Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

RU2019112863A - Способ лечения рака с применением сочетания днк-поражающих агентов и ингибиторов днк-пк - Google Patents

Способ лечения рака с применением сочетания днк-поражающих агентов и ингибиторов днк-пк Download PDF

Info

Publication number
RU2019112863A
RU2019112863A RU2019112863A RU2019112863A RU2019112863A RU 2019112863 A RU2019112863 A RU 2019112863A RU 2019112863 A RU2019112863 A RU 2019112863A RU 2019112863 A RU2019112863 A RU 2019112863A RU 2019112863 A RU2019112863 A RU 2019112863A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
cancer
dna
groups
group
Prior art date
Application number
RU2019112863A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2758669C2 (ru
RU2019112863A3 (ru
Inventor
Диана М. БУШЕ
Шон М. ХИЛЛАЙЕР
Ваньцзун ЦАИ
Брайан ХЭАР
Уилльям МАРКЛАНД
Дэвид А. НЬЮСОМ
Марина С. ПЕННИ
Original Assignee
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Publication of RU2019112863A publication Critical patent/RU2019112863A/ru
Publication of RU2019112863A3 publication Critical patent/RU2019112863A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2758669C2 publication Critical patent/RU2758669C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Claims (99)

1. Способ лечения пролиферативного расстройства у субъекта, где способ включает:
введение субъекту, нуждающемуся в таковом, ДНК-поражающего агента, и
введение субъекту ингибитора ДНК-ПК в течение от около 8 до около 48 часов после введения ДНК-поражающего агента, где ДНК-поражающим агентом является доксорубициновый агент.
2. Способ по п. 1, где доксорубициновый агент находится в липосоме.
3. Способ по п. 2, где липосомы пэгилированы.
4. Способ по п. 2, где липосомы не пэгилированы.
5. Способ по любому из пп. 1-4, где доксорубициновым агентом является гидрохлорид доксорубицина.
6. Способ по п. 1, где ДНК-поражающим агентом является пэгилированный липосомальный доксорубицин.
7. Способ по п. 6, где пэгилированный липосомальный доксорубицин вводят в дозе от около 14 мг/м2 до около 80 мг/м2, включительно.
8. Способ по п. 7, где пэгилированный липосомальный доксорубицин вводят в дозе от около 18 мг/м2 до около 72 мг/м2, включительно.
9. Способ по п. 8, где пэгилированный липосомальный доксорубицин вводят в дозе от около 25 мг/м2 до около 55 мг/м2, включительно.
10. Способ по п. 9, где пэгилированный липосомальный доксорубицин вводят в дозе от около 30 мг/м2 до около 50 мг/м2, включительно.
11. Способ по п. 10, где пэгилированный липосомальный доксорубицин вводят в дозе около 40 мг/м2 или 50 мг/м2, включительно.
12. Способ по любому из пп. 1-11, где ингибитор ДНК-ПК и ДНК-поражающий агент вводят более одного цикла, где каждый цикл проводят с интервалом от 7 до 28 дней, и где цикл включает введение ДНК-поражающего агента один раз в День 1, и введение ингибитор ДНК-ПК от одного вплоть до 5 раз подряд, где каждое последующее время имеет интервал от около 16 до около 32 часов.
13. Способ по п. 12, где каждый цикл проводят с интервалом около 28 дней.
14. Способ по п. 12, где ингибитор ДНК-ПК и ДНК-поражающий агент вводят, по крайней мере, в течение 2 циклов, и где каждый цикл проводят с интервалом около 28 дней.
15. Способ по п. 12, где ингибитор ДНК-ПК вводят в количестве 3, 4 или 5 раз подряд в цикле, где каждое последующее время имеет интервал около 24 часов.
16. Способ по любому из пп. 1-15, где раком является солидная опухоль, выбранная из рака ротовой полости, рака легкого, желудочно-кишечного рака, рака мочеполовых путей, рака печени, рака костей, рака нервной системы, гинекологического рака, рака кожи, рака щитовидной железы и рака надпочечников.
17. Способ по любому из пп. 1-15, где указанным раком является солидная опухоль, выбранная из следующих раков: рак ротовой полости, где раком ротовой полости является рак буккальной полости, рак губ, рак языка, рак рта, рак гортани; рак сердца, где раком сердца является саркома (ангиосаркома, фибросаркома, рабдомиосаркома, липосаркома), миксома, рабдомиома, фиброма, липома или тератома; рак легкого, где раком легкого является бронхогенная карцинома (плоскоклеточная или эпидермоида, недифференцированная мелкоклеточная, недифференцированная крупноклеточная, аденокарцинома), альвеолярная (бронхиолярная) карцинома, бронхиальная аденома, саркома, лимфома, хондроматозная гамартома или мезотелиома; желудочно-кишечный рак, где желудочно-кишечным раком является рак пищевода (плоскоклеточная карцинома, рак гортани, аденокарцинома, лейомиосаркома, лимфома), рак желудка (карцинома, лимфома, лейомиосаркома), рак поджелудочной железы (протоковая аденокарцинома, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноидные опухоли, випома), рак тонкой кишки или тонкого кишечника (аденокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма, фиброма), рак толстой кишки или толстого кишечника (аденокарцинома, тубулярная карцинома, ворсинчатая аденома, гамартома, лейомиома), рак толстой кишки, рак толстой кишки-прямой кишки, рак прямой и ободочной кишки или рак толстой кишки; рак мочеполовых путей, где раком мочеполовых путей является рак почек (аденокарцинома, опухоль Вильма [нефробластома], лимфома), рак мочевого пузыря и рак уретры (плоскоклеточная карцинома, переходноклеточная карцинома, аденокарцинома), простаты (аденокарцинома, саркома), рак яичек (семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, интерстициальная карцинома, фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли, липома); рак печени, где раком печени является гепатома (печеночноклеточная карцинома), холангиокарцинома, гепатобластома, ангиосаркома, печеночноклеточная аденома, гемангиома или рак желчных протоков; рак костей, где раком костей является остеогенная саркома (остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома (ретикулосаркома), множественная миелома, злокачественная гигантоклеточная опухолевая хордома, остеохронфрома (костно-хрящевой экзостоз), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоидная остеома или гигантоклеточные опухоли; рак нервной системы, где раком нервной системы является рак черепа (остеома, гемангиома, гранулема, ксантома, деформирующий остит), рак оболочки головного мозга (менингиома, менингиосаркома, глиоматоз), рак мозга (астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома, герминома [пинеалома], мультиформная глиобластома, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома, врожденные опухоли), нейрофиброма спинного мозга или менингиома, глиома, саркома); гинекологический рак, где гинекологическим раком является рак матки (эндометриальная карцинома), рак шейки матки (карцинома шейки матки, предопухолевая дисплазия шейки матки), рак яичников (карцинома яичников [серозная цистаденокарцинома, муцинозная цистаденокарцинома, неклассифицированная карцинома], опухоли зернисто-оболочковых клеток, опухоли клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминома, злокачественная тератома), рак вульвы (плоскоклеточная карцинома, интраэпителиальная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома, меланома), рак вагины (светолоклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, ботриоидная саркома (эмбриональная рабдомиосаркома), рак фаллопиевых труб (карцинома) или рак молочной железы; рак кожи, где раком кожи является злокачественная меланома, базалиома, плоскоклеточная карцинома, саркома Капоши, кератоакантома, диспластические невусы, липома, ангиома, дерматофиброма или келоиды; рак щитовидной железы, где раком щитовидной железы является папиллярная карцинома щитовидной железы, фолликулярная карцинома щитовидной железы; медуллярная карцинома щитовидной железы, множественное эндокринное новообразование 2А типа, множественное эндокринное новообразование 2В типа, наследственный медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома или параганглиома; или рак надпочечников, где раком надпочечников является нейробластома.
18. Способ по любому из пп. 1-15, где указанный рак выбирают из группы, состоящей из немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, рака поджелудочной железы, рака желчных протоков, рака головы и шеи, рака мочевого пузыря, рака прямой и ободочной кишки, глиобластомы, рака пищевода, рака молочной железы, печеночно-клеточной карциномы, рака эндометрия и рака яичников.
19. Способ по п. 18, где указанный рак выбирают из группы, включающей рак яичников и рак эндометрия.
20. Способ по любому из пп. 1-19, где ДНК-ПК ингибитор вводят в течение от около 8 до около 30 часов после введения ДНК-поражающего агента.
21. Способ по любому из пп. 1-19, где ДНК-ПК ингибитор вводят в течение от около 12 до около 30 часов после введения ДНК-поражающего агента.
22. Способ по любому из пп. 1-19, где ДНК-ПК ингибитор вводят в течение от около 20 до около 28 часов после введения ДНК-поражающего агента.
23. Способ по любому из пп. 1-19, где ДНК-ПК ингибитор вводят в течение около 16 часов после введения ДНК-поражающего агента.
24. Способ по любому из пп. 1-19, где ДНК-ПК ингибитор вводят в течение около 24 часов после введения ДНК-поражающего агента.
25. Способ по п. 24, где способ включает введение ингибитора ДНК-ПК и ДНК-поражающего агента в течение, по крайней мере, 2 циклов, и где интервал между циклами составляет 28 дней, и где ДНК-поражающий агент вводят в День 1 и ингибитор ДНК-ПК вводят в Дни 2, 3 и 4 в цикле.
26. Способ по п. 25, где способ включает введение ингибитора ДНК-ПК и ДНК-поражающего агента в течение 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 циклов.
27. Способ по любому из пп. 1-26, где ингибитор ДНК-ПК представлен формулой (B-I):
Figure 00000001
или его фармацевтически приемлемой солью,
где:
Q является N или CH;
R1 является водородом, CH3 или CH2CH3, или R1 и атом углерода, к которому он присоединен, образуют C=CH2 группу;
Кольцом A является система колец, выбранная из группы, состоящей из:
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
RA1 является водородом, галогеном, C1-4алкилом, C0-4алкил-C3-6циклоалкилом, C0-4алкил-ORA1a, C0-4алкил-SRA1a, C0-4алкил-C(O)N(RA1a)2, C0-4алкил-CN, C0-4алкил-S(O)-C1-4алкилом, C0-4алкил-S(O)2-C1-4алкилом, C0-4алкил-C(O)ORA1b, C0-4алкил-C(O)C1-4алкилом, C0-4алкил-N(RA1b)C(O)RA1a, C0-4алкил-N(RA1b)S(O)2RA1a, C0-4алкил-N(RA1a)2, C0-4алкил-N(RA1b)(3-6-членным циклоалкилом), C0-4алкил-N(RA1b)(4-6-членным гетероциклилом), N(RA1b)C2-4алкил-N(RA1a)2, N(RA1b)C2-4алкил-ORA1a, N(RA1b)C1-4алкил-(5-10-членным гетероарилом), N(RA1b)C1-4алкил-(4-6-членным гетероциклилом), N(RA1b)C2-4алкил-N(RA1b)C(O)RA1a, C0-4алкил-N(RA1b)C(O)C1-4алкилом, C0-4алкил-N(RA1b)C(O)OC1-4алкилом, C0-4алкил-(фенилом), C0-4алкил-(3-10-членным гетероциклилом), C0-4алкил-C(O)-(4-6-членным гетероциклилом), C0-4алкил-O-C0-4алкил-(4-6-членным гетероциклилом), C0-4алкил-(5-6-членным гетероарилом), C0-4алкил-C(O)-(5-6-членным гетероарилом), C0-4алкил-O-C0-4алкил-(5-6-членным гетероарилом), C0-4алкил-N(RA1a)(4-6-членным гетероциклилом) или C0-4алкил-N(RA1b)(5-6-членным гетероарилом), где каждый из указанных RA1 гетероциклилов является кольцевой системой, выбранной из азиридинила, оксетанила, тетрагидропирана, тетрагидрофуранила, диоксанила, диоксоланила, азетидинила, пирролидинила, пирролидинонила, пирролидиндионила, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, пиперазинонила, тетрагидротиофендиоксидила, 1,1-диоксотиетанила, 2-окса-6-азаспиро[3,4]октанила и изоиндолинонила, где каждый из указанных RA1 гетероарилов является системой колец, выбранной из фуранила, тиофенила, имидазолила, бензоимидазолила, оксазолила, оксадиазолила, тиазолила, пиразолила, тиадиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, триазолила и тетразолила, и где каждая из указанных RA1 алкильных, циклоалкильных, фенильных, гетероциклильных и гетероарильных групп необязательно замещена вплоть до трех раз атомами F, вплоть до двух раз C1-2алкильной группой, C3-6циклоалкильной группой, фенильной группой, бензильной группой, алкенил-C0-2алкильной группой, алкинил-C0-2алкильной группой, вплоть до двух раз, C0-2алкил-ORA1b группами, C0-2алкил-N(RA1b)2 группой, SC1-4алкильной группой, S(O)2C1-4алкильной группой, C(O)RA1b группой, C(O)ORA1b группой, C(O)N(RA1b)2 группой, -CN группой или C4-6гетероциклической системой колец, выбранной из оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропирана, пиперидинила и морфолинила;
каждый RA1a независимо является водородом, C1-4алкилом, C3-6циклоалкилом, C4-6гетероциклилом, выбранном из оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропирана, пирролидинила и пиперидинила, C5-6гетероарилом, выбранным из имидазолила, триазолила, тетразолила, пиразолила, тиофенила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила и пиразинила, или два RA1a и атом азота между ними образуют 3-6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пирролидинонила, пиперидинила, пиперидинонила, тетрагидропиридинила, пиперазинила и морфолинила, где каждая из указанных RA1a алкильных, циклоалкильных, гетероциклильных и гетероарильных групп необязательно замещены вплоть до трех раз атомами F, вплоть до трех раз атомами 2H, вплоть до двух раз C1-2алкильными группами, C3-6циклоалкильной группой, вплоть до двух раз C0-2алкил-ORA1b группами, C0-2алкил-N(RA1b)2 группой, SC1-4алкильной группой, C(O)RA1b группой, C(O)ORA1b группой, C(O)N(RA1b)2 группой или -CN группой;
каждый RA1b независимо является водородом, C1-2алкилом или C3-4циклоалкилом;
RA2 является водородом, C1-4алкилом, C0-4алкил-C3-6циклоалкилом, C0-2алкил-(4-6-членный)гетероциклилом, C2-4алкил-ORA2a, C0-2алкил-C(O)N(RA2a)2, C0-2алкил-S(O)2-C1-4алкилом, C0-2алкил-C(O)OC1-4алкилом, C0-2алкил-C(O)-(4-6-членный)гетероциклилом, где каждый из указанных гетероциклилов выбирают из оксетанила, тетрагидропирана, тетрагидрофуранила, диоксанила, диоксоланила, азетидинила, пирролидинила, пирролидинонила, пирролидиндионила, морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, пиперазинонила и 1,1-диоксотиетанила, и каждая из указанных RA2 групп, за исключением водорода, необязательно замещена вплоть до трех раз атомами F, вплоть до двух раз, C1-2алкильными группами, C3-6циклоалкильной группой, алкенил-C0-2алкильной группой, алкинил-C0-2алкильной группой, вплоть до двух раз, ORA2b группами, C0-2алкил-N(RA2b)2 группой, SC1-4алкильной группой, S(O)2C1-4алкильной группой, C(O)RA2b группой, C(O)ORA2b группой, C(O)N(RA2b)2 группой или -CN группой;
каждый RA2a независимо является водородом, C1-4алкилом, C5-6гетероарилом, выбранным из имидазолила, триазолила, тетразолила, пиразолила, тиофенила, тиазолила, пиридинила, пиримидинила и пиразинила, или два RA2a и атом азота между ними образуют 3-6-членное гетероциклическое кольцо, выбранное из азиридинила, азетидинила, пирролидинила, пирролидинонила, пиперидинила, пиперидинонила, тетрагидропиридинила, пиперазинила и морфолинила;
каждый RA2b независимо является водородом, C1-4алкилом или C3-4циклоалкилом;
RA3 является водородом или C1-2алкилом;
каждый RA4 независимо является дейтерием, галогеном, CN, C1-4алкилом или OC1-4алкилом, где каждый RA4 алкил необязательно замещен вплоть до 3 раз атомами F, двумя не геминальными OH группами или одним OC1-2алкилом, или два RA4 вместе с промежуточным насыщенным атомом углерода образуют спиро-связанное циклопропильное или циклобутильное кольцо;
n равно 0-3;
Кольцом B является система колец, выбранная из группы, состоящей из:
Figure 00000005
Figure 00000006
RB1 является водородом, C1-4алкилом, (CH2)0-1C3-6циклоалкилом, C(O)C1-2алкилом, (CH2)0-1-(4-6-членным)гетероциклическим кольцом, где указанное гетероциклическое кольцо выбирают из оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропирана, диоксанила, диоксоланила и пирролидинонила, или (CH2)1-2(5-6-членным)гетероарильным кольцом, где указанное гетероарильное кольцо выбирают из пиридинила, имидазолила и пиразолила, и где каждая из указанных RB1 алкильных, циклоалкильных, фенильных, бензильных, гетероциклильных и гетероарильных групп необязательно замещена вплоть до 3 раз атомами F, вплоть до двух раз, C1-2алкильными группами, двумя не геминальными OH группами или одним OC1-2алкилом;
RB2 является водородом, C1-4алкилом или OC1-4алкилом;
каждый RB3 независимо является водородом, галогеном, C1-4алкилом, C2-4алкенилом, C2-4алкинилом, CN, C(O)H, C(O)C1-4алкилом, C(O)OC1-4алкилом, C(O)C1-4алкилом, C(O)NH2, C(O)NHC1-4алкилом, C(O)NH(CH2)0-1C3-6циклоалкилом, C(O)NHCH2оксетанилом, C(O)NHCH2тетрагидрофуранилом, C(O)NHCH2тетрагидропиранилом, C(O)NHфенилом, C(O)NHбензилом, C(O)NHOH, C(O)NHOC1-4алкилом, C(O)NHO(CH2)0-1C3-6циклоалкилом, C(O)NHO(CH2)0-1оксетанилом, C(O)NHO(CH2)0-1тетрагидрофуранилом, C(O)NHO(CH2)0-1тетрагидропиранилом, C(O)NHOфенилом, C(O)NHOбензилом, NH2, NHC(O)C1-4алкилом, OC1-4алкилом, SC1-4алкилом, S(O)C1-4алкилом или 5-членной гетероарильной системой колец, выбранной из фуранила, тиофенила, имидазолила, пиррола, пиразолила и оксадиазолила, где каждая RB3 группа, за исключение водорода или галогена, необязательно замещена Cl, вплоть до трех раз атомами F, вплоть до двух раз, не геминальными OH группами, вплоть до двух раз, OC1-2алкилом, одним NH2, одним NHC1-2алкилом, одним NHC(O)C1-2алкилом или одним N(C1-2алкилом)2;
каждый RB4 независимо является водородом, дейтерием, галогеном, C1-4алкилом, OC1-4алкилом, SC1-4алкилом, NH2, NH(C1-4алкилом), N(C1-4алкилом)2, NHC(O)C1-4алкилом, C(O)OH, C(O)OC1-4алкилом, C(O)NH2, C(O)NHC1-4алкилом, C(O)N(C1-4алкилом)2, CN, морфолинильным кольцом или имидазолильным кольцом, где каждый RB4 алкил необязательно замещен вплоть до 3 раз атомами F, двумя не геминальными OH группами или одним OC1-2алкилом;
RB5 является водородом, C1-4алкилом, C(O)C1-4алкилом, C(O)OC1-4алкилом, C(O)NH2, C(O)NHC1-4алкилом или C(O)N(C1-4алкилом)2, где указанный RB5 алкил необязательно замещен вплоть до 3 раз атомами F, двумя не геминальными ОН группами или одним OC1-2алкилом, и
RB6 является F или C1-2алкилом, или два RB6 и промежуточный атом углерода образуют спироциклопропильное или спироциклобутильное кольцо.
28. Способ по п. 27, где соединение, которое ингибирует ДНК-ПК, представлено формулой (B-II):
Figure 00000007
или его фармацевтически приемлемой солью,
где:
X является N или CRA5;
RA1 является F, C1-4алкилом, C3-5циклоалкилом, OC1-4алкилом, OC1-4алкил-C3-5циклоалкилом, NH2, NHC1-4алкилом, NHC1-4алкил-C3-5циклоалкилом или C0-4алкилгетероциклилом, где указанную гетероциклическую систему выбирают из оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропирана и морфолинила, и каждый из указанных алкила, циклоалкила и гетероциклила необязательно замещен вплоть до трех раз атомами F, вплоть до трех раз атомами 2H, вплоть до двух раз, не геминальными ОН группами или вплоть до двух раз, OC1-2алкилом;
каждый RA4 независимо является H или 2H;
RA5 является водородом, F, C1-4алкилом или OC1-4алкилом, где каждый из указанных алкилов необязательно замещен вплоть до трех раз атомами F или вплоть до трех раз атомами 2H;
RB3 является C(O)NHC1-4 алкилом, где указанный алкил необязательно замещен вплоть до трех раз атомами F, вплоть до трех раз атомами 2H, вплоть до двух раз, не геминальными ОН группами или вплоть до двух раз, OC1-2алкилом; и
каждый RB4 независимо является водородом, дейтерием, F или C1-4алкилом.
29. Способ по п. 27, где соединение, которое ингибирует ДНК-ПК, представлено формулой (B-III):
Figure 00000008
или его фармацевтически приемлемой солью,
где:
X является N, CRA5;
RA1 является F, C1-4алкилом, C3-5циклоалкилом, OC1-4алкилом, OC1-4алкил-C3-5циклоалкилом, NH2, NHC1-4алкилом, NHC0-4алкил-C3-5циклоалкилом или C0-4алкилгетероциклилом, где указанную гетероциклическую систему выбирают из оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропирана и морфолинила, и каждый из указанных алкила, циклоалкила и гетероциклила необязательно замещен вплоть до трех раз атомами F, вплоть до трех раз атомами 2H, вплоть до двух раз, не геминальными ОН группами или вплоть до двух раз, OC1-2алкилом;
каждый RA4 независимо является H или 2H;
RA5 является водородом, F, C1-4алкилом или OC1-4алкилом, где каждый из указанных алкилов необязательно замещен вплоть до трех раз атомами F или вплоть до трех раз атомами 2H;
RB3 является C(O)NHC1-4 алкилом, где указанный алкил необязательно замещен вплоть до трех раз атомами F, вплоть до трех раз атомами 2H, вплоть до двух раз, не геминальными ОН группами или вплоть до двух раз, OC1-2алкилом; и
каждый RB4 независимо является водородом, дейтерием, F или C1-4алкилом.
30. Способ по п. 27, где соединением, которое ингибирует ДНК-ПК, является:
Figure 00000009
соединение В-1
или его фармацевтически приемлемая соль.
31. Способ по п. 27, где соединением, которое ингибирует ДНК-ПК, является:
Figure 00000010
соединение B-2
или его фармацевтически приемлемая соль.
32. Способ по любому из пп. 1-26, где ингибитором ДНК-ПК является сокристалл, содержащий соединение B-1 или его фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000009
соединение В-1; и
образователь сокристалла, выбранный из адипиновой кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты и бензойной кислоты.
33. Способ по п. 32, где образователем сокристалла является адипиновая кислота.
34. Способ по п. 33, где молярное отношение адипиновой кислоты к соединению B-1 составляет около 1 к 2.
35. Способ по любому из пп. 1-26, где ингибитором ДНК-ПК является сокристалл, содержащий соединение B-2 или его фармацевтически приемлемую соль:
Figure 00000010
соединение B-2; и
образователь сокристалла, выбранный из адипиновой кислоты, лимонной кислоты, фумаровой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты и бензойной кислоты.
36. Способ по п. 35, где образователем сокристалла является адипиновая кислота.
37. Способ по п. 36, где сокристалл содержит соединение B-2 и адипиновую кислоту в молярном отношении около 1 к 2 адипиновой кислоты к соединению B-2.
38. Способ по п. 37, где сокристалл вводят в количестве от около 50 мг до около 200 мг в сутки, включительно.
39. Способ по п. 38, где сокристалл вводят в количестве от около 50 мг до около 2000 мг в сутки, включительно.
40. Способ по п. 38, где вводят в количестве от около 100 мг до около 1500 мг в сутки, включительно.
41. Способ по любому из пп. 1-40, где ингибитор ДНК-ПК вводят один, два или три раза в сутки.
42. Ингибитор ДНК-ПК для применения в лечении пролиферативного расстройства у субъекта по любому из пп. 1-40.
43. Доксорубициновый агент для применения в лечении пролиферативного расстройства у субъекта по любому из пп. 1-40.
44. Применение ингибитора ДНК-ПК в производстве лекарственного средства для лечения пролиферативного расстройства у субъекта по любому из пп. 1-40.
RU2019112863A 2016-09-27 2017-09-27 Способ лечения рака с применением сочетания днк-поражающих агентов и ингибиторов днк-пк RU2758669C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662400606P 2016-09-27 2016-09-27
US62/400,606 2016-09-27
US201662497943P 2016-12-08 2016-12-08
US62/497,943 2016-12-08
PCT/US2017/053589 WO2018064092A1 (en) 2016-09-27 2017-09-27 Method for treating cancer using a combination of dna-damaging agents and dna-pk inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019112863A true RU2019112863A (ru) 2020-11-02
RU2019112863A3 RU2019112863A3 (ru) 2021-01-22
RU2758669C2 RU2758669C2 (ru) 2021-11-01

Family

ID=61763631

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019112863A RU2758669C2 (ru) 2016-09-27 2017-09-27 Способ лечения рака с применением сочетания днк-поражающих агентов и ингибиторов днк-пк

Country Status (11)

Country Link
US (2) US11110108B2 (ru)
EP (1) EP3518931A4 (ru)
JP (2) JP2019529475A (ru)
KR (1) KR20190062485A (ru)
AU (1) AU2017335648B2 (ru)
CA (1) CA3038657A1 (ru)
IL (1) IL265523B (ru)
MX (1) MX2019003317A (ru)
RU (1) RU2758669C2 (ru)
TW (1) TW201815418A (ru)
WO (1) WO2018064092A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201815418A (zh) 2016-09-27 2018-05-01 Vertex Pharma 使用dna破壞劑及dna-pk抑制劑之組合治療癌症的方法
CN112574211B (zh) * 2019-09-29 2022-06-14 山东轩竹医药科技有限公司 杂环类激酶抑制剂
CN112574179B (zh) * 2019-09-29 2022-05-10 山东轩竹医药科技有限公司 Dna-pk抑制剂
CN111956639B (zh) * 2020-09-03 2023-06-09 辽宁大学 有机硒化合物的神经炎症相关疾病治疗用途
JP2023546159A (ja) * 2020-10-19 2023-11-01 バルーク エス．ブルームバーグ インスティテュート がんを診断および治療するための方法およびキット
WO2024017220A1 (zh) * 2022-07-20 2024-01-25 成都百裕制药股份有限公司 咪唑啉酮衍生物联合多柔比星在治疗肿瘤中的应用

Family Cites Families (191)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5571506A (en) 1989-08-14 1996-11-05 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aromatic oligomeric compounds useful as mimics of bioactive macromolecules
JPH05503517A (ja) 1989-12-18 1993-06-10 バージニア・コモンウェルス・ユニバーシティ シグマレセプターリガンド及びその用途
JP3531944B2 (ja) 1991-02-07 2004-05-31 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム 新規のベンジル基で置換された窒素系二環式誘導体及びその製造方法
US6004979A (en) 1991-02-07 1999-12-21 Hoechst Marion Roussel Nitrogenous bicycles
EP0519211A1 (de) 1991-05-17 1992-12-23 Hoechst Schering AgrEvo GmbH Substituierte 4-Aminopyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
DE4208254A1 (de) 1992-03-14 1993-09-16 Hoechst Ag Substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und fungizid
WO1993022291A1 (en) 1992-04-24 1993-11-11 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal and fungicidal aminopyrimidines
US5595756A (en) 1993-12-22 1997-01-21 Inex Pharmaceuticals Corporation Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents
DE4437406A1 (de) 1994-10-19 1996-04-25 Hoechst Ag Chinoxaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US5977117A (en) 1996-01-05 1999-11-02 Texas Biotechnology Corporation Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
RU2241708C2 (ru) 1997-02-19 2004-12-10 Берлекс Лабораториз, Инк. N-гетероциклические производные и их применение в качестве ингибиторов синтазы оксида азота
JPH10251255A (ja) 1997-03-14 1998-09-22 Nissan Chem Ind Ltd アジン誘導体
SK286084B6 (sk) 1997-05-28 2008-03-05 Aventis Pharmaceuticals Inc. Derivát chinoxalínu, farmaceutický prostriedok obsahujúci tento derivát a použitie
DE19801598C2 (de) 1998-01-17 2000-05-11 Aventis Res & Tech Gmbh & Co Katalytische Synthese von N-alkylierten Anilinen aus Olefinen und Anilinen
DE19836697A1 (de) 1998-08-13 2000-02-17 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte 4-Amino-2-aryl-pyrimidine, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
EP1147094A1 (en) 1999-01-15 2001-10-24 Novo Nordisk A/S Non-peptide glp-1 agonists
ATE396978T1 (de) 1999-10-07 2008-06-15 Amgen Inc Triazin-kinase-hemmer
GB9924092D0 (en) 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6552016B1 (en) 1999-10-14 2003-04-22 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
US6777413B2 (en) 2000-02-01 2004-08-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. 2-[1H]-quinolone and 2-[1H]-quinoxalone inhibitors of factor Xa
DK1259485T3 (da) 2000-02-29 2006-04-10 Millennium Pharm Inc Benzamider og beslægtede inhibitorer for faktor Xa
WO2001064646A2 (en) 2000-03-01 2001-09-07 Tularik Inc. Hydrazones and analogs as cholesterol lowering agents
DE10013318A1 (de) 2000-03-17 2001-09-20 Merck Patent Gmbh Formulierung enthaltend Chinoxalinderivate
US7498304B2 (en) 2000-06-16 2009-03-03 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
AU2001288432A1 (en) * 2000-09-01 2002-03-22 Icos Corporation Materials and methods to potentiate cancer treatment
US6613776B2 (en) 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6610677B2 (en) 2000-09-15 2003-08-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
WO2002022603A1 (en) 2000-09-15 2002-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US6660731B2 (en) 2000-09-15 2003-12-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
ES2307667T3 (es) 2000-12-05 2008-12-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidires de quinasas terminales c-jun(jnk) y otras proteinas quinasas.
CN1486310A (zh) 2000-12-21 2004-03-31 ��̩��˹ҩ��ɷ����޹�˾ 可用作蛋白激酶抑制剂的吡唑化合物
EP1363904A1 (en) 2001-02-02 2003-11-26 Glaxo Group Limited Pyrazoles as tgf inhibitors
MY130778A (en) 2001-02-09 2007-07-31 Vertex Pharma Heterocyclic inhibitiors of erk2 and uses thereof
MXPA03008888A (es) 2001-03-29 2005-03-07 Vertex Pharma Inhibidores de n-terminal c-jun cinasas (jnk) y otras proteinas cinasas.
ATE339416T1 (de) 2001-04-13 2006-10-15 Vertex Pharma Inhibitoren von c-jun-n-terminalen-kinasen (jnk) und anderen proteinkinasen
WO2002085909A1 (en) 2001-04-20 2002-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 9-deazaguanine derivatives as inhibitors of gsk-3
EP1404669A2 (en) 2001-05-16 2004-04-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
US6762179B2 (en) 2001-05-31 2004-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazole compounds useful as inhibitors of protein kinase
EP1392684B1 (en) 2001-06-01 2006-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
ATE432929T1 (de) 2001-06-15 2009-06-15 Vertex Pharma 5-(2-aminopyrimidin-4-yl)benzisoxazole als proteinkinasehemmer
CA2452603A1 (en) 2001-07-03 2003-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoxazolyl-pyrimidines as inhibitors of src and lck protein kinases
CA2469316A1 (en) 2001-12-07 2003-06-19 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-based compounds useful as gsk-3 inhibitors
KR20040084896A (ko) 2002-02-06 2004-10-06 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｇｓｋ-3의 억제제로서 유용한 헤테로아릴 화합물
US20030199525A1 (en) 2002-03-21 2003-10-23 Hirst Gavin C. Kinase inhibitors
US20030207873A1 (en) 2002-04-10 2003-11-06 Edmund Harrington Inhibitors of Src and other protein kinases
EP1506189A1 (en) 2002-04-26 2005-02-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
US7271179B2 (en) 2002-05-06 2007-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of JAK protein kinase
RU2004138819A (ru) 2002-05-30 2005-06-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Ингибиторы протеинкиназ jak и cdk2
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
AU2003247959B2 (en) 2002-07-09 2010-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Imidazoles, oxazoles and thiazoles with protein kinase inhibiting activities
BR0313397A (pt) 2002-08-14 2005-06-28 Vertex Pharmaceuticals Incorpo Inibidores de proteina cinase e usos destes
US7419984B2 (en) 2002-10-17 2008-09-02 Cell Therapeutics, Inc. Pyrimidines and uses thereof
AU2003286876A1 (en) 2002-11-01 2004-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of jak and other protein kinases
CA2506773A1 (en) 2002-11-04 2004-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl-pyramidine derivatives as jak inhibitors
AU2003297160A1 (en) 2002-12-18 2004-07-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzisoxazole derivatives useful as inhibitors of protein kinases
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
DE60330745D1 (de) * 2002-12-31 2010-02-11 Bharat Serums & Vaccines Ltd Nicht-pegylierte lang-zirkulierende Liposome
EP1596869B1 (en) 2003-01-21 2014-06-04 New Form Pharmaceuticals Inc. Novel cocrystallization
AU2004212421B2 (en) 2003-02-07 2009-08-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl substituted pyrolls useful as inhibitors of protein kinases
AU2004221881A1 (en) 2003-03-13 2004-09-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as protein kinase inhibitors
AU2004223866A1 (en) 2003-03-24 2004-10-07 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Xanthones, thioxanthones and acridinones as DNA-PK inhibitors
JP2006524688A (ja) 2003-03-25 2006-11-02 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なチアゾール
US6875781B2 (en) 2003-04-04 2005-04-05 Cell Therapeutics, Inc. Pyridines and uses thereof
US7189724B2 (en) 2003-04-15 2007-03-13 Valeant Research And Development Quinoxaline derivatives having antiviral activity
EP1678147B1 (en) 2003-09-15 2012-08-08 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
EP1697375A2 (en) 2003-12-02 2006-09-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic protein kinase inhibitors and uses thereof
WO2005056547A2 (en) 2003-12-04 2005-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
TW200533357A (en) 2004-01-08 2005-10-16 Millennium Pharm Inc 2-(amino-substituted)-4-aryl pyrimidines and related compounds useful for treating inflammatory diseases
EP3053579A1 (en) 2004-03-15 2016-08-10 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Use of sns-595 for treating ovarian cancer
GB0405985D0 (en) 2004-03-17 2004-04-21 Novartis Forschungsstiftung Kinase
RU2006144448A (ru) 2004-05-14 2008-06-20 Вертекс Фармасьютикалз Пролекарства пирролилпиримидиновых ингибиторов протеинкиназы erk
JP4449580B2 (ja) 2004-05-31 2010-04-14 宇部興産株式会社 ４−アラルキルアミノピリミジン誘導体及び抗菌剤
EP1756084B1 (en) 2004-06-04 2008-11-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
DE602005025655D1 (de) 2004-09-17 2011-02-10 Vertex Pharma Als proteinkinaseinhibitoren geeignete diaminotriazolverbindungen
EP2311455B1 (en) 2004-10-13 2015-07-15 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for nonsense suppression, and methods for their use
CA2583096A1 (en) 2004-10-15 2006-04-20 Astrazeneca Ab Quinoxalines as b raf inhibitors
HN2005000795A (es) 2004-10-15 2010-08-19 Aventis Pharma Inc Pirimidinas como antagonistas del receptor de prostaglandina d2
EP1827500B1 (en) * 2004-10-26 2009-05-06 Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal Pegylated liposomal doxorubicin in combination with ecteinescidin 743
US20060166936A1 (en) 2004-10-29 2006-07-27 Hayley Binch Diaminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
US7517870B2 (en) 2004-12-03 2009-04-14 Fondazione Telethon Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization
EP1831181A2 (en) 2004-12-14 2007-09-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine inhibitors of erk protein kinase and uses thereof
WO2006071644A1 (en) 2004-12-23 2006-07-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Selective inhibitors of erk protein kinases and uses therof
EP1850681B1 (en) 2005-02-04 2019-12-18 Firmenich Incorporated Compounds comprising linked hetero aryl moieties and their use as novel umami flavor modifiers, tastants and taste enhancers for comestible compositions
EP1865775A1 (en) 2005-04-06 2007-12-19 Irm, Llc Diarylamine-containing compounds and compositions, and their use as modulators of steroid hormone nuclear receptors
AR053358A1 (es) 2005-04-15 2007-05-02 Cancer Rec Tech Ltd Inhibidores de adn - pk
JP2006316040A (ja) 2005-05-13 2006-11-24 Genentech Inc Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）補助療法
JP2008542219A (ja) 2005-05-25 2008-11-27 インゲニウム ファーマシューティカルズ ジーエムビーエイチ 疼痛処置法
WO2006126010A2 (en) * 2005-05-26 2006-11-30 Kudos Pharmaceuticals Limited Use of dna-pk inhibition to sensitise atm deficient cancers to dna-damaging cancer therapies
WO2006138418A2 (en) 2005-06-14 2006-12-28 President And Fellows Of Harvard College Improvement of cognitive performance with sirtuin activators
JP2007008045A (ja) 2005-06-30 2007-01-18 Mitsui Chemicals Inc 光記録媒体および１ｈ−キノキサリン−２−オン誘導体
US20090298844A1 (en) 2005-07-26 2009-12-03 John Pollard Abl kinase inhibition
GB0520657D0 (en) 2005-10-11 2005-11-16 Ludwig Inst Cancer Res Pharmaceutical compounds
JP2009514875A (ja) 2005-11-02 2009-04-09 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化学物質、組成物、および方法
EP1948193B1 (en) 2005-11-03 2015-01-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2007059299A1 (en) 2005-11-16 2007-05-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2007082899A1 (en) 2006-01-17 2007-07-26 Vib Vzw Inhibitors of prolyl-hydroxylase 1 for the treatment of skeletal muscle degeneration
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
UY30118A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compueto amina trisustituido
US8013153B2 (en) 2006-03-23 2011-09-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted pyrimidine kinase inhibitors
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
US20110159111A1 (en) * 2006-06-29 2011-06-30 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008008852A2 (en) 2006-07-11 2008-01-17 Emory University Cxcr4 antagonists including heteroatoms for the treatment of medical disorders
TW200811134A (en) 2006-07-12 2008-03-01 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
BRPI0714409A2 (pt) 2006-07-14 2013-03-12 Novartis Ag derivados de pirimidina como inibidores de alk-5
US7635683B2 (en) 2006-08-04 2009-12-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl tripeptide hepatitis C virus inhibitors
CA2661307C (en) 2006-08-22 2016-07-19 Technion Research And Development Foundation Ltd. Heterocyclic derivatives binding to the peripheral-type benzodiazepine receptor (pbr)
EP1903038A1 (de) 2006-09-07 2008-03-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft N-(1-Hetaryl-piperidin-4-yl)-(het)arylamide als EP2-Rezeptor Modulatoren
US7875603B2 (en) 2006-09-21 2011-01-25 Nova Southeastern University Specific inhibitors for vascular endothelial growth factor receptors
KR101101675B1 (ko) 2006-10-02 2011-12-30 노파르티스 아게 단백질 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물
DE102006050512A1 (de) 2006-10-26 2008-04-30 Bayer Healthcare Ag Substituierte heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung
WO2008057940A1 (en) 2006-11-02 2008-05-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridines and aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
EP2121662A1 (en) 2006-12-04 2009-11-25 Neurocrine Biosciences, Inc. Substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists
MX2009006690A (es) 2006-12-19 2009-07-31 Vertex Pharma Aminopirimidinas utiles como inhibidores de proteinas cinasas.
US20100098630A1 (en) 2006-12-28 2010-04-22 Ambrx, Inc. Phenazine and Quinoxaline Substituted Amino Acids and Polypeptides
ES2702362T3 (es) 2007-01-31 2019-02-28 Ym Biosciences Australia Pty Compuestos a base de tiopirimidina y usos de los mismos
WO2008106202A1 (en) 2007-02-27 2008-09-04 Housey Gerard M Theramutein modulators
CN101668760B (zh) 2007-03-09 2013-07-24 沃泰克斯药物股份有限公司 用作蛋白激酶抑制剂的氨基嘧啶类
CA2679884A1 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
WO2008112646A1 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyridines useful as inhibitors of protein kinases
EP2142537A2 (en) 2007-03-20 2010-01-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
DE102007015169A1 (de) 2007-03-27 2008-10-02 Universität des Saarlandes Campus Saarbrücken 17Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Typ1-Inhibitoren zur Behandlung hormonabhängiger Erkrankungen
GB0706044D0 (en) 2007-03-28 2007-05-09 Syngenta Ltd C0-Crystals
NZ580343A (en) 2007-04-13 2012-03-30 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
US7910587B2 (en) 2007-04-26 2011-03-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl dipeptide hepatitis C virus inhibitors
CN101801959A (zh) 2007-05-02 2010-08-11 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的氨基嘧啶类化合物
WO2008137622A2 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
CA2685876A1 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
US7592342B2 (en) 2007-05-10 2009-09-22 Smithkline Beecham Corporation Quinoxaline derivatives as PI3 kinase inhibitors
WO2008144253A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
WO2008147626A2 (en) 2007-05-24 2008-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
MX2009012749A (es) 2007-05-25 2010-03-10 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos heterociclicos como moduladores positivos del receptor de glutamato metabotropico 2 (receptor mglu2).
EP2170274A1 (en) 2007-07-02 2010-04-07 Technion Research and Development Foundation, Ltd. Compositions, articles and methods comprising tspo ligands for preventing or reducing tobacco-associated damage
EP2170338A2 (en) 2007-07-06 2010-04-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Dna-pkcs modulates energy regulation and brain function
UY31232A1 (es) 2007-07-19 2009-03-02 Compuestos derivados de dibenzotifenilamino-cromen-4-onas activas sustituidas y sus isomeros y aplicaciones
BRPI0813863B1 (pt) 2007-08-01 2016-09-27 Ihara Chemical Ind Co derivado de oxopirazina ou um sal agroquimicamente aceitável do mesmo, herbicida, e, método para usar um herbicida
CA2696113A1 (en) 2007-08-10 2009-04-02 Burnham Institute For Medical Research Tissue-nonspecific alkaline phosphatase (tnap) activators and uses thereof
DE102007044032A1 (de) 2007-09-14 2009-03-19 Bayer Healthcare Ag Substituierte heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung
KR20100090772A (ko) 2007-10-12 2010-08-17 인게니움 파르마코이티칼스 게엠베하 단백질 키나제 억제제
WO2009061761A2 (en) 2007-11-06 2009-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal heterocyclic amines
EP2231624A4 (en) 2007-12-21 2011-07-06 Progenics Pharm Inc TRIAZINE AND CORRESPONDING COMPOUNDS WITH ANTIVIRAL EFFECT, COMPOSITIONS AND METHOD THEREFOR
WO2009105220A1 (en) 2008-02-19 2009-08-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Aryl-hydroxyethylamino-pyrimidines and triazines as modulators of fatty acid amide hydrolase
US20110009421A1 (en) 2008-02-27 2011-01-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compound having 6-membered aromatic ring
WO2009109258A1 (en) 2008-03-05 2009-09-11 Merck Patent Gmbh Quinoxalinone derivatives as insulin secretion stimulators, methods for obtaining them and use thereof for the treatment of diabetes
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
AU2009255183A1 (en) 2008-06-02 2009-12-10 Msd K.K. Novel isoxazole derivative
PL2285786T3 (pl) 2008-06-16 2014-01-31 Merck Patent Gmbh Pochodne chinoksalinodionowe
EP2138488A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 sanofi-aventis 4-(pyridin-4-yl)-1H-[1,3,5]triazin-2-one derivatives as GSK3-beta inhibitors for the treatment of neurodegenerative diseases
AU2009274011B2 (en) 2008-07-23 2014-12-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridine kinase inhibitors
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
UY32251A (es) 2008-11-20 2010-05-31 Glaxosmithkline Llc Compuestos quimicos
EP2706057B1 (en) 2008-12-05 2016-04-20 Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. Bis(imidazolyl)compounds and radionuclide complexes
KR101745331B1 (ko) 2008-12-19 2017-06-09 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｒ 키나제의 억제제로서 유용한 피라진 유도체
US8592415B2 (en) 2009-02-11 2013-11-26 Reaction Biology Corp. Selective kinase inhibitors
JP2010111702A (ja) 2009-02-16 2010-05-20 Tetsuya Nishio 複素環化合物、その製造法および用途
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
US8906914B2 (en) 2009-08-18 2014-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Ethylene diamine modulators of fatty acid hydrolase
AR077999A1 (es) 2009-09-02 2011-10-05 Vifor Int Ag Antagonistas de pirimidin y triazin-hepcidina
WO2011047432A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Fused ring analogues of anti-fibrotic agents
ES2360333B1 (es) 2009-10-29 2012-05-04 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas (Csic) (70%) Derivados de bis (aralquil) amino y sistemas (hetero) aromaticos de seis miembros y su uso en el tratamiento de patologias neurodegenerativas, incluida la enfermedad de alzheimer
US8455500B2 (en) 2009-10-30 2013-06-04 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 3-hydroxy-5-arylisoxazole derivative
CA2785674A1 (en) 2009-12-25 2011-06-30 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Novel 3-hydroxy-5-arylisothiazole derivative
UY33213A (es) 2010-02-18 2011-09-30 Almirall Sa Derivados de pirazol como inhibidores de jak
ES2586227T3 (es) 2010-03-16 2016-10-13 Merck Patent Gmbh Morfolinilquinazolinas
TWI516264B (zh) 2010-05-06 2016-01-11 臺北醫學大學 芳香醯喹啉化合物
JP2011246389A (ja) 2010-05-26 2011-12-08 Oncotherapy Science Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有する縮環ピラゾール誘導体
SA111320519B1 (ar) * 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
DE102010025786A1 (de) 2010-07-01 2012-01-05 Merck Patent Gmbh Pyrazolochinoline
DE102010035744A1 (de) 2010-08-28 2012-03-01 Merck Patent Gmbh Imidazolonylchinoline
CA2817250A1 (en) 2010-11-18 2012-05-24 The General Hospital Corporation Novel compositions and uses of anti-hypertension agents for cancer therapy
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
WO2012138938A1 (en) 2011-04-05 2012-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminopyrazine compounds useful as inhibitors of tra kinase
GB201114051D0 (en) 2011-08-15 2011-09-28 Domainex Ltd Compounds and their uses
JP6002223B2 (ja) 2011-08-26 2016-10-05 ニューファーマ， インコーポレイテッド 特定の化学的実体、組成物、および方法
CA2848506C (en) 2011-09-14 2020-07-21 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2013043935A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Neupharma, Inc. Certain chemical entites, compositions, and methods
US9249111B2 (en) 2011-09-30 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-RAF kinase inhibitors
DE102011118830A1 (de) 2011-11-18 2013-05-23 Merck Patent Gmbh Morpholinylbenzotriazine
GB201120993D0 (en) 2011-12-06 2012-01-18 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
WO2013112950A2 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
SI3459942T1 (sl) 2012-04-24 2021-05-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitorji DNA-PK
US9725421B2 (en) 2012-11-12 2017-08-08 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
HRP20211855T1 (hr) 2013-03-12 2022-03-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitori dnk-pk
ES2671354T3 (es) 2013-10-17 2018-06-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de ADN-PK
UA120915C2 (uk) * 2013-10-17 2020-03-10 Вертекс Фармасьютикалз Інкорпорейтед Співкристали, фармацевтичні композиції, що їх містять, спосіб їх отримання і спосіб лікування раку
ES2823756T3 (es) * 2014-04-16 2021-05-10 Signal Pharm Llc Métodos para tratar el cáncer usando terapia de combinación de inhibidores de quinasa TOR
EP3171896A4 (en) * 2014-07-23 2018-03-21 Mayo Foundation for Medical Education and Research Targeting dna-pkcs and b7-h1 to treat cancer
WO2016022723A1 (en) * 2014-08-05 2016-02-11 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treating her2-positive cancers that are resistant to her2-targeted therapies
CA3000684A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of dna damaging agents and atr inhibitors
TW201815418A (zh) 2016-09-27 2018-05-01 Vertex Pharma 使用dna破壞劑及dna-pk抑制劑之組合治療癌症的方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017335648A1 (en) 2019-04-11
MX2019003317A (es) 2019-08-05
IL265523B (en) 2022-04-01
WO2018064092A1 (en) 2018-04-05
RU2758669C2 (ru) 2021-11-01
EP3518931A1 (en) 2019-08-07
EP3518931A4 (en) 2020-05-13
US20200016181A1 (en) 2020-01-16
US11980633B2 (en) 2024-05-14
US20220088043A1 (en) 2022-03-24
JP2022136163A (ja) 2022-09-15
JP2019529475A (ja) 2019-10-17
IL265523A (en) 2019-05-30
CA3038657A1 (en) 2018-04-05
AU2017335648B2 (en) 2022-02-17
TW201815418A (zh) 2018-05-01
US11110108B2 (en) 2021-09-07
KR20190062485A (ko) 2019-06-05
RU2019112863A3 (ru) 2021-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2019112863A (ru) Способ лечения рака с применением сочетания днк-поражающих агентов и ингибиторов днк-пк
ES2877629T3 (es) Administración de profármacos activados por hipoxia y agentes antiangiogénicos para el tratamiento del cáncer
JP2019529475A5 (ru)
HRP20230377T1 (hr) Inhibitori mutacije kras g12c
JP2008195715A5 (ru)
JP2018505193A5 (ru)
CA2898771C (en) Use of composition containing ferrous amino acid chelate in preparation of anti-cancer medicament
JP2013529643A5 (ru)
JP2010110329A5 (ru)
RU2668125C2 (ru) Противоопухолевое лекарственное средство, включающее низкодозированный гидрохлорида иринотекана гидрат
EP3042669B1 (en) Antitumor agent and antitumor effect enhancer
JP2009539769A5 (ru)
JP2009506054A5 (ru)
JP2010521417A5 (ru)
US10702494B2 (en) Method for cancer treatment
JP2015522033A5 (ru)
RU2016116789A (ru) Комбинация энзалутамида и афурезертиба для лечения рака
JP2011517675A5 (ru)
EP4346765A2 (en) Cancer therapy using a combination of cdk7 inhibitor with an anti-cancer agent
RU2010150964A (ru) Произведенные из свр501 агенты и способы на их основе для ингибирования остановки клеточного цикла g2 и сенсибилизации клеток к повреждающим днк агентам
JP5976923B2 (ja) イリノテカン塩酸塩水和物を含有する抗腫瘍剤
JP2021501143A5 (ru)
RU2010120810A (ru) Гидратированные кристаллические сложные эфиры камптотецина для лечения рака
EP4384181A2 (en) Momelotinib combination therapy
WO2011113300A1 (zh) 能够抑制化疗药物引起的毒副反应的药物