SK280156B6 - Cefalosporíny, ktoré majú v polohe 3 propenylový r - Google Patents
Cefalosporíny, ktoré majú v polohe 3 propenylový r Download PDFInfo
- Publication number
- SK280156B6 SK280156B6 SK1830-91A SK183091A SK280156B6 SK 280156 B6 SK280156 B6 SK 280156B6 SK 183091 A SK183091 A SK 183091A SK 280156 B6 SK280156 B6 SK 280156B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- amino
- oxo
- acetyl
- formula
- carboxy
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 94
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 22
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 22
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title claims abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 title description 3
- -1 amine organic base Chemical class 0.000 claims abstract description 585
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 160
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 135
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 121
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 40
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 38
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 32
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 31
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 18
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- SMZMHUCIDGHERP-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SC=CC2=C1 SMZMHUCIDGHERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000979 2-amino-2-oxoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical group [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 6
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims description 6
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 claims description 5
- FIPLAFRCDDWERW-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2SC=NC2=C1 FIPLAFRCDDWERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 5
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 claims description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 3
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CDZHZLQKNAKKEC-UHFFFAOYSA-N [bis(hydroxymethylamino)methylamino]methanol Chemical compound OCNC(NCO)NCO CDZHZLQKNAKKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 claims description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 claims description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 2
- 125000006351 ethylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000003055 glycidyl group Chemical group C(C1CO1)* 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006352 iso-propylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(SC([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-O isoquinolin-2-ium Chemical compound C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-M oxidooxomethyl Chemical compound [O-][C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UKFAWRZYFYOXEG-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethoxy-3H-isobenzofuran-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C1C(=O)OC2 UKFAWRZYFYOXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 claims 2
- GUCPYIYFQVTFSI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 GUCPYIYFQVTFSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000282941 Rangifer tarandus Species 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 172
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 73
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 35
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 33
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 26
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 26
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- 150000002496 iodine Chemical class 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 15
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 14
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- RCFDIXKVOHJQPP-UHFFFAOYSA-N furo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2OC=CC2=C1 RCFDIXKVOHJQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 11
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 11
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 7
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RNSPSDZVVQVBFG-UHFFFAOYSA-N I.C1=CC=[NH+]C=C1.[O-]C(=O)C(F)(F)F Chemical compound I.C1=CC=[NH+]C=C1.[O-]C(=O)C(F)(F)F RNSPSDZVVQVBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=N1 YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 6
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- VAKOWVVVSGPEFK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;hydroiodide Chemical compound I.OC(=O)C(F)(F)F VAKOWVVVSGPEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100035591 POU domain, class 2, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 4
- 101710084411 POU domain, class 2, transcription factor 2 Proteins 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- GZZGDDVAAATGFX-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-5-ium 2,2,2-trifluoroacetate iodide Chemical compound [I-].FC(C(=O)[O-])(F)F.S1C=[NH+]C=2C=NC=CC21.S2C=[NH+]C=1C=NC=CC12 GZZGDDVAAATGFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O hydron;quinoline Chemical compound [NH+]1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 125000003452 oxalyl group Chemical group *C(=O)C(*)=O 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AMLFJZRZIOZGPW-NSCUHMNNSA-N (e)-prop-1-en-1-amine Chemical compound C\C=C\N AMLFJZRZIOZGPW-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILPBINAXDRFYPL-UHFFFAOYSA-N 2-octene Chemical compound CCCCCC=CC ILPBINAXDRFYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Chemical group 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N hydrogen carbonate;triethylazanium Chemical compound OC(O)=O.CCN(CC)CC AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTVRXITWWZGKHV-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-b]pyridazine Chemical group N1=CC=CC2=NC=CN21 VTVRXITWWZGKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- BJDYCCHRZIFCGN-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;iodide Chemical compound I.C1=CC=NC=C1 BJDYCCHRZIFCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WADJDQQIPSKENN-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-methylbenzene Chemical compound [CH2]C1=CC=C(OC)C=C1 WADJDQQIPSKENN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropionic acid Chemical compound OCCC(O)=O ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001478240 Coccus Species 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 2
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 2
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 2
- WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SC=NC2=C1 WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N isocaproic acid Chemical compound CC(C)CCC(O)=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- UIBVOXFCGWJCTC-UHFFFAOYSA-N phenylmethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1[CH]C1=CC=CC=C1 UIBVOXFCGWJCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 150000003334 secondary amides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- IUFGPFKETGMRJV-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridin-7-ium iodide Chemical compound [I-].S1C=CC=2C1=[NH+]C=CC=2 IUFGPFKETGMRJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- GAWAYYRQGQZKCR-REOHCLBHSA-N (S)-2-chloropropanoic acid Chemical compound C[C@H](Cl)C(O)=O GAWAYYRQGQZKCR-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NAVDBUWCGQBJMO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethylimidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2N(C)C(C)=NC2=N1 NAVDBUWCGQBJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 1-butyl radical Chemical compound [CH2]CCC WPWHSFAFEBZWBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCWYHRCNIUKIIZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound [CH2]C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CCWYHRCNIUKIIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSNDAYQNZRJGMJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanone Chemical compound FC(F)(F)[C]=O WSNDAYQNZRJGMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSHTURWBRWEQPH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylimidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2N(C)C(C)=NC2=C1 FSHTURWBRWEQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLXBWEPPAAQASG-UHFFFAOYSA-N 2-(Dimethylamino)acetonitrile Chemical compound CN(C)CC#N PLXBWEPPAAQASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKJOQYHMXRVQDK-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)acetamide Chemical compound CN(C)CC(N)=O WKJOQYHMXRVQDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPBPNWPROCLLAA-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanone Chemical compound BrC[C]=O HPBPNWPROCLLAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSUAFFBEKJQZIC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanone Chemical compound ClC[C]=O MSUAFFBEKJQZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXUPVTVNHHJDGI-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylpyridine Chemical compound C1CCCC1C1=CC=CC=N1 WXUPVTVNHHJDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JWQVOMJORQXNME-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3h-imidazo[4,5-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2NC(C)=NC2=C1 JWQVOMJORQXNME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC=C(C)C(O)=O SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound C[C](C)C IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound [CH2]C(C)C KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZSIMMOMJRIWPI-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl chlorate Chemical compound CC(C)COCl(=O)=O OZSIMMOMJRIWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- ZPKLKQNMZTUIFZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanone Chemical compound O=[C]CC1=CC=CC=C1 ZPKLKQNMZTUIFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 2-thienylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CS1 SMJRBWINMFUUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTNUUDFQRYBJPH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropanehydrazide Chemical compound COCCC(=O)NN HTNUUDFQRYBJPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMRJSCBKLPEXFV-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanethioic s-acid Chemical compound CC(C)CC(S)=O OMRJSCBKLPEXFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBJWHMYVHYDATM-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(C)OC1=CC=CC=C1 FBJWHMYVHYDATM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQVKTHRQIXSMGY-UHFFFAOYSA-N 4-Ethylbenzoic acid Chemical compound CCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZQVKTHRQIXSMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTHHGWBSZFCEPT-UHFFFAOYSA-N 4-ethylsulfanylpyridine Chemical compound CCSC1=CC=NC=C1 KTHHGWBSZFCEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQABVLBGNWBWIV-UHFFFAOYSA-N 4-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=NC=C1 XQABVLBGNWBWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCHSSZMKKXPBAI-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfanylpyridine Chemical compound CSC1=CC=NC=C1 XCHSSZMKKXPBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZNLHJCCGYKCIL-UHFFFAOYSA-N 6-ethoxy-6-oxohexanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CCCCC(O)=O UZNLHJCCGYKCIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPMXKRILLSGVRX-UHFFFAOYSA-N 7-amino-3-(3-chloroprop-1-enyl)-4-[(4-methoxyphenyl)methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1CC1C(C=CCCl)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)C2S1 OPMXKRILLSGVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- KCWFARYVFHHFKP-UHFFFAOYSA-N I.FC(C(=O)[O-])(F)F.S1C=CC=2C1=C[NH+]=CC2 Chemical compound I.FC(C(=O)[O-])(F)F.S1C=CC=2C1=C[NH+]=CC2 KCWFARYVFHHFKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCBIBACDELWTGH-UHFFFAOYSA-N I.FC(C(=O)[O-])(F)F.S1C=CC=2C1=[NH+]C=CC2 Chemical compound I.FC(C(=O)[O-])(F)F.S1C=CC=2C1=[NH+]C=CC2 JCBIBACDELWTGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTYHRRRAFYEESR-UHFFFAOYSA-N I.FC(C(=O)[O-])(F)F.S1C=CC=2C=[NH+]C=CC21 Chemical compound I.FC(C(=O)[O-])(F)F.S1C=CC=2C=[NH+]C=CC21 CTYHRRRAFYEESR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O Imidazolium Chemical compound C1=C[NH+]=CN1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N Phenazopyridine Chemical compound NC1=NC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- VRSARABHCPMGNJ-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-c]pyridin-5-ium iodide Chemical compound [I-].S1C=[NH+]C=2C=NC=CC=21 VRSARABHCPMGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGWPHTRWLWDCOC-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-amine Chemical compound C1=CN=C2SC(N)=NC2=C1 OGWPHTRWLWDCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFKVXNPJXXJUGQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CCCC Chemical compound [CH2]CCCC BFKVXNPJXXJUGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQGAHNJECSVDEI-UHFFFAOYSA-N [CH2]CCCCC Chemical compound [CH2]CCCCC PQGAHNJECSVDEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZYHRGDQDUWKBM-UHFFFAOYSA-N [I-].FC(C(=O)[O-])(F)F.S1C=CC=2C1=[NH+]C=CC2.S2C=CC=1C2=[NH+]C=CC1 Chemical compound [I-].FC(C(=O)[O-])(F)F.S1C=CC=2C1=[NH+]C=CC2.S2C=CC=1C2=[NH+]C=CC1 NZYHRGDQDUWKBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical compound [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- RNQGBPZENMEMLM-UHFFFAOYSA-N benzhydryl 7-amino-3-(3-chloroprop-1-enyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound N12C(=O)C(N)C2SCC(C=CCCl)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RNQGBPZENMEMLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- PCDHSSHKDZYLLI-UHFFFAOYSA-N butan-1-one Chemical compound CCC[C]=O PCDHSSHKDZYLLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUCQYXYIXMAACT-UHFFFAOYSA-N carboxysulfonyloxysulfonylformic acid Chemical class OC(=O)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(O)=O UUCQYXYIXMAACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical group 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical group 0.000 description 1
- GEAXLHPORCRESC-UHFFFAOYSA-N chlorocyclohexatriene Chemical compound ClC1=CC=C=C[CH]1 GEAXLHPORCRESC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 239000012972 dimethylethanolamine Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- XEHVFKKSDRMODV-UHFFFAOYSA-N ethynyl Chemical compound C#[C] XEHVFKKSDRMODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- YBCISJAPWKQOPH-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound [CH2]CI YBCISJAPWKQOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- LVOICKNPHXSSQM-UHFFFAOYSA-N prop-2-en-1-one Chemical compound C=C[C]=O LVOICKNPHXSSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 229940070891 pyridium Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910001494 silver tetrafluoroborate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- BLSRNVDCHVKXSO-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylbutanoate Chemical compound [Na+].CCC(CC)C([O-])=O BLSRNVDCHVKXSO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002730 succinyl group Chemical group C(CCC(=O)*)(=O)* 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LAFJKASCBXMWEU-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-c]pyridin-6-ium iodide Chemical compound [I-].S1C=CC=2C1=C[NH+]=CC=2 LAFJKASCBXMWEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-c]pyridine Chemical compound C1=NC=C2SC=CC2=C1 GDQBPBMIAFIRIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVLLZOGDFPZANY-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridin-4-ium iodide Chemical compound [I-].S1C=CC2=[NH+]C=CC=C21 XVLLZOGDFPZANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]pyridine Chemical compound N1=CC=C2SC=CC2=C1 MKYRMMMSZSVIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKTQKQTXHNUFSP-UHFFFAOYSA-N thieno[3,4-c]pyrrole-4,6-dione Chemical compound S1C=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 GKTQKQTXHNUFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHSJPLSEQNCRLW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl radical Chemical compound C1=CC=CC=C1[C](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OHSJPLSEQNCRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N vinyl radical Chemical compound C=[CH] ORGHESHFQPYLAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Vynález sa týka nových cefalosporínov, ktoré majú v polohe 3 propenylový radikál substituovaný kvartémym amóniom, spôsobu ich prípravy, farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú, a medziproduktov na ich prípravu.
Doterajší stav techniky
Zlúčeniny podobného typu sú opísané v dokumentoch GBA-2 157 293, GB-A-2 134 552, EP-A-0 266 060, EP-A-0 315 518, EP-A-0 333 154, EP-A-0 264 091, WO-A-87/03875, EP-A-0 472 060, US 4 486 586, US 4 75 1 295, US 4 921 850, US 4 888 332, US 5 075 298, US 5 143 911 aUS5 151 417.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú cefalosporíny všeobecného vzorca (I)
vo forme izoméru syn a vo forme R alebo S, alebo vo forme zmesi R, S, pričom vo všeobecnom vzorci (I)
Rt znamená radikál zvolený zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce radikály:
Rb a Rc, ktoré sú identické alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka alebo acylovú skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho formyl, acetyl, propionyl, chlóracetyl, brómacetyl, dichlóracetyl, trichlóracetyl, trifluóracetyl, metoxyacetyl, fenoxyacetyl, benzoyl, benzoylformyl, p-nitrobenzoyl, etoxykarbonyl, metoxykarbonyl, propoxykarbonyl, 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, íerc-butoxykarbonyl, 1-cyklopropyletoxykarbonyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, metoxytetrahydropyranyl, trityl, benzyl, 4-metoxybenzyl, benzhydryl, trichóretyl, 1-metyl-1-metoxyetyl, ftaloyl, butyryl, izobutyryl. valeryl, izovaleryl, oxalyl, sukcinyl, pivaloyl, fenylacetyl, fenylpropionyl, metyl, chlórbenzoyl, p-nitrobenzoyl, /p-íerc-butylbenzoyl, kaprylyl, akryloyl, metylkarbamoyl, fcnylkarbamoyl a naftylkarbamoyl,
A a A’, ktoré sú identické alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka, ekvivalent alkalického kovu, kovu alkalických zemín, horčíka, amónia alebo amínovej organickej zásady zvolenej zo súboru zahŕňajúceho metylamín, propylamín, trimetylamín, diétylamín, trietylamín, N,N-dimetyletanolamín, tris[(hydroxymetyl)amino]metán, etanolamín, pyridín, pikolín, dicyklohexylamin, morfolín, benzylamín, prokaín, lyzín, arginín, histidín a N-metylglukamín alebo A a A’ znamenajú zvyšok ľahko odštiepiteľnej esterovej skupiny zvolenej zo súboru zahŕňajúceho metoxymetyl, etoxymetyl, izopropyloxymetyl, α-metoxyetyl, a-etoxyetyl, mctyltiometyl, etyltiometyl, izopropyltiometyl, pivaloyloxymetyl, acetoxymetyl, propionyloxymetyl, butyryloxymetyl, izobutyryloxymetyl, valeryloxymetyl, izovaleryloxymetyl, íerc-butylkarbonyloxymetyl, hexadekanoyloxymetyl, propionvloxyetyl, izovaleryloxyetyl, 1-acetyloxyetyl, 1-propionyloxyetyl, 1-butyryloxyetyl, 1-íerc-butylkarbonyloxyetyl, 1-acetyloxypropyl, 1-hexadekanoyloxyetyl, 1-propionyl oxypropyl, 1-metoxykarbonyloxyetyl, metoxykarbonyloxymetyl, 1-acetyloxybutyl, 1-acetyloxyhexyl, 1-acetyloxyheptyl, ftalidyl, 5,6-dimetoxyftalidyl, Zerc-butylkarbonylmetyl, alyl, 2-chlóralyl, metoxykarbonylmetyl, benzyl, íerc-butyl, metoxyetoxymetyl, dimetylaminoetyl, kyanometyl, íerc-butoxykarbonylmetyl, 2,2-etyléndioxyetyl, kyanoetyl, 2,2-dimetoxyetyl, 2-chlóretoxymetyl, 2-hydroxyetoxytyl, 2,3-epoxypropyl, 3-dimetylamino, 2-hydroxypropyl, 2-hydroxyetyl, 2-metylaminoetoxymetyl, 2-aminoetoxymetyl, 3-metoxy-2,4-tiadiazol-5-yl, 2-tetrahydropyranyl, 1-metoxy-l-metyletyl, 2-hydroxy-l-metyletyl, izopropyl, karbamoylmetyl, chlórmetyl, 2-chlóretyl, acetylmetyl, 2-metyltioetyl, tiokyanátometyl, 2-chlór-l-acetyloxyetyl, 2-bróm- 1-acetyloxyetyl, 2-fluór- 1-acetyloxyetyl, 2-metoxy-1-acetyl oxyetyl. 2-metyl- 1-acetyloxypropyl, 1-metyl-l-acetyloxyetyl, 1 -metoxyacetyloxyetyl, 1-acetylkarbonyloxyetyl, 1-hydroxyacetyloxyetyl, 1-formylkarbonyloxyetyl, l-(2-tienyl)karbonyloxyetyl, l-(2-furyl)karbonyloxyetyl, l-(5-nitro-2-furyl)karbonyloxyetyl, l-(2-pyrolyljkarbonyloxyetyl, l-(propionyloxykarbonyloxy)etyl, 1-(propyloxykarbonyloxy)etyl, 1 -(izopropyloxykarbonyloxyjetyl, l-(metoxyetoxykarbonyloxy)etyl, l-(alyloxykarbonyloxyjetyl, izopropyloxykarbonylmetyl, l-[(2,3-epoxypropyl)oxykarbonyloxy]etyl, 1 -[(2-furyl)metyloxykarbonyloxyjetyl, l-(2-fluóretyl)oxykarbonyloxyetyl, 1-(metoxykarbonyloxy jpropyl, 1 -(metoxykarbonyloxy)-1 -metyletyl, (metoxykarbonyloxy)chlórmetyl, 1 -(metoxykarbonyloxy)-2-chlóretyl, 1 -(metoxykarbonyloxy)-2-metoxyetyl, l-(metoxykarbonyloxyjalyl a zvyšok vzorca
alebo CO2A znamená CO2‘, a vlnovka znamená, že sa skupina CH2Ri môže nachádzať v polohe E alebo Z, ako aj soli produktov všeobecného vzorca (I) s minerálnymi alebo organickými kyselinami.
Výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú cefalosporíny všeobecného vzorca (I), v ktorom je substituent R] zvolený zo súboru zahŕňajúceho nasledujúce radikály:
SK 280156 Β6
(II) výhodne radikál
Osobitne výhodnými zlúčeninami podľa vynálezu sú cefalosporíny všeobecného vzorca (I) zo súboru zahŕňajúceho [6R-[3(E), 6a, 7P(Z)]]-5-[3-[7-[[(2-amino^-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]iinino]acetyljamino] -2-karboxy-8 -oxo-5 -tia-1 -azabicyklo [4,2, OJokt-2-en-3-yl]-2-propenyl]tiazolo[4,5-c]pyridínium vo forme R alebo S, alebo zmesi R, S a vo forme vnútornej soli alebo soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, horčíkom, amoniakom, uvedenými amínovými organickými zásadami, kyselinami a ich ľahko odštiepiteľnými estermi, [6R-[3(E1, 6a, 7P(Z)]]-7-[3-[7-[[(2-amino4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]tieno[2,3-b]pyridínium vo forme R alebo S alebo zmesi R, S a vo forme vnútornej soli alebo soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, horčíkom, amoniakom, uvedenými amínovými organickými zásadami, kyselinami a ich ľahko odštiepiteľnými estermi, najmä vo forme S, [6R-[3(Eý, 6a, 7p(Z)]]-2-[3-[7-[[(2-amino^-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]acetyl]ammo]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]izochinolínium vo forme R alebo S alebo zmesi R, S a vo forme vnútornej soli alebo soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, horčíkom, amoniakom, uvedenými amínovými organickými zásadami, kyselinami a ich ľahko odštiepiteľnými estermi, [6R-[3(E), 6a, 7P(Z)]]-l-[3-[7-[[(2-amino4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoctoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]-l-metylpyrolidínium vo forme R alebo S, alebo zmesi R, S a vo forme vnútornej soli alebo soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, horčíkom, amoniakom, uvedenými amínovými organickými zásadami, kyselinami a ich ľahko odštiepiteľnými estermi, [6R-[3(EJ, 6a, 7P(Z)]]-l-[3-[7-[[(2-amino4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]-6,7-dihydro-5/ApjTidímum vo forme R alebo S, alebo zmesi R, S a vo forme vnútornej soli alebo soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, horčíkom, amoniakom, uvedenými amínovými organickými zásadami, kyselinami a ich ľahko odštiepiteľnými estermi, a [6R-[3(E), 6a, 7p(Z)]]-N-(2-amino-2-oxoetyí)-3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[[ 1 -(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]-imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo-[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-N,N-dimctyl-2-propén-1-amínium vo forme R alebo S, alebo zmesi R, S a vo forme vnútornej soli alebo soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, horčíkom, amoniakom, uvedenými amínovými organickými zásadami, kyselinami a ich ľahko odštiepiteľnými estermi, pričom esterové skupiny uvádzaných ľahko odštiepiteľných esterov sú zvolené zo súboru ľahko odštiepiteľných esterových skupín, definovaných vo význame A a A’.
Predmetom vynálezu je aj spôsob prípravy uvedených cefalosporinov všeobecného vzorca (I), ktorého podstata spočíva v tom, že sa produkt všeobecného vzorca (II) vo forme racemického alebo opticky aktívneho izoméru syn alebo funkčný derivát produktu všeobecného vzorca (Π), kde Ra znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu amínového radikálu, R’b a R’c, ktoré sú identické alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka alebo ochrannú skupinu hydroxylového radikálu a R<i znamená atóm vodíka alebo zvyšok ľahko odštiepiteľnej esterovej skupiny, uvedie do reakcie s produktom všeobecného vzorca (IH)
v ktorom Hal znamená atóm halogénu, A” znamená atóm vodíka alebo zvyšok ľahko odštiepiteľnej esterovej skupiny a vlnovka znamená, že skupina CH2Hal sa môže nachádzať v polohe E alebo Z, za vzniku produktu všeobecného vzorca (IV)
kde Ra, R\, R\, R,,, A” a Hal majú uvedený význam, ktorý sa uvedie do reakcie s činidlom schopným zaviesť radikál
kde Ra, R’b, R’o, Rd, A” a Hal majú uvedený význam a R| má uvedený význam, nato sa uvedený produkt prípadne rozdelí na svoje izoméry E alebo Z, alebo sa izoméry Z premenia na izoméry E a produkt všeobecného vzorca (V) sa prípadne podrobí jednej alebo niekoľkým z nasledujúcich reakcii:
SK 280156 Β6
a) odstráneniu všetkých alebo časti esterových skupín alebo ochranných skupín aminového radikálu, alebo hydroxyl ον/ch radikálov hydrolýzou, alebo pôsobením tiomočo viny,
b) esterifikácii alebo premene karboxylového radikálu, alebo karboxylových radikálov na soľ pôsobením zásady,
c) premene aminového radikálu na soľ pôsobením kyseliny,
d) rozdeleniu produktov vo forme zmesi R, S na R alebo S.
Pri spôsobe podľa vynálezu sa činidlo schopné zaviesť radikál R! výhodne zvolí z množiny zahŕňajúcej
alebo výhodne ich sodnými soľami v prípade, že Rj znamená
Výhodnými reakčnými činidlami schopnými zaviesť radikál Rj sú produkty nasledovných vzorcov:
Predmetom vynálezu sú aj cefalosporíny všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľné soli s kyselinou na použitie ako liečivo.
Predmetom vynálezu je aj farmaceutická antibiotická kompozícia, ktorej podstata spočíva v tom, že ako účinnú látku obsahuje aspoň jeden cefalosporín všeobecného vzorca (I) alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ s kyselinou a sterilné vehikulum.
Predmetom vynálezu sú aj medziprodukty na prípravu cefalosporínov všeobecného vzorca (I), ktorými sú produkty všeobecného vzorca (IV), kde Ra znamená ochrannú skupinu aminového radikálu, zvolenú zo súboru zahŕňajúceho alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, nižší alkanoyl zvolený zo súboru zahŕňajúceho foimyl, acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, valeryl, izovaleryl, oxalyl, sukcinyl, pivaloyl, nižší alkoxykarbonyl alebo cykloalkoxykarbonyl zvolený zo súboru zahŕňajúceho metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propoxykarbonyl, 1-cyklopropyletoxykarbonyl, izopropyloxykarbonyl, butyloxykarbonyl, terc-butyloxykarbonyl, pentyloxykarbonyl, hexyloxykarbonyl, benzoyl, toluoyl, naftoyl, ftaloyl, mesyl, fenylacetyl, fenylpropionyl, ďalej aj benzyloxykarbonyl, pričom každá z uvedených acylových skupín je skupina pripadne substituovaná atómom chlóru, brómu, jódu alebo fluóru, ďalej nižší aralkyl zvolený zo súboru zahŕňajúceho benzyl, 4-metoxybenzyl, fenyletyl, trityl, 3,4-dimetoxybenzyl a benzhydryl, halogénalkyl, najmä trichlóretyl, ďalej chlórbenzoyl, p-nitrobenzoyl, p-terc-butylbenzovl, fenoxyacetyl, kaprylyl, n-dekanoyl, akryloyl, trichlóretoxykarbonyl, metylkarbainoyl, fenylkarbamoyl, naftylkarbamoyl a príslušné tiokarbamoylové skupiny.
Predmetom vynálezu sú aj medziprodukty na prípravu cefalosporínov všeobecného vzorca (I), ktorými sú produkty všeobecného vzorca (V), kde Ra má uvedený význam.
Reakčným činidlom schopným zaviesť radikál R, sa tu rozumie:
buď reakčné činidlo tvorené samotným radikálom Ri, pričom toto činidlo nie je vo forme kvartémeho amónia, a to v prípade, kedy R, znamená kvartéme amónium; najmä ak je žiaduce zaviesť radikál pyridínium, potom sa použije pyridín;
alebo reakčné činidlo tvorené produktmi
Okrem uvedených skupín môžu byť ľahko odstrániteľnými skupinami zahrnutými medzi významami všeobecných symbolov A” a Rd napríklad esterové skupiny tvorené butylovým radikálom, izobutylovým radikálom, terc-butylovým radikálom, pentylovým radikálom, hexylovým radikálom, acetoxymetylovým radikálom, propionyloxymetylovým radikálom, butyryloxymetylovým radikálom, valeryloxymetylový radikálom, pivaloyloxymetylovým radikálom, 2-acetoxyetylovým radikálom, 2-propionyloxvetylovým radikálom a 2-butyryloxyetylovým radikálom.
Taktiež je možné uviesť 2-jódetylový radikál, 2,2,2-trichlóretylový radikál, vinylový radikál, alylový radikál, etinylový radikál, propinylový radikál, benzylový radikál. 4-metoxybenzylový radikál, 4-nitrobenzylový radikál, fenyletylový radikál, tritylový radikál, difenylmetylový radikál a 3,4-dimetoxyfenylový radikál.
Je možné uviesť aj fenylový radikál, 4-chlórfenylový radikál, tolylový radikál a terc-butylfenylový radikál.
Všeobecný symbol IU výhodne znamená difenylinetylový radikál a všeobecný symbol A” výhodne znamená 4-metoxybenzylový radikál alebo difenylmetylový radikál.
Ochrannou skupinou aminového radikálu zalimutou do významu všeobecného symbolu R, môže byť napríklad alkylový radikál s 1 až 6 atómami uhlíka, akým je výhodne terc-butylový alebo terc-amylový radikál.
Všeobecný symbol Ra môže znamenať aj alifatickú, aromatickú alebo heterocyklickú acylovú alebo karbamoylovú skupinu. Je možné uviesť aj nižšie alkanoylová skupiny, napríklad formylovú skupinu, acetylovú skupinu, propionylovú skupinu, butyrylovú skupinu, izobutyrvlovú skupinu, valerylovú skupinu, izovalerylovú skupinu, oxalylovú skupinu, sukcinylovú skupinu a pivaloylovú skupinu.
Všeobecný substituent Ra môže znamenať aj nižšiu alkoxylovú alebo cykloalkoxylovú skupinu, napríklad metoxykarbonylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, propo xykarbonylovú skupinu, 1-cyklopropyletoxykarbonylovú skupinu, izopropyloxykarbonylovú skupinu, butyloxykarbonylovú skupinu, terc-butyloxykarbonylovú skupinu, pentyloxykarbonylovú skupinu, hexyloxykarbonylovú skupinu, benzoylovú skupinu, toluolylovú skupinu, nafloylovú skupinu, ftaloylovú skupinu, mesylovú skupinu, fenylacetylovú skupinu, fenylpropionylovú skupinu, aralkyloxykarbonylovú skupinu, najmä benzyloxykarbonylovú skupinu.
Acylové skupiny môžu byť substituované napríklad chlórom, atómom brómu, atómom jódu alebo atómom fluóru. Uviesť je možné chlóracetylový radikál, dichlóracetylový radikál, trichlóracetylový radikál brómacetylový radikál, alebo trifluóracetylový radikál.
Všeobecný symbol Ra môže znamenať aj aralkylovú skupinu s nižším počtom atómov uhlíka, napríklad 4-metoxybenzylovú skupinu, fenyletylovú skupinu, tritylovú skupinu, 3,4-dimetoxybenzylovú skupinu alebo benzhydrylovú skupinu.
Všeobecný symbol Ra môže znamenať aj halogénalkylovú skupinu, ako je trichlóretylová skupina.
Všeobecný symbol Ra môže znamenať aj chlórbenzoyiovú skupinu, p-nitrobenzoylovú skupinu, p-terc-butylbenzoylovú skupinu, fenoxyacetylovú skupinu, kaprylylovú skupinu, n-dekanoylovú skupinu, akryloylovú skupinu a trichlóretoxykarbonylovú skupinu.
Všeobecný symbol Ra môže znamenať aj metylkarbamoylovú skupinu, fenylkarbamoylovú skupinu, naítylkarbamoylovú skupinu, ako aj príslušné tiokarbamoylové skupiny.
Výhodne všeobecný symbol Ra znamená tritylovú skupinu.
Uvedený výpočet ochranných skupín aminového radikálu nie je vyčerpávajúci vzhľadom na to, že je zrejmé, že sa môžu použiť aj ďalšie ochranné skupiny amínov, najmä skupiny bežne používané v chémii peptidov.
Ochranná skupina hydroxylových radikálov zastúpená všeobecnými symbolmi Rb a Rc' môže byť tvorená niektorou z ďalej uvedených skupín.
Všeobecné symboly Rb’ a Rc’ môžu znamenať acylovú skupinu, napríklad formylovú skupinu, acetylovú skupinu, propionylovú skupinu, chlóracetylovú skupinu, brómacetylovú skupinu, dichlóracetylovú skupinu, trichlóracetylovú skupinu, trifluóracetylovú skupinu, metoxyacetylovú skupinu, fenoxyacetylovú skupinu, benzoylovú skupinu, benzoylformylovú skupinu, p-nitrobenzoylovú skupinu. Taktiež je možné uviesť etoxykarbonylovú skupinu, metoxykarbonylovú skupinu, propoxykarbonylovú skupinu, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, terc-butoxykarbonylovú skupinu, 1-cyklopropyletoxykarbonylovú skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu, tetrahydrotiopyranylovú skupinu, metoxytetrahydropyranylovú skupinu, tritylovú skupinu, benzylovú skupinu, 4-mctoxybenzylovú skupinu, benzhydrylovú skupinu, trichlóretylovú skupinu, 1-metyl-1-metoxyetylovú skupinu a ftaloylovú skupinu.
Taktiež je možné uviesť ďalšie acylové skupiny, ako napríklad butyrylovú skupinu, izobutyrylovú skupinu, valerylovú skupinu, izovalerylovú skupinu, oxalylovú skupinu, sukcinylovú skupinu a pivaloylovú skupinu.
Ďalej je možné uviesť fenylacetylový radikál, fenylpropionylový radikál, mesylový radikál, chlórbenzoylový radikál, p-nitrobenzoylový radikál, p-terc-butylbenzoylový radikál, kaprylylový radikál, akryloylový radikál, metylkarbamoylový radikál, fenylkarbamoylový radikál a naftylkarbamoylový radikál.
Taktiež je možné uviesť alkoxyalkoxymetylový radikál, napríklad metoxyetoxymetylový radikál.
Radikály ORb’ a ORC’ môžu tvoriť s fenylovým radikálom, na ktorom sú naviazané, aj nasledovné skupiny:
Výhodne znamenajú všeobecné symboly Rb’ a Rý metoxyetoxymetylovú skupinu.
Pri spôsobe podľa vynálezu sa môže použiť funkčný derivát produktu všeobecného vzorca (II). Týmto funkčným derivátom môže byť napríklad halogenid, symetrický alebo zmiešaný anhydrid, amid, azid alebo aktívny ester.
Ako príklad zmiešaného anhydridu je možné uviesť napríklad anhydrid vytvorený s chlónnravčanom izobutylnatým alebo anhydrid tvorený s pivaloylchloridom, ako aj zmiešané karboxylo-sulfónové anhydridy, napríklad s p-toluénsulfonylchloridom.
Ako príklad aktívneho esteru j c možné uviesť ester vytvorený s 2,4-dinitrofenolom a ester vytvorený s hydroxybenztiazolom.
Ako príklad halogenidu je možné uviesť chlorid alebo bromid.
Uvedený anhydrid môže byť vytvorený in situ pôsobením Ν,Ν’-disubstituovaného karbodiimidu, napríklad pôsobením N,N-dicyklohexylkarbodiimidu.
Acylačná reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti organického rozpúšťadla, akým je napríklad metylénchlorid. Môžu sa však použiť aj ostatné rozpúšťadlá, ako napríklad tetrahydrofurán, chloroform alebo dimetylfonnamid.
V prípade, že sa použije halogenid kyseliny a ak sa všeobecne v priebehu reakcie uvoľňuje molekula kyseliny halogenovodíkovej, reakcia sa uskutočňuje výhodne v prítomnosti zásady, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan a hydrogenuhličitan sodný, uhličitan a hydrogenuhličitan draselný, octan sodný, trietylamín, pyridín, morfolín alebo N-metylmorfolín.
Reakčná teplota je všeobecne nižšia ako okolitá teplota alebo sa rovná okolitej teplote.
Taktiež je možné priamo uviesť do reakcie produkt všeobecného vzorca (TI) s produktom všeobecného vzorca (III) v prítomnosti karbodiimidu, ako je diizopropylkarbodiimid. Príklad takého spôsobu prípravy zlúčenín podľa vynálezu j e uvedený v pripojenej príkladovej časti.
Pôsobenie činidiel schopných zaviesť radikál Ri do produktu všeobecného vzorca (IV) sa uskutočňuje za nasledovných podmienok.
V prípade, že Hal znamená napríklad atóm chlóru, potom je možné uskutočniť buď in situ, alebo oddelene substitúciu atómu chlóru atómom jódu v prítomnosti jodidu sodného a potom pridať uvedené činidlo v prítomnosti ale bo v neprítomnosti organického rozpúšťadla, ako je acetonitríl alebo tetrahydrofúrán. Príklady takých reakcií sú uvedené v pripojenej príkladovej časti.
Taktiež je možné pôsobiť uvedeným činidlom na produkt všeobecného vzorca (IV), v ktorom Hal znamená atóm chlóru, v prítomnosti tetrailuoroborátu strieborného. Príklad takej reakcie sa taktiež nachádza v pripojenej príkladovej časti.
Izoméria produktov všeobecného vzorca (V) môže byť odlišná od izomérie produktov všeobecného vzorca (IV) použitých ako východiskové produkty. V prípade, že sa izoluje izomér Z, potom sa môže tento izomér premeniť na izomér E obvyklými postupmi, najmä pôsobením jódu.
Podľa konkrétnych významov všeobecných symbolov Ra, Rt’, Rc’, Rj a A” môžu alebo nemusia produkty všeobecného vzorca (V) tvoriť produkty vzorca (I).
Produkty vzorca (V) tvoria produkty vzorca (I) v prípade, žc Ra znamená atóm vodíka, v prípade, že Rj,’ a Rc’ neznamenajú ochrannú skupinu hydroxylového radikálu, ktorú je žiaduce odstrániť, t. j. v prípade, že Rb‘ a/alebo !<.’ znamená acylový radikál, a v prípade, že R༠a A” neznamenajú niektorú ľahko odštiepiteľnú esterovú skupinu, ktorú je žiaduce odstrániť.
V ostatných prípadoch má pôsobenie hydrolytického činidla, hydrogenolytického činidla alebo tiomočoviny na produkt vzorca (V) za cieľ odstrániť radikál Ra v prípade, že tento radikál tvorí ochrannú skupinu amínového radikálu, odstrániť radikály Rb’ a Rc’ v prípade, že tieto radikály znamenajú ochrannú skupinu hvdroxylovych radikálov a/alebo odstrániť radikály Rd a A” v prípade, že tieto radikály znamenajú niektorú z ľahko odštiepiteľných esterových skupín, ktorú j c žiaduce odstrániť.
Je však samozrejme možné odstrániť radikály Ra, Rj,’ a Rc’ bez toho, aby sa to dotklo substituentov Rd a A” v prípade, že tieto substituenty majú byť zachované. Tak je to napríklad v prípade, že A’ ’ znamená esterovú skupinu, ktorú je žiaduce zachovať, napríklad propionyloxymetylovú skupinu.
Charakter činidiel, ktoré majú byť v tomto prípade použité, je pre odborníka v danom odbore veľmi dobre známy. Príklady týchto reakcií sú uvedené i v pripojenej príkladovej časti.
Okrem toho je možné opis rozličných metód používaných na odstránenie jednotlivých ochranných skupín nájsť vo francúzskej patentovej prihláške B. F. 2 499 995.
Vzhľadom na to, že výhodnými ochrannými skupinami sú: tritylová skupina v prípade Ra, metoxyetoxymetylová skupina v prípade Rb’ a Rc’, difenylmetylová skupina v prípade R(i a 4-metoxybenzylová skupina alebo difenylmetylová skupina v prípade A”, používa sa výhodne kyselina trifluóroctová bez rozpúšťadla alebo v rozpúšťadle, akým je anizol alebo zmes rozpúšťadiel, ako napríklad zmes anizolu a metylénchloridu. Získa sa teda soľ s kyselinou tritluóroctovou. Voľnú zásadu je potom možné získať pôsobením zásady, ako je trietylamínkarbonát.
Premena produktov na formu solí sa môže uskutočniť obvyklými metódami.
Uvedená premena na soľ sa môže uskutočniť napríklad tak, že sa na produkt vo forme kyseliny alebo na solvát tejto kyseliny, napríklad etanolový solvát tejto kyseliny, alebo na hydrát tejto kyseliny pôsobí minerálnou zásadou, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, uhličitan sodný alebo uhličitan draselný alebo hydrogenuhličitan sodný alebo hydrogenuhličitan draselný. Je možné použiť i soli minerálnych kyselín, napríklad fosforečnan sodný. Môžu sa použiť aj soli organických kyselín.
Ako uvedené soli organických kyselín je možné uviesť napríklad sodné soli nasýtených alebo nenasýtených, lineárnych alebo rozvetvených alifatických karboxylových kyselín s 1 až 18 atómami uhlíka, výhodne s 2 až 10 atómami uhlíka. Alifatické reťazce týchto kyselín môžu byť prerušené jedným alebo niekoľkými heteroatómami, napríklad atómami kyslíka alebo atómami síry, alebo substituované arylovými radikálmi, ako je napríklad fenylový radikál, tienylový radikál a furylový radikál, jedným alebo niekoľkými hydroxylovými radikálmi alebo jedným alebo niekoľkými atómami halogénu, napríklad atómami fluóru, atómami chlóru alebo atómami brómu, výhodne atómami chlóru, jedným alebo niekoľkými nižšími karboxylovými alebo alkoxykarbonylovými radikálmi, výhodne metoxykarbonylovým radikálom, etoxykarbonylovým radikálom alebo propoxykarbonylovým radikálom, s jedným alebo niekoľkými aryloxylovými radikálmi, výhodne fenylovým radikálom.
Okrem toho sa ako organické kyseliny môžu použiť dostatočne rozpustné aromatické kyseliny, napríklad substituované benzoové kyseliny, výhodne substituované nižšími alkylovými radikálmi.
Ako príklady takých organických kyselín je možné uviesť:
kyselinu mravčiu, kyselinu octovú, kyselinu akrylovú, kyselinu maslovú, kyselinu adipovú, kyselinu izomaslovú, kyselinu n-kaprónovú, kyselinu izokaprónovú, kyselinu chlórpropiónovú, kyselinu krotónovú, kyselinu fenyloctovú, kyselinu 2-tienyloctovú, kyselinu 3-tienyloctovú, kyselinu 4-etylfenyloctovú, kyselinu glutárovú, monoetylester kyseliny adipovej, kyselinu hexánovú, kyselinu heptánovú, kyselinu dekánovú, kyselinu stearovú, kyselinu palmitovú, kyselinu 3-hydroxypropiónovú, kyselinu 3-metoxypropiónovú, kyselinu 3-metyltiomaslovú, kyselinu 3-fenoxymaslovú, kyselinu 4-etylbenzoovú a kyselinu 1-propylbenzoovú.
Výhodne sa však ako sodné soli používajú octan sodný, 2-etylhexanoát sodný alebo dietylacetát sodný.
Premena na soľ sa môže uskutočniť aj pôsobením organickej zásady, ako je trietylamín, dietylamín, trimetylamín, propylamín, Ν,Ν-dimetyletanolamín, tris-[(hydroxymctyl)amino]metán, metylamin, etanolamín, pyridín, pikolin, dicyklohexylamin, morťolín a benzylamín.
Uvedená premena na soľ sa môže uskutočniť aj pôsobením arginínu, lyzínu, prokaínu, histidinu a N-metylglukamínu.
Táto premena na soľ sa výhodne uskutočňuje v rozpúšťadle alebo v zmesi rozpúšťadiel, ako je voda, dietyléter, metanol, etanol alebo acetón.
V závislosti od použitých podmienok sa soli získajú buď v amorfnej, alebo v kry statickej forme.
Kryštalické soli sa výhodne pripravia tak, že sa na voľné kyseliny pôsobí jednou zo solí uvedených alifatických karboxylových kyselín, výhodne octanom sodným.
Premena uvedených produktov na soľ pôsobením minerálnych alebo organických kyselín sa uskutočňuje za obvyklých podmienok.
Prípadná esterifikácia uvedených produktov sa uskutočňuje za klasických podmienok. Všeobecne sa postupuje tak, že sa kyselina všeobecného vzorca (I) uvedie do reakcie s derivátom všeobecného vzorca:
Z-Re, v ktorom Z znamená hydroxylový radikál alebo atóm halogénu, akým je atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu a Re znamená esterovú skupinu, ktorá sa má zaviesť, pričom nevyčerpávajúci výpočet príkladov tejto esterovej skupiny bol uvedený. Namiesto kyseliny všeobecného vzorca (I) je možné použiť aj jej funkčný derivát. V niektorých, prípa doch môže byť výhodné uskutočniť esterifikáciu produktu, ktorého amínová skupina a/alebo reakčné skupiny prítomné na oxyiminoskupine sú blokované ešte predtým, než sa odstránia ochranné skupiny amínovej skupiny a reakčných skupín prítomných na oxyiminovej skúpme.
Produkty všeobecného vzorca (I) obsahujú niekoľko asymetrických uhlíkov. V cefemovom jadre, ktoré obsahuje dva asymetrické uhlíky, sú obidva uhlíky v konfigurácii R. Inak radikál prítomný na oxyiminovej funkcii obsahuje tiež asymetrický uhlík:
! 'Xý ' ;H
-x / o\ x K T 0,1,
S C x.
0
Λ' ktorý môže byť vo forme R alebo S, alebo vo forme zmesi R, S.
Rozdelenie obidvoch diastereomérov sa môže uskutočniť známymi postupmi, napríklad chromatograficky.
Produkty všeobecného vzorca (I) prejavujú veľmi dobrú antibiotickú účinnosť vzhľadom na grampozitívne baktérie, medzi ktoré patria napríklad stafylokoky a streptokoky a najmä stafylokoky rezistentné na penicilín. Pozoruhodná je i účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) vzhľadom na gramnegatívne baktérie, najmä vzhľadom na baktérie zo skupiny zahŕňajúcej koliformné baktérie, klebsielly, salmonely, ako aj baktérie proteus a pseudomonas.
Tieto vlastnosti predurčujú tieto produkty, ako aj ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami na použitie vo forme liečiv na liečenie ochorení spôsobených bakteriálnymi zárodkami a najmä na liečenie ochorení spôsobených stafylokokmi, medzi ktoré patrí najmä staiýlokoková septikémia, pyodermia, septické alebo hnisajúce rany, antrax, flegmóna, ruža, prvotná akútna alebo pochrípková stafylokokia, bronchopneumónia a pulmonálne hnisavé zápaly.
Tieto produkty sa môžu použiť aj ako liečivá na liečenie kolibacilóz a pridružených infekcií, infekcií vyvolaných baktériami proteus, klebsiella a salmonella a ďalších ochorení vyvolaných gramnegatívnymi baktériami.
Predmetom vynálezu je teda i liečivo a najmä antibiotické liečivo tvorené produktom všeobecného vzorca (I) a jeho soľami s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
Predmetom vynálezu je i liečivo tvorené produktmi všeobecného vzorca (I), v ktorom je R| zvolené zo skupiny zahŕňajúcej nasledovné radikály:
pričom Ri výhodne znamená radikál
Predmetom vynálezu sú najmä liečivá a obzvlášť antibiotické liečivá, ktoré sú tvorené produktmi opísanými v ďalej uvedených príkladoch, a to:
[6R-[3(E), 6a, 7[ifZj]]-5-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-([l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]-acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo-[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]tiazolo[4,5-c]pyridínium vo forme R alebo S,alebo zmesi R, S a vo forme vnútornej soli alebo soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, horčíkom, amoniakom, aminovými organickými zásadami, kyselinami a ich ľahko odštiepiteľnými estermi, ktoré sú farmaceutický prijateľné, [6R-[(E), 6a, 7P(Z)]]-7-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]nnino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yľ|-2-propenyl]tieno[2,3-b]pyridínium vo forme R alebo S, alebo zmesi R, S a vo forme vnútornej soli alebo soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, horčíkom, amoniakom, aminovými organickými zásadami, kyselinami a ich ľahko odštiepiteľnými estermi a najmä vo forme S, ktoré sú farmaceutický prijateľné, [6R-[(E), 6a, 7p(Z)]]-2-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]izochinolmium vo forme R alebo S, alebo zmesi R, S a vo forme vnútornej soli alebo soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, horčíkom, amoniakom, aminovými organickými zásadami, kyselinami a ich ľahko odštiepiteľnými estermi, ktoré sú farmaceutický prijateľné, [6R-[3(E), 6a, 7p(Z)]]-l-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]-l-metylpyrolidínium vo forme R alebo S, alebo zmesi R, S a vo forme vnútornej soli alebo soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, horčíkom, amoniakom, aminovými organickými zásadami, kyselinami a ich ľahko odštiepiteľnými estermi, ktoré sú farmaceutický prijateľné, (6R-[3(E), 6a, 7P(Z)]]-l-[3-[7-[[(2-amin.o-4-tiazolyl)[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imnio]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]-6,7-dihydro-5H-pyridínium vo forme R alebo S, alebo zmesi R, S a vo forme vnútornej soli alebo soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, horčíkom, amoniakom, aminovými organickými zásadami, kyselinami a ich ľahko odštiepiteľnými estermi, ktoré sú farmaceutický prijateľné, [6R-[3(E), 6a, 7p(Z)]]-N-(2-amino-2-oxoetyl)-3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo-[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-N,N-dimetyl-2-propen-l-amínium vo forme R alebo S alebo zmesi R, S a vo forme vnútornej soli alebo sok s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, horčíkom, amoniakom, aminovými organickými zásadami, kyselinami a ich ľahko odštiepiteľnými estermi, ktoré sú farmaceutický prijateľné.
Vynález sa vzťahuje aj na farmaceutické kompozície, ktoré ako účinnú látku obsahujú aspoň jedno z uvedených liečiv.
Tieto kompozície sa môžu podávať perorálne, rektálne, parenterálne, najmä intramuskuláme alebo lokálne topickou aplikáciou na kožu a na sliznice.
Produkty všeobecného vzorca (I) a najmä tie produkty všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená štiepiteľný ester sa môžu podávať perorálne.
Uvedené kompozície podľa vynálezu môžu byť tuhé alebo kvapalné a môžu byť formulované vo farmaceutických formách, ktoré sa bežne používajú v humánnej medicíne, napríklad vo forme tabliet, dražé, želatínových tobo
SK 280156 Β6 liek, granúl, čapíkov, injikovateľných preparátov, pomád, krémov a gélov; uvedené farmaceutické formy sa pripravujú obvyklými metódami. Účinná látka alebo účinné látky môžu byť v týchto farmaceutických formách inkorporované do pomocných látok, ktoré sa obvykle používajú pri príprave farmaceutických kompozícii a medzi ktoré patrí napríklad mastenec, arabská guma, laktóza, škrob, stearát horečnatý, kakaový olej, vodné alebo nevodné vehikulá, tuky živočíšneho alebo rastlinného pôvodu, parafínové deriváty, glykoly, rôzne zmáčadlá, emulgačné činidlá, dispergačné činidlá a konzervačné činidlá.
Tieto kompozície sa môžu nachádzať najmä vo forme prášku určeného na okamžité rozpustenie vo vhodnom vehikule, napríklad v apyrogénnej sterilnej vode.
Podávaná dávka je závislá od liečeného ochorenia, typu a stavu pacienta, typu aplikácie a použitej účinnej látky. Táto dávka môže byť napríklad v rozmedzí 0,250 až 4 g na deň v prípade, že pacientom je človek, ktorému sa perorálne podáva produkt opísaný v príklade 1, alebo 0,500 a 1 g, kedy sa táto podáva intramuskuláme trikrát denne.
Produkty všeobecného vzorca (I) sa môžu používať aj ako dezinfekčné činidlá na dezinfekciu chirurgických nástrojov.
Predmetom vynálezu sú nové priemyselné produkty a najmä medziprodukty nevyhnutné na prípravu produktu všeobecného vzorca (I), tvorené produktmi všeobecného vzorca (IV) a produktmi všeobecného vzorca (V), v ktorom Ra znamená ochrannú skupinu aminového radikálu, pričom všeobecné symboly prítomné v uvedených všeobecných vzorcoch (TV) a (V) už boli definované.
Produkty všeobecného vzorca (II) sú známymi produktmi opísanými v odbornej literatúre, najmä v európskych patentových prihláškach EP 0.238.061 alebo EP 0,266.060, a môžu sa pripravovať obvyklými postupmi.
Produkty všeobecného vzorca (IĽ) sú taktiež známymi produktmi opísanými v odbornej literatúre, najmä v britskej patentovej prihláške GB 2.134.522 alebo v nemeckej patentovej prihláške DE 3512225.
V nasledovnej časti opisu sa bližšie objasnenie vynálezu uskutočňuje formou konkrétnych príkladov, ktoré však majú len ilustratívny charakter a vlastný rozsah vynálezu, ktorý' je vymedzený formuláciou patentových nárokov, nijako neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 [R-[3(E), 6a, 7p(Z)]]-7-[3-[7-[[(2-amino4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyrfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]acctyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenylJtieno[2,3-b]pyridíniumtrifluóiacetát-tetrafluoroborát
Stupeň A [6R-[3(E), 6a, 7|3(Z)]]-difenylmetyl-7-[[[[l-[3,4-bis][(2-metoxyetoxy)metoxylfenyl]-2-(difenylmetoxy)-2-oxoetoxy]imino]-[[(trifenylmetyl)]amino]-3-(3-chlór-l-propenyl)-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylát.
K zmesi 1,876 g izoméru syn kyseliny [[[3,4-bis-[(2-metoxyetoxy)metoxy]fenyl]-(difenylmetoxykarbonyl]metoxy]imino]-2-trifenylmetylammo)-4-tiazolyl]octovej, opísanému v európskom patente EP 238061, 0,955 g difenylmetyl-7-amino-3-(3-chlór-l-propenyl)-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylátu, opísanému v nemeckom patente DE 35 12 225 a 200 cm3 bezvodého metylén chloridu sa pridá 0,372 cm3 diizopropylkarbodiimidu v 1 cm3 metylénchloridu.
Táto zmes sa mieša 45 minút a potom sa odparí rozpúšťadlo za zníženého tlaku a zvyšok sa podrobí chromatografii na stĺpci silikagélu, pričom ako elučná sústava sa použije zmes metylénchloridu a etylacetátu v objemovom pomere 87,5 : 12,5.
Získa sa 2,1 žltého produktu (Rf = 0,42) pri chromatografii na tenkej vrstve s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a etylacetátu v objemovom pomere 8 : 2.
| Infračervené spektrum: | ||
| =C-NH | 3402 cm’1 | |
| \ | 1792 cm’1 | β-laktám |
| =0 | 1731 cm’1 | ester |
| / | 1683 cm’1 | sek. amid |
| c=c | 1594 cm’1 | |
| + | 1584 cm1 | |
| aromatická frakcia | 1525 cm1 | |
| + | 1517 cm'1 | |
| sekundárny amid | 1396 cm'1 | |
| UV-spektrum: | ||
| 1. v EtOJ í+1 cm’CHCb | ||
| infl 217 nm | ε = 74300 | |
| infl 238 nm | ε= 35500 | |
| mtl 271 nm | ε = 20800 | |
| infl 296 nm | ε=16400 | |
| 2. VEtOH + HC10,l N | ||
| infl 217 nm | ε = 76400 | |
| infl 239 nm | ε = 28800 | |
| max 283 nm | ε = 26200 | |
| infl 271,291 a 305 nm. |
Stupeň B [6R-[3(E), 6a, 7P(Z)]]-7-[3-[7-[[[l-[3,4-bis][(2-metoxyetoxy)metoxy]fenyl]-2-(difenylmetoxy)-2-oxoetoxy]imino]-[2[(trifenylmetyl)]amino]-4-[tiazolyl]acetyl]amino]-2-[(difenylmetoxy)karbonyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]-okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]tieno[2,3-b]pyridíniumtetrafluoroborát
Zmes 55,9 mg tetrafluoroborátu strieborného, 38,8 mg tieno[2,3-b|pyridínu a 5 cm3 metylénchloridu sa spracuje ultrazvukom a potom sa k nej pridá 136 mg produktu získaného v stupni A, ktorý je mierne zriedený metylénchloridom a zmes sa mieša jednu hodinu a 15 minút.
Reakčná zmes sa potom prefiltruje, filtrát sa odparí, zvyšok sa vyberie éterom, tuhý podiel sa premyje trikrát 3 cm3 éteru, pričom sa získa 207 mg produktu, ktorý sa chromatograficky prečistí na silikagéli, pričom ako elučná sústava sa použije zmes metylénchloridu a metanolu. Príslušné frakcie sa odparia a získa sa 62 mg produktu. Tento produkt má Rf = 0,28 pri chromatografii na tenkej vrstve s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 9:1.
UV-spektrum:
1. v EtOH
| max | 238 nm | ε = 368 |
| infl | 287 nm | ε= 168 |
| max | 300 nm | ε |
2. V EtOH, 0,lN HC1
| infl | 236 nm | c = 333 |
| max | 293 nm | ε = 209. |
Stupeň C [6R-[3(E), 6a, 7P(Z)]]-7-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]-okt-2-en-3yl]-2-propenyl]tieno[2,3-b]pyridíniumtrifluóracetáttetrafluoroborát.
Pri teplote 0 °C sa zmiešajú dva roztoky:
a) 0,180 g produktu získaného v stupni B, 4,3 cm3 metylénchloridu a 0,86 cm3 anizolu,
b) 8,6 cm3 kyseliny trifluóroctovej a 4,3 cm3 metylénchloridu, a zmes sa mieša pri teplote 0 °C 1 hodinu. Zmes sa odparí a získaný roztok sa vyberie éterom. Vylúčený produkt sa odfiltruje a premyje éterom, pričom sa získa 100,6 mg produktu, ktorý' sa zavedie do 3,3 cm3 10 % roztoku kyseliny trifluóroctovej v anizole. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C 1 hodinu a potom sa odparí a produkt sa vyzráža éterom. Produkt sa odfiltruje a premyje, pričom sa získa 87,9 mg žiadaného produktu.
Príklad 2 [6R-[3(E), 6a, 7P(Z)]]-7-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]nnmo]acetyljamino] -2-karboxy-8-oxo-5 -tia-1 -azabicyklo [4,2,0]-okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]tieno[2,3-b]pyridínium vo forme vnútornej soli
Zmes 89,4 mg produktu získaného podľa príkladu 1, 2,84 cm3 acetonitrilu a 2,84 cm3 0,1 N roztoku trietylamínkarbonátu sa eluuje na stĺpci silikagélu RP 18 s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou CH3CN-H2O (50 : 50). Po lyofilizácii príslušných frakcií sa získa 50,8 mg žiadaného produktu.
Infračervené spektrum (nujol) β-laktám ostatné C=O
UV-spektrum: v EtOH, 0,1 N HC1 max 240 nm max 290 nm
Príklad 3 [6R-[3(E), 6a, 7P(Z)]]-5-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[[l-{3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]-okt-2-en-3-yľ|-2-propenyl]tiazolo[4,5-c]pyridíniumtrifluóracetát-jodid.
Stupeň A [6R-[3(E), 6a, 7p(Z)]]-difenylmetyl-7-[[[l-[3,4-bis][(2-metoxyetoxy)metoxy]fenyl]-2-(difenylmetoxy)-2-oxoetoxy]imino]-[2[(trifenylmetyl)]amino]4-tiazolyl]acetyl]amino]-3-(3-j ód-1 -propenyl)-8-oxo-5 -tia-1 -azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylát.
Zmes 650 mg produktu získaného v stupni A príkladu 1, 19,1 cm3 acetónu a 216,3 mg jodidu sodného sa mieša pri okolitej teplote 2 hodiny, potom sa rozpúšťadlo odparí a zvyšok sa vyberie 26,5 cm3 etylacetátu. Roztok sa trikrát premyje 15 cm3 tiosíranu sodného a potom ešte dvakrát 15 cm3 vody. Roztok sa potom vysuší síranom horečnatým, prefiltruje a premyje, odparí a vyberie zmesou metylénchloridu a etylacetátu v objemovom pomere 7:3a potom sa pridá 5,3 g silikagélu a zmes sa mieša 5 minút a potom sa odfiltruje silikagél a tento sa na filtri premyje.
1770 cm1
1675 cm’1 = 1598 cm’1 c = 28600 ε = 24000.
Po odparení sa získa 425 mg produktu (Rf = 0,54 pri chromatografii na tenkej vrstve pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a etylacetátu v objemovom pomere 7:3.
Nukleárne magneticko-rezonančné spektrum: (CDC13) ppm: 6,09(dmJ= 16) 6,12(dmJ= 16).
Stupeň B [6R-[3(E), 6a, 7P(Z)]]-5-[3-[7-[[[l-[3,4-bis[(2-metoxyetoxy)metoxy]fenyl]-2-(difenylmetoxy)-2-oxoetoxy]imino]-[2[(trifenylmetyl)]amino]4-tiazolyl]acetyl]amino]-2-[(difenylmetoxy)karbonyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]-okt-2-en-3-yl[-2-propenyl[tiazolo[4,5-c]pyridíniumjodid.
Zmes 445,2 mg produktu získaného v stupni A v najmenšom možnom množstve dimetylsulfoxidu a 48,2 mg tiazolo[4,5-c]pyridínu sa mieša 5 hodín a potom sa za zníženého tlaku odstráni rozpúšťadlo. Viskózny zvyšok sa trikrát premyje 7 cm3 éteru. Získa sa 374,6 mg tuhého produktu, ktorý sa chromatograficky prečistí na silikagéli s použitím elučnej zmesi tvorenej 92 objemovými dielmi metylénchloridu a 8 objemovými dielmi metanolu.
Získa sa 24 mg produktu vo forme izoméru Z, 21,2 mg produktu vo forme zmesi izomérov E+Z a 154,3 mg produktu vo forme izoméru E (Rf = 0,18 pri chromatografii na tenkej vrstve s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 9:1.
Nukleárne magneticko-rezonančné spektrum: (CDC13)
6,50 ppm 1H.
Stupeň C [6R-[3(E), 6a,7P(Z)]]-5-[3-[7-[7-[[22-amino-4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxyetoxy]imino]acetyljamino] -2-karboxy-8 -oxo-5 -tia-1 -azabicyklo [4,2,0]-okt-2-en-3yl]-2-propenyl]tiazolo[4,5-c]pyridíniumtrifluóracetát-jodid.
Pri teplote 0 °C sa jednu hodinu miešajú nasledujúce dva roztoky:
a) 238,6 mg produktu získaného v stupni B, 5,7 cm3 metylénchloridu a 1,14 cm3 anizolu a
b) 11,4 cm3 kyseliny trifluóroctovej v 5,7 cm3 metylénchloridu.
Rozpúšťadlá sa potom odparia a produkt sa vylúči éterom a potom sa odfiltruje a premyje, pričom sa získa 0,124 g produktu, ku ktorému sa potom pridá 4,14 cm3 kyseliny trifluóroctovej a 0,46 cm3 anizolu. Táto zmes sa mieša 40 minút pri teplote 0 °C. Rozpúšťadlo sa odparí a produkt sa vyzráža éterom. Produkt sa potom odfiltruje a premyje éterom. Po vysušení sa získa 95,8 mg žiadaného produktu.
Prikladá [6R-[3(E), 6a, 7p(Z)]]-5-[3-[7-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxyetoxy]imino]acetyljamino] -2-karboxy-8 -oxo-5 -tia-1 -azabicyklo [4,2,0]-okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]tiazolo[4,5-c]pyridínium vo forme vnútornej soli.
Roztok 95 mg produktu získaného v príklade 3, 3,6 cm3 acetonitrilu a 3,8 cm3 trietylamínkarbonátu sa nechá pretiecť stĺpcom silikagélu RP18. Stĺpec silikagélu sa potom eluuje zmesou acetonitrilu a vody v objemovom pomere
SK 280156 Β6 : 50. Po lyofilizovaní príslušných frakcií sa získa
63,8 mg žiadaného produktu.
UV-spektrum:
v EtOH, 0,1 NHC1 max 225 nm ε = 38500 max 286 nm ε = 23500.
infl 274, 300 a 356;
Infračervené spektrum:
(nujol) \
=CO 1770 cm4 β-laktám /
aromatická oblasť
COO’ sekundárny amid
1676 cm4 komplex
1626 cm4
1596 cm4
1536 cm4
Príklad 5 [6R-[3(E), 6a, 7p(Z)]]-4-[3-[[[(2-amino-4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxyetoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]-okt-2-en-3-yl]-2(E)-propenyl]tieno[3,2-b]pyridiniumtriťluóracetáttetrafluoroborát
Stupeň A (6R-[3(E), 6a, 7p(Z)]]-4-|3-|7-||[3:4-bis[(2-metoxyetoxy)metoxy]fenyl]-2-(difenylmetoxy)-2-oxoetoxy]imino]-[2-[(trifenylmetyl)]amino]A-tiazolyl]acetyl]amino]-2-[(difenylmetoxy)karbonyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]-okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]tieno[3,2-b]pyridiniumtetrafluoroborát.
Postupuje sa rovnako ako v stupni B príkladu 1, pričom sa vychádza z 12 g produktu pripraveného postupom opísaným v stupni A príkladu 1,346 mg fluoroborátu strieborného, 44 cm3 metylénchloridu a 0,24 cm3 tieno[3_2-b]pyridínu, pričom sa po chromatografii na silikagéli (ako elučná sústava sa použije zmes metylénchloridu a metanolu najprv v objemovom pomere 92 : 8 a potom v objemovom pomere 96 : 4) získa 337 mg žiadaného produktu.
Nukleárne magneticko-rezonančné spektrum:
(CDClj 300 Hz)
-CH=CH=CH2-CH=CH=CH,CH tienylu
CH pyridínu
6,23 (dm, J =16) δ E
5,44 (m)
7,67 (d, zdvojené) 8,25(d, zdvojené)
7,76 (m), 8,74 (d, zdvojené),
8,93 (d, zdvojené).
Stupeň B [6R-[3(E), 6α, 7P(Z)]]-4-[3-[[[2-(amino-4-tiazoyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]-okt-2-en-3-yl]-2-(E)-propenyl]tieno[3>2-b]pyridíniumtrifluóracetáttetrafluoroborát.
Postupuje sa rovnako ako v stupni C príkladu 1, pričom sa použije 316,1 mg produktu získaného v stupni A, 1,51 cm3 anizolu, 7,5 cm3 metylénchloridu a 13,7 cm3 kyseliny trifluóroctovej, ako aj 7,5 cm3 metylénchloridu. Získa sa 183 mg produktu, ku ktorému sa znovu pridá 6,3 cm3 10 % kyseliny trifluóroctovej v anizole, a potom sa zmes mieša pri teplote 0 °C 1 hodinu. Rozpúšťadlo sa odparí, zvyšok sa vyberie éterom, zrazenina sa odfiltruje, premyje éterom a vysuší za zníženého tlaku. Získa sa 124,1 mg žiadaného produktu.
Nukleárne magneticko-rezonančné spektrum:
(DMSO) /φ =N-O-CH-CO2H -CH-S
N
S-CH2-CH=CH=CH2-H=CH=CH7Hhf-CHj fenyl
H5-tiazol
H-mobilné
Hý’, Hj’, H2’, H7’, H5’ tienopyridínu
5.33 (s)
5,15 (d)
3,49( m) čiastočne maskované
6.33 (dt, J = 5 a 8) δ E
5,72 (m)
6,57 až 7,07
8,04 až 9,36
Príklad 6 [6R-[3(E), 6a, 7P(Z)]]-4-[3-[[[(2-(amino-4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]acetyl]-amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]-okt-2-en-3-yl]-2-(E)-propenyl]tieno[3,2-b]pyridíniumtrifluóracetáttetratluoroacetát
Stupeň A [6R-[3(E), 6α, 7P(Z)]]-4-[3-[7-[[[l-[3,4-bis[(2-metoxyetoxy)metoxy]fenyl]-2-[(difenylmetoxy)-2-oxoetoxy]imino]-[2[(trifenylmetyl)]amino]-4-tiazolyl]acetyl]amino]-2-[(dtfenyhnetoxy)karbonyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]tieno[3,2-b]pyridíniumjodid.
Postupuje sa rovnako ako v stupni B príkladu 3, pričom sa použije 3,3 g jódového derivátu pripraveného v stupni A, 1,5 cm3 tieno[3,2-b]pyridínu a metylénchlorid, ktorým sa nahradí dimetylsulfoxid. Získa 1,08 g žiadaného produktu.
Nukleárne magneticko-rezonančné spektrum:
5,69 až 5,84 (m), 3H(+H7)
6,33 (dt), 6,46 (dt)
7,83 až 9,72.
-CH=CH=CH2-N+ -CH=CH=CH2-N+ H tienopyridínu
Stupeň C (6R-[3(E), 6a, 7p(Z)]]=1-[3-[[[(2-(amino-4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]-okt-2-en-3-yl]-2-(E)-propenyl]tieno[3,2-b]pyridíiiiumtritluóracetáttetrafluoroacetát.
Pri teplote 0 °C sa miešajú jednu hodinu dva nasledujúce roztoky:
a) 55 cm3 kyseliny trifluóroctovej, 5,5 cm3 anizolu a 25 cm3 metylénchloridu, a
b) 1,19 g produktu získaného ako v stupni B v 20 cm3 metylénchloridn a potom sa v syntéze pokračuje tak, ako je to uvedené v stupni C príkladu 3. Získa sa 0,62 g žiadaného produktu.
Nukleárne magneticko-rezonančné spektrum:
| (DMSO 400 Hz) | |
| =N-O-CH-CO2H | 5,33 (s) |
| -CH-S | 5,15 (d, zdvojené) |
| N | |
| S-CH2- | 3,49 (m) čiastočne maskované |
| -ch=ch=ch2- | 6,33 (df J=5a8)ôE |
| -H=CH=CHt 1 | |
| a } | 5,72(m) |
| -ch=ch-ch2 J |
SK 280156 Β6 fenyl1
H5-tiazol í 6,57 až7,01
H-mobilnýJ
H tienopyridínu 8,04 až 9,36
Príklad 7 [6R-[3(E), 6a, 7P(Z)]]-l-[3-[7-[[(2-(amino-4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]pyridiniumtrifluóracetát-hydrojodid
Postupuje sa rovnako ako v stupni B príkladu 6, pričom sa vychádza z 2,08 g jódového derivátu získaného postupom uvedeným v stupni A príkladu 3 a 1 g tieno[2,3-cjpyridínu. Získa 0,98 g žiadaného produktu.
Nukleárne magneticko-rezonančné spektrum:
1. v EtOH:
infl. 220 nm max. 239 nm infl. 274 nm max. 306 nm e = 87500 ε = 57000 ε = 25500 ε = 27000
Stupeň A [6R-[3(E), 6α, 7β(Ζ)]]-1-[3-[7-[[[1 -[3,4-bis[(2-metoxyetoxy)metoxy]fenyl]-2-[(difenylmetoxy)-2-oxoetoxy]imino]-[(trÍfenylmetyl)]atnino]A-tiazolyl]acctyl]amirio]-2-[(difenylmetoxy)karbonyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]pyridíniumjodid.
Postupuje sa rovnako ako v stupni B príkladu 6, pričom sa vychádza z 1,47 g jódového derivátu získaného postupom uvedeným v stupni A príkladu 3 a 48 pl pyridínu. Získa 0,640 g žiadaného produktu.
Nukleárne magneticko-rezonančné spektrum:
2. vEtOH/0,1 NHC1: infl. 220 nm infl. 236 nm max. 284 nm max. 293 nm infl. 320 nm ε = 87800 ε = 53600 ε = 32600 ε = 32500 ε = 24000.
(CDC1,400 MHz) -CH=CH=CI [,-CT -CH=CH=CH2-N+ H2 a H6 pyridínu H3 a H5 pyridínu H4 pyridínu
5,15 až 5,50
6,55 (dt, zdvojené), δ E
9,10 (m)
7,87
8,27 (t, zdvojené).
Stupeň B [6R-[3(E), 6a, 7P(Z)]]-6-[3-[7-[[(2-(amino-4-tiazolyľ)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]tieno[2,3-c]pyridíniumtrifluóracetáthydrojodid.
Postupuje sa rovnako ako v stupni C príkladu 6, pričom sa použije 0,966 g derivátu získaného v predchádzajúcom stupni A. Získa sa 0,487 g žiadaného produktu.
Nukleárne magneticko-rezonančné spektrum:
Stupeň B [6R-[3(E), 6α, 7β(Ζ)]]-1 -[3-[7-[[(2-(amino-4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-liydroxy-2-oxoetoxy]nnino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3yl]-2-propenyl]pyridíniumtrifluóracetát-hydrojodid.
Postupuje sa rovnako ako v stupni C príkladu 6, pričom sa použije 0,638 g derivátu získaného v predchádzajúcom stupni A. Získa sa 0,314 g žiadaného produktu.
Nukleárne magneticko-rezonančné spektrum:
| /φ | |
| =N-O-CH-CO2H | 5,32 (s) |
| 5,14 (d) a 5,17 (d) | |
| h7 | 5,77 (m) |
| Hs-tiazol | 6,87 (sl) |
| C-NH-CH | 9,55 (d) a 9, 62 (d) |
| fenyl | 6,65 až 6,80 |
| -CH=CH=CH2 | 7,01 (d, zdvojené) |
| -CH=CH=CH, | 6,30 (dt) δ E |
| -CH=CH-CH2 ε | - 5,41 |
| H v polohe 2 a 6 pyridínu | 9,05 (d) |
| H v polohe 3 a 5 pyridínu ε | s 8,13 (d) |
| H v polohe 4 pyridínu | 8,64 (t). |
=N-O-CH-CO2H
H7
H5-tiazol fenyl
H6, H7-tieriopyridm EU H5-tienopyridín Hj-tienopyridín -CH=CH=CH2-ch=ch=ch2-ch=ch-ch2
5,32 (s)
5,78 (m)
6,86 (sl)
6,65 až 6,80
7,94 (d), 8,81 (d)
8,53 (d), 8,78(d)
9,91 (s)
7,08 (dl, J = 15,5)
6,35 (m) δ E
5,47 (d).
Príklad 8 (6R-[3(E), 6a, 7p(Z)]]-6-[3-[7-[[(2-(amino-4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl>-2-hydroxy-2-oxoetoxy]immo]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3yl)-2-propenyl]tieno[2,3-c]pyridíniumtrifluóracetáthydrochlorid
Stupeň A [6R-[3(E), 6a,7P(Z)]]-6-[3-[7-[[[l-[3,4-bis[(2-metoxyetoxy)metoxy)fenyl]-2-[(difenyhnetoxy)-2-oxoetoxy]immo]-[2-[(trifenylmetyl)]arnino]-4-tiazolyl]acetyl]amino]-2-[(difenylmetoxy)karbony 1] -8-oxo-5 -tia-1 -azabicyklo [4,2,0] okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]tieno[2,3-c)pyridmiumjodid.
Príklad 9 [6R-[(E), 6a, 7p(Z)]]-l-[3-(7-[[(2-(amino-4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]immo]acetyl]antino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]-6,7-dihydro-5H-pyridíniumtrifluóracetátjodid
Stupeň A [6R-[3(E), 6a, 7p(Z)]]-5-[3-[7-[[[l-[3,4-bis[(2-metoxyetoxy)metoxy]fenyl]-2-[(difenylmetoxy)-2-oxoetoxy]imino]-[2-[(trifenylmetyl)]ainino]^l-tiazolyl]acetyl]amino]-2-[(difenylmetoxy)kaibonyl)-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]-6,7-dihydro-5H-pyridíniumjodid.
Postupuje sa rovnako ako v stupni B príkladu 6, pričom sa vychádza z 1,33 g jódového derivátu získaného postupom uvedeným v stupni A príkladu 3 a 0,585 cm3 cyklopentylpyridínu. Získa 1,07 g žiadaného produktu.
Stupeň B [6R-[(E), 6a, 7P(Z)]]-l-[3-[7-[[(2-(aniino-4-tiazolyL)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]acetyl]aniino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-6,7-dihydro-5H-pyridíniumtrifluóracetát-jodid.
SK 280156 Β6
Postupuje sa rovnako ako v stupni C príkladu 6, pričom sa použije 1,053 g produktu získaného v stupni A. Získa sa žiadaný produkt.
Nukleárne magneticko-rezonančné spektrum:
(DMSO 300 MHz)
CHjN*1
O-CH-φí\J
H aromatické ] H5-tiazolJ·
-CH-CH-CH2-J
5,32 (m) 3H
6,70 až 6,90
H6 h7
-s-ch2 -ch=ch=ch2 H cyklopentylu H pyridínu H mobilný -CH-CH-CHt
5,16 (d, zdvojené)
5,77 (m, d, zdvojené po vým.)
3,4 až 3, 8 (m)
6,23 (d, t) δ E
2,23-3,15-3,38
7,92 (m), 8,42( d), 8,76 (d) 9,01 až 9,62
5,47(d).
Príklad 10 [6R-[3(E), 6a, 7P(Z)]]-2-amino-5-[3-[7-||(2-(ammo-4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]tiazolo[4,5-c]pyridíniumtrifluóracetát-jodid
Stupeň A [6R-[3(E), 6a, 7P(Z)]]-2-amino-5-[3-[7-[[[l-[3,4-bis[(2-metoxyetoxy)metoxy]fenyl]-2-[(difenylmetoxy)-2-oxoetoxy]imino]-[2-[(trifenylmetyl)]amino]-4-tiazolyl]acetyl]amino]-2-[(difenylmetoxy)karbonyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]tiazoIo[4,5-c]pyridíniumjodid.
Postupuje sa rovnako ako v stupni B príkladu 6, pričom sa vychádza z jódového derivátu získaného postupom uvedeným v stupni A príkladu 3 (z 272 mg chlórovaného derivátu a 90 mg jodidu sodného) a 30 mg aminotiazolopyridínu. Získa sa 42 mg žiadaného produktu.
Stupeň B [6R-[3(E), 6a, 7p(Z)]]-2-amino-5-[3-[7-[[(2-(amino-4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]tiazolo-[4,5-c]pyridíniumtrifluóracetát-j odid.
Postupuje sa rovnako ako v stupni C príkladu 3, pričom sa použije 130 mg produktu získaného postupom uvedeným v stupni A. Získa sa 11,5 mg žiadaného produktu.
Nukleárne magneticko-rezonančné spektrum:
| (DMSO 400 MHz) | |
| H5-tiazol 1 | |
| etylénová frakcia > J· aromatická frakcia J He ] | 6,64 až 7,41 |
| N-CH2-CH- í· O-CH- J | 5,05 až 5,35 |
| H7 | 5,67 (m), 5,76 (m) |
| -CH=CH=CH2- | 6,29 |
| Hč, H7 tiazolopyridinu | 8,42 (d), 8,49 (d) |
| H2 tiazolopyridinu | 8,99 (sl) 8,67 |
| mobilné protóny | 9(m) 9,54 (m) |
10,15.
Príklad 11 (6R-[3(E), 6a, 7P(Z)]]-5-[3-[7-[[(2-(ammo-4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]iinino]acetyl]-amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo-[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]tieno[3,2-c]pyridiiiiumtrifluóracetáthydrojodid.
Stupeň A [6R-[3(E), 6a, 7P(Z)]]-p-metoxybenzyl-7-[[[l-[3,4-bis[(2-metoxyetoxy)metoxy]fenyl]-2-[(difenylmetoxy)-2-oxoetoxy]-imino]-[2-[(trifenylmetyl)]amino]^l-tiazolyl]acetyl]amino]-3-(3-chlór-l-propenyl)-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl-2-karboxylát
Suspenzia obsahujúca 3,75 g izoméru syn kyseliny [[3,4-bis[(2-metoxyetoxy)metoxy]fenyl]-2-[(difenylmetoxy)-2-oxoetoxy]imino]-[2-[(tnfenylmetyl)|amino]4-tiazolyljoctovej, opísaného v európskom patente EP 238061 a 1,81 g metoxybenzyl-7-amino-3-(3-chlórpropenyl)-8-oxo-5-tia-l -azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-2-karboxylátu (pripraveného podľa európskeho patentu EP 0 333 154) v metylénchloride sa ochladí na teplotu 0 °C, potom sa k nej pridá 0,920 g N-(dimetylaminopropyl)-N’-etylkarbodiimidhydrochloridu. Získaný roztok sa udržiava na teplote 0 °C za miešania 30 minút. Organická fáza sa premyje vodným roztokom chloridu sodného a vysuší, potom sa z nej odstránia rozpúšťadlá. Po chromatografii zvyšku na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a éteru v objemovom, pomere 85 : 15 a vyzrážaní v izopropyléteri sa získa 4,546 g žiadaného produktu.
Nukleárne magneticko-rezonančné spektrum: (CDClj 400 MHz)
CO7-CH7-cp 5,10 až 5,32 φ-0-CHj 3,80.
Stupeň B (6R-[3(E), 6a, 7p(Z)]]-p-metoxybenzyl-7-[[[l-[3,4-bis[(2-metoxyetoxy)metoxy]fenyl]-2-[(difenylmetoxy)-2-oxoetoxy]-imino]-[2-[(trifenylmetyl)]amino]-4-tiazolyl]acetyl]amino]-3-(3-jód-l-propenyl)-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl-2-karboxylát.
Zmes produktu získaného v stupni A, 10 cm3 acetónu a 341 mg jodidu sodného a asi 10 mg jódu sa mieša pri okolitej teplote 1 hodinu a potom sa odparí rozpúšťadlo a zvyšok sa vyjme 80 cm3 metylénchloridu. Organická fáza sa premyje vodným roztokom tiosíranu sodného a potom vodou, nato sa vysuší a zbaví rozpúšťadiel. Zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli, pričom ako elučná sústava sa použije zmes metylénchloridu a etylacetátu v objemovom pomere 8:2. Získa sa 853 mg žiadaného produktu.
Nukleárne magneticko-rezonančné spektrum: (CDClj 300 MHz) -CH=CH-CH2 1 aromatická frakcia J· 6,9 až 7,35 CH=C J
-CH=CH-CH2
-CH=CH-CH2
6,13(d,tJ=15a8)ÔE
4,0 (d).
Stupeň C [6R-[3(E), 6a, 7P(Z)]]-5-[3-[7-[[[l-[3,4-bis[(2-metoxyetoxy) metoxy]fenyl]-2-[(difenylmetoxy)-2-oxoetoxy]imino]-[2-[(trifenylmctyl)]amino]-4-tiazolyl]acetyl]amino]-2-[(p-metoxybenzyloxy)karbonyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]-okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]tieno[3,2-c]pyridíiuumjodid.
2,48 g jódového derivátu sa rozpustí v 10 cm3 metylénchloridu a k získanému roztoku sa pridá 1,2 g tieno[3,2-c]-pyridínu rozpusteného v 2 cm3 metylénchloridu. Získaná
5,33 (s)
5,18
5,79 (m)
9,56 (d), 9,64 (d)
7,07 (d) (J = 15,5) δ E
6,36 (m) až 9,71
6,70 až 6,78; 6,85 (s, 1)
12,56.
zmes sa mieša 1 hodinu pri okolitej teplote. Potom sa pridá 70 cm3 éteru, zrazenina sa odfiltruje, premyje éterom a podrobí chromatografii na silikagéli, pričom ako elučná sústava sa použije zmes metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 95 : 5. Získa sa 1,117 g žiadaného produktu.
Stupeň D [6R-[(E), 6a, 7p(Z)]]-5-[3-[7-[[(2-(amino4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxylimino]acetyl]-amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]tieno[3,2-c]pyridíniumtrifluóracetáthydrojodid.
Postupuje sa ako v stupni C príkladu 6, pričom sa použije 1,117 g produktu získaného v stupni C. Získa sa 0,618 g žiadaného produktu.
Nukleárne magneticko-rezonančné spektrum: (DMSO 300 MHz)
Φ /
=N-O-CH-CO2H h7
N-NH-CH
-CH=CH-CH2 -cii=ch-ch2 H tienopyridínu aromatické podiely a H5-tiazol mobilný H
Príklad 12 [6R-[3(E), 6a, 7P(Z)]]-2-[3-[7-[[(2-(amino-4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-eti-3-yl]-2-propenyl]izochmolíniumtriíluóracetát-hydrojodid
Stupeň A [6R-[3(E), 6a, 7P(Z)]]-2-[3-[7-[[[l-[3,4-bis[(2-metoxyetoxy)metoxy]fenyl]-2-[(difenylmetoxy)-2-oxoetoxy]imino]-[2[(trifenylmetyl)]amino]-4-tiazolyl]acetyl]amino]-2-[(p-metoxybenzyloxy)karbonyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]izochmolíniumjodid.
Postupuje sa rovnako ako v stupni B príkladu 6, pričom sa vychádza z jódového derivátu pripraveného postupom podľa stupňa B príkladu 11 a 1,04 cnr izochinolínu. Získa sa 1.26 žiadaného produktu.
Stupeň B [6R-[3(E), 6a, 7P(Z)]]-2-[3-[7-[((2-(ammo-4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]iinino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3yl]izochinolíniumtrifhióraĽetát-hydrojodid.
Postupuje sa ako v stupni C príkladu 6, pričom sa použije 1 ,26 g produktu získaného v stupni A. Získa sa 0,673 g žiadaného produktu.
Nukleárne magneticko-rezonančné spektrum: (DMSO 300 MHz) δ / =N-O-CH-CO2H
H7 s-ch2
N-NH-CH
-CH=CH-CH2
-ch=ch-ch2
5,32
5,17
5,77 (m)
3,07
9,54 (d), 9,62 (d)
7,10 δ E
6,37 (m) o E
-CH=CH-CH2: 5,53 (d)
H izochinolínu 8,9 až 10,06 aromatické podiely a
Hj-tiazolu 6,45 až 6,37 (3H); 6,85 (s) 1H mobilný H 7,30 (2H); 9 (2H).
Príklad 13 [6R-[3(E), 6a, 7P(Z)]]-5-[7-([(2-(amino-4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2propenyl]-2-metyl-lH-imidazol[4,5-c]pyridiniumtrifluóracetát-hydroj odid.
Stupeň A [6R-[3(E), 6a, 7P(Z)]]-5-[3-[7-[[[l-[3,4-bis[(2-metoxyetoxy)metoxy]fenyl]-2-[(difenylmetoxy)-2-oxoetoxy]imino]-[2[(trifenylmetyl)]amino]-4-tiazolyl]acetyl)amino]-2-[(p-metoxybenzyloxy)karbonyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl)-2-nietyl-lH-imidazo[4,5-cjpyridíiúumjodid
Postupuje sa rovnako ako v stupni B príkladu 6, pričom sa vychádza z 1,92 g jódového derivátu pripraveného v stupni B príkladu 11 a 0,29 g 2-metyl-lH-imidazo[4,5-c]-pyridínu. Získa sa 1,055 g žiadaného produktu.
Stupeň B [6R-[3(E), 6a, 7p(Z)]]-5-[3-[7-[[(2-(amino-4-tiazolyl)-[[1(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino)acetyl]amino)-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl)-2-metyl-lH-imidazo[4,5-c]pyridiniumtrifluóracetát-hydrojodid
Postupuje sa ako v stupni C príkladu 6, pričom sa použije 1,043 g produktu získaného v stupni A. Získa sa 0,608 g žiadaného produktu.
Nukleárne magneticko-rezonančné spektrum:
(DMSO 300 MHz)
Φ / =N-O-CH-COjII
H6 h7
S-CH,
N-NH-CH
-CH=CH-CH2
-CH=CH-CH2
-CH=CH-CH2CH3 imidazopyridínu
I I pyridínu aromatické t'r. a H5-tiazolu 6,65 až 6,80(m) 3H; 6,86(s) 1H mobilný H 7,34 (2H); 9,05(m).
Príklad 14 [6R-[3(E), 6a, 7p(Z)]]-3-[7-[[(2-(amino-4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-N,N,A-trimetyl-2-propén-l-aminiumtnlluóracetát-jodid
Stupeň A [6R-[3(E), 6a, 7P(Z)]]-3-[[[l-[3,4-bis[(2-metoxyetoxy)metoxy]fenyl]-2-[(difcnylmetoxy)-2-oxoetoxy]imino]-[2[(trifenylmetyl)]amino]-4-tiazolyl]acetyl]amino]-2-[(p-metoxybenzyloxy)karbonyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-Yl]-N,N,N-trimetyl-2-propén-l-amíniumjodid.
365 mg jódového derivátu získaného podľa stupňa B príkladu 11, 0,7 cm3 tetrahydrofuránu a 220 pl roztoku trimetylamínu v éteri (2,37 Μ/Ί) sa mieša 40 minút pri okoli
5,32 (s)
5.15 (zdvojené)
5,77 (m, d, zdvojené po výmen.)
3,76 (d), 3,61 (maskované)
9,55 (d), 9,63 (d)
6,95 (dl)
6,35 (dt)ÔE
5,42 (m)
2,70 (s)
8.16 až 9,47
SK 280156 Β6 tej teplote. Potom sa pridá 20 cm3 éteru a potom sa vylúčená zrazenina oddelí a podrobí chromatografii na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 92 : 8. Zvyšok sa vyberie éterom, pričom sa po odstránení rozpúšťadla získa 276 mg žiadaného produktu.
Infračervené spektrum: =CH-NH 3404 cm’1 + pridr.
1791 cm'1 (β-laktám)
1728 cm'1 estery
1685 cm'1 amid konjugovaný systém + amid H + aromatická fr.
1632 cm1 (osád.)
1613 cm1
1596 cml
1586 cm'1
1525 cm'1
1517 cm'1
1496 cm'1
UV-spektrum:
1. v etanole + 1 cm3 CH2C12 infl. 219 nm ε =74000 max. 281 nm ε =23600 infl. 295 nm ε =22100 infl. 265, 276 nm;
2. v etanole, 0,1 N HCl infl. 219 nm ε =75000 max, 283 nm ε =30000
Stupeň B [6R-[3(E), 6a, 7P(Z)]]-3-[7-[[(2-(amino-4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-N,NN-trimetyl-2-propén-l-amíniumtrifluóracetát-jodid
247 mg produktu získaného v stupni A a 2,5 cm3 kyseliny trifluóroctovej v anizole (10 % roztok) sa mieša 1 hodinu pri okolitej teplote. Potom sa k reakčnej zmesi pridá 25 cm3 izopropyléteru a zmes sa mieša 10 minút a potom sa vylúčená zrazenina izoluje a vysuší za zníženého tlaku pri teplote 20 °C počas 24 hodín. Získa sa 128 mg žiadaného produktu.
Nukleárne magnaticko-rezonančné spektrum:
| (DMSO 300 MHz) φ / | |
| =n-o-ch-co2h | 5,33 (s) |
| h6 | 5,16 (d) |
| h7 | 5,76 (d) |
| N-NH-CH | 9,08 (d) |
| -ch=ch-ch2 | 6,07 (m) Ô E |
| -ch=ch-ch2 | 7,04 (d) |
| -ch=ch-ch2- | 4,05 (d) |
| NýCH,)., | 2,99 (s), 3,03(s) |
| aromatické fr. a | |
| Hj-tiazol | 6,70 až 6,9. |
Príklad 15 [6R-[3(E), 6a, 7P(Z)]]-[3-[7-[[(2-(amino4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabícyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl)-N(kyanometyl)-N,N-dimetyl-2-propén-l-aminium]trifluóracetát-j odid
Stupeň A [6R-[3(E), 6a, 7P(Z)]]-[3-[7-[[[l-[3,4-bis[(2-metoxyetoxy)metoxy]fenyl]-2-[(difenylmetoxy)-2-oxoetoxy)imino]-[2[(trifenylmetyl)]amino]-4-tíazolyl]acetyl]amino]-2-[(p-metoxybenzyloxy)karbonyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-N-(kyanometyl)-N,N-dimetyl-2-propén-1 amínium jj odid
Postupuje sa rovnako ako v stupni A príkladu 14, pričom sa vychádza z 250 mg jódového derivátu a 250 cm3 roztoku dimetylaminoacetonitrilu v tetrahydrofúráne (1 : 9). Získa sa 172 mg žiadaného produktu.
Nukleárne magneticko-rezonančné spektrum:
(DMSO 400 MHz)
-CH=CH-CH2 -CH=CH-CH,CO2-CH2^-CHj-CN
6,05 (d, t) ô E
5,05 až 5, 35
4,35 až 4,5 skupiny CH3
3,07 až 3,9.
Stupeň B [6R-[3(E), 6a, 7p(Z)]]-3-[7-[[(2-(amino-4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl] -N-(kyanometyl)-N,N-dimetyl-2-propén-1 -amínium]trifluóracetát-j odid.
Postupuje sa ako v stupni B príkladu 14, pričom sa vychádza zo 172 mg produktu pripraveného v stupni A. Získa sa 72 mg žiadaného produktu.
Nukleárne magneticko-rezonančné spektrum:
(DMSO 300 MHz) <P /
=N-O-CH-CO2H
Hí
H7
N-NH-CH -CH=CH-CH2 -CH=CH-CH2 -CH=CH-CH2WH3)2 'N-CH7-CN aromatické fr. a f l-tiazol mobilný H
5,33 (s)
5,20 (d)
5,82 (m)
9,54 (d)
7,1 (d)
6,13 (m)
4,24 (d)
3,19(s)
4,8 (s)
6,65 až 6,80 a 6,87
7,79; 9,07.
Príklad 16 (6R-[3(E), 6a, 7P(Z)]]-N-(2-amino-2-oxoetyl)-[3-[7-[[(2(amino-4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-N,N-dimetyl-2-propén-l-amíniumjtrifluóracetát-jodid.
Stupeň A [6R-[3(E), 6a, 7P(Z)]]-N-(2-amino-2-oxoetyl)-[3-[7-[[[l-[3,4-bis[(2-metoxyetoxy)metoxy]fenyl]-2-[(difenylmetoxy)-2-oxoetoxy]imino]-[2-[(trifenylmetyl)]amino]-4-tiazolyl]acetyl]amino]-2-[(p-mctoxybenzyloxy)karbonyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-N,N-dimetyl-2-propén-l -amíniumjodid
350 mg jódového derivátu získaného podľa stupňa B príkladu 11 s 1,6 cm3 acetonitrilu a 27 mg dimetylaminoacetamidu sa zohrieva pri teplote 20 °C jednu hodinu. Rozpúšťadlá sa odstránia za zníženého tlaku a zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéli, pričom ako elučná sústava sa použije zmes metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere (97 : 3) a potom ešte rovnaká zmes, v kto rej sú však obidve zložky zastúpené v objemovom pomere : 8. Získa sa 300 mg žiadaného produktu.
Nukleárne magneticko-rezonančné spektrum: (CDClj 400 MHz)
-CH=CH-CHj -CH=CH-CH,-CH=CH-CH2 aromatické H NHj skupiny CH3 N-CH,6,10 δ E
4,56
6,85 až 7,37
3,24 až 3,35 4,23(m).
5,34(s)
5.19 (d)
5,85 (m)
9,55 (d); 9,62(d)
7,03 (d), J=13,5/5 E
6,13 (m)
4,27 (d)
3.19 (s)
4,01 (s)
Stupeň B [6R-[3(E), 6a, 7P(Z)]]-N-(2-amino-2-oxoetyl)-3-[7-[[(2-(amino-4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoctoxy]imino]acctyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-N,N-dimetyl-2-propén-l-amíniumjtriíluóracetát-jodid
Postupuje sa ako v stupni B príkladu 14, pričom sa vychádza z 285 mg produktu pripraveného v uvedenom stupni. Získa sa 152 mg žiadaného produktu.
Nukleárne magneticko-rezonančné spektrum:
(DMSO 300 MHz) =N-O-CH-CO2H
H6
H, skupiny NH
-CH=CH-CH2
-CH=CH-CH2
-CH=CH-CH2~N-(CH3)2
CT-CH;aromatické fr. a
H5-tiazol mobilný H
6,72 až 6, 8
Príklad 17 [6R-[3(E), 6a, 7P(Z)]]-l-[3-[7-[[(2-(amino-4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3yl]-2-propenyl]-l-metylpyrolidíniumtrifluóracetát-jodid.
Stupeň A [6R-[3(E), 6a, 7P(Z)]]-[3-[7-[[[l-[3,4-bis[(2-metoxyetoxy)metoxy]fenyl]-2-[(difenylmetoxy)-2-oxoetoxy]imino]-[2[(trifenylmetyl)]amino]-4-tiazolyl]acetyl]amino]-2-[(p-metoxybenzyloxy)karbonyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl-l-metylpyr()lidíiiiurnjodid.
375 mg jódového derivátu získaného podľa stupňa B príkladu 11 sa rozpustí pri teplote 20 °C v 7 cm3 éteru a 1,3 cm3 metylénchloridu. K takto získanému roztoku sa potom pridá 130 μΐ metylpyrolidínu a 5 cm5 éteru a zmes sa mieša 10 minút a potom sa izoluje zrazenina, ktorá sa potom vysuší pri teplote 20 °C za zníženého tlaku. Získa sa 300 mg žiadaného produktu.
Stupeň B [6R-[3(E), 6a, 7P(Z)]]-l-[3-[7-[[(2-(amino4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]-l-metylpyrolidíniumtrifluóracetát-jodid
Postupuje sa rovnako ako v stupni B príkladu 14, pričom sa vychádza z 290 mg produktu pripraveného v stupni A. Získa sa 150 mg žiadaného produktu
Nukleárne magneticko-rezonančné spektrum: (DMSO 300 MHz)
Φ /
=n-o-ch-co2h h6 h7 skupiny -NH-CH -CH=CH-CH2 -CH=CH-CH2 -ch=ch-ch7N-CHj pyrolidín aromatické fr. a H5-tiazol mobilný H
5,34 (s)
5,18 (d)
5,79 (m)
9,52(d); 9,61 (d)
7,05 (d, J = 15) δ E
6,17 (m) δ E
4,11 (d)
2,99 (s)
2,10 (sl), 3,45( sl)
6,65 až 6,85
9,10.
Príklad 18 [6R-[3(E), 6α, 7β (Z)]]-7-[3-[7-[[(2-(amino-4-tiazolyl)-[[(R-l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]tieno[2,3-b]pyridíniumtrifluóracetáthydroj odid
Stupeň A [6R-[3(E), 6α, 7β (Z)]]-p-metoxybenzyl-7-[[[(R)-l-[3,4-dihydroxy)fenyl]-2-(difenylmetoxy)-2-oxoetoxy]imino]-[2-[(trifenylmetyl)]amino]-4-tiazolyl]acetyl]amino]-3-(3-chlór-l-propenyl)-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-karboxylát
1,1 g izoméru syn kyseliny[[(R)-(3,4-dihydroxy)fenyl]-2-(difenylmetoxykarbonyl)metoxy]imino]-[2-[(trifenylmetyl)]amino]-4-tiazolyl]octovej(pripraveného postupom pre izomér S opísaným v európskych patentoch EP 2 266 060 a EP 0 280 521 alebo v nemeckom patente DE 37 42 457 Al) v 11,36 cm3 metylénchloridu. Získaný roztok sa po päťminútovom miešaní ochladí na teplotu -5 °C a potom sa k nemu pridá 403,4 mg dicyklokarbodiimidu. Po 40-minútovom miešaní sa pridá 668 mg p-metoxybenzyl-7-amino-3-(3-chlór-l-propenyl)-8-oxo-5-tia-l-azabicykio[4,2,0]okt-2-eii-2-karboxylát-hydrochloridu pripraveného spôsobom opísaným v európskom patente EP 0 333 154. Zmes sa potom mieša 3 hodiny a potom sa nechá vychladnúť na okolitú teplotu. Po odstránení rozpúšťadiel sa zvyšok podrobí chromatografii na silikagéli, pričom ako elučná sústava sa použije zmes metylénchloridu a etylacetátu v objemovom pomere 9:1. Získa sa 712 mg žiadaného produktu. Nukleárne magneticko-rezonančné spektrum: (CDClj 300 MHz) aromatické frakcie
COO-CH-φ, 6,74 až 7,34
H5-tiazol =CH-CH=CH
-CH=CH-CH2 6,25 (d, J = 1) δ Z
-CH=CH-CH2- 3,73 (dd)
3,92 (dd) CQ;-CH;- 5,18 (s)
5,24 φ-OCHj 3,81 (s).
Stupeň B [6R-[3(E), 6α, 7β (Z)]]-p-metoxybenzyl-7-[[[(R)-l-[3,4-[(dihydroxy)fenyl]-2-(difenylmetoxy)-2-oxoetoxy]imino]-[2-[(trifenylmetyl)aminoH-tiazolyl]acetyl]amino]-3-(3-jód-l-propenyl)-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3 - yl-2 -karboxylát
Zmes 590 mg produktu získaného v stupni A, 11,9 cm3 acetónu a 216 mg jodidu sodného sa mieša 2 hodiny pri okolitej
SK 280156 Β6 teplote a potom sa odparí rozpúšťadlo a zvyšok sa vyberie 5 cm3 metylénchloridu. Získaný roztok sa trikrát premyje 10 cm3 símatanu sodného a potom ešte dvakrát 10 cm3 vodného roztoku chloridu sodného. Po vysušení produktu a kryštalizáciou z éteru sa získa 456,6 mg žiadaného produktu.
Nukleárne magneticko-rezonančné spektrum: (CDC13 400 MHz) /
=N-O-CH-CO2H h6 h7
S-CH, C-NH-CH -CH=CH-CH2 -ch=ch-ch2-CO2-CH-<p rp-O-CH3 aromatické fr. a H5-tiazol
5,86 (s)
4,85 (d)
5,74 (dd)
3,24
8,10 (d)
6,00 (d, J =15,5 a 17,5) ô E
3,82 (d); 3,98(d)
5,24
3,80 (s)
6,68 až 7,40.
(Z)]]-7-[3-[7-[[[(R)-l-[3,4-bis[(2-meStupeň C [6R-[3(E), 6α, 7β toxyetoxy)metoxy]fenyl]-2-[(difenylmetoxy)-2-oxoetoxy]imino]-[2[(trifenylmetyl)]ammo]-4-tiazolyl]acetyl]amino]-2-[(p-metoxybenzyloxy)karbonyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]tieno[2,3-b]pyridíniumjodid
446 mg jódového derivátu získaného v stupni B a 0,44 cm3 tienopyridínu sa mieša a roztiera pri okolitej teplote 2 hodiny. Potom sa pridá éter a tuhý produkt, ktorý sa vylúči, sa suší za zníženého tlaku 24 hodín. Získa sa 442 mg žiadaného produktu.
Nukleárne magneticko-rezonančné spektrum: =Ν-Ο-0Η-φ
-CH=CH-CH2 -CH=CH-CH,h7
H tienopyridínu
5,55
6,30(m)ÔE
5,63 až 5,69
7,89 až 9,21.
Stupeň D [6R-[3(E), 6a, 7P(Z)]]-7-[3-[7-[[(2-(amino-4-tiazolyl)-[[(R)l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3yl]-2-piopenyl]tieno[2,3-b]pyridíniumtrifluóracetát-hydrojodid.
632 mg produktu získaného postupom podľa stupňa C v 6,32 cm310 % roztoku kyseliny trifluóroctovej v anizole sa mieša 1 hodinu pri okolitej teplote. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu 5 °C a potom sa k nej pridá 65 cm3 izopropyléteru. Reakčná zmes sa 10 minút mieša a potom sa prefiltruje a vysuší za zníženého tlaku pri okolitej teplote v priebehu 16 hodín. Získa sa 403 mg žiadaného produktu. Nukleárne magneticko-rezonančné spektrum: (DMSO, 400 MHz) <P /
=N-O-CH-CO2H h6
S-CH,
-ch-ch-ch2 -ch=ch-ch3 -ch=ch-ch,5,31 (s)
5,18 (d)
5,77 (dd)
3,73 (m)
7,15 (d, J =16) S E
6,30 (d, t)
5,68(d)
H tienopyridínu 7,88 až 9,23 aromatické frakcie, NH,
Hs-tiazol 6,70 až 7,35(6H) mobilný H 7,31 až 9,61.
Príklad 19 [6R-[3(E), 6α, 7β (Z)]]-7-[3-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[[(S)-l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]]tieno[2,3-b]pyridíniumtrifluóracetát-jodid.
Stupeň A (6R-[3(E), 6α, 7β (Z)]]-p-metoxybenzyI-7-[[[(S)-l-[3,4-dihydroxy)fenyl]-2-(difenylmetoxy)-2-oxoetoxy]imino]-[2-[(trifenylmetyl)]amino]-4-tiazolyl]acctyl]amino]-3-(3-chlór-1 -propenyl)-8-oxo-5 -tia-1 -azabicyklo[4,2,0] okt-2-en-3 -yl] -2-karboxylát.
Postupuje sa ako v stupni A príkladu 18, pričom sa vychádza zo 678 mg izoméru syn kyseliny[[(S)-(3,4-dihydroxyfenylKdifenylmetoxykarbonyl)metoxy]intino]-[2-[(trifenylmetyl)]amino]-4-tiazolyl]octovej, pripraveného postupom opísaným v európskych patentoch EP 2 266 060 a EP 0 280 521 alebo v nemeckom patente DE 37 32 457 Al, a 412 mg p-metoxybenzyl-7-amino-3-(3-chlór-l-propenyl)-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-én-2-karboxyláthydrochloridu. Získa sa 590 mg žiadaného produktu.
Nukleárne magneticko-rezonančné spektrum:
(CDClj 400 MHz) =N-O-CH-CH=CH-CII,
Stupeň B
5,89
5,81 (d, t)
6.34 (d, J=12).
[6R-[3(E),6a^(Z)]]-p-metoxybeDzyl-7-[[[(S)-l-[3,4-[(dihydroxy)fenyl]-2-(difenylmetoxy)-2-oxoetoxy]imino]-[2[(trilénylmetyl)amino]-4-tiazolyl]acetyl]amino]-3-(3-jód-l-propenyl)-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl-2-karboxylát
Postupuje sa rovnako ako v stupni B príkladu 18, pričom sa použije 850 mg produktu získaného v stupni A a 335 mg jodidu sodného. Získa 595 mg žiadaného produktu.
Infračervené spektrum:
| (CHC13) | 3548 cm1 |
| OH | 3478 cm4 |
| NH | 3401 cm4 3284 cm4 |
| 1772 cm4 β-laktám | |
| >C = O | 1725 cm4 ester |
| 1684 cm4 amid 1614 cm4 | |
| aromatická fr. | 1601 cm4 |
| heterocykl. | 1586 cm4 |
| amid II | 1529 cml |
| >C = C< | 1517 cm4 1496 cm4 |
UV-spektrum:
1. v dioxáne:
| infl. | 224 nm |
| infl. | 242 nm |
| infl. | 275 nm |
| infl. | 282 nm |
| infl. | 290 nm |
| infl. | 315 nm |
E[ = 566 ε = 69600
E] = 345
E] = 197
E[ = 201 ε = 24700
E]= 195
E]= 218 ε = 26 800
2. v dioxán/HCl 0,1 N max. 285 nm infl. 304 nm
Ej= 266 ε = 32700
E] = 244 ε = 30000 infl. 320 nm Ej = 188 ε = 23100
Stupeň C (6R-[3(E), 6α, 7β( Z)]]-7-[3-[7-[[[(S)-l-[3,4-bis[(2-metoxyetoxy)metoxy]feny1]-2-[(difenylmetoxy)-2-oxoetoxy]imino]-[2[(trifenylmetyl)]arnino]-4-tiazolyl]acetyl]amino]-2-[(p-metoxybenzyloxy)karbonyI]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]tieno[2,3-b]pyridíniumjodid.
Postupuje sa ako v stupni C príkladu 18, pričom sa použije 430 mg jódového derivátu získaného v stupni B a 470 mg tienopYridínu. Získa sa 438 mg žiadaného produktu.
Infračervené spektrum: (CHCI,) komplexná oblasť NH/OH
| 1780 cm β-laktám | |
| -C = O | 1725 cm'1 ester |
| 1684 cm'1 amid | |
| 1613 cm’1 | |
| 1600 cm’1 | |
| aromatická fr. | 1586 cm’1 |
| heterocykl. | 1575 cm4 |
| amid II | 1558 cm’1 |
| +>c=c< | 1525 cm4 |
| 1516 cm4 | |
| 1496 cm4 |
Stupeň D [6R-[3(E), 6α, 7β (Z)]]-7-(3-[7-[[(2-(amino-4-tiazolyl)-[[(S)-l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]tieno[2,3-b]pyridíniumtriíluóracetát-jodid
Postupuje sa rovnako ako v stupni D príkladu 18, pričom sa použije 400 mg produktu získaného v stupni C. Získa sa 275 mg žiadaného produktu.
Nukleárne magneticko-rezonančné spektrum:
(DMSO, 400 MHz)
Φ /
=N-O-CH-CO2H
Hí
Hi
CO-NHC-NH-CH
S-CH, -CH-CH-CH2 -CH=CH-CH2 -CH=CH-CH2H tienopyridínu aromatická frakcie a
Hí-tiazol
5,32(s)
5,15
5,80 (dd, sl po výmen.)
9,55 (d)
9,55 (d)
3,51 (m)
7,13 (d, J= 16) δ E
6,27 (d,t J=16 a 6)
5,67 (d, J = 6)
7,89 až 9,55
6,60 až 6,87 (m).
Príklad 20 [6R-[(E), 6α, 7β (Z)]]-5-[3-[7-[[(2-(amino-4-tiazolyl)-][l-(3,4-dihydroxyfenylý2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]-l,2-dimetylimidazo[4,5-c]pyridíniumtrifluóracetát-hy droj odid.
Stupeň A [6R-[3(E), 6α, 7β (Z)]]-5-[3-[7-[[[l-[3,4-bis[(2-metoxyetoxy)metoxy]fenyl]-2-[(difenylmetoxy)-2-oxoetoxy]imino]-[2[(trifenylmetyl)]amino]-4-tiazolyl]acetyl]amino]-2
-[(p-metoxybenzyloxy)karbonyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]-l,2-dimetylimidazo[4,5-cjpyridíniumjodid
1,08 g produktu získaného podľa stupňa B príkladu 11 a 170 mg l,2-dimetyl-4-azabenzimidazolu v 0,9 cm3 acetonitrilu sa mieša 1 hodinu. Potom sa pridá 40 cm3 éteru, vylúčená zrazenina sa odfiltruje, opláchne éterom a suší za zníženého tlaku 16 hodín. Po chromatografii na silikagéli (ako elučná sústava sa použije zmes metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 94 : 6) sa získa 306 mg žiadaného produktu.
Stupeň B [6R-[3(E), 6α, 7β (Z)]]-5-[3-[7-[[(2-(amino-4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]inimo]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-cn-3-yl]-2-propenyl]-l,2-dimetylimidazo[4,5-c]pyridíniumtrifluóracetát-hydrojodid.
Postupuje sa rovnako ako v príklade 14, stupeň B, pričom sa vychádza z 297 mg produktu získaného v stupni A. Získa sa 155 mg žiadaného produktu.
Nukleárne magneticko-rezonančné spektrum:
| (DMSO, 400 MHz) Φ ! | |
| =N-O-CH-CO2H | 5,40 (sl) |
| a CH=CH-CH2 | 5,30 (s) 3H |
| h6 | 5,13 (d) |
| H, | 5,75 (m) |
| C-NH-CH | 9,63 (d), 9,65(d) |
| -CH-CH-CH2 | 6.98( d, J=15, 5) δ E |
| -ch=ch-ch2 | 6.30 (d, t) |
| skupiny CH3 | 2,71 (s), 3,92 (s) |
| imidazopyrodín | 8,28 až 9,48 |
| aromatická frakcia a | |
| H5-tiazol | 6,66 až 6,85 |
| mobilný H | 9,00, 9,08. |
Príklad 21 ]6R-[(E), 6α, 7β (Z)]]-5-[3-[7-[[(2-(amino-4-úazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3yl]-2-propenyl]-2,3-dimetylimidazo[4,5-c]pyridíniumtrifluóracetát-hydroj odid
Stupeň A [6R-[3(E), 6α, 7β (Z)]]-5-[3-[7-[[[l-[3,4-bis[(2-metoxyetoxy)metoxy]fenyl]-2-[(difenylmetoxy)-2-oxoetoxy]imino]-[2[(trifenylmetyl)]amino]-4-tiazolyl]acetyl]ammo]-2-[(p-metoxybenzyloxy)karbonyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]-2,3-dimetylimidazo[4,5-cjpyridíniumj odid.
Postupuje sa rovnako ako v stupni A príkladu 20, pričom sa použije 1,92 g produktu získaného v stupni B príkladu 11a 303 mg 2,3-dimetyl-4-azabenzimidazolu. Získa sa 877 mg žiadaného produktu.
Stupeň B [6R-[3(E), 6α, 7β (Z)]]-5-[3-[7-[[(2-(amino-4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]acetyl] amino] -2-karboxy-8 -oxo-5 -tia-1 -azabicyklo [4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propcnyl]-2,3-dimetylimidazo[4,5-c]pyridíniumtrifluóracetát-hydroj odid
Postupuje sa rovnako ako v príklade 14, stupeň B, pričom sa vychádza z 865 mg produktu získaného v stupni A. Získa sa 488 mg žiadaného produktu
Nukleárne magneticko-rezonančné spektrum:
SK 280156 Β6 (DMSO, 400 MHz)
Φ / =N-O-CH-C02H a CH=CH-CH2 Hs
H7
C-NH-CH
-CH-CH-CH2 -ch=ch-ch2 skupiny CH3 imidazopyridín aromatická frakcia a Hs-tiazol mobilný H
5.31 (s)
5,41(1)
5.15 (d, zdvojené)
5.76
9,53 (d), 9, 60(d) (d, J=15,5)SE
6,34 (d, t)
2,75 (s), 3,94(s)
8,18 až 9,58
6,65 až 6,86
7.31 až 9,60.
Príklad22 [6R-[3(E), 6α, 7β (Z)]]-l-[3-[7-[[(2-(amino-4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenylj-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3yl]-2-propenyl]chinolíniumtriíluóracetát-hydrojodid
Stupeň A [6R-[3(E), 6α, 7β (Z)]]-l-f3-[7-[[[l-[3,4-bis[(2-metoxyetoxy)metoxy]fenyl]-2-[(difenylmetoxy)-2-oxoetoxy]imino]-[2[(trifenylmetyl)]amino]-4-tiazolyl]acetyl]amino]-2-[(p-metoxybenzyloxy)karbonyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]chinolíniumjodid.
Postupuje sa rovnako ako v stupni B príkladu 6, pričom sa vychádza z 2,50 g jódového derivátu získaného postupom podľa stupňa B príkladu 11a 0,63 g chinolinu. Získa sa 2,40 g žiadaného produktu, ktorý sa prečistí chromatografiou na silikagéli, pričom ako elučná sústava sa použije zmes metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 95:5.
Stupeň B (6R-[3(E), 6α, 7β (Z)]]-l-[3-[7-[[(2-(amino-4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl>-2-hydroxy-2-oxoefoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]chinolíniumtrifluóracetáthydrojodid
Postupuje sa rovnako ako v príklade 14, stupeň B, pričom sa vychádza z 1,65 g produktu získaného v stupni A. Získa sa 0,94 g žiadaného produktu.
Nukleárne magneticko-rezonančné spektrum:
| (DMSO, 400 MHz) Φ / | |
| =N-O-CH-CO2H | 5,31 (s) |
| h6 | 5,14 (d) |
| h7 | 5,75 (m) |
| C-NH-CH | 9,48 (d), 9,52(d) |
| -CH-CH-CH2 | 6,97 (d, J=15)SE |
| -ch=ch-ch7 | 5,89 (m) |
| H chinolinu | 8,07 až 9,59 |
| aromatická frakcia a | |
| H5-tiazol | 6,64 až 6,77; 6,85 (s) |
| mobilný H | 9,03 až 9,52. |
Príklad 23 [6R-[(Ľ), 6α, 7β (Z)]]-l-(3-[7-[[(2-(amino-4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]acetyljamino] -2-karboxy-8 -oxo-5 -tia-1 -azabicyklo [4 £, ,0]okt-2-en-3yl]-2-propenyl]-4-etyltiopyridiniumtrifluóracetát-hydrojodid
Stupeň A [6R-[3(E), 6α, 7β (Z)]]-l-[3-[7-[[[l-[3,4-bis[(2-metoxetoxy)metoxy]fenyl]-2-[(difenylmetoxy)-2-oxoetoxy]imino]-[2[(trifenylmetyl)]amino]-4-tiazolyl]acetyl]amino]-2-[(p-metoxybenzyloxy)karbonyl]-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]-4-etyltiopyridíniumjodid.
Postupuje sa rovnako ako v stupni B príkladu 6, pričom sa vychádza z 2,50 g jódového derivátu získaného postupom opísaným v stupni B príkladu 11 a 1 cm3 4-etyltiopyridínu. Získa sa 2,45 g žiadaného produktu, ktorý sa chromatograflcky prečisti na silikagéli, pričom sa ako elučná sústava použije zmes metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 95 : 5.
Stupeň B [6R-[3(E), 6a, 7 β (Z)]]-l-[3-[7-[[(2-(amino-4-tiazolyl)-[[1 -(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]-4-etyltiopyridíniumtrifluóracetát-hydrojodid.
Postupuje sa rovnako ako v príklade 14, stupeň B, pričom sa vychádza z 1,54 g produktu získaného v stupni A. Získa sa 0,807 g žiadaného produktu.
Nukleárne magneticko-rezonančné spektrum:
(DMSO, 400 MHz) <P /
=N-O-CH-CO2H h6 h7, c-nh-ch
-ch-ch-ch2
-ch=ch-ch2
H pyridínu aromatické frakcia a Hs-tiazol mobilný H
5,32(s)
5,16
5,77 (m)
9,47 (d)
6,98 (d, J = 16) δ E
6,26 (d, T)
7,97 až 8,69
6,67 až 6,78; 6,87 (s) 9,04 až 13,80.
Príklad 24
Vnútorná soľ [6R-[3(E), 6α, 7β (Z)]]-7-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[ fkarboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)metoxy]imino]acetyl]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]furo[2,3-b]pyridínia, (R) alebo (S), alebo zmesi (R+S)
Stupeň A p-Metoxybenzyl-[6R-[3(E), 6α, 7β (Z)]]-7-[[[(difenylmetoxykarbonyl)-[3,4-bis[(2-metoxyetoxy)metoxy]fenyl]]metoxy]imino][2-[(trifenylmetyl)]amino]-4-tiazolyl]acetyl]amino]-3-(3-chlór-l -propenyl)-8-oxo-5-tia-l -azabicyklo[4,2,0]-okt-2-en-3-yl]-2-karboxylát.
Suspenzia obsahujúca 3,75 g izoméru syn kyseliny [[(difenylmetoxykarbonyl)-[3,4-bis[(2-metoxyetoxy)metoxy]fenylmetoxy]imino]-[2-[(trifenylmetyl)amino]-4-tiazolyljoctovej (opísaného v európskom patente EP 238061) a 1,81 g p-metoxybenzyl-7-amino-3-(3-chlórpropenyl)-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]-okt-2-cn-2-karboxylátu (pripraveného podľa európskeho patentu EP 333154) v dichlórmetáne, sa vychladí na 0 °C a pridá sa 0,920 g hydrochioridu N-(dimetylaminopropyl)-N’ -etylkarbodiimidu. Získaný roztok sa za miešania udržiava na 0 °C 30 min. Organická fáza sa premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší a rozpúšťadlo sa odstráni. Po chromatografii zvyšku na silikagéli (eluent: zmes metylénchloridu a éteru 85 : 15) a vyzrážam v izopropyléteri sa získa 4,546 g očakávaného produktu.
Nukleárne magneticko-rezonančné spektrum:
(CDC13,400 MHz, ppm) -CO7-CH?-Ai (Ar: aromatický kruh) 5,10 až 5,32 Ar-O-Clf, 3,80
Stupeň B p-Metoxybenzyl-[6R-[3(E), 6a, 7P(Z)]]-7-[[[[(difenylmetoxykarbonyl)-[3,4-bis[(2-metoxyetoxy)metoxy]fenyl]]metoxy]imino][2-[(trifenylmetyl)]amino]-4-tiazolyl]acetyl]amino]-3-(3jód-l-propenyl)-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]-okt-2-en-3-yl]-2-karboxylát.
Pri teplote miestnosti sa mieša 1 hodinu zmes produktu získaného v stupni A, 10 cm3 acetónu a 341 mg jodidu sodného a asi 10 mg jódu, rozpúšťadlo sa odparí a potom sa zvyšok vyberie do 80 cm3 dichlórmetánu. Organická fáza sa premyje vodným roztokom tiosíranu sodného a potom vodou. Zvyšok sa vysuší a po odstránení rozpúšťadiel sa podrobí chromatografíi na silikagéli (eluent : zmes dichlórmetánu a etylacetátu 8 : 2) a získa sa 853 mg očakávaného produktu.
Protónové nukleárne magneticko-rezonančné spektrum: (CDC1,, 300 MHz)
-CH=CH-CH2-I, Ar-H 6,9 až 7,35
-CH=CH-CH2 -I, izoméria E 6,13 (d,t J = 15 a 8)
-CH=CH-CH2-I 4,0 (d)
Stupeň C (+)(cisXZ) jodid 7-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[[karboxy(3,4-dihy droxyfenyl Jmetoxy ]imino] acetyl] amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2(E)-propenyl]furo[2,3-b]pyridínia.
2,5-hodiny sa mieša 1,928 g produktu pripraveného v stupni B, 0,365 g furo[2,3-b]pyridínu a 2 cm3 dichlórmetánu, pridá sa 40 cm3 dietyléteru, zrazenina sa izoluje, premyje éterom, vysuší a chromatografuje na silikagéli s elúciou zmesou dichlórmetánu a metanolu 92 : 8; získa sa 0,5106 g očakávaného produktu. Rf= 0,38.
Protónové nukleárne magneticko-rezonančné spektrum:
| (CDCI3,400 MHz, v ppm) | |
| -O-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3 | 3,22 (s), 3,29 (s) a 3,35 (s) |
| Ar-O-CH, | 3,79 (s) |
| -S-CH2-C(CH=CH-) = C-a -O-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3 | 3,10 až 3,9 |
| -CO-NH-CH(Č=O)-CH(N-)-S- | 5,00 (d) a 5,04( d) |
| -O-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3 | 5,15 až 5,35 |
| -(C=O)-O-CH2-Ar | 5,32 (s) |
| -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- | 5,79 (dd) |
| Ar-CH(C=O)-O- | 5,99 (zdvojené) |
| -CH=CH-CH2-N+ | 6,34 (m) |
| -S-CH-C(C=N-)-N= Ar-H, -CH=CH-CH2-N+ a H v polohe 3 | 6,77 (zdvojené) |
| furo[2,3-b]pyridinia | 6,84 až 7,45 |
| H v polohe 5 furo[2,3-b]pyridínia | 7,87 (m) |
| H v polohe 2 furo[2,3-b]pyridínia | 8,03 (m) |
| -NH- | 8,35 |
| H v polohách 4 a 6 íuro[2,3-b]pyridínia | 8,66(m) |
Stupeň D
Vnútorná soľ [6R-[3(E), 6α, 7β (Z)]]-7-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)- [ [karboxy(3,4-dihydroxy fenyl)metoxy)imino] acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo-[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]]furo[2,3-b]pyridínia (R) alebo (S), alebo zmesi (R+S).
hodinu 15 minút sa mieša 0,516 g produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni, 5,1 cm3 roztoku kyseliny trifluóroctovej s koncentráciou 10 % v anizole, potom sa pridá 30 cm3 dietyléteru, produkt sa znova mieša 1,5 hodiny, prefiltruje sa, premyje a vysuší.
Získa sa 0,261 g hľadaného produktu.
Protónové nukleárne magneticko-rezonančné spektrum: (DMSO, 400 MHz, v ppm)
-S-CH2-C(CH=CH-) =C-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-SAr-CH(C=O)-O-CH=CH-CH2-N+ -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-N+
3,50 až 3, 78 (m)
5,16 (zdvojené d)
5.31 (s)
5,58 (m)
5,77 (m)
6.32 (m) aromatický H 3,4-dihydroxyfenylu (Ar-H)6,65 až 6,80 (m)
-S-CH-C(C=N-)-N= -CH=CH-CH2-N+
H v polohe 3 fúro[2,3-b]pyridínia
H v polohe 5 fúro[2,3-b]pyridínia
H v polohe 2 fúro[2,3-b]pyridínia
H v polohách 4 a 6 fúro[2,3-b]pyridínia mobilný H
6,85 (s)
7,07 (zdvojené d) 7,52(d)
7,98 (dd)
8,61 (d)
8,89 (dl) a 8,93 (d)
7,31 (d) (2H) a 9,04 (m)(2H)
9,5 3(d) a 9,61 (d)
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-SPríklad 25
Vnútorná soľ [6R-[3(E), 6α, 7β (Z)]]-7-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[[karboxy(3,4-dihydroxyfenyl)metoxy]imino]acetyI]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]furo[3,2-b]pyridínia (R) alebo (S), alebo zmesi (R+S)
Postupuje sa analogickým spôsobom ako v príklade 24 a s použitím furo[3,2-b]pyridinu ako kvartcmizačného činidla sa získa hľadaný produkt
Protónové nukleárne magneticko-rezonančné spektrum: (DMSO, 400 MHz, v ppm) -S-CH2-C(CH=CH-)=C- maskované -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-SAr-CH(C=O)-O-CH=CH-CH2-N -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-N+, izomér E
Ar-H -S-CH-C(C=N-)-N= -C^CH-CHrN* H v polohe 3 furo[3,2-b]pyridínia H v polohe 6 furo[3,2-b]pyridínia H v polohe 2 furo[3,2-b]pyridínia H v polohách 5 a 7 fúro[3,2-b]pyridínia mobilný H -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S5,14 (zdvojené d)
5,32 (s)
5,61 (m)
5,76 (m)
6,30 (m)
6,6 až 6,78 (m)
6,86 (s)
7,02 (zdvojené d)
7,78 (sl)
8,06 (dd)
8,92 (d)
8,97 (d)
9,0(m)
9,48(d) a 9,56 (d)
Príklad 26
Vnútorná soľ (SXcis)(Z) 7-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)[[karboxy(3,4-dihydroxyfenyl)metoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-(E)propenyl]]tieno[2,3-b]pyridínia
Analogickým spôsobom ako v príklade 24 s použitím izoméru syn kyseliny[[(S)-(difenylmetoxykarbonyl)-[3,4-bis[(2-metoxyetoxy)metoxy]ťenyl]metoxy]imino]-[2-[(trifenylmetyl)]amino]A-tiazolyl]-octovej (opísaného v európskych patentoch EP 266060 a 280521) ako východiskového produktu a tieno[2,3-b]pyridínu ako kvartemizačného činidla sa získa očakávaný produkt.
Rf = 0,5 (chromatografia na tenkej vrstve; eluent: zmes acetónu a vody 4:1) αο = -11,5° (koncentrácia c = 0, 9 v DMSO), protónové nukleárne magneticko-rezonančné spektrum: (DMSO, 400 MHz, v ppm)
-S-CH2-C(CH=CH-) =C- 3,51(m)
SK 280156 Β6
| -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- | 5,15 (d, J = 5) |
| Ar-CH(C=O)-O- | 5,32 (s) |
| -CH=CH-CH2-N+ | 5,67 (d, J = 6) |
| -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- | 5,8 (dd, po výmene sl) |
| -CH=CH-CH2-N+, izomér E | 6,27 (άζ J = 16 a 6) |
| Ar-H a -S-CH-C(C=N-)-N= | 6,6 až 6, 87(m) |
| -CH=CH-CH2-N+ | 7,13 (d, J = 6) |
| H v polohe 3 tieno[2,3-b]pyridínia | 7,89 (sl) |
| H v polohe 5 tieno[2,3-b]pyridíma | 8,15 (dd) |
| H v polohe 2 tieno[2,3-b]pyridínia | 8,28 (d) |
| H v polohe 4 tieno[2,3-b]pyridínia | 9,08 (d) |
| H v polohe 6 tieno[2,3-b]pyridínia | 9,22 (d) |
| -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- | 9,55 (d) |
Príklad 27
Vnútorná soľ [6R-[3(E),6a,7P(Z)]]-l-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)metoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]-4-metoxypyridínia (R) alebo (S), alebo zmesi (R+S)
Analogickým spôsobom ako v príklade 24 sa s použitím 4-metoxypyridínu ako kvartemizačného činidla získa hľadaný produkt.
Protónové nukleárne magneticko-rezonančné spektrum:
| (DMSO, 400 MHz, v ppm) -S-CH2-C(CH=CH-) =cAr-O-CH3 | 3,72 (AB) 4,10 (s) |
| -CO-NII-CH(C=O)-CH(N-)-S- | 5,15(d) |
| -ch=ch-ch2-n+ | 5,22(1) |
| Ar-CH(C=O)-O- | 5,32 (s) |
| -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- | 5,77 (m) |
| -CH=CH-CH2-N+, izomér E | 6,25 (m) |
| Ar-H a -S-CH-C(C=N-)-N= | 6,68 (dd), 6,74 (m) (2H)a6,86 (s)(lH) |
| -CH=CH-CH2-N+ | 6,95 (d, J =15,5) |
| nh2 | 7,33 |
| aromatický H 4-MeO-pyridínia | 7,66 (d) a 8,83 (m) |
| mobilný H | 9,0(1), 9,5 (d) a 9,62 (d) |
Príklad 28
Vnútorná soľ [6R-[3(E), 6α, 7β (Z)]]-l-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)metoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]-4-(metyltio)pyrídínia(R+S)
Analogickým spôsobom ako v príklade 24 sa s použitím 4-(metyltio)pyridínu ako kvartemizačného činidla získa očakávaný produkt.
Protónové nukleárne magneticko-rezonančné spektrum:
| (DMSO, 300 MHz, v ppm) | |
| Ar-S-CH3 | 2,72 (s) |
| -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- | 5,15 (d) a 5,18 (d) |
| -CH=CH-CH2-N+ | 5,22(1) |
| Ar-CH(C=O)-O- | 5,32 (s) |
| -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- | 5,77 (m, po výmene zdvojené d) |
| -CH=CH-CH2-N+, izomér E | 6,26 (m) |
| Ar-H a -S-CH-C(C=N-)-N= | 6,65 (dd) |
| -CH=CH-CH2-N+ | 6,99 (d, J=15Hz) |
| aromatický H a H 4-MeS-pyridínia | 7,96 (d) a 8,70 (d) |
| -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- | 9,55 (m) a 9,62 (m) |
| mobilný H | 7,32 (m) a 9,06 (m) |
Príklad 29
Vnútorná soľ [6R-[3(E), 6α, 7β [Z(R*)]]]-l-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)metoxy]imi no]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]+l-(metyltio)pyridínia
Produkt získaný v príklade 28 sa čistí pomocou HPLC na stĺpci Microbondapak Cl8.3(lo (zapísaná ochranná známka) s veľkosťou 10 pm a priemerom 0,019 m s eliiciou 0,025 % roztokom acetonitrilu v kyseline trifluóroctovej a získajú sa aj izoméry (R) a (S) (pozri nasledujúci príklad).
Protónové nukleárne magneticko-rezonančné spektrum.
| (DMSO, 300 MHz, v ppm) | |
| Ar-S-CH3 | 2,71 (s) |
| -S-CH2-C(CH=CH-) =C- | 3,54 (d) a 3,79 (d) |
| -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- | 5,17 (d) |
| -ch=ch-ch2-n+ | 5,22(1) |
| Ar-CH(C=O)-O- | 5,32 (s) |
| -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- | 5,77 (d, d) |
| -CH=CH-CH2-N+, izomér E | 6,27 (m) |
| H v polohe 5 3,4-dihydroxyfenylu | 6,72 (d) |
| -S-CH-C(C=N-)-N= | 6,74 (s) |
| H v polohe 6 3,4-dihydroxyfenylu | 6,73 (d) |
| H v polohe 2 3,4-dihydroxyfenvlu | 6,86 (d) |
| -CH=CH-CH;-N' | 6,98 (d, J=15,5 Hz) |
| -NH2 | 7,30(1) |
| H aromatický a 4-MeS-pvridinia | 7,96 (d) a 8,71 (d) |
| -CO-NH-CH(C=O)-CH(Ň-)-S- | 9,62 (d) |
| mobilný H | 9,00 a 9,09 |
Príklad 30
Vnútorná soľ [6R-[3(E), 6α, 7β [Z(S*)]]]-l-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)metoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]-4-(metyltio)pyridmia.
Protónové nukleárne magneticko-rezonančné spektrum:
| (DMSO, 300 MHz, v ppm) | |
| Ar-S-CHa | 2,72 (s) |
| -S-CH2-C(CH=CH-)=C- | 3,54 [AB] |
| -CO-NH-CH(C=O)-CII(N-)-S- | 5,14 (d) |
| -CH=CH-CH2-N+ | 5,22 (dl) |
| Ar-CH(C=O)-O- | 5,32 (s) |
| -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- | 5,79 (dd) |
| -CH=CH-CH2-N‘, izomér E | 6,24 (dt) |
| Ar-H a-S-CH-C(C=N->N= | 6,65 až 6,78 (m) (3H) a6,87(lH) |
| -CH=CH-CH2-N' | 6,97 (d) |
| -nh2 | 7,30(1) |
| H aromatický a 4-MeS-pyridínia | 7,96 (d) a 8,70 (d) |
| -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- | 9,55 (d) |
| mobilný H | 9,04 a 9,08 |
Príklad 31
Vnútorná soľ [6R-[3(E), 6α, 7β (Z)]]-l-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)metoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]-2-(metyltio)pyridínia (R) alebo (S), alebo zmesi (R+S)
Protónové nukleárne magneticko-rezonančné spektrum: (DMSO, 300 MHz, v ppm)
Ar-S-CH3 2,87 (s)
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-N+, izomér E
Ar-H
-S-CH-C(C=N-)-N=
-CH=CH-CH2-N+
-OH
H aromatický v polohe 3 a 4
2-MeS-pyridínia
5,16 (d, zdvojené)
5,78 (d, po výmene zdvojené)
6,13
6,65 až 6,80
6,85
6,85 (zdvojené d)
7,32 až 9,05
7,84 (t) a 8,44 (t)
SK 280156 Β6 aromatický H v polohe 5
2-MeS-pyridínia aromatický H v polohe 2
2-MeS-pyridínia
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S8,04 (d)
8,97 (d)
9,57 (zdvojené d)
Príklad 32
Vnútorná soľ [6R-[3(E), 6α, 7β (Z)]]-l-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)- [ [karboxy-( 3,4-dihy droxy fenyl)metoxy ] imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]-4-(aminokarbonyl)pyridmia (R) alebo (S), alebo zmesi (R+S)
Protónové nukleárne magneticko-rezonančné spektrum:
| (DMSO, 300 MHz, v ppm) | |
| -S-CH2-C(CH=CH-) =c- | 3,50 až 3,75 (m) |
| -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- | 5,17 (zdvojené d) |
| Ar-CH(C=O)-0- | 5,32 (s) |
| -CH=CH-CH2-N+ | 5,44 (m) |
| -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- | 5,77 (m) |
| -CH=CH-CH2-N+, izomér E | 6,29 (m) |
| Ar-H | 6,66 až 6,78 (m) (3 H) |
| -S-CH-C(C=N-)-N= | 6,86 (s) |
| -CH=CH-CH2-N+ | 7,06 (d, J=15,5) |
| H v polohách 3 a 5 kruhu pyridínia | 8,44 (d) |
| málo mobilný(C=0)-NH2 | 8,67 (s) a 8,25 (s) |
| H v polohách 2 a 6 kruhu pyridínia | 9,20 (d) |
| -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- | 9,47 (d) a 9,54 (d) |
| mobilný H | 8,94 (m) (2H), 7,24 (m) (2H) a 12,85 (šir.) |
Príklad 33
Vnútorná soľ [6R-[3(E), 6α, 7β (Z)]]-l-[3-[7-[[(2-aminoA-tiazolyl)- [ [karboxy-( 3,4-dihydroxy fenyl)metoxy ] iminojacetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]-3-(amiiiokarbonyl)pyridínia (R) alebo (S), alebo zmesi (R+S)
Protónové nukleárne magneticko-rezonančné spektrum: (DMSO, 300 MHz, v ppm) -S-CH2-C(CH=CH-)=C- maskovaný 3,50 až 3,80 (m) -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-SAr-CH(C=O)-O-CH=CH-CH2-N+ -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-N+, izomér E
5,17 (zdvojené d)
5,32 (s)
5,44 (m)
5,77 (m)
6,30 (m)
6,64 až 6,90 (m) (4 H)
7,08 (d, J=15)
7.29 (3 H)
8.29 (t)
8,36 (d)
9,17 (d)
9,47 (d)
9,54 (d) a 9,62
8,20 (s) a 8,61 (s)
9,02
Ar-H a -S-CH-C(C=N-)-N=
-CH=CH-CH2-N+ =C-NHľ
H v polohe 5 kruhu pyridínia H v polohe 4 kruhu pyridínia
H v polohe 6 kruhu pyridínia H v polohe 2 kruhu pyridínia -CO-NH-CH(C=O)-ČH(N-)-Smálo mobilný H mobilný H
Príklad 34
Vnútorná soľ [6R-[3(E), 6α, 7β (Z)]]-6-amino-l-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)metoxy]imino]acetyl]amino)-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl)-2-propenyl]chinolínia (R) alebo (S), alebo zmesi (R+S)
Protónové nukleárne magneticko-rezonančné spektrum:
(DMSO, 400 MHz, v ppm) -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-SAr-CH(C=O)-O-CH=CH-CH2-N+ a -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S5,13
5,31 (zdvojené d)
5,65 až 5,80
-CH=CH-CH2-N+, izomér E Ar-H a -S-CH-C(C=N-)-N= a -CH=CH-CH2-N+
H v polohe 7 kruhu chinolínia
H v polohe 3 kruhu chinolínia
H v polohe 8 kruhu chinolínia H v polohe 4 kruhu chinolínia
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S6,32 (m)
6,65 až 7,0 (m)
7,56 (zdvojené d)
7,88 (m)
8,19 (m)
8,80 (d)
9,0 (s)
9,53 (d) a 9, 61 (d)
Príklad 35
Vnútorná soľ [6R-[3(E), 6α, 7β (Z)J]-3-amino-l-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)metoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-1 -azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yí]-2-propenyl]chinolínia (R) alebo (S), alebo zmesi (R+S)
Protónové nukleárne magneticko-rezonančné spektrum: (DMSO, 300 MHz, v ppm) -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-SAr-CH(C=O)-O-CH=CH-CH2-N+ a
5,14
5,31 (s) a 5,32 (s)
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-N+, izomér E Ar-H
-S-CH-C(C=N-)-N= -CH=CH-CH2-N+
5.60 až 5,85 (m)
6,33 (m)
6,6 až 6,8 (m)
6,86 (s)
6,98 (zdvojené d)
H v polohách 5,6,7 a 8 kruhu chinolínia 7,76 (m) (2H), 8,1
H v polohe 4 kruhu chinolínia
H v polohe 2 kruhu chinolínia mobilný H
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S(m) (1H) a 8,25 (m) (1H)
8,03 (d)
8,87 (sl)
9,09 (m)
9,53 (d) a 9,61 (d)
Príklad 36
Vnútorná soľ [6R-[3(E), 6α, 7β (Z)]]-l-[3-[7-[[(2-antino-4-tiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)metoxy]iminoJacetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]-3-metylchinolínia (R) alebo (S), alebo zmesi (R+S)
Protónové nukleárne magneticko-rezonančné spektrum:
(DMSO, 300 MHz, v ppm)
-CH3 v polohe 3 kruhu chinolínia -S-CH2-C(CH=CH-)=C-CO-NH-CH(C=0)-CH(N-)-SAr-CH(C=O)-O-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-N+ -CH=CH-CH2-N+, izomér E Ar-H
-S-CH-C(C=N-)-N= -CH=CH-CH2-N+
H v polohe 6 a 7 kruhu chinolínia H v polohe 5 a 8 kruhu chinolínia H v polohe 2 a 4 kruhu chinolínia mobilný H -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S2,66 (s)
3,50 (maskované a
3,75 (d)
5.13 (zdvojené)
5,31 (s)
5,78 (m)
5.85 (m)
6,36 (m)
6,62 až 6,8 (m) (3H)
6.85 (s)
7,00 (zdvojené d)
8,01 (t) a 8,19 (t)
8,38 (d) a 8,50 (d)
9.14 (sl), 9,54 (sl)
9,04 (m)
9,53 (d) a 9,59 (d)
Príklad 37
Vnútorná soľ [6R-[3(E), 6α, 7β Z)]]-l-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)metoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]^4-metylchinolínia (R) alebo (S), alebo zmesi (R+S)
Protónové nukleárne magneticko-rezonančné spektrum: (DMSO, 300 MHz, v ppm)
-CH3 v polohe 4 kruhu chinolínia -S-CH2-C(CH=CH-) =C-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-SAr-CH(C=O)-O-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-ch=ch-ch2-n+ -CH=CH-CH2-N+, izomér E Ar-H
-S-CH-C(C=N-)-N= -CH=CH-CH2-N+
H v polohe 6 a 7 kruhu chinolínia H v polohe 3 kruhu chinolínia
H v polohe 5 a 8 kruhu chinolínia H v polohe 2 kruhu chinolínia mobilný H (NH2 a -OH) -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S3,02 (s)
3,45 až 3, 80 (m)
5,13 (zdvojené d)
5,31 (s)
5,75 (d, po výmene zdvojené) 5,80(m)
6,37 (m) okolo 6,70 (m) (3H)
6,85 (s)
6,96 (zdvojené d, J=16Hz)
8,06 (t) a 8,25 (t)
8,11 (d)
8.50 (2d)
9,43 (d)
7,30 (sl) a 9,03 (sl)
9.51 (d) a 9,59 (d)
Príklad 38
Vnútorná soľ [6R-[3(E), 6α, 7β (Z)]]-l-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)metoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]-6-metylchinolínia (R) alebo (S), alebo zmesi (R+S)
Protónové nukleárne magneticko-rezonančné spektrum:
| (DMSO, 300 MHz, v ppm) | |
| -CH3 v polohe 4 kruhu chinolínia | 2,62 (s) |
| -S-CH2-C(CH=CH-)=C- | 3,50 (maskované) a 3,74 (d) |
| -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- | 5,13 (zdvojené d) |
| Ar-CH(C=O)-O- | 5,31 (s) |
| -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- | 5,76 (d, po výmene zdvojené) |
| -CH=CH-CH2-N+ | 5,86(m) |
| -CH=CH-CH2-N+, izomér E | 6,35 (m) |
| -S-CH-C(C=N-)-N= | 6,85 (s) |
| -CH=CH-CH2-N+ | 6,94 (zdvojené d, J =16 Hz) |
| H v polohe 3,5,7 a 8 kruhu chinolínia | 8,10 až 8,45 (m)(4H) |
| H v polohe 4 kruhu chinolínia | 9,21 (d)(lH) |
| H v polohe 2 kruhu chinolínia | 9,50 (d) |
| mobilný H | 9,03 (m) |
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 9, 50(d) a 9, 60(d)
Príklad 39
Vnútorná soľ [6R-[3(E), 6α, 7β (Z)]]-l-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)metoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0Jokt-2-en-3-yl]-2-propenyl]-4-chlórchinolínia (R) alebo (S), alebo zmesi (R+S)
Protónové nukleárne magneticko-rezonančné spektrum:
| (DMSO, 300 MHz, v ppm) | |
| -S-CH2-C(CH=CH-) =c- | 3,60 (maskované) a 3,75 (d) |
| -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- | 5,14 |
| Ar-CH(C=O)-O- | 5,31 (s) |
| -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- | 5,76 (m) |
| -CH=CH-CH2-N+ | 5,88 (m) |
| -O^CH-CHí-N*’ izomér E | 6,34 (m) |
| -S-CH-C(C=N-)-N= | 6,85 (s) |
| -CH=CH-CH2-N+ | 6,96 (zdvojené d) |
| Ar-H | 6,62 až 6,80 (m) (3H) |
| H v polohe 3, 7 a 8 kruhu chinolínia | 8,29 (m) a 8,59 (dd) |
| H v polohe 5 kruhu chinolínia | 8,69 (d) |
| H v polohe 4 kruhu chinolínia | 9,25 (d) |
H v polohe 2 kruhu chinolínia mobilný H
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S9,59 (d)
9,04 (m)
9,52 (d) a 9,60( d)
Príklad40
Vnútorná soľ [6R-[3(E), 6α, 7β (Z)j]-l-[3-[7-[[(2-amino4-tiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)metoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]-6-metoxychinolínia (R) alebo (S), alebo zmesi (R+S)
Protónové nukleárne magneticko-rezonančné spektrum: (DMSO, 400 MHz, v ppm) -S-CHj-C(CH=CH-)=C-O-CH3 v polohe 6 kruhu chinolínia -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-SAr-CH(C=O)-O-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-N+ -CH=CH-CH2-N+, izomér E Ar-H -S-CH-C(C=N-)-N= -CH=CII-CH2-N+
H v polohe 7 kruhu chinolínia H v polohe 5 kruhu chinolínia H v polohe 3 kruhu chinolínia H v polohe 4 kruhu chinolínia H v polohe 8 kruhu chinolínia H v polohe 2 kruhu chinolínia mobilný H
3.45 až 3,75(m)
4,00 (s)
5.12 (zdvojené d)
5,31 (s)
5.74 (zdvojené dd)
5’84 (m)
6,35 (m)
6,65 až 6, 80 (m)
6,85 (s)
6.93 (zdvojené d,
J=16Hz)
7.89(dd)
7.90(sl)
8,15 (dd)
8.46(dd)
9.13(d)
9,37 (d)
7,27 (m) (2H) a
8.94 (m) (2H)
9,45 (d) a 9,52 (d)
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-SPríklad 41
Vnútorná soľ [6R-[3(E), 6α, 7β (Z)]]-l-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)metoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0jokt-2-en-3-yl]-2-propenyl]tiazólia (R) alebo (S), alebo zmesi (R+S).
Protónové nukleárne magneticko-rezonančné spektrum: (DMSO, 400 MHz, v ppm) -S-CH2-C(CH=CH-)=C- 3,40 až 3,80(m)
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 5,16 (zdvojené d)
Ar-CH(C=0)-O- a -CH=CH-CH2-N+ 5,33 (m) (3H) -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-N+, izomér E
Ar-H -S-CH-C(C=N-)-N= -CH=CH-CH2-N+ mobilný H H v polohe 4 a 5 kruhu tiazólia mobilný 2 H
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-SH v polohe 2 kruhu tiazólia
5,77 (m)
6,26 (m)
6,65 až 6,77 (m)
6,87 (s)
6,97 (zdvojené d)
7,30 (s) (2H)
8,36 (s) a 8,52 (s)
9,00 (s), 9,08 (s),
9,09 (s) a 9,64 (s)
9,54 (d) a 9,62 (d)
Príklad 42
Vnútorná soľ [6R-[3(E), 6α, 7β (Z)]]-l-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)metoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo-[4,2,0jokt-2-en-3-yl]-2-propenyl]imidazólia (R) alebo (S), alebo zmesi (R+ S)
Protónové nukleárne magneticko-rezonančné spektrum: (DMSO, 400 MHz, v ppm)
-S-CH2-C(CH=CH-) =C- 3,50 až 3, 80 (m)
-CH3 v polohe 3 kruhu imidazólia 3,86 (s)
-CH=CH-CH2-N+ 4,97 (d)
| -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- | 5,16 (zdvojené d) |
| Ar-CH(C=O)-O- | 5,33 (s) |
| -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- | 5,79 (m) |
| -CH=CH-CH2-N+, izomér E | 6,18 (m) |
| Ar-H, -S-CH-C(C=N-)-N= a -CH=CH-CH2-N+ | 6,75 až 7,00 (m) |
| nh2 | 7,28 |
| H v polohe 2 a 3 kruhu imidazólia | 7,71 (s) (2H) |
| mobilný 2 H | 8,96 (šír.), 12,81 |
| H v polohe 5 kruhu imidazólia | (šir.)a 13,68 (šir.) 9,12 (d) a 9,54 (d) |
| -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- | 9,47 (d) a 9,54 (d) |
Príklad 43
Vnútorná soľ (+) (cis) (Z) l-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)metoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-(E)propenyl]imidazo[l,2-b]pyridazínia(R) alebo (S), alebo zmesi (R+S)
Protónové nukleárne magneticko-rezonančné spektrum:
(DMSO, 400 MHz, v ppm) -S-CHrC(CH=CH-)=C-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-N+ a Ar-CH(C=O)-O-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-N+, izomér E
Ar-H, -S-CH-C(C=N-)-N= -CEkCH-CHrN4· mobilný H
H v polohe 3 kruhu imidazo[l,2-b]pyridazínia
H v polohe 6 a 7 kruhu imidazo[l,2-b]pyridazínia
H v polohe 4 kruhu imidazo[l,2-b]pyridazínia
H v polohe 2 kruhu imidazo[l,2-b]pyridazínia -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S(1H) maskované a okolo 3,70 (d)(lH) 5,15 (zdvojené d)
5.25 až 5,45 (m) 5,7 (m, d zdvojené po výmene)
6.25 (m)
6,65 až 6,86 (m)
6,96 (dl, J = 16 Hz) 7,34 (m) a 9,05 (m) 8,00 (dd)
8,54 (sl) a 8,88 (sl)
8,82 (d)
9,12 (d)
9,55 (d) a 9,60 (d)
Príklad 44
Vnútorná soľ (+) (cis) (Z) l-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)metoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-cn-3-yl]-2-(E)propenyl]imidazo[l,2-b]pyridínia (R) alebo (S), alebo zmesi (R+S)
Protónové nukleárne magneticko-rezonančné spektrum:
| (DMSO, 300 MHz, v ppm) | |
| -S-CH2-C(CH=CH-)=C- | 3,55 (m) (maskované) |
| -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- | 5,15 (m) |
| -CH=CH-CH2-N+ | 5,29 (m) |
| Ar-CH(C=O)-O- | 5,32 (s) |
| -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-, izoméria cis | 5,74 (m) |
| -CH=CH-CH2-N+, izomér E | 6,25 (m) |
| Ar-H, -S-CH-C(C=N-)-N= a -ch=ch-ch2-n+ | 6,68 až 6, 92 |
| mobilný H | 7,33 (s), 9, 03 (s) 9,56 (zdvojené d) a 12,80 |
| H kruhu imidazo[l,2-b]pyridínia | 7,57 (t) (IH, 8,06 (t) (IH), 8,20 (d) (IH), 8,29 (s) (IH), 8,45 (s)(lH)a 8,97 (d) (IH) |
Príklad 45
Vnútorná soľ (+) (cis) (Z) 2-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)metoxy]nnino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-(E)-propenyl]imidazo[l,5-a]pyridinia (R) alebo (S), alebo zmesi (R+S)
Protónové nukleárne magneticko-rezonančné spektrum: (DMSO, 300 MHz, v ppm)
-S-CH2-C(CH=CH-)=C-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-N+ a Ar-CH(C=O)-O-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-, izoméria cis
-CH=CH-CH2-N\ izomér E
Ar-H, -S-CH-C(C=N-)-N=
-CH=CH-CH2-N+ mobilný H
3,40 až 3,80
5.17 (m)
5.18 až 5,32
H v polohe 6 a 7 kruhu imidazo[l,5-a]pyridazínia
H v polohe 8 kruhu imidazo[1,5-a]pyridazínia
H v polohe 1 kruhu imidazo[1,5-ajpyridazínia
H v polohe 5 kruhu imidazo[l,5-a]pyridazínia
H v polohe 3 kruhu imidazo[1,5-aJpyridazinia
5,76 (m)
6,28 (m)
6,68 až 6,86
7,04 (d, J= 15,5)
7,29, 9,0 až 9,08,
9,54 a 12,56
7,19 (t) a 7,25 (t)
7,86 (d)
8,23 (d)
9,02 (d)
9,74(s)
Príklad 46
Vnútorná soľ [6R-[3(E), 6α, 7β [Z(R*)]]]-l-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)metoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2(E)-propenyl]-6,7-dihydro-5H-pyridínia
Stupeň A
Vnútorná soľ [6R-[3(E), 6α, 7β (Z)]]-l-[3-[7-[[[[(difenylmetoxykarbonyl-[(3,4-bis-(2-metoxyetoxy)metoxy]fenyl]metoxy]imino]-acetyl]amino]-[2-[(trifenyl]metyl)amino-4-tiazolyl]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2(E)-propenyl]-6,7-dihydro-5H-pyridínia (R+S) hodín sa mieša 1,33 g jódovaného derivátu pripraveného v stupni B príkladu 24 a 0,585 cm3 cyklopentano[b]pyridínu v minimálnom množstve dimetylsulfoxidu (DMSO), odstráni sa rozpúšťadlo a zvyšok sa premyje a chromatografuje s elúciou zmesou dichlórmetánu a metanolu 9:1a získa sa tak 1,07 g hľadaného produktu.
Stupeň B
Vnútorná soľ [6R-[3(E), 6α, 7β (Z)]]-l-[3-[7-[[(2-ammo-4-tiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)metoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2(E)-propenyl]-6,7-dihydro-5H-pyridínia
Rovnakým postupom ako v stupni D príkladu 24 sa z
1,053 g produktu pripraveného v predchádzajúcom stupni získa 1,07 g očakávaného produktu.
Stupeň C
Vnútorná soľ [6R-[3(E), 6α, 7β fZ(R*)]]]-l-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)metoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2(E)-propenyl]-6,7-dihydro-5H-pyridínia
Produkt získaný v stupni B sa čistí pomocou HPLC na kolóne Mikrobondapak C18.300 (zapísaná ochranná známka) s veľkosťou 10 pm a priemerom 0,0079 m s elúciou accto nitrilom s koncentráciou 0,025 % v kyseline trifluóroctovej a vedie tak k izomérom (R) a (S) (pozri nasledovný príklad).
Protónové nukleárne magneticko-rezonančné spektrum: (DMSO, 400 MHz, v ppm)
H v polohe 6 kruhu 6,7-dihydro-5H- 2,24 (m) -pyridínia
H v polohe 5 a 7 kruhu 6,7-dihydro-5H-pyndíma -S-CH2-C(CH=CH-)=C-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-N+ a Ar-CH(C=O)-O-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-,
-CH=CH-CH2-N+, izomér E
H v polohe 6 3,4-hydroxyfenylového zvyšku
-S-CH-C(C=N-)-N=
H v polohe 5 3,4-hydroxyfenylového zvyšku
3,15 (m) a 3,38 (maskované)
3,54 (d, J =17,5 Hz) a
3,78 (d, J =17,5 Hz)
5,17 (d, J = 5)
5,32 (m)
5,75 (dd, J=5 Hz a J = 7,5 Hz)
6,24 (dt, J = 16 a
J = 6,5 Hz)
H v polohe 2 3,4-hydroxyfenylového 6,86 (s) zvyšku
-CH=CH-CH2-N+ mobilný NH2
H v polohe 3 kruhu 6,7-dihydro-5H-pyridínia
H v polohe 4 kruhu 6,7-dihydro-5H-pyridínia
6,70 (d, J= 8 Hz)
6.74 (s)
6.75 (dd, J= 1,5 a J = 8 Hz)
6,87 (d, J =16)
7,25
7,90 (dd, J = 6 a J = 7,5) 8,41(d, J = 7,5)
8,75 (d, J = 6)
9,53 (d, J=7,5 Hz)
8,92, 9,00,12,76 a
13,72
H v polohe 2 kruhu 6,7-dihydro-5H-pyridínia -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-Smobilný H
Príklad 47
Vnútorná soľ [6R-[3(E), 6α, 7β [Z(S*)]]]-l-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)metoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2(E)-propenyl]-6,7-dihydro-5H-pyridínia
Protónové nukleárne magneticko-rezonančné spektrum:
| (DMSO, 400 MHz, v ppm) | |
| H v polohe 6 kruhu 6,7-dihydro-5H-pyridínia | 2,24 (m) |
| H v polohe 5 a 7 kruhu 6,7-dihydro-5H-pyridínia | 3,15 (m) a 3,40 |
| -S-CH2-C(CH=CH-)=C- | 3,48 (d, J =17,5 Hz) a 3,63 (d, J = 17,5 Hz) |
| -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- | 5,14 (d, J =5) |
| -CH=CH-CH2-N+ a Ar-CH(C=O>O- | 5.32 (m) |
| -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-, | 5,78 (dd, J = 5 Hz a J = 7,5 Hz) |
| -CH=CH-CH2-N+, izomér E | 6,20 (df J = 16 a J= 6 Hz) |
| H v polohe 6 3,4-hydroxyfenylového zvyšku | 6,68 (d, J = 8 Hz) |
| II v polohe 5 3,4-hydroxyfenylového | 6,75 (dd, J = 2 a |
| zvyšku | J = 8 Hz ) |
| -S-CH-C(C=N-)-N= | 6,78 (s) |
| H v polohe 2 3,4-hydroxyfenylového zvyšku | 6,87 (d, J = 2Hz) |
| -ch=ch-ch2-n+ | 6,87(d, J= 16) |
| mobilný NH2 | 7,25 |
| H v polohe 3 kruhu 6,7-dihydro-5H- | 7,90 (dd, J = 6 |
| -pyridínia | aJ = 7,5) |
H v polohe 4 kruhu 6,7-dihydro-5H-pyridínia
H v polohe 2 kruhu 6,7-dihydro-5H-pyridínia
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-Smobilný H
8,42 (d, J = 7, 5)
8,75 (d, J = 6)
9,46 (d, J = 7,5 Hz)
8,98 (2H), 9,00,12,97 (!H)al3,69(lH)
Príklad 48
Vnútorná soľ [6R-[3(E), 6α, 7β (Z)]]-l-[3-[7-[[(2-ammo-4-tiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)metoxy]immo]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]-4-(metoxyimino)metyl]chinolínia alebo (S), alebo zmes R+S
Protónové nukleárne magneticko-rezonančné spektrum: (DMSO, 300 MHz, v ppm)
-S-CH2-C(CI I=CH-) =C- 3,47 (m)
-CH=N-OCH3 v polohe kruhu 4,19 (s) chinolínia
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-SAr-CH(C=O)-O-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-, -CH^H-CHrbT -CH=CH-CHj-N+, izomér E
Ar-H
-S-CH-C(C=N-)-N= -CH=CH-CH2-N+ nh2
H v polohe 6 a 7 kruhu chinolínia
H v polohe 3 kruhu chinolínia
H v polohe 5 a 8 kruhu chinolínia -CH=N-OCH3 v polohe 4 kruhu chinolínia (izomér E)
H v polohe 2 kruhu chinolínia mobilný H
5,14 (m)
5.31 (s)
5,75 (m)
5,89 (m)
6,36 (m)
6,64 až 6,77 (m)
6,85 (s, d)
6,99 (zdvojené d,
J = 16 Hz)
7.31
8,09(1) a 8,30 (t)
8,41 (d)
8,58 (d) a 8,96 (d)
9,33 (s)
9,52 (d, d) 9,03(1) a 9,60 (d)
Príklad 49
Vnútorná soľ (+) (cis) (Z) l-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)metoxy]imino]-acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-ylJ-2(E)propenyl]-l-metylpyrolídinia (R) alebo (S), alebo zmesi R+S
Protónové nukleárne magneticko-rezonančné spektrum:
(DMSO, 300 MHz, v ppm)
H kruhu pyrolídinia hT-CHí
-S-CH2-C(CH=CH-) =C-CII=CH-CHrbT -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-SAr-CH(C=O)-O-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-, -CH=CH-CH2-N+, izomér E Ar-H a -S-CH-C(C=N-)-N= -CH=CH-CH2-N+ nh2
2.10 (sl) a 3,45 (sl)
2,99 (s)
3,9 (m)
4.11
5,18 (m)
5,33 (s)
5,79 (m)
6,17 (dt)
6,65 až 6, 85
7,05 (d, J = 15 Hz)
7,31
Príklad 50
Vnútorná soľ [6R-[3(E), 6α, 7β (Z)]]-l-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)metoxy]Hnino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]-4-aza-l-azóniabicyklo[2,2,2]oktánu (R) alebo (S), alebo zmesi R+S
Protónové nukleárne magneticko-rezonančné spektrum:
(DMSO, 300 MHz, v ppm)
H kruhu 4-aza-l-azóniabicyklo|2,2,2]- 3,14 a 3,35 oktánu
SK 280156 Β6
-S-CH2-C(CH=CH-) =c-ch=ch-ch2-n+
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-SAr-CH(C=O)-O-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-,
-CH=CH-CH2-N+, izomér E
Ar-H a -S-CH-C(C=N-)-N=
-CH=CH-CH2-N+
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S3,5 až 3,95
4,06
5,20 (d, zdvojené)
5,34 (s)
5,80 (d, zdvojené)
6,11
6,7 až 6,90
7,02 (zdvojené d)
9,10 (d, zdvojené)
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-SAr-NH-CH-(C=O)-CH(N-)-S-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-N+, izomér E Ai-H a -S-CH-C(C=N-)-N= -CH=CH-CH2-N+ mobilný H
-NH;
5,19 (d)
5,34 (s)
5,85 (m)
6,13
6,72 až 6,80
7,03
7,33, 7,70, 7,94 a
9,04
9,55 (d) a 9,62 (d)
Príklad 51
Vnútorná soľ [6R-[3(E)> 6a, 7β (Z)]]-l-[3-[7-[[(2-amino4-tiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)metoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]-3-hydroxy-4-aza-l-azóniabicyklo[2,2,2]oktánu (R) alebo (S), alebo zmesi R+S
Rf = 0,5(eluent acetón-voda 4:1)
Príklad 55
Vnútorná soľ (+) (cis) (Z) 3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)- [ [karboxy-( 3,4-dihy droxyfenyl)metoxy] -iminojacetyl] amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo-[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-N(kyanometyl)-N,N-dimetyl-2(E)-propén-l-amínia(R) alebo (S), alebo zmesi R+S
Protónové nukleárne magneticko-rezonančné spektrum:
Príklad 52
Vnútorná soľ (+) (cis) (Z) 3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)- [ [karboxy-( 3,4-dihydroxyfenyl)metoxy]iinino] -acetyl] amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-N,N,N-trimetyl-2(E)-propén-l-amínia (R) alebo (S), alebo zmesi R+S
Protónové nukleárne magneticko-rezonančné spektrum:
(DMSO, 300 MHz, v ppm) -N^CH^
-CH=CH-CH2-N+ -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-SAr-CH(C=O)-O-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-, -CH=CH-CH2-N+, izomér E Ar-H a -S-CH-C(C=N-)-N= -CH=CH-CH2-N+ -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S2,99 (s) a 3,03(s)
4,05
5,16 (d)
5,33 (s)
5,76 (d)
6,04 (m)
6,7 až 6,90
7,04 (zdvojené d)
9,08 (d, zdvojené) (DMSO, 300 MHz. v ppm) -N+-íCH3)2-CH2-CH2-CN -bT-(CH,)2-CH2-CH2-CN -CH=CH-CH2-N' -CO-NH-CH(C>O)-CH(N-)-SAr-CH-(CO)-O-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-N+, izomér E Ar-H
-S-CH-C(C=N-)-N= -CEtyCH-CHj-N4 mobilný H
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-
3.19 (s)
4,8 (s)
4,24 (d)
5.20 (d)
5,33 (s)
5,82 (m)
6,13 (m)
6,65 až 6, 80
6,87
7,10
7,79 (2H), 9,07 (2H)
9,54 (d)
Príklad 53
Vnútorná soľ [6R-[3(E), 6α, 7β (Z)]]-3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[[karboxy-(3,4-diliydroxyfenyl)metoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-N,N-dimetyl-N-(2-hydroxyetyl)-2-propén-l-amínia (R) alebo (S), alebo zmesi R+S
Protónové nukleárne magneticko-rezonančné spektrum:
(DMSO, 300 MHz, v ppm) -N^CHOj-CHj-CHj-OH -Nr-(CH,)2-CH2-CH2-OH -CH=CH-CH2-N+ -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CII=CH-CH2-N+, izomér E -S-CH-C(C=N-)-N= Ar-H
-CH=CH-CH2-N+
-OH
-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S3,05 (s)
3,38 a 3,87
4.14 (d)
5,19 (d, zdvojené)
5,80 (d, zdvojené)
6.14
6,87
6,65 až 6,80
7,03 (zdvojené d)
7,36 a 9,05
9,59 (d, zdvojené)
Príklad 54
Vnútorná soľ (+) (cis) (Z) N-2-amino-2-oxoetyl)-3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)mctoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-N,N-dimetyl-2(E)-propén-l-amínia (R) alebo (S), alebo zmesi R+S
Protónové nukleárne magneticko-rezonančné spektrum:
(DMSO, 300 MHz, v ppm) -N+-(CH,),-CH,-CH,-NH2 -ΡΓ-(ΟΗ,),-ΟΗ2-ΟΗ2-ΝΗ2 -CH=CH-ČH2-N+
3,19 (s)
4,01 (s)
4,27 (d)
Príklad 56
Vnútorná soľ (+) (cis) (Z) 3-[7-([(2-amino4-tiazolyl)[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)metoxy]-imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo-[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-N,N-dimetyl-N- [2-metoxyimino)etyl]2(E)-propén-1 -amínia (R) alebo (S), alebo zmesi R+S
Protónové nukleárne magneticko-rezonančné spektrum:
(DMSO, 300 MHz, v ppm)
N+-(CH3)2-CH2-CH=N-O-CH,
N+-(CH3)2-CH2-CH=N-O-CH3
CH=CH-CH2-N+ a -Nt-(CH3)2-CH2-CH=N-O-CH, -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-SAr-CH-(CO)-OAr-H a -S-CH-C(C=N-)-N= -CH=CH-CH,-N+ -NV(CH3)2-CH2-CH=N-O-CH, -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S3,19(s)
3,89 (s)
4, 10 až 4,30(m)
5,81 (m, d zdvojené po výmene)
5,35 (s)
6,7 až 6,88
7,04
7,77 (m)
9,57 a 9,65
Príklad 57
Vnútorná soľ (+) (cis) (Z) l-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[[karboxy-(3,4-dihydroxyfenyl)metoxy]-imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo-[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2(E)propenyl]imidazo[l,2-a]pyrimidín-4-ia (R) alebo (S), alebo zmesi R+S
Protónové nukleárne magneticko-rezonančné spektrum:
-S-CH2-C(CH=CH-)=C-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-CH=CH-CH2-N+Ar-CH(C=O)-O-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-, izoméria cis -CH=CH-CH2-N+, izomér E Ar-H a -S-CH-C(C=N)-N= -CH=CH-CH2-N+
3,66 (maskované)
5,14 (zdvojené d)
5,24 (m)
5,31 (s)
5,74 (m)
6,23 (m)
6,65 až 6,84 (4 H)
6,94 (d, zdvojené,
SK280156 Β6
| J = 16) | |
| -nh2 | 7,31 (sl) |
| mobilný H | 9,03 (m) |
| H v polohe 6 kruhu imidazo( 1,2-a)- | 7,76 (dd) (1H) |
| pyrimidín-4-ia | |
| H v polohe 2 a 3 kruhu imidazo- | 8,39 (s) |
| (1,2-a)pyrimidín-4-ia | |
| H v polohe 7 kruhu imidazo( 1,2-a)- | 9,14 (d, zdvoje- |
| pyrimidín-4-ia | né) (1H) |
| H v polohe 3 kruhu imidazo( 1,2-a)- | 9,39 (d, zdvo- |
| pyrimidín-4-ia | jené) (1 H) |
Ak nie je uvedené inak, boli produkty v uvedených príkladoch 30 až 57 pripravené postupom opísaným v príklade 24 s použitím príslušnej dusíkatej zásady.
Príklad 58
Injikovateľná kompozícia
Produkt z príkladu 2 500 mg
Sterilnný vodný excipient q.s.p. 5 cm3
Príklad 59
Injikovateľná kompozícia
Produkt z príkladu 30 500 mg
Sterilný vodný excipient q. s. p. 5 cm3
Farmakologické skúšky produktov podľa vynálezu
Účinnosť in vitro sa stanoví metódou zriedenia v tuhej živnej pôde.
Pripraví sa rad misiek, ktoré sa naplnia vždy rovnakým množstvom sterilnej živnej pôdy, obsahujúcej v jednotlivých miskách stúpajúce množstvo testovaného produktu a potom sa každá miska naočkuje niekoľkými bakteriálnymi kmeňmi.
Po 24-hodinovej inkubácii v sušiarni pri teplote 37 °C sa vyhodnotí inhibícia rastu baktérií absenciou nárastu baktérií, čo umožní stanoviť minimálne inhibičné koncentrácie (CMI), vyjadrené v mikrogramoch na cm3.
Výsledky sú vyjadrené ako CML>o, čo je minimálna koncentrácia antibiotika inhibujúca rast 90 % študovaných bakteriálnych kmeňov.
Získali sa nasledovné výsledky:
| Počet Enterobak- Staphylo- Proteus | Pseudomonas | |
| kmeňov térie | coccus au- | Aeruginoza |
| Cefotax.S | Cefotax.R reus | |
| produkt | oxacilline S | |
| z príkladu 27 | 40 20 9 | 40 |
| 2 | 0,3 | 5 | 0,6 | 0,15 | 1,25 |
| 4 | 0,3 | 5 | 1,25 | 0, 3 | 5 |
| 9 | 0,6 | 10 | 1,2 | 0, 6 | 2,5 |
| 12 | 0,3 | 10 | 0, 6 | 0, 3 | 10 |
| 16 | 0,6 | 10 | 1,2 | 0,6 | 2,5 |
| 17 | 0,6 | 10 | 1,2 | 0, 6 | 1,2 |
| 18 | 0,15 | 2, 5 | 0,3 | 0,3 | 2,5 |
| Produkt | Enterobak- | Staphylo- | Proteus | Pseudonona; |
| z príkladu | teries Clo- | coccus au- | A 235 | Aeruginoza |
| acae 1321E | reus SG 5 11 | 1771 n | ||
| 26 | 0, oa | 0, 15 | 0,04 | 0,3 |
| 30 | 0,04 | 0,15 | 0,02 | 0, 6 |
| 24 | 0,15 | 0,15 | 0,02 | 0, 15 |
| 44 | 0,15 | 0,15 | 0,04 | 0, 6 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (14)
1. Cefalosporíny, ktoré majú v polohe 3 propenylový radikál substituovaný kvartémym amóniom, všeobecného vzorca (I)
Izomér SYN vo forme izoméru jpn a vo forme R alebo S, alebo vo forme zmesi R, S, pričom vo všeobecnom vzorci (I)
Rj znamená radikál zvolený zo skupiny zahŕňajúcej nasledujúce radikály:
Rb a Rc, ktoré sú identické alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka alebo acylovú skupinu zvolenú zo súboru zahŕňajúceho formyl, acetyl, propionyl, chlóracetyl, brómacetyl, dichlóracetyl, trichlóracetyl, trilluóracetyl, metoxyacetyl, fenoxyacetyl, benzoyl, benzoylformyl, p-nitrobenzoyl, etoxykarbonyl, metoxykarbonyl, propoxykarbonyl, 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, terc-butoxykarbonyl, 1-cyklopropyletoxykarbonyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, metoxytetrahydropyranyl, trityl, benzyl, 4-metoxybenzyl, benzhydryl, trichóretyl, 1-metyl-1-metoxyetyl, ftaloyl, butyryl, izobutyryl, valeryl, izovaleryl, oxalyl, sukcinyl, pivaloyl, fenylacetyl, fenylpropionyl, mesyl, chlórbenzoyl, p-nitrobenzoyl, p-íerc-butylbenzoyl, kaprylyl, akryloyl, metylkarbamoyl, fenylkarbamoyl a naftylkarbamoyl,
A a A’, ktoré sú identické alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka, ekvivalent alkalického kovu, kovu alkalických zemín, horčíka, amónia alebo aminovej organickej zásady zvolenej zo súboru zahŕňajúceho metylamín, propylamín, trimetylamín, dietylamín, trietylamín, N,N-dimetyletanolamín, tris[(hydroxymetyl)amino]metán, etanolamín, pyridín, pikolín, dicyklohexylamín, morfolín, benzylamín, prokaín, lyzín, arginín, histidín a N-metylglukamín alebo A a A’ znamenajú zvyšok ľahko odštiepiteľnej esterovej skupiny zvolenej zo súboru zahŕňajúceho metoxymetyl, etoxymetyl, izopropyloxymetyl, α-metoxyetyl, a-etoxyetyl, metyltiometyl, etyltiometyl, izopropyltiometyl, pivaloyloxymetyl, acetoxymetyl, propionyloxymetyl, butyryloxymetyl, izobutyryloxymetyl, valeryloxymetyl, izovaleryloxymetyl, terc-butylkarbonyloxymetyl, hexadekanoyloxymetyl, propionyloxyetyl, izovaleryloxyetyl, 1-acetyloxyetyl, 1-propionyloxyetyl, 1-butyryloxyetyl, 1-terc-butylkarbonyloxye
SK 280156 Β6 tyl, 1-acetyloxypropyl, 1-hexadekanoyloxyetyl, 1-propionyloxypropyl, 1-metoxykarbonyloxyetyl, metoxykarbonyloxymetyl, 1-acetyloxybutyl, 1-acetyloxyhexyl, 1-acetyloxyheptyl, ftalidyl, 5,6-dimetoxyftalidyl, terc-butylkarbonylmetyl, alyl, 2-chlóralyl, metoxykarbonylmetyl, benzyl, terc-butyl, metoxyetoxymetyl, dimetylaminoetyl, kyanometyl, terc-butoxykarbonylmetyl, 2,2-etyléndioxyetyl, kyanoetyl, 2,2-dimctoxyetyl, 2-chlóretoxymetyl, 2-hydroxyetoxyetyl, 2,3-epoxypropyl, 3-dimetylamino, 2-hydroxypropyl, 2-hydroxyetyl, 2-metylaminoetoxymetyl, 2-aminoetoxymetyl, 3-metoxy-2,4-tiadiazol-5-yl, 2-tetrahydropyranyl, 1-metoxy-l-mety lety 1, 2-hydroxy-l-metyletyl, izopropyl, karbamoylmetyl, chlóimetyl, 2-chlóretyl, acetylmetyl, 2-metyltioetyl, tiokyanátometyl, 2-chlór-l-acetyloxyetyl, 2-bróm-1-acetyloxyetyl, 2-fluór-l-acetyloxyetyl, 2-metoxy-1-acetyloxyetyl, 2-metyl-l-acetyloxypropyl, 1-metyl-l-acetyloxyetyl, 1-metoxyacetyloxyetyl, 1-acetylkarbonyloxyetyl, 1-hydroxyacetyloxyetyl, 1-formylkarbonyloxyetyl, 1-(2-tienyl)karbonyloxyetyl, l-(2-furyl)karbonyloxyetyl, 1-(5-nitro-2furyl)karbonyl oxyetyl, 1 -(2-pyrolyl)karbonyloxyetyl, l-(propionyloxykarbonyloxy)etyl, l-(propyloxykarbonyloxy)etyl, l-(izopropyloxykarbonyloxy)etyl, l-(metoxyetoxykarbonyloxy)etyl, l-(alyloxykarbonyloxy)etyl, izopropyloxykarbonylmetyl, 1 -[(2,3-epoxypropyl)oxykarbonyloxyjetyl, l-[(2-furyl)metyloxykarbonyloxy]etyl, l-(2-fluóretyl)oxykarbonyloxyetyl, 1 (metoxykarbonyloxyjpropyl, l-(metoxykarbonyloxy)-l-metyletyl, (metoxykarbonyloxy)chlórmetyl, l-(metoxykarbonyloxy)-2-chlóretyl, 1-(metoxykarbonyloxy)-2-metoxyetyl, 1 -(metoxykarbonyloxy)alyl a zvyšok vzorca CH^o o
alebo CO2A znamená CO2', a vlnovka znamená, že sa skupina CH2R| môže nachádzať v polohe E alebo Z, ako aj soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) s minerálnymi alebo organickými kyselinami.
2. Cefalosporíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom je substituent Ri zvolený zo súboru zahŕňajúceho nasledovné radikály:
3. Cefalosporíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), v ktorom je substituent Rt zvolený zo súboru zahŕňajúceho nasledujúce radikály:
UÔ '05 Ό3 *g výhodne radikál
4. Cefalosporíny podľa nároku 2 všeobecného vzorca (I), v ktorom je substituent Rj zvolený zo súboru zahŕňajúceho nasledujúce radikály:
ĎQf Ď&. ĎCk φώ) φώ.
výhodne radikál
5. Cefalosporíny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 2 zo súboru zahŕňajúceho [6R-[3(E), 6α, 7β (Z)]]-5-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5 -tia-1 -azabicyklo [4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]tiazolo[4,5-c]pyridínium vo forme R alebo S, alebo zmesi R, S a vo forme vnútornej soli alebo soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, horčíkom, amoniakom, uvedenými aminovými organickými zásadami, kyselinami a ich ľahko odštiepiteľnými estermi, [6R-[3(E). 6α, 7β (Z)]]-7-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl>-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]tieno[2,3-b]pyridínium vo forme R alebo S, alebo zmesi R,S a vo forme vnútornej soli alebo soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, horčíkom, amoniakom, uvedenými aminovými organickými zásadami, kyselinami a ich ľahko odštiepiteľnými estermi, najmä vo forme S, [6R-[3(E), 6α, 7β (Z)]]-2-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl> -[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propcnyl]izochinolínium vo forme R alebo S, alebo zmesi R, S a vo forme vnútornej soli alebo sob s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, horčíkom, amoniakom, uvedenými aminovými organickými zásadami, kyselinami a ich ľahko odštiepiteľnými estermi, [6R-[3(E), 6α, 7β (Z)]]-l-[3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyrenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-cn-3-yl]-2-propenyl]-l-metylpyrolidínium vo forme R alebo S, alebo zmesi R, S a vo forme vnútornej soli alebo soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, horčíkom, amoniakom, uvedenými aminovými organickými zásadami, kyselinami a ich ľahko odštiepiteľnými estermi, [6R-[3(E), 6α, 7β (Z)]]-l-(3-[7-([(2-amino-4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenylý2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]acetyl]aminoj-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-2-propenyl]-6,7-dihydro-5H-pyridínium vo forme R alebo S, alebo zmesi R, S a vo forme vnútornej soli alebo soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, horčíkom, amoniakom, uvedenými aminovými organickými zásadami, kyselinami a ich ľahko odštiepiteľnými estermi, a [6R-[3(E), 6α, 7β (Z)]]-N-(2-amino-2-oxoetyl)-3-[7-[[(2-amino-4-tiazolyl)-[[l-(3,4-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy-2-oxoetoxy]imino]acetyl]amino]-2-karboxy-8-oxo-5-tia-l-azabicyklo[4,2,0]okt-2-en-3-yl]-N,N-dimetyl-2-propén-l-aminium vo forme R alebo S, alebo zmesi R, S a vo forme vnútornej soli alebo soli s alkalickými kovmi, kovmi alkalických zemín, horčíkom, amoniakom, uvedenými aminovými organickými zásadami, kyselinami a ich ľahko odštiepiteľnými estermi, pričom esterové skupiny uvádzaných ľahko odštiepiteľných esterov sú zvolené zo súboru ľahko
SK 280156 Β6 odštiepiteľných esterových skupín, definovaných vo význame A a A’ v nároku 1.
6. Spôsob prípravy cefalosporínov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa produkt všeobecného vzorca (Π)
KN—Ra o ť c
II I II ,CX ,0 o
O-R’b vo forme racemického alebo opticky aktívneho izoméru syn alebo funkčný derivát produktu všeobecného vzorca (Π), kde Ra znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu amínového radikálu, R’b a R’c, ktoré sú identické alebo odlišné, znamenajú atóm vodíka alebo ochrannú skupinu hydroxylového radikálu a Ra znamená atóm vodíka alebo zvyšok ľahko odštiepiteľnej esterovej skupiny, uvedie do reakcie s produktom všeobecného vzorca (III) ___Xs-Si
O^'O-A’ iní) ’ v ktorom Hal znamená atóm halogénu, A’ ’ znamená atóm vodíka alebo zvyšok ľahko odštiepiteľnej esterovej skupiny a vlnovka znamená, že skupina CH2Hal sa môže nachádzať v polohe E alebo Z, za vzniku produktu všeobecného vzorca (IV) kde Ra, R’b, R’ c, Rd, A’ ’ a Hal majú uvedený význam, ktorý sa uvedie do reakcie s činidlo schopným zaviesť radikál R| za vzniku produktu všeobecného vzorca (V) kde Ra, R’b, R’c, Rd, A” a Hal majú uvedený význam a R! má význam uvedený v nároku 1, nato sa uvedený produkt pripadne rozdelí na svoje izoméry E alebo Z alebo sa izoméry Z premenia na izoméry E a produkt všeobecného vzorca (V) sa prípadne podrobí jednej alebo niekoľkým z nasledujúcich reakcií:
a) odstráneniu všetkých alebo časti esterových skupín alebo ochranných skupín amínového radikálu alebo hydroxylových radikálov hydrolýzou alebo pôsobením tiomočoviny,
b) esterifikácii alebo premene karboxylového radikálu alebo karboxylových radikálov na soľ pôsobením zásady,
c) premene amínového radikálu na soľ pôsobením kyseliny,
d) rozdeleniu produktov vo forme zmesi R, S na R alebo S
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že sa činidlo schopné zaviesť radikál R! zvoli zo skupiny zahŕňajúcej
8. Cefalosporíny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický prijateľné soli s kyselinou na použitie ako liečivo.
9. Cefalosporíny všeobecného vzorca(I) podľa nároku 2 alebo 5 alebo ich farmaceutický prijateľné soli s kyselinou na použitie ako liečivo.
10. Farmaceutická antibiotická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že ako účinnú látku obsahuje aspoň jedno liečivo podľa nároku 8 a ďalej sterilné vehikulum.
11. Farmaceutická antibiotická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že ako účinnú látku obsahuje aspoň jedno liečivo podľa nároku 9 a ďalej sterilné vehikulum.
12. Medziprodukty na prípravu cefalosporínov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorými sú produkty všeobecného vzorca (IV) podľa nároku 6, kde Ra znamená ochrannú skupinu amínového radikálu, zvolenú zo súboru zahŕňajúceho alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka, nižší alkanoyl zvolený zo súboru zahŕňajúceho formyl, acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, valeryl, izovaleryl, oxalyl, sukcinyl, pivaloyl, nižší alkoxykarbonyl alebo cykloalkoxykarbonyl zvolený zo súboru zahŕňajúceho metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propoxykarbonyl, 1-cyklopropyletoxykarbonyl, izopropyloxykarbonyl, butyloxykarbonyl, terc-butyloxykarbonyl, pentyloxykarbonyl, hexyloxykarbonyl, benzoyl, toluoyl, nafioyl, ftaloyl, mesyl, fenylacetyl, fenylpropionyl, ďalej aj benzyloxykarbonyl, pričom každá z uvedených acylových skupín je pripadne substituovaná atómom chlóru, brómu, jódu alebo fluóru, ďalej nižší aralkyl zvolený zo súboru zahŕňajúceho benzyl, 4-metoxybenzyl, fenyletyl, trityl, 3,4-dimetoxybenzyl a benzhydryl, halogénalkyl, najmä trichlóretyl, ďalej chlórbenzoyl, p-nitrobenzoyl, p-terc-butylbenzoyl, fenoxyacetyl, kaprylyl, n-dekanoyl, akryloyl, trichlóretoxykarbonyl, metylkarbamoyl, fenylkarbamoyl, naftylkarbamoyl a príslušné tiokarbamoylové skupiny.
13. Medziprodukty na prípravu cefalosporínov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, ktorými sú produkty všeobecného vzorca (V) podľa nároku 6, kde Ra má význam uvedený v nároku 12.
14. Medziprodukty na prípravu cefalosporínov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 2, ktorými sú produkty všeobecného vzorca (V) podľa nároku 6, kde Ra má význam uvedený v nároku 12.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9007491A FR2663332B1 (fr) | 1990-06-15 | 1990-06-15 | Nouvelles cephalosporines comportant en position 3 un radical propenyle substitue par un ammonium quaternaire, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK280156B6 true SK280156B6 (sk) | 1999-09-10 |
Family
ID=9397653
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1830-91A SK280156B6 (sk) | 1990-06-15 | 1991-06-14 | Cefalosporíny, ktoré majú v polohe 3 propenylový r |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5416080A (sk) |
| EP (1) | EP0462009B1 (sk) |
| JP (1) | JP3080692B2 (sk) |
| KR (1) | KR960009266B1 (sk) |
| AT (1) | ATE172733T1 (sk) |
| CA (1) | CA2044700A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ282244B6 (sk) |
| DE (1) | DE69130410T2 (sk) |
| DK (1) | DK0462009T3 (sk) |
| ES (1) | ES2124698T3 (sk) |
| FR (1) | FR2663332B1 (sk) |
| HU (1) | HUT58101A (sk) |
| IE (1) | IE912032A1 (sk) |
| IL (3) | IL98318A (sk) |
| NZ (1) | NZ238577A (sk) |
| PT (1) | PT97971B (sk) |
| RU (1) | RU2078085C1 (sk) |
| SK (1) | SK280156B6 (sk) |
| UA (1) | UA26431A (sk) |
| ZA (1) | ZA914457B (sk) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5397779A (en) * | 1990-06-15 | 1995-03-14 | Roussel-Uclaf | Cephalosporins |
| RU2114852C1 (ru) * | 1991-12-12 | 1998-07-10 | Руссель-Юклаф | Производные син-изомера цефема, способ их получения и фармацевтический состав на их основе |
| US5587372A (en) * | 1991-12-12 | 1996-12-24 | Roussel Uclaf | Cephalosporins |
| FR2699177A1 (fr) * | 1992-12-11 | 1994-06-17 | Roussel Uclaf | Nouvelles céphalosporines comportant en position 7 un radical oxyimino substitué, leur procédé et intermédiaires de préparation et leur application comme médicaments. |
| EP0628562A1 (fr) * | 1993-06-10 | 1994-12-14 | Roussel Uclaf | Céphalosporines comportant en position 7 un radical oxymino substitué, leurs intermédiaires, leurs procédé de préparation et leur application comme médicaments |
| KR100257130B1 (ko) * | 1993-09-11 | 2000-05-15 | 성재갑 | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 |
| US7427680B2 (en) * | 2001-01-12 | 2008-09-23 | The Regents Of The University Of California | Fluorogenic substrates for BETA-lactamase gene expression |
| KR0164458B1 (ko) * | 1995-04-04 | 1999-01-15 | 김은영 | 암모니오세팔로스포린 계열 항생제 및 그의 제조방법 |
| FR2737893B1 (fr) * | 1995-08-16 | 1997-09-12 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines comportant en position 7, un radical benzyloxyimino substitue, leur procede et intermediaires de preparation, leur application comme medicaments |
| US5872249A (en) * | 1995-09-01 | 1999-02-16 | Korea Institute Of Science And Technology | 3-ammoniopropenyl cephalosporin compounds as antibacterial agents and process for preparing the same |
| GB0215293D0 (en) | 2002-07-03 | 2002-08-14 | Rega Foundation | Viral inhibitors |
| US7214825B2 (en) * | 2003-10-17 | 2007-05-08 | Honeywell International Inc. | O-(3-chloropropenyl) hydroxylamine free base |
| CA2549606C (en) | 2003-12-22 | 2015-10-06 | K.U. Leuven Research & Development | Imidazo[4,5-c]pyridine compounds and methods of antiviral treatment |
| PL1841765T3 (pl) | 2004-12-21 | 2009-08-31 | Gilead Sciences Inc | Związek imidazo[4,5-c]pirydyny i sposób leczenia przeciwwirusowego |
| WO2006104141A1 (ja) * | 2005-03-29 | 2006-10-05 | Shionogi & Co., Ltd. | ３－プロペニルセフェム誘導体 |
| AR061969A1 (es) | 2006-07-07 | 2008-08-10 | Gilead Sciences Inc | Derivados halogenados de imidazo-piridino, metodo de preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos como agentes anti vhc |
| UA99466C2 (en) | 2007-07-06 | 2012-08-27 | Гилиад Сайенсиз, Инк. | Crystalline pyridazine compound |
| CN114805394A (zh) * | 2022-05-27 | 2022-07-29 | 山东普洛得邦医药有限公司 | 一种头孢克肟的合成方法 |
| CN115260213A (zh) * | 2022-05-27 | 2022-11-01 | 山东普洛得邦医药有限公司 | 一种头孢地尼的合成方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4486586A (en) * | 1983-02-10 | 1984-12-04 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin derivatives |
| CA1276929C (en) * | 1984-04-09 | 1990-11-27 | Masahisa Oka | Cephalosporin antibacterial agents |
| US4840945A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-20 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| ATE114657T1 (de) * | 1985-12-26 | 1994-12-15 | Eisai Co Ltd | Cephalosporin-verbindungen. |
| GB8623211D0 (en) * | 1986-09-26 | 1986-10-29 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| IL84128A (en) * | 1986-10-13 | 1992-12-01 | Eisai Co Ltd | 3-propenylcephem derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2622585B1 (fr) * | 1987-11-03 | 1991-04-19 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines comportant en position 3 un radical vinyle substitue, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus |
| EP0612751A3 (en) * | 1988-03-16 | 1994-09-21 | Eisai Co Ltd | Compounds for the preparation of cephem derivatives. |
| US5373001A (en) * | 1990-06-15 | 1994-12-13 | Roussel Uclaf | Cephalosporins |
-
1990
- 1990-06-15 FR FR9007491A patent/FR2663332B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-05-31 IL IL9831891A patent/IL98318A/en active IP Right Grant
- 1991-05-31 IL IL114629A patent/IL114629A/xx active IP Right Grant
- 1991-06-11 ZA ZA914457A patent/ZA914457B/xx unknown
- 1991-06-13 ES ES91401570T patent/ES2124698T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-13 AT AT91401570T patent/ATE172733T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-13 DK DK91401570T patent/DK0462009T3/da active
- 1991-06-13 DE DE69130410T patent/DE69130410T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-13 EP EP91401570A patent/EP0462009B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-13 JP JP03167421A patent/JP3080692B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-14 PT PT97971A patent/PT97971B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 HU HU911985A patent/HUT58101A/hu unknown
- 1991-06-14 KR KR1019910010030A patent/KR960009266B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 CA CA002044700A patent/CA2044700A1/fr not_active Abandoned
- 1991-06-14 UA UA5052193A patent/UA26431A/uk unknown
- 1991-06-14 CZ CS911830A patent/CZ282244B6/cs unknown
- 1991-06-14 IE IE203291A patent/IE912032A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 SK SK1830-91A patent/SK280156B6/sk unknown
- 1991-06-17 NZ NZ238577A patent/NZ238577A/en unknown
-
1992
- 1992-08-03 RU SU925052193A patent/RU2078085C1/ru active
-
1993
- 1993-06-21 US US08/080,572 patent/US5416080A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-07-17 IL IL11462995A patent/IL114629A0/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS183091A3 (en) | 1992-10-14 |
| IL114629A (en) | 1997-06-10 |
| IE912032A1 (en) | 1991-12-18 |
| HU911985D0 (en) | 1991-12-30 |
| FR2663332B1 (fr) | 1997-11-07 |
| CZ282244B6 (cs) | 1997-06-11 |
| CA2044700A1 (fr) | 1991-12-16 |
| KR920000766A (ko) | 1992-01-29 |
| ES2124698T3 (es) | 1999-02-16 |
| ATE172733T1 (de) | 1998-11-15 |
| US5416080A (en) | 1995-05-16 |
| DK0462009T3 (da) | 1999-07-05 |
| HUT58101A (en) | 1992-01-28 |
| IL98318A0 (en) | 1992-06-21 |
| DE69130410D1 (de) | 1998-12-03 |
| AU643289B2 (en) | 1993-11-11 |
| PT97971B (pt) | 1998-11-30 |
| KR960009266B1 (ko) | 1996-07-16 |
| AU7837091A (en) | 1991-12-19 |
| RU2078085C1 (ru) | 1997-04-27 |
| ZA914457B (en) | 1992-08-26 |
| EP0462009A1 (fr) | 1991-12-18 |
| JPH04230289A (ja) | 1992-08-19 |
| UA26431A (uk) | 1999-08-30 |
| JP3080692B2 (ja) | 2000-08-28 |
| IL114629A0 (en) | 1995-11-27 |
| DE69130410T2 (de) | 1999-04-22 |
| NZ238577A (en) | 1992-04-28 |
| EP0462009B1 (fr) | 1998-10-28 |
| IL98318A (en) | 1996-01-31 |
| FR2663332A1 (fr) | 1991-12-20 |
| PT97971A (pt) | 1992-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK280156B6 (sk) | Cefalosporíny, ktoré majú v polohe 3 propenylový r | |
| JPS59172493A (ja) | 化合物 | |
| EP0447118B1 (en) | 3-tetrazolylthiomethyl cephalosporin antibiotics | |
| US5075298A (en) | Cephalosporins | |
| JPS6127989A (ja) | セフアロスポリン化合物の製法 | |
| BE897864A (fr) | Procede de production de composes de 3-vinyl-3-cephem 7-substitues et nouveaux produits ainsi obtenus | |
| US5373001A (en) | Cephalosporins | |
| DE3688087T2 (de) | Cephemverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische praeparate. | |
| US5541318A (en) | Cephalosporins | |
| IE49207B1 (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| FI74971C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv syn-isomer av en 7-(2-aminotiazolyl-2-hydroxi -iminoacetamido)-3-vinyl-3-cefemfoerening. | |
| DE2739448A1 (de) | 7-substituierte aminoacetamido- oxadethiacephalosporine, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der behandlung bakterieller erkrankungen | |
| HU184805B (en) | Process for preparing new substituted alkyl-oximes derived from 7-/2-amino-4-thazolyl/-acetamido-cephalosporanic acid | |
| US5621095A (en) | Cephalosporins | |
| CH649298A5 (de) | Cephalosporin-antibiotika. | |
| DE3880861T2 (de) | 1-Dethia-2-thia-cephalosporansäurederivate, Verfahren zur Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
| US5605895A (en) | Cephalosporin antibiotics and processes for preparation thereof | |
| IE49099B1 (en) | Cephalosporin compounds | |
| EP0193858B1 (en) | New 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same | |
| US4921953A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| KR100437276B1 (ko) | 세팔로스포린계 화합물 및 이의 제조방법 | |
| EP0098161A2 (en) | Cephalosporin compounds | |
| JPS59106492A (ja) | セフアロスポリン抗生物質 | |
| JPH04261183A (ja) | 抗生物質ｃ−３ジヒドロキシフェニル置換セファロスポリン化合物、組成物およびそれらの使用法 | |
| EP0280521A2 (en) | Cephalosporin compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |