Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

RO119884B1 - Derivaţi de furanonă, compoziţie farmaceutică şi utilizarea acestora ca inhibitori ai cox-2 - Google Patents

Derivaţi de furanonă, compoziţie farmaceutică şi utilizarea acestora ca inhibitori ai cox-2 Download PDF

Info

Publication number
RO119884B1
RO119884B1 RO98-00856A RO9800856A RO119884B1 RO 119884 B1 RO119884 B1 RO 119884B1 RO 9800856 A RO9800856 A RO 9800856A RO 119884 B1 RO119884 B1 RO 119884B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
phenyl
furan
methylsulfonyl
dimethyl
alkyl
Prior art date
Application number
RO98-00856A
Other languages
English (en)
Inventor
Michel Belley
Jacques Gauthier
Erich Grimm
Yves Leblanc
Sing Li-Chung
Michel Therien
Cameron Black
Cheuk Kun Lau
Petpiboon Prasit
Patrick Roy
Original Assignee
Merck Frosst Canada Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9602939.2A external-priority patent/GB9602939D0/en
Priority claimed from GBGB9605645.2A external-priority patent/GB9605645D0/en
Application filed by Merck Frosst Canada Inc. filed Critical Merck Frosst Canada Inc.
Publication of RO119884B1 publication Critical patent/RO119884B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/62—Three oxygen atoms, e.g. ascorbic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/66—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/83—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Prezenta invenţie se referă la derivaţi de furanonă, la săruri corespunzătoare, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, la compoziţii conţinând aceşti compuşi, precum şi la utilizarea acestora la fabricarea unui medicament pentru tratamentul bolilor inflamatorii, în special a bolilor inflamatorii, mediate de ciclooxigenază. ŕ

Description

Invenția se referă la derivați de furanonă, la săruri corespunzătoare, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, la compoziții conținând acești compuși, precum și la utilizarea acestora, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul bolilor inflamatorii, în special, a bolilor inflamatorii mediate de ciclooxigenază.
Medicamentele antiinflamatoare, nesteroidiene exercită, în mare parte a activității lor, acțiune antiinflamatoare, analgezică și antipiretică, și inhibă contracțiile uterine induse de hormoni și anumite tipuri de creștere a cancerului, prin inhibarea prostaglandin G/H sintazei, cunoscută și ca ciclooxigenază. Inițial, era cunoscută numai o singură formă de ciclooxigenază, aceasta corespunzând ciclooxigenazei-1 (COX-1) sau enzimei constitutive, așa cum s-a identificat inițial în veziculele seminale bovine. Mai recent, s-a donat, secvenționat și caracterizat, inițial, din surse de pui, murine și umane, gena pentru a doua formă inductibilă a ciclooxigenazei, ciclooxigenaza-2 (COX-2). Această enzimă se deosebește de COX-1, care s-a donat, secvenționat și caracterizat, din diferite surse, care includ oaia, șoarecele și omul. A doua formă a ciclooxigenazei, COX-2, este rapid și ușor inductibilă, printr-un număr de agenți, care includ mitogeni, endotoxină, hormoni, citokine și factori de creștere. întrucât prostaglandinele au atât rol fiziologic, cât și patologic, s-a concluzionat că enzima constitutivă, COX-1, este responsabilă, în mare parte, pentru eliberarea bazală endogenă a prostaglandinelor, și deci este importantă în funcțiile lor fiziologice, cum ar fi menținerea integrității gastrointestinale și a debitului sanguin renal. în contrast, s-a concluzionat că forma inductibilă, COX-2, este în principal responsabilă pentru efectele patologice ale prostaglandinelor, unde ar putea să apară inducția rapidă a enzimei, ca răspuns la asemenea agenți, cum ar fi agenții inflamatori, hormonii, factorii de creștere și citokinele. Astfel, un inhibitor selectiv al COX-2 ar avea proprietăți antiinflamatorii, antipiretice și analgezice similare cu cele ale medicamentelor convenționale antiinflamatoare, nesteroidiene și, în plus, ar putea inhiba contracțiile uterine induse de hormoni și ar avea potențiale efecte anticanceroase, însă ar avea o capacitate diminuată de a induce anumite efecte secundare pe baza mecanismelor. în special, un astfel de compus ar trebui să aibă un potențial redus pentru toxicitatea gastrointestinală, un potențial redus pentru efectele secundare renale, un efect redus asupra timpilor de sângerare și posibil o capacitate mai redusă de a induce crizele de astm la subiecții astmatici sensibili la aspirină.
în plus, un astfel de compus ar putea inhiba, de asemenea, contracția musculaturii netede indusă de prostanoid, prin împiedicarea sintezei prostanoidelor contractile, și ca urmare ar putea fi util în tratamentul dismenoreei, al travaliului prematur, astmului și al tulburărilor legate de eozinofile. Ar putea fi, de asemenea, util, în tratamentul bolii lui Alzheimer, pentru reducerea pierderilor osoase, în special, la femeile la postmenopauză (adică, tratamentul osteoporozei) și pentru tratamentul glaucomului.
în articolul lui John Vane, Nature, vol.367, pg.215...216,1994, și în articolul din Drug News and Perspective, voi.7, pg.501...512, 1994, se face o scurtă descriere a utilității potențiale a inhibitorilor ciclooxigenazei-2.
Problema tehnică, pe care o rezolvă invenția, este furnizarea unor noi derivați de (metilsulfonil)fenil-2-(5H)-furanonă, utili ca inhibitori selectivi ai COX-2, având proprietăți antiinflamatoare, antipiretice și analgezice.
Invenția se referă la derivați de furanonă cu formula I:
RO 119884 Β1 sau o sare a acestuia, acceptabilă farmaceutic, în care 1
X este selectat, din grupul constând din:
(a) CH213 (b)CHOH, (c) CO,5 (d)O, (e) S, și7 (f) N(R15) cu condiția ca atunci când R3 și R4 au altă semnificație decât:9 (1) ambii hidrogen, (2) ambii alchil C^o, sau11 (3) legați împreună cu atomul de carbon de care sunt atașați, formează un inel de carbon monociclic saturat de 3, 4, 5, 6 sau 7 atomi, atunci:13
X este selectat dintre CO, O, S sau N(R1S);
Y este selectat, din grupul constând din:15 (a) C(R11)(R12), (b) CO,17 (c)O și (d) S;19
R1 este selectat, din grupul constând din:
(a) SO2CH3,21 (b) SO2NR16R17, (c) SO2NHC(O)CF3,23 (d) S(O)(NH)NH2, (e) S(O)(NH)NHC(O)CF3,25 (f) P(O)(CH3)NH2, și (g) P(O)(CH3)2,27
R2 este selectat, din grupul constând din:
(a) alchil C^^,29 (b) fenil sau naftil mono-, di- sau trisubstituit, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:31 (1) hidrogen, (2) halo,33 (3) alcoxi CV1O, (4) alchiltio C,.^,35 (5)CN, (6) fluoroalchil C,^37 (7) alchil C^, (8) N3,39 (9) -CO2H, (10) -CO2-alchil C^q,41 (11) -C(R5)(R6)-OH, (12) -C(R5)(R6)-O-C1 -4 alchil, și43 (13) C,,; alchil-CO2-R5, (14) benziloxi,45 (15) -O-(alchil C^gj-COjR5, și____ (16) -O-(alchil C145)-NR5R6, 47'
RO 119884 Β1 (c) heteroaril mono-, di- sau trisubstituit, în care heteroarilul este un inel aromatic monociclic de 5 atomi, respectivul inel având, ca unic heteroatom, un atom de S, O, sau N, și opțional, încă 1,2, sau 3 atomi de azot; sau heteroarilul este un inel monociclic de 6 atomi, respectivul inel având, ca unic heteroatom, un atom de N, și opțional, încă 1, 2, sau 3 atomi de azot, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:
(1) hidrogen, (2) halo, (3) alchil C,.1O, (4) alcoxi C/to, (5) alchiltio Ομι0, (6)CN, (7)CF (8)N (9) -C(R5)(R6)-OH, (10) -C(RS)(R6)-O-C^ alchil și (11) fluoroalchil Ο,.θ;
(d) un inel benzoheterociclic mono- sau disubstituit, în care heterociclul este un inel de 5, 6 sau 7 membri, care poate să conțină 1 sau 2 heteroatomi aleși independent dintre O, S sau N, și care poate să conțină o grupare carbonil sau o grupare sulfonil; în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:
(1) hidrogen, (2) halo, (3) alchil C,.™, (4) alcoxi CM0, (5) alchiltio C,^, (6)CN, (7)CF (8)N (9) -C(R5)(R6)-OH, (10) -C(Rs)(R6)-O-alchil Cvw, și (11) fluoroalchil C^;
(e) o grupare heterocicloalchil de 5, 6 sau 7 membri, care conține 1 sau 2 heteroatomi aleși dintre O, S sau N, și care conține opțional o grupare carbonil sau o grupare sulfonil.
(f) un benzocarbociclu mono- sau disubstituit, în care carbociclul este un inel de 5, 6 sau 7 membri, care opțional conține o grupare carbonil, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:
(1) hidrogen, (2) halo, (3) alchil Ο,.,ο, (4) alcoxi Cv10, (5) alchiltio CV1O, (6)CN, (7)CF (8)N (9) -C(R5)(R6)-OH, ------- (10) -C(R5)(R6)-O-alchil Ομιο, și
RO 119884 Β1 (11) fluoroalchil C,.6; 1 (g) un heteroaril biciclic mono- sau disubstituit de 8, 9 sau 10 membri, conținând 2 până la 5 heteroatomi aleși independent dintre O, S sau N, și în care fiecare inel conține cel 3 puțin un heteroatom, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:
(1) hidrogen,5 (2)halo, (3) alchil 0,.,0,7 (4) alcoxi C,.,o, (5) alchiltio C,.,o,9 (6)CN, (7) CF3,11 (8)N (9) -C(Rs)(R6)-OH,13 (10) -C(R5)(R6)-O-alchil C,.,o> și (11) fluoroalchil C,.6;15
R3 este hidrogen, alchil C,.,o, CH2OR7, CN, CH2CN, fluoroalchil C,.6, F, CON(R7)2, fenil mono-, sau disubstituit, benzii mono- sau disubstituit, heteroaril mono- sau disubstituit, 17 heteroarilmetil mono- sau disubstituit, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din: 19 (1) hidrogen, (2) halo,21 (3) alchil C,^, (4) alcoxi C,^,23 (5) alchiltio C,^, (6) CN,25 (7)CF (8) N3,27 (9) -C(R5)(R6)-OH, (10) -C(R5)(R6)-O-alchil C14, și29 (11) fluoroalchil C,_6;
R4 este:31 (a) hidrogen, (b) alchil C,.,o,33 (c) alcoxi C,.,01 (d) alchiltio C,.,Ol35 (e)-OH, (f) -OCOR7,37 (g)-sh, (h) -SCOR7,39 (i) -OCO2R8, (j) -SCO2R8,41 (k) OCON(R7)2 (l) SCON(R7)2 și43 (m) fluoroalchil C,.6; sau
R3 și R4 formează împreună cu atomul de carbon de care sunt atașați un inel de 45 carbon monociclic saturat de 3, 4, 5, 6 sau 7 atomi;
R5 și R6 sunt selectați, fiecare independent, din grupul constând din: 47 (a) hidrogen și
RO 119884 Β1 (b) alchil ^.10, sau
R5 și R6 formează împreună cu atomul de care sunt atașați un inel de carbon monociclic de 3, 4, 5, 6 sau 7 atomi;
fiecare R7 este independent selectat, din grupul constând din:
(a) hidrogen, (b) alchil Cw (c) fenil sau fenil monosubstituit, în care substituenții pot fi halo, alchil CV6, alcoxi Cb6, alchiltio Ο,,θ, CN sau CF3 și (d) benzii sau benzii monosubstituit, în care substituenții pot fi halo, alchil CV6, alcoxi Ο,-θ, alchiltio Ου6, CN sau CF3, sau două grupări R7, luate împreună cu atomul de azot, de care sunt atașate, formează un inel de carbon monociclic saturat de 5, 6 sau 7 atomi, conținând opțional și O, S sau NR5;
fiecare R8 este independent selectat, din grupul constând din:
(a) alchil C^, (b) fenil sau fenil monosubstituit, în care substituenții pot fi halo, alchil C^, alcoxi C^, alchiltio C,^, CN sau CF3 și (c) benzii sau benzii monosubstituit, în care substituenții pot fi halo, alchil CV6, alcoxi C^, alchiltio C^, CN sau CF3;
R9 și R10 sunt independent selectați, din grupul constând din:
(a) hidrogen și alchil C^_7, sau
R9 și R10 formează împreună cu atomul de carbon de care sunt atașați o grupare carbonil sau o grupare tiocarbonil;
R11 și R12sunt independent:
(a) hidrogen, (b) fenil mono- sau disubstituit, sau benzii mono- sau disubstituit, sau heteroaril mono- sau disubstituit, sau heteroarilmetil mono- sau disubstituit, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:
(1) hidrogen, (2) fluoro, cloro, bromo și iodo, (3) alchil Cv6, (4) alcoxi CV6, (5) alchiltio C,^, (6)CN, (7)CF (8)N (9) C(R13)(R14)-OH, (10) C(R13)(R14)-O- alchil C,-4 și (11) fluoroalchil CV6 sau (c) alchil Cv7, CH2OR7, CN, CH2CN, fluoroalchil CV6 CON(R7)2, F sau OR7; sau
R11 și R12 formează împreună cu atomul de carbon de care sunt atașați un inel de carbon monociclic saturat de 3, 4, 5, 6 sau 7 atomi;
R13 și R14 sunt independent selectați, din grupul constând din:
(a) hidrogen, (b) alchil CV7, sau
R13 și R14 împreună cu atomul de carbon de care sunt atașați formează o grupare
RO 119884 Β1 carbonil, -C(=S)- sau un inel de atomi de carbon monociclic saturat de 3,4, 5,6 sau 7 atomi; 1
R15 este selectat, din grupul constând din:
(a) hidrogen,3 (b) alchil Ο,.,ο, (c) fenil mono-, di- sau trisubstituit, sau naftil, în care substituenții sunt selectați, din 5 grupul constând din:
(1) hidrogen,7 (2)halo, (3) alcoxi Cj.io,9 (4) alchiltio C,.^ (5) CN,11 (6) fluoroalchil C16, (7) alchil C^,13 (8)N (9) -CO2H,15 (10) -CO2-alchil Ci.10, (11) -C(R5)(R6)-OH,17 (12) -C(R5)(R6)-O-alchil CM și (13) -alchil C^-CO2-R5,19 (14) benziloxi, (15) -O-(alchil C1.6)-CO2R5 și21 (16) -O-(alchil C1J-NR5R6 (d) heteroaril mono-, di- sau trisubstituit, în care heteroarilul este un inel aromatic mo- 23 nociclic de 5 atomi, respectivul inel având, ca unic heteroatom, un atom de S, O sau N, și opțional, încă 1, 2 sau 3 atomi de azot; sau heteroarilul este un inel monociclic de 6 atomi,25 respectivul inel având, ca unic heteroatom, un atom de N și, opțional, încă 1, 2 sau 3 atomi de azot, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:27 (1) hidrogen, (2) halo,29 (3) alchil Ο,.10, (4) alcoxi Ον1ο,31 (5) alchiltio C,.1O, (6) CN,33 (7)CF (8) N3,35 (9) -C(R5)(R6)-OH, (10) C(R5)(R6)-O- alchil CM0 și37 (11) fluoroalchil C,^, (e) un benzoheterociclu mono- sau disubstituit, în care heterociclul este un inel aro- 39 matic monociclic de 5,6 sau 7 membri, care poate să conțină 1 sau 2 heteroatomi aleși independent dintre O, S sau N, și care poate să conțină o grupare carbonil sau o grupare 41 sulfonil; în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:
(1) hidrogen, 43 (2) halo, (3) alchil C,.1O, 45 _ (4) alcoxi Cvw, --- (5) alchiltio 47
RO 119884 Β1 (6)CN, (7)CF (8)N (9) -C(R5)(R6)-OH, (10) C(R5)(R6)-O- alchil Cv10 și (11) fluoroalchil CV6 (f) o grupare heterocicloalchil de 5,6 sau 7 membri, care conține 1 sau 2 heteroatomi aleși dintre O, S sau N, și care conține opțional o grupare carbonil sau o grupare sulfonil, (g) un benzocarbociclu mono- sau disubstituit, în care carbociclul este un inel de 5, 6 sau 7 membri, care opțional conține o grupare carbonil, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:
(1) hidrogen, (2) halo, (3) alchil Ο,.™, (4) alcoxi Ο,.,ο, (5) alchiltio C^q, (6)CN, (7)CF (8)N (9) -C(R5)(R6)-OH, (10) C(R5)(R6)-O- alchil C^ și (11) fluoroalchil C^,
R16 și R17 sunt independent selectați, din grupul constând din:
(a) hidrogen, (b) alchil C,.10) (c) acid alcanoic (d) alchilamină Cv10, (e) fenil sau fenil monosubstituit, în care substituenții sunt halo, alchil C,^, alcoxi C,_ 10, alchiltio Ο,.,θ, acid alcanoic Ο,.,ο, alchilamină C,.^, CN, CO2H sau CF3, și benzii sau benzii monosubstituit, în care substituenții sunt halo, alchil Cj_10, alcoxi C,.^, alchiltio Ον10, acid alcanoic Cv10, alchilamină C^, CN, CO2H sau CF3, sau
R16 și R17 împreună cu atomul de azot, de care sunt atașați, formează un inel de atomi de carbon monociclic saturat 5, 6 de 7 atomi, conținând opțional și O, S sau NR5.
Invenția se referă, de asemenea, la o compoziție farmaceutică antiinilamatoare, pentru tratarea bolilor inflamatorii susceptibile la tratare cu un agent antiinflamator, nesteroidian, care conține o cantitate acceptabilă din punct de vedere farmaceutic dintr-un compus cu formula I, în asociere cu un purtător acceptabil din punct de vedere farmaceutic.
Un alt obiect al invenției se referă la utilizarea compușilor conform invenției în tratamentul unei boli inflamatorii, în special al bolilor mediate de ciclooxigenază.
Invenția se referă și la o compoziție farmaceutică pentru tratarea bolilor inflamatorii susceptibile la tratare cu un agent antiinflamator, nesteroidian, care conține o cantitate eficientă terapeutic, netoxică, dintr-un compus cu formula I și un purtător acceptabil farmaceutic.
Invenția se referă, de asemenea, la o compoziție farmaceutică pentru tratarea bolilor mediate de ciclooxigenază, tratate, în mod avantajos, printr-un agent activ care inhibă selectiv COX-2, în mod preferat față de COX-1, eare cuprinde o cantitate eficientă terapeutic, netoxică, dintr-un compus cu formula I și un purtător acceptabil farmaceutic.
RO 119884 Β1 într-un alt aspect, invenția se referă la utilizarea unui compus cu formula I sau la o 1 compoziție farmaceutică pentru fabricarea unui medicament pentru tratarea unei boli inflamatorii susceptibile la tratament cu un agent antiinflamator, nesteroidian. 3
Avantajele pe care le prezintă această invenție constau în aceea că noii derivați de (metilsulfonil)fenil-2(5H)-furanonă prezintă un efect inhibitor selectiv asupra COX-2 și pre- 5 zintă proprietăți antiinflmatoare, antipiretice și analgezice, similare celor ale medicamentelor antiinflamatoare, nesteroidiene, convenționale, care inhibă contracțiile uterine induse de 7 hormoni și au potențiale efecte anticanceroase. în plus, acești compuși au un potențial redus de toxicitate gastrointestinală, un potențial redus pentru efectele secundare renale, un efect 9 redus asupra timpilor de sângerare și o capacitate mai redusă de inducere a crizelor de astm la subiecții astmatici sensibili la aspirină. 11 într-o formă de realizare, sunt preferați compușii cu formula I, în care R9 și R10 împreună cu atomul de carbon de care sunt atașați formează o grupare carbonil.13 în această formă de realizare, este preferat un gen de compuși în care
X este selectat, din grupul constând din:15 (a) CH2 și (b) O,17
Y este selectat, din grupul constând din:
(a) CH2 și19 (b)O,
R1 este selectat, din grupul constând din:21 (a) SO2CH3, (b) SO2NR16R17și23 (c) S(O)(NH)NH2;
R2 este selectat, din grupul constând din:25 (a) alchil C^, (b) fenil sau naftil, mono-, di- sau trisubstituit, în care substituenții sunt selectați, din 27 grupul constând din:
(1) hidrogen,29 (2)halo, (3) alcoxi 0,.6,31 (4) alchiltio 0,.6, (5) CN,33 (6) fluoroalchil C^, (7) alchil C^,35 (8)CO (9) C02- alchil C,.10l37 (10) -C(R5)(R6)-OH, (11 )-C(RS)(R6)-O-alchil CM și39 (12) -alchil Cv6 CO2-R5, (13) -O-(alchil C^-CO.R5 și41 (c) heteroaril mono-, di- sau trisubstituit, în care heteroarilul este un inel aromatic monociclic de 5 atomi, respectivul inel având, ca unic heteroatom, un atom de S, O sau N 43 și, opțional, încă 1,2 sau 3 atomi de azot; sau heteroarilul este un inel monociclic de 6 atomi, respectivul inel având, ca unic heteroatom, un atom de N și, opțional, încă 1,2 sau 3 atomi 45 de azot, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:
(1) hidrogen, 47
RO 119884 Β1 (2) halo, (3) alchil C,.6I (4) alcoxi Cj-g, (5) alchiltio C^g, (6) CN, (7) CF3,
-C(R5)(R6)-OH și (d) un benzoheterociclu mono- sau disubstituit, în care heterociclul este un inel de 5, 6 sau 7 membri, care poate să conțină 1 sau 2 heteroatomi aleși independent dintre O, sau N, și care poate să conțină o grupare carbonil sau o grupare sulfonil; în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:
(1) hidrogen, (2) halo, (3) alchil Ο,.10, (4) alcoxi Ο,.™, (5) alchiltio Ονι0, (6) CN, (7) CF3, (8) -C(R5)(R6)-OH și (e) o grupare heterocicloalchil de 5, 6 sau 7 membri, care conține 1 sau 2 heteroatomi aleși dintre O, S sau N, și care conține opțional o grupare carbonil sau o grupare sulfonil.
(f) un benzocarbociclu mono- sau disubstituit, în care carbociclul este un inel de 5, sau 7 membri, care opțional, conține o grupare carbonil, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:
(1) hidrogen, (2) halo, (3) alchil C^, (4) alcoxi Ο,.θ, (5) alchiltio C^, (6) CN, (7) CF3, (8) -C(Rs)(R6)-OH și (g) un heteroaril biciclic mono- sau disubstituit de 8, 9 sau 10 membri, conținând 2 până la 5 heteroatomi aleși independent dintre O, S sau N, și în care fiecare inel conține cel puțin un heteroatom, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:
(1) hidrogen, (2) halo, (3) alchil C,^, (4) alcoxi CV1O, (5) alchiltio (6) CN, (7) CF3, (8) -C(R5)(R6)-OH și
R3 este hidrogen, alchil C^, CH2OR7, CN, CH2CN, fluoroalchil CV4, F, CON(R7)2, fenil mono- sau disubstituitr-benzil mono- sau disubstituit, heteroaril mono- sau disubstituit, heteroarilmetil mono- sau disubstituit, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând io
RO 119884 Β1 din: 1 (1) hidrogen, (2) halo,3 (3) alchil CM, (4) alcoxi C,„,5 (5) alchiltio C14, (6) CN,7 (7)CF (8) -C(R5)(R6)-OH și9 (5) alchiltio (6) CN,11 (7)CF (8) -C(R5)(R6)-OH și13
R4 este:
(a) hidrogen,15 (b) alchil C,^, (c) alcoxi 0,.6,17 (d) alchiltio C^, (e) -OH,19 (f) -OCOR7, (g) -SCOR7,21 (h) -OCO2R8 și (i) -SCO2R8, sau23
R3 și R4 formează împreună cu atomul de carbon de care sunt atașați un inel de atomi de carbon monociclic saturat de 3, 4, 5, 6 sau 7 atomi;25
R5 și R6 sunt selectați, fiecare independent, din grupul constând din:
(a) hidrogen și27 (b) alchil C^, sau
R5 și R6 formează împreună cu atomul de care sunt atașați un inel de atomi de 29 carbon monociclic saturat de 3,4, 5,6 sau 7 atomi; fiecare R7 este independent selectat, din grupul constând din:31 (a) hidrogen, (b) alchil C14,33 (c) fenil sau fenil monosubstituit, în care substituenții pot fi halo, alchil CM, alcoxi C14, alchiltio C,„, CN sau CF3 și35 (d) benzii sau benzii monosubstituit, în care substituenții pot fi halo, alchil Cw, alcoxi
C,„, alchiltio C14, CN sau CF3,37 fiecare R8 este independent selectat, din grupul constând din:
(a) alchil CM,39 (b) fenil sau fenil monosubstituit, în care substituenții pot fi halo, alchil C14, alcoxi C14, alchiltio CV4, CN sau CF3 și41 (c) benzii sau benzii monosubstituit, în care substituenții pot fi halo, alchil C14, alcoxi
C,_4, alchiltio C14, CN sau CF3; 43
R9 și R1° împreună cu atomul de carbon de care sunt atașați formează o grupare carbonil; 45
R16 și R17 sunt independent selectați, din grupul constând din:
(a) hidrogen, 47 ii
RO 119884 Β1 (b) alchil Cb6, (c) acid alcanoic Cb6, (d) alchilamină Cb6, (e) fenil sau fenil monosubstituit, în care substituenții sunt halo, alchil Cb6, alcoxi 0,.6, alchiltio Cb6, acid alcanoic 0,.6, alchilamină C,.6, CN, CO2H sau CF3, și (f) benzii sau benzii monosubstituit, în care substituenții sunt halo, alchil C,.6) alcoxi C,.61 alchiltio C,.6, acid alcanoic C,.6, alchilamină C,.61 CN, CO2H sau CF3.
în forma de realizare de mai sus, există un gen preferat de compuși, în care
X este O,
Y este O;
R2 este selectat, din grupul constând din mono-, di- sau trisubstituit fenil sau naftil, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:
(1) hidrogen, (2) halo, (3) alcoxi C,.4, (4) alchiltio C,.6, (5) CN, (6) fluoroalchil C,.3, (7) alchil C^, (8) -CO2H, (9) -CO2- alchil C,.1O, (10) -C(R5)(R6)-OH.
în acest gen, există o clasă preferată de compuși, în care
R1 este selectat, din grupul constând din:
SO2CH3 și
SO2NR16R17;
R2 este selectat, din grupul constând din fenil mono- sau disubstituit, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:
(1) hidrogen, (2) halo, (3) alcoxi C,.4, (4) alchiltio CM) (5) CN, (6) fluoroalchil C,.3, (7) alchil Cw, (8) -CO2H, (9) -CO2-alchil C,.1O,
R3 este hidrogen, alchil C,.61 CH2OR7, CN, CH2CN, fluoroalchil C,_4, F, fenil mono- sau disubstituit, benzii mono- sau disubstituit, heteroaril mono- sau disubstituit, heteroarilmetil mono- sau disubstituit, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:
(1) hidrogen, (2) halo, (3) alchil C,.31 (4) alcoxi Cb3, (5) alchiltio C^, (6) CN și -------- (7) CF3;
RO 119884 Β1
R4 este: 1 (a) hidrogen, (b) alchil C,^,3 (c) alcoxi Cv3, (d) alchiltio Ον3,5 (e)-OH.
în această clasă, există o subclasă preferată de compuși, în care R2 este selectat, 7 din grupul constând din fenil sau naftil mono- sau disubstituit, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din: 9 (1) hidrogen, (2) halo,11 (5)CN, (6) CF3 și13 (7) alchil Cw,
R3 este hidrogen sau alchil C13;15
R4 este hidrogen sau alchil CV3.
în această subclasă, există un grup preferat de compuși, în care17
R3 este metil sau etil,
R4 este metil sau etil.19 în genul de mai sus, există o clasă preferată de compuși, în care
R2 este selectat, din grupul constând din:21 (a) heteroaril mono-, di- sau trisubstituit, în care heteroarilul este un inel aromatic monociclic de 5 atomi, respectivul inel având, ca unic heteroatom, un atom de S, O sau N, 23 și opțional 1, 2 sau 3 atomi de N, suplimentari; sau heteroarilul este un inel monociclic de 6 atomi, respectivul inel având, ca unic heteroatom, un atom de N și, opțional, încă 1, 2 sau 25 3 atomi de azot, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:
(1) hidrogen,27 (2)halo, (3) alchil C^,29 (4) alcoxi C^, (5) alchiltio C,^,31 (6)CN, (7) CF3,33 (8) -C(RS)(R6)-CH, și (b) un benzoheterociclu mono- sau disubstituit, în care heterociclul este un inel de 35 5, 6 sau 7 membri, care poate să conțină 1 sau 2 heteroatomi aleși independent dintre O, S sau N, și care poate să conțină o grupare carbonil sau o grupare sulfonil; în care 37 substituenții sunt selectați, din grupul constând din:
(1) hidrogen,39 (2)halo, (3) alchil Cb6,41 (4) alcoxi C^, (5) alchiltio Ο,.,ο,43 (6)CN, (7) CF3,45 (8) -C(R5)(R6)-OH, și (c) o grupare heterocicloalchil de 5, 6 sau 7 membri, care conține 1 sau 247
RO 119884 Β1 heteroatomi aleși dintre O, S sau N, și care conține, opțional, o grupare carbonil sau o grupare sulfonil.
(d) un benzocarbociclu mono- sau disubstituit, în care carbociclul este un inel de 5, sau 7 membri, care opțional conține o grupare carbonil, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:
(1) hidrogen, (2) halo, (3) alchil C^, (4) alcoxi Cv61 (5) alchiltio C^, (6) CN, (7) CF3, (8) -C(R5)(R6)-OH, și (e) un heteroaril biciclic mono- sau disubstituit de 8, 9 sau 10 membri, conținând 2, 3, 4 sau 5 heteroatomi aleși independent dintre O, S sau N, și în care fiecare inel conține cel puțin un heteroatom, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:
(1) hidrogen, (2) halo, (3) alchil CV6, (4) alcoxi C,_6, (5) alchiltio Ον6, (6) CN, (7) CF3.
Această clasă include o subclasă preferată de compuși, în care R2 este selectat, din grupul constând din heteroaril mono-, di- sau trisubstituit, în care heteroarilul este un inel aromatic monociclic de 5 atomi, respectivul inel având, ca unic heteroatom, un atom de S, O sau N și, opțional, încă 1, 2 sau 3 atomi de azot; sau heteroarilul este un inel monociclic de 6 atomi, respectivul inel având, ca unic heteroatom, un atom de N și, opțional, încă 1, 2 sau 3 atomi de azot, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:
(1) hidrogen, (2) halo, (3) alchil CV6, (4) alcoxi Ο,-θ, (5) alchiltio Ο,,θ, (6) CN, (7) CF3,· (8) -C(R5)(R6)-OH.
Subclasa de mai sus include un grup preferat de compuși, în care R2 este un heteroaril mono- sau disubstituit, în care heteroarilul este selectat, din grupul constând din:
(1) furanil, (2) diazinil, (3) imidazolil, (4) izoxazolil, (5) izotiazolil, (6) oxadiazolil, (7) oxazolil, (8) pirazolil,
RO 119884 Β1 (9) piridil,1 (10) pirolil, (11) tetrazinil,3 (12) tetrazolil, (13) tiadiazolil,5 (14) tiazolil, (15) tienil,7 (16) triazinil, sau (17) triazolil, și substituenții sunt selectați, din grupul constând din:9 (1) hidrogen, (2) halo,11 (3) alchil CM, (4) alcoxi CM,13 (5) alchiltio C^, (6) CN, și15 (7)CF în acest grup, este inclus un subgrup preferat de compuși, în care17
R2 este un heteroaril mono-, sau disubstituit, în care heteroarilul este selectat, din grupul constând din:19 (1) furanil, (2) diazinil,21 (3) imidazolil, (4) izoxazolil,23 (5) izotiazolil, (6) oxadiazolil,25 (7) oxazolil, (8) pirazolil,27 (9) piridil, (10) pirolil,29 (11) tiazolil, (12) tienil, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:31 (1) hidrogen, (2) halo,33 (3) alchil C^j, (4) alcoxi 0,.3,35 (7) CF3.
Un alt gen preferat de compuși include compușii în care37
X este O,
Y este O;39
R1 este selectat, din grupul constând din:
a) SO2CH3 și41
b) SO2NH2;
R2 este un heteroaril mono- sau disubstituit, în care heteroarilul este selectat, din 43 grupul constând din:
(1) furanil,45 (2) diazinil,________ (3) imidazolil,47
RO 119884 Β1 (4) oxadiazolil, (5) pirazolil, (6) piridil, (7) pirolil, (8) tiazolil, (9) tienil, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:
(1) hidrogen, (2) halo, (3) metil, (4) metoxi și (5) CF3;
R3 este hidrogen, alchil C,.6, CH2OR7, CN, CH2CN, fluoroalchilC^, F, fenil mono- sau disubstituit, benzii mono- sau disubstituit, heteroaril mono- sau disubstituit, heteroarilmetil mono- sau disubstituit, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:
(1) hidrogen, (2) halo, (3) alchil CV3, (4) alcoxi C,_3, (5) alchiltio C,^, (6) CN și (7) CF3;
R4 este:
(a) hidrogen, (b) alchil C^, (c) alcoxi 0,.3, (d) alchiltio C,.3 și
-OH.
în acest gen, este inclusă o clasă preferată de compuși, în care R2 este un heteroaril mono- sau disubstituit, în care heteroarilul este selectat, din grupul constând din:
(1) furanil, (2) diazinil, (3) imidazolil, (4) oxadiazolil, (5) pirazolil, (6) piridil, (7) tiazolil, (8) tienil, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:
(1) hidrogen, (2) Br, CI sau F, (3) metil, (4) metoxi și (5) CF3;
R3 este hidrogen sau alchil C,_3,
R4 este hidrogen sau alchil C,^.
în această clasă este inclusă o subclasă preferată de compuși, în care
R2 este un mono- sau disubstituit piridil, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:
(1) hidrogen, (2) Br, CI sau F,
RO 119884 Β1 (3) metil,1 (4) metoxi și (5) CF33
Un grup preferat de compuși din această subclasă incude compușii în care R3este metil sau etil.5
Compușii conform invenției, preferați, sunt selectați, din grupul constând din:
(1) 3-(3,4-difluorofenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă,7 (2) 3-(3-fluorofenoxi)-5,5-dimetil -4-(4-(metilsulfonil)fenil)- 5H-furan-2-onă, (3) 3-(3,5-difluorofenoxi)-5,5-dimetil-4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă,9 (4) 3-fenoxi-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (5) 3-(2,4-difluorofenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă,11 (6) 3-(4-clorofenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil) fenil)-5H-furan-2-onă, (7) 3-(3,4-diclorofenoxi)-5,5-dimetil-4-(metilsulfonil) fenil)-5H-furan-2-onă,13 (8) 3-(4-fluorofenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (9) 3-(4-fluorofeniltio)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă,15 (10) 3-(3,5-difluorofeniltio)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (11) 3-feniltio-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H- furan-2-onă,17 (12) 3-(N-fenilamino)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (13) 3-(N-metil-N-fenilamino)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă,19 (14) 3-ciclohexiloxi-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (15) 3-feniltio-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă,21 (16) 3-benzil-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (17) 3-(3,4-difluorofenilhidroximetil)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-23 onă, (18) 3-(3,4-difluorobenzoil)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă,25 (19) 3-benzoil-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H- furan-2-onă, (20) 4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-fenoxi-1 -oxaspiro[4.4]-non-3-en-2-onă,27 (21) 4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-feniltio-1 -oxaspiro[4.4]-non-3-en-2-onă, (22) 4-(2-oxo-3-feniitio-1 -oxa-spiro[4,4]-non-3-en-4-il)benzensulfonamidă,29 (23) 3-(4-fluorobenzil)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (24) 3-(3I4-difluorofenoxi)-5-metoxi-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă,31 (25) 3-(5-cloro-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (26) 3-(2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonyi)fenil)-5H-furan-2-onă,33 (27) 3-(6-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (28) 3-(3-izochinolinoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)-fenil)-5H-furan-2-onă,35 (29) 3-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-fenoxiciclopent-2-enonă și (30) 3-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(3,4-difluorofenoxi)-ciclopent-2-enonă.37 în genul de mai sus este inclusă o clasă preferată de compuși, în care R2 este alchil
CV6.39 în această clasă este inclusă o subclasă preferată de compuși, în care R2 este alchil
CM.41
Un grup preferat de compuși din această subclasă include compușii în care
R1 este selectat, din grupul constând din:43 (a) SO2CH3 și (b) SO2NR16R17;45
R2 este propil sau butii,
R3 este hidrogen, alchil CH2OR7, CN, CH2CN, fluoroalchil CM, F, fenil mono- sau 47
RO 119884 Β1 disubstituit, benzii mono- sau disubstituit, heteroaril mono- sau disubstituit, heteroarilmetil mono- sau disubstituit, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:
(1) hidrogen, (2) halo, (3) alchil Cv3, (4) alcoxi Cb3, (5) alchiltio,C13 (6) CN și (7) CF3;
R4 este:
(a) hidrogen;
(b) alchil C^, (c) alcoxi CV3, (d) alchiltio Cv3 și (e) -OH.
Un subgrup preferat include compușii în care
R3 este hidrogen sau alchil C,^;
R4 este hidrogen sau alchil C,^.
Sunt preferați compușii din acest subgrup, în care
R2 este izopropil,
R3 este metil sau etil;
R4 este metil sau etil.
Din acest subgrup sunt și mai preferați compușii în care R16 și R17 reprezintă fiecare hidrogen.
Sunt preferați, în mod special, compușii din acest subgrup, în care R1 este SO2CH3. Compușii preferați, conform invenției, includ compușii:
(a) 5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-(5-bromopiridin-2-iloxi)-5H-furan-2-onă și (b) 5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-(2-propoxi)-5H-furan-2-onă sau o sare a acestuia, acceptabilă farmaceutic.
Un alt compus preferat este 5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-(2-propoxi)-5H-furan2-onă sau o sare a acestuia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.
Sunt preferați compușii selectați, din grupul constând din:
(1) 2-(3,4-difluorofenoxi)- 3-(4-metilsulfonilfenil)-ciclopent-2-enonă, (2) 3-(5-benzotiofeniloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (3) 5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil-fenil)-3-(piridil-4-oxi)-5H- furan-2-onă, (4) 5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil-fenil)-3-(piridil-3-oxi)-5H-furan-2-onă, (5) 3-(2-metil-5-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-
2-onă, (6) 3-(2-fluoro-4-trifluorometil)fenoxi-4-(4-metilsulfonil)fenil)-5,5-dimetil-5H-furan-2onă, (7) 3-(5-cloro-2-piridiltio)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (8) 2-(3,5-difluorofenoxl)-3-(4-metilsulfonilfenil)-ciclopent-2-enonă, (9) 3-(2-pirimidinoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (10) 3-(3-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (11) 3-(3-cloro-5-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (12) 3-(3-(1,2,5-tiadiazolil)oxi)-4-(4-(metilsulfonil)fenif}-5,5-dimetil-5H-furan-2-onă, (13) 3-(5-izochinolinoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă,
RO 119884 Β1 (14) 3-(6-amino-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă,1 (15) 3-(3-cloro-4-fluoro)fenoxi-4-(metilsulfonil)fenil)-5,5-dimetil-5H-furan-2-onă, (16) 3-(6-chinolinoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă,3 (17) 3-(5-nitro-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă) (18) 3-(2-tiazoliltio)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă,5 (19) 3-(3-cloro-5-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (20) 5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-(2-propoxi)-5H-furan-2-onă,7 (21) 3-(3-trifluorometil)fenoxi-4-(4-metilsulfonil)fenil)-5,5-dimetil-5H-furan-2-onă, (22) 5,5-dimetil-(4-(4-metilsulfonil)fenil)-3-(piperidin-1 -carbonil)-5H-furan-2-onă,9 (23) 5,5-dimetil-3-(2-butoxi)-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H-furan-2-onă, (24) 5)5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-(3-pentoxi)-5H-furan-2-onă,11 (25) 2-(5-cloro-2-piridiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenilciclopent-2-enonă, (26) 3-(4-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă,13 (27) (5R)-3-(3,4-difluorofenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (28) (5R)-3-(4-clorofenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă,15 (29) 3-(2-metil-3-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (30) 3-(4-metil-5-nitro-2-piridiioxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă,17 (31) 3-(5-cloro-4-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (32) 3-(5-fluoro-4-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă,19 (33) 3-(3-cloro-2-piridiloxi)-55-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (34) 3-(4-fluorofenoxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5-propil-5H-furan-2-onă,21 (35) 3-(NIN-dietilamino)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (36) 5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil-fenil)-3-(3,5-dicloro-2-piridiloxi)-5H-furan-2-onă,23 (37) (5R)-3-(4-bromofenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (38) (5R)-3-(4-metoxifenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă,25 (39) (5R)-3-(5-cloro-2-piridiloxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5-(2,2,2 trifluoroetil)-
5H-furan-2-onă,27 (40) 3-(5-cloro-2-piridiloxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenîl-5-propil-5H-furan-2-onă, (41) 3-(1-ciclopropil-etoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă,29 (42) 5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(2-(propoxi)-5-(2trifluoroetil)-5H-furan-2-onă, (43) 5(R)-5-etil-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(2-propoxi)-5H-furan-2-onă,31 (44) 5,5-dimetil-3-(2,2-dimetilpropiloxi)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (45) 5(R) 3-(1 -ciclopropil-etoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă,33 (46) 5(S) 5-etil-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil-3-(2-propoxi)-5H-furan-2-onă, (47) 3-(1-ciclopropiletoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă,35 (48) 3-(1-ciclopropiletoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (49) 3-(ciclopropilmetoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă,37 (50) 5,5-dimetil-3-(isobutoxi)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (51) 3-(4-bromofenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă,39 (52) 3-(2-chinolinoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (53) 3-(2-cloro-5-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă,41 (54) 3-(6-benzotiazoliloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (55) 3-(6-cloro-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă,43 (56) 3-(4-chinazoliloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (57) (5R)-3-(5-fluoro-2-piridiloxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-45 onă,— (58) (5R)-3-(4-fluorofenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă,47
RO 119884 Β1 (59) (5R)-3-(5-fluoro-2-piridiloxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5-(2,22- trifluoroetil)-5H-furan-2-onă, (60) 3-(1-izochinoliniloxi)-5,5-dimetil-4-(metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (61) (5R)-3-(4-fluorofenoxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5-(2,2,2-trifluoroetil)-5Hfuran-2-onă, (62) 3-(3-fluoro-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (63) (5R)-3-(3,4-difluorofenoxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5-(2,2,2-trifluoroetil)-5Hfuran-2-onă, (64) (5R)-3-(5-cloro-2-piridiloxi)-5-etil-5-metil-4-(4metilsulfonil)fenil-5H-furan-2onă, (65) 3-(3,4-difluorofenoxi)-5-metil-5-trifluorometil-4-(4metilsulfonil)fenil-5H-furan-2onă, (66) 3-(3,4-difluorofenoxi)-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5-propil-5H-furan-2-onă, (67) 3-ciclobutiloxi-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil-5H-furan-2-onă, (68) 3-(1 -indaniloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H- furan-2-onă, (69) 3-(2-indaniloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil)-5Hfuran-2-onă1 (70) 3 -ciclopentiloxi-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H- furan-2-onă, (71) 3-(3,3-dimetiiciclopentiloxi)-515-dimetil-4-(4-metilsulfonil-fenil)-5H-furan-2-onă, (72) 3-izopropoxi-5-metil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5-propil-5H-furan-2-onă, (73) 3-(2-metoxi-5-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (74) 3-(5-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (75) (5RS)-3-(3,4-difluorofenoxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5-(2,2,2-trifluoroetil)5H-furan-2-onă, (76) 3-(3-cloro-4-metoxifenoxi)-5,5-dimetil-4-(4metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (77) (5R)-3-(3-cloro-4-metoxifenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2onă, (78) (5R)-3-(4-clorofenoxi)-5-trifluoroetil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2onă, (79) (5R)-3-(4-bromofenoxi)-5-trifluoroetil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2onă, (80) 5-ciclopropilmetil-3-(3,4-difluorofenoxi)-5-metil-(4metilsulfonil)fenil-5H-furan-2onă, (81) (5R)-3-(3-fluorofenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (82) (5R)-3-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2onă, (83) (5R)-3-fenoxi-5-etil-5-metil-4-(4-meti(sulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (84) (5R)-3-(4-cloro-3-metilfenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2onă, (85) 3-(4-cloro-3-metilfenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-nnetilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (86) (5R)-3-(5-bromo-2-piridiloxi)-4-(4-metilsulfonilfenil)-5-metil-5-(2,2,2-trifluoroetil)5H-furan-2-onă, (87) (5R)-3-(5-bromo-2-piridiloxi)-4-(4-metilsulfonilfenil)-5-etil-5-metil-5H-furan-2-onă, (88) 3-(5-cloro-6-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (89) 3-(5-ciclopropil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (90) 3-( 1 -ciclopropiletoxi)-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă și (91) 3-(ciclopropilmetoxi)-4-(4-metilsulfonil)fenil-5 H-furan-2onă.
Un subgrup preferat de compuși include compușii în care R16 și R17 reprezintă fiecare simultan hidrogen.
RO 119884 Β1
Un alt subgrup preferat include compușii în care R1 este SO2CH3.1 l O altă variantă de realizare se referă la 5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-(2propoxi)-5H-furan-2-onă.3 într-o altă variantă de realizare, este preferată o sare acceptabilă farmaceutic, a 5,5dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-(2-propoxi)-5H-furan-2-onei.5
Un compus preferat, în mod special, este 5(S)-5-etil-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil-3(2-propoxi)-5H-furan-2-ona.7
Și mai preferată este 3-(ciclopropilmetoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil-5Hfuran-2-ona.9
Invenția este ilustrată de compușii din exemplele prezentate, precum și de compușii din tabelul 1.11
1) Definiții
Următoarele abrevieri au semnificațiile indicate:13
AA = acid arahidronic
Ac = acetil15
AIBN = azoizobutironitril
Bn = benzii17
CHO = ovar de hamster chinezesc
CMC = 1-ciclohexil-3-(2-morfolinoetil)carbodiimidmeto-p-toluensulfonat19
COX = ciclooxigenază
DBU = diazobiciclo[5.4.0]undec-7-enă21
DMAP = 4-(dimetilamino)piridină
DMF = N,N-dimetilformamidă23
DMSO = dimetilsulfoxid
Et3N = trietilamină25
HBSS = soluție de sare Hanks
HEPES = acid N-[2[hidroxietil]piperazin-N’-[2-etansulfonic]27
HWB = sânge uman integral ' IPA = alcool izopropilic29
KHMDS = hexametildisilazan de potasiu
LDA = litiu diizopropilamidă31
LPS = lipopolizaharidă mCPBA = acid metacloroperbenzoic33
MMPP = monoperoxiftalat de magneziu
Ms = metansulfonil = mesil35
MsO = metansulfonat = mesilat
NBS = N-bromosuccinimidă37
NCS = N-clorosuccinimidă
NIS = N-iodosuccinimidă39
NSAID = medicament antiinflamator, nesteroidian
ODCB = o-diclorobenzen41
OxonăR = peroximonosulfat de potasiu
PCC = clorocromat de piridiniu43
PDC = dicromat de piridiniu
t. c. = temperatura camerei45 rac. = racemic __________
Tf = trifluormetansulfonil = trifil47
RO 119884 Β1
TFAA = anhidridă trifluoroacetică
Tfo = trifluorometansulfonat = triflat
THF = tetrahidrofuran
TLC = cromatografie pe strat subțire
TMPD = Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametil-p-fenilendiamină
Ts = p-toluensulfonil = tosil
TsO = p-toluensulfonat = tosilat
Tz = 1H(sau 2H)-tetrazol-5-il
SO2Me = metil sulfonă (de asemenea SO2CH3)
SO2NH2 = sulfonamidă
Abrevierile grupei alchil Abrevierea dozei
Me = metil bid= bis in die = de două
Et = etil qid = ori pe zi
n-Pr = normal propil id= quarter in die = de
i-Pr= izopropil patru ori pe zi
n-Bu = normal butii ter in die = de trei
i-Bu = izobutil ori pe zi.
s-Bu = secundar butii
t-Bu = terț- butii
c-Pr = ciclopropil
C-Bu = ciclobutil
c-Pen= ciclopentil
c-Hex= ciclohexil
în prezenta descriere, alchil înseamnă structuri liniare, ramificate și ciclice, și combinații ale acestora, care conțin numărul indicat de atomi de carbon. Exemplele de grupe alchil includ metil, etil, propil, izopropil, butii, s- și f-butil, pentil, hexil, heptil, octil, nonil, undecil, dodecil, tridecil, tetradecil, pentadecil, eicosil, 3,7-dietil-2,2-dimetil-4-propilnonil, ciclopropil, ciclopentil, cicloheptil, adamantil, ciclododecilmetil, 2-etil-1-biciclo [4.4.0]decil etc.
în prezenta descriere, fluoroalchil reprezintă grupe alchil, în care unul sau mai mulți atomi de hidrogen sunt înlocuiți cu fluor. Exemple sunt următoarele: -CF3, -CH2CH2F, CH2CF3, c-Pr-F5, c-Hex-F,, etc.
în prezenta descriere, alcoxi reprezintă grupe alcoxi, cu numărul indicat al atomilor de carbon cu configurație liniară, ramificată sau ciclică. Exemple de grupe alcoxi sunt metoxi, etoxi, propoxizopropoxi, ciclopropiloxi, ciclohexiloxi etc.
în prezenta descriere, alchiltio reprezintă grupe alchiltio cu numărul de atomi de carbon indicat și cu configurație liniară, ramificată sau ciclică. Exemple de grupe alchiltio sunt următoarele: metiltio, propiltio, izopropiltio, cicloheptiltio etc. Cu rol ilustrativ, grupa propiltio reprezintă -SCH2CH2CH3.
în prezenta invenție, halo reprezintă F, CI, Br sau I.
RO 119884 Β1
Invenția este exemplificată prin următoarele exemple:1 t (1) 3-(3,4-difluorofenoxi)-515-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)-fenil)-5H-furan-2-onă, (2) 3-(3-fluorofenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)-fenil)-5H-furan-2-onă,3 (3) 3-(3,5-difluorofenoxi)-5,B-dimetil-4-(metilsulfonil)-fenil)-5H-furan-2-onă, (4) 3-fenoxi-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă,5 (5) 3-(2,4-difluorofenoxi)- 5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)-fenil)-5H-furan-2-onă, (6) 3-(4-clorofenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)-fenil)-5H-furan-2-onă,7 (7) 3-(3,4-diclorofenoxi)-5,5-dimetil-4-(metilsulfonil)-fenil)-5H-furan-2-onă, (8) 3-(4-fluorfenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)-fenil)-5H-furan-2-onă,9 (9) 3-(4-fluorofeniltio)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)-fenil)-5H-furan-2-onă, (10) 3-(3,5-difluorofeniltio)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă,11 (11) 3-feniltio-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (12) 3-(N-fenilamino)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)-fenil)-5H-furan-2-onă,13 (13) 3-(N-metil-N-fenilamino)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (14) 3-ciclohexiloxi-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)-fenil)-5H-furan-2-onă,15 (15) 3-feniltio-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (16) 3-benzil-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă,17 (17) 3-(3,4-difluorofenilhidroximetil)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2- onă,19 (18) 3-(3,4-difluorobenzoil)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (19) 3-benzoil-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă;21 (20) 4-(4 (metilsulfonil) fenil-3-fenoxi-1-oxaspiro [4.4]non-3-en-2-onă, (21) 4-(4 (metilsulfonil) fenil-3-feniltio-1-oxaspiro-[4.4]non-3-en-2-onă,23 (22) 4-(2-oxo-3-feniltio-1-oxaspiro[4.4]non-3-en-4-il)benzensulfonamidă, (23) 3-(4-fluorobenzil)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)-fenil)-5H-furan-2-onă,25 (24) 3-(3,4-difluorofenoxi)-5-metoxi-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (25) 3-(5-cloro-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă,27 (26) 3-(2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)-fenil)-5H-furan-2-onă, (27) 3-(6-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil) fenii)-5H-furan-2-onă,29 (28) 3-(3-izochinolinoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsuifonil)-fenil)-5H-furan-2-onă, (29) 3-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-fenoxiciclopent-2-enonă și31 (30) 3-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(3,4-difluorfenoxi)-ciclopent-2-enonă.
Invenția mai este exemplificată prin:33 (a) 5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-(5-bromopiridin-2-iloxi)-5H-furan-2-onă, și (b) 5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-(2-propoxi)-5H-furan-2-onă sau o sare35 acceptabilă farmaceutic, a acestora.
Vezi, de asemenea, exemplele 1...205.37
Unii dintre compușii descriși în prezenta descriere conțin unul sau mai mulți centri asimetrici, formând în acest fel diastereomeri și izomeri optici. Prezenta invenție se referă 39 și la acești diastereomeri, precum și la formele racemice și la cele pure enantiomeric și la sărurile acceptabile farmaceutic, ale acestora. 41
Unii dintre compușii descriși în prezenta invenție conțin duble legături olefinice, și dacă nu se menționează altceva, se referă atât la izomerii E, cât și la cei Z. 43 într-o a doua realizare, invenția se referă la compoziții farmaceutice pentru inhibarea ciclooxigenazei și pentru tratarea bolilor mediate de ciclooxigenază, care conțin un purtător 45 acceptabil farmaceutic și o cantitate eficientă terapeutic, netoxică, a compusului cu formula
I, așa cum este descris mai sus. 47
RO 119884 Β1 în această realizare, invenția se referă la compoziții farmaceutice pentru inhibarea ciclooxigenazei-2 și pentru tratarea bolilor mediate de ciclooxigenază-2, care conțin un purtător acceptabil farmaceutic și o cantitate eficientă terapeutic, netoxică, dintr-un compus cu formula I, așa cum se descrie mai sus.
într-o altă realizare, invenția se referă la o metodă de inhibare a ciclooxigenazei și la tratarea bolilor mediate de ciclooxigenază, tratate, în mod avantajos, de un agent activ care inhibă selectiv COX-2 față de COX-1, și care constă în administrarea, la un pacient care necesită un astfel de tratament, a unei cantități eficiente terapeutic și netoxică, dintr-un compus cu formula I, așa cum este prezentat aici.
Compozițiile farmaceutice, conform invenției, conțin un compus cu formula I, ca ingredient activ, sau o sare a acestuia, acceptabilă farmaceutic, și mai poate conține un purtător acceptabil farmaceutic și, eventual alți ingredienți terapeutici. Termenul de săruri acceptabile farmaceutic se referă la sărurile preparate din baze netoxice, acceptabile farmaceutic, care includ bazele anorganice și cele organice. Sărurile derivate de la bazele anorganice includ sărurile de aluminiu, amoniu, calciu, cupru, ferice, feroase, de litiu, magneziu, de mangan, potasiu, sodiu, zinc și altele. Preferate în mod deosebit sunt sărurile de amoniu, calciu, magneziu, potasiu și sodiu. Sărurile derivate de la baze netoxice, organice, acceptabile farmaceutic, includ sărurile aminelor primare, secundare și terțiare, aminele substituite, incluzând aminele naturale, aminele ciclice, cum ar fi arginina, betaina, cafeina, colina, Ν,Ν-dibenziletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, gluca-mina, glucozamina, histidina, hidrabamina, izopropilamina, lizina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, rășinile poliaminice, procaina, purinele, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina și altele, și rășinile schimbătoare de ioni, bazice.
în prezentarea metodelor de tratament care urmează, referirile la compușii cu formula I includ, de asemenea, sărurile acceptabile din punct de vedere farmaceutic.
Compusul cu formula I este utilizat pentru ușurarea durerii, a febrei și inflamațiilor unor stări care includ febra reumatică, simptomele asociate gripei, durerilor de mijloc și de gât, dismenoreea, durerea de cap, durerea de dinți, luxații și întinderi, mioze, nevralgii, sinovită, artrita, inclusiv artrita reumatoidă, bolile degenerative ale încheieturilor (osteoartritelor), guta și spondilita anchilozantă, bursita, arsuri, răni, stări postoperatorii și dentare. în plus, un astfel de compus poate inhiba transformările neoplazice celulare și creșterea metastazică a tumorii, și ca urmare se poate folosi în tratamentul cancerului. Compusul cu formula I poate fi util în tratamentul și/sau prevenirea tulburărilor proliferative mediate de ciclooxigenază, cum ar fi cele din retinopatia diabetică și angiogeneza tumorii.
Compusul cu formula I inhibă, de asemenea, contracția mușchiului neted, indusă de prostanoid, prin prevenirea sintezei prostanoidelor contractile, și ca urmare poate fi util în tratamentul dismenoreei, travaliului prematur, astmului și tulburărilor legate de ezinofile. Este, de asemenea, folositor în tratamentul bolii lui Alzheimer și pentru prevenirea pierderilor osoase (tratamentul osteoporozei) și pentru tratamentul glaucomului.
Datorită activității lui înalte asupra ciclooxigenazei-2 (COX-2) și/sau specificității pentru ciclooxigenaza-2 față de ciclooxigenază-1 (COX-1), compusul I se dovedește util ca variantă la medicamentele antiinflamatorii, nesteroidiene, convenționale (NSAID), în special, în cazurile în care medicamentele antiinflamatorii, nesteroidiene pot fi contraindicate, cum ar fi la pacienții cu ulcere peptice, gastrite, enterite locale, colite ulceroase, diverticulis sau cu antecedente de leziuni gastrointestinale; sângerări Gl, tulburări de coagulare inclusiv anemia, cum ar fi hipoprotrombinemia, hemofilia sau alte probleme de sângerare; afecțiuni ale rinichiului; stări preoperatorii, sau în cazul folosirii anticoagulantelor.
RO 119884 Β1 în mod similar, compusul I poate fi util ca înlocuitor parțial sau total al NSAID conven- 1 ționale, în preparate în care acestea sunt coadministrate cu alți agenți sau ingredienți. Astfel, invenția se referă și la compoziții farmaceutice pentru tratarea bolilor mediate de ciclooxige- 3 nază-2, așa cum s-a definit anterior, care conțin o cantitate eficientă din punct de vedere terapeutic, netoxică, dintr-un compus cu formula I, așa cum s-a definit anterior, și unul sau 5 mai mulți ingredienți, cum ar fi cei pentru ușurarea durerii, incluzând acetominofen sau fenacetin; un potențator incluzând cafeina; un antagonist H2, hidroxid de aluminiu sau 7 magneziu, simeticon, un decongestiv cum ar fi fenilefrina, fenil-propanolamina, pseudofedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina sau levo- 9 dezoxiefedrina; un antitusiv cum ar fi codeina, hidrocodin, caramifen, carbetapentan sau dextrametorfan; o prostaglandină incluzând misoprostol, enprostil, rioprostil, ornoprostol sau 11 rosaprostol; un diuretic; un antihistaminic sedativ sau nesedativ. în plus, invenția se referă la o metodă de tratare a bolilor mediate de ciclooxigenază, care cuprinde: administrarea, la 13 un pacient care necesită un astfel de tratament, dintr-o cantitate eficientă terapeutic, netoxică, dintr-un compus cu formula I, eventual coadministrat cu unul sau mai mulți 15 ingredienți, cum ar fi cei menționați mai sus.
Pentru tratamentul oricăreia dintre bolile mediate de ciclooxigenază, compusul I 17 poate fi administrat oral, local, parenteral, prin inhalare sub formă de spray, sau rectal, în formulări de doze unitare care conțin purtători acceptabili farmaceutic, netoxici, conven- 19 ționali, adjuvanți și agenți de transport. Termenul parenteral folosit în prezenta descriere include injecțiile subcutanate, intravenoase, intramusculare, intrastemale sau infuzii. Pe 21 lângă tratamentul animalelor cu sânge cald, cum ar fi șoarecii, șobolanii, caii, oile, câinii, pisicile etc., compusul conform invenției este eficient în tratamentul uman. 23
După cum se indică mai sus, compozițiile farmaceutice pentru tratarea bolilor mediate de ciclooxigenază-2 pot să conțină opțional unul sau mai mulți ingredienți prezentați 25 anterior.
După cum se indică mai sus, compozițiile farmaceutice pentru tratarea bolilor 27 mediate de ciclooxigenază-2, așa cum s-a definit, pot include unul sau mai mulți ingredienți menționați anterior. 29
Compozițiile farmaceutice conținând ingredientul activ, pot fi într-o formă potrivită pentru uz oral, de exemplu, ca tablete, comprimate, pastile, suspensii apoase sau uleioase, 31 pulberi dispersabile sau granule, emulsii, capsule moi sau tari, siropuri sau elixiruri. Compozițiile destinate pentru uz oral pot fi preparate conform oricărui procedeu cunoscut 33 din stadiul tehnicii, de preparare a compozițiilor farmaceutice, și aceste compoziții pot conține unul sau mai mulți agenți selectați, din grupul constând din agenți de îndulcire, 35 aromatizanți, coloranți și conservanți, în scopul de a realiza preparate farmaceutice elegante și gustose. Tabletele conțin ingredientul activ în amestec cu excipienți netoxici, acceptabili 37 din punct de vedere farmaceutic, care sunt corespunzători pentru fabricarea tabletelor. Acești excipienți pot fi, de exemplu, diluanți inerți, cum ar fi carbonatul de calciu, carbonatul 39 de sodiu, lactoza, fosfatul de calciu sau fosfatul de sodiu; agenți de granulare și dezintegrare, de exemplu, amidon de porumb sau acid alginic; lianți, de exemplu, amidon, 41 gelatină sau accacia, lubrifianți, de exemplu, stearat de magneziu, acid stearic sau talc. Tabletele pot fi neacoperite sau pot fi acoperite prin tehnici cunoscute, pentru a întârzia 43 dezintegrarea și absorbția în tractul gastrointestinal, și ca urmare asigură o acțiune susținută o perioadă mai lungă de timp. De exemplu, se poate folosi un material cu eliberare în timp, 45 cum ar fi gliceril monostearatul sau gliceril distearatul. Ele pot fi, de asemenea, acoperite prin tehnica descrisă în US 4256108, 4166452 și 4265874, pentru a forma tablete tera- 47 peutice osmotice, pentru eliberare controlată.
RO 119884 Β1
Formulările pentru uz oral pot fi prezentate sub formă de capsule gelatinoase tari, în care ingredientul activ se amestecă cu un diluant solid inert, de exemplu, carbonat de calciu, fosfat de calciu sau caolin, sau ca și capsule gelatinoase moi, în care ingredienții activi sunt amestecați cu apă sau solvenți miscibili, cum ar fi propilen glicolul, PEG și etanol sau un mediu uleios, de exemplu, ulei de arahide, parafină lichidă sau ulei de măsline.
Suspensiile apoase conțin materialul activ în amestec cu excipienți adecvați pentru obținerea suspensiilor apoase. Asemenea excipienți sunt agenții de suspendare, de exemplu, carboximetilceluloză de sodiu, metilceluloza, hidroxi-propil-metilceluloza, alginatul de sodiu, polivinil-pirolidona, gumă tragacantă și gumă accacia; agenți de dispersare sau umectare, cum ar fi fosfatidele naturale, de exemplu, lecitina, sau produșii de condensare ai alchilen oxidului cu acizii grași, de exemplu, polioxietilen stearatul sau produșii de condensare ai etilen oxidului cu alcooli alifatici cu catenă lungă, de exemplu, heptadecaetilenoxicetanol sau produșii de condensare ai etilen oxidului cu esterii parțiali derivați de la acizii grași și un hexitol, cum ar fi polioxietilen sorbitol monooleatul, sau produșii de condensare ai etilen oxidului cu esterii parțiali derivați de la acizii grași și hexitol anhidridele, de exemplu, polietilen sorbitan monooleatul. Suspensiile apoase mai pot conține unul sau mai mulți conservanți, de exemplu, etil sau n-propil, p-hidroxibenzoat, unul sau mai mulți agenți de colorare, unul sau mai mulți agenți aromatizanți și unul sau mai mulți agenți de îndulcire, cum ar fi zaharoza, zaharina sau aspartamul.
Suspensiile uleioase pot fi formulate prin suspendarea ingredientului activ într-un ulei vegetal, de exemplu, ulei de arahide, ulei de măsline, ulei de susan sau ulei de cocos, sau în ulei mineral cum ar fi parafina lichidă. Suspensiile uleioase pot conține un agent de îngroșare, de exemplu, ceară de albine, parafină solidă sau alcool cetilic. Agenții de îndulcire, cum ar fi cei menționați anterior, și agenții de aromatizare pot fi adăugați pentru a obține un preparat oral gustos. Aceste compoziții pot fi conservate prin adăugarea unui antioxidant cum ar fi acidul ascorbic.
Pulberile dispersabile și granulele adecvate pentru prepararea unei suspensii apoase, prin adăugare de apă, pentru a obține ingredientul activ în amestec cu un agent de dispersare sau de umectare, agent de suspendare și unul sau mai mulți conservanți, agenții de dispersie sau de umectare adecvați sunt exemplificați prin cei menționați anterior. Pot fi prezenți, de asemenea, excipienți suplimentari, de exemplu, îndulcitori, aromatizanți și coloranți.
Compozițiile farmaceutice, conform invenției, pot fi și sub formă de emulsii apă-înulei. Faza uleioasă poate fi un ulei vegetal, de exemplu, ulei de măsline sau ulei de arahide, sau un ulei mineral, de exemplu, parafină lichidă sau amestecuri ale acestora. Agenți de emulsionare adecvați pot fi fosfatidele naturale, de exemplu, soia, lecitina și esterii sau esterii parțiali derivați de la acizii grași și hexitol anhidride, de exemplu, sorbitan monooleat și produșii de condensare ai respectivilor esteri grași cu etilen oxid, de exemplu, polioxietilen sorbitan monooleat. Emulsiile mai pot conține agenți de îndulcire și aromatizanți.
Siropurile și elixirurile pot fi formulate cu agenți de îndulcire, de exemplu, glicerina, propilen glicol, sorbitol sau zaharoză. Asemenea formulări mai pot conține un sedativ, un conservant și agenți de colorare și aromatizanți. Compozițiile farmaceutice pot fi sub formă de soluție apoasă injectabilă sau de suspensie uleioasă. Această suspensie poate fi formulată în mod cunoscut, folosind agenți de dispersare sau de umectare adecvați și agenți de suspendare, care s-au menționat anterior. Preparatele injectabile sterile pot fi de asemenea soluții sau suspensii injectabile sterile, într-un diluant sau solvent acceptabil parenteral și netoxic, de exemplu, ca^soluție în 1,3-butandiol. Printre purtătorii și solvenții
RO 119884 Β1 acceptabili, care pot fi folosiți, se enumeră apa, soluția Ringer și soluția izotonică de clorură 1 de sodiu. Se pot folosi, de asemenea, cosolvenți cum ar fi etanolul, propilen glicolul sau polietilen glicolii. în plus, uleiurile sterile sunt folosite în mod convențional ca solvent sau ca 3 mediu de suspendare. Pentru acest scop, se poate folosi orice ulei calmant incluzând monosau digliceridele sintetice, în prepararea injectabilelor, se pot folosi acizi grași cum ar fi acidul 5 oleic.
Compusul I poate fi administrat și sub formă de supozitoare pentru administrarea 7 rectală a medicamentului. Aceste compoziții pot fi preparate prin amestecarea medicamentului cu un excipient adecvat, neiritant, care este solid la temperatura ambiantă, dar 9 lichid la temperatura rectală, și ca urmare se topește în rect, cu eliberarea medicamentului. Astfel de materiale sunt untul de cacao și polietilenglicolii. 11
Pentru uz topic, se folosesc cremele, pomezile, gelurile, soluțiile sau suspensiile etc., care conțin compusul cu formula I (în prezenta descriere, aplicarea topică include și spă- 13 lăturile bucale și gargara). Formulările topice conțin, în general, un purtător farmaceutic, cosolvent, emulgator, agent de penetrare, conservant și emolient. 15
Dozele sunt de ordinul a 0,01 la aproximatv 140 mg/kg corp pe zi, pentru tratamentul stărilor indicate anterior, sau de aproximativ 0,5 mg la aproximativ 7 g per pacient pe zi. De 17 exemplu, inflamația poate fi tratată eficient prin administrare de la aproximativ 0,01 la 50 mg compus per kg corp pe zi, sau de aproximativ 0,5 mg la aproximativ 3,5 g per pacient pe zi. 19
Cantitatea de ingredient activ, care poate fi combinată cu materialele purtătoare pentru a produce o formă de doză singulară, variază în funcție de gazda tratată și de modul 21 de administrare. De exemplu, o formulare pentru administrare orală la om poate conține de la 0,5 mg la 5 g agent activ compoundat cu o cantitate adecvată și convenabilă, de material 23 purtător, care variază de la aproximativ 5 la aproximativ 95% din compoziția totală. Formele de dozare unitară conțin, în general, între aproximativ 1 și aproximativ 500 mg ingredient 25 activ, tipic 25, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 800 mg sau 1000 g.
Este de înțeles că doza specifică unui anumit pacient depinde de o serie de factori, 27 care includ vârsta, greutatea corporală, starea de sănătate generală, sex, dietă, timp de administrare, cale de administrare, gradul excreției, combinația de medicamente și 29 severitatea bolii care urmează a fi tratată.
Compușii conform invenției pot fi preparați prin următoarele metode.31
Metoda A
O halogenură acidă substituită adecvat reacționează cu tioanisol, într-un solvent cum33 ar fi cloroform, în prezența unui acid Lewis cum ar fi clorură de aluminiu, pentru a se obține o cetonă, care este apoi hidroxilată cu o bază cum ar fi o soluție apoasă de hidroxid de35 sodiu, într-un solvent cum ar fi tetraclorură de carbon, cu un agent de transfer de fază Aliquat 336. Se tratează apoi cu un agent de oxidare, cum ar fi MMPP, în solvenți ca MeOH, 37 cu formarea unei sulfone care reacționează cu un acid acetic substituit adecvat, într-un solvent ca CH2CI2, în prezența unui agent de esterificare ca CMC și DMAP și apoi tratare 39 cu DBU, pentru a se forma lactona la.
Metoda B 41
O hidroxicetonă substituită adecvat este acilată cu o halogenură acidă substituită adecvat, într-un solvent cum ar fi diclorometanul, în prezența unei baze ca piridină. Esterul 43 obținut reacționează cu un nucleofil substituit adecvat R2XH, într-un solvent ca DM, și cu o bază cum ar fi hidrura de sodiu, după care se tratează cu DBU, într-un solvent cum ar fi 45 acrilonitrilul, pentru a se obține lactona la.
RO 119884 Β1
Metoda C
Un haloester al acidului acetic se cuplează cu un nucleofil substituit adecvat în apă, cu hidroxid de sodiu, pentru a se obține un acid acetic substituit adecvat, care este apoi reacționat ca în metoda A cu formarea lactonei la.
NaOH H0A^xr2
H2O
la R^OgMe
XO, S. NR15
Metoda D
Reacționează un haloester cu o amină substituită adecvat, R2R15NH într-un solvent cum ar fi toluenul, obținându-se un intermediar, care apoi reacționează cu DBU, într-un solvent cum ar fi acetonitrilul, cu formare de lactonă la.
.DBU.
CH3CN
la X^-NR16
O
RO 119884 Β1
Metoda E 1
O bromocetonă substituită adecvat reacționează cu un acid substituit adecvat, într-un solvent cum ar fi etanol sau acetonitril, în prezența unei baze ca diizopropiletilamina sau 3 trietilamină, cu formarea unui ester, care este apoi tratat cu DBU, într-un solvent ca acrilonitril, pentru a se obține lactona la. 5
Metoda F
O hidroxicetonă substituită adecvat reacționează cu o halogenură acidă substituită adecvat, într-un solvent cum ar fi diclorometanul și cu o bază cum ar fi piridina, pentru a se forma un ester, care este apoi ciclizat, folosind hidrură de sodiu, într-un amestec de THF și DMF, pentru a se obține o lactonă. Lactona este apoi oxidată cu un agent de oxidare, cum ar fi MMPP, mCPBA sau OXONE*, în solvenți ca diclormetan și/sau metanol, cu formarea lactonei la.
îV R4 o ' (CI.Br)'^^
O CHjCtj, Pî ddlnâ
^SMe
Λ/l J Oxidare.
ch2ci2
MeOH
j X'RS
Metoda G
O hidroxicetonă substituită adecvat se acilează cu bromură sau clorură de acetil, într- 39 un solvent ca diclormetan, cu o bază ca DBU și DMAP. Tratamentul ulterior cu o bază ca hidrură de sodiu, într-un solvent ca DMF, produce ciclizarea, cu formarea lactonei cu 5 41 atomi. Tratarea acestei lactone cu o bază ca LDA și cu o halogenură acidă substituită adecvat, într-un solvent ca THF, urmată de oxidare cu un reactiv ca MMPP, într-un solvent 43 ca CH2CI2/MeOH, și hidroliză cu o bază ca NaOH, într-un solvent cum ar fi MeOH/THF, obținându-se un alcool Ib, care este apoi oxidat la lactonă la, cu un reactiv cum ar fi reactivul 45
Jone, într-un solvent ca acetona (cetona formată inițial este redusă în reacție și acilată,
RO 119884 Β1 necesitând astfel hidroliză și reoxidare, pentru a obține cetona Ic). Alternativ, alcoolul Ib poate fi obținut prin folosirea ca electrofil a unei aldehide R2CHO, în loc de halogenură acidă.
Ic R'-SOaMe
Metoda H
O sulfură de metil substituită adecvat se oxidează la sulfoxid, cu un reactiv ca MMPP, în solvenți ca diclormetan și metanol, urmată de tratare cu anhidridă trifluoroacetică, apoi cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu. Tratarea ulterioară cu Cl2în acid acetic apos, urmată de tratare cu o amină, conduce la un intermediar sulfonamidic. Această sulfonamidă este apoi esterificată cu un acid substituit adecvat, în prezența unui reactiv ca CMC, și apoi tratată cu o bază ca DBU, cu formare de lactonă. în cazul în care grupa amino este protejată cu o grupă acid labilă, tratarea cu un acid, cum ar fi acidul trifluoracetic, în solvent diclormetan, conduce la compusul la.
Metoda I
1) MMPP
2) TFAA
3) NaOH
4) CI2
5} HNR16R17
O bromocetonă substituită adecvat reacționează cu un acid substituit adecvat, într-un solvent cum ar fi acetonitrilul, și cu o bază ca Et3N. Tratarea cu DBU și apoi cu O2 conduce la un hidroxi compus Id. Eterificarea acestui hidroxi cu un alcool într-un solvent ca THF și
RO 119884 Β1 cu un acid ca HCI formează le. Prin oxidarea sulfurii la sulfonă cu un reactiv ca m-CPBA și 1 apoi înlocuirea acestei sulfone cu un compus nucleofil substituit adecvat, se obține If.
Metoda J
1) m-CPBA________
2) HXR2, NaOH, DMF
Un nucleofil substituit adecvat reacționează cu un haloacetat substituit adecvat, într- 23 un solvent cum ar fi acetonitrilul, cu o bază ca DBU, cu formarea compusului la.
Metoda K
O vinii cetonă substituită adecvat se cuplează cu o benzaldehidă substituită adecvat, 39 cu un catalizator cum ar fi clorură de 3-benzil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol, în prezența unei baze cum ar fi trietilamina, într-un solvent ca 1,4-dioxan, pentru a forma o dicetonă. Dicetona 41 se ciclizează într-un solvent ca metanol, cu o bază ca DBU, la produsul final Ig. Când R1=SO2Me, materia primă poate fi și o p-metiltiobenzaldehidă, cu gruparea metiltio oxidată 43 la SO2Me, folosind MMPP, mCPBA sau OXONER, în ultima etapă.
RO 119884 Β1
Metoda L
O halogenură substituită adecvat reacționează cu o bază ca DBU, într-un solvent ca acetonitril, cu formarea unui epoxid care reacționează apoi cu un nucleofil substituit adecvat, în solvenți ca DMF și o bază, cu formarea lactonei la.
r2xh
DMF/Bază
la R1=SO2Me
RO 119884 Β1
Metoda Μ 1
O halogenură acidă substituită adecvat reacționează cu o hidroxicetonă substituită adecvat, în prezența unei baze ca piridina, într-un solvent ca acetonitril, apoi se tratează cu 3 o bază ca DBU, cu formarea unei hidroxilactone. Hidroxilactona reacționează cu o halogenură substituită adecvat, într-un solvent ca benzen, cu un reactiv cum ar fi Ag2CO3, 5 cu formarea lactonei Ih.
fi1 o
(Br.CI)^0^ 11
HO'jl 0 13
O
R1 15
1, Piridină, CHjCN νχχ 17
a DBU, A 19
Λ' OH
O 21
PhH
AggCOă
R2(CI,Br. I)
Ih R1=S02Me
X=O
Metoda N
O hidroxicetonă substituită adecvat reacționează cu un acid carboxilic substituit 41 adecvat, cu un agent de esterificare cum ar fi CMC, în prezența DMAP, în solvent CH2CI2, urmată de tratare cu o bază ca DBU, pentru a se forma un lacton ester. Acest ester lactonic 43 reacționează apoi cu un reactiv cum ar fi cel format din piperidină și trimetilaluminiu, cu formarea lactonei Ic. 45
RO 119884 Β1
Ih R^SO^Me x=o
Metoda O
Un nucleofil substituit adecvat, cum ar fi pentan-3-ol, se tratează cu o bază ca hidrura de sodiu, într-un solvent ca benzen, și apoi reacționează cu un electrofil, cum ar fi cloroacetatul de sodiu, cu formarea unui acid. Acest acid este apoi tratat cu o hidroxicetonă substituită adecvat, cu un reactiv de esterificare ca CMC, într-un solvent ca diclorometanul, pentru a obține un ester, care este ciclizat prin tratare cu o bază cum ar fi hidrura de sodiu, într-un solvent ca DMF, pentru a se obține lactona la.
R*XH
1. NaH, Bertzon
CMC, CHgCIg
RO 119884 Β1
Metoda P 1
Un nucleofil substituit adecvat reacționează cu o sare alcalină a unui haloacetat substituit adecvat (cum ar fi sodiu), într-un solvent ca benzen și cu un reactiv ca Ag2CO3, pentru 3 a se forma un ester care apoi hidrolizează cu un reactiv ca NaOH, în solvenți ca apa și metanolul, pentru rezulta un acid. Acidul este apoi esterificat cu o hidroxicetonă substituită 5 adecvat, cu reactivi ca CMC și DMAP, într-un solvent ca diclormetan, cu formarea unui ester, care apoi este ciclizat cu o bază ca DBU, într-un solvent ca CH3CN, cu formarea unei 7 lactone. Sulfura este apoi oxidată cu un reactiv ca MMPP, în solvenți ca CH2CI2, MeOH și apă, cu formare de lactonă la. 9
AggCOs, Benzen t Δ O (Cf, Br, I) ------------------- A^xr2 11
DBU, CHgCN 21
23
MMPP, CHgCIg °CÎ
rtlT 25
X JL MeOH-HzO K^XR2
O O 27
Metoda Q la R1=SOgMe 29
O sare a acidului acetic substituită adecvat reacționează cu un nucleofil, ca bromura de vinii magneziu, într-un solvent ca DME, cu formarea unei cetone, care apoi reacționează 31 ca în metoda K, cu formarea ciclopentonei Ig.
Rn
R3
R3 O
DME
RO 119884 Β1
Metoda R
4-Bromotioanisolul reacționează cu o bază ca n-BuLi, într-un solvent ca THF, cu formarea reactivului de litiu corespunzător, care reacționează apoi cu o lactonă substituită adecvat (Tetrahedron, 1984,40,1313), cu formarea unui hemicetal. Acetalul este apoi scindat cu un acid ca p-TsOH, într-un solvent ca apa, cu formarea unei hidroxicetone. Sulfura este apoi oxidată cu un reactiv ca OxoneR, în prezența unu agent de transfer de fază ca AliquatR, în solvenți ca f-BuOH și apă, pentru a forma o sulfonă. Hidroxicetona este apoi esterificată cu un acid acetic substituit adecvat, cu reactivi ca CMC și DMAP, într-un solvent ca CH2CI2, pentru a forma un ester intermediar, care este ciclizat cu o bază ca DBU, cu formarea lactonei Im.
t-8uOH, Oxone*. HjO
liHOOCCHzXR2 CMC/CH^CIj
2) DBU
O ta R’^SOsMe
Metoda S
O aminopiridină substituită adecvat este diazotată cu NaNO2, într-un acid ca H2SO4 în apă, urmată de neutralizare cu NaOH, cu formarea unei hidroxipiridine, care reacționează conform metodei J.
H2N
1) FLSOJFLO HO. ,N.
2) nSiCL, Y
3) NaOH ^Z
li R1-SO2Me
Z=alchil x=o
RO 119884 Β1
Metoda Τ 1
O hidroxilactonă substituită adecvat se tratează cu o bază ca KOH, într-un solvent ca DMF, după care se tratează cu o halopiridină substituită adecvat, cu formarea lactonei 3 li
R^piridină
X=O 15
Metoda U
O nitropiridină substituită adecvat se reduce cu un reactiv ca Fe (pulbere) și NH4CI 17 în solvenți ca etanol și apă, cu formarea unei aminopiridine care se diazotează cu NaNO2, în HCI apos, sarea de diazoniu se descompune cu săruri de cupru, cum ar fi CuCI, în HCI, 19 cu formare de lactonă li.
1) HQaq.
2) NaNO2
3) CuCI, HCI orHPFe
Me
Metoda W
Π R1=SO2Me
R^japiridină
Un haloacetat substituit adecvat reacționează cu o amină secundară adecvată, 45 (R2(R15)NH), într-un solvent ca CH3CN; tratarea ulterioară cu o bază ca NaH, într-un solvent ca DMF, conduce la lactona la. 47
RO 119884 Β1
la R^OaMe X=N(R15)
Metoda X
O lactonă substituită adecvat (Terahedron, 1984,40,1313) se tratează cu o bază ca LDA și reacționează cu 2,2,2-trifluoroiodoetan. Tratarea ulterioară cu o sare de litiu a 4bromotioanisolului conduce la hemicetalul dorit, care reacționează apoi, ca în metoda R, cu formarea lactonei dorite Im.
Im R^SOgMe
Metoda Y
Un alcool substituit adecvat reacționează cu un haloacid adecvat cum ar fi acidul bromoacetic, cu o bază ca NaH într-un solvent ca THF, pentru a se forma un acid eter care este apoi esterificat cu o hidroxicetonă substituită adecvat, cu reactivi ca CMC și DMAP într-un solvent ca CH2CI2, cu formarea unui cetoester. Cetoesterul este apoi ciclizat în prezența unei baze ca DBU și un reactiv de deshidratare cum ar fi izopropil trifluoroacetat, într-un solvent ca CH3CN, cu formarea lactonei la.
RO 119884 Β1
f^OH +
DBU, CHjCN
Δ
ih R^SOzMe
Metoda Z 25
O hidroxilactonă substituită adecvat reacționează cu o halogenură adecvată, în prezența unei baze ca NaH, cu un reactiv ca Bu4NI, într-un solvent ca DMF, cu formarea 27 lactonei Ih.
âFL f^rR' ,R4 Γ Ț 31
ΝβΗ,Κ^ΒΓ,ΟΙ,Ι) C> T 33
Bu4NI, DMF, Δ O OR2 35
Ih R^cSOgMe 37
Metoda A-1
Un acid carboxilic substituit adecvat se esterifică cu o halocetonă substituită adecvat 41 în prezența unei baze ca (iPr)2NEt, într-un solvent ca EtOH; tratarea ulterioară cu o bază ca
DBU și un reactiv ca izopropil 2,2,2-trifluoroacetat, într-un solvent ca CH3CN, conduce la 43 lactona la.
RO 119884 Β1
la
Metoda B-1
O cetonă substituită adecvat reacționează cu un reactiv ca TMSCN, în prezența unui acid Lewis ca Znl2, apoi se tratează cu o sare metalică a tioanisolului urmată de hidroliza cu formarea unei hidroxicetone. Oxidarea sulf urii cu un reactiv de oxidare ca Oxone2, în solvenți ca t-BuOH, EtOAc și apă, conduce la sulfonă. Esterificarea alcoolului și a acidului acetic substituit adecvat cu un reactiv ca CMC și DMAP, într-un solvent ca CH2CI2, urmată de tratare cu o bază ca DBU, conduce la lactona In.
IMSgNZhl2 cu 'CFs
t-BuOH, EtOAc
Oxone’8’
H2O
O
1) CMC, DMAP. CHgClz
2) DBU
R1
In R^OgMe
RO 119884 Β1
Metoda C-1 1
O enonă substituită adecvat se reduce cu hidrogen, într-un solvent ca acetatul de etil, cu un catalizator ca paladiu pe cărbune activ, cu formarea unui alcool. Acest alcool se trans- 3 formă într-o grupare labilă prin tratare cu reactivi ca clorura de metansulfonil și trietilamină, într-un solvent ca clorura de metilen, urmată de tratare într-un solvent ca acetona cu un 5 reactiv ca iodură de litiu, cu formarea unui compus care reacționează apoi, ca în metoda M, cu formarea lactonei Ij. 7
1) MsCl, Et3N, CHzCIg13
2)UI
3) MetOdo Mi5
Metoda D-1 25
5-Amino-2-alcoxipiridina se transformă în sarea de diazoniu corespunzătoare și se încălzește cu anhidrida acetică la 100...100°C. 5-Acetoxi-2-alcoxipiridina corespunzătoare 27 este apoi hidrolizată cu hidroxid de sodiu, cu formarea 5-hidroxi-2-alcoxipiridinei, care reacționează conform metodei J. 29
1) HCI ΜΠ 2) NaNO2 Ηθ- R4 u 31
Ti 3)HPF6 IX -1 Metoda J 33
sAoz 4) Ac^O 5) NaOH oz Zssalchil ~ o 0 11 ^N^OZ 35 37
Ik R1~ SOaWte
Zsalchil 39
Metoda E-1
Clorura de 2(RS)-2-metil-4)4,4-trifluorbutiril (GB 2238790-A) reacționează cu 41
4l tioanisol în prezența unui acid Lewis cum ar fi AICI3. Cetona este apoi hidroxilată cu aer, în prezență de terț-butoxidului de potasiu și a trietil fosfitului, iar sulfura este apoi oxidată cu 43 m-CPBA la sulfonă. Hidroxicetona este ulterior esterificată cu un acid substituit adecvat, în prezență de CMC și DMAP, într-un solvent ca CH2CI2, cu formarea unui ester intermediar, 45 care este ciclizat cu o bază ca DBU, cu formarea lactonei Io.
RO 119884 Β1
m-CPBA, CH2Cl2
HO
O
1) CMC, DMAP, CH2Ct2
2) DBU
Io R1=SO2Me
Metoda F-1
Hidrochinona reacționează cu un acetat halosubstituit, se clorurează cu clorură de sulfuri, se metilează cu iodmetan în prezența unei baze și urmată de hidroliză cu hidroxid de sodiu, pentru a forma un acid fenoxiacetic substituit, care reacționează conform metodei A, cu formarea lactonei la.
RO 119884 Β1
UNoCHDMF
Η<Γ o
Mol, OMF. NaOH
4)NaOH,THF, MeOH
la rMOjWv
Metoda G-1
O 3-(4-(1-hidroxi-1-metil)etilfenoxi)-5H-furan-2-onă substituită adecvat se reduce cu 23 NaBH3CH, în prezență de Znl2, cu formarea lactonei 11.
Metoda H-1
O alchil(4-tiometil)fenil cetonă substituită adecvat se alchilează cu bromometilciclopropan, folosind o bază ca KHMDS. Metil sulfura se oxidează cu MMPP la sulfona corespun- 39 zătoare și se hidroxilează cu NaOH și CCI4, în toluen, în prezența unui catalizator de transfer de fază cum ar fi Aliquat 336R Hidroxicetona este apoi esterificată cu un acid substituit 41 adecvat, în prezență de CMC și DMAP, într-un solvent cum ar fi CH2CI2, cu formarea unui ester intermediar, care se ciclizează cu o bază ca DBU, cu formarea lactonei lp. 43
RO 119884 Β1
IJHOOCCHjXR2 CMC/CHzCIg
2) DBU
O
Ip R’^SOsMe
Metoda 1-1
O hidroxilactonă substituită adecvat reacționează cu o nitropiridină substituită adecvat, în prezența unei baze ca NaOH, în DMF, la 100...110“C. Grupa nitro a produsului de cuplare se reduce apoi cu Fe(pulbere) și NH4CI în solvenți ca etanol și apă. Grupa amino este diazotată și sarea de diazoniu rezultată se descompune în prezența unei sări de cupru adecvate cum ar fi CuCI sau CuBr, cu formarea lactonei Iq. Alternativ, sarea de diazoniu se tratează cu HBF4 sau HOF6, cu formare, după încălzire, de lactonpiridină substituită cu fluor Iq.
RO 119884 Β1
Metoda J-1 1
Reactivul de litiu, preparat din 4-bromtioanisol și n-BuLi la -72’C, reacționează cu metacroleină, și produsul rezultat se oxidează cu un reactiv de oxidare ca OxoneR la metil 3 sulfonă. O rezoluție cinetică prin reacția de epoxidare Sharpless, folosind (+)-diizopropil tartrat și f-butil hidroperoxid, conduce la alcoolul (S)-alilic, care este epoxidat cu (-)- 5 diizopropil tartrat și f-butil hidroperoxid. Alcoolul din epoxi alcool este protejat ca etoxietil eter și epoxidul reacționează cu dimetil cuprat (din metillitiu și iodură de cupru (I). Etoxietil eterul 7 este apoi scindat și diolul rezultat este tratat cu (Bu3Sn)2O și oxidat cu Br2, cu formarea (S)alcoolului. Hidroxicetona este apoi esterificată cu un acid substituit adecvat în prezența CMC 9 și DMAP, în solvent ca CH2CI2, cu formarea unui ester intermediar care este ciclizat cu o bază cum ar fi DBU, cu formarea lactonei Ir. 11
1) CMC, DMAP
O
Ir R1=SO2M©
Metoda K-1
4-Bromotioanisolul reacționează cu clorură de izobutiril în prezență de clorură de alu- 45 miniu în o-diclorbenzen (ODCB). Cetona rezultată se bromurează și oxidează, cu Na2WO4 în H2O2 în prezență de Aliquat 33 6, la bromceton metilsulfonă. Bromcetona reacționează 47
RO 119884 Β1 apoi cu un acid alcoxi sau ariloxi acetic în prezență de DIEA și intermediarul ester este ciclizat și deshidratat cu DBU, în prezență de izopropil trifluoroacetat, cu formarea lactonei la.
ODCB
Br2
Ciclohexan EtOAC
O
J rVxBr Na2WO4
Aliquat 336
H2O2
ODCB hexane
H2O washes
A*
EtOH
1.7equiv. DIEA
MeOgS
Me Me
DBU
CF3C02FPr
RO 119884 Β1
Metoda L-1
Acidul tetronic se transformă în derivatul cr-diazocetonic cu tosil azidă (vezi Stachel șa., Liebigs Ann. Chem., 1994, pg.129, pentru o preparare similară). Compusul diazo reacționează cu un alcool substituit adecvat în prezență de acetat de rodiu (vezi Stachel ș.a., Liebigs Ann. Chem., 1994, pg.129), cu formarea unui eter. Acest compus se tratează cu anhidridă triflică, urmată de o reacție de cuplare de tip Suzuki cu acid 4-metiltiofenil boric (Wongș.a., TetrahedronLett., 1993, pg .8237). Sulfura este apoi oxidată cu OXONER, pentru a forma Is.
Rh(OAc)2 fVbH, 130* c
o
1) Tf2O, iPr2NEt.CH2CI2
2) Pd(Phj)4
(HOJjB
Is
Compuși reprezentativi
Tabelul I prezintă compușii noi, conform invenției
Tabelul I
Metoda
A
A
A
F
RO 119884 Β1
Tabelul I (continuare)
Exemplu
Exemplu
Metoda
A
A
A
A
C
Metoda
A
D
D
E
E
RO 119884 Β1
Tabelul I (continuare)
Exemplu
Metoda
19a
19b
RO 119884 Β1
Tabelul I (continuare)
Exemplu
24a
24b
24c
Metoda
A
H
F
I
I
I
RO 119884 Β1
Tabelul I (continuare)
Exemplu Metoda
25 J
26 J
27 J
28 J
29 K
RO 119884 Β1
Tabelul I (continuare)
Metoda
Q
J
J
RO 119884 Β1
Tabelul I (continuare)
RO 119884 Β1
Tabelul I (continuare)
RO 119884 Β1
Tabelul / (continuare)
RO 119884 Β1
Tabelul I (continuare)
Metoda
J
J
J
J
RO 119884 Β1
Tabelul I (continuare)
RO 119884 Β1
Tabelul I (continuare)
Metoda
RO 119884 Β1
Tabelul I (continuare)
Metoda
Exemplu
Metoda
RO 119884 Β1
Tabelul I (continuare)
Metoda
RO 119884 Β1
Tabelul I (continuare)
Metoda
RO 119884 Β1
Tabelul I (continuare)
Exemplu
Metoda
O
O
RO 119884 Β1
Tabelul I (continuare)
RO 119884 Β1
Tabelul I (continuare)
Metoda
Exemplu
Msau K-1
RO 119884 Β1
Tabelul I (continuare)
Exemplu
110
111
112
113
114
115
Metoda
J
N
M
O
RO 119884 Β1
Tabelul I (continuare)
Exemplu Metoda
116j
117R
118R
119J
120T
121U
RO 119884 Β1
Tabelul I (continuare)
O
OXX-
Exemplu
122
123
124
125
126
127
Metoda
U
T+U
J
W
RO 119884 Β1
Tabelul I (continuare)
Exemplu
OMe
SO?CH3
SO2Me
128
129
130
131
132
133
Metoda
R
J
X+R
RO 119884 Β1
Tabelul I (continuare)
Exemplu
Metoda
134 Y
135
CI SO?Me
136 M
137
F
138
CI
139
RO 119884 Β1
Tabelul I (continuare)
Exemplu Metoda
140 M
141 Z
142
143 Y
144 J-1
145
RO 119884 Β1
Tabelul I (continuare)
Exemplu
146
147
148
149
150
151
Metoda
Y
Y
Z z
RO 119884 Β1
Tabelul I (continuare)
Metoda
Exemplu
152
153
154
155
156
157
RO 119884 Β1
Tabelul I (continuare)
Exemplu Metoda
158
159 J
160 J
161 J
163 A
RO 119884 Β1
Tabelul I (continuare)
Exemplu
164
165
166
167
168
169
Metoda
J
J
A
B
X+J
A
RO 119884 Β1
Tabelul I (continuare)
Exemplu
Metoda
170
ΒΊ
171 A
172
173
174 E
175 E
RO 119884 Β1
Tabelul I (continuare)
Exemplu
176
177
178
179
180
181
Metoda £
M
C-1
A
D-1
J
RO 119884 Β1
Tabelul I (continuare)
Exemplu
182
183
184
185
186
187
Metoda
E-1
F-1+A
F-1+A
RO 119884 Β1
Tabelul I (continuare)
Exemplu Metoda
188 R
189 R
190
191
192
193
RO 119884 Β1
Tabelul I (continuare)
Exemplu
Metoda
194
195 H-1
196 J
197 J
198 J
RO 119884 Β1
Tabelul I (continuare)
Exemplu
200
201
202
203
204
205
206
Metoda
L
J
L
1-1
RO 119884 Β1
Tabelul I (continuare)
Exemplu Metoda 0
207 L-l
208 L-l 11
Testarea activității biologice
Compusul cu formula I poate fi testat folosind testele care urmează, pentru a 17 determina activitatea lor de inhibare a ciclooxigenazei-2.
Inhibarea activității ciclooxigenazei 19
Compușii sunt testați ca inhibitori ai activității ciclooxigenazei în evaluarea ciclooxigenazei celulei integrale. Ambele evaluări măsoară sinteza prostaglandinei E2 ca răspuns la 21 acidul arahidonic, folosind o evaluare radioimună. Celulele folosite pentru aceste evaluări sunt celulele osteosarcomului 143 umane (care exprimă specific COX-2) și celulele umane 23 U-937 (care exprimă specific COX-1). în aceste evaluări, activitatea 100% este definită ca diferența dintre sinteza prostaglandinei E2, în absența și prezența arahidonatului. 25
Evaluarea celulei integrale
Pentru evaluarea ciclooxigenazei, celulele osteosarcomului se cultivă în 1 ml de 27 mediu într-o placă cu 24 godeuri (Nunclon) până la confluență (1-2x105 celule/godeu). Celulele U-937 U-93.7 sunt crescute în baloane cu agitare și resuspendate, la o densitate 29 finală de 1,5x106 celule/ml într-o placă cu 24 godeuri (Nunclon). După spălarea și resuspendarea osteosarcomului și a celulelor U-93.7 în 1 ml HBSS, se adaugă 1 pl soluție 31 DMSO a compusului de testat sau purtător DMSO și probele se agită blând. Toate testele se efectuează în trei replici. Probele se incubează timp de 5 până la 15 min, la 37’C, înainte 33 de adăugarea acidului arahidonic. Acidul arahidonic (fără peroxid, Cayman Chemical) se prepară ca o soluție stoc 10 mM în etanol și se diluează apoi de 10 ori în HBSS. O parte 35 aliquotă de 10 pl din această soluție diluată se adaugă la celule, pentru a obține o concentrație finală de acid arahidonic de 10 pM. Probele de control se incubează cu purtător 37 etanol, în loc de acid arahidonic. Probele se agită din nou și se incubează încă 10 min, la 37°C. Pentru celulele osteosarcomului, reacțiile se stopează prin adăugare de 100 pl HCI 39 1N, cu amestecare și prin îndepărtarea rapidă a soluției din monostraturile de celule. Pentru celulele U-93.7, reacțiile se stopează prin adăugarea a 100 pl HCI 1N, cu amestecare. Apoi, 41 probele se neutralizează prin adăugarea a 100 pl NaOH 1N și se măsoară nivelurile de PGE2, prin radioimunotestare. 43
Testarea celulei integrale din punct de vedere al COX-2 și COX-1, folosind liniile de celule de transfecție CHO 45
S-au folosit pentru testare liniile de celule ovariene de-hamster chinezesc (CHO), care setransfectează stabil cu vector de expresie eucariot pCDNAIII, care conține fie COX-1 47
RO 119884 Β1 uman, fie COX-2 cDNA. Aceste linii de celule sunt denumite CHO [hCOX-1] și respectiv CHO [hCOX-2], Pentru testarea ciclooxigenazei, celulele CHO [hCOX-1] din culturile în suspensie și celulele CHO [hCOX-2] preparate prin tripsinizarea culturilor aderente se recoltează prin centrifugare (300xg, 10 min) și se spală o dată în HBSS care conține 15 mM HEPES, pH 7,4 și se resuspendă în HBSS, 15 mM HEPES, pH 7, 4, la o concentrație a celulelor de 1,5x106 celule/ml. Medicamentele de testat se dizolvă în DMSO de 66,7 ori pentru concentrația cea mai înaltă a medicamentului de testat. Compușii se testează la 8 concentrații în duplicat, folosind diluții în serie de 3 ori în DMSO, pentru concentrația cea mai înaltă a medicamentului. Celulele (0,3x106 celule în 200 pl) se preincubează cu 3 μ medicament de testat sau purtător DMSO, timp de 15 min, la 37°C. Soluțiile de lucru ale AA fără peroxid (5,5 μΜ și 110 μΜ AA pentru testarea CHO [hCOX-1] și respectiv CHO[COX-2]) sunt preparate printr-o diluție de 10 ori a unei soluții AA concentrate în etanol în HBSS care conține 15 mM HEPES, pH 7,4. Celulele sunt apoi puse în prezența sau absența medicamentului cu soluție AA/HBSS, pentru a obține o concentrație finală de 0,5 μΜ AA în determinarea CHO [hCOX-1] și o concentrație finală de 10 μΜ AA în determinarea CHO[hCOX-2], Reacția se termină prin adăugarea a 10 μΙ HCI1N urmată de neutralizare cu 20 μΙ NaOH 0,5 N. Probele se centrifughează la 300xg, la 4’C, timp de 10 min, și o parte aliquotă de supernatant limpede se diluează adecvat pentru determinarea nivelurilor PGE2, folosind o imunodeterminare de legare a enzimei pentru PGE2 (ansamblu de imunodeterminare a enzimei PGE2 de corelare, Assay Designs, Inc.). Activitatea ciclooxigenazei, în absența compușilor de testare, se determină ca diferența nivelurilor PGE2 a celulelor contactate cu acid arahidonic, funcție de nivelurile PGE2 ale celulelor contactate cu purtător etanol. Inhibarea sintezei PGE2 de către compușii de testat se calculează ca procent al activității în prezența medicamentului, funcție de activitatea în probele de control pozitive.
Determinarea activității COX-1 din microzomii celulei U 93.7
Celulele U 93.7 sunt peletizate prin centrifugare la 500xg timp de 5 min și spălate o dată cu soluție salină tamponată cu fosfat și repeletizate. Celulele sunt resuspendate în tampon de omogenizare format din 0,1 M Tris-HCI, pH 7,4, 10 mM EDTA, 2 pg/ml leupeptină, 2 pg/ml inhibitor tripsină de soia, 2 pg/ml aprotinină și 1 mM fluorură de fenil metil sulfonil. Suspensia de celule este sonicată de 4 ori timp de 10 s și este centrifugată la 10.000 x g, timp de 10 min, la 4°C. Supernatantul este centrifugat la 100.000 x g, timp de 1 h, la 4°C. Peletul microzomal 100.000 xg este resuspendat în 0,1 M Tris-HCI, pH 7,4, 10 mM EDTA, la aproximativ 7 mg proteină/ml și stocate la -80°C. Preparatele microzomale sunt decongelate imediat înainte de utilizare, supuse la o scurtă sonicare și apoi diluate la o concentrație a proteinei de 125 pg/ml în 0,1 M tampon Tris-HCI, pH 7,4 conținând 10 mM EDTA, 0,5 mM fenol, 1mM glutationă redusă și 1 μΜ hematină. Testele sunt efectuate în duplicat la un volum final de 250 μΙ. Inițial, 5 μΙ purtător DMSO sau medicament în DMSO se adaugă la 20 μΙ 0,1 M tampon Tris-HCI, pH 7,4, care conține 10 mM EDTA în godeurile unei plăci de polipropilenă cu 96 de godeuri. Se adaugă apoi 200 μΙ preparat microzomal și se prepară-incubează timp de 15 min, la temperatura camerei, înainte de adăugarea a 25 μΙ acid arahidonic 1M în 0,1Μ Tris-HCI și 10 mM EDTA, pH 7,4. Probele se incubează timp de 40 min, la temperatura camerei, și reacția se stopează prin adăugarea a 25 pl HCI 1N. Probele se neutralizează cu 25 μΙ NaOH 1N, înainte de determinarea conținutului de PGE2 prin radioimunodeterminare (Dupont-NEN sau echipament de testare Amersham). Activitatea ciclooxigenazei este definită ca diferența dintre nivelurile de PGE2, în probele incubate, în prezență de acid arahidonic și de purtător etanol.
RO 119884 Β1
Testarea activității COX-2 uman purificat 1
Activitatea enzimei se măsoară folosind o testare cromogenică, pe baza oxidării
N.N.N'.N'-tetrametil-p-fenilendiaminei (TMPD), în timpul reducerii PGE2, la PGE21 cu COX-2 3 (Copeland șa., 1994, Proc. Natl. Acad. Sci. 91,11202-11206).
COX-2 umană recombinantă se purifică din celulele Sf9 în modul descris anterior 5 (Percival ș.a., 1994, Arch. Biochem. Biophys. 15, 111-118). Amestecul de testat (180 μΙ) conține 100 mM fosfat de sodiu, pH 6,5, 2mM genapol X-100, 1 μΜ hematin, 1 mg/ml 7 gelatină, 80...100 unități de enzimă purificată (o unitate de enzimă este definită drept cantitatea de enzimă necesară pentru a produce o schimbare O.D. de 0,001/min, la 610 nm) 9 și 4 μΙ compus de testat în DMSO. Amestecul este preincubat la temperatura camerei (22°C), timp de 15 min, înainte de inițierea reacției enzimatice prin adăugare de 20 μΙ soluție 11 sonicată de acid arahidonic 1 mM (AA) și 1 mM TMDP în tampon de testare (fără enzimă sau hematină). Activitatea enzimatică se măsoară prin estimarea vitezei inițiale a oxidării TMPD 13 în primele 36 s ale reacției. Se observă o viteză de oxidare nespecifică în absența enzimei (0,007...0,010 O.D./min) și este scăzută înaintea calculului inhibării %. Valorile ICM sunt 15 derivate din parametrul 4 al analizei de regresie neliniară, a celor mai mici pătrate ale diagramei logaritmului dozei, funcție de inhibarea %. 17
Testarea sângelui integral uman. Expunere
Sângele uman integral furnizează o proteină și un mediu bogat în celule adecvat stu- 19 diului eficacității biochimice a compușilor antiinflamatori cum ar fi inhibitorii COX-2 selectivi. Studiile au arătat că sângele uman integral nu conține enzimă COX-2. Aceasta este în 21 concordanță cu observația că inhibitorii COX-2 nu au efect asupra producerii PGE2 în sângele normal. Acești inhibitori sunt activi numai după incubarea sângelui uman integral 23 cu LPS, care induce COX-2. Acest test poate fi folosit pentru a evalua efectul inhibitor al inhibitorilor COX-2 selectivi asupra producției PGE2. De asemenea, plăcuțele din sângele 25 integral conțin o cantitate mai mare de enzimă COX-1. Imediat după coagularea sângelui, plăcuțele sunt activate printr-un mecanism mediat de trombină. Această reacție are ca 27 rezultat producerea tromboxanului B2(TxB2) prin activarea COX-1. Astfel, efectul compușilor de testat asupra nivelurilor TxB2, după coagularea sângelui, poate fi examinat și folosit ca 29 un indice pentru activitatea COX-1. De aceea, gradul de selectivitate prin compușii de testat poate fi determinat prin măsurarea nivelurilor de PGE2 după inducerea (COX-2) prin LPS și 31 TxB2 care urmează coagularea sângelui (COX-1), în același test.
Metoda 33
A. COX-2 (producerea PGE2 indus de LPS)
Sângele proaspăt este colectat în eprubete heparinizate din venă de la voluntari atât 35 bărbați, cât și femei. Subiecții nu prezintă stări inflamatorii aparente și nu au luat nici un NSAID timp de cel puțin 7 zile înainte de recoltarea sângelui. Plasma este obținută imediat 37 din 2 ml de sânge și este folosită ca probă oarbă (nivelurile de bază ale PGE2). Restul de sânge este incubat cu LPS (100 g/ml concentrație finală, Sigma Chem,#L-2630 din E.coli; 39 diluat în 0,1% BSA (soluție salină tamponată cu fosfat), timp de 5 min, la temperatura camerei. Părți aliquote de 500 μΙ de sânge se incubează fie cu 2 μΙ purtător (DMSO), fie cu 41 μΙ compus de testat, la concentrații finale care variază de la 10 nM la 30 μΜ, timp de 24 h, la 37°C. La sfârșitul incubării, sângele se centrifughează la 12.000xg, timp de 5 min, 43 pentru a obține plasma. O parte aliquotă de 100 μΙ de plasmă se amestecă cu 400 μΙ metanol pentru precipitarea proteinei. Este obținut supernatantul și este testat pentru PGE2, 45 folosind un echipament de radioimunotestare (Amersham, RPA#530), după conversia PGE2 la derivatul metil oximat conform procedeului producătorului. 47
RO 119884 Β1
B. COX-1 (producerea TxB2 indus de coagulare)
Sângele proaspăt este colectat în containere sub vid care nu conțin anticoagulanți. Părți aliquote de 500 p.1 sunt imediat transferate în eprubete de microcentrifugare siliconizate preîncărcate cu 2 μΙ, fie cu DMSO fie cu compusul de testat la concentrații finale care variază de la 10 nM la 30 μΜ. Eprubetele sunt agitate și incubate la 37°C, timp de o oră, pentru a permite sângelui să coaguleze. La sfârșitul incubării, se obține serul prin centrifugare (12.000xg, timp de 5 min). O parte aliquotă de 100 μΙ de ser este amestecată cu 400 μΙ metanol, pentru precipitarea proteinei. Se obține supernatantul și este testat pentru TxB2, folosind un echipament de imunoevaluare a enzimei (Cayman, #519031) conform instrucțiunilor producătorului.
Testul edemului labei de șobolan
Protocol
Se înfometează peste noapte șobolani masculi Sprague-Dawley (150...200g) și li se dă apoi, fie purtător (1% metocel sau 5% Tween), fie un compus de testat. După o oră, se trasează o linie, folosind un marker permanent la nivelul de deasupra încheieturii unei labe posterioare, pentru a defini suprafața labei care trebuie monitorizată. Volumul labei (Vo) se măsoară folosind un pletismometru (Ugo-Basile, Italia) pe baza principiului deplasării apei. Animalele sunt apoi injectate subplantar în labă cu 50 μΙ soluție 1 % carrageenan (FMC Corp, Mâine), folosind o seringă de insulină cu un ac de calibru 25 (adică, 500 pg carrageenan per labă). După trei ore, se măsoară volumul labei (V3) și se calculează creșterea volumului labei (V3-Vo). Animalele sunt sacrificate prin asfixiere cu CO2 și se evaluează absența sau prezența leziunilor stomacului. Datele se compară cu valorile de control ale purtătorului și se calculează inhibarea procentuală. Toate grupele de tratament sunt codificate pentru a elimina subiectivismul observatorului.
Gastropatie indusă de NSAID la șobolani
Expunere
Efectul secundar major al NSAID convenționale este capacitatea lor de a produce leziuni gastrice la om. Această acțiune se consideră a fi cauzată de inhibarea COX-1 în tractul gastrointestinal. Șobolanii sunt deosebit de sensibili la acțiunea NSAID. De fapt, modelele de șobolani se foloseau uzual, în trecut, pentru a evalua efectele secundare gastrointestinale ale NSAID convenționale. în prezentul test, vătămarea gastrointestinală indusă de NSAID se urmărește prin măsurarea excreției fecale 51Cr după injectarea sistemică a celulelor roșii ale sângelui marcate cu 51Cr. Excreția fecală de 51Cr este o tehnică binecunoscută și sensibilă pentru detectarea integrității gastrointestinale la animale și om.
Metode
La șobolani masculi SpragueDawley(150...200g), se administrează oral fie dietileter o dată (dozare acută), fie b.i.d. timp de 5 zile (dozare cronică). Imediat după administrarea ultimei doze, șobolanii sunt injectați prin vena cozii cu 0,5 ml celule roșii ale sângelui marcate cu 51Cr, de la un șobolan donor. Animalele sunt plasate individual în cuștile de metabolism, cu hrană și apă ad lib. Fecalele sunt colectate timp de 48 h și se calculează excreția fecală 51 Cr ca procent al dozei totale injectate. Celulele roșii de sânge marcate cu 51Cr sunt preparate folosind procedurile următoare. 10 ml sânge se colectează în eprubete heparinizate din vena cavă a unui șobolan donor. Se îndepărtează plasma prin centrifugare și se reumplu cu volum egal de HBSS. Celulele roșii ale sângelui sunt incubate cu 400 51Cr cromat de sodiu timp de 30 min, la 37°C. La sfârșitul incubării, celulele roșii de sânge se spală de două ori cu 20 ml HBSS, pentru a îndepărta 51Cr, cromatul de sodiu liber. Celulele roșii de sânge sunt reconstituite în final în 10 ml HBSS și se injectează 0,5 ml soluție (aproximaiv 20 Ci) per șobolan.
RO 119884 Β1
Gastropatie cu pierderea proteinei la maimuțele veveriță 1
Expunere
Gastropatia cu pierderea proteinei (manifestată prin apariția celulelor de circulație și 3 a proteinelor de plasmă în tractul Gl) este un răspuns advers semnificativ și limitat de doză la medicamentele antiinflamatorii, nesteroidiene (NSAID). Aceasta se poate evalua cantitativ 5 prin administrarea intravenoasă a soluției 51CrCI3. Acest ion izotopic se poate lega ușor de celulă și de globinele serului și de reticulul endoplasmatic al celulei. Măsurarea radioactivității 7 din fecalele colectate timp de 24 h, după administrarea izotopului, furnizează un indiciu sensibil și cantitativ al gastropatiei, cu pierderea proteinei. 9
Metode
Grupe de maimuțe veverițe (0,8 la 1,4 kg) se tratează fie cu 1% metocel, fie cu 5% 11
Tween 80 în purtători H2O, (3 m/kg b.i.d) sau compuși detestare la doze de la 1...100 mg/kg b.i.d., timp de 5 zile. Se administrează intravenos 51Cr(5Ci/kg în 1 ml/kg tampon fosfat 13 (PBS)) la o oră după ultima doză medicament/purtător și se colectează fecalele timp de 24 h într-o cușcă de metabolism și se evaluează 51Cr excretat prin contorizare gama. Sângele 15 venos este eșantionat la 1 și 8 h după ultima doză de medicament și se măsoară concentrațiile în plasmă ale medicamentului prin RP-HPLC. 17
Compușii conform invenției sunt inhibitori ai ciclooxigenazei-2, și ca urmare sunt utili în tratamentul bolilor mediate de ciclooxigenază-2 enumerate anterior. Activitățile compușilor 19 față de ciclooxigenază pot fi văzute în rezultatele reprezentative prezentate mai jos. în testare, inhibarea este determinată prin măsurarea cantității de prostaglandină E2(PGE2) 21 sintetizate în prezența acidului arahidonic, ciclooxigenaza-1 sau ciclooxigenaza-2 și un inhibitor putativ. Valorile IC50 reprezintă concentrația inhibitorului putativ necesară a returna 23 sinteza PGE2 la 50% din cea obținută comparativ cu controlul neinhibat. Rezultatele pentru anumite testări biologice sunt prezentate în tabelele II, III și IV. 25
Tabelul II
Exemplul Edemul labei de șobolan EDS0 (mg/kg)
1 0,14
2 2,4
6 7,65
25 0,74
Tabelul III
Exemplul COX-2 (IC50) COX-1 (IC50)
TMPD CHO HWB U93.7 CHO HWB
μΜ μΜ μΜ μΜ μΜ μΜ
1 1,1 0,02 0,063 >50
2 0,2 0,02 0,074 >50
3 1,0 0,04 0,18 >50
4 0,62 0,01 0,04 >50
RO 119884 Β1
Tabelul III (continuare)
Exemplul COX-2 (IC50) COX-1 (IC50)
TMPD CHO HWB U93.7 CHO HWB
μΜ μΜ μΜ μΜ μΜ μΜ
5 3,3 0,02 0,04
6 2,0 0,01 0,02
7 1,4 0,009
8 4,6 0,02 <0,41
9 0,5 0,19 0,90
10 4,9 18,6
11 0,6 0,09 1,53 >50
12 14,7 3,52 4,5
13 64,4 0,118 2,65
14 10,8 0,1 <0,04 >50
15 0,22 0,18 >30 >50
16 1,8 2,6
17 >100 0,30
18 5,51 >30
19b 16,9 0,57 0,84 >50
20 0,44 0,03 0,23 • 4,68
21 0,47 0,23 1,04
22 0,2 9,66
23 1,33 0,5 1,53 >50
24c 3,0 0,03 <0,41
25 4,7 0,02 <0,41 24
26 35 0,12 0,12 >100
27 14 0,41 2,3 >100
29 3,6 0,015 1,0
RO 119884 Β1
Tabelul IV 1
Exemplul COX-2 (ICso, μΜ) COX-1 IC50, μΜ Edemul labei de șobolan ED5Q(mg/kg)
TMPD OHO HWB CHO
32 2,0 0,02 0,08
37 >100 0,27 1,0 >50 -
38 41 0,49 0,52 >50 -
29 3,3 0,92 0,08 -
45 11 >5 1,8 -
48 33 0,04 0,08
49 7,8 0.2 0,61 -
51 >100 0,67 0,26 -
53 47 >5 3,0 -
55 43 1.8 1.2 -
56 >5 4,8 -
57 54 2,0 23 -
58 6,4 0,04 0,08 >50 0,32
108 3,7 0,02 0,03 >50 0,68
109 11 0,04 0,4 >50 0,8
110 11 >5 3,0 -
111 >100 >5 15
112 28 0,03 0,04 8,0
113 8,7 0,03 <0,41 -
115 2,2 0,18 0,9 -
116 15 0,34 <0,41 -
117 0,95 0,02 0,02 1.0
118 2,2 0,008 0,05 1,4
119 >100 0,47 <0,41 -
120 42 4,5 -
121 1,6 0,09 0,45 10
122 4,6 0,15 0,38 1,2
RO 119884 Β1
Tabelul IV (continuare)
Exemplul COX-2 (ICm, μΜ) COX-1 IC50, μΜ Edemul labei de șobolan EDs0(mg/kg)
TMPD CHO HWB CHO
123 11 0,09 <0,41 -
124 6,3 0,03 <0,41 -
125 >100 >5
127 5,8 0,04 0,04 -
128 1,7 0,01 0,41 5,0
129 5,4 0,15 <0,41 -
130 7.9 0,03 <0,4 -
133 7,1 0,04 <0,41 -
134 0,04 0,08 0,9
136 1,3
137 0,55 5,2 -
140 0,12 0,54 4,6
141 0,03 <0,41 -
143 3,1 <0,41 -
144 2,9 <0,41 -
146 0,10 -
147 0,11 -
148 0,01 0,14 1,2
149 5,6 0,02 0,07 0,9
150 2,1 0,01 0,02 -
31 7,5 0,37 0,66 -
50 24 0,09 0,24 -
159 25 0,07 0,26 -
160 3,20 0,35 3,6 -
161 >100 2,9 1.7 -
162 8,0 0,06 0,62 -
163 6,6 0,02 0,09 0,64
164 >100 0,20 0,55 2,0
RO 119884 Β1
Tabelul IV (continuare)
Exemplul COX-2 (IC50, μΜ) COX-1 IC50, μΜ Edemul labei de șobolan ED50(mg/kg)
TMPD CHO HWB CHO
165 >100 2,0 4,5 -
166 6,5 0,05 0,28 4,9
167 0,11 0,21 6,4
168 3,0 0,05 1.1 29 1.0
169 4,0 0,05 <0,41 4.6
170 0,33 2.0 -
171 0,46 -
173 <0,41 -
174 5,8 0,02 <0,41 - 1.6
175 9,5 0,05 2,3 -
176 2,2 0,03 0,08 -
177 6,5 0,04 <0,41 -
178 0,04 <0,41 -
179 2,7 -
180 0,41
181 <0,41
184 0,04 <0,41
185 0,39 2,2
186 1,4 6,5
188 0,02 0,09
189 0,05 0,28
191 0,98 4,3
192 0,02 <0,41
195 0,02 <0,41
196 0,04 0,48
197 0,02 <0,41
198 0,06 0,17
199 0,11 0,87
RO 119884 Β1
Tabelul IV (continuare)
Exemplul COX-2 (IC50, μΜ) COX-1 IC50, μΜ Edemul labei de șobolan EDM(mg/kg)
TMPD CHO HWB CHO
200 0,16 0,13 -
201 14 0,07 0,18 2,7
202 13 0,04 <0,41 5,4
203 0,17 0,94
Invenția este ilustrată, în continuare, prin următoarele exemple de realizare, în care, dacă nu se specifică altfel:
(i) toate operațiile se efectuează la temperatura camerei sau a mediului ambiant, ceea ce înseamnă o temperatură în intervalul 18...25’C;
(ii) evaporarea solventului se efectuează într-un evaporator rotativ sub vid (600...4000 pascali: 4,5...30 mm Hg), cu o temperatură a băii de până la 60°C;
(iii) desfășurarea reacțiilor a fost urmărită prin cromatografie în strat subțire (TLC), iar timpii de reacție sunt indicați numai cu scop ilustrativ;
(iv) temperaturile detopire sunt necorectate, iar d înseamnă descompunere; temperaturile de topire date sunt cele obținute pentru produșii preparați conform descrierii; polimorfismul poate rezulta din izolarea materialelor având diferite temperaturi de topire din aceleași sinteze;
(v) structura și puritatea produșilor finali se apreciază prin cel puțin una din următoarele metode: TLC, spectrometrie de masă, rezonanță magnetică nucleară (RMN), spectrometrie sau microanaliză;
(vi) randamentele sunt date numai cu scop ilustrativ;
(vii) dacă se dau, datele RMN reprezintă valorile delta (5) pentru protonii de determinare majori, prezentate sub forma de părți per milion (ppm) față de trimetilsilan (TMS) ca standard intern, determinate la 300 sau 400 MHz, folosind solventul indicat; abrevierile convenționale folosite pentru desemnarea tipului de semnal sunt: s-singlet, d-dublet, t-triplet, m-multiplet, br-larg etc; suplimentar Ar înseamnă un semnal aromatic;
(viii) simbolurile chimice au semnificațiile lor uzuale; de asemenea, se folosesc următoarele abrevieri: v (volum), w (greutate), t.f. (temperatura de fierbere), t.t. (temperatura de topire), I (litru), ml (mililitru), g (gram), mg (miligram), mol (moli), mmoli (milimoli), eq (echivalent(ți)).
Exemplul 1.3-(3,4-difluorfenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona.
Etapa 1. 2-Metil-l-(4-metiltio)fenil)-propan-1-ona.
La o suspensie de clorură de aluminiu (136 g, 1,02 moli) în cloroform (1,0 1), se adaugă în picături, la -10°C, clorură de izobutiril (115 ml, 1,10 moli). în continuare, se adaugă, în picături, tioanisol (100 ml, 0,85 moli). După terminarea adăugării, reacția se continuă 1,5 h, la temperatura camerei. Amestecul de reacție se răcește la 10°C și se stopează cu apă (750 ml). Stratul organic se separă, se spală cu apă (2x500 ml), cu soluție saturată_deJîcadionatde sodiu (2x500 ml), soluție saturată de clorură de sodiu (1 x500 ml), după care se usucă pe sulfat de sodiu. După concentrare sub vid, produsul brut cristalizează
RO 119884 Β1 la maturare timp de 30 min, sub vid, obținându-se compusul din titlu sub formă de solid 1 maro.
Etapa 2. 2-Hidroxi-2-metil-1-(4-(metiltio)fenil)propan-1-ona.3
La o soluție de 2-metil-1 -(4-metiltio)fenil)-propan-1 -onă (28,5 g, 147 mmoli, etapa 1),
Aliquat 336 (11,0 ml, 24 mmoli) și tetraclorură de carbon (21 ml, 218 mmoli) în toluen (435 ml), se adaugă hidroxid de sodiu (12,9 g, peleți, 322 mmoli). Amestecul de reacție se agită 2 h la 15’C, după care, 16 h, la temperatura camerei. în continuare, amestecul de reacție 7 se diluează cu apă (100 ml), soluție saturată de clorură de sodiu (100 ml) și acetat de etil (300 ml). Faza apoasă se acidulează cu IN HC1 1N și se extrage cu EtOAc(100 ml).9
Straturile organice combinate se usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează. Produsul brut se purifică prin cromatografie pe gel, fiind eluat cu 15% acetat de etil în hexan, obținându-se 11 compusul din titlu sub forma unui sirop gros.
Etapa 3. 2-Hidroxi-2-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propan-1-ona.13
La o soluție rece (4°C) de 2-hidroxi-2-metil-1-(4-(metiltio)fenilpropan-1-onă (45,0 g,
214 mmoli, etapa 2) în f-butanol (500 ml) și clorură de metilen (500 ml), se adaugă o soluție 15 de OXONE™ (194 g, 316 mmoli) în apă (1,4 1). Suspensia care se obține, se agită 18 h la temperatura camerei. Amestecul de reacție se diluează cu acetat de etil (400 ml) și se 17 separă fazele. Stratul apos se extrage cu acetat de etil (2x250 ml). Straturile organice combinate se usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează sub vid. Produsul brut se dizolvă 19 în dietileter (250 ml), se adaugă hexan (150 ml) și amestecul de reacție se lasă timp de 2 h. Produsul se colectează prin filtrare, obținându-se compusul din titlu sub formă de produs 21 solid galben.
Etapa 4. 3-(3,4-Difluorfenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona. 23 O soluție de acid 3,4-difluorfenoxiacetic (0,51 g, 2,73 mmoli), 2-hidroxi-2-metil-1-(4(metilsuifonil)fenil)propan-1-ona (0,5 g, 2,1 mmoli, etapa 3), CMC (1,13 g, 2,73 mmoli) și 25 DMAP (15 mg, 0,10 mmoli) în diclormetan (12 ml) se agită 18 h la temperatura camerei. în continuare, se adaugă DBU (0,63 ml, 4,2 mmoli) și amestecul de reacție se refluxează 3 h. 27 După răcire la temperatura camerei, amestecul se extrage cu acetat de etil și se spală ' succesiv cu apă, acid clorhidric 1N și soluție saturată de clorură de sodiu. Stratul organic se 29 usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și solventul se evaporă sub vid. Reziduul se triturează cu acetat de etil și hexan, obținându-se compusul din titlu sub formă de produs 31 solid. Temperatura de topire: 93...95°C.
1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,77(6H,s), 3,15 (3H,s), 6,93-6,97 (1 H,m), 7,12-7,29 (2H,m), 7,92 33 (2H,d), 8,04 (2H,d).
Analiza C19H16F2O5S Calculat: C 57,86 H 4,09 35
Determinat: C 57,77 H 4,28
Exemplul 2. 3-(3-Fluorfenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona. 37 Procedând la fel ca în exemplul 1, se obține compusul din titlu, pornind de la acid 3fluorfenoxiacetic. Temperatura de topire: 136...138*C. 39
Ή-RMN (CD3COCD3) δ 1,79 (6H,s), 3,15 (3H,s), 6,85-6,94 (3H,M), 7,31-7,86 (1H,m), 7,93 (2H,d), 8,03 (2H,d). 41
Exemplul 3.3-(3,5-Difluorfenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonH)fenil)-5H-furan-2-ona.
Procedând la fel ca în exemplul 1, se obține compusul din titlu, pornind de la acid 3,5- 43 difluorofenoxiacetic. Temperatura de topire: 159...16rc.
1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,80 (6H,s), 3,17 (3H,s), 6,78-6,84 (3H,m), 7,96 (2H,d), 8,06 (2H,d). 45
Analiza C^FLgFpQșS Calculat: C 57,86 H 4,09
Determinat: C 57,66 H 4,30 47
RO 119884 Β1
Exemplul 4. 3-Fenoxi-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona.
Etapa 1. 3-Fenoxi-5,5-dimetil-4-(4-(metiltio)fenil)-5H-furan-2-ona.
Procedând la fel ca în exemplul 1, etapa 4, se obține compusul din titlu, pornind de la acidfenoxiaceticși2-hidroxi-2-metil-1 -(4-(metiltio)fenil)propan-1 -onă (exemplul 1, etapa
4).
1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,79 (6H,s), 2,51 (3H,s), 7,03-7,10 (3H,m), 7,30-7,37 (4H,m), 7,72 (2H,d).
Etapa 2. 3-Fenoxi-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona.
Compusul obținut în etapa 1 (150 mg, 0,46 mmoli) se agită, timp de 18 h, în diclormetan (5 ml) cu acid 3-clorperoxibenzoic (250 mg, 1,38 mmoli). Amestecul de reacție se diluează cu acetat de etil, se spală cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu, soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează, iar solventul se evaporă sub vid. Reziduul se triturează cu Et2O, obținându-se compusul din titlu. Temperatura de topire: 135...136’C.
1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,78 (6H,s), 3,14 (3H,s), 7,05-7,08 (3H,m), 7,28-7,30 (2H,m), 7,92 (2H,d), 8,01 (2H,d).
Analiza C19HieO5S Calculat: C 63,67 H 5,06 S 8,95
Determinat: C 64,02 H5,10 S 8,84
Exemplul 5.3-(2,4-Difluorfenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona.
Etapa 1. Ester 2-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propan-1-on al acidului 2-bromacetic.
La o soluție de 2-hidroxi-2-metil-1-(4-(metilsulfonil)-fenil)propan-1-onă (4,0 g, 16,5 mmoli, exemplul 1, etapa 3) în diclormetan (100 ml), la O’C, se adaugă în picături, timp de h, piridină (23,5 ml, 291 mmoli) și bromură de bromacetil (24,9 ml, 285,3 mmoli).
Amestecul de reacție se încălzește până la temperatura camerei și se agită încă o oră.
Amestecul se diluează cu diclormetan, se spală cu acid clorhidric 1N, soluție saturată de clorură de sodiu, se filtrează prin bumbac, iar solventul se evaporă sub vid. După cromatografie pe silicagel (40% EtOAc/Hex.), se obțin 3,50 g din compusul din titlu. 1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,75 (6H,s), 3,20 (3H,s), 4,00 (2H,s), 8,05 (2H,m), 8,25 (2H,m).
Etapa 2. Ester 2-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propan-1-on-2-ilic al acidului 2-(2,4difluorfenoxi)acetic.
Hidrura de sodiu, dispersie 60% (66 mg, 1,66 mmoli), se spală cu hexan, se suspendă în 7 ml DMF și se răcește la O’C. La această suspensie se adaugă 2,4-difluorfenol (170 pl, 1,79 mmoli). După 5 min la O’C, se adaugă ester 2-metil-1-(4-(metilsulfonil) fenil) propan-1-on al acidului 2-bromacetic (etapa 1) (233 mg, 1,79 mmoli), după care amestecul de reacție se agită 30 min. în continuare, se adaugă diclormetan, iar soluția se spală cu acid clorhidric 1N, după care stratul organic se evaporă sub vid. Reziduul se dizolvă în 25% EtOAc/Et2O, se spală cu hidroxid de sodiu 1N, apă (2x) și soluție saturată de clorură de sodiu, după care se usucă pe sulfat de magneziu. După filtrare și evaporarea solventului sub vid, se obțin 470 mg din compusul din titlu.
1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,75 (6H,s), 3,20 (3H,s), 4,80 (2H,s), 6,60 (1 H,m), 6,75 (1 H,m), 7,00 (1H,m), 8,05 (2H,m), 8,20 (2H,m).
Etapa 3. 3-(2,4-Difluorfenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona.
La o soluție de ester 2-metil-1-(4-(metilsulfonil)-fenil)propan-1-on-2-ilic al acidului 2(2,4-difluorfenoxi)acetic (etapa 2) (470rrrg, T ,14 mmoli) în acetonitril (7 ml), se adaugă DBIJ (187 μΙ, 1,25 mmoli), iar soluția obținută se agită 20 min, la 50’C. După ce se răcește la
RO 119884 Β1 temperatura camerei, se adaugă diclormetan, iar soluția se spală cu acid clorhidric 1N, 1 soluție saturată de clorură de sodiu, se filtrează prin bumbac, iar solventul se evaporă sub vid. După cromatografie pe silicagel, urmată de definitivare în EtOAc/Et2O, s-au obținut 122 3 mg din compusul din titlu.
1H-RMN (CD3COCD3) 6 1,70 (6H,S), 3,15 (3H,s), 6,90 (1H,m), 7,10 (1H,m), 7,30 (1H,m), 5
7,85 (2H,m), 8,00 (2H,m).
Exemplul 6. 3-(4-Clorfenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona. 7 Procedând la fel ca în exemplul 1, se obține compusul din titlu, pornind de la acid 4clorofenoxiacetic. Temperatura de topire: 113...114°C. 9 1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,77 (6H,s), 3,15 (3H,s), 7,11 (2H,d), 7,31 (2H,d), 7,91 (2H,d), 8,04 (2H,d).11
Exemplul 7.3-(3,4-Diclorfenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona.
Procedând la fel ca în exemplul 1, se obține compusul din titlu, pornind de la acid 3,4-13 diclorofenoxiacetic. Temperatura de topire: 144...145°C.
Ή-RMN (CD3COCD3) δ 1,78 (6H,s), 3,15 (3H,s), 7,12-7,15 (1H,m), 7,35-7,36 (1H,s), 7,4915 (1H,d), 7,92 (2H,d). 8,04 (2H,d).
Exemplul 8.3-(4-Fluorofenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona.17
Procedând la fel ca în exemplul 1, se obține compusul din titlu, pornind de la acid 4fluorofenoxiacetic.19
Ή-RMN (CD3COCD3) δ 1,76 (6H,s), 3,14 (3H,s), 7,02-7,13 (4H,m), 7,91 (2H,d), 8,01 (2H,d).
Exemplul 9.3-(4-Fluorofeniltio)-5,5-dimetH-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona.21
Procedând la fel ca în exemplul 1, se obține compusul din titlu, pornind de la acid 4fluorofeniltioacetic.23 1H-RMN (CDCI3) δ 1,55 (6H,s), 3,08 (3H,s), 6,85 (2H,m), 7,26 (2H,m), 7,35 (2H,d), 7,94 (2H,d).25
Exemplul 10.3-(3,5-Difluorofeniltio)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2ona.27
La un amestec de 3,5-difluortiofenol (1,0 g) și bromacetat de metil (1,2 g) în metanol (20 ml), se adaugă 2 ml de soluție NaOH (0,69 ml soluție 10N în 3 ml apă), amestecul se 29 agită 1 h, după care se mai adaugă 2 ml soluție 10N NaOH și amestecul se agită încă o oră. Solventul se evaporă sub vid, reziduul se toarnă în apă și se spală cu Et2O, apoi se 31 acidulează cu acid clorhidric 1N și se extrage cu eter. Extractul eteric se spală cu apă, se usucă pe sulfatul de magneziu, se filtrează, iar solventul se evaporă sub vid, obținându-se 33 850 mg acid 3,5-difluorfeniltioacetic. Acest compus a fost supus reacției ca în etapa 1, obținându-se compusul din titlu. 35
Ή-RMN (CDCI3) δ 1,60 (6H,s), 3,10 (3H,s), 6,60-6,80 (3H,m), 7,45 (2H,d), 8,00 (2H,d).
Exemplul 11. 3-Feniltio-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona. 37
Procedând la fel ca în exemplul 1, se obține compusul din titlu, pornind de la acid feniltioacetic. Temperatura de topire: 98...114°C 39
Ή-RMN (CD3COCD3) δ 1,61 (6H,s), 3,16 (3H,s), 7,21-7,30 (5H,m), 7,61 (2H,d), 7,96 (2H,d).
Analiza C19H18O4S2 Calculat: C 60,94 H4,84 S 17,12 41
Determinat: C 61,01 H4,90 S 16,94
Exemplul 12. 3-(N-fenilamino)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fertil)-5H-furan-2-ona. 43
Etapa 1. Ester2-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propan-1 -onic al acidului 2-fenilaminoacetic. 45
Procedând la fel ca în exemplul 13, etapa 1, se obține compusul din titlu, pornind de la anilină. 47
RO 119884 Β1
Ή-RMN (CD3COCD3) δ 1,70 (6H,s), 3,15 (3H,s), 3,95 (2H, br s), 5,15 (1H, br s), 6,40 (2H,m), 6,55 (1H,m), 7,00 (2H,m), 8,00 (2H,m), 8,25 (2H,m).
Etapa 2. 3-N-fenilamino-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona.
Procedând la fel ca în exemplul 13, etapa 2, se obține compusul din titlu, pornind de la ester 2-metil-1-(4-(metilsulfonil) fenil) propan-1-onic al acidului 2-fenilaminoacetic. Ή-RMN (CD3COCD3) δ 1,65 (6H,s), 3,05 (3H,s), 6,70 (3H,m), 6,95 (2H,m), 7,25 (1H, br s), 7,50 (2H,m), 7,75 (2H,m).
Exemplul 13. 3-(N-metil-N-fenilamino)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil) fenil)-5H-furan2-ona.
Etapa 1. Ester 2-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propan-1-onic al acidului 2-(N-fenilmetil) aminoacetic.
La o soluție de ester 2-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propan-1-onic al acidului 2 bromoacetic (exemplul 5, etapa 1) (1,0 g, 2,75 mmoli) în toluen (2,5 ml), se adaugă Nmetilanilină (3,0 ml, 27,5 mmoli) și soluția obținută se încălzește 16 h, la 115’C. După ce se răcește la temperatura camerei, amestecul de reacție se spală cu soluție saturată de clorură de sodiu și se filtrează prin bumbac. După purificare prin cromătografie pe silicagel, au rezultat 850 mg din compusul din titlu.
Etapa 2.3-(N-metil-N-fenilamino)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona.
La o soluție de ester 2-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propan-1-onic al acidului 2-(-fenilN-metilamino)acetic (700 mg, 1,80 mmoli) în acetonitril (3 ml), se adaugă DBU (2,7 ml, 18,0 mmoli), iar soluția obținută se încălzește 1 h, la 60’C. După ce se răcește la temperatura camerei, se adaugă diclorometan și soluția se spală cu acid clorhidric 1N, soluție saturată de clorură de sodiu, se filtrează prin bumbac, iar solventul se evaporă sub vid. După purificare prin cromătografie pe silicagel, urmată de tratare cu EtOAc/Hex., se obțin 266 ml din compusul din titlu.
Ή-RMN (CD3COCD3) δ 1,70 (6H,s), 3,05 (3H,s), 3,15(3H, s), 6,70 (1 H,m), 6,80 (2H,m), 7,10 (2H,m), 7,65 (2H,m), 7,90 (2H,m).
Exemplul 14. 3-Ciclohexiloxi-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona.
Etapa 1. 2-Bromo-2-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propan-1-ona.
La o soluție de 2-metil-1-(4-(metiltio)fenil)propan-1-ona (exemplul 1, etapa 1) (417,94 g) în acetat de etil (1,2 1) și ciclohexan (1,7 I), se adaugă treptat brom (110 ml). După ce se agită 10 min, amestecul se spală cu apă, soluție saturată de bicarbonat de sodiu și soluție saturată de clorură de sodiu. La acest amestec se adaugă apoi wolframat de sodiu (6,7 g), Aliquat 336 (25 g) și apă (200 ml), în continuare, amestecul se încălzește la 50’C și se adaugă treptat peroxid de hidrogen (30%, 600 ml). Apoi se adaugă acetat de etil și apă, și se separă stratul organic, după care se spală cu apă, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează, iar compusul din titlu se cristalizează și se colectează prin filtrare.
Etapa 2. Ester 2-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propan-1-onic al acidului-2-ciclohexiloxiacetic.
O soluție de acid 2-ciclohexiloxiacetic(1,74 g, 11 mmoli), 2-brom-2-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propan-1-onă (3,05 g, 10 mmoli)) și diizopropiletilamină (2,20 g, 17 mmoli) în 30 ml etanol se refluxează timp de 15 h. Solventul se evaporă, iar reziduul se dizolvă în apă și se extrage cu acetat de etil, se spală cu acid clorhidric 5%, cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu, soluție saturată de clorură de sodiu și se usucă pe sulfat de magneziu, după care se filtrează, iar solventul se evaporă sub vid, în continuare, se purifică prin cromătografie pe sHicagelrobținându-se 3,0 g din compus din titlw._________
RO 119884 Β1
Etapa 3. 3-Ciclohexiloxi-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona. 1
O soluție din esterul preparat în etapa anterioară (492 mg, 1,29 mmoli) și DBU (1 ml) în 5 ml acetonitril se refluxează timp de 15 h. La soluția rece se adaugă acid clorhidric 5% 3 și amestecul se extrage cu acetat de etil, se spală cu o soluție saturată de clorură de amoniu, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează, iar solventul se evaporă sub vid. După 5 purificare prin cromatografie pe silicagel, se obține compusul din titlu.
Temperatura de topire: 143...144’C.7 1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,20-1,35 (3H,m), 1,40-1,50 (3H,m), 1,66 (6H,s), 1,60-1,70 (2H,m), 1,85-1,95 (2H,m), 3,20 (3H,s), 4,85 (1H,m), 8,00-8,10 (4H,m).9
Analiza C19H24O5S Calculat: C 62,62 H 6,64
Determinat: C 62.28 H 6,5711
Exemplul 15. 3-Peniltio-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona.
La o soluție de acid tiofenoxiacetic (161 mg) și 2-brom-1 -(4-metilsulfonil)fenil)etanonă 13 (272 mg, WO 9500501, exemplul 9, etapa 1) în 5 ml acetonitril, se adaugă la 0’C trietilamina (335 pl), după care amestecul se agită 3 h, la 0’C. în continuare, amestecul de reacție se 15 răcește la -20’C și se adaugă DBU (265 pl). Amestecul de reacție se agită 30 min, la -20’C și reacția se stopează cu acid clorhidric 1N. Produsul se extrage cu acetat de etil, se usucă 17 pe sulfat de sodiu și parțial se purifică prin cromatografie pe silicagel. Produsul impur se recristalizează din acetat de etil/hexan, obținându-se compusul din titlu. 19 1H-RMN (CD3CI3) δ 3,10 (3H,s), 5,25 (2H,s), 7,24-7,38 (5H,m), 7,93 (2H,d), 8,03 (2H,d).
Analiza C17H14O4S2 Calculat: C 58,94 H 4,0721
Determinat: C 58,88H4,18
Exemplul 16. 3-Benzil-5,5-dimetil-4-(4-(metiisulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona.23
Etapa 1. Ester 2-metil-1-(4-(metiltio)fenil)propan-1-on-2-ilic al acidului 3fenilpropanoic.25
La o soluție de 2-hidroxi-2-metil-1-(4-(metiltio)fenil)propan-1 -onă (1,05 g, exemplul
1, etapa 2) în diclorometan (20 ml), se adaugă, la -30’C, clorură de 3-fenilpropionil (1,68 g)27 în diclorometan (3.0 ml), urmată de piridină (791 mg), după care amestecul se adaugă treptat la 25’C și se agită 12 h. La amestecul de reacție se adaugă acetat de etil și apoi se29 spală cu acid clorhidric 1N, soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează, iar solventul se evaporă sub vid. După purificare prin cromatografie 31 pe silicagel, au rezultat 1,36 g din compusul din titlu.
1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,65 (6H,s), 2,50 (3H,s), 2,55-2,65 (2H,t), 2,75-2,85 (2H,t), 7,10-33
7,40 (7H,m), 7,90-8,00 (2H,d).
Etapa 2. 3-Benzil-5,5-dimetil-4-(4-(metiltio)fenil)-5H-furan-2-onă.35
La o soluție din esterul preparat în etapa anterioară (1,14 g) în DMF (10 ml) și THF(2 ml), se adaugă, la 0’C, hidrura de sodiu (120 mg, dispersie 80%), după care37 amestecul se agită 2 h, la 25’C. în continuare, amestecul se toarnă peste acid clorhidric 1N cu gheață și se extrage cu acetat de etil, iar stratul organic se spală cu apă, soluție saturată 39 de clorură de sodiu, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, iar solventul s-a evaporat sub vid.
După purificare prin cromatografie pe silicagel, au rezultat 596 mg din compusul din titlu. 41 1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,50 (6H,s), 2,55 (3H,s), 3,50 (2H,s), 7,05-7,30 (7H,m), 7,35-7,40 (2H,d). 43
Etapa 3. 3-Benzil-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona.
La o soluție din lactona preparată în etapa anterioară (596 mg) în diclorometan 45 (10 ml) și metanol (5 ml), se adaugă, la 0’C, în trepte, MMPP (2x590 mg), după care amestecul se încălzește treptat la 25’C. După 2 h la 25’C, amestecul se extrage cu 47
RO 119884 Β1
47~ diclorometan și apă, stratul organic se spală cu soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează, iar solventul se evaporă sub vid. Reziduul se tratează cu eter, obținându-se 530 mg din compusul din titlu.
Analiza C20H20O4S Calculat: C 67,40 H 5,65
Determinat: C 67,28 H 5,78
Exemplul 17.3-(3,4-Difluorfenilhidroximetil)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5Hfuran-2-ona.
Procedând la fel ca în etapele 1,2 și 3 din exemplul 19, se obține compusul din titlu, pornind de la 3,4-difluorbenzaldehidă.
1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,45 (6H,s), 3,15 (3H,s), 5,0 (1 H.bs), 5,50 (1 H.bs), 6,45-6,55 (2H,d), 7,00-7,30 (3H,m), 7,95-8,05 (2H,d).
Exempul 18.3-(3A-Difluorobenzoil)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2ona
Procedând la fel ca în etapa 4 din exemplul 19, se obține compusul din titlu, pornind de la compusul din exemplul 17.
1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,75 (6H,s), 3,10 (3H,s), 7,35-7,45 (1 H,m), 7,65-7,75 (2H,d), 7,757,90 (2H,m), 7,95-8,05 (2H,d).
Exemplul 19. 3-Benzoil-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona. Etapa 1. Ester 2-metil-1-(4-metiltiofenil)propan-1-on-2-ilic al acidului acetic.
La o soluție de 2-hidroxi-2-metil-1-(4-(metiltio)fenil)propan-1-onă (150 g, exemplul 1, etapa 2), DBU (217 g) și DMPA (7 g) în diclorometan (850 ml), se adaugă în porții, la 0’C, clorură de acetil (112,2 g), după care amestecul se agită 6 h, la 25’C. Se adaugă în continuare DBU (32,5 g) și amestecul se agită încă 16 h. Amestecul de reacție se toarnă peste acid clorhidric 2N (800 ml) și stratul organic se separă, se spală cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează, iar solventul se evaporă sub vid. Reziduul se tratează în dietileter, apoi 25% acetat de etil în hexan, se filtrează și se usucă, obținându-se 74 g din compusul din titlu.
1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,60 (6H.S), 1,90 (3H,s), 2,55 (3H,s), 7,30 (2H,d), 8,00 (2H,d). Etapa 2. 5,&-Dimetil-4-(4-(metiltio)fenil)-5H-furan-2-onă.
La o soluție din esterul preparat în etapa anterioară (74 g) în DMF (1,2 1), aflată la O...5°C, se adaugă, în porții, hidrura de sodiu (9 g, dispersie 80%), după care amestecul se agită 3 h. în continuare, se adaugă încet o soluție saturată de clorură de amoniu. Apoi amestecul se extrage cu acetat de etil și apă, stratul organic se spală cu apă, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează, iar solventul se evaporă sub vid. Reziduul se tratează în 30% acetat de etil/ hexan, obținându-se compusul din titlu (38 g).
1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,70 (6H,s), 2,55 (3H,s), 6,40 (1H,s), 7,40 (2H,d), 7,70 (2H,d).
Etapa 3. 5,5-Dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(fenilhidroximetil)-5H-furan-2-onă.
La o soluție din lactona preparată în etapa anterioară (702 mg) în THF, se adaugă, la -78°C, 0,67 M LDA (9,25 ml), după care amestecul se supune reacției timp de 5 min. Apoi se adaugă clorură de benzoil (913 mg), la temperatura de -78°C, iar după 15 min, amestecul se toarnă peste acid clorhidric 1N cu gheață. Stratul organic se extrage cu acetat de etil, se spală cu soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și solventul se evaporă sub vid. Reziduul se dizolvă în diclorometan (10 ml) și metanol (10 ml), după care soluția se răcește la 0°C. Se adaugă MMPP (4,9 g), iar amestecul se încălzește la 25°C și se agită 2 h. Amestecul se toarnă în apă, iar stratul organic se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează, iar solventul se evaporat sub vid. După purificare prin cromatografie pe silicagel, au rezultat 190 mg compus, care se dizolvă în metanol (2 ml) și
RO 119884 Β1
THF (1 ml), se răcește la O’C și se adaugă o cantitate catalitică de hidroxid de sodiu. 1
Amestecul se toarnă în apă cu gheață și se extrage cu acetat de etil, stratul organic se spală cu soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează, iar 3 solventul se evaporă sub vid.
Etapa 4. 3-Benzoil-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona. 5
Reziduul se dizolvă în acetonă (3 ml), după care se adaugă reactivul Jone (3M, 150 pl). Amestecul se agită timp de 1 h, după care se toarnă în apă cu gheață și se extrage cu7 acetat de etil, iar stratul organic se spală cu soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și solventul se evaporă sub vid. Reziduul se tratează cu 9 eter, obținându-se compusul din titlu (123 mg).
Analiza C20H18O5S Calculat: C 64,85 H 4,8411
Determinat: C 64,63 H 5,23
Exemplul 20. 4-(4-(metilsulfonil)fenil-3-fenoxi-1-oxaspiro[4.4]non-3-en-2-onă.13
Folosind un procedeu similar cu cel din exemplul 1, dar folosind (1 -hidroxiciclopentil)(4-(metilsulfonil)fenil)metanonă din exemplul 21, etapa 3, și acid fenoxiacetic, se obține corn-15 pusul din titlu.
’H-RMN (CDCI3) δ 1,80-2,30 (8H,m), 3,04 (3H,s), 6,95-7,35 (5H,m), 7,75 (2H,d), 7,9517 (2H,d).
Exemplul 21. 4-(4-(Metilsulfonil)fenil-3-feniltio-1-oxaspiro[4.4]non-3-en-2-onă.19
Etapa 1. Ciclopentil-4-(4-(metiltio)fenil)metanonă.
La o suspensie de clorură de aluminiu anhidră (9,3g, 69,6 mmoli) în 58 ml GHCI3, 21 la O’C, se adaugă, în picături, clorură de ciclopentancarbonil (10,Og, 75,4 mmoli), urmată de tioanisol (7,21 g, 58,0 mmoli). Se îndepărtează baia de gheață și amestecul se agită la 23 t.c., timp de 2 h. Se adaugă, sub răcire, apă (200 ml) și se separă straturile, iar stratul apos se extrage cu CHCI3(3x50 ml). Straturile apoase combinate se usucă pe MgSO4, se filtrează 25 și concentrează. Reziduul se cromatografiază pe silicagel (4% EtOAc/hexan), obținându-se 11,9 g cetonă din titlu (93%). 27 ’H-RMN (CD3COCD3) δ 7,94 (d,2H), 7,36 (d,2H), 3,79 (q, 1H), 2,56 (s,3H), 2,00-1,71 (m,4H), 1,70-1,50 (m, 4H). 29
Etapa 2. (1-Hidroxiciclopentil)-(4-(metiltio)fenil)metanonă.
La o soluție a cetonei din etapa 1 (7,2g, 32,7 mmoli) în 4,7 ml CCI4 și 9,6 ml toluen, 31 se adaugă Aliquat 336 (2,11 g, 5,20 mmoli) și NaOH pudră (2,88g, 71,9 mmoli) și amestecul se agită timp de 16 h la t.c. La amestecul brun se adaugă 100 ml soluție apoasă 5% HCI și 33 se extrage cu EtOAc (4x10 0 ml). Straturile organice combinate se spală cu soluție saturată de sare, se usucă pe MgSO4, se filtrează și concentrează. Prin cromatografie pe silicagel 35 (20% EtOAc/hexan), se obțin 5,4 g compus din titlu sub forma unui solid ceros (70%). ’H-RMN (CD3COCD3) δ 8,11 (d,2H), 7,31 (d,2H), 4,63 (s, 1 H, dispare prin spălare cu D2O), 37
2,56 (s,3H), 2,24 (m,2H), 1,89(m, 4H), 1,71(m, 2H).
Etapa 3. (1-Hidroxiciclopentil)-(4-(metilsulfonil)fenil)metanonă. 39
Sulfura obținută în etapa 2 (56 g) se dizolvă în diclorometan (800 ml) și metanol (200 ml) și se tratează cu MMPP(139g) și se agită timp de 3 h. Stratul organic se diluează 41 cu diclorometan, se spală cu apă și soluție saturată concentrată de sare, se usucă pe MgSO4, se filtrează și solventul se evaporă, obținându-se compusul din titlu. 43
Etapa 4. 4-(4-Metilsulfonil)fenil-3-feniltio-1 -oxaspiro-[4.4]non-3-en-2-onă.
Hidroxicetona din etapa anterioară se reacționează cu acid feniltioacetic ca în 45 exemplul 1, etapa 4, obținându-se compusul din titlu.
’H-RMN (CDCI3) δ 1,70-2,05 (8H,m), 3,06 (3H,s), 7,10-7,25 (5H,m), 7,35 (2H,d), 7,90 47 (2H,d).
RO 119884 Β1
Exemplul 22.4-(2-Oxo-3-feniltio-1 -oxaspiro[4.4]non-3-en-4-il)benzen-sulfonamidă.
La o soluție de 1-(hidroxiciclopentil)-(4-metiltiltiofenil)metanonă (52 g, exemplul 21, etapa 2) în CH2CI2 (400 ml) și metanol (200 ml), la O’C, se adaugă în porțiuni MMPP (61 g).
După agitare timp de 3 h, amestecul de reacție se spală cu apă, se usucă pe Na2SO4, se filtrează și evaporă la sec, obținându-se intermediarul sulfoxid (7,56 g), care se dizolvă în TFAA (100,0 ml) și se refluxează timp de 3 h. Amestecul se răcește la O’C și se adaugă în picături, sub azot, 10N NaOH (24 ml). După agitare intensă, timp de 0,5 h, se adaugă acid acetic (100 ml) și apă (20 ml). Amestecul se răcește la O’C și se barbotează clor gazos timp de 20 min. Excesul de clor se îndepărtează sub vid și amestecul se toarnă în apă cu gheață și se extrage cu acetat de etil. Extractele se spală cu apă, NaHCO3 saturată și soluție concentrată de sare. Stratul organic se răcește la O’C și se adaugă fbutilamină (10 ml) și se agită timp de 1 h. Amestecul de reacție se diluează cu apă și se neutralizează cu HCI 6N, se spală cu soluție saturată de sare, se usucă pe MgSO4, se filtrează și solventul se evaporă sub vid. Reziduul se tratează cu eter. Această hidroxicetonă (325 mg) se reacționează apoi ca în exemplul 1, etapa 4, folosind acid feniltioacetic (200 mg), obținându-se un intermediar (300 mg), care se agită în diclorometan (2 ml) și acid trifluoracetic (8 ml), timp de 18 h. Solvenții se evaporă sub vid și reziduul se recristalizează din etanol, obținându-se compusul din titlu.
1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,65-2,20 (8H,m), 6,68 (2H,brs), 7,25 (5H,m), 7,55 (2H,d), 7,95 (2H,d).
Exemplul 23.3-(4-Fluorbenzil)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonii)fenil)-5H-furan-2-onă.
Folosind un procedeu similar celui din exemplul 16, dar folosind clorură de 3-(4fluorofenil)propionil, se obține compusul din titlu.
1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,50 (6H,s), 3,15 (3H,s), 4,45 (2H,s), 7,05-7,15 (2H,m), 7,50-7,60 (2H,d), 7,85-7,95(2H,m), 7,95-8,05(2H,d).
Exemplul 24. 3-(3,4-Difluorofenoxi)-5-metoxi-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5Hfuran-2-onă.
Etapa 1. 2-Bromo-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propan-1-onă.
Se urmează procedeul din exemplul 1, etapa 1, dar folosind clorură de propionil, se obține 1-(4-(metilsulfonil)fenil)propan-1-onă. O soluție a acestui compus (163,4g) în cloroform (2,2 1) se răcește la O’C și se tratează cu brom (40 ml în 200 ml CHCI3) și HBr concentrat (10 ml). Amestecul de reacție se spală cu apă, soluție saturată de bicarbonat de sodiu și soluție de sare, se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și solventul se evaporă sub vid. Reziduul se tratează cu acetat de etilhexan 1:1, obținându-se compusul din titlu (191 g).
Etapa 2. 5-hidroxi-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-feniltio-5H-furan-2-onă.
La un amestec de 2-brom-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propan-1-onă (6,0g, 20,6 mmoli) și acid tiofenoxiacetic (3,8g, 22,6 mmoli) în acetonitril (60 ml), se adaugă trietilamină (4,0 ml, 28,8 mmoli). Amestecul se agită la t.c. timp de 3 h. T.L.C nu a indicat bromcetonă și s-a adăugat DBU (4,0 ml). Amestecul se agită la t.c., timp de 1 h, apoi se barbotează aer prin amestec timp de încă 1 h. După diluare cu apă, amestecul se extrage cu EtOAc. Extractul EtOAc se spală cu soluție apoasă 1N de HCI, soluție de sare, se usucă pe MgSO4, se filtrează și solventul se evaporă sub vid. Reziduul se tratează cu Et2O, obținându-se compusul din titlu (6,Og) sub forma unei pudre galbene.
1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,68 (3H,s), 3,16 (3H,s), 6,86 (1 H,s), 7,35(5H,m), 7,78 (2H,d),
7,98(2H,d).
Etapa 3. 5-Metoxi-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-feniltio-5H-furan-2-onă.
Alcoolul din etapa anterioară (2,5 g, 6,6 mmoli) se dizolvă în metanol (100 ml), THF
RO 119884 Β1 (20 ml) și HCI concentrat (5 ml) și se încălzește la 70’C, timp de 24 h. După răcire la 0’C, 1 precipitatul format se filtrează, spălat cu metanol, și se usucă sub vid, obținându-se compusul din titlu (2,0g) sub forma unui solid galben. 3 1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,65 (3H,s), 3,15 (3H,s), 3,40 (3H,s), 7,18-7,40(5H,m), 7,88 (2H,d),
7,98(2H,d). 5
Etapa 4. 3-(3,4-Difluorfenoxi)-5-metoxi-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil-5H-furan-2onă. 7
La o soluție a compusului obținut în etapa precedentă (2,0g, 5,1 mmoli) în diclorometan (100 ml), la t.c., se adaugă mCPBA (4,0 g, Aldrich 57...86%. -16 mmoli). 9 Amestecul se agită la t.c, timp de 3 h, și se mai adaugă mCPBA (2,0 g). După agitare încă o oră, amestecul se spală cu NaOH 1N, soluție de sare, se usucă și concentrează sub vid, 11 obținându-se o disulfonă sub forma unei spume albe (2,0 g). La o soluție de 3,4-difluorfenol (2,0g, 14,9 mmoli) în DMF, se adaugă NaOH 10N (1 ml, 10 mmoli). După 30 min, se adaugă 13 o soluție a disulfonei de mai sus (2,0 g, 4,7 mmoli) în DMF. Amestecul se încălzește la 8O...85’C, timp de 1 h. După răcire, amestecul se diluează cu apă, se extrage cu EtOAc, 15 extractele organice se spală cu NaOH 1N, HC1 1N, soluție de sare, se usucă pe MgSO4, se filtrează și solventul se evaporă sub vid. După purificare prin cromatografie pe silicagel, se 17 obține compusul din titlu sub forma unui solid alb (600 mg).
’H-RMN (CD3COCD3) δ 1,86 (3H,s), 3,16 (3H,s), 3,40 (3H,s), 6,95-7,40(3H,m), 8,08 19 (2H,d),8,16(2H,d).
Exemplul 25. 3-(5-Clor-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2- 21 onă.
La un amestec format din ester 2-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propan-1-onic al 23 acidului 2-cloracetic(1,0 g, 3,13 mmoli, preparat similar cu compusul din exemplul 5, etapa 1) și clor-2-piridinol (0,41 g, 3,16 mmoli) în CH3CN (20 ml), se adaugă DBU (1,5ml, 10,0 25 mmoli) la t.c. Amestecul se agită 1 h, apoi se încălzește la 65...70‘C, timp de 3 h. Solvenții volatili se îndepărtează sub vid. Reziduul se cromatografiază pe silicagel, se eluează cu27 hexan:EtOAc (1: 1), obținându-se un reziduu uleios incolor, care se tratează în Et2O, cu formarea compusului din titlu sub forma unei pulberi albe (23 0 mg).29 1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,80 (6H,s), 3,20 (3H,s), 7,18 (1 H,d), 7.94(3H,m), 8,06 (2H,d), 8,19(1H,d).31
Exemplul 26. 3-(2-piridiloxi)-5,5-dimetH-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă. Procedând ca în exemplul 25, se prepară din 2-hidroxipiridină compusul din titlu. 33 1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,78 (6H,s), 3,15 (3H,s), 7,00-7,20 (2H,m), 7,80-8,20(6H,m).
Exemplul 27.3-(6-Metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2- 35 onă.
Urmând procedeul din exemplul 25, se prepară compusul din titlu din 2-hidroxi-6- 37 metilpiridină.
1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,75 (6H,s), 3,14 (3H,s), 6,85 (1 H,d), 7,00(1 H,d), 7,70(1 H, t), 39
7,90(2H,d), 8,00(2H,d).
Exemplul 28.3-(3-lzochinolinoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă. 41 Urmând procedeul din exemplul 25, se prepară compusul din titlu din 3-hidroxiizochinolină. 43 1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,80 (6H,s), 3,14 (3H,s), 7,40-8,10 (9H,m), 9,00(1 H,s).
Exemplul 29. 3-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-fenoxiciclopent-2-enonă. 45
Etapa 1. 1 -(4-(metiltio)fenil-5-fenoxipenta-1,4-dionă.
La un amestec conținând 1-fenoxibut-3-en-2-onă (1,0 g) (A.G. Schultz, R.D. Lucci, 47
W.Y. Fu, M.H. Berger, J. Erhardt și W.K. Hagmann, J. Amer. Chem. 100, 2150, (1978)), 499
RO 119884 Β1 (metiltio) benzaldehidă (0,62g) și trietilamină (0,343 ml) în 1,4-dioxan (20 ml), se adaugă clorură de 3-benzil-5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol (110 mg). După agitare timp de 4 h, la
100’C, amestecul de reacție se extrage cu EtOAc, se usucă pe MgSO41 se filtrează și solventul se evaporă sub vid. Reziduul se purifică prin cromatografie pe gel (20%
EtOAc/hexan), obținându-se 140 mg compusul din titlu sub forma unui ulei.
Etapa 2. 3-(4-(metiltio)fenil)-2-fenoxicicopent-2-enonă.
La dicetona din etapa 1 (120 mg) în metanol (80 ml), se adaugă DBU (0,1 ml). Amestecul rezultat se încălzește la 60’C, timp de 18 h. Metanolul se evaporă, și la amestecul brut, se adaugă soluție apoasă saturată de clorură de amoniu, amestecul se extrage cu EtOAc, stratul organic se usucă pe MgSO4, se filtrează și solventul se evaporă sub vid. Reziduul se purifică prin cromatografie pe silicagel (20% EtOAc/hexan), obținându-se compusul din titlu.
Etapa 3. (4-(metilsulfonil)fenil)-2-fenoxiciclopent-2-enonă.
La compusul obținut în etapa 2 (60 mg) în diclorometan (4,5 ml) și metanol (2,4 ml), se adaugă OxoneR (450 mg) în apă (1 ml) și amestecul de reacție se agită timp de 1 h. Se adaugă apă la amestec și apoi se extrage cu diclorometan, straturile organice se combină și se usucă pe MgSO4 filtrat, și solventul se evaporă sub vid. Prin purificare prin cromatografie pe silicagel, se obține compusul din titlu.
1H-RMN (CD3COCD3) δ 2,65 (2H,t), 3,15 (3H,s), 3,20 (2H,t), 7,05-7,35(5H, m), 8,10(4H, m).
Exemplul 30. 2-(3,4-difluorfenoxi)-3-(4-metilsulfonilfenil)-ciclopent-2-enonă.
Etapa 1. 3,4-Difluorfenoximetil vinii cetonă.
La o suspensie a sării de litiu a acidului 3,4-difluorfenoxi acetic (5,00 g, 25,7 mmoli) în DME (20 ml), se adaugă soluție IM în THF de bromură de vinii magneziu (38 mmoli). După o perioadă de 18 h, soluția limpede, rezultată, se toarnă peste HCI1N (67 ml). Faza apoasă se extrage cu Et2O. Faza eterică se spală cu H2O, K2CO31M, apoi cu H2O. După uscare pe MgSO4 și evaporare, se obține un ulei portocaliu, care se folosește în etapa următoare.
Etapa 2. 2-(3,4-difluorfenoxi)-3-(4-metilsulfonilfenil)-ciclopent-2-enonă.
Urmând procedeul descris în exemplul 29, dar folosind compusul obținut în etapa anterioară, se obține compusul din titlu.
1H-RMN (CD3COCD3) δ 2,60 (2H,t), 3,15 (3H,s), 3,20 (2H,t), 6,90(1 H, m), 7,15(1H, m), 7,25(1 H, Q),8,10(4H,2d).
Exemplul 32.3-(5-Benzotiofeniloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2onă.
Urmând procedeul descris în exemplul 25, dar folosind 5-hidroxibenzotiofen, se obține compusul din titlu. Temperatura de topire: 150...152’C.
1H-RMN (CD 3COCD3) δ 1,78 (6H,s), 3,08 (3H,s),7,17 (1H,dd), 7,32(1 H.d), 7,56(1 H, d), 7,68(1 H,d), 7,92-7,99(5H,m).
Exemplul 37. 5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil-fenil)-3-(piridin-4-iloxi)-5H-furan-2-onă.
La o soluție, la t.c, de ester 2-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propan-1-on al acidului 2cloracetic (318 mg, 1 mmol) în DMF (5 ml), se adaugă 4-piridonă (380 mg, 4,0 mmoli), urmată de DBU (623 mg, 4,1 mmoli) și amestecul se încălzește treptat până la t.c., timp de 16 h și apoi la 6O...7O°C, timp de 1...2 h. Amestecul se răcește la t.c. și se toarnă în NH4CI diluat și EtOAc, se separă stratul organic și faza apoasă se extrage în continuare cu EtOAc. Straturile organice combinate se spală cu soluție de sare, se usucă cu Na2SO4 și solvenții se îndepărtează sub vid. Reziduul se purifică prin cromatografie pe silicagel (1/1, acetonă/toluen), obținându-se compusul din titlu.
1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,8 (6H,s), 3,15 (3H,s), 7,05 -7,15(2H,m), 7,9-8,1 (4H.AB), 8,48,5(2H,m).
100
RO 119884 Β1
Exemplul 38. 5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil-fenil)-3-(piridin-3-iloxi)-5H-furan-2-onă. 1 La o soluție, la t.c, de ester 2-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propan-1-on al acidului 2cloroacetic (318 mg, 1 mmol) în DMF (5 ml), se adaugă 3-hidroxipiridină (95 mg, 1 mmoli), 3 urmată de DBU (623 mg, 4,1 mmoli) și amestecul se încălzește treptat până la t.c., timp de 16 h, și apoi la 6O...7O’C, timp de 1 ...2 h. Amestecul se răcește la t.c. și se toarnă în NH4CI 5 diluat și EtOAc; se separă stratul organic și faza apoasă se extrage în continuare cu EtOAc. Straturile organice combinate se spală cu soluție de sare, s-au uscat cu Na2SO4 și solvenții 7 se îndepărtează sub vid. Reziduul se purifică prin cromatografie pe silicagel (1/1, acetonă/toluen), obținându-se compusul din titlu. 9
Analiză pentru C18H17NO5S:
Calculat: C 60,16; H 4,77; N 3,90 11
Determinat: C 60,01; H4,81; N 3,90
Exemplul 39.3-(2-Metil-5-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2- 13 onă.
Urmând procedeul descris în exemplul 25, dar folosind 5-hidroxi-2-metil piridină, se 15 obține compusul din titlu. Temperatura de topire: 168...169’C.
’H-RMN (CD3COCD3) δ 1,77 (6H,s), 2,41 (3H,s), 3,15 (3H,s), 7,14(1 H,d), 7,37(1 H, dd), 17 7,93(2H,d), 8,03(2H,d), 8,25(1 H,d).
Exemplul 44. 3-(2-Fluoro-4-trifluorometil)fenoxi-4-(4-metilsulfonil)fenil)-5,5-dimetil- 19
5H-furan-2-onă.
Urmând procedeul descris în exemplul 25, dar folosind 2-fluor-4-trifluormetilfenol, se 21 obține compusul din titlu. Temperatura de topire: 192...194’C.
’H-RMN (CD3COCD3) δ 1,78 (6H,s), 3,16 (3H,s), 7,49 (2H,m),7,64(1 H,d, J=11,6 Hz), 23 7,95(2H, d, J=9,3Hz), 8,05(2H,d, J=8,5Hz).
Analiză pentru C20H16F4O5S:25
Calculat: C 54,06; H 3,63;
Determinat: C 54,09; H 3,7227
Exemplul 45. 3-(5-Cloro-2-piridiltio)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2onă.29
Urmând procedeul descris în exemplul 25, dar folosind 5-clor-2-mercaptopiridină, se obține compusul din titlu.31 ’H-RMN (CD3COCD3) δ 1,70 (6H,S), 3,20 (3H,s), 7,38 (1H,d), 7,72(3H,m), 8,06(2H, d), 8,42(1H,m).33
Exemplul 46. 2-(3,5-Difluorfenoxi)-3-(4-metilsulfonil)fenil)-ciclopent-2-enonă.
Urmând procedeul descrisîn exemplul 29, darfolosind 1-(3,5-difluorfenoxi)but-3-en-2-35 onă, s-a obținut compusul din titlu.
’H-RMN (CD3COCD3) δ 2,60 (2H,t), 3,15 (3H,s), 3,20 (2H,t), 6,60-6,85(3H,m), 8,10(4H, 2d).37
Exemplul 47. 3-(2-Pirimidinoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă.
Urmând procedeul descris în exemplul 25, dar folosind clorhidrat de 2-39 hidroxipirimidină, se obține compusul din titlu.
’H-RMN (CD3COCD3) δ 1,78 (6H,s), 3,18 (3H,s), 7,34 (IH.t), 7,40(2H,d), 8,06(2H, 2d)41
8,68(2H,d).
Exemplul 48. 3-(3-Metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-43 ona.
Etapa 1. 2-Hidroxi-3-metilpiridina. 45
La o soluție 10% de acid sulfuric (90 ml), se adaugă, la O’C, 2-amino-3-metilpiridină (6,0 g, 56 mmoli). Amestecul se agită 30 min, la O’C, după care se adaugă, în picături, timp 47
101
RO 119884 Β1 de 15 min, o soluție apoasă 4N NaNO2 (13 ml). în continuare, amestecul de reacție se agită încă o oră la temperatura camerei. S-a ajustat pH-ul la 6...7 cu soluție apoasă 10 N de hidroxid de sodiu. Apoi amestecul se extrage cu cloroform, se spală cu apă, se usucă (MgSO4) și se concentrează sub vid. Produsul solid brut se tratează cu dietileter, obținânduse compusul din titlu (2,5 g, 42%) sub forma unul solid alb.
1H-RMN (CD3COCD3) δ 2,02(3H,s), 6,10 (1H,m), 7,30 (2H,m).
Etapa 2. 3-(3-A4et/7-2-pir/di7ox/)-5,5-d/meW-4-(4-met/7su/foni/)fen//-5H-furan-2-ona.
Procedând la fel ca în exemplul 25, se obține compusul din titlu, pornind de la 2hidroxi-3-metilpiridina.
1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,78 (6H,s), 2,30 (3H,s), 3,14 (3H,s), 7,05 (1 H,m), 7,65 (1 H,m), 7,95 (3H,m), 8,02 (2H,d).
Exemplul 49. 3-(3-Cloro-5-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2ona.
Procedând la fel ca în exemplul 25, se obține compusul din titlu, pornind de la 2-clor5-hidroxipiridina. Temperatura de topire: 176...177°C.
1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,79 (6H,s), 3,16 (3H,s), 7,70 (1H,m), 7,96 (2H,d), 8,05 (2H,d), 8,40(1 H,d).
Exemplul 51.3-(3-( 1,2,5-Tridiazolil)oxi)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5,5-dimetil-5H-furan2-ona.
Procedând la fel ca în exemplul 25, se obține compusul din titlu, pornind de la 3hidroxi-1,2,5-tiadiazol. Temperatura de topire: 127...129°C.
1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,78 (6H,s), 3,16 (3H,s), 7,92 (2H,d, J=8,6 Hz), 8,06 (2H,d, J=8,6 Hz), 8,49(1 H,s).
Analiza C15H14N2O5S2 Calculat: C 49,17 H 3,85 N 7,65
Determinat: C 49,01 H 3,84 N 7,37
Exemplul 52.3-(5-lzochinolinoxi)-5,5-dimeti!-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona. Procedând la fel ca în exemplul 25, se obține compusul din titlu, pornind de la 5hidroxiizochinolină.
1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,80 (6H,s), 3,10 (3H,s), 7,38 (1 H,d), 7,55 (1 H.t), 7,85 (1 H,d), 7,95 (4H,m), 8,04 (1H,d), 8,58 (1H,d), 9,30 (1H,S).
Exem pl u 153.3-(6-Amino-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil) fenil)-5H-furan-2ona.
Procedând la fel ca în exemplul 25, se obține compusul din titlu, pornind de la 2hidroxi-6-aminopiridina. Temperatura de topire: 165...166 ’C.
1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,74 (6H,s), 3,14 (3H,s), 5,52 (2H,s, br), 6,17 (1H,d), 6,24 (1 H,d), 7,41 (1H,t), 7,90 (2H,d), 8,02 (2H,d).
Exemplul 54.3-(3-Cloro-4-fluoro)fenoxi-4-(metilsulfonil)fenil)-5,5-dimetil-5H-furan-2ona.
Procedând la fel ca în exemplul 25, se obține compusul din titlu, pornind de la 3-clor4-fluorofenol. Temperatura de topire: 13O...132’C.
1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,76 (6H,s), 3,14 (3H,s), 7,10 (1H,m), 7,24 (1H, t, J=9 Hz), 7,30 (1 H,m), 7,92 (2H, d, J=8, 5Hz), 8,03 (2H,d,J=8,5Hz).
Exemplul 55.3-(6-Chinolinoxi) -5,5-dimetH-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona.
Procedând la fel ca în exemplul 25, se obține compusul din titlu, pornind de la 6hidroxichinolină. Temperatura de topire: 171...172°C.
1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,82 (6H,s), 3,08 (3H,s), 7,46 (1 H,m), 7,53-7,60 (3H,m), 7,95-8,01 (5H,m), 8,23 (1H,m), 8,80 (1H,m).
102
RO 119884 Β1
Exemplul 56. 3-(5-Nitro-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2- 1 ona.
Procedând la fel ca în exemplul 25, se obține compusul din titlu, pornind de la 2- 3 hidroxi-5-nitropiridină.
’H-RMN (CD3COCD3) δ 1,80 (6H,s), 3,18 (3H,s), 7,38 (1 H,d), 7,92 (2H,d), 8,05 (2H,d), 5
8,66 (1H,m), 9,05 (1H,m).
Exemplul 57. 3-(2-Tiazoliltio)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona. 7 Procedând la fel ca în exemplul 25, se obține compusul din titlu, pornind de la 2mercaptotiazol. Temperatura de topire: 174...176’C. 9 ’H-RMN (CD3COCD3) δ 1,67 (6H,s), 3,19 (3H,s), 7,59 (1 H.d), 7,68 (1 H,d), 7,74 (2H,d), 8,07 (2H,d).11
Exemplul 58. 3-(3-Fluoro-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furanona.13
Procedând la fel ca în exemplul 25, se obține compusul din titlu, pornind de la 5-fluor2-hidroxipiridina. Temperatura de topire: 157...159’C.15 ’H-RMN (CD3COCD3) δ 1,76 (6H,s), 3,16 (3H,s), 7,16 (1 H,m), 7,74 (1 H,m), 7,92 (2H,d), 8,03 (2H,d), 8,07 (1H,m).17
Exemplul 1Q9a.5,5-Dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-(2-propoxi)-5H-furan-2-ona.
Etapa 1. 5,5-Dimetil-3-hidroxi-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H-furan-2-ona.19
La o soluție din alcoolul din exemplul 1, etapa 3, (29,5 g, 122 mmoli) în CH3CN (350 ml), se adaugă, la 0’C, piridină (25 ml) și clorură de acetoxiacetil (25 g, 183 mmoli). După 21 7 h la temperatura camerei, se adaugă DBU (31 ml). După o oră la 80’C, se adaugă o nouă porție de DBU (35 ml). Amestecul de reacție se agită 18 h la 80’C. în continuare, amestecul 23 de reacție se răcește la temperatura camerei. Apoi amestecul de reacție se toarnă în apă cu gheață (2,5 I) ce conține 100 ml acid clorhidric concentrat. Produsul solid maro se 25 colectează și se dizolvă în acetonitril fierbinte și se filtrează prin silicagel. în continuare, solventul se evaporă sub vid, iar produsul solid se tratează cu acetat de etil, obținându-se 27 compusul din titlu (21,2 g, 62%).
Etapa 2. 5,5-Dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-(2-propoxi)-5H-furan-2-ona. 29
La o suspensie de alcool din etapa 1 (18,16 g, 64,4 mmoli) în benzen (350 ml), se adaugă un exces de 2-iodpropan (19,3 ml) și Ag2CO3 (53,3 g, 1,06 mmoli)). După ce se 31 agită 18 h, amestecul de reacție se filtrează, iar filtratul se spală cu acetat de etil fierbinte. După ce se evaporă, compusul brut se purifică prin cromatografie rapidă (35% până la 45% 33 acetat de etil/hexan, urmată de adăugarea 5% clorură de metilen) obținându-se 19 g din compusul din titlu. 35 ’H-RMN (CD3COCD3) δ 1,25 (6H,d), 1,70 (6H,s), 3,20 (3H,s), 3,20 (1H, septet), 8,05 (4H,s).
Exemplul 109b. 5,5-Dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-(2-propoxi)-5H-furan-2-ona. 37
Etapa 1. 5,5-Dimetil-3-hidroxi-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H-furan-2-ona.
La o soluție din alcoolul din exemplul 1, etapa 3, (14,0 g, 57,8 mmoli) în CH3CN 39 (180 ml), se adaugă, la 0’C, piridină (10,0 ml) și clorură de acetoxiacetil (12,7 g, 93,0 mmoli). După 7 h la temperatura camerei, se adaugă DBU (15 ml). După o oră la 80’C, se adaugă 41 o nouă porție de DBU (20,0 ml). Amestecul de reacție se agită 18 h la 80’C. în continuare, amestecul de reacție se răcește la temperatura camerei. Amestecul de reacție se diluează 43 cu acetat de etil (500 ml) și apă (500 ml) și se acidulează cu acid clorhidric 6 N. După ce se adaugă soluția saturată de clorură de sodiu (100 ml), faza apoasă se extrage de 2 ori cu 45 acetat de etil. Faza organică se evaporă, obținându-se un reziduu maro. La produsul solid se adaugă amestec 2:1 clorurăxiemetilen-toluen (150 ml). Solidul se filtrează și se spală 47 cu clorură de metilen-toluen, obținându-se 7,0 g din compusul din titlu.
103
RO 119884 Β1
Etapa 2. 5,5-Dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil)-3-(2-propoxi)-5H-furan-2-ona.
La o suspensie de alcool din etapa 1 (100 mg, 0,354 mmoli) în benzen (5 ml), se adaugă un exces de 2-iodpropan (105 ml) și Ag2CO3 (294 mg, 1,06 mmoli)). După ce se agită 18 h la 45°C, amestecul de reacție se filtrează pe celită și se spală cu clorură de metilen. După ce se evaporă, compusul brut se purifică prin cromatografie rapidă (35 până la 45% acetat de etil), obținându-se 70 mg din compusul din titlu.
1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,25 (6H,d), 1,70 (6H,s), 3,20 (3H,s), 5,20 (1H, septet), 8,05 (4H,s).
Exemplul 110.3-(3-Trifluorometil)fenoxi-4-(4-metilsulfonil)fenil-5,5-dimetil-5H-furan2-ona.
Procedând la fel ca în exemplul 25, se obține compusul din titlu, pornind de la 3trifluorometilfenol.
Ή-RMN (CD3COCD3) δ 1,79 (6H,s), 3,14 (3H,s), 7,41 (3H,m), 7,55 (1H,m), 7,95 (2H,dd,J=2,6.6Hz), 8,03 (2H, dd, J=2,6.7Hz).
Analiza C20H17F3O5S Calculat: C 56,34 H 4,02
Determinat: C 56,21 H 4,01
Exemplul 111.5,5-Dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(piperidin-1-carbonil)-5H-furan2-ona.
Etapa 1. Esterul etilic alacidului 5,5-dimetil-4-(4-(metil-sulfonil)fenil)-2-oxo-2,5dihidrofuran-3-carboxilic.
Un amestec de 2-hidroxi-2-metil-l(4-(metilsulfonil)fenil)-propan-lonă (2,87 g, 11,8 mmoli), malonat acid de etil (2,02 g, 15,3 mmoli), CMC (6,51 g, 15,4 mmoli) și DMAP (0,35 g, 2,8 mmoli), se dizolvă în 100 ml clorură de metilen. Amestecul de reacție se agită 14 h la temperatura camerei, apoi se adaugă DBU (4 ml, 27 mmoli), se agită o oră, și se extrage cu amestec de clorură de metilen și acid clorhidric IM. Stratul organic se spală cu soluție saturată de clorură de sodiu, se filtrează prin bumbac, iar solventul se evaporă sub vid. După ce se purifică prin cromatografie rapidă (90% eter/hexan), se obțin 2,50 g compus din titlu.
1H-RMN (CD3COCD3) δ 8,09 (2H,m), 7,68 (2H,m), 4,05 (2H,q), 3,16 (3H,s), 1,58 (6H,s), 0,96 (3H,t).
Etapa 2.5,5-Dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(piperidin-1-carbonil)-5H-furan-2-ona.
La o soluție de piperidină (284 mg, 3,33 mmoli) în clorură de metilen (5 ml), se adaugă, la temperatura camerei, trimetilaluminiu (2Mîn hexan, 1,7 ml, 3,4 mmoli). După 15 min, se adaugă dintr-o dată produsul din etapa 1 (310 mg, 0,92 mmoli), după care amestecul de reacție se încălzește la temperatura de reflux, timp de 20 h. Soluția rezultată se răcește și se toarnă în acid clorhidric IM (degajare de gaz). Stratul organic se spală cu soluție saturată de clorură de sodiu, se filtrează prin bumbac, iar solventul se evaporă sub vid. Produsul se purifică prin cromatografie rapidă (80% acetat de etil/hexan), obținându-se 175 mg compus din titlu.
1H-RMN (CD3COCD3) δ 8,08 (2H,m), 7,80 (2H,m), 3,49 (2H,m), 3,35 (2H,m), 3,17 (3H,s), 1,65 (6H,s), 1,55 (2H,m), 1,40 (4H,m).
Exemplul 112. 5,5-Dimetil-3-(2-butoxi)-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H-furan-2-ona.
Etapa 1. 5,5-Dimetil-3-(2-butoxi)-4-(4-metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona.
La o suspensie de alcool din exemplul 109, etapa 1 (300 mg, 1,0 6 mmoli) în benzen (20,0 ml), se adaugă 2-iod butan (300 u1) și Ag2CO3 (400 mg, 3,27 mmoli). După 4 h la 45°C, amestecul de reacție se filtrează pe celită și se spală cu clorură de metilen. După ce se evaporă solventul, produsul brut se purifică prin cromatografie rapidă (35% acetat de etil în hexan), obținându-se 150 mg compus din titlu sub formă de solid alb.
104
RO 119884 Β1 1H-RMN (CD3COCD3) δ 0,09 (3H,t), 1,20 (3H,d), 1,65 (6H,s), 3,20 (3H,s), 5,00 1 (1H,m),8,00(4H,s).
Exemplul 113. 5,5-Dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-(3-pentoxi)-5H-furan-2-ona. 3
Etapa 1. Acid pentil-3-oxiacetic.
La o soluție de 3-pentanol (17,6 g, 200 mmoli) în benzen (200 ml), se adaugă hidrură 5 de sodiu (6,0 g, 400 mmoli). După o oră la temperatura camerei, se adaugă sarea de sodiu a acidului cloracetic (25,6 g, 200 mmoli). După 2 h la temperatura de reflux, amestecul de 7 reacție se toarnă în apă și se acidulează cu acid clorhidric. Amestecul se extrage cu clorură de metilen, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează pe acid silicic (30% acetat de etil 9 în hexan). După ce solventul se evaporă, compusul din titlu se purifică prin distilare (5,0 g).
Etapa 2. Esterul 2-metil-1-(4-metilsulfonilfenil)propan-1-onilic al acidului pentil-3- 11 oxiacetic.
Procedând la fel ca în exemplul 1, etapa 3, se obține compusul din titlu. 13
Etapa 3. 5,5-Dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-(3-pentiloxi)-5H-furan-2-ona.
La o soluție de ester din etapa 2 (500 mg, 1,35 mmoli) în DMF (2,5 ml), se adaugă 15 hidrura de sodiu (50 mg, 1,6 mmoli). Amestecul de reacție se încălzește blând, obținându-se un amestec portocaliu. După ce se extrage (acetat de etil), amestecul brut se purifică prin 17 cromatografie rapidă (35% acetat de etil în hexan), obținându-se 115 mg din compusul din titlu prin filtrare în dietileter/hexan. 19 1H-RMN (CD3COCD3) δ 0,85 (6H,t)l, 1,60 (4H,m), 1,65 (6H,s), 3,20 (3H,s), 4,90 (1H, cvintet), 8,05 (4H,s).21
Exemplul 115. 2-(5-Cloro-2-piridinoxi)-3-(4-metilsulfonilfenil)-ciclopent-2-enona. Procedând la fel ca în exemplul 29, se obține compusul din titlu, pornind de la 1-(5-23 clorpiridil-2-oxi)but-3-en-2-onă.
’H-RMN (CD3COCD3) δ 2,50 (2H,t), 2,80 (3H,s), 3,10 (2H,t), 7,10 (1 H,d), 7,30 (2H,d), 7,8025 (2H,d), 7,85(1 H,dd), 8,05(1 H,d).
Exemplul 116.3-(4-Metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-27 ona.
Procedând la fel ca în exemplul 25, se obține compusul din titlu, pornind de la 2-29 hidroxi-4-metilpiridină.
1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,76 (6H,s), 2,36 (3H,s), 3,15 (3H,s), 6,90 (1 H,S), 6,98 (1 H,d), 7,8931 (2H,d), 7,98 (1 H,d), 8,02 (2H,d).
Exemplul 117. 5(R)-3-(3A-Difluorofenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-33 furan-2-ona.
Etapa 1.2(S)4-butil-5(R)-etil-4-hidroxi-5-metil-4-(4-mem-tio)fenil-1,3-dioxolan-4-ona.35
La o soluție de 4-bromtioanisol (27,3 g, 134 mmoli) în 300 ml THF anhidru, se adaugă, la -72’C, 2, 5M n-BuLi în hexan (54 ml, 135 mmoli), cu un debit astfel ca 37 temperatura amestecului să fie sub -55’C, după care amestecul se agită o oră la -72’C.
Apoi, se adaugă în picături o soluție de 2-(S)-t-butil-5-(R)-etil-5-metil-l,3-dioxolan-4-onă 39 (16,8 g, 90 mmoli, Tetrahedron, 1984,40,1313) în 50 ml THF, după care amestecul se agită 15 min, la -72’C; în continuare, se adaugă încet acid acetic (13 ml) și amestecul se agită 41 încă 10 min, la -72’C. Apoi reacția se stopează cu NH4OAc 25% la -72’C, după care se încălzește până la temperatura camerei. Compusul din titlu se extrage în.i-PrOAc, se usucă 43 cu sulfat de sodiu și se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel cu acetat de etil/hexan 2,5 și 5%, obținându-se 22,4 g (80%) produs solid alb. 45 1H-RMN (CDCIj, amestec de 2 diastereomeri 1,8:1) δ 0,58; 1,52; 1,68 și 2,05 (2H,4m), 0,70 și 1,36 (2H,2s), 0,73 și 0,98 (3H,2t), 1,00 (9H,2s), 2,47 (3H, 2s), 2,47 și 2,57 (1 H,2s)H), 47
4,80 și 5,00 (1 H,2s), 7,20 (2H,2d), 7,45 (2H,2d).
105
RO 119884 Β1
Etapa 2. 2-(R)-hidroxi-2-metil-l-(4-(metiltio)fenil- 1-butanonă.
Un amestec din produsul din etapa 1 (32,0 g, 103 mmoli), acid p-toluensulfonic (900 mg) și 35 ml apă se încălzește la temperatura de reflux timp o oră. Compusul din titlu se extrage cu 200 ml acetat de etil, iar soluția se utilizează ca atare în continuare.
Etapa 3. 2(R)-Hidroxi-2-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil-1-butanon-1-ona.
La produsul din etapa 2 în 200 ml acetat de etil, aflat într-o baie cu gheață (pentru a menține temperatura sub 25'C), se adaugă 100 ml FBuOH, 2,3 g Aliquat 336® și o soluție de 73,1 g Oxone® (238 mmoli KHSOs) în 450 ml apă, după care amestecul de reacție se agită, peste noapte, la temperatura camerei; în continuare, se neutralizează cu hidroxid de sodiu 10 N. Compusul din titlu se extrage cu /-PrOAc, se usucă pe sulfat de sodiu, se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel cu acetat deetil/toluen 20 & 40%, obținându-se 23,8 g ulei incolor. Experiențele RMN cu reactiv chiral Eu(hfc)3 au indicat un exces enantiomeric mai mare de 94%.
[a]D25=-11,2°(c=0,8,CHCI3) 1H-RMN (CDCI3) δ 0,87 (3H,t), 1,57 (3H,s), 1,93 (2H,m), 3,07 (3H,s), 3,53 (1H.S), 8,00 (2H,d),8,13(2H,d).
Etapa 4.5(R)-3-(3,4-Difluorofenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metil-sulfonil)fenil-5H-furan-2ona.
Procedând la fel ca în exemplul 1, etapa 4, se obține compusul din titlu, pornind de la acid 3,4-difluorofenoxiacetic și (2R)-2-hidroxi-2-metil-1-(4-(metilsulfoni1)fenil-butanon-1ona.
[a]D = +9,4° (c = 0,9, acetona) 1H-RMN (CD3COCD3) δ 0,95 (3H,t), 1,80 (3H,s), 2,12 (2H,q), 3,18 (3H,s), 6,95 (1H,m), 7,14 (1H,m), 7,30 (1H,m), 7,95 (2H,d), 8,06 (2H,d).
Exemplul 118.5(R)-3~(4-Clorofenoxi)-&-eW-5-metil-4-(4-metHsulfonil)fenil-5H-furan2-ona.
Procedând la fel ca în exemplul 117, se obține compusul din titlu, pornind de la acid 4-clorfenoxiacetic și (2R)-2-hidroxi-2-metil-1 -(4-(metilsulfonil)fenil-butanon-1 -onă. 1H-RMN (CD3COCD3) δ 0,93 (3H,t), 1,78 (3H,s), 2,12 (2H,q), 3,15 (3H,s), 7,11 (2H,d), 7,35 (2H,d), 7,92 (2H,d), 8,03 (2H,d).
Exemplul 119. 3-(2-Metil-3-piridiloxi}-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonH)fenH-5H-furan-2ona
Procedând la fel ca în exemplul 25, se obține compusul din titlu, pornind de la 3hidroxi-2-metilpiridină.
1H-RMN (CD3GOCD3) δ 1,77 (6H,s), 2,48 (3H,s), 3,14 (3H,s), 7,08 (1 H,m), 7,33 (1 H,d), 7,93 (2H,d), 8,02 (2H,d), 8,16 (1H,m).
Exemplul 120. 3-(4-Metil-5-nitro-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5Hfuran-2-ona.
Un amestec de 3-hidroxi-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă (1,5 g, 5,3 mmoli, exemplul 109, etapa 1), 2-clor-4-metil-5-nitropiridină (1,0 g, 5,8 mmoli) și KOH pulbere (300 mg, 5,4 mmoli) în DMF (20 ml) se încălzește 12 h la 100°C. După ce se răcește la temperatura camerei, amestecul se diluează cu apă și se extrage cu acetat de etil. Extractul de acetat de etil se spală cu soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu anhidru și se concentrează sub vid. Reziduul se tratează cu etanol, obținânduse compusul din titlu sub formă de produs solid galben (1,7 g, 77%).
1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,80 (6H,s), 2,68 (3H,s), 3,16 (3H,s), 7,20 (1 H,S), 7,90 (2H,d), 8,05 (2H,d), 8,85(1 H,s).
106
RO 119884 Β1
Exemplul 121.3-(5-Cloro-4-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-fu- 1 ran-2-ona.
Etapa 1.3-(5-Amino-4-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2- 3 ona.
Un amestec de 3-(4-metil-5-nitro-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H- 5 furan-2-onă (1,4 g, 3,3 mmoli), pulbere de fier (1,5 g, 27 mmoli) și clorură de amoniu (150 mg) în etanol (45 ml) 67% în apă, se refluxează 1 h. Amestecul fierbinte se filtrează pe 7 celită. în continuare, se evaporă solventul volatil sub vid. Reziduul se suspendă în apă, se filtrează și se usucă sub vid, obținându-se compusul din titlu sub forma unei pulberi maro 9 (1,2 g, 94 5).
’H-RMN (CD3COCD3) δ 1,72 (6H,s), 2,20 (3H,s), 3,15 (3H,s), 4,42 (2H,brs), 6,75 (1H,s),11
7,50 (1H,s), 7,90 (2H,d), 8,00 (2H,d).
Etapa 2.3-(5-ClorO-4-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-13 ona.
La o suspensie de 3-(5-amino-4-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-15
5H-furan-2-onă (600 mg, 1,6 mmoli) în acid clorhidric soluție 6M în apă (3 ml), se adaugă în picături, la 0’C, o soluție apoasă 4M de NaNO2 (450 ml, 1,8 mmoli). Soluția a devenit17 clară, după care se formează un precipitat. După ce se agită 30 min, amestecul de diazotare se adaugă la o soluție de CuCI (300 mg, 3,0 mmoli) în acid clorhidric concentrat (2 ml) la19
0’C, după care se încălzește pentru 10 min la 70.,.80‘C, apoi se răcește la temperatura camerei, se diluează cu apă și se usucă sub vid. După ce s-a recristalizat din etol-acetonă,21 se obține compusul din titlu sub forma unui produs solid galben (360 mg, 57%).
’H-RMN (CD3COCD3) δ 1,76 (6H,s), 2,40 (3H,s), 3,16 (3H,s), 7,10 (1 H,s), 7,90 (2H,d), 8,0523 (2H,d), 8,10 (1H,s).
Exemplul 122.3-(5-Fluoro-4-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-25 furan-2-ona.
La o suspensie de 3-(5-amino-4-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-27
5H-furan-2-onă (650 mg, 1,68 mmoli, exemplul 121, etapa 1) în acid clorhidric soluție 6M în apă (4 ml), se adaugă în picături, la 0’C, o soluție apoasă 4M de NaNO2 (450 ml, 1,8 mmoli). 29 După ce se agită 30 min la 0‘C, se adaugă o soluție apoasă 60% de HPF6 (2 ml), după care amestecul se agită încă 30 min. Precipitatul se colectează, apoi se spală cu apă și se usucă 31 sub vid, obținându-se 850 mg sare de diazoniu.
Sarea de diazoniu se încălzește la o flacără de propan, până ce compusul a început 33 să se descompună. Reziduul maro închis se dizolvă în acetonă și se cromatografiază pe silicagel, cu eluent hexan/acetat de etil (2:3), obținându-se compusul sub forma unui produs 35 solid slab gălbui (100 mg, 17%).
’H-RMN (CD3COCD3) δ 1,72 (6H,s), 2,34 (3H,s), 3,16 (3H,s), 7,02 (1 H,m), 7,90 (2H,d),37
7,94(1 H,s), 8,02 (2H,d).
Exemplul 123. 3-(3-Cloro-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-39 ona.
Etapa 1. 3-(3-Nitro-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5Hfuran-2-ona.41
Un amestec de 3-hidroxi-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă (1,5 g,
5,3 mmoli), 2-cloro-3-nitropiridină (1,0 g, 6,3 mmoli) și KOH pudră (320 mg, 5,7 în mmoli) 43 în DMF (20 ml) se încălzește 12 h la 100’C. După ce se răcește la temperatura camerei, amestecul se diluează cu apă și se extrage cu acetat de etil. Extractul de acetat de etil se 45 spală cu soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu anhidru și se concentrează sub vid. Reziduul se tratează cu etanol, obținându-se 1,6 g (73%) compus din 47 titlu.
107
RO 119884 Β1 ’H-RMN (CD3COCD3) δ 1,82 (6H,s), 3,18 (3H,s), 7,50 (1H,m), 8,00 (4H,m), 8,50 (1H,m),
8,60(1H,d).
Etapa 2. 3-(3-Amino-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona.
Un amestec de 3-(4-metil-4-nitro-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5Hfuran-2-onă (1,5 g, 3,7 mmoli), pulbere de fier (1,5 g, 27 mmoli) și clorură de amoniu (150 mg) în etanol (45 ml) 67% în apă, se refluxează 1 h. Amestecul fierbinte se filtrează pe celită. în continuare, se evaporă solventul volatil sub vid. Reziduul se suspendă în apă, se filtrează și se usucă sub vid, obținându-se compusul din titlu sub forma unui praf maro (1,4 g, cantitativ).
’H-RMN (CD3COCD3) δ 1,76 (6H,s), 3,18 (3H,s), 4,88 <2H,brs), 6,86 (1H,m), 7,10 (1H,m), 7,35 (1H,m), 7,98 (4H,m).
Etapa 3. 3-(3-Cloro-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-ona.
La o suspensie de 3-(3-amino-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan2-onă (700 mg, 1,7 mmoli) în acid clorhidric soluție 6M în apă (3 ml), se adaugă în picături, la 0’C, o soluție apoasă 4M de NaN02 (500 ml, 2,0 mmoli). După ce se agită 30 min, amestecul de diazotare se adaugă la o soluție de CuCI (400 mg, 40 mmoli) în acid clorhidric concentrat (2 ml) la 0°C, după care se încălzește pentru 10 min, la 70...80’C, apoi se răcește la temperatura camerei, se diluează cu apă și se extrage cu acetat de etil. După ce se purifică prin cromatografie pe silicagel, cu hexan/acetat de etil (1:1) ca eluent, se obține un reziduu solid (100 mg). După ce se recristalizează din etanol, se obține compusul din titlu, pur (90 mg, 13%).
’H-RMN (CD3COCD3) δ 1,80 (6H,s), 3,16 (3H,s), 7,20 (1 H,m), 7,94 (2H,d), 7,98 (1 H,m), 8,05 (2H,d), 8,10(1 H,).
Exemplul 124.3-(4-Fluorfenoxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5-propil-5H-furan-2ona.
Procedând la fel ca în exemplul 25, se obține compusul din titlu, pornind de la 2hidroxi-2-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil-1 -pentanonă și 4-fluorfenol.
’H-RMN (CD3COCD3)6 0,94 (3H,t), 1,38 (2H,m), 1,78(3H,s), 2,05 (2H,m), 3,14 (3H,s), 7,08 (4H,m), 7,92 (2H,d), 8,02 (2H,d).
Exemplul 125. 3-(Dietilamino)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonH)fenil)-5H-furan-2-ona.
Etapa 1. Esterul 2-metil-1 -(4-(metilsulfonil)fenil)propan-1 -οη-2-ilic al acidului 2-(dietilamino)acetic într-o soluție de 2-metil-1 -(4-metilsulfonil)fenil)propan-1 -οη-2-il ester al acidului 2-cloroacetic (2,00g, 6,27 mmoli) în acetonitril (10 ml), la temperatura camerei, se adaugă dietilamină (1,62 ml, 15,7 mmoli). Soluția rezultată se încălzește la 60’C, timp de 16 h. Amestecul de reacție se răcește la t.c. și se separă între diclorometan și apă. Stratul organic se separă, se spală cu soluție de sare, se filtrează prin bumbac și solventul se evaporă sub vid. Prin purificare prin cromatografie pe silicagel (80% EtOAc/Hexan), se obțin 1,70 g compus din titlu.
’H-RMN (CD3COCD3) δ 0,85 (6H,t), 1,70 (6H,s), 2,37 (4H,q), 3,15 (3H,s), 3,27 (2H,s), 8,008,07 (2H,m), 8,15-8,22 (2H,m).
Etapa 2. 3-(Dietilamino)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)-fenil)-5H-furan-2-onă.
Hidrura de sodiu, dispersie 60% (0,478g, 11,96 mmoli), se spală în hexan și se suspendă în DMF (5 ml). Această suspensie se adaugă, la 0°C, la o soluție a esterului 2metil-1-(4-(metilsulfonil) fenil)propan-1 -οη-2-il al acidului 2-(dietilamino) acetic (1,70 g, 4,78 mmoli) în DMF (20 ml). Amestecul rezultat se încălzește la t.c., timp de 15 min. Amestecul se diluează cu acetat de etil și se stopează cu apă. Stratul organic se spală cu soluție concentrată de sare, se usucă pe MgSO4 și se concentrează la sec. Reziduul se purifică prin
108
RO 119884 Β1 tratare cu eter/hexan, obținându-se după filtrare 500 mg solid cristalin. 1
Ή-RMN (CD3COCD3) δ 0,95 (6H,t), 1,45 (6H,s), 3,07 (4H,q), 3,17 (3H,s), 7,65-7,70 (2H,m),
7,97-8,05 (2H,m). 3
Exemplul 127.5,5-Dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(3,5-dicloro-piridin-2-iloxi)-5Hfuran-2-ona. 5
La o soluție a esterului 2-metil-1 -(4-(metilsulfonil)propan-1 -on al acidului 2-cloroacetic (954 mg, 3 mmoli, exemplul 25), la t. c, în acetonitril (15 ml), se adaugă 3,5-dicloroo-2- 7 piridonă (656 mg, 4,0 mmoli), urmată de DBU (2,28g, 15 mmoli) și amestecul se încălzește treptat la reflux, timp de 2 h. Amestecul se răcește la 25’C și volatilele se îndepărtează sub 9 vid. Reziduul se purifică prin cromatografie pe silicagel (1/1, EtOAc/hexan, apoi cu 100% EtOAc)) și se obține compusul din titlu. 11
Analiza pentru C18H15CI2NO5S:
Calculat: C 50,48; H 3,53; N 3,2713
Determinat: C 50,53; H 3,49; N3,21.
Exemplul 128. (5R)-3-(Bromofenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2- 15 onă.
Urmând procedeul descris în exemplul 117, se prepară compusul din titlu din acid 4-17 bromfenoxiacetic și (2R)-2-hidroxi-2-metil-1-(4-metilsulfonil)fenilbutan-1-onă.
1H-RMN (CD3COCD3) δ 0,93 (3H,t), 1,78 (3H,s), 2,12 (2H,q), 3,15 (3H,S), 7,05 (2H,d),19
7,50(2H,d), 7,94(2H,d), 8,05(2H,d).
Exemplul 129. (5R)-3-(4-Metoxifenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan- 21 2-onă.
Urmând procedeul descris în exemplul 25, se prepară compusul din titlu din (2R)-2-23 cloroacetoxi-2-metil-1 -(4-metilsulfonil) fenilbutan-1 -onă (preparat în mod similar compusului din exemplul 5, etapa 1) și 4-metoxifenol.25
Ή-RMN (CD3COCD3) δ 0,92 (3H,t), 1,75 (3H,s), 2,08 (2H,q), 3,14 (3H,s), 3,74 (3H,s), 6,83 (2H,d), 6,97 (2H,d), 7,89(2H,d), 7,99 (2H,d).27
Exemplul 130. (5R)-3-(5-Cloro-2-piridiloxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5-(2,2,2-trifluoretil)-5H-furan-2-onă.29
Etapa 1. 2-(S)-t-Butil-5-(R)-metil-5-(2,2,2-trifluoroetil)-13-dioxolan-4-onă.
La o soluție de litiu diizopropilamidă (preparată din 13 ml diizopropilamină și 54 ml 31
1,6 M/1 -BuLi în hexan în 200 ml THF anhidru la 0°C) la -72’C, se adaugă treptat 2-(s)-f-butil5-(s)-metil-1,3-dioxolan-4-onă (12,95g, 81,9 mmoli, Tetrahedron, 1984, 40, 1313), astfel 33 încât să se mențină temperatura internă sub -60’C și amestecul se maturează la -72’C, timp de o oră. Se adaugă rapid 1,1,1-trifluor-2-iodetan (25g, 119 mmoli), temperatura de reacție 35 a crescut la -45’C și amestecul se maturează la -72’C timp de 45 min și apoi se lasă să se încălzească până la -20’C, timp de 20 min. Se adaugă soluție saturată de NH4GI și produsul 37 se extrage în i-PrOAc, se usucă pe Na2SO4, se concentrează și distilează la presiune redusă și se obțin 7,51 g ulei brun cu P.f. 90°C/2 O mm Hg. 39
Ή-RMN (CD3CI3 amestec de diastereoizomeri 3,2:1) δ 0,97 (9H,2s), 1,50 și 1,54 (3H,2s), 2,59 (2H,m), 5,22(1H,2d). 41
Etapa 2. 2-(R)-Hidroxi-2-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4,4,4-trifluor-1-butanonă.
Folosind procedeul din exemplele 117, etapele 1, 2 și 3, se transformă produsul din 43 etapa 1 în compusul din titlu.
Ή-RMN (CDCI3) δ 1,68 (3H,s), 2,72 (1H,m), 2,98 (1H,m), 3,08 (3H,s), 3,35 (1H,brs, OH), 45 8,03(2H,d), 8,14(1 H.d).
i
109
RO 119884 Β1
Etapa 3. (2R)-2-Cloroacetoxi-2-metil- 1-(4-metilsulfonil)-fenil-4,4,4-trifluor-butan-1onă.
Un amestec de (2R)-2-hidroxi-2-metil-1-(4-metilsulfonil)fenil-4,4,4-trifluoro-1butanonă (5,2g, 16,8 mmoli), acid cloroacetic (2,0g, 21 mmoli), CMC (9,5g, 22 mmoli) și DMAP(100 mg) în CH2CI2 (50 ml) se agită 2 h, la t. c. TLC a indicat esterificare completă. Amestecul se spală cu H2O(2x), se usucă (MgSCJ și se concentrează sub vid. Prin cromatografie pe silicagel și eluție cu hexani:EtOAc (1:1), se obțin 6,0 g (92%) compus din titlu sub forma unui ulei.
1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,98 (3H,s), 3,18 (3H,s), 3,28 (2H,m), 4,35 (2H,m), 8,08 (2H,d), 8,28(2H,d).
Etapa 4. (5R)-3-(5-Cloro-2-piridiloxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5-(2,2,2-trifluoretil)-5H-furan-2-onâ.
Urmând procedeul descris în exemplul 25, se prepară compusul din titlu din (2R)-2cloroacetoxi-2-metil-1-(4-metilsulfonil) fenil-4,4,4-trifluor-butan-1-onă și 5-cloro-2-piridinol. 1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,94 (3H,s), 3,16 (3H,s), 3,24 (2H,q), 7,20 (1H,d), 7,95 1H,m), 7,98(2H,d), 8,04(2H,d), 8,16(1H,m).
Exemplul 133. 3-(5-Cloro-2-piridiloxi)-5-metH-4-(4-metilsulfonil)-fenil-5-propil-5Hfuran-2-onă.
Urmând procedeul descris în exemplul 25, se prepară compusul din titlu din 2-cloroacetoxi-2-metil-1-(4-metilsulfonii) fenil-1-pentanonă (preparată printr-un procedeu asemănător cu cel din exemplul 1, etapele 1, 2 și 3) și 5-cloro-2-piridinol.
1H-RMN (CD3COCD3) δ 0,93 (3H,t), 1,42 (2H,m), 1,76 (3H,s), 2,05 (2H,m), 3,15 (3H,s), 7,16 (1H,d), 7,90 (3H,m), 8,02 (2H,d), 8,16 (1H,m).
Exemplul 135.3-( 1-Ciclopropil-etoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil)-5K-furan-2ona.
Etapa 1. Acid (l-ciclopropil-etoxi)acetic.
La o suspensie de hidrură de sodiu (80% în ulei) (15,7 g, 523 mmoli) în THF (180 ml), se adaugă, la 0’C, acid bromacetic (28,0 g, 203 mmoli) și a-metilciclopropan metanol (10,0 g, 116 mmoli). Amestecul obținut se agită la 70°C. După 18 h, amestecul de reacție se toarnă în apă rece, după care faza apoasă se extrage o dată cu dietileter. Faza apoasă se acidulează cu acid clorhidric și se extrage de două ori cu dietileter. Faza organică se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și solventul se evaporă sub vid. Uleiul brut obținut se purifică prin cromatografie rapidă (40% acetat de etil în hexan până la 40% acetat de etil în hexan + acid acetic), obținându-se 5,0 g din compusul din titlu.
Etapa 2. Esterul 2-metil-1-(4-metilsulfonil)fenil)propan-1-on-2-ilic al acidului2-(1ciclopropiletoxi)acetic.
Un amestec de acid (i-ciclopropil-etoxi)acetic (1,0 g, 6,90 mmoli; exemplul 134, etapa 1), 2-hidroxi-2-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)propan-1-onă (1,37 g, 5,76 mmoli; exemplul 1, etapa 3), CMC (8,90 g, 20,8 mmoli) și DMAP (100 mg, 0,820 mmoli) în clorură de metilen (100 ml) se lasă la temperatura camerei timp de 18 h. Amestecul obținut se extrage cu NH4OAc (20%) și clorură de metilen. Faza organică se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă sub vid. Amestecul obținut se purifică prin cromatografie rapidă (35% acetat de etil în hexan), obținându-se 590 mg compus din titlu.
Etapa 3. 3-( 1-Ciclopropil-etoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona.
La o soluție de ester 2-metil-1 -(4-metilsulfonil)fenil)-propan-1-on-2-ilic al acidului 2(1-ciclopropiletoxt}acetic (590 mg, 1,60 mmoli; exemplul 134, etapa 2), CH3CN (20 ml), se adaugă trifluorizopropil-acetat (294 ml, 2,07 mmoli) și DBU (782 mg, 5,14 mmoli). După
110
RO 119884 Β1 un timp de 18 h la 70“C, amestecul de reacție se evaporă, solventul se evaporă sub vid și 1 se purifică prin cromatografie rapidă (30% acetat de etil în toluen), obținându-se 270 mg compus din titlu. 3 ’H-RMN (CD3COCD3) δ 0,20 până la 0,80 (5H,m), 0,90 (1H,m), 1,35 (3H,d), 1,65 (6H,s),
3,20 (3H,s), 4,35 (1H, quintet), 8,10 (4H,m). 5
Exemplul 136. 5-etil-4-(4-(metilsulfonil)fenil-3-(2-propoxi)-5-(2,2,2-trifluoretil)-5Hfuran-2-onă.7
Urmând procedeul descris în exemplul 109, se prepară compusul din titlu din 2hidroxi-2-metil-1 -(4-metilsulfonil)fenil-4-trifluorbutan-1 -onă.9
Etapa 2. 3-Hidroxi-5-metil-4-(4(-metilsulfonil)fenil-5-(2-trifluoretil)-5H-furan-2-ona.
’H-RMN (CD3COCD3) δ 1,30 (6h,2d), 1,80 (3H,s), 3,15 (3H,s), 3,15 până la 3,40 (2H,m),11
5,30 (1H, quintet), 8,10 (4H,m).
Exemplul 140. 5(R)-5-Etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-3-(2-propoxi)-5H-furan-2- 13 ona.
Procedând la fel ca în exemplul 109, etapa 2, se obține compusul din titlu, pornind 15 de la (5R)-5-etil-3-hidroxi-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, care a fost preparată procedând la fel ca în exemplul 109, etapa 1, din compusul obținut în exemplul 17 117, etapa 3.
’H-RMN (CD3COCD3) δ 0,80 (6H,2d), 1,60 (3H,s), 2,00 (2H,m), 3,15 (3H,s), 5,20 (1H,19 cvintet), 8,00 (4H,s).
Exemplul 141.5,5-Dimetil-3-(2,2-dimetilpropiloxi)-4-(4-metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-21 ona.
La un amestec de 5,5-dimetil-3-hidroxi-4-(4-metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona (50023 mg, 1,77 mmoli; exemplul 109, etapa 1) în DMF (6 ml), se adaugă hidrură de sodiu (65 mg, 1,2 echiv.) și iodură de neopentil (585 ui). După 18 h la 70'C, se diluează amestecul de25 reacție cu acetat de etil. Amestecul se spală cu apă, faza apoasă se separă, se usucă pe sulfat de magneziu și se evaporă sub vid. Uleiul obținut se purifică prin cromatografie rapidă,27 obținându-se compusul din titlu (124 mg) sub formă unui produs solid alb, după precipitare ' cu dietileter.29 ’H-RMN (CD3COCD3) δ 0,95 (9H,s), 1,65 (6H,s), 3,15 (3H,s), 4,00 (2H,s), 8,00 (4H,m).
Exemplul 143. (5R)-3-(1-Ciclopropil-etoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)-fenil-5H-31 furan-2-onă.
Etapa 1. Esterul 2(R)-metil-1-(4-metilsulfonilfenil)butan-1-on-2-ilic al acidului (1-33 ciclopropiletoxi)acetic.
Compusul din titlu se obține procedând la fel ca în exemplul 134, etapa 2, folosind 35 acid (l-ciclopropil-etoxi)acetic și 2(R)-2-hidroxi-2-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)butan-1-onă din exemplul 117, etapa 3. 37
Etapa 2. (5R)-3-(1-Ciclopropil-etoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)-fenil-5H-furan-2onă.39
Compusul din titlu se obține procedând la fel ca în exemplul 134, etapa 3.
’H-RMN (CD3COCD3) δ 0,1-0,4 (4H,m), 0,75 (2H,m), 1,00 (IH,m), 1,40 (3H,d)d, 1,70 (3H,s),41
2,05 (2H,m), 3,20 (3H,s), 4,50 (1H,m), 8,05 (m, 4H).
Exemplul 144. (5S)-5-Etil-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)-fenil-3-(2-propoxi)-5H-furan-2-43 onă.
Etapa 1. (±) 2-Metil-1-(4-metilsulfonilfenil)-prop-2-en-1-ol. 45
La o soluție de 4-bromtioanisol (51 g) în THF (600 ml), răcită la -72’C, se adaugă, timp de 30 min, în picături, o soluție de n-BuLi (120 ml, soluție 2,4M în hexan). Amestecul 47
111
RO 119884 Β1 se agită la -78’C, timp de 2 h, după care se adaugă, pe durata a 5 min, o soluție de metacroleină (20,3 g) în THF (50 ml). în 20 min se încălzește amestecul până la -20°C, după care se stopează cu soluție apoasă saturată de NH4CI (200 ml) și apă (200 ml). Amestecul se extrage cu hexan/acetat de etil 1:1 și se usucă pe sulfat de magneziu. Extractul se filtrează și se concentrează, obținându-se compusul din titlu sub formă de ulei galben (55g).
Etapa 2. (±) 2-Metil-1-(4-metilsulfonilfenil)-prop-2-en-1-ol.
La o soluție din produsul obținut în etapa 1 (55 g, brut) în metanol (1 I), răcită la 0’C, se adaugă, pe parcursul a 2 h, o soluție de Oxone® (190 g, în 700 ml apă). Amestecul se agită încă 3 h la 5’C, după care se filtrează. Filtratul se concentrează pentru îndepărtarea metanolului, iar amestecul obținut se extrage cu 1 I amestec acetat de etil/hexan. Extractul se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează. Reziduul se purifică prin cromatografie pe silicagel cu eluent hexan/acetat de etil 3:2, obținându-se compusul din titlu (22 g) sub formă de ulei incolor.
Etapa 3. (S) 2-Metil-1-4-metilsulfonilfenil)-prop-2-en-1-ol.
La o soluție uscată cu site moleculare de 4 A (20 g) și Ti(O2Pr)4 (24,8 ml) în clorură de metilen (1 1), răcită la -25’C, se adaugă în picături (+)-diizopropiltartrat (22,4 ml). După ce se agită 30 min la -25’C, se adaugă în picături o soluție de (±)-2-metil-1-(4metilsulfonilfenil)-prop-2-en-1 -o1 (21 g) în 500 ml clorură de metilen, urmată de o soluție de f-butil-hidroperoxid (20 m 1, 5M în decan). Amestecul de reacție se agită 5 h la -2 5’C, după care se stopează cu soluție apoasă de acid tartric. După ce se agită 1 h, stratul de clorură de metilen se separă, se usucă pe sulfat de magneziu și se filtrează. Reziduul se purifică prin cromatografie pe silicagel cu eluent hexan/acetat de etil 3:1, urmat de hexan/acetat de etil 1:2, obținându-se compusul din titlu sub formă de produs solid alb (9 g).
Etapa 4. (R)-(2-Metiloxiran-2-il)-(4-metansulfonilfenil)-rnetanol.
Procedând la fel ca în etapa 3, se obține compusul din titlu (7,6 g, produs solid alb), folosind 15 g site moleculare 4A, 500 ml clorură de metilen, 12,4 ml Ti(OiPr)4, 11,2 ml (-)diizopropiltartrat, 20 ml soluție 5M de f-BuOOH în decan și 9,8 g din produsul din etapa 3.
Etapa 5. (R)-[( 1-Etoxi-etoxi)-(4-metansulfonilfenil)-metil]-2-metiloxiran.
La o soluție din produsul obținut în etapa 4 (7,2 g) și eter etilvinilic (50 ml) în 200 ml clorură de metilen, se adaugă, la 0’C, 50 mg acid camforsulfonic. Amestecul de reacție se agită 20 min la temperatura camerei, după care se tratează cu 1 ml trietilamină și se concentrează, obținându-se compusul brut din titlu (9 g).
Etapa 6. (R,S)-1-(1-Etoxi-etoxi)-2-metil-1-(4-metilsulfonilfenil)-butan-2-ol.
La o suspensie de Cui (20 g) în EtO (450 ml), răcită la 0’C, se adaugă în picături o soluție de MeLi (150 ml, 1,4M în dietileter). După ce se agită 20 min la -40’C, se adaugă o soluție din produsul brut obținut în etapa 7 (9 g) în 50 ml dietileter. Amestecul de reacție se agită 30 min la -40’C, după care se stopează cu 20 ml metanol și 300 ml soluție apoasă saturată de clorură de amoniu, în timp ce amestecul se agită timp de 1 h la temperatura camerei, se barbotează aer. Amestecul obținut se extrage cu 400 ml dietileter, după care stratul de dietileter se usucă pe sulfat de magneziu și se concentrează, obținându-se compusul din titlu (10 g), care se folosește în continuare ca atare, fără a fi purificat.
Etapa 7. (R,S)-2-metil-1-(4-metilsulfonilfenil)-butan-1,2-diol.
O soluție din produsul brut obținut în etapa 8 (10 g) în 200 ml THF, 50 ml acid acetic și 50 ml apă, se încălzește la 50°C, timp de 15 h. în continuare, amestecul se concentrează, obținându-se compusul din titlu brut (7 g), care se folosește în continuare, fără a fi purificat.
Etapa 8. (S)-2-Hidroxi-2-metil-1-(4-metilsulfonilfenil)-butan-1-ona.
La o soluție din produsul brut obținut în etapa 7 (7 g) și (Bu3Sn)2O (30 ml) în 150 ml clorură de metilen, răcită la 10’C, se adaugă o soluție de brom (9,3 g, în 30 ml clorură de
112
RO 119884 Β1 metilen). După ce se agită 30 min la temperatura camerei, amestecul se diluează cu o 1 soluție de KF (500 ml, 3N) și 500 ml dietileter. Produsul solid format se separă prin filtrare și filltratul se separă. Stratul organic se usucă pe sulfat de magneziu și se concentrează. 3
Reziduul se purifică prin cromatografie pe silicagel și se eluează cu hexan/acetat de etil 1:1, obținându-se 5 g compus din titlu sub formă de ulei galben. 5 1H-RMN (CD3COCD3) δ 8,31 (2H,d), 8,00 (2H,d), 4,67 (1 H,s), 3,18 (3H,s), 2,00 (1 H,m), 1,30 (1 H,m), 1,50 (3H,s), 0,90 (3H,t).7
Etapa 9. 5(S)-5-etil-S-metil-4-(4-(metilsulfonH)-fenil)-3-(2-propoxi)-5H-furan-2-onă.
Procedând la fel ca în exemplul 1, etapa 4, se obține compusul din titlu, folosind acid 9
2- propoxiacetic și 2(S)2-hidroxi-2-metil-1-(4-metilsulfonii)fenil)-butan-1-ona.
1H-RMN (CD3COCD3) δ 0,80 (3H,t), 1,30 (6H,t), 1,70 (3H,s), 2,10 (2H,m), 3,20 (3H,s), 5,2511 (1H,m), 8,05 (4H,m).
Exemplele 146 și 147.3-( 1 -Ciclopropiletoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-13 furan-2-ona (146) și 3-( 1-Ciclopropiletoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona (147).15
Racematul din exemplul 134 se separă pe o coloană HPLC CHIRALPAK AD (Daicel) cu 10% izopropanol în hexan.17
Exemplul 148.3-(Ciclopropilmetoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2ena.19
Etapa 1. 3-(Ciclopropilmetoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona.
Procedând la fel ca în exemplul 141, se obține compusul din titlu, folosind 5,5-dimetil- 21
3- hidroxi-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona și (brommetil)ciclopropan.
’H-RMN (CD3COCD3) δ 0,30 (2H,m), 0,55 (2H,m), 1,15 (IH,m), 1,60 (6H,s), 3,20 (3H,s), 4,2023 (2H,d), 8,00 (4H,s).
Exemplul 149. 5,5-Dimetil-3-(izobutoxi)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona. 25 Procedând la fel ca în exemplul 141, se obține compusul din titlu, folosind 5,5-dimetil3-hidroxi-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona și 1 -brom-2-metilpropan. 27 1H-RMN (CD3COCD3) δ 0,90 (6H,d), 1,65 (6H,d), 1,95 (1 H,m), 3,20 (3K,s), 4,10 (2H,d), 8,00 (4H,m). 29
Exemplul 150. 3-(4-Bromfenoxi)-5,5-dimetil-4-(metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă. Procedând la fel ca în exemplul 1, se obține compusul din titlu, folosind acid 31 bromfenoxi. Temperatura de topire: 15O...152°C.
1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,77 (6H,s), 3,15 (3H,s), 7,07 (2H,d), 7,46 (2H,d), 7,92 (2H,d),.8,02 33 (2H,d).
Exemplul 53. 3-(6-Amino-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil-5H-furan-2- 35 onă.
Procedând la fel ca în exemplul 25, se obține compusul din titlu, folosind 2-hidroxi-6- 37 aminopiridină. Temperatura de topire: 165...166°C.
1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,74 (6H,s), 3,14 (3H,s), 5,52 (2H,s, br), 6,17 (1H,d), 6,24 (1H,d), 39
7,41 (1 H.t), 7,90 (2H,d), 8,02 (2H,d).
Exemplul 31.3-(2-Chinolinoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă. 41
Procedând la fel ca în exemplul 25, se obține compusul din titlu, folosind 2-hidroxichinolină. Temperatura de topire: 141...142°C. 43 1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,83 (6H,s), 3,11 (3H,s), 7,26 (1H,m), 7.52 (1H,m), 7,70 (1H,m),
7,77 (1H,m), 7,93-8,02(5H,m), 8,39(1 H,s). 45
113
RO 119884 Β1
Exemplul 50.3-(2-Cloro-5-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-fuman-2onă.
Procedând la fel ca în exemplul 25, se obține compusul din titlu, folosind 2-cloro-5hidroxipiridină. Temperatura de topire: 196...197’C.
’H-RMN (CD3COCD3) δ 1,78 (6H,s), 3,16 (3H,s), 7,33 (1 H,m), 7,68 (1 H,m), 7,94 (2H,d), 8,04 (2H,d), 8,14(1 H,m).
Exemplul 159. 3-(6-Benztiazoliloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2onă.
Procedând la fel ca în exemplul 25, se obține compusul din titlu, folosind 6-hidroxibenztiazol. Temperatura de topire: 212’C.
’H-RMN (CD3COCD3) δ 1,79 (6H,s), 3,10 (3H,s), 7,34 (1 H,s), 7,86 (1 H.d), 7,93-8,00 (5H,m), 9,15 (1H,s).
Exemplul 160.3-(6-ClorO-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2onă.
Procedând la fel ca în exemplul 25, se obține compusul din titlu, folosind 6-cloro-2-hidroxipiridină. Temperatura de topire: 119...12ΓΟ.
’H-RMN (CD3COCD3) δ 1,78 (6H,S), 3,15 (3H,s), 7,10 (1 H,d), 7,25 (1 H,d), 7,89-8,06 (5H,m). Exemplul 161.3-(4-Chinazoliloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă. Procedând la fel ca în exemplul 25, s-a obținut compusul din titlu, folosind 4-hidroxichinazolină. Temperatura de topire: 174...177’C.
’H-RMN (CD3COCD3) δ 1,76 (6H,s), 3,12 (3H,s), 7,58 (1H,t), 7,67 (1H,d), 7,76 (2H,d), 7,85(1H,t), 8,03(2H,d), 8,16(1 H,d), 8,22 (1H,s).
Exemplul 162. (5R)-3-(5-FluoiO-2-piridHoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonH)-5H-furan2-onă.
Procedând la fel ca în exemplul 25, se obține compusul din titlu, folosind (2R)-2cloroacetoxi-2-metil-1-(4-metilsulfonil) fenilbutan-1-onă (preparată similar compusului din exemplul 5, etapa 1, dar folosind compusul 2-(R) din exemplul 117, etapa 3) și 5-fluor-2hidroxi-piridină. M.S. (CI,CH4) m/z 392(M+H)+.
’H-RMN (CD3COCD3) δ 0,95 (3H,t), 1,76 (3H,s), 2,12 (2H,m), 3,15 (3H,s), 7,18 (1H,m), 7,73(1 H,m), 7,91 (2H,d), 8,02-8,07(3H,m).
Exemplul 163. (5R)-3-(4-FluorOfenoxi)-&-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan2-onă.
Procedând la fel ca în exemplul 1, etapa 4, se obține compusul din titlu, folosind (2R)2-hidroxi-2-metil-1-(4-metilsulfonil)fenilbutan-1-onă (exemplul 117, etapa 3) și acia 4fluorfenoxi acetic. Temperatura de topire: 96,8...97,4’C.
’H-RMN (CD3COCD3) δ 0,92 (3H,t), 1,77 (3H,s), 2,11 (2H,q), 3,14 (3H,s), 7,08-7,11 (4H,m), 7,9 (2H,d), 8,02(2H,d).
Exemplul 164. (5R)-3-(5-Fluoro-2-piridiloxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5-(2,2,2-trifluoretil)-5H-furan-2-onă.
Procedând la fel ca în exemplul 25, se obține compusul din titlu, folosind (2R)-2-cloroacetoxi-2-metil-1-(4-metilsulfonil)fenil-4,4,4-trifluorbutan-1-onă (exemplul 130, etapa 3) și 5-fluoro-2-hidroxipiridină.
’H-RMN (CD3COCD3) δ 1,94 (3H,s), 3,15 (3H,s), 3,24 (2H,q), 7,20 (1H,m), 7,75 (1H,m), 7,98-8,07 (5H,m).
Exemplul 165.3-(1-lzochinoliniloxi)-5,5-dimetil-4-(metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă.
Procedând la fel ca în exemplul 25, se obține compusul din titlu, folosind 1 -hidroxiizochinolină. Temperatura de topire: 193,5...194,5°C.
114
RO 119884 Β1 1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,75 (6H,s), 3,12 (3H,s), 6,57 (1 H,d), 7,27 (1 H,d), 7,50-7,76 (5H,m), 1
8,02 (2H,d), 8,24(1 H,d).
Exemplul 166. (5R)-3-(4-Fluorofenoxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5-(2,2,2- 3 trifluoretil)-5H-furan-2-onă.
Procedând la fel ca în exemplul 1, etapa 4, se obține compusul din titlu, folosind 2- 5 (R)-hidroxi-2-metil-1-(4-metilsulfonil)fenil-4,4,4-trifluoro-1-butanonă (exemplul 130, etapa 2) și acid 4-fluorofenoxi acetic. Temperatura de topire: 104,7...107,O’C.7 1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,94 (3H,s), 3,15 (3H,s), 3,27 (2H,m), 7,07-7,13 (4H,m), 7,98-8,04 (4H,m), M.S.:(CI, CH4) m/z 463 (M+H)+.9
Exemplul 167.3-(3-Fluoro-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2onă.11
Procedând la fel ca în exemplul 5, se obține compusul din titlu, folosind 3-fluor-2hidroxipiridină. Temperatura de topire: 156...157’C.13
1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,78 (6H,s), 3,14 (3H,s), 7,23 (1H,m), 7,72 (1H,m), 7,91 (2H,d), 7,96 (1H,d), 8,03(2H,d).15
Exemplul 168. (5R)-3-(3,4-Difluorofenoxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5-(2,2,2 trifluoroetil)-5H-furan-2-onă.17
Procedând la fel ca în exemplul 25, se obține compusul din titlu, folosind (2R)-2cloroacetoxi-2-metil-1-(4-metilsulfonil)fenil-4,4,4-triftuorobutan-1-onă (exemplul 130, etapa19
3) și 3,4-difluorofenol.
Exemplul 169. (5R)-3-(5-Cloro-2-piridiloxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-21 furan-2-onă.
La o soluție de 2-(R)-hidroxi-2-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-1-butanonă (800 mg,23 mmoli), exemplul 117, etapa 3, în 24 ml acetonitril, se adaugă acid cloroacetic (383 mg), CMC 1,7g) și DMAP(20 mg). Amestecul se agită apoi 4 h la temperatura camerei. Se 25 adaugă 5-cloro-2-hidroxipiridină (602 mg) și DBU (1,85 ml) și amestecul se agită 18 h. Se adaugă apoi apă și amestecul se extrage cu CH2CI2, se spală cu HC11N, cu soluție saturată 27 de sare, se usucă pe MgSO4, filtrat și solventul se evaporă sub vid. Prin cromatografie pe silicagel, eluând cu 40% EtOAc/hexan, se obține compusul din titlu. Temperatura de topire: 29
191’C.
1H-RMN (CD3COCD3) δ 0,95-(3H,t), 1,76 (3H,s), 2,11 (2H,m), 3,15 (3H,s), 7,18(1H,d), 7,89-31
7,93 (3H,m), 8,03(2H,d), 8,16(1H,d).
Exemplul 170.3-(3,4-Difluorofenoxi)-5-metil-5-trifluorometi1-4-(4-metilsulfc>nil)fenil-33
5H-furan-2-onă.
Etapa 1. 2-Trifluorometil-2-trimetilsililoxipropionitril.35
Un amestec de 1,1,1 -trifluoroacetonă (8,9 ml, 0,1 mmoli), trimetilsiliIcianură (13,3 ml,
0,1 mmoli) și iodură de zinc (5 mg) se agită 18 h și se obține compusul din titlu.37
Etapa 2. 2-Hidroxi- 1-(4-metiltio)fenil-2-trifluorometil-propanonâ.
La o soluție de 4-bromtioanisol (19g, 94 mmoli) în THF (200 ml), la -78’C, se adaugă 39 n-butil litiu 1.33M (71 ml, 94 mmoli). Amestecul se adaugă 1 h la -78’C, apoi se adaugă 10 g (47 mmoli) compus din etapa 1 și amestecul se lasă să se încălzească la t. c. Amestecul 41 de reacție se stopează cu NH4OAc 25%, se extrage cu EtOAc, se spală cu soluție saturată de sare, se usucă pe MgSO4, se filtrează și solventul se evaporă, obținându-se 9,7 g 43 compus din titlu.
Etapa 3. 2-Hidroxi-1-(4-metilsulfonil)fenil-2-trifluorometil-propanonă. 45
Procedând ca în exemplul 117, etapa 3, și folosind compusul din etapa anterioară, se obține compusul din titlu. 47
115
RO 119884 Β1
Etapa 4. 3-(3,4-Difluorofenoxi)-5-metil-5-trifluorometil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5Hfuran-2-onă.
Procedând ca în exemplul 1, etapa 4, și folosind compusul din etapa anterioară, se obține compusul din titlu. Temperatura de topire: 154,1°C.
’H-RMN (CD3COCD3) δ 2,06 (3H,s), 3,15 (3H,s), 6,98 (1H,s), 7,7 (1H,m), 7,26 (1H,dd),7,77(2H,d),8,02(2H,d).
Exemplul 171.3-(3,4-Difluorofenoxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonH)fenil-5-pmpH-5H-furan2-onă.
Etapa 1. 2-Metil-1-(4-metiltiofenil)-pentan-1-onă.
Procedând ca în exemplul 1, etapa 1, se obține compusul din titlu, folosind clorură de 2-metilvaleril și tioanisol.
Etapa 2. 2-Hidroxi-2-metil-1-(4-metHtiltiofenil)-pentan-1-onă.
Procedând ca în exemplul 1, etapa 2, dar folosind compusul din etapa anterioară, se obține compusul din titlu.
Etapa 3. 1-Metil-1-(4-metiltiobenzoilbutil)esterul acidului (3,4-difluorofenoxi)acetic.
O soluție de acid 3,4-difluorofenoxiacetic (0,38 g), produs din etapa 2 (0,24 g), CMC (1,0 g) și DMAP (100 mg) în 5 ml CH2C12 se agită la t.c,. timp de 15 h. Amestecul de reacție se tratează apoi cu soluție saturată de NaHCO3 (20 ml) și se extrage cu 1:1 EtOAc/hexan (100 ml). Stratul organic se usucă pe MgSO4, se filtrează și se concentrează, obținându-se produsul brut, care se folosește în etapa următoare, fără altă purificare.
Etapa 4. Esterul 1-metil-1-(4-metilsulfonilbenzoil)butilic al acidului (3,4-difluorofenoxi)acetic.
O soluție a produsului brut din etapa 3 în 50 ml 10:1 CH2CI2/MeOH (v/v) se tratează cu MMPP (1,0g). Amestecul se agită la t.c., timp de 30 min, și apoi se diluează cu soluție saturată de NaHCO3 (50 ml). Amestecul se extrage cu EtOAc (50 ml) și stratul organic se usucă pe MgSO4, se filtrează și se concentrează, obținându-se compusul din titlu sub forma unui solid alb.
Etapa 5. 3-(3,4-Difluorofenoxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil)-5-propil-5H-furan-2onă.
O soluție a produsului din etapa 4, CF3CO2iPr (0,5 ml) și DBU (0,2 ml) în CH3CN (30 ml), se încălzește la reflux timp de 30 min. Amestecul se răcește apoi la t.c., se tratează cu ACOH (1ml) și se concentrează. Reziduul se dizolvă în 2:1 EtOAc/hexan (20 ml) și se filtrează printr-un strat de silicagel. Filtratul se concentrează și reziduul se agită la 5°C cu 5:1 hexan/EtOAc (10 ml), timp de 15 h. Compusul din titlu se izolează prin filtrare sub forma unui solid alb (380 mg).
1H-RMN (acetonă-d6) δ 0,4 (2H,d), 7,93 (2H,d), 7,28 (1H,m), 7,12 (1H,m), 6,92 (1H,m), 3,15 (3H,s), 2,06(2H,m),1,79(3H,s), 1,80-1,96(2H,m), 0,92(3H,t).
Exemplul 174. 3-Ciclobutiloxi-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonH)fenil-5H-furan-2-onă.
Procedând la fel ca în exemplul 14, se obține compusul din titlu, folosind acid ciclobutiloxiacetic. Temperatura de topire: 111...112°Ο. Ms(CI, CH4) M/Z 337 (M+H)+
Analiza C17H20O5S Calculat: C 60,70 H 5,99 S 9,53
Determinat: C 60,39 H 6,05 S 9,60
Exemplul 175, 3-( 1-lndaniloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă.
Procedând la fel ca în exemplul 14, se obține compusul din titlu, folosind acid 1-indaniloxiacetic. Temperatura de topire: 128...129°C. MS(CI,CH4) M/Z 398 (M+H)+
Analiza C22H22O5S Calculat: C 66,31 H 5,56 S 8,05
Determinat: C 66,27 H 5,47 S 8,34
116
RO 119884 Β1
Exemplul 176. 3-(2-lndaniloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenH)-5H-furan-2-onă. 1
Procedând la fel ca în exemplul 14, se obține compusul din titlu, folosind acid 2indaniloxiacetic. Temperatura de topire: 142...143’C. MS(CI, CH4) M/Z 3,99 (M+H)+. 3
Analiza C22H22O5S Calculat: C 66,31; H 5,56
Determinat: C 66,50; H 5,64 5
Exemplul 177.3-Ciclopentiloxi-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă. Procedând la fel ca în exemplul 109, se obține compusul din titlu, folosind bromură 7 de ciclopentil. Temperatura de topire: 121...122*0.
1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,55-1,85 (8H,m), 1,65 (6H,s), 3,15 (3H,s), 5,43 (1H,m), 7,98-8,079 (4H,m).
Exemplul 178. 3-(3,3-Dimetilciclopentiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-11 furan-2-onă.
Etapa 1. 3,3-Dimetilciclopentanol.13
La o soluție de 4,4-dimetii-2-ciclopenten-1-onă (1,65 g, 15 mmoli) în acetat de etil (50 ml) se adaugă paladiu/cărbune activ (270 mg). Suspensia obținută se agită energic sub 15 atmosferă de hidrogen, timp de 22 h. Amestecul de reacție se diluează cu clorură de metilen (150 ml), se filtrează prin silicagel și se spală cu acetat de etil. Solvenții se îndepărtează prin 17 distilare la presiune atmosferică, pe o coloana Vigreux de 15 cm. Reziduul de la distilare se dizolvă în metanol (50 ml), se răcește la 0*C și se adaugă borohidrură de sodiu (3 04 mg, 19 8 mmoli), după care amestecul de reacție se agită 24 h la temperatura camerei. Amestecul de reacție se diluează cu acetat de amoniu echivalent 25% g/r și se extrage cu acetat de etil. 21 După ce se separă stratul organic, se usucă pe sulfat de magneziu și se concentrează.
După ce se purifică prin cromatografie pe silicagel (50% dietileter/pentan), se obțin 1,14 g 23 din compusul din titlu sub formă de lichid incolor.
Ή-RMN (CD3COCD3) δ 0,94 (3H,s), 1,07 (3H,s), 1,25-1,4 (2H,m), 1,55-1,63 (2H,m), 1,67 25 (1H,dd), 1,85-1,95 (1H,m), 3,42 (1H,d), 4,27 (1H,m).
Etapa 2. 3-lodo-1,1-dimetilciclopentan. 27
La o soluție de 3,3-dimetilciclopentanol (etapa 1) (1,14 g, 10 mmoli) și trietilamină (2,0 ml, 14,3 mmoli) în diclorometan, se adaugă, în picături, la 0°C, clorură de metansulfonil 29 (1,0 ml, 12,9 mmoli). Amestecul se lasă să reacționeze 30 min, la 0’C, apoi se diluează cu apă și se extrage de două ori cu clorură de metilen. Straturile organice combinate se usucă 31 pe sulfat de magneziu și solventul se concentrează sub vid. Reziduul obținut se dizolvă în acetonă (50 ml), se răcește la 0’C și se adaugă iodură de litiu (6,68, 50 mmoli). Suspensia 33 rezultată se agită 20 h la temperatura camerei. Cea mai mare parte a solventului se îndepărtează sub vid, reziduul se amestecă cu acetat de etil și se spală de două ori cu apă. 35 Stratul organic se usucă pe sulfat de magneziu și se concentrează. Produsul brut se purifică prin cromatografie rapidă cu 40% dietileter/pentan, obținându-se compusul din titlu sub 37 formă de ulei incolor.
Ή-RMN (CD3COCD3) δ 0,98 (3H,s), 1,14 (3H,s), 1,38-1,46 (1H,m), 1,57-1,64 (1H,m), 1,9339 (1 H,dd), 2,06-2,16 (2H,m), 2,29 (1H,m), 4,38 (1H,cvintet)
Etapa 3. Procedând la fel ca în exemplul 109, se obține compusul din titlu, folosind 41 3-iod-1,1-dimetilciclopentanol (etapa 2).
Temperatura de topire: 99...100°C.43
Ή-RMN (CD3COCD3) δ 0,93 (314,8),0,99(3^5), 1,32-1,40(1 H,m), 1,48-1,62 (2H,m), 1,65 (6H,s), 1,74(1 H,dd), 1,78-1,88(1 H,m), 1,93-2,02(1 H,m), 3,17 (3H,s), 5,90 (1 H.m), 8,0245 (4H,dm).
117
RO 119884 Β1
Exemplul 179.3-lzopropoxi-5-metil-4-(4-(metilsulfonilfenil)-5-propil-5H-furan-2-onă.
Procedând la fel ca în exemplul 171, se obține compusul din titlu, folosind acid izopropoxifenilacetic.
Punct de topire: 95...96°C.
1H-RMN (CD3COCD3) δ 0,88 (3H,t), 1,12-1,32 (2H,m), 1,28 (6H,2d), 1,67 (3H,s), 2,00 (2H,m), 3/17 (3H,s), 5,22 (1H, heptet), 8,04 (4H,s).
Exemplul 180.3-(2-Metoxi-5-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-
2-onă.
Etapa 1. 5-Hidroxi-2-metoxipiridina.
La o soluție de acid clorhidric 6M (20 ml), se adaugă, la O’C, 5-amino-2metoxipiridina (3,1 g, 25 mmoli), apoi se agită 10 min și se adaugă în picături, timp de 10 min, o soluție 4M de NaNO2 în apă (7 ml, 28 mmoli). După ce se agită încă 30 min, se adaugă 60% HPF6 (2 ml), formându-se un precipitat. Amestecul se agită 15 min și se adaugă apă (50 ml). Se separă precipitatul, se spală cu apă (3x) și se usucă sub vid, obținându-se sarea corespunzătoare de diazoniu sub forma unui pulberi maro (6,5 g, 92%).
Sarea de diazoniu se dizolvă în anhidridă acetică (25 ml), se încălzește la 100...110’C, pentru 1 h. în continuare, solventul se evaporă sub vid. Reziduul se diluează cu apă și se extrage cu dietileter. Se filtrează reziduul solid, iar stratul eteric se separă, se spală cu soluție saturată de bicarbonat de sodiu, soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu și se concentrează, obținându-se 5-acetoxi-2-metoxipiridina sub formă de ulei maro (600 mg).
1H-RMN (CD3COCD3) δ 2,26 (3H,s), 3,85 (3H,s), 6,78 (1H,d), 7,48 (1 H,dd), 7,92 (1H,d).
La o soluție de 5-acetoxi-2-metoxipiridină (600 mg, 3,59 mmoli) în metanol (10 ml), se adaugă soluție 1M de hidroxid de sodiu (10 ml, 10 mmoli). După ce se agită 30 min la temperatura camerei, se evaporă solventul sub vid, se acidulează cu acid acetic și se extrage cu cloroform (3x). Straturile organice combinate se spală cu apă, se usucă pe sulfat de magneziu și se evaporă, obținându-se compusul din titlu sub forma de ulei maro (240 mg, se solidifică la păstrare).
1H-RMN (CD3COCD3) δ 3,78 (3H,s), 6,60 (1 H,d), 7,20 (1H,dd), 7,70 (1H,d), 8,20 (1H, brs).
Etapa 2.3-(2-Metoxi-5-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă.
Procedând la fel ca în exemplul 25, se obține compusul din titlu, pornind de la 5hidroxi-2-metoxipiridină.
1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,75 (6H,s), 3,16 (3H,s), 3,85 (3H,s), 6,66 (1 H,d), 7,47 (1 H.dd), 7,90 (2H,d), 7,95 (1H,d), 8,04 (2H,d).
Exemplul 181.3-(5-Metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2onă.
Etapa 1. 2-Hidroxi-5-metoxipiridina.
Procedând la fel ca în exemplul 48, etapa 1, se obține compusul din titlu, pornind de la 2-amino-5-picolină.
1H-RMN (CD3COCD3) δ 2,05 (3H,s), 6,36 (1 H,d), 7,24 (1H,d), 7,35 (1H,dd).
Etapa 2. 3-(5-Metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă.
Procedând la fel ca în exemplul 25, se obține compusul din titlu, pornind de la 2hidroxi-5-metilpiridină.
1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,75 (6H,s), 2,28, 3,16 (3H,s), 6,98 (1H,d), 7,68 (1H,dd), 7,90 (2H,d), 7,96 (1 H,d), 8,04 (2H,d).
Exemplul 184.5(RS)-3-(3,4-Difluorofenoxi)-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5-(2,2,2trifluoretil)-5H-furan-2-onă.
118
RO 119884 Β1
Etapa 1. 2(RS)-2-Metil- 1-(4-(metiltio)fenil)-4,4,4-trifluor-1 -butanonă.1
Procedând la fel ca în exemplul 1, etapa 1, se obține compusul din titlu, pornind de la clorură de 2(RS)-2-metil-4,4, 4-trifluor-butil (GB 2238790-A) și tioanisol.3 ’H-RMN (CD3COCD3) δ 1,22 (3H,d), 2,30 (1H,m), 2,52 (3H,s), 2,82 (1H,m), 3,88 (1H,m), 7,35 (2H,d), 7,92 (2H,d).5
Etapa 2. 2(RS)-2-Hidroxi-2-metil- 1-(4-(metiltio)fenil)-4,4,4-trifluor-1 -butanonă.
La 2- (RS)- 2-hidroxi- 2- metil-1-(4- (metiltio) fenil)- 4, 4, 4- trifluor-1- butanonă (127 g, 45,8 mmoli) și trietilfosfit (16 ml) în DMF (250 ml), se adaugă, la -10’C, t-BuOK IM (46 ml, 46 mmoli) în t-BuOH, după care se barbotează, prin amestecul de reacție, aer, timp de 3 h. 9 După ce se stopează cu acid acetic 2,5M în apă (20 ml), amestecul se diluează cu apă și se extrage cu dietileter. Extractul eteric se spală cu apă (2x), hidroxid de sodiu 0,5 M în apă, 11 se usucă pe sulfat de magneziu și se concentrează. După cromatografie pe silicagel și eluare cu hexan/ acetat de etil (4:1), se obține compusul din titlu sub forma unui ulei galben 13 (6,0 g, ~90% pur).
’H-RMN (CD3COCD3) δ 1,62 (3H,s), 2,54 (3H,s), 2,70-3,20 (2H,m), 7,32 (2H,d), 8,15 (2H,d). 15
Etapa 3. 2(RS)-2-Hidroxi-2-metil-l-(4-(metilsulfonil)fenil)-4,4,4-trifluor-1-butanonă.
La o soluție de 2-(RS)-2-hidroxi-2-metil-1 -(4-(metiltio) fenil)-4,4,4-trifluor-1 -butanonă 17 (6,0 g, 21,6 mmoli) în cloroform (200 ml), se adaugă, la O’C, mCPBA (12 g, Aldrich 27,3031,57...86%). Amestecul se încălzește încet, timp de o oră, până la temperatura camerei, se 19 spală cu soluție apoasă 1M de hidroxid de sodiu (2x), cu soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu și se concentrează. După cromatografie pe silicagel cu 21 eluent hexan/acetat de etil (2:1), se obține compusul din titlu (4,0, 60%).
’H-RMN (CD3COCD3) δ 1,66 (3H,s), 2,70-3,20 (2H,m), 3,18 (3H,s), 5,35 (1 H,S), 8,04 (2H,d), 23
8,30 (2H,d).
Etapa 4. (5RS)-3-(3,4-Difluorfenoxi)-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5-(2,2,2-tri- 25 fluoretil)-5H-furan-2-onă.
Procedând la fel ca în exemplul 1, etapa 4, se obține compusul din titlu, pornind de 27 la acid 3,4-difluorfenoxiacetic și 2-(RS)-2-hidroxi-2-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4,4,4trifluor-1-butanonă. Spectrul RMN pentru compusul din titlu este la fel cu cel din exemplul 29 168.
Exemplul 185. 3-(3-Cloro-4-metoxifenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-SH-31 furan-2-onă.
Etapa 1. Acid 3-cloro-4-metoxifenoxiacetic.33
La un amestec de hidrochinonă (24 g, 0,22 moli) și bromacetat de etil (24 ml, 0,22 moli) în DMF (300 ml), se adaugă soluție apoasă 10M de hidroxid de sodiu (22 ml, 0,2235 moli). Amestecul se agită o oră la O’C, se diluează cu apă, se acidulează cu soluție apoasă 6M de acid clorhidric și se extrage cu acetat de etil. Extractul de acetat de etil se usucă pe 37 sulfat de magneziu și se concentrează sub vid. Reziduul se spală cu dietileter, obținându-se 4-hidroxifenoxiacetat de etil (5,8 g) sub forma unei pulberi albe. 39
4-Hidroxifenoxiacetatul de etil (1,5 g, 7,6 mmoli) se tratează cu SO2CI2 (1,5 ml, obținându-se 3-cloro-4-hidroxifenoxiacetatul de etil (700 mg, - 80% pur) sub forma unei pulberi 41 albe. La o soluție de 3-cloro-4-hidroxifenoxiacetat de etil (700 mg, 3,0 mmoli) și Mei (0,280 ml, 4,5 mmoli) în DMF (5 ml), se adaugă, la O’C, o soluție apoasă 10 M de hidroxid 43 de sodiu (0,320 ml, 3,2 mmoli). Amestecul se agită 12 h la temperatura camerei, apoi se diluează cu apă și se extrage cu acetat de etil, obținându-se 3-cloro-4-metoxifenoxiacetatul 45 de etil (700 mg). __
119
RO 119884 Β1
3-Cloro-4-metoxifenoxiacetatul de etil de mai sus (700 mg) a fost hidrolizat cu soluție apoasă IM de hidroxid de sodiu în THF-MeOH (30 ml, 2:1), obținându-se compusul din titlu sub forma unei pulberi albe.
’H-RMN (CD3COCD3) δ 3,84 (3H,s), 4,70 (2H,s), 6,85-7,10 (3H,m).
Etapa 2. 3-(3-Cloro-4-metoxifenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2ona.
Procedând la fel ca în exemplul 1, etapa 4, se obține compusul din titlu, pornind de la acid 3-cloro-4-metoxifenoxiaceticși2-hidroxi-2-metil-1-(4-metilsulfonil)fenil)propan-1-onă (exemplul 1, etapa 3).
’H-RMN (CD3COCD3) δ 1,75 (6H,s), 3,14 (3H,s), 3,84 (3H,s), 6,95-7,20 (3H,m), 7,86 (2H,d), 8,00 (2H,d).
Exemplul 186. (5R)-3-(3-Cloro-4-metoxifenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil) fenil5H-furan-2-onâ.
Procedând la fel ca în exemplul 1, etapa 4, se obține compusul din titlu, pornind de la acid 3-cloro-4-metoxifenoxiacetic și 2(R)-2-hidroxi-2-metil-1 -(4-metilsulfonil) fenil-butan-1 onă (exemplul 117, etapa 3).
’H-RMN (CD3COCD3) δ 0,94 (3H,t), 1,76 (3H,s), 2,10 (2H,q), 3,15 (3H,s), 3,85 (3H,s), 6,957,20 (3H,m), 7,90 (2H,d), 8,00 (2H,d).
Exemplul 188. (5R)-3-(4-Clorofenoxi)-5-(2,2,2-trifluoretil)-5-metil-4-(4-metilsulfonil) fenil-5H-furan-2-onă.
Procedând la fel ca în exemplul 1, etapa 4, se obține compusul din titlu, pornind de la acid 4-clorofenoxiacetic și 2(R)-2-hidroxi-2-metil-1 -(4-metilsulfonil)fenil-4,4,4-trifluorbutan1-onă (exemplul 130, etapa 2).
’H-RMN (CD3COCD3) δ 1,95 (3H,s), 3,15 (3H,s), 3,25 (2H,m), 7,12 (2H,d), 7,36 (2H,d), 8,02 (4H,m).
Analiza C20H16CIF3O5S Calculat: C 52,13 H 3,50
Determinat: C 52,27 H 3,63
Exemplul 189. (5R)-3-(4-Bromofenoxi)-5-(2,2,2-trifluoroetil)-5-metil-4-(4-metilsulfonil) fenil-5H-furan-2-onă.
Procedând la fel ca în exemplul 1, etapa 4, se obține compusul din titlu, pornind de la acid 4-bromfenoxiacetic și 2(R)-2-hidroxi-2-metil-1 -(4-metilsulfonil)fenil-4,4,4-trifluorbutan1-onă (exemplul 130, etapa 2).
’H-RMN (CD3COCD3) δ 1,94 (3H,s), 3,15 (3H,s), 3,25 (2H,m), 7,07 (2H,d), 7,50 (2H,d), 8,02 (4H,m).
Exemplul 195.5-Ciclopropilmetil-3-(3,4-difluorofenoxi)-5-metH-4-(4-metilsulfonil)fenH5H-furan-2-onă.
Etapa 1. 2-Ciclopropilmetil-2-metil-1-(4-tiometil)fenil-propan-1-onă.
La o soluție rece (-78°C) de 1-(4-tiometil)fenil-propan-1-onă (900 mg, 5 mmoli) în THF uscat (15 ml), se adaugă o soluție de KHMDS (5,5 mmoli, 11 ml). Amestecul se încălzește la temperatura camerei pentru 5 min, după care se răcește la 0°C. Apoi se adaugă brommetilciclopropan (810 mg, 6 mmoli). Amestecul se încălzește la temperatura camerei și se agită 20 h. în continuare, se adaugă soluție apoasă de clorură de amoniu. Amestecul se extrage cu acetat de etil, iar extractul brut concentrat se purifică prin cromatografie pe silicagel (eluent 20% acetat de etil/hexan), obținându-se 435 mg (37%) din compusul din titlu.
Etapa 2. 2-Ciclopropilmetil-2-metil-1-(4-metilsulfonil)fenil-propan-1-onă.
La o soluție din produsul de la etapa 1 (435 mg, 1,87 mmoli) într-un amestec de
CH2CICH2CI (10 ml) și metanol (10 ml), se adaugă MMPP (2,3 g, 3,7 mmoli) în 2 porțiuni.
120
RO 119884 Β1
Amestecul se agită la temperatura camerei, timp de 6 h. în continuare, se adaugă apă și 1 produsul se extrage cu acetat de etil. Extractele se spală cu apă și soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă și concentrează la un produs uleios. Uleiul brut se purifică prin 3 cromătografie pe silicagel (eluent 30% acetat de etil/hexan), obținându-se 363 mg (83%) compus din titlu. 5
Etapa 3. Ciclopropilmetil-2-hidroxi-2-metil-1-(4-metilsulfonil)fenil-propan- 1-onă.
La un amestec din podusul obținut în etapa 2 (310 mg, 1,16 mmoli), CCI4 (268 mg, 7 1,74 mmoli), Aliquat 336® (7.5 mg, 0,185 mmoli) și toluen (293 mg, 3,19 mmoli), se adaugă în porțiuni hidroxid de sodiu pulbere (102 mg, 2055 mmoli). Apoi se adaugă soluție apoasă 9 de clorură de amoniu. Amestecul se neutralizează cu soluție apoasă 1N de acid clorhidric și se extrage cu acetat de etil, după care extractul brut se concentrează și se purifică prin 11 cromătografie pe silicagel (eluent 30% acetat de etil/hexan), obținându-se 124 mg (38%) din compusul din titlu. 13
Etapa 4. 5-Ciclopropilmetil-3-(3,4-fluorofenoxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5Hfuran-2-onă.15
Procedând la fel ca în exemplul 117, se obține compusul din titlu, pornind de la produsul din etapa 3 și acid 3,4-difluorfenoxiacetic.17
Ή-RMN (CD3COCD3) δ 0,1 (1H,m), 0,19 (1H,m), 0,42 (1H,m), 0,51 (1H,m), 0,71 (1H,m), 1,82 (3H,s), 1,87 (1H,dd), 2,26 (1H,dd), 3,15 (3H,S), 6,95 (1H,m), 7,14 (1H,m), 7,2919 (1H,q),8,05(4H,q).
Exemplul 196. (5R)-3-(3-Fluorofenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-21
2-onă.
Procedând la fel ca în exemplul 25, se obține compusul din titlu, pornind de la 3-fluor- 23 fenol și (2R)-2-doroacetoxi-2-metil-1 -(4-metilsulfonil)fenil-butan-1 -onă, obținut ca în exemplul 162.25
Ή-RMN (CD3COCD3) δ 0,93 (3H,t), 1,79 (3H,s), 2,13 (2H,q), 3,15 (3H,s), 6,89 (3H,m), 7,46 (1 H,q), 7,93 (2H,d), 8,05 (2H,d).27
Exemplul 197. (5R)-3-(4-Cloro-3-fluorofenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonH)fenil5H-furan-2-onă.29
Procedând la fel ca în exemplul 25, se obține compusul din titlu, pornind de la acid
4-cloro-3-fluorofenoxiaceticși(2R)-2-cloroacetoxi-2-metil-1-(4-metilsulfonil)fenil-butan-1-onă.31
Ή-RMN (CD3COCD3) δ 0,94 (3H,t), 1,80 (3H,s), 2,13 (2H,q), 3,15 (3H,s), 6,95 (1H,m), 7,10(1H,m), 7,48 (1 H.t), 7,94 (2H,d), 8,04 (2H,d).33
Exemplul 198. (5R)-3-(3-Fenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă.
Procedând la fel ca în exemplul 25, se obține compusul din titlu, pornind de la fenol 35 și 2 (R)-2-cloroacetoxi-2-metil-1-(4-metilsulfonil)fenil-butan-1-onă, obținută ca în exemplul 162.37
Ή-RMN (CD3COCD3) δ 0,94 (3H,t), 1,78 (3H,s), 2,15 (2H,q), 3,14 (3H,s), 7,09 (3H,m), 7,33 (2H,m), 7,93 (2H,d), 8,01 (2H,d).39
Analiza C20H2o05S Calculat: C 64,50 H 5,41
Determinat: C 63,94 H 5,4841
Exemplul 199. (5R)-3-(4-Cloro-3-metilfenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metHsulfonH)fenil-5Hfuran-2-onă.43
Procedând la fel ca în exemplul 25, se obține compusul din titlu, pornind de la 4cloro-3-metilfenol și (2R)-2-cloroacetoxi-2-metil-1 -(4-metilsulfonil)fenil-butan-1 -onă, obținută45 ca în exemplul 162.
Ή-RMN (CD3COCD3) δ 0,93 (3H,t), 1,78 (3H,s), 2,12 (2H,q), 2,30 (3H,s), 3,15 (3H,s), 6,Si47 (1H,dd), 7,04 (1H,d), 7,30(1 H,d), 7,92 (2H,d), 8,02 (2H,d). ’
121
RO 119884 Β1
Analiza C21H21CIO5S Calculat: C 59,93 H 5,03
Determinat: C 59.59 H 5,02
Exemplul 200.3-(4-Cloro-4-metilfenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan2-onă.
Procedând la fel ca în exemplul 108, se obține compusul din titlu, pornind de la acid 4-cloro-3-metilfenoxiacetic și 2-cloroacetoxi-2-metil-1-(4-metilsulfonil)fenil)propan-1-onă. 1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,76 (6H,s), 2,79 (3H,s), 3,15 (3H,s), 6,92 (1 H,dd), 7,06 (1 H,d), 7,28 (1H,d), 7,92 (2H,d), 8,02 (2H,d).
Analiza C21H19CIO5S Calculat: C 59,04 H4,71
Determinat: C 59,18 H 4,78
Exemplul 201. (5R)-3-(5-Bromo-2-piridiloxi)-4-(4-metilsulfonilfenil)-5-metil-5-(2,2,2trifluoroetil)-5H-furan-2-onă.
Etapa 1. (5R)-4-Metil-4-(2,2,2-triluoroetil)-5-(4-metilsulfonilfenil)-3,6-dioxabiciclo [3,1,0] hexan-2-onă.
La o soluție de cloroacetat (1,16 g, 3 mmoli) din etapa 3, exemplul 130, în acetonitril (15 ml), se adaugă, la 0‘C, DBU (0,491 ml, 3,3 mmoli), după care amestecul se încălzește la 25°C. După 2 h, amestecul se toarnă în acid clorhidric 1N cu gheață și acetat de etil; stratul organic se separă, iar stratul apos se extrage din nou cu acetat de etil. Straturile organice combinate se spală cu soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu, iar solventul se evaporă sub vid, obținându-se compusul din titlu practic pur (0,930 g).
1 Η-RMN (CD3COCD3) δ 1,60-1,70 (3H,2s), 2,50-3,05 (2H,m), 3,13 (3H,s), 4,40-4,30 (1 H,2s), 7,95-8,05 (4H,2d).
Etapa 2. (5R)-3-(5-Bromo-2-piridiloxi)-(4-metilsulfonilfenil)-5-metil-5-(2,2,2-trifluoroetil)-5H-furan-2-onă.
La un amestec de epoxid (0,930 g) din etapa 1, dimetilformamidă (3 ml) și izopropanol (12 ml), se adaugă, la 0°C, sarea de potasiu a 5-brom-2-hidroxipiridinei, obținută din 5-brom-2-hidroxipiridină și un echivalent de soluție apoasă 8N de KOH, după care se evaporă amestecul la sec prin uscare sub vid înaintat cu toluen, (0,742 g, 3,5 mmoli) și apoi se încălzește încet la reflux timp de 16 h. în continuare, amestecul se răcește la temperatura camerei și se toarnă peste o soluție diluată cu gheață, de clorură de amoniu și acetat de etil; stratul organic se separă, iar faza apoasă se extrage o dată cu acetat de etil. Straturile organice combinate se spală cu soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu, iar solventul se evaporă sub vid, obținându-se după purificare pe silicagel (10% acetonă/toluen) compusul din titlu 90,380 g.
1H-RMN (CD3COCD3) δ 1,90 (3H,s), 3,15 (3H,s), 3,15-3,30 (2H.AB), 7,15 (1 H,d), 7,95-8,10 (5H,m), 8,25 (1H,d).
Exemplul 202. (5R)-3-(5-Bromo-2-piridiloxi)-4-(4-metilsulfonilfenil)-5-etil-5-metil-5Hfuran-2-onă.
Etapa 1. La un amestec de ester 2-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-butan-1-onic al acidului (2R)-cloroacetic (0,896 g, 2,7 mmoli; obținut ca în exemplul 162) și 5-bromo-2hidroxipiridină (0,560 g, 3,2 mmoli) în acetonitril (20 ml), se adaugă, la 25°C, DBU (1,5 ml), după care amestecul se încălzește pentru 2 h la 7O...8O°C. în continuare, solventul se evaporă sub vid, iar reziduul se purifică prin cromatografie pe silicagel (10% acetonă/toluen), obținându-se compusul din titlu (0,587 g).
1H-RMN (CD3COCD3) δ 0,90-1,00 (3H,t), 1,75 (3H,s), 2,00-2,15 (2H,m), 3,15 (3H,s), 7,107,15 (1H,d), 7,85-8,05 (4H,2d), 8,20-8,30 (1H,d).
122
RO 119884 Β1
Exemplul 203.3-(5-Cloro-6-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-1 furan-2-ona.
Etapa 1.3-(5-Nitro-6-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-3 ona.
O suspensie formată din alcoolul (2,82 g, 10 mmoli) de la etapa 1, exemplul 109, 3-5 nitro-6-cloro-2-picolină [C.A.70:114970s](2,06 g, 12 mmoli) și hidroxid de sodiu 10N (1,1 ml), în DMF(35 ml), se încălzește 8 h până la 105’C. în continuare, amestecul se răcește la tem- 7 peratura camerei și se toarnă peste apă cu gheață și acetat de etil. Se ajustează pH la 8, se separă stratul organic, iar stratul apos se extrage cu acetat de etil. Straturile organice 9 combinate se spală cu soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu, iar solventul se evaporă sub vid, obținându-se după purificare prin cromatografie pe silicagel11 (10% acetonă/ toluen) compusul din titlu (4,180 g).
’H-RMN (CD3COCD3) δ 1,75 (6H,s), 2,70 (3H,s), 3,15 (3H,s), 7.15-7..20 (1H,d), 7,85-8,0513 (4H,2d), 8,45-8,55 (1H,d).
Etapa 2.3-(5~Amino-6-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-15 ona.
Un amestec din compusul din etapa anterioară (3,19 g, 7,6 mmoli), clorură de 17 amoniu (0,250 g) și pulbere de fier (3 g) în etanol (50 ml) și apă (20 ml), se încălzește timp de 1,5 h la temperatura de reflux, după care se filtrează, fierbinte, prin cetită. La filtrat se 19 adaugă apă (250 ml) și acetat de etil. Se separă stratul organic, iar stratul apos se extrage din nou cu acetat de etil. Straturile organice combinate se spală cu soluție saturată de 21 clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu, iar solventul se evaporă sub vid, obținându-se, după purificare prin amestecare cu dietileter, compusul din titlu (3,0 g). 23 ’H-RMN (CD3COCD3) δ 1,75 (6H,s), 2,10 (3H,s), 3,25 (3H,s), 4,75-4,85 (2H,bs), 6,65-6,70 (1 H,d), 7,00-7,05(1 H,d), 7,80-8,00 (4H,2d). 25
Etapa 3.3-(5-Cloro-6-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2ona. 27
La o suspensie din compusul din etapa anterioară (0,77 6 g) în acid clorhidric 6N (4 ml), se adaugă, la 0’C, nitrit de sodiu (0,152 g, 2,2 mmoli) în apă (1 ml), după care 29 amestecul se agită 0,5 h la 0’C. în continuare, amestecul se transvazează într-o soluție de CuCI (0,396 g, 4 mmoli) în acid clorhidric 12N (3 ml). Amestecul de reacție se încălzește 31 până la 80’C, pentru circa 10 min, după care se răcește la 25’C. Amestecul se toarnă în apă cu gheată și se ajustează pH-ul la 4...5, după care se adaugă acetat de etil. Se separă 33 stratul organic, iar stratul apos se extrage din nou cu acetat de etil. Straturile organice combinate se spală cu soluție saturată de clorură de sodiu, se usucă pe sulfat de magneziu, 35 iar solventul se evaporă sub vid, obținându-se, după purificare prin amestecare cu dietileter, compusul din titlu (0,310 g). 37
Ή-RMN (CD3COCD3) δ 1,75 (6H,s), 2,40 (3H,s), 3,15 (3H,s), 6,90-7,00 (1 H.d), 7,75-7,85 (1H,d), 7,85-8,05 (4H,2d). 39
Exemplul 207. 3-(1-Ciclopropiletoxi)-4-(4-metisulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona.
Etapa 1. 3-Diazo-2,4-(3H,5H)-furandiona. 41
La acid tetronic (5,00 g, 49,9 mmoli), în clorură de metilen (250 ml), se adaugă, la 0’C, trietilamină (8,3 ml, 59,6 mmoli) și tosilazidă (7,37 g, 37,4 mmoli). După 2 h la 43 temperatura camerei, amestecul se extrage cu acetat de amoniu (25%) și clorură de metilen. Stratul organic se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează și se evaporă sub vid. Amestecul 45 obținut se purifică prin cromatografie rapidă (20 până la 35% acetat de etil în hexan), obținându-se 1,4 g din compusul din titlu sub forma de produs solid alb. 47
123
RO 119884 Β1
Etapa 2. 3-(1-Ciclopropiletoxi)-4-hidroxi-2(5H)-furanona.
La un amestec de 3-diazo-2,4-(3H,5H)-furandionă (300 mg, 2,38 mmoli; exemplul 207, etapa 1) și a-metilciclopropanmetanol (2,0 ml), se adaugă acetat de rodiu (30 mg). Amestecul se încălzește timp de 18 h, la 130’C. Excesul de alcool se evaporă sub vid, iar amestecul brut obținut se purifică prin cromatografie rapidă (10 până la 20% metanol în clorură de metilen), obținându-se 50 mg din compusul din titlu.
Etapa 3. 3-(1 -Ciclopropiletoxi)-4-(4-metiltio)fenil)-5H-furan-2-ona.
La un amestec de 3-(1-ciclopropiletoxi)-4-hidroxi-2(5H)-furanona (50 mg, 0,27 mmoli; exemplul 207, etapa 2) și diizopropiletilamină (0,066 ml, 0,38 mmoli) în clorură de metilen (2,0 ml), se adaugă, la -20’C, anhidridă trifluormetansulfonică (0,060 ml, 0,36 mmoli). După 5 min la -20‘C, amestecul de reacție se încălzește la 0’C și apoi la temperatura camerei. Amestecul de reacție se extrage cu acetat de amoniu (25%) și clorură de metilen. Stratul organic se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează, iar solventul se evaporă sub vid. Compusul din titlu se purifică prin cromatografie rapidă, obținându-se 30 mg produs.
Etapa 4. 3-( 1-Ciclopropiletoxi)-4-(4-metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona.
La un amestec de 3-(1-ciclopropiletoxi)-4-(4-metiltio) fenil)-5H-furan-2-ona (30 mg, 0,10 mmoli; exemplul 207, etapa 3) în clorură de metilen (1,0 ml), metanol (3,0 ml), se adaugă un exces de OXONE® (150 mg). După ce prin TLC se constată terminarea reacției, amestecul de reacție se extrage cu acetat de etil. Stratul organic se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează, iar solventul se evaporă sub vid. Compusul din titlu se purifică prin cromatografie rapidă, obținându-se 6 mg de produs.
1H-RMN (CD3COCD3) δ 0,20-0,60 (4H,m), 1,10 (1H,m), 1,45 (3H,d), 3,20 (3H,s), 4,50 (1H,m), 5,30 (2H,s), 8,10 (4H,m).
Exemplul 208. 3-(1-Ciclopropilmetoxi)-4-(4-metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-ona.
Compusul din titlu se obține procedând la fel ca în exemplul 207.
1H-RMN (CD3COCD3) δ 0,40-0,65 (4H,m), 1,30 (1 H,m), 3,20 (3H,s), 4,30 (2H,d), 5,30 (2H,s), 8,05 (4H,m).

Claims (41)

  1. Revendicări
    1. Derivați de furanonă cu formula I:
    (D sau o sare a acestora, acceptabilă farmaceutic, caracterizați prin aceea că X este selectat, din grupul constând din:
    (a)CH (b)CHOH, (c)CO, (d)O, (e) S-_ (f) N(R15),
    124
    RO 119884 Β1 cu condiția ca, atunci când R3 și R4 au altă semnificație decât:1 (1) ambii hidrogen, (2) ambii alchil CV1O, sau3 (3) legați împreună cu atomul de carbon de care sunt atașați, formează un inel de carbon monociclic saturat de 3, 4, 5, 6 sau 7 atomi, atunci:5
    X este selectat dintre CO, O, S sau N(R15);
    Y este selectat, din grupul constând din:7 (a) C(R11)(R12), (b) CO,9 (c)O și (d) S;11
    R1 este selectat, din grupul constând din:
    (a) SO2CH3,13 (b) SO2NR16R17, (c) SO2NHC(O)CF3,15 (d) S(O)(NH)NH2, (e) S(O)(NH)NHC(O)CF3,17 (f) P(O)(CH3)NH2, și (g) P(O)(CH3)2,19
    R2 este selectat, din grupul constând din:
    (a) alchil Ονι0,21 (b) fenil sau naftil mono-, di- sau trisubstituit, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:23 (1) hidrogen, (2) halo,25 (3) alcoxi Ο,.,ο, (4) alchiltio C,.^,27 (5)CN, (6) fluoroalchil C^,29 (7) alchil C^, (8) N3,31 (9) -CO2H, (10) -CO2-alchil Ο,.,ο,33 (11) -C(R5)(R6)-OH, (12) -C(R5)(R6)-O-C1 -4 alchil, și35 (13) -C^alchil-CO2-R5, (14) benziloxi,37 (15) -O-(alchil C,J-CO2R5, și (16) -O-(alchil C1.6)-NR5R6,39 (c) heteroaril mono-, di- sau trisubstituit, în care heteroarilul este un inel aromatic monociclic de 5 atomi, respectivul inel având, ca unic heteroatom, un atom de S, O sau N, 41 și opțional, încă 1,2 sau 3 atomi de azot; sau heteroarilul este un inel monociclic de 6 atomi, respectivul inel având, ca unic heteroatom, un atom de N, și opțional, încă 1, 2 sau 3 atomi 43 de azot, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:
    (1) hidrogen, 45 (2) halo, (3) alchil C^q, > 47
    125
    RO 119884 Β1 (4) alcoxi C1-10, (5) alchiltio C,.,o, (6)CN, (7)CF (8)N (9) -C(R5)(R6)-OH, (10) -C(R5)(R6)-O-C,^ alchil și (11) fluoroalchil C16;
    (d) un inel benzoheterociclic mono- sau disubstituit, în care heterociclul este un inel de 5, 6 sau 7 membri, care poate să conțină 1 sau 2 heteroatomi aleși independent dintre O, S sau N, și care poate să conțină o grupare carbonil sau o grupare sulfonil, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:
    (1) hidrogen, (2) halo, (3) alchil C,.,o, (4) alcoxi C,.,o, (5) alchiltio C,.,o, (6)CN, (7)CF (8)N (9) -C(R5)(R6)-OH, (10) -C(R5)(R6)-O-alchil C,.,o și (11) fluoroalchil C,^;
    (e) o grupare heterocicloalchil de 5, 6 sau 7 membri, care conține 1 sau 2 heteroatomi aleși dintre O, S sau N, și care conține opțional o grupare carbonil sau o grupare sulfonil.
    (f) un benzocarbociclu mono- sau disubstituit, în care carbociclul este un inel de 5, 6 sau 7 membri, care opțional conține o grupare carbonil, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:
    (1) hidrogen, (2) halo, (3) alchil C,.,01 (4) alcoxi C,.^, (5) alchiltio C,.,01 (6)CN, (7)CF (8)N (9) -C(R5)(R6)-OH, (10) -C(Rs)(R6)-O-alchil C,.,o și (11) fluoroalchil C,.6;
    (g) un heteroaril biciclic mono- sau disubstituit de 8, 9 sau 10 membri, conținând 2 până la 5 heteroatomi aleși independent dintre O, S sau N, și în care fiecare inel conține cel puțin un heteroatom, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:
    (1) hidrogen, (2) halo, (3) alchil C,.1O, (4) alcoxi C,.,o;
    126
    RO 119884 Β1 (5) alchiltio Ονιο,1 (6)CN, (7) CF3,3 (8)N (9) -C(R5)(R6)-OH,5 (10) -C(R5)(R6)-O- alchil ΟΜ0 și (11) fluoroalchil C,^;7
    R3 este hidrogen, alchil C,.^, CH2OR7, CN, CH2CN, fluoroalchil C^, F, CON(R7)2, fenil monosau disubstituit, benzii mono- sau disubstituit, heteroaril mono- sau disubstituit, hetero- 9 arilmetil mono- sau disubstituit, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:
    (1) hidrogen,11 (2)halo, (3) alchil C16,13 (4) alcoxi Ο,-ρ, (5) alchiltio C^,15 (6)CN, (7) CF3,17 (8)N (9) -C(R5)(R6)-OH,19 (10) -C(R5)(R6)-O-alchil CM și (11) fluoroalchil C,^;21
    R4 este (a) hidrogen,23 (b) alchil C^o.
    (c) alcoxi C,.1O,25 (d) alchiltio CV1O, (e) -OH,27 (f) -OCOR7, (9) -SH,29 (h) -SCOR7, (i) -OCO2R8,31
    G) -sco2r8, (k) OCON(R7)2,33 (l) SCON(R7)2 Și (m) fluoroalchil C,^; sau35
    R3 și R4 formează împreună cu atomul de carbon de care sunt atașați un inel de carbon monociclic saturat de 3, 4, 5, 6 sau 7 atomi;37
    R5 și R6 sunt selectați, fiecare independent, din grupul constând din:
    (a) hidrogen și39 (b) alchil Ο,.10, sau
    R5 și R6 formează împreună cu atomul de care sunt atașați un inel de carbon monociclic 41 saturat de 3, 4, 5, 6 sau 7 atomi;
    fiecare R7 este independent selectat, din grupul constând din:43 (a) hidrogen, (b) alchil C,.6,45 (c) fenil sau fenil monosubstituit, în care substituenții pot fi halo, alchil C,^, alcoxi Cv6, alchiltio C^, CN sau CF3 și47
    127
    RO 119884 Β1 (d) benzii sau benzii monosubstituit, în care substituenții pot fi halo, alchil C,_6, alcoxi C,.6, alchiltio C,.6, CN sau CF3, sau două grupări R7, luate împreună cu atomul de azot, de care sunt atașate, formează un inel de carbon monociclic saturat de 5, 6 sau 7 atomi, conținând opțional și O, S sau NR5; fiecare R8 este independent selectat, din grupul constând din:
    (a) alchil C,.6, (b) fenil sau fenil monosubstituit, în care substituenții pot fi halo, alchil C,_6, alcoxi C,.6, alchiltio C,.6, CN sau CF3 și (c) benzii sau benzii monosubstituit, în care substituenții pot fi halo, alchil C,^, alcoxi C,.6, alchiltio Ci.6, CN sau CF3;
    R9 și R10 sunt independent selectați, din grupul constând din:
    (a) hidrogen și (b) alchil C,.7 sau
    R9 și R10 formează împreună cu atomul de carbon de care sunt atașați o grupare carbonil sau o grupare tiocarbonil;
    R11 și R12sunt independent (a) hidrogen, (b) fenil mono- sau disubstituit, sau benzii mono- sau disubstituit, sau heteroaril mono- sau disubstituit, sau heteroarilmetil mono- sau disubstituit, în care substituenții sunt selectați din, grupul constând din:
    (1) hidrogen, (2) fluoro, cloro, bromo și iodo, (3) alchil C^, (4) alcoxi C,.6) (5) alchiltio C,^, (6)CN, (7)CF (8)N (9) -C(R13)(R14)-OH, (10) -C(R13)(R14)-O- alchil C,^ și (11) fluoroalchil C,_6, sau (c) alchil C,_7, CH2OR7, CN, CH2CN, fluoroalchil C,.6, CON(R7)2, F sau OR7; sau
    R11 și R12 formează împreună cu atomul de carbon de care sunt atașați un inel de carbon monociclic saturat de 3, 4, 5, 6 sau 7 atomi;
    R13 și R14 sunt independent selectați, din grupul constând din:
    (a) hidrogen, (b) alchil C17, sau
    R13 și R14 împreună cu atomul de carbon de care sunt atașați formează o grupare carbonil, -C(=S)- sau un inel de atomi de carbon monociclic saturat de 3, 4, 5, 6 sau 7 atomi;
    R15 este selectat, din grupul constând din:
    (a) hidrogen, (b) alchil C,.,o, (c) fenil mono-, di- sau trisubstituit, sau naftil, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:
    (1) hidrogen, (2) halo, (3) alcoxi 0,.,0,
    I28
    RO 119884 Β1 (4) alchiltio C,.,0)1 (5)CN, (6) fluoroalchil C,.6,3 (7) alchil C,.,o, (8) N3,5 (9) -CO2H, (10) -CO2-alchil C,.1O,7 (11) -C(R5)(R6)-OH, (12) -C(R5)(R6)-O-alchil CV4 și9 (13) - alchil C,^-CO2-R5;
    (14) benziloxi,11 (15) -O-(alchil C, J-CO2R5 și (16) -O-(alchil C, J-NR5R6,13 (d) heteroaril mono-, di- sau trisubstituit, în care heteroarilul este un inel aromatic monociclic de 5 atomi, respectivul inel având, ca unic heteroatom, un atom de S, O sau N 15 și, opțional, încă 1,2 sau 3 atomi de azot; sau heteroarilul este un inel monociclic de 6 atomi, respectivul inel având, ca unic heteroatom, un atom de N, și opțional, încă 1, 2 sau 3 atomi 17 de azot, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:
    (1) hidrogen,19 (2)halo, (3) alchil C,.1O,21 (4) alcoxi CV1O, (5) alchiltio C^,23 (6)CN, (7) CF3125 (8)N (9) -C(RS)(R6)-OH,27 (10) -C(R5)(R6)-O- alchil C,.,o și (11) fluoroalchil C,_6;29 (e) un benzoheterociclu mono- sau disubstituit, în care heterociclul este un inel de
    5, 6 sau 7 membri, care poate să conțină 1 sau 2 heteroatomi aleși independent dintre O, 31
    S sau N, și care poate să conțină o grupare carbonil sau o grupare sulfonil, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:33 (1) hidrogen, (2) halo,35 (3) alchil ¢,.,0, (4) alcoxi C,.,0137 (5) alchiltio C,.1O, (6) CN,39 (7)CF (8) N3,41 (9) -C(R5)(R6)-OH, (10) -C(R5)(R6)-O- alchil C,.,o și43 (11) fluoroalchil C,.6;
    (f) o grupare heterocicloalchil de 5,6 sau 7 membri, care conține 1 sau 2 heteroatomi 45 aleși dintre O, S sau N, și care conține opțional o grupare carbonil sau o grupare sulfonil.’
    129
    RO 119884 Β1 (g) un benzocarbociclu mono- sau disubstituit, în care carbociclul este un inel de 5, 6 sau 7 membri, care opțional conține o grupare carbonil, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:
    (1) hidrogen, (2) halo, (3) alchil C,.1O, (4) alcoxi C,.,o, (5) alchiltio C,.1O, (6)CN, (7)CF (8)N (9) -C(R5)(R6)-OH, (10) -C(R5)(R6)-O- alchil CM și (11) fluoroalchil C,.6;
    R16 și R17 sunt independent selectați, din grupul constând din:
    (a) hidrogen, (b) alchil C,.,01 (c) acid alcanoic C,.,o, (d) alchilamină C,.,o, (e) fenil sau fenil monosubstituit, în care substituenții sunt halo, alchil C,.,01 alcoxi C,.1O, alchiltio C,.1O, acid alcanoic C,.,01 alchilamină C,.,01 CN, CO2H sau CF3, și (f) benzii sau benzii monosubstituit, în care substituenții sunt halo, alchil C,.,o, alcoxi C,.1O, alchiltio C,.1O, acid alcanoic C,.,o, alchilamină C,.1O, CN, CO2H sau CF3, sau
    R16 și R17 împreună cu atomul de azot, de care sunt atașați, formează un inel de atomi de carbon monociclic saturat de 5, 6 sau 7 atomi, conținând opțional și O, S sau NR5.
  2. 2. Derivați de furanonă, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că R9 și R10 împreună cu atomul de carbon de care sunt atașați formează o grupare carbonil.
  3. 3. Derivați de furanonă, conform revendicării 2, caracterizați prin aceea că X este selectat, din grupul constând din:
    (a) CH2 și (b) O,
    Y este selectat, din grupul constând din:
    (a) CH2 și (b) O,
    R1 este selectat, din grupul constând din:
    (a) SO2CH3, (b) SO2NR16R17 și (c) S(O)(NH)NH2;
    R2 este selectat, din grupul constând din:
    (a) alchil C,.6, (b) fenil sau naftil, mono-, di- sau trisubstituit, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:
    (1) hidrogen, (2) halo, (3) alcoxi C,.6, (4) alchiltio C,.6, (5) CN,
    130
    RO 119884 Β1 (6) fluoroalchil C^,1 (7) alchil C^, (8) -CO2H,3 (9) -CO2- alchil 0,.,0, (10) -C(R5)(R6)-OH,5 (11) -C(RS)(R®)-O-alchil CMși (12) -alchil C,.6-CO2-R5,7 (13) -O-(alchil C,.6)-CO2R5 și (c) heteroaril mono-, di- sau trisubstituit, în care heteroarilul este un inel aromatic 9 monociclic de 5 atomi, respectivul inel având, ca unic heteroatom, un atom de S, O sau N și, opțional, încă 1,2 sau 3 atomi de azot; sau heteroarilul este un inel monociclic de 6 atomi, 11 respectivul inel având, ca unic heteroatom, un atom de N și, opțional, încă 1, 2 sau 3 atomi de azot, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din: 13 (1) hidrogen, (2) halo,15 (3) alchil C,.6, (4) alcoxi C,^,17 (5) alchiltio C, _e, (6) CN,19 (7)CF (8) -C(R5)(R6)-OH și21 (d) un benzoheterociclu mono- sau disubstituit, în care heterociclul este un inel de
    5, 6 sau 7 membri, care poate să conțină 1 sau 2 heteroatomi aleși independent dintre O, 23
    5 sau N, și care poate să conțină o grupare carbonil sau o grupare sulfonil, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:25 (1) hidrogen, (2) halo,27 (3) alchil C,.,01 (4) alcoxi C,.,0)29 (5) alchiltio C,.,01 (6) CN,31 (7)CF (8) -C(R5)(R6)-OH și33 (e) o grupare heterocicloalchil de 5, 6 sau 7 membri, care conține 1 sau 2 heteroatomi aleși dintre O, S sau N, și care conține opțional o grupare carbonil sau o grupare 35 sulfonil.
    (f) un benzocarbociclu mono- sau disubstituit, în care carbociclul este un inel de 5,37
    6 sau 7 membri, care, opțional, conține o grupare carbonil, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:39 (1) hidrogen, (2) halo,41 (3) alchil C^, (4) alcoxi ¢,.6,43 (5) alchiltio ΰν10, (6) CN,45 (7)CF (8) -C(R5)(R6)-OH și ’47
    131
    RO 119884 Β1 (g) un heteroaril biciclic mono- sau disubstituit de 8, 9 sau 10 membri, conținând 2 până la 5 heteroatomi aleși independent dintre O, S sau N, și în care fiecare inel conține cel puțin un heteroatom, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:
    (1) hidrogen, (2) halo, (3) alchil C,.g, (4) alcoxi 0,.,0, (5) alchiltio C,.,Q, (6) CN, (7) CF3, (8) -C(R5)(R6)-OH și
    R3este hidrogen, alchil C,.6, CH2OR7, CN, CH2CN, fluoroalchil C,^, F, CON(R7)2, fenil monosau disubstituit, benzii mono- sau disubstituit, heteroaril mono- sau disubstituit, heteroarilmetil mono- sau disubstituit, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:
    (1) hidrogen, (2) halo, (3) alchil C,„, (4) alcoxi C,.4, (5) alchiltio C,.4, (6) CN, (7) CF3, (8) -C(R5)(R6)-OH și
    R4 este (a) hidrogen, (b) alchil C,^, (c) alcoxi C,.6, (d) alchiltio C,.6> (e) -OH, (f) -OCOR7, (g) -SCOR7, (h) -OCO2R8 și (i) -SCO2R8, sau
    R3 și R4 formează împreună cu atomul de carbon de care sunt atașați un inel de atomi de carbon monociclic saturat de 3, 4, 5, 6 sau 7 atomi;
    R5 și R6 sunt selectați, fiecare independent, din grupul constând din:
    (a) hidrogen și (b) alchil C,.6, sau
    R5 și R6 formează împreună cu atomul de care sunt atașați un inel de atomi de carbon monociclic saturat de 3, 4, 5, 6 sau 7 atomi; fiecare R7 este independent selectat, din grupul constând din:
    (a) hidrogen, (b) alchil CM, (c) fenil sau fenil monosubstituit, în care substituenții pot fi halo, alchil C,.4, alcoxi CM1 alchiltio C,_4, CN sau CF3 și (d) benzii sau benzii monosubstituit, în care substituenții pot fi halo, alchil CM, alcoxi C,_4, alchiltio C,.4l CN sau CF3, fiecare R8 este independent selectat, din grupul constând din:
    (a) alchil C,.4,
    132
    RO 119884 Β1 (b) fenil sau fenil monosubstituit, în care substituenții pot fi halo, alchil C,^. alcoxi C14, 1 alchiltio CM, CN sau CF3 și (c) benzii sau benzii monosubstituit, în care substituenții pot fi halo, alchil C1Jt, alcoxi 3 C14, alchiltio CV4, CN sau CF3;
    R9 și R10 împreună cu atomul de carbon de care sunt atașați formează o grupare carbonil; 5 R16 și R17 sunt independent selectați, din grupul constând din:
    (a) hidrogen,7 (b) alchil Ον6, (c) acid alcanoic Ο,.6,9 (d) alchilamină C^, (e) fenil sau fenil monosubstituit, în care substituenții sunt halo, alchil CV6, alcoxi C^,11 alchiltio C^, acid alcanoic C,^, alchilamină C,^, CN, CO2H sau CF3, și (f) benzii sau benzii monosubstituit, în care substituenții sunt halo, alchil CV6, alcoxi13
    C,_6, alchiltio C^, acid alcanoic C^, alchilamină C,^, CN, CO2H sau CF3.
  4. 4. Derivați de furanonă, conform revendicării 3, caracterizați prin aceea că15
    X este O;
    Y este O;17
    R2 este selectat, din grupul constând din mono-, di- sau trisubstituit fenil, sau naftil, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:19 (1) hidrogen, (2) halo,21 (3) alcoxi CM, (4) alchiltio C^,23 (5)CN, (6) fluoroalchil C,^.25 (7) alchil CM, (8) -CO2H,27 (9) -CO2- alchil ^.10, (10) -C(R5)(R6)-OH.29
  5. 5. Derivați de furanonă, conform revendicării 4, caracterizați prin aceea că R1 este selectat, din grupul constând din:31 (a) SO2CH3 și (b) SO2NR16R17;33
    R2 este selectat, din grupul constând din fenil mono- sau disubstituit, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:35 (1) hidrogen, (2) halo,37 (3) alcoxi C^, (4) alchiltio C^,39 (5)CN, (6) fluoroalchil C,^,41 (7) alchil CM, (8) -CO2H,43 (9) -CO2-alchil C,.^
    R3 este hidrogen, alchil C,_θ, CH2OR7, CN, CH2CN, fluoroalchil CM, F, fenil mono- sau disub- 45 stituit, benzii mono- sau disubstituit, heteroaril mono- sau disubstituit, heteroarilmetil mono133
    RO 119884 Β1 sau disubstituit, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:
    (1) hidrogen, (2) halo, (3) alchil 0,.3, (4) alcoxi C,_3, (5) alchiltio C,.3, (6) CN și (7) CF3;
    R4 este (a) hidrogen, (b) alchil C,.3, (c) alcoxi C,.3, (d) alchiltio C,.3 și (e) -OH,
  6. 6. Derivați de furanonă, conform revendicării 5, caracterizați prin aceea că
    R2 este selectat, din grupul constând din fenil sau naftil mono- sau disubstituit, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:
    (1) hidrogen, (2) halo, (5) CN, (6) CF3 și (7) alchil CM,
    R3 este hidrogen sau alchil C,_3;
    R4 este hidrogen sau alchil C,.3;
  7. 7. Derivați de furanonă, conform revendicării 6, caracterizați prin aceea că
    R3 este metil sau etil;
    R4 este metil sau etil.
  8. 8. Derivați de furanonă, conform revendicării 3, caracterizați prin aceea că
    R2 este selectat, din grupul constând din:
    (a) heteroaril mono-, di- sau trisubstituit, în care heteroarilul este un inel aromatic monociclic de 5 atomi, respectivul inel având, ca unic heteroatom, un atom de S, O sau N, și opțional, 1, 2 sau 3 atomi de N suplimentari; sau heteroarilul este un inel monociclic de 6 atomi, respectivul inel având, ca unic heteroatom, un atom de N și, opțional, încă 1, 2 sau 3 atomi de azot, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:
    (1) hidrogen, (2) halo, (3) alchil Ον6, (4) alcoxi CV6, (5) alchiltio C^, (6) CN, (7) CF3, (8) -C(R5)(R6)-OH, și (b) un benzoheterociclu mono- sau disubstituit, în care heterociclul este un inel de 5,6 sau
    7 membri, care poate să conțină 1 sau 2 heteroatomi aleși independent dintre O, S sau N, și care poate să conțină o grupare carbonil sau o grupare sulfonil, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:
    (1) hidrogen,
    134
    RO 119884 Β1 (2) halo,1 (3) alchil C^, (4) alcoxi Cb6,3 (5) alchiltio C,.™, (6) CN,5 (7)CF (8) -C(R5)(R6)-OH,7 și (c) o grupare heterocicloalchil de 5, 6 sau 7 membri, care conține 1 sau 2 heteroatomi aleși dintre O, S sau N, și care conține opțional o grupare carbonil sau o grupare sulfonil. 9 (d) un benzocarbociclu mono- sau disubstituit, în care carbociclul este un inel de 5,
    6 sau 7 membri, care opțional conține o grupare carbonil, în care substituenții sunt selectați, 11 din grupul constând din:
    (1) hidrogen,13 (2)halo, (3) alchil C^,15 (4) alcoxi CV6, (5) alchiltio C,^,17 (6)CN, (7) CF3,19 (8) -C(R5)(R6)-OH și (e) un heteroaril biciclic mono- sau disubstituit de 8, 9 sau 10 membri, conținând 2, 3, 421 sau 5 heteroatomi aleși independent dintre O, S sau N, și în care fiecare inel conține cel puțin un heteroatom, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:23 (1) hidrogen, (2) halo,25 (3) alchil C^, (4) alcoxi C,^,27 (5) alchiltio C^, (6) CN,29 (7)CF
  9. 9. Derivați de furanonă, conform revendicării 8, caracterizați prin aceea că31
    R2 este selectat, din grupul constând din heteroaril mono-, di- sau trisubstituit, în care heteroarilul este un inel aromatic monociclic de 5 atomi, respectivul inel având, ca unic heteroatom, 33 un atom de S, O sau N, și opțional, încă 1,2 sau 3 atomi de azot; sau heteroarilul este un inel monociclic de 6 atomi, respectivul inel având, ca unic heteroatom, un atom de N, și 35 opțional, încă 1, 2 sau 3 atomi de azot, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:37 (1) hidrogen, (2) halo,39 (3) alchil C^, (4) alcoxi CA,41 (5) alchiltio Cv6, (6) CN,43 (7)CF (8) -C(R5)(R6)-OH.45
  10. 10. Derivați de furanonă, conform revendicării 9, caracterizați prin aceea că
    R2 este un heteroaril mono- sau disubstituit, în care heteroarilul este selectat, din grupul con 47
    135
    RO 119884 B1 stând din: (1) furanil, (2) diazinil, (3) imidazolil, (4) izoxazolil, (5) izotiazolil, (6) oxadiazolil, (7) oxazolil, (8) pirazolil, (9) piridil, (10) pirolil, (11) tetrazinil, (12) tetrazolil, (13) tiadiazolil, (14) tiazolil, (15) tienil, (16) triazinil, sau (17) triazolil, și substituenții sunt selectați, din grupul constând din: (1) hidrogen, (2) halo, (3) alchil C^, (4) alcoxi ClJt, (5) alchiltio Cw, (6) CN, și (7) CF3.
  11. 11. Derivați de furanonă, conform revendicării 10, caracterizați prin aceea că R2 este un heteroaril mono- sau disubstituit, în care heteroarilul este selectat, din grupul con-
    stând din: (1) furanil, (2) diazinil, (3) imidazolil, (4) izoxazolil, (5) izotiazolil, (6) oxadiazolil, (7) oxazolil, (8) pirazolil, (9) piridil, (10) pirolil, (11) tiazolil, (12) tienil, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din: (1) hidrogen, (2) halo, (3) alchil C,.·,, (4) alcoxi Ον3, (7) CF3.
  12. 12. Derivați de furanonă, conform revendicării 11, caracterizați prin aceea că X este O, ~
    136
    RO 119884 Β1
    Y este Ο;1
    R1 este selectat, din grupul constând din:
    SO2CH3 și3
    SO2NH2;
    R2 este un heteroaril mono- sau disubstituit, în care heteroarilul este selectat, din grupul con- 5 stând din:
    (1) furanil,7 (2) diazinil, (3) azolil,9 (4) oxadiazolil, (5) pirazolil,11 (6) piridil, (7) pirolil,13 (8) tiazolil, (9) tienil, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:15 (1) hidrogen, (2) halo,17 (3) metil, (4) metoxi și19 (5)CF
    R3 este hidrogen, alchil C^, CH2OR7, CN, CH2CN, fluoroalchil CM, F, fenil mono- sau disub- 21 stituit, benzii mono- sau disubstituit, heteroaril mono- sau disubstituit, heteroarilmetil monosau disubstituit, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din: 23 (1) hidrogen, (2) halo,25 (3) alchil C^, (4) alcoxi Cj.3,27 (5) alchiltio CV3, (6) CN și29 (7)CF
    R4 este31 (a) hidrogen, (b) alchil Cr3,33 (c) alcoxi C,^, (d) alchiltio CV3 și35 (e)-OH.
  13. 13. Derivați de furanonă, conform revendicării 12, caracterizați prin aceea că37
    R2 este un heteroaril mono- sau disubstituit, în care heteroarilul este selectat, din grupul constând din:39 (1) furanil, (2) diazinil,41 (3) imidazolil, (4) oxadiazolil,43 (5) pirazolil, (6) piridil,45 (7) tiazolil, (8) tienil, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:47 (1) hidrogen,
    137
    RO 119884 Β1 (2) Br, CI sau F, (3) metil, (4) metoxi și (5) CF3;
    R3 este hidrogen sau alchil C13;
    R4 este hidrogen sau alchil CV3.
  14. 14. Derivați de furanonă, conform revendicării 13, caracterizați prin aceea că
    R2 este un mono- sau disubstituit piridil, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din:
    (1) hidrogen, (2) Br, CI sau F, (3) metil, (4) metoxi și (5) CF3.
  15. 15. Derivați de furanonă, conform revendicării 14, caracterizați prin aceea că R3 este metil sau etil.
  16. 16. Derivat de furanonă, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este selectat, din grupul constând din:
    (1) 3-(3,4-difluorofenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (2) 3-(3-fluorofenoxi)-5,5-dimetil -4-(4-(metilsulfonil)fenil)- 5H-furan-2-onă, (3) 3-(3,5-difluorofenoxi)-5,5-dimetil-4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (4) 3-fenoxi-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (5) 3-(2,4-difluorofenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (6) 3-(4-clorofenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil) fenil)-5H-furan-2-onă, (7) 3-(3,4-diclorofenoxi)-5,5-dimetil-4-(metilsulfonil) fenil)-5H-furan-2-onă, (8) 3-(4-fluorofenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil) fenil)-5H-furan-2-onă, (9) 3-(4-fluorofeniltio)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil) fenil)-5H-furan-2-onă, (10) 3-(3,5-difluorofeniltio)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (11) 3-feniltio-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H- furan-2-onă, (12) 3-(N-fenilamino)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (13) 3-(N-metil-N-fenilamino)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (14) 3-ciclohexiloxi-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (15) 3-feniltio-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (16) 3-benzil-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (17) 3-(3,4-difluorofenilhidroximetil)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (18) 3-(3,4-difluorobenzoil)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (19) 3-benzoil-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H- furan-2-onă, (20) 4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-fenoxi-1-oxaspiro[4.4]-non-3-en-2-onă, (21) 4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-feniltio-1-oxaspiro[4.4]-non-3-en-2-onă, (22) 4-(2-oxo-3-feniltio-1-oxa-spiro[4,4]-non-3-en-4-il)benzensulfonamidă, (23) 3-(4-fluorobenzil)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil) fenil)-5H-furan-2-onă, (24) 3-(3,4-difluorofenoxi)-5-metoxi-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (25) 3-(5-cloro-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (26) 3-(2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonyi)fenil)-5H-furan-2-onă, (27) 3-(6-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil) fenil)-5H-furan-2-onă, (28) 3-(3-izochinolinoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)-fenil)-5H-furan-2-onă, (29) 3-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-fenoxiciclopent-2-enonă și
    138
    RO 119884 Β1 (30) 3-(4-(metilsulfonil)fenil)-2-(3,4-difluorofenoxi)-ciclopent-2-enonă.1
  17. 17. Derivați de furanonă, conform revendicării 3, caracterizați prin aceea că R2 este alchil C,.6.3
  18. 18. Derivați de furanonă, conform revendicării 17, caracterizați prin aceea că R2 este alchil C,5
  19. 19. Derivați de furanonă, conform revendicării 18, caracterizați prin aceea că R1 este selectat, din grupul constând din:7 (a) SO2CH3 și (b) SO2NR16R17;9
    R2 este propil sau butii,
    R3 este hidrogen, alchil C^, CH2OR7, CN, CH2CN, fluoroalchil C,_4, F, fenil mono- sau disub- 11 stituit, benzii mono- sau disubstituit, heteroaril mono- sau disubstituit, heteroarilmetil monosau disubstituit, în care substituenții sunt selectați, din grupul constând din: 13 (1) hidrogen, (2) halo,15 (3) alchil C,.3, (4) alcoxi C,.3,17 (5) alchiltio 0,.3, (6) CN și19 (7)CF
    R4 este21 (a) hidrogen, (b) alchil C,.3,23 (c) alcoxi C,.3l (d) alchiltio C,.3 și25 (e)-OH.
  20. 20. Derivați de furanonă, conform revendicării 19, caracterizați prin aceea că27
    R3 este hidrogen sau alchil 0,.3;
    R4 este hidrogen sau alchil C,.3.29
  21. 21. Derivați de furanonă, conform revendicării 20, caracterizați prin aceea că
    R2 este izopropil,31
    R3 este metil sau etil;
    R4 este metil sau etil.33
  22. 22. Derivați de furanonă, conform revendicării 21, caracterizați prin aceea că R16 și R17 reprezintă fiecare hidrogen.35
  23. 23. Derivați de furanonă, conform revendicării 22, caracterizați prin aceea că R1 este SO2CH3.37
  24. 24. Derivat de furanonă, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este selectat, din grupul constând din:39 (a) 5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-(5-bromopiridin-2-iloxi)-5H-furan-2-onă și (b) 5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-(2-propoxi)-5H-furan-2-onă sau o sare a41 acestuia, acceptabilă farmaceutic.
  25. 25. Derivat de furanonă, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 5,5-43 dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-(2-propoxi)-5H-furan-2-onă sau o sare a acestuia, acceptabilă farmaceutic.45
  26. 26. Derivat de furanonă, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este selectat, din grupul constând din:47 (1) 2-(3,4-difluorofenoxi)- 3-(4-metilsulfonilfenil)-ciclopent-2-enonă,
    139
    RO 119884 Β1 (2) 3-(5-benzotiofeniloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (3) 5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil-fenil)-3-(piridil-4-oxi)-5H- furan-2-onă, (4) 5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil-fenil)-3-(piridil-3-oxi)-5H-furan-2-onă, (5) 3-(2-metil-5-piridiloxi)-5,5-dirnetil-4-(4-(rnetilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (6) 3-(2-fluoro-4-trifluorometil)fenoxi-4-(4-metilsulfonil)fenil)-5,5-dimetil-5H-furan-2-onă, (7) 3-(5-cloro-2-piridiltio)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (8) 2-(3,5-difluorofenoxi)-3-(4-metilsulfonilfenil)-ciclopent-2-enonă, (9) 3-(2-pirimidinoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (10) 3-(3-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (11) 3-(3-cloro-5-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (12) 3-(3-(1,2,5-tiadiazolil)oxi)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5,5-dimetil-5H-furan-2-onă, (13) 3-(5-izochinolinoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (14) 3-(6-amino-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (15) 3-(3-cloro-4-fluoro)fenoxi-4-(metilsulfonil)fenil)-5,5-dimetil-5H-furan-2-onă, (16) 3-(6-chinolinoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (17) 3-(5-nitro-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (18) 3-(2-tiazoliltio)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (19) 3-(3-cloro-5-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (20) 5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-(2-propoxi)-5H-furan- 2-onă, (21) 3-(3-trifluorometil)fenoxi-4-(4-metilsulfonil)fenil)-5,5-dimetil-5H-furan-2-onă, (22) 5,5-dimetil-(4-(4-metilsulfonil)fenil)-3-(piperidin-1-carbonil)-5H-furan-2-onă, (23) 5,5-dimetil-3-(2-butoxi)-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H-furan-2-onă, (24) 5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-(3-pentoxi)-5H-furan-2-onă, (25) 2-(5-cloro-2-piridiloxi)-3-(4-metilsulfonil)fenilciclopent-2-enonă, (26) 3-(4-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (27) (5R)-3-(3,4-difluorofenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (28) (5R)-3-(4-clorofenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (29) 3-(2-metil-3-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (30) 3-(4-metil-5-nitro-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (31) 3-(5-cloro-4-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (32) 3-(5-fluoro-4-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (33) 3-(3-cloro-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (34) 3-(4-fluorofenoxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5-propil-5H-furan-2-onă, (35) 3- (N,N-dietilamino)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (36) 5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil-fenil)-3-(3,5-dicloro-2-piridiloxi)-5H-furan-2-onă, (37) (5R)-3-(4-bromofenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4metilsulfonil)fenil-5H-fiiran-2-onă, (38) (5R)-3-(4-metoxifenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (39) (5R)-3-(5-cloro-2-piridiloxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5-(2,2,2-trifluoroetil)-5H-furan-
    2-onă, (40) 3 -(5-cloro-2-piridiloxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5-propil-5H-furan-2-onă, (41) 3-(1-Ciclopropil-etoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (42) 5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(2-(propoxi)-5-(2trifluoroetil)-5H-furan-2-onă, (43) 5(R)-5-etil-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-3-(2-propoxi)-5H-furan-2-onă, (44) 5,5-dimetil-3-(2,2-dimetilpropiloxi)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (45) 5(R) 3-(1-ciclopropil-etoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (46) 5(S) 5-etil-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil-3-(2-propoxi)-5H-furan-2-onă, (47) 3-(1-ciclopropiletoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă,
    140
    RO 119884 Β1 (48) 3-(1-ciclopropiletoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă,1 (49) 3-(ciclopropilmetoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (50) 5,5-dimetil-3-(isobutoxi)-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă,3 (51) 3-(4-bromofenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (52) 3-(2-chinolinoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă,5 (53) 3-(2-cloro-5-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă, (54) 3-(6-benzotiazoliloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă,7 (55) 3-(6-Cloro-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil) fenil)-5H-furan-2-onă, (56) 3 -(4-chinazoliloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H-furan-2-onă,9 (57) (5R)-3-(5-fluoro-2-piridiloxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (58) (5R)-3 -(4-fluorofenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă,11 (59) (5R)-3-(5-fluoro-2-piridiloxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5-(2,2,2-trifluoroetil)-5H-furan-
    2-onă,13 (60) 3-(1-izochinoliniloxi)-5,5-dimetil-4-(metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (61) (5R)-3-(4-fluorofenoxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5-(2,2,2-trifluoroetil)-5H-furan-2- 15 onă, (62) 3-(3-fluoro-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă,17 (63) (5R)-3-(314-difluorofenoxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5-(2,2,2-trifluoroetil)-5H-furan-
    2-onă,19 (64) (5R)-3-(5-cloro-2-piridiloxi)-5-etil-5-metil-4-(4metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (65) 3-(3,4-difluorofenoxi)-5-metil-5-trifluorometil-4-(4metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă,21 (66) 3-(3,4-difluorofenoxi)-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5-propil-5H-furan-2-onă, (67) 3-ciclobutiloxi-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil-5H-furan- 2-onă,23 (68) 3-(1-indaniloxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil)-5H- furan-2-onă, (69) 3-(2-indaniloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil)-5Hfuran-2-onă,25 (70) 3 -ciclopentiloxi-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5H- furan-2-onă, (71) 3-(3,3-dimetilciclopentiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil-fenil)-5H-furan-2-onă,27 (72) 3-izopropoxi-5-metil-4-(4-metilsulfonilfenil)-5-propil-5H-furan-2-onă, (73) 3-(2-metoxi-5-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă,29 (74) 3-(5-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (75) (5RS)-3-(3,4-difluorofenoxi)-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5-(2,2,2-trifluoroetil)-5H-furan-31
    2-onă, (76) 3-(3-cloro-4-metoxifenoxi)-5,5-dimetil-4-(4metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă,33 (77) (5R)-3-(3-cloro-4-metoxifenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil- 5H-furan-2-onă, (78) (5R)-3-(4-clorofenoxi)-5-trifluoroetil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă,35 (79) (5R)-3-(4-bromofenoxi)-5-trifluoroetil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (80) 5-ciclopropilmetil-3-(3,4-difluorofenoxi)-5-metil-(4metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă,37 (81) (5R)-3-(3-fluorofenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (82) (5R)-3-(4-cloro-3-fluorofenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă,39 (83) (5R)-3-fenoxi-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (84) (5R)-3-(4-cloro-3-metilfenoxi)-5-etil-5-metil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă,41 (85) 3-(4-cloro-3-metilfenoxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (86) (5R)-3-(5-bromo-2-piridiloxi)-4-(4-metilsulfonilfenil)-5-metil-5-(2,2,2-trifluoroetil)-5H-43 furan-2-onă, (87) (5R)-3-(5-bromo-2-piridiloxi)-4-(4-metilsulfonilfenil)-5-etil-5-metil-5H-furan-2-onă,45 (88) 3-(5-cloro-6-metil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă, (89) 3-(5-ciclopropil-2-piridiloxi)-5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă,47
    141
    RO 119884 Β1 (90) 3-( 1 -ciclopropiletoxi)-4-(4-metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă și (91) 3-(ciclopropilmetoxi)-4-(4-metilsulfonil)fenil-5 H-furan-2onă.
  27. 27. Derivați de furanonă, conform revendicărilor 1, 5, 6, 7, 17, 19 sau 20, caracterizați prin aceea că R16 și R17 reprezintă fiecare simultan hidrogen.
  28. 28. Derivați de furanonă, conform revendicărilor 1, 5, 6, 7, 17, 19 sau 20, caracterizați prin aceea că R1 este SO2CH3.
  29. 29. Sare acceptabilă farmaceutic, a unui derivat de furanonă cu formula I, definită ca în oricare din revendicările precedente.
  30. 30. Derivat de furanonă cu formula I sau o sare a acestuia, acceptabilă farmaceutic, definit ca în oricare din revendicările 1 la 27, utilizat în tratamentul unei boli inflamatorii.
  31. 31. Derivat de furanonă cu formula I sau o sare a acestuia, acceptabilă farmaceutic, definit ca în oricare din revendicările 1 la 27, utilizat în tratamentul bolilor mediate de ciclooxigenază.
  32. 32. Utilizare a unui derivat de furanonă cu formula I sau a unei sări a acestuia, acceptabilă farmaceutic, definit ca în oricare din revendicările 1 la 27, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul unei boli inflamatorii.
  33. 33. Compoziție farmaceutică, antiinflamatoare, care conține o cantitate acceptabilă farmaceutic, dintr-un derivat de furanonă cu formula I, definit ca în oricare din revendicările 1 la 27, în asociere cu un purtător acceptabil farmaceutic.
  34. 34. Derivat de furanonă, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este 5,5dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-(2-propoxi)-5H-furan-2-onă.
  35. 35. Derivat de furanonă, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este o sare acceptabilă farmaceutic a 5,5-dimetil-4-(4-metilsulfonilfenil)-3-(2-propoxi)-5H-furan-2onei.
  36. 36. Derivat de furanonă, conform revendicărilor 25, 34 sau 35, caracterizat prin aceea că se utilizează pentru tratamentul unei boli inflamatorii.
  37. 37. Derivat de furanonă, conform revendicărilor 25, 34 sau 35, caracterizat prin aceea că se utilizează pentru tratamentul unei boli mediate de ciclooxigenază.
  38. 38. Utilizarea unui derivat de furanonă, conform revendicărilor 25, 34 sau 35, la fabricarea unui medicament pentru tratamentul unei boli inflamatorii.
  39. 39. Compoziție farmaceutică, antiinflamatoare, care conține o cantitate acceptabilă farmaceutic, dintr-un derivat de furanonă, conform revendicărilor 25, 34 sau 35, în asociere cu un purtător acceptabil farmaceutic.
  40. 40. Derivat de furanonă, conform revendicărilor 1 și 26, caracterizat prin aceea că este 5(S)-5-etil-5-metil-4-(4-(metilsulfonil)fenil-3-(2-propoxi)-5H-furan-2-onă.
  41. 41. Derivat de furanonă, conform revendicărilor 1 și 26, caracterizat prin aceea că este 3-(ciclopropilmetoxi)-5,5-dimetil-4-(4-(metilsulfonil)fenil-5H-furan-2-onă.
RO98-00856A 1995-10-13 1996-10-09 Derivaţi de furanonă, compoziţie farmaceutică şi utilizarea acestora ca inhibitori ai cox-2 RO119884B1 (ro)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US537195P 1995-10-13 1995-10-13
GBGB9602939.2A GB9602939D0 (en) 1996-02-13 1996-02-13 (Methylsulfony)phenyl-2-(5h)-furanones as cox-2 inhibitors
US1163796P 1996-02-14 1996-02-14
GBGB9605645.2A GB9605645D0 (en) 1996-03-18 1996-03-18 (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)- furanones as cox-2 inhibitors
PCT/CA1996/000682 WO1997014691A1 (en) 1995-10-13 1996-10-09 (methylsulfonyl)phenyl-2-(5h)-furanones as cox-2 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO119884B1 true RO119884B1 (ro) 2005-05-30

Family

ID=27451401

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO98-00856A RO119884B1 (ro) 1995-10-13 1996-10-09 Derivaţi de furanonă, compoziţie farmaceutică şi utilizarea acestora ca inhibitori ai cox-2

Country Status (39)

Country Link
EP (1) EP0863891B1 (ro)
JP (2) JP3337476B2 (ro)
KR (1) KR100354940B1 (ro)
CN (1) CN1203066C (ro)
AT (1) ATE229515T1 (ro)
AU (1) AU703871B2 (ro)
BG (1) BG63391B1 (ro)
BR (1) BR9611015A (ro)
CA (1) CA2233178C (ro)
CO (1) CO4770965A1 (ro)
CZ (1) CZ295764B6 (ro)
DE (2) DE122005000010I2 (ro)
DK (1) DK0863891T3 (ro)
DZ (1) DZ2103A1 (ro)
EA (1) EA000795B1 (ro)
EE (1) EE03969B1 (ro)
ES (1) ES2187675T3 (ro)
HK (1) HK1016980A1 (ro)
HR (1) HRP960458B1 (ro)
HU (1) HU222785B1 (ro)
IL (1) IL123699A (ro)
IS (1) IS2148B (ro)
LU (1) LU91145I2 (ro)
MX (1) MX9802836A (ro)
MY (1) MY141773A (ro)
NL (1) NL300175I2 (ro)
NO (1) NO321042B1 (ro)
NZ (1) NZ319090A (ro)
PE (1) PE17198A1 (ro)
PL (1) PL188918B1 (ro)
PT (1) PT863891E (ro)
RO (1) RO119884B1 (ro)
RS (1) RS49885B (ro)
SA (1) SA96170405B1 (ro)
SK (1) SK282639B6 (ro)
TR (1) TR199800585T2 (ro)
TW (1) TW426679B (ro)
UA (1) UA57002C2 (ro)
WO (1) WO1997014691A1 (ro)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6515014B2 (en) 1995-06-02 2003-02-04 G. D. Searle & Co. Thiophene substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
KR19990082463A (ko) 1996-02-13 1999-11-25 돈 리사 로얄 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체
ATE211134T1 (de) 1996-03-05 2002-01-15 4-anilinochinazolin derivate
US5883267A (en) * 1996-05-31 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
ES2201466T3 (es) * 1997-03-14 2004-03-16 MERCK FROSST CANADA &amp; CO. `(metilsulfonil)fenil-2-(5h)-furanonas con enlace con oxigeno como inhibidores de cox-2`.
US6071954A (en) * 1997-03-14 2000-06-06 Merk Frosst Canada, Inc. (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors
US6525053B1 (en) 1997-08-22 2003-02-25 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
US6307047B1 (en) 1997-08-22 2001-10-23 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
JP3516658B2 (ja) * 1997-09-24 2004-04-05 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｃｏｘ−２のインヒビターとして有用な３−アリールオキシ，４−アリールフラン−２−オンの製造方法
FR2770131A1 (fr) * 1997-10-27 1999-04-30 Union Pharma Scient Appl Nouvelle association pharmaceutique a activite analgesique
GB2330833A (en) * 1997-10-29 1999-05-05 Merck & Co Inc PREPARATION OF 4-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-furanones USEFUL AS COX-2 INHIBITORS
US6133292A (en) * 1997-10-30 2000-10-17 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2-(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2-inhibitors
JP2001521932A (ja) * 1997-10-30 2001-11-13 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー 選択的シクロオキシゲナーゼ−２−阻害剤としてのジアリール−５−アルキル−５−メチル−２（５ｈ）−フラノン
FR2771005B1 (fr) * 1997-11-18 2002-06-07 Union Pharma Scient Appl Nouvelle association pharmaceutique a activite analgesique
US6136804A (en) 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
CA2322824A1 (en) * 1998-03-13 1999-09-16 Merck & Co., Inc. Combination therapy and composition for acute coronary ischemic syndrome and related conditions
ES2140354B1 (es) * 1998-08-03 2000-11-01 S A L V A T Lab Sa Imidazo (1,2a) azinas sustituidas como inhibidores selectivos de la cox-2.
AU758349B2 (en) * 1998-10-27 2003-03-20 Merck & Co., Inc. Synthesis of methylthiophenyl hydroxyketones
NZ514101A (en) * 1999-04-14 2001-09-28 Pacific Corp 4,5-diaryl-3( 2H )-furanone derivatives as cyclooxygenase-2 inhibitors
ES2326849T3 (es) 1999-10-08 2009-10-20 Merial sin titulo.
FR2799462B1 (fr) * 1999-10-08 2004-05-28 Merial Sas Procede de preparation d'inhibiteurs cox-2
EE05330B1 (et) 1999-11-05 2010-08-16 Astrazeneca Ab Kinasoliini derivaadid kui VEGF-i inhibiitorid
YU35102A (sh) 1999-12-03 2005-03-15 Pfizer Products Inc. Derivati heterociklo-alkilsulfonil pirazola kao anti- inflamatorni/analgetički agensi
DK1104760T3 (da) 1999-12-03 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Sulfamoylheteroarylpyrazolforbindelser som anti-inflammatoriske/analgetiske midler
ES2200787T3 (es) 1999-12-03 2004-03-16 Pfizer Products Inc. Derivados de acetileno como agentes antiinflamatorios/analgesicos.
ATE252576T1 (de) 1999-12-03 2003-11-15 Pfizer Prod Inc Heteroarylphenylpyrazolverbindungen zur verwendung als analgetisches/entzündungshemmendes mittel
WO2001054688A1 (en) * 2000-01-28 2001-08-02 Merck & Co., Inc. Treatment or prevention of prostate cancer with a cox-2 selective inhibiting drug
ES2241964T3 (es) 2001-07-05 2005-11-01 Pfizer Products Inc. Heterocicloalquilsulfufonilpirazoles como agentes antiinflamatorios/abnalgesicos.
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
GT200200183A (es) 2001-09-28 2003-05-23 Procedimiento para preparar derivados de heterocicloalquilsulfonil pirazol
WO2003037336A1 (en) 2001-11-02 2003-05-08 Pfizer Products Inc. 1-(5-sulfonyl-pyridin-2-yl)-5-(methylidene-cycloalkylmethoxy)-1h-pyrazole-4-carbonitrile derivatives and other compounds as cyclooxygenase inhibitors for the treatment of arthritis, neurodegeneration and colon cancer
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
CN1309717C (zh) * 2003-06-03 2007-04-11 李小虎 4－芳基－5h－噻吩－2－酮衍生物、其制法和用途
WO2006041855A2 (en) 2004-10-04 2006-04-20 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
JP2008525363A (ja) 2004-12-23 2008-07-17 グラクソ グループ リミテッド プロスタグランジン媒介疾患治療のためのピリジン化合物
WO2007016677A2 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing antimicrobial compounds, compositions and methods of use
CN104744234A (zh) * 2005-08-19 2015-07-01 爱密斯菲尔科技公司 用于递送活性剂的环丙基化合物和组合物
CA2647859C (en) 2006-03-29 2016-01-05 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing prostaglandin compounds, compositions and methods of use
EP1878717A1 (en) 2006-07-14 2008-01-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl amines, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
EP2062880A1 (en) 2007-11-22 2009-05-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 5-[(3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-1-arylpropyl)amino]-1H-quinolin-2-ones, a process for their production and their use as anti-inflammatory agents
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
ES2529233T3 (es) 2010-07-09 2015-02-18 Convergence Pharmaceuticals Limited Compuestos tetrazol como bloqueadores de canales de calcio
ES2541416T3 (es) 2011-01-19 2015-07-20 Convergence Pharmaceuticals Limited Derivados de piperazina como bloqueadores de los canales de calcio Cav2.2
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
CA2885762C (en) * 2012-09-21 2022-05-03 Rhode Island Hospital Inhibitors of beta-hydroxylase for treatment of cancer
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
CN104803956A (zh) * 2015-03-06 2015-07-29 江苏天和制药有限公司 非罗考昔的一种合成方法
EP3292213A1 (en) 2015-05-04 2018-03-14 Academisch Medisch Centrum Biomarkers for the detection of aspirin insensitivity
PL3609877T3 (pl) 2017-04-14 2021-06-28 Cosma S.P.A. Sposób syntezy firokoksybu
CN108178724B (zh) * 2017-12-22 2020-09-11 四川大学 化合物的制备方法
CN110240537B (zh) * 2019-05-22 2022-06-21 成都阿奇生物医药科技有限公司 一种茚氧乙酸类化合物及其制备方法和用途
CN110452198B (zh) * 2019-09-03 2021-03-26 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种非罗考昔的制备方法
CN110452199B (zh) * 2019-09-03 2021-03-30 山东鲁抗舍里乐药业有限公司 一种非罗考昔的制备方法
DE102019214427A1 (de) 2019-09-23 2021-03-25 Multivac Marking & Inspection Gmbh & Co. Kg Etikettierer mit Montageeinrichtung für Andrückelement
CN110746390B (zh) * 2019-11-14 2022-12-30 中国科学技术大学 制备5-甲酰基-2-呋喃甲酸酯的方法
WO2022195579A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases
CN113248458B (zh) * 2021-05-27 2022-09-27 陕西省煤田地质集团有限公司 一种α-羰基酰胺化合物的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
DE69529690T2 (de) * 1994-12-21 2003-11-13 Merck Frosst Canada & Co., Halifax Diaryl-2(5h)-fuaranone als cox-2-inhibitoren

Also Published As

Publication number Publication date
DE69625374D1 (en) 2003-01-23
MY141773A (en) 2010-06-30
CN1200119A (zh) 1998-11-25
CA2233178A1 (en) 1997-04-24
HRP960458B1 (en) 2003-08-31
JPH11500146A (ja) 1999-01-06
PL326203A1 (en) 1998-08-31
DK0863891T3 (da) 2003-03-17
JP2001199954A (ja) 2001-07-24
BG63391B1 (bg) 2001-12-29
KR100354940B1 (ko) 2003-01-24
IS4695A (is) 1998-03-20
UA57002C2 (uk) 2003-06-16
WO1997014691A1 (en) 1997-04-24
NZ319090A (en) 2000-01-28
LU91145I9 (ro) 2018-12-28
HUP9802506A2 (hu) 1999-05-28
NO981628L (no) 1998-05-27
EP0863891B1 (en) 2002-12-11
HK1016980A1 (en) 1999-11-12
EP0863891A1 (en) 1998-09-16
AU7123696A (en) 1997-05-07
LU91145I2 (fr) 2005-05-09
EE9800080A (et) 1998-10-15
JP4068802B2 (ja) 2008-03-26
EA199800290A1 (ru) 1998-10-29
CZ295764B6 (cs) 2005-10-12
IS2148B (is) 2006-10-13
EE03969B1 (et) 2003-02-17
TR199800585T2 (xx) 1998-07-21
CA2233178C (en) 2003-12-23
TW426679B (en) 2001-03-21
AU703871B2 (en) 1999-04-01
DE69625374T2 (de) 2003-09-11
DE122005000010I2 (de) 2006-03-16
IL123699A (en) 2002-03-10
BG102425A (en) 1999-06-30
DE122005000010I1 (de) 2005-06-23
HRP960458A2 (en) 1998-04-30
EA000795B1 (ru) 2000-04-24
HU222785B1 (hu) 2003-10-28
CO4770965A1 (es) 1999-04-30
ES2187675T3 (es) 2003-06-16
JP3337476B2 (ja) 2002-10-21
MX9802836A (es) 1998-09-30
NO321042B1 (no) 2006-03-06
CN1203066C (zh) 2005-05-25
NO981628D0 (no) 1998-04-08
PE17198A1 (es) 1998-04-16
YU54896A (sh) 1999-07-28
KR19990064265A (ko) 1999-07-26
SK45098A3 (en) 1998-12-02
SA96170405B1 (ar) 2006-08-22
BR9611015A (pt) 1999-09-14
IL123699A0 (en) 1998-10-30
RS49885B (sr) 2008-08-07
ATE229515T1 (de) 2002-12-15
PT863891E (pt) 2003-03-31
CZ110198A3 (cs) 1998-09-16
HUP9802506A3 (en) 1999-06-28
PL188918B1 (pl) 2005-05-31
NL300175I2 (nl) 2005-05-02
DZ2103A1 (fr) 2002-07-22
NL300175I1 (nl) 2005-04-01
SK282639B6 (sk) 2002-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO119884B1 (ro) Derivaţi de furanonă, compoziţie farmaceutică şi utilizarea acestora ca inhibitori ai cox-2
US5698584A (en) 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to COX-2 inhibitors
US6169188B1 (en) (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US5789413A (en) Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
US5981576A (en) (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US6057319A (en) 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
EP0904269B1 (en) 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
DE69529690T2 (de) Diaryl-2(5h)-fuaranone als cox-2-inhibitoren
JP4004541B2 (ja) Ｃｏｘ―２阻害剤のプロドラッグとしてのアルキル化スチレン
JP2004505943A (ja) シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬としてのピロン類
CA2283100A1 (en) (methylsulfonyl)phenyl-2-(5h)-furanones with oxygen link as cox-2 inhibitors
AU741790B2 (en) Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
AU711902C (en) 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors