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JP2022136163A - Ｄｎａ損傷剤とｄｎａ－ｐｋ阻害剤との組合せ物を使用する、がんを処置するための方法 - Google Patents

Ｄｎａ損傷剤とｄｎａ－ｐｋ阻害剤との組合せ物を使用する、がんを処置するための方法 Download PDF

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Markland William
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Abstract

【課題】 被験体における増殖性疾患を処置する方法を提供すること【解決手段】 ＤＮＡ損傷剤を投与するステップ、および約８時間後～約４８時間後の間に、被験体にＤＮＡ－ＰＫ阻害剤を投与するステップによる、被験体における増殖性疾患を処置する方法が、本明細書に記載されている。例示的なＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、式（Ｂ－Ｉ）：TIFF2022136163000119.tif2528によって、およびその薬学的に許容される塩によって表され、式中、Ｒ１、Ｑ、環Ａおよび環Ｂは、本明細書において定義されている通りである。本発明は、予想外の顕著な効果を奏する。【選択図】 図１

Description

関連出願の引用
本願は、米国特許法第１１９条第（ｅ）項のもとで、米国仮出願第６２／４００，６０６号（２０１６年９月２７日出願）および米国仮出願第６２／４９７，９４３号（２０１６年１２月８日出願）の利益を主張する。これらの全ての米国仮出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
発明の背景
一つのグループとしてのがんは、毎年、全死亡者数の約１３％を占め、最も一般的なものは、肺がん（１４０万人の死亡）、胃がん（７４０，０００人の死亡）、肝臓がん（７００，０００人の死亡）、結腸直腸がん（６１０，０００人の死亡）および乳がん（４６０，０００人の死亡）である。３つの最も一般的な小児がんは、白血病（３４％）、脳腫瘍（２３％）およびリンパ腫（１２％）である。小児がんの割合は、米国では、１９７５～２００２年の間では、年あたり０．６％増加し、欧州では、１９７８～１９９７の間、年あたり１．１％増加してきた。これにより、先進国では、侵襲性がんが死亡の主要な原因となっており、途上国では、第２番目の死亡の原因となっている。したがって、現在の抗がん薬物の限界を緩和する新規かつ有効な治療戦略を特定することが必要とされている。
発明の要旨
本発明は、ＤＮＡ損傷剤の約８時間後～約４８時間後の間に投与されたＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＤＮＡ－ＰＫ）阻害剤が、増殖性疾患の処置に特に有効であるという予想外の発見に少なくとも一部、基づくものである。
したがって、本発明は、被験体における増殖性障害を処置する方法であって、その処置を必要とする被験体にＤＮＡ損傷剤を投与するステップ、およびＤＮＡ損傷剤を投与して約８時間後～約４８時間後の間に、該被験体にＤＮＡ－ＰＫ阻害剤を投与するステップを含む方法に関する。本発明は、被験体における増殖性障害を処置する方法において使用するためのＤＮＡ損傷剤であって、該方法が、その処置を必要とする被験体にＤＮＡ損傷剤を投与するステップ、およびＤＮＡ損傷剤を投与して約８時間後～約４８時間後の間に、該被験体にＤＮＡ－ＰＫ阻害剤を投与するステップを含む、ＤＮＡ損傷剤にさらに関する。本発明は、被験体における増殖性障害を処置する方法において使用するためのＤＮＡ－ＰＫ阻害剤であって、該方法が、その処置を必要とする被験体にＤＮＡ損傷剤を投与するステップ、およびＤＮＡ損傷剤を投与して約８時間後～約４８時間後の間に、該被験体にＤＮＡ－ＰＫ阻害剤を投与するステップを含む、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤にさらに関する。本発明は、被験体における増殖性障害を処置するための医薬の製造におけるＤＮＡ－ＰＫ阻害剤の使用であって、該処置が、その処置を必要とする被験体にＤＮＡ損傷剤を投与するステップ、およびＤＮＡ損傷剤を投与して約８時間後～約４８時間後の間に、該被験体にＤＮＡ－ＰＫ阻害剤を投与するステップを含む、使用にさらに関する。
最も好ましい実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、ドキソルビシン剤である。本明細書で使用する場合、ドキソルビシン剤には、遊離形態のドキソルビシン、ドキソルビシンの塩、ドキソルビシンのアナログまたはリポソーム中のいずれかのドキソルビシン剤が含まれる
。ドキソルビシンのアナログの非限定例は、参照により本明細書に組み込まれている、Giulianiら、Cancer Research、１９８０年、４０巻：４６８２～８７頁に記載されている４’－エピドキソルビシン、４’－デオキシドキソルビシンおよび４’－Ｏ－メチルドキソルビシン、ならびに参照により本明細書に組み込まれている、Yuら、Int. J. Mol. Sci.、２０１２年、１３巻：３６７１～３６８４頁に記載されている３’－アジドドキソルビシンである。一部の実施形態では、このようなドキソルビシン剤は、リポソーム中に存在している（例えば、リポソーム中に封入されている）。リポソームは、ペグ化されていることも、またはペグ化されていないこともある。一部の実施形態では、ドキソルビシン剤は、ドキソルビシンの塩である。一部の実施形態では、ドキソルビシン剤は、ドキソルビシンの薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、ドキソルビシン剤は、ドキソルビシン塩酸塩である。一部の実施形態では、ドキソルビシン剤は、遊離形態のドキソルビシンである。一部の実施形態では、ドキソルビシン剤は、ペグ化されていることもペグ化されていないこともあるリポソーム中の、ドキソルビシンの薬学的に許容される塩などのドキソルビシンの塩である。一部の実施形態では、ドキソルビシン剤は、ペグ化されていることもペグ化されていないこともあるリポソーム中の遊離形態のドキソルビシンである。一部の実施形態では、ドキソルビシン剤は、ペグ化されていることもペグ化されていないこともあるリポソーム中のドキソルビシン塩酸塩である。一部の実施形態では、ドキソルビシン剤は、ペグ化されていないことも、またはペグ化されていることもあるリポソーム中に封入されている。一部の実施形態では、ドキソルビシン剤は、ドキソルビシン塩酸塩リポソームである。一部の実施形態では、ドキソルビシン剤は、ドキソルビシン塩酸塩である。一部の実施形態では、ドキソルビシン剤は、ペグ化されていないことも、またはペグ化されていることもあるリポソーム中に封入されている。一部の実施形態では、ドキソルビシン剤はペグ化リポソームドキソルビシンであり、これは、ペグ化リポソーム封入形態のドキソルビシン（例えば、ＤＯＸＩＬ（登録商標）およびＣＡＥＬＹＸ（登録商標））である。一部の実施形態では、ドキソルビシン剤は、非ペグ化リポソーム中に封入されたドキソルビシン塩酸塩（例えば、ＭＹＯＣＥＴ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ペグ化リポソームドキソルビシンは、約１４ｍｇ／ｍ２～約８０ｍｇ／ｍ２（両端の値を含む）の投与量範囲、約１８ｍｇ／ｍ２～約７２ｍｇ／ｍ２（両端の値を含む）の投与量範囲、約２５ｍｇ／ｍ２～約５５ｍｇ／ｍ２（両端の値を含む）の投与量範囲、約３０ｍｇ／ｍ２～約５０ｍｇ／ｍ２（両端の値を含む）の投与量範囲、または約４０ｍｇ／ｍ２もしくは５０ｍｇ／ｍ２（両値を含む）の投与量で、投与される。
一部の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、リポソーム中に存在する。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤を含むリポソームは、ペグ化されている。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤を含むリポソームは、ペグ化されていない。ペグ化リポソーム担体の非限定例は、コレステロール、完全水素化ダイズホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）およびＮ－（カルボニル－メトキシポリエチレングリコール２０００）－１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミンナトリウム塩（ＭＰＥＧ－ＤＳＰＥ）からなっていてもよい。非ペグ化リポソーム担体の非限定例は、ホスファチジルコリンおよびコレステロールからなっていてもよい。
代替実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、化学療法剤を含むか、またはこれから選択される。一部の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、放射線類似作用性ネオカルチノスタチン、白金剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗薬、アルキル化剤、アルキルスルホネートまたは抗生物質、特にＤＮＡ損傷性抗生物質を含むか、またはこれらから独立して選択される。
一部のさらなる代替実施形態では、前記ＤＮＡ損傷剤は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチン、プロリンダクまたはアロプラチンを含むか、またはこれらから選択
される、白金剤である。
一部のさらなる代替実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカンまたはベロテカンを含む、またはこれらから選択されるトポＩ阻害剤である。一部の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤である。一部の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、エトポシド、ダウノルビシン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンまたはテニポシドを含む、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤である。一部の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、アントラサイクリントポイソメラーゼＩＩ阻害剤である。一部の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、ダウノルビシン、エピルビシンまたはイダルビシンである。
一部のさらなる代替実施形態では、前記ＤＮＡ損傷剤は、アミノプテリン、メトトレキセート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ペントスタチン、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、チオグアニン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフール、フロクスウリジン、シタラビン、ゲムシタビン、６－メルカプトプリン、５－フルオロウラシル、アザシチジンまたはヒドロキシ尿素を含むか、またはこれらから選択される、代謝拮抗薬である。
一部のさらなる代替実施形態では、前記ＤＮＡ損傷剤は、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファン、カルボコン、チオテパ、トリアジコン、トリエチレンメラミン、プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミド、アルトレタミン、ミトブロニトール、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、トリアゼン、スルホン酸アルキル、プロカルバジン、アジリジンまたはプリカマイシンを含むか、またはこれらから選択される、アルキル化剤である。
一部のさらなる代替実施形態では、前記ＤＮＡ損傷剤は、アントラサイクリン、アントラセンジオン、またはＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ科を含むか、またはこれらから選択される、ＤＮＡ損傷抗生物質である。
一部の実施形態では、前記がんは、固形腫瘍である。一部の実施形態では、前記固形がんは、口腔がん（oral cancer）、肺がん、消化管がん、泌尿生殖器がん、肝臓がん、骨がん、神経系のがん、婦人科がん、皮膚がん、甲状腺がんまたは副腎がんである。別に表現すると、がんは、明記されているがんから選択される固形腫瘍である。
一部の実施形態では、処置するためのがんは、口腔がん（oral cancer）（口腔がんは、口腔がん（buccal cavity cancer）、口唇がん、舌がん、口のがん、咽頭がんである）；心臓のがん（心臓のがんは、肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫または奇形腫である）；肺がん（肺がんは、気管支原性癌（扁平上皮癌または類表皮腫、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫または中皮腫である）；消化管がん（消化管がんは、食道がん（扁平上皮癌、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃がん（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓がん（腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（small bowel）がんまたは小腸（small intestinal）がん（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、
平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（large bowel）がんまたは大
腸（large intestinal）がん（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸
がん、結腸－直腸がん、結腸直腸がんまたは直腸がん；泌尿生殖器がん（泌尿生殖器がんは、腎臓がん（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫）、膀胱がんおよび尿道がん（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣がん（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）である）；肝臓がん（肝臓（linter）がんは、ヘパトーマ（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫または胆道がんである）；骨がん（骨がんは、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（osteochronfroma）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫
または巨細胞腫瘍である）；神経系がん（神経系がんは、頭蓋がん（skull cancer）（
骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜がん（髄膜腫、髄膜肉腫（meningiosarcoma）、神経膠腫症）、脳がん（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫
［松果体腫］、多形型神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫または髄膜腫、神経膠腫、肉腫）である）；婦人科がん（婦人科がんは、子宮がん（子宮内膜癌）、子宮頚がん（子宮頚癌、前腫瘍（pre-tumor）子宮頸部
異形成）、卵巣がん（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌］、顆粒膜－莢膜細胞腫瘍、セルトリ－ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰がん（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣がん（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管がん（癌）または乳がんである）；皮膚がん（皮膚がんは、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、奇胎異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫またはケロイドである）；甲状腺がん（甲状腺がんは、甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌；甲状腺髄様癌、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型、多発性内分泌腫瘍症２Ｂ型、家族性甲状腺髄様がん、褐色細胞腫または傍神経節腫である）；あるいは副腎がん（副腎がんは、神経芽細胞腫である）である。別に表現すると、がんは、列挙されているがんから選択される固形腫瘍である。
一部の実施形態では、前記がんは、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膵臓がん、胆管がん、頭頸部がん、膀胱がん、結腸直腸がん、神経膠芽腫、食道がん、乳がん、肝細胞癌、子宮内膜がんまたは卵巣がんである。
一部の実施形態では、前記がんは、非小細胞肺がん、小細胞肺がんまたはトリプルネガティブ乳がんである。一部の実施形態では、がんは、卵巣がんまたは子宮内膜がんである。
一部の実施形態では、被験体における増殖性障害を処置する方法は、その処置を必要とする被験体に第１の用量のＤＮＡ損傷剤を投与するステップ、および約８時間後～約４８時間後の間に、該被験体にＤＮＡ－ＰＫを阻害する化合物を投与するステップを含む。言い換えると、被験体における増殖性障害を処置する方法は、その処置を必要とする被験体に治療有効量の第１の用量のＤＮＡ損傷剤を投与するステップ、および約８時間後～約４８時間後の間に、該被験体に治療有効量のＤＮＡ－ＰＫを阻害する化合物、すなわちＤＮＡ－ＰＫ阻害剤を投与するステップを含む。
一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤の投与後、約８～約３０時間の間に投与される。一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤の投与後、約８～約２０時間の間に投与される。一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤の投与後、約１２～約３０時間の間に投与される。一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤の投与後、約２０～約２８時間の間に投与される。一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤の投与後、約１０～約２０時間の間に投与される。一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤の投与後
、約１２～約１８時間の間に投与される。一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤の投与後、約１４～約１８時間の間に投与される。一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤を投与して約１４時間後および約１６時間後に投与される。一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤を投与して約８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０または２４時間後に投与される。一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤を投与して約２４時間後に投与される。一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤を投与して約１８時間後に投与される。一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤を投与して約１６時間後に投与される。一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤を投与して約１４時間後に投与される。最も好ましい実施形態によれば、ＤＮＡ損傷剤はドキソルビシン剤である。
ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、化合物Ｂ－１である。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、化合物Ｂ－１の薬学的に許容される塩である。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、化合物Ｂ－２である。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、化合物Ｂ－２の薬学的に許容される塩である。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、化合物Ｂ－１と共結晶形成剤（例えば、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸または安息香酸）との共結晶である。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、化合物Ｂ－１の薬学的に許容される塩と共結晶形成剤（例えば、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸または安息香酸）との共結晶である。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、化合物Ｂ－２と共結晶形成剤（例えば、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸または安息香酸）との共結晶である。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、化合物Ｂ－２の薬学的に許容される塩と共結晶形成剤（例えば、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸または安息香酸）との共結晶である。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、化合物Ｂ－１とアジピン酸との共結晶である。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、化合物Ｂ－２とアジピン酸との共結晶である。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、化合物Ｂ－１の薬学的に許容される塩とアジピン酸との共結晶である。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、化合物Ｂ－２の薬学的に許容される塩とアジピン酸との共結晶である。一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、化合物Ｂ－２であり、ＤＮＡ損傷剤を投与して約１６時間後に投与される。一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、化合物Ｂ－２であり、ドキソルビシン剤を投与して約１６時間後に投与される。ある特定の実施形態では、ドキソルビシン剤は、ドキソルビシン塩酸塩である。ある特定の実施形態では、ドキソルビシン剤は、ペグ化リポソームドキソルビシンである。一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、化合物Ｂ－２とアジピン酸との共結晶であり、ＤＮＡ損傷剤を投与して約１６時間後に投与される。一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、化合物Ｂ－２とアジピン酸との共結晶であり、ドキソルビシン剤を投与して約１６時間後に投与される。ある特定の実施形態では、ドキソルビシン剤は、ドキソルビシン塩酸塩である。ある特定の実施形態では、ドキソルビシン剤は、ドキソルビシン塩酸塩リポソームである。
一部の実施形態では、本方法は、１サイクルより多く、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤およびＤＮＡ損傷剤を投与するステップを含み、各サイクルの間は、独立して、約７日間～約２８日間空けられており、１つのサイクルは、１日目に１回、ＤＮＡ損傷剤を投与するステップ、および１回～最大５回の連続する回でＤＮＡ－ＰＫ阻害剤を投与するステップを含み、連続する回のそれぞれの間は、独立して、約８時間～約３２時間空けられている。一部の実施形態では、最大で１０サイクルが使用される。一部の実施形態では、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０サイクルが使用される。一部の実施形態では、１～８サイクルが使用される。一部の実施形態では、２～８サイクルが使用される。一部の実施形態では、１～６サイクルが使用される。一部の実施形態では、２～６サイクルが使用され
る。一部の実施形態では、各サイクルの間は、約７、１４、２１、２８または３５日間空けられている。一部の実施形態では、各サイクルの間は、約１～約６か月間空けられている。一部の実施形態では、各サイクルの間は、約２１日間空けられている。一部の実施形態では、各サイクルの間は、約２８日間空けられている。当業者によって理解される通り、血液学的（hematogical）パラメータまたは他の適格パラメータの場合、後続の開始時
との間に遅延がある可能性がある。このような場合、次のサイクルは、例えば、前のサイクルの開始から５週目または６週目まで開始されないことがある。一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤およびＤＮＡ損傷剤は、少なくとも２サイクルにわたり投与され、この場合、各サイクルの間は、約２８日間空けられている。一部の実施形態では、連続する回のそれぞれの間は、約２０～約２８時間空けられている。一部の実施形態では、連続する回のそれぞれの間は、約２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７または２８時間空けられている。一部の実施形態では、連続する回のそれぞれの間は、約２４時間空けられている。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、サイクルあたり３、４または５回の連続する回で投与され、連続する回のそれぞれの間は、約２４時間空けられている。ある特定の実施形態では、連続する回のそれぞれの間の時間は、他の連続する回の間の時間とは異なる。例えば、第１の連続する回は、最初の投与から２２時間とすることができ、第２の連続する回は、第１の連続する回から２４時間とすることができ、第３の連続する回は、第２の連続する回から約２３時間とすることができる。一部の実施形態では、２８日間サイクルが最大で６回使用され、この場合、ＤＮＡ損傷剤は、１日目に投与され、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、各２８日間のサイクルにわたり、２～４日目に投与される。例えば、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤の１回目の投与は、ＤＮＡ損傷剤の投与の約１４時間後～約１８時間後であり、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤の２回目の投与は、この１回目の投与から２４時間時であり、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤の３回目の投与は、この２回目の投与から２４時間時である（すなわち、３回の連続する回が、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤の投与に使用される）。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤およびＤＮＡ損傷剤は、少なくとも２サイクルにわたり投与され、各サイクルの間は、２８日間空けられており、サイクル毎に、ＤＮＡ損傷剤は、１日目に投与され、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、２日目、３日目および４日目に投与される。ある特定の実施形態では、本方法は、２、３、４、５、６、７、８、９または１０サイクルにわたり、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤およびＤＮＡ損傷剤を投与するステップを含む。
ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、１日あたり、１回、２回または３回投与される。
一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、式（Ｂ－Ｉ）：
Figure 2022136163000002
 またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｑは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は、水素、ＣＨ３もしくはＣＨ２ＣＨ３であるか、またはＲ１およびこれが結合している炭素は、Ｃ＝ＣＨ２基を形成し、
環Ａは、
Figure 2022136163000003
Figure 2022136163000004
Figure 2022136163000005
 からなる群から選択される環系であり、
ＲＡ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ０～４アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ０～４アルキル－ＯＲＡ１ａ、Ｃ０～４アルキル－ＳＲＡ１ａ、Ｃ０～４アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ１ａ）２、Ｃ０～４アルキル－ＣＮ、Ｃ０～４アルキル－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、Ｃ０～４アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、Ｃ０～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１ｂ、Ｃ０～４アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、Ｃ０～４アルキル－Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ１ａ、Ｃ０～４アルキル－Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ１ａ、Ｃ０～４アルキル－Ｎ（ＲＡ１ａ）２、Ｃ０～４アルキル－Ｎ（ＲＡ１ｂ）（３～６員シクロアルキル）、Ｃ０～４アルキル－Ｎ（ＲＡ１ｂ）（４～６員ヘテロシクリル）、Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ２～４アルキル－Ｎ（ＲＡ１ａ）２、Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ２～４アルキル－ＯＲＡ１ａ、Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ１～４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）、Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ１～４アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ２～４アルキル－Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ１ａ、Ｃ０～４アルキル－Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、Ｃ０～４アルキル－Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、Ｃ０～４アルキル－（フェニル）、Ｃ０～４アルキル－（３～１０員ヘテロシクリル）、Ｃ０～４アルキル－Ｃ（Ｏ）－（４～６員ヘテロシクリル）、Ｃ０～４アルキル－Ｏ－Ｃ０～４アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、Ｃ０～４アルキル－（５～６員ヘテロアリール）、Ｃ０～４アルキル－Ｃ（Ｏ）－（５～６員ヘテロアリール）、Ｃ０～４アルキル－Ｏ－Ｃ０～４アルキル－（５～６員ヘテロアリール）、Ｃ０～４アルキル－Ｎ（ＲＡ１ａ）（４～６員ヘテロシクリル）またはＣ０～４アルキル－Ｎ（ＲＡ１ｂ）（５～６員ヘテロアリール）であり、前記ＲＡ１ヘテロシクリルはそれぞれ、アジリジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリジンジオニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、テトラヒドロチオフェンジオキシジル、１，１－ジオキソチエタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタニルおよびイソインドリノニルから選択される環系であり、前記ＲＡ１ヘテロアリールはそれぞれ、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される環系であり、前記ＲＡ１アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基はそれぞれ、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ１～２アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基、アルケニル－Ｃ０～２アルキル基、アルキニル－Ｃ０～２アルキル基、最大２個のＣ０～２アルキル－ＯＲＡ１ｂ基、Ｃ０～２アルキル－Ｎ（ＲＡ１ｂ）２基、ＳＣ１～４アルキル基、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～４アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＲＡ１ｂ基、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１ｂ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ１ｂ）２基、－ＣＮ基またはＣ４～６複素環式環系（オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される）により必要に応じて置換されており、
ＲＡ１ａはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ４～６ヘテロシクリル（オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される）、Ｃ５～６ヘテロアリール（イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される）であるか、または２つのＲＡ１ａおよび介在窒素原子は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニ
ルから選択される３～６員の複素環式環を形成し、前記ＲＡ１ａアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基はそれぞれ、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個のＣ１～２アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、最大２個のＣ０～２アルキル－ＯＲＡ１ｂ基、Ｃ０～２アルキル－Ｎ（ＲＡ１ｂ）２基、ＳＣ１～４アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＲＡ１ｂ基、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１ｂ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ１ｂ）２基または－ＣＮ基により必要に応じて置換されており、
ＲＡ１ｂはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１～２アルキルまたはＣ３～４シクロアルキルであり、
ＲＡ２は、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ０～４アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ０～２アルキル－（４～６員）ヘテロシクリル、Ｃ２～４アルキル－ＯＲＡ２ａ、Ｃ０～２アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ２ａ）２、Ｃ０～２アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、Ｃ０～２アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、Ｃ０～２アルキル－Ｃ（Ｏ）－（４～６員）ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、オキセタニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリジンジオニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニルおよび１，１－ジオキソチエタニルから選択され、水素を除く前記ＲＡ２基はそれぞれ、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ１～２アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、アルケニル－Ｃ０～２アルキル基、アルキニル－Ｃ０～２アルキル基、最大２個のＯＲＡ２ｂ基、Ｃ０～２アルキル－Ｎ（ＲＡ２ｂ）２基、ＳＣ１～４アルキル基、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～４アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＲＡ２ｂ基、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ２ｂ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ２ｂ）２基または－ＣＮ基により必要に応じて置換されており、
ＲＡ２ａはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ５～６ヘテロアリール（イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される）であるか、または２つのＲＡ２ａおよび介在窒素原子は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される３～６員の複素環式環を形成し、
ＲＡ２ｂはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１～４アルキルまたはＣ３～４シクロアルキルであり、
ＲＡ３は、水素またはＣ１～２アルキルであり、
ＲＡ４はそれぞれ、独立して、重水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～４アルキルまたはＯＣ１～４アルキルであり、ＲＡ４アルキルはそれぞれ、最大３個のＦ原子、２つの非ジェミナルなＯＨ基または１つのＯＣ１～２アルキルにより必要に応じて置換されているか、あるいは２つのＲＡ４は介在飽和炭素原子と一緒になって、スピロ結合されているシクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し、
ｎは、０～３であり、
環Ｂは、
Figure 2022136163000006
Figure 2022136163000007
 からなる群から選択される環系であり、
ＲＢ１は、水素、Ｃ１～４アルキル、（ＣＨ２）０～１Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ（
Ｏ）Ｃ１～２アルキル、（ＣＨ２）０～１－（４～６員）ヘテロシクリル環（前記複素環式環は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン、ジオキサニル、ジオキソラニルおよびピロリジノニルから選択される）、または（ＣＨ２）１～２（５～６員）ヘテロアリール環（前記ヘテロアリール環は、ピリジニル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される）であり、前記ＲＢ１アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基はそれぞれ、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ１～２アルキル基、２つの非ジェミナルなＯＨ基または１つのＯＣ１～２アルキルにより必要に応じて置換されており、
ＲＢ２は、水素、Ｃ１～４アルキルまたはＯＣ１～４アルキルであり、
ＲＢ３はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０～１Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２オキセタニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２テトラヒドロフラニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２テトラヒドロピラニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨベンジル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ２）０～１Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ２）０～１オキセタニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ２）０～１テトラヒドロフラニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ２）０～１テトラヒドロピラニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯフェニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯベンジル、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、ＯＣ１～４アルキル、ＳＣ１～４アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、または５員のヘテロアリール環系（フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピロール、ピラゾリルおよびオキサジアゾリルから選択される）であり、水素またはハロゲンを除くＲＢ３基はそれぞれ、Ｃｌ、最大３個のＦ原子、最大２個の非ジェミナルなＯＨ基、最大２個のＯＣ１～２アルキル、１つのＮＨ２、１つのＮＨＣ１～２アルキル、１つのＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～２アルキルまたは１つのＮ（Ｃ１～２アルキル）２により必要に応じて置換されており、
ＲＢ４はそれぞれ、独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、ＯＣ１～４アルキル、ＳＣ１～４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、ＣＮ、モルホリニル環またはイミダゾリル環であり、ＲＢ４アルキルはそれぞれ、最大３個のＦ原子、２つの非ジェミナルなＯＨ基または１つのＯＣ１～２アルキルにより必要に応じて置換されており、
ＲＢ５は、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２であり、前記ＲＢ５アルキルは、最大３個のＦ原子、２つの非ジェミナルなＯＨ基または１つのＯＣ１～２アルキルにより必要に応じて置換されており、
ＲＢ６は、ＦまたはＣ１～２アルキルであるか、あるいは２つのＲＢ６および介在炭素原子は、スピロシクロプロピル環またはスピロシクロブチル環を形成する）
によって表される。
ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、以下の式の化合物：
Figure 2022136163000008
 またはその薬学的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、化合物Ｂ－１またはその薬学的に許容される塩と、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸および安息香酸から選択される共結晶形成剤（ＣＣＦ）とを含む共結晶である。ある特定の実施形態では、ＣＣＦはアジピン酸である。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、化合物Ｂ－２またはその薬学的に許容される塩と、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸および安息香酸から選択される共結晶形成剤（ＣＣＦ）とを含む共結晶である。ある特定の実施形態では、ＣＣＦはアジピン酸である。ある特定の実施形態では、アジピン酸対化合物Ｂ－１、またはアジピン酸対化合物Ｂ－２のモル比は、約１：約２である。ある特定の実施形態では、共結晶は、１日あたり、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ（両端の値を含む）の範囲で、１日あたり、約５０ｍｇ～約２０００ｍｇ（両端の値を含む）の範囲で、または１日あたり、約１００ｍｇ～約１５００ｍｇ（両端の値を含む）の範囲で投与される。
図１は、ドキソルビシン塩酸塩活性の賦活に及ぼす、化合物Ｂ－２の添加時間および曝露期間の影響を調査するための実験のデザインを示す。これらの実験に使用した化合物Ｂ－２は、共結晶として調製しなかった。Ａ５４９の肺がん細胞を、ドキソルビシンにより２４時間処置し（上部列）、化合物Ｂ－２をドキソルビシンと同時に、またはドキソルビシンを添加して４、８、１２または１６時間後に添加した（列Ａ～Ｑ）。化合物Ｂ－２曝露の全期間は、４～１６時間の間で様々であった。列（Ａ～Ｑ）はそれぞれ、１回の実験を表し、ドキソルビシンおよび化合物Ｂ－２の濃度は、本明細書に記載されている通りに滴定した。すべての実験において、細胞は、全２４時間、ドキソルビシンに曝露させた（最上列の黒色バー）。各実験における化合物Ｂ－２への曝露の期間および時機は、灰色に塗りつぶしたバー（単数または複数）により示されている。白色の枠は、その期間の間、化合物Ｂ－２に曝露しなかったことを示す。これらの実験（experimentals）では、各実験に関して右側の文字を参照する。
図２は、ＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた、化合物Ｂ－２アジピン酸共結晶（化合物Ｂ－２：アジピン酸は２：１モル比であり、本明細書で使用する場合、「化合物Ｂ－２ ＣｏＸ」とする）に関する投与レジメンを示す。処置の初日に、各動物は、化合物Ｂ－２ Ｃｏ－Ｘの１６時間前に、ＤＯＸＩＬ（登録商標）のＩＶ投与を受けた。次に、化合物Ｂ－２ Ｃｏ－Ｘ（経口用量）を、０、２４、４８および７２時間時に、１日１回投与した（化合物Ｂ－２ Ｃｏ－Ｘ処置を投与した時点を、上向きの矢印を表示することにより示す）。このサイクルを、２週間、１週間あたり１回繰り返した。
図３は、ヌードマウスにおける、ＣＴＧ－０２５３一次患者由来の異種移植片腫瘍モデルでの、腫瘍体積に及ぼす、ＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－２ Ｃｏ－Ｘの効果を示している。図２に記載されている通り、マウスにＤＯＸＩＬ（登録商標）、またはＤＯＸＩＬ（登録商標）と化合物Ｂ－２ Ｃｏ－Ｘとの組合せ物を投与して、効力を評価した（ｎ＝４／群）。
図４は、ＣＴＧ－０２５３一次患者由来の異種移植片ヌードマウスモデルにおける、体重に及ぼす、ＤＯＸＩＬ（登録商標）、またはＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－２ Ｃｏ－Ｘの効果を示している（ｎ＝４／群）。
図５は、ヌードマウスにおける、ＣＴＧ－０４８６一次患者由来の異種移植片腫瘍モデルでの腫瘍体積に及ぼす、ＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－２ Ｃｏ－Ｘの効果を示している。図２に記載されている通り、マウスにＤＯＸＩＬ（登録商標）、またはＤＯＸＩＬ（登録商標）と化合物Ｂ－２ Ｃｏ－Ｘとの組合せ物を投与して、効力を評価した（ｎ＝４／群）。
図６は、ＣＴＧ０４８６一次患者由来の異種移植片ヌードマウスモデルにおける、体重に及ぼす、ＤＯＸＩＬ（登録商標）、またはＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－２ Ｃｏ－Ｘの効果を示している（ｎ＝４／群）。
図７は、ヌードマウスにおける、ＣＴＧ－０９６４一次患者由来の異種移植片腫瘍モデルでの腫瘍体積に及ぼす、ＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－２ Ｃｏ－Ｘの効果を示している。図２に記載されている通り、マウスにＤＯＸＩＬ（登録商標）、またはＤＯＸＩＬ（登録商標）と化合物Ｂ－２ Ｃｏ－Ｘとの組合せ物を投与して、効力を評価した（ｎ＝４／群）。
図８は、ＣＴＧ０９６４一次患者由来の異種移植片ヌードマウスモデルにおける、体重に及ぼす、ＤＯＸＩＬ（登録商標）、またはＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－２ Ｃｏ－Ｘの効果を示している（ｎ＝４／群）。
図９は、ヌードマウスにおける、ＣＴＧ１１６６一次患者由来の異種移植片腫瘍モデルでの腫瘍体積に及ぼす、ＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－２ Ｃｏ－Ｘの効果を示している。図２に記載されている通り、マウスにＤＯＸＩＬ（登録商標）、またはＤＯＸＩＬ（登録商標）と化合物Ｂ－２ Ｃｏ－Ｘとの組合せ物を投与して、効力を評価した（ｎ＝４／群）。
図１０は、ＣＴＧ１１６６一次患者由来の異種移植片ヌードマウスモデルにおける、体重に及ぼす、ＤＯＸＩＬ（登録商標）、またはＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－２ Ｃｏ－Ｘの効果を示している（ｎ＝４／群）。
図１１は、ヌードマウスにおける、ＣＴＧ１４２３一次患者由来の異種移植片腫瘍モデルでの腫瘍体積に及ぼす、ＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－２ Ｃｏ－Ｘの効果を示している。図２に記載されている通り、マウスにＤＯＸＩＬ（登録商標）、またはＤＯＸＩＬ（登録商標）と化合物Ｂ－２ Ｃｏ－Ｘとの組合せ物を投与して、効力を評価した（ｎ＝４／群）。
図１２は、ＣＴＧ１４２３一次患者由来の異種移植片ヌードマウスモデルにおける、体重に及ぼす、ＤＯＸＩＬ（登録商標）、またはＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－２ Ｃｏ－Ｘの効果を示している（ｎ＝４／群）。
図１３は、ＨＴ－２９細胞株の異種移植片モデルにおける、腫瘍体積に及ぼす、ＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－３の効果を示している。本明細書に記載されている通り、マウスにＤＯＸＩＬ（登録商標）、またはＤＯＸＩＬ（登録商標）と化合物Ｂ－３との組合せ物を投与して、効力を評価した。
図１４は、ＨＴ－２９細胞株の異種移植片モデルにおける、体重に及ぼす、ＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－３の効果を示している。
図１５は、腫瘍体積に及ぼす、ＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－２の効果を示している。ＤＯＸＩＬ（登録商標）および化合物Ｂ－２は、Ｈ４６０異種移植片モデルにおいて、同じ日に投与した。
図１６は、体重変化に及ぼす、ＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－２の効果を示している。ＤＯＸＩＬ（登録商標）および化合物Ｂ－２は、Ｈ４６０異種移植片モデルにおいて、同じ日に投与した。
図１７は、ＰＬＤ（ＤＯＸＩＬ（登録商標））と組み合わせた化合物Ｂ－２ ＣｏＸの投与レジメンを示している。処置の日に、各動物は、化合物Ｂ－２ ＣｏＸの１６時間前に、ＰＬＤ（静脈内）の投与を受けた。次に、２日間、０時間時に、化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（経口用量）を１日１回投与した。これらのサイクルを、２週間、１週間あたり１回繰り返した。
図１８Ａおよび図１８Ｂは、ＰＬＤを、化合物Ｂ－２ ＣｏＸと併用しておよび併用しない、効力および耐容性研究からの結果を示している。図１８Ａ（上側のグラフ）は、ヌードマウスにおける、ＣＴＧ－１２８０異種移植片腫瘍モデルでの、腫瘍体積に及ぼす、ＰＬＤと組み合わせた化合物Ｂ－２ ＣｏＸの効果を示している。図１７の投与レジメンに記載されている通り、マウスにＰＬＤ、またはＰＬＤと化合物Ｂ－２との組合せ物を投与して、効力を評価した（ｎ＝５／群）。図１８Ｂ（下側のグラフ）は、子宮内膜ＣＴＧ－１２８０異種移植片ヌードマウスモデルにおける、体重に及ぼす、ＰＬＤと組み合わせた化合物Ｂ－２ Ｃｏ－Ｘの効果を示している（ｎ＝５／群）。 図１８Ａおよび図１８Ｂは、ＰＬＤを、化合物Ｂ－２ ＣｏＸと併用しておよび併用しない、効力および耐容性研究からの結果を示している。図１８Ａ（上側のグラフ）は、ヌードマウスにおける、ＣＴＧ－１２８０異種移植片腫瘍モデルでの、腫瘍体積に及ぼす、ＰＬＤと組み合わせた化合物Ｂ－２ ＣｏＸの効果を示している。図１７の投与レジメンに記載されている通り、マウスにＰＬＤ、またはＰＬＤと化合物Ｂ－２との組合せ物を投与して、効力を評価した（ｎ＝５／群）。図１８Ｂ（下側のグラフ）は、子宮内膜ＣＴＧ－１２８０異種移植片ヌードマウスモデルにおける、体重に及ぼす、ＰＬＤと組み合わせた化合物Ｂ－２ Ｃｏ－Ｘの効果を示している（ｎ＝５／群）。
図１９Ａおよび図１９Ｂは、ヌードマウスにおける、卵巣ＣＴＧ－０２５９異種移植片腫瘍モデルでの、腫瘍体積（図１９Ａ）および体重（図１９Ｂ）に及ぼす、ＰＬＤ（ＤＯＸＩＬ（登録商標））と組み合わせた化合物Ｂ－２ Ｃｏ－Ｘの効果を示している。 図１９Ａおよび図１９Ｂは、ヌードマウスにおける、卵巣ＣＴＧ－０２５９異種移植片腫瘍モデルでの、腫瘍体積（図１９Ａ）および体重（図１９Ｂ）に及ぼす、ＰＬＤ（ＤＯＸＩＬ（登録商標））と組み合わせた化合物Ｂ－２ Ｃｏ－Ｘの効果を示している。
図２０Ａおよび図２０Ｂは、肺がん細胞株（Ａ５４９細胞株）において、化合物Ｂ－１が、エトポシドのＤＮＡ損傷作用を賦活することを示している。丸で示されたデータは、ＤＭＳＯビヒクル中の単独のエトポシドである。ダイヤモンド形で示されたデータは、化合物Ｂ－１とエトポシドとの組合せ物である。Ａ５４９細胞は、３μＭの化合物Ｂ－１またはＤＭＳＯと共に、４５分間、事前インキュベートした。エトポシドを加えて、最終濃度を１０μＭにした。エトポシドの添加後、表示されている時点に細胞を採取して、イムノブロッティングによってＤＮＡ損傷マーカーであるｐＫＡＰ１－Ｓ８２４およびγＨ２ＡＸ（ｐＨ２ＡＸ－Ｓ１３９）の発現について分析し、それぞれ、全ＫＡＰ１（図２０Ａ）および全Ｈ２ＡＸ（図２０Ｂ）に対して正規化した。
図２１Ａおよび図２１Ｂは、乳がん細胞株において、化合物物Ｂ－２が、ドキソルビシンのＤＮＡ損傷作用を賦活することを示している。丸で示されたデータは、ＤＭＳＯ対照である。黒色正方形で示されたデータは、１００ｎＭのドキソルビシンである。白色正方形で示されたデータは、５００ｎＭのドキソルビシンである。黒色三角形で示されたデータは、化合物Ｂ－２／１００ｎＭのドキソルビシンである。白色三角形で示されたデータは、化合物Ｂ－２／５００ｎＭのドキソルビシンである。ＤＵ４４７５細胞は、１μＭの化合物Ｂ－２と共に、１５分間、事前インキュベートした。ドキソルビシンを添加して、最終濃度を１００ｎＭまたは５００ｎＭにした。ドキソルビシンの添加後、表示されている時点に細胞を採取して、イムノブロッティングによってＤＮＡ損傷マーカーであるｐＫＡＰ１－Ｓ８２４およびγＨ２ＡＸ（ｐＨ２ＡＸ－Ｓ１３９）の発現について分析し、それぞれ、全ＫＡＰ１（図２１Ａ）および全Ｈ２ＡＸ（図２１Ｂ）に対して正規化した。
図２２Ａおよび図２２Ｂは、化合物Ｂ－２が、ＭＤＡ－ＭＢ－４３６およびＭＤＡ ＭＢ ４６８乳がん細胞において、ＤＮＡ損傷マーカーであるＫＡＰ１およびＨ２ＡＸのドキソルビシン誘導性リン酸化を増強することを示している。ＭＤＡ－ＭＢ－４３６およびＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞を、１μＭの化合物Ｂ－２またはＤＭＳＯと共に１５分間、事前インキュベートした。次に、ドキソルビシンを添加して、最終濃度を５００ｎＭにした。ドキソルビシンの添加後に、表示されている時点に細胞を採取し、ｐＫＡＰ１（図２２Ａ）およびｐＨ２ＡＸ（図２２Ｂ）について分析した。 図２２Ａおよび図２２Ｂは、化合物Ｂ－２が、ＭＤＡ－ＭＢ－４３６およびＭＤＡ ＭＢ ４６８乳がん細胞において、ＤＮＡ損傷マーカーであるＫＡＰ１およびＨ２ＡＸのドキソルビシン誘導性リン酸化を増強することを示している。ＭＤＡ－ＭＢ－４３６およびＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞を、１μＭの化合物Ｂ－２またはＤＭＳＯと共に１５分間、事前インキュベートした。次に、ドキソルビシンを添加して、最終濃度を５００ｎＭにした。ドキソルビシンの添加後に、表示されている時点に細胞を採取し、ｐＫＡＰ１（図２２Ａ）およびｐＨ２ＡＸ（図２２Ｂ）について分析した。
図２３Ａ、図２３Ｂおよび図２３Ｃは、化合物Ｂ－２が、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８乳がん細胞において、ＤＮＡ損傷マーカーであるＫＡＰ１およびＨ２ＡＸの、短期間でのドキソルビシン誘導性リン酸化を増強することを示している。ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞を、１μＭの化合物Ｂ－２またはＤＭＳＯと共に、１５分間、事前インキュベートした。次に、ドキソルビシンを添加して、最終濃度を５００ｎＭにした。表示されている時間に細胞から培地を取り除き、新しい１μＭの化合物Ｂ－２を加えた。８時間の時点は、ウォッシュアウトがないことと同じである。ウォッシュアウトスケジュールは、図２３Ａ中に図示されている。最初のドキソルビシンの添加後、８時間時に細胞を採取し、ｐＫＡＰ１（図２３Ｂ）およびｐＨ２ＡＸ（図２３Ｃ）について分析した。
図２４は、化合物Ｂ－２とアジピン酸との間で形成された共結晶のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを図示している。
図２５は、アジピン酸と化合物Ｂ－２との共結晶に関する熱重量分析曲線を図示している。
図２６は、化合物Ｂ－２とアジピン酸との共結晶に関する示差走査熱量測定サーモグラムを図示している。
図２７は、化合物Ｂ－２とアジピン酸との共結晶複合体に関する固体ＮＭＲスペクトル（ｓｓ－ＮＭＲ）を図示している。
図２８は、化合物Ｂ－２のアジピン酸共結晶の形態Ａの１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを図示している。
図２９は、化合物Ｂ－２のアジピン酸共結晶の形態Ｂの１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを図示している。
発明の詳細な説明
本発明は、ＤＮＡ損傷剤を投与して約８時間後～約４８時間後の間に投与されたＤＮＡ－ＰＫ阻害剤が、増殖性疾患の処置に特に有効であるという予想外の発見に少なくとも一部、基づいている。
したがって、本発明の態様は、被験体における増殖性障害を処置する方法であって、その処置を必要とする被験体にＤＮＡ損傷剤を投与するステップ、および約８時後～約４８時間後の間に、該被験体にＤＮＡ－ＰＫを阻害する化合物（「第１の用量」）を投与するステップを含む方法を提供する。言い換えると、本発明の態様は、被験体における増殖性障害を処置する方法であって、その処置を必要とする被験体に治療有効量のＤＮＡ損傷剤を投与するステップ、および約８時後～約４８時間後の間に、該被験体に治療有効量のＤＮＡ－ＰＫを阻害する化合物（「第１の用量」）を投与するステップを含む方法を提供する。別に表現すると、本発明の態様は、被験体における増殖性障害を処置する方法であって、その処置を必要とする被験体に（治療有効量の）ＤＮＡ損傷剤を投与するステップ、およびＤＮＡ損傷剤により誘導されるＤＮＡ修復期の間に、該被験体に（治療有効量の）ＤＮＡ－ＰＫを阻害する化合物（「第１の用量」）を投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤の投与後、約８～約３０時間の間に投与される。一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤の投与後、約８～約２０時間の間に投与される。一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤の投与後、約１０～約２０時間の間に投与される。一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤の投与後、約１２～約１８時間の間に投与される。一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤の投与後、約１４～約１８時間の間に投与される。一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤の投与の約１４時間後および約１６時間後に投与される。一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤の投与の約１４、１５、１６、１７または１８時間後に投与される。一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤の投与の約１６時間後に投与される。一部の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、化学療法剤、最も好ましくはドキソルビシン剤である。
本明細書で使用する場合、数の範囲（例えば、約８～約４８時間の間）は、両端の値を含むものであり、これは、この範囲が指定されている端点の両方を含むことを意味する（例えば、この例では、約８時間および約４８時間の端点が、この範囲内に含まれる）ことが理解される。
ＤＮＡ損傷剤が、処置サイクル（例えば、１週間の処置サイクル、２週間の処置サイクル、３週間の処置サイクル、４週間の処置サイクル）あたり１回投与される一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤の後の約８時間～約４８時間の間（例えば、約８時間～約３０時間の間、約１０時間～約２０時間の間、約１４時間～約１８時間の間）に投与することができる。
ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤の第２、第３および／または第４の用量は、所与の処置サイクルの間、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤の第１の用量を投与した後、連続した日に投与される。例えば、図２および図１７を参照されたい。例えば、ある特定の実施形態では、処置サイクルは、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤の第１の用量および第２の用量の投与を含む。ある特定の実施形態では、処置サイクルは、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤の第１の用量、第２の用量および第３の用量の投与を含む。ある特定の実施形態では、処置サイクルは、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤の第１の用量、第２の用量、第３の用量および第４の用量の投与を含む。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、所与の処置サイクルの１日目に投与され、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤が、２日目（例えば、ＤＮＡ損傷剤の投与の約１４～１８時間後）に投与され、次に、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤が、３日目（例えば、その直前に投与したＤＮＡ－ＰＫの約２３～２６時間後）に投与される。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、所与の処置サイクルの１日目に投与され、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤が、２日目（例えば、ＤＮＡ損傷剤の投与の約１４～１８時間後）に投与され、次に、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤が、３日目（例えば、その直前に投与したＤＮＡ－ＰＫの約２３～２６時間後）に投与され、次に、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤が、４日目（例えば、その直前に投与したＤＮＡ－ＰＫの約２３～２６時間後）に投与される。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、所与の処置サイクルの１日目に投与され、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤が、２日目（例えば、ＤＮＡ損傷剤の投与の約１４～１８時間後）に投与され、次に、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤が、３日目（例えば、その直前に投与したＤＮＡ－ＰＫの約２３～２６時間後）に投与され、次に、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤が、４日目（例えば、その直前に投与したＤＮＡ－ＰＫの約２３～２６時間後）に投与され、次に、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤が、５日目（例えば、その直前に投与したＤＮＡ－ＰＫの約２３～２６時間後）に投与される。
一部の実施形態では、本方法は、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間または８週間の処置サイクルの一部である。一部の実施形態では、本方法は、１週間の処置サイクルの一部である。一部の実施形態では、本方法は、２週間の処置サイクルの一部である。一部の実施形態では、本方法は、３週間の処置サイクルの一部である。一部の実施形態では、本方法は、４週間の処置サイクルの一部である。一部の実施形態では、本方法は、５週間の処置サイクルの一部である。一部の実施形態では、本方法は、６週間の処置サイクルの一部である。一部の実施形態では、本方法は、７週間の処置サイクルの一部である。一部の実施形態では、本方法は、８週間の処置サイクルの一部である。一部の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、処置サイクルあたり１回投与される。一部のこのような実施形態では、ＤＮＡ損傷剤またはＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、処置サイクルの残り部分に関して、第２の用量のＤＮＡ－ＰＫ阻害剤の後に投与されない。例えば、４週間の処置サイクルを使用して増殖性障害を処置する方法は、サイクルの１日目にＤＮＡ損傷剤を、２日目（例えば、ＤＮＡ損傷剤の投与の約１４～１８時間後）に第１の用量のＤＮＡ－ＰＫ阻害剤、ならびに３日目（第２の用量）および／または４日目（第３の用量）および／または５日目（第４の用量）に、さらなる用量のＤＮＡ－ＰＫ阻害剤を投与するステップを含んでもよい。
一部のこのような実施形態では、１サイクルの間に、ＤＮＡ損傷剤は、１日目に投与され、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤が、２日目（例えば、ＤＮＡ損傷剤の投与の約１４～１８時間後）に投与され、次に、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤が、３日目（例えば、その直前に投与したＤＮＡ－ＰＫの約２３～２６時間後）に投与される。他のこのような実施形態では、１サイク
ルの間に、ＤＮＡ損傷剤は、１日目に投与され、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤が、２日目（例えば、ＤＮＡ損傷剤の投与の約１４～１８時間後）に投与され、次に、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤が、３日目（例えば、その直前に投与したＤＮＡ－ＰＫの約２３～２６時間後）に投与され、次に、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤が、４日目（例えば、その直前に投与したＤＮＡ－ＰＫの約２３～２６時間後）に投与される。他のこのような実施形態では、１サイクルの間に、ＤＮＡ損傷剤は、１日目に投与され、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤が、２日目（例えば、ＤＮＡ損傷剤の投与の約１４～１８時間後）に投与され、次に、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤が、３日目（例えば、その直前に投与したＤＮＡ－ＰＫの約２３～２６時間後）に投与され、次に、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤が、４日目（例えば、その直前に投与したＤＮＡ－ＰＫの約２３～２６時間後）に投与され、次に、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤が、５日目（例えば、その直前に投与したＤＮＡ－ＰＫの約２３～２６時間後）に投与される。
ＤＮＡ損傷剤が、処置サイクル（例えば、２週間の処置サイクル、３週間の処置サイクル、４週間の処置サイクル）あたり２回投与される一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤の１回の投与後または各投与後の、約８時間～約４８時間の間（例えば、約８時間～約３０時間の間、約１０時間～約２０時間の間、約１４時間～約１８時間の間）に投与することができる。ある特定の実施形態では、第１の用量のＤＮＡ損傷剤は、１日目に投与することができ、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、約８時間後～約４８時間後の間（例えば、約８時間後～約３０時間後の間、約１０時間後～約２０時間後の間、約１４時間後～約１８時間後の間）に投与することができる。一部のこのような実施形態では、第２の用量のＤＮＡ損傷剤は、ＤＮＡ損傷剤の前の（例えば、直前の）投与の後の約５日～約９日の間に投与することができる。例えば、第２の用量のＤＮＡ損傷剤は、第１の用量のＤＮＡ損傷剤の後の、およそ、約５日～約９日の間、約５日～約８日の間、約５日～約７日の間、約６日～約９日の間、約６日～約８日の間または約６日～約７日の間に投与することができる。一部の例では、第２の用量のＤＮＡ損傷剤は、約６日後～約８日後の間、または約７日後に投与することができる。一部の実施形態では、第２の用量のＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、第２の用量のＤＮＡ損傷剤の後の、約８時間～約４８時間の間（例えば、約８時間～約３０時間の間、約１０時間～約２０時間の間、約１４時間～約１８時間の間）に投与することができる。
ＤＮＡ損傷剤が、処置サイクルあたり３回またはそれを超える回数で投与される（例えば、３～５回の投与）一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤の少なくとも１回の投与後（例えば、１回の投与後、２回の投与のそれぞれの後、３回の投与のそれぞれの後）、または各投与の後の約８時間～約４８時間の間（例えば、約８時間～約３０時間の間、約１０時間～約２０時間の間、約１４時間～約１８時間の間）に投与することができる。
一部の実施形態では、２種またはそれよりも多くの異なるＤＮＡ損傷剤は、処置サイクル（例えば、３週間の処置サイクル、４週間の処置サイクル）内に投与することができる。ＤＮＡ損傷剤は、作用機序および／または投与頻度が異なってもよい。例えば、処置サイクルあたり２回投与される第１のＤＮＡ損傷剤、および処置サイクルあたり１回投与される第２のＤＮＡ損傷剤が使用されてもよい。一部のこのような実施形態では、第１のＤＮＡ損傷剤および第２のＤＮＡ損傷剤は、単一ＤＮＡ損傷剤の投与に関して、上記の通り投与してもよい。ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、少なくとも１種のＤＮＡ損傷剤の後（例えば、２種のＤＮＡ損傷剤を、２回の投与のそれぞれの後）の、約８時間～約４８時間の間（例えば、約８時間～約３０時間の間、約１０時間～約２０時間の間、約１４時間～約１８時間の間）に投与することができる。
本明細書で使用する場合、用語「処置サイクル」は、当技術分野においてその通常の意味を有しており、休止期間を含めた、規則的なスケジュールで繰り返し行われる処置の過
程を指すことができる。例えば、４週間の処置サイクルは、１週目の間の薬剤の投与とその後の３週間の休止（例えば、処置しない）を含むことができる。一般に、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤の後の、約８時間～約４８時間の間（例えば、約８時間～約３０時間の間、約１０時間～約２０時間の間、約１４時間～約１８時間の間）に、処置サイクルあたり少なくとも１回投与することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、３週間または４週間の処置サイクルの一部であってもよい。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法を使用する増殖性障害の処置は、ＲＥＣＩＳＴ安定（stable disease）、ＲＥＣＩＳＴ部分奏効またはＲＥＣＩＳＴ完全
奏効となり得る。例えば、処置は、ＲＥＣＩＳＴ部分奏効またはＲＥＣＩＳＴ完全奏効になり得る。本明細書で使用する場合、用語「ＲＥＣＩＳＴ部分奏効」は、当技術分野においてその通常の意味を有し、ＲＥＣＩＳＴ（すなわち、固形腫瘍における応答評価判定基準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ））ガイドラインバージョン１．１（Eisenhauerら、Eur. J. Cancer ４５巻（２００９年）２２８～２４７頁を参照されたい）に準拠して決定すると、標的病変の最長直径の合計が３０％縮小することを指すことができる。本明細書で使用する場合、用語「ＲＥＣＩＳＴ完全奏効」は、当技術分野においてその通常の意味を有しており、ＲＥＣＩＳＴガイドラインのバージョン１．１に準拠して決定すると、すべての標的病変の消失を指すことができる。本明細書で使用する場合、用語「ＲＥＣＩＳＴ進行（progressive disease）」は、当技術分野においてその通常の意味を有しており、ＲＥＣＩＳＴガイドラインのバージョン１．１に準拠して決定すると、標的病変の最長直径の合計が２０％増加することを指すことができる。本明細書で使用する場合、用語「ＲＥＣＩＳＴ安定」は、当技術分野においてその通常の意味を有しており、ＲＥＣＩＳＴガイドラインのバージョン１．１に準拠して決定すると、上記の判定基準を満たさない小さな変化を指すことができる。
一般に、本明細書に記載されている方法による増殖性障害の処置は、増殖性障害の発症を逆転させる、和らげる、遅延させる、またはその進行を阻害することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、標的病変の最長直径の合計を低下させることができる、非標的病変の最長直径の合計を低下させることができる、および／または、腫瘍負荷を少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％または少なくとも約６０％、低下させることができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、標的病変の最長直径の合計を低下させることができる、非標的病変の最長直径の合計を低下させることができる、および／または、腫瘍負荷を約２０％～約６０％の間、もしくは約４０％～約６０％の間まで、低下させることができる。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、１つまたは複数のＤＮＡ損傷剤に難治性、抵抗性または感受性である被験体における、増殖性障害の処置に、特に有利となり得る。
本明細書で使用する場合、用語「難治性」は、当技術分野においてその通常の意味を有しており、薬剤（例えば、ＤＮＡ損傷剤）（第１選択処置）による処置の間に進行する増殖性障害を指すことができる。本明細書で使用する場合、用語「抵抗性」は、当技術分野においてその通常の意味を有しており、薬剤（例えば、ＤＮＡ損傷剤）による処置を完了した後に、ある特定の期間内に再発する増殖性障害を指すことができる。本明細書で使用する場合、用語「感受性」は、当技術分野においてその通常の意味を有しており、薬剤（例えば、ＤＮＡ損傷剤）による処置を完了してから、ある特定の期間後に再発する増殖性障害を指すことができる。一般に、抵抗性がんの場合よりも感受性がんの場合の方が、より長い期間の後に再発が起こる。増殖性障害を抵抗性または感受性と分類するための期間
は、当業者に公知と思われ、とりわけ、がんのタイプ、使用される処置およびがんのステージなどのある特定の要因に依存し得る。例えば、抵抗性卵巣がんは、処置の完了から６カ月以内に再発する卵巣がんを指すことができる。感受性卵巣がんは、処置の完了から６カ月を超えて再発する卵巣がんを指すことができる。例えば、抵抗性小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）は、処置の完了から３カ月以内に再発するＳＣＬＣを指すことができる。感受性ＳＣＬＣは、処置の完了から３カ月を超えて再発するＳＣＬＣを指すことができる。
化合物
本開示の一部の態様では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、式（Ｂ－Ｉ）：
Figure 2022136163000009
 またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｑは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は、水素、ＣＨ３もしくはＣＨ２ＣＨ３であるか、またはＲ１およびこれが結合している炭素は、Ｃ＝ＣＨ２基を形成し、
環Ａは、
Figure 2022136163000010
Figure 2022136163000011
 からなる群から選択される環系であり、
ＲＡ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ０～４アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ０～４アルキル－ＯＲＡ１ａ、Ｃ０～４アルキル－ＳＲＡ１ａ、Ｃ０～４アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ１ａ）２、Ｃ０～４アルキル－ＣＮ、Ｃ０～４アルキル－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、Ｃ０～４アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、Ｃ０～４アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１ｂ、Ｃ０～４アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、Ｃ０～４アルキル－Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ１ａ、Ｃ０～４アルキル－Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ１ａ、Ｃ０～４アルキル－Ｎ（ＲＡ１ａ）２、Ｃ０～４アルキル－Ｎ（ＲＡ１ｂ）（３～６員シクロアルキル）、Ｃ０～４アルキル－Ｎ（ＲＡ１ｂ）（４～６員ヘテロシクリル）、Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ２～４アルキル－Ｎ（ＲＡ１ａ）２、Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ２～４アルキル－ＯＲＡ１ａ、Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ１～４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）、Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ１～４アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ２～４アルキル－Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ１ａ、Ｃ０～４アルキル－Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、Ｃ０～４アルキル－Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、Ｃ０～４アルキル－（フェニル）、Ｃ０～４アルキル－（３～１０員ヘテロシクリル）、Ｃ０～４アルキル－Ｃ（Ｏ）－（４～６員ヘテロシクリル）、Ｃ０～４アルキル－Ｏ－Ｃ０～４アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、Ｃ０～４アルキル－（５～６員ヘテロアリール）、Ｃ０～４アルキル－Ｃ（Ｏ）－（５～６員ヘテロアリール）、Ｃ０～４アルキル－Ｏ－Ｃ０～４アルキル－（５～６員ヘテロアリール）、Ｃ０～４アルキル－
Ｎ（ＲＡ１ａ）（４～６員ヘテロシクリル）またはＣ０～４アルキル－Ｎ（ＲＡ１ｂ）（５～６員ヘテロアリール）であり、前記ＲＡ１ヘテロシクリルはそれぞれ、アジリジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリジンジオニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、テトラヒドロチオフェンジオキシジル、１，１－ジオキソチエタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタニルおよびイソインドリノニルから選択される環系であり、前記ＲＡ１ヘテロアリールはそれぞれ、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される環系であり、前記ＲＡ１アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基はそれぞれ、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ１～２アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基、アルケニル－Ｃ０～２アルキル基、アルキニル－Ｃ０～２アルキル基、最大２個のＣ０～２アルキル－ＯＲＡ１ｂ基、Ｃ０～２アルキル－Ｎ（ＲＡ１ｂ）２基、ＳＣ１～４アルキル基、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～４アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＲＡ１ｂ基、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１ｂ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ１ｂ）２基、－ＣＮ基またはＣ４～６複素環式環系（オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択される）により必要に応じて置換されており、
ＲＡ１ａはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ４～６ヘテロシクリル（オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される）、Ｃ５～６ヘテロアリール（イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される）であるか、または２つのＲＡ１ａおよび介在窒素原子は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される３～６員の複素環式環を形成し、前記ＲＡ１ａアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基はそれぞれ、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個のＣ１～２アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、最大２個のＣ０～２アルキル－ＯＲＡ１ｂ基、Ｃ０～２アルキル－Ｎ（ＲＡ１ｂ）２基、ＳＣ１～４アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＲＡ１ｂ基、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１ｂ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ１ｂ）２基または－ＣＮ基により必要に応じて置換されており、
ＲＡ１ｂはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１～２アルキルまたはＣ３～４シクロアルキルであり、
ＲＡ２は、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ０～４アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ０～２アルキル－（４～６員）ヘテロシクリル、Ｃ２～４アルキル－ＯＲＡ２ａ、Ｃ０～２アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ２ａ）２、Ｃ０～２アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、Ｃ０～２アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、Ｃ０～２アルキル－Ｃ（Ｏ）－（４～６員）ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、オキセタニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリジンジオニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニルおよび１，１－ジオキソチエタニルから選択され、水素を除く前記ＲＡ２基はそれぞれ、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ１～２アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、アルケニル－Ｃ０～２アルキル基、アルキニル－Ｃ０～２アルキル基、最大２個のＯＲＡ２ｂ基、Ｃ０～２アルキル－Ｎ（ＲＡ２ｂ）２基、ＳＣ１～４アルキル基、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～４アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＲＡ２ｂ基、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ２ｂ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ２ｂ）２基または－ＣＮ基により必要に応じて置換されており、
ＲＡ２ａはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ５～６ヘテロアリール（イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される）であるか、または２つのＲＡ２ａおよび介在窒素原子は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノ
ニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される３～６員の複素環式環を形成し、
ＲＡ２ｂはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１～４アルキルまたはＣ３～４シクロアルキルであり、
ＲＡ３は、水素またはＣ１～２アルキルであり、
ＲＡ４はそれぞれ、独立して、重水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１～４アルキルまたはＯＣ１～４アルキルであり、ＲＡ４アルキルはそれぞれ、最大３個のＦ原子、２つの非ジェミナルなＯＨ基または１つのＯＣ１～２アルキルにより必要に応じて置換されているか、あるいは２つのＲＡ４は介在飽和炭素原子と一緒になって、スピロ結合されているシクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し、
ｎは、０～３であり、
環Ｂは、
Figure 2022136163000012
Figure 2022136163000013
 からなる群から選択される環系であり、
ＲＢ１は、水素、Ｃ１～４アルキル、（ＣＨ２）０～１Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～２アルキル、（ＣＨ２）０～１－（４～６員）ヘテロシクリル環（前記複素環式環は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン、ジオキサニル、ジオキソラニルおよびピロリジノニルから選択される）、または（ＣＨ２）１～２（５～６員）ヘテロアリール環（前記ヘテロアリール環は、ピリジニル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択される）であり、前記ＲＢ１アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基はそれぞれ、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ１～２アルキル基、２つの非ジェミナルなＯＨ基または１つのＯＣ１～２アルキルにより必要に応じて置換されており、
ＲＢ２は、水素、Ｃ１～４アルキルまたはＯＣ１～４アルキルであり、
ＲＢ３はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～４アルキニル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０～１Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２オキセタニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２テトラヒドロフラニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２テトラヒドロピラニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨベンジル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ
）ＮＨＯＣ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ２）０～１Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ２）０～１オキセタニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ２）０～１テトラヒドロフラニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ２）０～１テトラヒドロピラニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯフェニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯベンジル、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、ＯＣ１～４アルキル、ＳＣ１～４アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、または５員のヘテロアリール環系（フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピロール、ピラゾリルおよびオキサジアゾリルから選択される）であり、水素またはハロゲンを除くＲＢ３基はそれぞれ、Ｃｌ、最大３個のＦ原子、最大２個の非ジェミナルなＯＨ基、最大２個のＯＣ１～２アルキル、１つのＮＨ２、１つのＮＨＣ１～２アルキル、１つのＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～２アルキルまたは１つのＮ（Ｃ１～２アルキル）２により必要に応じて置換されており、
ＲＢ４はそれぞれ、独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１～４アルキル、ＯＣ１～４アルキル、ＳＣ１～４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１～４アルキル）、Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、ＣＮ、モルホリニル環またはイミダゾリル環であり、ＲＢ４アルキルはそれぞれ、最大３個のＦ原子、２つの非ジェミナルなＯＨ基または１つのＯＣ１～２アルキルにより必要に応じて置換されており、
ＲＢ５は、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２であり、前記ＲＢ５アルキルは、最大３個のＦ原子、２つの非ジェミナルなＯＨ基または１つのＯＣ１～２アルキルにより必要に応じて置換されており、
ＲＢ６は、ＦまたはＣ１～２アルキルであるか、あるいは２つのＲＢ６および介在炭素原子は、スピロシクロプロピル環またはスピロシクロブチル環を形成する）
によって表される。
一実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、以下の式の化合物：
Figure 2022136163000014
 またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、以下の式のうちの１つの化合物：
Figure 2022136163000015
 またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、以下の式のうちの１つの化合物：
Figure 2022136163000016
 またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、以下の式のうちの１つの化合物：
Figure 2022136163000017
 またはその薬学的に許容される塩である。
式Ｂ－Ｉ－Ａ－１～Ｂ－Ｉ－Ａ－３、Ｂ－Ｉ－Ａ－６～Ｂ－Ｉ－Ａ－７、またはＢ－Ｉ－Ａ－９～Ｂ－Ｉ－Ａ－１０のいずれかの化合物に関するさらなる実施形態では、ＲＡ１は、Ｃ１～４アルキル、ＯＣ１～４アルキルまたはＮ（ＲＡ１ａ）２であり、ＲＡ１ａはそれぞれ、独立して、水素またはＣ１～４アルキルであるか、あるいは２つのＲＡ１ａおよび介在窒素原子は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される３～６員の複素環式環を形成し、前記ＲＡ１アルキル基またはヘテロシクリル基はそれぞれ、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個のＣ１～２アルキル基、Ｃ３～６シクロアルキル基、最大２個のＣ０～２アルキル－ＯＲＡ１ｂ基、Ｃ０～２アルキル－Ｎ（ＲＡ１ｂ）２基、ＳＣ１～４アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＲＡ１ｂ基、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１ｂ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ１ｂ）２基または－ＣＮ基により必要に応じて置換されており、ＲＡ１ｂはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１～２アルキルまたはＣ３～４シクロアルキルである。
一実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、以下の式のうちの１つの化合物：
Figure 2022136163000018
Figure 2022136163000019
 またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、以下の式の化合物：
Figure 2022136163000020
 またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、以下の式のうちの１つの化合物：
Figure 2022136163000021
Figure 2022136163000022
 またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、以下の式のうちの１つの化合物：
Figure 2022136163000023
 またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、以下の式の化合物：
Figure 2022136163000024
 またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、以下の式のうちの１つの化合物：
Figure 2022136163000025
 またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、以下の式のうちの１つの化合物：
Figure 2022136163000026
Figure 2022136163000027
 またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、以下の式のうちの１つの化合物：
Figure 2022136163000028
 またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、以下の式のうちの１つの化合物：
Figure 2022136163000029
 またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、以下の式の化合物：
Figure 2022136163000030
 またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、以下の式のうちの１つの化合物：
Figure 2022136163000031
Figure 2022136163000032
 またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、以下の式の化合物：
Figure 2022136163000033
 またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、以下の式の化合物：
Figure 2022136163000034
 またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、以下の式の化合物：
Figure 2022136163000035
 またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、以下の式のうちの１つの化合物：
Figure 2022136163000036
 またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、以下の式のうちの１つの化合物：
Figure 2022136163000037
Figure 2022136163000038
 またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、以下の式の化合物：
Figure 2022136163000039
 またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、以下の式の化合物：
Figure 2022136163000040
 またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、以下の式の化合物：
Figure 2022136163000041
 またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、以下の式のうちの１つの化合物：
Figure 2022136163000042
 またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、以下の式のうちの１つの化合物：
Figure 2022136163000043
 またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、以下の式の化合物：
Figure 2022136163000044
 またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、以下の式のうちの１つの化合物：
Figure 2022136163000045
 またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、以下の式のうちの１つの化合物：
Figure 2022136163000046
Figure 2022136163000047
 またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、以下の式のうちの１つの化合物：
Figure 2022136163000048
 またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、以下の式のうちの１つの化合物：
Figure 2022136163000049
 またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、以下の式のうちの１つの化合物：
Figure 2022136163000050
 またはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、以下の式のうちの１つの化合物：
Figure 2022136163000051
 またはその薬学的に許容される塩である。
別の実施形態では、化合物の環Ｂは、分子の残りに連結しており、
Figure 2022136163000052
 は、
Figure 2022136163000053
 であり、Ｒ１は、ＣＨ３であるが、
環Ｂが、
Figure 2022136163000054
 であり、
Figure 2022136163000055
 が
Figure 2022136163000056
 であり、かつＲ１がＣＨ３である場合を除外する。
別の実施形態では、ＱはＣＨである。
別の実施形態では、環Ａは、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を含む。
さらなる実施形態では、環Ａは、
Figure 2022136163000057
Figure 2022136163000058
 である。
別のさらなる実施形態では、環Ａは、
Figure 2022136163000059
 （式中、
ＲＡ２は、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ０～２アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ０～２アルキル－（４～６員）ヘテロシクリル、Ｃ２～４アルキル－ＯＲＡ２ａ、Ｃ０～２アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ２ａ）２、Ｃ０～２アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～４アルキルまたはＣ０～２アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキルであり、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、オキセタン－２－イル、アゼチジン－２－イル、ピペリジン－４－イルおよび１，１－ジオキソチエタン－２－イルから選択され、前記ＲＡ２基はそれぞれ、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ１～２アルキル基、最大２個のＯＲＡ２ｂ基、Ｃ０～２アルキル－Ｎ（ＲＡ２ｂ）２基、Ｃ（Ｏ）ＲＡ２ｂ基、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ２ｂ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ２ｂ）２基または－ＣＮ基により必要に応じて置換されており、
ＲＡ２ａはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキルであるか、または２つのＲＡ２ａおよび介在窒素原子は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される３～６員の複素環式環を形成し、
ＲＡ２ｂはそれぞれ、独立して、ＨまたはＣ１～４アルキルであり、
ｎは、０である）
である。
さらに別のさらなる実施形態では、環Ａは、
Figure 2022136163000060
 （式中、
ＲＡ２は、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ０～２アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ０～２アルキル－（４～６員）ヘテロシクリル、Ｃ２～４アルキル－ＯＲＡ２ａ、Ｃ０～２アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ２ａ）２、Ｃ０～２アルキル－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～４アルキルまたはＣ０～２アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキルであり、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、オキセタン－２－イル、アゼチジン－２－イル、ピペリジン－４－イルおよび１，１－ジオキソチエタン－２－イルから選択され、前記ＲＡ２基はそれぞれ、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ１～２アルキル基、最大２個のＯＲＡ２ｂ基、Ｃ０～２アルキル－Ｎ（ＲＡ２ｂ）２基、Ｃ（Ｏ）ＲＡ２ｂ基、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ２ｂ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ２ｂ）２基または－ＣＮ基により必要に応じて置換されており、
ＲＡ２ａはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ１～４アルキルであるか、または２つのＲＡ２ａおよび介在窒素原子は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される３～６員の複素環式環を形成し、
ＲＡ２ｂはそれぞれ、独立して、ＨまたはＣ１～４アルキルであり、
ｎは、０である）
である。
さらに別のさらなる実施形態では、環Ａは、
Figure 2022136163000061
 （式中、
ＲＡ１は、Ｃ１～４アルキル、Ｃ０～４アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ０～４アルキル－ＯＲＡ１ａ、Ｃ０～４アルキル－Ｃ３～６シクロアルキル、Ｃ０～４アルキル－Ｎ（ＲＡ１ａ）２、Ｎ（ＲＡ１ａ）Ｃ２～４アルキル－Ｎ（ＲＡ１ａ）２であり、前記ＲＡ１アルキルおよびシクロアルキルはそれぞれ、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子または最大２個のＣ０～２アルキル－ＯＲＡ１ｂ基により必要に応じて置換されており、
ＲＡ１ａはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ１ｂ基であるか、または２つのＲＡ１ａおよび介在窒素原子は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される３～６員の複素環式環を形成し、ＲＡ１ａの前記アルキル基およびヘテロシクリル基はそれぞれ、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ１～２アルキル基、最大２個のＯＲＡ１ｂ基または－ＣＮ基により必要に応じて置換されており、
ＲＡ１ｂはそれぞれ、独立して、水素またはＣ１～２アルキルであり、ＲＡ４はそれぞれ、独立して、ハロゲン、２Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｎ（Ｒ１ａ）２またはＯＣ１～４アルキルであり、ＲＡ４アルキルはそれぞれ、最大３個のＦ原子、最大２個の非ジェミナルなＯＨ基または最大２個のＯＣ１～２アルキルにより必要に応じて置換されており、
ｎは、０、１、２または３である）
である。
さらに別のさらなる実施形態では、環Ａは、
Figure 2022136163000062
 （式中、
ＲＡ４はそれぞれ、独立して、ハロゲン、Ｃ１～４アルキルまたはＯＣ１～４アルキルであり、ＲＡ４アルキルはそれぞれ、最大３個のＦ原子、最大２個の非ジェミナルなＯＨ基または最大２個のＯＣ１～２アルキルにより必要に応じて置換されており、
ｎは、０、１または２である）
である。
別の実施形態では、環Ｂは、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環を含む。
一実施形態では、環Ｂは、
Figure 2022136163000063
 （式中、
ＲＢ３は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～４アルキルであり、前記アルキルは、最大３個のＦ原子、２つの非ジェミナルなＯＨ基または１つのＯＣ１～２アルキルにより必要に応じて置換されており、
ＲＢ４はそれぞれ、独立して、水素、２Ｈ、Ｆ、Ｃ１～４アルキルまたはＯＣ１～４アルキルであり、ＲＢ４アルキルはそれぞれ、最大３個のＦ原子、２つの非ジェミナルなＯＨ基または１つのＯＣ１～２アルキルにより必要に応じて置換されている）
である。
さらなる実施形態では、環Ａは、
Figure 2022136163000064
 （式中、
ＲＡ１は、Ｆ、Ｃ１～４アルキル、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ０～４アルキル－Ｃ３～５シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１～４アルキル、ＮＨＣ０～４アルキル－Ｃ３～５シクロアルキルまたはＣ０～４アルキル－ヘテロシクリルであり、前記複素環式環系は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルなＯＨ基または最大２個のＯＣ１～２アルキルにより必要に応じて置換されており、
ＲＡ４はそれぞれ、独立して、Ｆ、２Ｈ、ＯＣ１～４アルキルまたはＮＨ２であり、
ｎは、０、１または２である）
である。
別の実施形態では、環Ｂは、
Figure 2022136163000065
 （式中、
ＲＢ３およびＲＢ４はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲンまたはＣ１～４アルキルであり、前記ＲＢ３およびＲＢ４アルキルはそれぞれ、最大３個のＦ原子、２つの非ジェミ
ナルなＯＨ基または１つのＯＣ１～２アルキルにより必要に応じて置換されており、
ＲＢ５は、水素、Ｃ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２であり、前記ＲＢ５アルキルは、最大３個のＦ原子、最大２個の非ジェミナルなＯＨ基または最大２個のＯＣ１～２アルキルにより必要に応じて置換されており、
ＲＢ６は、ＦまたはＣ１～２アルキルであるか、あるいは２つのＲＢ６および介在炭素原子は、スピロシクロプロピル環またはスピロシクロブチル環を形成（from）する）
である。
別の態様では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、式（Ｂ－ＩＩ）の化合物：
Figure 2022136163000066
 またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲＡ５であり、
ＲＡ１は、Ｆ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～５シクロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４アルキル－Ｃ３～５シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１～４アルキル、ＮＨＣ１～４アルキル－Ｃ３～５シクロアルキルまたはＣ０～４アルキル－ヘテロシクリルであり、前記複素環式環系は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピランおよびモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルなＯＨ基または最大２個のＯＣ１～２アルキルにより必要に応じて置換されており、
ＲＡ４はそれぞれ、独立して、Ｈまたは２Ｈであり、
ＲＡ５は、水素、Ｆ、Ｃ１～４アルキルまたはＯＣ１～４アルキルであり、前記アルキルはそれぞれ、最大３個のＦ原子または最大３個の２Ｈ原子により必要に応じて置換されており、
ＲＢ３は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～４アルキルであり、前記アルキルは、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルなＯＨ基または最大２個のＯＣ１～２アルキルにより必要に応じて置換されており、
ＲＢ４はそれぞれ、独立して、水素、重水素、ＦまたはＣ１～４アルキルである）
である。
別の態様では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、式（Ｂ－ＩＩＩ）の化合物：
Figure 2022136163000067
 またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘは、Ｎ、ＣＲＡ５であり、
ＲＡ１は、Ｆ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～５シクロアルキル、ＯＣ１～４アルキル、ＯＣ１～４アルキル－Ｃ３～５シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１～４アルキル、ＮＨＣ０～４アルキル－Ｃ３～５シクロアルキルまたはＣ０～４アルキル－ヘテロシクリルであり、前記複素環式環系は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピランおよびモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルなＯＨ基または最大２個のＯＣ１～２アルキルにより必要に応じて置換されており、
ＲＡ４はそれぞれ、独立して、Ｈまたは２Ｈであり、
ＲＡ５は、水素、Ｆ、Ｃ１～４アルキルまたはＯＣ１～４アルキルであり、前記アルキルはそれぞれ、最大３個のＦ原子または最大３個の２Ｈ原子により必要に応じて置換されており、
ＲＢ３は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１～４アルキルであり、前記アルキルは、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルなＯＨ基または最大２個のＯＣ１～２アルキルにより必要に応じて置換されており、
ＲＢ４はそれぞれ、独立して、水素、重水素、ＦまたはＣ１～４アルキルである）
である。
ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、化合物Ｂ－１：
Figure 2022136163000068
 またはその薬学的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、化合物Ｂ－２：
Figure 2022136163000069
 またはその薬学的に許容される塩である。
ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、化合物Ｂ－３：
Figure 2022136163000070
 またはその薬学的に許容される塩である。
別の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、ＷＯ２０１３／１６３１９０、ＷＯ２０１５／０５８０３１、ＷＯ２０１４／１５９６９０および／またはＷＯ２０１５／０５８０６７に記載されている化合物から選択される。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、式（Ｂ－Ｉ）、（Ｂ－ＩＩ）または（Ｂ－ＩＩＩ）の化合物である。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、化合物Ｂ－１、化合物Ｂ－２または化合物Ｂ－３である。
別の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、例えば、
Figure 2022136163000071
 などのＷＯ２０１２／０００６３２またはＵＳ２０１３／０１７２３３７に記載されている化合物から選択される。
別の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、ＣＣ－１１５（５－エチル－３－［２－メチル－６－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）ピリジン－３－イル］－７，８－ジヒドロピラジノ［２，３－ｂ］ピラジン－６－オン）である。
本出願の目的として、用語実施形態、実施例および態様は、互換的に使用されることが理解されよう。
本出願の目的として、用語ＤＮＡ－ＰＫ、ＤＮＡ－Ｐｋｃｓ（ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼの触媒サブユニット）、ＤＮＡタンパク質キナーゼ、ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼなどは、互換的に使用されることが理解されよう。ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤、およびＤＮＡ－ＰＫを阻害する化合物などもまた、互換的に使用される。
→Ｏの矢印は、供与結合（dative bond）を表すことが当業者により理解されよう。
本出願は、様々の発行された特許、特許出願公開、学術論文および他の刊行物を参照しており、これらはすべて参照により本明細書に組み込まれている。
本発明の化合物は、一般に、本明細書において記載されているものを含み、本明細書において開示されているそのクラス、サブクラスおよび種によってさらに例示される。本明細書で使用する場合、特に示さない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的として、化学元素は、元素周期表（CAS version、Handbook of Chemistry and Physics、第７５版）に従って特定する。さらに、有機化学の一般的な原理は、それらの
全内容が参照により本明細書に組み込まれている、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito：１９９９年、ならびに「March's Advanced Organic Chemistry」、第５版、（編）：Smith, M.B.およびMarch, J.、John
Wiley & Sons、New York：２００１年に記載されている。
本明細書に記載されている通り、原子の指定数範囲は、そのなかの任意の整数を含む。例えば、１～４個の原子を有する基は、１個、２個、３個または４個の原子を有すること
ができる。
本明細書に記載されている通り、化合物は、本明細書に一般に例示されているもの、または特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示されるものなどの、１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されていてもよい。語句「必要に応じて置換されている」は、語句「置換または無置換の」と互換的に使用されることが理解されよう。一般に、用語「置換されている」とは、用語「必要に応じて」が前にあるか否かにかかわらず、所与の構造中の水素ラジカルが指定されている置換基のラジカルにより置き換えられていることを指す。特に示さない限り、必要に応じて置換されている基は、この基の置換可能な位置のそれぞれに置換基を有していてもよく、任意の所与の構造中の１つより多い位置が指定されている基から選択される１つより多い置換基により置換され得る場合、この置換基は、各位置において、同一であってもよく、または異なっていてもよい。想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定な、または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。
特に示さない限り、ある環の中心から描かれている結合によって接続されている置換基は、その置換基が、この環の任意の位置に結合し得ることを意味する。以下の例ｉでは、例えばＪ１は、ピリジル環上の任意の位置に結合することができる。二環式環の場合、両方の環にまたいで描かれている結合は、その置換基が、二環式環の任意の位置から結合し得ることを示している。以下の例ｉｉでは、例えばＪ１は、５員環（例えば、窒素原子上）および６員環に結合することができる。
Figure 2022136163000072
用語「安定な」とは、本明細書で使用する場合、本明細書において開示されている１つまたは複数の目的のための、その生成、検出、回収、精製および使用を可能にする条件に供しても（patiented）、実質的に改変されない化合物を指す。一部の実施形態では、安
定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、少なくとも１週間、水分または他の化学的に反応性のある条件の非存在下で、４０℃またはそれ未満の温度に維持した場合、実質的に改変しないものである。
用語「供与結合」とは、本明細書で使用する場合、分子種間の相互作用の際に形成される配位結合（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ ｂｏｎｄ）として定義され、それらの分子種の一方が、形成される複合体中で共有される電子対の供与体として働き、もう一方は、その受容体として働く。
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書で使用する場合、完全に飽和であるか、または分子の残りへの単一結合点を有する、１つまたは複数の不飽和ユニットを含有する、直鎖状（すなわち、非分岐状）、分岐状または環式の、置換または無置換の炭化水素鎖を意味する。
別段の指定がない限り、脂肪族基は、１～２０個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は、１～１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１～８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１～６個の脂肪族炭素原子を含有しており、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１～４個の脂肪族炭素原子を含有する。脂肪族基は、線状または分岐状の、置換または無置換のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基とすることができる。具体例には
、以下に限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ－プロピル、ｓｅｃ－ブチル、ビニル、ｎ－ブテニル、エチニルおよびｔｅｒｔ－ブチルが含まれる。脂肪族基はまた、環式であってもよく、または、線状または分岐状、および環式基の組合せを有してもよい。このようなタイプの脂肪族基の例には、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、－ＣＨ２－シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－シクロヘキシルが含まれる。
用語「脂環式」（または「炭素環」または「カルボシクリル」）とは、完全に飽和しているか、または１つもしくは複数の不飽和ユニットを含有するが、芳香族ではなく、分子の残りへの単一結合点を有する、単環式Ｃ３～Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８～Ｃ１２炭化水素であって、前記二環式環系の個々の環のいずれも３～７員を有する、該炭化水素を指す。脂環式基の例には、以下に限定されないが、シクロアルキル基およびシクロアルケニル基が含まれる。具体例には、以下に限定されないが、シクロヘキシル、シクロプロペニルおよびシクロブチルが含まれる。
用語「複素環」、「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、本明細書で使用する場合、１つまたは複数の環員が独立して選択されるヘテロ原子である、非芳香族、単環式、二環式または三環式環系を意味する。一部の実施形態では、「複素環」、「ヘテロシクリル」または「複素環式」基は、１つまたは複数の環員が、酸素、硫黄、窒素およびリンから独立して選択されるヘテロ原子である、３～１４環員を有しており、これらの系中の各環は、３～７環員を含有する。
複素環の例には、以下に限定されないが、３－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－オン、３－（１－アルキル）－ベンゾイミダゾール－２－オン、２－テトラヒドロフラニル、３－テトラヒドロフラニル、２－テトラヒドロチオフェニル、３－テトラヒドロチオフェニル、２－モルホリノ、３－モルホリノ、４－モルホリノ、２－チオモルホリノ、３－チオモルホリノ、４－チオモルホリノ、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル、３－ピロリジニル、１－テトラヒドロピペラジニル、２－テトラヒドロピペラジニル、３－テトラヒドロピペラジニル、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、１－ピラゾリニル、３－ピラゾリニル、４－ピラゾリニル、５－ピラゾリニル、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－ピペリジニル、２－チアゾリジニル、３－チアゾリジニル、４－チアゾリジニル、１－イミダゾリジニル、２－イミダゾリジニル、４－イミダゾリジニル、５－イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３－ジヒドロ－イミダゾール－２－オンが含まれる。
環式基（例えば、脂環式および複素環）は、直線的に縮合することができ、架橋することができ、またはスピロ環式とすることができる。
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態または；複素環式環、例えばＮ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）またはＮＲ＋（Ｎ－置換ピロリジニルにおけるような）の置換可能な窒素を含む）のうちの１つまたは複数を意味する。
用語「不飽和の」は、本明細書で使用する場合、ある部分が、１つまたは複数の不飽和ユニットを有することを意味する。当業者に公知であるように、不飽和基は、部分不飽和または完全不飽和とすることができる。部分不飽和基の例には、以下に限定されないが、ブテン、シクロヘキセンおよびテトラヒドロピリジンが含まれる。完全不飽和基は、芳香族、反芳香族または非芳香族とすることができる。完全不飽和基の例には、以下に限定さ
れないが、フェニル、シクロオクタテトラエン、ピリジル、チエニルおよび１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンが含まれる。
用語「アルコキシ」または「チオアルキル」とは、本明細書で使用する場合、酸素（「アルコキシ」）または硫黄（「チオアルキル」）原子を介して結合している、既に定義されているアルキル基を指す。
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」および「ハロアルコキシ」は、場合に応じて、１個または複数のハロゲン原子により置換されていてもよい、アルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。この用語には、－ＣＦ３および－ＣＦ２ＣＦ３などのパーフルオロ化アルキル基が含まれる。
用語「ハロゲン」、「ハロ（ｈａｌｏ）」および「ハロ（ｈａｌ）」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」にあるようなより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、合計で５～１４環員を有する単環式、二環式および三環式環系を指し、この系における少なくとも１つの環は芳香族であり、この系の各環は、３～７環員を含有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用され得る。
単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」にあるようなより大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、合計で５～１４環員を有する単環式、二環式および三環式環系を指し、この系における少なくとも１つの環は芳香族であり、この系における少なくとも１つの環は１個または複数のヘテロ原子を含有し、この系の各環は、３～７環員を含有する。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「複素芳香族」と互換的に使用することができる。ヘテロアリール環の例には、以下に限定されないが、２－フラニル、３－フラニル、Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、５－イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル、５－イソオキサゾリル、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル、Ｎ－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル、５－ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３－ピリダジニル）、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５－テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２－トリアゾリルおよび５－トリアゾリル）、２－チエニル、３－チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２－インドリル）、ピラゾリル（例えば、２－ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，３－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５－トリアジニル、キノリニル（例えば、２－キノリニル、３－キノリニル、４－キノリニル）およびイソキノリニル（例えば、１－イソキノリニル、３－イソキノリニルまたは４－イソキノリニル）が含まれる。
用語「ヘテロアリール」は、２つの異なる形態間で平衡して存在する、ある特定のタイプのヘテロアリール環を含むことが理解されるべきである。より詳細には、例えば、そのようなヒドロピリジンおよびピリジノン（および、同様にヒドロキシピリミジンおよびピリミジノン）の化学種は、「ヘテロアリール」の定義内に包含されることが意図されている。
Figure 2022136163000073
用語「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」および「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ）」は、本明細書で使用する場合、互換可能であり、複数の反応部位を有する化合物中の１つまたは複数の所望の官能基を一時的に遮断するために使用される剤を指す。ある特定の実施形態では、保護基は、以下の特徴のうちの１つもしくは複数の、または好ましくはすべてを有する：ａ）良好な収率で官能基に選択的に付加して、ｂ）１つまたは複数の他の反応部位で起こる反応に対して安定な保護された基質を与え、そしてｃ）再生した脱保護された官能基を攻撃しない試薬によって、良好な収率で選択的に除去可能である。当業者によって理解されるように、一部の場合、試薬は、その化合物中の他の反応基を攻撃しない。他の場合、これらの試薬は、この化合物中の他の反応基と反応することもできる。保護基の例は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれている、Greene, T.W.、Wuts, P. Gの「Protective Groups in Organic Synthesis」
、第３版、John Wiley & Sons、New York：１９９９年（および、この本の別の版）
に詳述されている。用語「窒素保護基」とは、本明細書で使用する場合、多官能性化合物中の１つまたは複数の所望の窒素反応部位を一時的に遮断するために使用される剤を指す。好ましい窒素保護基はまた、上記の保護基に関して例示されている特徴を有し、ある特定の例示的な窒素保護基は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれている、Greene, T.W.、Wuts, P. Gの「Protective Groups in Organic Synthesis」、第３版
、John Wiley & Sons、New York：１９９９年の第７章に、やはり詳述されている。
一部の実施形態では、アルキル鎖または脂肪族鎖のメチレン単位は、別の原子または基により必要に応じて置き換えられている。このような原子または基の例には、以下に限定されないが、窒素、酸素、硫黄、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）－、－Ｃ（＝ＮＲ）－、－Ｃ（＝ＮＯＲ）－、－ＳＯ－および－ＳＯ２－が含まれる。これらの原子または基は、より大きな基を形成するよう組み合わせることができる。このようなより大きな基の例には、以下に限定されないが、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＣＯ－、－ＣＯ２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－Ｃ（＝Ｎ－ＣＮ）、－ＮＲＣＯ－、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＳＯ２ＮＲ－、－ＮＲＳＯ２－、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－および－ＮＲＳＯ２ＮＲ－が含まれ、Ｒは、例えば、ＨまたはＣ１～６脂肪族である。これらの基は、単結合、二重結合または三重結合を介して、脂肪族鎖のメチレン単位に結合することができることを理解すべきである。二重結合を介して脂肪族鎖に結合している必要に応じての置き換え（この場合、窒素原子）の一例は、－ＣＨ２ＣＨ＝Ｎ－ＣＨ３である。一部の場合、とりわけ、末端では、必要に応じての置き換えにより、三重結合を介して脂肪族基に結合することができる。この例の１つはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｎである。この状況では、末端窒素は、別の原子に結合していないことを理解すべきである。
用語「メチレン単位」とは、分岐状または置換メチレン単位を指すこともできることをやはり理解すべきである。例えば、イソプロピル部分［－ＣＨ（ＣＨ３）２］の場合、最初に列挙した「メチレン単位」を窒素原子（例えばＮＲ）に置き換えると、ジメチルアミン［－Ｎ（ＣＨ３）２］をもたらす。これらなどの場合、当業者は、この窒素原子は、それに結合している追加の原子をなんら有していないこと、およびこの場合、「ＮＲ」に由来する「Ｒ」は存在しないことを理解するはずである。
「ＰＥＧ化」または「ペグ化されている」とは、薬物、治療用タンパク質またはベシク
ル／リポソームなどの、分子およびマクロ構造体に、ポリエチレングリコール（調剤学では、マクロゴールと呼ばれるＰＥＧ）ポリマー鎖の共有結合と非共有結合の両方、または融合（amalgamation）の過程を指す。「非ＰＥＧ化」または「ペグ化されていない」とは、ＰＥＧが存在しないことを指す。
特に示さない限り、必要に応じての置き換えは、化学的に安定な化合物を形成する。必要に応じての置き換えは、鎖内および／または鎖の末端の一方のどちらも、すなわち、結合点および／または末端でもやはり起こり得る。２つの必要に応じての置き換えはまた、化学的に安定な化合物をもたらす限り、鎖内で互いに隣接することができる。例えば、Ｃ３脂肪族は、２個の窒素原子により必要に応じて置き換えられて、－Ｃ－Ｎ≡Ｎを形成することができる。必要に応じての置き換えはまた、鎖中の炭素原子のすべてを完全に置き換えることもできる。例えば、Ｃ３脂肪族は、－ＮＲ－、－Ｃ（Ｏ）－および－ＮＲ－により必要に応じて置き換えられて、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ－（ウレア）を形成することができる。
特に示さない限り、置き換えが末端で起こる場合、置き換え原子は、末端の水素原子に結合している。例えば、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３のメチレン単位が、－Ｏ－により必要に応じて置き換えられている場合、生じた化合物は、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３または－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨとすることができる。末端原子が、自由原子価電子をなんら含有していない場合、水素原子は、末端に必要としない（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝Ｏまたは－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｎ）ことを理解すべきである。
特に示さない限り、本明細書において図示されている構造はまた、この構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、立体構造異性体および回転異性体）を含むことが意図されている。例えば、各不斉中心の場合のＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）立体構造異性体が、本明細書中で想定される。当業者に理解される通り、置換基は、回転可能な任意の結合のまわりを自由に回転することができる。例えば、
Figure 2022136163000074
 として描かれている置換基はまた、
Figure 2022136163000075
 を表す。
本化合物の、単一立体化学異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、立体構造異性体および回転異性体の混合物が、本明細書中で想定される。
特に示さない限り、記載される化合物のすべての互変異性体が、本明細書中で想定される。
一実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、単一鏡像異性体の形態であって、対応する鏡像異性体を少なくとも９５％、少なくとも９７％および少なくとも９９％含まない、単一鏡像異性体の形態で提供される。
さらなる実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、対応する（－）鏡像異性体を少なくとも９５％含まない、（＋）鏡像異性体の形態である。
さらなる実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、対応する（－）鏡像異性体を少なくとも９７％含まない、（＋）鏡像異性体の形態である。
さらなる実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、対応する（－）鏡像異性体を少なくとも９９％含まない、（＋）鏡像異性体の形態である。
さらなる実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、対応する（＋）鏡像異性体を少なくとも９５％含まない、（－）鏡像異性体の形態である。
さらなる実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、対応する（＋）鏡像異性体を少なくとも９７％含まない、（－）鏡像異性体の形態である。
さらなる実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、対応する（＋）鏡像異性体を少なくとも９９％含まない、（－）鏡像異性体の形態である。
さらに、特に示さない限り、本明細書において図示されている構造はまた、１つまたは複数の同位体で富化した原子の存在において僅かに異なる化合物を含むことも意図されている。例えば、水素を重水素またはトリチウムによって置き換えられていること、または炭素が１３Ｃまたは１４Ｃで富化した炭素により置き換えられていることを除く本構造を有する化合物が、本明細書中で想定される。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析用ツールまたはプローブとして有用である。
ＤＮＡ損傷剤
ある特定の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、化学療法剤を含む。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、式（Ｂ－Ｉ）の化合物（例えば、化合物Ｂ－１、化合物Ｂ－２または化合物Ｂ－３）、化合物Ｃ－１、化合物Ｃ－２、化合物Ｃ－３または化合物Ｃ－４であり、ＤＮＡ損傷剤は化学療法剤である。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、ＣＣ－１１５であり、ＤＮＡ損傷剤は、化学療法剤である。
本明細書で使用する場合、どこにも明記しない限り、用語「化学療法剤」は、放射線療法を含まない。化学療法剤の例には、以下に限定されないが、白金剤（カルボプラチン、オキサリプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン、ロバプラチン、四硝酸トリプラチン、ピコプラチン、プロリンダク、アロプラチンおよび他の誘導体など）；トポイソメラーゼＩ阻害剤（カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカン、ベロテカンおよび他の誘導体など）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（エトポシド（ＶＰ－１６）、ダウノルビシン、ドキソルビシン剤（例えば、ドキソルビシン、ドキソルビシンＨＣｌ、ドキソルビシンアナログ、またはリポソーム中のドキソルビシンおよびその塩もしくはアナログ）、ミトキサントロン、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、アムサクリン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシン、テニポシドおよび他の誘導体など）；代謝拮抗薬（葉酸ファミリー（メトトレキセート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、アミノプテリンおよび関連物）など）；プリンアンタゴニスト（チオグアニン、フルダラビン、クラドリビン、６－メルカプトプリン、ペントスタチン、クロファラビンおよび関連物）およびピリミジンアンタゴニスト（シタラビン、フロクスウリジン、アザシチジン、テガフール、カルモフール、キャパシタビン、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、５－フルオロウラシル（５ＦＵ）および関連物）；アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード（例えば、シクロホスファミド、メルファラン、クロラ
ムブシル、メクロレタミン、イホスファミド、メクロレタミン、トロホスファミド、プレドニムスチン、ベンダムスチン、ウラムスチン、エストラムスチンおよび関連物）など）；ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、ストレプトゾシンおよび関連物）；トリアゼン（例えば、ダカルバジン、アルトレタミン、テモゾロミドおよび関連物）；アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン、マンノスルファン、トレオスルファンおよび関連物）；プロカルバジン；ミトブロニトールおよびアジリジン（例えば、カルボコン、トリアジコン、チオテパ、トリエチレンメラミン（triethylenemalamine）および関連物）；抗生物質（アントラ
サイクリン（例えば、ドキソルビシン剤、ダウノルビシン、エピルビシンおよび他の誘導体）；アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロンおよび関連物）など）；Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ科（例えば、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシン、プリカマイシン）；ならびに紫外線が含まれる。
ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、式（Ｂ－Ｉ）の化合物（例えば、化合物Ｂ－１、化合物Ｂ－２または化合物Ｂ－３）、化合物Ｃ－１、化合物Ｃ－２、化合物Ｃ－３または化合物Ｃ－４であり、ＤＮＡ損傷剤は化学療法剤を含む。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、式（Ｂ－Ｉ）の化合物（例えば、化合物Ｂ－１、化合物Ｂ－２または化合物Ｂ－３）、化合物Ｃ－１、化合物Ｃ－２、化合物Ｃ－３または化合物Ｃ－４であり、ＤＮＡ損傷剤は、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカン、ベロテカン、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン剤、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシドからなる群から選択されるトポＩ阻害剤またはトポＩＩ阻害剤である。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、式（Ｂ－Ｉ）の化合物（例えば、化合物Ｂ－１、化合物Ｂ－２または化合物Ｂ－３）、化合物Ｃ－１、化合物Ｃ－２、化合物Ｃ－３または化合物Ｃ－４であり、ＤＮＡ損傷剤はドキソルビシン剤である。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、式（Ｂ－Ｉ）の化合物（例えば、化合物Ｂ－１、化合物Ｂ－２または化合物Ｂ－３）、化合物Ｃ－１、化合物Ｃ－２、化合物Ｃ－３または化合物Ｃ－４であり、ＤＮＡ損傷剤は、ドキソルビシンＨＣｌリポソーム（例えば、ＰＬＤ、ＤＯＸＩＬ（登録商標））である。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、化合物Ｂ－１、化合物Ｂ－１の薬学的に許容される塩、化合物Ｂ－２、または化合物Ｂ－２の薬学的に許容される塩であり、ＤＮＡ損傷剤は、ドキソルビシンＨＣｌリポソーム（例えば、ＰＬＤ、ＤＯＸＩＬ（登録商標））である。
ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、ＣＣ－１１５であり、ＤＮＡ損傷剤は、化学療法剤を含む。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、ＣＣ－１１５であり、ＤＮＡ損傷剤は、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン／ＳＮ３８、ルビテカン、ベロテカン、エトポシド、ダウノルビシン、ドキソルビシン剤、アクラルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、ゾルビシンおよびテニポシドからなる群から選択されるトポＩ阻害剤またはトポＩＩ阻害剤である。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、ＣＣ－１１５であり、ＤＮＡ損傷剤は、ドキソルビシン剤である。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤はＣＣ－１１５であり、ＤＮＡ損傷剤はドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射剤（例えば、ＰＬＤ、ＤＯＸＩＬ（登録商標））である。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、必要に応じて、放射線療法と組み合わせて使用することができる。放射線療法の例には、以下に限定されないが、電離放射線、ガンマ－放射線、中性子線照射療法、電子線照射療法、陽子線治療、近接照射療法、全身性放射性同位体および放射線増感剤が含まれる。放射線増感剤は、以下に限定されないが、がん細胞を放射線に対して一層感受性にすること、放射線と相乗作用して働き、改善された相乗効果を提供すること、放射線と相加的に作用すること、または周囲
の健常な細胞を放射線により引き起こされる損傷から保護することを含めた、様々な異なる方法で働く。本明細書で使用する場合、用語「組み合わせて」または「共投与」は、１つより多い治療の使用（例えば、１つもしくは複数の予防剤および／または治療剤）を指すように、互換的に使用することができる。この用語の使用は、治療（例えば、予防剤および／または治療剤）が被験体に施される順序を制限するものではない。一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法と組み合わせて使用される放射線療法は、電離放射線である。一部の実施形態では、処置を必要としている被験体は、ＤＮＡ損傷剤の投与後に、放射線療法に曝露される。一部の実施形態では、処置を必要としている被験体は、ＤＮＡ損傷剤の投与の約１０分後～約２０分後に放射線療法に曝露される。一部の実施形態では、処置を必要としている被験体は、ＤＮＡ損傷剤の投与の約１５分後に、放射線療法に曝露される。
ＤＮＡ損傷剤およびＤＮＡ－ＰＫ阻害剤の投与量
一般に、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤およびＤＮＡ損傷剤の任意の有効用量が投与されてよい。使用されるＤＮＡ－ＰＫ阻害剤およびＤＮＡ損傷剤の薬理学に応じて、様々な投与戦略を使用することができる（例えば、一定した固定投与、または身体の表面積に基づいた投与）。一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、本明細書に記載されているようにＤＮＡ損傷剤との併用療法において使用する場合、約０．５ｍｇ～約２０ｍｇの間、約２０ｍｇ～約５０ｍｇの間、約５０ｍｇ～約４０００ｍｇの間、約５０ｍｇ～約３０００ｍｇの間、約５０ｍｇ～約２４００ｍｇの間、約６０ｍｇ～約２４０ｍｇの間、約６０ｍｇ～約１８０ｍｇの間、約６０ｍｇ～約１２０ｍｇの間、約８０ｍｇ～約１２０ｍｇの間、約９０ｍｇ～約１２０ｍｇの間、約８０ｍｇ～約１００ｍｇの間または約１２０ｍｇ～約２０００ｍｇの間の投与量範囲で投与される。一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、約６０ｍｇ、１２０ｍｇ、２４０ｍｇまたは４８０ｍｇで投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法において、様々な上述の実施形態が、化合物Ｂ－１または化合物Ｂ－２（それらの塩および共結晶を含む）に適用可能である。
一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、本明細書に記載されているＤＮＡ損傷剤との併用療法で使用される場合、約５０ｍｇ／ｍ２～約３００ｍｇ／ｍ２の間、約５０ｍｇ／ｍ２～約２４０ｍｇ／ｍ２の間、約６０ｍｇ／ｍ２～約２４０ｍｇ／ｍ２の間、約６０ｍｇ／ｍ２～約１８０ｍｇ／ｍ２の間、約６０ｍｇ／ｍ２～約１２０ｍｇ／ｍ２の間、約８０ｍｇ／ｍ２～約１２０ｍｇ／ｍ２の間、約９０ｍｇ／ｍ２～約１２０ｍｇ／ｍ２の間、または約８０ｍｇ／ｍ２～約１００ｍｇ／ｍ２の間の投与量で投与される。一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、約２０ｍｇ／ｍ２～約３００ｍｇ／ｍ２の間（例えば、約２４０ｍｇ／ｍ２）の投与量範囲で投与することができる。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、約２０ｍｇ／ｍ２～約１００ｍｇ／ｍ２の間（例えば、約４０または５０ｍｇ／ｍ２）の投与量で投与することができる。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、約２０ｍｇ／ｍ２～約５０ｍｇ／ｍ２の間（例えば、約４０または５０ｍｇ／ｍ２）の投与量で投与することができる。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、約３０、４０または５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することができる。一部の例では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、約６０ｍｇ／ｍ２～約１８０ｍｇ／ｍ２の間（例えば、１２０ｍｇ／ｍ２）の投与量で投与することができる。ある特定の場合、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、約８０ｍｇ／ｍ２～約１００ｍｇ／ｍ２の間（例えば、約９０ｍｇ／ｍ２）の投与量で投与することができる。一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、約９０ｍｇ／ｍ２または約１２０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することができる。
一部の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、本明細書に記載されているＤＮＡ－ＰＫ阻害剤との併用療法において使用される場合、３週間毎に、１、４、８および１１日目に１．３ｍｇ／ｍ２で投与されるボルテゾミブの後に、最低４サイクルにわたり、４週間毎に５０ｍｇ／ｍ２で投与されるか、３週間毎に３０ｍｇ／ｍ２で投与されるか、または４日目に
３０ｍｇ／ｍ２で投与される。一部の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、本明細書に記載されているＤＮＡ－ＰＫ阻害剤との併用療法において使用される場合、約２０～約１００ｍｇ／ｍ２の間（例えば、約４０または５０ｍｇ／ｍ２）の投与量範囲で投与される。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、約２０ｍｇ／ｍ２～約６０ｍｇ／ｍ２の間（例えば、約４０または５０ｍｇ／ｍ２）の投与量で投与される。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、約３０、４０または５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、約４０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、約５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される。一部の実施形態では、上述の実施形態は、ドキソルビシン剤（例えば、ドキソルビシン塩酸塩またはペグ化リポソームドキソルビシン）に適用可能である。
一部の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、本明細書に記載されているＤＮＡ－ＰＫ阻害剤との併用療法において使用される場合、約３～約６の間、約３．５～約６の間、約４～約６の間、約４～約５．５の間、または約４～約５の間の目標ＡＵＣで投与されてもよい。一部の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、約３～約６の間の目標ＡＵＣで投与されてもよい。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、約４～約５の間の目標ＡＵＣで投与されてもよい。本明細書で使用する場合、用語「目標ＡＵＣ」とは、目標とする、血漿濃度対時間曲線下面積を指す。ある特定のＤＮＡ損傷剤の投与量は、薬物ラベル情報から決定することができる。例えば、ＤＮＡ損傷剤のｍｇでの投与量は、数式に基づいて目標ＡＵＣから決定することができ、この目標ＡＵＣは、患者の既存の腎機能または腎機能および所望の血小板のナディアに基づく。患者の糸球体濾過率（ＧＦＲ、ｍＬ／分）およびカルボプラチンの目標濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ、ｍｇ／ｍＬ・分）に基づいて、以下に示されているカルバート式を使用して、ミリグラムでの投与量を算出する。ＧＦＲは、５１Ｃｒ－ＥＤＴＡクリアランスを使用して測定することができるか、または当業者に公知の方法を使用して推定することができる。
全用量（ｍｇ）＝（目標ＡＵＣ）×（ＧＦＲ＋２５）
本明細書に記載されている併用療法において使用するための、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤の投与量およびＤＮＡ損傷剤の投与量に関する上で言及されている範囲の組合せのすべてが可能となり得ることを理解すべきである。例えば、一部の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、約２０～約５０ｍｇ／２の間（例えば、約３０、４０または５０ｍｇ／ｍ２）の投与量で投与され、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、約１２０ｍｇ～約４０００ｍｇ／ｍの間（例えば、約６０ｍｇ～約３００ｍｇの間、約１２０ｍｇ～約６００ｍｇの間、約２４０～約８００ｍｇの間）の投与量で投与される。一部の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、約３～約６の間（例えば、約４～約６の間、約４～約５の間）の目標ＡＵＣで投与されてもよく、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、約５０ｍｇ～約３００ｍｇの間（例えば、約６０ｍｇ～約１８０ｍｇの間、約８０ｍｇ～約１００ｍｇの間）の投与量で投与されてもよい。
他の実施形態では、前記ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、約５０ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍ２の間、約１００ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍ２の間、約１２０ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍ２の間、約２４０ｍｇ／ｍ２～約４８０ｍｇ／ｍ２の間、約５０ｍｇ／ｍ２～約４８０ｍｇ／ｍ２の間、約５０ｍｇ／ｍ２～約３００ｍｇ／ｍ２の間、約５０ｍｇ／ｍ２～約２４０ｍｇ／ｍ２の間または約５０ｍｇ／ｍ２～約１２０ｍｇ／ｍ２の間の投与量で投与することができる。一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、約２０ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、４０ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約２４０ｍｇ／ｍ２または４８０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することができる。一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、約２４０ｍｇ／ｍ２または約４８０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与することができる。
薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、プロドラッグおよび他の誘導体
本明細書に記載されている化合物は、遊離形態で存在することができるか、または適宜、塩として存在することができる。薬学的に許容されるそのような塩は、医療目的として以下に記載されている化合物を投与するのに有用であるので、特に興味深いものである。薬学的に許容されない塩は、製造工程において、単離および精製目的に、および一部の例では、化合物またはその中間体の立体異性体の分離における使用に有用である。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、例えば、毒性、刺激、およびアレルギー応答などの過度な副作用なしに、ヒトおよび下等動物の組織に接触させて使用するのに好適な、妥当な医療判断の範囲内にあり、かつ合理的な利益／リスク比に相応する化合物の塩を指す。
薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である。例えば、S. M. Bergeら
は、参照により本明細書に組み込まれている、J. Pharmaceutical Sciences、１９７７年、６６巻、１～１９頁に詳細に記載している。本明細書に記載されている化合物の薬学的に許容される塩は、好適な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から誘導されるものが含まれる。これらの塩は、上記化合物の最終単離および精製中に、インサイチュで調製することができる。
本明細書に記載されている化合物が塩基性基、または十分に塩基性の生物学的等価体を含む場合、酸付加塩は、１）その遊離塩基形態の精製化合物を好適な有機酸または無機酸と反応させて、２）こうして形成した塩を単離することによって調製することができる。実際には、酸付加塩は、使用に一層好都合な形態であり得、その塩の使用は、遊離塩基形態の使用に等しい。
薬学的に許容される、非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と形成されるか、またはイオン交換などの当技術分野において使用される他の方法を使用することによる、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。
本明細書に記載されている化合物がカルボキシ基、または十分に酸性の生物学的等価体を含む場合、塩基付加塩は、１）その酸形態の精製化合物を好適な有機塩基または無機塩基と反応させて、２）こうして形成した塩を単離することによって調製することができる。実際には、塩基付加塩の使用は、一層好都合であり得、該塩形態の使用は、遊離酸形態の使用と本質的に等しい。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、リチウムおよびカリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウムおよびカルシウム）塩、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４塩が含まれる。開示されている化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も本明細書において想定する。水溶
性もしくは油溶性の、または分散性の生成物が、このような四級化により得ることができる。
塩基付加塩は、薬学的に許容される金属塩およびアミン塩を含む。好適な金属塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウムおよびアルミニウムが含まれる。ナトリウム塩およびカリウム塩が、通常、好ましい。さらに、薬学的に許容される塩には、好適な場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成される、非毒性のアンモニウム陽イオン、第四級アンモニウム陽イオンおよびアミン陽イオンが含まれる。好適な無機塩基付加塩は、金属塩基から調製され、この金属塩基には、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、および水酸化亜鉛などが含まれる。好適なアミン塩基付加塩は、その低い毒性および医療的使用の許容性のために、医療化学において高い頻度で使用される、アミンから調製される。アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ－メチル－グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ'－ジベンジルジエチレンジアミン、クロロプロカ
イン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルジアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ－エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、およびジシクロヘキシルアミンなどが、適切な塩基付加塩の例である。
他の酸および塩基は、それら自体、薬学的に許容されないが、本明細書に記載されている化合物、およびその薬学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩を得る際の中間体として有用な、塩の調製に用いることができる。
様々な薬学的に許容される塩の混合物／組合せ、ならびにまた遊離形態の化合物および薬学的に許容される塩の混合物／組合せもまた、本明細書中で想定される。
本明細書に記載されている化合物はまた、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）および包接化合物として存在することができる。本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される溶媒和物」は、本明細書に記載されている化合物の１つに、１つまたは複数の薬学的に許容される溶媒分子が会合して形成される溶媒和物である。溶媒和物という用語は、水和物（例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、および四水和物など）を含む。
本明細書で使用する場合、用語「水和物」は、非共有結合性の分子間力によって結合している化学量論量または非化学量論量の水をさらに含む、本明細書に記載されている化合物またはその塩を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「包接化合物」は、ゲスト分子（例えば、溶媒または水）をその中に捕捉する空間（例えば、チャネル）を含有する結晶格子の形態にある、本明細書に記載されている化合物またはその塩を意味する。
本明細書に記載されている化合物に加えて、これらの化合物の薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグも、組成物中で用いられて、本明細書において特定されている障害を処置または予防することができる。
「薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ」は、本明細書に記載されている化合
物の任意の薬学的に許容されるエステル、エステルの塩、または他の誘導体、またはその塩を含み、これらは、レシピエントに投与されると、本明細書に記載されている化合物、または阻害活性代謝産物もしくはその残留物を直接、または間接的のどちらかで提供することが可能である。特に、好都合な誘導体またはプロドラッグは、このような化合物が、患者に投与される場合（例えば、経口投与される化合物を一層容易に血液に吸収させることによって）に、化合物の生物学的利用能を向上させるもの、または親の化学種に比べて、生物学的コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）に親化合物の送達を増強させるものである。
本明細書で使用する場合、および特に示さない限り、用語「プロドラッグ」は、生物学的条件下（ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏ）で加水分解して、酸化して、またはそうでない場合、反応して、本明細書に記載されている化合物をもたらすことができる、化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下でこのような反応の際に活性となることがあるか、またはそれらは非反応形態で活性を有することがある。プロドラッグの例には、以下に限定されないが、生加水分解可能なアミド、生加水分解可能なエステル、生加水分解可能なカルバメート、生加水分解可能なカーボネート、生加水分解可能なウレイドおよび生加水分解可能なホスフェートアナログなどの生加水分解可能な部分を含む、化合物のアナログまたは誘導体が含まれる。プロドラッグの他の例には、－ＮＯ、－ＮＯ２、－ＯＮＯまたは－ＯＮＯ２部分を含む、本明細書に記載されている化合物の誘導体が含まれる。プロドラッグは、通常、Burger's Medicial Chemistry and Drug Discovery（１９９５年）１７２～１７８頁、９４９～９８２頁（Manfred E. Wolff（
編）、第５版）によって記載されているものなどの周知の方法を使用して調製することができる。
共結晶
本明細書において記載されている化合物のいずれも、例えば、その遊離形態、薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、プロドラッグおよび他の誘導体も、共結晶形成剤（ＣＣＦ）との共結晶として存在することがある。共結晶において、化合物とＣＣＦの両方が、固体状態（例えば、結晶）にあり、非共有結合により結合している（例えば、水素結合による）。例示的な共結晶形成剤（ＣＣＦ）には、以下に限定されないが、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸または安息香酸が含まれる。特に明示的に明記しない限り、化合物は、共結晶形態を包含することが理解される。例えば、特に明記されない限り、化合物Ｂ－２の参照は、その共結晶体を包含することができる。
共結晶を調製して特徴付ける方法は、文献に十分に文書化されている。例えば、Trask
ら、Chem. Commun.、２００４年、８９０～８９１頁、ならびに0. AlmarssonおよびM.
J. Zaworotko、Chem. Commun.、２００４年、１８８９～１８９６頁を参照されたい
。これらの方法はまた、一般に、本明細書に記載されている化合物の共結晶を調製して特徴付けるのに好適である。
共結晶を調製する例には、ホットメルト押出成形、ボールミル粉砕、反応ブロック中での溶融、溶媒蒸発、スラリー転化、ブレンド、昇華またはモデリングが含まれる。ボールミル粉砕法では、あるモル比の共結晶の構成成分（例えば、目的化合物およびＣＣＦ）が混合されて、ボールを用いてミル粉砕される。必要に応じて、メチルエチルケトン、クロロホルムおよび／または水などの溶媒が、ボールミル粉砕されている混合物に添加され得る。ミル粉砕後、この混合物を、室温で、または加熱条件中のどちらかで、真空下で乾燥させることができ、これにより、通常、粉末生成物を得る。溶融法では、共結晶の構成成分（例えば、ＣＣＦおよび目的化合物）が、必要に応じてアセトニトリルなどの溶媒と一緒に混合される。次に、この混合物を反応ブロックに入れて、蓋を閉じ、次に、吸熱するまで加熱する。次に、この得られた混合物を冷却し、溶媒を使用した場合、これを除去す
る。溶媒蒸発方法では、共結晶の各構成成分を溶媒（例えば、メタノール／ジクロロメタン共沸混合物またはトルエン／アセトニトリル（例えば、体積基準で５０／５０）などの溶媒混合物）にまず溶解させ、次に、この溶液を一緒に混合する。次に、この混合物を静置し、溶媒を蒸発乾固させて、共結晶を得る。ホットメルト押出成形（ＨＭＥ）法では、新しい物質（押出物）は、温度、混合、フィード速度および圧力などの制御条件下、オリフィスまたはダイ（押出成形器）からこの物質を押し通すことにより形成される。押出成形器は、通常、推進システム、押出成形用バレル、スクリュー軸上で整列した回転スクリュー、および生成物の形状を形付ける押出成形用ダイを支持するプラットフォームを備える。代替的に、押出成形用ダイを取り除くことができ、生成物は、他の手段により成形され得る。通常、プロセスパラメータは、中央電子制御装置への接続により制御される。押出成形の推進システムは、モータ、ギアボックス、連結部およびスラスト軸受を一般に備える一方、バレルおよびスクリューは、モジュール構成体中で共通で利用される。当技術分野で公知の任意の好適なＨＭＥ技術、例えば、Gavin P. Andrewsら、「Hot-melt extrusion: an emerging drug delivery technology」、Pharmaceutical Technology
Europe、２１巻、１号（２００９年）を使用することができる。一実施形態では、共結晶は、ホットメルト押出成形によって調製される。
特徴付け方法の例には、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、固体核磁気共鳴分光法（ｓｓ－ＮＭＲ）、溶解度分析、動的蒸気吸着、発生気体赤外分析（infrared off-gas analysis）、および懸濁安定性が含まれる
。ＴＧＡは、共結晶試料中の残留溶媒の存在を調査するため、および各共結晶試料の分解が起こる温度を特定するために使用することができる。ＤＳＣは、温度の関数として共結晶試料中で発生する温度遷移を調べ、各共結晶試料の融点を決定するために使用することができる。ＸＲＰＤは、共結晶の構造的特徴付けのために使用することができる。溶解度分析は、各共結晶試料の物理的状態の変化を反映させるために行うことができる。懸濁安定性分析は、溶媒中の共結晶試料の化学的安定性を決定するために使用することができる。
ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、共結晶の形態である。
ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、共結晶の形態である、式（Ｂ－Ｉ）の化合物（例えば、化合物Ｂ－１、化合物Ｂ－２または化合物Ｂ－３）、化合物Ｃ－１、化合物Ｃ－２、化合物Ｃ－３または化合物Ｃ－４である。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、共結晶の形態である、化合物Ｂ－２である。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、共結晶の形態である、ＣＣ－１１５である。
ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、ＣＣＦであるアジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸または安息香酸との共結晶の形態であり、この場合、共結晶は、室温で固体であり、化合物およびＣＣＦは、非共有結合により相互作用している。ある特定の実施形態では、化合物とＣＣＦとの間の非共有結合性相互作用には、水素結合およびファンデルワールス相互作用が含まれる。一実施形態では、ＣＣＦはアジピン酸である。
ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、化合物Ｂ－１またはその薬学的に許容される塩と、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸および安息香酸から選択される共結晶形成剤（ＣＣＦ）とを含む共結晶である。ある特定の実施形態では、ＣＣＦはアジピン酸である。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、化合物Ｂ－２またはその薬学的に許容される塩と、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸および安息香酸から選択される共結晶形成剤（ＣＣＦ）とを含む共結晶である。ある特定の実施形態では、ＣＣＦはアジピン酸である。化合物Ｂ－１およびＢ－２の
共結晶の調製および特徴付けは、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１５／０５８０６７に開示されている。
ある特定の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は化合物Ｂ－２であり、この化合物は、式（化合物Ｂ－２）ｎ：（ＡＡ）ｍの共結晶の形態であり、ｎは１であり、ｍは０．４～２．１の間である。一実施形態では、ｎは１であり、ｍは０．９～３．１の間である。ある特定の実施形態では、ｎは約２であり、ｍは約１である。ある特定の実施形態では、共結晶は、化合物Ｂ－２とＣＣＦであるアジピン酸とのものであり、この場合、化合物Ｂ－２対アジピン酸のモル比は、約２：１である。
ある特定の実施形態では、化合物Ｂ－２とＣＣＦであるアジピン酸との共結晶は、多形ＡまたはＢにある。多形ＡおよびＢは、化合物Ｂ－２のアジピン酸共結晶の２種の立体構造多形である。
具体的な実施形態では、多形Ａは、約１１７．１、９６．８、９５．７、２７．６、１４．８ｐｐｍにおける、１３Ｃ固体核磁気共鳴分光法のピークによって特徴付けられる。別の具体的な実施形態では、多形Ａは、約１６１．６、１５４．５、１１７．１、９６．８、９５．７、５１．５、５０．２、２７．６、２５．６、１８．５および１４．８ｐｐｍにおける、１３Ｃ固体核磁気共鳴分光法のピークによって特徴付けられる。さらに別の具体的な実施形態では、多形Ａは、約１７９．４、１６８．４、１６１．６、１５８．３、１５４．５、１４７．８、１４５．７、１４３．２、１４１．８、１２４．６、１１７．１、９６．８、９５．７、５１．５、５０．２、３１．２、３０．１、２７．６、２５．６、１８．５および１４．８ｐｐｍにおける、１３Ｃ固体核磁気共鳴分光法のピークによって特徴付けられる。
具体的な実施形態では、多形Ｂは、約１１７．９、９７．３、９４．０、２６．７および１５．７ｐｐｍにおける、１３Ｃ固体核磁気共鳴分光法のピークによって特徴付けられる。別の具体的な実施形態では、多形Ｂは、約１６１．７、１５３．８、１１７．９、９７．３、９４．０、５０．７、２５．３、２６．７、１８．８および１５．７ｐｐｍにおける、１３Ｃ固体核磁気共鳴分光法のピークによって特徴付けられる。さらに別の具体的な実施形態では、多形Ｂは、約１７９．１、１６８．３、１５８．１、１４７．２、１４２．４、１２５．８、１２４．５、１１７．９、９７．３、９４．０、３２．３、３０．１、２６．７および１５．７ｐｐｍにおける、１３Ｃ固体核磁気共鳴分光法のピークによって特徴付けられる。
さらに別の実施形態では、化合物Ｂ－２とＣＣＦであるアジピン酸との共結晶は、多形Ａと多形Ｂとの混合物である。
化合物およびＣＣＦの共結晶は、単離された純粋な形態、または他の物質、例えば、化合物の遊離形態もしくは遊離ＣＣＦと混合した場合、固体組成物として混合物であってもよい。一実施形態では、上記の化合物とＣＣＦとの共結晶、およびさらなる遊離ＣＣＦを含む薬学的に許容される組成物が提供される。具体的な実施形態では、本組成物は、上記の化合物Ｂ－２とＣＣＦであるアジピン酸との共結晶、およびさらなるアジピン酸を含む。一部の具体的な実施形態では、このような組成物中の化合物対ＣＣＦ（共結晶と遊離ＣＣＦとの両方の部分、例えば、共結晶中のアジピン酸（adpic acid）および遊離アジピ
ン酸）の全モル比は、約１：０．５５～約１：１００の範囲にある。他の具体的な実施形態では、このような組成物中の化合物対ＣＣＦの全モル比は、約１：０．５５～約１：５０の範囲にある。他の具体的な実施形態では、このような組成物中の化合物対ＣＣＦの全モル比は、約１：０．５５～約１：１０の範囲にある。一部の具体的な実施形態では、このような組成物中の化合物対ＣＣＦの全重量比は、約８５重量％：１５重量％～約６０重
量％：４０重量％の範囲にある。他の具体的な実施形態では、化合物対ＣＣＦの全重量比は、約７０重量％：３０重量％～約６０重量％：４０重量％の範囲にある。さらに他の実施形態では、化合物対ＣＣＦの全重量比は、約６５重量％：３５重量％である。
別の実施形態では、（ａ）化合物およびアジピン酸であるＣＣＦを含む共結晶であって、化合物対アジピン酸のモル比が、約２：１である共結晶、および（ｂ）アジピン酸を含む、共融固体組成物が提供される。本明細書で使用する場合、用語「共融固体」とは、当技術分野において公知の共融反応に由来する固体物質を意味する。特定の理論によって束縛される意図はないが、共融反応は、以下の通り定義される：
Figure 2022136163000076
この共融反応では、単一液相および２つの固体相はすべて、同時に共存し、化学的に平衡にある。それは、冷却すると超格子またはミクロ構造体を形成し、指定温度（共融温度）において、その構成成分のすべてを直ちに放出して、液体混合物（融解物）になる。
一実施形態では、共融固体組成物における化合物対アジピン酸の全重量比は、約７０重量％：３０重量％～約６０重量％：４０重量％の範囲にある。さらに別の実施形態では、化合物対アジピン酸の全重量比は、約６５重量％：３５重量％の範囲にある。さらに別の実施形態では、化合物対アジピン酸の共結晶のモル比は、約１：１．０３である。
純粋な形態とは、特定の共結晶または多形が、９５％（ｗ／ｗ）超、例えば９８％（ｗ／ｗ）超、９９％（ｗ／ｗ％）超、９９．５％（ｗ／ｗ）超または９９．９％（ｗ／ｗ）超を占めることを意味する。
より詳細には、共結晶または多形の各々が、多形と、１種または複数種の他の結晶、溶媒和物、アモルファス、もしくは他の多形、またはその組合せとの組成物または混合物の形態である、薬学的に許容される組成物が提供される。例えば、一実施形態では、本組成物は、アモルファス形態、水和物、溶媒和物および／もしくは他の形態、またはそれらの組合せなどの、化合物Ｂ－２の１種または複数種の他の多形と一緒になった、化合物Ｂ－２のアジピン酸共結晶の形態Ａを含む。具体的な実施形態では、本組成物は、化合物Ｂ－２のアジピン酸共結晶の形態Ｂと一緒に、化合物Ｂ－２のアジピン酸共結晶の形態Ａを含む。より詳細には、本組成物は、特定の多形を微量から１００％まで、または任意の量で、例えば、該組成物中の化合物の総量に対して、０．１重量％～０．５重量％、０．１重量％～１重量％、０．１重量％～２重量％、０．１重量％～５重量％、０．１重量％～１０重量％、０．１重量％～２０重量％、０．１重量％～３０重量％、０．１重量％～４０重量％、０．１重量％～５０重量％、１重量％～５０重量％または１０重量％～５０重量％の範囲で含むことができる。代替的に、本組成物は、該組成物中の化合物の総量に対して、指定した多形を少なくとも５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、９９．５重量％または９９．９重量％含むことができる。
ある特定の実施形態では、共結晶は、１日あたり、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ（両端の値を含む）の範囲で、１日あたり、約５０ｍｇ～約２０００ｍｇ（両端の値を含む）の範囲で、または１日あたり、約１００ｍｇ～約１５００ｍｇ（両端の値を含む）の範囲で投与される。
治療的使用
本開示は、被験体における増殖性疾患または過剰増殖性疾患を含めた、過剰または異常
な細胞増殖を特徴とする、疾患、障害および状態を処置する方法を提供する。「増殖性疾患」とは、細胞の増殖による異常な成長または拡張により起こる疾患を指す。例えば、Walker、Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge、英国、１９９０年を参照のこと。増殖性疾患は、以下に関連することができる：１
）正常に静止した細胞の病理学的増殖；２）それらの正常な位置からの細胞の病理学的移動（例えば、新生物細胞の転移）；３）マトリックスメタロプロテイナーゼ（例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびエラスターゼ）などのタンパク質分解性酵素の病理学的発現；または４）増殖性網膜症および腫瘍転移におけるような病理学的血管新生。例示的な増殖性疾患には、以下に限定されないが、がん（すなわち、「悪性新生物」）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患および自己免疫疾患が含まれる。
用語「血管新生」とは、既存の血管から新しい血管を形成する、生理学的過程を指す。血管新生は、中胚葉細胞前駆体からの内皮細胞のデノボ形成である、脈管形成とは区別される。胚の発達における最初の血管は、脈管形成により形成し、この後の血管新生は、正常な発達および異常な発達の間の、大部分の血管の成長を担う。血管新生は、成長および発達、ならびに創傷治癒および肉芽組織の形成における、極めて重要なプロセスである。しかし、血管新生は、腫瘍の、良性状態から悪性状態への移行における基本的なステップでもあり、がんの処置における、血管新生阻害剤の使用につながる。血管新生は、増殖因子（例えば、ＶＥＧＦ）などの、血管新生タンパク質によって化学的に刺激され得る。「病理学的血管新生」とは、疾患に等しい、および／またはそれに関連する、異常な（例えば、過剰または不十分な）血管新生を指す。
用語「新生物」および「腫瘍」は、本明細書において互換的に使用され、組織の異常な塊を指し、この塊の成長は、正常組織の成長に勝り、それとは協調しない。新生物または腫瘍は、以下の特徴：細胞分化の程度（形態および機能性を含む）、成長速度、局所侵入および転移に応じて、「良性」または「悪性」とすることができる。「良性新生物」は、一般に、十分に分化しており、悪性新生物よりも特徴として成長が遅く、元の部位に局在化したままである。さらに、良性新生物は、浸潤、侵入または遠位部位へ転移する能力を有していない。例示的な良性新生物には、以下に限定されないが、脂肪腫、軟骨腫、腺腫、軟性線維腫、老人性血管腫、脂漏性角化症、黒子および脂腺過形成が含まれる。一部の場合、ある特定の「良性」腫瘍は悪性新生物を後に生じることがあり、腫瘍の新生物細胞の部分集団のさらなる遺伝的変化に起因することがあり、これらの腫瘍は、「前悪性新生物」と称される。例示的な前悪性新生物は、奇形腫である。対照的に、「悪性新生物」は、一般に、分化が不十分であり（退形成）であり、進行性浸潤、侵入および周辺組織の破壊を伴う、特徴として、迅速な成長を有する。さらに、悪性新生物は、一般に、遠位部位に転移する能力を有する。用語「転移」、「転移性」または「転移する」は、原発性腫瘍または元の腫瘍から別の器官または組織にがん性細胞が広がることまたは移動することを指し、続発性（転移性）腫瘍が位置している器官または組織のタイプではなく、原発性腫瘍または元の腫瘍の組織タイプの「続発性腫瘍」または「続発性細胞塊」の存在によって、通常、同定可能である。例えば、骨に移動した前立腺がんは、転移した前立腺がんと言い、骨組織で成長しているがん性前立腺がん細胞を含む。
用語「がん」とは、増殖を制御できず、正常な身体組織に浸潤してそれを破壊する能力を有する、異常な細胞の発達を特徴とする、疾患のクラスを指す。例えば、Stedman's Medical Dictionary、第２５版；Hensyl（編）；Williams & Wilkins: Philadelphia
、１９９０年を参照されたい。例示的ながんには、以下に限定されないが、血液悪性腫瘍が含まれる。用語「血液悪性腫瘍」とは、血液、骨髄および／またはリンパ節に影響を及ぼす腫瘍を指す。例示的な血液悪性腫瘍には、以下に限定されないが、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞
ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）などの白血病；ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＮＨＬ、例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ、例えば、活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ、リンパ形質細胞性リンパ腫）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆体Ｂ－リンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫（例えば、原発性ＣＮＳリンパ腫および続発性ＣＮＳリンパ腫）などのリンパ腫；ならびに前駆体Ｔ－リンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪組織炎様Ｔ細胞リンパ腫および未分化大細胞型リンパ腫）などのＴ細胞ＮＨＬ；免疫特権部位のリンパ腫（例えば、脳リンパ腫、眼のリンパ腫、胎盤のリンパ腫、胎児のリンパ腫、精巣リンパ腫）；上記の１つまたは複数の白血病／リンパ腫の混合型；脊髄形成異常；ならびに多発性骨髄腫（ＭＭ）が含まれる。さらなる例示的ながんには、以下に限定されないが、肺がん（例えば、気管支原性癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）；腎臓がん（例えば、腎芽腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）；聴神経鞘腫；腺癌；副腎がん；肛門がん；血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、血管肉腫）；虫垂がん；良性単クローン性ガンモパシー；胆道がん（例えば、胆管癌）；膀胱がん；乳がん（例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳腺がん、乳房の髄様癌）；脳がん（例えば、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫（例えば、星状細胞腫、乏突起神経膠腫）、髄芽腫）；気管支がん；カルチノイド腫瘍；子宮頚がん（例えば、子宮頸部腺癌）；絨毛癌；脊索腫；頭蓋咽頭腫；結腸直腸がん（例えば、結腸がん、直腸がん、結腸直腸腺癌）；結合組織がん；上皮性癌；上衣腫；内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）；子宮内膜がん（例えば、子宮がん、子宮肉腫）；食道がん（例えば、食道の腺癌、バレット腺癌）；ユーイング肉腫；眼がん（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）；家族性好酸球増加症；胆嚢がん；胃がん（例えば、胃腺癌）；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；胚細胞がん；頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔がん（例えば、口腔扁平上皮癌）、喉のがん（例えば、喉頭がん、咽頭がん、鼻咽腔がん、中咽頭がん））；重鎖疾患（例えば、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ｍｕ鎖病）；血管芽細胞腫；下咽頭がん；炎症性筋線維芽細胞性腫瘍；免疫球性アミロイドーシス；肝臓がん（例えば、肝細胞がん（ＨＣＣ）、悪性ヘパトーマ）；平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）；筋肉がん；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）（例えば、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、特発性骨髄化生（ＡＭＭ）別名骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ））；神経芽細胞腫；神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１型または２型、神経鞘腫症）；神経内分泌がん（例えば、膵消化管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ－ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例えば，骨がん）；卵巣がん（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）；乳頭腺癌；膵臓がん（例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）；陰茎がん（例えば、陰茎および陰嚢のパジェット病）；松果体腫；原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞新形成；腫瘍随伴症候群；上皮内新生物；前立腺がん（例えば、前立腺腺癌）；直腸がん；横紋筋肉腫；唾液腺がん；皮膚がん（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））；小腸がん（例えば、虫垂がん）；軟組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、
悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；脂腺癌；小腸がん；汗腺癌；滑膜腫；精巣がん（例えば、精上皮腫、精巣胎児性癌）；甲状腺がん（例えば、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様がん）；尿道がん；膣がん；および外陰がん（例えば、外陰部のパジェット病）が含まれる。
一部の実施形態では、用語「がん」には、以下に限定されないが、以下のタイプのがん：口のがん、肺がん、消化管がん、泌尿生殖器がん、肝臓がん、骨がん、神経系がん、婦人科がん、皮膚がん、甲状腺がんまたは副腎がんが含まれる。より詳細には、「がん」には、以下に限定されないが、以下のがん：口腔がん（oral cancer）（口腔がん（buccal
cavity cancer）、口唇がん、舌がん、口のがん、咽頭がん）；心臓のがん；肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫または奇形腫；肺がん：気管支原性癌（扁平上皮癌または類表皮腫、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫または中皮腫）；消化管がん：食道がん（扁平上皮癌、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃がん（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓がん（腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（small bowel）がんまたは小腸（small intestinal）がん（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉
腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（large bowel）がんまたは大腸（large intestinal）がん（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、
結腸がん、結腸－直腸がん、結腸直腸がんまたは直腸がん；泌尿生殖器がん：腎臓がん（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫）、膀胱がんおよび尿道がん（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣がん（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓がん：ヘパトーマ（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫または胆道がん；骨がん：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫または巨細胞腫瘍；神経系がん：頭蓋がん（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜がん（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳がん（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形型神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫または髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科がん：子宮がん（子宮内膜癌）、子宮頚がん（子宮頚癌、前腫瘍子宮頸部異形成）、卵巣がん（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌］、顆粒膜－莢膜細胞腫瘍、セルトリ－ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰がん（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣がん（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管がん（癌）、または乳がん；皮膚がん：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、奇胎異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫またはケロイド；甲状腺がん：甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌；甲状腺髄様癌、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型、多発性内分泌腫瘍症２Ｂ型、家族性甲状腺髄様がん、褐色細胞腫または傍神経節腫；あるいは副腎がん：神経芽細胞腫が含まれる。
他の実施形態では、がんは、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん）、頭頸部がん、膵臓がん、乳がん（例えば、トリプルネガティブ乳がん）、胃がん、脳がん、子宮内膜がん、膵臓がん、胆管がん、膀胱がん、結腸直腸がん、神経膠芽腫、食道がん、肝細胞癌または卵巣がんである。
用語「炎症性疾患」とは、炎症により引き起こされる、炎症に起因する、または炎症をもたらす疾患を指す。用語「炎症性疾患」はまた、マクロファージ、顆粒球および／またはＴ－リンパ球によって過剰応答を引き起こして、異常な組織損傷および／または細胞死に至らしめる、炎症反応の調節異常を指す。炎症性疾患は、急性または慢性炎症状態のど
ちらかとすることができ、感染症または非感染性の原因に起因し得る。炎症性疾患には、非限定的に、アテローム性動脈硬化、動脈硬化症、自己免疫性障害、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、リウマチ性多発筋痛症（ＰＭＲ）、痛風性関節炎、退行性関節炎、腱炎、滑液包炎、乾癬、嚢胞性線維症、関節骨炎、関節リウマチ、炎症性関節炎、シェーグレン症候群、巨細胞性動脈炎、進行性全身性硬化症（強皮症）、強直性脊椎炎、多発筋炎、皮膚筋炎、天疱瘡、類天疱瘡、糖尿病（例えば、Ｉ型）、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、グッドパスチャー病、混合性結合組織病、硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、悪性貧血、炎症性皮膚病、通常間質性肺炎（ＵＩＰ）、石綿症、ケイ肺症、気管支拡張症、ベリリウム症、滑石沈着症、塵肺、サルコイドーシス、剥離性間質性肺炎、リンパ性間質性肺炎、巨細胞間質性肺炎、細胞性間質性肺炎、外因性アレルギー性肺胞炎、ヴェゲナー肉芽腫症および血管炎の関連形態（側頭動脈炎および結節性多発動脈炎）、炎症性皮膚病、肝炎、遅延型過敏反応（例えば、ポイズンアイビー皮膚炎（poison ivy dermatitis））、肺炎、気道炎症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤ
Ｓ）、脳炎、即時過敏反応、喘息、枯草熱、アレルギー、急性アナフィラキシー、リウマチ熱、糸球体腎炎、腎盂腎炎、蜂巣炎、膀胱炎、慢性胆嚢炎、虚血（虚血性傷害）、再灌流傷害、虫垂炎、動脈炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頸管炎、胆管炎、絨毛羊膜炎、結膜炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、脊髄炎、心筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、直腸炎、前立腺炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、精巣炎、扁桃炎、尿道炎、膀胱炎、ブドウ膜炎、膣炎、脈管炎、外陰炎、外陰膣炎、血管炎、慢性気管支炎、骨髄炎、視神経炎、側頭動脈炎、横断性脊髄炎、壊死性筋膜炎および壊死性小腸結腸炎が含まれる。眼内炎症性疾患には、以下に限定されないが、術後炎症が含まれる。
「自己免疫疾患」とは、身体に普通に存在している物質および組織に対して、被験体の身体が不適切に免疫応答して生じる疾患を指す。言い換えると、免疫系が、病原体として身体の一部を誤認し、それ自体の細胞を攻撃する。これは、ある特定の器官（例えば、自己免疫甲状腺炎では）に限定されることがあり、または様々な場所における特定の組織を含む（例えば、肺と腎臓の両方の基底膜に影響を及ぼす恐れがあるグッドパスチャー病）。自己免疫疾患の処置は、通常、免疫抑制、例えば免疫応答を低下させる投薬による。例示的な自己免疫疾患には、以下に限定されないが、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、壊死性脈管炎、リンパ節炎、結節性動脈周囲炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、潰瘍性大腸炎、全身性硬化症、皮膚筋炎／多発筋炎、抗リン脂質抗体症候群、強皮症、尋常性天疱瘡、ＡＮＣＡ関連脈管炎（例えば、ヴェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎）、ブドウ膜炎、シェーグレン症候群、クローン病、ライター症候群、強直性脊椎炎、ライム病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎および心筋症が含まれる。
本明細書に一般に記載されている通り、本方法は、それを必要とする被験体にＤＮＡ損傷剤を投与するステップ、および約８時間後～約４８時間後の間に、該被験体にＤＮＡ－ＰＫ阻害剤を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤の投与後、約８～約３０時間の間に投与される。一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤の投与後、約８～約２０時間の間に投与される。一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤の投与後、約１０～約２０時間の間に投与される。一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤の投与後、約１２～約１８時間の間に投与される。一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤の投与後、約１４～約１８時間の間に投与される。一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤の投与の約１４時間後および約１６時間後に投与される。一部の実施形態では、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤は、ＤＮＡ損傷剤の投与の約１６時間後に投与さ
れる。一部の実施形態では、ＤＮＡ損傷剤は、化学療法剤である。
投与が企図される「被験体」には、以下に限定されないが、ヒト；商業的に関連のある哺乳動物（ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコおよび／またはイヌなど）および鳥（例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウおよび／または七面鳥などの商業的に関連のある鳥）が含まれる。処置を必要とする被験体は、増殖性障害を有するものとして同定された被験体である、すなわち、その被験体は、増殖性障害（例えば、がん）を有すると医師により診断された（当技術分野において周知の方法を使用して）。一部の実施形態では、処置を必要とする被験体は、増殖性障害を示す１つまたは複数の症状を呈する被験体などの、増殖性障害を有するまたは発症することが疑われる被験体である。用語「処置を必要とする被験体」は、一旦増殖性障害を有したが、その症状が改善しているヒトをさらに含む。がんの場合、１つもしくは複数の症状または臨床的特長は、腫瘍のタイプおよび位置に依存する。例えば、肺腫瘍は、咳、息切れまたは胸痛を引き起こすことがある。結腸の腫瘍は、体重減少、下痢、便秘、鉄欠乏貧血、および血便を引き起こす恐れがある。以下の症状：悪寒、疲労、発熱、食欲不振、不快感、寝汗および体重減少が、大部分の腫瘍の場合に起こる。
用語「投与する」、「投与すること」または「投与」とは、本明細書で使用する場合、１つまたは複数の治療剤の埋め込み、吸収、摂取、注射または吸入を指す。
本明細書で使用する場合、用語「処置」、「処置する」および「処置すること」とは、増殖性障害を逆転させる、和らげる、その発症を遅延させる、またはその進行を阻害することを指す。一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数の徴候または症状が発症するか、または観察されると、施行することができる。他の実施形態では、処置は、増殖性障害の徴候または症状の非存在下で施行することができる。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の高い個体（例えば、症状歴の観点から、および／または遺伝的要因もしくは他の感受性要因の観点から）に施行することができる。処置はまた、症状が消散した後、例えば、再発を遅延または予防するために継続してもよい。
本明細書で使用する場合、用語「腫瘍負荷」は、当技術分野においてその通常の意味を有しており、身体におけるがん細胞の数、腫瘍のサイズまたはがんの量を指すことができる。
本明細書で使用する場合、用語「約」は、当技術分野においてその通常の意味を有する。一部の実施形態では、時間に関すると、約は、指定時間の（前および／または後の）５０分以内、４０分以内、３０分以内、２０分以内、１０分以内、５分以内、または１分以内とすることができる。一部の実施形態では、投与量に関して、約は、指定投与量の（上および／または下の）２０％以内、１５％以内、１０％以内、５％以内、または１％以内とすることができる。
「治療有効量」は、所望の生物学的応答を誘発する、すなわち増殖性障害を処置するのに十分な量を指す。「有効量」および「治療有効量」は、本明細書中で同義に使用される。当業者により認識されている通り、本明細書に記載されている化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、本化合物の薬物動態、処置されている状態、投与形式、ならびに被験体の年齢および健康などの要因に応じて様々になり得る。有効量は、以下に限定されないが、新形成に関連する、１つまたは複数の症状の減速、低減、阻害、改善または逆転させるのに必要な量を含む。例えば、がんの処置では、そのような用語は、腫瘍のサイズの低減を指すことができる。
化合物の有効量は、（投与形式に依存して）１日間または数日間、１回または複数回の
用量投与で、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇと様々になり得る。ある特定の実施形態では、有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約７５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ～約２５０ｍｇ／ｋｇおよび約１０．０ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇと様々である。
本明細書において提供されている化合物は、経腸（例えば、経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、心室内、経皮、皮間（interdermal）、直腸、膣
内、腹腔内、局所（散剤、軟膏剤、クリーム剤および／または点滴剤によるものとして）、粘膜、経鼻、頬側、舌下を含めた任意の経路によって、気管内点滴、気管支内点滴および／または吸入によって、ならびに／または経口スプレー、鼻スプレーおよび／もしくはエアゾールとして投与することができる。具体的に企図される経路は、経口投与、静脈内投与（例えば、全身性静脈内注射）、血液および／もしくはリンパ液での供給による局部投与、ならびに／または罹患部位への直接投与である。一般に、最も適切な投与経路は、薬剤の性質（例えば、消化管の環境におけるその安定性）、および／または被験体の状態（例えば、被験体は経口投与に耐容できるかどうか）を含めた、様々な要因に依存する。
治療有効量を実現するために必要な化合物の正確な量は、例えば、被験体の種、年齢および全身状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物そのもの、および投与形式などに応じて、被験体毎に様々である。所望の投与量は、１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに、３日毎に、毎週、２週間毎に、３週間毎にまたは４週間毎に、送達することができる。ある特定の実施形態では、所望の投与量は、複数回投与（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回またはそれを超える回数の投与）を使用して送達することができる。
ある特定の実施形態では、７０ｋｇの成人ヒトに１日あたり１回または複数回、投与するための化合物の治療有効量は、単位剤形あたり、約０．０００１ｍｇ～約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇまたは約１００ｍｇ～約１０００ｍｇの化合物を含むことができる。
ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物は、所望の治療効果を得るため、１日あたり１回または複数回、１日あたり被験体の体重の、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを送達するのに十分な投与量レベルで投与することができる。
本明細書に記載されている用量範囲により、成人に提供される医薬組成物の投与に関するガイダンスが設けられることが理解されよう。例えば、小児または若年者に投与される量は、医師または当業者によって決定することができ、成人に投与されるよりも少ないか、またはそれと同量とすることができる。
生物学的試料
ＤＮＡ－ＰＫ経路の阻害剤として、化合物および組成物はまた、生物学的試料にも有用である。一態様は、生物学的試料においてＤＮＡ損傷の誘起およびＤＮＡ－ＰＫの阻害に関連し、この方法は、前記生物学的試料をＤＮＡ損傷剤に接触させて、次いで、約８～４８時間後に、この試料を、ＤＮＡ－ＰＫ活性を阻害する化合物に接触させるステップを含
む。用語「生物学的試料」は、本明細書で使用する場合、非限定的に、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られる生検材料またはその抽出物、および血液、唾液、尿、便、精液、涙液もしくは他の体液、またはそれらの抽出物を含めた、ｉｎ ｖｉｔｒｏ試料またはｅｘ ｖｉｖｏ試料を意味する。
生物学的試料において、ＤＮＡ損傷を誘起し、次いでＤＮＡ－ＰＫ活性を阻害することが、当業者に公知の様々な目的にとって有用である。このような目的の例には、以下に限定されないが、輸血、臓器移植および生物学的検体の保管が含まれる。
上述の記載に照らせば、以下に提示されている具体的な非限定的な例は、例示目的のものであり、本開示の範囲を限定することを意図するものではない。
本明細書で使用する場合、すべての略称、記号および慣習は、現代の科学文献中で使用されているものと一致する。例えば、Janet S. Dodd編、The ACS Style Guide: A
Manual for Authors and Editors、第２版、Washington,D.C.: American Chemical Society、１９９７年を参照されたい。以下の定義は、本明細書において使用され得
る用語および略称を記載している：
Figure 2022136163000077
Figure 2022136163000078
 （実施例１）
投与用の化合物Ｂ－２ ＣｏＸおよびペグ化リポソームドキソルビシン
化合物Ｂ－２アジピン酸共結晶。化合物Ｂ－２のアジピン酸共結晶の調製および特徴付けは、参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２０１５／０５８０６７に開示されている。調製および特徴付けの方法はまた、以下および本明細書にも提示されている。
化合物Ｂ－２ ＣｏＸの調製。１リットルのジャケット付き容器（オーバーヘッド式撹拌器（stirring）を備える）に、化合物Ｂ－２（１．０００当量）、アジピン酸（２．６１４当量）、１－プロパノール（１２２．５６４当量）を投入して、このスラリーを７５
０ｒｐｍで撹拌した。共結晶の種晶（０．５％の共結晶種）を加え、この反応混合物を２５℃で撹拌した。共結晶の形成は、一定分量を取り出して、ラマン分光法によって分析することによりモニタリングした。１１４時間後、共結晶の形成が完了したと判定した。６００ｍＬの多孔度が中度のフリット付き漏斗を使用して、溶媒レベルが湿潤ケーキと同程度になるまでこのスラリーをろ過した。母液を単離して、ラベルを付け、内容物を分析した。次に、この湿潤ケーキを１－プロパノールにより洗浄した。湿潤ケーキの固体を秤量し、真空オーブン中、５０℃で乾燥した。ＨＰＬＣ分析により、化合物Ｂ－２とアジピン酸との化学量論は約２：１（「化合物Ｂ－２ ＣｏＸ」）であることが示された。この方法により生成した共結晶は、多形Ａおよび形態Ｂの共結晶の混合物を生じる。
図２４は、化合物Ｂ－２とアジピン酸との間で形成された共結晶（「化合物Ｂ－２ ＣｏＸ」）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
アジピン酸と化合物Ｂ－２との共結晶（「化合物Ｂ－２ ＣｏＸ」）に関する熱重量分析曲線が図２５に示されている。この図は、どちらの共結晶でも、約１５０℃で、アジピン酸の喪失が始まることを示している。
化合物Ｂ－２とアジピン酸との共結晶（「化合物Ｂ－２ ＣｏＸ」）に関する代表的な示差走査熱量測定サーモグラムが、図２６に示されている。
Ｂｒｕｋｅｒ－Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ｍｍ ＨＦＸプローブを装備した、Ｂｒｕｋｅｒ－Ｂｉｏｓｐｉｎ ４００ＭＨｚ Ａｄｖａｎｃｅ ＩＩＩワイドボア分光計で、固体ＮＭＲスペクトル（ｓｓ－ＮＭＲ）を取得した。約７０ｍｇの各試料を、Ｂｒｕｋｅｒ－Ｂｉｏｓｐｉｎ ４ｍｍのＺｒＯ２製ロータに最大量で充填した。マジック角回転（ＭＡＳ）速度は、通常、１２．５ｋＨｚを適用した。プローブヘッドの温度を２７５°Ｋに設定し、回転中の摩擦による加熱の影響を最小限にした。すべての実験に３０秒の緩和時間を使用した。１３Ｃ ＣＰＭＡＳ実験のＣＰ接触時間を２ｍｓに設定した。線形傾斜（５０％から１００％まで）によるＣＰプロトンパルスを用いた。Ｈａｒｔｍａｎｎ－Ｈａｈｎの一致を、外部標準試料（グリシン）に対して最適化した。約１００ｋＨｚの磁場強度を用いて、ＳＰＩＮＡＬ ６４デカップリングを使用した。ケミカルシフトは、外部標準品のアダマンタンを参照にし、その高磁場共鳴を２９．５ｐｐｍに設定した。溶媒による洗浄後、ｓｓ－ＮＭＲを使用して、化合物Ｂ－２とアジピン酸との共結晶複合体（「化合物Ｂ－２ ＣｏＸ」）を調査した。図２７を参照されたい。
化合物Ｂ－２のアジピン酸共結晶の多形Ａの調製：上記の通りに調製した化合物Ｂ－２
ＣｏＸ：アジピン酸共結晶の形態Ａと形態Ｂとの混合物３２２ｍｇおよびアジピン酸２２１ｍｇを、９．８ｇのアセトン中、２０～３０℃で３０日間、撹拌した。約５０ｍｇの固体を、遠心分離用フィルターデバイスを使用する０．４５μｍの膜フィルターによる遠心ろ過によって単離し、２０～３０℃で約２時間、真空で乾燥した。化合物Ｂ－２のアジピン酸共結晶の形態Ａの１３Ｃ ＮＭＲスペクトルが、図２８に提示されている。
化合物Ｂ－２のアジピン酸共結晶の多形Ｂの調製：５０ｇのメタノールおよび１１７．５ｇのジクロロメタンをガラス製ボトルに秤量して振とうすることにより、噴霧乾燥用の溶媒混合物を調製した。５００ｍｇの化合物Ｂ－２、１７６．２ｍｇのアジピン酸および１９．３ｇのメタノールとジクロロメタンとの混合物を透明なガラス製バイアル中に秤量し、すべての固体が溶解するまで撹拌した。以下の設定を使用して、Ｂｕｃｈｉ小型噴霧乾燥器Ｂ－２９０を使用して、この溶液を噴霧乾燥した。
Figure 2022136163000079
単離した物質を、２か月間かけて室温で完全に再結晶し、化合物Ｂ－２：アジピン酸共結晶の形態Ｂにした。化合物Ｂ－２のアジピン酸共結晶の形態Ｂの１３Ｃ ＮＭＲスペクトルが、図２９に示されている。
化合物Ｂ－２とアジピン酸の共結晶懸濁液。「化合物Ｂ－２ ＣｏＸ」（これは、２：１のモル比の化合物Ｂ－２：アジピン酸の共結晶であり、形態Ａと形態Ｂの混合物である）の粉末およびビヒクルを用いて、単位用量の懸濁液キットを調製し、８ｍｇ／ｍｌ（用量＜３００ｍｇ）または５０ｍｇ／ｍｌ（用量≧３００ｍｇ）に用量調整した。ビヒクルは、０．５％のメチルセルロース（重量／体積［ｗ／ｖ］）、０．１％の安息香酸ナトリウム、０．１％の安息香酸を含有する。粉末とビヒクルの両方を分注するために、ポリエチレン製キャップを備えるポリプロピレン製ボトルを使用した。容器中の粉末として追加のアジピン酸安定剤、２回分の一定分量の投与用ビヒクル（０．５％のメチルセルロース、０．１％の安息香酸ナトリウム、０．１％の安息香酸）と共に、化合物Ｂ－２ ＣｏＸ粉末を供給した。１回分の一定分量のビヒクルを容器の粉末に加え、この混合物を振とうして懸濁させた。追加の一定分量のビヒクルを使用して、容器をもう一回洗浄した。
ペグ化リポソームドキソルビシン（ＰＬＤ）：単回使用向けバイアルとして供給されるＰＬＤ：２０ｍｇ／１０ｍＬ。希釈したＰＬＤを、２～８℃で冷蔵した。
（実施例２）
ドキソルビシン塩酸塩へのＡ５４９肺がん細胞の感作の化合物Ｂ－２曝露の期間および時機の効果
細胞株、試薬、機器、ソフトウェア：ヒトがん細胞株Ａ５４９（ＣＣＬ－１８５）をアメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ；Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から得た。これらの実験に使用した化合物Ｂ－２は、共結晶として調製しなかった。化合物Ｂ－２の１０ｍＭの保存溶液をＤＭＳＯ（ＡＴＣＣカタログ番号４－Ｘ）中で調製し、－２０℃で保管した。ドキソルビシン塩酸塩（ｄｏｘ）は、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）（カタログ番号Ｄ１５１５）から得て、ＤＭＳＯに溶解し、１０ｍＭの濃度にして－２０℃で保管した。
細胞培養：Ａ５４９ヒト肺がん細胞株は、１０％ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号ＳＨ３００７１．０３）、１×ＧｌｕｔａＭＡＸ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号３５０５０－０６１）、ピルビン酸塩（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号１１３６０－０７０）および１×ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号１５０７０）（完全培地）を補給したＤＭＥＭ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号１１９９５）中で培養した。細胞は、３～４日毎の継代によって、集密前の状態に維持した。細胞を、９６ウェルのクリアボトムマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３９０４）に、ウェルあたり１０００個の細胞でプレート培養し、化合物の添加前に、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベータアタッチ（attach）で一晩、インキュベートした。
化合物Ｂ－２およびドキソルビシン塩酸塩による処置：化合物Ｂ－２およびドキソルビシン塩酸塩の１０ｍＭの保存溶液をＤＭＳＯ中で作製し、ＨＰデジタルディスペンサＤ３００（Ｔｅｃａｎ、スイス）を使用して、プレート培養した細胞と一緒にして加えた。これらの実験では、すべての濃度の化合物Ｂ－２との組合せ物を、組合せマトリックスを使用して一連で行い、この組合せマトリックスでは、化合物Ｂ－２をプレートのＸ軸上に２０μＭ～０．１μＭまでの滴定として加え、Ｙ軸上に、ドキソルビシン塩酸塩を、６日間および２４時間の共インキュベート実験の場合、８０ｎＭ～０．１２５ｎＭの２倍希釈液で加え、実験の残りの場合、８ｎＭ～０．０１２５ｎＭで加えた。横一列は、化合物Ｂ－２の滴定しか含まず、縦一列は、ドキソルビシン塩酸塩の滴定しか含まなかった。細胞の縦２列を、未処置対照として使用し、ここから、処置細胞の生存率を決定した。３７℃、５％ＣＯ２、９５％空気および１００％相対湿度で、細胞を培養した。化合物添加、プレートのウェルからの化合物のウォッシュアウトおよびドキソルビシン塩酸塩の再添加の時機は、図１に詳述するとおりであった。手短に述べれば、マルチピペットを使用する手作業によって、プレート中のウェルのすべてから培地を除去し、新しい（化合物を含まない）培地を加え、次に、再度、除去して、次に、新しい培地を、最後に１回加えた。ドキソルビシン塩酸塩の再添加は、表示されている場合、図１に概略が述べられているように、ＨＰ Ｄ３００を使用して行った。２４時間後に、上記に詳述した通りプレートをすべて洗浄し、新しい培地（化合物を含まない）を加えた。このプレートをさらに５日間（合計で６日間）、インキュベートした。
細胞生存率分析：最初に化合物を添加して６日後に、化合物の滴定用プレートの各ウェルに、５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（製造業者のプロトコルに準拠して調製した）を加えた。Ｐｈｅｒａｓｔａｒ ＦＳ発光リーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ、Ｏｆｆｅｎｂｅｒｇ、ドイツ）で発光を読み取り、これらの値を、すべてのさらなる分析に使用した。
計算方法：細胞生存率は、化合物Ｂ－２の添加の様々な時間および化合物Ｂ－２の曝露期間を試験する一連の実験において、ドキソルビシン塩酸塩および化合物Ｂ－２の濃度のマトリックスについて評価した。これらの実験の各々からのデータを個別に分析した。各実験の分析における工程を以下に記載する。
１．各化合物Ｂ－２濃度について、ドキソルビシン塩酸塩のＥＣ５０は、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して算出した。次に、ドキソルビシン塩酸塩濃度のマトリックスにおけるＥＣ５０に最も近い濃度を特定した。
２．以下の式を使用して、化合物Ｂ－２の濃度と、対応するドキソルビシンＥＣ５０に最も近いドキソルビシン塩酸塩濃度（工程番号１から）との組合せのそれぞれについて、相加モデルを使用して予想される阻害率を算出した（Bliss CI（１９３９年）The toxicity of poisons applied jointly. Ann Appl Boil ２６巻：５８５～６１５頁
）：
Ｉａｄｄ＝Ｉｘ＋Ｉｙ－Ｉｘ×Ｉｙ
（式中、Ｉｘは、化合物Ｂ－２単独と共に細胞をインキュベートすることによる阻害率であり、Ｉｙは、ドキソルビシン塩酸塩単独と共に細胞をインキュベートすることによる阻害率であり、Ｉａｄｄは、相加モデル下で、ドキソルビシン塩酸塩および化合物Ｂ－２と共に細胞をインキュベートすることによる予測阻害率である）。次に、観察された阻害と相加モデルを使用した阻害との間の差異として、Ｂｌｉｓｓ独立性スコアを算出した。
３．Ｂｌｉｓｓ独立性スコア対化合物Ｂ－２濃度のプロットを構築し、全体のＢｌｉｓｓ曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。
ドキソルビシン塩酸塩の効力は、ドキソルビシン塩酸塩ＥＣ５０の濃度に近い化合物Ｂ－２によって最大限の影響を受けるはずであることが予想されるので、ドキソルビシン塩
酸塩ＥＣ５０におけるＢｌｉｓｓ ＡＵＣを算出した。化合物Ｂ－２を４時間曝露した実験についてのＥＣ５０値は、これらの実験の阻害率が低いために信頼できるほどに算出され得ず、したがって、これらの実験の場合、Ｂｌｉｓｓ ＡＵＣを報告しない。
２４時間のドキソルビシン塩酸塩、および４、８、１２または１６時間の化合物Ｂ－２によるＡ５４９細胞の処置の結果：Ｂｌｉｓｓ ＡＵＣは、上記の通り算出した。これらの結果が、表１に示されている。ドキソルビシン塩酸塩と同一の時間で化合物Ｂ－２を加え、細胞を化合物Ｂ－２に２４時間曝露させることによって（表１中の実験Ａ）、またはドキソルビシン塩酸塩を加えて８時間後もしくは１２時間後に化合物Ｂ－２を加え（実験Ｃ）、そして細胞を化合物Ｂ－２に１６時間、曝露させることによって、類似のスコアが得られた。化合物Ｂ－２をドキソルビシン塩酸塩の添加の１２時間後または１６時間後に添加すると、それぞれ、１２時間または８時間の期間の化合物Ｂ－２の曝露（実験Ｇ、Ｌ）により相乗作用も観察された。対照的に、ドキソルビシン塩酸塩添加後の化合物Ｂ－２への１６時間の曝露により、Ｂｌｉｓｓ ＡＵＣはかなり低くなった（実験Ｂ）。これらの結果は、ドキソルビシン塩酸塩と化合物Ｂ－２との間の相乗作用にとって、２４時間のドキソルビシン塩酸塩処置の後半期の間のわずか８時間の化合物Ｂ－２の曝露で十分であることを示している。
Figure 2022136163000080
要約および結論：この研究は、０～２４時間の間、化合物Ｂ－２に、および２４時間、ドキソルビシン塩酸塩に曝露させたＡ５４９肺がん細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏでの生存率を評価した。この研究におけるデータにより、相乗作用にとって、２４時間の期間の後半期のわずか８時間で、化合物Ｂ－２の適用範囲が十分であることが示される。これらのデータは、ドキソルビシン塩酸塩の添加後、化合物Ｂ－２の添加を最大で１２時間遅延させても、この組合せの効力を低下させないという仮説と一致する。
（実施例３）
細胞株の異種移植片モデルにおける、ＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－２ ＣｏＸの評価
ＨＴ－２９、ＨＣＴ１１６、ＯＶＣＡＲ－３、ＮＣＩ－Ｈ１０４８またはＮＣＩ－Ｈ２１２６細胞を埋め込んだ、雌のｎｕ／ｎｕヌードマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡまたはＢｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ、北京、中国）において、ＤＯＸＩＬ（登録商標）（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム注射剤）と組み合わせた化合物Ｂ－２ ＣｏＸの効力を評価した。以下に詳細に記載されている通り、腫瘍が約２００ｍｍ３に到達したら、マウスを、ＤＯＸＩＬ（登録商標）（１．５、３、６または１２ｍｇ／ｋｇ）単独で、または様々な用量レベルおよびスケジュールで組み合わせて、処置した。％Ｔ／Ｃ値は、化合物Ｂ－２ ＣｏＸのすべての用量およびスケジュールとの、ＤＯＸＩＬ（登録商標）（１．５、３、６および１２ｍｇ／ｋｇ）のすべての組合せの場合に改善した。複数日数での１日１回の投与は、すべての研究にわたり、単日の１日２回の投与と同等であるか、またはこれより優れており、２、３または４日間の１日１回の投与間に差異はなかった。
細胞株：この研究において使用した細胞株が、表２に一覧表示されており、結腸直腸、卵巣、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）および小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）を含めた腫瘍起源の範囲を示している。細胞株は、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）から得た。
Figure 2022136163000081
化合物および製剤：化合物Ｂ－２ ＣｏＸは、均質な懸濁液として、０．５％のメチルセルロースを含有するビヒクル中、室温で３０分間、撹拌することにより製剤化した。濃度は１０ｍｇ／ｍＬとし、これを、１０ｍＬ／ｋｇの投与量で、調製して１２時間以内にマウスに経口投与した。
細胞株異種移植片埋込みおよび処置：ＨＣＴ１１６、ＨＴ－２９およびＯＶＣＡＲ－３細胞株を、ＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１１９９５）＋２ｍＭグルタミン（ＧｌｕｔａＭＡＸ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃３５０５０－０６１）＋１０％ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ＃ＳＨ３００７１－０３）、ピルビン酸塩（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１１３６０－０７０）およびペニシリン／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１５０７０－０６３）中で培養した。ＮＣＩ－Ｈ１０４８およびＮＣＩ－Ｈ２１２６細胞株は、１％インスリン－トランスフェリン－セレン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃５１５００－０５６）、１０ｎＭのヒドロコルチゾン（Ｓｉｇｍａ ＣＡＳ ５０－２３－７）、１０ｎＭのβ－エストラジオール（Ｓｉｇｍａ ＣＡＳ＃５０－２８－２）、１％グルコース（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃３５０５０－０６１）、１．５％ＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１５６３０－０８０）、１０％ウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１００９０－１４１）および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１５１４０
－１２２）を補給したＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１１３２０－０３３）中で培養した。細胞をＴ１５０フラスコ中で拡張し、細胞が剥がれるまで、０．２５％ＴｒｙｐＬＥ Ｅｘｐｒｅｓｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃１２６０５－０１０）により８０～９０％の集密度で分割し、完全培地により中和して１，０００×ｇで遠心分離にかけた。細胞をリン酸緩衝生理食塩水により１回洗浄し、１，０００×ｇで遠心分離にかけ、２０００万個の細胞／ｍＬの濃度でリン酸緩衝生理食塩水：Ｍａｔｒｉｇｅｌ Ｃｏｌｌａｇｅｎ ＨＣ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ＃３５４２４８）の１：１混合物中で再懸濁させた。混合物（１００μＬ）を、ｎｕ／ｎｕヌードマウスの外側背面の乳房パッドに皮下注射した。平均腫瘍体積が約２００ｍｍ３になると、研究開始前にマウスを無作為に群分けした。処置群（ｎ＝１０）は、通常、ビヒクル対照、ＤＯＸＩＬ（登録商標）単独、および化合物Ｂ－２ ＣｏＸと組み合わせたＤＯＸＩＬ（登録商標）からなった。処置の当日に、各動物は、化合物Ｂ－２ ＣｏＸの１６時間前に、ＤＯＸＩＬ（登録商標）の静脈内投与を受けた。次に、０時間時および４時間時に１日２回（レジメンＡ）、または０時間時に１日１回（レジメンＢ）のどちらか一方で、化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（経口用量）を投与した。一部の研究では、化合物Ｂ－２ ＣｏＸを、２日間（１日１回×２）、または４日間（１日１回×４）、２４時間の間隔を空けて投与した。これらのサイクルを、２週間にわたり、１週間あたり１回繰り返した。ＤＯＸＩＬ（登録商標）を静脈内または腹腔内のどちらかで投与し、化合物Ｂ－２ ＣｏＸを経口用量で投与した。
特に明記しない限り、処置は、１週間空けて２サイクル行った。各研究に関する用量濃度は、結果の項目に示している。マウスを秤量し、キャリパーを用いて、腫瘍を毎週２回測定した。ｍｍ３で表す腫瘍体積は、式：体積＝０．５×Ｌ×Ｗ２を使用して算出し、式中、ＬおよびＷは、それぞれ、腫瘍の最長および最短の寸法であった。抗腫瘍効力は、％Ｔ／Ｃ（処置した腫瘍体積の変化／対照の腫瘍体積の変化×１００％）として表す一方、退縮は、％Ｔ／Ｔｉ（最終腫瘍体積／初期腫瘍体積×１００％）として表す。Ｇａｇｅ Ｗｅｄｇｅ（ＴＡＬ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）を使用して、データを採集した。乾燥血液スポット（ＤＢＳ）カード（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）上に血液試料を採集した。
体重：腫瘍測定の時に、体重を１週間あたり２回記録した。
除外基準：非処置に関連する原因の結果として死亡した動物をすべての分析から除外した。さらに、瀕死の動物、または破裂／潰瘍化した腫瘍を有する動物はすべて、研究の終了前に安楽死させた。
データ分析：％処置／対照（％Ｔ／Ｃ）値は、以下の式を使用して算出した：％Ｔ／Ｃ＝１００×ΔＴ／ΔＣ（腫瘍成長阻害の尺度）（式中、Ｔ＝ビヒクル群の終了日における薬物処置群の平均腫瘍体積；ΔＴ＝（ビヒクル群の終了日における薬物処置群の平均腫瘍体積）－（処置０日目における薬物処置群の平均腫瘍体積）；Ｃ＝ビヒクル群の終了日における対照群の平均腫瘍体積；ΔＣ＝（ビヒクル群の終了日における対照群の平均腫瘍体積）－（処置０日目における対照群の平均腫瘍体積））。％最終腫瘍／初期腫瘍（％Ｔ／Ｔｉ）は、以下の式を使用して算出した：最終腫瘍体積／初期腫瘍体積×１００％（式中、Ｔ＝最終腫瘍体積（ビヒクル群の終了日における薬物処置群の平均腫瘍体積）；Ｔｉ＝初期腫瘍体積（研究開始時の平均腫瘍体積））。
統計分析：ビヒクル群を安楽死させたその日に、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、対応のない両側ノンパラメトリックｔ検定（マン－ホイットニー検定）を行った。統計学的有意性は、Ｐ＜０．０５として定義した。
ＨＴ－２９異種移植片腫瘍における、ＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ
－２ ＣｏＸの効力の結果：ＨＴ－２９細胞株の異種移植片モデルを使用して、ＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－２ ＣｏＸの効力を評価した。腫瘍が約２００ｍｍ３に到達したら、ＨＴ－２９細胞を埋め込んだ雌のｎｕ／ｎｕヌードマウスを無作為化した。処置群（ｎ＝１０）は、ビヒクル対照、３ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）、３ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋１００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×４）、６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）、６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋１００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日２回）および６ｍｇ／ｋｇ
ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋１００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×４）からなった。０日目および７日目に２サイクルの処置を行った。
処置の効果および算出した％Ｔ／Ｃ値が表３に示されている。ＤＯＸＩＬ（登録商標）は単独で腫瘍成長を阻害した。しかし、３ｍｇ／ｋｇと６ｍｇ／ｋｇのＤＯＸＩＬ（登録商標）の用量群の間に統計学的差異はなかった。３ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）群と３ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×４）群との間に統計学的差異はなかった（Ｐ＝０．６２）が、１日１回×４で投与した場合、化合物Ｂ－２ ＣｏＸにより、６ｍｇ／ｋｇのＤＯＸＩＬ（登録商標）の効力が増強された（Ｐ＝０．００６８）。％Ｔ／Ｃ値（それぞれ、２２．１および４４．７）により実証される通り、６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋１００ｍｇ／化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日２回）により、６ｍｇ／ｋｇのＤＯＸＩＬ（登録商標）単独の効力が増強されたが、この差異は統計学的に有意ではなかった（Ｐ＝０．０８９）。ＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×４）の投与スケジュールは、１日２回の投与よりも優れていた（Ｐ＝０．０２３）。
Figure 2022136163000082
研究の過程中に、１週間あたり２回、体重を測定し、この処置の耐容性を評価した。一般に、これらの投与レジメンはマウスにおいて十分に耐容され、最大の体重減少は、組合せ群における処置後の１５日目の－６．４１％であった。
ＨＣＴ１１６異種移植片腫瘍における、ＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－２ ＣｏＸの効力：ＨＣＴ１１６細胞株の異種移植片モデルを使用し、ＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせたＤＮＡ－ＰＫ阻害剤である化合物Ｂ－２ ＣｏＸの効力を、上記のＨＴ－２９異種移植片腫瘍の場合と同じプロトコルを使用して評価した。
処置の効力および算出した％Ｔ／Ｃ値が表４に示されている。ＤＯＸＩＬ（登録商標）は単独で腫瘍成長を阻害した。しかし、３ｍｇ／ｋｇと６ｍｇ／ｋｇのＤＯＸＩＬ（登録商標）の用量群との間に統計学的差異はなかった。３ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標
）群と３ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋１００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×４）群との間に統計学的差異はなかった（Ｐ＝０．７２）が、１日１回×４で投与した場合、化合物Ｂ－２ ＣｏＸにより、６ｍｇ／ｋｇのＤＯＸＩＬ（登録商標）の効力が増強された（Ｐ＝０．０００２）。％Ｔ／Ｃ値（それぞれ、２４．６および３６．０）により実証される通り、６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋１００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日２回）により、６ｍｇ／ｋｇのＤＯＸＩＬ（登録商標）単独の効力が増強されたが、この差異は統計学的に有意ではなかった（Ｐ＝０．１６）。
Figure 2022136163000083
研究の過程中に、１週間あたり２回、体重を測定し、この処置の耐容性を評価した。一般に、これらの投与レジメンはマウスにおいて十分に耐容され、最大の体重減少は、組合せ群における処置後の１３日目の－２．９１％であった。
ＨＣＴ１１６異種移植片腫瘍における、ＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－２ ＣｏＸスケジュールの効果：ＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－２ ＣｏＸのスケジュールおよび用量の効果をさらに試験するため、ＨＣＴ１１６異種移植片腫瘍モデルを選択した。この研究において、ＤＯＸＩＬ（登録商標）の２、３および４日後の、化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回）の投与効果を試験した。
腫瘍が約２００ｍｍ３に到達したら、ＨＣＴ１１６細胞を埋め込んだ雌のｎｕ／ｎｕヌードマウスを無作為化した。処置群（ｎ＝１０）は、ビヒクル対照、１００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×４）、６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）、６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋１００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×２）、６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋１００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×３）および６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋１００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×４）からなった。０日目および７日目に２サイクルの処置を行った。
処置の効果および算出した％Ｔ／Ｃ値が表５に示されている。ＤＯＸＩＬ（登録商標）（６ｍｇ／ｋｇ）単独で腫瘍成長を阻害したが、６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×２）の組合せにより、ＨＣＴ１１６異種移植片腫瘍の成長がさらに阻害され、この差異は、統計学的に有意であった（Ｐ＜０．０００７）。６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×３および１日１回×４）群は、６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）群と統計学的に異なる（Ｐ＜０．０２）が、化合物Ｂ－２ ＣｏＸの投与を追加の日数行っても、１日１回×２の投与スケジュールと比べて、効力はさらに増強されなかった。実際に、３つの化合物Ｂ－２
ＣｏＸ処置スケジュールのうち、６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋化合物Ｂ－２
ＣｏＸ（１日１回×２）は、１日１回×３および１日１回×４と比べて（それぞれ、１７．０および１７．１）、最良の％Ｔ／Ｃ値（８．３）をもたらした。これらのデータにより、ＤＯＸＩＬ（登録商標）の効力を増強するのに、２日間の化合物Ｂ－２ ＣｏＸが十分であることが示唆される。
Figure 2022136163000084
研究の過程中に、１週間あたり２回、体重を測定し、この処置の耐容性を評価した。一般に、これらの投与レジメンは、マウスにおいて十分に耐容され、最大の体重減少は、組合せ群における処置後の１２日目の－６．４９％であった。
ＨＣＴ１１６異種移植片腫瘍における、ＤＯＸＩＬ（登録商標）単独の用量応答、および６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－２ ＣｏＸの用量応答：ＨＣＴ１１６異種移植片腫瘍モデルにおいて、追加調査を行い、ＤＯＸＩＬ（登録商標）単独（１．５～６ｍｇ／ｋｇ）の用量応答を決定した。さらに、６ｍｇ／ｋｇのＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（２５～１００ｍｇ／ｋｇ）の用量応答も評価した。最後に、２００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ－２ ＣｏＸと組み合わせた１．５ｍｇ／ｋｇのＤＯＸＩＬ（登録商標）の効力も検討した。
腫瘍が約２００ｍｍ３に到達したら、ＨＣＴ１１６細胞を埋め込んだ雌のｎｕ／ｎｕヌードマウスを無作為化した。処置群（ｎ＝１０）は、ビヒクル対照、６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）、３ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）、１．５ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）、６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋１００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×２）、６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋５０ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×２）、６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋２５ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×２）および１．５ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋２００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×２）からなった。０日目および７日目に２サイクルの処置を行った。
算出した％Ｔ／Ｃ値が表６に示されている。用量応答は、ＤＯＸＩＬ（登録商標）単独で観察し、６、３および１．５ｍｇ／ｋｇのＤＯＸＩＬ（登録商標）群の場合、それぞれ、３０、５５．１および６１．５の％Ｔ／Ｃ値であった。６ｍｇ／ｋｇのＤＯＸＩＬ（登録商標）群は、３および１．５ｍｇ／ｋｇ群とは統計学的に異なる（Ｐ＜０．０２）が、
３および１．５ｍｇ／ｋｇ群は、差異がなかった（Ｐ＝０．６７）。この研究では、６ｍｇ／ｋｇのＤＯＸＩＬ（登録商標）群が、試験した３つの組合せ群のうちのいずれとも統計学的に差異はなかった。しかし、１００、５０および２５ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ＋６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）組合せ群の場合の２０．０、２６．７および３５．９の％Ｔ／Ｃ値は、より多い用量の化合物Ｂ－２ ＣｏＸで増強された効力を示す傾向を示した。％Ｔ／Ｃ値（それぞれ、３９．８および６１．５）により証明される通り、１．５ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋２００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸは、１．５ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）よりも腫瘍成長を阻害したが、この差異は統計学的に有意ではなかった（Ｐ＝０．０８９）。
Figure 2022136163000085
研究の過程中に、１週間あたり２回、体重を測定し、この処置の耐容性を評価した。一般に、これらの投与レジメンは、マウスにおいて十分に耐容され、最大の体重減少は、６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋１００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸの組合せ群における処置後の５日目の－１．９２％であった。他の群はすべて、研究の過程にわたり体重の増加を示した。
ＨＣＴ１１６異種移植片マウスモデルにおける、ＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－２ ＣｏＸの用量およびスケジュールの再試験の結果。腫瘍が約２００ｍｍ３に到達したら、ＨＣＴ１１６細胞を埋め込んだ雌のｎｕ／ｎｕヌードマウスを無作為化した。処置群（ｎ＝１０）は、ビヒクル対照、６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）、６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋１００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×２）、６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋１００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×４）、６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋５０ｍｇ／ｋｇ
化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×２）、６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋５０ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×４）、１．５ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）、１．５ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋２００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×２）および１．５ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋１００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×２）からなった。０日目および７日目に２サイクルの処置を行った。
処置の効果および算出した％Ｔ／Ｃ値が表７に示されている。６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋１００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×２および１日１回×４）の組合せ処置は、６ｍｇ／ｋｇのＤＯＸＩＬ（登録商標）単独群の効力を増強し
、この単独群とは統計学的に差異があった（Ｐ＜０．０４）。既に観察した通り、６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋１００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸの１日１回×２群と１日１回×４群との間に差異がなく（Ｐ＝０．５７）、６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋５０ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸの１日１回×２群と１日１回×４群との間にも差異はなかった（Ｐ＝０．６７）。さらに、既に観察された通り、６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）群と６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋５０ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×２または１日１回×４）群との間に差異がなかった（Ｐ＞０．２８）。１．５ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）では、２００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ－２ ＣｏＸと組み合わせると、ＤＯＸＩＬ（登録商標）単独の効力の統計学的に有意な改善が実証されたが、１００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸの用量は、そうではなかった。これらのデータにより、１日１回×２の投与は、１日１回×４のスケジュールと同程度に有効であるとの以前の研究が確認される。
Figure 2022136163000086
研究の過程中に、１週間あたり２回、体重を測定し、この処置の耐容性を評価した。一般に、これらの投与レジメンは、マウスにおいて十分に耐容され、最大の体重減少は、組合せ群における処置後の１３日目の－６．１８％であった。
ＨＣＴ１１６異種移植片腫瘍モデルにおける、３ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－２ ＣｏＸ用量の効果の試験：ある範囲の用量の化合物Ｂ－２
ＣｏＸ（５０～２００ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせた３ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）の用量を試験し、これらの組合せ物に対するＨＣＴ１１６異種移植片腫瘍の応答を特定した。
腫瘍が約２００ｍｍ３に到達したら、ＨＣＴ１１６細胞を埋め込んだ雌のｎｕ／ｎｕヌードマウスを無作為化した。処置群（ｎ＝１０）は、ビヒクル対照、３ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）、３ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋５０ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×２）、３ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋１００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×２）、３ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋２００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×２）および６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋２００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×２）からなった。０日目および７日目に２サイクルの処置を行った。
処置の効果および算出した％Ｔ／Ｃ値が表８に示されている。ＤＯＸＩＬ（登録商標）（３ｍｇ／ｋｇ）は単独で、腫瘍成長を阻害した。５０および１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ－２ ＣｏＸの組合せ群は、ＤＯＸＩＬ（登録商標）単独の効果を有意に増強しなかった（Ｐ＞０．８４）が、２００ｍｇ／ｋｇでは、統計学的に有意なＤＯＸＩＬ（登録商標）の増強が観察された（Ｐ＝０．０１９）。３ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋２００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×２）の効力は、それぞれ、％Ｔ／Ｃ値が１６．６および２０．９であることにより証明される通り、６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋１００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×２）の場合に観察されたものと同等であった。
Figure 2022136163000087
研究の過程中に、１週間あたり２回、体重を測定し、この処置の耐容性を評価した。一般に、これらの投与レジメンは、マウスにおいて十分に耐容され、最大の体重減少は、組合せ群における処置後の１２日目の－５．２９％であった。
ＨＣＴ１１６異種移植片腫瘍モデルにおける、１２ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－２ ＣｏＸ用量の効果の試験の結果：２５または５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ－２ ＣｏＸと組み合わせた１２ｍｇ／ｋｇ（３６ｍｇ／ｍ２）の用量のＤＯＸＩＬ（登録商標）を試験して、これらの組合せ物に対するＨＣＴ１１６異種移植片腫瘍の応答を特定した。
ＨＣＴ１１６細胞株異種移植片モデルを使用して、ＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－２ Ｃｏｘの効力を評価した。腫瘍が約２００ｍｍ３に到達したら、ＨＣＴ１１６細胞を埋め込んだ雌のｎｕ／ｎｕヌードマウスを無作為化した。処置群（ｎ＝１０）は、ビヒクル対照、１２ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）、１２ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋２５ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×２）、１２ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋５０ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×２）、６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）および６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋１００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸからなり、すべての１２ｍｇ／ｋｇのＤＯＸＩＬ（登録商標）群のマウスが、２日目までに平均で６～７％、体重が減少した。その結果、すべての研究群に対して、２日目、７日目および９日目に、ヒドロゲル（１つのケージあたり約０．５オンス）を自由摂取させた。
算出した％Ｔ／Ｃ値が表９に示されている。ＤＯＸＩＬ（登録商標）は単独（６および１２ｍｇ／ｋｇ）で、腫瘍成長を阻害した。５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ－２ ＣｏＸが、１２ｍｇ／ｋｇのＤＯＸＩＬ（登録商標）単独の効果を有意に増強した（それぞれ、Ｐ＝０．０２８、０．５７）が、２５ｍｇ／ｋｇでは増強しなかった。６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸ
ＩＬ（登録商標）＋１００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×２）の効力は、以前の研究において観察されたものと同等であり、６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）単独よりも統計学的な有意差を示した（Ｐ＝０．０２３）。
Figure 2022136163000088
研究の過程中に、１週間あたり２回、体重を測定し、この処置の耐容性を評価した。一般に、これらの投与レジメンは、マウスで十分に耐容された。しかし、特に、１２ｍｇ／ｋｇのＤＯＸＩＬ（登録商標）群において、体重減少を最小限にするためにヒドロゲルを使用した。重要なことに、化合物Ｂ－２ ＣｏＸを１２ｍｇ／ｋｇのＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせると、体重減少の増加は観察されなかった。１２ｍｇ／ｋｇのＤＯＸＩＬ（登録商標）の単独群は、すべての群の中で最大の体重減少があることが実証された（８日目に－９．４％）。
ＯＶＣＡＲ－３異種移植片腫瘍における、ＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－２ ＣｏＸの効力：ＯＶＣＡＲ－３細胞株の異種移植片モデルを使用して、ＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－２ ＣｏＸの効力を評価した。腫瘍が約２００ｍｍ３に到達したら、ＯＶＣＡＲ－３細胞を埋め込んだ雌のｎｕ／ｎｕヌードマウスを無作為化した。処置群（ｎ＝１０）は、ビヒクル対照、１００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２
ＣｏＸ（１日１回×４）、６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）、６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋１００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×２）、６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋１００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×４）、１．５ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）（３サイクル）、１．５ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋２００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×２）および１．５ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋２００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×２）（３サイクル）からなった。示さない限り、０日目および７日目に、２サイクルの処置を行った（第３のサイクルは、１．５ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋２００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×２）群の１つに関しては、１４日目に開始した）。
処置の効果および算出した％Ｔ／Ｃ値が表１０に示されている。ＤＯＸＩＬ（登録商標）（６ｍｇ／ｋｇ）は、単独で腫瘍成長を阻害し、２日間または４日間、１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ－２ ＣｏＸを追加投与すると、腫瘍成長をさらに抑制した。１日１回×２群と１日１回×４群との間に、統計学的差異はなかった（Ｐ＝０．１９）。腫瘍成長はまた、３サイクルの１．５ｍｇ／ｋｇのＤＯＸＩＬ（登録商標）で阻害され、ビヒクル群と統計学的に差異があった（Ｐ＝０．０００７）。２００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ－２ ＣｏＸの添加は、それぞれ、％Ｔ／Ｃが３３．６および２０．０となることにより証明される通り、２サイクルまたは３サイクルにわたり投与した場合、腫瘍成長をさらに抑制した。
Figure 2022136163000089
研究の過程中に、１週間あたり２回、体重を測定し、この処置の耐容性を評価した。一般に、これらの投与レジメンは、マウスにおいて十分に耐容され、最大の体重減少は、組合せ群における処置後の１３日目の－０．３％であった。
ＮＣＩ－Ｈ１０４８異種移植片腫瘍における、ＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－２ ＣｏＸの効力：腫瘍が約２００ｍｍ３に到達したら、ＮＣＩ－Ｈ１０４８細胞を埋め込んだ雌のｎｕ／ｎｕヌードマウスを無作為化した。処置群（ｎ＝１０）は、ビヒクル対照、３ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）、３ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋１００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×４）、６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）、６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋１００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日２回）および６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋１００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×４）からなった。０日目および７日目に２サイクルの処置を行った。
処置の効果および算出した％Ｔ／Ｃ値が表１１に示されている。ＤＯＸＩＬ（登録商標）は単独で、用量依存的に腫瘍成長を阻害した。３ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）群と３ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×４）群との間に統計学的差異はなかった（Ｐ＝０．０７５）が、１日１回×４で投与した場合、化合物Ｂ－２ ＣｏＸにより、６ｍｇ／ｋｇのＤＯＸＩＬ（登録商標）の効力が増強された（Ｐ＝０．０００２）。％Ｔ／Ｃ値（それぞれ、２０．０および２１．７）および統計学的差異の欠如（Ｐ＝０．６７）により実証される通り、６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋１００ｍｇ／ｋｇ化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日２回）レジメンにより、６ｍｇ／ｋｇのＤＯＸＩＬ（登録商標）単独の効力は増強されなかった。ＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－２ ＣｏＸの１日１回×４の投与スケジュールは、１日２回投与よりも優れていた（Ｐ＝０．０００１）。
Figure 2022136163000090
研究の過程中に、１週間あたり２回、体重を測定し、この処置の耐容性を評価した。一般に、これらの投与レジメンは、マウスにおいて十分に耐容され、最大の体重減少は、組合せ群における処置後の１２日目の－７．５５％であった。
ＮＣＩ－Ｈ２１２６異種移植片腫瘍における、ＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－２ ＣｏＸの効力：腫瘍が約２００ｍｍ３に到達したら、ＮＣＩ－Ｈ２１２６細胞を埋め込んだ雌のｎｕ／ｎｕヌードマウスを無作為化した。処置群（ｎ＝１０）は、ビヒクル対照、３ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）、３ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋１００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×４）、６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）、６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋１００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日２回）および６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋１００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×４）からなった。０日目および７日目に２サイクルの処置を行った。
処置の効果および算出した％Ｔ／Ｃ値が表１２に示されている。ＤＯＸＩＬ（登録商標）は単独で腫瘍成長を阻害した。しかし、３ｍｇ／ｋｇと６ｍｇ／ｋｇの用量群との間に統計学的差異はなかった（Ｐ＝０．０６３）。％Ｔ／Ｃ（それぞれ、３７．８および６５．７）によって証明される通り、化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１００ｍｇ／ｋｇで１日１回×４）は、３ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）の効力を増強し、この差異は、統計学的に有意であった（Ｐ＝０．００５２）。６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋１００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日２回および１日１回×４）の％Ｔ／Ｃ（それぞれ、２７．８および２８．８）は、６ｍｇ／ｋｇのＤＯＸＩＬ（登録商標）単独（％Ｔ／Ｃ＝４３．３）と比べて改善したが、これらの組合せのどちらも、ＤＯＸＩＬ（登録商標）単独群と統計学的に差異はなかった。
Figure 2022136163000091
研究の過程中に、１週間あたり２回、体重を測定し、この処置の耐容性を評価した。一般に、これらの投与レジメンはマウスにおいて十分に耐容され、最大の体重減少は、組合せ群における処置後の１１日目の－１．７５％であった。
考察：ＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－２ ＣｏＸの抗腫瘍効力を、ＨＴ－２９、ＨＣＴ１１６、ＯＶＣＡＲ－３、ＮＣＩ－Ｈ１０４８およびＮＣＩ－Ｈ２１２６細胞株で評価した。ＤＯＸＩＬ（登録商標）単独の％Ｔ／Ｃ値は、用量および個々の細胞株の感受性に応じて、１０．８～７８．１の範囲となった。％Ｔ／Ｃ値は、化合物Ｂ－２ ＣｏＸのすべての用量およびスケジュールとの、ＤＯＸＩＬ（登録商標）（１．５、３、６および１２ｍｇ／ｋｇ）のすべての組合せの場合に改善したが、すべての組合せが、ＤＯＸＩＬ（登録商標）単独群と比べて、統計学的に異なるわけではなかった。複数日数での１日１回の投与は、すべての研究にわたり、単日の１日２回の投与と同程度に良好であるか、またはこれより優れており、２、３または４日間の１日１回の投与間に差異はなかった。これらの研究から生じた結果により、化合物Ｂ－２ ＣｏＸは、ＤＯＸＩＬ（登録商標）の効力を増強することが実証される。
これらの細胞株異種移植片の研究により、化合物Ｂ－２ ＣｏＸは、腫瘍起源の範囲全体にわたる５種の細胞株において、ＤＯＸＩＬ（登録商標）の効力を増強し、これらの組合せ処置レジメンは、十分に耐容されたことを実証する。
（実施例４）
ＰＬＤに対する一次卵巣腫瘍のパネルの感受性に及ぼす化合物Ｂ－２ ＣｏＸの影響
物質：ＤＯＸＩＬ（登録商標）（ドキソルビシンＨＣｌリポソーム注射剤）は、２ｍｇ／ｍＬの濃度での、ガラス製バイアル中の赤色半透明の滅菌リポソーム分散液であり、２～８℃で保管する（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、ＬＰ、Ｈｏｒｓｈａｍ、ＰＡ）。メチルセルロース（ＭＣ）（４００ｃＰ）は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から購入した白色粉末であり、周囲温度で保管する。化合物Ｂ－２ ＣｏＸは、Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓにより供給される白色からオフホワイト色の粉末である。化合物Ｂ－２ ＣｏＸは、１．２７の共結晶（ＣｏＸ）補正係数を有する、４１５．３９の親分子量を有する。化合物Ｂ－２ ＣｏＸは、周囲温度で保管して光から保護した。
ビヒクルである０．５％ ＭＣを調製して、２～８℃で保管し、調製の８日以内に使用した。製剤化前、０．５％ ＭＣを保管から取り出し、周囲温度で３０分間、撹拌した。
０．５％ ＭＣの適量を、秤量した量の化合物Ｂ－２ ＣｏＸに加えて、周囲温度で撹拌した。次に、この懸濁液を５，０００ｒｐｍで１５分間、ホモジナイズし、ホモジナイザーの先端をシリンジ中のビヒクルの最終体積の２０％を用いてすすいだ。この懸濁液を投与前にさらに３０分間、撹拌した。残りの製剤を最大で８日間、４～８℃で保管し、これを投与前に３０分間、周囲温度で撹拌した。
ＮＣｒヌードマウスは、Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓであり、Ｔａｃｏｎｉｃ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｈｕｄｓｏｎ、ＮＹ、米国）からのものである。
効力研究：ＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－２ ＣｏＸのｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性を、５種の一次卵巣がん皮下異種移植片モデル（ＣＴＧ－０２５３、ＣＴＧ－０４８６、ＣＴＧ－０９６４、ＣＴＧ－１１６６およびＣＴＧ－１４２３）のスクリーニング用パネルで評価した。これらの研究を行い、選択的ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤である化合物Ｂ－２ ＣｏＸがＤＯＸＩＬ（登録商標）の抗腫瘍作用を増強する能力を評価した。化合物Ｂ－２ ＣｏＸは、単独で、またはＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせて投与した。２サイクルの処置を行い、腫瘍体積および体重を毎週２回記録した。
卵巣がん異種移植片腫瘍モデルは、外科的に切除した臨床試料から元々確立した。雌の胸腺欠損ＮＣｒヌードマウスに、左脇腹の皮下に、ＣＴＧ－０２５３、ＣＴＧ－０４８６、ＣＴＧ－０９６４、ＣＴＧ－１１６６またはＣＴＧ－１４２３腫瘍断片を埋め込んだ。５種の卵巣腫瘍のこのパネルを試験して、応答するものを特定した。
３つの群のマウスを使用し、ここでは、図２に図示されている通り、マウス（ｎ＝４／群）を、ビヒクル、６ｍｇ／ｋｇ／用量のＤＯＸＩＬ（登録商標）（静脈、週１回）または６ｍｇ／ｋｇ／用量のＤＯＸＩＬ（登録商標）＋１００ｍｇ／ｋｇ／用量の化合物Ｂ－２ ＣｏＸにより処置した。ＤＯＸＩＬ（登録商標）を静脈内（intraveneously）（ＩＶ）投与し、１６時間後、化合物Ｂ－２ ＣｏＸを、連続して４日間、２４時間の間隔を空けて経口（ＰＯ）投与した。このサイクルを、１週間空けて、２回繰り返した。腫瘍はキャリパーを用いて測定し、マウスの体重を１週間あたり２回記録した。ｍｍ３で表す腫瘍体積は、式：体積＝０．５２×Ｌ×Ｗ２を使用して算出し、式中、ＬおよびＷは、それぞれ、腫瘍の最長および最短の寸法であった。抗腫瘍効力は、％Ｔ／Ｃ（処置した腫瘍体積の変化／対照の腫瘍体積の変化×１００％）として表す一方、退縮は、％Ｔ／Ｔｉ（最終腫瘍体積／初期腫瘍体積×１００％）として表す。ビヒクル群を安楽死させたその日に、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、対応のない両側ノンパラメトリックｔ検定（マン－ホイットニー検定）を行った。さらに、３つの群すべてについて、腫瘍体積を測定した最後の日までのデータを使用して統計分析を行った。腫瘍体積の統計学的比較は、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用して行い、Ｄｕｎｎｅｔｔの多重比較検定により行った。統計学的有意性は、Ｐ＜０．０５の場合に、特定した。
Figure 2022136163000092
ＣＴＧ－０２５３一次卵巣がんの異種移植片モデルにおける、ＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－２ ＣｏＸの効力：ＣＴＧ－０２５３モデルにおいて、ＤＯＸＩＬ（登録商標）により腫瘍成長が遅延され（％Ｔ／Ｃは６．９）、この成長遅延は、１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ－２ ＣｏＸと組み合わせると増強された（％Ｔ／Ｔｉ ６９．１、図３、表１４）。すべての用量群の場合で、処置は、組合せ群において、１３日目に－３．８％の最大体重減少によって証明される通り、十分に耐容された（図４、表１４）。
ＣＴＧ－０４８６一次卵巣がんの異種移植片モデルにおける、ＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－２ ＣｏＸの効力：ＣＴＧ－０４８６モデルにおいて、ＤＯＸＩＬ（登録商標）は単独（％Ｔ／Ｃは７２．３）で、または１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ－２ ＣｏＸと組み合わせた場合（％Ｔ／Ｃ ９７．４、図５、表１４）に、腫瘍成長に最小限の効果をもたらした。すべての用量群に関して、研究の経過中に、すべての処置群のマウスの体重が増加したので、処置は十分に耐容された（図６、表１４）。
ＣＴＧ－０９６４一次卵巣がんの異種移植片モデルにおける、ＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－２ ＣｏＸの効力：ＣＴＧ－０９６４モデルにおいて、ＤＯＸＩＬ（登録商標）により腫瘍成長が遅延され（％Ｔ／Ｃは５０．１）、この成長遅延は、１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ－２ ＣｏＸと組み合わせると増強された（％Ｔ／Ｃ ３４．１、図７、表１４）。２６日目に、ビヒクル群を終了させたとき、組合せ群は、ビヒクル群と統計学的に異なっていたが（Ｐ＝０．０２９）、ＤＯＸＩＬ（登録商標）単独群は、そうではなかった（Ｐ＝０．４９）。すべての用量群に関して、研究の経過中に、すべての処置群のマウスの体重が増加したので、処置は十分に耐容された（図８、表１４）。
ＣＴＧ－１１６６一次卵巣がんの異種移植片モデルにおける、ＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－２ ＣｏＸの効力：ＣＴＧ－１１６６モデルでは、第２のサイクルのＤＯＸＩＬ（登録商標）処置の間の化合物Ｂ－２ ＣｏＸの第１の２回分の用量を投与しなかった。それにもかかわらず、ＤＯＸＩＬ（登録商標）により腫瘍成長が遅延され（％Ｔ／Ｃは３２．７）、この成長遅延は、１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ－２ ＣｏＸと組み合わせると増強された（％Ｔ／Ｃ ９．４、図９、表１４）。３７日目に、ビヒクル群を終了させたとき、処置群は、ビヒクル群と統計学的に異なった（Ｐ＝０．０２９）。すべての用量群に関して、処置は、組合せ群において、８日目に－０．０１％の最大体重減少となることによって証明される通り、十分に耐容された（図１０、表１４）。
ＣＴＧ－１４２３一次卵巣がんの異種移植片モデルにおける、ＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－２ ＣｏＸの効力：ＣＴＧ－１４２３モデルにおいて、ＤＯＸＩＬ（登録商標）により腫瘍成長が遅延され（％Ｔ／Ｃは４４．５）、この成長遅延は、１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ－２ ＣｏＸと組み合わせると増強された（％Ｔ／Ｃ ２７．６、図１１、表１４）。２８日目に、ビヒクル群を終了させたとき、処置群は、ビヒクル群とは統計学的に異なった（Ｐ＝０．０２９）。すべての用量群に関して、組合せ群において、処置は、９日目に－１２．１％の最大体重減少となることによって証明される通り、耐容された（図１２、表１４）。
Figure 2022136163000093
考察：ＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ－２ ＣｏＸは、十分に耐容され、処置は、ＤＯＸＩＬ（登録商標）単独と比較して、試験した５つの上記のモデルのうちの４つにおいて、％Ｔ／Ｃ値の改善により証明される通り、抗腫瘍活性の増強をもたらした。ＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－２ ＣｏＸは、試験した５つのモデルのうちの２つ（ＣＴＧ－０２５３およびＣＴＧ－１１６６）において、ＤＯＸＩＬ（登録商標）単独と比較すると、研究過程にわたり、統計学的に有意（一元配置ＡＮＯＶＡ）な抗腫瘍活性を示した。これらのデータは、固形腫瘍の処置に対する、ＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－２ ＣｏＸのさらなる試験を支持する。
（実施例５）
ＨＣＴ１１６異種移植片における、化合物Ｂ－３を使用するおよび使用しないＤＯＸＩＬ（登録商標）の効力
前の実施例において記載されている異種移植片方法と同様に、ＨＴ－２９細胞株の異種
移植片モデルを使用して、ＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－３の効力を評価した。これらの実験に使用した化合物Ｂ－３は、共結晶として調製しなかった。処置群（ｎ＝５）は、ビヒクル対照、１５ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）、１５ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋１００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－３（１日２回）、６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）（２サイクルにわたり１週間あたり１回）、および６ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋１００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－３（２サイクルにわたり１日２回、１回／週）からなった。処置の当日に、各マウスは、化合物Ｂ－３の１６時間前に、ＤＯＸＩＬ（登録商標）の投与を受けた。図１３および図１４は、腫瘍体積および体重の変化をそれぞれ示す。
（実施例６）
Ｈ４６０異種移植片に投与したＤＯＸＩＬ（登録商標）および化合物Ｂ－２の効力
前の実施例において記載されている異種移植片方法と同様に、Ｈ４６０異種移植片モデルを使用して、ＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－２の効力を評価した。これらの実験に使用した化合物Ｂ－２は、共結晶として調製しなかった。４つの群（ビヒクル、１ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）（腹腔内投与）、１００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２（経口投与）、１ｍｇ／ｋｇ ＤＯＸＩＬ（登録商標）＋１００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２）を、Ｈ４６０異種移植片において試験した。化合物Ｂ－２は、約０時間時、および約４時間時に投与し、約１５分時にＤＯＸＩＬ（登録商標）を投与した。このレジメンは、１週間に２回、１日目および４日目に提供した。腫瘍体積および体重は、他の実施例に記載されている方法と同様に測定した。頬出血により血液を採集し、ＰＫ分析のために乾燥血液スポットカード上に置いた。図１５および１６は、異種移植片マウスモデルの腫瘍体積および体重に及ぼす、ＤＯＸＩＬ（登録商標）と同じ日に同時に共投与した化合物Ｂ－２の効果を示している。
（実施例７）
一次子宮内膜腫瘍および卵巣腫瘍異種移植片モデルにおける、ＤＯＸＩＬ（登録商標）と組み合わせた化合物Ｂ－２ Ｃｏ－Ｘの評価
この研究の目的は、一次子宮内膜腫瘍ＣＴＧ－１２８０および一次卵巣腫瘍（ＣＴＧ－０２５９）を埋め込んだ雌ＮＣｒヌードマウスにおける、ペグ化リポソームドキソルビシン（ＰＬＤ、ＤＯＸＩＬ（登録商標））と組み合わせた、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤である化合物Ｂ－２ Ｃｏ－Ｘの効力を評価することであった。
腫瘍が、約２００ｍｍ３（ＣＴＧ－１２８０の場合）または１８０ｍｍ３（ＣＴＧ－０２５９の場合）に到達したら、２サイクルにわたり、マウスをＰＬＤ（６ｍｇ／ｋｇ）（７日おきに１回）単独で、または１００ｍｇ／ｋｇ（１日１回×２）の化合物Ｂ－２ ＣｏＸと組み合わせて処置した。ＣＴＧ－１２８０の場合、ＰＬＤを化合物Ｂ－２ ＣｏＸと組み合わせると、腫瘍退縮（％Ｔ／Ｔｉ －５１．５）がもたらされた一方、ＰＬＤ単独処置は、腫瘍成長阻害（％Ｔ／Ｃ ２１．７）を引き起こした。ＣＴＧ－０２５９の場合、ＰＬＤを化合物Ｂ－２ ＣｏＸと組み合わせると、腫瘍成長阻害（％Ｔ／Ｃ １９．２）がもたらされ、これは、ＰＬＤ処置単独（％Ｔ／Ｃ ４９）とは有意に異なった（Ｐ＜０．０３５５）。これらのデータは、固形腫瘍の処置に対する、ＰＬＤと組み合わせた化合物Ｂ－２ ＣｏＸの開発の継続を支持する。
製剤：化合物Ｂ－２ ＣｏＸは、均質な懸濁液として、０．５％のメチルセルロースを含有するビヒクル中、室温で３０分間、撹拌することにより製剤化した。化合物Ｂ－２ ＣｏＸは、１０ｍｇ／ｍＬの濃度で調製し、１０ｍＬ／ｋｇの投与体積で、マウスに経口投与した。
方法：子宮内膜がん異種移植片腫瘍モデルは、外科的に切除した臨床試料から元々確立
した。雌の胸腺欠損ＮＣｒヌードマウスに、左脇腹の皮下に、ＣＴＧ－１２８０腫瘍断片を埋め込んだ。図１７および図１８Ａ～１８Ｂに図示されている通り、マウス（ｎ＝５／群）を、ビヒクル、６ｍｇ／ｋｇのＰＬＤまたは６ｍｇ／ｋｇのＰＬＤ＋１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ－２ ＣｏＸにより処置した。ＰＬＤを静脈内投与し、１６時間後、化合物Ｂ－２ ＣｏＸを、連続して２日間、２４時間の間隔を空けて経口投与した。このサイクルを、１週間空けて、２回繰り返した。腫瘍はキャリパーを用いて測定し、マウスの体重を１週間あたり２回記録した。ｍｍ３で表す腫瘍体積は、式 体積＝０．５２×Ｌ×Ｗ２を使用して算出し、式中、ＬおよびＷは、それぞれ、腫瘍の最長および最短の寸法であった。抗腫瘍効力は、％Ｔ／Ｃ（処置した腫瘍体積の変化／対照の腫瘍体積の変化×１００％）として表す一方、退縮は、％Ｔ／Ｔｉ（最終腫瘍体積／初期腫瘍体積×１００％）として表す。ビヒクル群を安楽死させたその日に、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して対応のない両側ノンパラメトリックｔ検定（マン－ホイットニー検定）を行った。
卵巣がん異種移植片腫瘍モデルは、外科的に切除した臨床試料から、元々、確立した。雌の胸腺欠損ＮＣｒヌードマウスに、左脇腹の皮下に、ＣＴＧ－０２５９腫瘍断片を埋め込んだ。図１９Ａ～１９Ｂに図示されている通り、マウス（ｎ＝５／群）を、ビヒクル、６ｍｇ／ｋｇのＰＬＤまたは６ｍｇ／ｋｇのＰＬＤ＋１００ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ－２ ＣｏＸにより処置した。ＰＬＤを静脈内投与し、１６時間後、化合物Ｂ－２ ＣｏＸを、連続して２日間、２４時間の間隔を空けて経口投与した。このサイクルを、１週間空けて、２回繰り返した。腫瘍はキャリパーを用いて測定し、マウスの体重を１週間あたり２回記録した。ｍｍ３で表す腫瘍体積は、式 体積＝０．５２×Ｌ×Ｗ２を使用して算出し、式中、ＬおよびＷは、それぞれ、腫瘍の最長および最短の寸法であった。抗腫瘍効力は、％Ｔ／Ｃ（処置した腫瘍体積の変化／対照の腫瘍体積の変化×１００％）として表す一方、退縮は、％Ｔ／Ｔｉ（最終腫瘍体積／初期腫瘍体積×１００％）として表す。ビヒクル群を安楽死させたその日に、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、対応のない両側ノンパラメトリックｔ検定（マン－ホイットニー検定）を行った。
患者に由来するＣＴＧ－１２８０子宮内膜異種移植片腫瘍における、ＰＬＤと組み合わせた化合物Ｂ－２ ＣｏＸの効力の結果：ＣＴＧ－１２８０異種移植片モデルを使用して、ＰＬＤと組み合わせた化合物Ｂ－２ ＣｏＸの効力を評価した。腫瘍が約２００ｍｍ３に到達したら、ＣＴＧ－１２８０断片を埋め込んだ雌ＮＣｒヌードマウスを無作為化した。処置群（ｎ＝５）は、ビヒクル対照、６ｍｇ／ｋｇ ＰＬＤ、６ｍｇ／ｋｇ ＰＬＤ＋１００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×２）からなった。０日目および７日目に２サイクルの処置を行った。
処置の効果が図１８Ａ（上部グラフ）に示されており、算出した％Ｔ／Ｃまたは％Ｔ／Ｔｉ値が表１５Ａに示されている。ビヒクル群と比較して、ＰＬＤ処置は単独で、統計学的に有意な腫瘍成長阻害をもたらした（Ｐ＝０．００７９）。化合物Ｂ－２ ＣｏＸは、１日１回×２で投与した場合、６ｍｇ／ｋｇのＰＬＤの効力を増強し（％Ｔ／Ｔｉ －５１．５、Ｐ＜０．０１６）、腫瘍退縮をもたらした。研究の過程中に、１週間あたり２回、体重を測定し、この処置の耐容性を評価した。一般に、マウスにおけるこれらの投与レジメンは、組合せ群中の１匹の動物において、処置後の１４日目に、－４．３％という最大の体重変化をもたらした（図１８Ｂ、下部グラフ）。
Figure 2022136163000094
患者に由来するＣＴＧ－０２５９卵巣異種移植片腫瘍における、ＰＬＤと組み合わせた化合物Ｂ－２ ＣｏＸの効力の結果：
ＣＴＧ－０２５９異種移植片モデルを使用して、ＰＬＤと組み合わせた、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤である化合物Ｂ－２ ＣｏＸの効力を評価した。腫瘍が約１８０ｍｍ３に到達したら、ＣＴＧ０２５９断片を埋め込んだ雌ＮＣｒヌードマウスを無作為化した。処置群（ｎ＝５）は、ビヒクル対照、６ｍｇ／ｋｇ ＰＬＤ、６ｍｇ／ｋｇ ＰＬＤ＋１００ｍｇ／ｋｇ 化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１日１回×２）からなった。０日目および７日目に２サイクルの処置を行った。
処置の効果が図１９Ａ～１９Ｂに示されており、算出した％Ｔ／Ｃまたは％Ｔ／Ｔｉ値が表１５Ｂに示されている。ビヒクル群と比較して、ＰＬＤ処置は単独で、統計学的に有意な腫瘍成長阻害をもたらした。化合物Ｂ－２ ＣｏＸは、１日１回×２で投与した場合、６ｍｇ／ｋｇのＰＬＤの効力を増強した（％Ｔ／Ｃ －１９．２、Ｐ＜０．０３５５）。
研究の過程中に、１週間あたり２回、体重を測定し、この処置の耐容性を評価した。一般に、これらの投与レジメンはマウスにおいて十分に耐容され、処置後の７日目に、平均の最大体重減少は３．４％となった。しかし、この組合せ群中の動物の１匹において、最大の体重減少は２２％となり、これは、経時的に回復した（図１９Ｂ）。
Figure 2022136163000095
考察：ＰＬＤと組み合わせた化合物Ｂ－２ ＣｏＸの抗腫瘍効力を、患者由来のＣＴＧ－１２８０異種移植片モデルで評価した。ＰＬＤ単独の場合の％Ｔ／Ｃ値は２１．７であった。ＰＬＤ（６ｍｇ／ｋｇ）と化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１００ｍｇ／ｋｇ）とを組み合わせた場合に、退縮が見られた（％Ｔ／Ｔｉ －５１．５）。これらの研究から生じた結果により、化合物Ｂ－２ ＣｏＸは、ＰＬＤの効力を増強することが実証される。
ＰＬＤと組み合わせた化合物Ｂ－２ ＣｏＸの抗腫瘍効力もまた、患者由来のＣＴＧ－０２５９異種移植片モデルで評価した。ＰＬＤ単独の場合の％Ｔ／Ｃ値は４９であった。有意な腫瘍成長阻害が、ＰＬＤ（６ｍｇ／ｋｇ）と化合物Ｂ－２ ＣｏＸ（１００ｍｇ／ｋｇ）とを組み合わせた場合に見られた（％Ｔ／Ｃ １９．２）。これらの研究から生じた結果により、化合物Ｂ－２ ＣｏＸは、ＰＬＤの効力を増強することが実証される。
（実施例８）
ｉｎ ｖｉｔｒｏでの化学療法剤に対する一次腫瘍細胞の感受性に及ぼす化合物Ｂ－１または化合物Ｂ－２の効果
ｉｎ ｖｉｔｒｏで試験した一次ヒト腫瘍は、均質性が増加していること、およびそれが誘導される患者腫瘍に一層近似していることに起因して、不死化がん細胞株よりも、臨床効力のさらなる指標を提供することができる。以下の２つの研究の目的は、ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＤＮＡ－ＰＫ）選択的阻害剤（化合物Ｂ－１または化合物Ｂ－２の一方）と化学療法剤との組合せに対する、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの一次患者腫瘍試料の応答速度を評価することであった。これらの実験に使用した化合物Ｂ－１および化合物Ｂ－２は、共結晶として調製しなかった。
具体的には、研究の１つは、化合物Ｂ－２とドキソルビシン塩酸塩との組合せを記載した。この研究では、一次ヒト卵巣腫瘍および子宮内膜腫瘍のパネルを切り離し、化合物Ｂ－２により処置して、ドキソルビシン活性を増強するための、この選択的ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤の有効性を決定した。
別の研究は、化合物Ｂ－１と、放射線、ブレオマイシン、シスプラチン、ドキソルビシン塩酸塩、ゲムシタビン、エトポシド、カルボプラチン、パクリタキセルまたは５－フルオロウラシル（fluororacil）（５－ＦＵ）のいずれかとの組合せを記載した。この研究
では、一次ヒト腫瘍（非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、膵臓、肝細胞癌（ＨＣＣ）、胃、食道）のパネルを切り離して、化合物Ｂ－１により処置して、放射線、硫酸ブレオマイシン、シスプラチン、ドキソルビシン塩酸塩、ゲムシタビン、エトポシド、カルボプラチン、パクリタキセルおよび５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）を含めた、ＤＮＡ損傷を引き起こす標準治療処置の活性を増強するための、選択的ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤の有効性を決定した。
両方の研究において、細胞生存率は、培養物で、６日後に評価した。組合せマトリックスの統計分析を行い、組合せ処置の相乗作用、相加作用または拮抗作用が観察されるかどうかを評価した。
物質：一次患者試料（以下の表１６および１７を参照されたい）が、５００ｍｇ～１０００ｍｇのサイズに到達したら、この試料をマウスから切り取り、直ちに、または一晩の出荷後に処理した。腫瘍は、５０ｍｇ～１５０ｍｇの断片を免疫無防備（ヌード）マウスの脇腹に皮下（subcutantous）埋め込みすることにより段階的に継代した。最初の５継代目または７継代目以内の腫瘍を使用した。
Figure 2022136163000096
Figure 2022136163000097
腫瘍化学的感受性アッセイ（ＴＣＡ）：一次腫瘍試料を成長させて、免疫無防備状態マウスにおいて段階的に継代した。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳまたはＲＰＭＩ）中、外科用メスを用いて、腫瘍を小さな断片（１ｍｍ～２ｍｍ）に機械的に切り離し、５０ｍＬの遠心管中、室温で５分間、２００×ｇで遠心分離にかけた。細胞解離試薬１０ｍＬ中に試料を再懸濁させて、３７℃、５％ＣＯ２で１～３時間、機械的に撹拌しながら酵素により消化させて、単一細胞懸濁液にした。この細胞混合物に完全ＲＰＭＩ－１６４０培地を１０ｍＬ加え、ピペット内で上下に４～５回動かした。次に、この混合物を７０μｍまたは１００μｍメッシュのストレーナーに通し、未消化腫瘍を除去した。次に、このろ液を室温で５分間、２００×ｇで遠心分離し、２０ｍＬの完全ＲＰＭＩ－１６４０に再懸濁した。この細胞懸濁液を、室温のＨｉｓｔｏｐａｑｕｅ２０ｍＬの上にゆっくりと重ね、ブレーキなしに、室温で１５分間、４００×ｇで遠心分離にかけた。界面を新しい５０ｍＬ遠心管に移し、１５ｍＬの完全ＲＰＭＩ－１６４０を加えた。この懸濁液を室温で２００×ｇで遠心分離にかけて、得られたペレットを１０ｍＬの完全ＰＣ－１培地中で再懸濁した（膵臓腫瘍については膵臓培地を使用した）。細胞をＴｒｙｐａｎブルー中で希釈し、色素を除外した生存細胞を計数した。より大きな腫瘍細胞だけをこの細胞数に含めた。細胞を完全ＰＣ－１培地または膵臓培地（細胞にとって適切であるように）中に希釈し、超低接着Ｕ底プレートにおいて、１００～１３５μＬでウェルあたり１５，０００～２０，０００個の細胞でプレート培養した。
化合物の添加：これらの研究の場合、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤（化合物Ｂ－１または化合物Ｂ－２）の１０ｍＭ保存溶液をＤＭＳＯ中で作製し、これを使用して、ＨＰ Ｄ３００デジタルディスペンサ（Ｔｅｃａｎ ＵＳ、Ｍｏｒｒｉｓｖｉｌｌｅ、ＮＣ、米国）を用いて大部分の腫瘍に由来する細胞に加えるか、または５～１０×保存溶液として適切な培地（ＰＣ－１もしくは膵臓培地）に希釈し、細胞（ＯＶＸ００１およびＥＮＸ００１、００５）に加えた。最終ウェルの体積が１５０μＬとなるよう、ＰＣ－１、膵臓培地および化
学療法剤も添加した。ドキソルビシンを１ｍＭまたは１０ｍＭのＤＭＳＯ保存溶液として作製し、大部分の腫瘍の場合に、ＨＰ Ｄ３００デジタルディスペンサを用いて細胞に加えるか、または５～１０×保存溶液としてＰＣ－１中に希釈し、細胞（ＯＶＸ００１およびＥＮＸ００１、００５）に加えた。温（６０℃）蒸留水中で、シスプラチン（ｃｉｓ－ジアミン白金（ＩＩ），二塩化物）を１０ｍＭに新しく調製し、５～１０×保存溶液としてＰＣ－１中で希釈した。ブレオマイシン、エトポシド、ドキソルビシン、ゲムシタビン、カルボプラチン、パクリタキセルおよび５－ＦＵをＤＭＳＯ保存溶液として調製し、５～１０×保存溶液としてＰＣ－１または膵臓培地に希釈して細胞に加えた。その時点で入手可能な応答データに基づいた各実験に対して、様々な開始濃度、用量範囲および用量数を使用した。
ドキソルビシン塩酸塩の実験の場合、すべての濃度における化合物Ｂ－２との組合せを、三連で実施した。６×３マトリックスを各プレート上にデザインした：６つのウェルの３本の縦列のそれぞれに、０．７３μＭおよび２．２μＭの化合物Ｂ－２、または一部の腫瘍（さらなる細胞が入手可能な場合）には、０．３７μＭおよび４．４μＭの化合物Ｂ－２、および未処置対照。このプレートの横列の９つのウェルに、ドキソルビシン塩酸塩（および「未処置」対照）を加えた。ドキソルビシン塩酸塩の開始濃度は様々であった；ＯＶＸの場合、開始濃度は、１：３に希釈した１μＭのドキソルビシン塩酸塩とした。残りの卵巣腫瘍の場合、開始濃度は、１：３に希釈した５μＭのドキソルビシン塩酸塩であり、１つのプレートで５μＭのドキソルビシン塩酸塩から始め、続いて、別のプレートで、０．０２１μＭのドキソルビシン塩酸塩から始めた。
ＥＮＸ腫瘍の場合、すべての濃度の化合物Ｂ－２との組合せは、一連で、３つの同一プレートの各々で行った。８×１０マトリックスを各プレートにデザインし、こうして、２０μＭの開始濃度の化合物Ｂ－２を１本の縦列で試験し、８つ全体のさらなる縦列には１．８×に希釈し、最後の縦列はＤＭＳＯを含有した。ドキソルビシンは、１本の横列で０．０３２μＭで始めて試験し、６本のさらなる横列では、２×に希釈して、最後の横列はＤＭＳＯを含有した。
放射線実験では、セシウム－１３７源（ＧａｍｍａＣｅｌｌ ４０ Ｅｘａｃｔｏｒ、ＭＤＳ Ｎｏｒｄｉｏｎ、Ｏｎｔａｒｉｏ、カナダ）を使用して、１～１６Ｇｙの範囲のものを投与した。これらの実験は、三連で６×５マトリックスとしてデザインした。０．１５、０．７３、１．５および２．２μＭの化合物Ｂ－１となる４点の濃度範囲および「未処置」対照の各点を三連で、６つの個々のプレートに加えた。次に、このマトリックスを、０、１、２、４、８または１６Ｇｙの放射線に各プレートを曝露することにより組み立てた。
ブレオマイシンの実験の場合、すべての濃度における化合物Ｂ－１との組合せを、三連で実施した。６×３マトリックスを１つのプレートでデザインし、６つのウェルの３本の縦列にそれぞれ、０．７３μＭおよび２．２μＭの化合物Ｂ－１の２点の濃度範囲、および未処置の対照からなった。このプレートの横列の９つのウェルに、ブレオマイシン（および「未処置」対照）を加えた。同様の６×３マトリックスを、化合物の希釈液の様々な開始濃度を含む追加の薬剤用に設定した。シスプラチン実験の場合、開始濃度は、１：３に希釈した３０μＭとした。エトポシド実験の場合、開始濃度は、ＮＳＣＬＣ腫瘍の場合、１：２に希釈した５０μｇ／ｍＬのエトポシドとし、ＳＣＬＣ腫瘍の場合、１：３に希釈した３０μｇ／ｍＬのエトポシドとした。ドキソルビシン塩酸塩実験の場合、開始濃度は、１：３に希釈した５μＭのドキソルビシンとした。ゲムシタビン実験の場合、開始濃度は、１：３に希釈した５μＭのゲムシタビンとした。カルボプラチン実験の場合、開始濃度は、１：３の希釈液に希釈した２０μＭのカルボプラチンとした。パクリタキセル実験の場合、開始濃度は、ＧＡＸ０２７、ＧＡＸ００７およびＥＳＸ００５の場合、１μＭ
のパクリタキセルとし、ＧＡＸ００１およびＥＳＸ００８の場合、１：３に希釈した２０μＭのパクリタキセルとした。５－ＦＵ実験の場合、開始濃度は、ＧＡＸ０２７、ＧＡＸ００７およびＥＳＸ００５の場合、２０μＭの５－ＦＵとし、ＧＡＸ００１およびＥＳＸ００８の場合、１：３に希釈した１５０μＭの５－ＦＵとした。
３７℃、５％ＣＯ２、９５％空気および１００％相対湿度で、細胞を培養した。
生存率決定：化合物を添加して６日後に、化合物の滴定用プレートの各ウェルに、７５μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（製造業者のプロトコルに準拠して調製した）を加えた。ピペット内で４～５回、上下に動かした後、１００～２００μＬを、９６ウェルの白色壁または黒色壁プレートに移した。発光は、Ｗａｌｌａｃ１４５０ ＭｉｃｒｏＢｅｔａ液体シンチレーション、Ｐｈｅｒａｓｔａｒ発光リーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ、Ｏｆｆｅｎｂｅｒｇ、ドイツ）またはＥｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ、米国）のいずれかで読み取り、これらの値をすべてのさらなる分析に使用した。
データ分析：Ｂｌｉｓｓ相加理論（additivism）モデルは、２つの化合物間の相乗作用を特定するための標準的統計法である（Berenbaum, MC. Criteria for analyzing interactions between biologically active agents. Adv Cancer Res １９８１
年；３５巻：２６９～３３５頁）。データは以下の方法で変換する：
正規化：個々のデータ点をそれぞれ、ネガティブ対照（標準治療剤を含まない、および化合物Ｂ－１もＢ２も含まないウェル）の平均値により除算する。
［００１００］
平均影響率：正規化した値を、１．０から減算する。三連の値を平均する。
Ｂｌｉｓｓ相加作用：Ａ（化合物Ｂ－１またはＢ－２のどちらか）およびＢ（標準治療剤）の各濃度または用量について個々の作用を有する、両薬剤の複合的応答Ｃは、Ｃ＝Ａ＋Ｂ（１－Ａ）であり、式中、ＡおよびＢは、０～１の間の平均影響率を表す。
Ｂｌｉｓｓスコアの超過：複合応答Ｃを、各組合せに関する平均影響率から減算する。この値（Ｃ）に１００を乗算すると、Ｂｌｉｓｓスコアが得られる。１０を超える個々のＢｌｉｓｓスコアは、強力な相乗性とみなされ、５を超えると、相乗性とみなされ、－５未満の場合、拮抗性とみなされ、－１０未満の場合、強力な拮抗性とみなされる。５～－５の間の値は、相加的とみなされる。
平均Ｂｌｉｓｓ：各組合せマトリックスについて、平均Ｂｌｉｓｓスコアを使用して、各腫瘍および処置を上記の相乗性、拮抗性または相加性として分類する。
ドキソルビシンと組み合わせた化合物Ｂ－２の結果：ドキソルビシンと化合物Ｂ－２との間の相乗作用を評価するため、Ｂｌｉｓｓ相加理論モデルを使用した。このモデルは、組み合わせて添加した２種の化合物の応答率を定量化する統計学的方法である。この結果は、相加性（２種の化合物の個々の合計と同じ）、相乗性（一方の化合物が他方の作用を賦活する）、または拮抗性（一方の化合物が、もう一方の作用を阻害する）となろう。各腫瘍および処置に関する平均Ｂｌｉｓｓスコアを使用して、以下の通り、相乗作用、拮抗作用または相加作用に分類した：１０を超えると強力な相乗性とみなされ、５を超えると、相乗性とみなされ、－５未満の場合、拮抗性とみなされ、－１０未満の場合、強力な拮抗性とみなされる。５～－５の間の値は、相加性とみなされる。
ドキソルビシンと化合物Ｂ－２との組合せに対する応答について、１１種の卵巣腫瘍を
評価した（表１８）。１１種の腫瘍はすべて（１００％）、相乗作用または相加作用を示した。これらの腫瘍のうちの４種（３６％）をは、強力な相乗作用示した。大部分の場合、相乗作用は、大部分の細胞がドキソルビシン単独によって死滅することによってしか制限されない。ドキソルビシンの最適未満の濃度において、相乗作用および強力な相乗作用が観察された。
ドキソルビシンと化合物Ｂ－２との組合せに対する応答に関して、２種の子宮内膜腫瘍を評価した（表１８）。ＥＮＸ００５は、強力な相乗作用を示し、ＥＮＸ００１は相乗作用を示した。
Figure 2022136163000098
化学療法剤と組み合わせた化合物Ｂ－１の結果：放射線と化合物Ｂ－１との組合せに対する応答について、９種のＮＳＣＬＣ腫瘍を評価した。９種の腫瘍はすべて（１００％）、相乗作用または相加作用を示した（表１９）。これらの腫瘍のうちの３種は、強力な相乗作用を示した（３３％）（表１９）。ブレオマイシンと化合物Ｂ－１との組合せに対する応答について、２０種の腫瘍（ＮＳＣＬＣ、膵臓、胃、食道）も評価した。２０種の腫瘍はすべて、相乗作用または相加作用を示した（表２０）。それらのうちの６種（３０％）は、強力な相乗作用を示した（表２０）。腫瘍の元の組織は、ブレオマイシンと化合物Ｂ－１との組合せの応答率に影響しなかった。
ドキソルビシンと化合物Ｂ－１との組合せに対する応答について、１種の肝細胞癌（ＨＣＣ）腫瘍を評価した。この腫瘍は、相加性応答を示した（表２１）。
ゲムシタビンと化合物Ｂ－１との組合せに対する応答について、４種の膵臓腫瘍を評価した。４種の腫瘍の中で、２種（５０％）のものが相加作用を示し、他の２種（５０％）は、拮抗作用を示した（表２２）。
シスプラチンと化合物Ｂ－１との組合せに対する応答について、１０種の腫瘍（ＮＳＣＬＣ、食道、胃）を評価した。１０種の腫瘍のうちの９種は、相加作用または相乗作用を示し（９０％）、それらの１種が、強力な相乗作用を示した。しかし、１種の腫瘍は拮抗作用を示した（１０％）（表２３）。
５－ＦＵ（５－フルオロウラシル）と化合物Ｂ－１との組合せに対する応答について、５種の腫瘍を評価した。５種の腫瘍はすべて（１００％）、相乗作用または相加作用を示した（表２４）。
カルボプラチンと化合物Ｂ－１との組合せに対する応答について、５種の腫瘍を評価した。５種の腫瘍はすべて（１００％）、相乗作用または相加作用を示した（表２５）。
パクリタキセルと化合物Ｂ－１との組合せに対する応答について、５種の腫瘍を評価した。５種の腫瘍のうちの４種（８０％）が相加作用を示し、残りの腫瘍（２０％）は、拮抗作用を示した（表２６）。
エトポシドと化合物Ｂ－１との組合せに対する応答について、４種の腫瘍を評価した。３種の腫瘍すべて（１００％）が、強力な相乗作用を示した（表２７）。
総合的に、化合物Ｂ－１との組合せ処置のうちの２９／６８（４６％）が、ＴＣＡアッセイにおいて、相乗作用または強力な相乗作用を示した。さらなる２９／６３（４６％）が、相加作用を示した。腫瘍のうちの非常に低い率（４／６３；６％）しか、拮抗作用を示さなかった。いずれの処置組合せによっても、腫瘍の元の組織に基づいた応答に、偏りは観察されなかった。化合物Ｂ－１と組み合わせた、放射線、ブレオマイシンおよびエトポシドは、腫瘍タイプ全体にわたり、最強の、および最も一貫した相乗作用があることを示した。ドキソルビシン、カルボプラチンおよび５－ＦＵの組合せは、主に相加的応答を示した。パクリタキセル、シスプラチンおよびゲムシタビンもやはり、相加的応答が優勢であったが、試験した腫瘍のわずかな部分群において拮抗作用を示した。
Figure 2022136163000099
Figure 2022136163000100
Figure 2022136163000101
Figure 2022136163000102
Figure 2022136163000103
Figure 2022136163000104
Figure 2022136163000105
Figure 2022136163000106
Figure 2022136163000107
 （実施例９）
ＤＮＡ－ＰＫ阻害のためのバイオマーカーとしてのｐＨ２ＡＸおよびｐＫＡＰ１
電離放射線（ＩＲ）は様々なＤＮＡ損傷を誘導するが、そのなかでも、ＤＮＡの二本鎖の切断（ＤＳＢ）が最も細胞毒性である。例えば、Salles B. DNA-PK、a pharmacological target in cancer chemotherapy and radiotherapy? J Cancer Sci Ther
２０１１年；Ｓ８巻：１～１１頁を参照されたい。これらのＤＳＢは、迅速に完全に修復されない場合、アポトーシスおよび／または分裂期崩壊（mitotic catastrophe）により、細胞死をもたらすことができる。ＩＲに加えて、アントラサイクリン（ドキソルビシン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤およびブレオマイシンを含めた、ある特定の化学療法剤もまたＤＳＢを引き起こす。例えば、Helleday T. DNA repair pathways as targets for cancer therapy. Nat Rev Cancer ２００８年；８巻：１９３～２０４
頁を参照されたい。これらのＤＮＡ病変は、損傷したＤＮＡを修復して、細胞生存率およびゲノム安定性を維持するよう機能する、ＤＮＡ損傷応答ネットワークを介して、複雑な一連のシグナルを誘発する。
哺乳動物細胞では、ＤＳＢに対する優勢な修復経路は、非相同性末端結合経路（ＮＨＥＪ）である。例えば、Bolderson Eら、Recent advances in cancer therapy targeting proteins involved in DNA double-strand break repair. Clin Cancer Res ２００９年；１５巻（２０号）：６３１４～６３２０頁を参照されたい。この経路
は、細胞周期の期にかかわらず機能し、切断されたＤＮＡ末端を再度、ライゲーションするためのテンプレートを必要としない。ＮＨＥＪは、多数のタンパク質およびシグナル伝達経路の協調を必要とする。コアＮＨＥＪ機構は、Ｋｕ７０／８０ヘテロ二量体およびＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＤＮＡ－ＰＫｃｓ）の触媒サブユニットからなり、これらは一緒になって、活性なＤＮＡ－ＰＫ酵素複合体を構成する。ＤＮＡ－ＰＫｃｓは、毛細血管拡張性運動失調症変異キナーゼ（ＡＴＭ）、毛細血管拡張性運動失調症およびＲａｄ３関連キナーゼ（ＡＴＲ）およびラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）をやはり含む、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼのホスファチジルイノシトール３－キナーゼ関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）のファミリーのメンバーである。しかし、ＤＮＡ－ＰＫｃｓが、ＡＴＭおよびＡＴＲと同じタンパク質キナーゼファミリーにある一方、これらの後者のキナーゼは、相同組換え（ＨＲ）経路を介して、ＤＮＡ損傷を修復するよう機能し、細胞周期のＳ期およびＧ２期に制限される。さらに、ＡＴＭはまた、ＤＳＢの部位にも動員される一方、ＡＴＲは、一本鎖ＤＮＡの切断部位に動員される。例えば、Dobbs,TAら、A structural model for regulation of NHEJ by DNA-PKcs autophosphorylation.
DNA Repair ２０１０年；９号：１３０７～１３１４頁を参照されたい。
ＮＨＥＪは、３つの重要な工程：ＤＳＢの認識、ライゲーション不能な末端または末端の損傷の他の形態を除去するためのＤＮＡプロセシング、および最後に、ＤＮＡ末端のライゲーションにより進行すると考えられている。ＤＳＢの認識は、壊れたＤＮＡ末端にＫｕヘテロ二量体を結合し、次いで、ＤＢＳの隣接側にＤＮＡ－ＰＫｃｓの２つの分子を動員することにより行われる。これは、追加的なプロセシング酵素が動員されるまで、切断した末端を保護するよう働く。最近のデータにより、ＤＮＡ－ＰＫｃｓは、プロセシング酵素であるＡｒｔｅｍｉｓ、および自己をリン酸化し、さらなるプロセシングのためにＤＮＡ末端を準備するという仮説が支持される。例えば、ＢｏｌｄｅｒｓｏｎおよびＤｏｂｂｓの前出文献を参照されたい。一部の場合、ＤＮＡポリメラーゼが、ライゲーション工程の前に新しい末端を合成するために必要となり得る。ＤＮＡ－ＰＫｃｓの自己リン酸化により、中央のＤＮＡ結合空洞を開放し、ＤＮＡからＤＮＡ－ＰＫｃｓを放出し、ＤＮＡ末端の最終的な再ライゲーションを促進する、立体構造変化が誘導されると考えられている。
ＤＮＡ－ＰＫに加えてＡＴＭもＤＳＢによって活性化され、ＤＳＢの部位に動員され、残基Ｓｅｒ１３９上のヒストンＨ２ＡバリアントＸ（ｐＨ２ＡＸまたはガンマＨ２ＡＸ）（Ｈ２ＡＸ）（例えば、Stiff, T.ら、ATM and DNA-PK function redundantly to
phosphorylate H2AX after exposure to ionizing radiation. Cancer Res
２００４年；６４巻：２３９０～２３９６頁を参照されたい）、および残基Ｓｅｒ８２４上のＫＡＰ１（ｐＫＡＰ１）（例えば、White DEら、KAP1, a novel substrate for
PIKK family members, colocalizes with numerous damage response factors
at DNA lesions. Caner Res ２００６年；６６巻：１１５９４～１１５９９頁を
参照されたい）を含む複数の基質をリン酸化する。したがって、ｐＨ２ＡＸおよびｐＫＡＰ１のレベルは、ＤＳＢおよびＤＮＡ修復の指標として働くことができる。この研究の目的は、標準的な化学治療性のＤＮＡ損傷剤であるエトポシドもしくはドキソルビシン単独で、または選択的ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤である化合物Ｂ－１および化合物Ｂ－２と組み合わせて処置した、培養がん細胞における、ＤＮＡ－ＰＫ阻害に対するバイオマーカーとしてのｐＨ２ＡＸおよびｐＫＡＰ１を評価することであった。
物質および方法：ヒトがん細胞株であるＡ５４９（ＣＣＬ－１８５）、ＤＵ４４７５（ＨＴＢ－１２３）、ＭＤＡ－ＭＢ－４３６（ＨＴＢ－１３０）およびＭＤＡ－ＭＢ－４６８（ＨＴＢ－１３２）は、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ；Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から得た。化合物Ｂ－１または化合物Ｂ－２の１０ｍＭ保存溶液をＤＭＳＯ中で調製し、－２０℃で保管した。エトポシドおよびドキソルビシンは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から購入した。
Ａ５４９ヒト肺がん細胞株は、ＡＴＣＣから購入し、１０％ウシ胎児血清、１×非必須アミノ酸および１×ペニシリン／ストレプトマイシン（完全培地）を補給したＤＭＥＭ中で培養した。細胞は、２～３日毎の継代によって、集密前の状態に維持した。ヒト乳がん細胞株のＤＵ４４７５、ＭＤＡ－ＭＢ－４３６およびＭＤＡ－ＭＢ－４６８は、ＡＴＣＣから購入し、１０％ウシ胎児血清、１×Ｇｌｕｔａｍａｘおよびペニシリン／ストレプトマイシンを補給したＤＭＥＭ中で培養した。細胞は、２～３日毎の継代によって、集密前の状態に維持した。
化合物Ｂ－１および化合物Ｂ－２は、ＤＭＳＯ中、１０ｍＭの保存溶液として調製し、－２０℃で保管した。エトポシドは、ＤＭＳＯ中、２０ｍＭの保存溶液として調製し、－２０℃で保管した。これらの実験に使用した化合物Ｂ－１および化合物Ｂ－２は、共結晶として調製しなかった。
１２ウェル（Ｃｏｓｔａｒ３５１３）の組織培養プレート中で７０～８０％の集密度まで成長させたＡ５４９肺がん細胞を、４５分間、表示した濃度の化合物Ｂ－１またはＤＭＳＯと共に事前インキュベートした。培養培地中で調製した４×作業用保存溶液から、１０μＭの最終濃度となるようエトポシドを加えた。次に、表示されている時間量の間、細胞をインキュベートし、分析用に採取した。
２４ウェル（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号３５２６）または６ウェル（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号３５１６）組織培養プレート中で７０～８０％の集密度になるまで成長させた乳がん細胞株を、１５分間、１μＭの化合物Ｂ－２またはＤＭＳＯと共に事前インキュベートした。ドキソルビシンを、ＤＭＳＯ中で調製した１０００×保存溶液から１００ｎＭまたは５００ｎＭのどちらかの最終濃度になるように加えた。次に、表示されている時間量の間、細胞をインキュベートし、分析用に採取した。
ウォッシュアウト実験のために、ドキソルビシンおよび化合物Ｂ－２を含有する培地を表示した時間に除去し、細胞を１×ＰＢＳにより１回洗浄し、１μＭの化合物Ｂ－２を含有する新しい培地を加えた。最初のドキソルビシンの添加後、８時間、細胞をインキュベートし、次に、分析するために採取した。
細胞溶解およびウエスタンブロット分析。化学療法剤と組み合わせた化合物Ｂ－１または化合物Ｂ－２により処置された細胞は、氷冷ＰＢＳにより１回洗浄し、次に、１５０μＬ／ウェルで２×ＳＤＳ－ＰＡＧＥ試料用緩衝液に溶解し、マイクロ遠心管に移し、イムノブロッティングするために、１０５℃の加熱ブロック中で５分間、加熱した。各ＳＤＳ－ＰＡＧＥ試料の１５μＬの一定分量を１２レーンの４の２０％Ｔｒｉｓ－グリシンゲルにロードし、このゲルで、色素の先頭が底部に到達するまで（約２時間）、１２５ｖの一定電圧で泳動を行った。電気泳動後、ゲル中で分離したタンパク質をニトロセルロース膜に転写した。転写は、製造業者の指示書に従い、Ｈｏｅｆｅｒ転写装置（モデルＴＥ４２またはＴＥ６２、Ｈｏｅｆｅｒ Ｉｎｃ、Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ、ＭＡ）を使用して、冷室で、１．５Ａの一定電流で、２時間、行った。転写後、ニトロセルロース膜を、室温で１時間、ブロッキング用緩衝液と共にインキュベートした。このニトロセルロース膜を、切断し、下側半分を２種の一次抗体である、抗ｐＨ２ＡＸ（１／１０００）および抗全Ｈ２
ＡＸ（１／１０００）と共に一晩、インキュベートした。洗浄後、蛍光標識した適切な二次抗体を膜に加え、次に、８００（緑色）チャネル上にｐＨ２ＡＸ、および７００（赤色）チャネル上に全Ｈ２ＡＸを画像化した。膜の上側半分は、７００（赤色）チャネル上のｐＫＡＰ１（１／１０００）を逐次、探索し、次に、８００（緑色）チャネル上の全ＫＡＰ１（１／１０００）およびＧＡＰＤＨ（１／２５００）を探索した。画像取得は、Ｏｄｙｓｓｅｙ蛍光イメージングシステム（Ｌｉ－Ｃｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ；Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）を使用して行った。
Ａ５４９肺細胞における化合物Ｂ－１とエトポシドとの組合せ。ｉｎ ｖｉｔｒｏでのｐＫＡＰ１に及ぼすＤＮＡ－ＰＫ阻害の効果を試験するため、Ａ５４９細胞を３μＭの化合物Ｂ－１と４５分間、事前インキュベートし、次に、エトポシドを加えて、最終濃度１０μＭとした。エトポシドの添加後、細胞を様々な時点で採取し、イムノブロッティングにより、ｐＨ２ＡＸおよびｐＫＡＰ１のレベルを分析した。結果が図２０Ａ～２０Ｂに示されている。エトポシド処置により、２時間の期間にわたり、ｐＨ２ＡＸレベルとｐＫＡＰ１レベルの両方が徐々に増加し、ＤＮＡ損傷が誘導されていることが示される。次に、これらのマーカーのレベルは、次の６時間にわたって徐々に低下し、ＤＮＡ損傷の修復機構によるＤＮＡ損傷の修復を反映している可能性が高い。化合物Ｂ－１およびエトポシドによる細胞の共処置により、エトポシドの単独処置と比べて、ｐＨ２ＡＸ（８時間時に最大２倍）レベルとｐＫＡＰ１（８時間時に最大７倍）レベルの両方が一層大きく増加し、ＤＮＡ－ＰＫの阻害によってエトポシドにより誘導されるＤＮＡ損傷の修復が弱められるという仮説と一致している。
培養物中の乳がん細胞株における化合物Ｂ－２とドキソルビシンとの組合せ。ｉｎ ｖｉｔｒｏでのｐＫＡＰ１およびｐＨ２ＡＸに及ぼすＤＮＡ－ＰＫ阻害の効果を試験するため、ＤＵ４４７５乳がん細胞を１μＭの化合物Ｂ－２と共に１５分間、事前インキュベートし、次いで、１００ｎＭまたは５００ｎＭのドキソルビシンを添加した。ドキソルビシンの添加後、細胞を様々な時点で採取し、イムノブロッティングにより、ｐＫＡＰ１およびｐＨ２ＡＸのレベルを分析した。結果が図２１Ａ～２１Ｂに示されている。ドキソルビシン処置により、４から８時間までｐＫＡＰ１およびｐＨ２ＡＸレベルが増加し、５００ｎＭでは２４時間まで上昇し続けたが、１００ｎＭ処置群ではそうならなかった。１００ｎＭまたは５００ｎＭのドキソルビシンと化合物Ｂ－２による同時処置によって、ｐＫＡＰ１（１００ｎＭおよび５００ｎＭのドキソルビシンの場合、それぞれ、１２～２４時間時に最大３７～４２倍および８時間時に１９倍）およびｐＨ２ＡＸ（１００ｎＭおよび５００ｎＭのドキソルビシンの場合、それぞれ、１２時間時に最大２倍および１２時間時に１．６倍）のレベルが増大し、ＤＮＡ－ＰＫの阻害によって、ドキソルビシンにより誘導されるＤＮＡ損傷の修復が弱められるという見解と一致する。
化合物Ｂ－２およびドキソルビシンを用いる細胞の同時処置によるＤＮＡ損傷の増強は、ＤＵ４４７５細胞に特異的ではないことを判定するため、２種のさらなる乳がん細胞株であるＭＤＡ－ＭＢ－４３６およびＭＤＡ－ＭＢ－４６８も、１μＭの化合物Ｂ－２と共に１５分間、事前インキュベートし、次いで、５００ｎＭのドキソルビシンを添加した。ドキソルビシンの添加後、細胞を様々な時点で採取し、イムノブロッティングにより、ｐＫＡＰ１およびｐＨ２ＡＸのレベルを分析した。図２２Ａ～２２Ｂを参照されたい。ドキソルビシン処置によりやはり、４時間時にｐＫＡＰ１およびｐＨ２ＡＸのレベルの増加がもたらされ、これが、８時間まででさえも上昇状態が続いた。化合物Ｂ－２との同時処置によって、ｐＫＡＰ１（８時間時に最大３．５～４倍）およびｐＨ２ＡＸ（８時間時に最大１．５倍）のレベルが増大し、これは、ＤＵ４４７５細胞株の結果と一致し、この組合せ処置は、複数の乳がん細胞株において幅広く有効であることが示された。
ｐＫＡＰ１およびｐＨ２ＡＸレベルに及ぼす、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤と組み合わせたドキ
ソルビシンのパルスの効果を判定するため（これは、ドキソルビシンのｉｎ ｖｉｖｏ投与を一層、正確に模擬していると思われる）、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８乳がん細胞を、１μＭの化合物Ｂ－２と共に１５分間、事前インキュベートし、次いで５００ｎＭのドキソルビシンを添加した。表示した時点において、培地を細胞から取り除き、１μＭの化合物Ｂ－２しか含有していない新しい培地を加えた。最初のドキソルビシン曝露から８時間で細胞を採取し、イムノブロッティングにより、ｐＫＡＰ１およびｐＨ２ＡＸのレベルを分析した。結果が図２３Ａ～２３Ｃに示されている。ｐＫＡＰ１およびｐＨ２ＡＸの検出に、１～２時間のドキソルビシン曝露が十分であり、ｐＫＡＰ１およびｐＨ２ＡＸは、８時間の時点まで増加し続けた。化合物Ｂ－２との同時処置によって、ドキソルビシン曝露の１時間時に、ｐＫＡＰ１およびｐＨ２ＡＸのレベルが増大し始め、このことは、ドキソルビシンへの短期間曝露でさえも、化合物Ｂ－２との同時処置によって増強され得るＤＮＡ損傷を引き起こすのに十分であるという仮説と一致する。
結論。ｐＨ２ＡＸおよびｐＫＡＰ１を、標準的なＤＮＡ損傷性化学療法剤単独、および選択的ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤である化合物Ｂ－１または化合物Ｂ－２との組合せによって処置されたがん細胞において、ＤＮＡ損傷のマーカーとして評価した。具体的には、エトポシドにより処置された１種の肺がん細胞株（Ａ５４９）およびドキソルビシンによって処置された３種の乳がん細胞株において、これらのマーカーを評価した。がん細胞の両方のタイプにおいて、化学療法剤単独による処置によって、ｐＨ２ＡＸおよびｐＫＡＰ１レベルの増加がもたらされ、このことは、ＤＮＡ二本鎖切断の誘導におけるこれら薬剤の公知の作用機序と一致する。選択的ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤である化合物Ｂ－１または化合物Ｂ－２と組み合わせたこれらの化学療法剤による細胞の共処置により、化学療法剤単独と比べた場合、ｐＨ２ＡＸおよびｐＫＡＰ１のレベルが常に増加した。これらの知見は、ＤＮＡ－ＰＫ阻害がＤＮＡ損傷の増大をもたらすこと、ならびにｐＫＡＰ１およびｐＨ２ＡＸは、ＤＮＡ損傷およびＤＮＡ－ＰＫ阻害のマーカーとして働くことができるという仮説と一致する。
（実施例１０）
ｉｎ ｖｉｖｏでのバイオマーカー分析
１５ｍｇ／ｋｇのＤＯＸＩＬ（登録商標）またはビヒクルを、Ｈ４６０異種移植片腫瘍を有するヌードマウスに投与した。ＤＯＸＩＬ（登録商標）投与後、１５分間～７２時間までの腫瘍を採集し（群あたりＮ＝３）、液体窒素中で瞬間凍結した。凍結試料を、ｐＫＡＰ１に対する抗体を使用して、ウエスタン分析するために処理した。Ｈ４６０腫瘍中のｐＫＡＰ１レベルは、ビヒクル対照と比較した場合、ＤＯＸＩＬ（登録商標）処置の２４時間後および４８時間後に増加した。
他の実施形態
本明細書において提供されている参考文献はすべて、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
本明細書で使用する場合、すべての略称、記号および慣習は、現代の科学文献中で使用されているものと一致する。
上述は、理解を明確にするため、例示および実施例によっていくらか詳細に記載されているが、本開示の教示と照らし合わせると、添付の特許請求の範囲の趣旨または範囲から逸脱することなく、ある特定の変更および修正がなされ得ることが当業者には容易に明らかになろう。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
被験体における増殖性障害を処置する方法であって、
前記処置を必要とする被験体に、ＤＮＡ損傷剤を投与するステップ、および
前記ＤＮＡ損傷剤を投与して約８時間後～約４８時間後の間に、前記被験体にＤＮＡ－ＰＫ阻害剤を投与するステップであって、前記ＤＮＡ損傷剤がドキソルビシン剤である、ステップを含む、方法。
（項２）
前記ドキソルビシン剤がリポソーム中に存在する、上記項１に記載の方法。
（項３）
前記リポソームがペグ化されている、上記項２に記載の方法。
（項４）
前記リポソームがペグ化されていない、上記項２に記載の方法。
（項５）
前記ドキソルビシン剤がドキソルビシン塩酸塩である、上記項１から４のいずれか一項に記載の方法。
（項６）
前記ＤＮＡ損傷剤がペグ化リポソームドキソルビシンである、上記項１に記載の方法。
（項７）
ペグ化リポソームドキソルビシンが、両端の値を含めて約１４ｍｇ／ｍ ２ ～約８０ｍｇ／ｍ ２ の投与量範囲で投与される、上記項６に記載の方法。
（項８）
ペグ化リポソームドキソルビシンが、両端の値を含めて約１８ｍｇ／ｍ ２ ～約７２ｍｇ／ｍ ２ の投与量範囲で投与される、上記項７に記載の方法。
（項９）
ペグ化リポソームドキソルビシンが、両端の値を含めて約２５ｍｇ／ｍ ２ ～約５５ｍｇ／ｍ ２ の投与量範囲で投与される、上記項８に記載の方法。
（項１０）
ペグ化リポソームドキソルビシンが、両端の値を含めて約３０ｍｇ／ｍ ２ ～約５０ｍｇ／ｍ ２ の投与量範囲で投与される、上記項９に記載の方法。
（項１１）
ペグ化リポソームドキソルビシンが、両値を含めて約４０ｍｇ／ｍ ２ または５０ｍｇ／ｍ ２ の投与量で投与される、上記項１０に記載の方法。
（項１２）
前記ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤および前記ＤＮＡ損傷剤が、１サイクルより多く投与され、各サイクルの間が７日間～２８日間空けられており、１つのサイクルが、１日目に１回、前記ＤＮＡ損傷剤を投与するステップ、および１回～最大５回の連続する回で前記ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤を投与するステップを含み、連続する回のそれぞれの間が約１６～約３２時間空けられている、上記項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項１３）
各サイクルの間が約２８日間空けられている、上記項１２に記載の方法。
（項１４）
ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤および前記ＤＮＡ損傷剤が、少なくとも２サイクルにわたり投与され、各サイクルの間が約２８日間空けられている、上記項１２に記載の方法。
（項１５）
ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤が、サイクルあたり３、４または５回の連続する回で投与され、前記連続する回のそれぞれの間が、約２４時間空けられている、上記項１２に記載の方法。
（項１６）
がんが、口腔がん、肺がん、消化管がん、泌尿生殖器がん、肝臓がん、骨がん、神経系のがん、婦人科がん、皮膚がん、甲状腺がんおよび副腎がんから選択される固形腫瘍である、上記項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項１７）
前記がんが、以下のがん：口腔がん（oral cancer）（前記口腔がんは、口腔がん（buccal cavity cancer）、口唇がん、舌がん、口のがん、咽頭がんである）；心臓のがん（前記心臓のがんは、肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫または奇形腫である）；肺がん（前記肺がんは、気管支原性癌（扁平上皮癌または類表皮腫、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫または中皮腫である）；消化管がん（前記消化管がんは、食道がん（扁平上皮癌、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃がん（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓がん（腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（small bowel）がんまたは小腸（small intestinal）がん（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平
滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（large bowel）がんまたは大腸（large intestinal）がん（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸が
ん、結腸－直腸がん、結腸直腸がんまたは直腸がん；泌尿生殖器がん（前記泌尿生殖器がんは、腎臓がん（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫）、膀胱がんおよび尿道がん（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣がん（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）である）；肝臓がん（肝臓がんは、ヘパトーマ（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫または胆道がんである）；骨がん（前記骨がんは、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫または巨細胞腫瘍である）；神経系がん（前記神経系がんは、頭蓋がん（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜がん（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳がん（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形型神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫または髄膜腫、神経膠腫、肉腫）である）；婦人科がん（前記婦人科がんは、子宮がん（子宮内膜癌）、子宮頚がん（子宮頚癌、前腫瘍子宮頸部異形成）、卵巣がん（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌］、顆粒膜－莢膜細胞腫瘍、セルトリ－ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰がん（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣がん（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管がん（癌）または乳がんである）；皮膚がん（前記皮膚がんは、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、奇胎異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫またはケロイドである）；甲状腺がん（甲状腺がんは、甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌；甲状腺髄様癌、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型、多発性内分泌腫瘍症２Ｂ型、家族性甲状腺髄様がん、褐色細胞腫または傍神経節腫である）；あるいは副腎がん（前記副腎がんは、神経芽細胞腫である）から選択される固形腫瘍である、上記項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項１８）
前記がんが、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膵臓がん、胆道がん、頭頸部がん、膀胱がん、結腸直腸がん、神経膠芽腫、食道がん、乳がん、肝細胞癌、子宮内膜がんおよび卵巣がんからなる群から選択される、上記項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項１９）
前記がんが、卵巣がんおよび子宮内膜がんからなる群から選択される、上記項１８に記載の方法。
（項２０）
前記ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤が、前記ＤＮＡ損傷剤の投与の約８時間後および約３０時間後に投与される、上記項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項２１）
前記ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤が、前記ＤＮＡ損傷剤の投与の約１２時間後および約３０時間後に投与される、上記項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項２２）
前記ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤が、前記ＤＮＡ損傷剤の投与の約２０時間後および約２８時間後に投与される、上記項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項２３）
前記ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤が、前記ＤＮＡ損傷剤の投与の約１６時間後に投与される、上記項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項２４）
前記ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤が、前記ＤＮＡ損傷剤の投与の約２４時間後に投与される、上記項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項２５）
前記方法が、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤および前記ＤＮＡ損傷剤を、少なくとも２サイクルにわたり投与するステップを含む、上記項２４に記載の方法であって、各サイクルの間が、２８日間空けられており、サイクル毎に、前記ＤＮＡ損傷剤が、１日目に投与され、前記ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤が、２日目、３日目および４日目に投与される、方法。
（項２６）
前記方法が、２、３、４、５、６、７、８、９または１０サイクルにわたり、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤および前記ＤＮＡ損傷剤を投与するステップを含む、上記項２５に記載の方法。
（項２７）
前記ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤が、式（Ｂ－Ｉ）：
Figure 2022136163000108
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｑは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ １ は、水素、ＣＨ ３ もしくはＣＨ ２ ＣＨ ３ であるか、またはＲ １ およびこれが結合している炭素は、Ｃ＝ＣＨ ２ 基を形成し、
環Ａは、
Figure 2022136163000109
Figure 2022136163000110
からなる群から選択される環系であり、
Ｒ Ａ１ は、水素、ハロゲン、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ０～４ アルキル－Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ０～４ アルキル－ＯＲ Ａ１ａ 、Ｃ ０～４ アルキル－ＳＲ Ａ１ａ 、Ｃ ０～４ アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ Ａ１ａ ） ２ 、Ｃ ０～４ アルキル－ＣＮ、Ｃ ０～４ アルキル－Ｓ（Ｏ）－Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ０～４ アルキル－Ｓ（Ｏ） ２ －Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ０～４ アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＲ Ａ１ｂ 、Ｃ ０～４ アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ０～４ アルキル－Ｎ（Ｒ Ａ１ｂ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ Ａ１ａ 、Ｃ ０～４ アルキル－Ｎ（Ｒ Ａ１ｂ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ Ａ１ａ 、Ｃ ０～４ アルキル－Ｎ（Ｒ Ａ１ａ ） ２ 、Ｃ ０～４ アルキル－Ｎ（Ｒ Ａ１ｂ ）（３～６員シクロアルキル）、Ｃ ０～４ アルキル－Ｎ（Ｒ Ａ１ｂ ）（４～６員ヘテロシクリル）、Ｎ（Ｒ Ａ１ｂ ）Ｃ ２～４ アルキル－Ｎ（Ｒ Ａ１ａ ） ２ 、Ｎ（Ｒ Ａ１ｂ ）Ｃ ２～４ アルキル－ＯＲ Ａ１ａ 、Ｎ（Ｒ Ａ１ｂ ）Ｃ １～４ アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）、Ｎ（Ｒ Ａ１ｂ ）Ｃ １～４ アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、Ｎ（Ｒ Ａ１ｂ ）Ｃ ２～４ アルキル－Ｎ（Ｒ Ａ１ｂ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ Ａ１ａ 、Ｃ ０～４ アルキル－Ｎ（Ｒ Ａ１ｂ ）
Ｃ（Ｏ）Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ０～４ アルキル－Ｎ（Ｒ Ａ１ｂ ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ １～４ アルキル、Ｃ ０～４ アルキル－（フェニル）、Ｃ ０～４ アルキル－（３～１０員ヘテロシクリル）、Ｃ ０～４ アルキル－Ｃ（Ｏ）－（４～６員ヘテロシクリル）、Ｃ ０～４ アルキル－Ｏ－Ｃ ０～４ アルキル－（４～６員ヘテロシクリル）、Ｃ ０～４ アルキル－（５～６員ヘテロアリール）、Ｃ ０～４ アルキル－Ｃ（Ｏ）－（５～６員ヘテロアリール）、Ｃ ０～４ アルキル－Ｏ－Ｃ ０～４ アルキル－（５～６員ヘテロアリール）、Ｃ ０～４ アルキル－Ｎ（Ｒ Ａ１ａ ）（４～６員ヘテロシクリル）またはＣ ０～４ アルキル－Ｎ（Ｒ Ａ１ｂ ）（５～６員ヘテロアリール）であり、前記Ｒ Ａ１ ヘテロシクリルはそれぞれ、アジリジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリジンジオニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、テトラヒドロチオフェンジオキシジル、１，１－ジオキソチエタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタニルおよびイソインドリノニルから選択される環系であり、前記Ｒ Ａ１ ヘテロアリールはそれぞれ、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される環系であり、前記Ｒ Ａ１ アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基はそれぞれ、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ １～２ アルキル基、Ｃ ３～６ シクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基、アルケニル－Ｃ ０～２ アルキル基、アルキニル－Ｃ ０～２ アルキル基、最大２個のＣ ０～２ アルキル－ＯＲ Ａ１ｂ 基、Ｃ ０～２ アルキル－Ｎ（Ｒ Ａ１ｂ ） ２ 基、ＳＣ １～４ アルキル基、Ｓ（Ｏ） ２ Ｃ １～４ アルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｒ Ａ１ｂ 基、Ｃ（Ｏ）ＯＲ Ａ１ｂ 基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ Ａ１ｂ ） ２ 基、－ＣＮ基またはＣ ４～６ 複素環式環系により必要に応じて置換されており、前記Ｃ ４～６ 複素環式環系は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、
Ｒ Ａ１ａ はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ４～６ ヘテロシクリル（オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される）、Ｃ ５～６ ヘテロアリール（イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される）であるか、または２つのＲ Ａ１ａ および介在窒素原子は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される３～６員の複素環式環を形成し、前記Ｒ Ａ１ａ アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基はそれぞれ、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個のＣ １～２ アルキル基、Ｃ ３～６ シクロアルキル基、最大２個のＣ ０～２ アルキル－ＯＲ Ａ１ｂ 基、Ｃ ０～２ アルキル－Ｎ（Ｒ Ａ１ｂ ） ２ 基、ＳＣ １～４ アルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｒ Ａ１ｂ 基、Ｃ（Ｏ）ＯＲ Ａ１ｂ 基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ Ａ１ｂ ） ２ 基または－ＣＮ基により必要に応じて置換されており、
Ｒ Ａ１ｂ はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ １～２ アルキルまたはＣ ３～４ シクロアルキルであり、
Ｒ Ａ２ は、水素、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ０～４ アルキル－Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ ０～２ アルキル－（４～６員）ヘテロシクリル、Ｃ ２～４ アルキル－ＯＲ Ａ２ａ 、Ｃ ０～２ アルキル－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ Ａ２ａ ） ２ 、Ｃ ０～２ アルキル－Ｓ（Ｏ） ２ －Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ０～２ アルキル－Ｃ（Ｏ）ＯＣ １～４ アルキル、Ｃ ０～２ アルキル－Ｃ（Ｏ）－（４～６員）ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、オキセタニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリジンジオニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニルおよび１，１－ジオキソチエタニルから選択され、水素を除く前記Ｒ Ａ２ 基はそれぞれ、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ １～２ アルキル基、Ｃ ３～６ シクロアルキル基、アルケニル－Ｃ ０～２ アルキル基、アルキニル－Ｃ ０～２ アルキル基、最大２個のＯＲ Ａ２ｂ 基、Ｃ ０～２ アルキル－Ｎ（Ｒ Ａ２ｂ ） ２ 基、ＳＣ １～４ アルキル基、Ｓ（Ｏ） ２ Ｃ １～４ アルキル基、Ｃ（Ｏ）Ｒ Ａ２ｂ 基、Ｃ（Ｏ）ＯＲ Ａ２ｂ 基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ Ａ２ｂ ） ２ 基または－ＣＮ基により必要に応じて置換されており、
Ｒ Ａ２ａ はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ５～６ ヘテロアリール（イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される）であるか、または２つのＲ Ａ２ａ および介在窒素原子は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される３～６員の複素環式環を形成し、
Ｒ Ａ２ｂ はそれぞれ、独立して、水素、Ｃ １～４ アルキルまたはＣ ３～４ シクロアルキルであり、
Ｒ Ａ３ は、水素またはＣ １～２ アルキルであり、
Ｒ Ａ４ はそれぞれ、独立して、重水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ １～４ アルキルまたはＯＣ １～４ アルキルであり、Ｒ Ａ４ アルキルはそれぞれ、最大３個のＦ原子、２つの非ジェミナルなＯＨ基または１つのＯＣ １～２ アルキルにより必要に応じて置換されているか、あるいは２つのＲ Ａ４ は介在飽和炭素原子と一緒になって、スピロ結合されているシクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し、
ｎは、０～３であり、
環Ｂは、
Figure 2022136163000111
Figure 2022136163000112
からなる群から選択される環系であり、
Ｒ Ｂ１ は、水素、Ｃ １～４ アルキル、（ＣＨ ２ ） ０～１ Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ １～２ アルキル、（ＣＨ ２ ） ０～１ －（４～６員）ヘテロシクリル環または（ＣＨ ２ ） １～２ （５～６員）ヘテロアリール環であり、前記複素環式環は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン、ジオキサニル、ジオキソラニルおよびピロリジノニルから選択され、前記ヘテロアリール環は、ピリジニル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択され、前記Ｒ Ｂ１ アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基はそれぞれ、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ １～２ アルキル基、２つの非ジェミナルなＯＨ基または１つのＯＣ １～２ アルキルにより必要に応じて置換されており、
Ｒ Ｂ２ は、水素、Ｃ １～４ アルキル、ＯＣ １～４ アルキルであり、
Ｒ Ｂ３ はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ２～４ アルケニル、Ｃ ２～４ アルキニル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ １～４ アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ １～４ アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ １～４ アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ １～４ アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ ２ ） ０～１ Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ ２ オキセタニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ ２ テトラヒドロフラニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ ２ テトラヒドロピラニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨベンジル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ １～４ アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ ２ ） ０～１ Ｃ ３～６ シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ ２ ） ０～１ オキセタニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ ２ ） ０～１ テトラヒドロフラニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ ２ ） ０～１ テトラヒドロピラニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯフェニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯベンジル、ＮＨ ２ 、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ １～４ アルキル、ＯＣ １～４ アルキル、ＳＣ １～４ アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ １～４ アルキル、または５員のヘテロアリール環系（フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピロール、ピラゾリルおよびオキサジアゾリルから選択される）であり、水素またはハロゲンを除くＲ Ｂ３ 基はそれぞれ、Ｃｌ、最大３個のＦ原子、最大２個の非ジェミナルなＯＨ基、最大２個のＯＣ １～２ アルキル、１つのＮＨ ２ 、１つのＮＨＣ １～２ アルキル、１つのＮＨＣ（Ｏ）Ｃ １～２ アルキルまたは１つのＮ（Ｃ １～２ アルキル） ２ により必要に応じて置換されており、
Ｒ Ｂ４ はそれぞれ、独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ １～４ アルキル、ＯＣ １～４ アルキル、ＳＣ １～４ アルキル、ＮＨ ２ 、ＮＨ（Ｃ １～４ アルキル）、Ｎ（Ｃ １～４ アルキル） ２ 、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ １～４ アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ １～４ アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ １～４ アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ １～４ アルキル） ２ 、ＣＮ、モルホリニル環またはイミダゾリル環であり、Ｒ Ｂ４ アルキルはそれぞれ、最大３個のＦ原子、２つの非ジェミナルなＯＨ基または１つのＯＣ １～２ アルキルにより必要に応じて置換されており、
Ｒ Ｂ５ は、水素、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ １～４ アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ １～４ アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ １～４ アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ １～４ アルキル） ２ であり、前記Ｒ Ｂ５ アルキルは、最大３個のＦ原子、２つの非ジェミナルなＯＨ基または１つのＯＣ １～２ アルキルにより必要に応じて置換されており、
Ｒ Ｂ６ は、ＦまたはＣ １～２ アルキルであるか、あるいは２つのＲ Ｂ６ および介在炭素原子は、スピロシクロプロピル環またはスピロシクロブチル環を形成する）
によって表される、上記項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
（項２８）
ＤＮＡ－ＰＫを阻害する化合物が、式（Ｂ－ＩＩ）：
Figure 2022136163000113
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ Ａ５ であり、
Ｒ Ａ１ は、Ｆ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～５ シクロアルキル、ＯＣ １～４ アルキル、ＯＣ １～４ アルキル－Ｃ ３～５ シクロアルキル、ＮＨ ２ 、ＮＨＣ １～４ アルキル、ＮＨＣ １～４ アルキル－Ｃ ３～５ シクロアルキルまたはＣ ０～４ アルキル－ヘテロシクリルであり、前記複素環式環系は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピランおよびモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、最大３個のＦ原子、最大３個の ２ Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルなＯＨ基または最大２個のＯＣ １～２ アルキルにより必要に応じて置換されており、
Ｒ Ａ４ はそれぞれ、独立して、Ｈまたは ２ Ｈであり、
Ｒ Ａ５ は、水素、Ｆ、Ｃ １～４ アルキルまたはＯＣ １～４ アルキルであり、前記アルキルはそれぞれ、最大３個のＦ原子または最大３個の ２ Ｈ原子により必要に応じて置換されており、
Ｒ Ｂ３ は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ １～４ アルキルであり、前記アルキルは、最大３個のＦ原子、最大３個の ２ Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルなＯＨ基または最大２個のＯＣ １～２ アルキルにより必要に応じて置換されており、
Ｒ Ｂ４ はそれぞれ、独立して、水素、重水素、ＦまたはＣ １～４ アルキルである）
である、上記項２７に記載の方法。
（項２９）
ＤＮＡ－ＰＫを阻害する化合物が、式（Ｂ－ＩＩＩ）：
Figure 2022136163000114
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ Ａ５ であり、
Ｒ Ａ１ は、Ｆ、Ｃ １～４ アルキル、Ｃ ３～５ シクロアルキル、ＯＣ １～４ アルキル、ＯＣ １～４ アルキル－Ｃ ３～５ シクロアルキル、ＮＨ ２ 、ＮＨＣ １～４ アルキル、ＮＨＣ ０～４ アルキル－Ｃ ３～５ シクロアルキルまたはＣ ０～４ アルキル－ヘテロシクリルであり、前記複素環式環系は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピランおよびモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、最大３個のＦ原子、最大３個の ２ Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルなＯＨ基または最大２個のＯＣ １～２ アルキルにより必要に応じて置換されており、
Ｒ Ａ４ はそれぞれ、独立して、Ｈまたは ２ Ｈであり、
Ｒ Ａ５ は、水素、Ｆ、Ｃ １～４ アルキルまたはＯＣ １～４ アルキルであり、前記アルキルはそれぞれ、最大３個のＦ原子または最大３個の ２ Ｈ原子により必要に応じて置換されており、
Ｒ Ｂ３ は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ １～４ アルキルであり、前記アルキルは、最大３個のＦ原子、最大３個の ２ Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルなＯＨ基または最大２個のＯＣ １～２ アルキルにより必要に応じて置換されており、
Ｒ Ｂ４ はそれぞれ、独立して、水素、重水素、ＦまたはＣ １～４ アルキルである）
である、上記項２７に記載の方法。
（項３０）
ＤＮＡ－ＰＫを阻害する化合物が、
Figure 2022136163000115
またはその薬学的に許容される塩である、上記項２７に記載の方法。
（項３１）
ＤＮＡ－ＰＫを阻害する化合物が、
Figure 2022136163000116
またはその薬学的に許容される塩である、上記項２７に記載の方法。
（項３２）
前記ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤が、化合物Ｂ－１またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2022136163000117
ならびに
アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸および安息香酸から選択される共結晶形成剤を含む共結晶である、上記項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
（項３３）
前記共結晶形成剤がアジピン酸である、上記項３２に記載の方法。
（項３４）
アジピン酸対化合物Ｂ－１のモル比が約１：２である、上記項３３に記載の方法。
（項３５）
前記ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤が、化合物Ｂ－２またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2022136163000118
ならびに
アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸および安息香酸から選択される共結晶形成剤を含む共結晶である、上記項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
（項３６）
前記共結晶形成剤がアジピン酸である、上記項３５に記載の方法。
（項３７）
前記共結晶が、化合物Ｂ－２およびアジピン酸を、アジピン酸対化合物Ｂ－２が約１：２のモル比で含む、上記項３６に記載の方法。
（項３８）
前記共結晶が、両端の値を含めて１日あたり約５０ｍｇ～約２００ｍｇの範囲で投与される、上記項３７に記載の方法。
（項３９）
前記共結晶が、両端の値を含めて１日あたり約５０ｍｇ～約２０００ｍｇの範囲で投与される、上記項３８に記載の方法。
（項４０）
前記共結晶が、両端の値を含めて１日あたり約１００ｍｇ～約１５００ｍｇの範囲で投与される、上記項３８に記載の方法。
（項４１）
前記ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤が、１日あたり、１回、２回または３回投与される、上記項１から４０のいずれか一項に記載の方法。
（項４２）
上記項１から４０のいずれかに記載の被験体における増殖性障害の前記処置に使用するためのＤＮＡ－ＰＫ阻害剤。
（項４３）
上記項１から４０のいずれかに記載の被験体における増殖性障害の前記処置に使用するためのドキソルビシン剤。
（項４４）
上記項１から４０のいずれかに記載の被験体における増殖性障害を処置するための医薬の製造におけるＤＮＡ－ＰＫ阻害剤の使用。

Claims (1)

  1. 明細書に記載の発明。

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