RO114791B1 - Derivati de piridazinona activi farmaceutic, procedeu de obtinere a acestora si compozitii care ii contin - Google Patents

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de piridazinonă activi farmaceutic, la un procedeu de obținere a acestora și la compoziții farmaceutice pe baza acestora desti- <

nate folosirii în tratamentul bolilor respiratorii cronice și alergice.

După cum se știe în tratamentul bolilor respiratorii cronice obstruactive reversibile, cum sunt de exemplu, astmul bronșic, bronșitele și sindromul respirator greu la adult, este importantă calea de remisie a aerului, în timpul atacului sau al accesului. Pentru asemenea situații sunt utilizate bronhodilatatoarele. Majoritatea bronhodilatatoarelor utilizate în prezent în scopuri clinice, pot fi clasificate, în general, în betastimulanți, cuprinzând medicamentele Salbutamol și xantină, reprezentate prin teofilină. Medicamentele de acest tip cunoscute, prezintă dezavantaje prin faptul că efectele descresc, în contrast cu bolile refractare, și are loc o deteriorare a simptomului, dată de o administrare frecventă, o perioadă lungă, accentuată în tratamentul astmului bronșic (The New England Journal of Medicina, voi. 321, p. 1517 - 1527, 1989).

Pe de altă parte, medicamentele cu teofilină au o utilizare limitată deoarece domeniul lor de siguranță este îngust, limitat.

Este cunoscut faptul că diferiți mediatori chimici în vivo se presupune că iau parte în bolile alergice, în urgențe, precum sunt de exemplu astmul bronșic, rinitele alergice, laringitele și febra acestora. Dintre aceștia, histamina este unul dintre mediatorii importanți și agenții antihistaminici au fost utilizați ca medicamente antialergice un timp îndelungat. în unele cazuri o serie de medicamente antialergice, de tip antihistaminic, produc efecte centrale, cum ar fi somnolența. Pentru tratamentul astmei, un medicament care are nu numai o acțiune sau activitate antialergică, dar de asemenea și o activitate bronhodilatatoare va fi important din punct de vedere al tratamentului și din punct de vedere economic, dar un medicament având asemenea funcțiuni nu a fost încă expus clinic.

Se cunoaște de asemenea că plăcile joacă un rol important pentru formarea trombozei, în legătură cu o stare de boală, deși activează prin stimulare, adeziune la pereții vasculari și agregare. Diferite boli de tromboză, cauzate prin formarea trombusului, cuprind de exemplu, tromboză cerebrală, tromboză pulmonară, infarctul miocardic, angina pectorală și astuparea arterelor periferice, ca boli esențiale, și toate aceste boli necesită elaborarea unor medicamente corespunzătoare. Ca medicament cu o activitate profilactică sau terapeutică, atenția a fost atrasă, de un agent împotriva formării plăcilor (agent antiplacă), având o activitate sau acțiune inhibitoare asupra agregării plăcilor. Din acest motiv efectul aspirinei a fost larg studiat, și mai mult, recent, ticlopidina și cilostazolul au fost identificate și exploatate clinic. Câteodată, este solicitat un medicament cu efect mult mai puternic, în legătură cu aceste efecte.

In legătură cu bolile trombotice menționate, sunt enumerate aici diferite boli, în legătură cu formarea plăcilor. Exemple ale acestor boli cuprind nefritele, metastaza celulelor canceroase și altele asemenea, și recent, diferite studii au fost îndreptate spre efectele terpeutice sau profilactice pentru aceste boli, efecte obținute mai cu seamă printr-un agent anti-trombotic, având o activitate de control asupra funcționării plăcii (Journal of Royal College of Physicians, voi. 7, no.1, pag.5-18, 1972; “Japan Clinics (Nihon Rinsho]”, voi.4, no.6, pag. 130- 136, 1988; Anticancer Research, voi 6, pag 543-548, 1986).

Sunt cunoscuți compușii de tipul în care o grupare benzilamino substituită este legată la poziția 5-a a unui inel 3 (2H)-piridazinonă, care sunt relativ apropiați de derivații conform invenției. Astfel:

i) în JP 41455/1994, EP 186817 sau U9 5098900 sunt descriși compușii

RO 114791 Bl cuprinzând derivații 3(2H)-piridazinonei, în care în poziția 2 este o grupare alchil 50 inferioară, în poziția 4 este un atom de clor sau un atom de brom în poziția 5 este o grupare benzilamino având inelul benzenic substituit printr-un substituient cuprinzând o grupare omega-aminoalchil, o grupare omega-carbamoilalchilenoxi, o grupare omega-N-mono inferioară alchilaminocarbonilalchilenoxi și o grupare aminocarbonil, procedeul de obținere a acestora și sunt prezentate utilizările lor farmaceutice, ca 55 agenți anti-SRS-A și activitățile lor farmacologice.

ii) - în JP 030769/1987, EP 201765 B sau U6 4892947 sunt descriși compușii cuprinzând derivați ai 3(2H]-piridazinonei, în care în poziția 2 este un atom de hidrogen, în poziția 4 este un atom de clor sau un atom de brom, în poziția 5 este o grupare benzilamino având inelul benzenic substituit printr-un substituient cuprinzând 60 o grupare alchiloxi, o grupare omega-fenilalchilenoxi și o grupare dialchilamino, și în poziția 6 este un atom de hidrogen, procedeul de prepare și sunt prezentate utilizările lor farmaceutice ca agenți anti SRS-A și activitățile lor farmacologice.

iii) - în JP 301870/1988, EP 275997 B sau U9 4978665 sunt descriși compușii cuprinzând derivați ai 3(2H)-piridazinonei, în care în poziția 2 este un atom 65 de hidrogen sau o grupare alchil inferioară în poziția 4 este un atom de clor sau un atom de brom, în poziția 5 este o grupare benzilamino având inelul benzenic substituit printr-un substituient cuprinzând o grupare alchiloxi, o grupare omega-fenilalchilenoxi și o grupare dialchilamino, și în poziția 6 este un atom de halogen, o grupare nitro, o grupare amino, sau o grupare alcoxi și procedeul de obținere a acestor și sunt pre- 70 zentate utilizările lor farmaceutice, ca agenți anti SRS-A și activitățile lor farmacologice.

iv) - în WO 91/16314, EP 482208 A sau U6 5202323 sunt descriși deri vați ai 3(2H)-piridazinonei, în care în poziția 2 este un atom de hidrogen sau o grupare alchil inferioară în poziția 4 este un atom de clor sau un atom de brom, în poziția 5 75 este o grupare benzilamino având inelul benzenic substituit printr-un substituient cuprinzând o grupare alchiloxi, o grupare omega-fenilalchilenoxi în care inelul benzenic poate fi substituit printr-o grupare alchil sau un atom de halogen, o grupare omegaalcoxicarbonilalchilenoxi și o grupare omega-aminocarbonilalchillenoxi, și în poziția 6 este o grupare alchilenoxi având o grupare funcțională diferită în poziția-omega, proce- 80 deul de obținere a acestora și sunt prezentate utilizările lor farmaceutice ca agenți antitrombotici, agenți cardiotonici, vasodilatatori și agenți anti-SRS-A și activitățile lor farmacologice.

Problema pe care o rezolvă invenția de față constă în realizarea unor derivați de piridazinonă care să prezinte concomitent activități bronhodilatatoare, antialergice 85 și de agregare anti-placă.

Derivații de piridazinonă activi farmaceutic, conform invenției, sunt derivați de (2H)-piridazinonă cu formula (I) și sărurile acestora acceptabile farmaceutic:

(I)

RO 114791 Bl în care:

- R¹, R² și R³, independent unul de altul, sunt un atom de hidrogen sau o grupare alchil C, - C₄,

- X este un atom de clor sau brom,

- Y¹ este un atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupare nitro, o grupare amino sau o grupare alcoxi C.|-C₄,

- Y² este un atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupă hidroxil, o grupă alchil 0,-04 sau o grupare alcoxi C,-C₄,

- A este un lanț alchilenic C,-C₅, care poate să fie substituit printr-o grupare hidroxil,

- B este o grupare carbonil, sau un lanț metilen, care poate să fie substituit printr-o grupare alchil C,-C₄,

- R⁴ poate să fie un atom de hidrogen și R⁵ să fie Z-Ar, în care Z este un lanț alchilenic C,-C₅ iar Ar este un inel aromatic cu 6 membri, care poate să conțină un atom de N,

- R⁴ și R⁵ pot să formeze împreună o grupare ciclică alchilenică C₂-C₆, sau

- R⁴ și R⁵ pot să formeze împreună cu atomul de azot adiacent

- un inel piperazinic 4-substituit având formula:

— l·/ R⁶ în care R^B este:

- o grupare alchil C,-C₄ care poate să fie substituită cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre:

- o grupare alchil 0,-0^,, o grupare fenil care poate să fie substituită cu Y³, care poate să fie:

- un atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupare alchil C,-^, o grupare alcoxi C.,-C₄, o grupare amino, o grupare N-formil sau o grupare C,-C₄ alchilcarbonilamino,

- o grupare, având formula:

în care:

- R⁷ și R⁹, fiecare, sunt un atom de hidrogen, sau:

- R⁷ și R⁸ formează împreună cu atomii de carbon la care sunt legați un inel benzenic, și fiecare din A, B, C și D care sunt independenți, reprezintă un atom de azot sau un atom de carbon, și o grupare având formula:

în care: Y³ este definit mai sus, și R⁹ este o grupare alchil C,-C₄ sau o grupare benzii, care poate fi substituită printr-o grupare alchil CȚ-C^.o grupare alcoxi C,-C₄ sau un atom de halogen; sau:

RO 114791 Bl

150

- o grupare -COR¹⁰, în care, R¹⁰ este un atom de hidrogen sau o grupare alchil C.,-C₄; sau:

- un inel piperidinic 4-substituit, având formula:

în care: R¹¹ este o grupare alchil C.|-C₄ care poate să fie substituită cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintr-o grupare fenil care poate să fie substituită cu Y³, definit mai sus și gruparea hidroxil.

Procedeul de obținere a derivaților de 3 (2H)-piridazinona, cu formula [(I) și a sărurilor acestora, acceptabile farmaceutic, definiți mai sus prevede realizarea reacției unui derivat de 4,5-dihalo-3 (2H)-piridazinonă, ce formula (II):

155

160

165 în care R¹, X și Y¹, au semnificațiile de mai sus cu un derivat de alcoxibenzilamină având formula (III), sau sărurile acesteia:

r⁴

R³ .—^O-A-B-N

HN-CH-/ R⁵

R² (III) în care R², R³, Y², A, B, R⁴ și R⁵, au semnificațiile definite mai sus și eventuala tratare a produsului finit obținut cu un acid, pentru trecerea acestuia în sarea acidului respectiv.

Compozițiile farmaceutice, pe bază de derivați de piridazinonă, conțin ca principiu activ, în doză eficientă, derivați de 3 (2H)-piridazinonă, cu formula (I), sau sărurile acestora acceptabile farmaceutic, și în rest excipienți inerți, uzuali, de asemenea acceptabili farmaceutic și prezintă activități bronhodilatatoare, antialergice și de agregare anti-placă.

Invenția de față prezintă următoarele avantaje:

- derivații de piridazinonă cu formula (I) conform invenției prezintă o acțiune farmaceutică foarte eficientă în maladiile respiratorii și alergice.

-procedeul de obținere a derivaților de piridazinonă cu formula (I), conform invenției este simplu și ușor reproductibil.

- formulările farmaceutice pentru utilizarea derivaților de piridazinonă, cu formula (I), conform invenției, se realizează uzual.

în continuare invenția se prezintă în detaliu.

Pe baza unui studiu temeinic s-a stabilit că derivații de 3[2H)-piridizanonă și sărurile lor acceptabile din punct de vedere farmaceutic cu formula (I), conform invenției, sunt diferiți de oricare dintre compușii descriși în referirile de mai sus. Respectivii derivați sunt condiționați uzual pentru obținerea de medicamente vasodilatatoare, medicamente antialergice și/sau agenți antiplacă, ei prezentând activități particulare

170

175

180

185

190

195

RO 114791 Bl excelente prin administrare orală. Acești derivați sunt utilizați ca ingredienți activi în medicamentele profilactice sau terapeutice, pentru, de exemplu, bolile respiratorii mai sus-menționate, bolile alergice urgente ori/și bolile trombotice.

Derivații de 3(2H) piridazinonă, conform invenției, au formula (I)

O

(I) în care R_v R₂, R₃, R₄, R₅, A, B, X, Y și Y₂ au semnificațiile prezentate mai înainte.

în continuare vor fi exemplificați substituienții R¹, R², R³, R⁴, R⁵, A, B, X, Y ¹și Y² din structura derivaților cu formula (I).

Exemple specifice pentru fiecare dintre R¹, R² și R³ cuprind un atom de hidrogen, o grupare metil, o grupare etil, o grupare n-propil, o grupare /-propil, o grupare n-butil, o grupare /-butii, o grupare sec-butil, și o grupare t-butil. Un atom de hidrogen este preferat pentru fiecare dintre ei.

A este un lanț alchilen având un număr total de atomi de carbon de la 1 la 5 care pot fi substituiți printr-o grupare hidroxil sau o grupare alchil la oricare poziție opțional și poate fi, de exemplu, o legătură specială cum ar fi o grupare metilen, o grupare etilen, o grupare propilen, o grupare butilen sau o grupare pentilen. De preferat este o grupare lineară alchilen având de la 1 la 4 atomi de carbon.

B este o grupare carbonil sau un lanț metilen special legat care poate fi substituit printr-o grupare alchil C^.

Y poate fi un atom de clor sau un atom de brom.

Y¹ poate fi, de exemplu, un atom de hidrogen, un atom de clor, un atom de brom, un atom de iod, o grupare nitro, o grupare amino, o grupare metoxi, o grupare etoxi, o grupare n-propoxi, o grupare Apropoxi, o grupare n-butoxi, o grupare /-butoxi, o grupare sec-butoxi sau o grupare tbutoxi.

Y² poate fi, de exemplu, un atom de hidrogen, un atom de clor, un atom de brom, un atom de iod, o grupare hidroxil, o grupare metil, o grupare etil, o grupare n-propil, o grupare Apropii, o grupare n-butil, o grupare /-butii, o grupare sec-butil, o grupare t-butil, o grupare metoxi, o grupare etoxi, o grupare n-propoxi, o grupare /propoxi, o grupare n-butoxi, o grupare Abutoxi, o grupare sec-butoxi, sau o grupare t-butoxi.

R⁴ și R⁵ sunt după cum urmează:

(1) Fiecare dintre ei este o grupare alchil C^, cum sunt o grupare metil, o grupare etil, o grupare n-propil, o grupare /-propil, o grupare n-butil, o grupare /-butii, o grupare sec-butil, sau o grupare t-butil.

(2) R⁴ este un atom de hidrogen, și R⁵ este -Z-Ar, în care Z este un lanț alchilen C^, și Ar este un inel aromatic cu 6 membri care poate conține unul sau doi atomi de azot. Inelul aromatic cu 6 membri cuprinde o grupare fenil, o grupare 2piridil, o grupare 3-piridil, o grupare 4-piridil, o grupare 3-piridazinil, o grupare 4-piridazinil, o grupare 2-pirimidinil, o grupare 4-pirimidinil, o grupare 5-pirimidinil, și o grupare 2-pirazinil.

(3) R⁴ și R⁵ formează împreună o grupare ciclică alchilen C₂₆, și ei formează împreună cu atomul de azot la care ei sunt legați, un inel aziridin, un inel azetidin, un

RO 114791 Bl

250 inel pirolidin, un inel piperidin, sau un inel homopiperidin.

(4) R⁴ și R⁵ formează împreună cu atomul de azot adiacent la care ei sunt legați, un inel piperazin 4-substituit având formula:

sau un inel piperidin 4-substituit având formula:

255

R⁶ este o grupare alchil sau -COR¹⁰ în care R¹⁰ este un atom de hidrogen sau o grupare alchil C^.

Gruparea alchil pentru R⁶ este de preferință o grupare metil și poate avea 260 un substituient. Un astfel de substituient poate fi, de exemplu, o grupare alchil C^, o grupare fenil care poate fi substituită prin Y³, care Y³ este un atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupare alchil C₁₄, o grupare alcoxi C^, o grupare amino, o grupare N-formil, sau o grupare alchilcarbonilamino C^.

R_g poate de asemenea să fie o grupare: 265

270 în care fiecare dintre R⁷ și R⁸ este un atom de hidrogen, sau R⁷ și R⁸ formează împreună cu atomul de carbon, la care ei sunt respectiv legați, un inel benzenic, și fiecare din A, B, C și D, care sunt independenți unul de altul, este un atom de azot sau un atom de carbon și o grupare:

275 în care Y³ este definit ca mai sus, și R⁹ este o grupare alchil C^ sau o grupare benzii 280 care poate fi substituită printr-o grupare alchil C^, o grupare alcoxi C.,^ sau un atom de halogen, sau un inel benzenic. Numărul acestor substituienți poate fi unul sau mai mulți.

Exemplele specifice pentru R⁶ includ o grupare benzii care poate avea un atom de halogen substituit la o poziție opțională, de o-, m-, sau p- pe inelul benzenic, o gru- 285 pare alfa, alfa-difenilmetil, o grupare pirimidilmetil care poate fi substituită la o poziție opțională 2-, 3-, sau 4-, o grupare pirimidilmetil, o grupare pirazilmetil, o grupare piridazilmetil, o grupare chinolilmetil, o grupare izochinolilmetil, o grupare chinoxalilmetil, o grupare chinazolilmetil, o grupare benzimidazolilmetil, având o grupare benzii care poate fi substituită printr-un atom de halogen pe inelul benzenic sau printr-o gru- 290 pare alchil la poziția N-, și o combinație a acestor inele aromatice, cum ar fi de exemplu, o grupare alfa, alfa-fenil-pirimidilmetil, o grupare alfa-alfa-fenil-pirimidilmetil, o grupare alfa-alfa-fenil-pirazilmetil, o grupare alfa-alfa-fenil-piridazilmetil, o grupare alfaalfa-fenil-chinolilmetil, o grupare alfa-alfa-fenil-izochinolilmetil, o grupare alfa-alfa-fenil

RO 114791 Bl chinoxalilmetil, o grupare alfa, alfa-alfa-fenil-chinazolilmetil.

R¹¹ este o grupare alchil C_1-4, și această grupare alchil poate avea substituienți. Substituienții cuprind două tipuri, de exemplu, o grupare fenil care poate fi substituită prin Y³ (în care Y³ este cel definit mai sus) și o grupare hidroxil. Una dintre ele sau o mulțime dintre acestea pot fi substituite.

Exemplele specifice pentru R¹¹ cuprind o grupare benzii care poate avea un atom de halogen substituit într-o poziție opțională a poziției de o-, m-, sau p- pe inelul benzenic, o grupare alfa, alfa-difenilmetil, și o grupare alfa, alfa, alfa-hidroxi-difenilmetil. Exemplele preferate pentru fiecare dintre R⁴ și R⁵ cuprind piperazinil-1,4 substituit și 1-piperidinil 4-substituit, după cum s-a descris mai sus.

In cele ce urmează, n înseamnă normal, / izo, sec înseamnă secundar, t înseamnă terțiar, o înseamnă orto, m înseamnă meta, și p înseamnă para.

Următorii derivați pot fi menționați ca fiind cei preferați printre derivații cu formula (I) conform invenției.

a) Derivatul cu formula (I) în care fiecare din R² și R³ este un atom de hidrogen, și Y¹ este un atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupare nitro sau o grupare alcoxi C^.

b) Derivații cu formula (I) definiți ca mai sus în care R⁴ și R⁵ formează împreună cu atomul de azot adiacent cu care ei sunt legați:

- un inel piperazin 4-substituit având formula:

— l·/ \-R¹² în care R¹² este o grupare alchil această grupare alchil poate fi substituită prin unul sau mai mulți substituienți aleși dintr-un grup de substituienți constând dintr-o grupare alchil C_1j4 o grupare fenil care poate fi substituită prin Y³ în care Y³ este un atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupare alchil C^, o grupare alcoxi C^, o grupare amino, o grupare N-formil sau o grupare alchilcarbonilamino C^, o grupare având formula:

în care fiecare din R⁷ și R⁸ este un atom de hidrogen, sau R⁷ și R⁸ formează împreună cu atomii de carbon la care ei sunt legați, un inel benzenic, și fiecare din A, B, C și D care sunt independenți unul de celălalt, este un atom de azot sau un atom de carbon și o grupare având formula:

în care Y³ este definit mai sus, și R⁹ este o grupare alchil C₁₄ sau o grupare benzii care poate fi substituită printr-o grupare alchil C₁₄, o grupare alcoxi sau un atom de halogen pe un inel benzenic sau -COR¹⁰ în care R¹⁰ este un atom de hidrogen sau o grupare alchil C^.

RO 114791 Bl

R⁴ și R⁵ pot să formeze de asemenea cu azotul adiacent un inel piperidinic 4substituit, având formula:

în care R¹¹ este o grupare alchil C₁₄. Această grupare alchil poate fie substituită prin unul sau mai mulți substituienți aleși dintr-un grup de substituienți constând dintr-o grupare fenil care poate fi substituită prin Y³ (care Y³ este definit ca mai sus) și o grupare hidroxil.

c) Un derivat definit ca mai sus (b) în care R⁴ și R⁵ formează împreună cu atomul de azot adiacent la care ei sunt legați, un inel piperazin 4-substituit, un inel ce are formula:

—N N-R¹³ în care R¹³ este o grupare metil, această grupare metil poate fi substituit prin unul sau mai mulți substituienți aleși dintr-un grup de substituienți constând dintr-o grupare fenil care poate fi substituită prin Y³ (care Y³ este “n atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupare alchil C^, o grupare alcoxi C^, o grupare amino, o grupare Nfenil, sau o grupare alchilcarbonilamino C_M], o grupare:

345

350

355

360

365 în care, fiecare dintre R⁷ și R^a este un atom de hidrogen, sau R⁷ și R^a formează împreună cu atomii de carbon la care ei sunt legați, un inel benzenic, și fiecare dintre A, B, C și D care sunt independenți unul de celălalt, este un atom de azot sau un atom de carbon] și o grupare:

370 în care Y³ este definit ca mai sus, și R⁹ este o grupare alchil C^ sau o grupare benzii care poate fi substituită printr-o grupare alchil C₁₄, o grupare alcoxi sau un atom de halogen sau -COR¹⁰ (în care R¹⁰ este un atom de hidrogen sau o grupare alchil

d] Un derivat ce a fost definit ca mai sus (c) în care Y² este un atom de halogen sau o grupare alxoci C^.

e) Un derivat ce a fost definit ca mai sus (d), în care R⁴ și R⁵ formează împre- ună cu atomul de azot adiacent la care ei sunt legați, un inel piperazin 4-substituit având formula: ___ — N N-R¹⁴

375

380

385 în care R¹⁴ este:

390

RO 114791 Bl în care Y⁴ este un atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupare amino, o grupare N-formil sau o grupare alchilcarbonilamino C^.

sau

în care R¹⁵ este o grupare benzii care poate fi substituit printr-un atom de halogen.

Derivații de piridazinonă formula (I) cuprind izomeri optici și stereoizomeri bazați pe 1 până la 5 atomi de carbon asimetrici.

Derivații de piridozinonă cu formula [I] conform invenției pot fi transformați în săruri netoxice acceptabile din punct de vedere farmaceutic, de exemplu, folosind acizi adecvați, în funcție de solicitările cazurilor. Respectivii derivați pot fi utilizați pentru scopul prezentei invenții, fie în formă liberă, fie sub formă de săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic. Asemenea săruri pot fi sarea unui acid mineral (cum ar fi de exemplu, o clorură, o bromură, un sulfat, o sulfură de hidrogen, un nitrat, un fosfat, un sulfat acid, un sulfat diacid), o sare a unui acid organic (cum ar fi de exemlu, un formiat, un acetat, un propionat, un succinat, un malonat, un oxalat, un maleat, un fumarat, un malat, un citrat, un tartrat, un lactat, un glutamat, un aspartat, un picrat, sau un carbonat) și sarea unui acid sulfonic (cum ar fi de exmeplu, metan sulfonat, un benzen sulfonat, sau un toluen sulfonat). Aceste săruri pot fi preparate, respectiv prin tehnici convenționale.

în continuare, exemple concrete de derivați de 3-(2H)-piridazinonă având formula (I) și sărurile acestora acceptabile din punct de vedere farmaceutic, vor fi prezentate în tabelul I, ce urmează.

în tabelul I, nînseamnă normal, /înseamnă izo, tînseamnă terțiar, Me este o grupare metil, Et este o grupare etil, Pr este o grupare propil, Bu este o grupare butii, și Ph este o grupare fenil.

Q1 până la Q42 sunt grupe reprezentate prin următoarele formule din Tabelul (I).

RO 114791 Bl

430

Qi

Q3

Q5

Q7

Q9

Qll

Ql 3

Ql 5

Ql 7

Q19

Q21 —

Q23 “

Q25 —1

Q27 —och₂—

-O(CH₂)₃—O-CHCH₃ ch₃ — O-CHfC² 1 CH₃

-NMe₂

Q2

Q4

Q6

Q8

Q10

- O(CH₂)₂-0(ch₂)₅—O-CHCH,ch₃ —o-ch₂-chI

OH

- NEt,

435

440

445

450

455

460

465

470

475

RO 114791 Bl

Me

Q35

Q37

Q39

Q41

-NHCH,Ph — NH(CH₂)₃Ph

Q36

Q38

Q40

Q42

1/2

—N NCHO

RO 114791 Bl

530

535

No.	R1	R2	R3	X	Y1	Y2	-O-A-	B	nr4r5
1	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q1	ch2	QlO-HCi
2	H	H	H	CI	CI	4-OMe	3-Q1	ch2	Q10-HCI
3	H	H	H	CI	no2	4-OMe	3-Q1	ch2	Q10-HCI
4	H	H	H	Ci	H	4-OMe	3-Q1	ch2	Q19-2HC)
5	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q1	ch2	Q19-2HC1
6	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q)	ch2	Ql 9-Q35
7	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Ql	CH,	Q2 1-2HCI
8	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q1	ch2	Q21-Q35
9	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Ql	CH2	Q2l«H2SO4
10	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q 1	ch2	Q21-2HC1
1 1	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Ql	ch2	Q21-H2SO4
12	H	H	H	CI	H	i-OM?	3-Qi	ch2	Q2 l-q:<
13	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Ql	ch2	Q20-2HCI
14	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Ql	ch2	Q20-Q35
15	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Ql	ch2	Q20-2HC1
16	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q1	ch2	Q20-Q35
17	Et	H	H	CI	H	4-OMe	3-Ql	ch2	Q20-2HC1
18	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q2	ch2	Q10-HC1
19	H	H	H	CI	CI	4-OMe	3-Q2	ch2	Q10-HC!
20	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q2	ch2	Q16-2HC1
21	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q2	ch2	Q17-2HC!
22	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q2	ch2	Q19-2HC1

540

545

550

555

560

565

570

575

RO 114791 Bl

580	No.	Rl	R2	R3	X	Yl	Y2	-O-A-	B	nr4r5
23	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q2	ch2	Q19-2HCI
	24	H	H	H	CI	no2	4-OMe	3-Q2	ch2	Q19-2HCI
	25	H	H	H	CI	CI	4-OMe	3-Q2	ch2	Q19-2HCI
585	26	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q2	ch2	Q20-2HC1
	27	Et	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q2	ch2	Q20-2Q35
	2S	‘Pr	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q2	ch2	Q20-2Q35
590	29	H	H	H	CI	no2	4-OMe	3-Q2	ch2	Q21-2HC1
	30	H	H	H	CI	CI	4-OMe	3-Q2	ch2	Q21-2HC1
	31	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q1	co	Q37-HC1
595	32	H	FI	H	C!	H	4-OMe	3-Q1	co	QI6-HC1
	-»	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q1	co	Q!6-HCi
	34	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q1	co	Q23-2HCI
600	35	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q1	co	Q23-2HC1
36	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q1	co	Q19-Q35
	37	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q1	co	Q1 9-HCÎ
	3S	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q1	co	Q19-Q35
605	39	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q1	co	Q20-Q35
	40	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q1	co	Q20-HC1
	4 1	Ei	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q1	co	Q20-Q36
610	42	‘Pr	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q1	co	Q20-Q35
	43	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q1	co	Q20-Q35
	44	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q1	co	Q20-HC1
615	45	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q3	co	Q23-2HC!
	46	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q3	co	Q16-HC1
	47	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q3	co	Q19-HC1
620	4S	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q3	co	QI9-HC1
	49	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q4	co	Q19-HC1

RO 114791 Bl

625

No	. R1	R2	R3	X	Y1	Y2	-O-A-	B	NR4R5	630
50	CONH	2H	H	CI	H	4-0Me	3-Ql	CO	Q20-Q35
51	H	H	H	CI	H	4-0Me	3-Ql	CO	Q21-Q35
52	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q5	CO	Q20-Q35	635
53	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q8	ch2	Q20-2Q35
54	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q2	ch2	Q19-2Q35
55	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q5	ch2	Q20-2Q35	640
56	H	H	H	CI	H	4-OMc	3-Q7	CO	Q20-Q35
57	11	H	1-1	CI	H	4-OMe	3-Q7	ch2	Q20-2Q35
58	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q8	ch2	Q29-2Q35
59	H	1-1	H	CI	H	4-OMe	3-Q2	ch2	Q29-2Q35	645
60	H	H	H	Ci	H	4-OMe	3-Q2	ch2	Q34-2Q35
61	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Ql	CO	Q29-O35
62	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q1	CO	Q27	650
63	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Ql	ch2	Q27-Q35
64	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Ql	co	Q2O-Q35
65	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Ql	ch2	Q20-2Q35	655
66	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Ql	co	Q19-Q35
67	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Ql	co	Q29-Q36
6S	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q5	co	Q20-Q35	660
69	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q7	co	Q20-Q35
70	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q5	ch2	Q29-2Q35
71	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q2	ch2	Q29-2Q35	665
72	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q2	ch2	Q34-2Q35
73	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Ql	co	Q34-Q35
74	H	H	H	Ci	OEt	4-OMe	3-Ql	co	Q27
75	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Ql	ch2	Q27-Q35	670
76	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Ql	co	Q20-Q35

RO 114791 Bl

675

	No.	R1	R2	R3	X	Y1	Y2	-O-A-	B	nr4r5
680	77	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q8	ch2	Q25-2Q35
	78	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Ql	CO	Q24
	79	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Ql	CO	Q25 -Q35
685	80	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Ql	CO	Q26-Q35
	81	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q3	ch2	Q42
	82	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Ql	ch2	Q12-HCI
690	83	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Ql	ch2	Q14-HC1
84	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Ql	ch2	Q16-2HC1
	85	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Ql	ch2	Q1S-2HC!
	86	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Ql	ch7	Q22-2HCÎ
695	87	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q1	ch2	Q23-3HC!
	88	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q1	ch2	Q28-HC1
	S9	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Ql	ch2	Q37-2HC1
700	90	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q1	CHo L·	Q39-HCI
	91	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q1	ch2	Q40-3HCI
	92	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Ql	ch2	Q29-2HCI
705	93	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Ql	ch2	Q3O-3HC1
	94	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Ql	ch2	Q31-3HC!
	95	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Ql	ch2	Q32-3HC1
710	96	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Ql	ch2	Q33-2HC1
	97	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Ql	ch2	Q24-3HC1
	98	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Ql	ch2	Q25-2HC1
	99	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Ql	ch2	Q26-2HC1
715	100	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Ql	ch2	Q34-2HC1
	101	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q2	ch2	Q19-2HC1
	102	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q2	ch2	Q21-2HCI
720	103	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q2	ch2	Q23-3HC1

RO 114791 Bl

725

No.	R1	R2	R3	X	Y1	Y2	-O-A-	B	nr4r5
104	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q2	ch2	Q24-3HC1
										730
105	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q2	ch2	Q25-2HC1
106	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q2	ch2	Q26’2HC1
107	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q2	ch2	Q28-HC1
108	H	H	H	Ci	H	4-OMe	3-Q2	ch2	Q29-3HC1	735
109	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q2	ch2	Q33-2HC1
110	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q2	ch2	Q34-2HC1
111	H	H	H	Ci	H	4-OMe	3-Q5	ch2	Q10-HC1	740
1 12	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q5	ch2	Q17-2HC1
1 13	H	H	H	CI	H	4-OMe	3 -Q5	ch2	Q19-2HC1
114	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q1	ch2	QI l’HCI	745
115	Me	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q1	ch2	Ql 1-HCl
116	H	Me	H	Br	H	4-OMe	3-Q1	ch2	Q] 1-HCl
1 17	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q1	ch2	Q17-2HC1
										750
118	H	H	H	Br	nh2	4-OMe	3-Q1	ch2	Q17-2HC1
1 19	H	H	H	Br	Br	4 -OMe	3-Q1	ch2	Q17-2HCI
120	H	H	H	Br	H	4-C1	3-Q 1	ch2	Q19-2HC1
121	H	H	H	Br	H	H	3-Q1	ch2	Q20-2HC!	755
122	H	H	H	Br	H	4-OEt	3-Q1	ch2	Q20-2HC1
123	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q1	ch2	Q22-2HC1
124	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q1	ch2	Q23-3HC1	760
125	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q 1	ch2	Q38-2HC1
126	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q1	ch2	Q40-3HC1
127	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q2	ch2	Q9-HC1	765
12S	H	H	Mc	CI	H	4-OMe	3-Q2	ch2	Q9-HC1
1 29	H	H	H	CI	CI	4-OMe	3-Q2	ch2	Q9-HCI
130	'Bu	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q2	ch2	Q9-HC1
									____ —	770

RO 114791 Bl

775

	No.	R1	R2	R3	X	Y1	Y2	-O-A-	B	nr4r5
	131	H	H	H	CI	H	4-OH	3-Q2	ch2	Q9-HC1
780	132	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q2	CH?	Q13-HC1
	133	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q2	ch2	Q14-HC1
	134	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q2	ch2	Q15-HC1
785	135	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q2	ch2	Q28-HC1
136	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q2	ch2	Q41-HC1
	137	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q2	ch2	QI2-HC1
	13S	’Pr	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q2	ch2	Q14-HC1
790	139	H	H	H	Br	H	4-Cl	3-Q2	ch2	Q14-HC1
	140	H	H	11	Br	H	4-OMe	3-Q2	ch2	Q18-2HCI
	141	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q2	ch2	Q20-2HCI
795	142	H	H	H	Br	Br	4-OMe	3-Q2	ch2	Q20-2HCI
	143	H	Me	H	Br	H	4-OMe	3-Q2	ch2	Q20-2HC1
	144	H	H	H	Br	H	4-OH	3-Q2	ch2	Q20-2HC1
800	145	H	H	H	Br	H	H	3-Q2	ch9	Q20-2HC1
	146	H	H	II	Br	H	4-OMe	3-Q2	ch2	Q21-2HC1
	147	H	H	H	Br	H	4-OMe	2-Q2	ch2	Q21-2HCI
805	148	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q2	ch2	Q23-3HC1
149	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q3	ch2	Q10-HC1
	150	H	H	H	CI	CI	4-OMe	3-Q3	ch2	Q10-HC1
	151	Et	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q3	ch2	Q10-HC1
810	152	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q3	ch2	Q13-HC1
	153	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q3	ch2	Q15-2HC1
	154	H	H	H	CI	H	4-OEi	3-Q3	ch2	Q19*2HC1
815	155	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q3	CH-,	Q21-2HC1
	156	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q3	CH-,	Q22-2HCI
	1 57	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q3	ch2	Q23-3HC!

820

RO 114791 Bl

825

No.	R1	R2	R3	X	Y1	Y2	-O-A-	B	nr4r5
158	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q3	ch2	Q37-2HC1
159	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q3	ch2	Q40-3HC1
160	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q3	ch2	Q41-HC1
161	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q4	ch2	Q9-HC1
162	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q4	ch2	Q12-HCI
163	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q4	ch2	Q14-HCI
164	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q4	ch2	QI6-2HC1
165	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q4	ch2	Q20-2HC1
166	H	H	H	Br	H	2-OMe	3-Q4	ch2	Q20-2HC1
167	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q4	ch2	Q28-HC1
16S	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q4	ch2	Q39-HCÎ
169	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q5	ch2	Q1 1-HC1
170	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q5	ch2	Q13-HC1
171	H	H	H	Ci	H	4-OMe	3-Q5	ch2	Q16-2HC1
172	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q5	ch2	Q18-2HCI
173	H	H	H	CI	8	4-OMe	3-Q5	ch2	Q19-2HC1
174	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q5	ch2	Q20-2HC1
175	H	H	H	CI	H	4-OEt	3-Q5	ch2	Q20-2HC1
176	H	H	H	CI	H	4-0’Bu	3-Q5	ch2	Q20-2HC1
177	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q5	ch2	Q23-3HC1
178	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q6	ch2	Q10-HC1
179	*Pr	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q6	ch2	Q14-HC1
180	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q6	ch2	Q17-2HC1
181	H	H	H	Br	H	4-OMc	3-Q6	ch2	Q21 -2HCi
182	H	H	H	Br	H	4-OMc	3-Q6	CH?	Q39-HCI
183	H	H	H	CI	H	4-OMc	3-Q1	co	Q10
1S4	H	H	H	CI	H	4-OMc	3-Q1	co	Q12

830

835

840

845

850

855

860

865

RO 114791 Bl

870

	No.	R1	R2	R3	X	Y1	Y2	-O-A-	B	NR4R5
875	185	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q1	CO	Q14
	186	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q1	CO	Q17-HC1
	187	H	H	H	CI	H	4-OH	3-Q1	CO	Q20-HC1
880	188	H	H	H	CI	H	4-C1	3-Q1	CO	Q20-HC1
	189	H	H	H	CI	no2	4-OMe	3-Q1	CO	Q20-HC1
	190	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q1	CO	Q21-HC1
885	191	H	H	H	Ci	H	4-OMe	3-Q1	CO	Q23*2HCi
	192	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q1	co	Q39
	193	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q1	co	Q4 1
	194	H	Ή	H	Br	H	4-OMc	3-Q1	co	Qll
890	195	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Qi	co	Q13
	196	Me	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q1	co	Q16-HC1
	197	H	H	H	Br	H	4-C1	3-Q1	CO	Q19-HC1
895	198	H	H	H	Br	H	2-OMe	3-Q1	CO	Q19-HC1
	199	H	H	H	Br	no2	4-OMe	3-Q1	co	Q19-HC1
	200	H	H	H	Br	nh2	4-OMe	3-Q1	co	Qj9-b:C!
900	201	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q 1	CO	Q21-HC1
	202	H	Me	H	Br	H	4-OMe	3-Q1	CO	Q21-HC1
	203	H	H	H	Br	H	4-OEt	3-Q1	co	Q21-HC1
905	204	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q2	co	Q10
	205	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q2	co	Q14
	206	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q2	co	Q17-HC1
910	207	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q2	co	Q19-HC1
20S	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q2	co	Q20-HC1
	209	H	H	H	CI	H	4-C1	3-Q2	co	Q20-HC1
	210	H	H	H	CI	H	H	3-Q2	co	Q20-HC1
915	211	H	H	H	CI	H	4-F	3-Q2	co	Q20-HC!

RO 114791 Bl

920

No.	R1	R2	R3	X	Y1	Y2	-O-A-	B	nr4r5
212	Et	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q2	CO	Q20-HC1	925
213	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q2	CO	Q21-HC1
214	H	H	H	CI	no2	4-OMe	3-Q2	CO	Q21-HC1
215	H	H	H	CI	CI	4-OMe	3-Q2	CO	Q21-HC1
216	Me	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q2	CO	Q21-HCI	930
217	H	H	H	CI	H	4-OMe	2-Q2	CO	Q21-HC1
21S	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q2	co	Q22-HC1
219	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q2	co	Q9	935
220	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q2	co	Q15
22 1	H	II	H	Br	H	4-OMe	3-Q2	co	Q18-HCI
222	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q2	co	Q20-HC!	940
223	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q2	co	Q23-2HC1
224	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q2	co	Q28
225	H	H	H	Br	H	4 - 0 Me	3-Q2	co	Q37-HC!	945
226	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q2	co	Q39
227	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q3	co	Qll
228	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q3	co	Q17-HC1
229	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q3	co	Q20-HC1	950
230	H	H	H	CI	CI	4-OMe	3-Q3	co	Q20-HC1
231	H	H	H	CI	nh2	4-OMe	3-Q3	co	Q20-HC1
232	H	H	Me	CI	H	4-OMe	3-Q3	co	Q20-HC1	955
233	H	H	H	Ci	CI	4-CI	3-Q3	co	Q20-HCI
234	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q4	co	Q10
235	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q4	co	Q12	960
236	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q4	co	Q1 3
237	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q4	co	QlS'HCl
23S	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q4	co	019-HC)

965

RO 114791 Bl

970

	No.	Rl	R2	R3	X	¥’	Y2	-O-A-	B	NR4R5
	239	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q4	CO	Q21-HC1
975	240	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q4	CO	Q23-2HC1
	241	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q4	CO	Q38-HC1
	242	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q4	CO	Q40-2HCI
980	243	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q5	CO	Q9
	244	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q5	CO	Q16-HC!
	245	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q5	CO	Q19-HC1
	246	H	H	H	CI	CI	4-OMe	3-Q5	co	Q19-HCI
985	247	H	H	H	CI	H	4-ΟηΒυ	3-Q5	co	Q19-HCI
	24S	H	H	H	CI	H	2-0Mc	3-Q5	co	Q19-HC1
	249	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q5	co	Q20-HC1
990	250	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q5	co	Q21-HC1
	251	H	H	H	CI	no2	4-OMe	3-Q5	co	Q21-HC1
	252	H	H	H	CI	H	4-CI	3-Q5	co	Q2I-HCÎ
995	253	Et	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q5	co	Q21-HC1
	254	H	H	H	CI	H	4-OMc	3-Q5	co	Q23*2HC1
	255	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q6	co	Q10
	256	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q6	co	Q15
1000	257	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q6	co	Q18-HCI
	258	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q6	co	Q19-HC1
	259	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q6	co	Q20-HC1
1005	260	H	H	H	Br	Br	4-OMe	3-Q6	co	Q20-HC1
	261	H	H	H	Br	nh2	4-OMe	3-Q6	co	Q20-HC1
	262	H	H	H	Br	H	4-OMe	3-Q6	co	Q21-HC1
1010	263	H	H	H	Br	H	4-C1	3-Q6	co	Q21 -HCI
	264	’Bu	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q6	co	Q19-HC1
	265	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q6	co	Q20-HC1

1015

RO 114791 Bl

	No.	R1	R2	R3	X	Y1	Y2	-O-A-	B	nr4r5	1020
	266	H	H	H	CI	CI	4-OMe	3-Q6	CO	Q20-HC1
	267	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q6	CO	Q21-HC1
	268	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q6	CO	Q23-2HC1	1025
	269	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q6	CO	Q37-HC1
	270	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q6	CO	Q41
	271	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q5	ch2	Q21-2HC1	1030
	272	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q5	ch2	Q23-3HCI
	273	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q5	ch2	Q24-3HC1
	274	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q5	ch2	Q25-2HC1
	275	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q5	ch2	Q26-2HCI	1035
	276	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q5	ch2	Q27-2HC1
	277	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q5	ch2	Q28-HC1
	278	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q5	ch2	Q29*3HCI	1040
	279	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q5	ch2	Q33-2HC1
	280	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q5	ch2	Q34-2HC1
	2S1	H	H	H	C!	H	4-OMe	3-Q7	ch2	Q10-HCI	1045
	282	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q7	ch2	Qi 7-2HCI
	283	H	H	H	Ci	H	4-OMe	3-Q7	ch2	Q19-2HC1
	284	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q7	ch2	Q21-2HC1	1050
	285	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q7	ch2	Q23-3HC1
	286	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q7	ch2	Q24-3HCI
	287	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q7	ch2	Q25-2HC1
	28S	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q7	ch2	Q26-2HC1	1055
	2S9	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q7	ch2	Q27-HC1
	290	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q7	ch2	Q28-HC1
u	29 1	H	H	H	CI	H	4-OMc	3-Q7			1060
	292	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q7	ch2	Q33-2HC1

RO 114791 Bl

1065

	No.	R1	R2	R3	X	Y1	Y2	-O-A-	B	nr4r5
1070	293	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q7	ch2	Q34-2HCI
	294	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q8	ch2	Q10-HC1
	295	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q8	ch2	Q17-2HC1
1075	296	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q8	ch2	Q19-2HC1
	297	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q8	ch2	Q21-2HC!
	298	H	H	H	C!	H	4-OMe	3-Q8	ch7	Q23-3HC1
	299	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q8	ch2	Q24-3HCI
1080	300	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q8	ch2	Q25-2HC1
	30 l	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q8	ch2	Q26-2HCI
	302	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q8	ch2	Q27-HC1
1085	303	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-QS	ch2	Q28-HCI
	304	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q8	ch2	Q33-2HC1
	305	H	H	H	Ci	H	4-OMe	3-Q8	ch2	Q34-2HC1
1090	306	H	H	H	Ci	H	4-OMe	3-Q1	co	Q24-HC1
	307	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q1	co	Q25'2HC1
	30S	H	14 4 A	H	CI	14	4-OMe	3-Q1	co	Q26'HC1
	309	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q1	co	Q33-HCÎ
1095	310	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q1	co	Q34-HC1
	311	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q3	co	Q20-HC1
	312	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q3	co	Q21-HC1
1100	313	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q3	co	Q24-2HC1
	314	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q3	co	Q25-HCI
	315	H	H	H	Ci	Ii	4-OMc	3-Q3	co	Q26-HC1
1105	3415	Λ4	H	H	CI	H	4-OMe.	3-03	co	077
	317	H	H	H	CI	H	4-OMc	3-Q3	co	Q28
	3 I S	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q3	co	Q29-2HC1
1110	319	H	H	H	CI	ii	4-OMe	3-Q3	co	Q33-HC1

RO 114791 Bl

No.	R1	R2	R3	X	Y>	Y2	-O-A-	B	nr4r5
320	H	H	H	CI	H	4-0Me	3-Q3	CO	Q34-HC1
321	H	H	H	CI	H	4-0Me	3-Q5	CO	Q24-2HC1	1120
322	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q5	CO	Q25-HCI
323	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q5	CO	Q26-HC1
324	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q5	CO	Q27
325	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q5	CO	Q28	1125
326	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q5	CO	Q29-2HC1
327	H	H	H	ci	H	4-OMe	3-Q5	CO	Q53-HC1
32S	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q5	CO	Q54-HC1	1130
329	H	H	H	Ci	H	4-OMe	3-Q7	CO	QIO
330	H	H	H	CI	H	4-OMc	3-Q7	CO	Q16-HC!
331	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q7	CO	Q19-HC1	1135
332	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q7	CO	Q21-HC1
333	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q7	CO	Q23-2HCI
334	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q7	CO	Q24-2HC1	1140
335	H	H	H	Ci	H	4-OMe	3-Q7	CO	Q25-2HC1
336	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q7	CO	Q26-2HC1
337	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q7	co	Q27
33S	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q7	CO	Q28	1145
339	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q7	co	Q29-2HC1
340	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q7	co	Q33-HC1
341	H	H	H	CI	H	4-OMe	3-Q7	co	Q34-HC1	1150
342	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q1	ch2	Q10
343	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3 - Q1	ch2	Q16-HC1
344	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q1	CH,	Q19-HC1
									1155
345	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q!	ch?	Q2i-HCi
346	H	H	H	CI	OEt	4-OMc	3-Qi	ch7	Q2 3-3HCI

1160

RO 114791 Bl

1165

	No.	R1	R2	R3	X	Y1	Y2	-O-A-	B	nr4r5
	347	H	H	H	CI	OEt	4-0Me	3-Q1	ch2	Q24-3HC1
1170	348	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q1	ch2	Q25-2HC1
	349	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q1	ch2	Q26*2HC1
	350	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q1	ch2	Q29-2HC1
	351	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q1	CH0	Q33-HC1
1175
	352	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q1	ch2	Q34-HC1
	353	H	H	H	CI	OEt	4-0Me	3-Q2	ch2	Q10
	3 54	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q2	ch2	Q16-HC1
1180	355	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q2	ch2	Q19-HC1
	356	H	H	H	CI	OEt	4-0Mc	3-Q2	ch2	Q20-2HC1
	357	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q2	ch2	Q21-2HC1
1185	358	H	H	H	CI	OEt	4-0Me	3-Q2	ch2	Q23-3HC1
	359	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q2	ch2	Q24-3HC1
	360	H	H	H	CI	OEt	4-0Mc	3-Q2	ch2	Q25-2HC1
1190	361	H	H	H	CI	OEt	4-0Me	3-Q2	ch2	Q26-2HC1
	362	H	H	H	CI	OEt	4-0Me	3-Q2	ch2	Q27-HC1
	363	H	H	H	CI	OEt	4-0Me	3-Q2	ch2	Q28-HC1
	364	H	H	H	CI	OEt	4-0Me	3-Q2	ch2	Q33-2HC1
1195
	365	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q5	ch2	Q10
	366	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q5	ch2	Q16-HC1
	367	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q5	ch2	Q19-HC1
1200	368	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q5	ch2	Q21-2HC1
	369	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q5	ch2	Q23-3HC1
	370	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q5	ch2	Q24-3HC1
1205	371	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q5	ch2	Q25-2HC1
	372	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q5	ch2	Q26-2HC1
	373	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q5	ch2	Q27-HC!

1210

RO 114791 Bl

No.	R1	R2	R3	X	Y1	Y2	-O-A-	B	nr4r5	1215
374	H	H	H	Cl	OEt	4-OMe	3-Q5	ch2	Q28-HC1
375	H	H	H	Cl	OEt	4-OMe	3-Q5	ch2	Q29-3HC1
376	H	H	H	Cl	OEt	4-OMe	3-Q5	ch2	Q33-2HC1
377	H	H	H	Cl	OEt	4-OMe	3-Q5	ch2	Q34-2HC1	1220
378	H	H	H	Cl	OEt	4-OMe	3-Q7	ch2	Q10
379	H	H	H	Cl	OEt	4-OMe	3-Q7	ch2	Q16-2HC1
380	H	H	H	Cl	OEt	4-OMe	3-Q7	ch2	QI9-2HCI	1225
381	H	H	H	Cl	OEt	4-OMe	3-Q7	ch2	Q20-2HCI
382	H	H	H	Cl	OEt	4-OMe	3-Q7	ch2	Q21-2HC1
3S3	H	H	H	Cl	OEt	4-OMe	3-Q7	ch2	Q23-3HC1	1230
384	H	H	H	Cl	OEt	4-OMc	3-Q7	ch2	Q24-3HC1
385	H	H	H	Cl	OEt	4-OMe	3-Q7	ch2	Q25-2HC1
386	H	H	H	Cl	OEt	4-OMe	3-Q7	ch2	Q26-2HC1	1235
387	H	H	H	Cl	OEt	4-OMe	3-Q7	ch2	Q27-HC1
388	H	H	H	Cl	OEt	4-OMe	3-Q7	ch2	Q28-HC1
389	H	H	H	Cl	OEt	4-OMe	3-Q7	ch2	Q29*3HCi
390	H	H	H	Cl	OEt	4-OMe	3-Q7	ch2	Q 3 3 * 2 H C i	1240
391	H	H	H	Cl	OEt	4-OMe	3-Q7	ch2	Q34-2HC1
392	H	H	H	Cl	OEt	4-OMe	3-Q8	ch2	Q10
393	H	H	H	Cl	OEt	4-OMe	3-Q8	ch2	Q16-2HC1	1245
394	H	H	H	Cl	OEt	4-OMe	3-Q8	ch2	Q19-2HC1
395	H	H	H	Cl	OEt	4-OMe	3-Q8	ch2	Q20-2HC1
396	H	H	H	Cl	OEt	4-OMe	3-Q8	ch2	Q21*2HC1	1250
397	H	H	H	Cl	OEt	4-OMe	3-Q8	ch2	Q23-3HC1
398	H	H	H	Cl	OEt	4-OMe	3-Q8	ch2	Q24-3HC1
399	H	H	H	Cl	OEt	4-OMe	3-Q8	ch2	Q26-2HC1	1255
400	H	H	H	Cl	OEt	4-OMe	3-Q8	ch9	Q27-HC1

RO 114791 Bl

1260

	No.	R1	R2	R3	X	Y’	Y2	-O-A-	B	nr4r5
1265	401	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q8	ch2	Q28-HC1
	402	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q8	ch2	Q29-3HC1
	403	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q8	ch2	Q33-2HC1
1270	404	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q8	ch2	Q34-2HC1
	405	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q1	CO	Q10
	406	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q1	co	Q16-2HC1
1275	407	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q1	CO	Q21-2HC1
	40S	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q1	CO	Q23-2HC1
	409	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q1	co	Q24-3HC1
	410	H	H	H	CI	OEt	4-OMc	3-Q1	co	Q25-2HC1
1280	41 1	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q1	co	Q26-2HCÎ
	412	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q1	co	Q27
	413	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q1	co	Q28
1285	414	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-QI	CO	Q33-2HC1
	415	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q3	co	Q10
	416	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3 - u	co	Q16-HC1
1290	417	H	H	H	Ci	OEt	4-OMe	3-Q3	co	Q19-HC1
	418	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q3	co	Q20-HC1
	419	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q3	co	Q21-2HC1
1295	420	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q3	co	Q23-2HC1
	421	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q3	co	Q24-3HC1
	422	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q3	co	Q25-2HC1
	423	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q3	co	Q26-2HCI
1300	424	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q3	co	Q27
	425	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q3	co	Q2S
	426	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q3	co	Q29-3HC1
1305	427	H	H	H	CI	OEt	4-OMc	3-Q3	co	Q3 3-2 HCI

RO 114791 Bl

1310

No.	R1	R2	R3	X	Y1	Y2	-O-A-	B	NR4R5
428	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q3	CO	Q34-2HC1
429	H	H	H	Ci	OEt	4-OMe	3-Q5	CO	Q10	1315
430	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q5	CO	Q16-HC1
431	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q5	CO	Q19-HC1
432	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q5	CO	Q21-2HC1	1320
433	H	H	H	CI	OEt	4-0Mc	3-Q5	CO	Q23-2HCI
434	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q5	co	Q24-3HCI
435	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q5	co	Q25-2HCI	1325
436	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q5	CO	Q26-2HC1
437		H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q5	co	Q27
438	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q5	co	Q2S	1330
439	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q5	co	Q29-3HC1
440	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q5	co	Q33-2HC1
441	H	H	H	Ci	OEt	4-OMe	3-Q5	co	Q34-2HCI
442	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q7	CO	Q10	1335
443	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q7	co	Q16-HC1
444	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q7	CO	Q19-HCI
445	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q7	CO	Q21-2HC1	1340
446	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q7	co	Q23-2HC1
447	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q7	co	Q24-3HC1
448	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q7	CO	Q25-2HC1	1345
449	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q7	CO	Q26-2HC1
450	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q7	co	Q27
451	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q7	co	Q2S	1350
452	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q7	co	Q29-3HCI
453	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q7	co	Q33-2H O
454	H	H	H	CI	OEt	4-OMe	3-Q7	co	Q34-2HC1

1355

RO 114791 Bl

1360

	No.	R1	R2	R3	X	Y1	Y2	-O-A-	B	NR4R5
	455	H	H	H	CI	O'Pr	4*0Me	3-QI	CO	Q10
1365	456	H	H	H	CI	O'Pr	4-0Me	3-Q1	CO	Q17	2HC1
	457	H	H	H	CI	O'Pr	4-0Me	3-Q1	CO	Q19	2HC!
	458	H	H	H	CI	O’Pr	4-OMe	3-Q1	CO	Q20	2HCI
1370	459	H	H	H	CI	O'Pr	4-0Me	3-Q1	CO	Q21	2HC1
	460	H	H	H	ci	O'Pr	4-OMe	3-Q1	CO	Q23	2HC1
	461	H	H	H	ci	O'Pr	4-0Me	3-Q1	CO	Q24	2HC1
	462	H	H	H	ci	O'Pr	4-0Me	3-Q1	CO	Q25	2HC1
1375
	463	H	H	H	ci	O'Pr	4-0Me	3-Q1	CO	Q26	2HC1
	464	H	H	H	ci	O'Pr	4-0Mc	3-Q1	CO	Q27	HCI
	465	H	H	H	ci	O'Pr	4-OMc	3-Q1	CO	Q2S	HCI
1380	466	H	H	H	ci	O'Pr	4-0Me	3-Q1	CO	Q29	3HC1
	467	H	H	H	ci	O'Pr	4-0Me	3-Q1	CO	Q33	2HC1
	46S	H	H	H	CI	O'Pr	4-0Me	3-Q 1	CO	Q34	2HCi
1385	469	H	H	H	CI	O'Pr	4-0Me	3-Q2	co	Q10
	470	H	H	H	Cl	O'Pr	4-0Me	3-Q2	CO	Q17	2HCi
	471	H	H	H	CI	O'Pr	4-0Me	3-Q2	CO	Q19	2HC1
	472	H	H	H	Cl	O'Pr	4-OMe	3-Q2	co	Q20	2HC1
1390
	473	H	H	H	Cl	O'Pr	4-OMe	3-Q2	CO	Q21	2HC1
	474	H	H	H	Cl	O'Pr	4-0Me	3-Q2	co	Q23	2HC1
	475	H	H	H	Cl	O'Pr	4-0Me	3-Q2	co	Q24	2HC1
1395
	476	H	H	H	Cl	O'Pr	4-OMe	3-Q2	co	Q25	2HC1
	477	H	H	H	Cl	O'Pr	4-0Me	3-Q2	co	Q26	2HC1
	478	H	H	H	Cl	O'Pr	4-0Me	3-Q2	co	Q27	HCI
1400	479	H	H	H	Cl	O'Pr	4-0Me	3-Q2	co	Q28	HCI
	480	H	H	H	Cl	O'Pr	4-0Me	3-Q2	co	Q29	3HC1
	48 1	H	H	H	Cl	O'Pr	4-OMe	3-Q2	co	Q3 3	2HCI

1405

RO 114791 Bl

1410

No.	R1	R2	R3	X	Y1	Y2	-O-A-	B	NR4R5
482	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q2	CO	Q34-2HC1
483	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q5	CO	Q10
484	H	H	H	CI	OTr	4-OMe	3-Q5	CO	Q17-2HCI
485	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q5	CO	Q19-2HC1
486	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q5	CO	Q20-2HC1
4S7	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q5	CO	Q2 1-2HCI
488	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMc	3-Q5	CO	Q23-2HC1
489	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q5	co	Q24-2HCI
490	H	H	H	CI	O’Pr	4-OMe	3-Q5	co	Q25-2HC1
491	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMc	3-Q5	co	Q26-2HCI
492	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMc	3-Q5	co	Q27-HC1
493	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q5	co	Q28-HC1
494	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q5	co	Q29-3HCI
495	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q5	co	Q33-2HC1
496	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q5	co	Q34-2HC!
497	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q7	co	Q10
498	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q7	co	Q17-2HC1
499	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q7	co	Q19-2HC1
500	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q7	co	Q20-2HC1
501	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q7	co	Q21-2HC1
502	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q7	co	Q23-2HC1
503	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q7	co	Q24-2HCI
504	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q7	co	Q25-2HCI
505	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q7	co	Q26-2HC1
506	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q7	co	Q27-HCI
507	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q7	co	Q28-HC1
50S	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q7	co	Q29-3HCI

1415

1420

1425

1430

1435

1440

1445

1450

RO 114791 Bl

1455

	No.	Rl	R2	R3	X	Y1	Y2	-O-A-	B	nr4r5
1460	509	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q7	CO	Q33-2HC1
	510	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q7	CO	Q34-2HC1
	511	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q8	CO	Q10
1465	512	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q8	CO	Q17-2HC1
	513	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q8	co	Q19-2HCI
	514	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q8	co	Q20-2HC1
1470	515	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q8	co	Q21-2HC1
	516	H	II	H	Ci	O'Pr	4-OMe	3-QS	co	Q23-2HC1
	517	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-QS	co	Q24-2HC1
	51S	H	H	H	CI	O’Pr	4-OMe	3-QS	co	Q26-2HCI
1475	519	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-QS	co	Q27-HCI
	520	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q8	co	Q28-HC1
	521	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q8	co	Q29-3HC1
1480	522	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q8	co	Q33-2HC1
	523	H	H	H	CI	O’Pr	4-OMe	3-Q8	co	Q34-2HC1
	524	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Ql	co	Q10
1485	525	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Ql	co	Q17-HC1
	526	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Ql	co	Q19-HC1
	527	H	H	H	Ci	O'Pr	4-OMe	3-Ql	CO	Q21-HC1
1490	528	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Ql	CO	Q23-2HC1
	529	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Ql	co	Q27
	530	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Ql	CO	Q28
	531	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Ql	co	Q29-3HCi
1495	5 32	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Ql	co	Q33-2HC1
	53 3	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Ql	CO	Q34-2HC1
	5 34	H	H	11	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q3	co	Q10
1500	535	1»	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q3	co	Q17-HC1

RO 114791 Bl

1505

No.	Rl	R2	R3	X	Y1	Y2	-O-A-	B	NR4R5
536	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q3	CO	Q19-HC1
537	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q3	CO	Q20-HC1	1510
538	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q3	CO	Q21-HC1
539	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q3	CO	Q23-2HCI
540	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q3	CO	Q24-2HCI	1515
541	H	H	H	Ci	O'Pr	4-OMe	3-Q3	CO	Q25-HC1
542	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q3	CO	Q26-HC1
543	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q3	CO	Q27	1520
544	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q3	CO	Q28
545	II	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q3	CO	Q29-2I-ÎCI
546	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q3	CO	Q33-HC1	1525
547	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q3	CO	Q34-HC1
548	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q5	CO	Q10
549	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q5	CO	Q17-HC1
550	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q5	co	Q19-HC1	1530
551	ii	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q5	co	Q20-HCI
552	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q5	co	Q21 -HCI
553	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q5	co	Q23-2HC1	1535
554	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q5	co	Q24-2HC1
555	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q5	co	Q25-HC1
556	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q5	co	Q26-HCI	1540
557	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q5	co	Q27
558	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q5	co	Q28
559	îl	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q5	co	Q29-2HC1	1545
560	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q5	co	Q33-HC1
561	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q5	co	Q34-HC1
562	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q7	co	Q1 0

1550

RO 114791 Bl

No.	R1	R2	R3	X	Y1	Y2	-O-A-	B	nr4r5
563	H	H	H	CI	O'Pr	4-0Me	3-Q7	CO	Q17-HC1
564	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q3	CO	Q19-HC1
565	H	H	H	CI	O'Pr	4-0Me	3-Q7	co	Q20-HC1
566	H	H	H	CI	O'Pr	4-0Me	3-Q7	co	Q21-HC1
567	H	H	H	CI	O'Pr	4-0Me	3-Q7	co	Q23-2HCI
568	H	11	H	CI	O'Pr	4-0Me	3-Q7	co	Q24-2HC!
569	H	H	H	CI	O’Pr	4-0Mc	3-Q7	co	Q25-HC1
570	H	H	H	CI	O'Pr	4-0Me	3-Q7	co	026-HCl
571	H	H	H	Ci	O'Pr	4-OMe	3-Q7	co	Q27
572	H	H	H	CI	O'Pr	4-0Mc	3-Q7	co	Q2S
573	H	H	H	CI	O'Pr	4-0Me	3-Q7	co	Q29-2HC1
574	H	H	H	CI	O'Pr	4-OMe	3-Q7	co	Q33-HCI
575	H	H	H	CI	O'Pr	4-0Me	3-Q7	co	Q34-HCI

în continuare se prezintă prepararea derivaților piridazinonei, conform invenției.

Derivații de 3(2H)-piridazinonă având formula (I) și sărurile lor acceptabile din punct de vedere farmaceutic, din prezenta invenție, pot fi produși de exemplu, prin variantele prezentate de următoarele scheme de reacție.

Schema reacției în varianta 1

O

(Π)

sau sărurile lui

(O în care R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X, Y¹, Y², A și B sunt cei definiți ca mai sus.

Procedeul de obținere în conformitate cu reacția având formula nr. 1 prevede că respectivul compus 4,5-dihalo-3(2H)-piridazinonă având formula (II) și un derivat de

RO 114791 Bl benzilamină omega-aminoalchilenoxi- sau omega-aminocarbonilalchilenoxi-substituit având formula (III) sau sărurile lor, să reacționeze opțional în prezența unui agent de dehidrohalogenare într-un solvent inert pentru a se produce derivatul având formula (I) conform prezentei invenții. 1605 în reacția cu formula nr. 1 de mai sus, izomerii de poziție a derivaților având formula (I) de exemplu, un derivat având formula (IV), ce cuprinde o grupare oxibenzilamino substituită în poziția-4:

1610

în care R¹, R^a, R³, R⁴, Rp, X, Y¹, Y², A și B sunt cei definiți mai sus, va forma un produs secundar. Randamentul de producere a compușilor având formulele (I) și (IV) depinde fundamental de polaritatea solventului utilizat.

Când este utilizat un solvent având polaritate înaltă, randamentul de fabricație 1620 al compusului având formula (I) tinde să fie înalt. Prin urmare, ca solvenții adecvați pentru fabricarea eficientă a compusului cu formula (I) din prezenta invenție, suprimând faza de reacție pentru producerea compusului cu formula generală (IV), pot fi menționați un solvent de tip eter (cum ar fi de exemplu tetrahidrofuran sau 1,4dioxan), un solvent de tip amidă (cum ar fi de exemplu Ν,Ν-dimetilforrnarnida, N,N- 1625 dimetilacetamida, sau N-metilpirolidona), acetonitrilul, dimetilsulfoxid, un solvent de tip alcool (cum ar fi de exemplu metanol, etanol, sau propanol), un solvent organic de tip amină (cum ar fi de xemplu piridina, trietilamina, Ν,Ν-dimetilaminoetanol, sau trietanolamina) sau apă, sau un amestec al acestora. Pentru separarea și purificarea derivatului având formula (I) din amestecul de mai sus, cuprinzând derivații cu formula 1630 (I) și derivați având formula (IV), pot fi utilizate procedee convenționale, cunoscute în sintezele organice cum sunt de exemplu, recristalizarea fracționată sau folosirea feluritelor cromatografii pe silicagel.

în timpul reacției dintre compusul având formula (II) și compusul având formula (III). se generează acid clorhidric sau acid bromhidric. în mod uzual, este posibil să fie 1635 crescut randamentul, prin adăugarea în sistemul de reacție a unui agent de dehidrohalogenare, care se fixează asemenea unui acid halogenat.

Oricare agent de dehidrohalogenare poate fi utilizat atât timp cât nu are efect advers asupra reacțieiși este capabil de a fixa un aotm de halogen. Ca agent de dehidrohalogenate, se poate menționa, o bază anorganică cum ar fi de exemplu carbo- 1640 natul de potasiu, carbonatul de sodiu, carbonatul acid de potasiu sau carbonatul acid de sodiu, sau o bază organică cum ar fi de exemplu, Ν,Ν-dimetilanilina, l\l,N-dietilanilina, trimetilamina, trietilamina, Ν,Ν-dimetilaminoetanol, N-metilmorfolină, piridina sau 2,6-dimetil-N,N-dimetilaminopiridina.

Pe de altă parte, materia primă, derivatul de benzilamină având formula (III) 1645 poate fi utilizat într-o cantitate de exces ca agent de dehidrohalogenare. El conduce la un randament îmbunătățit în mai multe cazuri.

Temperatura reacției în mod uzual poate fi cuprinsă într-un domeniu de la 10°C până la punctul de fierbere a solventului utilizat în reacție.

Raportul molar al materiilor prime poate fi stabilit opțional. Câteodată, derivatul 1650

RO 114791 Bl de benzilamină având formula (III) sau sărurile lui, pot fi în mod uzual folosite într-o cantitate de la 1 până la 10 moli, de preferință de la 1,2 la 5 moli, raportat la un mol de 4,5-dihalo-3(2H)-piridazinonă, derivat având formula (II). Derivatul de 4,5-3(2HJpiridazinonă având formula (II) poate fi produs, de exemplu printr-o reacție organică convențională, printr-un procedeu convențional ce se prezintă în continuare. Substituientul Y¹ din poziția 6 care esze un atom de hidrogen, poate fi introdus în condițiile precizate la pct.i)și ii) de mai înainte iar dacă substituientul Y¹ este un atom de halogen, o grupare nitro, o grupare amino, sau o grupare alcoxi el poate fi introdus în condițiile precizate la pct. iii) de mai sus.

Derivatul de benzilamină omega-aminoalchilenoxi sau omega-aminocarbonilalchilenoxi-substituit având formula (III) sau sărurile lui, folosite în schema de reacție varianta 1, pot fi produse, de exemplu prin schema de reacție (A) la (E) în condițiile precizate la pct.i) de mai sus.

Schema (A)

NH,R

Reducere

în care hal este un rest de grupare, cum ar fi de exemplu, un atom de clor, un atom de brom, un atom de iod, o grupare metansulfoniloxi, sau o grupare p-toluensulfoniloxi, R este un atom de hidrogen, o grupare hidroxil, o grupare alchil sau o grupare alcoxi C^.și R², R³, R⁴, R⁵, A și B sunt cei definiți mai sus.

RO 114791 Bl

Schema (B)

1700

Reducere

1705

Introducerea grupării N-protectoare

1710 (X)

1715

R⁴ hal—A-B-N

R⁵ (VIII) ^K

TNHC

R⁴

O-A-B-N

1720

1725 îndepărtarea grupării N-protectoare

1730 în care T este o grupare amino-protectoare cum ar fi de exemplu o grupare benziloxicarbonil, o grupare t-butoxicarbonil, o grupare formil, o grupare acetil, o grupare benzoil, o grupare metoxicarbonil sau o grupare etoxicarbonil, și R², R³, R⁴, R⁵, Y², A, B, R și hal sunt cei definiți mai sus.

1735

RO 114791 Bl

Schema (CI

(X)

o-a-co₂r⁹ r⁴

HN

R-'

îndepărtarea grupării N-protectoare

-CO-N

R⁵

Reducere

în care R⁹ este un atom de hidrogen sau o grupare alchil inferioară,și R², R³, R⁴, R⁵ Y², A, T și hal sunt cele definite mai sus.

RO 114791 Bl

Schema D

1790

R⁴

HN 'r⁵

1795

Reducerea grupării protectoare

1800

(Iile)

1805 în care R¹° este un atom de hidrogen sau o grupare alchil C^, hal·, este un rest de

1810 grupare, unde scopul este același cu hal definit în schema reacției (A) de mai sus, dar el este un substituient având aceeași proprietate sau mai mică decât al restului de grupare, în comparație cu hal în combinarea specială,și R², R³, R⁴, R⁵, Y², A, T și hal sunt cei definiți mai sus.

Schema (E)

OH

1815

1820

1825 îndepărtarea grupării protectoare

( Hld )

1830

RO 114791 Bl în care D este o grupare alchilen C^.și R², R³, R⁴, R⁵, '/și hal sunt cei definiți ca mai sus.

Schema de reacție (A) ilustrează varianta în care un derivat hidroxicarbonil (IX) este utilizat ca materie primă, și în primul rând un compus având formula [VIII] reacționează în poziția fenol, introdus pe partea corespunzătoare de lanț alcoxi,și apoi poziția carbonil este transformată în gruparea amino prin reducere. în timp ce, schema de reacție (B) ilustrează varianta de fabricare unde această ordine din schema de reacție (A] este inversă.

Schema de reacție (C) ilustrează varianta în care derivatul de hidroxibenzilamină N-protejat având formula (X) produs ca un intermediar al procesului de fabricație cu schema (B), este utilizat ca materie primă, și partea de lanț a poziției fenolului este treptat extinsă, și de la derivatul de omega-aminocarbonil-alchilenoxibenzilamină având formula (lila), produsul acestuia se reduce la cel cu formula (lllb), în care este redusă poziția amidă legată din formula (lila). Schema de reacție (D) ilustrează o variantă pentru producerea unui derivat de omega-aminoalchilenoxibenzilamină având formula (Iile) conținând un lanț metilen legat, unde B este substituit printr-o grupare alchil inferioară, printre derivații de benzilamină având formula (III). Schema de reacție (E) ilustrează o variantă de producere a unui compus având formula (llld) în care A este un lanț metilen având o grupare hidroxil, printre derivații de benzilamină având formula (III).

Utilizând o materie primă ușor accesibilă sau o materie primă produsă din aceasta, poate fi aleasă o variantă specifică, adecvată pentru a fi utilizată între schemele (A) până la (E).

Pentru realizarea reacției derivatului de hidroxicarbonil (IX) cu (VIII) din schema (A), pot fi aplicate condiții obișnuite de lucru pentru alchilarea fenolilor. De obicei, această reacție are loc relativ rapid prin utilizarea unei baze anorganice cum ar fi de exemplu carbonatul de sodiu, carbonatul de potasiu, hidroxidul de sodiu, hidroxidul de potasiu, carbonatul acid de sodiu, carbonatul acid de potasiu, într-o cetonă ca solvent (cum ar fi de exemplu acetona, metil etil cetona sau dietil cetona), un solvent de tip amidă (formamida, N,N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida sau N-metilpirolidonă), un solvent de tip alcool (cum ar fi de exemlu metanol, etanol, sau npropanol) sau apă, sau un amestec al acestora, sub încălzire, la o temperatură de la 40 la 150°C.

Următoarea reacție pentru transformarea grupării carbonil (gruparea formil sau gruparea cetonă) într-o grupare aminometil poate fi realizată prin supunerea unor amine având formula RNH_P unei reacții de condensare pentru a se obține un compus imino și apoi reducerea acestui compus imino. în această variantă, acest compus imino nu poate fi izolat, dar poate fi format în sistemul de reacție și supus continuu reacției de reducere ce urmează.

în prezent, producerea sau fabricarea unei amine primare în care R² este un atom de hidrogen între derivații de benzilamină din formula (III), poate fi realizată prin utilizareaunei amine cum ar fi amoniacul, hidroxilamina sau O-alchilhidroxilamina în calitate de RNH_P și reducând imină obținută în felul acest.

Pentru o asemenea reducere, este utilizată pe larg o reacție de hidrogenare, în care se utilizează drept catalizator nichel Raney, paladiu-carbon sau alții asemenea, în prezent când o imină-derivat este folosită în reacția cu D-alchilhidroxilamină, reacția poate fi condusă prin folosirea unei hidruri metalice cum ar fi de exemplu trifluoroacetoxiborohidrură de sodiu (NaBH₃(DCOCF₃)) sau metoxi-etoxialuminiuhidrură de sodiu (NaAlHpfOCHgC^OCHg)^ (Chemical and Pharmaceutical Bulletin, voi. 26, p.

RO 114791 Bl

2897-2898, 1979).

Ultima variantă de reducere utilizând o hidrură metalică putea fi mai avanta- 1885 joasă pentru producerea unui compus printre derivații de benzilamină având formula (III) ce include în substituienții Y² și R⁴ sau R⁵ un atom de halogen sau o grupare benzii, care este relativ instabilă în condiții de hidrogenare reductivă. Având în vedere că, pentru producerea unei amine secundare, în care R² este o grupare alchil C^ printre derivații de benzilamină ai formulei (III), alchilamina primară corespunzătoare formulei 1890 R₂H₂N poate fi utilizată ca RNH₂, și apoi este redusă la un derivat imină obținut prin această reacție de condensare, folosind nu numai agentul reducător descris de mai sus pentru producerea unei amine primare, dar și un metal mult mai ușor, nu prea tare ca agent de hidrogenare redusă, cum este borohidrat de sodiu sau cianoborohidrat de sodiu (NaCNBH₃). 1895

Schema de reacție (B) este o cale de obținere a unei benzilamine având formula (III) prin executarea în sens invers a fazelor de reacție din schema de reacție (A). Prin urmare, conversia grupării carbonil la o grupare aminometil și reacția de alchilare a poziției fenol, poate fi condusă în condițiile de reacție descrise în respectiva schemă (A). în conformitate cu această cale, o fază de introducere a unei grupări protectoare 1900 pentru un atom de benzilaminonitrogen este solicitată în procesul de fabricație. Grupare protectoare T ce se poate utiliza aici, este aleasă dintr-un larg domeniu de grupări protectoare pentru grupările amino, care sunt în mod obișnuit utilizate pentru sintezele de peptide, cum ar fi de exemplu, o grupare de benziloxicarbonil, o grupare de t-butoxicarbonil, o grupare formil, o grupare acetil, o grupare benzoil, o grupare 1905 metoxicarbonil și o grupare etoxicarbonil. Aceasta nu este o limitare strictă pentru o grupare protectoare, dintre variatele de grupări protectoare. Câteodată, în unele cazuri, va fi necesar să se aleagă cu exactitate gruparea protectoare pentru a fi folosită sau condițiile de îndepărtare a acesteia depinzând de tipurile de substituienți Y², B, R⁴ și R⁵. De exemplu pentru a se produce un derivat benzilamină (III) ce include 1910 în Y² sau în R⁴ și R⁵ un atom de halogen sau o grupare benzii, în unele cazuri, va fi necesară o alegere exactă a substituienților și a condițiilor de reacție, astfel încât reacția de îndepărtare a grupării protectoare să poată fi eficientă și urmată selectiv printr-o altă variantă decât aceea de hidrogenare catalitică. Pentru a se produce o benzilamină având formula (III) în care B este un lanț carbonil, o grupare benziloxi- 1915 carbonil sau o grupare t-butoxicarbonil este preferabil a fi utilizată în mai multe cazuri ca grupare protectoare, deoarece recuperarea grupării protectoare menționate poate fi ușurată, cu condiția să nu aibă loc hidroliza ei. Condițiile de reacție convenționale pot fi folosite pentru introducerea mai sus-menționată, a grupărilor protectoare și îndepărtarea unor asemenea grupări protectoare. 1920

Schema de reacție (C) ilustrează o variantă în care utilizând o hidroxibenzilamină având formula (X) protejată printr-o grupare protectoare T, ca materie primă, catena secundară a lanțului eter este extinsă treptat pentru a se obține un compus având formula (lila), în care B este un lanț carbonil și un compus având formula (lllb), în care B este un lanț metilen linear obținut prin reducerea grupării carbonil, în 1925 benzilaminele având formula (III). în reacția de formare a unei legături amidă în poziția lanțului eter când R⁹ este un atom de hidrogen, pot fi pe larg folosite tehnicele de dehidrogenare condensare, care sunt uzual folosite pentru sintezele peptidelor. Când este folosită o amină relativ bogată sub aspect nucleofil, este posibil a se folosi un ester în care R⁹ este o grupare alchil inferioară, și în astfel de cazuri, este posibil și 1930 uzual a se aplica o încălzire într-un solvent inert. Ca agent reducător poate fi utilizat, pentru producerea unei benzilamine având formula (lllb), hidrura de metal cum ar fi

RO 114791 Bl de exemplu, hidrura de litiu aluminiu. Alchilarea poziției fenol și reacția de recuperare, de îndepărtare a grupării protectoare din alte faze, poate fi condusă, în condițiile respective corespunzătoare, din schemele (A) și (B).

Schema de reacție (D) prezintă o variantă pentru producerea unui derivat de aminoalchilenoxibenzilamină având formula (Iile), în care carbonul-alfa din gruparea amino din lanțul terminal al părții fenol este liniar sau un lanț alchil inferior-metilen substituit. Pentru faza de introducere a unei părți de grupare amino, pot fi utilizate condițiile convenționale de reacție pentru reacția de substituie a unei alchilamine cu o clorură de alchil.

Schema de reacție (E) este destinată introducerii unei grupări hidroxil în partea fenolică a lanțului din formula (llld) și prezintă o variantă în care o grupare epoxi este introdusă în parteafenolică a lanțului printr-o reacție cu diferiți compuși de epoxialchilhalogeni, compusul cu formula (llld) este produs prin reacția cu diferite amine.

Varianta de reacție (2) în care R¹ este o grupare alchil C^, hal este un atom de clor, un atom de brom sau un atom de iod, și R², R³, R⁴, R⁵, X, Y¹, Y², A, și B sunt cei definiți ca mai sus.

Varianta de reacție (2) ilustrează obținerea unui derivat de piridazinonă substituit în poziția 2 având formula (l-b), ca derivat conform invenției, prin supunerea reacției unui derivat cu formula (l-a), care corespunde formulei (I) în care în poziția 2 a piridozinonei este un atom de hidrogen, cu un halogeno-derivat având formula R¹-hal.

Pentru aceasta, se utilizează o bază anorganică cum ar fi, de exemplu carbonatul de potasiu, carbonatul de sodiu, carbonatul de litiu, carbonatul acid de potasiu, carbonat acid de sodiu, sau hidroxid de litiu, o bază organică, cum ar fi, de exemplu, trietilamina, sau tri-n-propilamina, sau o hidrură metalică, sau un oempus organometalic cum ar fi hidrura de sodiu sau /rbutil-litiu.

Drept solvent, ca mediu de reacție este utilizat, un solvent de tip cetonă [ca de exemplu, metil etil cetonă sau dietil cetonă], un solvent de tip amidă (cum ar fi de exemplu, formamida, Ν,Ν-dimetilformamida sau Ν,Ν-dimetilacetamida), un solvent de tip alcool (cum ar fi de exemplu, metanol sau etanol), apă, sau un amestec al acestora, în cazul în care este folosită o bază anorganică sau o bază organică. în cazul în

RO 114791 Bl care este folosită o hidrură metalică este de preferat un solvent de tip eter, folosit în mod uzual.

Dacă temperatura de reacție este cuprinsă în domeniul de la O°C până la punctul de fierbere a solventului, în cazul în care se folosește o bază anorganică sau o bază 1985 organică. în cazul în care se folosește o hidrură metalică sau un compus organo-metalic, este posibil în mod uzual a se folosi o temperatură cuprinsă într-un domeniu de la -78°C până la 6O°C.

Raportul molar al materiilor prime poate fi stabilit opțional. în unele cazuri, derivatul reactiv cu formula R^r - hal poate fi folosit într-un domeniu cuprins de la 1 la 5 1990 moli per mol de compus cu formula (l-a).

Pentru izolarea și purificarea produsului dorit, pot fi utilizate, metodelor convenționale pentru sintezele organice, cum ar fi recristalizarea, cromatografii diferite utilizând silicagel și distilarea.

Varianta de reacție (3) 1995

( V )

(I-c) în care R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁹, X, Y¹, Y² și A sunt cei definiți mai sus.

Varianta de reacție (3) ilustrează condensarea derivatului de 5-(omega-carboxi- 2015 alchilenoxi)benzilamină sau unui derivat de 5-(omega-alcoxicarbonilalchilenoxi)benzilamină cu formula (V), cu un compus de amină având formula (VI), prin deshidratare sau prin dezalcolizare, pentru a se produce derivatul corespunzător amidei cu formula d-c).

Pentru reacția de condensare, în cazul în care R⁹ este un atom de hidrogen, 2020 pot fi utilizate pe larg tehnicele obișnuite de condensare, cunoscute pentru sintezele peptidelor. De exemplu, pot fi pe larg utilizate, variantele pe bază de acid clorhidric, și o variantă bazată pe amestec cu anhidridă acidă, precum și condensarea în care se folosesc agenți de condensare, cum ar fi, di-ciclohexilcarbodiimide, carbonildiimidazolul, și N-hidroxisuccinimide și alegerea depinzând de reactivitatea aminei din formula 2025 (VI). Condițiile de reacție sunt cele folosite uzual.

în cazul reacției cu o amină îmbogățită nucleofilic printre aminele având formula (VI), reacția de condensare va avea loc chiar și cu un ester în care R⁹ este o grupare alchil. într-un astfel de caz, orice solvent poate fi întrebuințat fără nici o restricție specială, atâta timp cât acesta este un solvent inert față de reacție. în mai multe cazuri, 2030

RO 114791 Bl reacția poate fi condusă în absența unui solvent. Temperatura reacției poate fi stabilită într-un domeniu, cuprins între temperatura camerei până la 200°C, dar de regulă se conduce reacția într-un domeniu cuprins între 50 la 15O°C.

Varianta de reacție (4) în care R_v R₂, R³, R⁴, R⁵, X, Y¹, Y²· A,B și hal sunt cele definite mai înainte.

Varianta de reacție (4] ilustrează producerea unui derivat formula (I), prin reacția unui compus având formula (VII] cu un derivat halogenat, având formula (VIII).

Pentru această reacție, pot fi utilizate în mod uzual, o bază anorganică cum ar fi carbonatul de potasiu, carbonatul de sodiu, carbonatul de litiu, carbonat acid de sodiu, carbonat acid de potasiu, sau hidroxid de litiu, sau, o bază organică cum ar fi, de exemplu, trietilamina, sau tri-n-propilamina.

Ca solvent pentru reacție, pot fi folosite în mod convenabil, un solvent de tip cetonă (cum ar fi, de exemplu acetona, metil etil cetona sau dietilcetona], un solvent de tip amidă (cum ar fi formamida, Ν,Ν-dimetilformamida, sau Ν,Ν-dimetilacetamida], un solvent de tip alcool (cum ar fi, de exemplu, metanol sau etanol], apă, sau un amestec al acestora:

R⁴ hal—A-B-N (VIII)

( I '>

Ca temperatură de reacție, este posibil a se folosi uzual o temperatură cuprinsă într-un domeniu de la 0°C la punctul de fierbere al solventului.

Varianta de reacție (5] în care R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R¹⁰, X, Y¹, V², A, și hal sunt definite ca mai sus, și R⁷ este un atom de hidrogen sau o grupare alchil C^.

Varianta de reacție (5] ilustrează obținerea unui derivat de amină având formula (l-d) prin reacția unui compus având formula (IX) obținut în condiții corespunzătoare variantei de reacție (4) cu un compus de tip amină de formula (VI).

Această reacție poate fi condusă în același mod ca și în cazul variantei de reacție (4).

RO 114791 Bl

2075

(IX)

2080

(l-d)

2085

2090

Varianta de reacție (6)

2095

O

2105 (I-e)

(1-f) în care R²' este o grupare alchil C₁₄, și R¹, R², R³, R⁴, R⁵, X, Y¹, Y², A, B și hal sunt cei definiți mai înainte. 2115

Varianta de reacție (6) ilustrează producerea unui derivat, conform invenției în care R² este o grupare alchil C^, prin reacția unui derivat de formula (l-a) care este unul din derivații de formula (I), conform prezentei invenții, în care R² este un atom de hidrogen, cu o clorură de alchil având formula R²-hal.

Ca solvent organic poate fi utilizat, un solvent de tip amidă precum este dimetil- 2120 formamida, un solvent de tip eter cum ar fi tetrahidrofuran sau dietileter, sau un solvent organic aprotic cum ar fi n-hexan,benzen,sau toluen. Ca baze pot fi folosite, o hidrură metalică, cum ar fi hidrură de sodiu, n-butil litiu, diizopropilamidă de litiu sau

RO 114791 Bl amidă de sodiu, obținându-se rezultate bune.

Ca temperatură de reacție, se poate folosi un domeniu de la -78 la 10°C pentru reacția în prezența de baze, și un domeniu de temperatură cuprinsă între -15 la 70°C când se folosește în reacție o hidrură alcalină.

Varianta de reacție (7)

( I ) în care R¹, R⁹, R³, R⁴, R⁵, X, Y, Y¹, Y², A, B și hal sunt cele definite mai înainte.

Varianta de reacție (7) ilustrează producerea unui derivat având formula [I] conform invenției, prin reacția unei 3(2H)-piridazinone cu formula (XI) având o grupare NHR² la poziția 5, cu un derivat de benzii halogenat având formula (XII] în prezența unei baze.

Condițiile de reacție pot fi similare cu cele descrise pentru varianta de reacție (6).

Modul de administrare a 3(2H]-piridazinonelor având formula (I] sau a sărurilor lor acceptabile din punct de vedere farmaceutic, conform invenției, poate fi neorală, printr-o formulare injectabilă (subcutanat, intravenos, intramuscuiar sau intraperitoneal], de unguent, de supozitor, sau de aerosol, sau respectiv de administrare orală sub formă de tablete, capsule, granule, pilule, siropuri, lichide, emulsii sau suspensii.

Compoziția farmaceutică de mai sus conține unul din derivații conform invenției, într-o cantitate de la circa 0,1 la 99,5% în greutate, preferabil, de la 0,5 la 95% în greutate, bazat pe greutatea totală a compoziției.

Derivații conform prezentei invenții sau compozițiile care le conțin, pot fi asociați sau pot fi asociate cu alți compuși activi farmacologic.

Derivații conform invenției pot fi condiționați într-e varietate de formulări convenabile pentru administrare, în concordanță cu tehnicile convenționale, în mod obișnuit folosite, pentru prepararea formulărilor farmaceutice.

Astfel se pot prepara tablete, capsule, granule sau pilule pentru administrare orală, prin utilizarea unui excipient cum ar fi, de exemplu, zahăr, lactoză, glucoza, amidon sau manitol, un liant ca sirop, gumă arabică, gelatină, sorbitol, gumă tragacant, metil celuloză sau polivinilpirolidonă, un agent de dezintegrare cum ar fi amidonul, carboximetil celuloza sau sărurile sale de calciu, pudră celulozică cristalină sau polietilenglicol, un agent de luciu precum talcul, stearatul de magneziu sau stearatul de calciu silice, sau un lubrefiant ca laurat de sodiu sau glicerol.

RO 114791 Bl

Injecțiile, soluțiile, emulsiile, suispensiile, siropurile sau aerosolii, pot fi preparate prin utilizarea unuui solvent pentru ingredientul activ cum ar fi apa, alcool etilic, alcool izopropilic, propilen glicol, 1,3-butilen-glicol, sau polietilen glicol, un surfactant 2175 cum ar fi gras, sorbitan, esterul unui acid gras, polioxietilen sorbitan, un ester al acidului gras polioxietilenic, un eter polioxietilen al uleiului de ricin hidrogenat sau lecitină, un agent de suspendare cum ar fi sarea de sodiu a carboximetilcelulozei, un derivat de celuloză cum ar fi metil celuloza, sau o gumă naturală cum ar fi guma tragacant sau gumă arabică, sau un agent conservant cum ar fi esterul acidului paraoxibenzoic, 2180 clorură de benzalconium sau o sare a acidului sorbic.

în continuare se prezintă exemple concrete de obținere a intermediarilor folosiți în cadrul invenției, a derivaților conform invenției și cu privire la utilizarea acestora.

De menționat că în referirile din exemple și din tabelul II simbolurile “NMR’și “MS” indică spectrul de rezonanță magnetico-nucleară” și respectiv spectrul masă”. 2185 NMR este măsurat cu hidrogen greu în cloroform în afară de cazul când sunt altfel specificate.

în datele MS din tabelul II, doar picurile principale sau fragmente din picurile tipice sunt prezentate.

Exemplul 1. - N-benziloxicarbonil-3-hidroxi-4-metoxibenzilamină (intermediar) 2190

O ch₂o-cnhch₂

2195

Un amestec cuprinzând 150 g de izovanilină, 93,2 g de hidroxid de sodiu, 99 g de sulfat de hidroxilamină, 600 ml de etanol și 1500 ml de apă, sunt refluxate sub încălzire cu agitare timp de 30 min. și apoi răcite la 40°C. Apoi, se adaugă 93,2 g de hidroxid de sodiu, și 180 g de aliaj Raney în decursul unei perioade de 30 min. 2200 Amestecul este agitat timp de o oră. Materiile insolubile sunt filtrate și spălate cu 100 ml de etanol și 200 ml de apă. Filtratul și soluțiile de spălare sunt împreunate, și se adaugă 53,6 g de hidroxid de sodiu. Apoi, 186 g de clorură de benziloxicarbonil se adaugă prin picurare și răcire cu gheață. Amestecul este agitat timp de 4 ore. în soluția obținută se adaugă acid clorhidric până când pH-ul devine de la 1 la 2 și se 2205 extrage cu acetat de etil. Stratul organic este spălat cu apă și o soluție apoasă saturată cu clorură de sodiu și uscat pe sulfat de sodiu anhidru. Apoi, solventul este distilat. Reziduul obținut este cristalizat rezultând 95,11 g în compusul identificat mai înainte, sub formă de cristale albe.

NMR6: 7,34 (s, 5H), 6,79 (s, 3H), 5,78 (s, 1H), 5,12(br. S, 2H), 4,25(d, 2210 2H), 3,84(s,3H).

Exemplul 2. - t-butiloxicarbonil-3-hidroxi-4-metoxibenzilamină (intermediar]

Un amestec cuprinzând 150 g de izovanilină, 91 g de hidroxid de sodiu, 89 g de sulfat de hidroxilamină, 500 ml de etanol și 1300 ml de apă, sunt refluxate la cald cu agitare timp de o oră și apoi răcite la 40°C. Apoi se adaugă g de hidroxid de sodiu 2220 și 150 g de aliaj Raney, gradual într-un interval de temperatură de la 30 la 50°C.

RO 114791 Bl

Amestecul este agitat timp de o oră. Materiile insolubile sunt filtrate și spălate cu 150 ml de etanol și 150 ml de apă. Filtratul și soluțiile de spălare sunt puse împreună și neutralizate cu acid clorhidric concentrat și răcite, până când pH-ul devine 8. Apoi se adaugă 1 I de acetonitril și 215 g de di-t-butil dicarbonat, prin picurare, la temperatura camerei într-o perioadă de o oră. Amestecul este supus agitării pe timpul nopții. Stratul organic este spălat cu o soluție apoasă saturată cu clorură de sodiu și apoi uscat pe sulfat de sodiu anhidru. Apoi, solventul este distilat. Reziduul obținut este purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil: benzen =1:5) pentru a se obține 126 g din compusul identificat mai sus, sub formă de substanță uleioasă.

NMR0: 6,54-6,58 (m, 3H), 6,14-6,47(bs, 1H), 4,92-5,34(m, 1H), 4,09(d, 2H), 3,25(s, 3H), 1,44(s, 9H.

MS(mz): 153(M⁺-1OO), 137(100%).

Exemplul 3. - N-benziloxicarbonil-3-etoxicarbonilmetiloxi-4-metoxibenzilamină (intermediar):

OCH₂C0₂Et

V- CH₂O-CNHCH₂^ p—OMe

Un amestec cuprinzând 20 g de N-benziloxicarbonil-3-hidroxi-4-metoxibenzilamină, 17,43 g de bromacetat de etil, 14,43 d de carbonat de potasiu și 200 ml de

2-butanonă, este refluxat la cald cu agitare pe durata nopții. Amestecul este răcit la temperatura camerei. Apoi, substanțele anorganice sunt filtrate, și filtratul este distilat la presiune redusă. Reziduul obținut este supus extracției cu cloroform, și stratul organic este spălat cu apă și o soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și apoi uscat pe sulfat de sodiu anhidru. Apoi, solventul este distilat. Reziduul obținut este cristalizat din dietileter/n hexan pentru a se obține 17,83 g de compus identificat mai sus, sub formă de cristale albe.

NMR0: 7,33(s, 5H), 6,85(S, 3H), 5,12(s, 2H), 4,63(s, 2H), 4,26(d, 2H], 4,25(q, 2H), 3,84(s, 3H), 1,26(T,3H).

MS(m/z): 373(M⁺), 282, 239(L00 %), 210, 164, 136, 91.

în același mod, se prepară următorii compuși. N-benziloxicarbonil-3-etoxicarbonilproporxi-4-metoxibenzilamină NMR0: 7,25-7,55(m, 5H), 6,72-7,O6(m, 3H), 5,14(s, 2H), 3,71-4,52(m, 10H), 1,90-2,80(m. 4H), 1,24(t,3H). N-benziloxicarbonil-3-etoxicarbonilpentiloxi-4-metoxibenzilamină.

Exemplul 4. - N-benziloxicarbonil-3-carboximetiloxi-4-metoxibenzilamină (intermediar):

CH₂O-CNHCH

Un amestec cuprinzând 23,56 g de N-benziloxicarbonil-3-etoxicarbonilmetiloxi-4metoxibenzilamină, 7,29 g de hidroxid de sodiu, 300 ml de metanol și 30 ml de apă, sunt agitate la 60°C timp de o oră. Soluția rezultată prin reacție este neutralizată prin adăugare de acid clorhidric, și solventul este distilat sub presiune redusă. Se adaugă acid clorhidric diluat la reziduul obținut și amestecul este supus extracției cu cloroform. Stratul extras este spălat cu apă și o soluție apoasă saturată cu clorură de

RO 114791 Bl sodiu și apoi este uscat pe sulfat de sodiu anhidru. Solventul este apoi distilat. Reziduul obținut este cristalizat din dietil eter/n-hexan pentru a se obține 21,55 g din compusul mai sus identificat sub formă de cristale albe.

NMRâ: 7,34(s, 5H), 6,84(s, 3H), 5,13(s, 3H), 4,62(s, 2H), 4,25 (d, 2H), 3,83(s,

3H). 2275

MS(m/z): 345(M⁺), 254, 210(100%), 91. în același mod se prepară următorii compuși:

N-benzioxicarbonil-3-carboxipropiloxi-4-metoxibenzilamină

N-benzioxicarbonil-3-carboxipropiloxi-5-metoxibenzilamină

Exemplul (intermediar):

5. - N-benziloxicarbonil-3-(2,3-epoxipropiloxi)-4-metoxibenzilamină 2280

2285

Un amestec cuprinzând 2 g de N-benziloxicarbonil-3-hidroxi-4-metoxibenzilamină, 20 ml de dimetilformamidă, 1,4 g de carbonat de potasiu și 1,4 g de epibromhidrină, este supus agitării la o temperatură de 60°C pe durata nopții. După distilarea solventului sub presiune redusă, amestecul rezultat prin reacție este supus extracției 2290 cu acetat de etil. Stratul organic obținut este spălat secvențial cu o soluție apoasă de carbonat de potasiu și cu o soluție apoasă saturată cu clorură de sodiu și apoi este uscat pe sulfat de sodiu anhidru. Apoi, solventul este distilat pentru a se obține 2,6 g de compus mai sus identificat ca o substanță uleioasă.

NMR0: 7,32(s, 5H), 6,81(s, 3H), 5,0 - 5,5(m, 3H), 3,9-4,6(m, 7H) 3,8(s, 3H). 2295

MS(m/z): 343(M⁺), 252, 208, 19(100%).

Exemplul 6. - N-benziloxicarbonil-3-(4-metilpiperazin-1-il)-carbonilmetoxi-4metoxibenzilamină (intermediar):

2300

Un amestec cuprinzând 5 g de N-benziloxicarbonil-3-carboximetiloxi-4-metoxi- 2305 benzilamină, 1,67 g de trietilamină și 40 ml de tetrahidrofuran sunt răcite cu gheață, și apoi se adaugă la acestea 1,79 g de cloroformiat de etil dizolvat în 10 ml de tetrahidrofuran, ce se adaugă prin picurare. Amestecul este supus agitării timp de 3 ore. Apoi, se adaugă la soluția rezultată 1,65 g de metilpiperazină dizolvată în 10 ml de tetrahidrofuran, și amestecul este agitat la temperatura camerei timp de 4,5 ore. 2310 Precipitatul este filtrat și filtratul este distilat sub presiune redusă. Se adaugă apa pentru a se obține reziduul, și amestecul este supus extracției cu cloroform. Soluția extrasă este spălată cu apă și o soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și apoi este uscată pe sulfat de sodiu anhidru. Apoi, solventul este distilat. Reziduul obținut este cristalizat din acetat de etil/dietileter/n-hexan obținându-se 3,53 g din compusul 2315 mai sus identificat sub formă de cristale albe.

NMRâ: 7,25(S, 5H), 6,78(s, 3H), 5,O3(s, 3H), 4,62(s, 2H),4,23(d, 2H), 3,78(s, 3H), 3,40-3,72(m, 4H), 2,11-2,60(m, 7H), MS(m/z): 427(M⁺), 292, 235, 141, 91(100%).

RO 114791 Bl în același mod se prepară următorii compuși: N-benziloxicarbonil-3-(4-(3-piridilmetil)-piperazin-1-il)carbonilmetoxi-4-metoxibenzilamină MS(m/z): 504(M⁺), 92(100%).

N-benziloxicarbonil-3-(4(-benzilpiperazin-1-il)-carbonilmetoxi-4-metoxibenzilamină NMR0:7,15-7,43(m, 10H), 6,7-6,92(m, 3H), 4,85-5,24(m, 3H), 4,62(s, 2H), 4,22(d, 2H), 3,42-3,96(m, 9H], 2,25-2,7(01, 4H).

N-benziloxicarbonil-3-(4-(4-fluorobenzil]-piperazin—1 -il)carbonilmetoxi-4metoxibenzilamină

NMR0: 6,6O-7,5O(m, 12H), 5,0-5,5(m, 3H), 4,62(s, 2H), 4,22(d, 2H), 3,222,95(m, 9H), 2,2-2,7(m, 4H).

N-benziloxicarbonil-3-(4-(3-piridimetil)-piperazin-1-il)-carbonilpropoxi-4-metoxibenzilamină MS/(m/z): 532(M⁺), 92(100%).

N-benziloxicarbonil-3-(4-benzilpiperazin-1-il)-carbonilpropoxi-4-metoxibenzilamină NMR6: 7,0-7,40(m, 10H), 6,6O-6,9O(m, 3H), 5,50-5,51 (m, 3H), 3,22-.4,37(m, 13H), 2,0-2,68(m, 8H).

N-benziloxicarbonil-3-(4-benzilpiperazin-1-il)-carbonilpentiloxi-4-metoxibenzilamină NMR6: 7,0-7,35(m, 10H), 6,60-6,80(m, 3H) ? 5,O-5,5O(m, 3H), 3,20-4,32(m, 10H], 1,1-2,48(m, 12H).

Exemplul 7. -N-benziloxicarbonil-3-(4-(4-fluorobenzil)-piperazin-lil]-beta-hidroxipropiloxi]-4-metoxibenzilamină (intermediar):

OH

Un amestec cuprinzând 2,4 g de N-benziloxicarbonil-3-(2,3-epoxipropiloxi)-4metoxibenzilamină, 30 ml de etanol, și 1,4 g de 4-fluorobenzil-piperazină, sunt refluxate la cald cu agitare pe durata nopții. Amestecul este răcit la temperatura camerei, și apoi soluția reacționată este concentrată sub presiune redusă și supusă extracției cu cloroform. Stratul organic este spălat cu o soluție apoasă de carbonat de potasiu și apoi uscat peste sulfat de sodiu anhidru. Apoi, solventul este distilat sub presiune redusă. Reziduul obținut este purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil:metanol = 19:1) pentru obținerea a 2,6 g din compusul mai sus identificat.

NMRâ: 6,75-7,42(m, 12H), 5,0-5,5(m, 3H), 4,26(d, 2H], 3,82-4,1 (m, 2H), 3,77(s, 3H), 3,20-3,60(m, 3H), 2,2O-2,85(m, 10H).

MS(m/z): 537(M⁺), 207(100%), 109.

în același mod vor fi preparați următorii compuși: N-benziloxicarbonil-3-(4-(2-chinolilmetil)-piperazin-1 -il)-betahidroxipropiloxi]-4metoxibenzilamină.

NMR0: 7,03-8,12(m, 11H), 6,60-6,87(m, 3H), 5,3O-5,7O(m, 1H),5,O5(s, 2H), 3,22-4,37(m, 11H), 2,22-2,80(m, 10H),

N-benziloxicarbonil-3-(4-(4-aminobenzil)-piperazin-1-il)-betahidroxipropiloxi)-4metoxibenzilamină.

NMR6: 6,45-7,41 (m, 12H), 5,40-6,78(m, 1H), 5,04(s, 2H), 3,50-4,38(m, 11H), 3,30(S, 2H), 2,10-2,80(m, 8H).

RO 114791 Bl

Exemplul 8. 3-(4-metilpiperazin.1-il)-carbonilmetoxi-4-metoxibenzilamină (intermediar):

2370

NH₂CH₂

OMe

OCH₂CO-N N-Me

2375

Un amestec cuprinzând 3,26 g de N-benziloxicarbonil-3-(4-metilpiperazin-1-il)carbonilmetoxi-4-metoxibenzilamină, 0,5 g paladiu-carbon 5% și 70 ml de etanol, sunt agitate la 60°C timp de o oră, într-o atmosferă de hidrogen și după aceea, la temperatura camerei pe întreaga durată a nopții. Paladiu-carbon- este filtrat, apoi filtratul este distilat sub presiune redusă, obținându-se 2,45 g din compusul de mai sus identificat, sub formă de ulei ușor brun.

NMR6: 6,88(s, 3H), 4,74(s, 2H), 3,50-4,10(m, 9H), 2,29-2,58(m,7H) 1,65(s, 2H). MS(m/z): 293(M⁺), 152, 299, 70(100%).

în același mod se prepară următorii compuși: 3-(4-(3-piridilmetil)-piperazin-1-il)carbonilmetoxi-4-metoxibenzilamină. MS(m/z): 370(M⁺), 92(100%).

3-(4-benzilpiperazin-1-il)-carbonilmetoxi-4-metoxibenzilamină.

MS(m/z): 369(M⁺), 91(100%). 3-(4(4-fluorobenzil)-piperazin-1-il)carbonilmetoxi-4-metoxibenzilamină.

MS(m/z): 387(M⁺), 109(100%). 3-(4-(3-piridilmetil)-piperazin-1-il)carbonilpropoxi-4-metoxibenzilamină.

MS(m/z): 398(M⁺), 92(100%).

3-(4-metilpiperazin -1-il)carbonilpropoxi-4-metoxibenzilamină. MS(m/z):321(M⁺), 99(100%).

3-(4-benzilpiperazin-1-il)-carbonilpropoxi-4-metoxibenzilamină.

MS(m/z): 397(M⁺), 91(100%). 3-(4-(4-fluorobenzil)-piperazin-1-il)-1-oxo-2-metiletiloxi)-4-metoxibenzilamină MS(m/z): 425(M⁺), 91(100%).

Exemplul 9. 4-cloro-5(3-(4-metilpiperazin-1 -il)-carbonilmetoxi-4-metoxibenzilamino)-3(2H)-piridazinono (produs finit):

2380

2385

2390

2395

2400

2405

Un amestec cuprinzând 1,16 g de 3-(4-metilpiperazin-1-il-carbonilmetoxi-4metoxibenzilamină, 0,5 g de 4,5-dicloro-3(2(H)-piridazinonă, 0,46 g de trietilamină, 10 ml de etanol și 10 ml de apă sunt încălzite la reflux, sub agitare pe durata nopții. 2410 Solventul este distilat sub presiune redusă, și se adaugă în reziduu o soluție apoasă de carbonat de potasiu. Amestecul este supus extracței cu cloroform. Soluția extrasă este spălată cu apă și cu o soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și apoi este uscată pe sulfat de sodiu anhidru. Apoi solventul este distilat. Reziduul obținut este purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel și apoi cristalizat din cloroform/ 2415 dietileter pentru a se obține 0,61 g de compus mai sus identificat, sub formă de cristale albe.

RO 114791 Bl

NMR5: 12,66 (br.s, 1H), 7,44(s, 1H), 6,78(s, 3H), 5,43(t, 1H), 4,68(t, 2H), 4,39(d, 2H), 3,77(s, 3H), 3,30-3,75(m, 4H), 2,O-2,6O(m, 7H).

MS[m/z): 421 (M⁺), 386, 140, 99, 70(100%).

Exemplul Ί O. -4-cloro-5-(3-catboximetiloxi-4-metoxibenzilamino]-3(2H)-piridazinon (intermediar):

Un amestec cuprinzând 0,3 g de 4-cloro-5-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-carbonilmetoxi-4-metoxibenzilamino)-3(2H)-piridazinonă, 2,0 g de hidroxid de potasiu, 10 ml de etanol și 2 ml de apă, este încălzit la reflux, sub agitare, pe întreaga durată a nopții. Soluția obținută prin reacție este neutralizată cu o soluție apoasă de acid clorhidric. Apoi, solventul este distilat sub presiune redusă, după care se adaugă apă la reziduul obținut iar amestecul este supus extracției cu cloroform. Soluția extrasă este spălată cu apă și cu o soluție apoasă saturată cu clorură de sodiu și apoi uscată peste sulfat de sodiu anhidru. Apoi, solventul este distilat pentru a se obține 212 mg de compus mai sus identificat, sub formă solidă, albă.

MS(m/z): 281(M⁺-CHC0₂H), 246, 209, 159, 145(100%), 116.

Exemplul 11. - 4-cloro-5-(3-(3-piridilmetilaminocarbonilmetoxi)-4-metoxibenzilamino)-3(2H)-piridazinonă (produs finit):

Un amestec cuprinzând 200 mg de 4-cloro-5-(3-carboximetoxi-4-metoxibenzilamino)-3-(2H)-piridazinonă, 65 mg de trietilamină și 10 ml de N,N-dimetilformamidă este răcit cu gheață și se adaugă 88 mg de izobutil cloroformiat. Amestecul este supus agitării la această temperatură timp de o oră și apoi i se adaugă 140 mg de

3-picolilamină. Amestecul este supus agitării la temperatura camerei pe durata nopții. Solventul este distilat sub presiune redusă, și se adaugă apă la reziduul obținut. Amestecul este supus extracței cu cloroform. Soluția extrasă este spălată cu apă și o soluție apoasă saturată cu clorură de sodiu, și apoi, este supusă uscării pe sulfat de sodiu anhidru. Apoi solventul este distilat. Reziduul obținut este purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (eluent: cloroform/metanol = 9/1) obținându-se 129 mg de produs mai sus identificat ca substanță solidă.

NMR0: 8,35-8,58(m, 2H), 7,81-8,33(m, 1H), 7,72(s, 1H), 7,45-7,60 (m, 2H), 6,88(s, 3H), 6,40-6,80(m, 1H), 4,31-4,62(m, 6H), 3,75(s, 3H).

MS(m/z): 429(M⁺), 394 m 298, 137, 121, 107, 92 (100%).

Exemplul 12. - N-benziloxicarbonil-3-(3-claropropoxi)-4-metoxibenzilamină (intermediar):

RO 114791 Bl

2470

Un amestec cuprinzând 20 g de N-benziloxicarbonil-3-hidroxi-4-metoxibenzilamină, 14,43 g carbonat de potasiu, 16,44 g de bromclorpropan și 200 ml de 2butanonă, sunt încălzite la reflux, sub agitare timp de 16 ore. Amestecul este răcit la temperatura camerei. Apoi, substanțele anorganice sunt filtrate și filtratul obținut este distilat sub presiune redusă. Reziduul obținut este supus extracției cu cloroform iar stratul organic este spălat cu apă și cu o soluție apoasă saturată cu clorură de sodiu și apoi uscat pe sulfat de sodiu anhidru, după care solventul este distilat. Reziduul obținut este cristalizat din dietileter//7-hexan obținându-se 23,19 g din compusul identificat mai sus, sub formă de cristale albe.

NMR0: 7,21 (s, 5H], 6,71 (s, 3H), 5,04(s, 3H), 4,20(d, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,75(s, 3H), 3,67(T, 2H], 1,94-2,47(m, 2H).

MS(m/z): 363(M⁺), 316, 273(100%), 228, 152, 137, 125, 91.

în același mod se prepară următorii compuși: N-benziloxicarbonil-3-(2-cloroetoxi)-4-metoxibenzilamină și N-benziloxicarbonil-3-(2dietilaminoetoxi)-4-metoxibenzilamină

Exemplul 13. - N-benziloxicarbonil-3-(3-{4-formilpiperazin-1-il)propoxi]-4-metoxibenzilamină (intermediar):

2475

2480

2485

Un amestec, cuprinzând 23,1 g de N-benziloxicarbonil-3-(3-cloropropoxi]-4metoxibenzilamină, 8,7 g de N-formilpiperazină, 13,16 g de carbonat de potasiu 0,95 g de iodură de sodiu și 300 ml de Ν,Ν-dimetilformamidă, este agitat la 80°C timp de 16 ore. Amestecul este răcit la temperatura camerei. Apoi substanțele anorganice sunt filtrate și filtratul este distilat sub presiune redusă. Reziduul obținut este supus extracției cu cloroform iar stratul organic este spălat cu apă și cu o soluție apoasă saturată cu clorură de sodiu și apoi uscat pe sulfat de sodiu anhidru. Solventul este distilat pentru a se obține 30,67 g compus mai sus identificat sub formă de ulei de culoare ușor brună.

NMR6: 7,97(s, 1H), 7,32[s, 5H), 6,81 (s, 3H), 5,36(brt, 1H), 5,11(s, 2H), 4,26(d, 2H), 4,02(t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,12-3,66(m, 4H), 1,78-2,78(m, 8H).

MS(m/Z): 441(M⁺), 383, 306, 155(100%), 128, 91.

în același mod se prepară următorii compuși: N-benziloxicarbonil-3-(3-dietilaminopropoxi)-4-metoxibenzilamină; N-benziloxi carbonil-3-(2-(4-benzilpiperazin—1-il]-etoxi)-4-metoxibenzilamină; N-benziloxicarbonil-3-(2-(4-(4-clorobenzil)-piperazin-1-il)-etoxi)-4-metoxibenzilamină; N-benziloxicarbonil-3-(2-(4-(4-fluorobenzil)-piperazin-1-il)-etoxi)-4-metoxibenzilamină; N-benziloxicarbonil-3-(3-(4-benzilpiperazin-1-il)-propoxi)-4-metoxibenzilamină; N-benziloxicarbonil-3-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-propoxi)-4-metoxibenzilamină;

Exemplul 14. - 3-(3-(4-formilpiperazin-1-il)-propoxi)-4-metoxibenzilamină (intermediar)

2490

2495

2500

2505

2510

RO 114791 Bl

Un amestec cuprinzând 30,4 g de N-benziloxicarbonil-3-(3-(4-formilpiperazin-1il)-propoxi)-4-metoxibenzilamină, 3,1 g de 5% paladiu-carbon și 300 ml de etanol, este supus agitării la 60°C timp de 9 ore, sub atmosferă de hidrogen. Paladiu-carbon este filtrat și apoi filtratul este distilat sub presiune redusă pentru a se obține 17,99 g compus mai sus identificat, sub formă de ulei ușor brun.

NMR6: 8,03(s, 1H), 6,86(s, 3H], 4,11(t, 2H), 3,84(s, 3H), 3,25-3,71(M, 4H), 2,3O-2,82(M, 4H), 1,82-2,30(M, 4H).

MS(m/z): 307(M⁺), 292, 246, 171, 155, 125, 99(100%).

în același mod se prepară următorii compuși: 3-(2-dietilaminoetoxi)-4-metoxibenzilamină:

3-(3-dietilaminopropoxi)-4-metoxibenzilamină;

3-(2-(4-benzilpiperazin)-1-il)-etoxi-4-metoxibenzilpiperazin;

3-(2-[4-(4-clorobenzil)-piperazin-1-il)-etoxi)-4-metoxibenzilamină;

3-2-(4-(4-fluorobenzil)-piperazin-1-il)-etoxi-4-metoxibenzilamină;

3-(3-(4-benzilpiperazin-1 -il)-propoxi)-4-metoxibenzilamină;

3-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-propoxi-4-metoxibenzilamină;

Exemplul 15. - 4-cloro-5(3-(3-(4-formilpiperazin-1-il)-propoxi)-4-metoxibenzilamino)-3-(2H)-piridazinonă (compusul nr.5O) (produs finit):

Un amestec cuprinzând 11,58 g de 3-(3-(4-formilpiperazin-1-il)-propoxi)-4metoxibenzilamină, 5,0 g 4,5-dicloro-3(2H)-piridazinonă, 4,6 g trietilamină, 50 ml de n-propanol și 50 ml de apă, este încălzit la reflux, sub agitare timp de 14 ore. Solventul este distilalt sub presiune redusă, după care, se adaugă o soluție apoasă de carbonat de potasiu la reziduul obținut, și amestecul este supus extracției cu cloroform. Stratul organic este spălat cu apă și o soluție apoasă saturată de clorură de sodiu și apoi este uscat pe sulfat de sodiu anhidru. Apoi solventul este distilat și reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel obținându-se 6,21 g compus mai sus identificat, sub formă de substanță solidă de culoare slab alb-gălbuie. NMR0: 12,49(br. s, 1H), 8,06(s, 1H), 7,65(s, 1H), 6,88(s, 3H), 5,37(t, 1H), 4,51(d, 2H), 4,08(t, 2H), 3,87(s, 3HJ, 3,19-3,74(m, 4H), 2,30-2,84(m, 6H), 1,762,3O(m, 2H).

Exemplul 16. -4-cloro-5-(3-(3-(4-etilpiperazin-1-il)-propoxi)-4-metoxibenzilamino3(2H)-piridazinonă (produs finit):

Un amestec cuprinzând 1 ,□ g de 4-cloro-5-(3-{3-(4-formilpiperazin-1-il)-propoxi]-

4-metoxibenzilamino)-3(2H)-piridazinonă, 0,62 g de hidroxid de potasiu, 7 ml de etanol și 7 ml de apă, este încălzit la reflux, cu agitare timp de 3,5 ore și apoi se adaugă 0,32 g de carbonat de potasiu și 570 mg de bromură de etil. Amestecul este agitat la 60°C timp de 4 ore. Solventul este distilat sub presiune redusă și se adaugă apa

RO 114791 Bl la reziduul obținut. Amestecul este extras cu cloroform. Soluția extrasă este spălată cu apă și cu o soluție apoasă saturată cu clorură de sodiu și apoi aceasta este uscată 2565 pe sulfat de sodiu anhidru. Apoi solventul este distilat. Reziduul obținut este purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel obținându-se 0,50 g compus mai sus identificat sub formă de substanță solidă ușor brună.

NMR5: 7,65(s, 1H), 0,89(s, 3H), 5,41 (lipsă, 1H), 4,50(d, 2H), 4,0-4,08(t, 2H], 3,87(s, 3H], 1,73-3,10(m, 1H),1,08(t, 3H). 2570

MS(m/z): 435(M⁺), 365, 343, 206, 127(100%), 99.

în același mod se obțin următoarele produse: 4.clor-5-(3-(4-(4-fluorobenzil]-piperazin-1-il)-propoxi)-4-metoxibenzilamino)-3(2H)piridazinonă.

MS(m/z): 515(M⁺), 109(100%). 2575

Exemplul 17. - 2-etil-4-clor-5-(3-(2-(4-(4-fluorobenzil)-piperazin-1-il)-etoxi)-4-metoxibenzilamino)-3(2H)-piridazinonă (produs finit).

Un amestec cuprinzând 500 mg de 4-clor-5-(3-(2-(4-(4-fluorobenzil)-piperazin-1il)-etoxi)-4-metoxibenzilamino)-3(2H)-piridazinonă, 130 mg de bromură de etil, 190 mg de carbonat de potasiu și 10 ml de 2-butanonă este încălzit la reflux sub agitare timp 2580 de 5 ore. Substanțele anorganice sunt filtrate și apoi solventul este distilat sub presiune redusă. Se adaugă apă la reziduul obținut și amestecul este supus extracției cu cloroform. Soluția extrasă este spălată cu apă și cu o soluție apoasă saturată cu clorură de sodiu și apoi uscată pe sulfat de sodiu anhidru, după care solventul este distilat. Reziduul obținut este purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (eluent. 2585 cloroform/etanol = 19/1) pentru a se obține 419 mg compus mai sus identificat sub formă de substanță lipicioasă transparentă incoloră, cu formula de mai jos:

2590

NMR0: 7,47(s, 1H), 7,00-7,31 (m, 4H), 6,88(s, 3H), 5,2O(T, 1H), 4,46(d, 2H), 2595

4,14(t, 2H), 4,12(q, 2H), 3,85(s, 3H), 3,47(s, 2H),2,73(t, 2H), 2,21-3,05(m, 10H), 1,32(t, 3H).

MS(m/z): 574(M⁺), 493, 273, 221, 192(100%), 164, 111,84.

Exemplul 18. - 1-cloracetil-4-(2-chinolilmetil)-piperazină (intermediar):

O

O soluție cuprinzând 600 mg de N-chinolilmetilpiperazină și 20 ml de 2605 tetrahidrofuran deshidratat, este răcită la -60°C, și un amestec de soluții cuprinzând 330 mg de clorură de acetil și 5 ml de tetrahidrofuran deshidratat sunt adăugate prin picurare în decurs de 10 min. Amestecul este agitat la -60°C timp de o oră, după care se adaugă 10 ml de apă și agitarea se continuă la temperatura camerei timp de 20 min. Soluția obținută prin reacție este distilată sub presiune redusă și se face apoi 2610 extracția cu cloroform. Stratul organic este spălat cu soluție apoasă de carbonat de potasiu și uscat pe sulfat de sodiu anhidru. Apoi solventul este distilat sub presiune

RO 114791 Bl redusă pentru a se obține 750 mg compus mai sus identificat sub formă de substanță uleioasă.

NMR0: 7,32-8,20(m, 6H), 4,01 (s, 2H), 3,2O-3,9O(m, 6H), 2,30-2,74(m, 4H). MS(m/z): 143(M⁺)-160).

în același mod sunt preparați următorii compuși: 1-cloracetil-4-(4-clorbenzil)-piperazină;

MS(m/z): 286(M⁺), 125(100%).

1-cloracetil-4-(1-(4-fluorobenzil)-2-metilbenzoimidazol)-piperazină;

NMR d: 6,66-7,40(m, 8H), 5,44(s, 2H), 3,95(s, 2H), 3,74(s, 2H), 3,04-3,60(m, 4H), 2,24-2,66(m, 4H).

1-cloracetil-4-benzilpiperazină;

MS(m/z): 252(M⁺), 91(100%).

-cloracetil-4-benzilpiperazină;

MS(m/z): 251 (M⁺), 91(100%),

1-cloracetil-4-(t-butiloxicarbonilaminobenzil)-piperazină;

MS(m/z): 368(M⁺), 150(100%).

Exemplul 19. - N-t-butiloxicarbonil-3-(4-(2-chinolilmetilpiperazin)-1-il)-carbonilmetoxi-4-metoxibenzilamină (intermediar):

ii

BuOCNHCH

Un amestec cuprinzând 660 mg de t-butiloxicarbonil-3-hidroxi-4-metoxibenzilamină, 10 ml de dimetilformamidă, 510 mg de carbonat de potasiu și 750 mg de 1cloracetil-4-(2-chinolilmetil)-piperazină, este încălzit la 80°C pe durată a nopții și sub agitare.

Materiile insolubile sunt filtrate și soluția este distilată sub presiune redusă și supusă extracției cu cloroform. Soluția extrasă este spălată cu o soluție apoasă de carbonat de potasiu și apoi purificată prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil-metanol = 19:1) pentru a se obține 1,2 g compus mai sus identificat, sub forma unei substanțe uleioase.

NMRâ: 7,32-8,03(m, 6H), 6,63-6,93(m, 3H), 5,15-5,50(m, 1H), 4,64(s, 2H), 4,16(d, 2H), 3,38-3,93(m, 9H), 2,30-2,73(m, 4H),1,43(s, 9H).

MS(m/z):520(M⁺), 144(100%).

în același mod se prepară următorii compuși: N-t-butiloxicarbonil-3-(4-(4-clorbenzil)-piperazin-1 -il)-carbonil-metoxi-4-metoxibenzilamină: MS(m/z): 5O3(M⁺), 125(100%).

N-t-butiloxicarbonil-3-(4-(1-(4-fluorbenzil)-2-metilbenzoimidazol)-piperazin-1-il)carbonilmetoxi-4-metoxibenzilamină.

NMR6: 6,10-7,35(m, 11H), 5,45(s, 2H), 4,80-5,17(m, 1H), 4,10-(s, 2H), 4,15(d, 2H), 3,76(s, 3H), 3,70(s, 12H), 3,26-3,65(m, 4H), 2,27-2,65(m, 4H). N-t-butiloxicarbonil-3-(4-benzilpiperidin-1-il)-carbonilmetoxi-4-metoxibenzilamină. MS(m/z): 468(M⁺), 91(100%).

N-t-butiloxicarbonil-3-(4-t-butiloxicarbonilaminobenzilpiperazin-1-il)-carbonilmetoxi-4metoxibenzilamină.

MS(m/z): 585(M⁺), 150(100%).

RO 114791 Bl

2665

Exemplul 20. - 3-(4-(2-chinolilmetil)-piperazin-1 -il)-carbonilmetoxi-4-metoxibenzilamină (intermediar):

Un amestec cuprinzând 1,3 g de t-butiloxicarbonil-3-(4-(2-chinolilmetil)-pipera- 2670 zinil-1-il)-carbonilmetoxi-4-metoxibenzilamină, 14 ml de cloroform și 2,8 g de acid trifluoracetic, este agitat la temperatura camerei timp de o zi. în soluția obținută prin reacție se adaugă 50 ml de cloroform și 50 ml de acid clorhidric 0,5 N, și amestecul este supus extracției în sens invers. Stratul apos este ajustat la un pH 12 cu o soluție apoasă de hidroxid de sodiu și apoi supus extracției cu cloroform. Stratul organic este 2675 spălat cu o soluție apoasă de carbonat de potasiu și apoi este uscat pe sulfat de sodiu anhidru, după care solventul este distilat sub presiune redusă pentru a se obține 850 mg de compus mai sus identificat, sub forma unei substanțe uleioase.

NMR6: 7,39-8, 20(m, 6H), 6,72-7,0(m, 3H), 4,7(s, 2H), 3,40-4,00(m. 11H], 2,32-2,70(m, 4H), 2,05(br. s, 2H). 2680

MS(m/z): 420(M⁺), 143(100%).

în același mod se prepară compușii următori: 3-(4-(4-c|orbenzil)-piperazin-1-il)-carbonilmetoxi-4-metoxibenzilamină; MS(m/z): 403(M⁺), 125(100%).

3-(3-( 4-(4-fluorbenzil)-piperazin-1-il)-2,2-dimetilpropoxi)-4-metoxibenzilamină; 2685

MS(m/z): 429(M⁺), 109(100%).

3-(4-benzilpiperazin-1-il)-carbonilmetoxi-4-metoxibenzilamină;

MS(m/z): 368(M⁺), 91(100%).

3-(4-(1 -(4-f luorobenzil)-2-benzimidazolilmetil)-piperazin-1-il)-carbonilmetoxi-4metoxibenzilamină; 2690

MS (m/z): 517(M⁺), 109(100%).

Exemplul 21. - 4-clor-5-(3-(4-(2-chinolilmetil)-piperazin-1-il)-carbonilmetoxi-4metoxibenzilamino)-6-etoxi-3(2H)-piridazinonă (produs finit)

2695

2700

Un amestec cuprinzând 2,4 g de 3-(4-(2-chinolilmetil)-piperazin-1-il)-carbonilmetoxi-4-metoxibenzilamină, 1 g de 4₁5-diclor-6-etoxl·3(2H)-piΓidazinonă, 580 g de trietilamină, 10 ml de propanol și 10 ml de apă, este încălzit până la reflux și sub agitare pe durata nopții. Solventul este distilat sub presiune redusă și reziduul este supus 2705 extracției cu cloroform. Stratul organic este spălat cu o soluție apoasă de carbonat de potasiu și apoi este uscat pe sulfat de sodiu anhidru, după care solventul este distilat. Reziduul obținut este purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etikmetanol = 6:1) + cloroform: metanol = 12: 1) și apoi este cristalizat din dietileter pentru a se obține compusul identificat mai sus, sub formă de cristale albe. 2710

RO 114791 Bl

NMRâ: 7,40... 8,28(m, 6H], 6,72-7,05(m, 3H), 4,62-5,40)(/11, 5H), 3,48-4,50(m, 11H), 2,32-2,70(m, 4H), 1,31 (t, 3H).

MS (m/z): 592(M⁺), 143(100%).

Exemplul 22. - 1-formil-4-(4-aminobenzil)-piperazin (intermediar):

2715

Un amestec, cuprinzând 9 g din 1-formil-4-(4-nitrobenzil)-piperazină, 180 ml de 2720 metanol și 14,6 g de hexahidrat de clorură de nichel este răcit într-o baie de gheață și apoi se adaugă ușor 4,6 g de borohidrură de sodiu. Amestecul este agitat la 0°C timp de 30 min., după care la temperatura camerei timp de 30 min. Soluția rezultată prin reacție este distilată sub presiune redusă și reziduul este dizolvat prin adăugarea a 200 ml acid clorhidric 10%, și adusă la un pH 10 cu o soluție apoasă de amoniac 2725 28%, după care amestecul este supus extracției cu acetat de etil. Soluția extrasă este spălată cu o soluție apoasă saturată cu clorură de sodiu și apoi este uscată pe sulfat de sodiu anhidru și solventul este distilat sub presiune redusă. Reziduul este cristalizat din dietileter pentru a se obține 8,0 g compus mai sus identificat, sub formă de cristale albe.

2730

NMR0: 7,82(s, 1H), 6,97(d, 2H), 6,47(d, 2H), 3,01 -3,91(m, 8H), 2,11-2,48(m, 4H).

MS (m/z): 263(M⁺), 218(100%).

Exemplul 23. - 1-formil-4-(4-t-butiloxicarbonilaminobenzil)-piperazină (intermediar):

2735

Un amestec cuprinzând 4 g de 1-formil-4-aminobenzilpiperazină, 50 ml de 2740 toluen și 4,8 g dicarbonat, de di-t-butil, este încălzit la reflux timp de 5 ore. Soluția rezultată este concentrată sub presiune redusă, și reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil:metanol = 9:1) și apoi cristalizat din dietileter pentru a se obține 5,1 g compus mai sus identificat, sub formă de cristale albe.

2745 NMR6: 7,87(s, 1H), 6,97-7,42)(m, 5H), 3,15-3,65(m, 6H), 2,15-2,57(m, 4H), 1,45(s, 9H).

MS(m/z): 319(M⁺), 106(100%).

Exemplul 24. - 1-(4-t-butiloxicarbonilaminobenzil)-piperazină (intermediar):

2750

H-N NCH

NHCO₂ ^lBu g de 1-formil-4-(t-butiloxicarbonilaminobenzil)-piperazină se dizolvă în 50 ml de metanol și se adaugă o soluție apoasă având 1,5 g de hidroxid de sodiu dizolvate în 10 ml 2755 apă. Amestecul este încălzit la 60°C timp de 5 ore. Soluția rezultată prin reacție este concentrată sub presiune redusă și apoi supusă extracției cu cloroform. Stratul organic este spălat cu o soluție apoasă de carbonat de potasiu și apoi uscat pe sulfat de sodiu anhidru, după care, solventul este distilat sub presiune redusă. Reziduul este purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (cloroform: metanol = 5:1) și apoi

RO 114791 Bl este cristalizat din dietileter pentru a se obține 3,2 g din compus mai sus identificat, 2760 sub formă de cristale albe.

NMR0: 7,0... 7,7(m, 5H], 3,38(s, 2H), 2,60-3,12(m, 4H), 1,90-2,60 (m, 5H), 1,50(s, 9H).

MS(M/z): 291(M⁺), 106(100%).

Exemplul 25. - 4-clor-5-(3-(4-(4-aminobenzil)-piperazin-1-il)-carbonilmetoxi-4- 2765 metoxibenzilamino)-6-izopropoxi-3(2H]-piridazinonă (produs finit):

2770

2775

Un amestec, cuprinzând 1,6 g de 3-(4-(4-aminobenzil)piperazin-1-il)-carbonilmetoxi-4-metoxibenzilamină, 770 mg de 4,5-diclor-6-izopropoxi-3(2H)-piridazinonă, 460 mg de trimetilamină și 20 ml de metanol este încălzit la reflux sub agitare timp de 2 zile. Solventul este distilat sub presiune redusă și reziduul este extras cu cloroform. Stratul organic este spălat cu o soluție apoasă de carbonat de potasiu și apoi 2780 este uscat pe sulfat de sodiu anhidru, după care, solventul este distilat. Reziduul obținut este purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (acetat de etil:metanol = 9:1 + cloroform:metanol = 15:1) și apoi este cristalizat pentru a se obține 1,6 g din compus identificat mai sus, sub formă de cristale albe.

NMR0: 6,55-7,15(m, 7H), 4,45-5,33(m, 6H), 3,13-3,88(m, 11H), 2,13-2,58(m, 2785 4H), 1,28(d, 6H).

MS(m/z): 465(M⁺- 106), 430, 106(100%).

Exemplul 26. - 4-clor-5-(3-(4-(4-N-formilbenzil)-piperazin-1 -il]-carbonilmetoxi-4metoxibenzilamino)-6-izopropoxi-3(2H)-piridazinonă (produs finit)

2790

Me

400 mg 4-clor-5-(3-(4-aminobenzil)piperazin-1 -il-carbonilmetoxi-4-metoxibenzilamino-6-izopropoxi-3(2H)-piridazinonă sunt dizolvate în 3 ml de fenilformiat. Soluția 2800 este agitată la temperatura camerei pe întreaga durată a nopții. Soluția rezultată prin reacție este distilată sub presiune redusă. Apoi, reziduul obținut este purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (cloroform: metanol = 8:1) și apoi este cristalizat din dietileter pentru a se obține 380 mg compusul mai sus identificat sub formă de cristale albe. 2805

NMR6: 11,75(br. s, 1H), 8,2-8,85(m, 2H), 6,75-7,62(m, 7H), 4,58-5,30(m, 6H], 3,77(s, 3H), 3,20-3,75(m, 6H), 2,05-2,60(m, 4H), 1,27(d, 6H).

MS(m/z): 464(M⁺- 134), 137(100%).

RO 114791 Bl

Exemplul 27. - 4-clor-5-(3-(4-(4-N-acetilaminobenzil)-piperazin-1-il]-carbonilmetoxi-4-metoxibenzilamino)-6-izopropoxi-3(2H)-piridazinonă (produs finit]:

Me

400 mg de 4-clor-5-(3-(4-aminobenzil)-piperazin-1-il-carbonilmetoxi-4-metoxibenzil-6-izopropoxi-3(2H)-piridazinonă sunt dizolvate în 400 ml de piridină și se adaugă apoi 220 mg de anhidridă acetică. Amestecul este agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Solventul este distilat sub presiune redusă și reziduul este supus extracției cu cloroform. Stratul organic este spălat cu o soluție apoasă de carbonat de potasiu și este uscat pe sulfat de sodiu anhidru. Apoi, solventul este distilat sub presiune redusă. Reziduul obținut este purificat prin cromatografie pe coloană cu silicagel (cloroform: metanol = 9:1] și apoi este cristalizat din dietileter pentru a se obține 340 mg din compusul mai sus identificat, sub formă de cristale albe.

NMR δ: 11,84(br. s, 1H), 8,24 (br.s, 1H], 6,63-7,52(m, 8H], 4,52-5,30(m, 6H), 3,30-3,92(m, 9H], 2,02-2,62(m, 7H), 1,25(d, 6H).

MS(m/z): 613(M⁺ + H), 466.

Exemplul 28. Clorură de 4-brom-5-(3-(2-(4-(4-clorbenzil)-pipecazin-1-îl]-etoxi)-4metoxibenzilamino)-3(2H)-piridazinonă (compusul nr. 7) (produs finit]:

La un amestec în soluție cuprinzând 440 mg de 4-brom-5-(3-(2-(4-(4-clorbenzil)piperazin-1-il)-etoxi)-4-metoxibenzilamino)-3(2H)-piridazinonă și 5 ml de cloroform, se adaugă acid clorhidric 10% în metanol până ce pH-ul devine între 2 și 3, și amestecul este agitat la temperatura camerei timp de 2 ore. Se adaugă dietileter în soluția rezultată prin reacție pentru cristalizare obținându-se 465 mg de compus mai sus identificat sub formă de cristale albe, având un punct de topire de la 176-183°C. MS (m/z): 562(M⁺- 2HCI), 482, 238, 223(100%), 203, 125, 91.

Exemplul 29. - 4-brom-5-(3-(3-(4-(4-clorbenzil)-piperazin-1-il)-etoxi)-4-metoxibenzilamino]-3(2H)-fumarat de piridazinonă(compusul nr.8) (produs finit):

H0₂C

RO 114791 Bl

Un amestec cuprinzând 163 mg din 4-brom-5-(3-(2-(4-(4-clorbenzil)-piperazin-1il)-etoxi)-4-metoxibenzilamino)-3(2H)-piridazinonă, 33 mg de acid fumărie și 4 ml de cloroform, este agitat la temperatura camerei timp de 3 ore. Se adaugă dietileter la 2860 soluția rezultată prin reacție pentru cristalizare obținându-se 120 mg compus mai sus identificat, sub formă de cristale albe, având un punct de topire de la 178-185°C. MS(m/z): 562(M⁺-(CHC0_aH]₂), 482, 237, 223, 125 (100%), 91.

Exemplul 30. - 4-brom-5-(3-(2-(4-(4-clorbenzil)-piperazin-1-il)-etoxi)-4-metoxibenzilamino)-3(2H)-sulfat de piridazinonă (compusul nr.9) (produs finit] 2865

2870

Un amestec cuprinzând 700 mg 4-brom-5-(3-(2-(4-(4-clorbenzil)-piperazin-1-il]etoxi)-4-metoxibenzilamino]-3(2H]-piridazinonă, 5 ml de metanol, 5 ml de cloroform și 140 mg de acid sulfuric, este supus agitării la temperatura camerei timp de 3 ore. 2875 Soluția rezultată prin reacție este distilată sub presiune redusă și reziduul obținut este cristalizat din izopropileter/dietileter obținându-se 800 mg compus mai sus identificat sub formă de cristale albe având un punct de topire de 159... 162°C.

MS(m/z): 482(M⁺-Br-H₂S0₄], 238, 223(100%], 125.

Compușii preparați în condițiile prezentate în exemplele de preparare de mai 2880 sus sunt prezentați în tabelul II. Pentru structurile acestor compuși, referințele cu privire la ei sunt prezentate în tabelul I. în coloana din partea dreaptă, ultima din tabelul II, este indicat numărul exemplului de preparare.

Tabelul II 2885

Compusul Nr.	Punctul de topire (°C)	MS(m/z)	Exemplul Nr.
1	Solid	424(M+-HCI), 100(100%)	28
2	Solid	414(M+-HCI], 100(100%)	28
3	193-196	425(M+-HCI), 86(100%)	28
4	170-180	483(M+-2HCI), 91(100%)	28
5	179-186	527(M'-2HCI), 190(100%)	28
6	128-135	527(M+-Q35), 203(100%)	29
7	176-183	Vezi exemplul 28	28
8	178-185	Vezi exemplul 29	29
9	158-162	Vezi exemplul 30	30
10	159-163	517(M+-2HCI), 125(100%)	28
11	179-184	517(M*- H2S04], 125(100%)	30
12	170-173	517(M*-Q35), 125(100%)	29

2900

RO 114791 Bl

Tabelul II [continuare)

Compusul Nr.	Punctul de topire (°C)	MS(m/z)	Exemplul Nr.
13	180-187	545(M+-2HCI), 207(100%)	28
14	184-188	545(M+-Q35), 109(100%)	29
15	178-185	501 (M+-2HCI), 221(100%)	28
16	217-221	501(M+-Q35), 109(100%)	29
17	157-162	573(M+-2HCI), 221(100%)	18
18	62-70	438(M+-HCI), 86(100%)	28
19	78-89	428(M+-HCI), 86(100%)	28
20	159-168	421(M+-2HCI), 113(100%)	28
21	Solid	435(M+-2HCI), 127(100%)	28
22	173-177	541 (M+- 2HCI), 91(100%)	28
23	175-180	569(M+-2HCI), 91(100%)	28
24	201-205	542(M+- 2HCI), 91(100%)	28
25	164-167	531(M+-2HCI), 91(100%)	28
26	Solid	515(M+-2HCl), 109( 100%)	28
27	169-172	543(M+-2Q35), 109(100%)	29
28	163-171	557(M+-2Q35), 109(100%)	29
29	Solid	576(M+-2HCI), 125(100%)	28
30	98-120	565(M+-2HCI), 206(100%)	28
31	143-148	429(M+- Hcl), 92(100%)	28
32	170-180	421 (ΙΧ/ΓΉΟ), 140( 100%)	28
33	161-178	465(M+HCI), 140(100%)	28
34	181-188	542(M+-2HCI), 92(100%)	28
35	182-190	498(M+-2HCI), 134(100%)	28
36	110-116	497(M+-Q36), 91(100%)	29
37	177-180	497(M+-HCl), 91(100%)	28
38	110-122	541 (M+Q36), 91(100%)	29
39	112-124	515(M+-Q36), 109(100%)	29
40	184-187	515(M+-HCI), 109(100%)	28
41	82-86	543(M+-Q36), 234(100%)	29

RO 114791 Bl

2935

Tabelul II (continuare]

2940

Compusul Nr.	Punctul de topire (°C)	MS(m/z)	Exemplul Nr.
42	88-91	557(M+-Q35), 522(100%]	29
43	105-112	559(M+-Q36), 109(100%]	29
44	174-178	559(M+-HCI), 109(100%)	28
45	165-173	526[M+-HCI), 92(100%)	28
46	162-168	449(M+-HCI), 169(100%)	28
47	136-138	525(M+-HCI), 91(100%)	28
48	130-133	569(M+-HCI), 91(100%)	28
49		553(M+-HCI), 91(100%)	28
50	134-135	515(M*-44-Q35), 109(100%)	28
51	133-137		28
52	128-129	529[M+-Q35), 109(100%)	28
52	128-129	529(M+-Q35), 109(100%)	28
53	134-135	531(M+-2Q35), 207(100%)	28
54	175-179	497[M+-2Q35), 91(100%)	28
55	195-196	515(M+-2Q35), 109(100%)	28
56	126-129	557(IVr-Q35), 109(100%)	28
57	142-144	543(M+-2Q35), 109(100%)	28
58	121-125	564(M*-2Q35), 109(100%)	28
59	108-110	548(M+-2Q35), 143(100%)	28
60	126-128	646(M+-2Q35], 109(100%)	28
61	113-117	548(M+-Q35), 143( 100%)	28
62	98-103	496(M+), 91(100%)	9
63	112-115	482(M+-Q35), 91(100%	28
64	166-171	558(M+-1-Q35), 109(100%)	28
65	162-163	545(M+-2Q35), 109(100%)	28
66	174-175	541(M*-Q35), 91(100%)	28
67	104-107	592(M+-Q36), 143(100%)	28
68	108-110	573(M+-Q35), 109(100%)	28
69	98-100	601(M*-Q35), 109(100%)	28
70	184-186	559(M+-2Q35), 109(100%)	28

2945

2950

2955

2960

2965

RO 114791 Bl

Tabelul II [continuare]

Compusul Nr.	Punctul de topire (°C)	MS(m/z)	Exemplul Nr.
71	118-119	592(M+-2Q35), 143(100%)	28
72	130-132	690(M++1-2Q35], 109(100%)	28
73	106-109	690(M++1-Q35], 109(100%)	28
74	80-83	540(M+)	21
75	105-108	526(IVT-Q35], 91(100%)	28
76	102-103	573(M+-Q35), 109(100%)	28
77	94-96	615(M++1-2Q35), 106(100%)	28
78	87-89	465(M+-106), 106(100%)	25
79	118-121	599(M++1-Q35), 106(100%)	28
80	121-123	613(M++1-Q35), 106(100%)	28

Exemplul 31 (formulare de tablete)

Se prepară compoziția:

Compusul nr. 39 10g

Lactoză 20g

Amidon 4g

Amidon pentru pastă1 g

Stearat de magneziu0,1 g

Carboximetil celuloză de calciu 7g

Total 42,1 g

Componenții de mai sus se amestecă în mod uzual și se formulează în tablete acoperite cu zahăr, fiecare conținând 50 mg ingredient activ.

Exemplul 32 (formulare de capsule]

Se prepară compoziția:

Compusul nr. 4310 g

Lactoză 20g

Celuloză microcristalină10 g

Stearat de magneziu1 g

Total41 g

Componenții de mai sus se amestecă în mod uzual și se toarnă în capsule de gelatină, pentru a se obține capsule fiecare conținând 50 mg ingredient activ.

Exemplul 33 - (formulare de capsule moi)

Se prepară compoziția:

Compusul nr. 7 10g

Ulei de porumb 35g

Total 45g

Componenții de mai sus se amestecă și se formulează în mod uzual pentru a se putea obține capsule moi.

RO 114791 Bl

Exemplul 34 - (formulare de unguent)

Se prepară compoziția:

Compusul nr. 25

Ulei de măsline

Vaselină albă

3015

1.0 g g

g

Total 100g 3020

Componenții de mai sus se amestecă în mod uzual pentru a se obține un unguent cu conținut de ingredient activ de 1%.

Exemplul 35 - (formulare de suspensie de aerosol)

Se prepară compozițiile:

(A) Compusul nr. 37 0,25% 3025

Miristat de izopropil 0,10%

Etanol 26,40% (B) Un amestec de diclortetrafluoretan și 1-clorpentafluoroetan 60... 40% 73,25%

Compoziția de mai sus (A) este obținută prin amestecare. Soluția amestecată 3030 astfel obținută este încărcată într-un container echipat cu o valvă și propulsorul (B) este injectat prin valva din vârf la o presiune de circa 2,46 la 2,81 mg/cm² pentru a obține suspensia de aerosol.

Exemplul 36 - (Testări)

I. Efectul bronhodilatator

3035

1. Testul în vitro

O mostră de medicament pentru testare este dizolvată în dimetilsulfoxid 100% (DMSO, Wako Junyaku) și diluată pentru utilizare. Leucotrienă D₄(LTD₄) Ultrafine) și izoproterenol (Izoproterenol, Sigma) sunt diluate cu apă distilată. Indometacin (indo, Sigma) este dizolvat în etanol 100% (EtOH, Komune Kagaku). Aminofilină (AP, Sigma), 3040 dihidroclorură histamină (His, Wako Junyaku) sunt dizolvate în apă distilată. Concentrația finală a DMSO în EtOH dintr-o baie nu va fi mai mare de 0,25 % v/v și respectiv nu mai mare de 0,1 % v/v.

Metoda 1-1

Un cobai de 300... 450 g este golit de sânge și este extrasă trahea. După 3045 îndepărtarea grăsimii și a țesuturilor de conexiune, trahea se taie și se divide în 2 sau 3 fâșii de spirale, fiecare având o lățime de 2 mm și conținând 4 țesuturi de mușchi netezi. Fiecare specimen astfel preparat este suspendat într-o baie organică de 8 ml conținând o soluție de tyrode modificată, aerată cu 95% 0₂ + 5% C0₂ la 37°C, și o sarcină de 1 g este aplicată lor. Relaxarea mușchiului este înregistrată la un 3050 înregistrator cu peniță (Yokogawa Hokushi Electric, tip 3066), de exemplu, prin intermediul unui traductor izotonic (Nihon Koden, TD-112S).

Compoziția soluției de tyrode modificată este după cum urmează (mM):

NaCI 137, KCI 2,7, CaCI₂ 1,8, MgCI₂ 1,0, NaHC0₃ 20, NaH₂P0₄ 0,32, Glucoză 11. 3055

Specimenul este menținut în stare de repaus timp de 50... 60 min. și este adus în contact cu dihidroclorură de histamină (100 μΜ). După ce reacția devine constantă, acesta se spală și este menținut în stare de repaus 30... 20 min. Se adaugă apoi indometacin (5 pM), și după incubare timp de 30 min., specimenul este contractat prin adăugare de LTD₄(30 nM). După ce reacția devine stabilă, o mostră 3060 de medicament pentru testare este administrat acumulativ. în final, se adaugă AP [1 mM) pentru a se obține o reacție maximă de relaxare. Rezultatul este exprimat prin

RO 114791 Bl

3065

3070

3075 procentul de relaxare relativ la relaxarea prin AP care este apreciată la 100%, și o concentrație se obține la o relaxare care este măsurată 50% (EC_5Q, pM). în calitate de control ca medicament se utilizează AP. Rezultatele sunt prezentate în tabelul III 1.

Metoda 1-2:

Se utilizează o metodă de măsurare asemănătoare metodei 1-1. Specimenul este menținut în stare de repaus de la 60 la 90 min. și apoi relaxat prin adăugare a 1 μΜ de izoproterenol. Specimenul este spălat și această operație este repetată la un interval de la 30 la 40 min. până când este atinsă o reacție constantă de relaxare. Apoi este aplicată o mostră de medicament pentru testare acumulativ, pentru a relaxa specimenul. în final, se adaugă 1 mM de AP pentru a se obține o reacție maximă de relaxare. Rezultatul este exprimat printr-un procent relativ de relaxare raportat la relaxarea prin AP, care este apreciată la 100% și concentrația este obținută la obținerea unei relaxări de 50% (EC₅₀, pM). Concentrația finală a DMSO din baie este ajustată la 0,2% v/v. în calitate de control al medicamentului se utilizează AP. Rezultatele sunt prezentate în tabelul III-2.

3080

3085

3090

3095

Tabelul 111-1

Testare Compus Nr.	EC50 (pM)	Testare Compus Nr.	EC50 (pM)
4	1.7	36	0,32
5	0,42	39	0,16
7	0,49	43	0,40
13	0,45	47	0,77
15	0,48	48	0,95
17	3,3	49	1,1
22	0,39	51	6,1
23	1.3	53	3,1
24	2,0	54	2,4
25	0,47	55	7,3
26	0,75	64	0,32
27	4,0	66	0,18
30	2,6	67	0,17
31	6,9	76	0,69
34	3,8
35	6,6	Aminofilină	178

3100

RO 114791 Bl

3105

Tabelul III - 2

Testare Compus Nr.	EC50 (pM)	T estare Compus Nr.	EC5o (pM)
16	0,34	66	0,067
24	0,98	67	0,041
26	0,91	69	0,43
36	0,24	71	0,25
39	0,17	73	0,49
43	0,28	74	0,046
47	0,54	75	0,40
48	0,21	76	0,048
51	0,097	77	0,057
54	0,3	78	0,014
61	0,31	79	0,041
62	0,05	80	0,039
64	0,061
65	0,36	Aminofilină	37

3110

3115

3120

Exemplul 37 - (teste)

Testul în vivo

Efectul de bronhoconstrictie anafilactică mediat prin SRS-A eliberat endoqenic într-un cobai sensibilizat pasiv 3125

Un cobai mascul (350-450 g) este sensibilizat pasiv cu o injecție intravenoasă (i.v.) de 0,125 ml ser de la un iepure anti-EA (albumină din ou, Capple Laboratories) experimentul având loc 1 la 2 zile. Antigenul indus de bronhoconstricțiile anafilactice medicat prin SRA-A endogen eliberată va fi măsurat prin metoda modificată a lui Konzett și Rossler (Arch. Exp. Path. Pharmak., 195, 71, 1940). Cobaiul sensibilizat 3130 a fost anesteziat cu o injecție intraperitoneală de uretan (1,5 g/kg). Vena jugulară dreaptă a fost canulată pentru administrarea tuturor agenților și trahea a fost canulată pentru a înregistra rezistența pulmonară totală. Cobaiul este ventilat artificial printr-un aparat respirator pentru animale mici (Shinano, Model SN-480-7) pus la un volum de alimentare de 4,5 ml și la un procent de respirație de 50% pe minut. 3135 Schimbarea în rezistența pulmonară este măsurată cu un traductor de presiune (Nihon Kohden, Model TP-602T) conectat la un tub -T pe canula traheală. Procentul bronhoconstricție maxim este obținut prin strângerea traheei.

în faza preparării chirurgicale, animalele sunt pretratate cu indometacin (2 mg/kg, 10 min), pirilamină (2 mg/kg, 6 min.) și propanolol (0,1 mg/kg, 5 min.) 3140 înainte de a schimba EA (0,2 mg/kg). Toți compușii testați s-au administrat oral 2 ore înaintea EA revendicat. Inhibarea (%) a bronhoconstricției se determină după cum urmează: Inhibiția (%) = (1,0 -% de bronhoconstricție maximă din test/ % de bronhoconstricție maximă de control) X 100. Bronhoconstricția maximă este 62± 6%

RO 114791 Bl (mediu ± S.E.M.; n=6) și numărul de animale testate este 5-6. Procentele de inhibare la o doză de 30 mg/kg din compusul testat sunt prezentate în Tabelul 111-3.

Tabelul 111-3

Compusul testat No.	Inhibiția (%)
7	59
8	32
25	59
26	36
36	41
37	54
39	63
43	62
47	37
64	26
67	29
74	30
77	65
78	54
80	30

Exemplul 38 - (teste]

Efectul antialergic în testul de legătură se întrebuințează 3H-pirilamină (histamina H., în receptor testul de legătură).

Testul este condus cu grijă în conformitate cu metoda Chang și col. (J. Neurochem., 32, 1963(1979)).

Pirilamina saturată cu tritiu este adăugată la o suspensie de cerebel de bovină și o soluție tampon de fosfat 50 mM (pH 7,5] și amestecul este lăsat să stea liniștit la 25°C timp de 30 min. Apoi amestecul este filtrat rapid sub aspirație, printr-un filtru de hârtie cu fibră de sticlă și se măsoară radioactivitatea de pe hârtie de filtru. Radioinhibiția la H-receptor la o concentrație a compusului de testat care este de 10 pM, se calculează prin următoarea ecuație:

Radioinhibiția (%) = (1-(cantitatea de legare în prezența medicamentului cantitatea de legare nespecifică)/(cantitatea totală de legare - cantitatea de legare nespecifică) x 100 unde cantitatea totală de legare este radioactivitatea de legare -3H-pirilamină în absența compusului de testat și cantitatea de legare nespecifică este radioactivitatea de legare - ³H-pirilamină în prezența a 10 pM de triprolisină. Rezultatele sunt prezentate în tabelul IV.

RO 114791 Bl

Tabelul IV

Compusul testat nr.	Inhibiția (%)	Compusul testat nr.	Inhibiția (%)
7	56,1	24	89,2
8	56,5	25	94,4
17	55,8	26	92,6
22	86,6	29	93,6
23	92,2	30	90,5

Exemplul 39 - (teste)

Efectul agregării anti-placă

Efectul de agregare anti-placă în iepuri 3195

Sângele este colectat din artera abdominală de la specia de iepure alb japonez (greutate: 1,8 la 2,5 kg) într-o seringă conținând 1/10 volume 3,8% citrat de sodiu. Sângele astfel obținut este supus la o centrifugare de la 200 x g timp de 7 min. la temperatura camerei pentru a se obține plasmă bogată în plăci (PRP).

în continuare reziduul este supus la o centrifugare la 2000 x g timp de 10 min. 3200 pentru a se obține plasmă săracă în plăci (PPP). Măsurătoarea este efectuată prin diluarea PRP cu PPP la 300,000/mm³. PRP și PPP se introduc într-o cuvetă și domeniul de măsurat a transmitanței se va ajusta la 0% în cazul PRP și la 100% în cazul PPP, după care, o mostră de medicament de testat dizolvat în 100% dimetilsulfoxid (DMSO) se adaugă la PRP (concentrația finală a DMSO: 0,25%). După ce s-a efectuat 3205 incubația la 37°C, la 900 rpm timp de 2 min., se adaugă un agent de agregare pentru a înregistra o curbă de agregare. Efectul de agregare anti-placă al mostrei de medicament de testat este exprimat printr-o concentrație (IC₅₀: μΜ) la care agregarea mostrei controlate era 50% inhibată. Agentul de agregare ADP se utilizează la o concentrație minimă (5 la 10 pN) care cauzează agregarea maximă. Măsurarea agre- 3210 gării plăcilor s-a făcut atent prin utilizarea NBS HEMA TRACER 601. Rezultatele sunt prezentate în tabelul V.

Tabelul V

Compusul testat nr.	IC50(pM)	Compusul testat nr.	ic50W)
4	5,2	25	5,1
5	4,1	36	1,6
6	3,9	38	1,2
7	5,4	39	1,4
8	5,5	43	2,2
13	2,9	47	5,7
14	3,5	48	4,0
15	4,5	51	1,1
16	5,2	64	0,39
22	2,1	67	0,4
23	4,6

3215

3220

3225

RO 114791 Bl

Așa după cum este evident din rezultatele de mai sus, derivații conform prezentei invenții prezintă excelente activități bronhodilatatoare, activități antialergice și activități de agregare antiplacă. Derivații, conform invenției, prezintă activități farmaceutice puternice chiar prin administrare orală. Ca urmare ei pot fi utilizați ca medicamente terapeutice și profilactice pentru bolile alergice precum astmul bronșic, rinitele alergice laringită și febra sa, diferite boli inflamatorii cum ar fi artritele reumatice și artritele spinale, bolile ischemice cum ar fi angina pectorală și infarctul miocardic și diferite boli trombotice.

Claims (8)

1. Derivați de piridazinonă activi farmaceutic, caracterizați prin aceea că, sunt derivați de 3(2H]-piridazinonă cu formula (I) și sărurile acestora acceptabile farmaceutic:

0 Ă R⁴ N / 1 || I R³ .--. O-A—B-N N V N-CH- Y¹ R²

(I) în care:

- R¹, B² și B³. independent unul de altul, sunt un atom de hidrogen sau o grupare alchil C-! - C₄,

- X este un atom de clor sau brom,

- Y¹ este un atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupare nitro, o grupare amino sau o grupare alcoxi C.;-C₄,

- Y² este un atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupă hidroxil o grupă alchil C_rC₄ sau o grupare alcoxi C_rC₄,

- A este un lanț alchilenic C.,-C₅, care poate să fie substituit printr-o grupare hidroxil,

- B este o grupare carbonil, sau un lanț metilen, care poate să fie substituit printr-o grupare alchil C^C.,,

- R⁴ poate să fie un atom de hidrogen și R⁵ să fie Z-Ar, în care Z este un lanț alchilenic C^-Cg iar Ar este un inel aromatic cu 6 membri, care poate să conțină un atom de N,

- R⁴ și R⁵ pot să formeze împreună o grupare ciclică alchilenică C₂-C₆, sau

- R⁴ și R⁵ pot să formeze împreună cu atomul de azot adiacent

- un inel piperazinic 4-substituit având formula:

în care R⁶ este:

- o grupare alchil C.,-C₄ care poate să fie substituită cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre:

- o grupare alchil Ο-,-Ο^ o grupare fenil care poate să fie substituită cu Y³. care poate să fie:

RO 114791 Bl

3280

- un atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupare alchil C-j-C^, o grupare alcoxi C,-^, o grupare amino, o grupare N-formil sau o grupare C.|-C₄ alchilcarbonilamino,

- o grupare, având formula:

în care:

- R⁷ și R⁸, fiecare, sunt un atom de hidrogen, sau 3285

- R⁷ și R⁸ formează împreună cu atomii de carbon la care sunt legați un inel benzenic, și fiecare din A, B, C și D care sunt independenți, reprezintă un atom de azot sau un atom de carbon, și o grupare având formula:

3290 în care: Y³ este definit mai sus, și R⁹ este o grupare alchil 0_η-0₄ sau o grupare benzii, 3295 care poate fi substituită printr-o grupare alchil C.,-C₄,o grupare alcoxi C_rC₄ sau un atom de halogen; sau

- o grupare -COR¹⁰, în care, R¹⁰ este un atom de hidrogen sau o grupare alchil C₁-C₄; sau

- un inel piperidinic 4-substituit, având formula: 3300 în care: R¹¹ este o grupare alchil care poate să fie substituită cu unul sau mai 3305 mulți substituenți aleși dintr-o grupare fenil care poate să fie substituită cu Y³, definit mai sus și gruparea hidroxil.

2. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, în structura acestora R² și R³ sunt fiecare, un atom de hidrogen și Y¹ este un atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupare nitro, sau o grupare alcoxi C^. 3310

3. Derivați, conform revendicărilor 1 și 2, caracterizați prin aceea că, în structura acestora R⁴ și R⁵ formează împreună cu atomul de azot adiacent:

- un inel piperazinic 4-substituit, având formula:

3315 în care R¹² este:

- o grupare alchil C₁₄, care poate să fie substituită cu unul sau mai mulți substituienți aleși dintre: o grupare alchil, o grupare fenil care poate să fie substituită 3320 cu Y³, o grupare având formula:

C

B

A

RO 114791 Bl și o grupare având formula: sau

- -COR¹⁰; sau

- un inel piperidinic 4-substituit, având formula:

Y³, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ și R¹¹, cât și A, B, C și D pentru gruparea dată, fiind definiți în revendicarea 1.

4. Derivați, conform revendicărilor 1, 2 și 3, caracterizați prin aceea că, în structura acestora R⁴ și R⁵ formează împreună cu atomul de azot adiacent un inel piperazinic 4-substituit, având formula:

în care, R¹³ este:

- o grupare metil care poate să fie substituită cu unul sau mai mulți substituienți aleși dintre: o grupare fenil care poate să fie substituită cu Y³, o grupare având formula:

și o grupare având formula:

R⁹ sau

- -COR¹⁰,

Y³, R⁷, R^a, R⁹, R¹⁰, cât și A, B, C și D pentru gruparea dată, fiind definiți în revendicarea 1.

5. Derivați, conform revendicărilor 1 la 4, caracterizați prin aceea că, în structura acestora Y² este un atom de halogen sau o grupare alcoxi C_rC₄.

6. Derivat conform revendicărilor 1 la 5, caracterizat prin aceea că, în structura acestuia, R⁴ și R⁵, formează împreună cu atomul de azot adiacent un inel piperazinic 4-substituit, având formula:

—f/ R¹⁴

RO 114791 Bl

3375 în care R¹⁴ poate să fie:

Y⁴ fiind un atom de hidrogen, un atom de halogen, o grupare amino, o grupare N-formil sau o grupare C₁C₄ alchilcarbonilamino, sau —CH

3380

3385

N —CH_?V^Z

R¹⁵ fiind o grupare benzii, care poate să fie substituită printr-un atom de halo- 3390 gen.

7. Procedeu de obținere a derivaților de 3(2H)-piridazinonă cu formula (I) și a sărurilor acestora, acceptabile farmaceutic, definiți în revendicarea 1, prin reacția unui derivat de piridazinonă cu o amină substituită corespunzătoare și eventuala tratare a produsului finit obținut cu un acid, pentru trecerea acestuia în sarea acidului 3395 respectiv, caracterizat prin aceea că, se supune reacției un derivat de 4,5-dihalo3(2H)-piridazinonă, de formula (II): θ

R

3400 (II) în care R¹, X și Y¹, au semnificațiile din revendicarea 1, cu un derivat de alcoxibenzilamină având formula (III), sau sărurile acesteia:

3405 (III) în care R², R³, Y², A, B, R⁴ și R⁵, au semnificațiile definite în revendicarea 1.

3410

8. Compoziții farmaceutice, pe bază de derivați de piridazinonă, caracterizate prin aceea că, conțin ca principiu activ, în doză eficientă, derivații de 3(2HJpiridazinonă, cu formula (I), sau sărurile acestora acceptabile farmaceutic, definiți în revendicarea 1, și în rest excipienți inerți, uzuali, de asemenea acceptabili farmaceutic și prezintă activități bronhodilatatoare, antialergice și de agregare anti-placă.