого взбалтывают в течение 2 ч и дают температуре подняться до комнатной. Затем вливают в 25 см3 ледяной воды, экстрагируют с использованием метиленхлорида, а затем этилацетата, высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 760 мг остатка, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-ацетон (97:3)), в результате чего получают 230 мг искомого продукта.
Инфракрасный спектр (CHCl3): 1794 - 1738 см-1: C=O; 1602 - 1588 - 1488 см-1: ароматич.
Спектр ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 3,31 - 3,36: CH3; 3,46 - 3,52 - 3,79 - 3,89: CH2-CH2-O; 5,24: O-CH2-O; 6,43: C-CH(ON=)CO2C-(C6H5)2; 6,95: CH-(C6H5)2; 7,72: Ar-H фталимидо 7,0 - 7,35: Ar-H ароматич.
Этап Д: аминокси [2,3 бис-[(2-метоксиэтокси] метокси] фенил] дифенилметилацетат
В раствор 6,2 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 400 см3 этанола и 20 см3 метиленхлорида добавляют 1,42 см3 (1,47 г) гидразингидрата и взбалтывают в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем выпаривают досуха при пониженном давлении, поглощают сухой экстракт с помощью метиленхлорида, фильтруют нерастворимую фракцию и доводят фильтрат до сухого состояния при пониженном давлении, в результате чего получают 5,0 г искомого продукта.
В раствор 6,2 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 400 см3 этанола и 20 см3 метиленхлорида добавляют 1,42 см3 (1,47 г) гидразингидрата и взбалтывают в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем выпаривают досуха при пониженном давлении, поглощают сухой экстракт с помощью метиленхлорида, фильтруют нерастворимую фракцию и доводят фильтрат до сухого состояния при пониженном давлении, в результате чего получают 5,0 г искомого продукта.
Инфракрасный спектр (CHCl3): 3335 см-1: ONH2; 1745 см-1: C=O; ароматич. 1602, 1589, 1577, 1495 см-1: ароматические соединения.
Спектр ЯМР (CDCl3, 250 МГц): 3,35-3,37: OCH3; 3,54 - 3,83 - 3,95 : O-CH2-CH2-O; 5,26 -5,29: O-CH2-O; 5,75: -C-CH(ONH2)CO2C-(C6H5)2; 5,86: O-NH2; 6,95 : COO-CH-(C6H5)2.
ЭТАП Е : [[[1-[2,3 бис [(метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол 4-ил] уксусная кислота
В течение 6 ч взбалтывают раствор 5,0 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 60 см3 метанола с 4,016 г [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] уксусной кислоты (полученной согласно бельгийской патентной заявке N 864828). Затем выпаривают досуха, подвергают остаток хроматографии на двуокиси кремния (элюант : этилацетат-этанол (7 : 3)), в результате чего получают 5,55 г искомого продукта.
В течение 6 ч взбалтывают раствор 5,0 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 60 см3 метанола с 4,016 г [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] уксусной кислоты (полученной согласно бельгийской патентной заявке N 864828). Затем выпаривают досуха, подвергают остаток хроматографии на двуокиси кремния (элюант : этилацетат-этанол (7 : 3)), в результате чего получают 5,55 г искомого продукта.
Инфракрасный спектр (CHCl3); =C-NH : 3405 см-1; C=O : 1735 см-1; C=N, ароматич. и 6α,7β : 1619 - 1602 - 1529 - 1494 см-1
Спектр ЯМР (CDCl3, 250 МГц): 3,13 - 3,31 : CH3; 3,34 - 3,49 - 3,76 : O-CH2-CH2-O; 5,14 - 5,18 : O-CH2-O; 6,11 : -C-CH(ON=)-CO2C-; 6,46 : -CO2-CH(C6H5)2; 6,81 : CH тиазол; 6,75 до 7,3 H ароматич.
Спектр ЯМР (CDCl3, 250 МГц): 3,13 - 3,31 : CH3; 3,34 - 3,49 - 3,76 : O-CH2-CH2-O; 5,14 - 5,18 : O-CH2-O; 6,11 : -C-CH(ON=)-CO2C-; 6,46 : -CO2-CH(C6H5)2; 6,81 : CH тиазол; 6,75 до 7,3 H ароматич.
ЭТАП Ж: 7 CO -[[[[[1-[2,3-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 3-[(Z)-3-хлор-1-пропенил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2- ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила
В раствор 6,18 г продукта, полученного на этапе Е, в 150 см3 метиленхлорида и охлажденного до 0oC добавляют 3,55 г хлоргидрата 7 β амино-3-[(Z) 3-хлор-1-пропенил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт 2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила (приготовленного, как в патентной заявке ЕЭС N 0333154) и 1,6 г N-этилдиметиламинопропилкарбодиимида (ЭДАК), взбалтывают в течение 10 мин при температуре 0oC и еще в течение 2 ч, давая температуре подняться до 20oC, после чего вливают в молярный раствор гидрогенофосфата калия. Затем экстрагируют с использованием метиленхлорида, а затем этилацетата. После этого высушивают и выпаривают досуха. Затем подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-этилацетат (9 : 1)), в результате чего получают 5,1 искомого продукта.
В раствор 6,18 г продукта, полученного на этапе Е, в 150 см3 метиленхлорида и охлажденного до 0oC добавляют 3,55 г хлоргидрата 7 β амино-3-[(Z) 3-хлор-1-пропенил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт 2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила (приготовленного, как в патентной заявке ЕЭС N 0333154) и 1,6 г N-этилдиметиламинопропилкарбодиимида (ЭДАК), взбалтывают в течение 10 мин при температуре 0oC и еще в течение 2 ч, давая температуре подняться до 20oC, после чего вливают в молярный раствор гидрогенофосфата калия. Затем экстрагируют с использованием метиленхлорида, а затем этилацетата. После этого высушивают и выпаривают досуха. Затем подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-этилацетат (9 : 1)), в результате чего получают 5,1 искомого продукта.
Инфракрасный спектр (CHCl3): 3404 см-1 : =C-NH; 1790-1731-1684 см-1: C= O; ароматич., гетероатом, амид II : 1613-1587-1526-1517-1496 см-1.
Спектр ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 3,24 до 3,37 : CH2-O-CH3 и C-S-CH2-; 3,44 до 4,0 : CH2Cl и C6H5OCH3; 3,44 до 4,0 : O-CH2-CH2-; 5,15 до 5,28 : -O-CH2-O; 5,67 до 5,88, 6,29 : C-CH-CH-CH2Cl; 6,77 : CH тиазол; 6,7 до 7,4 : ароматич.; 8,01-8,37 : NH.
ЭТАП З : 7 β -[[[[[1-[2,3-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо 2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 3-[(Z)-3-йодо 1-пропенил] 8-оксо 5-тиа 1-азабицикло[4, 2, 0]окт-2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила
В раствор 1,25 г продукта, полученного на вышеприведенном этапе Ж, в 5 см3 ацетона добавляют 0,57 г йодида натрия и 1 кристалл йода, после чего взбалтывают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Сухой экстракт поглощают с помощью метиленхлорида, промывают 10%-ным раствором тиосульфата натрия, а затем соленой водой. После этого высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении, в результате чего получают 1,28 г искомого продукта, который используют на следующем этапе без дополнительной обработки.
В раствор 1,25 г продукта, полученного на вышеприведенном этапе Ж, в 5 см3 ацетона добавляют 0,57 г йодида натрия и 1 кристалл йода, после чего взбалтывают в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Сухой экстракт поглощают с помощью метиленхлорида, промывают 10%-ным раствором тиосульфата натрия, а затем соленой водой. После этого высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении, в результате чего получают 1,28 г искомого продукта, который используют на следующем этапе без дополнительной обработки.
ЭТАП И : Йодид 1-[3-[7 β -[[[[[1-[2,3 бис[(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 2-[(4-метоксибензилокси) карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0,] [окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] 4-метилтиопиридиния
1,28 г продукта, полученного на вышеприведенном этапе З, смешивают с 1,15 г тиометилпиридина и 3 см3 метиленхлорида. Затем выполняют выпаривание досуха при пониженном давлении. После этого производят хроматографию на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-метанол (97 : 3), а затем (95 : 5)), в результате чего получают 415 мг искомого продукта.
1,28 г продукта, полученного на вышеприведенном этапе З, смешивают с 1,15 г тиометилпиридина и 3 см3 метиленхлорида. Затем выполняют выпаривание досуха при пониженном давлении. После этого производят хроматографию на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-метанол (97 : 3), а затем (95 : 5)), в результате чего получают 415 мг искомого продукта.
Спектр ЯМР (CDCl3, 250 МГц): 2,6 : S-CH3; 3,21 - 3,25 - 3,35 - 3,36 - 3,37: -OCH3; 3,4 до 3,9 : -O-CH2-CH2-O; 3,77 - 3,79 C6H5-OCH3.
ЭТАП К: Внутрикомплексная соль (6R- (3-(E), β (Z))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (2,3-дигидроксифенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1- азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) 4-(метилтио)пиридиния
В течение 2 ч при комнатной температуре взбалтывают 400 мг продукта, полученного на этапе И, 4,5 см3 трифторуксусной кислоты и 0,5 см3 анизола. Затем добавляют 0,5 см3 воды и взбалтывают в течение 2 ч при комнатной температуре. После этого фильтруют, дважды промывают 3 см3 трифторуксусной кислоты и добавляют 15 см3 этилового эфира. Затем взбалтывают в течение 15 мин, центрифугируют и высушивают при пониженном давлении, в результате чего получают 222 мг целевого продукта.
В течение 2 ч при комнатной температуре взбалтывают 400 мг продукта, полученного на этапе И, 4,5 см3 трифторуксусной кислоты и 0,5 см3 анизола. Затем добавляют 0,5 см3 воды и взбалтывают в течение 2 ч при комнатной температуре. После этого фильтруют, дважды промывают 3 см3 трифторуксусной кислоты и добавляют 15 см3 этилового эфира. Затем взбалтывают в течение 15 мин, центрифугируют и высушивают при пониженном давлении, в результате чего получают 222 мг целевого продукта.
Спектр ЯМР (DMCO, 300 МГц, в частях на млн): 2,71 : SCH3; 3,72 : C-S-CH2-C; 5,19 - 5,76 - 5,83 : -S-CH-(-N=)-CH-NH-; 5,22 : -C=C-CH2- 6α,7β ; 5,91 - 5,95 : H иминокарбоксибензил; 6,28 : -CH= CH- CH2- Ν⊕ ; 6,98 : -CH= CH-CH2- Ν⊕ ; 6,59-6,79 : H ароматич.; 6,79-6,83 : H тиазол; 9,49 : NH.
Пример 22 : Внутрикомплексная соль (6R-(3(E), Ν⊕ -(Z))) 7-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (2,3-дигидроксифенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) тиено(2,3-b)пиридиния
ЭТАП А : Йодид 1-[3-[76α,7β -[[[[[1-[2,3 бис[(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо 2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 2-[(4-метоксибензилокси) карбонил] 8-оксо 5-тиа 1-азабицикло[4,2,0] [окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] тиено(2,3-b)пиридиния
Операции выполняются, как на этапе И примера 21, исходя из 1,24 г продукта, полученного как на этапе З примера 21, с использованием 1,28 г тиено(2,3-b)пиридина, в результате чего получают, после хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-метанол (97 : 3), а затем (96 : 4) и (95 : 5)), 450 мг искомого продукта.
ЭТАП А : Йодид 1-[3-[76α,7β -[[[[[1-[2,3 бис[(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо 2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 2-[(4-метоксибензилокси) карбонил] 8-оксо 5-тиа 1-азабицикло[4,2,0] [окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] тиено(2,3-b)пиридиния
Операции выполняются, как на этапе И примера 21, исходя из 1,24 г продукта, полученного как на этапе З примера 21, с использованием 1,28 г тиено(2,3-b)пиридина, в результате чего получают, после хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-метанол (97 : 3), а затем (96 : 4) и (95 : 5)), 450 мг искомого продукта.
Инфракрасный спектр (CHCl3): =C-NH-: 3404 см-1; C=O : 1790 - 1731 - 1684 см-1; C= C, ароматич. , гетероатомы, амид II : 1613 - 1587 - 1526 - 1517 - 1496 см-1; тиенопиридин : 1599 см-1.
Спектр ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 3,21 - 3,26 - 3,34 - 3,37 : CH2-O-CH3; 3,43 - 3,55 - 3,82 :-O-CH2-O-CH2-CH2; 3,80 : C6H5O-CH3; 5,2 до 5,3 : O-CH2-O-CH2-; CO2CH2C6H5-O-; 5,90 : CH-CH2- 7β ; 6,45 до 6,6 : C-CH=CH-CH2- Ν⊕ ; 6,51 до 6,56: CO2-CH(C6H5)2; 6,73: H тиазол; 6,85 до 8,78: H ароматич.
Этап Б: Внутрикомплексная соль (6R-(3-(E), Ν⊕ (Z))) 7-(3-(7- (((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (2,3-дигидроксифенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3- ил) 2-пропенил) тиено(2,3-b)пиридиния
Операции выполняются, как на этапе К примера 21, исходя из 430 мг продукта, полученного на предыдущем этапе. Таким образом получают 206 мг искомого продукта.
Операции выполняются, как на этапе К примера 21, исходя из 430 мг продукта, полученного на предыдущем этапе. Таким образом получают 206 мг искомого продукта.
Инфракрасный спектр (Вазелиновое масло): C=O: 1775 см-1 ( 6α,7β -лактам) 1670 см-1 (комплексн.); сопряж. система, ароматич., NH2, амид: 1599 - 1580 - 1520 см-1.
Спектр ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 3,69: -S-CH2C-; 5,18 - 5,78 - 5,86: -NH-CH-CH-S-; 5,67: = CH-CH2- β ; 5,91 - 5,95: -C-CH(О-N=)CH2H; 6,31 и 7,15: H пропилена; 6,59 и 6,79: H ароматич.; 6,78 и 6,82: H тиазол; 7,89 до 9,22 : тиенопиридин; 9,49 и 9,61 : амид.
Пример 23: Внутрикомплексная соль (6R-(3-(E), Ν⊕ (Z))) 7-(3-(7- (((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси(2,3-дигидроксифенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3- ил) 2-пропенил) имидазо(1,2-a)пиридиния
Этап А: Йодид 1-[3-[ 6α,7β -[[[[[1-[2,3 бис[(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2- [(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 2-[(4- метоксибензилокси) карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен- 3-ил] 2-пропенил] имидазо(1,2-a)пиридиния
Операции выполняются, как на этапе И примера 21, исходя из 1,24 г продукта, полученного, как на этапе З примера 21, с использованием 1,28 г имидазопиридина, в результате чего получают 270 мг искомого продукта.
Этап А: Йодид 1-[3-[ 6α,7β -[[[[[1-[2,3 бис[(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2- [(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 2-[(4- метоксибензилокси) карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен- 3-ил] 2-пропенил] имидазо(1,2-a)пиридиния
Операции выполняются, как на этапе И примера 21, исходя из 1,24 г продукта, полученного, как на этапе З примера 21, с использованием 1,28 г имидазопиридина, в результате чего получают 270 мг искомого продукта.
Спектр ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 3,25 - 3,20 - 3,35 - 3,37: CH2OCH3; 3,30 до 3,90 : OCH2-CH2-OCH3; 3,30 до 3,90 : -S-CH2-C-; 3,78 - 3,79 : -C6H5-OCH3; 4,88 и 5,72 : NH-CH-CH-S; 5,10 до 5,50 : C-O-CH2-OCH2-, =C-CH2- 7β ; 6,28 : C-CH=CH-CH2-; 6,51 - 6,56 : -C-CH(O-N Ν⊕ )CO2CH; 6,7 до 7,4 : H ароматич., H тиазол, H пропилен; 7,93 - 8,20 : NH.
Этап Б: Внутрикомплексная соль (6R-(3-(E), ≡ (Z))) 7-(3-(7- (((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (2,3-дигидроксифенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа 1-азабицикло[4,2,0]окт- 2-ен-3-ил) 2-пропенил) имидазо(1,2-a)пиридиния
Операции выполняются, как на этапе К примера 21, исходя из 280 мг продукта, полученного как на предыдущем этапе. Таким образом получают 140 мг целевого продукта.
Операции выполняются, как на этапе К примера 21, исходя из 280 мг продукта, полученного как на предыдущем этапе. Таким образом получают 140 мг целевого продукта.
Инфракрасный спектр: C=O : 1775 - 1670 см-1; сопряж. система, ароматич., амид II : 1598 - 1530 - 1510 см-1Б
Спектр ЯМР (DMCO, 300 МГц): 3,45 - 4,20 : -S-CH2-; 5,16 - 5,76 - 5,82 : -NH-CH-CH-S-; 5,29 : -CH2- 6α,7β ; 5,91 - 5,94 : C-CH(-O-N=)CO2H; 6,26 : 1H пропилен; 6,58 - 6,70 до 6,95 : H тиазол, ароматич., 1H пропилен; 9,47 - 9,58 : NH; 7,58 - 8,06 - 8,20 - 8,96 - 8,29 - 8,44 : бицикл.
Спектр ЯМР (DMCO, 300 МГц): 3,45 - 4,20 : -S-CH2-; 5,16 - 5,76 - 5,82 : -NH-CH-CH-S-; 5,29 : -CH2- 6α,7β ; 5,91 - 5,94 : C-CH(-O-N=)CO2H; 6,26 : 1H пропилен; 6,58 - 6,70 до 6,95 : H тиазол, ароматич., 1H пропилен; 9,47 - 9,58 : NH; 7,58 - 8,06 - 8,20 - 8,96 - 8,29 - 8,44 : бицикл.
Пример 24: Внутрикомплексная соль (6R-(3(E), Ν⊕ (Z))) 7-(3-(7- (((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (2,3-дигидроксифенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт- 2-ен-3-ил) 2-пропенил)хинолиния
Этап А: Йодид 1-[3-[ 6α,7β -[[[[[1-[2,3 бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо 2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[ (трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 2-[(4- метоксибензилокси) карбонил] 8-оксо 5-тиа 1-азабицикло[4,2,0]окт-2- ен-3-ил] 2-пропенил] хинолиния
Операции выполняются, как на этапе И примера 21, исходя из 1,33 г продукта, полученного, как на этапе З примера 21, с использованием 1,2 г хинолина, в результате чего получают, после хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлоридметанол (97 : 3, а затем 95 : 5)), 475 мг искомого продукта.
Этап А: Йодид 1-[3-[ 6α,7β -[[[[[1-[2,3 бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо 2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[ (трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 2-[(4- метоксибензилокси) карбонил] 8-оксо 5-тиа 1-азабицикло[4,2,0]окт-2- ен-3-ил] 2-пропенил] хинолиния
Операции выполняются, как на этапе И примера 21, исходя из 1,33 г продукта, полученного, как на этапе З примера 21, с использованием 1,2 г хинолина, в результате чего получают, после хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлоридметанол (97 : 3, а затем 95 : 5)), 475 мг искомого продукта.
Спектр ЯМР: 3,42 до 3,95 : OCH2-CH2-OCH3; 3,78 - 3,79 : -C6H5-OCH4; 5,13 до 5,28 : -OCH2-O-CH2-, =C-CH-(O-N=); 5,96 - 6,11 : -CH2- 7β ; 6,49 - 6,55 : -CO2-CH-(C6H5)2; 6,85 - 8,93 : ароматич.
Этап Б: Внутрикомплексная соль (6R- (3(E), Ν⊕ (Z))) 7-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (2,3-дигидроксифенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа 1-азибицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) хинолиния
Операции выполняются, как на этапе К примера 21, исходя из 465 мг продукта, полученного на предыдущем этапе. Таким образом получают 255 мг целевого продукта.
Операции выполняются, как на этапе К примера 21, исходя из 465 мг продукта, полученного на предыдущем этапе. Таким образом получают 255 мг целевого продукта.
Спектр ЯМР: (DMCO, 300 МГц): 3,3 до 3,8 : -S-CH2-; 5,15 и 5,78 : -NH-CH-CH-S-; 5,91 : C-CH(O-N=)CO2H и CH2- 6α,7β ; 6,39 : Ν⊕ C-CH=CH-; 6,99 : ≡ C-CH=CH-; 6,7 до 6,9 : H ароматич.; 8,07 до 9,58 : H бицикл.
Пример 25: Внутрикомплексная соль (6R-(3(E), ≡ (Z))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (2,5-дихлор-3,4- дигидроксифенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа 1-азибицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) N,N-диметилбензоламиния
Этап А: [[[1-[2,5-дихлор-3,4-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2- [(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] уксусная кислота
Операции выполняются, как на этапе Д примера 1, исходя из 3,5 г аминокси [2,5-дихлор-3,4-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] дифенилметилацетата (полученного на этапе Д примера 9) с 2,37 г оксо [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] уксусной кислоты (описанной в бельгийской патентной заявке N 864828). В результате хроматографии на двуокиси кремния (элюант : этилацетат-этанол (9:1)) получают 5,14 г искомого продукта.
Этап А: [[[1-[2,5-дихлор-3,4-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2- [(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] уксусная кислота
Операции выполняются, как на этапе Д примера 1, исходя из 3,5 г аминокси [2,5-дихлор-3,4-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] дифенилметилацетата (полученного на этапе Д примера 9) с 2,37 г оксо [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] уксусной кислоты (описанной в бельгийской патентной заявке N 864828). В результате хроматографии на двуокиси кремния (элюант : этилацетат-этанол (9:1)) получают 5,14 г искомого продукта.
Спектр ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 3,30 (s) : OCH3, 3,51 - 3,92 (m): -O-CH2-CH2-OCH3; 5,16 (s)- 5,18 (s) : O-CH2-O; 6,25 : CH-CO-CH-Ф2, H6; 7,20 до 7,30 : H ароматич.
Этап Б: 6α,7β -[[[[[1-[2,5-дихлор-3,4-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2- [(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 3-[(Z)-3-хлор-1- пропенил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила
Операции выполняются, как на этапе Е примера 1, исходя из 4,8 г продукта, полученного на вышеприведенном этапе, с 2,26 г хлоргидрада 7β -амино 3-[(Z) 3-хлор 1-пропенил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт -2-ен-карбоксилат 4-метоксибензила (описанного в патентной заявке ЕЭС N 0333154). После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-этиловый эфир (9:1)) получают 4,6 г искомого продукта.
Операции выполняются, как на этапе Е примера 1, исходя из 4,8 г продукта, полученного на вышеприведенном этапе, с 2,26 г хлоргидрада 7β -амино 3-[(Z) 3-хлор 1-пропенил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт -2-ен-карбоксилат 4-метоксибензила (описанного в патентной заявке ЕЭС N 0333154). После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-этиловый эфир (9:1)) получают 4,6 г искомого продукта.
Спектр ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 3,05 (m) - 3,45 (m): -CH2-Cl; 3,36 - 3,37 (s): -O-CH3; 3,57 (m) - 3,97 (m): O-CH2-CH2-O-; 3,81 (s,d): -Ф-OCH3; 4,99 - 5,02 (d): NH-CH-CH-S; 5,86 - 5,90: NH-CH-CH-S; 5,15 до 5,26: O-CH2-O-; 5,75 (m): H2 пропилен; 6,26 (J = 11,5) (d) - 6,35 (J=11,5) (d): H1 пропилен; 6,47 до 6,50 (s) -CO2-CH-Ф2; 6,85 до 7,40 H ароматич.
Этап В: 7β -[[[[[1-[2,5-дихлор-3,4-бис [(2-метоксиэтокси)метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 3-[(Z) 3-йодо-1-пропенил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-2- карбоксилат 4-метоксибензила
Операции выполняются, как на этапе Ж примера 1, исходя из 150 мг продукта, полученного на вышеприведенном этапе, в результате чего получают 160 мг искомого продукта.
Операции выполняются, как на этапе Ж примера 1, исходя из 150 мг продукта, полученного на вышеприведенном этапе, в результате чего получают 160 мг искомого продукта.
Этап Г: Йодид 1-[3-[ 7β -[[[[[1-[2,5 дихлор-3,4 бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 2-[(4-метоксибензилокси) карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] [окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] N, N-биметилбензоламиния
Операции выполняются, как на этапе З примера 1, исходя из 155 мг продукта, полученного на вышеприведенном этапе, с использованием 64 мг N,N-диметиланилина, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-метанол (96:4)), получают 55 мг искомого продукта.
Операции выполняются, как на этапе З примера 1, исходя из 155 мг продукта, полученного на вышеприведенном этапе, с использованием 64 мг N,N-диметиланилина, в результате чего, после хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-метанол (96:4)), получают 55 мг искомого продукта.
Спектр ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 2,95 (s): 7β 3,30 до 3,45: -S-CH2-; 3,35 - 3,36 -3,37 (s): O-CH3; 3,82 (s,d) Ф-OCH3; 3,90 до 4,05: -O-CH2-CH2-O, =C=CH2 - N(CH3)2Ф; 4,94 (d) - 4,98 (d): NH-CH-CH-S; 5,87 (m): NH-CH-CH-S; 5,18 до 5,30 (m): O-CH2-O и O-CH2-Ф; 6,14 (m) (Е) C-CH=CH-CH2-; 6,70 до 7,40 (m) C-CH=CH-CH2-; H тиазол, H ароматич.; 8,17 - 8,25 (d): NH.
Этап Д: Внутрикомплексная соль (6R(3(E), Δ (Z))) 1-(3-(7- (((2-амино 4-тиазолил) ((карбокси (2,5-дихлор 3,4-дигидроксифенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо 5-тиа 1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) N,N-диметилбензоламиния
Операции выполняются, как на этапе И примера 1, исходя из 50 мг продукта, полученного на вышеприведенном этапе, в результате получают 22 мг целевого продукта.
Операции выполняются, как на этапе И примера 1, исходя из 50 мг продукта, полученного на вышеприведенном этапе, в результате получают 22 мг целевого продукта.
Пример 26: Внутрикомплексная соль (6R-(3-(E), 6α,7β -(Z))) 1-(3-(7-(((2-амино 4-тиазолил) ((карбокси(2,5-дихлор 3,4-дигидроксифенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси 8-оксо 5-тиа 1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) имидазо(1,2-а) пиридиния
Этап А: Йодид 1-[3-[6α,7β -[[[[[1-[2,5-дихлор 3,4-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо 2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол 4-ил] ацетил] амино] 2-[(4-метоксибензилокси) карбонил] 8-оксо 5-тиа 1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] имидазо(1,2-а) пиридиния
Операции выполняются, как на этапе З примера 1; исходя из 1,24 г продукта, полученного, как на этапе В примера 25, с использованием 0,497 г имидазо(1,2-а)пиридина. В результате, после хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-метанол (95:5)), получают 626 мг искомого продукта.
Этап А: Йодид 1-[3-[6α,7β -[[[[[1-[2,5-дихлор 3,4-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо 2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол 4-ил] ацетил] амино] 2-[(4-метоксибензилокси) карбонил] 8-оксо 5-тиа 1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] имидазо(1,2-а) пиридиния
Операции выполняются, как на этапе З примера 1; исходя из 1,24 г продукта, полученного, как на этапе В примера 25, с использованием 0,497 г имидазо(1,2-а)пиридина. В результате, после хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-метанол (95:5)), получают 626 мг искомого продукта.
Спектр ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 3,34 - 3,36: -CH2-O-CH3; 3,50 - 3,87: -O-CH2-CH2-OMe; 3,80 (s): -Ф-OCH3; 4,94 (d,d): -NH-CH-CH-S-; 5,20 - 5,24: -O-CH2-O-, CO2-CH2-Ф-; 5,86: NH-CH-CH-S; 6,15 - 6,35: H пропилен; 6,47 - 6,51: = N-O-CH-; 6,77: H тиазол; 6,90 до 7,40; H ароматич.; 7,88 - 8,04: H имидазола; 7,88: -NH-CФ3.
Этап Б: Внутрикомплексная соль (6R- (3-(E), 7β (Z))) 1-(3-(7-(((2-амино 4-тиазолил) ((карбокси (2,5-дихлор 3,4-дигидроксифенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси 8-оксо 5-тиа 1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) имидазо(1,2-а)пиридиния
Операции выполняются, как на этапе И примера 1, исходя из продукта, полученного на этапе А. Таким образом получают 327 мг целевого продукта.
Операции выполняются, как на этапе И примера 1, исходя из продукта, полученного на этапе А. Таким образом получают 327 мг целевого продукта.
Спектр ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 3,50 до 3,75: -S-CH2-C 6α,7β ; 5,16: -NH-CH-CH-S-; 5,79 (m): -NH-CH-CH-S-; 6,24 (m): ≡ C-CH=CH-C-; 6,91 (dd): ≡ C-CH= CH-C; 6,83 (dd): H тиазол; 7,58 - 8,06 (t) и 8,21 - 8,96 (d): H пиридин; 8,29 - 8,45: H имидазол; 9,62: NH; 9,93: NH2, CO2H.
Пример 27: Внутрикомплексная соль (6R-(3-(E), ≡ -(Z))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (2,5-дихлор-3,4-дигидроксифенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа 1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) 6,7-дигидро 5-H-пириндиния
Этап А: Йодид 1-[3-[ 6α,7β -[[[[[1-[2,5-дихлор-3,4-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имидо] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 2-[(4-метоксибензилокси) карбонил] 8-оксо 5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт- 2-ен-3-ил] 2-пропенил] 6,7-дигидро 5H-пириндиния
Операции выполняются, как на этапе З примера 1, исходя из 1,13 г продукта, полученного, как на этапе И примера 25, с использованием 457 мг циклопентано [2,3] пиридина. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-метанол (9:1)) получают 460 мг искомого продукта.
Этап А: Йодид 1-[3-[ 6α,7β -[[[[[1-[2,5-дихлор-3,4-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имидо] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 2-[(4-метоксибензилокси) карбонил] 8-оксо 5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт- 2-ен-3-ил] 2-пропенил] 6,7-дигидро 5H-пириндиния
Операции выполняются, как на этапе З примера 1, исходя из 1,13 г продукта, полученного, как на этапе И примера 25, с использованием 457 мг циклопентано [2,3] пиридина. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-метанол (9:1)) получают 460 мг искомого продукта.
Спектр ЯМР (CDCl3, 300 МГц, в частях на млн): 2,41 - 3,23 - 3,45: -S-CH2 и CH2 циклопентана; 3,34 до 3,37: O-CH3; 3,57 до 3,98: -O-CH2-CH2-O-; 3,81: Ф-O-CH3; 4,97 - 5,88; NH=CH-CH-S-; 5,12 до 5,25: -O-CH2-O-; 6,22 и 6,45 7β C-CH= CH-CH2-; 6,85 до 7,35: (ΔE) ≡ C-CH=CH-CH2-; 6,46 - 6,50 (s): = N-O-CH-CO2-; 6,72: H тиазол; 6,85 до 7,35: H ароматич.; 7,97 - 8,23 (d): NH; 7,79 - 9,20: H пиридин.
Этап Б: Внутрикомплексная соль (6R- (3-(E), ≡ (Z))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (2,5-дихлор-3,4-дигидроксифенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) 6,7-дигидро 5-H-пириндиния
Операции выполняются, как на этапе И примера 1, исходя из 447 мг продукта, полученного на предыдущем этапе. Таким образом получают 194 мг целевого продукта.
Операции выполняются, как на этапе И примера 1, исходя из 447 мг продукта, полученного на предыдущем этапе. Таким образом получают 194 мг целевого продукта.
Спектр ЯМР (DMCO, 300 МГц): 2,23 (m): CH2 центральн.; 3,19 (t): =C-CH2; 5,17 (d): H6; 5,33 (m): =CH-CH2- 6α,7β ; 5,78 (m) (2H): H7, и O-CH-Ф; 6,23 (m): CH2-CH= (N⊕E); 6,82 (s) (d): H5 тиазол; 6,89 (d)(d): =C-CH=CH (ΔЕ) ; 7,01 (S, d): H ароматич.; 7,91 (t): H5'; 8,42 (d): H4'; 8,76 (d): H6'; 7,35 (l): NH2; 9,56 до 10,0: H мобильн.
Пример 28: Внутрикомплексная соль (6R-(3-(E), Δ -(Z))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (2,5-дихлор 3,4-дигидроксифенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) 1-метилпирролидиния
Этап А: Йодид 1-[3-[ 6α,7β -[[[[[1-[2,5-дихлор-3,4-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол 4-ил] ацетил] амино] 2-[(4-метоксибензилокси) карбонил] 8-оксо 5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] 1-метилпирролидиния
Операции выполняются, как на этапе примера 1, на основе 605 мг продукта, полученного, как на этапе В примера 25, с использованием 174 мг N-метилпирролидина. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-метанол (9 : 1)) получают 210 мг искомого продукта.
Этап А: Йодид 1-[3-[ 6α,7β -[[[[[1-[2,5-дихлор-3,4-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол 4-ил] ацетил] амино] 2-[(4-метоксибензилокси) карбонил] 8-оксо 5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] 1-метилпирролидиния
Операции выполняются, как на этапе примера 1, на основе 605 мг продукта, полученного, как на этапе В примера 25, с использованием 174 мг N-метилпирролидина. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-метанол (9 : 1)) получают 210 мг искомого продукта.
Спектр ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 3,49 до 3,72 и 3,97 : CH2 центральн. и 7β CH3; 3,20 - 3,33 - 3,34 : OCH3; 2,6 пирролидин; 4,01 - 4,28 - 4,25 : N⊕ ; 5,25 : CO2-CH2-Ф и O-CH2-O; 6,09 и 6,17 : C-CH=CH-CH2-; 6,85 до 7,42 : ≡ C-CH=CH2- и CO2-CH-Ф2.
Этап Б: Внутрикомплексная соль (6R-(3-(E), ≡ (Z))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (2,5-дихлор- 3,4-дигидроксифенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) 1-метилпирролидиния
Операции выполняются, как на этапе И примера 1, на основе 200 мг продукта, полученного на предыдущем этапе. Таким образом получают 93 мг целевого продукта.
Операции выполняются, как на этапе И примера 1, на основе 200 мг продукта, полученного на предыдущем этапе. Таким образом получают 93 мг целевого продукта.
Спектр ЯМР (DMCO, 300 МГц, в частях на млн): 2,09 (sl) : CH2 в 3'4'; ≈3,45 (sl) CH2 в 2'5'; 2,99 (s) : 6α,7β ; 3,61 (d,d) и 3,80 (d) 3,86 (d) : CH2-S; 4,10 (d) : =CH- ; 5,21 (d) : H6; 5,84 (m) : H7; 5,78 (s) 5,81 (s) = C-CH-O; 6,16 (m) : CH-CH-CH2 ( E); 7,03 (d,J=15) : CH=CH-CH2; 7,01 (s) - 7,06 (s) - 6,83 (s) - 6,84 (s) : H5 тиазола и 1H ароматич.; 9,60 (d) - 9,66 (d) : CONH-CH; 9,95 (m) - 7,40 (m) : H мобильн.
Пример 29: Внутрикомплексная соль (6R-(3-(E), Δ -(Z))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (2,5-дихлор- 3,4-дигидроксифенил) метокси) имино) ацетил)амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1- азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) тиено (2,3-c)пиридиния
Этап А: Йодид 1-[3-[ 6α,7β -[[[[[1-[2,5-дихлор-3,4-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол 4-ил] ацетил] амино] 2-[4-метоксибензилокси) карбонил] 8-оксо 5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] тиено(2,3-с) пиридиния
Операции выполняются, как на этапе З примера 1, на основе 1 г продукта, полученного, как на этапе В примера 25, с использованием 458 мг тиено[2,3-с] пиридина. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-метанол (9 : 1)) получают 520 мг искомого продукта.
Этап А: Йодид 1-[3-[ 6α,7β -[[[[[1-[2,5-дихлор-3,4-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол 4-ил] ацетил] амино] 2-[4-метоксибензилокси) карбонил] 8-оксо 5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] тиено(2,3-с) пиридиния
Операции выполняются, как на этапе З примера 1, на основе 1 г продукта, полученного, как на этапе В примера 25, с использованием 458 мг тиено[2,3-с] пиридина. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-метанол (9 : 1)) получают 520 мг искомого продукта.
Спектр ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 3,56 (s) - 3,98 (s) : CH2 центральн. и S-CH2; 3,79 (s) : Ф-OCH3; 5,20 до 5,30 : O-CH2-O и CO2-CH2-Ф; 4,95 - 5,26 (m) : NH-CH-CH-S; 6,33 - 6,48 (m) 7β E : C-CH=CH-; 6,80 до 7,40 : Δ C-CH=CH-; 5,59 (m) до 5,80 (m) : =CH- ; 6,80 до 7,40 : H ароматич.; 6,77 (sd) : H тиазол; 11,50 (sl,d) NH, -N=CH-.
Этап Б: Внутрикомплексная соль (6R- (3-(E), 6α,7β -(Z))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (2,5-дихлор- 3,4-дигидроксифенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) тиено(2,3-с)пиридиния
Операции выполняются, как на этапе И примера 1, на основе продукта, полученного на вышеприведенном этапе А. Таким образом получают 114 мг целевого продукта.
Операции выполняются, как на этапе И примера 1, на основе продукта, полученного на вышеприведенном этапе А. Таким образом получают 114 мг целевого продукта.
Спектр ЯМР (DMCO, 300 МГц) : 5,19 (d) : H6; 5,46 (d) : -CH=; 5,79 (m) : O-CH-Ф, H7; 6,35 (m) : =CH-CH2( Δ E); 6,81 (s)d : H5 тиазол; 7,00 (s) : H фенила; 7,07 (dJ=16) : =C-CH=CH (Δ E); 7,34 (l) : NH2; 7,94 (dJ=5,5) H3'; 8,86 (dJ=5,5) : H2'; 8,53 (d,J=6,5) - 8,73 (d,J=6,5) : H4' и H5'; 9,91 (s,l) : H6'; 5,59 (d,d) =C-NH-CH; 9,88 : H мобильн.
Пример 30: Внутрикомплексная соль (6R-(3-(E), 6α,7β -(Z))) 7-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (4-циано- 2,3-дигидроксифенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) тиено(2,3-b)пиридиния
Этап А: [4-циано-2,3 бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] бромуксусная кислота
В смесь 4,26 мг бромида лития, 598 мг едкого кали и 5 см3 воды добавляют при температуре -5oC 440 мкл бромоформа, а затем, капельным способом, раствор 825 мг 4-циано-2,3 бис [(2-метоксиэтокси) метокси] бензальдегида (приготовление описывается ниже) в 5 см3 диоксана, после чего взбалтывают в течение 72 ч при температуре 0 - (-5)oC. Затем реакционную смесь вливают при температуре 0 - (-5)oC во взбалтываемую смесь, содержащую 15 см3 этилацетата и 11 см3 хлористоводородной кислоты. После этого экстрагируют с использованием этилацетата, промывают, высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении, в результате чего получают вязкую жидкость, которую используют на следующем этапе без дополнительной обработки.
Этап А: [4-циано-2,3 бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] бромуксусная кислота
В смесь 4,26 мг бромида лития, 598 мг едкого кали и 5 см3 воды добавляют при температуре -5oC 440 мкл бромоформа, а затем, капельным способом, раствор 825 мг 4-циано-2,3 бис [(2-метоксиэтокси) метокси] бензальдегида (приготовление описывается ниже) в 5 см3 диоксана, после чего взбалтывают в течение 72 ч при температуре 0 - (-5)oC. Затем реакционную смесь вливают при температуре 0 - (-5)oC во взбалтываемую смесь, содержащую 15 см3 этилацетата и 11 см3 хлористоводородной кислоты. После этого экстрагируют с использованием этилацетата, промывают, высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении, в результате чего получают вязкую жидкость, которую используют на следующем этапе без дополнительной обработки.
Этап Б: [4-циано-2,3 бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] дифенилметилбромацетат
Продукт, полученный на этапе А, растворяют в 10 см3 метиленхлорида и добавляют 470 мг дифенилдиазометана. Затем производят выпаривание и хроматографию на двуокиси кремния (элюант: циклогексан-этилацетат (2 : 1)) и получают 450 мг искомого продукта
Спектр ЯМР: 3,31 (s), 3,37 (s) : OCH3; 3,43 (m) - 3,61 (m) - 3,77 (m) - 4,05 (m) : CH2 центральн.; 5,18 (d) - 5,25 (d) - 5,29 (AB) : OCH2O; 6,02 (s) : =CH-X.
Продукт, полученный на этапе А, растворяют в 10 см3 метиленхлорида и добавляют 470 мг дифенилдиазометана. Затем производят выпаривание и хроматографию на двуокиси кремния (элюант: циклогексан-этилацетат (2 : 1)) и получают 450 мг искомого продукта
Спектр ЯМР: 3,31 (s), 3,37 (s) : OCH3; 3,43 (m) - 3,61 (m) - 3,77 (m) - 4,05 (m) : CH2 центральн.; 5,18 (d) - 5,25 (d) - 5,29 (AB) : OCH2O; 6,02 (s) : =CH-X.
Этап В: 4-циано-[2,3 бис-[(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] дифенилметилфталимидоксиацетат
В раствор 820 мг продукта, полученного на вышеописанном этапе, в 13 см3 диметилформамида добавляют при температуре 0oC 326 мг N-гидроксифталимида и 196 мг ацетата калия. Затем взбалтывают в течение 3 ч при комнатной температуре, выпаривают досуха и хроматографируют на двуокиси кремния (элюант: циклогексан-этилацетат (1 : 1)), в результате чего получают 640 мг искомого продукта, который используют на следующем этапе без дополнительной обработки.
В раствор 820 мг продукта, полученного на вышеописанном этапе, в 13 см3 диметилформамида добавляют при температуре 0oC 326 мг N-гидроксифталимида и 196 мг ацетата калия. Затем взбалтывают в течение 3 ч при комнатной температуре, выпаривают досуха и хроматографируют на двуокиси кремния (элюант: циклогексан-этилацетат (1 : 1)), в результате чего получают 640 мг искомого продукта, который используют на следующем этапе без дополнительной обработки.
Этап Г: 4-циано-[2,3 бис-[(2-метоксиэтокси) метокси] фенил]дифенилметиламиноксиацетат
Операции выполняются, как на этапе Г примера 1, на основе 640 мг продукта, полученного на вышеописанном этапе, с использованием 50 мкл гидразингидрата, в результате чего получают 320 мг искомого продукта.
Операции выполняются, как на этапе Г примера 1, на основе 640 мг продукта, полученного на вышеописанном этапе, с использованием 50 мкл гидразингидрата, в результате чего получают 320 мг искомого продукта.
Этап Д: [[[1-[4-циано-2,3-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2- (дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил уксусная кислота
Операции выполняются, как на этапе Д примера 1, на основе 320 мг продукта, полученного на вышеописанном этапе, с использованием 234 мг трифениламинотиазол 4-ил уксусной кислоты, в результате чего получают 550 мг искомого продукта.
Операции выполняются, как на этапе Д примера 1, на основе 320 мг продукта, полученного на вышеописанном этапе, с использованием 234 мг трифениламинотиазол 4-ил уксусной кислоты, в результате чего получают 550 мг искомого продукта.
Спектр ЯМР (CDCl3, в частях на млн): 3,32 (s), 3,37 (s): OCH3; 3,48 (t) - 3,60 (t) - 3,75 (m) - 4,03 (m): CH2 центральн.; 5,13 (AB) - 5,24 (AB): O-CH2-O; 6,27 (s): ; 6,74 (s): H5 тиазол; 6,92 (s): -CO2-CH-Ф2; 7,09 до 7,32: H ароматич.; 2,60 H мобильн.: NH.
Этап E: 7β [[[[[1-[4-циано-2,3-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо- 2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 3-[(Z) 3-хлор-1-пропенил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло-окт- 2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила
Операции выполняются, как на этапе E примера 1, на основе 550 мг продукта, полученного на вышеописанном этапе. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид P-этилацетат (8:2)) получают 580 мг искомого продукта.
Операции выполняются, как на этапе E примера 1, на основе 550 мг продукта, полученного на вышеописанном этапе. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид P-этилацетат (8:2)) получают 580 мг искомого продукта.
Этап Ж: 7β [[[[[1-[4-циано-2,3-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 3-[(Z) 3-йод-1-пропенил] 8-оксо-5-тиа-1- азабицикло окт-2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила
Операции выполняются, как на этапе Ж примера 1, на основе 580 мг продукта, полученного на вышеописанном этапе, в результате чего получают 615 мг искомого продукта.
Операции выполняются, как на этапе Ж примера 1, на основе 580 мг продукта, полученного на вышеописанном этапе, в результате чего получают 615 мг искомого продукта.
Спектр ЯМР (CDCl3): 3,25 (s) - 3,27 (s) - 3,37 (s) - 3,2 до 3,6 (m): OCH3 и CH2S; 3,44 (m) - 3,60 (m) - 3,80 (m): CH2 центральн.; 4,01 (m): CH2-I; 4,93 (d): H6; 5,17 до 5,38 (m): O-CH2-O; 5,78 (dd) -5,86 (dd): H7; 6,12 (m): CH=CH-CH2; 6,43 - 6,46 (s): O-CH-Ф; 6,75 (s) - 6,76 (s): H5 тиазол; 6,83 до 7,45 (m): H ароматич. HC=, CO2-CH-Ф2; 7,82 - 8,15 (d): H мобильн.: CONH.
Этап З: Йодид 1-[3-[ 7β [[[[[1-[4-циано-2,3-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 2-[4- метоксибензилокси) карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] тиено(2,3-b]пиридиния
Операции выполняются, как на этапе З примера 1, на основе 615 мг продукта, полученного на вышеописанном этапе, с использованием 290 мкл тиено(2,3-b)пиридина. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-метанол (9:1)) получают 300 мг искомого продукта.
Операции выполняются, как на этапе З примера 1, на основе 615 мг продукта, полученного на вышеописанном этапе, с использованием 290 мкл тиено(2,3-b)пиридина. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-метанол (9:1)) получают 300 мг искомого продукта.
Спектр ЯМР (CDCl3, в частях на млн): 3,20 (s) - 3,26 (s) - 3,35 (s) - 3,37 (s): CH3O; 3,43 (m) - 3,50 (m) - 3,78 (m) - 4,02 (m): CH2 центральн.; 3,80 - 3,81 (s): Ф-O-CH3; 4,93 (dd): H6; 5,76 - 5,84 (m): H7; 5,71 - 5,96 (m): C-CH2-Δ; 6,40 - 6,45 (s): O-CH-CO2-CH-Ф2; 6,91 (m)=CH-CH2 (Δ E); 6,73 - 6,74 (s): H5 тиазол; 6,94 (m): H ароматич. O-CH-Ф2, CH=CH-( 6α,7β E); 7,05 до 7,45: H ароматич.
Этап И: Внутрикомплексная соль (6R(3-(E), N⊕ (Z))) 7-(3- (7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (4-циано-2,3-дигидроксифенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо 5-тиа-1-азабицикло(4,2,0) окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) тиено(2,3,-b)пиридиния
Операции выполняются, как на этапе И примера 1, на основе 292 мг продукта, полученного на вышеприведенном этапе. Таким образом получают 176 мг целевого продукта.
Операции выполняются, как на этапе И примера 1, на основе 292 мг продукта, полученного на вышеприведенном этапе. Таким образом получают 176 мг целевого продукта.
Спектр ЯМР (DMCO): 5,18 (d,d): H6; 5,82 (m): H7; 5,68 (d): =C-CH2- Δ ; 5,93 (s, d): O-CH-Ф; 6,29 (m): CH2-CH=CH- (6α,7β E); 6,79 (s,d): H5 тиазол; 6,94 (d, d), 7,03 (d): H ароматич.; 7,89 (d) H3', 8,28 H2', 8,15 H5', 9,22 H4': тиенопиридин; 9,54 - 9,69: CO-NH-CH; 10,38 : H мобильн.
Приготовление примера 30: 4-циано-2,3-бис-[(2-метоксиэтокси) метокси] бензальдегид
Этап А: 1,4-дициано-2,3-дигидроксифенил
В смесь 400 см3 тетрагидрофурана, 50 г дицианэтилсульфида и 52 г диэтилоксалата добавляют 46 г этилата натрия. Затем взбалтывают в течение 1 ч, концентрируют при пониженном давлении, поглощают с помощью 600 см3 воды и 250 см3 этилацетата, промывают этилацетатом и подкисляют водную фазу концентрированной хлористоводородной кислотой. После этого экстрагируют с использованием этилацетата и выпаривают досуха при пониженном давлении. Затем полученный сухой экстракт поглощают с помощью 400 см3 нитрометана, центрифугируют и промывают водой. Таким образом получают 12,46 г искомого продукта (Rf=0,31) в CH2Cl - MeOH (85:15).
Этап А: 1,4-дициано-2,3-дигидроксифенил
В смесь 400 см3 тетрагидрофурана, 50 г дицианэтилсульфида и 52 г диэтилоксалата добавляют 46 г этилата натрия. Затем взбалтывают в течение 1 ч, концентрируют при пониженном давлении, поглощают с помощью 600 см3 воды и 250 см3 этилацетата, промывают этилацетатом и подкисляют водную фазу концентрированной хлористоводородной кислотой. После этого экстрагируют с использованием этилацетата и выпаривают досуха при пониженном давлении. Затем полученный сухой экстракт поглощают с помощью 400 см3 нитрометана, центрифугируют и промывают водой. Таким образом получают 12,46 г искомого продукта (Rf=0,31) в CH2Cl - MeOH (85:15).
Этап Б: 1,4-дициано-2,3-диметоксифенил
В течение 16 ч при температуре кипения (с рефлюксом) взбалтывают 1 г продукта, полученного на предыдущем этапе, 60 см3 ацетона, 3,15 г ацетата калия и 1,5 см3 диметилсульфата, охлаждают, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Затем остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-гексан (9:1)), в результате чего получают 820 мг искомого продукта.
В течение 16 ч при температуре кипения (с рефлюксом) взбалтывают 1 г продукта, полученного на предыдущем этапе, 60 см3 ацетона, 3,15 г ацетата калия и 1,5 см3 диметилсульфата, охлаждают, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Затем остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-гексан (9:1)), в результате чего получают 820 мг искомого продукта.
Инфракрасный спектр (CHCl3): CN сопряжен. 2240 см-1. Ароматическое соединение 1595 - 1555 см-1.
Этап В: 4-циано-2,3-диметоксибензальдегид
В раствор 15,70 г продукта, полученного как на предыдущем этапе, добавляют 900 см3 толуола, а затем, при температуре - 74oC, добавляют за 15 мин 61 см3 1,5 М раствора гидрида диизобутилалюминия в толуоле, взбалтывают в течение 30 мин при температуре (-70) - (-74)oC, медленно добавляют 20 см3 ацетона, взбалтывают в течение 10 мин и вливают реакционную среду в 700 см3 l н. хлористоводородной кислоты и 200 см3 этилацетата. Затем в течение 30 мин взбалтывают при комнатной температуре, отстаивают и экстрагируют с использованием этилацетата, высушивают и выпаривают досуха, в результате чего получают 15,5 г искомого продукта. В полученный сухой экстракт добавляют 4,9 г ранее полученного продукта и трижды подвергают хроматографии на двуокиси кремния 20,4 г сырого продукта с элюированием смесью толуол-этанол (95:5). Таким образом получают 7,5 г искомого продукта.
В раствор 15,70 г продукта, полученного как на предыдущем этапе, добавляют 900 см3 толуола, а затем, при температуре - 74oC, добавляют за 15 мин 61 см3 1,5 М раствора гидрида диизобутилалюминия в толуоле, взбалтывают в течение 30 мин при температуре (-70) - (-74)oC, медленно добавляют 20 см3 ацетона, взбалтывают в течение 10 мин и вливают реакционную среду в 700 см3 l н. хлористоводородной кислоты и 200 см3 этилацетата. Затем в течение 30 мин взбалтывают при комнатной температуре, отстаивают и экстрагируют с использованием этилацетата, высушивают и выпаривают досуха, в результате чего получают 15,5 г искомого продукта. В полученный сухой экстракт добавляют 4,9 г ранее полученного продукта и трижды подвергают хроматографии на двуокиси кремния 20,4 г сырого продукта с элюированием смесью толуол-этанол (95:5). Таким образом получают 7,5 г искомого продукта.
Спектр ЯМР (CDCl3): 4,06 - 4,10: O-CH3; 7,38 (d) - 7,60 (d): 2H ароматич., связь в орто-положении; 10,42 (s): CHO.
Этап Г: 4-циано-2,3-бис-[(метоксиэтокси) метокси] бензальдегид
В раствор 5,9 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 150 см3 метиленхлорида добавляют при температуре -70oC 124 см3 молярного раствора трибромида бора. После этого взбалтывают в течение 72 ч при комнатной температуре. Затем среду охлаждают до -30oC и медленно добавляют 30 см3 метанола, взбалтывают в течение 30 мин, выпаривают досуха при пониженном давлении и забирают с помощью 200 см3 этилацетата, промывают водой, высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении, в результате чего получают 6,4 г остатка, к которому добавляют 190 см3 метиленхлорида. После этого охлаждают до 0oC и добавляют 21 см3 диизопропилэтиламина и 141 см3 метоксиэтоксиметилхлорида. Затем взбалтывают в течение 3 ч при комнатной температуре, промывают реакционный раствор 1 н. хлористоводородной кислотой, 1 н. едким натром и водой, высушивают и выпаривают досуха. Остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-этилацетат (9:1)), в результате чего получают 4,93 г целевого продукта.
В раствор 5,9 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 150 см3 метиленхлорида добавляют при температуре -70oC 124 см3 молярного раствора трибромида бора. После этого взбалтывают в течение 72 ч при комнатной температуре. Затем среду охлаждают до -30oC и медленно добавляют 30 см3 метанола, взбалтывают в течение 30 мин, выпаривают досуха при пониженном давлении и забирают с помощью 200 см3 этилацетата, промывают водой, высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении, в результате чего получают 6,4 г остатка, к которому добавляют 190 см3 метиленхлорида. После этого охлаждают до 0oC и добавляют 21 см3 диизопропилэтиламина и 141 см3 метоксиэтоксиметилхлорида. Затем взбалтывают в течение 3 ч при комнатной температуре, промывают реакционный раствор 1 н. хлористоводородной кислотой, 1 н. едким натром и водой, высушивают и выпаривают досуха. Остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-этилацетат (9:1)), в результате чего получают 4,93 г целевого продукта.
Спектр ЯМР (CDCl3): 3,35 - 3,38 (s): O-CH3; 3,53 - 3,62 - 3,88 - 4,08 (m): CH2 центральн.; 5,33 - 5,39 (s): O-CH2-O; 7,45 (dd=J=8 и 0,5 Гц): H6; 7,67 (d=J=8 Гц): H5; 10,39 (d,J=0,5 Гц): CHO.
Пример 31: Внутрикомплексная соль (6R-(3-(E), 7β -(Z))) 7-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси(4-циано-2,3- дигидроксифенил) метокси) имино) ацетил)амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) хинолиния
Этап А: Йодид 1-[3-[ 6α,7β [[[[[1-[4-циано-2,3-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2- (дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 2-[(4-метоксибензилокси) карбонил] 8-оксо-5-тиа-1- азабицикло[4,2,0] [окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] хинолиния
Операции выполняются, как на этапе З примера 1, на основе 615 мг продукта, полученного на этапе Ж примера 30, с использованием 200 мкл хинолина. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-метанол (91: 9)) получают 145 мг искомого продукта.
Этап А: Йодид 1-[3-[ 6α,7β [[[[[1-[4-циано-2,3-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2- (дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 2-[(4-метоксибензилокси) карбонил] 8-оксо-5-тиа-1- азабицикло[4,2,0] [окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] хинолиния
Операции выполняются, как на этапе З примера 1, на основе 615 мг продукта, полученного на этапе Ж примера 30, с использованием 200 мкл хинолина. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-метанол (91: 9)) получают 145 мг искомого продукта.
Этап Б: Внутрикомплексная соль (6R- (3-(E), N⊕ (Z))) 7-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (4-циано-2,3-дигидроксифенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) хинолиния
Операции выполняются, как на этапе И примера 1, на основе 230 мг продукта, полученного на вышеприведенном этапе. Таким образом получают 137 мг целевого продукта.
Операции выполняются, как на этапе И примера 1, на основе 230 мг продукта, полученного на вышеприведенном этапе. Таким образом получают 137 мг целевого продукта.
Спектр ЯМР (DMCO): 3,30 до 3,80 (m): CH2-S: 5,15 (d): H6: 5,60 (dd): H7; 5,91 - 5,93 (s): O-CH-Ф; 5,90 (m): CH2- 6α,7β; 6,37 (m) : HC=CH-CH2: 6,93 (d,J = 16): HC=CH-CH2; 6,78 - 6,94 (d): H'5, H'6; 7,01 (s): H тиазол; 8,07 - 8,28(t): H''6, H''7; 8,23 (dd) (J = 6 и 8 Гц): H''3; 8,51 (d) - 8,55 (dd): H''5 и H''4 или H''8; 9,34 (d,J = 8 Гц): H''4 или H''8; 9,59 (d,J = 6 Гц): H''2; 9,52 (d) - 9,68 (d): HC-NH-CO.
Пример 32: Внутрикомплексная соль (6R-(3-(E), 7β-(Z))) 7-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (5-циано-3,4-дигидроксифенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) тиено(2,3 b)-пиридиния (изомер RS)
ЭТАП А: Йодид 1-[3-[6α,7β [[[[[1-[5-циано-3,4-бис [(2-метокси-этокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 2-[(4-метоксибензилокси) карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] тиено(2,3 b)-пиридиния (изомер RS)
Операции выполняются, как на этапе З примера 2, на основе 1,5 г продукта, полученного на этапе Ж примера 2, с использованием 1,35 г тиено[2,3-b] пиридина. В результате получают 1,22 г искомого продукта (смесь R/S).
ЭТАП А: Йодид 1-[3-[6α,7β [[[[[1-[5-циано-3,4-бис [(2-метокси-этокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 2-[(4-метоксибензилокси) карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] тиено(2,3 b)-пиридиния (изомер RS)
Операции выполняются, как на этапе З примера 2, на основе 1,5 г продукта, полученного на этапе Ж примера 2, с использованием 1,35 г тиено[2,3-b] пиридина. В результате получают 1,22 г искомого продукта (смесь R/S).
Спектр ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 3,27 (s) - 3,29 (s) - 3,35 (s): C=OMe; 3,80 (s) - 3,81 (s): =C-OMe; ≈3,30 до 4,10 : CH2 центральн. и CH2S; ≈ 5,00 до 5,11: H6; ≈ 5,20 до 5,40: O-CH2-O; 6,76 (s) и 6,77 (s): H5 тиазолы; ≈ 6,90 до 7,50: COOCHФ2 и C6H5; 9,58 (d) раздвоен.: H'6; 7,52 до 8,90: остальное H хинолин; 8,22 и 8,34 (d): =C-NH-CH.
ЭТАП Б: Внутрикомплексная соль (6R- (3-(E), N⊕ (Z))) 7-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) (карбокси (5-циано-3,4-дигидроксифенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил)тиено(2,3 b)-пиридиния (смесь R/S)
Операции выполняются, как на этапе И примера 1, на основе 1,2 г продукта, полученного на этапе А, в результате чего получают 730 мг целевого продукта.
Операции выполняются, как на этапе И примера 1, на основе 1,2 г продукта, полученного на этапе А, в результате чего получают 730 мг целевого продукта.
Спектр ЯМР (DMCO, 300 МГц): 5,17 (d) раздвоен.: H6; 5,41 (s): O-CH-Ф; 5,68 (d): CH2-Δ ; 5,79 (m): H7; 6,87 (m): =C-CH=CH-CH2 (6α,7βЕ); 6,77 (s) и 6,79 (s): H5 тиазол; 7,12 и 7,17: ароматич. и =C-CH=CH; 7,89 (d); H'3; 8,28 (d): H'2 8,15 (dd): H'5; 9,09 (d): H'4; 9,23 (d) раздвоен.: H'6; 9,68 (d)раздвоен.: NH; 10,38: H мобильн.; 7,39(m): NH2.
Пример 33: Внутрикомплексная соль (6R-(3-(E), N⊕ -(Z))) 7-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (5-циано-3,4-дигидроксифенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) тиено(2,3 b)пиридиния (изомер S)
240 мг полученного продукта подвергают хроматографии на колонке "Микробондапак" (элюант : вода-ацетонитрил (82 : 18)) (pH 2,7). В результате получают 45 мг целевого продукта.
240 мг полученного продукта подвергают хроматографии на колонке "Микробондапак" (элюант : вода-ацетонитрил (82 : 18)) (pH 2,7). В результате получают 45 мг целевого продукта.
Спектр ЯМР (DMCO, 300 МГц): 5,15 (d,J=5): H6; 5,40 (s): O-CH-Ф; 5,67 (d): = CH-CH2-Δ , 5,80(dd,J=5 и 8): H7; 6,25(m): =CH-CH2; 6,79 (s): H5 тиазол; 7,13(m): ароматич. и =CH=CH ( 6α,7β E); 7,89 (d,J=6)-8,28(d,J=6):H'3 и H'2; 8,15(m): H'5; 9,09(d,J=8): H'4; 9,22(d,J=6): H'6; 9,62 (d,J=8):=C-NH-CH; 10,34 - 10,43 : OH; 7,33: NH2.
Пример 34: Внутрикомплексная соль (6R-(3-(E), 7β-(Z))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (3-хлор-4,5-дигидросифенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) имидазо (1,2-a) пиридиния
ЭТАП А: [[[1-[3-[хлор-4,5-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] уксусная кислота.
ЭТАП А: [[[1-[3-[хлор-4,5-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] уксусная кислота.
Операции выполняются, как на этапе Д примера 1, на основе 2,56 г продукта, полученного на этапе Г примеры 4, с использованием 1,84 г оксо-[2-[(трифенилметил) амино] тиазол 4-ил] уксусной кислоты (описанной в бельгийской патентной заявке N 864828). После хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-метанол (93 : 7)) получают 3,34 г искомого продукта (Rf=0,54 : CH2 Cl2 -MeOH (9 : 1)).
ЭТАП Б : 7β -[[[[[1-[3-хлор-4,5 бис- [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол 4-ил] ацетил] амино] 3-[(Z) 3-хлор-1-пропенил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила
Операции выполняются, как на этапе Е примера 1, на основе 1,42 г хлоргидрата 7β -амино 3-[(Z)- 3-хлор-1-пропенил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло-[4,2,0] окт-2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила (описанного в патентной заявке ЕЭС N 0333154) и 3,34 г продукта, полученного на вышеописанном этапе А. В результате получают 2,88 г искомого продукта (Rf = 0,44 : CH2Cl2 - ACOEt(8 : 2)).
Операции выполняются, как на этапе Е примера 1, на основе 1,42 г хлоргидрата 7β -амино 3-[(Z)- 3-хлор-1-пропенил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло-[4,2,0] окт-2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила (описанного в патентной заявке ЕЭС N 0333154) и 3,34 г продукта, полученного на вышеописанном этапе А. В результате получают 2,88 г искомого продукта (Rf = 0,44 : CH2Cl2 - ACOEt(8 : 2)).
ЭТАП В : 7β - [[[[[1-[3-хлор-4,5 бис- [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол 4-ил] ацетил] амино]3-[(Z) 3-йод-1-пропенил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила
Операции выполняются, как на этапе Ж примера 1 на основе 1,88 г продукта, полученного на этапе Б, в результате чего получают 1,75 г искомого продукта (Rf = 0,52 : CH2Cl2 -ACOEt(8:2)).
Операции выполняются, как на этапе Ж примера 1 на основе 1,88 г продукта, полученного на этапе Б, в результате чего получают 1,75 г искомого продукта (Rf = 0,52 : CH2Cl2 -ACOEt(8:2)).
ЭТАП Г : Йодид 1-[3-[Δ [[[[[1-[3-хлор-4,5-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 2-[(4-метоксибензилокси) карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] имидазо (1,2-a)-пиридиния
Операции выполняются, как на этапе З примера 1, на основе 876 мг продукта, полученного на этапе В, с использованием 0,308 см3 имидазо[1,2-a]пиридина. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-метанол (97 : 3)) получают 450 мг искомого продукта.
Операции выполняются, как на этапе З примера 1, на основе 876 мг продукта, полученного на этапе В, с использованием 0,308 см3 имидазо[1,2-a]пиридина. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-метанол (97 : 3)) получают 450 мг искомого продукта.
Спектр ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 3,25-3,29(s) - 3,35-3,36(s): OCH3; 3,43-3,55-3,72-4,01 (m): CH2 центральн. и CH2S; 3,78 (s,d)Ф-О-Ме; 4,94(d,d) и 5,83 (m): H6 и H7 (цис); 5,17 до 5,35 и 5,43 (dt) : OCH2O, CO2CH2-Ф, NCH2-CH= ; 5,94 (s): O-CH-Ф; 6,25(m): =CH-CH2 (Δ E); 6,76 (s) : H5 тиазол; 6,89 : -CH-Ф2; 6,85 до 7,40 : Ф-C, ароматич., CH=CH-C= (6α,7β E); 7,85 (d,d) : H'5, H'6; 8,05 (d,d) : H'4; 8,38 (d,d) : H'3; 8,64 (d,d) : H'1; 9,11 (d, d): H'7; 7,97 до 8,19 (d): NH.
ЭТАП Д : Внутрикомплексная соль (6R- (3-(E), N⊕ (Z))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (3-хлор-4,5-дигидроксифенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо 5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) имидазо(1,2-а)-пиридия
Операции выполняются, как на этапе И примера 1, на основе 489 мг продукта, полученного на вышеописанном этапе Г, в результате чего получают 187 мг целевого продукта.
Операции выполняются, как на этапе И примера 1, на основе 489 мг продукта, полученного на вышеописанном этапе Г, в результате чего получают 187 мг целевого продукта.
Спектр ЯМР (DMCO, 300 МГц): 3,62 : CH2S; 5,29 (m) : Δ -CH2-CH=; 5,34 (s, d) : O-CH-Ф; 6,22 (m) : =CH-CH2 (ΔЕ); 6,77 (s) : H5 тиазол; 6,85 (s) - 6,90 : -CH-Ф2, ароматич. и CH=CH-CH2(6α,7βЕ); 7,33 : NH2 и Ф-C; 5,13 и 5,75 : H6-H7; 7,58 (t) - 8,06 (t) : H'5-H'6; 8,28 (m) - 8,44 (sl): H'3-H'2; 8,96 (d) : H'4; 9,59 (d,d) : H'7; 9,29 (sl) - 13,03 - 13,66 : H мобильн.
Пример 35: Внутрикомплексная соль (6R-(3-(E), 7β -(Z))) 1-(3- (7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (3-хлор-4,5-дигидроксифенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) 4-метилтиопиридиния
Этап А: Йодид 1-[3-[N⊕ [[[[[1-[3-хлор-4,5-бис [(2- метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 2-[(4- метоксибензилокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2- ен-3-ил] 2-пропенил] 4-метилтиопиридиния
Операции выполняются, как на этапе З примера 1, на основе 875 мг продукта, полученного на этапе В примера 34, с использованием 385 мг 4-S-метилтиопиридина. После хроматографии на двухокиси кремния (элюант : метиленхлорид-метанол (97:3), а затем 90 : 10)) получают 389 мг искомого продукта.
Этап А: Йодид 1-[3-[N⊕ [[[[[1-[3-хлор-4,5-бис [(2- метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 2-[(4- метоксибензилокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2- ен-3-ил] 2-пропенил] 4-метилтиопиридиния
Операции выполняются, как на этапе З примера 1, на основе 875 мг продукта, полученного на этапе В примера 34, с использованием 385 мг 4-S-метилтиопиридина. После хроматографии на двухокиси кремния (элюант : метиленхлорид-метанол (97:3), а затем 90 : 10)) получают 389 мг искомого продукта.
Спектр ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 2,61 - 2,63 : S-CH3; 3,25 - 3,28 - 3,36 - 3,37 : OCH3; 3,78 (s) - 3,79 (s) : ФОМе; 3,44 - 3,58 - 3,72 - 4,01 : CH2 центральн. и CH2-S; 4,97 (d,d) : H6; 5,05 до 5,35 : OCH2O, CO2CH2-Ф, CH2 N⊕ (1H); 5,56 (m) - 5,85 : CH2 Δ (1H); 6,24 - 6,39 (m) : CH=CH-CH2 Δ E); 6,78 (sl) : H5 тиазол; 6,89 (sl) : CO2CH2Ф; 7 до 7,40 : ФC, ароматич. и =C-CH=CH- ( 6α,7β E); 7,66 (d,d) и 8,90 (m) тиопиридиний.
Этап Б: Внутрикомплексная соль (6R-(3-(E), N⊕ -(Z))) 1-(3- (7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (3-хлор-4,5-дигидроксифенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) 4-метилтиопиридиния
Операции выполняются, как на этапе И примера 1, на основе 389 мг продукта, полученного на этапе А, в результате чего получают 174,7 мг целевого продукта.
Операции выполняются, как на этапе И примера 1, на основе 389 мг продукта, полученного на этапе А, в результате чего получают 174,7 мг целевого продукта.
Спектр ЯМР (DMCO, 300 МГц): 2,72 : SCH3; 3,49 (s) - 3,54 (d) - 3,71 (d) : CH2S; 5,13 - 5,17 (d) : H6(цис); 5,76 (m) : H7(цис); 5,23 (m) : Δ - CH2; 6,24 : =CH-CH2 ( 6α,7β E); 6,77 и 6,78 (s) : H5 тиазол; 6,85 до 7,02 : ароматич. и = CH-CH= ; 7,95 - 8,70 : пиридиний; 9,30 (sl) - 9,62 (d,d) - 9,96 (ml) : H мобильн.; 7,34 : NH2.
Пример 36: Внутрикомплексная соль (6R-(3-(E), 7β -(Z)))1-(3-(7- (((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (3-хлор-4,5-дигидроксифенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси 8-оксо-5-тиа 1-азабицикло[4,2,0]окт-2- ен-3-ил) 2-пропенил) хинолиния
Этап А: Йодид 1-[3-[N⊕ [[[[[1-[3-хлор-4,5-бис[(2- метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 2-[(4- метоксибензилокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен- 3-ил] 2-пропенил] хинолиния
Операции выполняются, как на этапе З примера 1, на основе 900 мг продукта, полученного на этапе В примера 34, с использованием 0,366 см3 хинолина. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-метанол (97 : 3)) получают 384 мг искомого продукта.
Этап А: Йодид 1-[3-[N⊕ [[[[[1-[3-хлор-4,5-бис[(2- метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 2-[(4- метоксибензилокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен- 3-ил] 2-пропенил] хинолиния
Операции выполняются, как на этапе З примера 1, на основе 900 мг продукта, полученного на этапе В примера 34, с использованием 0,366 см3 хинолина. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-метанол (97 : 3)) получают 384 мг искомого продукта.
Спектр ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 3,24 (s) - 3,29 (s) - 3,36 (s.d) : O-CH3; 3,78 (s) : Ф-ОМе; 3,40 (m) - 3,58 (m) - 3,71 (m) - 4,00 (m) : CH2 центральн. ; 5,07 и 5,26 : CO2CH2Ф и O-CH2-O; 4,94 (s) : H6; 5,04 (m) : H7; 6,00 до 6,20 : =CH-CH2- Δ ; 5,99 (s) раздвоен.: Ф-CH-O; 6,38 (m) - 6,55 (m) : =CH-CH2 ( 6α,7β E); 6,75 (s) раздвоен.: H5 тиазол; 6,85 до 7,40 : ароматич. и = C-CH=CH-CH2; 7,91 (m) - 8,08 до 8,26 (m) - 8,42 (m) - 8,95 (m) - 10,49 (d) : хинолин и H мобильн.
Этап Б: Внутрикомплексная соль (6R- (3-(E), -(Z)))1-(3-(7- (((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (3-хлор-4,5-дигидроксифенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2- ен-3-ил) 2-пропенил) хинолиния
Операции выполняются, как на этапе И примера 1, на основе 384 мг продукта, полученного на предыдущем этапе, в результате чего получают 192 мг целевого продукта.
Операции выполняются, как на этапе И примера 1, на основе 384 мг продукта, полученного на предыдущем этапе, в результате чего получают 192 мг целевого продукта.
Спектр ЯМР (DMCO, 300 МГц): 3,35 до 3,70 : CH2S; 5,11 (d, J = 5) - 5,15 (dJ = 5) : H6; 5,32 (o) - 5,34 (s) : ; 5,74 (m) : H7; 5,89 (m) : 6α,7β ; 6,36 (m) : =CH-CH2; 6,75 до 7,00 (m) : другие CH=, ароматич. и H5 тиазол; 7,33 : H мобильн., 8,07 - 8,26 - 8,52 - 9,33 : хинолин; 9,57 - 9,29 - 9,60 - 9,91 (m) 13,00 (экв.) - 13,40 (m) : H мобильн.
Пример 37: Внутрикомплексная соль (6R-(3-(E) α -(Z))) 1-(3- (7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (3,4-дигидрокси-2-фторфенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) хинолиния
Этап А: 1 7β -(гидрокси) [2-фтор-3,4-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенилуксусная кислота
Операции выполняются, как на этапе А примера 1, на основе 15,5 г 2-фтор 3,4 бис-[2-метоксиэтокси] метокси] бензальдегида, получение которого описывается ниже. В результате получают 20,7 г искомого продукта, используемого на следующем этапе без дополнительной обработки.
Этап А: 1 7β -(гидрокси) [2-фтор-3,4-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенилуксусная кислота
Операции выполняются, как на этапе А примера 1, на основе 15,5 г 2-фтор 3,4 бис-[2-метоксиэтокси] метокси] бензальдегида, получение которого описывается ниже. В результате получают 20,7 г искомого продукта, используемого на следующем этапе без дополнительной обработки.
Этап Б: [2-фтор-3,4 бис-[(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] дифенилметилгидроксиацетат
Операции выполняются, как на этапе Б примера 1, на основе 20,6 г продукта, полученного на вышеописанном этапе А, с использованием 9,08 г дифенилдиазометана. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант : циклогексан-этилацетат (7 : 3)) получают 3,2 г искомого продукта.
Операции выполняются, как на этапе Б примера 1, на основе 20,6 г продукта, полученного на вышеописанном этапе А, с использованием 9,08 г дифенилдиазометана. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант : циклогексан-этилацетат (7 : 3)) получают 3,2 г искомого продукта.
Инфракрасный спектр (CHCl3): OH 3600 см-1 и 3530 см-1; C=O 1733 см-1; Ароматическое соединение 1620 - 1603 - 1588 - 1498 см-1
Этап В: [2-фтор-3,4 бис-[2-метоксиэтокси) метокси] фенил] дифенилметилфталимидоксиацетат
Операции выполняются, как на этапе В примера 1, на основе 3,2 г продукта, полученного на вышеприведенном этапе. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-ацетон (95:5)) получают 2,9 искомого продукта.
Этап В: [2-фтор-3,4 бис-[2-метоксиэтокси) метокси] фенил] дифенилметилфталимидоксиацетат
Операции выполняются, как на этапе В примера 1, на основе 3,2 г продукта, полученного на вышеприведенном этапе. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-ацетон (95:5)) получают 2,9 искомого продукта.
Инфракрасный спектр (CHCl3): C=O 1794 - 1754 - 1737 см-1; Ароматическое соединение 1619 - 1597 - 1498 см-1
Этап Г: Аминокси [2-фтор-3,4 бис-[(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] дифенилфенилацетат
Операции выполняются, как на этапе Г примера 1, в результате чего получают 2,9 г искомого продукта.
Этап Г: Аминокси [2-фтор-3,4 бис-[(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] дифенилфенилацетат
Операции выполняются, как на этапе Г примера 1, в результате чего получают 2,9 г искомого продукта.
Инфракрасный спектр (CHCl3): O-NH2 3340 см-1; C=O 1744 см-1; NH2(деформир.) 1620-1580-1498 см-1 Ароматическое соединение
Этап Д: [[[1-[2-фтор-3,4-бис[(2-метоксиэтокси] метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси] этил] окси] имино] [2-[трифенил) амино] тиазол 4-ил уксусная кислота
Операции выполняются, как на этапе Д примера 1, на основе 1,05 г продукта, полученного на предыдущем этапе, с использованием 0,777 г оксо [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] уксусной кислоты (описанной в бельгийской патентной заявке N 864828), в результате чего получают 1,74 г искомого продукта, используемого на следующем этапе без дополнительной обработки.
Этап Д: [[[1-[2-фтор-3,4-бис[(2-метоксиэтокси] метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси] этил] окси] имино] [2-[трифенил) амино] тиазол 4-ил уксусная кислота
Операции выполняются, как на этапе Д примера 1, на основе 1,05 г продукта, полученного на предыдущем этапе, с использованием 0,777 г оксо [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] уксусной кислоты (описанной в бельгийской патентной заявке N 864828), в результате чего получают 1,74 г искомого продукта, используемого на следующем этапе без дополнительной обработки.
Этап Е: 7β -[[[[[1-[2-фтор-3,4 бис-[(2-метоксиэтокси) метокси] фенил 2)-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 3-[(Z) 3-хлор- 1-пропенил] 8-оксо-5-тиа 1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила
Операции выполняются, как на этапе Е примера 1, на основе 1,74 г продукта, полученного на предыдущем этапе, с использованием 0,784 г хлоргидрата 7β -амино 3-[(Z)-3-хлор-1-пропенил] 8-оксо-5-тиа-1-азобицикло[4,2,0]окт-2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-этилацетат (8:2)) получают 1,77 г искомого продукта, используемого на следующем этапе без дополнительной обработки.
Операции выполняются, как на этапе Е примера 1, на основе 1,74 г продукта, полученного на предыдущем этапе, с использованием 0,784 г хлоргидрата 7β -амино 3-[(Z)-3-хлор-1-пропенил] 8-оксо-5-тиа-1-азобицикло[4,2,0]окт-2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-этилацетат (8:2)) получают 1,77 г искомого продукта, используемого на следующем этапе без дополнительной обработки.
Этап Ж: 7β -[[[[[1-[2-фтор-3,4 бис-[(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 3-[(Z) 3-йод-1- пропенил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-2-карбоксилат 4- метоксибензила
Операции выполняются, как на этапе Ж примера 1, на основе 840 мг продукта, получаемого на предыдущем этапе, в результате чего получают 814 мг искомого продукта (Rf = 0,45 : CH2Cl2 - ACOEt (8:2)).
Операции выполняются, как на этапе Ж примера 1, на основе 840 мг продукта, получаемого на предыдущем этапе, в результате чего получают 814 мг искомого продукта (Rf = 0,45 : CH2Cl2 - ACOEt (8:2)).
Этап З: Йодид 1-[3-[ [[[[[1-[2-фтор-3,4-бис-[(2- метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино) тиазол-4-ил] ацетил] амино] 2-[(4-метоксибензилокси) карбонил] 8-оксо 5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] хинолиния
Операции выполняются, как на этапе З примера 1, на основе 814 мг продукта, полученного на предыдущем этапе, с использованием 0,337 см3 хинолина. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-метанол (98: 2)) получают 368 мг искомого продукта.
Операции выполняются, как на этапе З примера 1, на основе 814 мг продукта, полученного на предыдущем этапе, с использованием 0,337 см3 хинолина. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-метанол (98: 2)) получают 368 мг искомого продукта.
Спектр ЯМР (CDCl3, 300 МГц); 3,31 до 3,35 : O-CH3; 3,45 (dJ = 16) : CH2S; 3,51 - 3,81 - 3,94 : CH2 центральн.; 3,79(s)-3,80(s):Ф-O-CH3; 4,91(m): H6; 5,15 до 5,30 : , O-CH2-O; 5,83 : H7; 6,05 (ml) : 6α,7β ; 6,31 и 6,35 (m) : O-CH-Ф; 6,49 (ml) : -CH2-CH=CH; 6,72 - 6,75 : H5 тиазол; 6,87 до 7,40 : ароматич., CO2-CH-Ф2, CH=CH-C; 7,90 до 8,20 : хинолин, 8,40 (d,d) : H4'; 8,90 (d,d) :H2'.
Этап И: Внутрикомплексная соль (6R-(3-(E), CH2N⊕ (Z))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (3,4-дигидрокси 2-фторфенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8- оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) хинолиния
Операции выполняются, как на этапе И примера 1, на основе 357 мг продукта, полученного на вышеприведенном этапе, в результате чего получают 176,9 мг целевого продукта.
Операции выполняются, как на этапе И примера 1, на основе 357 мг продукта, полученного на вышеприведенном этапе, в результате чего получают 176,9 мг целевого продукта.
Спектр ЯМР (DMCO, 300 МГц): 5,14 : H6; 5,41(s) раздвоен.:O-CH-Ф; ≈ 5,70 до 5,90 : Δ и H7; 6,54 (dJ=8,5) и 6,70 до 6,80 : ароматич. и H5 тиазол; 6,37 (m): -CH=CH-CH2 ( 6α,7βЕ ); 6,97 (d,d) : -CH=CH-CH2; 7,34 (l) : NH2; 8,07 до 9,58 : хинолин; 9,16-9,49-9,69:H мобильн.
Приготовление примера 37: 2-фтор-3,4-бис-[(2-метоксиэтокси) метокси]бензальдегид
Этап А: 2-фтор-3,4 бис-дигидроксибензальдегид
В течение 2 ч при температуре 80oC взбалтывают смесь 74,3 г гексаметилентетрамина и 125 см3 трифторуксусной кислоты, после чего добавляют раствор 34 г 3-фторкатехина в 130 см3 трифторуксусной кислоты и продолжают взбалтывание в течение 2 ч при температуре 80oC и в течение 16 ч при комнатной температуре. Трифторуксусную кислоту дистиллируют при пониженном давлении, а остаток поглощают с помощью воды и нейтрализуют добавлением карбоната калия до pH 7. Затем фильтруют, экстрагируют с использованием эфира, высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении. В результате чего получают 39 г продукта, который используют на следующем этапе без дополнительной обработки.
Этап А: 2-фтор-3,4 бис-дигидроксибензальдегид
В течение 2 ч при температуре 80oC взбалтывают смесь 74,3 г гексаметилентетрамина и 125 см3 трифторуксусной кислоты, после чего добавляют раствор 34 г 3-фторкатехина в 130 см3 трифторуксусной кислоты и продолжают взбалтывание в течение 2 ч при температуре 80oC и в течение 16 ч при комнатной температуре. Трифторуксусную кислоту дистиллируют при пониженном давлении, а остаток поглощают с помощью воды и нейтрализуют добавлением карбоната калия до pH 7. Затем фильтруют, экстрагируют с использованием эфира, высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении. В результате чего получают 39 г продукта, который используют на следующем этапе без дополнительной обработки.
ЭТАП Б: 2-фтор-3,4 бис-[(2-метоксиэтокси)метокси] бензальдегид
В раствор 39 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 390 см3 ацетонитрила добавляют 261 см3 N-этилдиизопропиламина, охлаждают до -5oC и медленно добавляют 113 см3 2-метоксиэтоксиметилхлорида и взбалтывают в течение 16 ч при температуре -5oC. Затем ацетонитрил выпаривают, поглощают с помощью 250 см3 метиленхлорида, промывают 1 н. хлористоводородной кислотой и водой, 1 н. едким натром и водой, высушивают, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 49,5 г продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-ацетон (96:4)), в результате чего получают 10,4 г целевого продукта.
В раствор 39 г продукта, полученного на предыдущем этапе, в 390 см3 ацетонитрила добавляют 261 см3 N-этилдиизопропиламина, охлаждают до -5oC и медленно добавляют 113 см3 2-метоксиэтоксиметилхлорида и взбалтывают в течение 16 ч при температуре -5oC. Затем ацетонитрил выпаривают, поглощают с помощью 250 см3 метиленхлорида, промывают 1 н. хлористоводородной кислотой и водой, 1 н. едким натром и водой, высушивают, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 49,5 г продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-ацетон (96:4)), в результате чего получают 10,4 г целевого продукта.
Спектр ЯМР (CDCl3, 200 МГц): 3,37 - 3,38 (s) : OCH3; 5,24 (s) - 5,37 (s) : O-CH2-O; 3,56(m) - 3,83 (m) - 4,00 (m) : CH2 центральн.; 10,26(s) : CHO; 7,09(ddJ = 1,5-9) : H4; 7,59(ddJ = 7,5-9):H3.
Пример 38: Внутрикомплексная соль (6R-(3-(E), 7β -(Z))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил)((карбокси(3,4-дигидрокси-2-фторфенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1- азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) имидазо(1,2-a) пиридиния
Этап А: Йодид 1-[3-[ N⊕ -[[[[[1-[2-фтор-3,4 бис[(2- метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 2-[(4-метоксибензилокси) карбонил] 8-оксо-5-тиа 1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил]имидазо(1,2-a) пиридиния
Операции выполняются, как на этапе З примера 1, на основе 704,5 мг продукта, полученного на этапе Ж примера 37, с использованием 0,25 см3 имидазо (1,2-a)пиридина. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-метанол (95:5)) получают 275 мг искомого продукта.
Этап А: Йодид 1-[3-[ N⊕ -[[[[[1-[2-фтор-3,4 бис[(2- метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 2-[(4-метоксибензилокси) карбонил] 8-оксо-5-тиа 1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил]имидазо(1,2-a) пиридиния
Операции выполняются, как на этапе З примера 1, на основе 704,5 мг продукта, полученного на этапе Ж примера 37, с использованием 0,25 см3 имидазо (1,2-a)пиридина. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-метанол (95:5)) получают 275 мг искомого продукта.
Спектр ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 3,32-3,33(s):OCH3; 3,46-3,47(d) : CH2S; 3,78(m) : Ф-O-CH3; 3,53-3,81-3,95 : CH2 центральн.; 4,82 : H6; 5,78 : H7; 5,00 до 5,32 : OCH2O-; CO2-CH2Ф, =CH-CH2 N⊕ ; 5,40 : другой H в CH2 Δ ; 6,32-6,37(s) : O-CH-Ф; 6,28(m) : CH2-CH-CH ( ΔЕ ); 6,74(s)-6,76(s) : H5 тиазол; 6,8 до 7,40 : Ф-C, COCH2-Ф2, автоматич., =CH-CH-CH2 ( 6α,7βЕ ); 7,84(m) до 9,13(5H) имидазопиридиний.
Этап Б: Внутрикомплексная соль (6R-(3-(E), N⊕ (Z))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (3,4-дигидрокси-2- фторфенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо 5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) имидазо (1,2-a)пиридиния
Операции выполняются, как на этапе И примера 1, на основе 275 мг продукта, полученного на предыдущем этапе, в результате чего получают 116,2 мг целевого продукта.
Операции выполняются, как на этапе И примера 1, на основе 275 мг продукта, полученного на предыдущем этапе, в результате чего получают 116,2 мг целевого продукта.
Спектр ЯМР (DMCO, 300 МГц):3,60 : CH2S; 5,11-5,14(d) : H6; 5,75(dd)-5,79(dd): H7; 5,30(m) : CH2 6α,7β ; 5,64-5,65(s) : O-CH-Ф; 6,25(m) : CH=CH-; 6,91-6,93(d) : CH=CH-CH2; 6,57-6,74(m) : H5'' и H6''; 6,77(s)-6,79(s) : H5 тиазол; 7,57-8,05(dd) : H5' и H6'; 8,22(d)-8,98(d,d) : H4', H7'; 8,30-8,46(m) : H2', H3'; 9,48(d)-9,55(d) : CH-NH-C=O; 7,32-9,13-9,64(m): H мобильн.
Пример 39: Внутрикомплексная соль (6R-(3-(E), -(Z)))1- (3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (2,5-дифтор-3,4- дигидроксифенил) метокси) имино) ацетил) амино)2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1- азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) имидазо(1,2-a)пиридиния
Этап А: [2,5-дифтор-3,4 бис-дигидрокси]дифенилметилфенилгидроксиацетат
Операции выполняются, как на этапе Б примера 1, на основе 3,30 г [2,5-дифтор-3,4 бис-дигидрокси] фенилоксиуксусной кислоты и 2,77 г дифенилдиазометана. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант : циклогексан-ацетон (6:4)) получают 3,75 г искомого продукта.
Этап А: [2,5-дифтор-3,4 бис-дигидрокси]дифенилметилфенилгидроксиацетат
Операции выполняются, как на этапе Б примера 1, на основе 3,30 г [2,5-дифтор-3,4 бис-дигидрокси] фенилоксиуксусной кислоты и 2,77 г дифенилдиазометана. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант : циклогексан-ацетон (6:4)) получают 3,75 г искомого продукта.
Инфракрасный спектр: Комплексные поглощения в области OH/NH; C=O 1752 см-1; Ароматическое соединение 1630-1535-1485 см-1.
Этап Б: [2,5-дифтор-3,4 бис-[(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] дифенилметилгидроксиацетат
В раствор 4,21 г продукта, полученного на этапе А, в 45 см3 метиленхлорида добавляют 2,96 г диизопропилэтиламина и 10 см3 метиленхлорида. Затем охлаждают до температуры -5oC и медленно добавляют 2,71 г метоксиэтоксиметилхлорида и 5 см3 метиленхлорида. После этого взбалтывают в течение 30 мин при температуре -5oC и вливают в 0,1 н. хлористоводородную кислоты (30 см3), отслаивают и промывают насыщенным раствором гидрогенокарбоната натрия (pH 8), высушивают, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 6,9 г продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-этилацетат (85:15)) и получают 3,577 г искомого продукта.
В раствор 4,21 г продукта, полученного на этапе А, в 45 см3 метиленхлорида добавляют 2,96 г диизопропилэтиламина и 10 см3 метиленхлорида. Затем охлаждают до температуры -5oC и медленно добавляют 2,71 г метоксиэтоксиметилхлорида и 5 см3 метиленхлорида. После этого взбалтывают в течение 30 мин при температуре -5oC и вливают в 0,1 н. хлористоводородную кислоты (30 см3), отслаивают и промывают насыщенным раствором гидрогенокарбоната натрия (pH 8), высушивают, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 6,9 г продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-этилацетат (85:15)) и получают 3,577 г искомого продукта.
Инфракрасный спектр (CHCl3): ≈ 3600 см-1(f)-3530 см-1 комплексн.: OH; 1734 см-1:C=O; 1624-1600-1589-1492 см-1: ароматическое соединение.
Спектр ЯМР 19F: -140,6F2, JF1-F4 = 14, JF1H5 = 6,5; -135,2F5, JF4-H5 = 11.
Этап В: 2,5-дифтор-3,5 бис-[(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] дифенилметилфталимидоксиацетат
Операции выполняются, как на этапе В примера 1, на основе 4,419 г продукта, полученного на предыдущем этапе, с использованием 1,41 г гидроксифталимида и 4,12 г трифенилфосфина. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-ацетон (97:3), а затем циклогексан-этилацетат (1:1)) получают 2,56 г искомого продукта.
Операции выполняются, как на этапе В примера 1, на основе 4,419 г продукта, полученного на предыдущем этапе, с использованием 1,41 г гидроксифталимида и 4,12 г трифенилфосфина. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-ацетон (97:3), а затем циклогексан-этилацетат (1:1)) получают 2,56 г искомого продукта.
Спектр ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 3,33(s)-3,36(s) : OCH3; 3,50(m)-3,91(m) : O-CH2-CH2-O; 5,20 (система A, B)-5,26 (система A, B):OCH2O; 6,26(s): 7β ; 6,94(s) : CO2CH Ph2-; 7,15-7,3(m)-7,76(m) : H ароматич.
Этап Г: Аминокси[2,5-дифтор-3,4 бис-[(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] дифенилметилацетат
Операции выполняются, как на этапе Г примера 1, на основе 2,537 г продукта, полученного на вышеприведенном этапе, с использованием 0,21 см3 гидразингидрата. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант : циклогексан-этилацетат (1:1)) получают 1,67 г искомого продукта.
Операции выполняются, как на этапе Г примера 1, на основе 2,537 г продукта, полученного на вышеприведенном этапе, с использованием 0,21 см3 гидразингидрата. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант : циклогексан-этилацетат (1:1)) получают 1,67 г искомого продукта.
Спектр ЯМР 19F (CDCl3): 135,5 (dd)F5; 139,8 (dd) F2; JF5-F2 = 14; JF5-H6 = 10,5; JF2-H6 = 6.
Этап Д: [[[1-[2,5-дифтор-3,4-бис-[(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2- дифенилметокси] этил] окси] имино] [2-[трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] уксусная кислота
Операции выполняются, как на этапе Д примера 1, на основе 909 мг продукта, полученного на предыдущем этапе, с использованием 652 мг оксо[2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил) уксусной кислоты (описанной в бельгийской патентной заявке N 864828). После хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-метанол (96:4)) получают 1,138 г искомого продукта.
Операции выполняются, как на этапе Д примера 1, на основе 909 мг продукта, полученного на предыдущем этапе, с использованием 652 мг оксо[2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил) уксусной кислоты (описанной в бельгийской патентной заявке N 864828). После хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-метанол (96:4)) получают 1,138 г искомого продукта.
Инфракрасный спектр: = C-NH+ ≈ 3405 см-1; Полное поглощение в области OH/NH; C= O 1740-1727 см-1; C=N Ароматическое соединение + 1615-1597-1526-1495 см-1; Гетероатомн.
Этап Е: Δ -[[[[[1-[2,5-дифтор-3,4 бис-[(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 3- [(Z) 3-хлор-1-пропенил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт- 2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила
Операции выполняются, как на этапе Е примера 1, на основе 1,12 г продукта, полученного на предыдущем этапе. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-этилацетат (9:1)) получают 979 мг искомого продукта.
Операции выполняются, как на этапе Е примера 1, на основе 1,12 г продукта, полученного на предыдущем этапе. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-этилацетат (9:1)) получают 979 мг искомого продукта.
Спектр ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 3,08 - 3,20 - 3,40 : CH2S; 3,34 - 3,35 (s) : C-O-CH3; 3,54 - 3,92 (m) : CH2 центральн.; 3,80 - 3,81 (s) : Ar-O-CH3; 3,70 - 4,00 : CH= CH2Cl; 4,95 - 5,03 : H6 цефало; 5,16 - 5,25 : OCH2O, CO2CH2Ar; 5,75 (m) : =CH-CH2 ( 7β Z); 5,85 - 6,00 : H7 цефало, =CH-CH2; 6,26 (d, J = 11) - 6,35 (m) : C-CH=CH-CH2Cl, ArCHO; 6,70 - 6,78 (m) : H5 тиазол; ≈7,00 до 7,35 : H ароматич.; 7,80 - 8,30 : NH-CH.
ЭТАП Ж : 7β - [[[[[1-[2,5-дихфтор-3,4 бис-[(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 3-[(Z) 3-йод-1-пропенил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила
Операции выполняются, как на этапе Ж примера 1, на основе 969 мг продукта, полученного на предыдущем этапе. В результате получают 725 мг искомого продукта.
Операции выполняются, как на этапе Ж примера 1, на основе 969 мг продукта, полученного на предыдущем этапе. В результате получают 725 мг искомого продукта.
ЭТАП З : Йодид 1-[3-[ N⊕ [[[[[1-[2,5-дифтор-3,4-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 2-[(4-метоксибензилокси) карбонил] 8-оксо 5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] имидазо (1,2-a)-пиридиния
Операции выполняются, как на этапе З примера 1, на основе 717 мг продукта, полученного на предыдущем этапе, с использованием 313 мг имидазо (1,2-a) пиридина. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-метанол (95 : 5)) получают 350 мг искомого продукта.
Операции выполняются, как на этапе З примера 1, на основе 717 мг продукта, полученного на предыдущем этапе, с использованием 313 мг имидазо (1,2-a) пиридина. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-метанол (95 : 5)) получают 350 мг искомого продукта.
Спектр ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 3,32 - 3,33 - 3,34 (s) : C-O-CH3; 3,53 - 3,92 (m) : CH2 центральн.; 3,30 - 3,80 : CH2S; 3,79 - 3,80 (s) : Ar-O-CH3; 4,94 (dd) : H6 цефало; 5,80 - 5,88 (d) после обмена : H7 цефало; (td) - 6,31 (td): = CH-CH2 ; 6,31 (s) - 6,37 (s) : N⊕ 7,84 - 8,18 (d) : CO-NH-CH; 7,86 - 8,02 (m) : гетероцикл; 8,32 до 9,18 : имидазопиридин; 6,75 - 7,45 (m) : ароматич., H5 тиазол, CH=CH-CH2, CO2-CH-Ф2; 5,18 - 5,30 - 5,43 : CH2- , OCH2O, 6α,7β .
ЭТАП И : Внутрикомплексная соль (6R- (3-(E), (Z))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (2,5-дифтор-3,4-дигидроксифенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси- 8-оксо 5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) имидазо (1,2-a)-пиридиния
Операции выполняются, как на этапе И примера 1, на основе 344 мг продукта, полученного на предыдущем этапе, в результате чего получают 170 мг целевого продукта.
Операции выполняются, как на этапе И примера 1, на основе 344 мг продукта, полученного на предыдущем этапе, в результате чего получают 170 мг целевого продукта.
Спектр ЯМР (DMCO, 300 МГц): 5,16 (dd) : H6 цефало; 5,77 (m) : H7 цефало; 5,29 (m) : 5,64 (s,d) : Δ 6,70 (dd) : H ароматич., спаренный с 2F; 6,80 (s,d) : H5 тиазол; 6,87 (d,d) : CH=CH-CH2 ( 6α,7β E); 7,33 (sl) : NH2; 8,28 - 8,44 (m) : H2' и H3'; 7,18 до 8,96 (4H) имидазопиридин; 9,03 - 9,63 (d) : C-NH-CH; 9,84 другие мобильные H.
Приготовление примера 39: [2,5-дифтор-3,4-дигидрокси]фенилоксиуксусная кислота
ЭТАП А: 2,5-дифторфенол
В раствор 62,19 г 1,4-дифторбензола в 500 см3 тетрагидрофурана при температуре - 65oC добавляют 325 см3 1,6 м, раствора н-бутиллития в гексане. Затем взбалтывают в течение 2 ч 30 мин и добавляют за 30 мин при температуре - 65oC раствор 53,8 г триметилбората в 250 см3 эфира. После этого взбалтывают в течение 1 ч 30 мин, давая температуре подняться до - 15oC. Затем взбалтывают в течение 15 мин и добавляют 350 см3 10%-ной хлористоводородной кислоты. Затем отстаивают, промывают водой, высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении. В результате получают 63,5 г продукта, который поглощают с помощью 400 см3 толуола. Затем нагревают до 108oC и добавляют капельным способом 180 см3 30%-ной перекиси водорода, после чего нагревают 2 ч при 90oC, дают остыть и фильтруют. После этого фильтрат отстаивают, промывают органическую фазу водой, а затем 10%-ным раствором сульфата аммония, содержащего двухвалентное железо, и водой. Органическую фазу экстрагируют с использованием 300 см3•22 н. едкого натра. Затем подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой, экстрагируют с использованием метиленхлорида, высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении.
ЭТАП А: 2,5-дифторфенол
В раствор 62,19 г 1,4-дифторбензола в 500 см3 тетрагидрофурана при температуре - 65oC добавляют 325 см3 1,6 м, раствора н-бутиллития в гексане. Затем взбалтывают в течение 2 ч 30 мин и добавляют за 30 мин при температуре - 65oC раствор 53,8 г триметилбората в 250 см3 эфира. После этого взбалтывают в течение 1 ч 30 мин, давая температуре подняться до - 15oC. Затем взбалтывают в течение 15 мин и добавляют 350 см3 10%-ной хлористоводородной кислоты. Затем отстаивают, промывают водой, высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении. В результате получают 63,5 г продукта, который поглощают с помощью 400 см3 толуола. Затем нагревают до 108oC и добавляют капельным способом 180 см3 30%-ной перекиси водорода, после чего нагревают 2 ч при 90oC, дают остыть и фильтруют. После этого фильтрат отстаивают, промывают органическую фазу водой, а затем 10%-ным раствором сульфата аммония, содержащего двухвалентное железо, и водой. Органическую фазу экстрагируют с использованием 300 см3•22 н. едкого натра. Затем подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой, экстрагируют с использованием метиленхлорида, высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении.
Спектр ЯМР (CDCl3): 5,21 (sl) : OH; 6,55 (dddd) : H4, JH4-H2 = 9, JH4-F2 = 3,5, JH4-H6 = 3, JH4F5 = 8; 6,74 (ddd) : H6, JH6-H4 = 3, JH6-F2 = 7; 7,01 (ddd) : H3, JH3H4 = 9, JH3-F2 = 10, JH3-F5 = 5.
ЭТАП Б: 2,5-дифторанизол
В течение 3 ч 30 мин нагревают смесь 35,0 г продукта, полученного на предыдущем этапе, 350 см3 ацетона, 44,6 г карбоната калия и 40,7 г диметилсульфата (нейтрализованного гидрогенокарбонатом калия). Затем дают вернуться до комнатной температуры, добавляют воду, экстрагируют с использованием эфира, промывают, высушивают и концентрируют досуха при пониженном давлении. В результате получают 39,8 г искомого продукта.
В течение 3 ч 30 мин нагревают смесь 35,0 г продукта, полученного на предыдущем этапе, 350 см3 ацетона, 44,6 г карбоната калия и 40,7 г диметилсульфата (нейтрализованного гидрогенокарбонатом калия). Затем дают вернуться до комнатной температуры, добавляют воду, экстрагируют с использованием эфира, промывают, высушивают и концентрируют досуха при пониженном давлении. В результате получают 39,8 г искомого продукта.
Спектр ЯМР19F (CDCl3, 188 МГц): 119,1 (dddd), F5, 144,1 (dddd), F2; JF2-F5 = 15; JF5-H3 = 5; JF2-H3 = 10,5; JF5-H4 = 8, JF2-H4 = 3,5; JF5-H6 = 10; JF2-H6 = 7.
ЭТАП В: 3,6-дифторгваякол
Операции выполняются, как на вышеприведенном этапе A, на основе 55,15 г продукта, полученного на вышеприведенном этапе Б, с использованием 220 см3 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане, 36,4 г бората триметила и 200 см3 30%-ной перекиси водорода. В результате получают 44,7 г искомого продукта.
Операции выполняются, как на вышеприведенном этапе A, на основе 55,15 г продукта, полученного на вышеприведенном этапе Б, с использованием 220 см3 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане, 36,4 г бората триметила и 200 см3 30%-ной перекиси водорода. В результате получают 44,7 г искомого продукта.
Спектр ЯМР (CDCl3, 200 МГц): 4,02 (d, J = 2) OCH3; 5,56 (sl) OH; 6,57 (ddd) H4; 6,75 (dt) H5; JH5-H4 = 9,5; JH5-F3 = 5; JH5-F6 = 9,5; JH4-F3 = 10,5: JH4-F6 = 5.
ЭТАП Г: 3,6-дифторкатехин
Операции выполняются, как на этапе Б приготовления 2, на основе 21,15 г продукта, полученного на вышеприведенном этапе В, с использованием 260 см3 молярного раствора трибромида бора. В результате получают 17,62 г искомого продукта.
Операции выполняются, как на этапе Б приготовления 2, на основе 21,15 г продукта, полученного на вышеприведенном этапе В, с использованием 260 см3 молярного раствора трибромида бора. В результате получают 17,62 г искомого продукта.
ЭТАП Д: [2,5-дифтор-3,4-дигидрокси] фенилоксиуксусная кислота
В раствор 11,7 г продукта, полученного на предыдущем этапе, и 7,37 г моногидратной глиоксиловой кислоты в 40 см3 воды добавляют при температуре + 10oC раствор 7,69 г едкого натра в 80 см3 воды. После этого взбалтывают в течение 30 мин при температуре 10oC и в течение 3 ч 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляют 0,74 г моногидратной глиоксиловой кислоты и взбалтывают в течение 1 ч при комнатной температуре. После этого добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту до pH 1. Затем экстрагируют с использованием этилацетата, высушивают, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 17,0 г целевого продукта.
В раствор 11,7 г продукта, полученного на предыдущем этапе, и 7,37 г моногидратной глиоксиловой кислоты в 40 см3 воды добавляют при температуре + 10oC раствор 7,69 г едкого натра в 80 см3 воды. После этого взбалтывают в течение 30 мин при температуре 10oC и в течение 3 ч 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляют 0,74 г моногидратной глиоксиловой кислоты и взбалтывают в течение 1 ч при комнатной температуре. После этого добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту до pH 1. Затем экстрагируют с использованием этилацетата, высушивают, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 17,0 г целевого продукта.
Инфракрасный спектр (Вазелиновое масло): Комплексное поглощение в области OH-NH; C=O 1700 см-1:
Ароматические соединения 1640 - 1612 - 1526 - 1488 см-1.
Ароматические соединения 1640 - 1612 - 1526 - 1488 см-1.
Пример 40 : Внутрикомплексная соль (6R-(3-(E), -(Z))) 1-(3- (7- (((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (2-хлор-4,5-дигидрокси 3-метоксифенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) имидазо(1,2-а)пиридиния
ЭТАП А : [2-хлор-4,5 бис-[(2-метоксиэтокси) метокси] 3-метокси] бензальдегид и 2-хлор-3,4-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] 5-метоксибензальдегид
При температуре 0 - 5oC в течение 20 мин взбалтывают 2,17 г 3,4-бис-[(2-метоксиэтокси) метокси] 5-метоксибензальдегида с 21,7 см3 метиленхлорида и 4 см3 65%-ного раствора 1,76 г гипохлорита кальция в 10 см3 воды. Затем экстрагируют с использованием метиленхлорида, промывают водой, высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 2,34 г смеси изомеров (7/3).
ЭТАП А : [2-хлор-4,5 бис-[(2-метоксиэтокси) метокси] 3-метокси] бензальдегид и 2-хлор-3,4-бис [(2-метоксиэтокси) метокси] 5-метоксибензальдегид
При температуре 0 - 5oC в течение 20 мин взбалтывают 2,17 г 3,4-бис-[(2-метоксиэтокси) метокси] 5-метоксибензальдегида с 21,7 см3 метиленхлорида и 4 см3 65%-ного раствора 1,76 г гипохлорита кальция в 10 см3 воды. Затем экстрагируют с использованием метиленхлорида, промывают водой, высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 2,34 г смеси изомеров (7/3).
Спектр ЯМР (CDCl3, 250 МГц): 3,37 : OCH3; 3,7 до 4,1 : CH2 центральн.; 5,29 до 5,33 : OCH3; 3,91 : OCH3; 7,54 и 7,30 : H6; 10,38 и 10,40 : CHO.
ЭТАП Б : [2-хлор-4,5 бис-[(2-метоксиэтокси) метокси] 3-метокси] стирилкарбоксилат и соответствующий изомер 5-метокси
В смесь, взбалтываемую при температуре 5 - 10oC, включающую 2,162 г бромида лития с 60 см3 тетрагидрофурана и 4,03 см3 трифенилфосфорацетата, добавляют 2,97 см3 триэтиламина, а затем раствор 6,72 г смеси изомеров, полученных на предыдущем этапе, в 60 см3 тетрагидрофурана. Затем взбалтывают в течение 16 ч при комнатной температуре и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток поглощают с помощью метиленхлорида, промывают 1 н. хлористоводородной кислотой и водой, высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении, в результате чего получают 8,8 г искомого продукта (смесь 2 изомеров # 7/3).
В смесь, взбалтываемую при температуре 5 - 10oC, включающую 2,162 г бромида лития с 60 см3 тетрагидрофурана и 4,03 см3 трифенилфосфорацетата, добавляют 2,97 см3 триэтиламина, а затем раствор 6,72 г смеси изомеров, полученных на предыдущем этапе, в 60 см3 тетрагидрофурана. Затем взбалтывают в течение 16 ч при комнатной температуре и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток поглощают с помощью метиленхлорида, промывают 1 н. хлористоводородной кислотой и водой, высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении, в результате чего получают 8,8 г искомого продукта (смесь 2 изомеров # 7/3).
Спектр ЯМР (CDCl3, 250 МГц): 1,35 (t,d) 4,28 (g,d) : CO2Et; 3,37 - 3,38 : OCH3; 3,57 (m) - 3,84 до 4,04 (m) : CH2 центральн.; 3,88 (s) - 3,86 (s) : OCH3; 5,24 до 5,28 : OCH2; 6,34 (d) - 6,38 (d) : CH=CH-CO2; 8,03 - 8,5 (d) : -CH=CH-CO2; 6,93 - 7,30 : H ароматич.
Этап B : [2-хлор-4,5 бис- [(2-метоксиэтокси)метокси] 3-метокси]стирол и соответствующий изомер 5-метокси
В раствор, охлажденный до температуры -70oC, состоящий из 2,83 г смеси изомеров, полученных на предыдущем этапе, в 20 см3 метиленхлорида, добавляют 11,7 см3 молярного раствора гидрида диизобутилалюминия в гексане. После этого взбалтывают в течение 20 мин при температуре -70oC и добавляют 2 см3 воды. Затем взбалтывают в течение 30 мин при температуре 20oC, высушивают, фильтруют и доводят досуха при пониженном давлении, в результате чего получают 1,95 г искомого продукта (смесь 2 изомеров 7/3).
В раствор, охлажденный до температуры -70oC, состоящий из 2,83 г смеси изомеров, полученных на предыдущем этапе, в 20 см3 метиленхлорида, добавляют 11,7 см3 молярного раствора гидрида диизобутилалюминия в гексане. После этого взбалтывают в течение 20 мин при температуре -70oC и добавляют 2 см3 воды. Затем взбалтывают в течение 30 мин при температуре 20oC, высушивают, фильтруют и доводят досуха при пониженном давлении, в результате чего получают 1,95 г искомого продукта (смесь 2 изомеров 7/3).
Спектр ЯМР (CDCl3, 250 МГц): 3,37 - 3,38 : OCH3; 3,54 - 3,84 - 3,97 (m) : CH2 центаральн.; 3,87 (s) : OCH3 (в 3); 4,34 (d) : CH2-OH; 6,29 (t) : CH= CH -CH2; 6,93 (d) : -CH=CH-CH2; 7,19 (s) : H ароматич.
Этап Г : [2-хлор-4,5 бис-[(2-метоксиэтокси)метокси]3-метокси] (1,2-эпокси)стирол(изомер А) и [2-хлор-4,5-бис-[(2-метоксиэтокси)метокси] 5-метокси](1,2-эпокси)стирол(изомер Б)
В раствор 4,78 г смеси изомеров, полученной на этапе В, в 50 см3 метиленхлорида добавляют при температуре 5oC раствор 2,79 г метахлорнадбензойной кислоты в 50 см3 метиленхлорида. Затем взбалтывают в течение 16 ч при температуре 320oC и добавляют 20 см3 насыщенного раствора гидрогенокарбоната натрия и 50 см3 метиленхлорида, отстаивают, промывают водой, высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-ацетон (85 : 15)) получают 2,12 г продукта (изомер А) и 716 мг продукта (изомер Б).
В раствор 4,78 г смеси изомеров, полученной на этапе В, в 50 см3 метиленхлорида добавляют при температуре 5oC раствор 2,79 г метахлорнадбензойной кислоты в 50 см3 метиленхлорида. Затем взбалтывают в течение 16 ч при температуре 320oC и добавляют 20 см3 насыщенного раствора гидрогенокарбоната натрия и 50 см3 метиленхлорида, отстаивают, промывают водой, высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-ацетон (85 : 15)) получают 2,12 г продукта (изомер А) и 716 мг продукта (изомер Б).
Спектр ЯМР (CDCl3, 250 МГц): 3,07 (t,d) : 3,37 - 3,38 (s) : OCH3; 3,57 - 3,83 - 3,97 (m) : CH2 центральн.; 3,88 (s) : OCH3 (в 3); 3,83 - 4,06 (ddd) : -CH2OH; 4,19 (d,J=2) : 5,02 - 5,26 (s) : OCH2; 1,94 (d,d,J = 5,5-7,5) : OH.
Этап Д: [[2-хлор-4,5-бис-[(2-метоксиэтокси) метокси] 3-метокси] фенил] дифенилметилхлорацетат
а) Раскрытие эпоксида
В раствор, приготовленный при температуре 5oC, состоящий из 1,306 г дихлорида меди, 20 см3 тетрагидрофурана и 1 г хлорида лития, при взбалтывании в течение 5 мин добавляют при температуре 20oC 2,055 г эпоксида (изомер А) (полученного на вышеописанном этапе Г), растворенного в 10 см3 тетрагидрофурана, взбалтывают в течение 5 ч при температуре 20oC, добавляют 10 см3 воды, отстаивают, промывают, высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении. В результате получают 2,09 г промежуточного диола.
а) Раскрытие эпоксида
В раствор, приготовленный при температуре 5oC, состоящий из 1,306 г дихлорида меди, 20 см3 тетрагидрофурана и 1 г хлорида лития, при взбалтывании в течение 5 мин добавляют при температуре 20oC 2,055 г эпоксида (изомер А) (полученного на вышеописанном этапе Г), растворенного в 10 см3 тетрагидрофурана, взбалтывают в течение 5 ч при температуре 20oC, добавляют 10 см3 воды, отстаивают, промывают, высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении. В результате получают 2,09 г промежуточного диола.
б) Оксидирование
В раствор 2,035 г диола, полученного выше, в 6 см3 тетрахлорметана и 6 см3 ацетонитрила добавляют при температуре 5 - 10oC 9 см3 воды и 3,79 г периодата натрия и 50 мг гидратированного хлорида рутения (35 - 40% Ru), после чего взбалтывают в течение 1 ч при температуре 20oC, добавляют 20 см3 метиленхлорида, 10 см3 воды, отстаивают, промывают, высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении. В результате получают 1,8 г промежуточной кислоты.
В раствор 2,035 г диола, полученного выше, в 6 см3 тетрахлорметана и 6 см3 ацетонитрила добавляют при температуре 5 - 10oC 9 см3 воды и 3,79 г периодата натрия и 50 мг гидратированного хлорида рутения (35 - 40% Ru), после чего взбалтывают в течение 1 ч при температуре 20oC, добавляют 20 см3 метиленхлорида, 10 см3 воды, отстаивают, промывают, высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении. В результате получают 1,8 г промежуточной кислоты.
в) Этерификация
В раствор 1,8 продукта, полученного выше, в 20 см3 метиленхлорида добавляют 790 мг дифенилдиазометана. Затем взбалтывают в течение 1 ч при температуре 20oC и концентрируют досуха при пониженном давлении. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-этилацетат (9:1)) получают 1,525 г искомого продукта.
В раствор 1,8 продукта, полученного выше, в 20 см3 метиленхлорида добавляют 790 мг дифенилдиазометана. Затем взбалтывают в течение 1 ч при температуре 20oC и концентрируют досуха при пониженном давлении. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-этилацетат (9:1)) получают 1,525 г искомого продукта.
Спектр ЯМР (CDCl3, 250 МГц): 3,34 - 3,37 : OCH3; 3,47 - 3,57 - 3,74 - 3,97 (m) : CH2 центральн.; 3,87 (s) : 3-метокси; 5,12 - 5,24 : OCH2; 5,94 : 6,89 (s) : CO2-CH.
Этап Е. : Аминокси [[2-хлор-4,5-бис-[(2-метоксиэтокси) метокси] 3-метокси] фенил] дифенилметилацетат
а) Фталимидоксилирование
В течение 5 ч взбалтывают 1,48 г продукта, полученного на предыдущем этапе, 7,5 см3 диметилформамида с 363 мг ацетата калия и 604 мг N-гидроксифталимида.
а) Фталимидоксилирование
В течение 5 ч взбалтывают 1,48 г продукта, полученного на предыдущем этапе, 7,5 см3 диметилформамида с 363 мг ацетата калия и 604 мг N-гидроксифталимида.
б) Гидразинолиз
При температуре 20oC добавляют 180 мкл гидразингидрата, взбалтывают в течение 20 мин при температуре 20oC, выделают фталилгидразин, промывают ацетонитрилом и выпаривают досуха органические фракции. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-этилацетат (3:1)) получают 1,11 г искомого продукта.
При температуре 20oC добавляют 180 мкл гидразингидрата, взбалтывают в течение 20 мин при температуре 20oC, выделают фталилгидразин, промывают ацетонитрилом и выпаривают досуха органические фракции. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-этилацетат (3:1)) получают 1,11 г искомого продукта.
Спектр ЯМР (CDCl3, 250 МГц): 3,33 - 3,37 (s) : OCH3; 3,44 - 3,57 - 3,71 - 3,97 (m) : CH2 центральн.; 3,88 (s) : 3-метокси; 5,09 и 5,23 : OCH2; 5,73 (s) : 7β 5,84 : NH2; 6,91 (s) - 6,94 : CO2CH-Ф2; 7,07 до 7,35 : ароматические соединения.
Этап Ж: [[[1-[2-хлор-4,5 бис-[(2-метоксиэтокси) метокси] 3-метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] уксусная кислота
Операции выполняются, как на этапе Д примера 1, на основе 1,1 г продукта, полученного на вышеприведенном этапе Е, с использованием 835 мг оксо [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] уксусной кислоты (описанной в бельгийской патентной заявке N 864828). Продукт не выделяется и используется на следующем этапе без дополнительной обработки.
Операции выполняются, как на этапе Д примера 1, на основе 1,1 г продукта, полученного на вышеприведенном этапе Е, с использованием 835 мг оксо [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] уксусной кислоты (описанной в бельгийской патентной заявке N 864828). Продукт не выделяется и используется на следующем этапе без дополнительной обработки.
ЭТАП З : 7β - [[[[[1-[2-хлор-4,5 бис-[2-метоксиэтокси) метокси] 3-метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил)амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино]3-[(Z) 3-хлор-1-пропенил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-2-карбоксилат-4-метоксибензила
Операции выполняются, как на этапе Е примера 1, на основе сырого продукта, полученного на вышеприведенном этапе Ж, с использованием 781 мг хлоргидрата Δ -амино 3-[(Z) 3-хлор-1-пропенил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила (описанного в патентной заявке ЕЭС N 0333154). В результате хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-этилацетат (9:1)) получают 1,36 г искомого продукта.
Операции выполняются, как на этапе Е примера 1, на основе сырого продукта, полученного на вышеприведенном этапе Ж, с использованием 781 мг хлоргидрата Δ -амино 3-[(Z) 3-хлор-1-пропенил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила (описанного в патентной заявке ЕЭС N 0333154). В результате хроматографии на двуокиси кремния (элюант : метиленхлорид-этилацетат (9:1)) получают 1,36 г искомого продукта.
Спектр ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 3,25 - 3,29 - 3,36 -3,37-3,81:OCH3; 3,2 до 4,0: -SCH2-, C-CH2Cl, CH2 центральн.; 4,94 (d) до 5,25: CO2CHФ2, NH- CH-CH-S, OCH2O; 5,75(m): -CH= CH-CH2 (Δ Z); 5,9 (m): NH-CH-CH-S; 6,28(d):-CH= CH-CH2 (7β Z); 6,8 до 7,15: ароматич. + H5 тиазол.
Этап И : ≡ -[[[[[1-(2-хлор-4,5 бис-[(2-метоксиэтокси) метокси] 3-метокси] фенил] 2-оксо -2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] 3-[(Z) 3-йод-1-пропенил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-2-карбоксилат 4 -метоксибензила
Операции выполняются, как на этапе Ж примера 1, на основе 1,33 г продукта, полученного на вышеприведенном этапе. В результате хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-этилацетат (9:1)) получают 990 мг искомого продукта.
Операции выполняются, как на этапе Ж примера 1, на основе 1,33 г продукта, полученного на вышеприведенном этапе. В результате хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-этилацетат (9:1)) получают 990 мг искомого продукта.
Спектр ЯМР (CDCl3, 400 МГц): 3,24(s) - 3,26(s) - 3,35(s) - 3,36(s) : 2 OCH3; 3,2 до 4,0 (m): -SCH2-C и CH2 центральн.; 3,8(s,d) 3,85-3,88(s): 2 C-OCH3; 4,9 до 5,07 (m), 5,18 до 5,25 (m): O-CH3; 4,97 - 5,02 (d): CH-CH-S-; 5,87(ddd) NH-CH-CH-S-; 6,51 - 6,53(s):=NH-0-CH=; 6,79 - 6,80(s):H2 тиазол; 6,84 до 7,37 (m): ароматич. , другие CH=C и CO2 -CH-Ф2; 7,78 - 8,3(d):
7β
Этап К : Йодид 1-[3-[ ≡ -[[[[[1-[2-хлор-4,5 бис-[(2-метоксиэтокси) метокси] 3-метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил) ацетил] амино] 2-[(4-метоксибензилокси) карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] имидазо (1,2-а) пиридиния
Операция выполняются как на этапе З примера 1, на основе 735 мг продукта, полученного на вышеприведенном этапе, с использованием 260 мкл имидазоло (1,2-а)пиридина, в результате чего получают 750 мг искомого продукта.
7β
Этап К : Йодид 1-[3-[ ≡ -[[[[[1-[2-хлор-4,5 бис-[(2-метоксиэтокси) метокси] 3-метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил) амино] тиазол-4-ил) ацетил] амино] 2-[(4-метоксибензилокси) карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] имидазо (1,2-а) пиридиния
Операция выполняются как на этапе З примера 1, на основе 735 мг продукта, полученного на вышеприведенном этапе, с использованием 260 мкл имидазоло (1,2-а)пиридина, в результате чего получают 750 мг искомого продукта.
Спектр ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 3,14 до 3,38: -S-CH2-C Δ ,-C-O-CH3; 3,78 - 3,79 - 3,85 - 3,87: =C-OCH3; 3,3 до 4,0 : CH2 центральн.; 4,9 до 5,02 : NH- CH- CH-S-; 5,8 (m): =NH-CH-CH-S; 6,27 (m): -CH=CH-CH2 (6α,7β E); 6,53 - 6,54 : = N-O-CH; 6,76 до 7,3 : CO2-CH-Ф2, -CH=CH-CH2 и ароматич.; 7,6 до 9,10 : имидазопиридин.
Этап Л: Внутрикомплексная соль (6R-(3-(E), ≡ (Z))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (2-хлор-4,5-дигидрокси 3-метоксифенил) метокси) имино) ацетил)амино) 2- карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) имидазо (1,2 -а)-пиридиния
Операции выполняются, как на этапе И примера 1, на основе 750 мг продукта, полученного на предыдущем этапе, в результате чего получают 463 мг целевого продукта.
Операции выполняются, как на этапе И примера 1, на основе 750 мг продукта, полученного на предыдущем этапе, в результате чего получают 463 мг целевого продукта.
Спектр ЯМР (DMCO, 300 МГц) : 5,12 (d,d) : =NH-CH-CH-S-; 5,28 до 5,3 : = CH-CH2 -N_+_; 5,74 (m) : = NH-CH-CH-S-; 5,75 : = N-O-CH-; 6,23 (m): ≡ C-CH= CH-; 6,78 (s) : H5 тиазол; 6,84 (d,J=15) : Δ C-CH=CH- (6α,7βE); 7,36 : NH2; 7,58 до 8,93 : имидазопиридин; 9,55 :H мобильн.
Пример 41 : Внутрикомплексная соль (6R-(3-(E), ≡ - (Z))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил)((карбокси (2-хлор- 3,4-дигидрокси 5-метоксифенил) метокси)имино)ацетил)амино) 2-карбокси-8-оксо 5-тиа -1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) имидазо (1,2-а) пиридиния
Операции выполняются, как на этапах с Д до Л примера 40, на основе изомера Б, полученного на этапе Г примера 40, в результате чего получают целевой продукт.
Операции выполняются, как на этапах с Д до Л примера 40, на основе изомера Б, полученного на этапе Г примера 40, в результате чего получают целевой продукт.
Спектр ЯМР (DMCO, 300 МГц) : 3,5 до 3,7 (m) : S-CH2-C N⊕ ; 3,73 - 3,74 (s) : OCH3; 5,18 : NH-CH-CH-S; 5,29 : -CH2 Δ ; 5,79 (ddd) : NH-CH-CH-; 5,83 - 5,85 (s) : = N-O-CH= ; 6,25(m) : CH=CH-; 6,6(s) - 6,78(s) - 6,82 (s) : ароматич. , H5 тиазол; 6,88 (d,d)J=16) : -CH=CH-CH2 ( 6α,7β E); 7,58 до 8,96 (6H) имидазопиридин.
Пример 42 : Внутрикомплексная соль (6R-(3-(E), 7β -(Z))) 1-(3-(7-(((2-амино 4-тиазолил) ((карбокси (2-хлор-4,5-дигидрокси-3-метоксифенил)метокси) имино)ацетил)амино) 2-карбокси 8-оксо 5- тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-3-ил)2-пропенил)хинолиния
Этап А : Йодид 1-[3-[ 6α,7β - [[[[[1-[2-хлор 4,5 бис-[(2-метокси-этокси) метокси] 3-метокси] фенил] 2 -оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил)амино] тиазол-4-ил]ацетил]амино] 2-[(4-метоксибензилокси) карбонил] 8-оксо 5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил]хинолиния
Операции выполняются, как на этапе К примера 40, на основе 700 мг продукта, полученного на этапе И примера 40, с использованием 282 мкл хинолина. В результате получают 706 мг искомого продукта.
Этап А : Йодид 1-[3-[ 6α,7β - [[[[[1-[2-хлор 4,5 бис-[(2-метокси-этокси) метокси] 3-метокси] фенил] 2 -оксо-2-(дифенилметокси) этил] окси] имино] [2-[(трифенилметил)амино] тиазол-4-ил]ацетил]амино] 2-[(4-метоксибензилокси) карбонил] 8-оксо 5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил]хинолиния
Операции выполняются, как на этапе К примера 40, на основе 700 мг продукта, полученного на этапе И примера 40, с использованием 282 мкл хинолина. В результате получают 706 мг искомого продукта.
Этап Б : Внутрикомплексная соль (6R-(3-(E), ≡ (Z))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (2-хлор-4,5-дигидрокси 3-метоксифенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси 8-оксо- 5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил) 2- пропенил)хинолиния
Оценки выполняются, как на этапе Л примера 40, на основе 690 мг продукта, полученного на вышеприведенном этапе А. В результате получают 434 мг искомого продукта.
Оценки выполняются, как на этапе Л примера 40, на основе 690 мг продукта, полученного на вышеприведенном этапе А. В результате получают 434 мг искомого продукта.
Спектр ЯМР (DMCO, 300 МГц) : 3,4 до 3,8 (m) : S-CH2-; 3,65 - 3,73(s) : Δ C-OCH3; 5,1 - 5,14(d) : NH-CH-CH-; 5,73 : -NH-CH-CH-; 5,75(s) : =N-0-CH=; 5,89 (m) : -CH=CH-CH2; 6,75 - 6,76 - 6,78 - 6,79(s) : H2 тиазол, H ароматич. ; 6,35 (m) : -CH=CH-C ( Δ E); 6,97 (dl J = 16) : -CH=CH-C ( 6α,7β E); 8,07 до 9,58 (7H) хинолин; 9,53 : -NH-CH-CH-; 7,35 - 9,24 - 13,0 : H мобильн.
Пример 43 : Внутрикомплексная соль (6R-(3-(E), 7β -(Z))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил)((карбокси(2-хлор-3,4-дигидрокси 5-метоксифенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) хинолиния
Этап А : Йодид 1-[3-[ 6α,7β -[[[[[1-[2-хлор-3,4-дигидрокси-5-метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси)этил]окси] имино] [2-[(трифенилметил)амино] тиазол - 4-ил] ацетил] амино] 2-[(4-метоксибензилокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0)окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] хинолиния
Операции выполняются, как на этапе К примера 40, на основе 450 мг продукта, полученного на этапе Д примера 41, в результате чего получают 440 мг искомого продукта.
Этап А : Йодид 1-[3-[ 6α,7β -[[[[[1-[2-хлор-3,4-дигидрокси-5-метокси] фенил] 2-оксо-2-(дифенилметокси)этил]окси] имино] [2-[(трифенилметил)амино] тиазол - 4-ил] ацетил] амино] 2-[(4-метоксибензилокси)карбонил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0)окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] хинолиния
Операции выполняются, как на этапе К примера 40, на основе 450 мг продукта, полученного на этапе Д примера 41, в результате чего получают 440 мг искомого продукта.
Этап Б : Внутрикомплексная соль (6R-(3-(E), Δ (Z))) 1-(3-(7-(((2-амино 4-тиазолил)((карбокси (2-хлор-3,4-дигидрокси 5-метоксифенил)метокси)имино) ацетил)амино) 2-карбокси 8-оксо -5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт 2-ен-3-ил) 2-пропенил) хинолиния
Операции выполняются, как на этапе Л примера 40, на основе 440 мг продукта, полученного на вышеприведенном этапе А. В результате получают 256 мг искомого продукта.
Операции выполняются, как на этапе Л примера 40, на основе 440 мг продукта, полученного на вышеприведенном этапе А. В результате получают 256 мг искомого продукта.
Спектр ЯМР (DMCO, 300 МГц) : 3,48 до 3,84 (m) :S-CH2-; 3,71 - 3,73 (s) : = C-OCH3; 5,17 (d,d) : -NH-CH-CH-C; 5,8 (m) : -NH-CH-CH-; 5,82 - 5,84 (s) : N-O-CH=; 5,88 (m) : -CH=CH-CH2- ; 6,38 (d,m) : CH=CH-CH2; 6,97 (d,d) dJ= 16) : -CH=CH-( E); 6,59 (s) - 6,77 (s) - 6,81 (s) : H5 триазол, ароматич.; 8,06 до 9,58 : хинолин (7H); 9,53 - 9,64 (d) : 6α,7β 7,54 (m) - 9,25 (m) - 13,70 (m) : H мобильн.
Пример 44: Внутрикомплексная соль (6R-(3-(E), N⊕ -(Z(S*)))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (3,4-дигидрокси 5-фторфенил) метокси) имино) ацетил)амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) хинолиния
10 мг продукта, полученного в примере 3, подвергают хроматографии на колонке "Микробондапак" C18 (элюант : вода (pH 2,7 с трифторуксусной кислоты) ацетонитрил (содержащий 0,025% трифторуксусуной кислоты) (86 : 14). В результате получают 1,5 мг искомого изомера (S) и 1,5 мг изомера (R).
10 мг продукта, полученного в примере 3, подвергают хроматографии на колонке "Микробондапак" C18 (элюант : вода (pH 2,7 с трифторуксусной кислоты) ацетонитрил (содержащий 0,025% трифторуксусуной кислоты) (86 : 14). В результате получают 1,5 мг искомого изомера (S) и 1,5 мг изомера (R).
Спектр ЯМР (DMCO, 400 МГц): 3,40 до 3,60 (m) : CH2S; 5,13 (d,J=5) : H6; 5,77 (dd, J= 5 и 8) : H7 (d, после обмена); 5,32 (s) Ф-CH-O; 5,87 (m) : CH2 6α,7β ; 6,31 (m) : CH=CH-CH; 7,00 (d,J=16) : CH=CH-CH2; 6,77 (s) : H5 тиазол; 6,72 (m) : H'4,H'6; 7,25 (s) : 2H мобильн.; 8,06 (dd, J = 7 и 8) и 8,28 (ddl) J = 7 и 9) : H''6, H''7; 8,22 (dd J = 6 и 8) : H''3; 8,50 (d,J = 8) и 8,55 (d, J = 9) : H''4 и H''5; 9,33 (d, J = 8) : H''8; 9,57 (d, J = 6) : H''2.
Пример 45: Внутрикомплексная соль (6R-(3-(E), N⊕ (Z(R*)))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (3,4-дигидрокси 5-фторфенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил)хинолиния
Изомер R, выделенный в входе хроматографии в примере 44.
Изомер R, выделенный в входе хроматографии в примере 44.
Спектр ЯМР (DMCO, 400 МГц): 3,39 до 3,75 (m) : CH2S; 5,16 (d,J = 5) : H6; 5,32 (s) Ф-CH-O; 5,74 (dd, J = 5 и 8): H7; 5,88 (m) : CH2 6α,7β ; 6,36 (dt) : CH=CH-CH2; 6,99 (d,J = 16) : CH=CH-CH2; 6,73 (m) (3H) : H5 тиазол и H'2 и H'6; 7,26 (s) : 2H мобильн.; 8,07 (t,J = 8) и 8,28 (t,J =8) : H''6 и H''7; 8,22 (dd, J = 6 и 8) : H''3; 8,50 (d,J = 8) и 8,55 (d,J = 9) : H''5 и H''4; 9,33 (d,J = 8) : H''8; 9,59 (d, J = 6) : H''2; 9,59 (d,m) : CONH-CH; 9,14 (s) : 1H мобильн.
Пример 46: Внутрикомплексная соль [[(6R-(3-(E), N⊕ (Z(S*)))]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (2,5-дихлор-3,4-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-каhбокси 8-оксо 5-тиа 1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) 4-(метилтио) пиридиния, соответствующего выделению изомеров продукта, полученного в примере 14.
Спектр ЯМР (DMCO, 300 МГц): 2,71 (s) : Ф-SMe; ≈ 3,57 : =C-CH2S; ≈ 5,15 до 5,25 : H6 и -CH2-CH=; ≈ 5,80 (sl) : O-CH-Ф и H7; 6,25 (m) : = CH-CH2; ≈ 6,98 (d) : =C-CH=CH; 6,81 (s) : H5 тиазол; 7,00 : H6; 7,32(l)2H : NH2; 7,96 - 8,70 (d) : H пиридин; 9,58 (d) : 6α,7β 9,84 (s) - 9,92 (s) : OH; 13,28 - 13,78 : остальные H мобильн.
Пример 47 : Внутрикомплексная соль (6R-(3-(E), N⊕ -(Z)(S*))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) карбокси (2,5-дихлор 3,4-дигидроксифенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа 1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) имидазо (1,2-а) пиридиния
Спектр ЯМР (DMCO, 300 МГц): 5,15 (d,J = 5) : H6; 5,29 (m) : CH2- 5,79 (s) : 6α,7β ; 5,79 (dd, d после обмена) : H7; 6,24 (dt, J = 15,5 и 6,5) : =CH-CH2, ≈ 3/4 H; 6,81 (s) - 6,99 (s) : H5 тиазол, 1H ароматич.; 6,86 (d, J= 15,5) : =C-CH=CH; 7,58 (t) - 8,06 (t) : H'5,H'6; 8,20 (d) : H'7; 8,96 (d) : H'4; 8,28 (d) - 8,44 (d) : H'2, H'3; 9,56 (d) : CH-NH-CO; 7,35 (m) : ≈ 2H; 9,87 (sl) : 1H ; 9,96 (sl) : 1H; H мобильн.
Спектр ЯМР (DMCO, 300 МГц): 5,15 (d,J = 5) : H6; 5,29 (m) : CH2- 5,79 (s) : 6α,7β ; 5,79 (dd, d после обмена) : H7; 6,24 (dt, J = 15,5 и 6,5) : =CH-CH2, ≈ 3/4 H; 6,81 (s) - 6,99 (s) : H5 тиазол, 1H ароматич.; 6,86 (d, J= 15,5) : =C-CH=CH; 7,58 (t) - 8,06 (t) : H'5,H'6; 8,20 (d) : H'7; 8,96 (d) : H'4; 8,28 (d) - 8,44 (d) : H'2, H'3; 9,56 (d) : CH-NH-CO; 7,35 (m) : ≈ 2H; 9,87 (sl) : 1H ; 9,96 (sl) : 1H; H мобильн.
Пример 48: Внутрикомплексная соль (6R-(3-(E), (Z)(R*))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси) (2,5-дихлор-3,4-дигидроксифенил)метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) имидазо (1,2-а) пиридиния
Спектр ЯМР (DMCO, 300 МГц): 5,15 (d, J = 5) : H6; 5,27 (m) : 6α,7β 5,78 (d, J = 5) : H7; 5,81 (s) : O-CH-Ф, ≈ 1,7 H; 6,24 (dt, J = 16 и 6) : =CH-CH2, ≈ 0,85 H; 6,84 (s) - 6,99 (s) : ≈ 1,7 H, H5 и 1H ароматич.; 6,85 (d, J = 16) : =C-CH=CH; 7,57 (dd, J = 6 и 7) : H'5; 8,05 (dd, J = 7 и 8,5) : H'6; 8,17 (d, J = 8,5) : H'7; 8,94 (d, J = 6) : H'4; 8,26 (d, J = 2) - 8,42 (d, J = 2) : H'2, H'3.
Спектр ЯМР (DMCO, 300 МГц): 5,15 (d, J = 5) : H6; 5,27 (m) : 6α,7β 5,78 (d, J = 5) : H7; 5,81 (s) : O-CH-Ф, ≈ 1,7 H; 6,24 (dt, J = 16 и 6) : =CH-CH2, ≈ 0,85 H; 6,84 (s) - 6,99 (s) : ≈ 1,7 H, H5 и 1H ароматич.; 6,85 (d, J = 16) : =C-CH=CH; 7,57 (dd, J = 6 и 7) : H'5; 8,05 (dd, J = 7 и 8,5) : H'6; 8,17 (d, J = 8,5) : H'7; 8,94 (d, J = 6) : H'4; 8,26 (d, J = 2) - 8,42 (d, J = 2) : H'2, H'3.
Операции выполняются так же, как и в предыдущих примерах, на основе соответствующих промежуточных продуктов, в результате чего получают следующие продукты:
Пример 49: Внутрикомплексная соль (6R-(3-(Е), -(Z))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (2,3-дигидрокси-4-метоксифенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил)хинолиния
Спектр ЯМР (DMCO, 300 МГц): 3,52 (d) - 3,70 : CH2S; 3,72 - 3,74 : C-OMe; 5,15 (d, раздвоен.): H6; 5,57 (dd) - 5,80 (m) : H7; 5,83 - 5,87 : CH ; 5,70 до 6,0 : Δ ; 6,42 (d, раздвоен.) - 6,75 (d, раздвоен.) H ароматич.; 6,40 (m) - 6,99 (d, раздвоен., J≈ 16) : этилен ( E ); 6,78 - 6,82 : H5 тиазол ; 8,07 (t) - 8,26 : H'3, H'6, H'7; 8,53 (d) - 8,56 (d) - 9,34 (d) : H'4, H'5; 9,53 (d) : H'8; 9,45 (d) - 9,56 (d) : 6α,7β ; 7,45 и 8,84 : H мобильн.
Пример 49: Внутрикомплексная соль (6R-(3-(Е), -(Z))) 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси (2,3-дигидрокси-4-метоксифенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил)хинолиния
Спектр ЯМР (DMCO, 300 МГц): 3,52 (d) - 3,70 : CH2S; 3,72 - 3,74 : C-OMe; 5,15 (d, раздвоен.): H6; 5,57 (dd) - 5,80 (m) : H7; 5,83 - 5,87 : CH
Пример 50 : Внутрикомплексная соль (6R-(3-(E), Δ -(Z))) 7-(3-(7-(((2-тиазол-4-амино) ((карбокси (2,3-дигидрокси-4-метоксифенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа 1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил) тиено(2,3-b)пиридиния
Спектр ЯМР (DMCO, 400 МГц): 3,54 (d) ≈ 3,68 (d) : =C-CH2S; 5,18 (m) : H6; 5,76 (m) - 5,96 (m) : H7; 5,72 (s) - 5,72 (s) : Ф-OMe; 5,67 (m) : CH2-CH= ; 5,83 (s) - 5,87 (s) : C-CH-Ф; ≈ 6,80 (s) раздвоен.: H тиазол; 6,42 (m) - 6,73 (m) - H5, H6; 6,30 (m) - 7,15 (d) раздвоен.: =C-CH=CH-CH (6α,7βЕ); 7,88 (d) : H'3; 8,29 (d) : H'2; 8,15 (m) : H'5; 9,08 (d) : H'4; 9,22 (d) : H'6; 9,44 (d) - 9,53 (d) : =C-NH-CH; ≈ 7,44 (m) - 8,60 до 8,90 мобильн.
Спектр ЯМР (DMCO, 400 МГц): 3,54 (d) ≈ 3,68 (d) : =C-CH2S; 5,18 (m) : H6; 5,76 (m) - 5,96 (m) : H7; 5,72 (s) - 5,72 (s) : Ф-OMe; 5,67 (m) : CH2-CH= ; 5,83 (s) - 5,87 (s) : C-CH-Ф; ≈ 6,80 (s) раздвоен.: H тиазол; 6,42 (m) - 6,73 (m) - H5, H6; 6,30 (m) - 7,15 (d) раздвоен.: =C-CH=CH-CH (6α,7βЕ); 7,88 (d) : H'3; 8,29 (d) : H'2; 8,15 (m) : H'5; 9,08 (d) : H'4; 9,22 (d) : H'6; 9,44 (d) - 9,53 (d) : =C-NH-CH; ≈ 7,44 (m) - 8,60 до 8,90 мобильн.
Пример 51 : Внутрикомплексная соль (6R-(3-(E), -(Z))) 1-3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси(2,3-дигидрокси-4-метоксифенил) метокси) имино) ацетил) амино) 2-карбокси-8-оксо-5-тиа 1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-3-ил) 2-пропенил имидазо (1,2-а) пиридиния
Спектр ЯМР (DMCO, 300 МГц): 7,35 (m) - 8,69 (m) - 8,82 (m) : H мобильн.; 3,52 (m) ≈ 3,70 (m) : CH2S; 3,74 (s) - 3,75 (s) : CH3-O-Ф; 5,15 (d, раздвоен. ) : H6; 5,74 (dd, d после обмена) - 5,81 (dd, d после обмена) : H7; 5,29 (m): 6α,7β ; 5,83 (s) - 5,86 (s) : O-CH-Ф; 6,25 (m) - 6,90 (d, раздвоен.) : CH= CH-CH2; 6,43 (d) : H'6; 6,72 до 6,80 (m) : H'5 и H5 тиазол; 7,58 (t) : H''5; 8,06 (t) : H''6; 8,21 (d) - 8,96 (d) : H''4, H''7; 8,29 (sl) : H''3; 8,44 (sl) : H''2; 9,44 (d) - 9,54 (d) : CO-NH-CH.
Спектр ЯМР (DMCO, 300 МГц): 7,35 (m) - 8,69 (m) - 8,82 (m) : H мобильн.; 3,52 (m) ≈ 3,70 (m) : CH2S; 3,74 (s) - 3,75 (s) : CH3-O-Ф; 5,15 (d, раздвоен. ) : H6; 5,74 (dd, d после обмена) - 5,81 (dd, d после обмена) : H7; 5,29 (m): 6α,7β ; 5,83 (s) - 5,86 (s) : O-CH-Ф; 6,25 (m) - 6,90 (d, раздвоен.) : CH= CH-CH2; 6,43 (d) : H'6; 6,72 до 6,80 (m) : H'5 и H5 тиазол; 7,58 (t) : H''5; 8,06 (t) : H''6; 8,21 (d) - 8,96 (d) : H''4, H''7; 8,29 (sl) : H''3; 8,44 (sl) : H''2; 9,44 (d) - 9,54 (d) : CO-NH-CH.
Пример 52: Внутрикомплексная соль (6R-(3-(E), - (Z))) -1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси-(2,3,4-тригидроксифенил) метокси)имино)ацетил)амино)-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил)-2-пропенил)имидазо(1,2-a)-пиридиния
Спектр ЯМР (DMCO, 300 МГц): 3,54 (m) : CH2S; 5,15 (d) : H6; 5,82 (m) : H7 и O-CH-Ф; 5,28 (m) : 6α,7β ; 6,26 (m) : CH=; 6,5 до 7,4 (m) : 6H ароматич. ; 7,58 (t) : H'5; 8,06 (t) : H'6; 8,20 (d), 8,96 (d) : H'4, H'7; 8,29 (sl)-8,44 (sl) : H'2, H'3; 9,41 (d)-9,53 (d) : CO-NH-CH; 8,68 (m)- 9,27 (m) - 7,36 (m) : H мобильн.
Спектр ЯМР (DMCO, 300 МГц): 3,54 (m) : CH2S; 5,15 (d) : H6; 5,82 (m) : H7 и O-CH-Ф; 5,28 (m) : 6α,7β ; 6,26 (m) : CH=; 6,5 до 7,4 (m) : 6H ароматич. ; 7,58 (t) : H'5; 8,06 (t) : H'6; 8,20 (d), 8,96 (d) : H'4, H'7; 8,29 (sl)-8,44 (sl) : H'2, H'3; 9,41 (d)-9,53 (d) : CO-NH-CH; 8,68 (m)- 9,27 (m) - 7,36 (m) : H мобильн.
Пример 53: Внутрикомплексная соль (6R-(3-(E), 7β - (Z)))- 1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил) ((карбокси-(2,3,-дифтор-4,5- -дигидроксифенил)метокси)имино)ацетил)амино)-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил)-2-пропенил)имидазо(1,2-a)-пиридиния
Этап A: Йодид 1-3-[ Δ -[[[[[1-[2,3-дифтор-4,5-бис[(2- -метоксиэтокси)метокси] фенил] -2-оксо-2-(дифенилметокси)этил] - -окси] имино] -[2-[(трифенилметил)амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] - -2-[(4-метоксибензилокси)карбонил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] -2-пропенил] имидазо(1,2-a)пиридиния
Работают, как на этапе З пример 1, исходя из 600 мг йодсодержащего производного, полученного в соответствии с нижеописанным, и используя 0,125 см3 имидазо(1,2-a)пиридина. После хроматографии на диоксиде кремния (элюируя смесь метиленхлорида с метанолом в соотношении 95:5) получают 534 мг целевого продукта.
Этап A: Йодид 1-3-[ Δ -[[[[[1-[2,3-дифтор-4,5-бис[(2- -метоксиэтокси)метокси] фенил] -2-оксо-2-(дифенилметокси)этил] - -окси] имино] -[2-[(трифенилметил)амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] - -2-[(4-метоксибензилокси)карбонил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] -2-пропенил] имидазо(1,2-a)пиридиния
Работают, как на этапе З пример 1, исходя из 600 мг йодсодержащего производного, полученного в соответствии с нижеописанным, и используя 0,125 см3 имидазо(1,2-a)пиридина. После хроматографии на диоксиде кремния (элюируя смесь метиленхлорида с метанолом в соотношении 95:5) получают 534 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (CDCl3, 300 МГц): 3,17 (s), 3,25 (s), 3,35 (s), 3,36 (s) : OCH3; 3,78, 3,79 : Ф-OCH3; 3,30-4,00 : =C-CH2S и -O-CH2-CH2-O; 4,93 (m) : H6; 5,76-5,89 : H7; 4,98-5,35:O-CH2-O и COOCH2-Ф; 6,28 (m) : =CH-CH2 E; 6,34 (s), 6,36 (s) : C-C-Ф; 6,76 (s), 6,77 (s) : H5 тиазола; 6,85-7,35: фенилы, COOCH-Ф2; 7,87 (m) 1H, 8,04 (t) 1H, 8,39 (d), раздвоен. 1H, 8,61 (d), раздвоен. 1H, 9,09 (t) 1H:имидазопиридин; 7,73, 8,19 : 6α,7β
Этап Б: Внутрикомплексная соль (6R-(3-(E)- N⊕ -(Z)))-1- (3-(7-(((2-амино-4-тиазолил)-((карбокси-(2,3-дифтор-4,5-дигидрокси)- фенил)метокси)имино)ацетил)амино)-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил)-2-пропенил)имидазо(1,2-a)пиридиния
Работают, как на этапе И примера 1, используя 2 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола и исходя из 191 мг продукта, полученного выше на этапе А. Получают 66 мг целевого продукта.
Этап Б: Внутрикомплексная соль (6R-(3-(E)- N⊕ -(Z)))-1- (3-(7-(((2-амино-4-тиазолил)-((карбокси-(2,3-дифтор-4,5-дигидрокси)- фенил)метокси)имино)ацетил)амино)-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил)-2-пропенил)имидазо(1,2-a)пиридиния
Работают, как на этапе И примера 1, используя 2 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола и исходя из 191 мг продукта, полученного выше на этапе А. Получают 66 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): ≈ 3,70 : CH2S; 5,09 (d) - 5,14 (d) : H6; 5,29 (m) : CH2- 7β ; 5,58 (s) - 5,59 (s) : O-CHФ; 5,72 (m) : H7; 6,22 (m) : CH=CH-CH2; 6,68 (m) : H'6; 6,77 (s)-6,78(s):H5 тиазола; 6,85 (d, J = 16) : = C-CH-CH-; 7,58 (t)-8,06 (t) : H''5, H''6; 8,19 (d)-8,96 (d):H''4, H''7; 8,28 (m)-8,44 (sl) : H''2, H''3; 7,32 (m), 9,5-9,9 (m) : H подвижный.
Приготовление 7β -[[[[[1-[2,3-дифтор-4,5-бис[(2-метокси-этокси) метокси] фенил] -2-оксо-2-(дифенилметокси)этил]окси]-имино]-[2-[(трифенилметил)амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] -3- [(Z)-3-йод-1-пропенил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт- -2-ен-2-карбоксилата 4-метоксибензила, используемого в качестве исходного соединения примера 53.
Этап А: 2,3-Дифтор-6-метокси-фенол
Работают, как в приготовлении примера 39, исходя из 125 г 3,4-дифторанизола (торговый) и 500 см3 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане и работая при -72oC, затем, используя 92,4 см3 триметилбората, 500 см3 соляной кислоты, получают 120 г промежуточного соединения, которое вводят во взаимодействие с 440 см3 30%-ной перекиси водорода. Получают 82,4 г целевого продукта. Т.пл. = 46,6oC.
Работают, как в приготовлении примера 39, исходя из 125 г 3,4-дифторанизола (торговый) и 500 см3 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане и работая при -72oC, затем, используя 92,4 см3 триметилбората, 500 см3 соляной кислоты, получают 120 г промежуточного соединения, которое вводят во взаимодействие с 440 см3 30%-ной перекиси водорода. Получают 82,4 г целевого продукта. Т.пл. = 46,6oC.
Этап Б: 2,3-Дифтор-4-гидрокси-5-метокси-бензальдегид
В течение примерно 15 мин прикапывают 47 г полученного на этапе А продукта в виде раствора в 100 см3 этанола к раствору, содержащему 62 г диметиламина (в виде водного 40%-ного раствора), 375 см3 формалина и 290 см3 эталона. Кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, удаляют растворитель, остаток обрабатывают 400 см3 эфира, продукт отсасывают и получают 51,3 г промежуточного диметиламинометила, который растворяют в 500 см3 смеси метиленхлорида с метанолом (50-50), затем добавляют 250 см3 метилйодида. Перемешивают 16 ч при комнатной температуре, отфильтровывают и получают 88 г промежуточного четвертичного амино-соединения. Т.пл. = 140oC. Это промежуточное соединение кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч в смеси из 250 см3 уксусной кислоты, 250 см3 воды и 150 г гексаметилентетрамина. Добавляют 63 см3 концентрированной соляной кислоты, перемешивают 20 мин при кипячении с обратным холодильником, реакционную среду охлаждают, экстрагируют этилацетатом и получают 33,2 г целевого альдегида.
В течение примерно 15 мин прикапывают 47 г полученного на этапе А продукта в виде раствора в 100 см3 этанола к раствору, содержащему 62 г диметиламина (в виде водного 40%-ного раствора), 375 см3 формалина и 290 см3 эталона. Кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, удаляют растворитель, остаток обрабатывают 400 см3 эфира, продукт отсасывают и получают 51,3 г промежуточного диметиламинометила, который растворяют в 500 см3 смеси метиленхлорида с метанолом (50-50), затем добавляют 250 см3 метилйодида. Перемешивают 16 ч при комнатной температуре, отфильтровывают и получают 88 г промежуточного четвертичного амино-соединения. Т.пл. = 140oC. Это промежуточное соединение кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч в смеси из 250 см3 уксусной кислоты, 250 см3 воды и 150 г гексаметилентетрамина. Добавляют 63 см3 концентрированной соляной кислоты, перемешивают 20 мин при кипячении с обратным холодильником, реакционную среду охлаждают, экстрагируют этилацетатом и получают 33,2 г целевого альдегида.
Этап В: 2,3-Дифтор-4,5-бис[[2-метоксиэтокси)метокси]-бензальдегид
Работают, как на этапе В приготовления 3, исходя из 36,6 г полученного выше на этапе Б продукта, 214 см3 диизопропилэтиламина и 92 см3 хлор(2-метоксиэтокси)метана. Получают 65,4 г целевого продукта. Rf = 0,4 (метиленхлорид-ацетон в соотношении 9:1).
Работают, как на этапе В приготовления 3, исходя из 36,6 г полученного выше на этапе Б продукта, 214 см3 диизопропилэтиламина и 92 см3 хлор(2-метоксиэтокси)метана. Получают 65,4 г целевого продукта. Rf = 0,4 (метиленхлорид-ацетон в соотношении 9:1).
Этап Г: [2,3-Дифтор-4,5-бис[(2-метоксиэтокси)метокси]стирил] карбоксилат
Работают, как на этапе Б примера 40, используя 65,4 г полученного на предыдущем этапе В альдегида. Получают 103 г неочищенного продукта, который хроматографируют на диоксиде кремния (элюирующее средство: метиленхлорид-этилацетат=9:1) и получают 44,3 г целевого продукта.
Работают, как на этапе Б примера 40, используя 65,4 г полученного на предыдущем этапе В альдегида. Получают 103 г неочищенного продукта, который хроматографируют на диоксиде кремния (элюирующее средство: метиленхлорид-этилацетат=9:1) и получают 44,3 г целевого продукта.
Этап Д: [2,3-Дифтор-4,5-бис[(2-метоксиэтокси)метокси]стирол
Работают, как на этапе В примера 40, используя в качестве исходного вещества 44,3 г сложного эфира, полученного на стадии Г, и 230 см3 1 М раствора диизобутилалюминийгидрида в гексане. Получают 32 г целевого продукта.
Работают, как на этапе В примера 40, используя в качестве исходного вещества 44,3 г сложного эфира, полученного на стадии Г, и 230 см3 1 М раствора диизобутилалюминийгидрида в гексане. Получают 32 г целевого продукта.
Этап Е: [2,3-Дифтор-4,5-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] -(1,2- эпокси)стирол
Работают, как на этапе Г примера 40, исходя из 32 г полученного на этапе Д продукта. Получают 33,5 г целевого продукта. Rf = 0,14 (метиленхлорид-этилацетат = 8 : 2).
Работают, как на этапе Г примера 40, исходя из 32 г полученного на этапе Д продукта. Получают 33,5 г целевого продукта. Rf = 0,14 (метиленхлорид-этилацетат = 8 : 2).
Этап Ж: [2,3-Дифтор-4,5-бис[(2-метоксиэтокси)метокси]фенил] хлордифенилметилацетат
Работают, как на этапе Д примера 40, исходя из 33,5 г полученного на предыдущем этапе E эпоксида. Получают 15,6 г промежуточного диола. 16,6 г полученного идентичным образом хлордиола вводят во взаимодействие с 32,78 г периодата натрия и 424 мг гидратированного хлорида рутения. Получают 15,6 г промежуточной кислоты, которую вводят во взаимодействие с 7,5 г дифенилдиазометана для получения 21 г целевого продукта. Rf = 0,4 (метиленхлорид-этилацетат=8:2).
Работают, как на этапе Д примера 40, исходя из 33,5 г полученного на предыдущем этапе E эпоксида. Получают 15,6 г промежуточного диола. 16,6 г полученного идентичным образом хлордиола вводят во взаимодействие с 32,78 г периодата натрия и 424 мг гидратированного хлорида рутения. Получают 15,6 г промежуточной кислоты, которую вводят во взаимодействие с 7,5 г дифенилдиазометана для получения 21 г целевого продукта. Rf = 0,4 (метиленхлорид-этилацетат=8:2).
ЭТАП З: Аминокси-[(2,3-дифтор-4,5-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] фенил] дифенилметилацетат
Работают, как на этапе E примера 40, исходя из 20 г полученного на предыдущем этапе Ж хлорсодержащего производного. Получают 13 г целевого продукта. Rf = 0,2 (этилацетатметиленхлорид=1:3).
Работают, как на этапе E примера 40, исходя из 20 г полученного на предыдущем этапе Ж хлорсодержащего производного. Получают 13 г целевого продукта. Rf = 0,2 (этилацетатметиленхлорид=1:3).
Этап И: [[[1-[2,3-Дифтор-4,5-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] фенил]-2-оксо-2-(дифенилметокси)этил]окси]имино]-[2-[(трифенилметил) амино]тиазол-4-ил] уксусная кислота
Работают, как на этапе Д примера 1, исходя из 12 г полученного на этапе З продукта и используя 9,45 мг оксо-[2-[(трифенилметил)амино]тиазол-4-ил] уксусной кислоты (описана в заявке Бельгии N 864828). Продукт не выделяют и используют таким, какой есть, на следующем этапе.
Работают, как на этапе Д примера 1, исходя из 12 г полученного на этапе З продукта и используя 9,45 мг оксо-[2-[(трифенилметил)амино]тиазол-4-ил] уксусной кислоты (описана в заявке Бельгии N 864828). Продукт не выделяют и используют таким, какой есть, на следующем этапе.
Этап К: 7β -[[[[[1-[2,3-Дифтор-4,5-бис[(2-метоксиэтокси)метокси] фенил] -2-оксо-2-(дифенилметокси)этил] окси] имино] -[2-[(трифенилметил) амино]тиазол-4-ил] ацетил] амино]-3-[(Z)-3-хлор-1-пропенил]-8-оксо-5-тиа- 1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила
Работают, как на этапе Е примера 1, исходя из неочищенного продукта, полученного выше на этапе И, и используя 12,89 г хлоргидрата 7β -амино-3-[(Z)-3-хлор-1-пропенил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила (европейский патент N 0333154). После хроматографии на диоксиде кремния (элюируя смесью метиленхлорида с этилацетатом в соотношении 9: 1) получают 14 г целевого продукта. Rf = 0,23 (метиленхлорид-этилацетат=9:1).
Работают, как на этапе Е примера 1, исходя из неочищенного продукта, полученного выше на этапе И, и используя 12,89 г хлоргидрата 7β -амино-3-[(Z)-3-хлор-1-пропенил] -8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила (европейский патент N 0333154). После хроматографии на диоксиде кремния (элюируя смесью метиленхлорида с этилацетатом в соотношении 9: 1) получают 14 г целевого продукта. Rf = 0,23 (метиленхлорид-этилацетат=9:1).
Этап Л: 7β - [[[[[1-[2,3-Дифтор-4,5-бис[(2-метоксиэтокси) метокси]фенил] -2-оксо-2-(дифенилметокси)этил] окси] имино] -2 -[(трифенилметил)амино]тиазол-4-ил] ацетил] амино] -3-[(Z)-3-йод-1- пропенил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибнзила
Работают, как на этапе Ж примера 1, исходя из 6 г полученного выше продукта. После хроматографии на диоксиде кремния (элюируя смесью метиленхлорида с этилацетатом в соотношении 9:1) получают 5 г целевого продукта. Rf = 0,27 (метиленхлорид-этилацетат=9:1).
Работают, как на этапе Ж примера 1, исходя из 6 г полученного выше продукта. После хроматографии на диоксиде кремния (элюируя смесью метиленхлорида с этилацетатом в соотношении 9:1) получают 5 г целевого продукта. Rf = 0,27 (метиленхлорид-этилацетат=9:1).
Пример 54: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β -(Z))]-1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2,3-дифтор-4,5 -дигидрокси-фенил)метокси] имино] ацетил] амино]-2-карбокси- 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]- хинолиния
Работают, как на этапах А и Б примера 53, исходя из 750 мг йодсодержащего производного, полученного выше, а также из соответствующего амина. Получают 420 мг промежуточной четвертичной соли, которую вводят во взаимодействие с 4 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 220 мг целевого продукта.
Работают, как на этапах А и Б примера 53, исходя из 750 мг йодсодержащего производного, полученного выше, а также из соответствующего амина. Получают 420 мг промежуточной четвертичной соли, которую вводят во взаимодействие с 4 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 220 мг целевого продукта.
Спектр ЯМР (DMCO, 300 МГц): 3,45 (m) : CH2S; 5,09 (d) - 5,14 (d) : H6; 5,72 (m) : H7; 5,58 (s) - 5,59 (s) : O-CH-CO; 5,88 (m) : 6,34 (m) : CH=CH-CH2; 6,94 (d, J = 16) - 6,97 (d, J = 16) : CH=CH-CH2; 6,67 (m) : H6''; 6,76(s) - 6,77(s):H5 тиазол; 8,07 (m) - 8,26 (m) - 9,34 (d) - 9,57 (d) : хинолин; 7,32 (m) - 9,5 до 9,9 (m) : H мобильн.
Пример 55: Внутрикомплексная соль [6R-[3-(E)- 6α,7β -(Z))]-1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2,5-дифтор-3,4- дигидрокси-фенил)метокси] имино] ацетил] амино]-2-карбокси-8-оксо-5- тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил]-пиридиния
Этап А: Йодид 1-[3-[ 7β - [[[[[1-[2,5-дифтор-3,4-бис-[(2- метоксиэтокси)метокси]фенил]-2-оксо-2-(дифенилметокси)-этил]окси] имино]-[2-[(трифенилметил)амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] -2-[(4- метоксибензилокси)карбонил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт- 2-ен-3-ил]-2-пропенил]пиридиния
713 мг 7β -[[[[[1-[2,5-дифтор-3,4-бис-[(2-метоксиэтокси) метокси]фенил] -2-оксо-2-(дифенилметокси)этил] окси]имино]-[2- [(трифенилметил)амино]тиазол-4-ил] ацетил] амино] -3-[(Z)-3-йод -1-пропенил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-2-карбоксилата 4-метоксибензила, полученного как на этапе Ж примера 39, смешивают с 205 мг пиридина и 10 см3 метиленхлорида. Растворитель выпаривают и выдерживают при перемешивании в течение 1 ч. Обрабатывают эфиром, перемешивают 1 ч, выкристаллизовавшийся продукт отсасывают, промывают эфиром и сушат его в течение 16 ч при пониженном давлении. После хроматографии на диоксиде кремния (элюируя смесью метиленхлорида с метанолом в соотношении 95 : 5) получают 106 мг целевого продукта. Rf = 0,2.
Этап А: Йодид 1-[3-[ 7β - [[[[[1-[2,5-дифтор-3,4-бис-[(2- метоксиэтокси)метокси]фенил]-2-оксо-2-(дифенилметокси)-этил]окси] имино]-[2-[(трифенилметил)амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] -2-[(4- метоксибензилокси)карбонил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт- 2-ен-3-ил]-2-пропенил]пиридиния
713 мг 7β -[[[[[1-[2,5-дифтор-3,4-бис-[(2-метоксиэтокси) метокси]фенил] -2-оксо-2-(дифенилметокси)этил] окси]имино]-[2- [(трифенилметил)амино]тиазол-4-ил] ацетил] амино] -3-[(Z)-3-йод -1-пропенил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-2-карбоксилата 4-метоксибензила, полученного как на этапе Ж примера 39, смешивают с 205 мг пиридина и 10 см3 метиленхлорида. Растворитель выпаривают и выдерживают при перемешивании в течение 1 ч. Обрабатывают эфиром, перемешивают 1 ч, выкристаллизовавшийся продукт отсасывают, промывают эфиром и сушат его в течение 16 ч при пониженном давлении. После хроматографии на диоксиде кремния (элюируя смесью метиленхлорида с метанолом в соотношении 95 : 5) получают 106 мг целевого продукта. Rf = 0,2.
ЯМР-спектр (CDCl3, 400 МГц): 3,33 - 3,34 (s):C-O-CH3; 3,54 - 3,92 (m): CH2 центральные; 3,30 - 3,80:CH2S; 3,79 (s):Ar-O-CH3; 4,97 (dd):H6 цефало; 5,80 - 5,91 (d) после обмена:H7 цефало; 6,28 (m) - 6,47 (dt) : =CH-CH2N⊕; 6,32 (s) - 6,38 (s) : 7,94 - 8,24 (d) : CO-NH-CH; 8,02 - 9,23 : пиридин; 6,75 - 7,40 (m) : ароматические, CH=CH-CH2, CO2-CH-Ф2; 5,55 - 5,75: ; 5,24 (m) : OCH2O, .
Этап Б: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β- (Z))]-1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2,5-дифтор-3,4- дигидрокси-фенил)метокси] имино] ацетил] амино]-2-карбокси-8-оксо-5- тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]-пиридиния
В течение 2 ч при комнатной температуре перемешивают 98 мг полученного на этапе А продукта в 3 см3 трифторуксусной кислоты, содержащей 10% анизола. Раствор выливают в 75 см3 эфира и перемешивают 1 ч. Выкристаллизовавшийся продукт отсасывают, промывают его эфиром и сушат в течение 16 ч при пониженном давлении. Получают 46 мг целевого продукта.
В течение 2 ч при комнатной температуре перемешивают 98 мг полученного на этапе А продукта в 3 см3 трифторуксусной кислоты, содержащей 10% анизола. Раствор выливают в 75 см3 эфира и перемешивают 1 ч. Выкристаллизовавшийся продукт отсасывают, промывают его эфиром и сушат в течение 16 ч при пониженном давлении. Получают 46 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 400 МГц): 3,58(m): CH2S; 5,18(dd):H6; 5,79(m):H7; 5,41(sl): CH2 N⊕; 5,64(s)-5,65(s):O-CH-C; 6,30(m):CH=CH-CH2; 7,02(dd, J=16): CH= CH-CH2; 6,70(dd): H6'; 6,78(s)-6,80(s): H5 тиазол; 8,18(m):H3'',H5''; 8,63(m):H4''; 9,05(d):H2'', H6''; 9,35(d)-9,62(d):CO-NHCH; 7,33(m)-9,80(m):H мобильн.
Пример 56: Внутрикомплексная соль (6R-(3-(E)- 6α,7β- (Z)))-1- (3-(7-(((2-амино-4-тиазолил)((карбокси-(2,5-дифтор-3,4- дигидроксифенил)метокси)имино)ацетил)амино)-2-карбокси- 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил)-2-пропенил)- 6,7-дигидро-5H-пиридиния
Этап А: Йодид 1-[3-[ 7β -[[[[[1-[2,5-дифтор-3,4-бис[(2- метоксиэтокси)метокси]фенил]-2-оксо-2-(дифенилметокси)этил]-окси] имино]-[2[(трифенилметил] амино] тиазол-4-ил] ацетил]амино]-2-[(4- метоксибензилокси)карбонил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт- 2-ен-3-ил]-2-пропенил]-6,7-дигидро-5H-пиридиния
Работают, как на этапе А примера 55, используя 2,008 г йодсодержащего производного и 843 мг 2,3-циклопентенопиридина. Выделяют 1,7 г целевого продукта. Rf = 0,2 (метиленхлорид-метанол=95:5).
Этап А: Йодид 1-[3-[ 7β -[[[[[1-[2,5-дифтор-3,4-бис[(2- метоксиэтокси)метокси]фенил]-2-оксо-2-(дифенилметокси)этил]-окси] имино]-[2[(трифенилметил] амино] тиазол-4-ил] ацетил]амино]-2-[(4- метоксибензилокси)карбонил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт- 2-ен-3-ил]-2-пропенил]-6,7-дигидро-5H-пиридиния
Работают, как на этапе А примера 55, используя 2,008 г йодсодержащего производного и 843 мг 2,3-циклопентенопиридина. Выделяют 1,7 г целевого продукта. Rf = 0,2 (метиленхлорид-метанол=95:5).
Этап Б: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β- (Z))] -1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2,5-дифтор-3,4- дигидроксифенил)метокси]имино] ацетил] амино] -2-карбокси-8-оксо- 5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]-6,7- дигидро-5H-пиридиния
Работают, как на этапе Б примера 55, исходя из 656 мг полученного на этапе А выше продукта и используя 7 см3 трифторуксусной кислоты 10% анизола.
Работают, как на этапе Б примера 55, исходя из 656 мг полученного на этапе А выше продукта и используя 7 см3 трифторуксусной кислоты 10% анизола.
Спектр ЯМР (DMCO, 300 МГц): 2,24(m):CH2 в 6'; 3,14(m)-3,37(m):CH2 в 5' и 7'; 3,56(m): CH2S; 5,15(d)-5,18(d): H6; 5,79(m):H7; 5,33(d): =CH- 5,63(s)-5,65(s): O-CH-Ф; 6,23(m):CH=CH-CH2; 6,85(d)-6,88(d, J=16):CH=CH-CH2; 6,71(dd, J= 10,5 и 6):H6''; 6,78(s)-6,81(s):H5 тиазол; 7,91(m):H3'; 8,43(d, J= 8): H4'; 8,76(d, J= 6):H2'; 9,54(d)-9,63(d):CH-NH-CO; 7,35(m)-9,85(m):H мобильн.
Пример 57: Внутрикомплексная соль (6R-(3-(E), 6α,7β- (Z)))-1-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил)((карбокси-(2,5-дифтор- 3,4-дигидроксифенил)метокси)имино)ацетил)амино)-2- карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил)-2-пропенил)- хинолиния
Этап А: Йодид 1-[3-[ 7β -[[[[[1-[2,5-дифтор-3,4-бис[(2- метоксиэтокси] метокси]фенил]-2-оксо-2-(дифенилметокси)этил]-окси] имино]-[2-[(трифенилметил)амино]тиазол-4-ил]ацетил]амино]- 2-[(метоксибензилокси)карбонил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]хинолиния
Работают, как на этапе А примера 55, исходя из 940 мг йодсодержащего производного и 430 мг хинолина. Получают 821 мг целевого продукта. Rf = 0,2 (метиленхлорид-метанол=95:5).
Этап А: Йодид 1-[3-[ 7β -[[[[[1-[2,5-дифтор-3,4-бис[(2- метоксиэтокси] метокси]фенил]-2-оксо-2-(дифенилметокси)этил]-окси] имино]-[2-[(трифенилметил)амино]тиазол-4-ил]ацетил]амино]- 2-[(метоксибензилокси)карбонил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]хинолиния
Работают, как на этапе А примера 55, исходя из 940 мг йодсодержащего производного и 430 мг хинолина. Получают 821 мг целевого продукта. Rf = 0,2 (метиленхлорид-метанол=95:5).
ЯМР-спектр (CDCl3, 300 МГц): 3,32-3,34-3,35(s):C-O-CH3; 3,54-3,91(m):CH2 центральные и CH2S; 3,79(s):Ar-O-CH3; 4,93(dd):H6 цефало; 5,80-5,87(m):H7 цефало; 6,35(m)-6,56(m): CH-CH-CH2; 6,31(s)-6,37(s): 7,93-8,96: хинолин; 6,85-7,40(m):ароматический, CH=CH-CH2, CO2-CH-Ф2; 5,15-5,30:OCH2O, 5,95-6,05: 6,85-7,40:H5 тиазола.
Этап Б: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β- (Z)]-1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2,5-дифтор-3,4- дигидроксифенил)метокси]имино] ацетил] амино] -2-карбокси-8- оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]- хинолиния
Работают, как на этапе Б примера 55, используя 802 мг продукта, полученного на этапе А, и 10 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 437 мг целевого продукта.
Работают, как на этапе Б примера 55, используя 802 мг продукта, полученного на этапе А, и 10 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 437 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): 3,4 до 3,7(m):CH2S; 5,15(dd):H6; 5,79(m):H7; 5,62(s)-5,64(s): O-CH-Ф; 5,89(m):CH- 6,37(m):CH=CH-CH2; 6,97(dd, J= 15,5): CH= CH-CH2; 6,76(s)-6,80(s): H5 тиазол; 6,70(dd, J= 11 и 6):H6''; 8,07(m)-8,27(m)-8,53(m)-9,34(d): хинолин; 9,58(d): H2; 9,53(d)-9,62(d):CO-NH-CH; 7,30(m)-9,83(m):H мобильн.
Пример 58: Внутрикомплексная соль (6R-(3-(E)- 6α,7β- (Z)))-3-(3-(7-(((2-амино-4-тиазолил)((карбокси-(2,5-дифтор- 3,4-дигидроксифенил)метокси)амино)ацетил)амино)-2-карбокси- 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил)-2-пропенил)- тиазолия
Этап А: Йодид 3-[3-[ 7β -[[[[[-1-[2,5-дифтор-3,4-бис- [(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]-2-оксо-2-(дифенилметокси)- этил]окси]имино]-[2-[(трифенилметил)амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] -2-[(4-метоксибензилокси)карбонил] -8-оксо-5-тиа-1- азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] -2-пропенил] тиазолия
Работают, как на этапе А примера 55, используя 856 мг йодсодержащего производного и 285 мг тиазола. Получают 516 мг целевого соединения. Rf = 0,2 (метиленхлорид-метанол = 95:5).
Этап А: Йодид 3-[3-[ 7β -[[[[[-1-[2,5-дифтор-3,4-бис- [(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]-2-оксо-2-(дифенилметокси)- этил]окси]имино]-[2-[(трифенилметил)амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] -2-[(4-метоксибензилокси)карбонил] -8-оксо-5-тиа-1- азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] -2-пропенил] тиазолия
Работают, как на этапе А примера 55, используя 856 мг йодсодержащего производного и 285 мг тиазола. Получают 516 мг целевого соединения. Rf = 0,2 (метиленхлорид-метанол = 95:5).
ЯМР-спектр (CDCl3, 300 МГц): 3,32-3,36(s): C-O-CH3; 3,54-3,92(m): CH2-центральные и CH2S; 3,78(s):Ar-O-CH3; 4,97(m):H6-цефало; 5,25(m):OCH2O, CO2CH2Ar; 5,39(m)-5,57(m): 5,74-5,90(m): H7-цефало; 6,10-6,32(m): 6,32(s)-6,38(s):ArCHO; 6,87(s)-6,90(s):CO2-CH-Ф2; 6,76-6,78(s): H5 тиазола; 6,95-7,36: H ароматические; 7,91:NH-CH-; 8,21-10,90-10,94:H' тиазола.
Этап Б: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β- (Z))] -3-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2,5-дифтор-3,4- дигидроксифенил)метокси]имино] ацетил] амино] -2-карбокси-8-оксо- 5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]тиазолия
Работают, как на этапе Б примера 55, используя 504 мг полученного на этапе А выше продукта и 8 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 238 мг целевого продукта.
Работают, как на этапе Б примера 55, используя 504 мг полученного на этапе А выше продукта и 8 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 238 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): 3,50 до 3,75 (m) : CH2S; 5,16 до 5,19 (d) : H6; 5,81 (m) : H7; 5,33 (m) : 5,63(s) - 5,65 (s) : O-CH-Ф; 6,26(m): CH= CH-CH2; 6,96(dd, J= 16):CH=CH-CH2; 6,71 (dd, J=6 и 11):H''6; 6,78(s)-6,81(s): H5 тиазол; 8,37(m)-8,51(m):H'4; H'5; 10,20(sl):H'2; 7,30 (m):9,5 до 9,9(m) - 13,25(m) - 13,75(m):H мобильн.
Пример 59: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E) - 6α,7β- (Z))]-2-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси(2,5-дифтор-3,4- дигидрокси-фенил)метокси] имино]ацетил]амино]-2-карбокси-8-оксо-тиа-1- азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил] -2-пропенил]-изохинолиния
Этап А: Йодид 2-[3-[ 7β -[[[[[1-[2,5-дифтор-3,4-бис-[(2-метоксиэтокси)метокси]фенил[-2-оксо-2- (дифенилметокси)этил]-окси]имино]-[2-[(трифенилметил)амино] тиазол- 4-ил] ацетил]-амино]-2-[(4-метокси-бензилокси)карбонил] -8-оксо-5- тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] -2-пропенил] изохинолиния
Работают, как на этапе А примера 55, исходя из 856 мг йодсодержащего производного и используя 369 мг изохинолина. Получают 827 мг целевого продукта. Rf = 0,2 (метиленхлорид-метанол=95:5).
Этап А: Йодид 2-[3-[ 7β -[[[[[1-[2,5-дифтор-3,4-бис-[(2-метоксиэтокси)метокси]фенил[-2-оксо-2- (дифенилметокси)этил]-окси]имино]-[2-[(трифенилметил)амино] тиазол- 4-ил] ацетил]-амино]-2-[(4-метокси-бензилокси)карбонил] -8-оксо-5- тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] -2-пропенил] изохинолиния
Работают, как на этапе А примера 55, исходя из 856 мг йодсодержащего производного и используя 369 мг изохинолина. Получают 827 мг целевого продукта. Rf = 0,2 (метиленхлорид-метанол=95:5).
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц):3,31(s) - 3,32(s)-3,33(s)-3,39(s):C-O-CH3; 3,79(s): Ar-O-CH3; 3,44-4,00: OCH2CH2O и CH2S; 5,24(m):OCH2O и CO2-CH2-Ar; 4,95 (dd): H6 цефалоспорина; 5,63(m): H7 цефалоспорина; 5,88(m): 6,32(s)-6,38(s): 6,36(m) - 6,56(m) : 6,75(s) - 6,77(s):H5 тиазола; 6,88 - 7,40: CH=CH-CH2, CO2CH-Ф2 и ароматические H; 7,90 -8,70 и 10,93(s) - 10,98(s):пиридин.
Этап Б: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β- (Z))]-2-[3-(7-[[(2-амино-4-тиазолил]-[[карбокси-(2,5-дифтор-3,4- дигидрокси-фенил)метокси]имино] ацетил] амино] -2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт -2-ен-3-ил]-2-пропенил]изохинолиния.
Работают, как на этапе Б примера 55, исходя из 807 мг полученного на этапе А продукта и используя 10 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 402 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): 3,53-3,75(m):CH2S; 5,18(dd):H6; 5,80(m):H7; 5,53(d): = CH-CH2-N⊕; 5,63-5,65(s) : O-CH-Ф; 6,37(m):CH=CH-CH2; 7,09 (dd, J= 15,5): CH= CH-CH2; 6,71 (dd, J=11 и 6):H''6; 6,78(s)-6,80(s):H5 тиазола; 8,09(t)-8,28(t): H'6, H'7; 8,37(d) - 8,53(d) :H'5, H'8; 8,61 (d) - 8,74 (d): H'3, H'4; 10,06(s): H'7; 7,35(m) - 9,84(m):подвижные H; 9,56(d) - 9,65(d): CH-NH-CO.
Пример 60: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E) - 6α,7β- (Z))]-1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2,5-дифтор-3,4- дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил] амино]-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1- азабицикло[4,2,O]окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]-4-(метилтио)пиридиния
Этап А: Йодид 1-[3-[ 7β -[[[[[-2,5-дифтор-3,4-бис -[(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]-2-оксо-2-(дифенилметокси)-этил]окси] имино]-[2-[(трифенилметил)амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино]-2-[(4-метокси-бензилокси)карбонил-8-оксо-5-тиа-1- азабицикло[4,2,О]окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]-4-(метилтио)-пиридиния
Работают, как на этапе А примера 55, исходя из 855 мг йодсодержащего производного и 371 мг 4-метилтиопиридина. Получают 807 мг целевого продукта. R1 =0,2 (метиленхлорид-метанол=95:5).
Этап А: Йодид 1-[3-[ 7β -[[[[[-2,5-дифтор-3,4-бис -[(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]-2-оксо-2-(дифенилметокси)-этил]окси] имино]-[2-[(трифенилметил)амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино]-2-[(4-метокси-бензилокси)карбонил-8-оксо-5-тиа-1- азабицикло[4,2,О]окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]-4-(метилтио)-пиридиния
Работают, как на этапе А примера 55, исходя из 855 мг йодсодержащего производного и 371 мг 4-метилтиопиридина. Получают 807 мг целевого продукта. R1 =0,2 (метиленхлорид-метанол=95:5).
ЯМР-спектр (CDCl3, 400 МГц):2,60(s) - 2,62(s):CH2S; 3,33 -3,34(s):C-O-CH3; 3,45 - 3,60 - 3,92 (m): центральные CH2; 3,79 (s):Ar-O-CH3; 4,96(m):H6 цефалоспорина; 5,24(m): OCH2O, CO2CH2Ar; 5,36(m) - 5,55(m):CH2 N⊕ ; 5,78 - 5,91: H7 цефалоспорина; 6,17 - 6,50(m): ; 6,33(s) - 6,38 (s) : 6,75(s) - 6,77(s):H5 тиазола; 6,76:H6 фторфенила; 6,90-7,40:ароматические H; CH=CH-CH2; 7,63(t) -8,89(dd): пиридин; 7,88(d) - 8,82(d):CONHCH.
Этап Б: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β- (Z))]-1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси(2,5-дифтор-3,4- дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил] амино] -2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1- азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]-4-(метилтио)пиридиния
Работают, как на этапе Б примера 55, исходя из 790 мг продукта, полученного на этапе А, и используя 10 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 408 мг целевого продукта.
Работают, как на этапе Б примера 55, исходя из 790 мг продукта, полученного на этапе А, и используя 10 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 408 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): 2,71(s): ФSCH3; 3,54 (d), 3,66(d):CH-S; 5,17(m): H6; 5,22(s, l): ; 5,63(s) раздвоен. :OCH-Ф; 5,79(m):H7; 6,26(m): CH= CH-CH2ΔE , 6,98(d, J=16) раздвоен.: CH=CH-CH2; 6,71 (dd, J=6 и 11): H''6; 6,78 (s) раздвоен.: H5 тиазол; 7,30(s,l) : NH2; 7,95(d), 8,70(d): 9,62 - 9,67(d), 9,85: подвижные H; 19,49.
Пример 61: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β- (Z))]-1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2,5-дифтор-3,4- дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил] амино] -2-карбокси-8-оксо-1- азабицикло-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]-2- амино-тиазоло(5,4-b)пиридиния
ЭТАП А: Йодид 1-[3-[ 7β -[[[[[1-[2,5-дифтор-3,4-бис-[(2- метоксиэтокси)метокси]фенил]-2-оксо-2-(дифенилметокси)этил]окси] имино]-[2-[(трифенилметил)амино] тиазол-4-ил] ацетил] -амино]-2-[(4- метокси-бензилокси)карбонил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт- 2-ен-3-ил]-2-пропенил]-2-амино-тиазоло(5,4-b)пиридиния
Работают, как на этапе A примера 55, исходя из 579 мг йодсодержащего производного, используя 417 мг 2-трифенилметиламино-тиазоло(5,4-b)пиридина в 4 см3 метиленхлорида в присутствии 0,1 см3 этанола и поддерживая перемешивание в течение 30 ч при 25oC. Получают 328 мг целевого продукта. Rf = 0,25 (метиленхлорид-метанол=90:10).
ЭТАП А: Йодид 1-[3-[ 7β -[[[[[1-[2,5-дифтор-3,4-бис-[(2- метоксиэтокси)метокси]фенил]-2-оксо-2-(дифенилметокси)этил]окси] имино]-[2-[(трифенилметил)амино] тиазол-4-ил] ацетил] -амино]-2-[(4- метокси-бензилокси)карбонил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт- 2-ен-3-ил]-2-пропенил]-2-амино-тиазоло(5,4-b)пиридиния
Работают, как на этапе A примера 55, исходя из 579 мг йодсодержащего производного, используя 417 мг 2-трифенилметиламино-тиазоло(5,4-b)пиридина в 4 см3 метиленхлорида в присутствии 0,1 см3 этанола и поддерживая перемешивание в течение 30 ч при 25oC. Получают 328 мг целевого продукта. Rf = 0,25 (метиленхлорид-метанол=90:10).
ЯМР-спектр (CDCl3, 300 МГц): 3,32-3,33-3,34(s): COCH3; 3,2-3,5:CH2S; 3,54(m)-3,92(m): центральные CH2; 3,78(s)-3,79(s):Ar-O-CH3; 5,01(d, раздвоен. : H6; 5,88(dd)-6,03(dd): H7; 5,24(m):CH2-N⊕ и O-CH2-O; 6,05(m) - :CH= CH-CH2; 6,33(s)-6,39(s): ; 6,75 - 7,45: ароматические H, CH=CH-CH2, H5 тиазола, CO2-CH-Ф2; 7,45(d)-8,49(d):CONHCH; 7,75-8,63:2-амино-тиазоло(5,4-b)пиридин.
Этап Б: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β- (Z))]-4-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2,5-дифтор-3,4- дигидроксифенил)метокси]имино] ацетил] амино] -2-карбокси-8-оксо-1- азабицикло-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]-2- амино-тиазоло(5,4-b)пиридиния
Работают, как на этапе Б примера 55, используя 314 мг полученного на этапе А продукта и 5 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 126 мг целевого продукта.
Работают, как на этапе Б примера 55, используя 314 мг полученного на этапе А продукта и 5 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 126 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): ~3,60:CH2; 5,19 (d, раздвоен.):H6; 5,81(d): H7; 5,47(d): 5,63(s), 5,65(s):O-CH-Ф; 6,21(m):CH=CH-CH2; 7,08(d), раздвоен. , J = 16:CH=CH-CH2; 6,78(s):H5 тиазола; 6,70 (dd, J=6 и 11):H6''; 7,83(m): H5'; 8,29(d, J=8):H4'; 8,64(d, J=6):H6'; 9,55(d), 9,64(d):CH-NH-CO; 8,73(s), 9,84(m), 7,33(m):H подвижный.
Пример 62: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β- (Z)]-7-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2,5-дифтор-3,4- дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил] амино]-2-карбокси-8-оксо-5- тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]-тиено(2,3-b) пиридиния
Этап А: Йодид 7-[3-[ 7β- [[[[[1-[2,5-дифтор-3,4-бис-[(2- метоксиэтокси)метокси]фенил]-2-оксо-2-(дифенилметокси)-этил]окси] имино]-[2-[(трифенилметил)амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] -2-[(4- метоксибензилокси)карбонил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2- ен-3-ил]-2-пропенил]-тиено(2,3-b)пиридиния
Работают, как на этапе А примера 55, используя 894 мг йодсодержащего производного и 440 мг тиено(2,3-b)пиридина. Получают 754 мг целевого продукта. Rf = 0,2 (метиленхлорид-метанол=95:5).
Этап А: Йодид 7-[3-[ 7β- [[[[[1-[2,5-дифтор-3,4-бис-[(2- метоксиэтокси)метокси]фенил]-2-оксо-2-(дифенилметокси)-этил]окси] имино]-[2-[(трифенилметил)амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] -2-[(4- метоксибензилокси)карбонил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2- ен-3-ил]-2-пропенил]-тиено(2,3-b)пиридиния
Работают, как на этапе А примера 55, используя 894 мг йодсодержащего производного и 440 мг тиено(2,3-b)пиридина. Получают 754 мг целевого продукта. Rf = 0,2 (метиленхлорид-метанол=95:5).
ЯМР-спектр (CDCl3, 300 МГц): 3,32-3,33-3,34-3,35(s):COCH3; 3,4-3,6:CH2S; 3,79(s)-3,81(s, раздвоен.):Ar-O-CH3; 3,54(m)-3,92(m):OCH2CH2O; 4,98 (d, раздвоен. )-5,02(d, раздвоен.):H6 цефалоспорина; 5,17-5,35 (m):OCH2O, CO2CH2Ar; 5,82(dd)-5,91(dd):H7 цефалоспорина; 5,24(s): 6,32(s)-6,38(s): 5,6 - 6,55: (m, комплексный): CH=; 6,7-8,35 (m, комплексный):H ароматические, CO2-CH-(C6H5)2; 8,58 (m) - 8,80 (m):H ароматические; 9,72 (m):H подвижные.
Этап Б: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β- (Z))]-7-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2,5-дифтор-3,4- дигидроксифенил)метокси]имино] ацетил] амино] -2-карбокси-8-оксо-5-тиа- 1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]-тиено(2,3-b)пиридиния
Работают, как на этапе Б примера 55, используя 736 мг продукта, полученного на этапе А, и 10 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 322 мг целевого продукта.
Работают, как на этапе Б примера 55, используя 736 мг продукта, полученного на этапе А, и 10 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 322 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO): 3,4 - 3,8:CH2S; 5,18 (d, раздвоен.):H6; 5,81 (dd, раздвоен. ): H7; 5,66 (m) 3H =CH-CH2-N4 и O-CH-Ф; 6,30 (m):CH=CH-CH2; 7,14(d, раздвоен. J = 16):CH=CH-CH2; 6,70(dd, J = 6 и 11):H6''; 6,77(s), 6,81(s):H5 тиазола; 7,89(dd, J = 6):H3'; 8,28(d, J = 6):H2'; 8,16 (m):H5'; 9,09(d, J = 8): H4'; 9,23(d, J = 6):H6'; 9,35(d), 9,65(d):CO-NH-CH; 7,32(m), 9,83(m):H подвижные.
Пример 63: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β- (Z))]-7-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси- (3,4-дигидрокси-2,5-дифторфенил)метокси] имино] ацетил] амино]-2- карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2- пропенил]-имидазо(2,1-b)тиазолия
Этап А: Йодид 7-[3-[7β- [[[[[1-[2,5-дифтор-3,4-бис- [(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]-2-оксо-2-(дифенилметокси)этил] окси]имино]-[2-[(трифенилметил)амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] - 2-[(4-метокси-бензилокси)карбонил] -8-оксо-5-тиа-1- азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]-имидазо(2,1-b)тиазолия
Работают, как на этапе А примера 55, исходя из 553,5 мг йодсодержащего производного А и используя 355 мг имидазо-(2,1-b)тиазола. Получают 494 мг целевого продукта. Rf = 0,2 (метиленхлорид-метанол = 95 : 5).
Этап А: Йодид 7-[3-[7β- [[[[[1-[2,5-дифтор-3,4-бис- [(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]-2-оксо-2-(дифенилметокси)этил] окси]имино]-[2-[(трифенилметил)амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] - 2-[(4-метокси-бензилокси)карбонил] -8-оксо-5-тиа-1- азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]-имидазо(2,1-b)тиазолия
Работают, как на этапе А примера 55, исходя из 553,5 мг йодсодержащего производного А и используя 355 мг имидазо-(2,1-b)тиазола. Получают 494 мг целевого продукта. Rf = 0,2 (метиленхлорид-метанол = 95 : 5).
ЯМР-спектр (CDCl3, 300 МГц) : 3,32 - 3,34 : CH3O; 3,54(m) - 3,92 (m) : OCH2CH2O, CH2S; 3,79 (s) : CH3OAr; 5,04 (m) : H6 цефалоспорина; 5,81 (m) - 5,91 (m) : H7 цефалоспорина; 6,00 - 6,35 : ; 6,33 (s) - 6,38 (s) : 5,24 (m) : ArCH2OCO; 6,76 (s) - 6,7 (s) : H5 тиазола; 6,87(s) - 6,90(s) : CO2-CH-(C6H5)2; 6,75 - 7,40 : H ароматические (фенил), CH=CH-CH2 ( Δ E); 1H имидазо(2,1-b)тиазола; 8,02 (m) - 8,31 (m) - 8,37 (m) : 3H имидазотиазола; 7,96(d) - 8,24 (d):CONH-CH.
Этап Б: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β- (Z))] -7-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(3,4 -дигидрокси-2,5- дифторфенил)метокси] имино] ацетил] амино]-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1- азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]-имидазо(2,1-b)тиазолия
Работают, как на этапе Б примера 55, используя 477 мг полученного на этапе А продукта и 5 см3 трифторукусуной кислоты с 10% анизола. Получают 238 мг целевого продукта.
Работают, как на этапе Б примера 55, используя 477 мг полученного на этапе А продукта и 5 см3 трифторукусуной кислоты с 10% анизола. Получают 238 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): 3,55 - 3,80:CH2S; 5,11 - 5,20:H6 и CH- 5,81 (m):H7; 6,80 (s, раздвоен.):H5 тиазола; 6,74 (dd):H6' фторфенила; 7,08 (d, раздвоен. ):CH=CH-CH2; 7,31 (sl):NH2; 7,73 - 8,03 - 8,23 - 8,28: имидазо-(2,1-b)тиазол; 9,56(d) - 9,65(d):CO-NH; 9,80 - 9,85:H подвижные.
Пример 64: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β- (Z))]-3-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(3,4-дигидрокси- 2,5-дифторфенил)метокси] имино] ацетил] амино]-2-карбокси-8-оксо- 5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]-1-метил-1H- бензимидазолия
Этап А: Йодид 3-[3-[7β -[[[[[1-[2,5-дифтор-3,4-бис- [(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]-2-оксо-2-(дифенилметокси)этил]окси] имино]-[2-[(трифенилметил)амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] -2- [(4-метокси-бензилокси)карбонил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт- 2-ен-3-ил]-2-пропенил]-1-метил-1H-бензимидазолия
Работают, как на этапе А примера 55, исходя из 513 мг йодсодержащего производного и 337 мг 1-метил-бензимидазола. Получают 472 мг целевого продукта. Rf = 0,2 (метиленхлорид-метанол = 95 : 5).
Этап А: Йодид 3-[3-[7β -[[[[[1-[2,5-дифтор-3,4-бис- [(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]-2-оксо-2-(дифенилметокси)этил]окси] имино]-[2-[(трифенилметил)амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] -2- [(4-метокси-бензилокси)карбонил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт- 2-ен-3-ил]-2-пропенил]-1-метил-1H-бензимидазолия
Работают, как на этапе А примера 55, исходя из 513 мг йодсодержащего производного и 337 мг 1-метил-бензимидазола. Получают 472 мг целевого продукта. Rf = 0,2 (метиленхлорид-метанол = 95 : 5).
ЯМР-спектр (CDCl3, 300 МГц): 3,33: CH3O-C; 3,54(m) - 3,75(m):CH2S; OCH2OCH2O; 3,91 (m): CH3OAr; 4,24 (s, раздвоен.):CH3N<; 4,99 (d):H6 цефалоспорина; 5,23 (m) : OCH20, CO2CH2Ar; 1H от CH2N+; 5,42(m):1H от CH2N+; 5,89 (m): H7 цефалоспорина: 6,21 - 6,51: = CH-CH2; 6,32(s) - 6,37 (s) : 6,76 (s, раздвоен. ): H5 тиазола; 6,90(s):CO2CH(C6H5)2; ~6,91 (замаскированный):фторфенил; 7,0 - 7,7 ароматические H (за исключением H2'): CH=CH-CH2; 11,0 (s, раздвоен.):H2' 1-метил-бензимидазола.
Этап Б: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β- (Z))]-3-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(3,4-дигидрокси- 2,5-дифторфенил)метокси]имино] ацетил] амино] -2-карбокси-8-оксо- 5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]-1-метил-1H- бензимидазолия
Работают, как на этапе Б примера 55, исходя из 455 мг полученного на этапе А продукта и используя 5 см3 трифторуксуcной кислоты с 10% анизола. Получают 213 мг целевого продукта.
Работают, как на этапе Б примера 55, исходя из 455 мг полученного на этапе А продукта и используя 5 см3 трифторуксуcной кислоты с 10% анизола. Получают 213 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): 3,5 - 3,7:CH3S; 4,09 (s):N-CH3; 5,18 (d, раздвоен.):H6; 5,89 (m):H7; 5,64 (s, раздвоен.):ОCНФ; 6,79 (s, раздвоен.):H5 тиазола; 6,26 (m): CH= CH-CH2; 6,70:H фторфенила; 7,09 (d, раздвоен.): CH= CH-CH2; 7,30 (sl): NH2; 6,71(m) - 8,02 (m):ароматические H; 9,55(d) - 9,65(d):NH-CO; 9,71:H бензимидазола; 9,85:H подвижные.
Пример 65: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β- (Z))]-7-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(3,4-дигидрокси- 2,5-дифторфенил)метокси] имино] ацетил] амино]-2-карбокси-8-оксо- 5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]-4- метил-тиено(2,3-b)пиридиния
Этап А: Йодид 7-[3-[7β -[[[[[1-[2,5-дифтор-3,4-бис-[(2- метоксиэтокси)метокси]фенил]-2-оксо-2-(дифенилметокси)этил]окси] имино]-[2-[(трифенилметил)амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] -2- [(4-метокси-бензилокси)карбонил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт- 2-ен-3-ил]-2-пропенил]-4-метил-тиено(2,3-b)-пиридиния
Работают, как на этапе А примера 55, используя 398 мг йодсодержащего производного и 405 мг 4-метил-тиено(2,3-b)пиридина. Получают 257 мг целевого продукта. Rf = 0,4 (метиленхлорид-метанол=90 : 10).
Этап А: Йодид 7-[3-[7β -[[[[[1-[2,5-дифтор-3,4-бис-[(2- метоксиэтокси)метокси]фенил]-2-оксо-2-(дифенилметокси)этил]окси] имино]-[2-[(трифенилметил)амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] -2- [(4-метокси-бензилокси)карбонил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт- 2-ен-3-ил]-2-пропенил]-4-метил-тиено(2,3-b)-пиридиния
Работают, как на этапе А примера 55, используя 398 мг йодсодержащего производного и 405 мг 4-метил-тиено(2,3-b)пиридина. Получают 257 мг целевого продукта. Rf = 0,4 (метиленхлорид-метанол=90 : 10).
ЯМР-спектр (DMCl3, 300 МГц): 2,93 (s, раздвоен.):4-метил-пиридин; 3,33 - 3,34: CH3O-C; 3,55 (m) - 3,93 (m):OCH2CH2O; 3,80 (s):CH3OAr; ~3,45 - 3,75 : CH2; 4,98 (d, раздвоен.):H6 цефалоспирина; 5,24:OCH2O, CO2CH2Ar; 5,56 - 5,75 - 5,90 : CH - 5,84 (m): H7 цефалоспорина; 6,31 (s) - 6,36 (s) 6,25 - 6,53 : ; 6,75(s) - 6,77(s):H5 тиазола; 6,70 - 7,40: H ароматические; и H фторфенила; 7,66 (d, раздвоен.) - 7,84 (m) - 8,24 (d) - 9,62 (d, раздвоен.):тиено-(2,3-b)пиридин.
Этап Б: Внутрикомлпексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β -(Z))] 7-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(3,4-дигидрокси-2,5- дифторфенил)метокси] имино] ацетил] амино] -2-карбокси-8- оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]-4- метил-тиено(2,3-b)-пиридиния
Работают, как на этапе Б примера 55, исходя из 241 мг полученного на этапе А продукта и 4 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 132 мг целевого продукта.
Работают, как на этапе Б примера 55, исходя из 241 мг полученного на этапе А продукта и 4 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 132 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): 2,91 (s) : 4-метилпиридин; 5,17 (s) :H6 цефалоспорина; 5,62 (m): CH2N⊕ и Ar-CH-CO2; 5,80 (m): H7 цефалоспорина; 6,28 (m) : CH=CH-CH2; 6,70 (m) : H фторфенила; 6,77 (s) - 6,80 (s) : H5 тиазола; 7,12 : CH= CH-CH2; 7,32 (m) : NH2; 7,97 : H ароматические; 8,26 (d) - 9,08 (d) : тиено (2,3-b)пиридин; 9,54 (s) -9,64 (s) : NH-CO; 9,82 : H подвижные.
Пример 66: Внутрикомплексная соль [6R(3-(E)- 6α,7β- (Z))]-1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2,5-дифтор- 3,4-дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил] амино]-2-карбокси- 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]- 1-метил-пирролидиния
Этап А: Йодид 1-[3-[7β -[[[[[1-[2,5-дифтор-3,4-бис-[(2 -метоксиэтокси)метокси]фенил]-2-оксо-2-(дифенилметокси)этил] окси]имино]-[2-[(трифенилметил)амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] - 2-[(4-метокси-бензилокси)карбонил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]-1-метил-пирролидиния.
Этап А: Йодид 1-[3-[7β -[[[[[1-[2,5-дифтор-3,4-бис-[(2 -метоксиэтокси)метокси]фенил]-2-оксо-2-(дифенилметокси)этил] окси]имино]-[2-[(трифенилметил)амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] - 2-[(4-метокси-бензилокси)карбонил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]-1-метил-пирролидиния.
Работают, как на этапе А примера 55, исходя из 256 мг йодсодержащего производного в 5 см3 простого эфира и 1 см3 метиленхлорида, гомогенизируют ультразвуком и добавляют 0,10 см3 1-метил-пирролидина. Получают 208 мг целевого продукта. Rf = 0,2 (метиленхлорид-метанол=95:5).
ЯМР-спектр (CDCl3, 300 МГц): 2,25 (1) : 3,67 (1) : CH2- CH2-⊕N -CH3; 3,21 (s, раздвоен.) :CH3- N⊕< ; 3,33-3,35:CH3-C-O; 3,55-4,00: OCH2CH2O, CH2S; 3,80 (s) : CH3OAr; 4,24 (m) - 4,50 (m): =CH- ; 5,00 (d, раздвоен. ) : H6 цефалоспорина; 5,25 (m) : OCH2O, CO2CH2Ar; 5,78 (dd) - 5,92 (dd) : H7 цефалоспорина; 6,05 (m) - 6,19 (m) : ; 6,77 (s, раздвоен.): H5 тиазола; 6,91 (m) : CO2CH(C6H5)2, H фторфенила; 7,00-7,40 : H ароматические, CH=CH-CH2; 7,96 (d) - 8,20 (d): CONHCH; 6,36 (s, раздвоен.) : .
Этап Б: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β -(Z))] -1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[(карбокси-(2,5-дифтор-3,4- дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил] амино]-2-карбокси-8- оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]-1- метил-пирролидиния
Работают, как на этапе Б примера 55, исходя из 295 мг продукта, полученного на этапе А, и используя 5 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 130 мг целевого продукта.
Работают, как на этапе Б примера 55, исходя из 295 мг продукта, полученного на этапе А, и используя 5 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 130 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): 2,09 (sl) : пирролидин; 2,96 (s)-2,99 (s): метилпирролидин; 4,01 (m)-4,10 (m): пирролидин и 5,21 (m) : H6 цефалоспорина; 5,45-5,95 : H7 цефалоспорина; 5,63 (s) - 5,64 (s) : Ar-CH-CO2; 6,16 (m) : CH=CH-CH2; 6,73 (dd) : H фторфенила; 6,80-6,87 : H5 тиазола; 7,04 (d, J = 15) : CH=CH-CH2; 7,30 (1) : NH2; 9,67-9,89 : H подвижные.
Пример 67 Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β -(Z))] -1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2,3-дифтор-4,5- дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил] амино]-2-карбокси-8-оксо- 5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-пропенил]-6,7-дигидро- пиридиния
Работают, как на этапах А и Б примера 53, исходя из 700 мг йодсодержащего производного, полученного выше, а также из соответствующего амина. Получают 604 мг промежуточной четвертичной соли, которую вводят во взаимодействие в количестве 600 мг с 6 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 323 мг целевого продукта.
Работают, как на этапах А и Б примера 53, исходя из 700 мг йодсодержащего производного, полученного выше, а также из соответствующего амина. Получают 604 мг промежуточной четвертичной соли, которую вводят во взаимодействие в количестве 600 мг с 6 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 323 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): 2,24 (m) - 3,14 - 3,34 (m): индан; 3,53 (dl) - 3,74 (dl) : CH2S; 5,10 (m) - 5,16 (m) : H6; 5,58 (s) - 5,60 (s) : O-CH-CO; 5,72 (m) : H7; 6,68 (m) : фторфенил; 6,77 (s) - 6,78 (s) : H5 тиазола; 6,86 (dl): CH=CH-CH2; 7,91 (dd) - 8,43 (d) -8,75 (d) : пириндан.
Пример 68: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β - (Z))]-2-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2,3-дифтор- 4,5-дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил] амино]-2-карбокси- 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-пропенил]- изохинолиния
Работают, как на этапах А и Б примера 53, исходя из 700 мг йодсодержащего производного, полученного выше, а также используют соответствующий амин. Получают 584 мг промежуточной четвертичной соли, 580 мг которой вводят во взаимодействие с 6 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 312 мг целевого продукта.
Работают, как на этапах А и Б примера 53, исходя из 700 мг йодсодержащего производного, полученного выше, а также используют соответствующий амин. Получают 584 мг промежуточной четвертичной соли, 580 мг которой вводят во взаимодействие с 6 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 312 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): 3,45 (m) : CH2S; 5,09 (m) - 5,15 (d, раздвоен. ) : H6; 5,58 (s) - 5,60 (s): C-CH-CO; 5,56 (d, раздвоен.) : CH2- N⊕ ; 5,75 (m) : H7; 6,69 (m) : фторфенил 6,78 (s) : H5 тиазола; 6,54 (m) : CH= CH-CH2; 7,09 (d, раздвоен.) : CH=CH-CH2; 8,09-10,06:изохинолин.
Пример 69: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β -(Z))]-1- [3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2,3-дифтор-4,5- дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил]амино-2-карбокси-8-оксо-5- тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-пропенил]-1-метил- пирролидиния
Работают, как на этапах А и Б примера 53, исходя из 923 мг йодсодержащего производного, полученного выше, а также используя соответствующий амин. Получают 661 мг промежуточного четвертичной соли, 652 мг которой вводят во взаимодействие с 6 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 317 мг целевого продукта.
Работают, как на этапах А и Б примера 53, исходя из 923 мг йодсодержащего производного, полученного выше, а также используя соответствующий амин. Получают 661 мг промежуточного четвертичной соли, 652 мг которой вводят во взаимодействие с 6 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 317 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): 2,10 (sl)-3,45(sl) : пирролидин; 2,99 (sl) : N⊕ -CH3; 3,45 (m) : CH2S; 5,12 (d) - 5,16 (s) : H6; 5,58 (s) - 5,60 (s) : O-CH-CO; 4,10 (sl) : CH2 - N⊕ ; 5,75 (m) : H7; 6,69 (m) : H фторфенила; 6,68 (s, раздвоен.) : H5 тиазола; 6,12 (m) : CH=CH-CH2; 7,03 (d, раздвоен.) : CH= CH-CH2.
Пример 70: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β -(Z))]-7-[3- [7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2,3-дифтор-4,5- дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил]амино-2-карбокси-8-оксо-5- тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-пропенил]тиено(2,3-b) пиридиния
Работают, как на этапах А и Б примера 53, исходя из 700 мг йодсодержащего производного, полученного выше, а также используя соответствующий амин. Получают 565 мг промежуточного четвертичной соли, 537 мг которой вводят во взаимодействие с 6 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 290 мг целевого продукта.
Работают, как на этапах А и Б примера 53, исходя из 700 мг йодсодержащего производного, полученного выше, а также используя соответствующий амин. Получают 565 мг промежуточного четвертичной соли, 537 мг которой вводят во взаимодействие с 6 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 290 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): 3,54 (d)-3,76 (d) : CH2S, 5,11 (d) - 5,16 (d) : H6; 5,58 (s) - 5,59 (s) : O-CH-CO; 5,67 (m) : CH2 N⊕ ; 5,74 (m) : H7; 6,68 (m) : фторфенил; 6,77 (s, раздвоен.) : H5 тиазола; 6,22 (m) : CH=CH-ОCH2; 7,13 (d, раздвоен., J = 15) : CH=CH-CH2; 7,89-8,14-8,28-9,28-9,71 : тиено(2,3-b)пиридин.
Пример 71: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β -(Z))]-1-[3- [7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2,3-дифтор-4,5-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил]амино]-2-карбокси-8-око-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]-4-метилтио-пиридиния
Работают, как в этапах А и Б примера 53, исходя из 800 мг йодсодержащего производного, полученного выше, а также используя соответствующий амин. Получают 660 мг промежуточной внутренней соли, которую вводят во взаимодействие с 6 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 305 мг целевого продукта.
Работают, как в этапах А и Б примера 53, исходя из 800 мг йодсодержащего производного, полученного выше, а также используя соответствующий амин. Получают 660 мг промежуточной внутренней соли, которую вводят во взаимодействие с 6 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 305 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): 3,72 (s) : CH3-S-; 3,47 (d) - 3,69 (d) : CH2-S; 5,11 (d) - 5,16 (d) : H6; 5,58 (s) - 5,60 (s) : O-CH-CO; 5,22 (m) : CH2- N⊕ ; 5,74 (m) : H7; 6,69 (m) : H фторфенила; 6,78 (s, раздвоен.) : H5 тиазола; 6,22 (m) : CH=CH-CH2; 6,96 (d, раздвоен.) : CH=CH-CH2; 7,95 (d) - 8,69 (s, раздвоен.) : пиридин.
Пример 72: Внутрикомплексная соль [6R-(3(E)- 6α,7β -(Z))]-1-[3- [7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2,3-дифтор-4,5-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино]-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]-пиридиния
Работают, как на этапах А и Б примера 53, исходя из 700 мг йодсодержащего производного, полученного выше, а также используя соответствующий амин. Получают 563 мг промежуточной четвертичной соли, 546 мг которой вводят во взаимодействие с 6 см3 трифторукcусной кислоты с 10% анизола. Получают 280 мг целевого продукта.
Работают, как на этапах А и Б примера 53, исходя из 700 мг йодсодержащего производного, полученного выше, а также используя соответствующий амин. Получают 563 мг промежуточной четвертичной соли, 546 мг которой вводят во взаимодействие с 6 см3 трифторукcусной кислоты с 10% анизола. Получают 280 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): 3,45 (m) : CH2S; 5,11 (d) - 5,16 (d) : H6; 5,58 (s) - 5,60 (s) : O-CH-CO; 5,41 (sl) : CH2-N+; 5,74 (m) : H7; 6,69 (m) : H фторфенила; 6,78 (s, раздвоен.) : H5 тиазола; 6,27 (m) : CH=CH-CH2; 7,00 (d, раздвоен., J = 15,5) : CH=CH-CH2; 8,04 (t) - 8,18 (t) - 9,75 (sl) : пиридин; 9,57 (m) - 9,27 (s) - 9,77 (s) - 9,88 (s) : H подвижные.
Пример 73: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β -(Z))]-3-[3- [7-[[2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2,3-дифтор-4,5-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил]амино-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-пропенил]-1-метил-1H-бензимидазолия
Работают, как на этапах А и Б примера 53, исходя из 700 мг йодсодержащего производного, полученного выше, а также используя соответствующий амин. Получают 447 мг промежуточной четвертичной соли, 440 мг которой вводят во взаимодействие с 6 см3 трифторукcусной кислоты с 10% анизола. Получают 247 мг целевого продукта.
Работают, как на этапах А и Б примера 53, исходя из 700 мг йодсодержащего производного, полученного выше, а также используя соответствующий амин. Получают 447 мг промежуточной четвертичной соли, 440 мг которой вводят во взаимодействие с 6 см3 трифторукcусной кислоты с 10% анизола. Получают 247 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): 4,09 : N-CH3 (1-метил-1H-бензимидазола); 3,54 (d) - 3,76 (d) : CH2-S; 5,11(d)-5,14(d, раздвоен.): H6; 5,58 (s) - 5,59 (s): O-CH-CO; 5,30 m): CH2- N⊕ ; 5,74 (m):H7; 6,68 (m):фторфенил; 6,77 (s) - 6,78 (s): H5 тиазола; 6,22 (m): CH=CH-CH2; 7,08 (d, раздвоен.): CH=CH-CH2; 7,7 (m) - 8,02 (m) - 9,70 (s): бензимидазол; 9,6 (m) - 9,90: H подвижные.
Пример 74: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β -(Z))]-7-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2,3-дифтор-4,5- дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил] амино]-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]-имидазо(2,1-b)тиазолия
Работают, как на этапах А и Б примера 53, исходя из 500 мг йодсодержащего производного, полученного выше, а также используя соответствующий амин. Получают 130 мг промежуточной четвертичной соли. 330 мг полученного идентичным образом продукта вводят во взаимодействие с 5 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 174 мг целевого продукта.
Работают, как на этапах А и Б примера 53, исходя из 500 мг йодсодержащего производного, полученного выше, а также используя соответствующий амин. Получают 130 мг промежуточной четвертичной соли. 330 мг полученного идентичным образом продукта вводят во взаимодействие с 5 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 174 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр: (DMCO, 300 МГц): 3,54 (d) - 3,76 (d): CH2-S; 5,11 (d) - 5,14 (d, раздвоен. ): H6; 5,58 (s)-5,59 (s): O-CH-CO; 5,30 (m): CH2- N⊕ ; 5,74 (m): H7; 6,68 (m): фторфенил; 6,77 (s)-6,78(s):H5 тиазола; 6,22 (m): CH= CH-CH2; 7,08 (d, раздвоен.): CH=CH-CH2; 7,23(d)-8,03 (s)-8,28 (d, раздвоен. ): имидазо(2,1-b)тиазол; 9,68(m)-9,90:H подвижные.
Пример 75: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β -(Z))]-3-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2,3-дифтор-4,5- дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил] амино]-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]-тиазолия
Работают, как на этапах А и Б примера 53, исходя из 450 мг йодсодержащего производного, полученного выше, а также используя соответствующий амин. Получают 130 мг промежуточной четвертичной соли, которую вводят во взаимодействие с 5 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 63 мг целевого продукта.
Работают, как на этапах А и Б примера 53, исходя из 450 мг йодсодержащего производного, полученного выше, а также используя соответствующий амин. Получают 130 мг промежуточной четвертичной соли, которую вводят во взаимодействие с 5 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 63 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): 3,54 (d) - 3,76 (d): CH2S; 5,13 (d, раздвоен. ): H6; 5,58 (s) - 5,59 (s): O-CH-CO; 5,33 (m): CH2- N⊕ ; 5,74 (M): H7; 6,68 (m): фторфенил; 6,79 (s, раздвоен.): H5 тиазола; 6,22 (m): CH=CH-CH2; 7,08 (d, раздвоен. ):CH=CH-CH2; 8,36 (m) - 8,03 (s) - 8,51 (m) - 10,2 (s): тиазол; 9,67 (m) - 9,87: H подвижные.
Пример 76. Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β -(Z))]-1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2,3-дифтор-4,5 -дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил] амино]-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1- азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]-5,6,7,8-тетрагидро-хинолиния
Работают, как на этапах А и Б примера 53, исходя из 300 мг йодсодержащего производного, полученного выше, а также используя соответствующий амин. Получают 212 мг промежуточной четвертичной соли. 230 мг идентичного продукта вводят во взаимодействие с 5 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 143 мг целевого продукта.
Работают, как на этапах А и Б примера 53, исходя из 300 мг йодсодержащего производного, полученного выше, а также используя соответствующий амин. Получают 212 мг промежуточной четвертичной соли. 230 мг идентичного продукта вводят во взаимодействие с 5 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 143 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): 1,77 (m)-1,91(m)-2,96(m)-3,12(m)-5,38(m): CH2 хинолина; 3,3-3,8 (m): CH2S; 5,09(d)-5,15(d):H6; 5,58 (s)-5,60(s): O-CH-CO; 5,38 (m): CH2- N⊕ ; 5,74 (m): H7; 6,69 (m):фторфенил; 6,77(s)-6,78(s): H5 тиазола; 6,22 (m): CH=CH-CH2; 6,73(m): CH=CH-CH2; 7,92 (m)-8,35(d)-8,85(d): CH хинолина; 7,31 (m)-9,58 (d, раздвоен.):H подвижные.
Пример 77: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β - (Z))]-1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2,3-дифтор-4,5-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино]-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен -3-ил]-2-пропенил]-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-декагидро-циклододека(b)пиридиния
Работают, как на этапах А и Б примера 53, исходя из 300 мг йодсодержащего производного, полученного выше, а также используя соответствующий амин. Получают 212 мг промежуточной четвертичной соли, 200 мг которой вводят во взаимодействие с 5 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 60 мг целевого продукта.
Работают, как на этапах А и Б примера 53, исходя из 300 мг йодсодержащего производного, полученного выше, а также используя соответствующий амин. Получают 212 мг промежуточной четвертичной соли, 200 мг которой вводят во взаимодействие с 5 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 60 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): 1,42-1,54-1,74-2,50-3,14-3,87: циклододекан; 3,3-3,8 (m): CH2S; 5,10(d)-5,15(d): H6; 5,58 (s) - 5,60 (s): O-CH-CO; 5,38 (m): CH2- N⊕ ; 5,73 (m): H7; 6,69 (m):фторфенил; 6,77(s)-6,78(s):H5 тиазола; 6,22 (m): CH=CH-CH2; 6,73 (m): CH=CH-CH2; 5,13(d)-7,97(t)-8,87(d): пиридин; 9,58 (d, раздвоен.): CH-NH-CO.
Пример 78: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β - (Z))]-5-амино-2-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2,3-дифтор-4,5 -дигидроксифенил)метокси]имино]ацетил]амино]-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]-1-(3-метоксипропил)-1H-пиразолия
Работают, как на этапах А и Б примера 53, исходя из 300 мг йодсодержащего производного, полученного выше, а также используя соответствующий амин. Получают 279 мг промежуточной четвертичной соли, 66 мг которой вводят во взаимодействие с 1 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 17 мг целевого продукта.
Работают, как на этапах А и Б примера 53, исходя из 300 мг йодсодержащего производного, полученного выше, а также используя соответствующий амин. Получают 279 мг промежуточной четвертичной соли, 66 мг которой вводят во взаимодействие с 1 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 17 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц) : 3,54 (d) -3,76 (d) : CH2S; 5,11 (d) : H6; 5,60 (d) : O-CH-CO; 4,98 (t) : CH2- N⊕ ; 4,73 (m) : H7; 6,69 (m) : фторфенил; 6,79 (s, раздвоен.) :H5 тиазола; 6,05 (m) : CH=CH-CH2; 6,69 (m) : CH= CH-CH2; 1,77 (sl)- 4,17 (t) -3,40 (s) : метоксипропил; 7,30-7,33 (s) : NH2; 5,86 (d)-8,10 (sl) : пиразол; 9,58: C-NH-CH.
Пример 79: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β -(Z), (S,))]-1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)- [[карбокси-(2,3-дифтор-4,5-дигидроксифенил)метокси]имино]ацетил]амино] -2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил] -2-пропенил]-хинолиния
Работают, как на этапах А и Б примера 53, исходя из 4,14 г вышеполученного йодсодержащего производного, а также используя соответствующий амин. Получают 279 мг промежуточной четвертичной соли, которую вводят во взаимодействие с 70 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают целевой продукт.
Работают, как на этапах А и Б примера 53, исходя из 4,14 г вышеполученного йодсодержащего производного, а также используя соответствующий амин. Получают 279 мг промежуточной четвертичной соли, которую вводят во взаимодействие с 70 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают целевой продукт.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): 3,45(m): CH2S; 5,08 (s) : H6; 5,57 (s) : O-CH-CO; 5,88 (m) : CH2 N⊕; 5,73 (dd): H7; 6,67 (m): фторфенил; 6,32 (m) : CH= CH-CH2; 6,95 (d) :CH=CH-CH2; 8,07 (t) 1H-9,34(d) 1H-9,57 (d) и 8,20-8,33 (2H)- 8,53 (m) 2H: хинолин.
Приготовление 7β-[[[[[1-[2,3-дифтор-4,5-бис-[(2-мотоксиэтокси)метокси] фенил] -2-оксо-2-(дифенилметокси)-этил]окси]имино] -[2-[(трифенилметил)амино] тиазол-4-ил] ацетил]амино]-3- [(Z)(S*)-3-йод-1-пропенил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] -окт-2-ен-2-карбоксилата 4-метоксибензила
Этап А: [[[1-[2,3-Дифтор-4,5-бис-[(2-метоксиэтокси)-метокси]фенил] -2-оксо-2-(дифенилметокси)этил] окси]имино]- [2-[(трифенилметил)амино]тиазол-4-ил]-уксусная кислота
Осуществляют ВЭЖХ, полученного, как на этапе З приготовления примера 53, аминоксипроизводного. Перемешивают в течение 2 ч в атмосфере азота и при комнатной температуре 5,39 г соответствующего энантиомера и 3,87 г оксо-[2-[(трифенилметил)амино] тиазол-4-ил]-уксусной кислоты в присутствии 60 см3 метанола, затем растворитель удаляют и получают 8,3 г целевого продукта.
Этап А: [[[1-[2,3-Дифтор-4,5-бис-[(2-метоксиэтокси)-метокси]фенил] -2-оксо-2-(дифенилметокси)этил] окси]имино]- [2-[(трифенилметил)амино]тиазол-4-ил]-уксусная кислота
Осуществляют ВЭЖХ, полученного, как на этапе З приготовления примера 53, аминоксипроизводного. Перемешивают в течение 2 ч в атмосфере азота и при комнатной температуре 5,39 г соответствующего энантиомера и 3,87 г оксо-[2-[(трифенилметил)амино] тиазол-4-ил]-уксусной кислоты в присутствии 60 см3 метанола, затем растворитель удаляют и получают 8,3 г целевого продукта.
Этап Б: 7β -[[[[[1-[2,3-дифтор-4,5-бис- [(2-метоксиэтокси)метокси]фенил] -2-оксо-2- (дифенилметокси)-этил] окси]имино]-[2-[(трифенилметил)амино]тиазол-4-ил] ацетил] амино] -3-[(Z)(S*)]-3-хлор-1-пропенил]-8-оксо-5-тиа-1 -азабицикло-[4,2,0]окт-2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила
К раствору 8,29 г полученного на этапе А продукта в 60 см3 метиленхлорида и охлажденному до 5oC добавляют 3,67 г хлоргидрата 7β -амино-3- [(Z)-3-хлор-1-пропенил] -8-оксо-5-тиа-1-азабикло[4,2,0] окт-2-ен-2-карбоксилата 4-метоксибензила (полученного, как описано в европейской заявке на патент N 0333154) и 2,04 г N-этил-диметиламинопропилкарбодиимида (EDAC), перемешивают 15 мин при 0oC, затем 1 ч, затем оставляют до повышения температуры до 20oC, выливают в водный насыщенный раствор хлорида натрия, декантируют, сушат органическую фазу, удаляют растворитель при пониженном давлении, остаток хроматографируют на диоксиде кремния (элюирующее средство: метиленхлорид-этилацетат=9:1) и получают 8,16 г целевого продукта.
К раствору 8,29 г полученного на этапе А продукта в 60 см3 метиленхлорида и охлажденному до 5oC добавляют 3,67 г хлоргидрата 7β -амино-3- [(Z)-3-хлор-1-пропенил] -8-оксо-5-тиа-1-азабикло[4,2,0] окт-2-ен-2-карбоксилата 4-метоксибензила (полученного, как описано в европейской заявке на патент N 0333154) и 2,04 г N-этил-диметиламинопропилкарбодиимида (EDAC), перемешивают 15 мин при 0oC, затем 1 ч, затем оставляют до повышения температуры до 20oC, выливают в водный насыщенный раствор хлорида натрия, декантируют, сушат органическую фазу, удаляют растворитель при пониженном давлении, остаток хроматографируют на диоксиде кремния (элюирующее средство: метиленхлорид-этилацетат=9:1) и получают 8,16 г целевого продукта.
Этап В: 7β -[[[[[1-[2,3-дифтор-4,5-бис-[(2-метоксиэтокси) метокси]фенил] -2-оксо-2-(дифенилметокси)этил] окси] имино] -[2-[(трифенилметил)амино]тиазол-4-ил] ацетил] амино]-3- [(Z)(S_)-3-йод-1-пропенил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]- окт-2-ен карбоксилат 4-метоксибензила
К раствору 6,63 г продукта, полученного выше на этапе Б, в 66 см3 ацетона добавляют 2,2 г натрия и 1 кристаллик йода и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Выпаривают досуха при пониженном давлении. Сухой экстракт обрабатывают метиленхлоридом, промывают 10%-ным раствором тиосульфата натрия, затем соленой водой. Сушат, затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают 6,64 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, на следующей стадии.
К раствору 6,63 г продукта, полученного выше на этапе Б, в 66 см3 ацетона добавляют 2,2 г натрия и 1 кристаллик йода и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Выпаривают досуха при пониженном давлении. Сухой экстракт обрабатывают метиленхлоридом, промывают 10%-ным раствором тиосульфата натрия, затем соленой водой. Сушат, затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Получают 6,64 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, на следующей стадии.
ПРИМЕР 80: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β -(Z) (S*))]-1-[3-[7[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси -(2,3,4-тригидроксифенил)метокси]имино] ацетил] амино] -2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0,]окт-2-ен-3-ил] -2-пропенил]-тиено(2,3,-b)-пиридиния
Работают, как на этапах А и Б примера 53, исходя из 4,14 г йодсодержащего производного, полученного выше, а также используя соответствующий амин. Получают 2,15 г промежуточной четвертичной соли, которую вводят во взаимодействие с 50 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают целевой продукт.
Работают, как на этапах А и Б примера 53, исходя из 4,14 г йодсодержащего производного, полученного выше, а также используя соответствующий амин. Получают 2,15 г промежуточной четвертичной соли, которую вводят во взаимодействие с 50 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают целевой продукт.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): 3,54 (d) - 3,76 (d) : CH2S; 5,11 (d) : H6; 5,58 (s) : O-CH-CO; 5,67 (m) : CH2 - N⊕ ; 5,76 (m) : H7; 6,67 (dd, J=6,5 и 2):хлорофенил; 6,78 (s) : H5 тиазола; 6,22 (m) : CH=CH-CH2; 7,11 (d, J=16) : CH= CH-CH2; 7,89 (d) - 8,28 (d) и 8,15 (t) - 9,28 (d) - 9,71 (d) : тиено(2,3-b)пиридин.
Пример 81: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β - (Z) (S*))]-1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2,5-дифтор-3,4- дигидроксифенил)метокси]имино]ацетил]амино]-2-карбокси-8-оксо-5- тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]-хинолиния
Осуществляют ВЭЖХ йодсодержащего производного, полученного на этапе А примера 57, и разделяют 2 энантиомера. Работают как на этапе Б примера 55, используя 1,53 г соответствующего энантиомера, 16,5 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 645 мг целевого продукта.
Осуществляют ВЭЖХ йодсодержащего производного, полученного на этапе А примера 57, и разделяют 2 энантиомера. Работают как на этапе Б примера 55, используя 1,53 г соответствующего энантиомера, 16,5 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 645 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): 5,14 (m) : H6; 5,63 (s)- 5,64(s) : O-CH-CO; 5,89 (m) : CH2- N⊕ ; 5,81 (m) : H7; 6,31 (m) : CH=CH=CH2; 6,36 (m) : CH= CH-CH2; 6,69 (dd) : дифторфенил; 8,07 (t) - 8,26 (m) - 8,53 (m) - 9,34 (d) - 9,58 (d) : хинолин.
Пример 82 : Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β - (Z))]-1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2,3-дихлор-4,5- дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил] амино]-2-карбокси-8-оксо-5- тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]-хинолиния
Работают, как на этапах А и Б примера 55, исходя из 850 мг йодсодержащего производного, полученного выше, а также используя 0,34 см3 хинолина. Получают 850 мг промежуточной четвертичной соли, 810 мг которой вводят во взаимодействие с 8 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 390 мг целевого продукта.
Работают, как на этапах А и Б примера 55, исходя из 850 мг йодсодержащего производного, полученного выше, а также используя 0,34 см3 хинолина. Получают 850 мг промежуточной четвертичной соли, 810 мг которой вводят во взаимодействие с 8 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 390 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): 3,4-3,7:CH2S; 5,72(d):H6; 5,07(d)-5,14(d): H7; 5,75-5,76(s): 0-CH-CO; 5,88(m):CH2- N⊕ ; 6,33 (m):CH=CH-CH2; 6,78(s)-6,79(s); H5 тиазола; 6,93(s)-6,95(s) : фторфенил; 6,97(m):CH=CH-CH2; 8,07 и 8,26(d)-8,51(d) и 8,55(d)-9,34(d)-9,58(d):хинолин.
Приготовление 7β -[[[[[1-[2,3-дихлор-4,5-бис-[(2-метоксиэтокси) метокси] фенил]-2-оксо-2-(дифенилметокси)этил]окси]-имино]-[2- [(трифенилметил)амино] тиазол-4-ил] ацетил] амино] -3-[(Z)-3-йод-1- пропенил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-2-карбоксилата 4-метоксибензила
Этап А: 2,3-Дихлор-4,5-бис-[(2-метоксиэтокси)метокси] -бензальдегид
Работают, как на этапе Б приготовления 3, используя 2,21 г 2,3-дихлор-4-гидрокси-5-метокси-бензальдегида. Получают 1,4 г диметилированного продукта, который вводят во взаимодействие с 1,7 см3 хлор-(2-метоксиэтокси)-метана. Получают 2,6 г целевого продукта. Rf=0,25 (метиленхлорид-этилацетат= 9:1).
Этап А: 2,3-Дихлор-4,5-бис-[(2-метоксиэтокси)метокси] -бензальдегид
Работают, как на этапе Б приготовления 3, используя 2,21 г 2,3-дихлор-4-гидрокси-5-метокси-бензальдегида. Получают 1,4 г диметилированного продукта, который вводят во взаимодействие с 1,7 см3 хлор-(2-метоксиэтокси)-метана. Получают 2,6 г целевого продукта. Rf=0,25 (метиленхлорид-этилацетат= 9:1).
Стадия Б: 2,3-Дихлор-4,5-бис-[(2-метоксиэтокси)метокси]стирил- карбоксилат
Работают, как на этапе Б примера 40, используя 27,5 г альдегида, полученного как на предыдущем этапе А, 6,78 г бромида лития, 13,8 см3 трифенилфосфонацетата и 10,36 см3 триэтиламина. Получают 31,5 г целевого продукта. Т. пл. <45oC.
Работают, как на этапе Б примера 40, используя 27,5 г альдегида, полученного как на предыдущем этапе А, 6,78 г бромида лития, 13,8 см3 трифенилфосфонацетата и 10,36 см3 триэтиламина. Получают 31,5 г целевого продукта. Т. пл. <45oC.
Этап В: 2,3-Дихлор-4,5-бис-[(2-метоксиэтокси)метокси]стирол
Работают, как на этапе В примера 40, исходя из 20 г вышеполученного сложного эфира и используя 88 см3 диизобутилалюминийгидрида. Получают 17,9 г целевого продукта. Т.пл. = 60oC.
Работают, как на этапе В примера 40, исходя из 20 г вышеполученного сложного эфира и используя 88 см3 диизобутилалюминийгидрида. Получают 17,9 г целевого продукта. Т.пл. = 60oC.
Этап Г: 2,3-Дихлор-4,5-бис-[(2-метоксиэтокси)метокси] -(1,2-эпокси)-стирол
Работают, как на этапе Г примера 40, используя 13,2 г полученного выше аллилового спирта и 10,3 г м-хлор-надбензойной кислоты. Получают 13,7 г целевого продукта. Rf=0,25 (этилацетат-циклогексан=6:4).
Работают, как на этапе Г примера 40, используя 13,2 г полученного выше аллилового спирта и 10,3 г м-хлор-надбензойной кислоты. Получают 13,7 г целевого продукта. Rf=0,25 (этилацетат-циклогексан=6:4).
Этап Д; [2,3-Дихлор-4,5-бис-[(2-метоксиэтокси)метокси]фенил] хлордифенилметилацетат
а) Раскрытие эпоксидного цикла
Работают, как в примере 40, исходя из 427 мг эпоксида, 295 мг хлорида меди (II) и 184 мг лития. Получают 410 мг промежуточного диола. Т.пл.=68oC.
а) Раскрытие эпоксидного цикла
Работают, как в примере 40, исходя из 427 мг эпоксида, 295 мг хлорида меди (II) и 184 мг лития. Получают 410 мг промежуточного диола. Т.пл.=68oC.
б) Окисление
Работают, как в примере 40, используя 1,06 мг вышеполученного диола, 1,97 периолата натрия и 32 мг хлорида рутения, и получают 1,01 г целевого продукта.
Работают, как в примере 40, используя 1,06 мг вышеполученного диола, 1,97 периолата натрия и 32 мг хлорида рутения, и получают 1,01 г целевого продукта.
в) Этерификация
8 см3 Дифенилдиазометана вводят во взаимодействие с вышеуказанным продуктом, как показано в примере 40, и получают 1,52 г целевого продукта. Rf= 0,25 (циклогексан-этилацетат=5:5).
8 см3 Дифенилдиазометана вводят во взаимодействие с вышеуказанным продуктом, как показано в примере 40, и получают 1,52 г целевого продукта. Rf= 0,25 (циклогексан-этилацетат=5:5).
Этап Е: Аминокси-[2,3-дихлор-4,5-бис-[(2-метоксиэтокси)метокси]фенил] дифенилметилацетат
а) Фталимидоксилирование
В течение 3 ч перемешивают 7,30 г полученного на предыдущей стадии продукта, 60 см3 диметилформамида с 1,27 г ацетата калия и 2,13 г N-гидроксифталимида и получают 8,95 г промежуточного соединения.
а) Фталимидоксилирование
В течение 3 ч перемешивают 7,30 г полученного на предыдущей стадии продукта, 60 см3 диметилформамида с 1,27 г ацетата калия и 2,13 г N-гидроксифталимида и получают 8,95 г промежуточного соединения.
б) Гидразинолиз
Работают, как в примере 40, исходя из 640 мг вышеполученного продукта и используя 0,088 см3 гидразингидрата. Получают 505 мг целевого продукта. Rf = 0,15 (метиленхлорид-этилацетат=9:1).
Работают, как в примере 40, исходя из 640 мг вышеполученного продукта и используя 0,088 см3 гидразингидрата. Получают 505 мг целевого продукта. Rf = 0,15 (метиленхлорид-этилацетат=9:1).
Этап ж: [[[1-[2,3-Дихлор-4,5-бис-[(2-метоксиэтокси)-метокси] фенил]-2-оксо-2-(дифенилметокси)этил] окси] имино]-[2-[(трифенилметил) амино]тиазол-4-ил]уксусная кислота
Работают, как на этапе Д примера 1, исходя из 5,56 г полученного в вышеуказанном этапе Е продукта и используя 3,8 г оксо-[2-[(трифенилметил)амино] тиазол-4-ил] уксусной кислоты (описана в патенте Бельгии N 864828). Получают 8,9 г целевого продукта.
Работают, как на этапе Д примера 1, исходя из 5,56 г полученного в вышеуказанном этапе Е продукта и используя 3,8 г оксо-[2-[(трифенилметил)амино] тиазол-4-ил] уксусной кислоты (описана в патенте Бельгии N 864828). Получают 8,9 г целевого продукта.
Этап З: 7β -[[[[[1-[2,3-дихлор-4,5-бис-[(2-метоксиэтокси) метокси]фенил] -2-оксо-2-(дифенилметокси)этил] окси] имино] -[2-[(трифенилметил) амино]тиазол-4-ил] ацетил] амино]-3-[(Z)-3-хлор-1-пропенил]-8-оксо-5-тиа -1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила
Работают, как на этапе Е примера 1, исходя из 1,28 г полученного на этапе Ж продукта и используя 0,605 г хлоргидрата 7β -амино-3[(Z)-3-хлор-1-пропенил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-2-карбоксилата 4-метоксибензила (европейский патент N 0333154). После хроматографии на диоксиде кремния (элюирующее средство: метиленхлорид-эфир (8:2)) получают 1,27 г целевого продукта. Rf = 0,25 (метиленхлорид-эфир=9:1).
Работают, как на этапе Е примера 1, исходя из 1,28 г полученного на этапе Ж продукта и используя 0,605 г хлоргидрата 7β -амино-3[(Z)-3-хлор-1-пропенил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-2-карбоксилата 4-метоксибензила (европейский патент N 0333154). После хроматографии на диоксиде кремния (элюирующее средство: метиленхлорид-эфир (8:2)) получают 1,27 г целевого продукта. Rf = 0,25 (метиленхлорид-эфир=9:1).
Пример 83: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(Е)- 6α,7β (Z)]-1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2,3-дихлор-4,5- дигидроксифенил)метокси]имино] ацетил] амино] -2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1- азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]-имидазо (1,2-а)пиридиния
Работают, как на этапах А и Б примера 55, исходя из 700 мг йодсодержащего производного, полученного выше, а также используя 0,25 см3 имидазо (1,2-а)пиридина. Получают 550 мг промежуточной четвертичной соли, 530 мг которой вводят во взаимодействие с 5 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 210 мг целевого продукта.
Работают, как на этапах А и Б примера 55, исходя из 700 мг йодсодержащего производного, полученного выше, а также используя 0,25 см3 имидазо (1,2-а)пиридина. Получают 550 мг промежуточной четвертичной соли, 530 мг которой вводят во взаимодействие с 5 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 210 мг целевого продукта.
ЯМР (DMCO, 300 МГц): 3,4 - 3,7: CH2S; 5,04 - 5,08 (d): H7; 5,29 (m): CH2- N⊕ ; 5,72 (d): H6; 5,77 (s): O-CH-CO; 6,20: CH=CH-CH2; 6,79 - 6,80 (s): H5 тиазола; 6,87 (d, раздвоен.): CH=CH-CH2; 6,94 (s) - 6,95 (s): хлорфенил; 7,58 (t) - 8,05 - 8,19 - 8,36 - 8,28 и 8,44: имидазо (1,2-а)пиридин.
Пример 84: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β -(Z))]-1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2,3-дихлор-4,5- дигидроксифенил]метокси] имино] ацетил] амино]-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1- азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]-6,7-дигидро-5H-пиридиния
Работают, как на этапах А и Б примера 55, исходя из 850 мг йодсодержащего производного, полученного выше, а также используя 0,34 см3 циклопентилпиридина. Получают 730 мг промежуточной четвертичной соли, 710 мг которой вводят во взаимодействие с 0,7 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 318 мг целевого продукта.
Работают, как на этапах А и Б примера 55, исходя из 850 мг йодсодержащего производного, полученного выше, а также используя 0,34 см3 циклопентилпиридина. Получают 730 мг промежуточной четвертичной соли, 710 мг которой вводят во взаимодействие с 0,7 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 318 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): 2,24 - 3,15 и 3,35: индан; 3,4 - 3,7: CH2S; 5,09 - 5,16: H7; 5,33 (d): CH2- N⊕ ; 5,74: H6; 5,77 - 5,78: O-CH-CO; 6,13: CH= CH-CH2; 6,79 - 6,80:H5 тиазола; 6,78 (d, раздвоен.): CH=CH-CH2; 6,95 (s) - 6,96 (s): хлорфенил; 7,82 - 8,43 - 8,76 (d): пиридин.
Пример 85: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β (Z))]-7-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2,3-дихлор-4,5- дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил] амино]-2-карбокси-8-оксо-5- тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]-тиено(2,3-b) пиридиния
Работают, как на этапах А и Б примера 55, исходя из 710 мг йодсодержащего производного, полученного выше, а также используя 325 мг тиенопиридина. Получают 740 мг промежуточной четвертичной соли, 700 мг которой вводят во взаимодействие с 7 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 265 мг целевого продукта.
Работают, как на этапах А и Б примера 55, исходя из 710 мг йодсодержащего производного, полученного выше, а также используя 325 мг тиенопиридина. Получают 740 мг промежуточной четвертичной соли, 700 мг которой вводят во взаимодействие с 7 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 265 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): 3,67: CH2- N⊕ ; 5,10 - 5,17 (d):H7; 5,77: H6 и O-CH-CO; 6,26 (m): CH=CH-CH2; 6,78 (s): H5 тиазола; 6,84 (s): хлорфенила; 7,13 (d, J = 15,15): CH=CH-CH2; 7,88 (d) - 8,15 (d) - 8,28 (d) - 9,08 (d) - 9,22 (d): тиенопиридин.
Пример 86: Внутрикомплексная соль [(6R-(3-(E)- 6α,7β -(Z))]-1- [3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-((2,6-дихлор-3,4- дигидроксифенил)-5-метоксифенил)метокси] имино] ацетил] -амино]-2- карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2- пропенил]хинолиния
Работают, как на этапах А и Б примера 55, исходя из 450 мг йодсодержащего производного, полученного выше, а также используя 386 мг хинолина. Получают 434 мг промежуточной четвертичной соли, 427 мг которой вводят во взаимодействие с 4 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 195 мг целевого продукта.
Работают, как на этапах А и Б примера 55, исходя из 450 мг йодсодержащего производного, полученного выше, а также используя 386 мг хинолина. Получают 434 мг промежуточной четвертичной соли, 427 мг которой вводят во взаимодействие с 4 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 195 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): 3,52 : CH2S; 3,71 (s) : метоксифенил; 5,17 (m) : H6; 5,69-5,76 : H7; 5,88 (m) : CH2- N⊕ ; 6,17-6,20 (s) : O-CH-CO; 6,38 (m) : CH=CH-CH2; 6,72 (s) - 6,78 (s) : H5 тиазола; 6,97 : CH=CH-CH2; 8,06-8,26-8,53 и 9,47 : хинолин.
Приготовление 7β -[[[[[1-[2,6-дихлор-4,5-бис-[(2-метоксиэтокси)метокси] -3-метокси]фенил]-2-оксо-2-(фенилметокси)-этил] окси]имино]-2-[(трифенилметил] амино] тиазол-4-ил]-ацетил]амино]-3- [(Z)-3-йод-1-пропенил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-2- карбоксилата 4-метоксибензила
Этап А: 2,6-Дихлор-3,4,5-триметокси-бензальдегид
К 50 г триметоксиальдегида в 200 см3 уксусной кислоты добавляют 442 см3 раствора хлора (37,13 г) в уксусной кислоте. Перемешивают 16 ч при комнатной температуре, добавляют 500 см3 воды, перемешивают 1 ч, отфильтровывают, осадок обрабатывают циклогексаном, сушат, удаляют растворитель при пониженном давлении и получают 37,1 г целевого продукта. Т.пл. = 76oC.
Этап А: 2,6-Дихлор-3,4,5-триметокси-бензальдегид
К 50 г триметоксиальдегида в 200 см3 уксусной кислоты добавляют 442 см3 раствора хлора (37,13 г) в уксусной кислоте. Перемешивают 16 ч при комнатной температуре, добавляют 500 см3 воды, перемешивают 1 ч, отфильтровывают, осадок обрабатывают циклогексаном, сушат, удаляют растворитель при пониженном давлении и получают 37,1 г целевого продукта. Т.пл. = 76oC.
Этап Б: Аминокси-[2,6-дихлор-3-метокси-4,5-бис-[(2- метоксиэтокси)метокси]фенил]дифенилметилацетат.
Работают, как на этапах Б - Е примера 40, исходя из полученного выше на этапе А альдегида.
Этап В: [[[1-[2,6-Дихлор-3-метокси-4,5-бис-[(2-метоксиэтокси) метокси] фенил] -2-оксо-2-(дифенилметокси)этил]окси]-имино]-2-[ (трифенилметил)амино] тиазол-4-ил]уксусная кислота
1 г Полученного на этапе Б продукта смешивают с 10 см3 метанола, добавляют 617 мг оксо-[2-[(трифенилметил)амино] -тиазол-4-ил] уксусной кислоты (описана в заявке на патент Бельгии N 864828) и перемешивают в течение 2 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток обрабатывают 20 см3 метиленхлорида, промывают 0,1 н. раствором соляной кислоты, сушат, отфильтровывают, растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают 1,517 г целевого продукта. Rf = 0,5 (этилацетат-этанол = 7:3).
1 г Полученного на этапе Б продукта смешивают с 10 см3 метанола, добавляют 617 мг оксо-[2-[(трифенилметил)амино] -тиазол-4-ил] уксусной кислоты (описана в заявке на патент Бельгии N 864828) и перемешивают в течение 2 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток обрабатывают 20 см3 метиленхлорида, промывают 0,1 н. раствором соляной кислоты, сушат, отфильтровывают, растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают 1,517 г целевого продукта. Rf = 0,5 (этилацетат-этанол = 7:3).
Этап Г: 7β -[[[[[1-[2,6-дихлор-3-метокси-4,5-бис- [(2-метоксиэтокси)метокси]фенил]-2-оксо-2-(дифенилметокси)этил]окси] имино]-2-[(трифенилметил)амино] тиазол-4-ил] ацетил]амино]-3-[(Z)-3- хлор-1-пропенил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-2- карбоксилат 4-метоксибензила
0,677 г Хлоргидрата 7β -амино-3-[(Z)-3-хлор-1-пропенил]-8-оксо- 5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-2-карбоксилата 4-метоксибензила (описан в европейской заявке на патент N 0333154) и 1,48 г полученного на предыдущем этапе продукта в 10 см3 метиленхлорида перемешивают, охлаждают до 5oC, затем добавляют 0,327 г 1-(3-диметиламинопропил)-3-этил-карбодиимида (ЕДАС), перемешивают в течение 0,5 ч, затем обрабатывают с помощью 10 см3 гидрофосфата калия в 20 см3 метиленхлорида, декантируют, промывают, сушат и выпаривают растворителем. Получают 1,90 г целевого продукта. Rf = 0,30 (элюирующее средство : метиленхлорид-этилацетат = 90:10).
0,677 г Хлоргидрата 7β -амино-3-[(Z)-3-хлор-1-пропенил]-8-оксо- 5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-2-карбоксилата 4-метоксибензила (описан в европейской заявке на патент N 0333154) и 1,48 г полученного на предыдущем этапе продукта в 10 см3 метиленхлорида перемешивают, охлаждают до 5oC, затем добавляют 0,327 г 1-(3-диметиламинопропил)-3-этил-карбодиимида (ЕДАС), перемешивают в течение 0,5 ч, затем обрабатывают с помощью 10 см3 гидрофосфата калия в 20 см3 метиленхлорида, декантируют, промывают, сушат и выпаривают растворителем. Получают 1,90 г целевого продукта. Rf = 0,30 (элюирующее средство : метиленхлорид-этилацетат = 90:10).
Этап Д: 7β -[[[[[1-[2,6-дихлор-3-метокси-4,5-бис-[(2- метоксиэтокси)метокси]фенил]-2-оксо-2-(дифенилметокси)этил]-окси] имино]-[2-[(трифенилметил)амино] тиазол-4-ил]ацетил]амино]-3-[(Z)- 3-йод-1-пропенил-1] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло-[4,2,0] окт-2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила
В течение 1 ч при комнатной температуре перемешивают 1,18 г полученного на предыдущей стадии продукта в 11 см3 ацетона, 0,471 г йодида натрия в присутствии кристаллика йода. После удаления растворителя остаток обрабатывают метиленхлоридом, органическую фазу промывают, сушат, удаляют растворитель и остаток хроматографируют на диоксиде кремния (элюирующее средство: метиленхлорид-метанол = 9:1). Получают 0,908 г йодсодержащего продукта. Rf = 0,30 (элюирующее средство: метиленхлорид-метанол = 90:10).
В течение 1 ч при комнатной температуре перемешивают 1,18 г полученного на предыдущей стадии продукта в 11 см3 ацетона, 0,471 г йодида натрия в присутствии кристаллика йода. После удаления растворителя остаток обрабатывают метиленхлоридом, органическую фазу промывают, сушат, удаляют растворитель и остаток хроматографируют на диоксиде кремния (элюирующее средство: метиленхлорид-метанол = 9:1). Получают 0,908 г йодсодержащего продукта. Rf = 0,30 (элюирующее средство: метиленхлорид-метанол = 90:10).
Пример 87: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β -(Z))]-7-[3- [7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-((2,6-дихлор-3,4-дигидрокси-5- метоксифенил)метокси] имино] ацетил] амино] -2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1- азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]-тиено(2,3-b)пиридиния
Работают, как на этапах А и Б примера 55, исходя из 450 мг йодсодержащего продукта, полученного выше, а также используя 404 мг тиено(2,3-b)пиридина. Получают 423 мг промежуточной четвертичной соли, 415 мг которой вводят во взаимодействие с 4 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 193 мг целевого продукта.
Работают, как на этапах А и Б примера 55, исходя из 450 мг йодсодержащего продукта, полученного выше, а также используя 404 мг тиено(2,3-b)пиридина. Получают 423 мг промежуточной четвертичной соли, 415 мг которой вводят во взаимодействие с 4 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 193 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): 3,56 : CH2S; 5,19 (dd) : H6; 5,67 (m) : CH2- N⊕ ; 6,17 - 6,19 (s) : O-CH-CO; 6,30 (m) : CH=CH-CH2; 7,13 (d) : CH=CH-CH2; 7,88 - 8,27 и 8,14 - 9,08 - 9,21 (d) : тиено(2,3-b)пиридин.
Пример 88: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β (Z))]-1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2-хлор-3,4- дигидрокси-5-метоксифенил)метокси]имино]ацетил]амино]-2-карбокси-8- оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]-6,7-дигидро- 5H-пиридиния
Работают, как на этапах А и Б примера 55, исходя из 1 г йодсодержащего 2-хлор-5-метоксипроизводного, полученного как указанного выше, и 405 мг циклопентенопиридина. Получают 1,14 г промежуточной четвертичной соли, 1,13 г которой вводят во взаимодействие с 11,3 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 682 мг целевого продукта.
Работают, как на этапах А и Б примера 55, исходя из 1 г йодсодержащего 2-хлор-5-метоксипроизводного, полученного как указанного выше, и 405 мг циклопентенопиридина. Получают 1,14 г промежуточной четвертичной соли, 1,13 г которой вводят во взаимодействие с 11,3 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 682 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): 2,23(m) - 3,14 и 3,36 (m) : индан; 3,54 (d, раздвоен. ) : CH2S; 3,73 (s) - 3,75 (s) : CH3-O-Ф; 5,2 (d, раздвоен.) : H6; 5,33 (dl) : CH2- N⊕ ; 5,83 (m) : H7; 5,84 (s) - 5,86 (s) : O-CH-CO; 6,25 (m) : CH= CH-CH2; 6,6 (s) : хлорфенил; 6,8 (s) : H5 тиазола; 7,91 (m) - 8,42 и 8,76 (d) : пиридин.
Приготовление 7β -[[[[[1-[2-хлор-3,4-бис-[(2-метоксиэтокси)метокси]-5-метокси]фенил]- 2-оксо-2-(дифенилметокси)-этил]окси]имино]-[2-[(трифенилметил)амино] тиазол-4- ил]-ацетил]амино]-3-[(Z)-3-йод-1-пропенил] -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-2-карбоксилата 4-метоксибензила
Работают, как в методике приготовления примера 40, используя на этапе Д полученный на предыдущем этапе Г [2-хлор-3,4-бис-[(2- метоксиэтокси)метокси] -5-метокси-(1,2-эпокси)стирол (изомер Б).
Работают, как в методике приготовления примера 40, используя на этапе Д полученный на предыдущем этапе Г [2-хлор-3,4-бис-[(2- метоксиэтокси)метокси] -5-метокси-(1,2-эпокси)стирол (изомер Б).
Пример 89: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β- (Z))]-2-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2-хлор-3,4- дигидрокси-5-метоксифенил)метокси] имино] ацетил] -амино] -2- карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2- пропенил]изохинолиния
Работают, как на этапах А и Б примера 55, исходя из 1 г йодсодержащего 2-хлор-5-метокси-производного, полученного, как указано выше, и используя 439 мг изохинолина. Получают 1,03 г промежуточной четвертичной соли, 1,02 г которой вводят во взаимодействие с 10,2 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 645 мг целевого продукта.
Работают, как на этапах А и Б примера 55, исходя из 1 г йодсодержащего 2-хлор-5-метокси-производного, полученного, как указано выше, и используя 439 мг изохинолина. Получают 1,03 г промежуточной четвертичной соли, 1,02 г которой вводят во взаимодействие с 10,2 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 645 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): 3,5 - 3,9 : CH2S; 3,73 (s) - 3,75 (s) : CH3-O-Ф; 5,21 (m) : H6; 5,52 (dl) : CH2- N⊕ ; 5,81 (m) : H7; 5,8 (s) - 5,85 (s) : -O-CH-CO; 6,38 (m) : CH=CH-CH2; 6,8 (s) - 6,83 (s) : H5 тиазола; 8,09 (t) - 8,28 - 8,61 (d) - 8,74 (d) - 8,37 (d) - 8,54 (d) и 10,06 (s) : изохинолин.
Пример 90: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β- (Z))]-2-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2-хлор-3,4- дигидрокси-5-метоксифенил)метокси] имино] ацетил] -амино] -2- карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2- пропенил]-1-метил-пирролидиния
Работают, как на этапах А и Б примера 55, исходя из 1 г йодсодержащего 2-хлор-5-метокси-производного, полученного, как указано выше, и используя 362 мг N-метил-пирролидина. Получают 940 мг промежуточной четвертичной соли, 930 мг которой вводят во взаимодействие с 9,5 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 570 мг целевого продукта.
Работают, как на этапах А и Б примера 55, исходя из 1 г йодсодержащего 2-хлор-5-метокси-производного, полученного, как указано выше, и используя 362 мг N-метил-пирролидина. Получают 940 мг промежуточной четвертичной соли, 930 мг которой вводят во взаимодействие с 9,5 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 570 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): 2,09 (m) - 2,98 (m) - 3,4 (m) : 1-метил-пирролидин; 3,75 (s) - 3,76 (s) : CH3-O-Ф; 5,22 (d, раздвоен.) : H6; 4,09 (dl) : CH2- N⊕ ; 5,84 (m) : H7; 5,86 (s) - 5,88 (s) : O-CH-CO; 6,18 (m) : CH= CH-CH2; 6,62 (s) - 6,63 (s) : хлорфенил; 6,84 (s) - 6,87 (s) : H5 тиазола; 7,02 (dl, J=15,5) : CH=CH-CH2.
Пример 91: Внутрикомплексная соль [2-(E)-3-(6R- 6α,7β- (Z))]-N-[2-амино-2-оксоэтил)-3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)- [[карбокси-(2-хлор-3,4-дигидрокси-5-метоксифенил)метокси] -имино]ацетил] амино]-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-N,N- диметил-2-пропен-1-аминия
Работают, как на этапах А и Б примера 55, исходя из 1 г йодсодержащего 2-хлор-5-метокси-производного, полученного, как указано выше, и используя 69,4 мг диметиламиноацетамида. Получают 968 мг промежуточной четвертичной соли, 957 мг которой вводят во взаимодействие с 9,6 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 698 мг целевого продукта.
Работают, как на этапах А и Б примера 55, исходя из 1 г йодсодержащего 2-хлор-5-метокси-производного, полученного, как указано выше, и используя 69,4 мг диметиламиноацетамида. Получают 968 мг промежуточной четвертичной соли, 957 мг которой вводят во взаимодействие с 9,6 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 698 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): 3,18 (s) : N+(CH3)2; 3,5 - 3,95 (m) : CH2S; 3,75 (s) - 3,76 (s) : CH3-O-Ф; 5,23(d, раздвоен.) : H6; 3,18 (s) : CH2-N+; 5,83 (m) : H7; 5,86 (s) - 5,88 (s) : O-CH-CO; 6,14 (m) : CH=CH-CH2; 6,61 (s) - 6,62 (s) : хлорфенил; 6,83 (s) - 6,86 (s) : H5 тиазола; 7,02 : CH=CH-CH2; 7,67 (sl) - 7,93 (sl) : CONH2; 9,54 (d) - 9,65 (d) : CO-NH-CH.
Пример 92: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β- (Z))]- 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2-хлор-3,4- дигидрокси-5-метоксифенил)метокси] имино] ацетил] -амино] -2- карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2- пропенил]пиридиния
Работает, как на этапах А и Б примера 55, исходя из 1 г йодсодержащего 2-хлор-5-метокси-производного, полученного как указано выше, и используя 275 мг пиридина. Получают 1,02 г промежуточной четвертичной соли, 1,01 г которой вводят во взаимодействие с 10 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 560 мг целевого продукта.
Работает, как на этапах А и Б примера 55, исходя из 1 г йодсодержащего 2-хлор-5-метокси-производного, полученного как указано выше, и используя 275 мг пиридина. Получают 1,02 г промежуточной четвертичной соли, 1,01 г которой вводят во взаимодействие с 10 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 560 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр: (DMCO, 300 МГц): 3,5-3,8; CH2S; 3,73 (s) - 3,75 (s) : CH2-O-Ф; 5,2 (d, раздвоен.) : H6; 5,41 (d) : CH2- N⊕ ; 5,8 : H7; 5,85 (s) - 5,86 (s) : O-CH-CO; 6,31 (m): CH=CH-CH2; 7,0 : CH=CH-CH2; 8,18 (m) - 8,63 (t) - 9,05 (m) : пиридин.
Пример 93: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β- (Z))] -1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2-хлор-3,4- дигидрокси-5-метоксифенил)метокси] имино] ацетил] -амино] -2- карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2- пропенил]-4-(метилтио)пиридиния
Работает, как на этапах А и Б примера 55, исходя из 1 г йодсодержащего 2-хлор-5-метокси-производного, полученного как указано выше, и используя 500 мг метилтиопиридина. Получают 1,003 г промежуточной четвертичной соли, 998 мг которой вводят во взаимодействие с 10 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 656 мг целевого продукта.
Работает, как на этапах А и Б примера 55, исходя из 1 г йодсодержащего 2-хлор-5-метокси-производного, полученного как указано выше, и используя 500 мг метилтиопиридина. Получают 1,003 г промежуточной четвертичной соли, 998 мг которой вводят во взаимодействие с 10 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 656 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр: (DMCO, 300 МГц): 2,71 (s) : S-CH3; 3,54 (d) - 3,67 (m) : CH2S; 3,73 (s) - 3,76 (s) : CH3O-Ф; 5,21 : H6; 5,81 : CH2- N⊕ и H7; 6,99 (d, J = 15,5) :CH=CH-CH2; 6,81 (s) - 6,83 (s) : хлорфенил; 6,61 (s) : H5 тиазола; 7,95 (d) - 8,69 (d) : пиридин.
Пример 94: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β- (Z))]- 3-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2-хлор-3,4- дигидрокси-5-метоксифенил)метокси]имино]ацетил]амино]-2- карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил]-2- пропенил]-1-метил-1H-бензимидазолия
Работают, как на этапах А и Б примера 55, исходя из йодсодержащего 2-хлор-5-метокси-производного, полученного как указано выше, и используя 360 мг метилимидазобензола. Получают 1,04 г промежуточной четвертичной соли, 1,03 г которой вводят во взаимодействие с 10 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 648 мг целевого продукта.
Работают, как на этапах А и Б примера 55, исходя из йодсодержащего 2-хлор-5-метокси-производного, полученного как указано выше, и используя 360 мг метилимидазобензола. Получают 1,04 г промежуточной четвертичной соли, 1,03 г которой вводят во взаимодействие с 10 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 648 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): 3,55 (d, раздвоен.)-3,67 (m) : CH2S; 3,72 (s) - 3,74 (s) : CH5-O-Ф; 5,20 (m) : H6; 5,20 (d) : CH2- N⊕ ; 5,80 (m) : H7; 5,83 (s) - 5,85 (s) : O-CH-CO; 6,27 (m) - 7,08 (d, раздвоен.) : CH=CH-CH2; 6,8 (s) - 6,84: хлорфенил; 6,6 (m):H5 тиазола; 7,71 (m) - 8,03 - 9,7 (s, раздвоен.): бензимидазол.
Пример 95: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β- (Z))]-7-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2-хлор-3,4- дигидрокси-5-метоксифенил)метокси]имино]ацетил]амино]-2-карбокси- 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил-пропенил]- тиено(2,3-b)пиридиния
Работают, как на этапах А и Б примера 55, исходя из 1 г йодсодержащего 2-хлор-5-метокси-производного, полученного как указано выше, и используя 400 мкл тиено(2,3-b)пиридина. Получают 991 мг промежуточной четвертичной соли, 976 мг которой вводят во взаимодействие с 10 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 683 мг целевого продукта.
Работают, как на этапах А и Б примера 55, исходя из 1 г йодсодержащего 2-хлор-5-метокси-производного, полученного как указано выше, и используя 400 мкл тиено(2,3-b)пиридина. Получают 991 мг промежуточной четвертичной соли, 976 мг которой вводят во взаимодействие с 10 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 683 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): 3,58 (d) : CH2S; 3,74 (m) : CH3-O-Ф; 5,21 (m) : H6; 5,68 (d) : CH2- N⊕ ; 5,84 (m) : H7; 6,30 (m) : CH=CH-CH2; 6,84 (s) - 6,88 : хлорфенил и H5 тиазола; 7,89 (d) - 8,29 (d) - 8,15 (dd) - 9,09 (d) - 9,21 (d) : тиенопиридин.
Пример 96: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β- (Z))] -3-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2-хлор-3,4- дигидрокси-5-метоксифенил)метокси] имино]ацетил]амино-2-карбокси -8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил]-2- пропенил]тиазолия
Работают, как на этапах А и Б примера 55, исходя из 1 г йодсодержащего 2-хлор-5-метокси-производного, полученного как указано выше, и используя 250 мкл тиазола. Получают 924 мг промежуточной четвертичной соли, которую вводят во взаимодействие с 9,3 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 617 мг целевого продукта.
Работают, как на этапах А и Б примера 55, исходя из 1 г йодсодержащего 2-хлор-5-метокси-производного, полученного как указано выше, и используя 250 мкл тиазола. Получают 924 мг промежуточной четвертичной соли, которую вводят во взаимодействие с 9,3 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 617 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): 3,60 (d, раздвоен.)-3,79(замаскированный): CH2S; 3,75 (s, раздвоен.) : CH3-O-Ф; 5,21 (d, раздвоен.) : H6; 5,33 (s) : CH2- N⊕ ; 5,82 (m): H; 5,85 (s)-5,87:O-CH-CO; 6,25(m):CH=CH-CH2; 6,67 (s): хлорфенил; 6,84 (s) - 6,87: H5 тиазола; 8,37 (m) - 8,52 (d) - 10,21: тиазол.
Пример 97: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β- (Z))]-1-[3-[7- [[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2-хлор-3,4-дигидрокси-5- метоксифенил)метокси]имино]ацетил]амино]-2-карбокси-8-оксо-5-тиа -1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]-3-(аминокарбонил) пиридиния
Работают, как на этапах А и Б примера 55, исходя из 1 г йодсодержащего 2-хлор-5-метокси-производного, полученного как указано выше, и используя 360 мг никотинамида. Получают 993 мг промежуточной четвертичной соли, 980 мг которой вводят во взаимодействие с 10 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 611 мг целевого соединения.
Работают, как на этапах А и Б примера 55, исходя из 1 г йодсодержащего 2-хлор-5-метокси-производного, полученного как указано выше, и используя 360 мг никотинамида. Получают 993 мг промежуточной четвертичной соли, 980 мг которой вводят во взаимодействие с 10 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 611 мг целевого соединения.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): 3,55 - 3,8: CH2S и CH3-O-Ф; 5,21 (m): H6; 5,47 (d): CH2 - N⊕ ; 5,83 (m): H7; 5,88 (s, раздвоен.): O-CH-CO; 6,32 (m): CH= CH-CH2; 6,60 (s): хлорфенил; 6,87 (s, раздвоент.): H5 тиазола; 8,29 (dd) - 8,97 (d) - 9,17 (d) - 9,47 (s): 3-аминокарбонилпиридин.
Пример 98: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β- (Z))]-1-[3-[7- [[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2-хлор-3,4-дигидрокси-5- метоксифенил)метокси]имино]ацетил]амино]-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1- азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]пиридазиния
Работают, как на этапах А и Б примера 55, исходя из 735 мг йодсодержащего 2-хлор-5-метокси-производного, полученного как указано выше, и используя 60 мг пиридазина. Получают 730 мг промежуточной четвертичной соли, 720 мг которой вводят во взаимодействие с 7,2 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 470 мг целевого продукта.
Работают, как на этапах А и Б примера 55, исходя из 735 мг йодсодержащего 2-хлор-5-метокси-производного, полученного как указано выше, и используя 60 мг пиридазина. Получают 730 мг промежуточной четвертичной соли, 720 мг которой вводят во взаимодействие с 7,2 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 470 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): 3,5 - 3,7: CH2S; 3,74 (s) - 3,75 (s): CH3-O-Ф; 5,22 (d, раздвоен.): H6; 5,61 (d): CH2 - N⊕ ; 5,82 (m): H7; 5,84 (s) - 5,86 (s): O-CH-CO; 6,30 (m): CH=CH-CH2: 6,61 (s): хлорфенил; 6,82 (s) - 6,85 (s) : H5 тиазола; 8,63 (m) - 8,75 (m) - 9,65 (m) 2H: пиридазин.
Пример 99: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β- (Z))]-1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2-хлор-3,4-дигидрокси -5-метоксифенил)метокси]имино]ацетил]амино]-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1- азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]-3-карбоксипиридиния
Работают, как на этапах А и Б примера 55, исходя из 735 мг йодсодержащего 2-хлор-5-метокси-производного, полученного как указано выше, и используя 150 мг сложного дифенилметилового эфира никотиновой кислоты. Получают 480 мг промежуточной четвертичной соли, 470 мг которой вводят во взаимодействие с 4,17 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 243 мг целевого продукта.
Работают, как на этапах А и Б примера 55, исходя из 735 мг йодсодержащего 2-хлор-5-метокси-производного, полученного как указано выше, и используя 150 мг сложного дифенилметилового эфира никотиновой кислоты. Получают 480 мг промежуточной четвертичной соли, 470 мг которой вводят во взаимодействие с 4,17 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 243 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): 3,4 - 3,80 (m, комплексный): CH2S; 3,74 (s) - 3,75 (s): CH3-O-Ф; 5,21 (dd) H6; 5,5 (m): CH2- N⊕ ; 5,82 (m): H7; 5,83 (s) - 5,85 (s): O-CH-CO; 6,31 (m): CH=CH-CH2; 6,79 (sl) - 6,82 (sl): хлорфенил; 6,61 (s): H5 тиазола; 8,29 (m) - 9,0 (d) -9,22 (d)- 9,58 (s): 3-карбоксипиридин.
Пример 100: Внутрикомплексная соль [2-(E)-3-(6R- 6α,7β- (Z))]-3-[7- [[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2-хлор-3,4-дигидрокси-5-метоксифенил) метокси] имино]ацетил]амино]-2-карбокси- 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-N,N-диметил-N- (2-гидрокси-2-оксоэтил)-2-пропен-1-аминия
Работают, как на этапах А и Б примера 55, исходя из 800 мг йодсодержащего 2-хлор-5-метокси-производного, полученного как указано выше, и используя 177 мг сложного дифенилметилового эфира N,N-диметилглицина. Получают 928 мг промежуточной четвертичной соли, 875 мг которой вводят во взаимодействие с 8,8 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 426 мг целевого продукта.
Работают, как на этапах А и Б примера 55, исходя из 800 мг йодсодержащего 2-хлор-5-метокси-производного, полученного как указано выше, и используя 177 мг сложного дифенилметилового эфира N,N-диметилглицина. Получают 928 мг промежуточной четвертичной соли, 875 мг которой вводят во взаимодействие с 8,8 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 426 мг целевого продукта.
ЯМР (DMCO, 330 МГц): 3,17 (s): (CH3)2 N⊕ ; 3,76 (s): CH3-O-Ф; 4,27 (s): CH2 -N⊕ -CH2-CO; 5,22 (m): H6; 4,27 (s): CH2- N⊕ ; 5,82 (m): H7; 5,86 (s) - 5,87 (s): O-CH-CO; 6,16 (m): CH=CH-CH2; 6,61 (s) - 6,62 (s): хлорфенил; 6,8 (s) - 6,85 (s): H5 тиазола.
Приготовление сложного дифенилметилового эфира N, N-диметилглицина
2 г N,N-диметилглицина растворяют в 19,4 см3 1 н. соляной кислоты, затем добавляют 76,3 см3 0,38 М/л раствора дифенилдиазометана в эфире, затем 24 см3 метанола. Перемешивают 1 ч при комнатной температуре, подщелачивают до pH 10 путем добавления 32 см3 1 н. раствора гидроксида натрия, перемешивают 5 мин, экстрагируют эфиром, сушат, удаляют растворитель при пониженном давлении, остаток хроматографируют на диоксиде кремния (элюирующее средство: метиленхлорид с 10% этилацетата, затем с 8% метанола). Получают 2,173 г целевого продукта.
2 г N,N-диметилглицина растворяют в 19,4 см3 1 н. соляной кислоты, затем добавляют 76,3 см3 0,38 М/л раствора дифенилдиазометана в эфире, затем 24 см3 метанола. Перемешивают 1 ч при комнатной температуре, подщелачивают до pH 10 путем добавления 32 см3 1 н. раствора гидроксида натрия, перемешивают 5 мин, экстрагируют эфиром, сушат, удаляют растворитель при пониженном давлении, остаток хроматографируют на диоксиде кремния (элюирующее средство: метиленхлорид с 10% этилацетата, затем с 8% метанола). Получают 2,173 г целевого продукта.
Пример 101: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β- (Z))]-1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(4,5-дигидрокси- 3-фторфенил)метокси] имино] ацетил] амино]-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1- азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]имидазо(1,2-a)пиридиния
Работают, как на этапах З и И примера 3, используя в качестве исходного соединения 700 мг йодсодержащего производного полученного как указано в этапах Ж примера 3, и используя 254 см3 имидазо(1,2-a)пиридина. Получают 713,5 мг промежуточной четвертичной соли, 703 мг которой вводят во взаимодействие с 7 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 364 мг целевого продукта.
Работают, как на этапах З и И примера 3, используя в качестве исходного соединения 700 мг йодсодержащего производного полученного как указано в этапах Ж примера 3, и используя 254 см3 имидазо(1,2-a)пиридина. Получают 713,5 мг промежуточной четвертичной соли, 703 мг которой вводят во взаимодействие с 7 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 364 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): 3,69 (m):CH2S; 5,15(m):H6; 5,29 (замаскированный): CH2- N⊕ ; 5,77 (m):H7: 5,53 (d, раздвоен.) :O-CH-CO; 6,24 (m): CH= CH-CH2; 6,73 - 6,76 3H (s):H5 тиазола и фторфенила; 6,88 (d, раздвоен. ): CH= CH-CH2; 7,05 (t) - 8,05(t) - 8,18(d) - 8,95(d) - 8,28(m) - 8,43(sl):имидазопиридин.
Пример 102: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β- (Z))]-1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(4,5-дигидрокси- 3-фторфенил)метокси] имино] ацетил] амино]-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1- азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]-6,7-дигидро-5H-пиридиния
Работают, как на этапах З и И примера 3, исходя из 700 мг продукта, полученного как указано в этапах Ж примера 3, и 293 см3 циклопентил(b)пиридина. Получают 668,4 мг промежуточной четвертичной соли, 657 мг которой вводят во взаимодействие с 7 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 369 мг целевого продукта.
Работают, как на этапах З и И примера 3, исходя из 700 мг продукта, полученного как указано в этапах Ж примера 3, и 293 см3 циклопентил(b)пиридина. Получают 668,4 мг промежуточной четвертичной соли, 657 мг которой вводят во взаимодействие с 7 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 369 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): 2,23 (m) - 3,14 (m) - 3,36 (m):индан; 3,53(dl) - 3,74(dl) : CH2S; 5,16 (d, раздвоен.):H6; 5,3 - 5,35:CH2- N⊕ и O-CH-CO; 5,76(m):H7: 6,22 (m):CH=CH-CH2; 6,73 - 6,80:H5 тиазола и фторфенила; 6,87 (dl):CH=CH-CH2; 7,91 (dd) - 8,42(d) - 8,95(d):пиридин.
Пример 103: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β- (Z))]-1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2-хлор-4,5- дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил] амино]-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1- азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]имидазо(1,2-a)пиридиния
Работают, как на этапах А и Б примера 55, исходя из 685 мг йодсодержащего производного, полученного как указано ниже, и 246 см3 имидазо(1,2-a)пиридина. Получают 541 мг промежуточной четвертичной соли, 535 мг которой вводят во взаимодействие с 5 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 304 мг целевого продукта.
Работают, как на этапах А и Б примера 55, исходя из 685 мг йодсодержащего производного, полученного как указано ниже, и 246 см3 имидазо(1,2-a)пиридина. Получают 541 мг промежуточной четвертичной соли, 535 мг которой вводят во взаимодействие с 5 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 304 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): 3,69 (m): CH2S; 5,13 (d, раздвоен.):H6; 5,21(s) : O-CH-CO; 5,29 (sl):CH2- N⊕ ; 5,75 (m): H7; 6,22(m):CH=CH-CH2; 6,75 - 6,92 : CH=CH-CH2, хлорфенил и H5 тиазола; 8,28 (sl) - 8,44 (sl):имидазол; 7,58(t) - 8,06(t) - 8,20(d) - 8,96(d):пиридин.
Приготовление 7β-[[[[[1-[2-хлор-4,5-бис- [(2-метоксиэтокси)метокси]-3-метоксифенил]-2-оксо-2-(дифенилметокси)этил] окси]имино]-[2-[(трифенилметил)амино] тиазол-4-ил]-ацетил]- амино]-3-[(Z)-3-йод-1-пропенил] -8-оксо-5-тиа-1- азабицикло[4,2,0]окт-2-ен-2-карбоксилата 4-метоксибензила
Этап А: 2-Хлор-4,5-дигидрокси-бензальдегид
Работают, как в приготовлении 4 этапа А, исходя из 37,3 г 2-хлор-ванилина. Получают 32,7 г целевого продукта.
Этап А: 2-Хлор-4,5-дигидрокси-бензальдегид
Работают, как в приготовлении 4 этапа А, исходя из 37,3 г 2-хлор-ванилина. Получают 32,7 г целевого продукта.
Этап Б: 3-Хлор-4,5-бис-[(2-метоксиэтокси)метокси]бензальдегид
Работают, как в приготовлении 4 этапа Б, используя в качестве 32,7 г продукта, полученного на этапе А, и 79 см3 диизопропилэтиламина. Получают 50,7 г целевого продукта.
Работают, как в приготовлении 4 этапа Б, используя в качестве 32,7 г продукта, полученного на этапе А, и 79 см3 диизопропилэтиламина. Получают 50,7 г целевого продукта.
Этап В: 2-Хлор-4,5-бис-[(2-метоксиэтокси)метокси]стирилкарбоксилат
Работают, как на этапе Б примера 40, исходя из 50,7 г продукта, полученного на этапе Б. Получают 60,2 г целевого неочищенного продукта.
Работают, как на этапе Б примера 40, исходя из 50,7 г продукта, полученного на этапе Б. Получают 60,2 г целевого неочищенного продукта.
Этап Г: 2-Хлор-4,5-бис-[(2-метоксиэтокси)метокси]стирол
Работают, как на этапе В примера 40, используя 60,8 г сложного эфира, полученного как на этапе В, и 293 см3 1 М раствора диизобутилалюминийгидрида в гексане. Получают 18,5 г целевого продукта.
Работают, как на этапе В примера 40, используя 60,8 г сложного эфира, полученного как на этапе В, и 293 см3 1 М раствора диизобутилалюминийгидрида в гексане. Получают 18,5 г целевого продукта.
Этап Д: 2-Хлор-4,5-бис-[(2-метоксиэтокси)метокси](1,2 -эпокси)стирол
Охлаждают до 0oC раствор 19 г ванадилацетилацетоната в 50 см3 метиленхлорида, добавляют в течение 30 мин 3,5 см3 трет-бутилгидропероксида в виде раствора в толуоле (3 М/л). Перемешивают 20 мин при 0oC, добавляют 2,63 г продукта, полученного на этапе Г, в виде раствора в 10 см3 метиленхлорида, перемешивают 3 ч при комнатной температуре, добавляют 30 см3 воды, отделяют органическую фазу, растворитель удаляют в вакууме при пониженном давлении, остаток хроматографируют на диоксиде кремния (элюирующее средство : метиленхлорид-ацетон = 8: 2) и получают 21,8 г целевого продукта. R7 = 0,35 (метиленхлорид-ацетон = 8:2).
Охлаждают до 0oC раствор 19 г ванадилацетилацетоната в 50 см3 метиленхлорида, добавляют в течение 30 мин 3,5 см3 трет-бутилгидропероксида в виде раствора в толуоле (3 М/л). Перемешивают 20 мин при 0oC, добавляют 2,63 г продукта, полученного на этапе Г, в виде раствора в 10 см3 метиленхлорида, перемешивают 3 ч при комнатной температуре, добавляют 30 см3 воды, отделяют органическую фазу, растворитель удаляют в вакууме при пониженном давлении, остаток хроматографируют на диоксиде кремния (элюирующее средство : метиленхлорид-ацетон = 8: 2) и получают 21,8 г целевого продукта. R7 = 0,35 (метиленхлорид-ацетон = 8:2).
Этап Е: [2-хлор-4,5-бис-[(2-метоксиэтокси)метокси]фенил] хлордифенилметилацетат
Работают, как на этапе Д примера 40, используя 18 г эпоксида, полученного выше на этапе Д. Получают 15,67 г хлордиола, который окисляют с помощью 30,56 г периодата натрия и 400 мг гидратированного хлорида рутения и выделяют 13,59 г кислоты, которую вводят во взаимодействие с 6,36 г дифенилдиазометана. Получают 18,8 г целевого продукта. R7 = 0,3 (метиленхлорид-этилацетат = 9:1).
Работают, как на этапе Д примера 40, используя 18 г эпоксида, полученного выше на этапе Д. Получают 15,67 г хлордиола, который окисляют с помощью 30,56 г периодата натрия и 400 мг гидратированного хлорида рутения и выделяют 13,59 г кислоты, которую вводят во взаимодействие с 6,36 г дифенилдиазометана. Получают 18,8 г целевого продукта. R7 = 0,3 (метиленхлорид-этилацетат = 9:1).
Этап Ж: Аминокси-[2-хлор-4,5-бис-[(2-метоксиэтокси)метокси]фенил] дифенилметилацетат.
Работают, как в примере 40, этап Е, используя 18,8 г сложного эфира, полученного на предыдущей стадии, 7,33 г N-гидроксифталимида, затем 2,36 см3 гидразингидрата. После хроматографии на диоксиде кремния (элюирующее средство: метиленхлорид-этилацетат = 6:4) получают 11,45 г целевого продукта. Rf = 0,3 (метиленхлорид-этилацетат = 9:1).
Этап З: [[[1-[2-хлор-4,5-бис-[(2-метоксиэтокси)метокси]фенил] -2-оксо-2-(дифенилметокси)этил] окси] имино] -[2-[(трифенилметил)амино] тиазол-4-ил] уксусная кислота
Работают, как на этапе Д примера 1, используя из 11,45 г продукта, полученного выше на этапе Ж, используя 9,03 г оксо-[2-[(трифенилметил)амино] тиазол-4-ил] уксусной кислоты (описана в заявке Бельгии N 864828). Получают 18,77 г целевого продукта. Rf = 0,3 (метиленхлорид-метанол = 6:4).
Работают, как на этапе Д примера 1, используя из 11,45 г продукта, полученного выше на этапе Ж, используя 9,03 г оксо-[2-[(трифенилметил)амино] тиазол-4-ил] уксусной кислоты (описана в заявке Бельгии N 864828). Получают 18,77 г целевого продукта. Rf = 0,3 (метиленхлорид-метанол = 6:4).
Этап И: 7β -[[[[[1-[2-хлор-4,5-бис-[(2-метоксиэтокси)-метокси] фенил]-2-оксо-2-(дифенилметокси)-этил] окси]имино]-[2-[(трифенилметил) амино]тиазол-4-ил] ацетил] амино] -3-[(Z)-3-хлор-1-пропенил] -8-оксо-5- тиа-1-азабицикло[4,2,0]-окт-2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила
Работают, как на этапе Е примера 1, исходя из продукта, полученного на этапе З, используя 8,2 г хлоргидрата 7β - амино-3-[(Z)-3-хлор-1-пропенил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] -окт- 2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила (европейский патент N 0333154). После хроматографии на диоксиде кремния (элюирующее средство: метиленхлорид-этилацетат = 9:1) получают 5,34 г целевого продукта. Rf = 0,25 (метиленхлорид-этилацетат = 9:1).
Работают, как на этапе Е примера 1, исходя из продукта, полученного на этапе З, используя 8,2 г хлоргидрата 7β - амино-3-[(Z)-3-хлор-1-пропенил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] -окт- 2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила (европейский патент N 0333154). После хроматографии на диоксиде кремния (элюирующее средство: метиленхлорид-этилацетат = 9:1) получают 5,34 г целевого продукта. Rf = 0,25 (метиленхлорид-этилацетат = 9:1).
Этап К: 7β -[[[[[1-[2-хлор-4,5-бис-[(2-метоксиэтокси)-метокси] фенил]-2-оксо-2-(дифенилметокси)-этил] окси]имино]-[2-[(трифенилметил) амино]тиазол-4-ил] ацетил] амино] -3-[(Z)-3-йод-1-пропенил] -8-оксо-5- тиа-1-азабицикло[4,2,0]-окт-2-ен-2-карбоксилат 4-метоксибензила
Работают, как на этапе Ж примера 1, исходя из 1,3 г продукта, полученного выше. После хроматографии на диоксиде кремния (элюирующее средство: метиленхлорид-этилацетат = 9: 1). Получают 731 мг целевого продукта. Rf = 0,1 (метиленхлоридэтилацетат = 9:1).
Работают, как на этапе Ж примера 1, исходя из 1,3 г продукта, полученного выше. После хроматографии на диоксиде кремния (элюирующее средство: метиленхлорид-этилацетат = 9: 1). Получают 731 мг целевого продукта. Rf = 0,1 (метиленхлоридэтилацетат = 9:1).
Пример 104: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β- (Z))]-1-[3- [7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[(карбокси-(2-хлор-4,5-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино]-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]-6,7-дигидро-5H-пиридиния
Работают, как этапах А и Б примера 55, исходя из 685 мг йодсодержащего производного, полученного выше, а также из 284 см3 циклопента(b)пиридина. Получают 500 мг промежуточной четвертичной соли, которую вводят во взаимодействие с 5 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 278 мг целевого продукта.
Работают, как этапах А и Б примера 55, исходя из 685 мг йодсодержащего производного, полученного выше, а также из 284 см3 циклопента(b)пиридина. Получают 500 мг промежуточной четвертичной соли, которую вводят во взаимодействие с 5 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 278 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): 2,24 (m) - 3,14 (t): индан; 3,53 (dl) - 32,74 (dl) : CH2S: 5,13 (d) - 5,16 (m): H6; 5,33 (d) : CH2- N⊕ ; 5,71 (s) : O-CH-CO; 5,76 (m): H7; 6,21 (m) : CH=CH-Ca; 6,78 (s) - 6,80 (s) - 6,92 (s): хлорфенил и H5 тиазола; 6,84 (d, J = 16): CH=CH-CH2; 7,91 (dd) - 8,43 (d) - 8,74 (d) : пиридин.
Пример 105: Внутрикомплексная соль [(6R-(3-(E)- 6α,7β- (Z))]-2-[3- [7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2-хлор-4,5-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино]-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]изохинолиния
Работают, как на этапах А и Б примера 55, исходя из 260 мг йодсодержащего производного, полученного выше, а также используя 108 см3 изохинолина. Получают 84 мг промежуточной четвертичной соли, которую вводят во взаимодействие с 2 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 39 мг целевого продукта.
Работают, как на этапах А и Б примера 55, исходя из 260 мг йодсодержащего производного, полученного выше, а также используя 108 см3 изохинолина. Получают 84 мг промежуточной четвертичной соли, которую вводят во взаимодействие с 2 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 39 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): 3,45 (m): CH2S; 5,14 (d, раздвоен.) : H6; 5,57 (d, раздвоен.) : CH2 - N⊕ ; 5,71 (s) : O-CH-CO; 5,76 (m) : H7; 6,57 (m) : CH=CH-CH2; 6,78 (s, раздвоен.): H5 тиазола; 6,92 (d) : хлорфенил; 7,10 (d, раздвоен.) : CH=CH-CH2; 8,09 (t) = 8,28 (t) - 8,31 (d) - 8,38 (d) - 8,67 (d) - 8,74 (dd) - 10,06 (sl) : изохинолин.
Пример 106: Внутрикомплексная соль [6R-(3-(E)- 6α,7β- (Z))]-1-[3- [7-[[(2-амино-4-тиазолил)-[[карбокси-(2-хлор-4,5-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино]-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-2-пропенил]-хинолиния
Работают, как на этапах А и Б примера 55, исходя из 703 мг йодсодержащего производного, полученного выше, а также используя 288 см3 хинолина. Получают 529,5 мг промежуточной четвертичной соли, 524 мг которой вводят во взаимодействие с 15 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 273 мг целевого продукта.
Работают, как на этапах А и Б примера 55, исходя из 703 мг йодсодержащего производного, полученного выше, а также используя 288 см3 хинолина. Получают 529,5 мг промежуточной четвертичной соли, 524 мг которой вводят во взаимодействие с 15 см3 трифторуксусной кислоты с 10% анизола. Получают 273 мг целевого продукта.
ЯМР-спектр (DMCO, 300 МГц): 3,45 (m) : CH2S; 5,12 (d, раздвоен.) : H6; 5,70 (s) : O-CH-CO; 5,70 (m) : H7; 5,70-5,90 : CH2- N⊕ ; 6,34 (m) : CH=CH-CH2; 6,75-6,96 : H5 тиазола, хлорфенила и CH=CH-CH2; 8,06 (m) - 8,25 (m) - 8,34 (m) - 9,34 (d) - 9,56 (m) : хинолин.
Пример 107: Были приготовлены препараты для инъекций следующей формулы:
Продукт примера 2, мг - 500
Стерильная водная основа (достаточное количество), см3 - 5
Фармакологическое исследование продуктов изобретения
Активность "ин витро", метод растворения в жидкой среде
Для начала подготавливают серию пробирок, в которые заливают одинаковое количество стерильной питательной среды. В каждую пробирку вводится возрастающее количество исследуемого продукта, а затем каждую пробирку засевают бактериальным штаммом. После инкубации в течение 24 ч в сушильном шкафу при температуре 37oC ингибирование роста оценивается методом диафаноскопии, что дает возможность определить минимальные ингибирующие концентрации (МИК), выраженные в мкг/см3 (см. табл. 1).
Продукт примера 2, мг - 500
Стерильная водная основа (достаточное количество), см3 - 5
Фармакологическое исследование продуктов изобретения
Активность "ин витро", метод растворения в жидкой среде
Для начала подготавливают серию пробирок, в которые заливают одинаковое количество стерильной питательной среды. В каждую пробирку вводится возрастающее количество исследуемого продукта, а затем каждую пробирку засевают бактериальным штаммом. После инкубации в течение 24 ч в сушильном шкафу при температуре 37oC ингибирование роста оценивается методом диафаноскопии, что дает возможность определить минимальные ингибирующие концентрации (МИК), выраженные в мкг/см3 (см. табл. 1).
Активность "ин витро", метод растворения в твердой среде
Для начала подготавливают серию коробок, в которые закладывают одинаковое количество стерильной питательной среды, содержащей возрастающее количество исследуемого продукта, а затем каждую коробку засевают бактериальным штаммом.
Для начала подготавливают серию коробок, в которые закладывают одинаковое количество стерильной питательной среды, содержащей возрастающее количество исследуемого продукта, а затем каждую коробку засевают бактериальным штаммом.
После инкубации в течение 24 ч в сушильном шкафу при температуре 37oC ингибирование роста оценивается по отсутствию какого бы то ни было бактериального роста, что дает возможность определить минимальные ингибирующие концентрации (МИК), выраженные в мк/гсм3.
Результаты выражаются в МИК90, являющейся минимальной концентрацией антибиотика позволяющей ингибировать рост 90% исследованных штаммов (см. табл. 2).
Claims (12)
1. Производные син-изомера цефема общей формулы I
в которой R1, R2, R3 и R5 одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, атом галогена, гидроксил, С1 - С4-алкилоксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу и С1 - С8-ацилоксигруппу;
R4 - гидроксил или С1 - С8-ацилоксигруппу, причем если R3 означает гидроксил или ацилоксигруппу, то R1, R2 и R5 имеют значения, отличные от атома водорода;
А и А1 - одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, эквивалент щелочного или щелочно-земельного металла, магния, аммония или аминированного органического основания или же одна или обе группы -СООА и СООА' представляют собой группу -COO⊖;
волнистая линия означает, что группа -CH2R6⊕ находится в положении Е или Z; R6⊕ представляет собой одну из нижеследующих групп - тиено-[2,3-с]пиридиний, тиено[3,2-с]пиридиний, тиено[2,3 - в]пиридиний, тиено[3,2-в]пиридиний и пиридиний, каждая из которых может быть замещена С1 - С4-алкилом, С1 - С4-алкилтиогруппой, карбоксильной или карбамоильной группой, 2-аминотиазол[5,4-в] пиридиний, имидазо[2,1-в]тиазолий, тиазолий, имидазо[1,2-а]пиридиний, хинолиний, изохинолиний, 6,7-дигидро-5Н-пиридиний, пиридазиний, 1-(3-метоксипропил)-1Н-пиразолий, 1-С1 - С4-алкил-1Н-бензимидазолий, 5,6,7,8-тетрагидрохинолиний, 5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-декагидроциклододека-[в]-пиридиний, а также группу
где Р1, Р2 и Р3 - одинаковые или различные, представляют собой фенил или С1 - С4-алкил, который может быть замещен карбоксильной группой, карбамоильной группой, цианогруппой или гидроксильной группой, и пунктирная линия указывает, что Р1 и Р2 могут образовывать с атомом азота, с которым они связаны, пирролидиновый цикл;
в виде (R) или (S) оптически активных изомеров или в виде их рацемической смеси, а также их соли с органическими или неорганическими кислотами, щелочными или щелочно-земельными металлами и органическими основаниями.
в которой R1, R2, R3 и R5 одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, атом галогена, гидроксил, С1 - С4-алкилоксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу и С1 - С8-ацилоксигруппу;
R4 - гидроксил или С1 - С8-ацилоксигруппу, причем если R3 означает гидроксил или ацилоксигруппу, то R1, R2 и R5 имеют значения, отличные от атома водорода;
А и А1 - одинаковые или различные, представляют собой атом водорода, эквивалент щелочного или щелочно-земельного металла, магния, аммония или аминированного органического основания или же одна или обе группы -СООА и СООА' представляют собой группу -COO⊖;
волнистая линия означает, что группа -CH2R6⊕ находится в положении Е или Z; R6⊕ представляет собой одну из нижеследующих групп - тиено-[2,3-с]пиридиний, тиено[3,2-с]пиридиний, тиено[2,3 - в]пиридиний, тиено[3,2-в]пиридиний и пиридиний, каждая из которых может быть замещена С1 - С4-алкилом, С1 - С4-алкилтиогруппой, карбоксильной или карбамоильной группой, 2-аминотиазол[5,4-в] пиридиний, имидазо[2,1-в]тиазолий, тиазолий, имидазо[1,2-а]пиридиний, хинолиний, изохинолиний, 6,7-дигидро-5Н-пиридиний, пиридазиний, 1-(3-метоксипропил)-1Н-пиразолий, 1-С1 - С4-алкил-1Н-бензимидазолий, 5,6,7,8-тетрагидрохинолиний, 5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-декагидроциклододека-[в]-пиридиний, а также группу
где Р1, Р2 и Р3 - одинаковые или различные, представляют собой фенил или С1 - С4-алкил, который может быть замещен карбоксильной группой, карбамоильной группой, цианогруппой или гидроксильной группой, и пунктирная линия указывает, что Р1 и Р2 могут образовывать с атомом азота, с которым они связаны, пирролидиновый цикл;
в виде (R) или (S) оптически активных изомеров или в виде их рацемической смеси, а также их соли с органическими или неорганическими кислотами, щелочными или щелочно-земельными металлами и органическими основаниями.
4. Соединения по пп.1 - 3, в которых каждый из R3 и R4 представляет собой гидроксильный радикал.
5. Соединение по пп.1 - 4, в которых каждый из R2 и R5 представляет собой атом хлора.
6. Соединения по пп.1 - 4, в которых каждый из R2 и R5 представляет собой атом фтора.
7. Соединения по пп.1 - 4, в которых каждый из R1 и R2 представляет собой атом фтора.
8. Соединения по пп.1 - 4, в которых R2 представляет собой метоксильный радикал и один из R1 или R5 представляет собой атом хлора.
9. Соединения по п.1, выбранные из группы, включающей следующие наименования:
внутрикомплексная соль [6R-[3- (E)6α, 7β(Z)]]1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (2,3-дифтор-4,5-дигидроксифенил)метокси] имино]ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил]2-пропенил] имидазо[1,2-а]пиридиний,
внутрикомплексная соль [6R-[3- (E)6α, 7β(Z) ]]1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси (2,5-дифтор-3,4-дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил]2-пропенил] имидазо[1,2-а]пиридиний,
внутрикомплексная соль [6R-[3- (E)6α, 7β(Z) ]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (2-хлор 4,5 -дигидрокси-3-метоксифенил)метокси]имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-ок- со-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] хинолиний,
внутрикомплексная соль [6R-[3- (E)6α, 7β(Z) ]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси(2,5-дихлор-3,4-дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил] амино] - 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил] 6,7-дигидро-5-Н-пириндиний,
внутрикомплексная соль [6R-[3-(Е) 6α,7β (Z(S*))]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси(3,4-дигидрокси-5-фторфенил)метокси] имино] ацетил] амино]2-ка- рбокси-8-оксо-5-тиа 1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-пропенил] хинолиний,
внутрикомплексная соль [6R-[3-(Е) 6α,7β (Z)]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (2-хлор 3,4-дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил]амино] 2-карбокси 8-оксо 5-тиа 1 -азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] хинолиний (R) или (S) или смесь (R + S),
внутрикомплексная соль [6R -[3-(Е) 6α,7β (Z)]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (3-циано-4,5-дигидроксифенил) метокси] имино]ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил]хинолиний (R) или (S) или смесь (R + S),
внутрикомплексная соль [6R-[3-(Е) 6α,7β (Z)]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (3-фтор-4,5-дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил]хинолиний (R) или (S) или смесь (P + S),
внутрикомплексная соль [6R-[3-(Е) 6 α,7β (Z)]] 7-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (2,5-дихлор-3,4-дигидроксифенил)метокси]имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо 5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил]тиено [2,3-в] пиридиний (R) или (S) или смесь (R + S),
внутрикомплексная соль [6R-[3-(Е), 6α,7β (Z)]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (2,5-дихлор-3,4-дигидроксифенил) метокси]имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] хинолиний (R) или (S) или смесь (R + S),
внутрикомплексная соль [6R-[3-(Е), 6α,7β [Z (S*)]]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (3-циано 4,5-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] тиено [2,3-в]-пиридиний,
внутрикомплексная соль [6R-[3-(Е), 6α,7β(Z) ]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (2,5-дихлор-3,4-дигидроксифенил) метокси]имино] ацетил] амино]2-карбокси 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-3-ил]2-пропенил] изохинолиний (R) или (S) или смесь (R + S).
внутрикомплексная соль [6R-[3- (E)6α, 7β(Z)]]1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (2,3-дифтор-4,5-дигидроксифенил)метокси] имино]ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил]2-пропенил] имидазо[1,2-а]пиридиний,
внутрикомплексная соль [6R-[3- (E)6α, 7β(Z) ]]1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил)[[карбокси (2,5-дифтор-3,4-дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-3-ил]2-пропенил] имидазо[1,2-а]пиридиний,
внутрикомплексная соль [6R-[3- (E)6α, 7β(Z) ]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (2-хлор 4,5 -дигидрокси-3-метоксифенил)метокси]имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-ок- со-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] хинолиний,
внутрикомплексная соль [6R-[3- (E)6α, 7β(Z) ]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси(2,5-дихлор-3,4-дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил] амино] - 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил]2-пропенил] 6,7-дигидро-5-Н-пириндиний,
внутрикомплексная соль [6R-[3-(Е) 6α,7β (Z(S*))]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси(3,4-дигидрокси-5-фторфенил)метокси] имино] ацетил] амино]2-ка- рбокси-8-оксо-5-тиа 1-азабицикло [4,2,0]окт-2-ен-3-ил]-пропенил] хинолиний,
внутрикомплексная соль [6R-[3-(Е) 6α,7β (Z)]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (2-хлор 3,4-дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил]амино] 2-карбокси 8-оксо 5-тиа 1 -азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] хинолиний (R) или (S) или смесь (R + S),
внутрикомплексная соль [6R -[3-(Е) 6α,7β (Z)]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (3-циано-4,5-дигидроксифенил) метокси] имино]ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил]хинолиний (R) или (S) или смесь (R + S),
внутрикомплексная соль [6R-[3-(Е) 6α,7β (Z)]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (3-фтор-4,5-дигидроксифенил)метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил]хинолиний (R) или (S) или смесь (P + S),
внутрикомплексная соль [6R-[3-(Е) 6 α,7β (Z)]] 7-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (2,5-дихлор-3,4-дигидроксифенил)метокси]имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо 5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил]тиено [2,3-в] пиридиний (R) или (S) или смесь (R + S),
внутрикомплексная соль [6R-[3-(Е), 6α,7β (Z)]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (2,5-дихлор-3,4-дигидроксифенил) метокси]имино] ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] хинолиний (R) или (S) или смесь (R + S),
внутрикомплексная соль [6R-[3-(Е), 6α,7β [Z (S*)]]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (3-циано 4,5-дигидроксифенил) метокси] имино] ацетил] амино] 2-карбокси 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил] тиено [2,3-в]-пиридиний,
внутрикомплексная соль [6R-[3-(Е), 6α,7β(Z) ]] 1-[3-[7-[[(2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (2,5-дихлор-3,4-дигидроксифенил) метокси]имино] ацетил] амино]2-карбокси 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-3-ил]2-пропенил] изохинолиний (R) или (S) или смесь (R + S).
внутрикомплексная соль [6R-[3-(Е) 6α,7β (Z)]] 1-[3-[7-[[2-амино-4-тиазолил) [[карбокси (2,5-дихлор-3,4-дигидроксифенил) метокси] имино]ацетил] амино] 2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4,2,0] окт-2-ен-3-ил] 2-пропенил]4-(метилтио)пиридиний (R) или (S) или смесь (R + S).
10. Соединения по пп.1 - 9 и их кислотно-аддитивные соли, проявляющие антибиотическую активность.
11. Способ получения соединений общей формулы I, охарактеризованной в п. 1, отличающийся тем, что альдегид ароматического ряда формулы II:
где R1, R2, R3, R4 и R5 такие, как определено в п.1,
при необходимости превращают в защищенное по функциональным группам производное альдегида ароматического ряда формулы IIp
где Rp 1, Rp 2, Rp 3, Rp 4 и Rp 5 имеют соответственно значения R1, R2, R3, R4 и R5 или означают защищенную функциональную группу,
которое превращает в альфа-гидроксикислоту формулы III
которую подвергают этерификации с получением альфа-гидрокси сложного эфира формулы IV
где R7 представляет собой остаток легкорасщепляемого сложного эфира,
и вышеуказанный альфа-гидрокси сложный эфир подвергают обработке N-гидроксифталимидом для получения соединения формулы V
которое подвергают восстановлению в производное О-замещенного гидроксиламина формулы VI
которое подвергают конденсации с производным 2-аминотиазол-4-ил-глиоксиловой кислоты формулы VII
где R8 представляет собой атом водорода или защитную группу аминной функциональной группы,
для получения производного альфа-гидроксиминоуксусной кислоты формулы VIII
которое подвергают аминированию сложным эфиром хлоргидрата 7-амино-3-(3-хлор-1-пропенил)8-оксо-5-тиа-1-азабицикло-[4,2,0] окт-2-- ен-2-карбоновой кислоты формулы IX или ее солей
где R9 представляет собой остаток легко расщепляемого сложного эфира, в результате чего получают производное 7-[N-замещенной амидо]3-[3-хлор-1-пропенил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-2-карбоновой кислоты формулы X
которое превращают в 3-(3-иодопропенилированный)аналог формулы XI
который подвергают обработке основанием формулы R6 для получения соединения формулы XII
из которого при желании выделяют изомеры (Е) или (Z) или превращают изомер (Z) в изомер (Е), и соединение формулы XII превращают в целевой продукт формулы I путем удаления сложноэфирных групп R7 и R9 и, в случае необходимости, путем удаления гидрокси- и/или аминозащищающих групп гидролизом или воздействием тиомочевины и полученный целевой продукт формулы I, в случае необходимости, превращают в соответствующие соли воздействием основания на его карбоксильные группы или воздействием кислоты на его аминогруппу и/или подвергают разделению на оптически активные (R) и (S) изомеры.
где R1, R2, R3, R4 и R5 такие, как определено в п.1,
при необходимости превращают в защищенное по функциональным группам производное альдегида ароматического ряда формулы IIp
где Rp 1, Rp 2, Rp 3, Rp 4 и Rp 5 имеют соответственно значения R1, R2, R3, R4 и R5 или означают защищенную функциональную группу,
которое превращает в альфа-гидроксикислоту формулы III
которую подвергают этерификации с получением альфа-гидрокси сложного эфира формулы IV
где R7 представляет собой остаток легкорасщепляемого сложного эфира,
и вышеуказанный альфа-гидрокси сложный эфир подвергают обработке N-гидроксифталимидом для получения соединения формулы V
которое подвергают восстановлению в производное О-замещенного гидроксиламина формулы VI
которое подвергают конденсации с производным 2-аминотиазол-4-ил-глиоксиловой кислоты формулы VII
где R8 представляет собой атом водорода или защитную группу аминной функциональной группы,
для получения производного альфа-гидроксиминоуксусной кислоты формулы VIII
которое подвергают аминированию сложным эфиром хлоргидрата 7-амино-3-(3-хлор-1-пропенил)8-оксо-5-тиа-1-азабицикло-[4,2,0] окт-2-- ен-2-карбоновой кислоты формулы IX или ее солей
где R9 представляет собой остаток легко расщепляемого сложного эфира, в результате чего получают производное 7-[N-замещенной амидо]3-[3-хлор-1-пропенил] 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4,2,0] окт-2-ен-2-карбоновой кислоты формулы X
которое превращают в 3-(3-иодопропенилированный)аналог формулы XI
который подвергают обработке основанием формулы R6 для получения соединения формулы XII
из которого при желании выделяют изомеры (Е) или (Z) или превращают изомер (Z) в изомер (Е), и соединение формулы XII превращают в целевой продукт формулы I путем удаления сложноэфирных групп R7 и R9 и, в случае необходимости, путем удаления гидрокси- и/или аминозащищающих групп гидролизом или воздействием тиомочевины и полученный целевой продукт формулы I, в случае необходимости, превращают в соответствующие соли воздействием основания на его карбоксильные группы или воздействием кислоты на его аминогруппу и/или подвергают разделению на оптически активные (R) и (S) изомеры.
12. Способ получения соединения общей формулы I, охарактеризованной в п. 1, отличающийся тем, что О-замещенный гидроксиламин формулы VI, охарактеризованный в п.11, подвергают конденсации с соединением формулы XIII
где R6⊕, R8, R9 имеют значения, охарактеризованные выше,
и полученное при этом соединение формулы XII, охарактеризованное в п.11, превращают в целевой продукт формулы I путем удаления сложноэфирных групп R7 и R9 и, в случае необходимости, путем удаления гидрокси- и/или аминозащищающих групп гидролизом или воздействием тиомочевины, полученный целевой продукт общей формулы I, в случае необходимости, превращают в соответствующие соли воздействием основания на его карбоксильные группы или воздействием кислоты на его аминогруппу и/или подвергают разделению на оптически активные (R) или (S) изомеры.
где R6⊕, R8, R9 имеют значения, охарактеризованные выше,
и полученное при этом соединение формулы XII, охарактеризованное в п.11, превращают в целевой продукт формулы I путем удаления сложноэфирных групп R7 и R9 и, в случае необходимости, путем удаления гидрокси- и/или аминозащищающих групп гидролизом или воздействием тиомочевины, полученный целевой продукт общей формулы I, в случае необходимости, превращают в соответствующие соли воздействием основания на его карбоксильные группы или воздействием кислоты на его аминогруппу и/или подвергают разделению на оптически активные (R) или (S) изомеры.
13. Фармацевтический состав антибиотического действия, включающий активное начало на основе производного цефема, содержащего в положении 3 замещенный винил, и целевые добавки, отличающийся тем, что в качестве активного начала содержит по крайней мере одно соединение общей формулы I, охарактеризованное в п.1, в эффективном количестве.
Приоритет по пунктам:
12.12.91 - по пп. 1 - 8, 10 - 13, п.9 - кроме первых пяти соединений, заявленных в п.9;
28.09.92 - первые пять соединений, заявленные в п.9.
12.12.91 - по пп. 1 - 8, 10 - 13, п.9 - кроме первых пяти соединений, заявленных в п.9;
28.09.92 - первые пять соединений, заявленные в п.9.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9115416A FR2684994B1 (fr) | 1991-12-12 | 1991-12-12 | Nouvelles cephalosporines comportant en position 7, un radical benzyloxyimino substitue, leur procede de preparation et leur application comme medicaments. |
FR9115416 | 1991-12-12 | ||
FR9211520 | 1992-09-28 | ||
FR9211520A FR2696180B1 (fr) | 1992-09-28 | 1992-09-28 | Nouvelles céphalosporines comportant en position 7, un radical benzyloxyimino substitué, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU92004562A RU92004562A (ru) | 1995-08-20 |
RU2114852C1 true RU2114852C1 (ru) | 1998-07-10 |
Family
ID=26229111
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU92004562A RU2114852C1 (ru) | 1991-12-12 | 1992-12-11 | Производные син-изомера цефема, способ их получения и фармацевтический состав на их основе |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5455238A (ru) |
EP (2) | EP0551034B1 (ru) |
JP (2) | JP2670954B2 (ru) |
KR (1) | KR0143092B1 (ru) |
CN (1) | CN1061045C (ru) |
AT (1) | ATE196472T1 (ru) |
AU (1) | AU693932B2 (ru) |
CA (1) | CA2085137A1 (ru) |
DE (1) | DE69231464T2 (ru) |
DK (1) | DK0551034T3 (ru) |
ES (1) | ES2149770T3 (ru) |
GR (1) | GR3034937T3 (ru) |
HU (2) | HU221478B (ru) |
MX (1) | MX9207198A (ru) |
PT (1) | PT551034E (ru) |
RU (1) | RU2114852C1 (ru) |
SG (1) | SG45426A1 (ru) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5587372A (en) * | 1991-12-12 | 1996-12-24 | Roussel Uclaf | Cephalosporins |
JPH07173168A (ja) * | 1993-07-14 | 1995-07-11 | Sumitomo Chem Co Ltd | セフェム系化合物、その製法、およびそれのセフェム系抗生物質製造への利用 |
FR2722790B1 (fr) | 1994-07-19 | 1996-10-04 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines comportant en position 7 un radical benzyloxymino subtitue, leur procede de preparation leur application comme medicaments |
EP0723966A4 (en) * | 1994-08-16 | 1997-01-29 | Meiji Seika Co | NEW DERIVATIVES FROM CEPHEM |
GB9419274D0 (en) * | 1994-09-23 | 1994-11-09 | Orion Yhtymae Oy | New method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde |
JPH08319291A (ja) * | 1995-05-25 | 1996-12-03 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規セフェム誘導体 |
FR2737893B1 (fr) * | 1995-08-16 | 1997-09-12 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines comportant en position 7, un radical benzyloxyimino substitue, leur procede et intermediaires de preparation, leur application comme medicaments |
US6362009B1 (en) | 1997-11-21 | 2002-03-26 | Merck & Co., Inc. | Solid phase synthesis of heterocycles |
CA2707308C (en) * | 2007-11-30 | 2016-08-02 | Newlink Genetics Corporation | Ido inhibitors |
FR2948660B1 (fr) | 2009-07-30 | 2011-08-19 | Oroxcell | Derives de 2-amino-2-phenyl-alkanol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
CN105037165B (zh) * | 2015-07-02 | 2017-03-29 | 江苏新淮河医药科技有限公司 | 1,3‑二(2‑溴‑5‑甲氧基苯乙烯基)‑2,4,6‑三硝基苯化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4486586A (en) * | 1983-02-10 | 1984-12-04 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin derivatives |
DE3479731D1 (en) * | 1983-07-07 | 1989-10-19 | Beecham Group Plc | Substituted phenylglycine derivatives of beta-lactam antibiotics |
US5373000A (en) * | 1985-12-26 | 1994-12-13 | Eisai Co., Ltd. | 7Beta-(thiadiazolyl)-2-iminoacetamido-3cephem compounds |
GB8623211D0 (en) * | 1986-09-26 | 1986-10-29 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
JPS63132893A (ja) * | 1986-11-25 | 1988-06-04 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
FR2622585B1 (fr) * | 1987-11-03 | 1991-04-19 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines comportant en position 3 un radical vinyle substitue, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus |
JPH0334986A (ja) * | 1989-06-29 | 1991-02-14 | Hisayasu Ishimaru | セファロスポリン系化合物 |
US5397779A (en) * | 1990-06-15 | 1995-03-14 | Roussel-Uclaf | Cephalosporins |
FR2663332B1 (fr) * | 1990-06-15 | 1997-11-07 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines comportant en position 3 un radical propenyle substitue par un ammonium quaternaire, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus. |
US5373001A (en) * | 1990-06-15 | 1994-12-13 | Roussel Uclaf | Cephalosporins |
US5234920A (en) * | 1990-08-23 | 1993-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic C-7 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions, and method of use thereof |
US5095012A (en) * | 1990-08-23 | 1992-03-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic c-7 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions, and method of use thereof |
-
1992
- 1992-12-11 RU RU92004562A patent/RU2114852C1/ru active
- 1992-12-11 CA CA002085137A patent/CA2085137A1/fr not_active Abandoned
- 1992-12-11 AT AT92403361T patent/ATE196472T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 US US07/989,235 patent/US5455238A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-11 ES ES92403361T patent/ES2149770T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-11 KR KR1019920023908A patent/KR0143092B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 DE DE69231464T patent/DE69231464T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-11 MX MX9207198A patent/MX9207198A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 EP EP92403361A patent/EP0551034B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-11 EP EP00200918A patent/EP1016646A1/fr not_active Withdrawn
- 1992-12-11 HU HU9203929A patent/HU221478B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 HU HU0104737A patent/HU0104737D0/hu unknown
- 1992-12-11 PT PT92403361T patent/PT551034E/pt unknown
- 1992-12-11 DK DK92403361T patent/DK0551034T3/da active
- 1992-12-11 SG SG1996007288A patent/SG45426A1/en unknown
- 1992-12-12 CN CN92114376A patent/CN1061045C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-14 JP JP4352801A patent/JP2670954B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-10-26 AU AU34475/95A patent/AU693932B2/en not_active Ceased
-
1997
- 1997-03-17 JP JP08241497A patent/JP3288951B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-11-29 GR GR20000402644T patent/GR3034937T3/el not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
DD, патент, 236735, С 07 D 501/ 24, 1986. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU3011392A (en) | 1993-06-17 |
DK0551034T3 (da) | 2001-01-29 |
CN1061045C (zh) | 2001-01-24 |
US5455238A (en) | 1995-10-03 |
AU664058B2 (en) | 1995-11-02 |
CN1073177A (zh) | 1993-06-16 |
DE69231464T2 (de) | 2001-04-19 |
EP0551034A3 (en) | 1993-08-25 |
JPH0641148A (ja) | 1994-02-15 |
EP1016646A1 (fr) | 2000-07-05 |
ES2149770T3 (es) | 2000-11-16 |
PT551034E (pt) | 2001-01-31 |
ATE196472T1 (de) | 2000-10-15 |
KR0143092B1 (ko) | 1998-07-15 |
EP0551034A2 (fr) | 1993-07-14 |
GR3034937T3 (en) | 2001-02-28 |
HU0104737D0 (en) | 2001-12-28 |
HU9203929D0 (en) | 1993-04-28 |
CA2085137A1 (fr) | 1993-06-13 |
DE69231464D1 (de) | 2000-10-26 |
EP0551034B1 (fr) | 2000-09-20 |
JP3288951B2 (ja) | 2002-06-04 |
JPH1029995A (ja) | 1998-02-03 |
AU693932B2 (en) | 1998-07-09 |
MX9207198A (es) | 1993-07-01 |
HUT78024A (hu) | 1999-05-28 |
JP2670954B2 (ja) | 1997-10-29 |
HU221478B (en) | 2002-10-28 |
SG45426A1 (en) | 1998-01-16 |
AU3447595A (en) | 1996-02-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2114852C1 (ru) | Производные син-изомера цефема, способ их получения и фармацевтический состав на их основе | |
US6313305B1 (en) | Cephalosporins | |
JPH04261185A (ja) | セファロスポリン化合物 | |
SK280156B6 (sk) | Cefalosporíny, ktoré majú v polohe 3 propenylový r | |
RU2098420C1 (ru) | Соединения цефалоспорина, их фармацевтически приемлемые нетоксичные соли, физиологически гидролизуемые сложные эфиры, изомеры, имеющие е-конфигурацию двойной связи в пропенильной группе, син-изомеры и оптические изомеры и способ их получения | |
JPH06345776A (ja) | 7位置に置換オキシイミノ基を含有する新規なセファロスポリン類、それらの製造法及び中間体並びにそれらの薬剤としての使用 | |
LU86488A1 (fr) | Acides propenylaminothiazolylcephalosporaniques 3-substitues et leurs esters | |
EP0266060A2 (en) | Cephalosporins, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
RU2091384C1 (ru) | Производные цефалоспорина и их фармакологически приемлемые нетоксичные соли, физиологически гидролизуемые сложные эфиры, син-изомеры и оптические изомеры и способ их получения | |
US5710147A (en) | 7-benzyloxyimino-cephalosporins | |
JPH05202064A (ja) | 2−チアセフェム核を有する新規のセファロスポリン、その製造方法、その薬剤としての使用、それを含有する製薬組成物及び得られる新規の中間体 | |
DE69616702T2 (de) | Cephalosporine die im Stellung 7 ein substituiertes Benzyloxyiminoradikal enthalten, Verfahren zu ihrer Herstellung und Zwischenverbindungen zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung als Medikamente | |
EP0635509A2 (en) | Novel cephalosporin antibiotics and processes for preparation thereof | |
EP0280521A2 (en) | Cephalosporin compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
FR2696180A1 (fr) | Nouvelles céphalosporines comportant en position 7, un radical benzyloxyimino substitué, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. | |
HU211871A9 (hu) | A 7-helyzetben egy szubsztituált benzil-oxi-imino-csoportot tartalmazó cefalosporin-származékok, eljárás ezek előállítására és gyógyszerként történő felhasználásuk | |
KR0135374B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 | |
US4198506A (en) | 2-Carboxyalkyl-2,3-dihydro-6-mercapto-s-triazolo[4,3-b]-pyridazin-3-ones | |
JPH04221388A (ja) | セファロスポリン化合物およびその製造法 | |
FR2699177A1 (fr) | Nouvelles céphalosporines comportant en position 7 un radical oxyimino substitué, leur procédé et intermédiaires de préparation et leur application comme médicaments. | |
FR2684994A1 (fr) | Nouvelles cephalosporines comportant en position 7, un radical benzyloxyimino substitue, leur procede de preparation et leur application comme medicaments. | |
GB2210877A (en) | Cephalosporins | |
JPH044319B2 (ru) |