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CN1061045C - 在7位上含有取代的苄氧亚氨基基团的新头孢菌素的制备方法 - Google Patents

在7位上含有取代的苄氧亚氨基基团的新头孢菌素的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明是关于在7位上侧链上含有取代的苄氧亚氨基基团的新头孢菌素(例如通式(Ⅰ)的下式化合物)、它们的制造方法、药物应用、含有它们的组合物以及所得到的新的中间产物。
通式(Ⅰ)的化合物为
其顺式异构体是以(R)或(S)形式或(R，S)混合物，以内盐或者它们与无机酸或有机酸形成的盐的形式。式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A及A′的定义与说明书中的定义相同。

Description

在7位上含有取代的苄氧亚氨基基团的新头孢菌素的制备方法
本发明是关于在7位上侧链上含有取代的苄氧亚氨基基团的新头孢菌素、它们的制造方法、药物应用、含有它们的组合物以及所得到的新的中间产物。
本发明的主题是通式(Ⅰ)的产物，其顺式异构体是以(R)或(S)形式或(R，S)混合物，以内盐或者它们与无机酸或有机酸形成的盐的形式
Figure 9211437600141
式中：
R1、R2、R3和R5是相同的或不同的，它们表示氢原子、卤原子或选自下列的-种基团：1-4个碳原子的羟基、任选地由1个或多个卤原子取代的烷基、含1-4个碳原子的烷氧基、巯基、含1-4个碳原子的烷硫基、硝基、氰基、氨基、含1-4个碳原子的烷基氨基、含2-8个碳原子的二烷基氨基、氨基甲酰基、含2-5个碳原子的(烷基氨基)羰基、含3-9个碳原子的(二烷基氨基)羰基、羧基、含2-5个碳原子的烷氧基羰基、含1-8个碳原子的酰氧基、
Figure 9211437600151
式中Rx和Ry是相同的或不同的，表示氢原子或含1-4个碳原子的烷基基团；
R4表示羟基基团或含1-8个碳原子的酰氧基基团；
不言而喻，当R3表示羟基基团或含1-8个碳原子的酰氧基基团时，R1、R2和R5不能都表示氢原子；
A和A′是相同的或不同的，它们表示氢原子、碱金属或碱土金属、镁、铵或氨基有机碱，或者CO2A或CO2A′基团中只有-个或每-个表示CO2 θ；
波纹线表示，CH2R6基团可以是在E或Z位上，R6表示--以季铵形式--下列基团中的一种：
Figure 9211437600163
式中X表示CH2、NH、O或S；
Q、J、Y、T、U、V、W和Z是相同的或不同的，它们彼此独立地表示CH或N，很显然，这些环状基团中的每一个含有1-5个杂原子，这些杂原子中至少有一个是氮原子，这些环状基团可以被一个或多个R或R′基团所取代；
R和R′是相同的或不同的，它们表示卤原子、含1-4个碳原子的烷基基团、含1-4个碳原子的烷氧基基团、卤原子、氰基基团、下列基团中的一种：CO2-Q1、CO-NQ1(Q2)、NQ1(Q2)、SO2-NQ1(Q2)、CS-NH2、NH-CO-Q1、CH=N-OH、CH=N-O-Q1、CH2-CN、CH2-S-Q1、式中Q1和Q2是相同的或不同的，它们表示氢原子或含1-4个碳原子的烷基；
P1、P2和P3是相同的或不同的，它们表示含有最多4个碳原子的烷基基团，任选地可以被上面对于R和R′所描述的取代基中的-种所取代，P1和P2之间的虚线表示，P1和P2可以任选地与它们所键连的氮原子构成一个具有5或6个键连的杂环。
在上文中，含1-4个碳原子的烷基基团是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基基团；
含1-4个碳原子的烷氧基基团是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基基团；
含1-4个碳原子的烷硫基基团是指甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基或叔丁硫基基团；
含1-4个碳原子的烷基氨基基团是指甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基或叔丁氨基基团；
含2-8个碳原子的二烷基氨基基团特别是指二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、二丁氨基、二异丁氨基、乙基甲氨基、丙基甲氨基、丁基甲氨基、丙基乙氨基基团；
含2-5个碳原子的(烷基氨基)羰基基团特别是指(甲氨基)羰基、(乙氨基)羰基、(丙氨基)羰基、(异丙氨基)羰基、(丁氨基)羰基基团；
含2-5个碳原子的烷氧基羰基基团特别是指甲氧羰基、乙氧羰基基团；
含3-9个碳原子的(二烷基氨基)羰基基团特别是指(二甲氨基)羰基、(二乙氨基)羰基、(二丙氨基)羰基基团；
含1-8个碳原子的酰氧基基团特别是指乙酰氧基、丙酰氧基或苯甲酰氧基基团；
卤原子是指氟、氯、溴或碘原子。
当P1和P2与它们所键连的氮原子形成杂环时，它可以是吡咯烷、吗啉或哌啶。
当R4表示酰氧基基团时，它尤其可以是乙酰氧基、丙酰氧基或苯甲酰氧基基团。
就A′的涵义而言，可以指出的有钠、钾、锂、钙、镁或铵的等同物。属于有机碱之列的可以指出的有甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三-[(羟甲基)-氨基]-甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二环己基胺、吗啉、苄胺、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、N-甲基葡糖胺。
(Ⅰ)式的产物也可以以纯内盐的形式、以成盐的形式或以与酸溶液混合的形式出现。在(Ⅰ)式的产物可以与之成盐的酸中，特别可以提到的有下列酸：乙酸、三氟乙酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸。
在本发明的优选的方法中，A′表示氢原子，CO2A表示CO2-。
所述的以季铵形式是表示，R6基团由它所含的氮原子中的一个键连。
本发明的一个特定的主题是在上面所定义的通式(Ⅰ)中R6表示下列基团之一时的产物：或者是表示下列基团之一时的产物：
本发明的一个更为特定的主题是，在上面定义的通式(Ⅰ)中，R6表示喹啉鎓、异喹啉鎓、4-(甲硫基)-吡啶鎓、噻吩并[2，3-b]吡啶鎓、咪唑并(1，2-a)吡啶鎓基团或6，7-二氢-5H-吡啶鎓基团时的产物，R3和R4各自表示羟基基团时的产物以及R2和R5各自表示氯或氟原子时的产物，R1和R2各自表示氟原子的产物以及R2表示甲氧基基团且R1或R5中的一个表示氯原子时的产物。
本发明的一个非常特定的主题是下面所列名称的产物：
-(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，3-二氟-4，5-二羟基苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的内盐；
-(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氟-3，4-二羟基苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的内盐；
-(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2-氯-4，5-二羟基-3-甲氧基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的内盐；
-(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氯-3，4-二羟基苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-6，7-二氢-5-H-吡啶鎓的内盐；
-(6R-(3-(E)6α，7β(Z(S*)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3，4-二羟基-5-氟苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-喹啉鎓的内盐；
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2-氯-3，4-二羟基苯基)-甲氧基]-亚氨基]乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的内盐；
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(3-氰基-4，5-二羟基苯基)-甲氧基]-亚氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的内盐；
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(3-氟-4，5-二羟基苯基)-甲氧基]-亚氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的内盐；
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羟苯基)-甲氧基]-亚氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的内盐；
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羟苯基)-甲氧基]-亚氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩并[2，3-b]吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的内盐；
-[6R-[3(E)，6α，7β[Z(S*)]]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(3-氰基-4，5-二羟苯基)-甲氧基]-亚氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的内盐；
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羟苯基)-甲氧基]-亚氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-异喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的内盐；
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羟苯基)-甲氧基]-亚氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-4-(甲硫基)-吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的内盐。
此外，本发明的主题是上面所定义的(Ⅰ)式产物的制造方法，其特征是：在必要情况下保护住(Ⅱ)式的芳香醛中的活性基团，使该芳香醛
Figure 9211437600231
(式中R1、R2、R3、R4和R5的定义同上)转变成(Ⅱ)，式的芳香醛，
Figure 9211437600241
(式中R1p、R2p、R3p、R4p和R5p分别表示上面所定义的R1、R2、R3、R4和R5的含义或是一个被保护的活性基团)使(Ⅱ)p式的醛均裂成为(Ⅲ)式的α-羟酸，
Figure 9211437600242
将该酸酯化成为(Ⅳ)式的α-羟基酯，
Figure 9211437600251
(式中R7表示易解离的酯的残基)用N-羟苯邻二甲酰亚胺处理该α-羟基酯，得到(Ⅴ)式的衍生物，将
Figure 9211437600252
(Ⅴ)式的衍生物还原成为(Ⅵ)式的O-取代的羟胺，将(Ⅵ)式的产物与(Ⅶ)式的(2-氨基-噻唑基)-二羟乙酸的衍生物缩合，
Figure 9211437600261
(式中R8表示氢原子或氨基保护基)生成(Ⅷ)式α-肟基乙酸的衍生物，
Figure 9211437600262
使(Ⅷ)式或这个酸的一种功能衍生物的产物与(Ⅸ)式的7-氨基-3-(3-氯-1-丙烯基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环-[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸氢氯化物的酯或它的盐进行酰胺化，
Figure 9211437600271
(式中R9表示易解离的酯的残基)得到(Ⅹ)式的7-(N-取代的酰氨基)3-(3-氯-1-丙烯基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸的衍生物，
Figure 9211437600272
使(Ⅹ)式的产物转变成(Ⅺ)式的类似的3-(3-碘代-丙烯基)，用R4式的碱处理(Ⅺ)式的产物，得到(Ⅻ)式的产物，
Figure 9211437600282
必要时，由(Ⅻ)式的产物离析出(E)或(Z)异构体，或者使(Z)异构体转变成(E)异构体，对(Ⅻ)式的产物进行下列的一种或多种反应，反应可以任何次序进行：
a)通过水解或通过硫脲的作用，切断所有的或部分的酯基或氨基保护基或羟基基团；
b)利用碱使一个或多个羧基酯化或成盐；
c)利用酸使氨基成盐；
d)将以R，S混合物形式存在的产物分离成为R或S。
本发明还有一个主题是上述方法的变型，其特征是，将(Ⅵ)式的O-取代的羟胺与(ⅩⅢ)式的产物缩合，得到前面所定义的(Ⅻ)式的产物
Figure 9211437600291
可以由R1p、R2p、R3p、R4p和R5p表示的被保护的羟基是选自酰氧基，例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、氯乙酰氧基、溴乙酰氧基、二氯乙酰氧基、三氯乙酰氧基、三氟乙酰氧基、甲氧基乙酰氧基、苯氧基乙酰氧基、苯甲酰氧基、苯甲酰醛氧基、对硝基苯甲酰氧基。还可以举出下列基团：乙氧羰氧基、甲氧羰氧基、丙氧羰氧基、2，2，2-三氯乙氧羰氧基、苄氧羰氧基、叔丁氧羰氧基、1-环丙基乙氧羰氧基、邻苯二甲酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、草酰氧基、琥珀酰氧基和新戊酰氧基、苯基乙酰氧基、苯基丙酰氧基、甲磺酰氧基、氯苯甲酰氧基、对硝基苯甲酰氧基、对叔丁基苯甲酰氧基、辛酰氧基、丙烯酰氧基、甲基甲氨酰氧基、苯基氨基甲酰氧基、萘基氨基甲酰氧基。
此外，还可以举出下列基团：苯氧基、4-氯苯氧基、甲苯氧基或叔丁基苯氧基、四氢吡喃氧基、四氢硫代吡喃氧基、甲氧基四氢吡喃氧基、三苯甲氧基、苄氧基、4-甲氧基苄氧基、二苯甲氧基、三氯乙氧基、1-甲基-1-甲氧乙氧基、或烷氧基烷氧基-甲基基团例如甲氧基乙氧基甲基。
两个相邻的羟基基团可以通过形成亚甲二氧基、异亚丙二氧基、1，1-环己基双(氧)、二苯基亚甲二氧基、碳酸盐的或羟基甲硼基双(氧)基团而得到保护。
可以由R1p、R2p、R3p、R4p和R5p表示的被保护的羟基基团最好是从下列基团中选择：甲氧基乙氧基甲氧基、丙酰氧基甲氧基、乙酰氧基甲氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、丁酰氧基甲氧基、戊酰氧基甲氧基、新戊酰氧基甲氧基、2-乙酰氧基乙氧基、2-丙酰氧基乙氧基、2-丁酰氧基乙氧基、2-碘乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、乙烯氧基、烯丙氧基、乙炔氧基、丙炔氧基、苄氧基、4-甲氧基苄氧基、4-硝基苄氧基、苯基乙氧基、三苯甲氧基、二苯基甲氧基或3，4-二甲氧基苯氧基。
特别优先选择的是2-甲氧基乙氧基甲氧基(MEM-O)基团。
由R7和R9表示的易解离的酯基团的残基是从下列基团中选择：丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丙氧基甲基、α-甲氧基乙基、α-乙氧基乙基、甲硫基甲基、乙硫基甲基、异丙硫基甲基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、异丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、异戊酰氧基甲基、叔丁基羰氧甲基、十六烷酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、丙酰氧基乙基、异戊酰氧基乙基、1-乙酰氧基乙基、2-乙酰氧基乙基、1-丙酰氧基乙基、2-丙酰氧基乙基、1-丁酰氧基乙基、2-丁酰氧基乙基、1-(叔丁基羰氧基)乙基、1-乙酰氧基丙基、1-十六烷酰氧基乙基、1-丙酰氧基丙基、1-甲氧基羰氧基乙基、甲氧羰氧基甲基、1-乙酰氧基丁基、1-乙酰氧基己基、1-乙酰氧基庚基、2-苯并[C]呋喃酮基、5，6-二甲氧基2-苯并[C]呋喃酮基、叔丁基羰基甲基、乙烯基、烯丙基、2-氯烯丙基、乙炔基、丙炔基、甲氧基羰基甲基、苄基、4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、苯乙基、三苯甲基、二苯基甲基、苯基、4-氯苯基、甲苯基、叔丁基苯基、3，4-二甲氧基苯基、甲氧基乙氧基甲基、二甲基氨基乙基、氰甲基、叔丁氧基羰基甲基、2，2-亚乙二氧基乙基、氰乙基、2，2-二甲氧基乙基、2-氯乙氧基甲基、(2-羟基乙氧基)乙基、2，3-环氧丙基、3-二甲胺基、2-羟丙基、2-羟乙基、2-甲氨基乙氧甲基、(2-氨基乙氧基)甲基、3-甲氧基2，4-噻二唑-5-基、四氢吡喃-2-基、1-甲氧基1-甲基乙基、2-羟基1-甲基乙基、异丙基、氨基甲酰基甲基、氯甲基、2-氯乙基、2，2，2-三氯乙基、2-碘乙基、乙酰基、甲基、2-甲硫基乙基、氰硫基甲基、2-氯1-乙酰氧基乙基、2-溴1-乙酰氧基乙基、2-氟1-乙酰氧基乙基、2-甲氧基1-乙酰氧基乙基、2-甲基1-乙酰氧基丙基、1-甲基1-乙酰氧基乙基、1-(甲氧基乙酰氧基)乙基、1-乙酰基羰氧基乙基、1-羰基乙酰氧基乙基、1-(2-噻吩基)羰氧基乙基、1-(2-呋喃基)羰氧基乙基、1-(5-硝基-2-呋喃基)羰氧基乙基、1-(2-吡咯基)羰氧基乙基、1-(丙酰氧基羰氧基)乙基、1-(丙氧羰氧基)乙基、1-(异丙氧基羰氧基)乙基、1-(甲氧基乙氧基-羰氧基)乙基、1-(烯丙氧基羰氧基)乙基、异丙氧基羰基甲基、1-[(2，3-环氧丙基)氧羰氧基]乙基、1-[(2-呋喃基)甲氧基羰氧基]乙基、1-[(2-氟乙氧基)-羰氧基]乙基、1-(甲氧基-羰氧基)丙基、1-(甲氧基羰氧基)1-甲基乙基、(甲氧基羰氧基)氯甲基、1-(甲氧基羰氧基)-2-氯乙基、1-(甲氧基羰氧基)2-甲氧基乙基、1-(甲氧基羰氧基)烯丙基或5-甲基2-氧代1，3-间二氧杂环戊烯-4-基残基。
在R7所代表的基团中优先选择二苯基甲基基团，在R9所代表的基团中优先选择4-甲氧基苄基或二苯基甲基。
可以由R8表示的氨基保护基例如可以是氨基甲酰基甲基氨基甲酰基、苯基氨基甲酰基、萘基氨基甲酰基基团、以及相应的氨基硫羰基、具有1-6个碳原子的烷基、可以是取代的或未取代的例如最好是三氯乙基、叔丁基或叔戊基、芳烷基例如苄基、4-甲氧基苄基、苯乙基、三苯甲基、3，4-二甲氧基苄基或二苯甲基、取代的或未取代的脂族的、芳族的或杂环的酰基基团例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、溴乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、甲苯酰基、萘甲酰基、氯苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、对叔丁基苯甲酰基、苯氧基乙酰基、辛酰基、癸酰基、丙烯酰基、邻苯二甲酰基、苯乙酰基、苯基丙酰基、草酰基、琥珀酰基、新戊酰基、低级烷氧基羰基或环烷氧基羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、1-环丙基乙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基、三氯乙氧羰基、芳氧基羰基例如苄氧基羰基。
优先选择三苯甲基。
以上所列举的不具有限定作用，很显然，其它的氨基保护基团也是可以使用的，特别是在肽化学中已知的那些基团。
(Ⅷ)式的酸的官能衍生物例如可以是卤化物、对称酐或混合酐、酰胺、叠氮化合物或活性酯。
作为混合酐的例子。可以举出以下几种：与异丁基氯甲酸酯形成的混合酐、与新戊酰氯形成的混合酐以及与对甲苯磺酰氯形成的羧酸-磺酸混合酐。
作为活性酯的例子，可以举出与2，4-二硝基苯酚形成的酯和与羟基苯并噻唑形成的酯。
作为卤化物的例子，可以举出氯化物或溴化物。
酐可以通过N，N′-二取代的碳化二亚胺(例如N，N′-二环己基碳化二亚胺)的作用就地形成。
酰化反应最好是在有机溶剂例如二氯甲烷中进行，也可以使用其它溶剂，例如四氢呋喃、氯仿或二甲基甲酰胺。
如果使用酰基卤并且一般说来在反应过程中释放出氢卤酸时，反应最好是在有机碱存在的情况下进行，所述的碱例如是钠碱、钾碱、碳酸钠或碳酸钾、以及酸式碳酸钠或酸式碳酸钾、乙酸钠、三乙胺、吡啶、吗啉或N-甲基吗啉。
反应温度一般是低于或等于环境温度。
(Ⅷ)式的产物也可以在存在碳化二亚胺例如二异丙基碳化二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDC)的情况下直接与(Ⅸ)式的产物进行反应。在下文的实验部分将给出这种制备方法的实例。
能将R6基团引入(Ⅳ)式产物中的试剂的作用是在下述条件下完成的：
如果卤原子(Hal)是指例如氯原子，那么在有碘化钠存在下用碘原子取代氯原子可以就地进行或者另外单独地进行，然后在存在或不存在有机溶剂(例如二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃)的情况下加入所需要的试剂。
也可以在有四氟硼酸银存在的条件下，使所需要的R6式的试剂直接对(Ⅹ)式的产物起作用。
(Ⅻ)式的产物的异构化可以不同于开始时使用的(Ⅹ)或(Ⅺ)式的产物的异构化。当Z异构体被离析出来时，可以按惯用方法、特别是通过碘的作用使这一异构体转变成E异构体。
根据R7、R8、R9、R1p、R2p、R3p、R4p和R5p的含义，利用一种或多种水解、氢解剂或硫脲对(Ⅻ)式的产物的作用，可以除去R8基团(当R8基团代表氨基保护基时)，可以使R1p、R2p、R3p、R4p和R5p基团分别转变成R1、R2、R3、R4和R5基团(当它们代表羟基保护基时)，以及／或者可以除去R7和R9基团(当它们表示需要除去的易解离的酯基中的一个时)。
当然，可以做到除去R8并使R1p、R2p、R3p、R4p和R5p基团分别转变成R1、R2、R3、R4和R5基团(当它们表示羟基保护基时)而影响R7和R9取代基(如果它们必须被保留的话)。在这种情况下所使用的试剂的种类是普通专业技术人员熟知的。在下文的实验部分将给出这些反应的例子。有关用于除去各种不同保护基团的方法的描述可以参阅例如法国专利申请B．F．2499995。
下面给出优先选择使用的保护基团的种类：对于R8是三苯甲基，对于R7是2-甲氧基乙氧基甲基(保护可以由R1、R2、R3、R4和R5取代基中的一个或多个所表示的羟基基团)、二苯基甲基，对于R9是4-甲氧基苄基或二苯基甲基，最好是使用三氟乙酸，它不含溶剂或者是在一种溶剂(如苯甲醚)或溶剂混合物(如苯甲醚／二氯甲烷)中。然后用三氟乙酸得到盐。利用碱例如碳酸三乙胺的作用可以回收游离的碱。
这些产物的成盐可以采用惯用方法进行，例如，可以通过无机碱(如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾、或者酸式碳酸钠或酸式碳酸钾)对以酸形式的产物或对溶剂化物(如乙酸溶剂化物或这种酸的水合物)的作用来实现。也可以使用无机酸盐，例如磷酸三钠。此外，还可以使用有机酸盐，例如具有1-18特别是2-10个碳原子的、饱和或不饱和、直链或支链脂族羧酸的钠盐。这些酸的脂族链可以被一个或多个杂原子(如氧或硫)断开，或者被芳基(如苯基、噻吩基或呋喃基)取代，被一个或多个羟基取代，被一个或多个卤原子(例如氟、氯或溴，特别是氯)取代，被一个或多个低级羧基或烷氧基羰基基团(最好是甲氧羰基、乙氧羰基或丙氧羰基)取代，被一个或多个芳氧基基团(最好是苯氧基)取代。
此外，可以使用能充分溶解的芳香酸作为有机酸，例如最好是由低级烷基取代的苯甲酸。
可以举出下列酸作为这种有机酸的例子：甲酸、乙酸、丙烯酸、丁酸、己二酸、异丁酸、正己酸、异己酸、氯丙酸、丁烯酸、苯乙酸、(2-噻吩基)乙酸、(3-噻吩基)乙酸、(4-乙基苯基)乙酸、戊二酸、己二酸的单乙基酯、己酸、庚酸、癸酸、油酸、硬脂酸、棕榈酸、3-羟基丙酸、3-甲氧基丙酸、3-甲基硫代丁酸、4-氯丁酸、4-苯基丁酸、3-苯氧基丁酸、4-乙基苯甲酸、1-丙基苯甲酸。
优先选择用乙酸钠、2-乙基己酸钠或二乙基乙酸钠作为钠盐。
上述的成盐也可以通过有机碱诸如三乙胺、二乙胺、三甲胺、丙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三[(羟甲基)-氨基]甲烷、甲胺、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二环己基胺、吗啉和苄胺的作用来实现。
此外它还可以通过精氨酸、赖氨酸、普鲁卡因、组氨酸、N-甲基葡糖胺的作用来实现。
成盐最好是在溶剂或溶剂混合物中例如在水、乙醚、甲醇、乙醇或丙酮中进行。
根据所使用的反应条件，得到的盐可以是非晶形的或者是结晶形式的。
结晶的盐最好是通过游离酸与上述脂族羧酸的一种盐特别是与乙酸钠进行反应来制备。
利用无机酸或有机酸使产物成盐是在通常的条件下进行。
任选地使这些产物酯化是在常规条件下进行。这一操作过程通常是通过使(Ⅰ)式的酸或该酸的官能衍生物与下式的衍生物反应来实现的：
Z-Re式中Z表示羟基基团或卤原子如氯、溴、碘，Re表示要引入的酯基，上文中列举出该基团的未包罗的清单。在某些情况下，先将胺和／或氧亚氨基上的反应基被保护起来的产物进行酯化然后再除掉胺保护基和氧亚氨基上的反应基的保护基可能比较有利。
(Ⅰ)式的产物含有若干个不对称的碳原子。在含有两个不对称碳原子的头孢烯核中，这两个碳原子是在R构型中。另外，在氧亚氨基官能团上的基团也含有一个不对称碳原子，它可以是R或S形式或者是R+S混合物形式。这两个非对映异构体的分离可以采用普通专业人员已知的方法进行，例如采用色谱法。
通式(Ⅰ)的产物对于革兰氏阳性细菌例如葡萄球菌、链球菌，特别是对抗青霉素的葡萄球菌具有良好的抗菌活性。它们对于革兰氏阴性细菌特别是对大肠菌类、克雷伯氏菌属、沙门氏菌属、变形杆菌属和假单胞菌属特别有效。
这些性质使得所述的产物及其可药用的盐适合用作药物来治疗对病菌敏感的疾病，特别是治疗葡萄球菌病例如葡萄球菌败血症、脸或皮肤的恶性葡萄球菌病、脓性皮炎、脓毒性或化脓性溃疡、炭疽、蜂窝织炎、丹毒、急性的原发的或流行性感冒后的葡萄球菌病、小叶性肺炎、肺化脓。
这些产物也可以用作药物来治疗大肠杆菌病及与其有关的感染(例如变形杆菌属、克雷伯氏菌属和沙门氏菌属的感染)以及由革兰氏阴性细菌引起的其它疾病。
因此，本发明的主题还涉及将上面所定义的(Ⅰ)式的产物及其可药用的酸式盐作为药物，特别是用作抗菌药。
本发明的一个更为特定的主题是，将上述(Ⅰ)式中R6选自喹啉鎓、异喹啉鎓、4-(甲硫基)吡啶鎓、吡啶鎓及6，7-二氢5-H-吡啶鎓咪唑并[1，2-a]噻吩并-[2，3-b]-吡啶鎓基团而得到的产物用作药物。
本发明的一个特定的主题是，将下面所指出的产物及其可药用的盐用作药物，特别是作为抗菌药：
-(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，3-二氟-4，5-二羟基苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的内盐；
-(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氟-3，4-二羟基苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的内盐；
-(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2-氯-4，5-二羟基-3-甲氧基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的内盐；
-(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氯-3，4-二羟基苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-6，7-二氢-5-H-吡啶鎓的内盐；
-(6R-(3-(E)6α，7β(Z(S*)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3，4-二羟基-5-氟苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-喹啉鎓的内盐；
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2-氯-3，4-二羟基苯基)-甲氧基]-亚氨基]乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的内盐；
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(3-氰基-4，5-二羟基苯基)-甲氧基]-亚氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的内盐；
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(3-氟-4，5-二羟基苯基)-甲氧基]-亚氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的内盐；
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羟苯基)-甲氧基]-亚氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩并[2，3-b]吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的内盐；
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羟苯基)-甲氧基]-亚氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的内盐；
-[6R-[3(E)，6α，7β[Z(S*)]]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(3-氰基-4，5-二羟苯基)-甲氧基]-亚氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的内盐：
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羟苯基)-甲氧基]-亚氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-异喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的内盐；
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羟苯基)-甲氧基]-亚氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-4-(甲硫基)-吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的内盐。
本发明还进一步延伸到含有上面所限定的至少一种药剂作为活性成分的药物组合物。
这些组合物可按以下方式给药：含服、直肠内应用、非经肠胃给药特别是肌肉注射或局部用药例如涂敷于皮肤或粘膜的局部。
(Ⅰ)式的产物，特别是其中A表示可解离的酯的那些产物，可以通过口服给药。
本发明的组合物可以是固体的或液体的，可以以人用药中常用的药物形式提供，例如普通的或糖衣的片剂、胶囊、颗粒剂、栓剂、注射用制剂、软膏、乳剂、凝胶，它们可按常规方法制造。可以把上述活性组分与通常在这类药物组合物中使用的赋形剂掺混起来，所述赋形剂例如有：滑石、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可豆脂、含水或不含水的载体、源于动物或植物的脂肪物质、石蜡衍生物、乙二醇、各种润湿剂、分散剂或乳化剂以及防腐剂。
这些组合物可特别以粉末形式提供，临床使用时将其溶解于适当的载体例如不致热的灭菌水中。
给药剂量依被治疗的疾病、患者、给药途径及考虑使用的产物而有所不同。例如，用实施例1中所述产物对病人口服给药时，剂量可以是每天0．250g至4g之间，通过肌肉内给药时可以是每天3次、0．500g至1g之间。
(Ⅰ)式的产物也可以用作外科手术器械的消毒剂。
最后，本发明的主题是作为工业产物、特别是作为制备(Ⅰ)式产物所必需的中间产物而得到的、上面所定义的(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅷ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)、(Ⅻ)和(ⅩⅢ)式的产物。
在(Ⅵ)式中R1p和R2p各表示氟原子、R3p和R4p各表示由甲氧基乙氧基甲基(M．E．M．)基团取代的羟基基团的化合物(下文中称之为(ⅥA)式的产物)可以特别地按如下所述制备：
使(A)式的化合物式中Alk表示烷基特别是甲基)与丁基锂和硼酸三甲酯反应，然后与充氧水反应，得到(B)式的化合物
Figure 9211437600422
在有甲酸酐存在的情况下使其与二甲胺反应，得到(C)式的化合物
Figure 9211437600423
在有乙酸存在的情况下使该化合物与甲基碘和六亚甲基四胺反应，得到(ⅡD)式的化合物
Figure 9211437600424
在存在三溴化硼的条件下除去(ⅡD)式化合物中的烷基基团，得到(E)式的化合物
Figure 9211437600431
利用如MEM基团保护(E)式化合物中的羟基基团，得到(F)式的化合物(式中PG表示羟基保护基)，用下式的有机磷酸酯衍生物处理该产物
Figure 9211437600433
(式中Alk1和Alk2是相同的或不同的，表示含1-4个碳原子的烷基)，得到(G)式的化合物
Figure 9211437600441
用还原剂例如二异丁基铝氢化物对其进行处理，得到(H)式的化合物
Figure 9211437600442
使该产物与环氧化剂例如与间氯过苯甲酸反应，得到(J)式的化合物
Figure 9211437600443
在有氯化锂存在的情况下用氯化亚铜对该化合物进行处理，得到(K)式的产物使(K)式的化合物先与氧化剂例如偏过碘酸钠、再与酯化剂进行反应，得到(L)式的化合物(式中R7含义同上)，使该化合物与N-羟苯邻二甲酰亚胺反应，得到(Ⅵ。)式的化合物：
一般说来，(Ⅱ)式和(A)式的产物是已知的，其中的大部分可由商业渠道买到，其它的则可按下文中有关(Ⅱ)式化合物的制备实施例中所描述的方法来制备。此外，也可以使用文献中描述的方法，特别是所谓的Rosemund还原、苯甲酸的还原或芳环的甲酰化例如Vilsmeier-Haack反应、Gatterman-Koch反应、Reimer-Tiemann反应或与甲酰氟的反应(J．Am．Chem．Soc．82，2380(1960))。
(Ⅶ)式和(Ⅸ)式的产物也是文献中已知的，特别是在比利时专利申请BE 864828和欧洲专利申请EP 0333154中有记载。
下列实施例是用来说明本发明而不是用来限定本发明的。
制备例1：2-氯-3，4-双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]一苯甲醛
步骤A：2-氯-3，4-二羟基苯甲醛
将27．62 g的3，4-二羟基苯甲醛(商品)溶解于450 cm3的乙酸中，在常温下使氯通过该溶液鼓泡直至4．48 dm3的氯气被消耗完。持续搅拌16小时，然后将该溶液浓缩，冷却至O℃，过滤沉淀物，洗涤并干燥。这样，收集到7．5 g所期望的产物，是由乙酸乙酪再结晶而得到的。熔点(MP)=196℃。
步骤B：2-氯-3，4-双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯甲醛
将46 cm3二异丙基乙胺加到在120 cm3二氯甲烷中含有11．429前一步骤中制备的产物而构成的悬浮液中，将该混合物冷却至-1O℃然后加入30．14 cm3的氯-(2-甲氧基-乙氧基)-甲烷，搅拌1小时，用100 cm3水稀释该混合物，将其分离，然后洗涤有机相，干燥并将其浓缩。这样回收得到22．6 g所期望的产物。Rf=0．6(洗脱液：乙酸乙酯)质子核磁共振(NMR)分析(CDCl3 250 MHz，ppm)3．36 (S)， 和 3．38 (S)：-OCH33．58 (m) (4 H)， 3．84 (m) (2 H) 和 4．06 (m) (2 H)：O-CH2-CH2-O5．29 (s) (2 H) 和 5．38 (s) (2 H)： -O-CH2-O7．21 (d)  和 7．71 (d)：芳族质子  (Ar-H)10．36 (s)：-CH=O
制备例2：3-甲酰-5，6-双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苄腈
步骤A：3-甲酰-6-羟基-5-甲氧基苄腈
由23．1g3-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛、9．3g氰化亚铜和140cm3二甲基乙酰胺(DMA)构成的混合物，使其在搅拌下回流2小时。待该混合物却下来后将其浇到冰上，用乙酸乙酯-甲醇的混合物(90-10)萃取，洗涤有机相并使其干燥，除去溶剂，收集到18g粗产物供下一步使用。MP=180℃。
步骤B：3-甲酰-5，6-二羟基苄腈
将18g上一步骤中制备的产物和400cm3二氯甲烷在氮气中混合到一起，该混合物被冷却到0℃，加入150cm3的三溴化硼在二氯甲烷中的摩尔溶液，将该混合物在室温下放置一夜，然后浓缩，再次冷却到0℃，添加250cm3的盐酸当量溶液。分离出重结晶的产物，水洗，干燥，然后由异丙醇-水混合液(1-2)中再结晶，这样收集到12g所期望的产物。红外分析(Nujol)在-NH／OH区域中强烈的和复合的吸收2245cm-1: C=N1700cm-1: C=O1602，1597，1520cm-1：芳核质子NMR分析(DMSO 250 MHz，ppm)7．45 (d) (J=2): Ar-H7．73 (d) (J=2): Ar-H9．74: CH=O11．45：漂移吸收峰
步骤C：3-甲酰-5，6-双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苄腈
将53．6cm3二异丙基乙胺加到在500cm3二氯甲烷中含有12．6g上一步骤中制备的产物而构成的悬浮液中，使该混合物冷却至-1O℃然后添加35．3cm3氯-(2-甲氧基-乙氧基)-甲烷，搅拌1小时，用100cm3水稀释该介质，分离，然后洗涤有机相，将其干燥，浓缩。这样回收得到21．4g所期望的产物。红外分析(CHCl3)不存在OH2235cm-1: C=N1702和2730cm-1: CH=O1592，1582和1485cm-1：芳核质子NMR分析(CDCl3 250 MHz，ppm)3．37 (s): -OCH33．58 (m) (4H), 3．85 (m) (2H)  和 4．06 (m) (2H): O-CH2-CH2-O5．39 (s) (2H)  和 5．49 (s) (2H): -O-CH2-O7．76 (d) (1H)  和 7．92 (d) (1H): Ar-H9．90 (s): -CH=O
制备例3：3-氟-4，5-双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛
步骤A：3-氟-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛
在0℃下于氮气氛中，使含10％氟的氮／氟混合气鼓泡通过由下述成分构成的混合物达2．5小时：30．4g 4-羟基-5-甲氧基苯甲醛(香草醛)、100cm3乙腈和250cm3氟利昂。在用硫代硫酸盐处理、用2N盐酸使之酸化并用乙酸乙酯萃取之后，洗涤有机相、干燥、浓缩、用二氯甲烷在对硅胶上色层法分离，收集到2．1g所期望的产物。Rf=0．3微量分析 MF=C7H7FO3
       C    H     F计算值％ 56．47   4．14    11．16实测值％ 56．4    4．1     11．0
步骤B：3-氟-4，5-二羟基苯甲醛
将3．72g上一步骤中制备的产物和60cm3二氯甲烷在氮气中混合，混合物被冷却至0℃，添加32cm3的三溴化硼在二氯甲烷中的摩尔溶液，所得混合物在室温下静置一夜，然后浓缩、再次冷却至0℃并酸化。分离结晶产物、用水洗涤并干燥，这样收集得到2．83g所期望的粗产物供下一步骤使用。Rf=0．2[洗脱液：丙酮-二氯甲烷(1-9)]
步骤C：3-氟-4，5-双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛
将17cm3二异丙基乙胺加到在5．6cm3二氯甲烷中含有2．8g上一步骤中制备的产物而形成的悬浮液中，将其冷却至-10℃然后加入6．5cm3氯-(2-甲氧基-乙氧基)-甲烷。搅拌1小时，用100cm3水稀释，分离，然后洗涤有机相、干燥并浓缩。这样回收得到5．5g所期望的产物。Rf=0．55[洗脱液：二氯甲烷-丙酮(9-1)]红外分析(CHCl3)没有OH1690和2730cm-1：共轭的CH=O质子NMR分析(CDCl3 200 MHz，ppm)3．36(s)和3．37(s)：-OCH33．60(m)(4H)，3．85(m)(2H)和3．96(m)(2H)：O-CH2-CH2-O5．33(s)和5．36(s)：O-CH2-O7．32(dd)7．51(m)：Ar-H9．90(m)：-CH=O
制备例4：3-氯-4，5-双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛
步骤A：3-氯-4，5-二羟基苯甲醛
将37．2g商品的5-氯香草醛和800cm3二氯甲烷在氮气氛中混合，冷却至0℃，添加三溴化硼在二氯甲烷中形成的300cm3的摩尔溶液，所得混合物在室温下静置一夜，浓缩、再次冷却到0℃并酸化。分离结晶产物，用水洗涤、干燥并由异丙醇-水混合液(体积比为1∶2)中重结晶，这样收集到26．6g所期望的产物。MP＞260℃红外分析(Nujol)3425cm-1：-OH+总吸收1672-1660cm-1：C=O1595，1588，1534，1500cm-1：芳环质子NMR分析(DMSO 250 MHz，ppm)7．24(d J=2Hz) 和7．44(d J=2Hz)：Ar-H9．90(m)：-CH=O10．40：漂移吸收峰
步骤B：3-氯-4，5-双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛
将60．5cm3二异丙基乙胺加到在150cm3二氯甲烷中含有15g上一步骤中制备的产物而形成的悬浮液中，该混合物被冷却到-10℃然后在45分钟里加进39．7cm3氯-(2-甲氧基-乙氧基)-甲烷。搅拌半小时，用100cm3水稀释，分离，然后洗涤有机相、干燥、浓缩并在硅胶上用色层法分离，用二氯甲烷-甲醇混合物(99-1)洗脱，这样回收得到15．9g所期望的产物。红外分析(CHCl3)1698和2735cm-1：共轭的CH=O1591，1579，1498cm-1：芳环质子NMR分析(CDCl 250 MHz，ppm)3．38(s)：-OCH33．57(m)(4H)，3．87(m)(2H)和4．03(m)(2H)：O-CH2-CH2-O5．36(g)和5．38(s)：O-CH2-O7．59(d)7．62(d)：Ar-H9．85：-CH=O
制备例5：3-硝基-4，5-双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛
步骤A：3-硝基-4，5-二羟基苯甲醛
将35g 5-硝基香草醛(商品)和1200cm3二氯甲烷在氮气中混合，混合物被冷却到0℃，加进三溴化硼在二氯甲烷中形成的533cm3的摩尔溶液，在环境温度下放置2天，然后浓缩，剩余物在300cm3的2N盐酸中被冷却(冰浴+甲醇)，在该温度下搅拌2-3小时，然后在环境温度下放置16小时。用乙酸乙酯萃取，洗涤有机相、干燥并使之浓缩，这样收集得到18g所期望的产物。MP=260℃红外分析(Nujol)总吸收NH／OH1682cm-1：C=O1620，1590，1580，1548和1525cm-1：芳环+-NO2
步骤B：3-硝基-4，5-双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛
将13．6cm3的二异丙基乙胺加到在50cm3二氯甲烷中含有18g上一步骤中制备的产物而形成的悬浮液中，冷却下来后在45分钟里添加93．6cm3的氯-(2-甲氧基-乙氧基)-甲烷，在0℃下搅拌2小时，用100cm3的水稀释，分离，然后洗涤有机相、干燥、浓缩并在硅胶上用二氯甲烷-丙酮混合物(9-1)洗脱进行色谱分离，得到22．1g所期望的产物。Rf=0．3红外分析(CHCl3)1704cm-1：CH=O1608，1578，1546，1496cm-1：芳环 +NO2质子NMR分析(CDCl3 300 MHz，ppm)3．36和3．38：-OCH33．55(m)，3．87(m)：O-CH2-CH2-O5．41：O-CH2-O7．92：Ar-H9．93：-CH=O
制备例6：3-碘-4，5-双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛
步骤A：3-碘-4，5-二羟基苯甲醛
将37．2g 5-碘香草醛(商品)和360cm3的二氯甲烷在氮气中混合，使其冷却至0℃，添加三溴化硼在二氯甲烷中形成的135cm3的摩尔溶液，在环境温度下放置16小时，浓缩，再次冷却至0℃并使之酸化。分离出结晶产物，用水洗涤、干燥并由异丙醇-水混合物(体积比为1∶2)中重结晶，这样收集到23．4g所期望的产物。红外分析(Nujol)总吸收NM／OH1662(m)1640(F)cm-1：C=O1588，1578，1516cm-1：芳环质子NMR分析(DMSO 250 MHz，ppm)7．25(s1)和7．44(s1)：Ar-H9．68(m)：-CH=O10．46，10．43cm-1：漂移吸收峰
步骤B：3-碘-4，5-双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛
将67cm3二异丙基乙胺加到在640cm3二氯甲烷中含有25．4g上一步骤中制备的产物而形成的悬浮液中，冷却到10℃然后在45分钟里添加44cm3的氯-(2-甲氧基-乙氧基)-甲烷，搅拌半小时，用100cm3水稀释，分离、然后洗涤有机相、干燥、浓缩，在硅胶上用乙酸乙酯-己烷(1／1)混合物洗脱进行色谱分离，这样回收得到25．5g所期望的产物。红外分析(CHCl3)不存在OH1698和2730cm-1：CH=O1588，1562，cm-1：芳环质子NMR分析(CDCl3 250 MHz，ppm)3．38(s1)(6H)：-OCH33．58(m)(4H)，3．84(m)(2H)和4．05(m)(2H)：O-CH2-CH2-O5．33(s1)和5．39(s1)：O-CH2-O7．68(s1)和7．96(s1)：Ar-H9．82：-CH=O
制备例7：3，4，5-三[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛
将52cm3二异丙基乙胺加到在160cm3二氯甲烷中含有8g3，4，5-三羟基苯甲醛(商品)而形成的悬浮液中，使其冷却至0-5℃然后在1．5小时里加进35cm3的氯-(2-甲氧基-乙氧基)-甲烷，搅拌，用100cm3的水稀释，分离，然后洗涤有机相、干燥并浓缩，这样回收得到21．75g粗产物供下一步使用。红外分析(CHCl3)没有OH1696cm-1：CH=O1590，1498cm-1：芳环质子NMR分析(CDCl3 250 MHz，ppm)3．36和3．38(9H)：-OCH33．57(m)(6H)，3．85(m)(4H)和3．99(m)(2H)：O-CH2-CH2-O5．31(s)(2H)和5．34(s)(4H)：O-CH2-O7．43(s)：Ar-H9．82：-CH=O
制备例8：2，5-二氯-3，4-双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛
步骤A：2，5-二氯-3，4-二羟基苯甲醛
将27．6g3，4-二羟基苯甲醛(商品)溶解于300cm3乙酸中，在常温下使氯鼓泡通过该溶液直至31．24g的氯气消耗完。持续搅拌42小时，然后浓缩该溶液，将其冷却至0℃，滤出沉淀物、洗涤并干燥，这样收集到13．7g所期望的产物。熔点(MP)176-178℃；Rf=0．1[洗脱液：乙酸乙酯-环己烷(5-5)]质子NMR分析(DMSO 250 MHz，ppm)7．24(d J=2Hz)和7．44(d J=2Hz)：Ar-H9．90(m)：-CH=O10．40：漂移吸收峰
步骤B：2，5-二氯-3，4-双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛
先将60．5cm3二异丙基乙胺然后将11．27cm3氯-(2-甲氧基-乙氧基)-甲烷加到在265cm3乙腈中含有6．83g上一步骤中制备的产物而形成的溶液中，在35℃下搅拌该混合物2小时，将其蒸发至干燥，剩留物放入二氯甲烷中，洗涤、干燥、蒸发掉溶剂，在硅胶上用乙酸乙酯-环己烷(6-4)混合物洗脱进行色谱分离，这样回收得到10．9g所期望的产物。MP 50℃；Rf=0．3红外分析(PE580)1690cm-1：CH=O1572，1551cm-1：芳环质子NMR分析(CDCl3 250 MHz，ppm)3．37和3．38：-OCH33．58和4．01(m)(2H)：O-CH2-CH2-O5．29和5．35(s)：O-CH2-O7．78(s)：Ar-H10．36(s)：-CH=O
制备例9：3-甲氧基-4，5-双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛
将34cm3二异丙基乙胺加到在80cm3二氯甲烷中含有8g3，4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛(商品)而形成的悬浮液中，该混合物被冷却到-5℃／-10℃，然后在半小时里加入23cm3的氯-(2-甲氧基-乙氧基)-甲烷，搅拌16小时，洗涤有机相、干燥、过滤、浓缩并在硅胶上用己烷-乙酸乙酯(50-50)混合物洗脱进行色谱分离，回收所期望的产物。Rf=0．4[洗脱液：己烷-乙酸乙酯(30-70)]。红外分析(CHCl3在PE 580上)没有OH1696cm-1：CH=O1588，1498cm-1：芳环质子NMR分析(CDCl3 250 MHz，ppm)3．36(s)(3H)和3．38(s)(3H)：O-CH2-CH2-OCH33．57(m)(4H)，3．87(m)(2H) 和4．00(m)(2H)：O-CH2-CH2-O3．90(s)(3H)：Ar-OCH35．31(s)(2H)和5．35(s)(2H)：O-CH2-O7．19(d J=2Hz)(1H)和7．38(d J=2Hz)(1H)：Ar-H在间位上9．80(s)(1H)：-CH=O
制备例10：1-[3-[7β-[[氧代-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0][辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩并-[2，3-b]吡啶鎓碘化物
步骤A：4-甲氧基苄基7β-[[氧代-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-3-[(Z+E)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯
将5g4-甲氧基苄基7β-氨基-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯氢氯化物(见欧洲专利申请No．0333154)和0．72g氧代-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸(见比利时专利申请No．864828)在200cm3二氯甲烷中的混合物在氮气中搅拌，使其冷却至0℃然后加进2．315g1-(3-二甲氨基-丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDC)，接着搅拌40分钟、洗涤并干燥，蒸掉溶剂，用二氯甲烷-异丙基醚(9-1)混合物洗脱残留物并进行色谱分离。收集到5．51g所期望的产物。Rf=0．3。
步骤B：4-甲氧基苄基7β-[[氧代-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-3-[(Z+E)-3-碘-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯
将5．5g上一步骤中制备的产物溶于110cm3丙酮中，添加3．094g碘化钠，在20℃下搅拌该混合物1．5小时，蒸掉溶剂，将残留物吸入350cm3二氯甲烷中、洗涤、干燥、过滤并使之干燥。过滤所得到的泡沫体，用二氯甲烷-异丙醚(90-10)混合物洗脱残留物并进行色谱分离，收集到3．93g所期望的碘衍生物。Rf=0．3红外分析(CHCl3)
1786，1721，1701和1663cm-1：C=O和β-内酰胺1613，1586，1535，1516cm-1：芳香系+共轭系质子NMR分析(CDCl3 300 MHz，ppm)3．57：-S-CH2-C(C=CH-)=C-3．82(s)：Ar-OCH33．98(d．J=8)：-CH=CH-CH2-I5．03(d J=5)ppm：CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S-5．25(AB，J=12)：CO-O-CH2-Ar5．75：CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-6．14(dt，J=6和8)ppm：-CH=CH-CH2-I E同分异构6．8 to 7．4(m)：-s-CH=C(C=N-)-N=C(NH-三苯甲基)-和Ar-H
三苯甲基-8．19(d)：CO-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-
步骤C：1-[3-[7β-[[氧代-[2-(三苯基甲基)－氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，O][辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩并-[2，3-b]吡啶鎓碘化物
将3．93 g上一步骤中得到的碘衍生物与6 g噻吩并[2，3-b]吡啶的混合物在20℃下搅拌1．5小时，使该混合物由400 cm3乙醚中沉淀出来，过滤，在真空下干燥，得到4．12 g所期望的产物。Rf=0．1[洗脱液：二氯甲烷-甲醇(92-8)]微量分析MF=C49H40IN5O6S3
         C   H      I      N      S计算值％：57．81   3．96    12．46    6．87    9．44实测值％：57．3    3．9     11．7     6．7     9．6质子NMR分析(CDCl3，300 MHz，ppm)5．02 (d)：CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-) -S-5．27 (s)：-CO-O-CH2-Ar5．6  (dd)：-CH=CH-CH2-N+5．74 (dE)：CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-6．56 (d)：-CH-CH-CH2-N+ E  同分异构7．3：三苯甲基的Ar-H8．3：-S-CH=C(C=N-)-N=C(NH2)-7．89(d)：H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的2位上，7．71(d)：H在噻吩并[2，3-b]吡啶锚的3位上，8．8(d)：H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的4位上，8．10(m)：H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的5位上。
制备例11：[4-氟-(2，3-双-羟基)-苯基]羟基乙酸
在20℃下将51．2 g 3-氟邻苯二酚和36．8 g二羟乙酸溶于160cm3水中，使其冷却至O℃，在该溶液中加入34．8 g苏打在400 cm3水中形成的溶液。所得混合物在46℃加热4小时，然后冷却到O℃，添加浓盐酸使pH值达到4．6，用乙醚萃取(蒸发之后收集到14．7 g起始的9-氟邻苯二酚)，用浓盐酸使水相酸化直至pH值达到1．8，用乙酸乙酯萃取，蒸掉溶剂后得到47．7 g所要求的产物(异构体混合物，2，3双-羟基-4-氟；3，4双-羟基-5-氟；2-氟-3，4双-羟基)，供实施例16的步骤A中使用。
制备例12：3-溴4，5-双[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯甲醛
由5-溴香草醛开始，按制备例4所述进行操作，制备所期望的产物供实施例15中使用。
实施例1：[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2-氯-3，4-二羟基-苯基)-甲氧基]-亚氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓的内盐
步骤A：[2-氯-3，4-双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-羟基乙酸
将2．42 g氯化锂和7．02 g钾碱溶于30 cm30℃的水中，向该混合物中加入含有10 g 2-氯-3，4-双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基苯甲醛(在制备例1中制备的)、2．8 cm3溴仿和38 cm3二噁烷的溶液，在搅拌下及0℃温度下放置24小时，然后再加入2．8 cm3溴仿，放置16小时。在100 cm3水中稀释后，用乙醚洗涤该溶液，滗析，冷却至0℃，酸化直至pH=2．5-3，用醚萃取。用水洗涤有机相、干燥、馏出溶剂，收集得到11．4 g油状的所期望的产物。Rf=0．1[洗脱液：二氯甲烷-甲醇-乙酸(89-10-1)]。红外分析(CHCl3)在-OH区域(酸+缔合的OH)中总吸收1726 cm-1复合：酸功能基的C=O1598-1489 cm-1：芳核质子NMR分析(CDCl3 250 MHz，ppm)3．37(sl)(6H)：-OCH33．57(m)(4 H)，3．81(m)(2 H)和4．01(m)(2 H)：O-CH2-CH2-O5．25(m)(4 H)和5．52(s l)(1 H)：-O-CH2-O和Ar-OH-CO7．11(s l)(2 H)：Ar-H
步骤B：二苯基甲基[2-氯-3，4-双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-羟基乙酸酯
在环境温度及氮气氛中，将11．4g步骤A中制备的酸溶解于120cm3二氯甲烷中，然后在15℃下添加120cm3的二苯基重氮甲烷在二氯甲烷中形成的0．3摩尔溶液，该混合物在搅拌下及环境温度条件下放置16小时。然后加入30cm3水，接着滗析，用30cm3乙酸使之酸化，用碳酸氢钠饱和溶液洗涤，干燥并蒸发掉溶剂。在硅胶上用乙酸乙酯-己烷(60-40)混合物洗脱进行色谱分离，收集得到8．1g所期望的产物。红外分析(CHCl3)3528cm-1：非酚的-OH1734cm-1：酯功能基的C=O1597，1496，1487cm-1：芳核质子NMR分析(CDCl3 300 MHz，ppm)3．36(s)：-OCH33．55(s)(4H)，3．82(s)(2H)和4．03(s)(2H)：O-CH2-CH2-O5．27(s)和5．29(s)：-O-CH2-O5．67(d在交换之后)：Ar-CH(C=O)-OH6．88(s)：CO-O-CHAr27．0(掩蔽的)和7．08(d)：偶合的Ar-H(四取代的环的邻位7．00(2H)，7．18(3H)和7．30(S)(5H)：Ar-H
步骤C：二苯基甲基[2-氯-3，4-双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-苯二甲酰亚氨氧基乙酸酯
将2．47gN-羟基苯邻二甲酰亚胺和7．55g三苯膦加到8．1g步骤B中制备的酯在90cm3四氢呋喃中形成的溶液里，使其冷却至10℃，然后向里面注入3．88cm3二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)，在搅拌下放置16小时。
浓缩溶剂并在硅胶上用乙酸乙酯-己烷(60-40)混合物洗脱进行色谱分离后，收集到6．27g油状的所期望的产物(Rf=0．25)。红外分析(CHCl3)1739，1755(sh)和1795cm-1：C=O1597，1489cm-1：芳核质子NMR分析(CDCl3 300 MHz，ppm)3．33和3．37：-OCH33．54(m)(4H)，3．82(m)(2H)和3．92(m)(2H)：O-CH2-CH2-O5．22(AB系．)和5．30(AB系)：-O-CH2-O6．50：Ar-CH(C=O)-O-6．93(s)ppm：CO-O-CH-Ar27．09(d)，7．41(d)：偶合的Ar-H(四取代的环的邻位)7．44(d)(4H)：苯二甲酰亚氨基的Ar-H7．05-7．33 ppm：Ar-H芳族化合物
步骤D：二苯基甲基氨氧基[2-氯-3，4-双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]乙酸酯
将6．27g上一步骤中制备的产物溶于65cm3乙醇中，使该溶液冷却至5℃然后加入0．47cm3水合肼，将其在5℃保持半小时然后返回到环境温度保持2小时。在过滤、蒸掉溶剂并在硅胶上用乙酸乙酯洗脱进行色谱分离之后，收集到3．64g油状的所期望的产物。Rf=0．3微量分析MF=C29H34ClNO9
          C    H    N计算值％： 60．46    5．95    2．43实测值％： 60．1     6．1     2．6红外分析(CHCl3)3235cm-1：-NH21738cm-1：酯功能基的C=O1598，1572，1490cm-1：芳核+NH2
步骤E：[[[1-[2-氯-3，4-双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-羟基]-亚氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸
在氮气中、室温条件下及存在7cm3甲醇的情况下，将0．69g上一步骤中制备的产物和0．496g氧代-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸(见比利时专利申请No．864828中所述)搅拌3小时，除去溶剂，残余物在硅胶上用二氯甲烷-甲醇(95-5)混合物洗脱进行色谱分离，收集得到0．726g所期望的产物。Rf=0．3[洗脱液：CHCl2-MEOH(90-10)]微量分析MF=C53H50ClN3O11S
        C     H    N     S      Cl计算值％：65．45    5．18   4．32   3．29     3．64实测值％：63．7     5．1    4．2    3．2      3．1
步骤F：4-甲氧基苄基73-[[[[[1-[2-氯-3，4-双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酰基]-氨基]-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯
将0．322g4-甲氧基苄基7β-氨基-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯氢氯化物(见欧洲专利申请No．0333154中所述)和0．72g上一步骤中制备的产物放入10cm3二氯甲烷中搅拌，将其冷却至5C然后添加0．1803g的1-(3-二甲氨基-丙基)-3-乙基碳化二亚胺(EDC)，搅拌半小时后用10cm3的磷酸氢钾在10cm3二氯甲烷中的混合液处理，然后滗析、洗涤、干燥以及馏去溶剂，收集到0．670g所期望的产物。Rf=0．43[洗脱液：二氯甲烷-乙酸乙酯(80-20)]。
步骤G：4-甲氧基苄基7β-[[[[[1-[2-氯-3，4-双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-3-[(Z)-3-碘-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸盐
将0．67g上一步骤中制备的产物置于10cm3丙酮中并与0．223g碘化钠，在室温及有碘晶体存在的情况下搅拌1小时。除去溶剂后将残留物放入二氯甲烷中，洗涤有机相、干燥、去除溶剂，并在异丙醚中重结晶，得到0．579g碘化产物。Rf=0．27[洗脱液：二氯甲烷-甲醇(90-10)]。
步骤H：1-[3-[7β-[[[[[1-[2-氯-3，4-双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基-乙酰基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0][辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]喹啉鎓碘化物
将0．572g上一步骤中得到的产物溶于6cm3二氯甲烷中，加入0．234g喹啉，搅拌1小时。馏除溶剂，残留物放入乙醚中，然后结晶和分离，在硅胶上用二氯甲烷-甲醇(9-1)混合物洗脱进行色谱分离，这样收集到0．235g所期望的产物。Rf=0．27[洗脱液：二氯甲烷-甲醇(90-10)]。质子NMR分析(CDCl3 250 MHz，ppm)3-31 to 3．34：-OCH33．73(s)：Ar-O-CH23．42 to 4．01：CH2-s和O-CH2-CH2-O4．92(m)：-CH(N-)-S-5．84(m)：-NH-CH-C-5．20 to 5．30：-O-CH2-O和COO-CH2-Ar5．93 to 6．15：=C-CH2-N+6-40 to 6．55：=CH-CH2-E同分异构体和O-CH-Ar解析的6．76：H在噻唑环的5位上6．86 to 7．42：-CH-Ar，COO-CHAr2，=C-CH=CH-E同分异构体8．05 to 8．25(3H)，8．37(m)(1H)，8．92(d(解析的))(1H)，和10．4(d)：喹啉环的氧7．83和8．27：-CO-NH-步骤I：[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2-氯-3，4-二羟基-苯基)-甲氧基]-亚氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓异构体(R)和异构体(S)的内盐
将由0．235g上一步骤中制备的产物和5cm3的含10％苯甲醚的三氟乙酸构成的混合物在环境温度下搅拌1小时30分钟，加进乙醚后对该混合物进行超声波处理，然后过滤、洗涤、在真空中及室温下干燥16小时，离析出0．118g所期望的内盐。微量分析MF=C32H25ClN6O9S2+1．5 C2HF3O2+0．5 HI
MW=1014
        C    H    N     Cl    S     F    I计算值％：43．81   2．88   8．28   3．49   6．32   8．42   6．25实测值％：44．1    2．7    8．5    4．1    6．7    8．5    6．0质子NMR分析(DMSO 300 MHz，ppm)-S-CH2-C(C=CH-)=C-用DMSO的水掩蔽5．15(解象的d)ppm：CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-s-5．72 to 5．89(4H)：CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-，Ar-CH(CO-O-)-O-
和-CH=CH-CH2-N+6．38(m)ppm：-CH=CH-CH2-N+E同分异构体6．7 to 6．82：-S-CH=C(C=N-)-N=C(NH2)-和邻苯二酚的Ar-H6．98 ppm(d J=15．5)：-CH=CH-CH2-N+E同分异构体7．30：NH28．06(t)(1H)，8，25(m)(2H)，8．54(m)(2H)and9．34(d)(1H)：漂移的Ar-H9．29(s1)和9．94(s1)：喹啉的H′s9．47(d)和9．58(d)：Ar-H和-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-实施例2：[6R-[3-(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(3-氰基-4，5-二羟基-苯基)-甲氧基]-亚氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的内盐
步骤A：[3-氰基-4，5-双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-羟基乙酸
由6．2g制备例2的步骤C中得到的产物、4．4g钾碱、3．15g溴化锂、1．7cm3溴仿和15cm3开始，按实施例1的步骤A同样操作，在-5℃搅拌48小时后得到7．2g粗产物酸，在硅胶上用二氯甲烷-甲醇-乙酸(90-7-3)混合物洗脱对其进行色谱分离后，得到3．42g所需要的产物。Rf=0．3[洗脱液：二氯甲烷-甲醇-乙酸(90-7-3)]红外分析(CHCl3)在-OH区域(酸+缔合的OH)总吸收1721cm-1max+1750cm-1sh．：酸功能基的C=O 2235 cm-11602-1586-1489 cm-1：芳核
步骤B：二苯基甲基[3-氰基-4，5-双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-羟基乙酸酯
在室温及氮气中将8．5g步骤A中制备的酸溶解在100cm3二氯甲烷中，然后在15℃下加进75cm3的二苯基重氮甲烷在乙醚中的0．3摩尔溶液，在室温及搅拌下放置16小时，然后加入30cm3水，接下来滗析，用30cm3乙酸使之酸化，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤、干燥、馏去溶剂。在硅胶上用乙酸乙酯-己烷(50-50)混合物洗脱进行色谱分离，收集到4．2g所需要的产物。Rf=0．3红外分析(CHCl3)3525cm-1：non-p非酚的-OH2235cm-1：C=N1732和1750cm-1：酯功能基的C=O1600，1585，1495，1490cm-1：芳核质子NMR分析(CDCl3 300 MHz，ppm)3．32 to 3．47：-OCH33．58和3．72：O-CH2-CH2-O5．15 to 5．40：-O-CH2-O和Ar-CH(C=O)-OH6．89(s)：CO-O-CHAr27．24to 7．50：Ar-H
步骤C：二苯基甲基[3-氰基-4，5-双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-苯二甲酰亚氨氧基乙酸酯
将0．134gN-羟基苯邻二甲酰亚胺和0．409g三苯膦加到在10cm3四氢呋喃中含有0．430g步骤B中制备的酯而构成的溶液中，使所得混合物冷却到-10℃然后向里面注入0．21cm3的二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)，在搅拌下放置16小时。浓缩溶剂并在硅胶上用二氯甲烷-丙酮(95-5)混合物洗脱进行色谱分离之后，收集到0．2g油状的所需要的产物。Rf=0．25[洗脱液：二氯甲烷-丙酮(97-3)]。红外分析(CHCl3)1792(m)，1775(sh)1760(sh)和1738(max)cm-1：C=O 2230cm-1：C=N1604，1586，1490cm-1：芳核
步骤D：二苯基甲基氨氧基[3-氰基-4，5-双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]乙酸酯
在氮气氛中将2．7g上一步骤中制备的产物溶于80cm3乙醇中，使该溶液冷却至-2℃然后加入0．20cm3水含肼，将其在-2℃保持半小时然后恢复到室温保持1小时。在过滤、馏除溶剂和在硅胶上用乙酸乙酯-己烷(7-3)混合物洗脱进行色谱分离之后，收集到1．8g油状的所需要的产物。Rf=0．25微量分析MF=C30H34N2O9
        C     H    N计算值％：63．53    6．04    4．94实测值％：63．3     6．4     4．6红外分析(CHCl3)3335cm-1：O-NH22230cm-1：C=N1748cm-1：酯功能基的C=O1600，1588，1488cm-1：芳核+NH2
步骤E：[[[1-[3-氰基-4，5-双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑基]乙酸
在氮气中，室温下及存6cm3甲醇的条件下，将0．650g上一步骤中制备的产物和0．428g氧代-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸(见比利时专利申请No．864828中所述)搅拌2小时，除去溶剂，将残留物放入乙醚中，过滤，将滤液在硅胶上用二氯甲烷-甲醇(95-5)混合物洗脱进行色谱分离，共收集到0．841g所期望的产物。MP=158℃。红外分析(CHCl3)3402cm-1：=C-NH
总吸收OH／NH2235cm-1：C=N1755(sh)，1740(Max)和1717(sh)cm-1：C=O1587，1531，1509和1490cm-1：芳族、杂环、共轭系质子NMR分析(ppm)3．36(s)和3．43(s)：-OCH33．55to3．90(m)(6H)和4．05(m)(2H)：O-CH2-CH2-O5．03(d)，5．12(d)和5．33(d)：-O-CH2-O5．85(s)：Ar-CH(C=O)-O-6．68(s)：CO-O-CHAr2，6．87(s)：-S-CH=C(C=N)-N7．10-7．36(大量的)(27H)，7．67(d)(1H)：Ar-H
步骤F：4-甲氧基苄基7β-[[[[[1-[3-氰基-4，5-双[2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯
将0．160g4-甲氧基苄基7β-氨基-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯氢氯化物(见欧洲专利申请No．0333154中所述)和0．36g上一步骤中的产物在5cm3二氯甲烷中的溶液放在一起搅拌，使之冷却至5℃然后加入0．0893gEDC，将该混合物搅拌15分钟后用15cm3的磷酸氢钾在8cm3二氯甲烷中介质进行处理、滗析、洗涤、干燥并馏除溶剂。在硅胶上用二氯甲烷-乙酸乙酯(8-2)混合物洗脱进行色谱分离之后，收集到0．349g所期望的产物。Rf=0．4[洗脱液：二氯甲烷-乙酸乙酯(8-2)]。
步骤G：4-甲氧基苄基7β-[[[[[1-[3-氰基-4，5-双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-3-[(Z)-3-碘-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯
在室温及存在碘晶体的情况下，将0．573g上一步骤中制备的产物在7cm3丙酮中的溶液和0．192g碘化钠搅拌1小时，除去溶剂后将残余物放入二氯甲烷中，洗涤有机相、干燥、除去溶剂，残余物由异丙醚中重结晶，收集得到0．463g碘化了的产物。Rf=0．30[洗脱液：二氯甲烷-甲醇(9-2)]
步骤H：1-[3-[7β-[[[[[3-氰基-4，5-双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-基]-乙酰基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0][辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓碘化物
将0．463g上一步骤中得到的产物溶于4cm3二氯甲烷中，添加0．191g喹啉，搅拌1小时，馏除溶剂，残留物放入乙醚中，结晶，分离，然后在硅胶上用二氯甲烷-甲醇(97-3)洗脱进行色谱分离，这样收集到0．241g所期望的产物。Rf=0．27质子NMR分析(CDCl3 400 MHz，ppm)3．25(s)，3．27(s)和3．34：-OCH33．26-4．04：CH2-s和O-CH2-CH2-O3．98(s)：Ar-O-CH34-90-5．08和5．15-5．40：-CH(N-)-s-，=C-CH2-N+，-O-CH2-O和                         COO-CH2-AR5．75-6．05：N-CH(C=O)-CH-(N-)-S和-O-CH(C=O)-Ar6．38(m)和6．56(m)：=CH-CH-E同分异构体6．73(m)：-S-CH-C(C=N)-N6．80-7．50：三苯甲基的COO-CHAr2，7．9-8．56(5H)，8．56(d)和8．87(d)解象的(1H)，10．27(d)和10．83(d)：             喹啉环的 氢 和-NH-
步骤I：[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(3-氰基-4，5-二羟基-苯基)-甲氧基]-亚氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓异构体(R)和异构体(S)的内盐
将含有0．241g上一步骤中制备的产物和5cm3含10％苯甲醚的三氟乙酸的混合物在室温下搅拌1．5小时。添加乙醚后，结晶、过滤、洗涤并在真空及室温条件下干燥16小时，离析出0．128g所需要的内盐。微量分析MF=C33H25N7O9S2+1．4C2HF3O2+0．4HI
            C    H     N       S      F     I％计算值％：    45．8    2．87    10．43    6．83     8．5    5．4实测值％：    44．1    2．7      8．5     7．0      8．4    4．1质子NMR分析(DMSO 300 MHz，ppm)3．53(d)和3．74(d)：-S-CH2-C(C=CH-)=C-5．14(解象的d)ppm：CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S-5．40(s)：Ar-CH(CO-O-)-O-5．76(m)：CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-至5．89(m)：-CH=CH-CH2-N+，6．34(m)ppm：-CH=CH-CH2-N+E同分异构体6．76(s)和6．79(s)：-S-CH=C(C=N-)-N=C(NH2)-6．98ppm(d J=16)：-CH=CH-CH2-N+E同分异构体7．11-7．15(m)(2H)：Ar-H7．30(m)和10．38(m)：漂移的H′s8．06(t)(1H)，8．26(m)(2H)，8．53(m)(2H)，9．33(d)和9．58(d)：Ar-H9．60(d)和9．65(d)：-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-
实施例3：[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(3-氟-4，5-二羟基-苯基)-甲氧基]-亚氨基]-乙酰基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的内盐。
步骤A：[3-氟-4，5-双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-羟基乙酸
将0．662g溴化锂和3．6g钾碱溶解于13cm30℃的水中，向这一混合物中加入含有5．5g3-氟-4，5-双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基苯甲醛(在制备例3中合成的)、2．85cm3溴仿和13cm3二噁烷的溶液，在搅拌及0℃条件下放置24小时，然后再加入2．85cm3溴仿，放置一夜。在水中稀释并用乙醚洗涤后，滗析然后冷却到0℃，酸化直至pH=2．5-3，用乙醚萃取。用水洗涤有机相、干燥、馏除溶剂，收集到5．3g油状的所需要的产物。红外分析(CDCl3)3600cm-1：-OH区域(酸+缔合的OH)1715cm-1复合：酸功能基的C=O1616，1595和1510cm-1芳核
步骤B：二苯基甲基[3-氟-4，5-双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-羟基乙酸酯
将5．3 g步骤A中制备的酸溶于66cm3二氯甲烷中，然后在15℃下加入46cm3的二苯基重氮甲烷在乙醚中(6．5g／cm3)的溶液，在室温及搅拌条件下放置16小时，然后加入水，滗析、用乙酸酸化、用饱和碳酸氢钠溶液洗涤、干燥并蒸发掉溶剂。在硅胶上用乙酸乙酯-己烷(50-50)混合物洗脱进行色谱分离之后，收集到4．0g所需要的产物。Rf=0．17红外分析(CHCl3)3520cm-1：非酚的-OH1735cm-1：酯功能基的C=O1615，1595和1509cm-1：芳核质子NMR分析(CDCl3 250 MHz，ppm)3．33(s)和3．37(s)：-OCH33．46(m)，3．57(m)，3．78(m)和3．98(m)：O-CH2-CH2-O5．19-5．30：-O-CH3-O和Ar-CH(C=O-O)-O-6．87(s)：CO-O-CHAr26．87(m)(1H)，6．97(m)(2H)，7．07(m)(1H)，7．21(m)(3H)和7．32(m)(5H)：Ar-H
步骤C：二苯基甲基[3-氟-4，5-双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-苯二甲酰亚氨氧基乙酸酯
将0．77gN-羟基苯邻二甲酰亚胺和2．42g三苯膦加到2．6g步骤B中制备的酯在28cm3四氢呋喃中形成的溶液里，冷却到-10℃后，向该混合物中滴加1．4cm3的二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)，在0℃及搅拌条件下放置1．5小时。在浓缩溶剂并在硅胶上用二氯甲烷-丙酮(95-5)混合物洗脱进行色谱分离后，收集得到2，56g油状的所需产物。Rf=0．6[洗脱液：二氯甲烷-丙酮(85-15)]。红外分析(CHCl3)1794，1752和1738(max)cm-1：C=O质子NMR分析(CDCl3 250 MHz，ppm)3．34(s)和3．33(s)：-OCH33．48(m)(2H)，3．56(m)(2H)，3．77(m)(2H)和3．96(m)(2H)：O-CH2-CH2-O5．22(m)(4H)：-O-CH2-O5．92(s)：Ar-CH(C=O-O)-O-6．92(s)：CO-O-CHAr27．00-7．35(m)：Ar-H7．75(m)(4H)：苯邻二甲酰亚胺的Ar-H
步骤D：二苯基甲基氨氧基-[3-氟-4，5-双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]乙酸酯
在氮气氛中将2．4g上一步骤中制备的产物溶于25cm3乙醇中，使这一混合物冷却至-5℃然后加入0．38cm3的水合肼，将其在-5℃保持2小时，过滤后蒸发掉溶剂，残留物在硅胶上用乙酸乙酯-己烷(7-3)混合物洗脱进行色谱分离，收集到1．67g油状的所需产物。Rf=0．3红外分析(CHCl3)3340cm-1：O-NH21747cm-1：酯功能基的C=O1616，1596，1581 1508和1497cm-1：芳核+NH2质子NMR分析(CDCl3 300 MHz，ppm)3．34和3．36：-OCH33．48，3．56，3．77和3．97：O-CH2-CH2-O5．17(s)：Ar-CH(C=O-O)-O-5．20和5．21：-O-CH2-O5．79(s)：O-NH26．82(dd)：Ar-H在F的邻位上6．19(s)：CO-O-CHAr27．02：Ar-H在F的对位上7．05-7．40：Ar-H步骤E：[[[1-[3-氟-4，5-双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基]-[2-[(三苯甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸
在氮气中、室温及存在20cm3甲醇的条件下，将0．640g上一步骤中得到的产物和0．474g氧代-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸(见比利时专利申请No．864828中所述)搅拌4．5小时，然后除去溶剂，残留物在硅胶上用二氯甲烷-甲醇(95-5)混合物洗涤进行色谱分离，共收集到0．612g所期望的产物。Rf=0．35[洗脱液：二氯甲烷-甲醇(9-1)]。红外分析(CHCl3)3400cm-1：=C-NH1755(肩峰)，1736(Max)cm-1：C=O1695，1527，1509和1496cm-1：芳族，杂环1635cm-1：C=O质子NMR分析(CDCl3，ppm)3．09(s)和3．22(s)：-OCH33．30(m)，3．55(m)，3．60(m)，3．92(m)，：O-CH2-CH2-O5．15(s)，5．10(d)和5．20(d)：-O-CH2-O5．81(s)：Ar-CH(C=O)-O-6．56(s)：CO-O-CHAr2，6．74(s)：-S-CH=C(C=N)-N7．10-7．33(m)：Ar-H
步骤F：4-甲氧基苄基7β-[[[[[1-[3-氟-4，5-双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯。
将0．289g4-甲氧基苄基7β-氨基-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯氢氯化物(见欧洲专利申请No．0333154中所述)和0．641g上一步骤中制备的产物在6m3二氯甲烷中搅拌，冷却至5℃然后加入0．160gEDC，搅拌半小时后用磷酸氢钾在二氯甲烷中构成的介质中处理，然后滗析、洗涤、干燥并蒸发掉溶剂。在硅胶上用二氯甲烷-乙酸乙酯(8-2)混合物洗脱进行色谱分离后，收集到0．678g所期望的产物。Rf=0．4[洗脱液：二氯甲烷-乙酸乙酯(8-2)]
步骤G：4-甲氧基苄基7β-[[[[[1-[3-氟-4，5-双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-3-[(Z)-3-碘-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯。
在室温及存在碘晶体的情况下，将0．678g上一步骤中得到的产物置于7cm3丙酮中与0．228g碘化钠一起进行搅拌1小时，除去溶剂后，将残留物放入二氯甲烷中，洗涤有机相，干燥，去除溶剂，分离所得残留物，收集到0．501g碘化了的产物。Rf=0．2[洗脱液：二氯甲烷-甲醇(97-3)]。
步骤H：1-[3-[7β-[[[[[1-[3-氟-4，5-双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0][辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]喹啉鎓碘化物
将0．500g上一步骤中得到的产物溶于2cm3二氯甲烷中，加入0．226cm3喹啉，浓缩溶剂，在室温下搅拌1小时，加入2cm3二氯甲烷，然后用乙醚进行沉淀，在硅胶上用二氯甲烷-甲醇(97-3)混合物洗脱进行色谱分离，这样收集得到0．220g所期望的产物。Rf=0．20
步骤I：[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[[羧基-(3-氟-4，5-二羟苯基)-甲氧基]-亚氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)异构体和(S)异构体的内盐
将含有0．220g上一步骤中制备的产物和5cm3含10％苯甲醚的三氟乙酸在室温下搅拌1．5小时，加入15cm3乙醚后，洗涤并干燥所产生的沉淀物，得到0．0994g所需要的内盐。微量分析MF=C32H25FN6O9S2+1．2C2HF3O2+0．5HI
        C   H    N     S     F     I计算值％：44．8   2．89   9．12   6．95   9．48   6．88实测值％：44．7   2．8    8．8    6．6    9．1    6．6质子NMR分析(DMSO 300 MHz，ppm)3．5和3．8：(由水溶剂掩蔽)5．14(d角象的)ppm：CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S-5．34(s角象的)：Ar-CH(CO-O-)-O-5．77(dd角象的d解象的)：CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-5．80-6．0：-CH=CH-CH2-N+6．37(m)：-CH=CH-CH2-N+E同分异构体6．7-6．8：-S-CH=C(C=N-)-N=C(NH2)-和ArH在F的邻位和对位上6．98ppm(d解象的)：-CH=CH-CH2-N+E同分异构体8．07(t)，8．29(t)：H在喹啉鎓的6位和7位上8．24(dd)：H在喹啉鎓的3位上8．53：H在喹啉鎓的5位和8位上9．34(d)：H在喹啉鎓的4位上9．58(d)：H在喹啉鎓的2位上7．31-9．19和9．5-9．7：漂移的H′s
实施例4：[(±)(顺式)(Z)]7-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[[羧基-(3-氯-4，5-二羟基-苯基)-甲氧基]-亚氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]2(E)-丙烯基]-噻吩并-[2，3-b]吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的内盐。
步骤A：[3-氯-4，5-双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-羟基乙酸
将3．34g氯化锂和9．64g钾碱溶解于36cm30℃的水中，向该混合物中加入含有13．77g 3-氯-4，5-双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基苯甲醛(制备例3中合成的)、3．74cm3溴仿和34cm3二噁烷的溶液，在0℃及搅拌下放置24小时，然后再加入3．74cm3溴仿，所得混合物搅拌16小时。在100cm3水中稀释并用乙醚洗涤后，滗析，然后冷却至0℃，酸化至pH=2．5-3，用乙醚萃取。用水洗涤有机相、干燥并馏除溶剂，收集得到13．95g黄色油状的所需产物。红外分析(CHCl3)1700(max)和1730(肩峰)cm-1：C=O1599，1578，1489cm-1：芳核质子NMR分析(CDCl3 250 MHz，ppm)3．38(m)(6)：-OCH35．09-5．35(m)：-O-CH2和Ar-CH(C=O)-O7．05-7．78 ppm(m)(2H)：Ar-H
步骤B：二苯基甲基[3-氯-4，5-双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-羧基乙酯
在室温下及氮气中将13．95g步骤A中制备的酸溶于150cm3乙醚中，然后在15℃下加入150cm3的二苯基-重氮甲烷在二氯甲烷中形成0．3摩尔溶液，所得混合物在室温及搅拌下放置16小时，然后加入30cm3水，滗析，用30cm3的乙酸使之酸化，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后干燥并蒸发溶剂。在硅胶上用二氯甲烷-甲醇(99-1)混合物洗脱进行色谱分离后，收集到10g所需要的产物。红外分析(CHCl3)3535cm-1：非酚的-OH1738cm-1：酯功能基的C=O1600，1580，1489cm-1：芳核质子NMR分析(CDCl3 250 MHz，ppm)3．59(m)和3．47(m)(4H)，3．75(m)(2H)和4．04(m)(2H)：O-CH2-CH2-O3．38，3．33和3．25(m)(6H)：-OCH35．02-5．30(m)：O-CH2-O和Ar-CH(C=O)-O6．8-7．35(m)：Ar-H
步骤C：二苯基甲基[3-氯-4，5-双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-苯二甲酰亚氨氧基乙酸酯
将1gN-羟基苯邻二甲酰亚胺和1．54g三苯膦加到1g步骤B中制备的酯在35cm3四氢呋喃中形成的溶液里，冷却到10℃然后滴加1．58g二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)，这一混合物在搅拌下放置16小时。
将溶剂蒸浓并在硅胶上用二氯甲烷一甲醇(99-1)混合物洗脱进行色谱分离之后，收集到3．09g无色油状的所需产物(Rf=0．3)。红外分析(CHCl3)1738，1755(肩峰)和1795cm-1：C=O1600，1578，1488cm-1：芳核质子MR分析(CDCl3 250 MHz，ppm)3．34(s)，和3．36(s)：-OCH33．49(m)(2H)，3．57(m)(2H)，3．77(m)(2H)和4．02(m)(2H)ppm：O-CH2-CH2-O5．22(s)和5．27(s)ppm：-O-CH2-O5．91(s)和5．92(s)ppm：Ar-CH(C=O)-O6．92(s)ppm：CO-O-CH-Ar27．75ppm(m)(4H)：苯二甲酰亚氨基的Ar-H7．11(m)和7．21-7．33ppm：其它芳族的H′s
步骤D：二苯甲基氨氧基[3-氯-4，5-双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]乙酸酯
在氮气氛中将3g上一步骤中制备的产物溶于40cm3乙醇中，冷却至5℃然后加入0．224cm3水合肼，将其在5℃保持半小时，然后恢复到室温保持2小时，在过滤并蒸浓溶剂后收集到油状的所需产物。Rf=0．3[洗脱液：丙酮-环己烷(3-7)]。红外分析(CHCl3)3330cm3：-NH21745cm-1：C=O1600，1578，1488cm-1：芳核+NH2质子NMR分析(CDCl3 250 MHz，ppm)3．34(s)和3．38(s)：-OCH33．48(m)，3．58(m)，3．76(m)和4．02(m)：O-CH2-CH2-O5．17：Ar-CH(C=O)-O5．19(s)和5．25(s)：-O-CH2-O5．80：漂移的NH26．91(s)：CO-O-CH-Ar27．10(m)(4H)和7．21 to 7．33(8H)：Ar-H
步骤E：7-[3-[7β-[[[[[1-[3-氯-4，5-双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0][辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩并-[2，3-b]吡啶鎓碘化物
在氮气氛中将0．441g上一步骤中制备的产物、24cm3甲醇和145mg对甲苯磺酸在一起混合5分钟，加入0．65mg1-[3-[7β-[[氧代-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0][辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩并-[2，3-b]吡啶鎓碘化物(制备例10中合成的)的溶液，在搅拌下放置16小时。蒸浓溶剂后，残留物放入乙醚中，将沉淀物滤出、洗涤和干燥，这样收集到0．730g所需产物。熔点(MP)=135℃(树胶)；Rf=0．3[洗脱液：二氯甲烷-甲醇(9-1)]
步骤F：[(±)(顺式)(Z)]7-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[[羧基-(3-氯-4，5-二羟基-苯基)-甲氧基]-亚氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2(E)-丙烯基]-噻唑并[2，3-b]吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的内盐
将31cm3三氟乙酸在8．5cm3二氯甲烷中的溶液在0℃下注入到含有0．69g上一步骤制备的产物、17cm3二氯甲烷和3cm3苯甲醚的0℃的混合物中，在该温度下搅拌1小时，除去溶剂，然后结晶、过滤、洗涤、干燥、用乙腈-水(1-1)混合物洗脱进行色谱分离，这样离析出0．22g所需产物。质子NMR分析(DMSO 300 MHz，ppm)3．19：C=C-CH2-S-5．01(d)和5．07(d)：CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S-5．12(s)和5．17(s)：Ar-CH(CO-O-)-O-5．52(1)：-CH=CH-CH2-N+，5．60：CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-(顺式／H在6位上)5．87(m)：-CH=CH-CH2-N+E同分异构体6．78-6．86：-S-CH=C(C=N-)-N=C(NH2)-和Ar-H in
在Cl的邻位和对位上7．21和7．41：-NH27．87(d)：H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的3位上，8．10(1)：H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的5位上．8．26(d)：H在噻吩并[2．3-b]吡啶鎓的2位上，9．03(1)：H在噻吩并[2．3-b]吡啶鎓的4位上，9．23(1)：H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的6位上，9．74(d)：CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S
使用制备例1-12中合成的产物、按照与实施例4类似的方法操作，得到下列化合物：
实施例5：[[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]7-[3-[7-[[2-氨基-4-噻唑基)-[[羧基-(3，4-二羟基-5-硝基-苯基]-甲氧基]-亚氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩并-[2，3-b]吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的内盐质子NMR分析(DMSO 300 MHz，ppm)3．49-3．9(m)：C=C-CH2-S-3．14(d)和5．1 8(d)：CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S-5．47(s)，5．50(s)，5．60(s)，5．63(s)：Ar-CH(CO-O-)-O-5．67(d)：-CH=CH-CH2-N+5．77(m)：CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-6．29(m)：-CH=CH-CH2-N+6．80(s)，6．83(s)7．64(s)和7．66(s)：-S-CH=C(C=N-)-N=C(NH2)-7．42(d)和7．47(d)：Ar-H在硝基的邻位上7．1-7．2(m)：-CH=CH-CH2-N+和Ar-H在硝基的对位上7．89(d)：H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的3位上8．15(dd)：H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的5位上8．29(d)：H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的2位上9．09(d)：H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的4位上9．23(d)：H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的6位上9．54(d解象的)，9．65(d)和9．69(d)：CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S10．42(m)：漂移的H′s
实施例6：[(±)(顺式)(Z)]7-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基-[[羧基-(3，4-二羟基-5-碘-苯基)-甲氧基]-亚氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-(E)丙烯基]-噻吩并[2，3-b]吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的内盐微量分析MF=C30H23IN6O9S3+1C2HF3O2+1APTS
            C    H   N     S      I计算值％：    41．78   2．85   7．5   11．43   11．3实测值％：    46．6    2．8    7．8   12．0    10．9质子NMR分析(DMSO 300 MHz，ppm)3．70：C=C-CH2-S-5．11(s)和5．17(s)(1H)：CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S-5．29(s)和5．32(s)：Ar-CH(CH-O-)-O-5．67(d)：-CH=CH-CH2-N+5．75(m)：CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-6．29：-CH=CH-CH2-N+E同分异构体6．77(解象的)(1H)：-S-CH=C(C=N-)-N=C(NH2)-6．90(2H)：Ar-H在I的邻位和对位上7．89(d)：H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的3位上8．15(dd)：H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的5位上8．29(d)：H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的2位上9．08(d)：H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的4位上9．13(d)：H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的6位上9．37(sl)：CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S
实施例7：[(±)(顺式)(Z)]7-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[[羧基-(3，4，5-三羟基-苯基)-甲氧基]-亚氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2(E)-丙烯基]-噻吩并-[2，3-b]吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的内盐质子NMR分析(DMSO 300 MHz，ppm)5．15(d)和5．17(d)(1H)：CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S-
[2／5(R／S)3／5]5．22和5．34(2H)：Ar-CH(CO-O)-O-5．67(d)：-CH=CH-CH2-N+5．76(m)，6．20-6．40(m)：CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-
CH=CH-CH2-N+和三酚的Ar-H6．75，6．77，6．87和6．90(1H)：-S-CH=C(C=N-)-N=C(NH2)-7．74(d)：H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的5位上7．89(d)和8．28(d)：H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的4位和3位上8．10-8．27，9．09和9．23：H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的2位和6位上9．6-9．85：CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S
实施例8：[(±)(顺式)(Z)]7-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[[羧基-(2-氯-3，4-二羟基-苯基)-甲氧基]-亚氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2(E)-丙烯基]-噻吩并-[2，3-b]吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的内盐微量分析MF=C30H23IN6O9S3+2APTS
       C     H    N      S      Cl实测值％ 46．8    2．55   8．53    9．76    3．59质子NMR分析(DMSO 300 MHz，ppm)3．5-3．9(m)：C=C-CH2-S-5．17(m)(1H)：CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S-5．67(d1)：-CH=CH-CH2-N+，5．70-5．90(2 H)：CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-+另一 H6．33(m)：-CH=CH-CH2-N+E同分异构体6．79(m)和6．96(m)(4H)：4H7．89(d)和8．29(d)：H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的2位和3位上8．14(m)：H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的5位上9．08(d)：H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的4位上9．26(d)：H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的6位上
实施例9：[[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]7-[3-[7-[[2-氨基-4-噻唑基)-[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羟基-苯基)-甲氧基]-亚氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩并[2，3-b]吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的内盐质子NMR分析(DMSO 300 MHz，ppm)5．20：Ar-H在Cl的邻位上5．79：Ar-CH(CO-O-)-O-5．78(m)：-CH=CH-CH2-N+，6．31：-CH=CH-CH2-N+7．88：H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的3位上8．15(m)：H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的5位上8．98(m)：H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的2位上9．08(d)：H在噻分并[2，3-b]吡啶鎓的4位上9．13(d)：H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的6′位上
实施例10：[[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]7-[3-[7-[[2-氨基-4-噻唑基)-[[羧基-(3-氰基-4，5-二羟基-苯基)-甲氧基]-亚氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩并[2，3-b]吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的内盐质子NMR分析(DMSO 300 MHz，ppm)3．19：C=C-CH2-S-5．15(d)和5．20(d)：CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S-5．40(s)：Ar-CH(CO-O-)-O-5．67(d)：-CH=CH-CH2-N+，5．81(m)：CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-6．67(s)：-S-CH=C(C=N-)-N=C(NH2)-7．10-7．20(m)(3H)：Ar-H和CH=7．34(m)，10．27-10．42(m)：漂移的H′s7．89(d)：H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的3位上8．15(dd)：H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的5位上8．28(d)：H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的2位上9．09(d)：H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的4位上9．23(d)：H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的6位上9．52(d)和9．62(d)：CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S
实施例11：[[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]7-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[[羧基-(3．4-二羟基-5-甲氧基-苯基)-甲氧基]-亚氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩并-[2，3-b]吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的内盐
采用高效液体色谱(Microbondapack柱C18)溶剂：水／乙腈(85／15)分离(R)和(S)异构体。(S)异构体质子NMR分析(DMSO 300 MHz，ppm)3．71(s)：Ar-OCH35．16(d J=5)：CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S-5．32(s)：Ar-CH(CO-O-)-O-5．68(d)：-CH=CH-CH2-N+，5．79(dd J=5和7．5)：CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-6．28(m)：-CH=CH-CH2-N+，6．55(s)(2H)：Ar-H在-OHe的邻位和对位上6．78(s)：-S-CH=C(C=N-)-N=C(NH2)-7．11(d)：-CH=CH-CH2-N+，7．29(m)，8．38(m)，8．99(m)：漂移的H′s7．88(d)：H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的3位上8．15(dd)：H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的5位上8．29(d)：H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的2位上9．08(d)：H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的4位上9．22(d)：H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的6位上9．55(d)：CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S(R)异构体质子NMR分析(DMSO 300 MHz，ppm)3．50(s)(部分掩蔽)：C=C-CH2-S-3．72(s)：Ar-OCH35．19(d J=5)：CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S-5．32(s)：Ar-CH(CO-O-)-O-5．68(d J=6)：-CH=CH-CH2-N+，5．76(dd J=5和7．5)：CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-6．29(m)：-CH=CH-CH2-N+，6．55(s)和6．57(s)(2H)：Ar-H在-OHe的邻位和对位上6．74(s)：-S-CH=C(C=N-)-N=C(NH2)-7．15(d)：-CH=CH-CH2-N+，7．30(m)(2H)，8．39(s)(1H)，8．96(s)(1H)：漂移的H′s7．89(d)：H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的3位上8．15(dd)：H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的5位上8．29(d)：H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的2位上9．08(d)：H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的4位上9．23(d)：H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的6位上9．62(d)：CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S
实施例12：[[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羟基-苯基)-甲氧基]-亚氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的内盐
实施例13：[[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]2-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羟基-苯基)-甲氧基]-亚氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]异喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的内盐。Rf=0．6[洗脱液：丙酮-水(8-2)]
实施例14：[[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羟基-苯基)-甲氧基]-亚氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-4-(甲硫基)吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的内盐。Rf=0．6(洗脱液：丙酮-水(8-2))。
实施例15：[(±)(顺式)(Z)]7-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[[羧基-(3-溴-4，5-二羟基-苯基)-甲氧基]-亚氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-(E)-丙烯基]-噻吩并-[2，3-b]吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的内盐。
实施例16：(6R(3(E)，6α，7β(Z)))1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羟基-4-氟苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环(4，2，0)辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的内盐
步骤A：二苯基甲基[4-氟-(2，3双-羟基)-苯基]-羟基乙酸酯
在2小时里将480cm3的0．3M二苯基重氮甲烷溶液加到47．7g制备例11中得到的产物在500cm3冷却至-10℃的乙醚中的溶液里，使温度达到-5℃，加入10cm3乙酸，所得溶液供下一步骤中使用。
步骤B：二苯基甲基[4-氟-[2，3双[(2-甲氧基乙氧基)-甲氧基]-苯基]-羟基乙酸酯
将238cm3二异丙基乙胺加到上一步骤中得到的溶液里。用500cm3二氯甲烷置换醚，然后使整体冷却至6／10℃，在75分钟里加入53cm3甲氧基乙氧基氯代甲烷，再搅拌75分钟。
添加500cm3水，然后滗析，先用N盐酸再用N钠碱最后用水洗涤有机相，然后干燥和蒸发至干燥，残留物在硅胶上用乙酸乙酯-己烷(1-1)混合物洗脱进行色谱分离，得到26．1g粗产物，再将其在硅胶上色谱分离，洗脱液为二氯甲烷-丙酮(97-3)，得到14．58g所需产物。NMR谱；CDCl3 300 MHz，ppm3．34-3．36：C-O-Me′s；3．52-3．80-3．91：O-CH2-CH2-O′s；4．06(dJ=6．5)：漂移H；5．17-5．27：O-CH2-O′s；5．49(dJ=7．5)：C6H5-CH-O′s；6．84(dd：J=9和10)：H6；6．96(dd J=9和6)：H5； 7．20-7．40和6．94(sl)：芳族化合物
步骤C：二苯基甲基[4-氟-2，3-双-[(2-甲氧基乙氧基)-甲氧基]-苯基]-苯二甲酰亚氨氧基乙酸酯
从14．42g上述步骤B得到的产物开始着手，按实施例4的步骤C进行操作，在硅胶上用二氯甲烷-甲醇(99-1)洗脱进行色谱分离之后得到11．89 g所需要的产物。红外光谱：CHCl31792-1756-1734cm-1：C=O；1600-1492cm-1：芳族的核磁共振谱：CDCl3 250 MHz：对于20MEM基团：3．30 (S)，3．34 (S)：OCH3；3．47 (m)-3．84 (m)： O-CH2-CH2-O；5．10-5．27：O-CH2O； 然后 6．30 (s)： Ar-CH(ON=)-CO2 -； 6．95 (s)CO2CH(C6H5)2；6．84(t)：H5；7．15(2H)-7．19-7．32(9H)-7．74(4H)：芳族的H′ s.
步骤D：二苯基甲基氨氧基[4-氟-2，3双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]乙酸酯
在1小时时间里及-10℃温度下将0．88 cm3水合肼加到由11．27g上面步骤C得到的产物在112．7 cm3四氢呋喃中形成的溶液里，在-10℃下搅拌1．5小时，滤掉不溶部分，将滤液蒸浓至干燥，残留物在硅胶上用色谱法分离(洗脱液：二氯甲烷-乙酸乙酯(80-20))。得到4．72 g所需产物。核磁共振谱：CDCl3，200 MHz3．35 (s)-3．36 (s)： OCH3； 3．54 (m) 4H-3．93 (m) 4H：O-CH2-CH2O；5．20 (s)-5．27 (s)： OCH2O；6．78 (dd． J=9．5 和 9)： H5；6．89(m)： H6； 5．73  (s)： Ar-CH(ONH2)-CO2； 6．94 (s)：CO2-CH-(C6H5)2； 7．10 (m) 2H- 7．21 (m) 5H： 10 芳族  H′s(C6H5)2．
步骤E：[[[1-[4-氟-2，3-双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸
由4．65 g上面步骤D中得到的产物起始，使用3．45 g氧代-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸(比利时专利申请No．864828中所述)，按实施例1的步骤E中所述同样地操作，在硅胶上色谱分离(洗脱液：二氯甲烷-甲醇(96-4))之后，得到6．5 g所需产物。红外光谱：CHCl33410 cm-1：=C-NH-；1781 cm-1：C=O；1618，1607，1528，1496 cm-1：CO2，芳族的和芳香杂环的。核磁共振谱：DMSO 300 MHz3．18(s)-3．21(8)：OCH3；3．43(m)4H-3．81(m)4H：O-CH2-CH2-O；5．17(s)2H-5．21(s)2H：O-CH2-O；5．87(s)3／4H：ArCH(O-NH2)-CO2-；6．68 (s)3／4 H：H5噻唑 ；6．84(s)3／4H：CO2Cl(C6H5)2；约 6．95-7．10：H5，H6；约7．18-7．50：其它芳族化合物；8．65(S，l)：=C-NH．
步骤F：4-甲氧基苄基7β-[[[[[1-[4-氟-2，3双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基]-[2-[(三苯基-甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2羧酸酯
由6．44 g上面步骤E得到的产物起始，除了在-10℃温度下之外按实施例1步骤F同样进行操作。在硅胶上色谱分离(洗脱液：二氯甲烷-乙酸乙酯(90-10))之后，得到5．35g所需产物。核磁共振谱：CDCl3 400 MHz3．05(d，1H)-3．20(d，1H)：CH2S；[3．24(s)，3．26(s)]3H-3．35(s，3H)：OCH3；3．43(m，2H)-3．55(m，2H)-3．70-4．15：OCH2CH2O和=CH-CH2Cl；3．81(s)：CH3OAr；4．96(d)-4．97(d)：H6头孢烯；5．12-5．31(6-7H)：OCH2O，CO2CH2Ar，ArCH(ONH2)-CO2-；5．81(m)：H7头孢烯；5．75(m)：CH=CH-CH2Cl(z)；6．26(d，J=11)-6．29(d，J=11)：-CH=CH-CH2-Cl(Z)；约6．77：H5噻唑；约6．85-7．45：芳族H′s+CO2CH(C6H5)2；7．85-8．20：NH。
步骤G：4-甲氧基苄基7β-[[[[[1-[4-氟-2，3-双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基]-[2-[(三苯基-甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-3-[(Z)-3-碘-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2羧酸酯
由1．2g上一步骤中得到的产物起始，按实施例1步骤G进行操作，得到1．05g所需产物。核磁共振谱：3．23(s)-3．26(s)-3．35(s)：CH3O；约3．50-3．95：O-CH2-CH2-O其中3．81：CH3OAr；约4．0：=CH-CH2-I；4．92(m)：H6头孢烯；5．16-5．30：OCH2O，CO2CH2Ar；5．50(m)：H7头孢烯；6．12(m)：=CH-CH2I(E)；6．42(s)-6．44(s)：Ar-CH(ONH2)CO2 -；6．66(t，J=9，约=0．5H)：芳族H在F的邻位上；6．76(s解象的)：H2噻唑；6．77-7．45：芳族H′s；7．95(d)-8．25(d)：NH。
步骤H：1-[3-[7β-[[[[[1-[4-氟-2，3双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-[辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基喹啉鎓碘化物
由1．02g上述步骤G得到的产物，使用0．46g喹啉，按实施例1步骤H进行操作，在硅胶上色谱分离(洗脱液：二氯甲烷-甲醇(97-3))之后收集到347g所需产物(R和S这两种所期望的结构的异构体的50／50混合物)。核磁共振谱：COCl3 400 MHz3．20(s)-3．26(s)-3．34(s)-3．35(s)：CH3O；3．79(s)-3．80(s)：CH3oAr；3．42(m)-3．54(m)-3．79(m)-3．90(m)：OCH2CH2O；4．89(d)：H6头孢烯；5．12-5．28：OCH2O，CO2CH2Ar；5．77(dd解象的)H7头孢烯；6．00(dd)-6．13(dd)：=CH-CH2-N+=；6．38(s)-6．44(s)：Ar-CH-(O-)CO2-；6．51(m)：=CH-CH2(E)；6．72(解象的)：H5噻唑；6．70-7．15：H5-H6氟苯基，CH=CH-CH2，CO2CH(C6H5)2；约7．30：芳族H′s(C6H5)3-C。
步骤I：(6R(3(E)，6α，7β(Z)))1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羟基-4-氟苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基-喹啉鎓的内盐
由339mg上述步骤H得到的产物起始，使用5cm3含10％苯甲醚的三氟乙酸溶液，按实施例1的步骤I进行操作，得到180mg所需产物。核磁共振谱：DMSO 300 MHz5．15(d解象的)：H6头孢烯；5．75(dd)约5．81-5．95：H7头孢烯，=CH-CH2N+=，Ar-CH(-O-)CO2；6．38(m)：CH=CH-CH2(E)；6．99(d解象的J=16)：CH=CH-CH2(E)；6．59(d解象的J=10)：H5氟苯基；6．75-6．81：H6和H5噻唑；7．35(宽的)：NH2和／或C6H5；8．07(t，1H)8．26(m，2H)，8．52(d，1H)-8．56(dd，1H)-9．30(d，1H)9．58(sl，1H)：喹啉；约=10．50：OH；9．46(d)：CONH
实施例17：(6R(3(E)，6α，7β(Z)))7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羟基-4-氟苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环(4，2，0)辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-噻吩并-(2，3-b)吡啶鎓的内盐
步骤A：1-[3-[7β-[[[[[1-[4-氟-2，3双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基1-[2-(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基-羰基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-[辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基-噻吩并(2，3-b)吡啶鎓碘化物
由944mg实施例16的步骤G得到的产物起始，使用0．45g噻吩并[2，3-b]吡啶，按实施例16的步骤H进行操作，在硅胶上色谱分离(洗脱液：二氯甲烷-甲醇(95-5))后得到339mg所需产物。核磁共振谱：CDCl3 300 MHz3．20(s)-3．27(s)-3．34(s)-3．35(s)：OCH3；3．40-3．60和3．77-4．00：OCH2CH2O，CH2S；3．79(s)-3．80(s)：ArOCH3；4．92(d，J=5)-4．99(d，J=5)：H6头孢烯；约5．18-5．30：OCH2O，CO2CH2Ar，约5．77(m)：H7头孢烯；5．68(m)-5．96(m)：=CH-CH2N+；6．39(s)-6．45(s)：ArCH(-O-)CO2 -；6．73(s)-6．74(s)：H5噻唑；约6．77(t，解象的)：H5氟苯基；6．90-7．40：苯H′s，CO2CH(C6H5)2，CH=CH-CH2(E)；6．92(m)：CH=CH-CH2(E)；7-54(d)-7．66(d)：H3，和7．83-7．87：H2，和8．06(m)：H5，和8．80(d)：H4，和10．05(m)：H6，和8．23(d)-8．34(d)：噻吩并[2，3-b]吡啶的CONH。
步骤B：(6R(3(E)，6α，7β(Z)))-7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羟基-4-氟苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环(4，2，0)辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-噻吩并(2，3-b)吡啶鎓的内盐
由332mg上面所得到的产物起始，按实施例16的步骤I进行操作，得到164mg所需产物。核磁共振谱：DMSO 300 MHz5．18(d)解象的：H6头孢烯；5．67(d)=CH-CH2-N=；5．77-5．90：H7头孢烯，Ar-CH(-O-)CO2-；6．31(m)：CH=CH-CH2(E)；7-14(d，J=15)：CH=CH-CH2(E)；约6．80(m)：H5
噻唑，H5      氟苯基；7．36(宽)：NH2：6．59(t，J=9)：H6；7．89(d，J=6)-8．15(dd)-8．28(d，J=6)-9．08(d)-9．23(d)：噻吩并[2，3-b]吡啶的H3′-H5′-H2′-H4′-H6′。实施例18：(6R(3(E)，6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羟基-4-氟苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环(4，2，0)辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-4-(甲硫基)吡啶鎓的内盐
步骤A：1-[3-[7β-[[[[[1-[4-氟-2，3-双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基]-[2-(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基-羰基]-8-氢代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-[辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基-4-(甲硫基)吡啶鎓碘化物
由1．052g实施例16的步骤G得到的产物起始，使用462mg4-硫甲基吡啶，按实施例16的步骤H进行操作，在硅胶上色谱分离(洗脱液：二氯甲烷-甲醇(95-5))后得到536g所需产物。核磁共振谱：CDCl3 400 MHz2．61(s)：CH3S；3．21(s)-3．26(s)-3．34(s)-3．35(s)：OCH3；3．79(s)-3．88(s)：CH3OAr；3．43(m)-3．54(m)-3．80-4．00：CH2S，OCH2CH2O；4．92(d)：H6头孢烯；5．70(dd)-5．77(dd)H7头孢烯；5．33(m)-5．54(m)：CH2N=；5．17-5．30：OCH2O，CO2CH2Ar；6．33(m)：CH=CH-CH2(E)；6．35(s)：ArCH(-O-)CO2-；6．74(s)-6．75(s)：H5噻唑；6．72-7．18：H5，H6
氟苯基，CO2CHC6H5，4H芳族的，CH=CH-CH2(E)；7．20-7．38：芳族的HC-(C6H5)3，(C6H5)2-CH2-CO2；7．61(d，2H)-8．8(m，2H)：呲啶鎓的H3′，H5′和H2′，H6′；7．83(d)，8．15(d)：-CONH。
步骤B：(6R(3(E)，6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羟基-4-氟苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环(4，2，0)辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-4-(甲硫基)吡啶鎓的内盐
由500mg上述步骤A得到的产物起始，按实施例16的步骤I进行操作，得到251mg所需产物。核磁共振谱：DMSO 300 MHz3．50-3．70：CH2S；2．72(s)：CH3S；5．18(m)：H6头孢烯；约=5．77(m)：H7头孢烯；5．24(m)：=CH-CH2-N+=；5．83(s)，5．87(s)：OCH2O，ArCO2CH2；6．28(m)：CH=CH-CH2(E)；6．98(d，J=16)：CH=CH-CH2；6．61(t，解象的)：H6氟苯基；6．77-6．82：H5和H6噻唑；7．32：NH2；7．96(d)-8．71(d)：吡啶鎓的H3′-H5′和H2′-H6
实施例19：(6R(3(E)，6α，7β(Z)))-2-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羟基-4-氟苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环(4，2，0)辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)异喹啉鎓的内盐
步骤A：1-[3-[7β-[[[[[1-[4-氟-2，3双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基]-[2-(二苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基-羰基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0][辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基异喹啉鎓碘化物
由917g实施例16的步骤G得到的产物起始，使用416mg异喹啉，按实施例16步骤H所述进行操作，在硅胶上色谱分离后(洗脱液：二氯甲烷-甲醇(96-4))得到473mg所需产物。核磁共振谱：CDCl3 300 MHz3．20(s)-3．26(s)-3．34(s)-3．35(s)：CH3O；3．76(s)-3．78(s)：ArOCH3；3．40-4．00：OCH2-CH2O；CH2S；H6头孢烯；5．80(m)：H7头孢烯；约5．18-5．30：OCH2O，ArCO2CH2；约6．48(m)：CH2-CH=(E)；6．38(s)-6．44(s)：Ar-CH(-O-)CO2-：6．73(s)-6．75(s)：H5噻唑；约=6．76-7．40：芳族H′s(苯基)，CO2CH(C6H5)2；7．96(m，1H)-8．10(m，2H)-8．26(m，2H)-8．49(m，1H)-8．69(m，1H)-10．90(s解象的，1H)：异喹啉的。
步骤B：(6R(3(E)，6α，7β(Z)))2-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羟基-4-氟苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环(4，2，0)辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)异喹啉鎓的内盐
由460mg上面得到的产物起始，与实施例16的步骤I同样操作，得到176mg所期望的产物。核磁共振谱：DMSO 400 MHz3．72(m)：CH2S；5．18(d解象的)：H6头孢烯；5．77(dd，d在交换之后)-H7头孢烯；5．52(m)：CH2-N+=；5．83(s)，5．87(s)：Ar-CH2(-O-)CO2 -；6．39(m)：CH=CH-CH2(△E)；7．10(d，J=10)：CH=CH-CH2(E)；6．59(m)；6．80(m)：H6，H5氟苯基；6．77(s)-6．80(s)：H5噻唑；8．09(t)-8．28(t)和8．37(d)-8．53(d)-8．61(d)-8．74(m)-10．06(s)：异喹啉的H6′-H7′和H3′-H4′和H5′和H8′和H1′。
实施例20：(6R(3(E)，6α，7β(Z)))1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羟基-4-氟苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环(4，2，0)辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的内盐
步骤A：1-[3-[7β-[[[[[1-[4-氟-2，3双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基]-[2-(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基-羰基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-[辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基-咪唑并-(1，2-a)吡啶鎓碘化物
由955mg实施例16的步骤G得到的产物起始，使用401mg咪唑并[1，2-a]吡啶，与实施例16的步骤H同样操作，在硅胶上用二氯甲烷-甲醇(95-5)洗脱进行色谱分离后得到486mg所期望的产物。核磁共振谱：CDCl3 300 MHz3．20(s)-3．26(s)-3．34(s)-3．35(s)：CH3O；3．40-3．95：OCH2-CH2O，CH2S；4．89(d)：H6头孢烯；5．74(m)：H7头孢烯；5．20-5．42(9H，过量)：ArCO2CH2-OCH2O，CH-CH2-N+=；6．28(m)：=CH-CH2(E)；6．38(s)-6．44(s)：Ar-CH-(-O-)CO2-；6．88(s)-6．90(s))：CO2CH(C6H5)2；约6．75-7．35：芳族H′s(苯基)+含氮的双环H′s；7．85(m，1H)-8．03(d，1H)-8．36(d，1H)-9．09(m，1H)；另一含氮双环H′s；7．94(d)，8．25(d)：CONH。
步骤B：(6R(3(E)，6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羟基-4-氟苯基-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环(4，2，0)辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的内盐
由476mg上述步骤A的产物起始，与实施例16的步骤I同样操作，得到215mg所需产物。核磁共振谱：DMSO 400 MHz3．70(m)：CH2S；5．15(d，解象的)：H6头孢烯；5．74(dd，d在交换后)-5．82(dd，d在交换后)：H7头孢烯；5．28(m)：CH2-N+=；5．83(s)，5．86(s)：Ar-CH(-O-)CO2-：6．25(m)：CH=CH-CH2(E)；6．89(d，解象的，J=15．5)：CH=CH-CH2(E)；6．60(m)，6．78(m)：H6，H5氟苯基；6．76(s)-6．80(s)：H5噻唑；7．57(m)-8．05(m)-8．19(m)和8．28(d，解象的，J=2．5)-8．44(d，解象的，J=2．5)-8．96(d，J=6．5)：亚氨偶氮(1，2-a)吡啶鎓的H5′-H6′-H7′-H4′和H2′，H3′；9．44(d)-9．56(d)：CONH-C；7．32(m)-9．40(m)：漂移的H′s。
实施例21：(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-4-(甲硫基)吡啶鎓的内盐
步骤A：乙基[(2，3-二羟基)-苯基]-羟基乙酸酯
将10cm3的氯化钛在二氯甲烷中的摩尔溶液加入到1．1g邻苯二酚在20cm3二氯甲烷中并冷却到-20℃的溶液里。在-20℃搅拌30分钟，然后在5分钟里添加1．02g二羟乙酸乙酯在10cm二氯甲烷中的溶液。在-20℃搅拌2小时后恢复到室温，然后将其注入50cm3饱和氯化铵溶液中，用二氯甲烷萃取，洗涤萃取液，将其干燥，在减压下蒸干。残留物在硅胶上色谱分离(洗脱液：二氯甲烷-乙酸乙酯(7-3))，得到860mg所需产物(熔点：86℃)。红外光谱：CHCl33595cm-1，3040cm-1 OH复合+缔合的，1730cm-1=C=O，1602-1402cm-1：芳族核磁共振谱：CDCl3 250 MHz，ppm5．33(s)：C-CH(OH)COOEt；1．26(t)-4．27(m)：COOEt：3．75-5．86-7．45：漂移的H；6．7-6．95：芳族H′s。
步骤B：乙基[2，3双-[(2-甲氧基乙氧基)-甲氧基]-苯基]-羟基乙酸酯
将15．69g甲氧基乙氧基氯代甲烷和16．35gN-乙基二异丙胺加到8．1g步骤A中得到的产物在750cm3乙腈中的溶液里，在0℃搅拌16小时，然后将其注入100cm3水中，蒸发掉乙腈，残留物放入二氯甲烷中，先用1N盐酸、再用水、最后用10％碳酸钠溶液洗涤。干燥及在减压下蒸干之后，收集到12．3g产物，将其在硅胶上色谱分离(洗脱液：环己烷-乙酸乙酯(5-5))，得到6．7g所需产物。红外光谱：CHCl33315-3440cm-1：OH复合；1735cm-1：C=O；1601-1590cm-1：芳族化合物。核磁共振谱：CDCl3 250 MHz1．21和4．22：CO2Et；3．37：OCH3；3．57-3．83-3．93：CH2-CH2-O；5．25-5．28：O-CH2-O；4．07：OH；5．39：C-CH(OH)-CO2Et。
步骤C：二苯基甲基[2，3双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-羟基乙酸酯a)皂化：
将22cm32N苏打加到8．54g上一步骤中得到的产物在400cm3乙醇中的溶液里，在室温下搅拌3小时，用N盐酸使之酸化至pH2，在减压下浓缩至1／2体积，用200cm3水稀释，用二氯甲烷和乙酸乙酯萃取。将萃取液脱水，在减压下蒸干，得到8．2g[2，3双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-羟基乙酸。b)酯化：
将109cm3的二苯基重氮甲烷在乙醚中形成的0．3M溶液加到8．2g上面得到的酸在300cm3二氯甲烷中并冷却到0℃的溶液里，在室温下搅拌16小时，在0℃加入乙酸，然后在减压下蒸干，收集到13g产物，将其在硅胶上色谱分离(洗脱液：环己烷-乙酸乙酯(6-4))，得到10．2g所需产物。红外光谱：CHCl33530-3520cm-1：OH复合；1742cm-1：C=O；1600-1585-1495cm-1：芳族化合物。核磁共振谱：CDCl3 300 MHz3．34-3．37：CH3；3．54-3．83：O-CH2-CH2；4．08：OH；5．18-5．28：OCH2O；5．53：C-CH(OH)C-(C6H5)2。
步骤D：二苯基甲基[2，3双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-苯二甲酰亚氨氧基乙酸酯
在室温下将226mg三苯膦和77mg N-羟基苯邻二甲酰亚胺加到227mg上一步骤中得到的产物在25cm3四氢呋喃中的溶液里。使其冷却到-5℃，在2小时里加入136μl(150mg)二乙基偶氮二羧酸酯。搅拌2小时，同时使温度升至室温，将其注入25cm3冰冷的水中，先用二氯甲烷再用乙酸乙酯萃取，萃取液经脱水后在减压下蒸干，得到760mg残留物，将其在硅胶上色谱分离(洗脱液：二氯甲烷-丙酮(97-3))，得到230mg所需产物。红外光谱：CHCl31794-1738cm-1：C=O；1602-1588-1488cm-1：芳族化合物核磁共振谱：CDCl3 300 MHz3．31-3．36：CH3；3．46-3．52-3．79-3．89：CH2-CH2-O；5．24：O-CH2-O；6．43：C-CH(ON=)CO2C-(C6H5)2；6．95：CH-(C6H5)2；7．72：Ar-H苯二甲酰亚氨基；7．0-7．35：Ar-H芳族的。
步骤E：二苯基甲基氨氧基[2，3双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]乙酸酯
将1．42cm3(1．47g)水合肼加到6．2g上一步骤中得到的产物在400cm3乙醇和20cm3-二氯甲烷中的溶液里，在室温下搅拌3小时。在减压下蒸干后，干提出物被放入二氯甲烷中，滤掉不可溶的部分，在减压下使滤液干燥，得到5．0g所需产物。红外光谱：CHCl33335cm-1：ONH2；1745cm-1：C=O；芳族化合物1602，1589，1577，1495cm-1：芳族化合物。核磁共振谱：CDCl3 250 MHz3．35-3．37：OCH3；3．54-3．83-3．95：O-CH2-CH2-O；5．26-5．29：O-CH2-O；5-75：-C-CH(ONH2)CO2C-(C6H5)2；5．86：O-NH2；6．95：COO-CH(C6H5)2。
步骤F：[[[1-[2，3双[(甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基]-[2-[(三苯基-甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸
将5．0g上一步骤所得产物置于60cm3含有4．016g[2-[(三苯基-甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸(按比利时专利申请No．864828中所述制备)中，搅拌6小时，在蒸发至干燥之后，将残留物在硅胶上色谱分离(洗脱液：乙酸乙酯-乙醇(7-3))，得到5．55g所需产物。红外光谱：CHCl3=C-NH：3405cm-1；C=O：1735cm-1；C=N，芳族和CO2 -：1619-1602-1529-1494cm-1核磁共振谱：CDCl3 250 MHz3．13-3．31：CH3；3．34-3．49-3．76：O-CH2-CH2-O；5．14-5．18：O-CH2-O；6．11：-C-CH(ON=)CO2C-；6．46：-CO2-CH(C6H5)2； 6．81：CH噻唑；6．75to7．3、芳族H′s。
步骤G：4-甲氧基苄基7β-[[[[[1-[2，3双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基]-[2-[(三苯基-甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯
将3．55 g 4-甲氧基苄基7β-氨基-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯氢氯化物(按欧洲专利申请No．0333154中所述制备)和1．6 gN-乙基二甲基氨丙基碳化二亚胺(EDAC)加到6．18 g步骤F所得产物在150 cm3二氯甲烷中的溶液里，冷却至0℃，在0℃搅拌10分钟，然后再搅拌2小时与此同时使温度升至20℃，将其注入1摩尔的磷酸氢钾溶液中。先用二氯甲烷再用乙酸乙酯萃取，然后脱水、蒸干。在硅胶上用二氯甲烷-乙酸乙酯(9-1)洗脱进行色谱分离之后，得到5．1 g所需产物。红外光谱：CHCl33404 cm-1：=C-NH；1790-1731-1684 cm-1：C=O；芳族化合物
杂原子，酰胺 Ⅱ：1613-1587-1526-1517-1496 cm-1．核磁共振谱：CDCl3(300 MHz)3．24-3．37：CH2-O-CH3和C-S-CH2-；3．44-4．0：CH2Cl和C6H5OCH3；3．44-4．0：O-CH2-CH2-；5．15-5．28：-O-CH2-O；5．57-5．88，6．29：C-CH-CH2Cl；6．77：CH 噻唑；6．7-7．4：芳族化合物；8．01-8．37：NH．
步骤H：4-甲氧基苄基7β-[[[[[1-[2，3双[(2-甲氧基-乙氧基)一甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基]-[2[(三苯基-甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-3-[(Z)-3-碘-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2羧酸酯
将0．57g碘化钠和1g碘晶体加到1．25g上述步骤G所得产物在5cm3丙酮中的溶液里，在室温下搅拌1小时30分钟。在减压下蒸发至干燥后，将干提出物放入二氯甲烷中，先用10％硫代硫酸钠溶液再用盐水洗涤，然后脱水并在减压下蒸干，收集到1．28g所期望的产物供下一步骤使用。
步骤I：1-[3-[7β-[[[[[1-[2，3双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-[辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-4-甲基-硫代吡啶鎓碘化物
将1．28g步骤H所得产物、1．15g硫甲基吡啶和3cm3二氯甲烷混合到一起，在减压下蒸干之后，残留物在硅胶上色谱分离(洗脱液：二氯甲烷-甲醇(97-3)然后(96-4)和(95-5))，得到415mg所需产物。核磁共振谱：CDCl3 250 MHz2．6：S-CH3；3．21-3．25-3．35-3．36-3．37：-OCH3；3．4 to 3．9：-O-CH2-CH2-O；3．77-3．79 C6H5-OCH3
步骤J：(6R-(E)6α，7β-(Z)))1-3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-4-(甲硫基)吡啶鎓的内盐
将400 mg步骤I所得产物、4．5 cm3三氟乙酸和0．5 cm3苯甲醚在室温下搅拌2小时，然后加入0．5 cm3水，在室温下持续搅拌2小时，过滤，用3 cm3三氟乙酸冲洗二次，添加15 cm3乙醚。搅拌15分钟，分离，在减压下脱水，收集到222g所需产物。核磁共振谱：DMSO(300 MHz)ppm2．71：SCH3； 3．72：C-S-CH2-C；5．19-5．76-5．83：-S-CH-(-N=)-CH-NH-；5．22：-C=C-CH2-N+；5．91-5．95：H 亚氨基-羧基苄基：  ；6．28：-CH=CH-CH2-N+；6．98：-CH=CH-CH2-N+；6．59-6．79：芳cH′s；6．79-6．83：H  噻唑；9．49：NH．
实施例22：(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-噻吩并(2，3-b)吡啶鎓的内盐
步骤A：1-[3-[7β-[[[[[1-[2，3双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-[辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩并(2，3-b)吡啶鎓碘化物
由1．24 g实施例21的步骤H所得到的产物起始，使用1．28 g噻吩并[2，3-b]吡啶，按实施例21的步骤Ⅰ进行操作，在硅胶上色谱分离(洗脱液：二氯甲烷-甲醇(97-3然后96-4和95-5))之后，得到450 g所需产物。红外光谱：
CHCl3=C-NH：3404cm-1；C=O：1790-1731-1684cm-1；C=C，芳族化合物，hetel杂原子，酰胺II：1613-1587-1526-1517-1496cm-1；噻吩并吡啶：1599cm-1。核磁共振谱：CDCl3 300 MHz3．21-3．26-3．34-3．37：CH2-O-CH3；3．43-3．55-3．82：-O-CH2-O-CH2-CH2；3．80：C6H5O-CH3；5．2-5．3：O-CH2-O-CH2-，CO2CH2C6H5-O-；5．90：-CH-CH2-N+；6．45-6．6：C-CH=CH-CH2-N+；6．51-6．56：CO2-CH(C6H5)2；6．73：H噻唑；6．85-8．78：芳族H′s。
步骤B：(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))-7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-噻吩并(2，3-b)吡啶鎓的内盐
由430mg上一步骤中所得产物起始，按实施例21的步骤J进行操作，得到206mg所需产物。红外光谱：nujolC=O：1775cm-1(β-内酰胺)1670cm-1(复合)；共轭系，芳族的，NH2，酰胺：1599-1580-1520cm-1。核磁共振谱：CDCl3 400 MHz3．69：-S-CH2-C-；5．18-5．78-5．86：-NH-CH-CH-S-；5．67：=CH-CH2-N+；5．91-5．95：-C-CH(O-N=)CO2H；6．31和7．15：丙烯的H′s；6．59和6．79：芳族H′s；6．78和6．82：H噻唑；7．89-9．22：噻吩并吡啶；9．49和9．61：酰胺。
实施例23：(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))-7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的内盐
步骤A：1-[3-[7β-[[[[[1-[2，3双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-[辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓碘化物
由1．24g实施例21步骤H所得产物起始，使用1．28g咪唑并吡啶，按实施例21的步骤I同样进行操作，得到270mg所期望的产物。核磁共振谱：CDCl3 400 MHz3．25-3．20-3．35-3．37：CH2OCH3；3．30-3．90：OCH2-CH2-OCH3：3-30-3．90：-S-CH2-C-；3．78-3-79：-C6H5-OCH3；4．88和5．72：NH-CH-CH-S；5．10-5．50：C-O-CH2-OCH2-，=C-CH2-N+；6．28：C-CH=CH-CH2-；6．51-6．56：-C-CH(O-N=)CO2CH；6．7-7．4：芳族H，H噻唑，H 丙烯；7．93-8．20：NH。
步骤B：(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的内盐
由280mg上一步骤中得到的产物起始，按实施例21的步骤J同样进行操作，得到140mg所需产物。红外光谱：C=O：1775-1670cm-1；共轭系，芳族的，酰胺II：1598-1530-1510cm-1。核磁共振谱：DMSO 300 MHz3．45-4．20：-S-CH2-；5．16-5．76-5．82：-NH-CH-CH-S-；5．29：-CH2-N+-；5．91-5．94：C-CH(-O-N=)CO2H；6．26：1H 丙烯；6．58-6．70-6．95：H噻唑，芳族，1H丙烯 ；9．47-9．58：NH；7．58-8．06-8．20-8．96-8．29-8．44：双环
实施例24：(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓的内盐
步骤A：1-[3-[7β-[[[[[1-[2，3双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]-[辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]喹啉鎓碘化物
由1．33g实施例21的步骤H所得产物起始，使用1．2g喹啉，按实施例2l的步骤Ⅰ所述同样进行操作，在硅胶上色谱分离(洗脱液：二氯甲烷-甲醇(97-3然后是95-5))之后得到475 mg所需产物。核磁共振谱：3．42-3．95：OCH2-CH2-OCH3；3．78-3．79：-C6H4-OCH3；5．13-5．28：-OCH2-O-CH2-，=C-CH-(O-N=)：5．96-6．11：-CH2-N+；6．49-6．55：-CO2-CH-(C6H5)2；6．85-8．93：芳族化合物．
步骤B：(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的内盐
由465 mg上面所得产物起始，按实施例21的步骤J同样操作，得到255 mg所需产物。核磁共振谱：DMSO 300 MHz3．3-3．8：-S-CH2-；5．15和5．78：-NH-CH-S-；5，91：-C-CH(O-N=)CO2H和CH2-N+-；6．39：=C-CH=CH-；6．99：=C-CH-CH-6．7-6．9： 芳族H′s；8．07-9．58： 双环  H．
实施例25：(6R-(3-(E)6 α，7 β-(Z)))1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，5-二氯-3，4-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-N，N-二甲基苯铵的内盐
步骤A：[[[1-[2，5-二氯-3，4双-[(2-甲氧基乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基1-亚氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸
由3．5 g二苯基甲基氨氧基[2，5-二氯-3，4双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-乙酸酯(实施例9的步骤E中得到的)和2．37 g氧代[2-[(三苯基-甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸(比利时专利申请No．864828中所述)起始，按实施例1的步骤E同样操作，在硅胶上色谱分离(洗脱液：乙酸乙酯-乙醇(9-1))之后，得到5．14 g所需产物。核磁共振谱：300 MHz CDCl33．30(S)：OCH3；3．51－3．92(m)：-O-CH2-CH2-OCH3；5．16(s)-5．18(s)：O-CH2-O；6．25：CH-CO-CH-φ2，H6；7．20-7．30：    芳族H’s．
步骤B：4-甲氧基苄基7β[[[[[1-[2，5-二氯-3，4双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-S-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯
由4．8 g上面所得产物和2．26 g 4-甲氧基苄基7β-氨基-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯氢氯化物(EP 0333154中所述)起始，按实施例1的步骤F进行操作，在硅胶上色谱分离(洗脱液：二氯甲烷-乙酸乙酯(9-1))之后得到4．6 g所需产物。核磁共振谱：300 MHz CDCl33．05(m)-3．45(m)：-CH2-Cl；3．36-3．37(s)：-O-CH3；3．57(m)-3．97(m)：O-CH2-CH2-O-；3．81(s，d)：-o-OCH3；4．99-5．02(d)：NH-CH-CH-S；5．86-5．90：NH-CH-CH-S；5．15-5．26：O-CH2-O-；5．75(m)：H2    丙烯    ；6．26(J＝1．5)(d)-6．35(J=1．5)(d)：H1    丙烯：1；6．47-6．50(s)-CO2-CH-o2；6．85-7．40
芳族H′s．
步骤C：4-甲氧基苄基7β[[[[1-[2，5-二氯-3，4双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基]-[2-](三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-3-[(Z)-3-碘-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2羧酸酯
由150 mg上一步骤中所得产物起始，按实施例1的步骤G同样进行操作，得到160 mg所需产物。
步骤D：1-(3-[7 β-[[[[[1-[2，5-二氯-3，4双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基]-[2-[(三苯甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-N，N-二甲基苯铵碘化物
由155 mg上面所得产物起始，使用64 mg N，N-二甲基苯胺，按实施例1的步骤H同样进行操作，在硅胶上色谱分离(洗脱液：二氯甲烷-甲醇(96-4))之后得到55 mg所需产物。核磁共振谱：CDCl3 300 MHz2．95(s)：
Figure 9211437601171
3．30-3．45：-S-CH2-；3．35-3．36-3．37(s)：O-CH3；3．82(s，d)φ-OCH3；3．90-4．05：-O-CH2CH2-O-，=C-CH2-N(CH3)2O；4．94(d)-4．98(d)：NH-CH-CH-S；5．87(m)：NH-CH-CH-S；5．18-5．30(m)：O-CH2-O 和O-CH2-O；6．14(m)(E)C-CH=CH-CH2-；6．70-7．40(m)C-CH-CH-CH2-，H噻唑，
芳族H′s；8．17-8．25(d)：NH。
步骤E：(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，5-二氯-3，4-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-N，N-二甲基苯铵的内盐
由50mg上面所得产物起始，与实施例1的步骤I同样操作，得到22mg所需产物。
实施例26：(6R-(3(E)6α，7β-(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-(羧基-(2，5-二氯-3，4-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的内盐
步骤A：1-[3-[7β-[[[[[1-[2，5-二氯-3，4双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓碘化物
由1．24g实施例25的步骤C所得产物起始，使用0．497g咪唑并(1，2-a)吡啶，按实施例1的步骤H同样操作，在硅胶上色谱分离(洗脱液：二氯甲烷-甲醇(95-5))之后，得到626mg所需产物。核磁共振谱：CDCl3 400 MHz3．34-3．36：-CH2-O-CH3；3．50-3．87：O-CH2-CH2-OMe；3．80(s)-φ-OCH3；4．94(d，d)：-NH-CH-CH-S-；5．20-5．24：-O-CH2-O-，CO2-CH2-φ-；5．86：NH-CH-CH-S；6．15-6．35：H丙烯．；6．47-6．51：=N-O-CH-；6．77：H 噻唑 6．90-7．40：芳族H′s；7．88-8．04：咪唑的H ；7．88：-NH-CO3。
步骤B：(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，5-二氯-3，4-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的内盐
由步骤A所得产物起始，按实施例1的步骤I同样操作，得到327mg所需产物。核磁共振谱：CDCl3 300 MHz3．50-3．75：-S-CH2-C=；5．16：-NH-CH-CH-S-；5．79(m)：-NH-CH-CH-S-；6．24(m)：=C-CH=CH-C-；6．91(dd)：=C-CH=CH-C-；6．83(dd)：H 噻唑 7．58-8．06(t)和8．21-8．96(d)：H 吡啶 ；8．29-8．45：H 咪唑 ；9．62：NH；9．93：NH2，CO2H。
实施例27：(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，5-二氯-3，4-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-6，7-二氢-5-H-吡啶鎓的内盐
步骤A：1-[3-[7β-[[[[[1-[2，5-二氯-3，4双-[2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-6．7-二氢-5H-吡啶鎓碘化物
由1．13g实施例25的步骤C所得产物起始，使用457mg环戊[2，3]比啶，按实施例1的步骤H同样操作，在硅胶上色谱法分离(洗脱液：二氯甲烷-甲醇(9-1))后，得到460mg所需产物。核磁共振谱：CDCl3 300 MHz ppm2．41-3．23-3．45：环戊烷的-S-CH2和CH2；3．34-3．37：O-CH3；3．57-3．98：-O-CH2-CH2-O-；3．81：O-O-CH3；4．97-5．88：NH-CH-CH-s-；5，12-5．25：-O-CH2-O-；6．22和6．45(△E)=C-CH=CH-CH2-；6．85-7．35：=C-CH=CH-CH2-；6．46-6．50(s)=N-O-CH-CO2-；6．72：H噻唑；6．85-7．35：芳族H′s；7．97-8．23(d)：NH；7．79-9．20：H吡啶
步骤B：(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，5-二氯-3，4-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)，-6，7-二氢-5-H-吡啶鎓的内盐
由447mg上一步骤所得产物起始，按实施例1的步骤I同样操作，得到194mg所需产物。核磁共振谱：DMSO 300 MHz2．23(m)：中央的CH2′s；3．19(t)=C-CH2′s；5．17(d)：H6；5．33(m)：=CH-CH2-N+；5．78(m)(2H)：H7′s和O-CH-φ′s；6．23(m)：CH2-CH=E；6．82(s)(d)：H5，噻唑的；6．89(d)d)=C-CH=CH(E)′s；7．01(s，d)芳族H；7．91(t)：H5′；8．42(d)：H4′；8．76(d)：H6′；7．35(1)：NH2；9．5610．0漂移的H′s。
实施例28：(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，5-二氯-3，4-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-1-甲基-吡咯烷鎓的内盐
步骤A：1-[3-[7β-[[[[[1-[2，5-二氯-3，4双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-1-甲基吡咯烷鎓碘化物
由605mg实施例25的步骤C所得产物起始，使用174mgN-甲基吡咯烷，按实施例1的步骤H进行操作，在硅胶上色谱分离(洗脱液：二氯甲烷-甲醇(9-1))后，得到210mg所需产物。核磁共振谱：400 MHz CDCl33．49-3．72和3．97：中心 CH2′s和N+CH3；3．20-3．33-3．34：OCH3′s；2．6：吡咯烷；4．01-4．28-4．52：N+-CH2；5．25：CO2-CH2-φ和O-CH2-O；6．09和6．17 =C-CH=CH-CH2-；6．85-7．42：=C-CH=CH2-和CO2-CH-φ2。
步骤B：(6R(3-(E)6α，7β-(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，5-二氯-3，4-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-1-甲基吡咯烷鎓的内盐
由200mg上一步骤所得产物起始，按实施例1的步骤I进行操作，得到93mg所需产物。核磁共振谱：DMSO 300 MHz ppm2．09(s1)：CH2在3′ 4′位上；约=3．45(s1)CH2
在2′、5′位上；2．99(s)：N+CH3；3．61(d，d)和3．80(d)3．86(d)：CH2-S；4．10(d)：=CH-CH2-N+；5．21(d)：H6；5．84(m)：H7；5．78(s)5．81(s)=C-CH-O；6．16(m)：CH=CH-CH2(E)；7．03(d，J=15)CH=CH-CH2；7．01(s)-7．06(s)-6．83(s)-6．84(s)：
噻唑的H和芳族1H，9．60(d)-9．66(d)CONH-CH；9．95(m)-7．40(m)：漂移的H′s。
实施例29：(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，5-二氯-3，4-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-噻吩并(2，3-c)吡啶鎓的内盐
步骤A：1-[3-[7β-[[[[[1-[2，5-二氯-3，4双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩并(2，3-c)吡啶鎓碘化物
由1g实施例25的步骤C所得产物起始，使用458mg噻吩并[2，3-c]吡啶，按实施例1的步骤H进行操作，在硅胶上色谱分离(洗脱液：二氯甲烷-甲醇(9-1))后得到520mg所需产物。核磁共振谱：COCl3 300 MHz3．56(s)-3．98(s)：中心CH2′s和S-CH2；3．79(s)：φ-OCH3；5．20-5．30：O-CH2-O and CO2-CH2-φ；4．95-5．26(m)：NH-CH-CH-S；6．33-6．48(m)E：C-CH=CH-；6．80-7．40：=C-CH=CH-；5．59(m)-5．80(m)：=CH-CH2-N=；6．80-7．40：芳族H；6．77(sd)：H 噻唑；11．50(s1，d)NH，-N=CH-。
步骤B：(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，5-二氯-3，4-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-噻吩并(2，3-c)吡啶鎓的内盐
由上述步骤A所得产物起始，按实施例1的步骤I进行操作，得到114mg所需产物。核磁共振谱：DMSO 300 MHz5．19(d)：H6；5．46(d)N+CH2-CH=；5．79(m)：-O-CH-φ，H7：6．35(m)：=CH-CH2(E)；6．81(s)d：H5噻唑；7．00(s)：苯基的H
 7．07(dJ=16)：=C-CH=CH(E)；7．34(1)：NH2；7．94(dJ=5．5)H3′；8．86(dJ=5，5)：H2′；8．53(d，J=6．5)-8．73(d，J=6．5)：H4′和H5′；9．91(s，1)：H6，；9．59(d，d)=C-NH-CH；9．88：漂移的H。
实施例30：(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(4-氰基-2，3-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-噻吩并(2，3-b)-吡啶鎓的内盐
步骤A：[4-氰基-2，3双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]溴乙酸
在-5℃下将440微升溴仿加到由4．26mg溴化锂、598mg钾碱和5cm3水构成的混合物中，然后一滴一滴地添加825mg4-氰基-2，3双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛(其制备见下文)在5cm3二噁烷中形成的溶液，在0℃／-5℃搅拌72小时，将这一反应混合物注入由15cm3乙酸乙酯和11cm3盐酸构成并在0℃／-5℃搅拌的混合物中，用乙酸乙酯萃取，洗涤萃取液，脱水，然后在减压下蒸干，得到油状物供下一步使用。
步骤B：二苯基甲基[4-氰基-2，3-双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]溴乙酸酯
将步骤A所得产物溶于10cm3二氯甲烷中，添加470mg二苯基重氮甲烷，蒸浓然后在硅胶上色谱分离(洗脱液：环己烷-乙酸乙酯(2-1))，得到450mg所需产物。核磁共振谱：3．31(s)，3．37(s)：OCH3′s；3．43(m)-3．61(m)-3．77(m)-4．05(m)中心CH2′s；5．18(d)-5．25(d)-5．29(AB)OCH2O′s；6．02(s)：=CH-X
步骤C：二苯基甲基4-氰基-[2，3双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]苯二甲酰亚氨氧基乙酸酯
将326mgN-羟基苯邻二甲酰亚胺和196mg乙酸钾加到由820mg上面得到的产物在13cm3二甲基甲酰胺中所形成的溶液里。在室温下搅拌3小时，蒸干，在硅胶上色谱分离(洗脱液：环己烷-乙酸乙酯(1-1))，得到640mg所需产物供下一步使用。
步骤D：二苯基甲基4-氰基-[2，3双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-氨氧基乙酸酯
由640mg上面得到的产物起始，使用50微升水合肼，按实施例1的步骤D进行操作，得到320mg所期望的产物。
步骤E：[[[1-[4-氰基-2，3双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基乙酸
由320mg上面得到的产物起始，使用234mg三苯基氨基-噻唑-4-基乙酸，按实施例1的步骤E进行操作，得到550mg所需产物。核磁共振谱：CDCl3 ppm3．32(s)，3．37(s)：OCH3′s；3．48(t)-3．60(t)-3．75(m)-4．03(m)：中央CH2′s；5．13(AB)-5．24(AB)：O-CH2-O′s；6．27(s)：
Figure 9211437601251
6．74(s)：H5噻唑；6．92(s)：-CO2-CH-φ2；7．09-7．32：芳族H′s；2．60迁移的H：NH．
步骤F：4-甲氧基苄基7β-[[[[[1-[4-氰基-2，3双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-3-[(Z)-3-氯-l-丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环-辛-2-烯-2-羧酸酯
由550 mg上面得到的产物起始，按实施例l的步骤F进行操作，在硅胶上色谱分离(洗脱液：二氯甲烷-乙酸乙酯(8-2))后得到580mg所需产物。
步骤G：4-甲氧基苄基7β[[[[[-1-[4-氰基-2，3双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-3-[(Z)-3-碘代-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环-辛-2-烯-2-羧酸酯
由580 mg上面得到的产物起始，按实施例1的步骤G进行操作，得到615 mg所需产物。核磁共振谱：CDCl33．25(s)．3．27(s)-3．37(s)-3．2-3．6(m)：OCH3′s和CH2S′s；3．44(m)-3．60(m)-3．80(m)：中央 CH2′s；4．01(m)：CH2-I；4．93(d)：H6；5．17-5．38(m)：O-CH2-O′s；5．78(dd)-5．86(dd)：H7；6．12(m)：CH=CH-CH2；6．43-6．46(s)：O-CH-φ；6．75(s)-6．76(s)：H5 噻唑；6．83-7．45(m)：芳族 H′s，HC=，CO2-CH-φ2；7．82-8．15(d)：漂移的H：CONH
步骤H：1-[3-[7β[[[[[1-[4-氰基-2，3双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0][辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩并(2，3-b)吡啶鎓碘化物
由615 mg上面所得产物起始，使用290微升噻吩并(2，3-b)吡啶，按实施例1的步骤H进行操作，在硅胶上色谱分离(洗脱液：二氯甲烷-甲醇(9-1))后得到300 mg所需产物。核磁共振谱：CDCl3 ppm3．20(s)-3．26(s)-3．35(s)-3．37(s)：CH3O′s；3．43(m)-3．50(m)-3．78(m)-4．02(m)：中央CH2′s；3．80-3．81(s)：φ-O-CH3；4．93(d，d)：H6；5．76-5．84(m)：H7；5．71-5．96(m)：
Figure 9211437601261
H，-O-CH-φ2，CH=CH- (△E)；7．05-7．45：芳族的H′s．
步骤Ⅰ：(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(4-氰基-2，3-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-噻吩并-(2，3-b)吡啶鎓的内盐
由292mg上面得到的产物起始，按实施例1中步骤I进行操作，得到176mg所需产物。核磁共振谱：DMSO5．18(d，d)：H6；5．82(m)：H7；5．68(d)：=C-CH2-N+；5．93(s，d)：O-CH-φ； 6．29(m)：CH2-CH=CH-(△E)；6．79(s，d)：H5噻唑；6．94(d，d)，7．03(d)：芳族H；7．89(d)H3′，8．28 H2′，8．15H5′，9．22 H4′：噻吩并吡啶；9．54-9．69：CO-NH-CH；10．33：漂移的H。
制备例30：4-氰基-2，3双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯甲醛
步骤A：1，4-二氰基-2，3-二羟苯基
将46g乙酸钠加到由400cm3四氢呋喃、50g二氰基乙硫醚和52g草酸二乙酯构成的混合物中，所得混合物搅拌1小时，在减压下浓缩，将残留物放入600cm3水和250cm3乙酸乙酯中，用乙酸乙酯洗涤，用浓盐酸使水相酸化，用乙酸乙酯萃取，在减压下将萃取液蒸干，所得干提出物放入400cm3硝基甲烷中，然后分离，用水洗涤。得到12．46g所需产物。Rf 0．31在CH2Cl2-MeOH(85-15)中。
步骤B：1，4-二氰基-2，3-二甲氧苯基
将1g上面得到的产物、60cm3、3．15g乙酸钾和1．5cm3硫酸二甲酯的混合物在回流下搅拌16小时，将其冷却、过滤并在减压下蒸干。所得残留物在硅胶上色谱分离(洗脱液：二氯甲烷-己烷(9-1))，得到820mg所需产物。红外光谱：(CHCl3)共轭的CN 2240cm-1芳族的1595-1555cm-1
步骤C：4-氰基-2，3-二甲氧基苯甲醛
将900cm3甲苯加到15．70g上面所得产物的溶液中，然后在-74℃下、在15分钟里添加61cm3的二异丁基铝氢化物在甲苯中的1．5M溶液。所得混合物在-70／-74℃搅拌30分钟，缓慢加入20cm3丙酮，继续搅拌10分钟，将反应混合物注入700cm31N盐酸和200cm3乙酸乙酯中，在室温下搅拌30分钟，然后滗析并用乙酸乙酯萃取，将萃取物脱水、蒸干，得到15．5g所需产物。
将4．9g上述产物加到所得到的干萃出物中将20．4g粗产物在硅胶上用甲苯-乙醇(95-5)洗脱进行色谱分离3次，这样收集到7．5g所需产物。核磁共振谱：CDCl34．06-4．10：the O-CH3′s；7．38(d)-7．60(d)：芳族的2H，邻位偶合；10．42(s)：CHO。
步骤D：4-氰基-2，3双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛
在-70℃下将124cm3三溴化硼的1摩尔溶液加到5．9g上面步骤A中得到的产物在150cm3二氯甲烷中形成的溶液里。在室温下搅拌72小时，冷却至-30℃，缓慢加入30cm3甲醇，搅拌30分钟，然后在减压下蒸干；残留物放入200cm3乙酸乙酯中，用水洗涤、脱水及在减压下蒸干，得到6．4g残余物，向其中添加190cm3二氯甲烷。冷却至0℃后加入21cm3二异丙基乙胺和141cm3甲氧基乙氧基氯代甲烷。在室温下搅拌3小时，用N盐酸、N苏打和水洗涤反应溶液，将其脱水并蒸干。残留物在硅胶上色谱分离(洗脱液：二氯甲烷-乙酸乙酯(9-1))，得到4．93g所需产物。核磁共振谱：CDCl33．35-3．38(s)：O-CH3′s；3．53-3．62-3．88-4．08(m)：中央CH2′s；5．33-5．39(s)：O-CH2-O；7．45(dd=J=8和0．5Hz)：H6；7．67(d，J=8Hz)：H5；10．39(d，J = 0．5Hz)：CHO。
实施例31：(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(4-氰基-2，3-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-喹啉鎓的内盐
步骤A：1-[3-[7β[[[[[1-[4-氰基-2，3双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0][辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]喹啉鎓碘化物
由615mg实施例30中步骤G所得产物起始，使用200微升喹啉。按实施例1中步骤H进行操作，在硅胶上色谱分离(洗脱液：二氯甲烷-甲醇(91-9))后得到145mg所需产物。
步骤B：(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))-7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(4-氰基-2，3-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的内盐
由230mg上一步骤所得产物起始，按实施例1中步骤I进行操作，得到137mg所需产物。核磁共振谱：DMSO3．30-3．80(m)：CH2-S；5．15(d)：H6；5．60(dd)：H7；5．91-5．93(s)：O-CH-φ；5．90(m)：CH2-N+；6．37(m)：HC=CH-CH2；6．93(d，J=16)HC=CH-CH2；6．78-6．94(d)：H5′，H6′； 7．01(s)：H噻唑；8．07-8．28(t)：H6″，H7″；8．23(dd)(J=6和8Hz)：H3″；8．51(d)-8．55(dd)：H5″和H4″或H8″；9．34(d，J=8Hz)H4″或H8″；9．59(d，J=6Hz)：H2″；9．52(d)-9．68(d)：HC-NH-CO。
实施例32：(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(5-氰基-3，4-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-噻吩并(2，3-b)吡啶鎓(RS异构体)的内盐
步骤A：1-[3-[7β-[[[[[1-[5-氰基-3，4双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4，2，0][辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基)-噻吩并-(2，3-b)-吡啶鎓碘化物(RS异构体)
由1．5g实施例2中步骤G所得产物起始，使用1．35g噻吩并[2，3-b]吡啶，按实施例2的步骤H进行操作，得到1．22g所需产物(R／S混合物)。核磁共振谱：CDCl3 300 MHz3．27(s)-3．29(s)-3．35(s)-3．36(s)：the C=OMe′s；3．80(s)-3．81(s)：the=C-OMe′s；3．30 4．10：中央CH2′s和CH2S′s；约 5．00-5．11：H6′s；约 5．20-5．40：the O-CH2-O′s；6．76(s)和6．77(s)：H5 噻唑；约6．90-7．50：COOCHO2和C6H5′s；9．58(d)解象的：H6″s；7．52-8．90另一喹啉 H′s；8．22和8．34(d)：the=C-NH-CH′s。
步骤B：(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(5-氰基-3，4-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-噻吩并-(2，3-b)-吡啶鎓(R／S混合物)的内盐
由1．2g步骤A所得产物起始，按实施例1的步骤I进行操作，得到730mg所需产物。核磁共振谱：DMSO 300 MHz5．17(d)解象的：H6；5．41(s)： 5．68(d)：CH2-N+；5．79(m)：H7；6．87(m)：=C-CH=CH-CH2(E)；6．77(s)和6．79(s)：H5噻唑ole；7．12和7．17：芳族的．c和=C-CH=CH-；7．89(d)：H3′；8．28(d)：H2′；8．15(dd)：H5′；9．09(d)：H4′；9．23(d)解象的H6′；9．68(d) 解象的：NH；10．38：漂移的H；7．39(m)：NH2。
实施例33：(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(5-氰基-3，4-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-噻吩并(2，3-b)吡啶鎓(S异构体)的内盐
将240mg所得产物在Microbondapack柱上色谱分离(洗脱液：水-乙腈82／18(pH=2．7))，得到45mg所需产物。核磁共振谱：DMSO 300 MHz5．15(d，J=5)：H6；5．40(s)：O-CH-φ；5．67(d)：=CH-CH2-N+；5．80．(dd，J=5和8)：H7；6．25(m)：=CH-CH2；6．79(s)：H5噻唑；7．13(m)：芳族的和=CH-CH(△E)；7．89(d，J=6)-8．28(d，J=6)：H3′and H2′；8．15(m)：H5′； 9．09(d，J=8)：H4′；9．22(d，J=6)：H6′；9．62(d，J=8)：=C-NH-CH；10．34-10．43：OH；7．33：NH2′s。
实施例34：(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3-氯-4，5-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0 ]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的内盐
步骤A：[[[1-[3-氯-4-双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基][2-(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酸
由2．56g实施例4的步骤D所得产物起始，使用1．84g氧代-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酸(比利时专利申请No．864828)，按实施例1中步骤E进行操作，在硅胶上色谱分离(洗脱液：二氯甲烷-甲醇(97-3))后得到3．34g所需产物(Rf0．54：CH2Cl2-MeOH(9-1))。
步骤B：4-甲氧基苄基7β-[[[[[1-[3-氯-4，5双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯
由1．42g4-甲氧基苄基7β-氨基-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯氢氯化物(EP 0333154)和3．34g上述步骤A所得产物起始，按实施例1中步骤F进行操作。得到2．88g所需产物。(Rf 0．44：CH2Cl2-ACOEt(8-2))。
步骤C：4-甲氧基苄基7β-[[[[[1-[3-氯-4，5双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-3-[(Z)-3-碘代-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯
由1．88g步骤B得到的产物起始，按实施例1中步骤G进行操作，得到1．75g所需产物(Rf 0．52 CH2Cl2-ACOEt(8-2))。
步骤D：1-[3-[7β-[[[[[1-[3-氯-4，5双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基-羰基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0][辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓碘化物
由876mg步骤C得到的产物起始，使用0．308cm3咪唑并[1．2-a]吡啶，按实施例1步骤H进行操作，在硅胶上色谱分离(洗脱液：二氯甲烷-甲醇(97-3))后得到450mg所需产物。核磁共振谱：CDCl3 300 MHz3．25-3．29(s)-3．35-3．36(s)：OCH3′s；3．43-3．55-3．72-4．01(m)：中央 CH2′s和CH2S′s；3．78(s，d)φ-O-Me；4．94(d，d)和5．83(m)：H6和H7(cis)；5．17-5．35和5．43(dt)：OCH2O，CO2CH2-φ，NCH2-CH=；5．94(s)：O-CH-φ；6．25(m)：=CH-CH2(△E)；6．76 (s)：H5噻唑；6．89-CH-φ2；6．857．40：φ-C，芳族的，CH=CH-C=(△E)；7．85(d，d)：H5′，H6′；8．05(d，d)：H4′；8．38(d，d)：H3′；8．64(d，d)：H1′；9．11(d，d)：H7′；7．97-8．19(d)NH′s。
步骤E：(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3-氯-4，5-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的内盐
由489mg上述步骤D的产物起始，按实施例1的步骤I进行操作，得到187mg所期望的产物。核磁共振谱：DMSO 300 MHz3．62：CH2．2S；5．29(m)：N+-CH2-CH=；5．34(s，d)： 6．22(m)：=CH-CH2(△E)；6．77(s)：H5噻唑；6．85(s)-6．90：-CH-φ2，芳族的和CH=CH-CH2(△E)；7．33：NH2和φ-C；5．13和5．75：H6-H7；7．58(t)-8．06(t)：H5′-H6′；8．28(m)-8．44(s1)：H3′-H2′；8．96(d)：H4′；9．59(d，d)：H7′；9．29(s1)-13．03-13．66：漂移的H。
实施例35：(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3-氯-4，5-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-4-甲硫基吡啶鎓的内盐
步骤A：1-[3-[7β-[[[[[1-[3-氯-4，5双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基-羰基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0][辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-4-甲硫基吡啶鎓碘化物
由87．5mg实施例34中步骤C的产物起始，使用385mg4-S-甲硫基吡啶，按实施例1的步骤H进行操作。在硅胶上色谱分离(洗脱液：二氯甲烷-甲醇(97-3然后90-10))后得到389mg所需产物。核磁共振谱：CDCl3 300 MHz2．61-2．63：S-CH3；3．25-3．28-3．36-3．37：OCH3′s；3．78(s)-3．79(s)：oOMe′s；3．44-3．58-3．72-4．01：中央CH2′s和CH2-S′s；4．97(d，d)：H6；5．05-5．35：OCH2O，CO2CH2-φ，CH2N+(1H)；5．56(m)-5．85：CH2N+(1H)；6．24-6．39(m)：CH=CH-CH2(△E)；6．78(sl)：H5噻唑；6．89(s1)CO2CH2-φ；7to 7．40：φC 芳族的和=C-CH=CH-(△E)；7．66(d，d)和8．90(m)硫吡啶鎓。
步骤B：(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3-氯-4，5-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-4-甲硫基吡啶鎓的内盐
由389mg步骤A的产物起始，按实施例1的步骤I进行操作，得到174．7mg所需产物。核磁共振谱：DMSO 300 MHz2．72：SCH3；3．49(s)-3．54(d)-3．71(d)：CH2S；5．13-5．17(d)：H6(cis)；5．76(m)：H7(cis)；5．23(m)：N+-CH2；6．24：=CH-CH2(△E)；6．77和6．78(s)：H5噻唑；6．85-7．02：芳族的和=CH-CH=；7．95-8．70：硫吡啶；9．30(s1)-9．62(d，d)-9．96(ml)：漂移的 H′s；7．34：NH2。
实施例36：(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3-氯-4，5-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的内盐
步骤A：1-[3-[7β-[[[[[1-[3-氯-4，5双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基-羰基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0][辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]喹啉鎓碘化物
由900mg实施例34步骤C的产物起始，使用0．366cm3喹啉，按实施例1的步骤H进行操作。在硅胶上色谱分离(洗脱液：二氯甲烷-甲醇(97-3))后得到384mg所需产物。核磁共振谱：CDCl3 300 MHz3．24(s)-3．29(s)-3．36(s，d)：O-CH3′s；3．78(s)：φ-OMe；3．40(m)-3．58(m)-3．71(m)-4．00(m)：中央的CH2′s；5．07和5．26：CO2CH2φ和O-CH2-O；4．94(s)：H6；5．04(m)：H7；6．00-6．20：=CH-CH2-N+；5．99(s)解析为φ-CH-O：6．38(m)-6．55(m)：=CH-CH2(△E)；6．75(s)解析为：H5噻唑；6．85-7．40：芳族化合物和=C-CH=CH-CH2；7．91(m)-8．08-8．26(m)-8．42(m)-8．95(m)-10．49(d)：喹啉和漂移的H。
步骤B：(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3-氯-4，5-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的内盐
由384mg上一步骤得到的产物起始，按实施例1的步骤I进行操作，得到192mg所需产物。核磁共振谱：DMSO 300 MHz3．35-3．70：CH2S；5．11 (d，J=5)-5．15 (d，J=5)：H6；5．32(φ)-5．34(s)：
Figure 9211437601381
5．74(m)：H7；5．89(m)：=CH-CH2-N；6．36(m)：=CH-CH2；6．75-7．00(m)：另一CH=，
芳族的和H，噻唑；7．33：漂移的H′s，8．07-8．26-8．52-9．33：喹啉；9．57-9．29-9．60-9．91(m)13．00(eq)-13．70(m)：漂移的H′s。
实施例37：(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3，4-二羟基-2-氟苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-喹啉鎓的内盐
步骤A：1α-(羟基)2-氟(3，4双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯基]乙酸
由15．5g2-氟-3，4双-[(2-甲氧基-乙氧基]-甲氧基]-苯甲醛(其制备见下文)起始，按实施例1的步骤A进行操作，得到20．7g所需产物供下一步使用。
步骤B：二苯基甲基[2-氟-(3，4双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-羟基乙酸酯
由20．6g上面步骤A的产物起始，使用9．08g二苯基重氮甲烷，按实施例1的步骤B进行操作，在硅胶上色谱分离(洗脱液：环己烷-乙酸乙酯(7-3))后得到3．2g所需产物。红外光谱：CHCl3OH 3600cm-1和3530cm-1C=O 1733cm-1芳族化合物1620-1603-1588-1498cm-1
步骤C：二苯基甲基[2-氟-(3，4双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-苯二甲酰亚氨氧基乙酸酯
由3．2g上面得到的产物起始，按实施例1的步骤C进行操作，在硅胶上色谱分离(洗脱液：二氯甲烷-丙酮(95-5))后得到2．9g所需产物。红外光谱：CHCl3C=O 1794-1754-1737cm-1芳族化合物1619-1597-1498cm-1
步骤D：二苯基甲基芳氧基-[2-氟-(3，4双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-乙酸酯
按实施例1的步骤D进行操作，得到1．05g所需产物。红外光谱：CHCl3O-NH2    3340cm-1C=O      1744cm-1起始的NH2+    1620-1580-1498cm-1芳族的
步骤E：[[[1-[2-氟-(3，4双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基][2-[(三苯基)-氨基]-噻唑-4-基乙酸
由1．05g上面所得产物起始，使用0．777g氧代-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基乙酸(比利时专利申请No．864828)，按实施例1的步骤E进行操作，得到1．74g所需产物供下一步骤使用。
步骤F：4-甲氧基苄基7β-[[[[[1-[2-氟-(3，4双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-基]-乙酰基]-氨基]-3-[(Z)3-氯-1-丙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯
由1．74g上面所得到的产物起始，使用0．784g4-甲氧基苄基7β-氨基-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯，按实施例1的步骤F进行操作，在硅胶上色谱分离(洗脱液：二氯甲烷-乙酸乙酯(8-2))后得到1．77g所需产物供下一步骤使用。
步骤G：4-甲氧基苄基7β-[[[[[1-[2-氟-(3，4双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-3-[(Z)-3-碘代-1-丙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯
由840mg上面得到的产物起始，按实施例1的步骤G进行操作，得到814mg所需产物。Rf 0．45(CH2Cl2-ACOEt(8-2))。
步骤H：1-[3-[7β-[[[[[1-[2-氟-(3，4双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫杂-l-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基喹啉鎓碘化物
由814 mg上面得到的产物起始，使用0．337 cm3喹啉，按实施例l的步骤H进行操作。在硅胶上色谱分离(洗脱液：二氯甲烷-甲醇(98-2))后得到368 mg所期望的产物。核磁共振谱：CDCl3 300 MHz3．31-3．35：O-CH3′s；3．45(d，J=16)：CH2S；3．51-3．81-3．94：中央的CH2′s；3．79(s)-3．80(s)：Oφ-O-CH3′s；4．91(m)：H6；5．15-5．30：CO-CH2-φ，O-CH2-O；5．83：H7；6．05(ml)：=C-CH2-N+；6．31和6．35(m)： O-CH-φ′s；6．49(ml)：-CH2-CH-CH；6．72-6．75：H5 噻唑；6．87-7．40：芳族化合物，CO2-CH-φ2，CH=CH-C；7．90-8．20：喹啉 ，8．40(d，d)：H4′；8．90(d，d)：H2′．
步骤Ⅰ：(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-l-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3，4-二羟基-2-氟-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的内盐
由357 mg上面得到的产物起始，按实施例1的步骤Ⅰ进行操作，得到176．9 mg所需产物。核磁共振谱：DMSO 300 MHz5．14：H6′s；5．41(s)解析为 ：O-CH-φ；5．70-5．90：CH2N+和H7；6．54(d，J=8．5)和6．70-6．80： 芳族和H5 噻唑 ；6．37(m)：-CH=CH-CH2 (△E)；6．97(d，d)：-CH=CH-CH2；7．34(l)：NH2；8．07-9．58：喹啉 ；9．16-9．49-9．69：漂移的H′s．
实施例37的制备：2-氟-3，4双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛
步骤A：2-氟-3，4双-二羟基苯甲醛
将74．3g六亚甲基四胺和125cm3四氟乙酸的混合物在80℃搅拌2小时，然后加入34g3-氟邻苯二酚在130cm3四氟乙酸中形成的溶液，在80℃下继续搅拌2小时，再在室温下搅拌16小时，在减压下馏出四氟乙酸，残留物放入水中，添加碳酸钾使之中和直至达到pH=7，在过滤和用乙醚萃取之后，将萃取液脱水并在减压下蒸干，得到39g产物供下一步使用。
步骤B：2-氟-3，4双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛
将261cm3N-乙基二异丙胺加到39g上面所得产物在390cm3乙腈中形成的溶液里，所得混合物冷却至-5℃，缓慢加入113cm3(2-甲氧基乙氧基)氯代甲烷，在-5℃搅拌16小时，馏去乙腈、残留物放入250cm3二氯甲烷中，然后依次用N盐酸、水、N苏打、最后再用水洗涤，随后脱水、过滤和在减压下蒸干，得到49．5g产物，将其在硅胶上色谱分离(洗脱液：二氯甲烷-丙酮(96-4))，得到10．4g所需产物。核磁共振谱：CDCl3 200 MHz3．37-3．38(s)：OCH3′s； 5．24(s)-5．37(s)：O-CH2-O′s；3．56(m)-3．83(m)-4．00(m)：中央的CH2′s；10．26(s)：CHO；7．09(dd J=1．5-9)：H4；7．59(dd J=7．5-9)：H3
实施例38：(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3，4-二羟基-2-氟苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基)-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的内盐
步骤A：1-[3-[7β-[[[[[1-[2-氟-(3，4双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓碘化物
由704．5g实施例37中步骤G的产物起始，使用0．25cm3咪唑并(1，2-a)吡啶，按实施例1的步骤H进行操作。在硅胶上色谱分离(洗脱液：二氯甲烷-甲醇(95-5))后得到275mg所期望的产物。核磁共振谱：CDCl3 400 MHz3．32-3．33(s)：-OCH3′s；3．46-3．47(d)：CH2S；3．78(m)：theφ-O-CH3′s；3．53-3．81-3．95：中央的 CH2′s；4．82：H6；5．78：H7；5．00-5．32：OCH2O-，CO2CH2φ，=CH-CH2N+；5．40：
CHN的另一H；6．32-6．37(s)：O-CH-φ；6．28(m)：CH2-CH=CH(△E)；6．74(s)-6．76(s)：H5噻唑；6．8-7．40：oC，COCH2-φ2，芳族的，=CH-CH=CH(E)；7．84(m)-9．13(5H)咪唑并吡啶鎓。
步骤B：(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3，4-二羟基-2-氟-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的内盐
由275mg上一步骤所得产物起始，按实施例1的步骤I进行操作，得到116．2mg所需产物。核磁共振谱：DMSO 300 MHz3．60：C-H2S；5．11-5．14(d)：H6；5．75(dd)-5．79(dd)：H7；5．30(m)：CH2N+；5．64-5．65(s)：O-CH-φ；6．25(m)：CH=CH-；6．91-6．93(d)：CH=CH-CH2；6．57-6．74(m)：H5 ″和H6″；6．77(s)-6．79(s)：H5 噻唑；7．57-8．05(dd)：H5′和H6′； 8．22(d)-8．98(d，d)：H4′，H7′；8．30-8．46(m)：H2′，H3′；9．48(d)-9．55(d)：CH-NH-C=O； 7．32-9．13-9．64(m)：漂移的H′s。
实施例39：(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氟-3，4-二羟苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的内盐
步骤A：二苯基甲基[2，5-二氟-3，4双-二羟基]-苯基-羟基乙酸酯
由3．30g[2，5-二氟-3，4双-二羟基]苯基羟基乙酸和2．77g二苯基重氮甲烷起始，按实施例1的步骤B进行操作。在硅胶上色谱分离(洗脱液：环己烷-丙酮(6-4))后得到3．75g所需产物。红外光谱：复合吸收OH／NH区域C=O    1752cm-1芳族的1630-1535-1485cm-1
步骤B：二苯基甲基[2，5-二氟-3，4双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基)-苯基]-羟基乙酸酯
将2．96g二异丙基乙胺和10cm3二氯甲烷加到4．21g步骤A的产物在45cm3二氯甲烷中的溶液里。
将该混合物冷却至-5C，缓慢地加入2．71g甲氧基乙氧基氯代甲烷和5cm3二氯甲烷，在-5℃搅拌30分钟后将其注入0．1N盐酸(30cm3)中，然后滗析并用饱和碳酸氢钠溶液(pH8)洗涤，脱水、过滤并在减压下蒸干。得到6．9g产物，将其在硅脱上色谱分离(洗脱液：二氯甲烷-乙酸乙酯(85-15))，得到3．577g所需产物。红外光谱：CHCl3
约3600cm-1(f)-3530cm-1复合：OH1734cm-1：C=O1624-1600-1589-1492cm-1：芳族的。核磁共振谱：19F- 140．6 F2 JF1-F4 = 14，JF1H5 = 6．5- 135．2 F5， JF4-H5=11。
步骤C：二苯基甲基2，5-二氟-3，4双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基)-苯基]-苯二甲酰亚氨氧基乙酸酯
由4．419g上面所得产物起始，使用1．41g羟基苯邻二甲酰亚胺和4．12g三苯膦，按实施例1的步骤C进行操作。在硅胶上色谱分离(洗脱液：二氯甲烷-丙酮(97-3)然后是环己烷-乙酸乙酯(1-1))，得到2．56g所需产物。核磁共振谱：CDCl3 300 MHz3．33(s)-3．36(s)：OCH3； 3．50(m)-3．91(m)：O-CH2-CH2-O；5．20(A，B系 )-5．26(A，B  系)：OCH2O；6．26(s)：
Figure 9211437601461
6．94(s)：CO2CHPh2-；7．15-7．3(m)-7．76(m)：芳族H′s．
步骤D：二苯基甲基氨氧基-[2，5-二氟-3，4双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基)-苯基]乙酸酯
由2．537 g上面所得产物起始，使用0．21 cm3水合肼，按实施例1的步骤D进行操作。在硅胶上色谱分离(洗脱液：环己烷-乙酸乙酯(1-1))，得到1．67 g所需产物。核磁共振谱：19F：CDCl3135．5 (dd)    F5139．8 (dd)    F2JF5-F2=14JF5-H6=10．5JF2-H6=6
步骤E：[[[1-[2，5-二氟-3，4双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基)-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸
由909 mg上一步骤所得产物起始，使用652 mg氧代[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸(比利时专利申请No．864828中所述)，按实施例1的步骤E进行操作。在硅胶上色谱分离(洗脱液：二氯甲烷-甲醇(96-4))后，得到1．138 g所需产物。红外光谱：=C-NH+                  约    3405cm-1
普遍吸收    OH／NHC=O                           1740-1727cm-1C=N
芳族+                     1615-1597-1526-1495cm-1
芳香杂环
步骤F：4-甲氧基苄基7β-[[[[[1-[2，5-二氟-3，4双[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯
由1．12g上面所得产物起始，按实施例1的步骤F进行操作。在硅胶上色谱分离(洗脱液：二氯甲烷-乙酸乙酯(9-1))，得到979mg所期望的化合物。核磁共振谱：CDCl3 400 MHz3．08-3．20-3．40：CH2S；3．34-3．35(s)：C-O-CH3′s；3．54-3．92(m)：中央的CH2′s；3．80-3．81(s)：Ar-O-CH3；3．70-4．00：CH=CH2Cl；4．95-5．03：H6头孢烯；5．16-5．25：OCH2O，CO2CH2Ar；5．75(m)：=CH-CH2(△z)；5．85-6．00：H7头孢烯，=CH-CH2；6．26(d，J=11)-6．35(m)：C-CH=CH-CH2Cl，ArCHO；6．70-6．78(m)：H5噻唑；约7．00-7．35：芳族H′s；7．80-8．30：NH-CH。
步骤G：4-甲氧基苄基7β-[[[[[1-[2，5-二氟-3，4双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-3-[(Z)-3-碘代-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯
由969mg上面得到的产物起始，按实施例1的步骤G进行操作，得到725mg所期望的产物。
步骤H：1-[3-[7β-[[[[[1-[2，5-二氟-3，4双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓碘化物
由717mg上面所得产物起始，使用313mg咪唑并(1，2-a)吡啶，按实施例1的步骤H进行操作。在硅胶上色谱分离(洗脱液：二氯甲烷-甲醇(95-5))后，得到350mg所需产物。核磁共振谱：CDCl3 400 MHz3．32-3．33-3．34(s)：C-O-CH3；3．53-3．92(m)：中央CH2′s；3．30-3．80：CH2S；3．79-3．80(s)：Ar-O-CH3；4．94(dd)：H6头孢烯；5．80-5．88(d)    交换之后：H7头孢烯；(td)-6．31(td)：=CH-CH2N+；6．31(s)-6．37(s)：
Figure 9211437601481
7．84-8．18(d)：CO-NH-CH；7．86-8．02(m)：杂环；8．32-9．18：咪唑并吡啶；6．75-7．45(m)：芳族，H5噻唑，CH=CH-CH2，CO2-CH-φ2；5．18-5．30-5．43：CH2-N+，OCH2O，
Figure 9211437601482
步骤I：(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氟-3，4-二羟苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-基)-2-丙烯基)-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的内盐
由344mg上面得到的产物起始，按实施例l的步骤I进行操作，得到170mg所期望的产物。核磁共振谱：DMSO 300 MHz5．16(dd)：H6头孢烯；5．77(m)：H7头孢烯；5．29(m)：
OCH2-N+ ；5．64(s，d)：ArCH；6．70(dd)：芳族的H与2F偶联；6．80(s，d)：H5噻唑；6．87(d，d)：CH=CH-CH2(△E)：7．33(s1)：NH2；8．28-8．44(m)：H2′和H3′；7．18 to 8．96 (4H)
咪唑并吡啶；9．03-9．63(d)：C-NH-CH；9．84另一漂移的H′s。
实施例39的制备：2，5-二氟-3，4-二羟基-苯基羟基乙酸
步骤A：2，5-二氟苯酚
在-65℃下将正丁基锂在己烷中的1．6M溶液添加到62．19g1，4-二氟代苯在500cm3四氢呋喃中形成的溶液里。所得混合物被搅拌2．5小时，然后在-65℃下于30分钟里加入53．8g硼酸三甲酯在250cm3乙醚中形成的溶液。将其搅拌1．5小时，使温度升至-15℃。搅拌15分钟，加入350cm3 10％的盐酸。滗析后用水洗涤残余物、脱水及在减压下蒸干。得到63．5g产物，放入400cm3甲苯内。加热至108℃后，一滴一滴地添加180cm3 30％过氧化氢，在90℃加热2小时，然后冷却并过滤。滗析滤液，依次用水、10％硫酸亚铁铵溶液、和水洗涤有机相，用300cm3的2N苏打萃取有机相两次。用浓盐酸使之酸化，然后用二氯甲烷萃取，萃取液被脱水并在减压下蒸干。核磁共振谱：CDCl35．21 (s1)： OH； 6．55 (dddd)： H4， JH4-H2=9， JH4-F2=3．5，JH4-H6 = 3，JH4F5 = 8； 6．74 (ddd)： H6， JH6-H4=3， JH6-F2=7；7．01 (ddd)： H3， JH3H4 = 9， JH3-F2=10， JH3-F5 = 5。
步骤B：2，5-二氟苯甲醚
35．0g上面所得产物、350cm3丙酮、44．6g碳酸钾和40．7g硫酸二甲酯(在碳酸氢钠上中和)，使这一混合物恢复到室温，加入水，用乙醚萃取，洗涤萃取液、脱水并在减压下蒸干，得到39．8g所需产物。核磁共振谱：19F CDCl3 188 MHz119．1    (dddd)           F5144．1    (dddd)           F2       JF2-F5=15JF5-H3=5                              JF2-H3=10．5JF5-H4=8                              JF2-H4=3．5JF5-H6=10                             JF2-H6=7
步骤C：3，6-二氟邻甲氧基苯醚
由55．15g步骤B所得产物起始，使用220cm3正丁基锂在己烷中形成的1．6M溶液、36．4g硼酸三甲酯和200cm3 30％的过氧化氢，按上述步骤A进行操作，得到44．7g所需产物。
步骤D：3，6-二氟邻苯二酚
由21．15g上面步骤C所得产物起始，使用260cm3三溴化硼的1摩尔溶液，按制备例2的步骤B进行操作，得到17．62g所需产物。
步骤E：2，5-二氟-3，4-二羟基]苯基羟基乙酸
在+10℃下将7．69g苏打在80cm3水中的溶液加到11．7g上一步骤的产物和7．37g-水合二羟乙酸在40cm3水中形成的溶液里。该混合物在10℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌3小时30分。添加0．74g-水合二羟乙酸，在室温下搅拌1小时。添加浓盐酸直至达到pH1。用乙酸乙酯萃取，萃取物被脱水、过滤并在减压下蒸浓至干燥，得到17．0g所需产物。红外光谱：Nujol复合吸收OH／NH区C=O 1700cm-1芳族的1640-1612-1526-1488cm-1
实施例40：(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2-氯-4，5-二羟基-3-甲氧基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的内盐
步骤A：[2-氯-4，5双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-3-甲氧基]苯甲醛和2-氯-3，4双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-5-甲氧基苯甲醛
将2．17g 3，4双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-5-甲氧基苯甲醛与21．7cm3的二氯甲烷和4cm3的1．76g次氯酸钙(65％)在10cm3水中的溶液在一起搅拌，搅拌在0／+5℃持续20分钟，用二氯甲烷萃取，萃取液用水洗涤、脱水及在减压下蒸干，得到2．34g异构体混合物(7／3)。核磁共振谱：CDCl3 250 MHz3．37：OCH3′s；3．7-4．1：中央CH2′s；5．29-5．33：OCH3；3．19：OCH3；7．54和7．30：H6；10．38和10．40：CHO。
步骤B：[2-氯-4，5双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-3-甲氧基]苯乙烯基羧酸酯和5-甲氧基对应的异构体
在+5／+10℃搅拌的条件下，先将2．97cm3三乙胺再将6．72g上一步骤所得异构体的混合物在60cm3四氢呋喃中的溶液加入到由2．162g溴化锂、60cm3四氢呋喃和4．03cm3三苯基偶磷乙酸酯组成的混合物中。所得混合物在室温下搅拌16小时，在减压下浓缩至干燥。残余物放入二氯甲烷中，先用1N盐酸再用水洗涤、干燥及在减压下蒸干，得到8．8g所期望的产物(二种异构体的混合物7／3)。核磁共振谱：CDCl3 250 MHz1．35(t，d)4．28(q，d)：CO2Et；3．37-3．38：OCH3′s； 3．57(m)-3．84-4．04(m)：中央CH2′s；3．88(s)-3．86(s)：OCH3；5．24-5．28：OCH2′s；6．34(d)-6．38(d)：CH=CH-CO2；8．03-8．05(d)：-CH=CH-CO2； 6．93-7．30：芳族的H。
步骤C：[2-氯-4，5双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-3-甲氧基]苯乙烯和5-甲氧基对应的异构体
将11．7cm3的二异丁基铝氢化物在己烷中的1摩尔溶液加到2．83g上一步骤所得异构体混合物在20cm3二氯甲烷中、冷却到-70℃的溶液里。在-70℃搅拌20分钟，加入2cm3水。在20℃搅拌30分钟，然后脱水、过滤及在减压下干燥，得到1．95g所需产物(异构体混合物，7／3)。核磁共振谱：CDCl3 250 MHz3．37-3．38：OCH3′s；3．54-3．84-3．97(m)：中央CH2′s；3．87(s)：OCH3(在3位上)；4．34(d)：-CH2-OH；6．29(t)：CH=CH-CH2；6．93(d)：-CH=CH-CH2；7．19(s)：芳族的H。
步骤D：[2-氯-4，5双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-3-甲氧基](1，2-环氧)苯乙烯(异构体A)和[2-氯-3，4双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-5-甲氧基](1，2-环氧)苯乙烯(异构体B)
在+5℃下将2．79g偏氯过苯甲酸在50cm3二氯甲烷中的溶液加到4．78g步骤C所得异构体混合物在50cm3二氯甲烷中形成的溶液里。在20℃搅拌16小时，添加20cm3饱和碳酸氢钠溶液和50cm3二氯甲烷，然后滗析、用水洗涤、脱水及在减压下蒸干。残留物在硅胶上色谱分离(洗脱液：二氯甲烷-丙酮(85-15))，得到2．12 g异构体A和716 mg异构体B。核磁共振谱：CDCl3 250 MHz3．07(t．d)：  3．37-3．38(s)：OCH3′s；3．57-3．83-3．97(m)：中央  CH2′S；3．88(s)：OCH3(在3位上)；3.83-4．06(ddd)：-CH2OH；4．19(d，J=2)：
Figure 9211437601542
 5．2-5．26(s)： OCH2′S；1．94(d，d，J=5．5-7．5)：OH．
步骤E：二苯基甲基[[2-氯-4，5双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-3-甲氧基]-苯基]氯乙酸酯a)断开环氧化物
将在+5℃下制备的、1．306 g氯化铜、20 cm3四氢呋喃和1g氯化锂的溶液搅拌5分钟，然后在20℃下向该溶液中加入2．055 g异构体A环氧化物(上述步骤D得到的)在10 cm3四氢呋喃中的溶液，在20℃下搅拌5小时，添加10 cm3水，然后滗析、洗涤、脱水和在减压下蒸干，得到2．09 g中间产物二醇。b)氧化
将9 cm3水和3．79 g高碘酸钠以及50 mg水合氯化钌(含35／40％钌)在+5℃／+10℃下加到2．035 g上述二醇与6 cm3四氯化碳和6 cm3乙腈的溶液中，在20℃搅拌1小时，添加20 cm3二氯甲烷和10cm3水，然后滗析、洗涤、脱水及在减压下蒸干，得到1．8 g中间产物酸。c)酯化
将790 mg二苯基重氮甲烷加到1．8 g上述产物在20 cm3二氯甲烷中的溶液里，在20℃搅拌1小时，在减压下蒸干。在硅胶上色谱分离后(洗脱液：二氯甲烷(9-1))，得到1．525 g所需产物。核磁共振谱：CDCl3 250 MHz3．34-3．37：OCH3′S；3．47-3．57-3．74-3．97(m)：中央的CH2′S；3．87(s)：3-甲氧基； 5．12-5．24： OCE2′S；5．94：  6．89(s)：CO2-CH
步骤F：二苯基甲基氨氧基[[2-氯-4，5双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-3-甲氧基]乙酸酯a)苯二甲酰亚氨羟基化
将1．48 g上一步骤的产物、7．5 cm3含有363 mg乙酸钾的二甲基甲酰胺和604 mg N-羟基苯邻二甲酰亚胺在一起搅拌5小时。b)肼解
在20'C下加入180μl水合肼，在20℃搅拌20分钟，分离出邻苯二甲酰肼，用乙腈洗涤，将有机部分干燥。在硅胶上色谱分离(洗脱液：二氯甲烷-乙酸乙酪(3-1))，得到1．11 g所需产物。核磁共振谱：COCl3 250 MHz3．33．3．37(s)： OCH3′s；3．44-3．57-3．71－3．97(m)：中央
CH2′s；3．88(S)：3-甲氧基；5．09和5．23：OCH2′S；5．73 (S)：  5．84：NH2；6．91(s)-6．94：CO2CH-φ2；7．07 to 7．35：芳族化合物．
步骤G：[[[1-[2-氯-4，5双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-3-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸
由1．1g上述步骤F的产物起始，使用835mg氧代-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸(比利时专利申请No．864828中所述)，按实施例1的步骤E进行操作，产物不需分离供下一步骤使用。
步骤H：4-甲氧基苄基7β-[[[[[1-[2-氯-4，5双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-3-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亚胺基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯
由上述步骤G所得粗产物起始，使用781mg4-甲氧基苄基7β-氨基-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯氢氯化物(EP 0333154)，按实施例1的步骤F进行操作。在硅胶上色谱分离(洗脱液：二氯甲烷-乙酸乙酯(9-1))，得到1．36g所需产物。核磁共振谱：CDCl3 300 MHz3．25-3．29-3．36-3．37-3．81：OCH3′s；3．2-4．0：-SCH2-，C-CH2Cl，中央CH2′s；4．94(d)-5．25：CO2CHφ2，NH-CH-CH-S，OCH2O′s；5．75(m)：-CH=CH-CH2(△Z)；5．9(m)：NH-CH-CH-S；6．28(d)：-CH=CH-CH2(△Z)；6．8-7．15：芳族化合物+H5噻唑
步骤I：4-甲氧基苄基7β-[[[[[1-[2-氯-4，5双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-3-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-3-[(Z)-3-碘代-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯
由1．33g上面所得产物起始，按实施例1的步骤G进行操作。在硅胶上色谱分离(洗脱液：二氯甲烷-乙酸乙酯(9-1))，得到990mg所需产物。核磁共振谱：CDCl3 400 MHz3．24(s)-3．26(s)-3．35(s)-3：36(s)：2 OCH3′s；3．2-4．0(m)：-SCH2-C和中央 CH2′s；3．8(s，d)3．85-3．88(s)：2=C-OCH3′s；4．9-5．07(m)5．18-5．25(m)：O-CH3′s；4．97-5．02(d)：CH-CH-S-；5．87(ddd)NH-CH-CH-S-；6．51-6．53(s)：=NH-O-CH=；6．79-6．80(s)：H5噻唑；6．84-7．37(m)：芳族化合物，另一CH=C和CO2-CH-φ2；7．78-8．3(d)：
Figure 9211437601571
步骤J：1-[3-[7β-[[[[[1-[2-氯-4，5双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-3-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓碘化物
由735 mg上面所得产物起始，使用260微升咪唑并(1，2-a)吡啶，按实施例1的步骤H进行操作，得到750 mg所期望的产物。该磁共振谱：CDCl3 300 MHz3．14-3．38：-S-CH2-C＝，
Figure 9211437601581
 3．78-3．79-3．85-3．87：=C-OCH3； 3．3-4．0：中央  CH2′S：4．9-5．02：NH-CH-CH-S-；5．8(m)：=NH-CH-CH-S；6．27(m)：-CH=CH-CH2(△E)；6．53-6．54：
Figure 9211437601582
 6．76-7．3：CO2-CH-o2，-CH=CH-CH2和芳族化合物； 7．6-9．10： 咪唑并呲啶
步骤K：(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2-氯-4，5-二羟基-3-甲氧基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑并(2，1-a)吡啶鎓的内盐
由750 mg上面所得产物起始，按实施例1的步骤Ⅰ进行操作，得到463 mg所需产物。核磁共振谱：DMSO 300 MHz5．12(d．d)：=NH-CH-CH-S-；5．28-5．3：=CH-CH2-N+；5．74(m)：=NH-CH-CH-S：5．75：=N-O-CH-；6．23(m)：=C-CH=CH-；6．78(s)：H5噻唑  ；6．84(d，J=15)：=C-CH-CH- (△E)；7．36：NH2；7．58-8．93：  咪唑并吡啶；9．55：漂移的H′s．
实施例41：(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2-氯-3，4-二羟基-5-甲氧基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的内盐
由实施例40的步骤D中得到的异构体B起始，按实施例40的步骤E至K进行操作，得到所要求的产物。核磁共振谱：DMSO 300 MHz3．5-3．7(m)：S-CH2-C=；3．73-3．74(s)：OCH3；5．18：NH-CH-CH-5；5．29：-CH2N+； 5．79(ddd)：NH-CH-CH-；5．83-5．85(s)：=N-O-CH=；6．25(m)：CH=CH-；6．6(s)-6．78(s)-6．82(s)：芳族的，H5 噻唑：6．88(d，d)J=16)：-CH=CH-CH2(△E)；7．58-8．96(6H)咪唑并吡啶
实施例42：(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2-氯-4，5-二羟基-3-甲氧基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的内盐
步骤A：1-[3-[7β-[[[[[1-[2-氯-4，5双-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-3-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]喹啉鎓碘化物
由700mg实施例40的步骤I的产物起始，使用282微升喹啉，按实施例40的步骤J进行操作，得到706mg所需产物。
步骤B：(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2-氯-4，5-二羟基-3-甲氧基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的内盐
由690mg上述步骤A的产物起始，按实施例40的步骤K进行操作，得到434mg所需产物。核磁共振谱：DMSO 300 MHz3．4-3．8(m)：S-CH2-；3．65-3．73(s)：=C-OCH3；5．1-5．14(d)：-NH-CH-CH-；5．73：-NH-CH-CH-；5．75(s)：=N-O-CH=；5．89(m)：-CH=CH-CH2；6．75-6．76-6．78-6．79(s)：H5噻唑，
芳族的H；6．35(m)：-CH=CH-C(△E)；6．97(d1 J=16)：-CH=CH-C(E)；8．07-9．58(7H)喹啉；9．53：-N-CH-CH-；7．35-9．24-13．0：溴移的H′s。
实施例43：(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2-氯-3，4-二羟基-5-甲氧基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的内盐
步骤A：1-[3-[7β-[[[[[1-[2-氯-3，4-二羟基-5-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亚氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-苄氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]喹啉鎓碘化物
由450mg实施例41的步骤E的产物起始，按实施例40的步骤J进行操作，得到440mg所需产物。
步骤B：(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2-氯-3，4-二羟基-5-甲氧基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的内盐
由440mg上述步骤A的产物起始，按实施例40的步骤K进行操作，得到256mg所需产物。核磁共振谱：DMSO 300 MHz3．48-3．84(m)：S-CH2；3．71-3．73(s)：=C-OCH3；5．17(d，d)：-NH-CH-CH-C；5．8(m)：-NH-CH-CH-；5．82-5．84(s)：N-O-CH=；5．88(m)：-CH=CH-CH2-；6．38(d，m)：CH=CH-CH2； 6．97 (d，d)dJ = 16)：-CH=CH-(E)；6．59(s)-6．77(s)-6．81(s)：H5噻唑，芳族的；8．06-9．58：喹啉(7H)；9．53-9．64(d)：
Figure 9211437601611
7．54(m)-9．25(m)-13．70(m)：漂移的H′s。
实施例44：(6R-(3-(E)6α，7β-(Z(S*)-)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3，4-二羟基-5-氟苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的内盐
将10mg实施例3得到的产物在MICROBONDAPACK C18柱上色谱分离(洗脱液：水(用三氟乙酸使pH为2．7)-乙腈(含0．025％三氟乙酸)86-14)，得到1．5mg所期望的(S)异构体和1．5mg(R)异构体。核磁共振谱：DMSO 400 MHz3．40-3．60(m)：CH2S；5．13(d，J=5)：H6；5．77(dd，J=5和8)：H7(d，在交换之后)；5．32(s)φ-CH-O；5．87(m)：CH2N+；6．31(m)：CH=CH-CH2；7．00(d，J=16)：CH=CH-CH2；6．77(s)：H5噻唑，6．72(m)：H4′H6′；7．25(s)：漂移的2H′s；8．06(dd，J=7和8)和8．28(dd)J=7和9)：H6″，H7″；8．22(dd J=6和8)：H3 ″；8．50(d，J=8)和8．55(d，J=9)：H4″和H5″；9．33(d，J=8)：H8″；9．57(d，J=6)：H2″。
实施例45：(6R-(3-(E)6α，7β-(Z(R*)-)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3，4-二羟基-5-氟苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的内盐
在实施例44中色谱分离时离析出R异构体。核磁共振谱：DMSO 400 MIz3．39-3．75(m)：CH2S；5．16(d，J=5)：H6；5．32(s)φ-CH-O；5．74(dd，J=5 and 8)H7；5．88(m)：CH2N+；6．36(dt)：CH=CH-CH2；6．99(d，J=16)：CH=CH-CH2；6．73(m)(3H)：H5
噻唑和H2′和H6′；7．26(s)：漂移的2H′s；8．07(t，J=8)和8．28(t，J=8)：H6″和H7″；8．22(dd，J=6和8)：H3″；8．50(d，J=8)和8．55(d，J=9)：H5″和H4″；9．33(d，J=8)：H8″；9．59(d，J = 6)：H2″；9．59(d，m)：CONH-CH；9．14(s)：漂移的1H。
实施例46：[[6R-[3-(E)6α，7β-(Z)(S*)-]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羟基-苯基)-甲氧基]-亚氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-4-(甲硫基)吡啶鎓的内盐相应于实施例14的化合物的解析的异构体核磁共振谱：DMSO 300 MHz2．71(s)：φ-SMe；约3．57：=C-CH2S；5．15 5．25：H6和N+-CH2-CH=；约5．80(s1)：O-CH-φ和H7；6．25(m)：=CH-CH2；约6．98(d)：=C-CH=CH；6．81(s)：H5 噻唑；7．00：H6；7．32(1)2H：NH2；7．96-8．70(d)：H 吡啶；9．58(d)： 9．84(s)-9．92(s)：the OH′s；13．28-13．78：另一漂移的H′s。
实施例47：(6R-(3-(E)6α，7β(Z)(S*)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氯-3，4-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的内盐核磁共振谱：DMSO 300 MHz5．15(d，J=5)：H6；5．29 5(m)：CH2-N+；5．79(s)：O-CH-φ；5．79(dd，d在交换之后)：H7；6．24(dt，J=15．5和6．5)：=CH-CH2，约3／4 H；6．81(s)-6．99(s)：H5噻唑，芳族的1H；6．86(d，J=15．5)=C-CH=CH；7．58(t)-8．06(t)：H5′，H6′；8．20(d)：H7′；8．96(d)：H4′；8．28(d)-8．44(d)：H2′，H3′；9．56(d)：CH-NH-CO；7．35(m)：约2H；9．87(s1)：1H；9．96(s1)：1H；漂移的H。
实施例48：(6R-(3-(E)6a，7β(Z)(R*)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氯-3，4-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的内盐核磁共振谱：DMSO 300 MHz5．15(d，J=5)：H6；5．27(m)：CH2-N+；5．78(d，J=5)：H7；5．81(9)：O-CH-φ， 约1．7 H；6．24(dt，J=16和6)：=CH-CH2， 约 O．85 H；6．84(s)-6．99(s)： 约1．7 H，H5和；芳族 1H；6．85(d，J=16)：=C-CH=CH；7．57(dd．J=6和′7)：H5′；8．05(dd，J=7和8．5)：H6′；8．17(d，J=8．5)：H7′；8．94(d，J=6)：H4′：8．26(d，J=2)-8．42(d，J=2)：H2′，H3′．
由适当的中间产物起始，按照与前面的实施例类似的方法进行操作，得到下列产物：
实施例49：(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-l-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，3-二羟基-4-甲氧基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的内盐核磁共振谱：DMSO 300 MHz3．52(d)-3．70：CH2S；3．72-3．74：C-OMe；5．15(d，解析的)：H6；5．57(dd)-5．80(m)：H7；5．83-5．87：
Figure 9211437601641
 5．70    6．0：CH2-N+；6．42(d，解析的)-6．75(d，解析的)芳族的H； 6．40(m)-6．99(d，解析的，J约16)：乙烯(E)；6．78-6．82：H5 噻唑；8．07(t)-8．26：H3′，H6′，H7′；8．53(d)-8．56(d)-9．34，(d)：H4′，H5′；9．53(d)：H8′；9．45(d)-9．56(d)：
Figure 9211437601651
7．45和8．84：漂移的H。
实施例50：(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，3-二羟基-4-甲氧基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-噻吩并(2，3-b)吡啶鎓的内盐核磁共振谱：DMSO 400 MHz3．54 (d)约  3．68 (d)： =C-CH2S； 5．18 (m)：H6′s； 5．76(m)-5．96 (m)： H7； 5．72 (s)-5．74 (s)：φ-OMe′s；5．67 (m)：CH2-CH=：5．83(s)-5．87(s)：C-CH-O；约6．80(s)解析的：H噻唑；6．42(m)-6．73(m)：H5，H6；6．30(m)-7．15(d)解析的：=C-CH=CH-CH(△E)；7．88(d)：H3′；8．29(d)：H2′；8．15(m)H5′；9．08(d)：H4′；9．22(d)：H6′；9．44(d)-9．53(d)：=C-NH-CH；7．44(m)-8．60-8．90：漂移的H′s。
实施例51：(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，3-二羟基-4-甲氧基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的内盐核磁共振谱：DMSO 300 MHz
约3．70：CH2S；5．09(d)-5．14(d)：H6；5．29(m)：CH2-N+；5．58(s)-5．59(s)：O-CH-φ；5．72(m)：H7；6．22(m)：CH=C-H-CH2；6．68(m)：H6′；6．77(s)-6．78(s)：H5噻唑；6．85(d，J=16)：=C-CH=CH-；7．58(t)-8．06(t)：H5″，H6″；8．19(d)-8．96(d)：H4″，H7″：8．28(m)-8．44(s1)：H2″，H3 ″；7．32(m)：9．5 to 9．9(m)：漂移的H′s。
实施例54：(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，3-二氟-4，5-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的内盐核磁共振谱：DMSO (300 MHz)3．45(m)：CH2S； 5．09 (d)-5．14 (d)： H6； 5．72 (m)： H7；5．58(s)-5．59 (s)： O-CH-CO； 5．88 (m)： CH2-N+； 6．34 (m)：CH=C-CH2； 6．94 (d，J=16)-6．97 (d，J=16)：CH=CH-CH2； 6．67 (m)：H6″；6．76(s)-6．77(s)：H5噻唑；8．07(m)-8．26-(m)-8．53(m)-9．34(d)-9．57(d)：喹啉；7．32(m)-9．5-9．9(m)：漂移的H′s。
实施例55：(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氟-3，4-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)吡啶鎓的内盐核磁共振谱：DMSO (300 MHz)7．35(m)-8．69(m)-8．82(m)：迁移的H′s；3．52(m)约3．70(m)：CH2S；3．74(s)-3．75(s)：CH3O-φ；5．15 (d，解析的)：H6；5．74(dd，d在交换之后)-5．81(dd，d在交换之后)：H7；5．29。(m)：CH2-N+：5．83(s)-5．86(s)：O-CH-φ；6．25(m)-6．90(d，解析的)：CH=CH-CH2；6．43(d)：H6′； 6．72-6．80(m)：H5′和H5噻唑；7．58(t)：H5″；8．06(t)：H6 ″；8．21(d)-8．96(d)：H4″，H7″；8．29(s1)：H3″；8．44(s1)：H2″；9．44(d)-9．54(d)：
实施例52：(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，3，4-三羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的内盐核磁共振谱：DMSO 300 MHz3．54(m)：CH2S；5．15(d)：H6；5．82(m)：H7和O-CH-φ；5．28(m)：=CH-CH2-N+；6．26(m)：CH=；6．5-7．4(m)：芳族的6H；7．58(t)：H5′；8．06(t)：H6′；8．20(d)，8．96(d)：H4′，H7′；8．29(s1)-8-44(s1)：H2′，H3′；9．41(d)-9．53(d)：CO-NH-CH；8．68(m)-9．27(m)-7．36(m)：迁移的H′s。
实施例53：(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，3-二氟-4，5-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的内盐核磁共振谱：DMSO (300 MHz)3．58 (m)：CH2S；5．18 (d，d)：H6； 5．79 (m)： H7； 5．41 (sl)：CH2N+； 5．64 (s)-5．65 (s)：O-CH-C=；6．30 (m)：CH=CH-CH2；7．02(dd，J=16)：CH=CH-CH2；6．70(dd)：H6′；6．78(s)-6．80(s)：H5：噻唑；8．18(m)：H3″，H5″；8．63(m)：H4″；9．05(d)；H2″．H6″；9．35(d)-9．62(d)：CO-NHCH；7．33(m)-9．80(m)：漂移的H．
实施例56：(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-l-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氟-3，4-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-6，7-二氢-5H-氮茚鎓的内盐核磁共振谱：DMSO(300 MHz)2．24(m)：CH2 在6′位上；3．14(m)-3．37(m)：CH2  -在5′和7′位上 ；3．56(m)：CH2S；5．15(d)-5．18(d)：H6；5．79(m)： H7； 5．33 (d)：=CH-CH2-N+； 5．63 (s)-5．65 (s)：O-CH-φ；6．23 (m)：CH=CH-CH2； 6．85 (d)-6．88 (d， J=16)：CH=CH-CH2； 6．71(dd，J=10．5和6)：H6″；6．78(S)-6．81(s)：H5 噻唑；7．91(m)：H3′；8．43(d，J=8)：H4′；8．76(d，J=6)：H2′；9．54(d)-9．63(d)：CH-NH-CO；7．35(m)-9．85(m)：漂移的H′S．
实施例57：(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氟-3，4-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鈀的内盐核磁共振谱：DMSO(300MH)3．4-3．7(m)：CH2S；5．15(dd)：H6；5．79(m)：H7；5．62(s)-5．64(s)：-O-CH-φ；5．89(m)：=CH-CH2-N+；6．37(m)：CH=CH-CH2；6．97(dd，J=15．5)：CH=CH-CH2；6．76(s)-6．80(s)：H5噻唑；6．70(dd，J=11和6)：H6″；8．07(m)-8．27(m)-8．53(m)-9．34(d)：喹啉；9．58(d)：H2；9．53(d)-9．62(d)：CO-NH-CH；7．30(m)-9．83(m)：漂移的H。
实施例58：(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-3-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氟-3，4-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)噻唑鎓的内盐核磁共振谱：DMSO (300 MHz)3．50-3．75(m)：CH2S；5．16-5．19(d)：H6；5．81(m)：H7；5．33(m)：-CH-CH2-N+；5．63(s)-5．65(s)：O-CH-φ；6．26(m)：CH=CH-CH2；6．96(dd，J=16)：CH=CH-CH2；6．71(dd，J=6和    11)：H6″；6．78(s)-6．81(s)：H5噻唑；8．37(m)-8．51(m)：H4′，H5′；10．20(s1)：H2′；7．30(m)：9．5-9．9(m)-13．25(m)-13．75-(m)：漂移的H′s。
实施例59：(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-2-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氟-3，4-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)异喹啉鎓的内盐核磁共振谱：DMS0 (300 MHz)3．50-3．75(m)：CH2S；5．18(dd)：H6；5．80(m)：H7；5．53(d)：=CH-CH2-N+；5．63(s)-5．65(s)：O-CH-φ；6．37(m)：CH=CH-CH2；7．09(dd，J=15．5)：CH=CH-CH2；6．71(dd，J=11和6)：H6″；6．78(s)-6．80(s)：H5噻唑；8．09(t)-8．28(t)：H6′，H7′；8．37(d)-8．53(d)：H5′，H8′；8．61(d)-8．74(d)：H3′，H4′；10．06(S)：H1′；7．35(m)-9．84(m)：漂移的H′s；9．56(d)-9．65(d)：CH-NH-CO。
实施例60：(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基(2，5-二氟3，4-二羟基苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)2-羧基8-氧代5-硫杂1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)4-(甲硫基)吡啶鎓的内盐核磁共振谱：(DMSO) 300 MHz2．71(S)：φSMe；3．54(d)，3．66(d)：CH-S：5．17(m)：lesH6；5．22(s，1)：=CH-CH2-N+；5．63(s)解析的：OCH-φ；5．79(m)：les H7；6．26(m)CH=CH-CH2 △E；6．98(d，J=16)解析的：CH=CH-CH2；6．71(dd，J=6 et 11)：H 二氟苯基；6．78(s) 解析的：H5噻唑 ；7，30(s，1)：NH2；7．95(d)，8．70(d)：甲硫基吡啶；9．62-9．67(d)，9．85：H漂移的；19．49。
实施例61：(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))4-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基(2，5-二氟3，4-二羟基苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)2-羧基-8-氧代1-氮杂双环5-硫杂1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)2-氨基噻唑并(5，4-b)-吡啶鎓的内盐核磁共振谱：(DMSO) 300 MHz-3，60：CH2S；5，19(d)解析的：H6；5，81(d)：H7；5，47(d)：=CH-CH2-N+；5，63(s)，5，65(s)；O-CH-φ；6，21(m)CH=CH-CH2，7，08(d)解析的J=16：CH=CH-CH2；6，78(s)：H5噻唑；6，70(dd，J=6 et 11)：H6″；7，83(m)：H5′；8，29CH-NH-CO；8，73(s)，9，84(m)，7，33(m)：H漂移的。
实施例62：(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))7-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)((羧基(2，5-二氟3，4-二羟基苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)2-羧基8-氧代5-硫杂1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)噻吩并(2，3-b)-吡啶鎓的内盐核磁共振谱：(DMSO)3．4-3．8：CH2S；5．18(d，解析的)：H6；5．81(dd，解析的)：H7；5．66(m)3H=CH-CH2-N+et O-CH-φ；6．30(m)CH=CH-CH2，7．14(d，解析的，J=16：CH=CH-CH2；6．70(dd，J=6et 11)：H6″； 6．77(s)，6．81(s)：H5噻唑；7．89(d，J=6)：H3′；8，28(d，J=6)：H2′； 8．16(m)：H5′；9．09(d，J=8)：H4′； 9．23(d，J=6)：H6′；9．35(d)，9．65(d)：CO-NH-CH；7．32(m)，9．83(m)：H漂移的
实施例63：(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))7-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)((羧基(3，4-二羟基2，5-二氟苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)2-羧基8-氧代5-硫杂1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)咪唑并(2，1-b)噻唑鎓的内盐
实施例64：(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))3-(3-(7-(((22-氨基4-噻唑基)((羧基(3，4-二羟基2，5-二氟苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)2-羧基8-氧代5-硫杂1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)1-甲基1H-苯并咪唑鎓的内盐
实施例65：(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))7-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)((羧基(3，4-二羟基2，5-二氟苯基)甲氧基)亚氨基)乙酰基)氨基)2-羧基8-氧代5-硫杂1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)4-甲基噻吩并(2，3-b)-吡啶鎓的内盐
除了上面实施例中所述的化合物之外，下列产物也是可以按本发明的方法获得的化合物。
Figure 9211437601731
Figure 9211437601741
Figure 9211437601751
Figure 9211437601761
Figure 9211437601791
Figure 9211437601811
实施例66：制备下列用于注射的制剂：
-实施例2的产物         500mg
-无菌水赋形剂，足量    5cm3
本发明产物的药理学研究
体外活性、在液体介质中的稀释方法
准备好一组试管，每个试管中放入等量的无菌培养基。在各试管中放入依次递增的需要进行研究的产物，然后将每一试管接种细菌菌株。将它们放入烘箱内在37℃下保温24小时，然后用透射法评定其生长抑制作用。这样得到所要测定的最低抑菌浓度(M．I．C)，以μg／cm3为单位表示(见表Ⅰ)。
体外活性、在固体介质中的稀释方法
准备好一组器皿，每一器皿中放入等量的无菌培养基，培养基中含有数量依次递增的待研究产物，然后将每个器皿中接种几个细菌菌株。将它们放入烘箱中在37℃下保温24小时后，依据是否有细菌产生来评定它们的生长抑制作用，从而可以确定最低抑菌浓度(M．I．C)，它是以μg／cm3表示。
结果以M．I．C．90表示，它是使得所研究的菌株被抑制90％的最低抗菌浓度(见表Ⅱ)。
所得结果如下：
MIC    表Ⅰ
实施例No．的产物 肠细菌：Cloacae 1321E 金黄色葡萄球菌SG 5 11 变形杆菌A 235 铜绿色极毛杆菌1771 m
    9312     0，040，080，080，15     0，080，150，150，30     0，040，040，040，02     0，30，60，60，3
MIC90    表Ⅱ
    实施例No．的产物 对oracillin敏感的、抗青霉素的金黄色葡萄球菌(20菌株) 产生头孢菌素酶的肠细菌(20菌株) 产生具有扩大的谱的β-内酰胺酶的肠细菌(16菌株)) 铜绿色极毛杆菌(39菌株)
    394327     2，50，35     0，32，50，3     2，51，210     0，081，20，08

Claims (9)

1、制备下面通式(Ⅰ)产物的方法：顺式异构体是以(R)或(S)形式或者(R，S)混合物，以内盐形式或者它们与无机酸或有机酸的盐，在(Ⅰ)式中：
R1、R2、R3和R5是相同的或不同的，它们表示氢原子、卤原子或选自下列的一个基团：羟基、含1-4个碳原子的烷氧基、硝基、氰基、含1-8个碳原子的酰氧基；
R4表示羟基基团或含1-8个碳原子的酰氧基基团；
当R3表示羟基基团或含1-8个碳原子的酰氧基基团时，R1、R2和R5不能都表示氢原子；
A和A′可以相同或不同，它们各表示氢原子，该氢原子可与由R6基团所代表的季铵形成内盐；
波纹线表示，CH2R6基团可以是在E或Z位上，并且R6表示以季铵形式的下列基团中的一种：
喹啉鎓，异喹啉鎓，噻吩并(2，3-b)吡啶鎓，4-C1-C4-烷硫基吡啶鎓，咪唑并(1，2-a)吡啶鎓，N，N-二C1-C4烷基苯胺，6，7-二氢-5-H-氮茚鎓，1-甲基-吡咯烷鎓，吡啶鎓，噻唑鎓，2-氨基噻唑并(5，4-b)吡啶鎓，咪唑并(2，1-b)噻唑鎓，1-C1-C4烷基-1H-苯并咪唑鎓，和4-C1-C4烷基噻吩并(2，3-b)吡啶鎓，
本方法的特征在于，使(Ⅱ)式的芳香醛式中R1、R2、R3、R4和R5的定义如以上所述。必要时将其活性基团保护起来一转变成(Ⅱ)。式的芳香醛；式中R10、R20、R30、R40和R50分别表示权利要求1中定义的R1、R2、R3、R4和R5的涵义或被保护的活性基团，使(Ⅱ)。式的醛同系物化成为(Ⅲ)式的α-羟酸：将该酸酯化成为(Ⅳ)式的α-羟基酯：式中R7表示易解离的酯的残基，用N-羟基苯邻二甲酰亚胺处理该α-羟基酯，得到(Ⅴ)式的衍生物：将(Ⅴ)式的衍生物还原成为(Ⅵ)式的O-取代的羟基胺：
Figure 9211437600052
使(Ⅵ)式的产物与(Ⅶ)式的(2-氨基-噻唑基)-二羟乙酸的衍生物缩合：
Figure 9211437600061
式中R8表示氢原子或氨基保护基，形成(Ⅷ)式的α-肟基乙酸的衍生物：用(Ⅸ)式的7-氨基-3-(3-氯-1-丙烯基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸氢氯化物的酯或它的盐使(Ⅷ)式的产物或该酸的功能衍生物酰胺化：
Figure 9211437600071
式中R9表示易解离的酯的残基，得到(Ⅹ)式的7-(N-取代的酰氨基)3-(3-氯-1-丙烯基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸的衍生物：使(Ⅹ)式的产物转变成(Ⅺ)式的类似的3-(3-碘代-丙烯基：用R6式的碱处理(Ⅺ)式的产物，得到(Ⅻ)式的产物：必要时，由(Ⅻ)式的产物离析出(E)或(Z)异构体或者使(Z)异构体转变成(E)异构体，对(Ⅻ)式的产物按任意次序进行下列的一种或多种反应：
a)利用水解或硫脲的作用断开所有的或部分的酯基或者氨基或羟基保护基，
b)利用碱使羧基基团酯化或成盐，
c)利用酸使氨基基团成盐，
d)将R，S混合物形式的产物分离成R或S。
2、权利要求1所述的方法，其特征是，使(Ⅵ)式的O-取代的羟基胺与(ⅩⅢ)式的产物缩合：得到权利要求1中定义的(Ⅻ)式的产物。
3、权利要求1所述的方法，其特征是，与用作起始产物的(Ⅺ)式化合物或(ⅩⅢ)式化合物进行反应的碱是这样的，即R6表示喹啉鎓、异喹啉鎓、4-(甲硫基)-吡啶鎓、噻吩并[2，3-b]吡啶鎓咪唑并(1，2-a)吡啶鎓基团或6，7-二氢-5H-吡啶鎓基团。
4、权利要求1所述的方法，其特征是，(Ⅱ)式中R3和R4表示羟基基团的化合物被用来作为起始化合物。
5、权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征是，(Ⅱ)式中R2和R5各代表氯原子的化合物被用来作为起始化合物。
6、权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征是，(Ⅱ)式中R3和R4代表氟原子的化合物被用来作为起始化合物。
7、权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征是，(Ⅱ)式中R1和R2各代表氟原子的化合物被用来作为起始化合物。
8、权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征是，在(Ⅱ)式中R2代表甲氧基基团且R1或R5中之一代表氯原子的化合物被用来作为起始化合物。
9、根据权利要求1所述的方法，其特征是制备下面所指出的化合物中的任何一种：
-(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，3-二氟-4，5-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的内盐；
-(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氟-3，4-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的内盐；
-(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2-氯-4，5-二羟基-3-甲氧基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的内盐；
-(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氯-3，4-二羟基-苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-6，7-二氢-5-H-吡啶鎓的内盐；
-(6R-(3-(E)6α，7β(Z(S*))))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3，4-二羟基-5-氟苯基)-甲氧基)-亚氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-喹啉鎓的内盐；
-[6R-[3-(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2-氯-3，4-二羟基-苯基)-甲氧基]-亚氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的内盐；
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(3-氰基-4，5-二羟基-苯基)-甲氧基]-亚氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的内盐；
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(3-氟-4，5-二羟基-苯基)-甲氧基]-亚氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的内盐；
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羟基-苯基)-甲氧基]-亚氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩并[2，3-b]吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的内盐；
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羟基-苯基)-甲氧基]-亚氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的内盐；
-[6R-[3(E)，6α，7β[Z(S*)]]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(3-氰基-4，5-二羟基-苯基)-甲氧基]-亚氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的内盐；
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羟基-苯基)-甲氧基]-亚氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-异喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的内盐；
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羟基-苯基)-甲氧基]-亚氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-4-(甲硫基)-吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的内盐。
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