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DE102006050512A1 - Substituierte heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung - Google Patents

Substituierte heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung Download PDF

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Mario Dr. Jeske
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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, substituierte Dihydropyrazol- und Dihydrotriazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von kardiovaskulären und hämatologischen Erkrankungen, von Nierenerkrankungen sowie zur Förderung der Wundheilung.

Description

  • Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, substituierte Dihydropyrazol- und Dihydrotriazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von kardiovaskulären und hämatologischen Erkrankungen, von Nierenerkrankungen sowie zur Förderung der Wundheilung.
  • Eine mangelhafte Versorgung des menschlichen Organismus oder seiner Teile mit Sauerstoff, die entweder durch ihre Dauer und/oder ihr Ausmaß eine regelrechte Funktion des Organismus oder seiner Teile beeinträchtigt oder ihre Funktion völlig zum Erliegen bringt, wird als Hypoxie bezeichnet. Eine Hypoxie kann verursacht werden durch eine Verminderung des verfügbaren Sauerstoffs in der Atemluft (z.B. bei Aufenthalten in großer Höhe), durch Störungen der äußeren Atmung (z.B. infolge gestörter Funktion der Lungen oder Verlegung der Atemwege), durch eine Verminderung des Herzzeitvolumens (z.B. bei einer Herzinsuffizienz, einer akuten Rechtsherzüberlastung bei Lungenembolie), durch eine zu geringe Sauerstoff-Transportkapazität des Blutes (z.B. infolge einer Blutarmut (Anämie) oder Intoxikation z.B. mit Kohlenmonoxid), örtlich begrenzt durch eine Minderdurchblutung infolge von Gefäßverschlüssen (Ischämie-Zustände typischerweise z.B. des Herzens, der unteren Extremitäten oder des Gehirns, diabetische Makro- und Mikroangiopathie) oder auch durch erhöhten Sauerstoffbedarf des Gewebes (z.B. infolge erhöhter Muskelarbeit oder lokaler Entzündungen) [Eder, Gedigk (Hrsg.), Allgemeine Pathologie und pathologische Anatomie, 33. Aufl., Springer Verlag, Berlin, 1990].
  • Der menschliche Organismus ist bedingt fähig, sich an Situationen verminderter Sauerstoffversorgung akut und chronisch anzupassen. Neben einer Sofortantwort, welche u.a. durch vegetativnervöse Kontrollmechanismen eine Erhöhung des Herzzeitvolumens und des Atemzeitvolumens sowie eine lokale Erweiterung von Blutgefäßen einschließt, zieht die Hypoxie eine Veränderung der Transkription zahlreicher Gene nach sich. Die Funktion der Genprodukte dient dabei der Kompensation des Sauerstoffmangels. So werden mehrere Enzyme der Glykolyse und der Glukosetransporter 1 verstärkt exprimiert, wodurch die anaerobe ATP-Gewinnung gesteigert und ein Überleben des Sauerstoffmangels ermöglicht wird [Schmidt, Thews (Hrsg.), Physiologie des Menschen, 27. Aufl., Springer Verlag, Berlin, 1997; Löffler, Petrides (Hrsg.), Biochemie und Pathobiochemie, 7. Aufl., Springer Verlag, Berlin, 2003].
  • Ferner führt Hypoxie zur verstärkten Expression des vaskulären Endothelzellwachstumsfaktors, VEGF, wodurch in hypoxischen Geweben die Neubildung von Blutgefäßen (Angiogenese) angeregt wird. Hierdurch wird langfristig die Durchblutung ischämischer Gewebe verbessert. Bei verschiedenen Herzkreislauferkrankungen und Gefäßverschluß-Erkrankungen erfolgt diese Gegen regulation offenbar nur sehr unzureichend [Übersicht bei: Simons und Ware, Therapeutic angiogenesis in cardiovascular disease, Nat. Rev. Drug. Discov. 2 (11), 863-71 (2003)].
  • Ferner wird bei systemischer Hypoxie das vorwiegend in den interstitiellen Fibroblasten der Nieren gebildete Peptidhormon Erythropoietin verstärkt exprimiert. Hierdurch wird die Bildung roter Blutzellen im Knochenmark angeregt und damit die Sauerstoff-Transportkapazität des Blutes gesteigert. Dieser Effekt wurde und wird von Leistungssportlern beim sogenannten Höhentraining genutzt. Eine Abnahme der Sauerstoff-Transportkapazität des Blutes z.B. infolge einer Blutungsanämie verursacht normalerweise eine Zunahme der Erythropoietin-Produktion in der Niere. Bei bestimmten Formen der Anämie kann dieser Regelmechanismus gestört oder sein Sollwert niedriger eingestellt sein. So wird z.B. bei Patienten, die unter einer Niereninsuffizienz leiden, Erythropoietin im Nierenparenchym zwar produziert, jedoch bezogen auf die Sauerstoff-Transportkapazität des Blutes in deutlich verminderten Mengen, was eine sogenannte renale Anämie zur Folge hat. Insbesondere die renale Anämie, aber auch Tumor- und HIV-Infektion-bedingte Anämien werden üblicherweise durch parenterale Verabfolgung von rekombinantem humanen Erythropoietin (rhEPO) behandelt. Derzeit existiert zu dieser kostspieligen Therapie keine alternative Therapie mit einem oral verfügbaren Arzneistoff [Übersichten bei: Eckardt, The potential of erythropoietin and related strategies to stimulate erythropoiesis, Curr. Opin. Investig. Drugs 2 (8), 1081-5 (2001); Berns, Should the target hemoglobin for patients with chronic kidney disease treated with erythropoietic replacement therapy be changed?, Semin. Dial. 18 (1), 22-9 (2005)]. Jüngere Untersuchungen belegen, dass Erythropoetin neben seiner die Erythropoese steigernden Wirkung auch eine hiervon unabhängige, schützende (anti-apoptotische) Wirkung auf hypoxische Gewebe, insbesondere das Herz und das Gehirn ausübt. Ferner mindert eine Therapie mit Erythropoetin neueren Studien zufolge an herzinsuffizienten Patienten den durchschnittlichen Morbiditäts-Schweregrad [Übersichten bei: Caiola und Cheng, Use of erythropoietin in heart failure management, Ann. Pharmacother. 38 (12), 2145-9 (2004); Katz, Mechanisms and treatment of anemia in chronic heart failure, Congest. Heart. Fail. 10 (5), 243-7 (2004)].
  • Den oben beschriebenen durch Hypoxie induzierten Genen ist gemeinsam, dass die Steigerung ihrer Expression unter Hypoxie durch den sogenannten Hypoxie-induzierbaren Transkriptionsfaktor (HIF) hervorgerufen wird. Bei HIF handelt es sich um einen heterodimeren Transkriptionsfaktor, der aus einer alpha- und einer beta-Untereinheit besteht. Es wurden drei HIF-alpha-Isoformen beschrieben, von denen HIF-1 alpha und HIF-2 alpha hoch homolog und von Bedeutung für die Hypoxie-induzierte Genexpression sind. Während die auch als ARNT (aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator) bezeichnete beta-Untereinheit (von der 2 Isoformen beschrieben wurden) konstitutiv exprimiert ist, hängt die Expression der alpha-Untereinheit vom Sauerstoffgehalt in der Zelle ab. Unter Normoxie wird das HIF-alpha-Protein poly-ubiquitiniert und an schließend proteasomal degradiert. Unter Hypoxie ist diese Degradierung gehemmt, so dass HIF-alpha mit ARNT dimerisieren und seine Zielgene aktivieren kann. Das HIF-Dimer bindet hierbei an sogenannte Hypoxie-responsible Elemente (HRE) in den regulatorischen Sequenzen seiner Zielgene. Die HRE sind durch eine Konsensus-Sequenz definiert. Funktionelle HRE wurden in den regulatorischen Elementen zahlreicher Hypoxie-induzierter Gene nachgewiesen [Übersichten bei: Semenza, Hypoxia-inducible factor 1: Oxygen homeostasis and disease pathophysiology, Trends Mol. Med. 7 (8), 345-50 (2001); Wenger und Gassmann, Oxygen(es) and the hypoxia-inducible factor-1, Biol. Chem. 378 (7), 609-16 (1997)].
  • Der molekulare Mechanismus, der dieser Regulation von HIF-alpha zugrunde liegt, wurde durch die Arbeiten mehrerer voneinander unabhängiger Forschergruppen aufgeklärt. Der Mechanismus ist Spezies-übergreifend konserviert: HIF-alpha wird durch eine als PHD oder EGLN bezeichnete Subklasse von Sauerstoff-abhängigen Prolyl-4-Hydroxylasen an zwei spezifischen Prolyl-Resten hydroxyliert (P402 und P564 der humanen HIF-1-alpha-Untereinheit). Bei den HIF-Prolyl-4-Hydroxylasen handelt es sich um Eisen-abhängige, 2-Oxoglutarat-umsetzende Dioxygenasen [Epstein et al., C. elegans EGL-9 and mammalian homologs define a family of dioxygenases that regulate HIF by prolyl hydroxylation, Cell 107 (1), 43-54 (2001); Bruick und McKnight, A conserved family of prolyl-4-hydroxylases that modify HIF, Science 294 (5545), 1337-40 (2001); Ivan et al., Biochemical purification and pharmacological inhibition of a mammalian prolyl hydroxylase acting an hypoxia-inducible factor, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (21), 13459-64 (2002)]. Die Enzyme wurden 2001 erstmals als Prolyl-Hydroxylasen annotiert [Aravind und Koonin, The DNA-repair Protein AlkB, EGL-9, and leprecan define new families of 2-oxoglutarate- and irondependent dioxygenases, Genome Biol. 2 (3), research0007.1-0007.8, Epub 2001 Feb 19].
  • An die prolylhydroxylierte HIF-alpha-Untereinheit bindet das pVHL Tumor Suppressor Protein, welches zusammen mit Elongin B und C den sogenannten VBC-Komplex bildet, der die HIF-alpha-Untereinheit an eine E3 Ubiquitin-Ligase adaptiert. Da die Prolyl-4-Hydroxylierung der HIF-alpha-Untereinheit und ihre nachfolgende Degradierung in Abhängigkeit von der intrazellulären Konzentration des Sauerstoffs erfolgt, wurden die HIF-Prolyl-4-Hydroxylasen auch als zellulärer Sauerstoffsensor bezeichnet. Es wurden drei Isoformen dieser Enzyme identifiziert: EGLN1/PHD2, EGLN2/PHD1 und EGLN3/PHD3. Zwei dieser Enzyme (EGLN2/PHD1 und EGLN3/PHD3) werden selbst unter Hypoxie transkriptionell induziert und sind möglicherweise für die unter chronischer Hypoxie zu beobachtende Absenkung der HIF-alpha-Spiegel verantwortlich [Übersicht bei: Schofield und Ratcliffe, Oxygen sensing by HIF hydroxylases, Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 5 (5), 343-54 (2004)].
  • Eine selektive pharmakologische Hemmung der HIF-Prolyl-4-Hydroxylasen zieht die Steigerung der Genexpression HIF-abhängiger Zielgene nach sich und ist damit für die Therapie zahlreicher Krankheitsbilder von Nutzen. Insbesondere bei Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems ist von der Induktion neuer Blutgefäße sowie der Änderung der Stoffwechselsituation ischämischer Organe von aerober hin zu anaerober ATP-Gewinnung eine Besserung des Krankheitsverlaufs zu erwarten. Eine Verbesserung der Vaskularisierung chronischer Wunden fördert den Heilungsprozess, insbesondere bei schwer heilenden Ulcera cruris und anderen chronischen Hautwunden. Die Induktion von körpereigenem Erythropoietin bei bestimmten Krankheitsformen, insbesondere bei Patienten mit renaler Anämie, ist ebenfalls ein anzustrebendes therapeutisches Ziel.
  • Die bislang in der wissenschaftlichen Literatur beschriebenen HIF-Prolyl-4-Hydroxylase-Inhibitoren erfüllen nicht die an ein Arzneimittel zu stellenden Anforderungen. Es handelt sich hierbei entweder um kompetitive Oxoglutarat-Analoga (wie z.B. N-Oxalylglycin), die durch ihre sehr geringe Wirkstärke charakterisiert sind und daher in in vivo-Modellen bislang keine Wirkung im Sinne einer Induktion von HIF-Zielgenen gezeigt haben. Oder es handelt sich um Eisen-Komplexbildner (Chelatoren) wie Desferroxamin, die als unspezifische Hemmstoffe Eisen-haltiger Dioxygenasen wirken und, obwohl sie eine Induktion der Zielgene wie z.B. Erythropoetin in vivo herbeiführen, durch Komplexierung des verfügbaren Eisens offenbar der Erythropoese entgegenwirken.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen, die für die Behandlung von Erkrankungen, insbesondere kardiovaskulärer und hämatologischer Erkrankungen, eingesetzt werden können.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden nunmehr Verbindungen beschrieben, die als spezifische Hemmstoffe der HIF-Prolyl-4-Hydroxylasen wirken und aufgrund dieses spezifischen Wirkmechanismus in vivo nach parenteraler oder oraler Verabreichung die Induktion von HIF-Zielgenen, wie z.B. Erythropoetin, und der hierdurch verursachten biologischen Prozesse, wie z.B. Erythropoese, herbeiführen.
  • 2-Heteroaryl-4-aryl-1,2-dihydropyrazolone mit bakterizider und/oder fungizider Wirkung werden in EP 165 448 und EP 212 281 offenbart. Die Verwendung von 2-Heteroaryl-4-aryl-1,2-dihydropyrazolonen als Lipoxygenase-Inhibitoren zur Behandlung von Atemwegs-, Herz-Kreislauf- und Entzündungserkrankungen wird in EP 183 159 beansprucht. 2,4-Diphenyl-1,2-dihydropyrazolone mit herbizider Aktivität werden in DE 26 51 008 beschrieben. Über die Herstellung und pharmakologischen Eigenschaften bestimmter 2-Pyridyl-1,2-dihydropyrazolone wird in Helv. Chim. Acta 49 (1), 272-280 (1966) berichtet. In WO 96/12706 , WO 00/51989 und WO 03/074550 werden Verbindungen mit Dihydropyrazolon-Partialstruktur zur Behandlung unterschiedlicher Erkrankungen beansprucht. Substituierte Pyrazolylpyrimidine und deren Verwendung als Pestizide werden in WO 02/068413 beschrieben. In WO 03/051315 und WO 2004/089306 werden Di(hetero)aryl-substituierte Triazole als mGluR5-Modulatoren zur Behandlung psychiatrischer Erkrankungen offenbart.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00050001
    in welcher
    A für O oder S steht,
    D für N oder C-R3 steht, worin
    R3 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet,
    R1 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, welche jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Amino, Mono-(C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C6)-Acylamino, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl, Di-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein können,
    wobei die zuletzt genannten Phenyl- und Heteroaryl-Gruppen ihrerseits jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Amino, Mono-(C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C6)-Acylamino, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl und Di-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl substituiert sein können,
    oder
    R1 für Naphthyl oder 8- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, welche jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Amino, Mono-(C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C6)-Acylamino, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl und Di-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl substituiert sein können,
    m und n jeweils für die Zahl 0, 1, 2 oder 3 stehen, wobei die Summe aus m und n nicht größer als die Zahl 4 ist,
    R2A, R2B, R2C und R2D unabhängig voneinander für einen Rest ausgewählt aus der Reihe Wasserstoff (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy und Amino stehen,
    wobei im Falle, dass die Gruppierungen -CR2AR2B- und/oder -CR2CR2D- mehrfach auftreten, die jeweiligen Bedeutungen von R2A und R2B bzw. R2C und R2D gleich oder verschieden sein können,
    L für eine Gruppe der Formel -CR4AR4B-, -O-, -NR5-, -S-, -SO2-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, C(=O)-NR5A-, -NR5A-C(=O)-, -NR5A-SO2-, SO2-NR5A-, O-C(=O)-NR5A-, NR5A-C(=O)-O- oder -NR5B-C(=O)-NR5C- steht, worin
    R4A, R4B, R5A, R5B und R5C unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten
    und
    R5 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl bedeutet, worin (C1-C6)-Alkyl seinerseits mit (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl substituiert sein kann,
    Het1 für eine Heteroaryl-Gruppe der Formel
    Figure 00060001
    steht, worin
    # die Verknüpfungsstelle mit dem angrenzenden Heterocyclus bedeutet,
    E bei jedem einzelnen Auftreten C-R6 oder N bedeutet, wobei maximal zwei Ringglieder E zugleich für N stehen,
    G jeweils C-R6 oder N bedeutet, wobei mindestens ein Ringglied G für C-R6 steht,
    M O, S oder N-R7 bedeutet
    und
    Q bei jedem einzelnen Auftreten C-R8 oder N bedeutet, wobei maximal zwei Ringglieder Q zugleich für N stehen,
    worin
    entweder einer der Reste R6 oder, sofern vorhanden, einer der Reste R8 für die in Formel (I) wiedergegebene Gruppierung R1-(CR2AR2B)m-L-(CR2CR2D)n- steht,
    die gegebenenfalls darüber hinaus auftretenden Reste R6 und R8 in jedem einzelnen Fall, unabhängig voneinander, für Wasserstoff oder einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono-(C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, Hydroxycarbonyl und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl stehen
    und
    R7 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Trifluormethyl steht,
    und
    Het2 für eine Heteroaryl-Gruppe der Formel
    Figure 00070001
    steht, worin
    * die Verknüpfungsstelle mit dem angrenzenden Heterocyclus bedeutet,
    T bei jedem einzelnen Auftreten C-R9 oder N bedeutet, wobei maximal zwei Ringglieder T zugleich für N stehen,
    U O, S oder N-R10 bedeutet
    und
    V bei jedem einzelnen Auftreten C-R11 oder N bedeutet, wobei maximal zwei Ringglieder V zugleich für N stehen,
    worin
    R9 in jedem einzelnen Fall, unabhängig voneinander, für Wasserstoff oder einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, -C(=O)-R12, -C(=O)-OR13, -C(=O)-NR14R15, -O-C(=O)-R16, -O-C(=O)-NR17R18, -NR19-C(=O)-R20, -NR21-C(=O)-OR22, -NR23-C(=O)-NR24R25, -NR26-SO2-R27, -SO2-R28, -SO2-NR29R30, -OR31, -SR32 und -NR33R34 steht, worin
    • (i) (C1-C6)-Alkyl seinerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Oxo, (C3-C7)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, -C(=O)-R12, -C(=O)-OR13, -C(=O)-NR14R15, -O-C(=O)-R16, -O-C(=O)-NR17R18, -NR19-C(=O)-R20, -NR21-C(=O)-OR22, -NR23-C(=O)-NR24R25, -NR26-SO2-R27, -SO2-R28, -SO2-NR29R30, -OR31, -SR32 und -NR33R34 substituiert sein kann, wobei die letztgenannten Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Phenyl- und Heteroaryl-Reste ihrerseits jeweils bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, Hydroxycarbonyl und/oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein können,
    • (ii) (C3-C7)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl ihrerseits jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe (C1-C6)-Alkyl, Halogen, Cyano, Oxo, -C(=O)-R12, -C(=O)-OR13, -C(=O)-NR14R15, -O-C(=O)-R16, -O-C(=O)-NR17R18, -NR19-C(=O)-R20, -NR21-C(=O)-OR22, -NR23-C(=O)-NR24R25, -NR26-SO2-R27, -SO2-R28, -SO2-NR29R30, -OR31, -SR32 und -NR33R34 substituiert sein können, wobei der letztgenannte Alkyl-Rest seinerseits bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedrigem Heterocycloalkyl, Phenyl und/oder 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl substituiert sein kann,
    • (iii) R12, R13, R14, R16, R17, R20, R22, R24, R27, R28, R29, R31, R32 und R33 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten für einen Rest ausgewählt aus der Reihe Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen, wobei (C3-C7)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl ihrerseits jeweils bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, Hydroxycarbonyl und/oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein können und (C1-C6)-Alkyl ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedrigem Heterocycloalkyl, Phenyl und/oder 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl substituiert sein kann,
    • (iv) R15, R18, R19, R21, R23, R25, R26, R30 und R34 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten für einen Rest ausgewählt aus der Reihe Wasserstoff und (C1-C6)-Alkyl stehen, wobei (C1-C6)-Alkyl ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, Hydroxycarbonyl und/oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, und/oder worin
    • (v) R14 und R15, R17 und R18, R19 und R20, R21 und R22, R23 und R24, R24 und R25, R26 und R27, R29 und R30 sowie R33 und R34 jeweils paarweise zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocycloalkyl-Ring bilden können, welcher ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, Hydroxycarbonyl und/oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann,
    R10 für Wasserstoff oder einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, worin
    • (i) (C1-C6)-Alkyl seinerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Oxo, (C3-C7)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, -C(=O)-R12, -C(=O)-OR13, -C(=O)-NR14R15, -O-C(=O)-R16, -O-C(=O)-NR17R18, -NR19-C(=O)-R20, -NR21-C(=O)-OR22, NR23-C(=O)-NR24R25, NR26-SO2-R27, SO2-R28, SO2-NR29R30, -OR31, -SR32 und -NR33R34 substituiert sein kann, wobei die letztgenannten Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Phenyl- und Heteroaryl-Reste ihrerseits jeweils bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, Hydroxycarbonyl und/oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein können, und
    • (ii) (C3-C7)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl ihrerseits jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe (C1-C6)-Alkyl, Halogen, Cyano, Oxo, -C(=O)-R12, -C(=O)-OR13, -C(=O)-NR14R15, -O-C(=O)-R16, -O-C(=O)-NR17R18, -NR19-C(=O)-R20, -NR21-C(=O)-OR22, -NR23-C(=O)-NR24R25, -NR26-SO2-R27, -SO2-R28, -SO2-NR29R30, OR31, -SR32 und -NR33R34 substituiert sein können wobei der letztgenannte Alkyl-Rest seinerseits bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedrigem Heterocycloalkyl, Phenyl und/oder 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl substituiert sein kann, worin
    • (a) R12, R13, R14, R16, R17, R20, R22, R24, R27, R28, R29, R31, R32 und R33 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten für einen Rest ausgewählt aus der Reihe Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen, wobei (C3-C7)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl ihrerseits jeweils bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, Hydroxycarbonyl und/oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein können und (C1-C6)-Alkyl ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedrigem Hetero cycloalkyl, Phenyl und/oder 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl substituiert sein kann,
    • (b) R15, R18, R19, R21, R23, R25, R26, R30 und R34 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten für einen Rest ausgewählt aus der Reihe Wasserstoff und (C1-C6)-Alkyl stehen, wobei (C1-C6)-Alkyl ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, Hydroxycarbonyl und/oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, und/oder
    • (c) R14 und R15, R17 und R18, R19 und R20, R21 und R22, R23 und R24, R24 und R25, R26 und R27, R29 und R30 sowie R33 und R34 jeweils paarweise zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocycloalkyl-Ring bilden können, welcher ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, Hydroxycarbonyl und/oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann,
    und
    R11 in jedem einzelnen Fall, unabhängig voneinander, für Wasserstoff oder einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono-(C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, Hydroxycarbonyl und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
  • Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
  • Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
  • Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
  • Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
    (C1-C6)-Alkyl und (C1-C4)-Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 1-Ethylpropyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
    (C1-C6)-Alkoxy und (C1-C4)-Alkoxy stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
    (C1-C6)-Alkylsulfonyl und (C1-C4)-Alkylsulfonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylsulfonyl-Rest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylsulfonyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl, Isopropylsulfonyl, n-Butylsulfonyl, tert.-Butylsulfonyl, n-Pentylsulfonyl und n-Hexylsulfonyl.
    Mono-(C1-C6)-alkylamino und Mono-(C1-C4)-alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Monoalkylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino und n-Hexylamino.
    Di-(C1-C6)-alkylamino und Di-(C1-C4)-alkylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind geradkettige oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N,N-Diisopropylamino, N-n-Butyl-N- methylamino, N-tert.-Butyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
    (C1-C6)-Acyl und (C1-C4)-Acyl [(C1-C6)-Alkanoyl und (C1-C4)-Alkanoyl] stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1-Position verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, iso-Butyryl, n-Pentanoyl, Pivaloyl und n-Hexanoyl.
    (C1-C6)-Acylamino und (C1-C4)-Acylamino stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Acyl-Substituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem N-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formylamino, Acetylamino, Propionylamino, n-Butyrylamino, iso-Butyrylamino und Pivaloylamino.
    (C1-C6)-Alkoxycarbonyl und (C1-C4)-Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der über eine Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl.
    Mono- bzw. Di-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl und Mono- bzw. Di-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen geradkettigen oder verzweigten bzw. zwei gleiche oder verschiedene geradkettige oder verzweigte Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Bevorzugt ist ein Mono- bzw. Dialkylaminocarbonyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, n-Butylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-n-Butyl-N-methylaminocarbonyl und N-tert.-Butyl-N-methylaminocarbonyl.
    (C3-C7)-Cycloalkyl und (C3-C6)-Cycloalkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Carbocyclus mit 3 bis 7 bzw. 3 bis 6 Ring-Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
    4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 7 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Oxetanyl, Thietanyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Thiolanyl, 1,3-Oxazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, 1,3-Dioxanyl, 1,4-Dioxanyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Hexahydroazepinyl, Hexahydro-1,4-diazepinyl. Bevorzugt ist ein 4- bis 6-gliedriger Heterocycloalkyl-Rest mit insgesamt 4 bis 6 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N und/oder O enthält, wie beispielsweise Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl und Morpholinyl.
    5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 bzw. 6 Ringatomen, der bis zu vier gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl. Bevorzugt sind 5- oder 6-gliedrige Heteroaryl-Reste mit bis zu drei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wie beispielsweise Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl.
    8- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen bicyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 8 bis 10 Ringatomen, der bis zu vier gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt sind 9- oder 10-gliedrige Heteroaryl-Reste mit bis zu drei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, wie beispielsweise Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyridinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Pyrazolo[3,4-b]pyridinyl.
    Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom, besonders bevorzugt Fluor und Chlor.
  • Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevor zugt. Besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten.
  • Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
    A für O oder S steht,
    D für N oder C-R3 steht, worin
    R3 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
    R1 für Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Biphenyl steht, welche jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C1-C4)-Acylamino, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl und Di-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl substituiert sein können,
    m und n jeweils für die Zahl 0, 1 oder 2 stehen,
    R2A, R2B, R2C und R2D unabhängig voneinander für einen Rest ausgewählt aus der Reihe Wasserstoff, Fluor und Methyl stehen,
    wobei im Falle, dass die Gruppierungen -CR2AR2B- und/oder -CR2CR2D- mehrfach auftreten, die jeweiligen Bedeutungen von R2A und R2B bzw. R2C und R2D gleich oder verschieden sein können,
    L für eine Gruppe der Formel -CR4AR4B-, -O-, -NR5-, -NR5A-SO2-, -SO2-NR5A-, -O-C(=O)-NR5A-, -NR5A-C(=O)-O- oder -NR5B-C(=O)-NR5C- steht, worin
    R4A, R4B, R5A, R5B und R5C unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten
    und
    R5 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl bedeutet, worin (C1-C4)-Alkyl seinerseits mit (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl substituiert sein kann,
    Het1 für eine Heteroaryl-Gruppe der Formel
    Figure 00180001
    steht, worin
    # die Verknüpfungsstelle mit dem angrenzenden Heterocyclus bedeutet,
    ## die Verknüpfungsstelle mit der Gruppierung R1-(CR2AR2B)m-L-(CR2CR2D)n- bedeutet,
    E und G jeweils C-R6A oder N bedeuten, worin
    R6A für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy oder Trifluormethoxy steht,
    und
    M O oder S bedeutet,
    und
    Het2 für eine Heteroaryl-Gruppe der Formel
    Figure 00180002
    steht, worin
    * die Verknüpfungsstelle mit dem angrenzenden Heterocyclus bedeutet,
    T bei jedem einzelnen Auftreten C-R9 oder N bedeutet, wobei maximal zwei Ringglieder T zugleich für N stehen,
    U O, S oder N-R10 bedeutet, worin
    R10 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
    und
    R9 in jedem einzelnen Fall, unabhängig voneinander, Wasserstoff oder einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono-(C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, Hydroxycarbonyl und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl bedeutet,
    wobei der genannte (C1-C6)-Alkylrest seinerseits bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, Hydroxycarbonyl und/oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
    A für O oder S steht,
    D für N oder C-R3 steht, worin
    R3 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
    R1 für Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Biphenyl steht, welche jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C1-C4)-Acylamino, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl und Di-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl substituiert sein können,
    m und n jeweils für die Zahl 0, 1 oder 2 stehen,
    R2A, R2B, R2C und R2D unabhängig voneinander für einen Rest ausgewählt aus der Reihe Wasserstoff, Fluor und Methyl stehen,
    wobei im Falle, dass die Gruppierungen -CR2AR2B- und/oder -CR2CR2D- mehrfach auftreten, die jeweiligen Bedeutungen von R2A und R2B bzw. R2C und R2D gleich oder verschieden sein können,
    L für eine Gruppe der Formel -C(=O)-NR5A- oder -NR5A-C(=O)- steht, worin
    R5A Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
    Het1 für eine Heteroaryl-Gruppe der Formel
    Figure 00200001
    steht, worin
    # die Verknüpfungsstelle mit dem angrenzenden Heterocyclus bedeutet,
    ## die Verknüpfungsstelle mit der Gruppierung R1-(CR2AR2B)m-L-(CR2CR2D)n- bedeutet,
    G C-R6A oder N bedeutet, worin
    R6A für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy oder Trifluormethoxy steht,
    und
    M O oder S bedeutet,
    und
    Het2 für eine Heteroaryl-Gruppe der Formel
    Figure 00200002
    steht, worin
    * die Verknüpfungsstelle mit dem angrenzenden Heterocyclus bedeutet,
    T bei jedem einzelnen Auftreten C-R9 oder N bedeutet, wobei maximal zwei Ringglieder T zugleich für N stehen,
    U O, S oder N-R10 bedeutet, worin
    R10 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
    und
    R9 in jedem einzelnen Fall, unabhängig voneinander, Wasserstoff oder einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono-(C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, Hydroxycarbonyl und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl bedeutet,
    wobei der genannte (C1-C6)-Alkylrest seinerseits bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, Hydroxycarbonyl und/oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
    A für O steht,
    D für CH steht,
    R1 für Phenyl, Thienyl, Pyridyl oder Biphenyl steht, welche jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
    m für die Zahl 0 oder 1 steht,
    n für die Zahl 1 steht,
    R2A, R2B, R2C und R2D unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen,
    L für die Gruppe -CR4AR4B-, -O-, -NR5-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- oder -NH-C(=O)-NH- steht, worin
    R4A und R4B unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl
    und
    R5 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Benzyl
    bedeuten,
    Het1 für eine Heteroaryl-Gruppe der Formel
    Figure 00220001
    steht, worin
    # die Verknüpfungsstelle mit dem angrenzenden Heterocyclus
    und
    ## die Verknüpfungsstelle mit der Gruppierung R1-(CR2AR2B)m-L-(CR2CR2D)n- bedeutet,
    und
    Het2 für eine Heteroaryl-Gruppe der Formel
    Figure 00220002
    steht, worin
    * die Verknüpfungsstelle mit dem angrenzenden Heterocyclus
    und
    R9 Wasserstoff, Fluor, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxymethyl, Methoxy, Trifluormethoxy oder Hydroxycarbonyl bedeutet,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
    A für O steht,
    D für CH steht,
    R1 für Phenyl, Thienyl, Pyridyl oder Biphenyl steht, welche jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
    m für die Zahl 0 oder 1 steht,
    n für die Zahl 1 steht,
    R2A, R2B, R2C und R2D unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen,
    L für die Gruppe -C(=O)-NH- oder -NH-C(=O)- steht,
    Het1 für eine Heteroaryl-Gruppe der Formel
    Figure 00230001
    steht, worin
    # die Verknüpfungsstelle mit dem angrenzenden Heterocyclus
    und
    ## die Verknüpfungsstelle mit der Gruppierung R1-(CR2AR2B)m-L-(CR2CR2D)n- bedeutet,
    und
    Het2 für eine Heteroaryl-Gruppe der Formel
    Figure 00240001
    steht, worin
    * die Verknüpfungsstelle mit dem angrenzenden Heterocyclus
    und
    R9 Wasserstoff, Fluor, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxymethyl, Methoxy, Trifluormethoxy oder Hydroxycarbonyl bedeutet,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Ganz besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
    A für O steht,
    D für CH steht,
    R1 für Phenyl, Thienyl, Pyridyl oder Biphenyl steht, welche jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
    m für die Zahl 1 steht,
    n für die Zahl 1 steht,
    R2A, R2B, R2C und R2D unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen,
    L für die Gruppe -NR5- steht, worin
    R5 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Benzyl bedeutet,
    Het1 für eine Heteroaryl-Gruppe der Formel
    Figure 00250001
    steht, worin
    # die Verknüpfungsstelle mit dem angrenzenden Heterocyclus
    und
    ## die Verknüpfungsstelle mit der Gruppierung R1-(CR2AR2B)m-L-(CR2CR2D)n- bedeutet,
    und
    Het2 für eine Heteroaryl-Gruppe der Formel
    Figure 00250002
    steht, worin
    * die Verknüpfungsstelle mit dem angrenzenden Heterocyclus
    und
    R9 Wasserstoff, Fluor, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxymethyl, Methoxy, Trifluormethoxy oder Hydroxycarbonyl bedeutet,
    sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  • Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
  • Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können auch in der tautomeren Form (I') vorliegen (siehe nachfolgendes Schema 1); beide tautomeren Formen werden von der vorliegenden Erfindung ausdrücklich umfasst.
  • Schema 1
    Figure 00260001
  • Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher D für C-R3 steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
    Figure 00260002
    in welcher Het2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und
    Z1 für Methyl oder Ethyl steht,
    in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure mit einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00270001
    in welcher Het1 die oben angegebene Bedeutung aufweist und
    R## für die in Formel (I) wiedergegebene Gruppierung R1-(CR2AR2B)m-L-(CR2CR2D)n- steht,
    zu Verbindungen der Formel (IV)
    Figure 00270002
    in welcher Z1, Het1, Het2, R## und R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
    umsetzt, welche bereits unter diesen Reaktionsbedingungen oder in einem nachfolgenden Reaktionsschritt unter dem Einfluss einer Base zu den Verbindungen der Formel (I-A)
    Figure 00270003
    in welcher Het1, Het2, R## und R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
    cyclisieren,
    und gegebenenfalls die Verbindungen der Formel (I-A) in einem inerten Lösungsmittel mit einem Phosphorsulfid, wie z.B. Phosphorpentasulfid oder 2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid (Lawesson-Reagens), in Verbindungen der Formel (I-B)
    Figure 00280001
    in welcher Het1, Het2, R## und R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
    überführt
    und die resultierenden Verbindungen der Formel (I-A) bzw. (I-B) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I-A), in welcher R3 für Wasserstoff steht, können auch dadurch hergestellt werden, dass man zunächst eine Verbindung der Formel (V)
    Figure 00280002
    in welcher Het2 die oben angegebene Bedeutung aufweist und
    Z1 für Methyl oder Ethyl steht,
    mit einer Verbindung der Formel (VI)
    Figure 00280003
    in welcher
    Z2 für Methyl oder Ethyl steht,
    zu Verbindungen der Formel (VII)
    Figure 00290001
    in welcher Z1 und Het2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
    kondensiert und anschließend in Gegenwart einer Säure mit einer Verbindung der Formel (III) zu Verbindungen der Formel (IV-A)
    Figure 00290002
    in welcher Z1, Het1, Het2 und R## die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
    umsetzt, welche bereits unter diesen Reaktionsbedingungen oder in einem nachfolgenden Reaktionsschritt unter dem Einfluss einer Base zu den Verbindungen der Formel (I-A), worin R3 für Wasserstoff steht, cyclisieren.
  • Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher D für N steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (V)
    Figure 00290003
    in welcher Het2 die oben angegebene Bedeutung aufweist und
    Z1 für Methyl oder Ethyl steht,
    in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (VIII)
    Figure 00300001
    in welcher Het1 die oben angegebene Bedeutung aufweist und
    R## für die in Formel (I) wiedergegebene Gruppierung R1-(CR2AR2B)m-L-(CR2CR2D)n- steht,
    zu den Verbindungen der Formel (I-C)
    Figure 00300002
    in welcher Het1, Het2 und R## die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
    umsetzt und gegebenenfalls diese in einem inerten Lösungsmittel mit einem Phosphorsulfid, wie z.B. Phosphorpentasulfid oder 2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid (Lawesson-Reagens), in Verbindungen der Formel (I-D)
    Figure 00300003
    in welcher Het1, Het2 und R## die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen,
    überführt
    und die resultierenden Verbindungen der Formel (I-C) bzw. (I-D) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
  • Weitere erfindungsgemäße Verbindungen können gegebenenfalls auch hergestellt werden durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Substituenten, insbesondere den zu Het1, Het2 und R1 aufgeführten, ausgehend von den nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I). Diese Umwandlungen werden nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile oder elektrophile Sub stitution, Oxidation, Reduktion, Hydrierung, Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktionen, Alkylierung, Acylierung, Aminierung, Veresterung, Esterspaltung, Veretherung, Etherspaltung, Bildung von Carbonamiden, Sulfonamiden, Carbamaten und Harnstoffen, sowie die Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen.
  • Als inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (II) + (III) → (IV), (IV) → (I-A), (VII) + (III) → (IV-A) und (IV-A) → (I-A) eignen sich insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol. Bevorzugt werden Methanol oder Ethanol verwendet.
  • Der Verfahrensschritt (V) + (VI) → (VII) wird bevorzugt in Dimethylformamid als Lösungsmittel oder auch in Gegenwart eines Überschusses an (VI) ohne weiteres Lösungsmittel durchgeführt. Gegebenenfalls kann die Reaktion auch vorteilhaft unter Mikrowellen-Bestrahlung erfolgen. Die Umsetzung geschieht im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +150°C, bevorzugt bei +80°C bis +120°C [vgl. auch J.P. Bazureau et al., Synthesis 1998, 967; ibid. 2001 (4), 581].
  • Die Verfahrensschritte (II) + (III) → (IV) und (VII) + (III) → (IV-A) können gegebenenfalls vorteilhaft unter Zusatz einer Säure durchgeführt werden. Hierfür eignen sich übliche anorganische oder organische Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoff, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Campher-10-sulfonsäure. Bevorzugt werden Essigsäure oder insbesondere Campher-10-sulfonsäure verwendet.
  • Die Umsetzung (II) + (III) → (IV) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +100°C, bevorzugt bei +10°C bis +50°C. Die Reaktion (VII) + (III) → (IV-A) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +120°C, bevorzugt bei +50°C bis +100°C durchgeführt.
  • Die Verfahrenssequenzen (II) + (III) → (IV) → (I-A) und (VII) + (III) → (IV-A) → (I-A) können unter zweistufiger Reaktionsführung oder auch als Eintopf-Reaktion, ohne Isolierung der Zwischenstufe (IV) bzw. (IV-A), durchgeführt werden. Teilweise tritt ein Ringschluss zu (I-A) bereits schon bei der Herstellung von (IV) bzw. (IV-A) ein; die Cyclisierung kann dann gegebenenfalls durch in situ-Behandlung des Reaktionsgemisches mit einer Base vervollständigt werden.
  • Als Base für einen solchen separaten Cyclisierungsschritt (IV) → (I-A) bzw. (IV-A) → (I-A) eignen sich übliche anorganische oder organische Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid. Bevorzugt werden Natriummethanolat oder -ethanolat verwendet.
  • Die Umsetzung (IV) → (I-A) bzw. (IV-A) → (I-A) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +60°C, bevorzugt bei 0°C bis +30°C.
  • Die Verbindungen der Formel (II) können nach literaturüblichen Methoden zur C-Acylierung von Carbonsäureestern aus Verbindungen der Formel (V) hergestellt werden. Die Verbindungen der Formeln (III), (V) und (VI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden [zu den Verbindungen (V) vgl. z.B. R. Troschuetz et al., J. Heterocycl. Chem. 33, 1815 (1996)].
  • Die Umsetzung (V) + (VIII) → (I-C) erfolgt im Allgemeinen in Analogie zu literaturbeschriebenen Verfahren [vgl. z.B. G. Primofiore et al., J. Med. Chem. 48, 2936 (2005)]. Als inerte Lösungsmittel für diesen Verfahrensschritt eignen sich insbesondere Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol. Bevorzugt wird Ethanol verwendet. Die Reaktion wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von –20°C bis +120°C, bevorzugt bei 0°C bis +100°C durchgeführt.
  • Als Base für den Verfahrensschritt (V) + (VIII) → (I-C) eignen sich übliche anorganische oder organische Basen. Hierzu gehören insbesondere Aminbasen wie Triethylamin oder Diisopropylamin, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.-butylat, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid. Bevorzugt wird Natriumethanolat eingesetzt.
  • Die Verbindungen der Formel (VIII) können in Analogie zu literaturbekannten Methoden hergestellt werden [vgl. z.B. R.A. Evans et al., J. Am. Chem. Soc. 118, 4009 (1996); A.S. Kiselyov et al., J. Heterocycl. Chem. 30, 1361 (1993); D.M. Andrews et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1045 (1995)].
  • Als inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (I-A) → (I-B) und (I-C) → (I-D) eignen sich Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol. Bevorzugt wird Toluol verwendet. Die Umsetzungen erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +50°C bis +150°C, bevorzugt bei +80°C bis +120°C.
  • Alle genannten Verfahrensschritte können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Reaktionsschemata 2-4 veranschaulicht werden: Schema 2
    Figure 00330001
    • [a): DMF, +100°C; b): Ethanol, cat. Campher-10-sulfonsäure, +78°C; c): NaOEt, Ethanol, RT].
    Schema 3
    Figure 00330002
    • [d): NaOEt, Ethanol, 0°C bis +100°C].
    Schema 4
    Figure 00340001
    • [e): Lawesson-Reagens, Toluol, +110°C].
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum. Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich als spezifische Hemmstoffe der HIF-Prolyl-4-Hydroxylasen aus.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Krankheiten, insbesondere von Herzinsuffizienz, koronarer Herzkrankheit, Angina pectoris, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Arteriosklerose, essentieller, pulmonaler und maligner Hypertonie sowie peripherer arterieller Verschlusskrankheit eingesetzt werden. Die Verbindungen eignen sich ferner zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Störungen der Blutbildung, wie z.B. idiopathischen Anämien, renaler Anämie, Anämien in Begleitung einer Tumor-Erkrankung, einer Infektion oder einer anderen entzündlichen Erkrankung wie z.B. rheumatoider Arthritis.
  • Die Verbindungen sind ferner geeignet zur Steigerung des Hämatokrits mit dem Ziel der Gewinnung von Blut zur Eigenblutspende vor Operationen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können außerdem zur Behandlung und/oder Prophylaxe von operationsbedingten Ischämiezuständen und deren Folgeerscheinungen nach chirurgischen Eingriffen, insbesondere Eingriffen am Herzen unter Verwendung einer Herz-Lungenmaschine (z.B. Bypass-Operationen, Herzklappen-Implantationen), Eingriffen an den Halsschlagadern, Eingriffen an der Körperschlagader (Aorta) und Eingriffen mit instrumenteller Öffnung oder Durchdringung der Schädelkalotte verwendet werden. Die Verbindungen eignen sich ferner zur allgemeinen Behandlung und/oder Prophylaxe bei chirurgischen Eingriffen mit dem Ziel einer Beschleunigung der Wundheilung und Verkürzung der Rekonvaleszenzzeit.
  • Die Verbindungen können ferner zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krebs und zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer im Zuge der Behandlung von Krebs auftretenden Beeinträchtigung des Gesundheitszustandes insbesondere nach Therapie mit Zytostatika, Antibiotika und Bestrahlungen eingesetzt werden.
  • Die Verbindungen eignen sich ferner zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises und anderen den Autoimmunerkrankungen zuzurechnenden Krankheitsformen und insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer im Zuge der medikamentösen Behandlung derartiger Erkrankungen auftretenden Beeinträchtigung des Gesundheitszustandes.
  • Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Auges (z.B. Glaukom), des Gehirns (z.B. Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Demenz, chronisches Schmerzempfinden), von chronischen Nierenerkrankungen, Niereninsuffizienz und akutem Nierenversagen sowie zur Förderung der Wundheilung.
  • Weiterhin eignen sich die Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer insbesondere im höheren Lebensalter gehäuft auftretenden allgemeinen körperlichen Schwäche bis hin zur Kachexie.
  • Ferner eignen sich die Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe sexueller Dysfunktion.
  • Außerdem sind die Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus und seinen Folgeerkrankungen, wie z.B. diabetischer Makro- und Mikroangiopathie, diabetischer Nephropathie und Neuropathie, geeignet.
  • Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von fibrotischen Erkrankungen z.B. des Herzens, der Lunge und der Leber.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: ACE-Inhibitoren, Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten, Beta-Rezeptor-Blocker, Calcium-Antagonisten, PDE-Inhibitoren, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, Diuretika, Aspirin, Eisen-Supplements, Vitamin B12- und Folsäure-Supplements, Statine, Digitalis (Digoxin)-Derivate, Tumor-Chemotherapeutika sowie Antibiotika.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embusartan, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Phosphodiesterase (PDE)-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Milrinone, Amrinone, Pimobendan, Cilostazol, Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton, Eplerenon, Canrenon oder Kalium-Canrenoat, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, Bumetanid, Torsemid, Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Hydroflumethiazid, Methyclothiazid, Polythiazid, Trichlormethiazid, Chlorthalidon, Indapamid, Metolazon, Quinethazon, Acetazolamid, Dichlorphenamid, Methazolamid, Glycerin, Isosorbid, Mannitol, Amilorid oder Triamteren, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Tumor-Chemotherapeutikum verabreicht, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Platin-Komplexe, wie z.B. Cisplatin und Carboplatin, der Alkylantien, wie z.B. Cyclophosphamid und Chlorambucil, der Antimetabolite, wie z.B. 5-Fluoruracil und Methotrexat, der Topoisomerase-Hemmer, wie z.B. Etoposid und Camptothecin, der Antibiotika, wie z.B. Doxorubicin und Daunorubicin, oder der Kinase-Inhibitoren, wie z.B. Sorafenib und Sunitinib.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Antibiotikum verabreicht, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Penicilline, Cephalosporine oder Chinolone, wie z.B. Ciprofloxacin und Moxifloxacin.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
  • Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
  • Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
  • Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
  • Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
  • Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
  • Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
  • Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
  • Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
  • A. Beispiele
  • Abkürzungen und Akronyme:
    • aq.
      wässrige Lösung
      cat.
      katalytisch
      d
      Tag(e)
      DCI
      direkte chemische Ionisation (bei MS)
      DMF
      Dimethylformamid
      DMSO
      Dimethylsulfoxid
      d. Th.
      der Theorie (bei Ausbeute)
      EI
      Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
      ESI
      Elektrospray-Ionisation (bei MS)
      Et
      Ethyl
      h
      Stunde(n)
      HPLC
      Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
      konz.
      konzentriert
      LC-MS
      Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
      Meth.
      Methode
      min
      Minute(n)
      MS
      Massenspektroskopie
      NMR
      Kernresonanzspektroskopie
      rac
      racemisch
      Rt
      Retentionszeit (bei HPLC)
      RT
      Raumtemperatur
      TFA
      Trifluoressigsäure
      THF
      Tetrahydrofuran
  • LC-MS- und HPLC-Methoden:
  • Methode 1:
    • Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ, 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 2:
    • Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2 μ Hydro-RP Mercury 20 mm × 4 mm; Eluent A: 1 l Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 l Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 3:
    • Instrument MS: Micromass TOF (LCT); Instrument HPLC: Waters 2690; Autosampler: Waters 2700; Säule: YMC-ODS-AQ, 50 mm × 4.6 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 95% A → 1.8 min 25% A → 1.9 min 10% A → 2.0 min 5% A → 3.2 min 5% A → 3.21 min 100% A → 3.35 min 100% A; Ofen: 40°C; Fluss: 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
  • Methode 4:
    • Instrument MS: Waters ZQ 2000; Instrument HPLC: Agilent 1100, 2-Säulen-Schaltung; Autosampler: HTC PAL; Säule: YMC-ODS-AQ, 50 mm × 4.6 mm, 3.0 μm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 95% A → 1.8 min 25% A → 1.9 min 10% A → 2.0 min 5% A → 3.2 min 5% A → 3.21 min 100% A → 3.35 min 100% A; Ofen: 40°C; Fluss: 3.0 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
  • Ausgangsverbindungen und Intermediate:
  • Beispiel 1A 2-Hydrazinn-isonicotinsäurenitril
    Figure 00420001
  • 20.0 g (144 mmol) 2-Chlorisonicotinsäurenitril werden in 150 ml 1-Butanol vorgelegt, mit 303 ml (303 mmol) einer 1 M Lösung von Hydrazinhydrat in THF versetzt und 16 h lang erhitzt (110°C Badtemperatur). Es wird eingeengt und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 10:1) gereinigt.
    Ausbeute: 9.48 g (49% d. Th.)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.15 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.83 (dd, 1H), 4.30 (s, 2H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.52 min; MS (ESIpos): m/z = 135 [M + H]+.
  • Beispiel 2A 3-(Dimethylamino)-2-pyridin-3-yl-acrylsäureethylester
    Figure 00420002
  • 37.4 g (226 mmol) Pyridin-3-ylessigsäureethylester werden in 100 g (679 mmol) Dimethylformamid-diethylacetal über Nacht bei 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen engt man ein und reinigt den Rückstand mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel vor (Laufmittel: Gradient Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1 → Essigsäureethylester/Ethanol 9:1). Das erhaltene Produkt wird durch Vakuumdestillation (1 mbar, 200°C Badtemperatur) feingereinigt.
    Ausbeute: 35.0 g (70% d. Th.)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.37 (dd, 1H), 8.31 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (dt, 1H), 7.29 (ddd, 1H), 4.00 (q, 2H), 2.67 (s, 6H), 1.11 (t, 3H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 2.38 min; MS (ESIpos): m/z = 221 [M + H]+.
  • Beispiel 3A (6-Hydrazinopyridin-3-yl)methanol
    Figure 00430001
  • 20.0 g (139 mmol) (6-Chlorpyridin-3-yl)methanol werden in 400 ml einer 35%-igen wässrigen Hydrazinhydrat-Lösung über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Es wird eingeengt, mit Toluol versetzt, erneut eingeengt und der Rückstand mit einer Mischung aus Dichlormethan, Methanol und Diethylether verrührt. Man filtriert den kristallinen Rückstand (Hydrazin-Hydrochlorid) ab, engt das Filtrat ein und trocknet im Vakuum.
    Ausbeute: 19.3 g (99% d. Th.)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.91 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.14 (s, 2H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 0.50 min; MS (ESIpos): m/z = 140 [M + H]+.
  • Beispiel 4A 2-(4-Cyanopyridin-2-yl)-4-pyridin-3-yl-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-on
    Figure 00430002
  • 545 mg (4.06 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A und 1.07 g (4.88 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A werden in 15 ml Eisessig 2 h lang bei RT gerührt. Der Ansatz wird eingeengt, der Rückstand in 300 ml Essigsäureethylester aufgenommen und mehrfach mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in 30 ml Ethanol aufgenommen, bei RT mit 1.33 g (4.88 mmol) einer 25%-igen Lösung von Natriumethanolat in Ethanol versetzt und 30 min gerührt. Durch Zugabe von 1 M Salzsäure stellt man einen pH-Wert von 5 ein, saugt den entstandenen Feststoff ab, wascht ihn mit Diethylether und trocknet im Hochvakuum.
    Ausbeute: 890 mg (83% d. Th.)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.01-8.98 (m, 2H), 8.54 (dd, 1H), 8.18 (dt, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H).
    LC-MS (Methode 2): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 264 [M + H]+.
  • Beispiel 5A 2-[4-(Aminomethyl)pyridin-2-yl]-4-pyridin-3-yl-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-on-Dihydrochlorid
    Figure 00440001
  • 100 mg (380 μmol) der Verbindung aus Beispiel 4A werden in 10 ml Eisessig gelöst, mit 50.0 mg Katalysator (10% Palladium auf Kohle) versetzt und über Nacht unter Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck und RT gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung filtriert, eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% konz. Salzsäure) gereinigt.
    Ausbeute: 64 mg (49% d. Th.)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.38 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.75 (s, 3H), 8.64 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 4.21 (q, 2H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 268 [M + H]+.
  • Beispiel 6A 2-(5-Hydroxymethyl-pyridin-2-yl)-4-pyridin-3-yl-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-on-Hydrochlorid
    Figure 00450001
  • 4.00 g (18.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A, 2.70 g (19.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A und 450 mg (1.94 mmol) Campher-10-sulfonsäure werden in 120 ml wasserfreiem Ethanol gelöst und der Ansatz über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Ethanol und Diethylether gewaschen, in Methanol suspendiert, mit einem Überschuss einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und erneut eingeengt. Der Rückstand wird mit einer Mischung aus Methanol und Dichlormethan verrührt, abgesaugt und getrocknet.
    Ausbeute: 3.23 g (66% d. Th.)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.36 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.45-8.43 (m, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.98 (dd, 1H), 4.58 (s, 2H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 2.12 min; MS (ESIpos): m/z = 269 [M + H]+.
  • Ausführungsbeispiele:
  • Beispiel 1 1-Benzyl-3-{[2-(5-oxo-4-pyridin-3-yl-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)pyridin-4-yl]methyl}harnstoff
    Figure 00460001
  • 13.3 mg (100 μmol) Benzylisocyanat werden vorgelegt, mit 34.0 mg (100 μmol) der Verbindung aus Beispiel 5A, gelöst in 0.6 ml 1,2-Dichlorethan, sowie 25.8 mg (200 μmol) Diisopropylethylamin versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend engt man ein, nimmt den Rückstand in DMSO auf, filtriert den Niederschlag ab und reinigt das Filtrat über präparative HPLC (Methode 3).
    Ausbeute: 2.7 mg (7% d. Th.)
    LC-MS (Methode 3): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 401 [M + H]+.
  • Die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen werden analog zu Beispiel 1 durch Umsetzung der Verbindung aus Beispiel 5A mit den entsprechenden Isocyanaten hergestellt:
  • Tabelle 1
    Figure 00460002
  • Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Beispiel 11 4-Pyridin-3-yl-2-(4-{[(pyridin-2-ylmethyl)amino]methyl}pyridin-2-yl)-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-on
    Figure 00490001
  • 10.7 mg (100 μmol) 2-Pyridincarbaldehyd werden vorgelegt, mit 34.0 mg (100 μmol) der Verbindung aus Beispiel 5A, gelöst in 0.6 ml Ethanol, sowie 25.8 mg (200 μmol) Diisopropylethylamin versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend gibt man 5.7 mg (150 μmol) Natriumborhydrid hinzu und schüttelt 3 h bei RT. Danach setzt man 100 μl Wasser hinzu und engt ein. Man nimmt den Rückstand in DMSO auf, filtriert den Niederschlag ab und reinigt das Filtrat mittels präparativer HPLC (Methode 4).
    Ausbeute: 0.8 mg (2% d. Th.)
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.56 min; MS (ESIpos): m/z = 359 [M + H]+.
  • Die in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen werden analog zu Beispiel 11 durch Umsetzung der Verbindung aus Beispiel 5A mit den entsprechenden Aldehyden hergestellt:
  • Tabelle 2
    Figure 00490002
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Beispiel 19 2-{4-[(Benzylamino)methyl]pyridin-2-yl}-4-pyridin-3-yl-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-on-Trifluoracetat
    Figure 00510002
  • 4.00 g (11.8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A werden in 150 ml Ethanol vorgelegt, mit 1.25 g (11.8 mmol) Benzaldehyd und 3.04 g (23.5 mmol) Diisopropylethylamin versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend gibt man 667 mg (17.6 mmol) Natriumborhydrid hinzu und rührt 2 h bei RT. Danach setzt man 3 ml Wasser hinzu und engt ein. Man nimmt den Rückstand in Dichlormethan auf, saugt den Niederschlag ab und engt das Filtrat ein. Zur Vervollständigung des Umsatzes wird der Rückstand in 100 ml Ethanol gelöst, erneut mit 667 mg (17.6 mmol) Natriumborhydrid versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend gibt man 3 ml Wasser hinzu, rührt 1 h bei RT, engt ein und reinigt den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% konz. Trifluoressigsäure).
    Ausbeute: 1.05 g (19% d. Th.)
    1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.49 (s, 2H), 9.22 (s, 1H), 8.65-8.46 (m, 5H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.55-7.43 (m, 6H), 4.38 (s, 2H), 4.28 (s, 2H).
    LC-MS (Methode 1): Rt = 2.10 min; MS (ESIpos): m/z = 358 [M + H]+.
  • Beispiel 20 2-(4-{[Benzyl(propyl)amino]methyl}pyridin-2-yl)-4-pyridin-3-yl-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-on
    Figure 00520001
  • 5.8 mg (100 μmol) Propionaldehyd werden vorgelegt, mit 47.1 mg (100 μmol) der Verbindung aus Beispiel 19, gelöst in 0.6 ml Ethanol, sowie 6.0 mg (100 μmol) Essigsäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend gibt man 4.2 mg (110 μmol) Natriumborhydrid hinzu und schüttelt 2 h bei RT. Danach setzt man 100 μl Wasser hinzu und engt ein. Man nimmt den Rückstand in DMSO auf, filtriert den Niederschlag ab und reinigt das Filtrat über präparative HPLC (Methode 4).
    Ausbeute: 3.5 mg (9% d. Th.)
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 400 [M + H]+.
  • Die in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen werden analog zu Beispiel 20 durch Umsetzung der Verbindung aus Beispiel 19 mit den entsprechenden Aldehyden hergestellt:
  • Tabelle 3
    Figure 00520002
  • Figure 00530001
  • Beispiel 24 [6-(5-Oxo-4-pyridin-3-yl-2,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)pyridin-3-yl]methyl-N-phenyl-carbamat
    Figure 00530002
  • 11.9 mg (100 μmol) Phenylisocyanat werden vorgelegt, mit 30.5 mg (100 μmol) der Verbindung aus Beispiel 6A, gelöst in 0.6 ml 1,2-Dichlorethan, sowie 25.8 mg (200 μmol) Diisopropylethylamin versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend engt man ein, nimmt den Rückstand in DMSO auf, filtriert den Niederschlag ab und reinigt das Filtrat über präparative HPLC (Methode 4).
    Ausbeute: 0.5 mg (1% d. Th.)
    LC-MS (Methode 4): Rt = 1.48 min; MS (ESIpos): m/z = 388 [M + H]+.
  • Die in Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen werden analog zu Beispiel 27 durch Umsetzung der Verbindung aus Beispiel 6A mit den entsprechenden Isocyanaten hergestellt:
  • Tabelle 4
    Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Nach den zuvor beschriebenen Verfahren können die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden:
  • Beispiel 32 2-{4-[(Benzyloxy)methyl]pyridin-2-yl}-4-pyridin-3-yl-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-on
    Figure 00550002
  • Beispiel 33 2-{5-[(Benzyloxy)methyl]pyridin-2-yl}-4-pyridin-3-yl-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-on
    Figure 00560001
  • Beispiel 34 2-(4-{[(3-Chlorbenzyl)oxy]methyl}pyridin-2-yl)-4-pyridin-3-yl-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-on
    Figure 00560002
  • Beispiel 35 2-{4-[(Benzyloxy)methyl]pyridin-2-yl}-4-[5-(trifluormethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-on
    Figure 00560003
  • Beispiel 36 3-{4-[(Benzyloxy)methyl]pyridin-2-yl}-5-pyridin-3-yl-2,3-dihydro-4H-1,2,3-triazol-4-on
    Figure 00570001
  • B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
  • Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können in folgenden Assays gezeigt werden:
  • Abkürzungen:
    • DMEM
      Dulbecco's Modified Eagle Medium
      FCS
      Fetal Calf Serum
      TMB
      3,3',5,5'-Tetramethylbenzidin
      Tris
      Tris(hydroxymethyl)-aminomethan
  • 1. In vitro-Tests zur Bestimmung der Aktivität und Selektivität von HIF-Prolyl-4-Hydroxylase-Inhibitoren
  • 1.a) Hemmung der Aktivität von HIF-Prolylhydroxylase:
  • Hydroxylierter HIF bindet spezifisch an den von Hippel-Lindau Protein-Elongin B-Elongin C-Komplex (VBC-Komplex). Diese Interaktion tritt nur auf, wenn HIF an einem konservierten Prolylrest hydroxyliert ist. Sie ist die Grundlage für die biochemische Bestimmung der HIF-Prolylhydroxylase-Aktivität. Der Test wird wie beschrieben durchgeführt [Oehme F., Jonghaus W., Narouz-Ott L., Huetter J., Flamme I., Anal. Biochem. 330 (1), 74-80 (2004)]:
    Eine klare, mit NeutrAvidin HBC beschichtete 96-Loch-Mikrotiterplatte (Fa. Pierce) wird für 30 Minuten mit Blocker-Casein inkubiert. Anschließend wird die Platte dreimal mit je 200 μl Waschpuffer (50 mM Tris, pH 7.5, 100 mM NaCl, 10% (v/v) Blocker-Casein, 0.05% (v/v) Tween 20) pro Loch gewaschen. Das Peptid Biotin-DLDLEMLAPYIPMDDDFQL (Fa. Eurogentec, 4102 Seraing, Belgien) wird in einer Konzentration von 400 nM in 100 μl Waschpuffer zugegeben. Dieses Peptid dient als Substrat für die Prolylhydroxylierung und wird an die Mikrotiterplatte gebunden. Nach 60 Minuten Inkubation wird die Platte dreimal mit Waschpuffer gewaschen, 30 Minuten mit 1 mM Biotin in Blocker-Casein inkubiert und dann erneut dreimal mit Waschpuffer gewaschen.
  • Zur Durchführung der Prolylhydroxylase-Reaktion wird das an die Platte gebundene Peptidsubstrat 1 bis 60 Minuten mit einem Prolylhydroxylase-haltigen Zelllysat inkubiert. Die Reaktion findet in 100 μl Reaktionspuffer (20 mM Tris, pH 7.5, 5 mM KCl, 1.5 mM MgCl2, 1 μM-1 mM 2-Oxoglutarat, 10 μM FeSO4, 2 mM Ascorbat) bei Raumtemperatur statt. Die Reaktionsmischung enthält außerdem den zu testenden Hemmstoff der Prolylhydroxylase in verschiedenen Konzentrationen.
  • Die Testsubstanz wird bevorzugt, aber nicht ausschließlich bei Konzentrationen zwischen 1 nM und 100 μM eingesetzt. Durch dreimaliges Waschen der Platte mit Waschpuffer wird die Reaktion gestoppt.
  • Zur quantitativen Bestimmung der Prolylhydroxylierung wird ein Fusionsprotein, das sowohl Thioredoxin aus E. coli als auch den VBC-Komplex enthält, in 80 μl Bindungspuffer (50 mM Tris, pH 7.5, 120 mM NaCl) zugegeben. Nach 15 Minuten werden 10 μl einer Lösung von polyklonalem Anti-Thioredoxin-Antikörper aus Kaninchen in Bindungspuffer zugefügt. Nach weiteren 30 Minuten setzt man 10 μl einer Lösung von mit Meerrettich-Peroxidase gekoppeltem Anti-Kaninchen-Immunglobulin in Bindungspuffer hinzu. Nach 30 Minuten Inkubation bei Raumtemperatur wird dreimal mit Waschpuffer gewaschen, um ungebundenen VBC-Komplex und Antikörper zu entfernen. Um die Menge an gebundenem VBC-Komplex zu bestimmen, wird 15 Minuten mit TMB inkubiert. Die Farbreaktion wird durch Zugabe von 100 μl 1 M Schwefelsäure beendet. Durch Messung der optischen Dichte bei 450 nm wird die Menge an gebundenem VBC-Komplex bestimmt. Sie ist proportional zur Menge an hydroxyliertem Prolin im Peptidsubstrat.
  • Zur Detektion der Prolylhydroxylierung kann alternativ ein mit Europium (Fa. Perkin Elmer) gekoppelter VBC-Komplex verwendet werden. In diesem Fall wird die Menge an gebundenem VBC-Komplex durch zeitaufgelöste Fluoreszenz bestimmt. Außerdem ist die Verwendung von mit [35S]-Methionin markiertem VBC-Komplex möglich. Hierfür kann der radioaktiv markierte VBC-Komplex durch in vitro-Transkription-Translation in Retikulozytenlysat hergestellt werden.
  • Die Ausführungsbeispiele hemmen die Aktivität der HIF-Prolylhydroxylase in diesem Test mit einem IC50-Wert von ≤ 30 μM.
  • 1.b) Zellulärer, funktioneller in vitro-Test:
  • Die Quantifizierung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt mit Hilfe einer rekombinanten Zelllinie. Die Zelle leitet sich ursprünglich von einer humanen Lungencarcinom-Zelllinie ab (A549, ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA). Die Testzelllinie wird stabil mit einem Vektor transfiziert, der das Reportergen der Photinus pyralis-Luciferase (im folgenden Luciferase genannt) unter der Kontrolle eines artifiziellen Minimalpromotors enthält. Der Minimalpromotor besteht aus zwei Hypoxie-responsiblen Elementen stromaufwärts einer TATA-Box [Oehme F., Ellinghaus P., Kolkhof P., Smith T.J., Ramakrishnan S., Hütter J., Schramm M., Flamme I., Biochem. Biophys. Res. Commun. 296 (2), 343-9 (2002)]. Unter Einwirkung von Hypoxie (z.B. Kultivierung in Gegenwart von 1% Sauerstoff für 24 Stunden) oder unter Einwirkung unselektiver Dioxygenase-Inhibitoren (z.B. Desferroxamin in einer Konzentration von 100 μM, Cobaltchlorid in einer Konzentration von 100 μM oder N-Oxalylglycindiethyl ester in einer Konzentration von 1 mM) produziert die Testzelllinie Luciferase, die mit Hilfe geeigneter Biolumineszenz-Reagenzien (z.B. Steady-Glo® Luciferase Assay System, Promega Corporation, Madison, WI 53711, USA) und eines geeigneten Luminometers detektiert und quantifiziert werden kann.
  • Testablauf: Die Zellen werden am Tag vor dem Test in einer exakt bemessenen Menge Kulturmedium (DMEM, 10% FCS, 2 mM Glutamin) in 384- oder 1536-Loch-Mikrotiterplatten ausplattiert und in einem Zellinkubator (96% Luftfeuchtigkeit, 5% v/v CO2, 37°C) gehalten. Am Testtag werden dem Kulturmedium die Testsubstanzen in abgestuften Konzentrationen zugesetzt. In als Negativkontrolle dienenden Ansätzen wird den Zellen keine Testsubstanz zugesetzt. Als Positivkontrolle zur Bestimmung der Empfindlichkeit der Zelle für Inhibitoren wird z.B. Desferroxamin in einer Endkonzentration von 100 μM zugesetzt. Sechs bis 24 Stunden nach Übertragung der Testsubstanzen in die Löcher der Mikrotiterplatten wird das resultierende Lichtsignal im Luminometer gemessen. Anhand der Meßwerte wird eine Dosiswirkungsbeziehung aufgestellt, die als Grundlage für die Ermittlung der halbmaximalen Wirkkonzentration (im folgenden als EC50-Wert bezeichnet) dient.
  • 1.c) Zellulärer, funktioneller in vitro-Test zur Veränderung der Genexpression:
  • Um die Veränderung der Expression spezifischer mRNAs in menschlichen Zelllinien nach Behandlung mit Testsubstanzen zu untersuchen, werden folgende Zelllinien auf 6- oder 24-Lochplatten kultiviert: humane Hepatomzellen (HUH, JCRB Cell Bank, Japan), humane embryonale Nierenfibroblasten (HEK/293, ATCC, Manassas, VA 20108, USA), humane Cervixcarcinomzellen (HeLa, ATCC, Manassas, VA 20108, USA), humane Nabelschnurvenenendothelzellen (HUVEC, Cambrex, East Rutherford, New Jersey 07073, USA). 24 Stunden nach Zugabe der Testsubstanzen werden die Zellen mit Phosphat-gepufferter Saline gewaschen und aus ihnen die Gesamt-RNA unter Verwendung einer geeigneten Methode gewonnen (z.B. Trizol®-Reagenz, Invitrogen GmbH, 76131 Karlsruhe, Deutschland).
  • Für ein typisches Analyseexperiment wird je 1 μg der so gewonnenen Gesamt-RNA mit DNase I verdaut und unter Verwendung einer geeigneten Reversen-Transkriptase-Reaktion (ImProm-II Reverse Transcription System, Promega Corporation, Madison, WI 53711, USA) in eine komplementäre DNA (cDNA) übersetzt. 2.5% des so gewonnenen cDNA-Ansatzes werden jeweils für die Polymerase-Kettenreaktion verwendet. Das Expressionsniveau der mRNA der zu untersuchenden Gene wird mittels der real time quantitative polymerase chain reaction [TaqMan-PCR; Heid C.A., Stevens J., Livak K.J., Williams P.M., Genome Res. 6 (10), 986-94 (1996)] unter Verwendung eines ABI Prism 7700 Sequenz-Detektionsinstruments (Fa. Applied Biosystems, Inc.) untersucht. Die hierbei benutzten Primer-Sonden-Kombinationen werden mittels der Primer Express 1.5 Software (Fa. Applied Biosystems, Inc.) generiert. Im einzelnen werden die mRNAs von Erythropoetin, Carboanhydrase IX, Lactatdehydrogenase A und vaskulärem Endothelzellwachstumsfaktor untersucht.
  • Substanzen gemäß der vorliegenden Erfindung führen zu einem signifikanten, dosisabhängigen Anstieg der mRNA Hypoxie-induzierter Gene in Zellen menschlichen Ursprungs.
  • 2. In vivo-Tests zum Nachweis der Wirkung im Kardiovaskularsystem
  • 2.a) In vivo-Test zur Veränderung der Genexpression:
  • Mäusen oder Ratten werden die in geeigneten Lösungsmitteln gelösten Prüfverbindungen entweder oral durch Schlundsonden-Applikation, intraperitoneal oder intravenös verabfolgt. Typische Dosierungen sind 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 20, 50, 100 und 300 mg Substanz pro kg Körpergewicht und Verabfolgung. Kontrolltiere erhalten nur Lösungsmittel. 4, 8 oder 24 Stunden nach Gabe der Prüfsubstanz werden die Tiere mit einer Überdosis Isofluran und anschließendem Genickbruch getötet und die zu untersuchenden Organe entnommen. Teile der Organe werden in flüssigem Stickstoff schockgefroren. Aus den Organteilen wird wie unter B.1.a) beschrieben Gesamt-RNA gewonnen und diese in eine cDNA übersetzt. Das Expressionsniveau der mRNA der zu untersuchenden Gene wird mittels der real time quantitative polymerase chain reaction [TaqMan-PCR; Heid C.A., Stevens J., Livak K.J., Williams P.M., Genome Res. 6 (10), 986-94 (1996)] unter Verwendung eines ABI Prism 7700 Sequenz-Detektionsinstruments (Fa. Applied Biosystems, Inc.) untersucht.
  • Substanzen gemäß der vorliegenden Erfindung führen im Vergleich mit der Placebo-Kontrolle nach oraler oder parenteraler Verabreichung zu einem signifikanten, dosisabhängigen Anstieg der mRNA des Erythropoetins in der Niere.
  • 2.b) Bestimmung des Erythropoetin-Spiegels im Serum:
  • Mäusen oder Ratten wird die Prüfsubstanz in einem geeigneten Lösungsmittel entweder intraperitoneal oder oral einmal oder zweimal täglich verabreicht. Typische Dosierungen sind 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 20, 50, 100 und 300 mg Substanz pro kg Körpergewicht und Verabfolgung. Placebo-Kontrolltiere erhalten nur Lösungsmittel. Vor der Applikation und vier Stunden nach der letzten Substanzgabe wird den Tieren in Kurznarkose aus dem retroorbitalen Venenplexus oder der Schwanzvene 50 μl Blut entnommen. Das Blut wird durch Zusatz von Lithium-Heparin ungerinnbar gemacht. Durch Zentrifugieren wird das Blutplasma gewonnen. In dem Blutplasma wird mit Hilfe eines Erythropoetin-ELISA (Quantikine® mouse Epo Immunoassay, R&D Systems, Inc., Minneapolis, USA) entsprechend der Anleitung des Herstellers der Gehalt an Erythropoetin bestimmt. Die Meßwerte werden anhand einer für Maus-Erythropoetin erhobenen Referenzmessung in pg/ml umgerechnet.
  • Substanzen gemäß der vorliegenden Erfindung führen nach oraler und parenteraler Verabreichung zu einem signifikanten, dosisabhängigen Anstieg des Plasma-Erythropoetins gegenüber dem Ausgangswert und der Placebo-Kontrolle.
  • 2.c) Bestimmung der zellulären Zusammensetzung des peripheren Blutes:
  • Mäusen oder Ratten wird die Prüfsubstanz in einem geeigneten Lösungsmittel entweder intraperitoneal oder oral einmal oder zweimal täglich über mehrere Tage verabreicht. Typische Dosierungen sind z.B. 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 20, 50, 100 und 300 mg Substanz pro kg Körpergewicht und Verabfolgung. Kontrolltiere erhalten nur Lösungsmittel. Am Versuchsende wird den Tieren in Kurznarkose aus dem Venenplexus des Augenwinkels oder der Schwanzvene Blut entnommen und durch Zusatz von Natriumcitrat ungerinnbar gemacht. In einem geeigneten elektronischen Messgerät werden in den Blutproben die Konzentrationen von Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten bestimmt. Die Konzentration der Retikulozyten wird anhand von Blutausstrichen, die mit einer dafür geeigneten Farblösung (Fa. KABE Labortechnik, Nümbrecht) gefärbt werden, durch mikroskopische Durchmusterung von je 1000 Erythrozyten bestimmt. Für die Bestimmung des Hämatokrits wird Blut aus dem retroorbitalen Venenplexus mittels einer Hämatokritkapillare entnommen und der Hämatokritwert nach Zentrifugieren der Kapillare in einer dafür geeigneten Zentrifuge manuell abgelesen.
  • Substanzen gemäß der vorliegenden Erfindung führen nach oraler und parenteraler Verabreichung zu einem signifikanten, dosisabhängigen Anstieg des Hämatokrits, der Erythrozytenzahl und der Retikulozyten gegenüber dem Ausgangswert und der Placebo-Kontrolle.
  • C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
  • Tablette:
  • Zusammensetzung:
    • 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat. Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
  • Herstellung:
  • Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
  • Oral applizierbare Suspension:
  • Zusammensetzung:
    • 1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
  • Herstellung:
  • Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
  • Oral applizierbare Lösung:
  • Zusammensetzung:
    • 500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
  • Herstellung:
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
  • i.v.-Lösung:
  • Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims (15)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 00650001
    in welcher A für O oder S steht, D für N oder C-R3 steht, worin R3 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl bedeutet, R1 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, welche jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Amino, Mono-(C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C6)-Acylamino, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl, Di-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl substituiert sein können, wobei die zuletzt genannten Phenyl- und Heteroaryl-Gruppen ihrerseits jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Amino, Mono-(C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C6)-Acylamino, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl und Di-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl substituiert sein können, oder R1 für Naphthyl oder 8- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht, welche jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Amino, Mono-(C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, (C1-C6)-Acylamino, Hydroxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl und Di-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl substituiert sein können, m und n jeweils für die Zahl 0, 1, 2 oder 3 stehen, wobei die Summe aus m und n nicht größer als die Zahl 4 ist, R2A, R2B, R2C und R2D unabhängig voneinander für einen Rest ausgewählt aus der Reihe Wasserstoff, Fluor, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy und Amino stehen, wobei im Falle, dass die Gruppierungen -CR2AR2B- und/oder -CR2CR2D- mehrfach auftreten, die jeweiligen Bedeutungen von R2A und R2B bzw. R2C und R2D gleich oder verschieden sein können, L für eine Gruppe der Formel -CR4AR4B-, -O-, -NR5-, -S-, -SO2-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-, -C(=O)-NR5A-, -NR5A-C(=O)-, -NR5A-SO2-, -SO2-NR5A-, -O-C(=O)-NR5A-, -NR5A-C(=O)-O- oder -NR5B-C(=O)-NR5C- steht, worin R4A, R4B, R5A, R5B und R5C unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten und R5 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl bedeutet, worin (C1-C6)-Alkyl seinerseits mit (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl substituiert sein kann, Het1 für eine Heteroaryl-Gruppe der Formel
    Figure 00660001
    steht, worin # die Verknüpfungsstelle mit dem angrenzenden Heterocyclus bedeutet, E bei jedem einzelnen Auftreten C-R6 oder N bedeutet, wobei maximal zwei Ringglieder E zugleich für N stehen, G jeweils C-R6 oder N bedeutet, wobei mindestens ein Ringglied G für C-R6 steht, M O, S oder N-R7 bedeutet und Q bei jedem einzelnen Auftreten C-R8 oder N bedeutet, wobei maximal zwei Ringglieder Q zugleich für N stehen, worin entweder einer der Reste R6 oder, sofern vorhanden, einer der Reste R8 für die in Formel (I) wiedergegebene Gruppierung R1-(CR2AR2B)m-L-(CR2CR2D)n- steht, die gegebenenfalls darüber hinaus auftretenden Reste R6 und R8 in jedem einzelnen Fall, unabhängig voneinander, für Wasserstoff oder einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono-(C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, Hydroxycarbonyl und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl stehen und R7 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Trifluormethyl steht, und Het2 für eine Heteroaryl-Gruppe der Formel
    Figure 00680001
    steht, worin * die Verknüpfungsstelle mit dem angrenzenden Heterocyclus bedeutet, T bei jedem einzelnen Auftreten C-R9 oder N bedeutet, wobei maximal zwei Ringglieder T zugleich für N stehen, U O, S oder N-R10 bedeutet und V bei jedem einzelnen Auftreten C-R11 oder N bedeutet, wobei maximal zwei Ringglieder V zugleich für N stehen, worin R9 in jedem einzelnen Fall, unabhängig voneinander, für Wasserstoff oder einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, -C(=O)-R12, -C(=O)-OR13, -C(=O)-NR14R15, -O-C(=O)-R16, -O-C(=O)-NR17R18, -NR19-C(=O)-R20, -NR21-C(=O)-OR22, -NR23-C(=O)-NR24R25, -NR26-SO2-R27, -SO2-R28, -SO2-NR29R30, -OR31, -SR32 und -NR33R34 steht, worin (i) (C1-C6)-Alkyl seinerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Oxo, (C3-C7)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, -C(=O)-R12, -C(=O)-OR13, -C(=O)-NR14R15, -O-C(=O)-R16, -O-C(=O)-NR17R18, -NR19-C(=O)-R20, -NR21-C(=O)-OR22, -NR23-C(=O)- NR24R25, -NR26-SO2-R27, -SO2-R28, -SO2-NR29R30, -OR31, -SR32 und -NR33R34 substituiert sein kann, wobei die zuletzt genannten Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Phenyl- und Heteroaryl-Reste ihrerseits jeweils bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, Hydroxycarbonyl und/oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein können, (ii) (C3-C7)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl ihrerseits jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe (C1-C6)-Alkyl, Halogen, Cyano, Oxo, -C(=O)-R12, -C(=O)-OR13, -C(=O)-NR14R15, -O-C(=O)-R16, -O-C(=O)-NR17R18, -NR19-C(=O)-R20, -NR21-C(=O)-OR22, -NR23-C(=O)-NR24R25, -NR26-SO2-R27, -SO2-R28, -SO2-NR29R30, -OR31, -SR32 und -NR33R34 substituiert sein können, wobei der zuletzt genannte Alkyl-Rest seinerseits bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedrigem Heterocycloalkyl, Phenyl und/oder 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl substituiert sein kann, (iii) R12, R13, R14, R16, R17, R20, R22, R24, R27, R28, R29, R31, R32 und R33 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten für einen Rest ausgewählt aus der Reihe Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen, wobei (C3-C7)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl ihrerseits jeweils bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, Hydroxycarbonyl und/oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein können und (C1-C6)-Alkyl ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedrigem Heterocycloalkyl, Phenyl und/oder 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl substituiert sein kann, (iv) R15, R18, R19, R21, R23, R25, R26, R30 und R34 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten für einen Rest ausgewählt aus der Reihe Wasserstoff und (C1-C6)-Alkyl stehen, wobei (C1-C6)-Alkyl ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, Hydroxycarbonyl und/oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, und/oder worin (v) R14 und R15, R17 und R18, R19 und R20, R21 und R22, R23 und R24, R24 und R25, R26 und R27, R29 und R30 sowie R33 und R34 jeweils paarweise zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocycloalkyl-Ring bilden können, welcher ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, Hydroxycarbonyl und/oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, R10 für Wasserstoff oder einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, worin (i) (C1-C6)-Alkyl seinerseits ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Oxo, (C3-C7)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl, Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, -C(=O)-R12, -C(=O)-OR13, -C(=O)-NR14R15, -O-C(=O)-R16, -O-C(=O)-NR17R18, -NR19-C(=O)-R20, -NR21-C(=O)-OR22, -NR23-C(=O)-NR24R25, -NR26-SO2-R27, -SO2-R28, -SO2-NR29R30, -OR31, -SR32 und -NR33R34 substituiert sein kann, wobei die zuletzt genannten Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Phenyl- und Heteroaryl-Reste ihrerseits jeweils bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, Hydroxycarbonyl und/oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein können, und (ii) (C3-C7)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl ihrerseits jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Resten ausgewählt aus der Reihe (C1-C6)-Alkyl, Halogen, Cyano, Oxo, -C(=O)-R12, -C(=O)-OR13, -C(=O)-NR14R15, -O-C(=O)-R16, -O-C(=O)-NR17R18, -NR19-C(=O)-R20, -NR21-C(=O)-OR22, -NR23-C(=O)-NR24R25, -NR26-SO2-R27, -SO2-R28, -SO2-NR29R30, -OR31, -SR32 und -NR33R34 substituiert sein können, wobei der zuletzt genannte Alkyl-Rest seinerseits bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedrigem Heterocycloalkyl, Phenyl und/oder 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl substituiert sein kann, worin (a) R12, R13, R14, R16, R17, R20, R22, R24, R27, R28, R29, R31, R32 und R33 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten für einen Rest ausgewählt aus der Reihe Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen, wobei (C3-C7)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedriges Heterocycloalkyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl ihrerseits jeweils bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, Hydroxycarbonyl und/oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein können und (C1-C6)-Alkyl ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, 4- bis 7-gliedrigem Heterocycloalkyl, Phenyl und/oder 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl substituiert sein kann, (b) R15, R18, R19, R21, R23, R25, R26, R30 und R34 unabhängig voneinander bei jedem einzelnen Auftreten für einen Rest ausgewählt aus der Reihe Wasserstoff und (C1-C6)-Alkyl stehen, wobei (C1-C6)-Alkyl ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, Hydroxycarbonyl und/oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, und/oder (c) R14 und R15, R17 und R18, R19 und R20, R21 und R22, R23 und R24, R24 und R25, R26 und R27, R29 und R30 sowie R33 und R34 jeweils paarweise zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocycloalkyl-Ring bilden können, welcher ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit Halogen, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, Hydroxycarbonyl und/oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, und R11 in jedem einzelnen Fall, unabhängig voneinander, für Wasserstoff oder einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono-(C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, Hydroxycarbonyl und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher A für O oder S steht, D für N oder C-R3 steht, worin R3 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R1 für Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Biphenyl steht, welche jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C1-C4)-Acylamino, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl und Di-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl substituiert sein können, m und n jeweils für die Zahl 0, 1 oder 2 stehen, R2A, R2B, R2C und R2D unabhängig voneinander für einen Rest ausgewählt aus der Reihe Wasserstoff, Fluor und Methyl stehen, wobei im Falle, dass die Gruppierungen -CR2AR2B- und/oder -CR2CR2D- mehrfach auftreten, die jeweiligen Bedeutungen von R2A und R2B bzw. R2C und R2D gleich oder verschieden sein können, L für eine Gruppe der Formel -CR4AR4B-, -O-, -NR5-, -NR5A-SO2-, -SO2-NR5A-, -O-C(=O)-NR5A-, -NR5A-C(=O)-O- oder -NR5B-C(=O)-NR5C- steht, worin R4A, R4B, R5A, R5B und R5C unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten und R5 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl bedeutet, worin (C1-C4)-Alkyl seinerseits mit (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl substituiert sein kann, Het1 für eine Heteroaryl-Gruppe der Formel
    Figure 00740001
    steht, worin # die Verknüpfungsstelle mit dem angrenzenden Heterocyclus bedeutet, ## die Verknüpfungsstelle mit der Gruppierung R1-(CR2AR2B)m-L-(CR2CR2D)n- bedeutet, E und G jeweils C-R6A oder N bedeuten, worin R6A für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy oder Trifluormethoxy steht, und M O oder S bedeutet, und Het2 für eine Heteroaryl-Gruppe der Formel
    Figure 00750001
    steht, worin * die Verknüpfungsstelle mit dem angrenzenden Heterocyclus bedeutet, T bei jedem einzelnen Auftreten C-R9 oder N bedeutet, wobei maximal zwei Ringglieder T zugleich für N stehen, U O, S oder N-R10 bedeutet, worin R10 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht, und R9 in jedem einzelnen Fall, unabhängig voneinander, Wasserstoff oder einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono-(C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, Hydroxycarbonyl und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl bedeutet, wobei der genannte (C1-C6)-Alkylrest seinerseits bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, Hydroxycarbonyl und/oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher A für O oder S steht, D für N oder C-R3 steht, worin R3 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R1 für Phenyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder Biphenyl steht, welche jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, (C1-C4)-Acylamino, Hydroxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl und Di-(C1-C4)-alkylaminocarbonyl substituiert sein können, m und n jeweils für die Zahl 0, 1 oder 2 stehen, R2A, R2B, R2C und R2D unabhängig voneinander für einen Rest ausgewählt aus der Reihe Wasserstoff, Fluor und Methyl stehen, wobei im Falle, dass die Gruppierungen -CR2AR2B- und/oder -CR2CR2D- mehrfach auftreten, die jeweiligen Bedeutungen von R2A und R2B bzw. R2C und R2D gleich oder verschieden sein können, L für eine Gruppe der Formel -C(=O)-NR5A- oder -NR5A-C(=O)- steht, worin R5A Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet, Het1 für eine Heteroaryl-Gruppe der Formel
    Figure 00760001
    steht, worin # die Verknüpfungsstelle mit dem angrenzenden Heterocyclus bedeutet, ## die Verknüpfungsstelle mit der Gruppierung R1-(CR2AR2B)m-L-(CR2CR2D)n- bedeutet, G C-R6A oder N bedeutet, worin R6A für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (C1-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkoxy oder Trifluormethoxy steht, und M O oder S bedeutet, und Het2 für eine Heteroaryl-Gruppe der Formel
    Figure 00770001
    steht, worin * die Verknüpfungsstelle mit dem angrenzenden Heterocyclus bedeutet, T bei jedem einzelnen Auftreten C-R9 oder N bedeutet, wobei maximal zwei Ringglieder T zugleich für N stehen, U O, S oder N-R10 bedeutet, worin R10 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht, und R9 in jedem einzelnen Fall, unabhängig voneinander, Wasserstoff oder einen Substituenten ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono-(C1-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, Hydroxycarbonyl und (C1-C6)-Alkoxycarbonyl bedeutet, wobei der genannte (C1-C6)-Alkylrest seinerseits bis zu dreifach, gleich oder verschieden, mit Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Amino, Mono-(C1-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)-alkylamino, Hydroxycarbonyl und/oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl substituiert sein kann, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher A für O steht, D für CH steht, R1 für Phenyl, Thienyl, Pyridyl oder Biphenyl steht, welche jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können, m für die Zahl 0 oder 1 steht, n für die Zahl 1 steht, R2A, R2B, R2C und R2D unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen, L für die Gruppe -CR4AR4B-, -O-, -NR5-, -O-C(=O)-NH-, -NH-C(=O)-O- oder -NH-C(=O)-NH- steht, worin R4A und R4B unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl und R5 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Benzyl bedeuten, Het1 für eine Heteroaryl-Gruppe der Formel
    Figure 00780001
    steht, worin # die Verknüpfungsstelle mit dem angrenzenden Heterocyclus und ## die Verknüpfungsstelle mit der Gruppierung R1-(CR2AR2B)m-L-(CR2CR2D)n- bedeutet, und Het2 für eine Heteroaryl-Gruppe der Formel
    Figure 00790001
    steht, worin * die Verknüpfungsstelle mit dem angrenzenden Heterocyclus und R9 Wasserstoff, Fluor, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxymethyl, Methoxy, Trifluormethoxy oder Hydroxycarbonyl bedeutet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  5. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 3, in welcher A für O steht, D für CH steht, R1 für Phenyl, Thienyl, Pyridyl oder Biphenyl steht, welche jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können, m für die Zahl 0 oder 1 steht, n für die Zahl 1 steht, R2A, R2B, R2C und R2D unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen, L für die Gruppe -C(=O)-NH- oder -NH-C(=O)- steht, Het1 für eine Heteroaryl-Gruppe der Formel
    Figure 00800001
    steht, worin # die Verknüpfungsstelle mit dem angrenzenden Heterocyclus und ## die Verknüpfungsstelle mit der Gruppierung R1-(CR2AR2B)m-L-(CR2CR2D)n- bedeutet, und Het2 für eine Heteroaryl-Gruppe der Formel
    Figure 00800002
    steht, worin * die Verknüpfungsstelle mit dem angrenzenden Heterocyclus und R9 Wasserstoff, Fluor, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxymethyl, Methoxy, Trifluormethoxy oder Hydroxycarbonyl bedeutet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  6. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 4, in welcher A für O steht, D für CH steht, R1 für Phenyl, Thienyl, Pyridyl oder Biphenyl steht, welche jeweils ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, mit einem Rest ausgewählt aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können, m für die Zahl 1 steht, n für die Zahl 1 steht, R2A, R2B, R2C und R2D unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen, L für die Gruppe -NR5- steht, worin R5 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Benzyl bedeutet, Het1 für eine Heteroaryl-Gruppe der Formel
    Figure 00810001
    steht, worin # die Verknüpfungsstelle mit dem angrenzenden Heterocyclus und ## die Verknüpfungsstelle mit der Gruppierung R1-(CR2AR2B)m-L-(CR2CR2D)n- bedeutet, und Het2 für eine Heteroaryl-Gruppe der Formel
    Figure 00820001
    steht, worin * die Verknüpfungsstelle mit dem angrenzenden Heterocyclus und R9 Wasserstoff, Fluor, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxymethyl, Methoxy, Trifluormethoxy oder Hydroxycarbonyl bedeutet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
  7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert, in welcher D für C-R3 steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
    Figure 00820002
    in welcher Het2 und R3 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen aufweisen und Z1 für Methyl oder Ethyl steht, in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure mit einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00820003
    in welcher Het1 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutung aufweist und R## für die in Formel (I) nach Anspruch 1 wiedergegebene Gruppierung R1-(CR2AR2B)m-L-(CR2CR2D)n- steht, worin R1, R2A, R2B, R2C, R2D, L, m und n die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen haben, zu Verbindungen der Formel (IV)
    Figure 00830001
    in welcher Z1, Het1, Het2, R## und R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, umsetzt, welche bereits unter diesen Reaktionsbedingungen oder in einem nachfolgenden Reaktionsschritt unter dem Einfluss einer Base zu den Verbindungen der Formel (I-A)
    Figure 00830002
    in welcher Het1, Het2, R## und R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, cyclisieren, und gegebenenfalls die Verbindungen der Formel (I-A) in einem inerten Lösungsmittel mit einem Phosphorsulfid in Verbindungen der Formel (I-B)
    Figure 00830003
    in welcher Het1, Het2, R## und R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, überführt und die resultierenden Verbindungen der Formel (I-A) bzw. (I-B) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
  8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 6 definiert, in welcher A für O und D für CH steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (V)
    Figure 00840001
    in welcher Het2 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutung aufweist und Z1 für Methyl oder Ethyl steht, zunächst mit einer Verbindung der Formel (VI)
    Figure 00840002
    in welcher Z2 für Methyl oder Ethyl steht, zu Verbindungen der Formel (VII)
    Figure 00840003
    in welcher Z1 und Het2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, kondensiert und anschließend in Gegenwart einer Säure mit einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00850001
    in welcher Het1 die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebene Bedeutung aufweist und R## für die in Formel (I) nach Anspruch 1 wiedergegebene Gruppierung R1-(CR2AR2B)m-L-(CR2CR2D)n- steht, worin R1, R2A, R2B, R2C, R2D, L, m und n die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen haben, zu Verbindungen der Formel (IV-A)
    Figure 00850002
    in welcher Z1, Het1, Het2 und R## die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, umsetzt, welche bereits unter diesen Reaktionsbedingungen oder in einem nachfolgenden Reaktionsschritt unter dem Einfluss einer Base zu den Verbindungen der Formel (I), worin A für O und D für CH steht, cyclisieren.
  9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert, in welcher D für N steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (V)
    Figure 00850003
    in welcher Het2 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung aufweist und Z1 für Methyl oder Ethyl steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (VIII)
    Figure 00860001
    in welcher Het1 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung aufweist und R## für die in Formel (I) nach Anspruch 1 wiedergegebene Gruppierung R1-(CR2AR2B)m-L-(CR2CR2D)n- steht, worin R1, R2A, R2B, R2C, R2D, L, m und n die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, zu den Verbindungen der Formel (I-C)
    Figure 00860002
    in welcher Het1, Het2 und R## die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, umsetzt und gegebenenfalls diese in einem inerten Lösungsmittel mit einem Phosphorsulfid in Verbindungen der Formel (I-D)
    Figure 00860003
    in welcher Het1, Het2 und R## die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, überführt und die resultierenden Verbindungen der Formel (I-C) bzw. (I-D) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
  10. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
  11. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Herzinsuffizienz, Anämie, chronischen Nierenerkrankungen und Niereninsuffizienz.
  12. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
  13. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus ACE-Inhibitoren, Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten, Beta-Rezeptor-Blocker, Calcium-Antagonisten, PDE-Inhibitoren, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, Diuretika, Aspirin, Eisen-Supplements, Vitamin B12- und Folsäure-Supplements, Statine, Digitalis (Digoxin)-Derivate, Tumor-Chemotherapeutika und Antibiotika.
  14. Arzneimittel nach Anspruch 12 oder 13 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Herzinsuffizienz, Anämie, chronischen Nierenerkrankungen und Niereninsuffizienz.
  15. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Herzinsuffizienz, Anämie, chronischen Nierenerkrankungen und Niereninsuffizienz in Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 12 bis 14 definiert.
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