RO109542B1

RO109542B1 - Derivati de azol, procedee de obtinere a acestora si intermediari pentru realizarea procedeelor

Info

Publication number: RO109542B1
Application number: RO147639A
Authority: RO
Inventors: Peter William Rodney Caulkett; Geraint Johes; Michael George Collis; Simon Martin Poucher
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1990-05-29
Filing date: 1991-05-28
Publication date: 1995-03-30
Also published as: AP248A; EP0459702A1; CA2043424A1; NO912051D0; YU94791A; KR910020012A; CN1056879A; NO178401C; PT97776A; AU642494B2; NZ238288A; OA09358A; AU7734891A; FI912563A0; GB2244487A; AP9100266A0; GB9111132D0; US5270311A; YU47812B; GB2244487B

Description

Prezenta invenție se referă la noi derivați ai azolilor și, în mod particular, la anumiți derivați 2-heteroaril- triazolo/l,5-a/ /l,3,5/-triazine și pirazolo/2,3a/ /l,3,5/-triazine care sunt utile sub aspectul proprietăților lor farmacologice și în mod particular antagonizează acțiunea adenozinei cu cea a vasodilatației.

De asemenea, invenția conține și procedeele pentru prepararea formulărilor noilor derivați ai azolilor și intermediarilor pentru realizarea procedeelor.

Se știe că teofilina, (1,3-dimetilxantina) a fost utilizată clinic, de obicei sarea de etilendiamină, care este cunoscută sub denumirea de aminofilină ca un stimulator respirator, cu acțiune centrală, ca bronhodilatator, stimulent cardiac și un diuretic. Această diversitate a utilizării clinice este o indicație a domeniului acțiunilor farmacologice care au fost atribuite teofilinei. Acestea includ și inhibarea fosfodiesterazei, receptorul antagonist al edenozinei, mobilizarea calciului intracelular și eliberarea catecolaminelor. Recent, teofilina a fost raportată ca fiind utilă la tratarea ischemiei miocardului (Masei și colab., TheLancet, 1989,683...686), ischemiei scheletice musculare (Picano și colab., Angiology, 1989, sub tipar) și ischemiei cerebrale (Skinhoj și colab., Acta, Neirol. Scand.,

1970,46,129...140). Efectele benefice ale teofilinei în aceste tulburări ischemice se crede că ar fi datorate reducerii sau prevenirii fenomenului cunoscut duritate vasculară prin acea capacitate a compusului de a antagoniza acțiunile adenozinei prin blocarea receptorilor adenozinei care mediază metabolismul legat de vasodilatare. Fenomenul de rigiditate vasculară poate să apară când alimentarea arterială majoră a patului vascular particular este parțial sau total obturată datorită ischemiei. In această situație, patul vascular cuprins se dilată și curgerea sângelui este menținută, fie prin creșterea curgerii prin vasele învecinate, fie prin creșterea curgerii prin vasele colaterale. Totuși, activitatea metabolică mărită în straturile vasculare adiacente duce la eliberarea mediatorilor, cum ar fi, adenozina, producându-le dilatarea, ceea ce se traduce în limitarea curgerii sângelui în patul vascular cuprins fiind furată de aceste zone adiacente. Pierderea sângelui din compromisele la normalele straturi perfuzate vasculare, prin fenomenul de rigiditate vasculară diminuează în continuare curgerea sângelui în patul vascular compromis. Diversitatea proprietăților farmacologice pe care le posedă teofilina face dificlă utilizarea ei într-un tratament regulat sau preventiv de eliminare a bolilor și condițiilor vasculației. Astfel, acțiunea se asociază ca inhibitoare de fosfodiesterază, duce la stimularea cardiacă, care este dăunătoare pentru pacienții cu ischemie cardiacă miocardică. Mai mult, potențarea relativ scăzută a teofilinei înseamnă că nivelele doză care sunt utile terapeutic sunt apropiate celor ce pot produce serioase efecte secundare centrale.

Se cunosc unele 2-heteroaril- pirazolo/2,3-a/ /l,3,5/-triazine de către W. Ried și S. Aboul-Fatouh, Tetrahedron, 44(23), 7155...7162, 1988 sau altele din brevet european A 2383/589, publicat în 22 august 1990, numește anumite alte

2-heteroaril- pirazolo/2,3-a/ /1,3,5/- triazine. Nu sunt date detalii asupra preparării lor și nu este atribuit nici un domeniu de utilizare terapeutic pentru acești compuși.

Se cunosc derivați substituiți ai 1,2,4triazolo- (1,5-A)- triazinelor cu formula generală I:

Ăj. K2

R7 n N în care R2 este hidrogen, alchil, fenil, R5 este alchil, R7 este metoxi, metiltio, sau

-rOc î n care X este oxigen, sulf, metilen, imido. Acești compuși se obțin prin tratarea unei tiouree cu iodură de metil pentru a forma o izotiouree care se tratează cu un ortoester, urmată de tratarea triazolotriazinelor obținute, cu amine organice, secundare, cum sunt morfolina, tiomorfolina, piperidina, piperazina sau N- metilpiperazină, și apoi tratarea cu soluția metanolică de metoxid de sodiu (US 4734413).

în brevetul GB 2134107 se revendica compuși, având proprietatea de inhibare a secreției gastrice, compuși având formula:

E

X N--L

G în care D este H, SH, OH, R4S, în care R4 este alchil sau NH2, E este OH sau NH2, G este hidrogen sau halogen, J este hidrogen sau arii, X este CH sau N, Y este CH sau N, Z este CH sau N și A este Ri- - - L_nCH2CH2

HN N sau > NCH2-O-CH2SCH2CH2R3 O în care Rl este hidrogen sau metil, L esteCH2S,R2 și R3 pot forma împreună cu atomul de azot un heterociclu de 4, 5 sau 6 membri. Acești compuși se obțin prin condensarea compușilor cu formula:

A

X N— Z

G în care B este o grupă care părăsește sistemul, cu o amină primară corespunzătoare.

Un obiect al invenției îl constituie noi derivați ai azolilor cu formula generală I:

NHRi

Λ Z° (I)

R2X N A în care Q reprezintă un heteroaril cu 5 atomi, având eventual 1 sau 2 substituenți, aleși independent dintre (l-4C)alchil și halogen; Rl reprezintă hidrogen, alchil cu 1 la 6 atomi de carbon sau alcanoil cu 1 la 4 atomi de carbon; R2 (atunci când nu este ca cel definit mai jos împreună cu X) reprezintă hidrogen, cicloalchil cu 3 la 12 atomi de carbon, alchenil cu 3 la 6 atomi de carbon, fenilalchenil cu 3 la 6 atomi de carbon, tetrafluorfenil, pentafluorfenil, heteroaril de 5 sau 6 atomi, alchil cu 1 la 6 atomi de carbon, eventual substituit sau fenil, eventual substituit; numitul alchil eventual substituit fiind nesubstituit sau substituit prin cicloalchil cu 3 la 6 atomi de carbon, heteroaril cu 5 sau 6 atomi, eventual substituit, fenil eventual substituit și o grupă cu formula Rio(CO)_nXb(CO)_m în care R10 (dacă nu este ca cel definit mai jos împreună cu Xb) este alchil cu 1 la 6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 la 6 atomi de carbon, fenil, eventual substituit sau fenilalchil cu 1 la 4 atomi de carbon, eventual substituit, n +m este 0 sau 1, cu condiția că dacă m este 0, X și Xb sunt separați prin cel puțin doi atomi de carbon, Xb este oxi, tio, sulfinil, sulfonil sau o grupă imino cu formula -NRb în care Rb este hidrogen, alchil cu 1 la 6 atomi de carbon sau împreună cu R10 și atomul de azot adiacent formează un inel heterociclic saturat de până la 6 atomi; numitul heteroaril de sau 6 atomi, eventual substituit, fiind nesubstituit sau substituit cu 1 sau 2 grupe alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, alcoxi cu 1 la 4 atomi de carbon și halogen, și oricare din numiții fenil substituit fiind nesubstituit sau substituit cu alchilendioxi cu 1 la 4 atomi de carbon sau cu 1, 2 sau 3 radicali halogen, cian, trifluormetil, alcoxicarbonil cu 1 la 4 atomi de carbon, hidroxi, alcanoiloxi 1 la 4 atomi de carbon, benziloxi, halogenbenziloxi, nitro, și alchil cu 1 la 4 atomi de carbon sau alcoxi, eventual având o grupă cu formula RuCO în care Ru este alcoxi cu 1 la 4 atomi de carbon, alchilamino cu 3 la 6 atomi de carbon, cicloalchilamino cu 3 la 6 atomi de carbon sau /jV-(alchil cu 1 la 4 atomi de carbon/ /JV-dialchilamino cu 1 la 4 atomi de carbon-alchil cu 1 la 4 atomi de carbon)/ -amino și sulfamoil cu formula - SO2 NR3R4, în care R3 și R4 sunt în mod independent hidrogen sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon sau R3 este hidrogen și R4 este /(alcoxicarbonil cu 2 la 5 atomi de carbon)/ -metil, carbamoilmetil sau /N- alchilcarbamoil cu 1 la 4 atomi de carbon/ -metil și X este oxi, tio, sulfinil, sulfonil sau o grupă imino cu formula -NR_a- în care R_a este hidrogen, alchil cu 1 la 6 atomi de carbon sau împreună cu R2 și atomul de azot adiacent formează un inel heterociclic saturat de 4 până la 6 atomi; și A este N sau CT în care T este hidrogen sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon; sau sărurile acestor derivați acceptabile din punct de vedere farmaceutic.

O grupă de compuși cu formula generală I sunt aceia în care Q este heteroaril de 5 atomi, având eventual 1 sau 2 substituenți aleși independent dintre alchil cu 1 la 4 atomi de carbon și halogen; X este oxi, tio sau o grupă imino cu formula -NR_a- în care R_a este hidrogen sau alchil cu 1 la 6 atomi de carbon; Ri este hidrogen, alchil cu 1 la 6 atomi de carbon sau alcanoil cu 1 la 4 atomi de carbon și R2 este: (a) fenil, piridil, izoxazolil, tiadiazolil, tetrafluorfenil, pentafluorfenil, sau fenil având 1, 2 sau 3 substituenți aleși independent dintre alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, alcoxi cu 1 la 4 atomi de carbon, halogen, cian, trifluormetil, nitro, benziloxi, halogenbenziloxi, hidroxi și o grupă sulfamoil cu formula -SO2NR3R4 în care R3 și R4 sunt independent hidrogen sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, sau R3 este hidrogen și R4 este (alcoxicarbonil cu 21a 5 atomi de carbon)-metil, carbamoilmetil, sau (/N- alchilcarbamoil cu 1 la 4 atomi de carbon)-metil; (b) alchil cu 1 la 6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 la 12 atomi de carbon, cicloalchil cu 3 la 6 atomi de carbon-alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, furii, tienil, fenilalchil cu 1 la 4 atomi de carbon, furilalchil cu 1 la 4 atomi de carbon, tienilalchil cu 1 la 4 atomi de carbon, o grupă furii, tienil sau fenil, fiecare având eventual 1 sau 2 substituenți aleși independent dintre alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, alcoxi cu 1 la 4 atomi de carbon și halogen; sau (c) o grupă cu formula R5X_aCH2CH2în care R5 este alchil cu 1 la 6 atomi de carbon sau fenil, care poate eventual avea 1 sau 2 substituenți aleși în mod independent dintre alchil cu 1 la 4 atomi de carbon, alcoxi cu 1 la 4 atomi de carbon și hidrogen, iar X_a este oxi, tio, sulfinil, sulfonil, imino sau N-alchilimino cu 1 la 6 atomi de carbon, sau în care grupa RsXa- este un radical morfolino, tiomorfolino, pirolidino, piperidino sau azetidino; și A este N sau CT, care T este hidrogen sau alchil cu 1 la 4 atomi de carbon și sărurile acestor derivați acceptabile din punct de vedere farmaceutic.

De asemenea, o grupă importantă de compuși sunt cei în care R2 este ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, norbomil, alil, 3-fenil-2-transpropenil, tetrafluorfenil, pentafluorfenil, piridil, izoxazolil, tiadiazolil, alchil cu 1 la 6 atomi de carbon, eventual substituit sau fenil eventual substituit, numitul alchil eventual substituit fiind metil, etil, izopropil, propil, butii, sec -butii sau n-pentil nesubstituit sau substituit sau cu un ciclopropil, furii, piridil, tienil, fenil eventual substituit și o grupă cu formula: R10 (COjnXbțCO)^, în care R10 este metil, etil, n -propil, ciclohexil, fenil sau 4-hidroxibenzil, Xb este oxi, tio, sulfinil, imino, metilimino sau, împreună cu R10, piperidine, și n și m au semnificațiile de mai sus și oricare din numiții fenili, eventual substituiți, fiind nesubstituiți cu metilendioxi sau cu 1, 2 sau 3 radicali fluor, clor sau brom, cian, trifluormetil, metoxicarbonil, hidroxi, pivaloiloxi, benziloxi, 4-fluorbenziloxi, 4- clorbenziloxi, nitro, metil, metoxi, etil, etoxi, 2-(tbutoxicarbonil)-etil, metoxicarbonilmetil, metoxicarbonilmetoxi, 2-(metoxicarbonil)-etil, M-propilaminocarbonilmetil, n-propilaminocarbonil-metoxi, ciclopentil-amino- carboniferii, ciclohexil-aminocarbonilmetil, /N-metil- N,N- dimetilaminoetil/- aminocarbonilmeril, sau /Nmetil- 2V,N-dimetilaminoetiI/- aminocarbonilmetoxi, - SO2NH2 sau -SO2N (CH3)2, sau R2 împreună cu X formează un radical morfolino, tiomorfolino, pirolidino, piperidino sau azetidino. Cei mai importanți sunt cei în care R2 este fenoxi, etoxi, 4- clorfenoxi, benziloxi, 4-benziloxifenooxi, 4-(4-clorbenziloxi)- fenoxi, 4hidroxifenoxi, 4-metoxifenoxi, 3-fluorfenoxi, 2- feniletoxi, 2-fenoxietoxi, 2-metoxietoxi, 4-cinafenoxi, butoxi, 3-metoxifenoxi, 2-metoxifenoxi, 2-fluorfenoxi, aliloxi, 2- (feniltio)-etoxi, 4-fluorfenoxi, 2cianfenoxi, /l,2/-izoxazol-3- iloxi, pirid-

3-iloxi,/l,2_>5/-tiadiazol -3-iloxi, tiofenoxi, ciclopentiltio, (2-furilmetil)-rio, metiltio,

2-metoxifeniltio, benziltio, ciclohexilamino, propilamino, anilino, alilamino, benzilamino, metilamino, etilamino, izopropilamino, butilamino, (2-feniletil)amino, /5/-(l-feniletil)- amino și (2dimetilaminoetil)-amino, sau împreună cu X, radical pirolidino sau morfolino.

O altă grupă importantă de compuși este cea în care Q este furii, tienil, oxazolil, tiazolil, izoxazolil, sau izotiazolil, care eventual pot avea 1 sau 2 substituenți aleși independent dintre metil, etil, fluor, clor sau brom și mai ales în care Q este furii.

O valoare particulară este cazul în care Ri este alil și, de exemplu, este metil, etil, propil sau butii și când este alcanoil și este, de exemplu, formil, acetil sau propionil, dintre care formilul este preferat O altă valoare preferată este cazul când alcanoilul este reprezentat de acetil. Un exemplu de valoare preferată în mod deosebit este cazul când Ri este reprezentat de hidrogen.

De o valoare preferată în mod particular este cazul când T este alchil și este, de exemplu, metil, etil sau propil. De asemenea, sunt importanți compușii în care A este hidrogen sau CH, X este un radical oxi, tio, imino, merilimino, sau împreună cu R2 morfolino, tiomorfolino, pirolidino, piperidino sau azetidino.

O grupă preferată de compuși sunt cei în care Q este furii, Ri este hidrogen sau acetil; R2 este ciclopentil, ciclohexil, tetrafluorfenil, pentrufluorfenil, piridil, tiadiazolil, (alchil cu 4 la 6 atomi de carbon, fenilalchil cu 1 la 2 atomi de carbon, eventual substituit, fenil eventual substituit, furilmetil sau piridilmetil, oricare dintre radicalii numiți fenil eventual substituit fiind nesubstituit sau substituit cu metilendioxi, sau cu un fluor, clor, dan, trifluormetil, metoxicarbonil, hidroxi, pivaloiloxi, nitro, metil, metoxi, /-butoxi- carboniferii și sulfamoil; X este oxi sau imino; A este N sau CT în care T este hidrogen; sau o sare a acestor derivați acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.

Deosebit de importanți sunt următorii compuși: 7-amino-2- (2- furii)- 5-fenoxi-/l,2,4/- triazolo/l,5-a/ /l,3,5/-triazină;

7- amino-2- (2-furil)- 5-propilamino/1,2,4/- triazolo/l,5-a/ /l,3,5/-triazină; Ίamino-2- (2-furil)- 5-fenoxi-/l,2,4/- triazolo/l,5-a/ /l,3,5/-triazină; 7-amino-5- (3fluorfenoxi)- 2- (2-furil)-/l,2,4/- triazolo/l,5-a/ /l,3,5/-triazină; 7-amino-5- butoxi- 2-(2-furil)-/1,2,4/- triazolo/l,5-a/ /l,3,5/-triazină; 7- amino-2-(2-furil)-5- (3metoxifenoxi)-/l,2,4/- triazolo/l,5-a/ /l,3,5/-triazină; 5-aliloxi-7-amino- 2-(2furil)-/l,2,4/- triazolo/l,5-a/ /l,3,5/-triazină; 7-amino-2-(2-furil)- 5- fenilamino/1,2,4/- triazolo/l,5-a/ /l,3,5/-triazină; 7amino-5- butilamino- 2-(2-furil)-/l,2,4/triazolo/l,5-a/ /l,3,5/-triazină; 7-amino5-izobutilamino- 2-(2-furil)-/l,2,4/- triazolo/l,5-a/ /l,3,5/-triazină; 7-amino-5benziltio- 2-(2-furil)-/1,2,4/- triazolo/1,5a/ /l,3,5/-triazină; 7-amino-5- (2-fluor109542 benzii)- amino- 2-(2-furil)-/1,2,4/- triazolo/1,5-a//1,3,5/-triazină; 7- amino-5- /2-/4(2-butoxicarboniletil)- fenil/-etilamino/-

2-(2- furil)-/l,2,4/- triazolo/1,5-a/ /1,3,5/triazină; 7-amino-2-(2- furii)- 5-/2-(4-hidroxifenil)- etil/-amino-/l,2,4/- triazolo/1,5- a/ /l,3,5/-triazină; 7-amino-2-(2furil)-5-/2-(4-pivaloiloxifenil)- etil/- amino-/l,2,4/- triazolo/1,5-a//1,3,5/- triazină;

7-amino-2-(2-furil)- 5-(3-metilfenoxi)/1,2,4/- triazolo/1,5-a/ /l,3,5/-triazină; 7amino-2-(2-furil)- 5-(2- metilpropiloxi)/1,2,4/- triazolo/1,5-a/ /l,3,5/-triazină; 7acetilamino- 2-(2-furil)- 5-fenoxi/-/l,2,4/triazolo/l,5-a/ /l,3,5/-triazină; 7-amino-

2-(2-furil)- 5-/2-(4-hidroxifenil)- etil/amino/-/l,2,4/- triazolo/1,5-a/ /l,3,5/-triazină; 7-amino-5- (2-/etilsulfinil/ etoxi-2(2-furil)- pirazolo/2,3-a//1,3,5)- triazină;

7-amino-5-ciclohexilamino- 2-(2-furil) pirazolo/2,3-a/ /l,3,5)-triazină; 7-amino-

2-(2-furil)- 5-(feniltio)- pirazolo/2,3-a/ /l,3,5)-triazină și sărurile acestora acceptabile din punct de vedere farmaceutic.

în funcție de natura substituenților, conținând unul sau mai multe centre active, compușii de formula I pot exista în unul sau mai mulți enantiomeri diferiți sau forme racemice sau amestecuri ale acestora, pot fi izolați. De asemenea, este cunoscut că invenția include oricare din astfel de forme care posedă proprietate de acțiuni antagoniste față de adenozină, fiind bine cunoscută maniera de preparare a formelor enantiomere individuale, de exemplu, prin sinteza din materialele de pornire asimetrice apropiate sau prin rezoluția formei racemice. Similar, proprietățile adenozin-antagoniste ale formei particulare pot fi ușor evaluate, de exemplu prin utilizarea unuia sau mai multor teste de evaluare in vitro sau in vivo detaliate în continuare.

în mod particular sărurile acceptate din punct de vedere farmaceutic includ, de exemplu, sărurile cu acizii ce asigură anioni acceptați din punct de vedere fiziologic, de exemplu, sărurile acizilor tari, cum ar fi acidul clorhidric, acidul bromhidric, acidul sulfuric, acidul fosfo10 ric, acidul metansulfonic și acidul trifluoracetic.

Suplimentar, pentru acei compuși de formula I care sunt suficienți de bazici, sărurile corespunzătoare includ, de exemplu, sărurile cu acizii organici care asigură anionul acceptabil fiziologic, cum ar fi, sărurile ca acidul oxalic, acidul citric sau acidul maleic. Unii compuși de formula I, de exemplu cei în care R2 cuprinde o grupare fenolică, pot forma săruri bazice cu bazele ce furnizează cationi acceptabili din punct de vedere fiziologic, cum ar fi metalele alcaline sau metalele alcalinoteroase.

Alte obiecte ale invenției le constituie procedee pentru prepararea compușilor cu formula generală I.

Un astfel de procedeu constă în tratarea unui compus cu formula III: NHRi

în care Z este o grupare labilă corespunzătoare, este supus reacției cu un compus cu formula R2XH.

Procedeul este în general efectuat în condiții bazice. Acestea pot fi convenabil prevăzute cu bazicitate inerentă a compusului de formula R2XH, de exemplu când X este imino sau când R2 conține o grupare amino. Alternativ, condițiile bazice pot fi asigurate prin adăugarea unei baze corespunzătoare la amestecul de reacție. Baze corespunzătoare ce includ, de exemplu, aminele terțiare, cum arfitrimetilamina, trietilamină, piridină,

2,6-dimetilpiridina și 1,8-diazabiciclo /5,4-o/undec -7- ena, 2,6-dimetilpiridina și 1,8-diazabiciclo 5,4,o/ undec-7-ena. Este de apreciat faptul că, condițiile bazice pot fi, de asemenea, asigurate prin utilizarea compusului de formula R2XH în forma sării, cum ar fi a sării unui metal alcalin, de exemplu, a sării de litiu, sării de potasiu sau sodiu.

O astfel de sare poate fi preparată separat, sau formată in situ prin metoda convențională, de exemplu, prin reacționarea compusului de formula R2XH cu un metal alcalin (1- 4C)alcoxid, hidroxid sau hidrură în solventul corespunzător 5 sau diluant, cum ar fi acetonitrilul, 1,2dimetoxietanul, terț- butilmetileterul, tetrahidrofuranul, etanolul N,N- dimetilformamide. Procedeul va fi în general efectuat la o temperatură în domeniul, 10 de exemplu, de la 10 la 120°C și convenabil în domeniul de la 30 la 80°C, în solvent corespunzător sau diluent, cum ar fi acetonitrilul, etanolul, tetrahidrofuranul, 1,2-dimetoxietanul t-butilmetile- 15 terul sau Ν,Ν-dimetilformamida. Materiile prime de formula III (unele din ele fiind, de asemenea, compuși conform prezentei invenții) pot fi obținuți prin procedeele standard bine cunoscute în 20 domeniul de specialitate. Astfel, de exemplu, acei compuși de formula III, în care Z este alchilsulfonil, pot fi obținuți prin oxidarea derivatului alchiltio corespunzător de formula IV, în care R7 este 25 (l-6C)alchiltio, utilizând un oxidant convențional, cum ar fi un peracid, de exemplu, peracidul peracetic, perbenzoic sau clorperbenzoic, de obicei la o temperatură în domeniu de la 0 la 40°C și într-un 30 solvent corespunzător sau diluent, cum ar fi diclormetanul sau cloroformul. Similar, acești compuși de formula III, în care Z este clor sau brom, pot fi obținuți, de exemplu, prin reacționarea 35 unui derivat alchiltio de formula IV (în special în care R7 este metiltio sau etiltio) cu clor sau brom în prezența acidului clorhidric sau acidului bromhidric, respectiv la o temperatură în domeniul 40 general, de exemplu, -20 la 15°C și în general în solvent polar, cum ar fi etanolul sau 2- propanolul. Compușii de formula III, în care Z este fenoxi, pot fi preparați în mod corespunzător prin unul din 45 procedeele (b) la (e) descrise în continuare.

(b) Pentru acei compuși de formula I, în care X este tio sau oxi, un compus de formula V este reacționat la tempe- 50 ratură ridicată cu un compus de formula VII, în care X este tio sau oxL Compus cu formula V:

cu un compus cu formula VII:

R2X /C= NCN (VII)

R2X în care X este oxi sau tio.

Procedeul este în general efectuat la o temperatură în domeniul, de exemplu, la 200°C și poate fi efectuat în absența oricărui solvent sau diluant, în special când R2 este alchil sau fenil. De altfel, oricare solvent convențional sau diluant poate fi utilizat cu condiția ca să fie inert și să prezinte un punct de fierbere corespunzător. Este de apreciat că, în anumite circumstanțe, de exemplu, când reacția este efectuată la temperaturi numai ușor semnificativ peste temperatura camerei, este posibil să se producă cantități semnificative de derivat izomer /1,2,4/- triazol/4,3-a/ /l,3,5/-triazină mai puțin stabil termodinamic, corespunzător cu formula VIII, și acest material izomeric poate fi separat prin procedeele convenționale, cum ar fi cele prin cromatografie.

(c) Un alt procedeu pentru prepararea unui compus cu formula I, în care A este N, constă în aceea că se rearanjează un derivat de /1,2,4/- triazol/4,3-a/ /1,3,5/triazină cu formula VIII:

NHRi

(VHI)

Rearanjarea este de obicei efectuată prin încălzirea compusului de formula

VIII în solvent sau diluant corespunzător, de exemplu, un alcanol cu 1 la 6 atomi de caibon, cum ar fi etanolul, 2- propanolul sau butanolul, la o temperatură în general în domeniul de la 60 la 140°C. Rearanjarea poate fi facultativ efectuată în prezența unui catalizator acid sau bază, de exemplu alcoxidul unui metal alcalin sau hidroxidul unui metal alcalin, cum ar fi hidroxidul de sodiu. Materiile prime de pornire, cum ar fi cele de formula VIII, pot fi obținute, de exemplu, conform descrierii în legătură cu (b) de mai sus, așa cum se ilustrează în exemplul 4, în continuare sau prin tehnicile convenționale ale chimiei heterociclice.

Un alt procedeu constă în aceea că pentru compușii cu formula I, în care R2 este hidroxifenil, un derivat corespunzător de formula I, în care gruparea hidroxilică este protejată, de exemplu cu o grupare benzii, este deprotejat

Gruparea protectoare și condițiile de deprotejare sunt cele bine cunoscute în literatura de specialitate pentru utilizarea cu grupările hidroxilice și care sunt compatibile cu prezența altor grupări reactive în formula I. Astfel, de exemplu, o grupare benzii poate fi îndepărtată prin hidrogenare în prezența unui catalizator corespunzător, cum ar fi paladiu pe carbon, la sau peste presiunea atmosferică a hidrogenului în solvent inert corespunzător sau diluant corespunzător inert, cum ar fi metanolul, etanolul sau t-butilmetileterul și la sau peste temperatura ambiantă. Derivații protejați de formula I pot fi, în general, obținuți prin utilizarea procedeelor analoage procedeelor (a) - (c) de mai sus, dar pornind de la materiile prime protejate în mod corespunzător.

(e) Pentru compușii de formula I, în care A este N și R1 este hidrogen sau (l-6C)alchil, un compus de formula X:

venabil efectuat la o temperatură în domeniul» de exemplu 0 la 100°C. Solvenții corespunzători pentru procedeu includ alcoolii, cum ar fi etanolul și eterii, cum ar fi tetrahidrofuranuL Când R1 este hidrogen, este convenabil, în mod particular, să se utilize o soluție de amoniac în alcool, cum ar fi etanolul, la temperatura ambiantă. Materiile prime de pornire de formula X pot fi obținute prin deshidratarea unui compus de formula (XI):

Za

A (xi)

J? A

R2X N NHNHCOQ

Agenții deshidratanți corespunzători includ, de exemplu, pentoxidul de fosfor sau sulfonil clorură, cum ar fi p- toluensulfonil-clorura. Deshidratarea este convenabil efectuată la o temperatură în domeniul de la 60 la 180°C. Când se utilizează pentoxidul de fosfor, solvenții conveabili includ hidrocarburile aromatice, cum ar fi xilenul sau toluenul. Când se utilizează o sulfonilclorură, solvenții convenabili includ aminele terțiare, cum ar fi piridină.

Este de apreciat faptul că, compușii de formula X, în care Za reprezintă alchiltio, corespund cu compușii de formula XIII:

Z_a

N N

A K

RzX N Zb

Compușii de formula XI pot fi obținuți prin reacționarea unui compus de formula XII:

Za

Z_a

în care Z_a este o grupare labilă corespunzătoare, este reacționat cu un compus cu formula R1NH2. Procedeul este conR2X N NHNH2 cu un compus de formula Q.CO.Hal, în care Hal este un atom de halogen, cum ar fi un atom de clor. Reacția este efectuată în mod convenabil, la o temperatură în domeniul de la -10 la 40°C. Solvenții corespunzători pentru reacție includ hidrocarburile halogenate, cum ar fi diclormetanul.

Compușii de formula XII pot fi obținuți prin reacționarea unui compus de formula XIII:

Z_a

N^N (ΧΠΙ)

A A

R2X N Zb în care Zb este o grupare care migrează așa cum s-a definit pentru Za, cu hidrazina.

Alternativ, compușii de formula XI pot fi obținuți prin reacționarea unui compus de formula XIII cu un compus de formula QCONHNH2Procedeul (e) este potrivit în mod particular pentru prepararea compușilor cu formula I, în care R2X este fenoxi, pornind de la un compus de formula XIII, în care R2X și Z sunt fenoxi.

Este de apreciat că, acei compuși, în care Ri este altul decât hidrogen, pot fi, de asemenea, obținuți prin alchilarea sau acilarea convențională a compușilor corespunzători formulei I, în care Ri este hidrogen obținut prin un procedeu de la (a) la (d) ca mai sus.

Este de menționat, de asemenea, că compușii de formula I, în care R2 conține o grupare aciloxi, de exemplu, în care R2 este (l-4C)-alcanoiloxifenil sau (14C)-alcanoiloxifenil-(l-6C)- alchil, pot fi preparați prin acilare compușilor corespunzători de formula I, în care R2 cuprinde o grupare hidroxilică, cum s-a arătat la exemplul în care R2 este hidroxifenilsau hidroxifenil (l-4C)-alchil. Acilarea poate fi efectuată prin reacționarea cu oricare agent convențional de acilare, de exemplu, (1-4C) alcanoil halogenură sau anhidrida acidului (1-4C) alcanoic.

Compușii cu formula I, în care X, Xa sau Xb este sulfinil sau sulfonil pot fi preparați în mod convenabil prin oxidarea compușilor corespunzători de formula I, în care X, Xa sau Xb este tio sau sulfinil. Agenții de oxidare corespunzători includ, de exemplu, peracizii, cum ar fi acidul peracetic, acidul perbenzoic sau acidul clorperbenzoic. Oxidarea este efectuată în mod convenabil la o temperatură în domeniul de la 0 la 40°C. Solvenții corespunzători includ hidrocarburile halogenate, cum ar fi diclormetanul sau cloroformul. In continuare, când se cere o sare acceptată din punct de vedere farmaceutic, aceasta se poate obține, de exemplu, prin reacționarea unui compus de formula I cu un acid corespunzător sau cu o bază care dă un ion acceptabil din punct de vedere fiziologic sau un alt procedeu convențional. Similar, când se cere forma activă optic, a compusului asimetric de formula I, oricare din procedeele (a) - (e) de mai sus pot fi efectuate, utilizând materialul optic activ, corespunzător sau altă formă racemică, optic activă, ce poate fi rezolvată prin procedeul convențional, de exemplu, utilizând forma optic activă a acidului corespunzător.

Unele din materiile prime de pornire utilizate în procedeele invenției sunt noi și acestea sunt prevăzute ca alte aspecte ale invenției. Astfel, invenția se referă la compușii de formula V, în care A este N și Q este asemenea acidului definit anterior, și sărurile prin adiție de acizi. Invenția, de asemenea, prevede compușii de formula VIII, în care Q, Ri, R2 și X sunt asemenea celor definiți mai sus. Invenția asigură, de asemenea, compușii cu formula X, în care Q, R2, X și Za sunt asemenea celor definiți mai sus.

Invenția prezintă avantaje prin aceea că realizează compuși care pot fi utilizați la tratarea unor anumite afecțiuni și maladii ce afectează cordul mamiferelor, sistemele vasculare periferice și/sau cerebrale.

Invenția va fi ilustrată, în continuare, prin intermediul următoarelor exemple nelimitative, la care fără să se menționeze astfel:

(i) evaporarea, se efectuează prin evaporare rotativă în vacuum;

(ii) operațiile se efectuează la temperatura camerei, adică în domeniul de temperaturi între 18 și 26°C;

(iii) cromatografia cu coloană cu detentă sau cromatografia cu mediu lichid (HPLC) se efectuează pe silicagel;

(iv) randamentele sunt date orientativ și nu este necesar atingerea maximului pentru procedeul executat;

(v) spectrul protonic MMR a fost determinat normal la 200 MHz în solvent dimetilsulfoxid deuterizat, utilizând tetrametilsilanul (TMS) cu standard intern, și este exprimat cu deplasări chimice (valorile delta) în părți per milion față de tetrametilsulfoxid utilizând abrevierile convenționale pentru desemnarea picurilor majore: s, singlet; m, multiplet; t, triplet; br, larg; d, dublet; q, cuartet și (vi) toți produșii au fost caracterizați prin microanalize, MMR și/sau spectrometrie de masă.

Exemplul 1. 6,4 g fenol și 3,8 ml

1,8-diazabiciclo /5,4,0/undec- 7-enă (DBU) se adaugă la o suspensie de 6,4 g 7-amino-2-(2- furii)- 5-metasulfonil/1,2,4/- triazolo/l,4-a/ /l,3,5/-triazină în 150 ml dimetoxietan și amestecul rezultat se încălzește la reflux timp de 1 h, după care se face analiza prin cromatografie în strat subțire (TLC) pe plăci de silicagel (eluent: 5...10% v/v acetat de etil în dicloretan) indicat că nu ar rămâne metilsulfonil materie primă de plecare. Solventul se evaporă și reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană cu silicagel (250 mg) se eluează cu cantități crescătoare de acetat de etil în diclormetan (5...10% v/v). Solidul amorf incolor (5,4 g) astfel obținut, se cristalizează din etanol pentru a se obține 7-amino- 2(2-furil)- 5-fenoxi-/l,2,4/- triazolo/l,5-a/ /l,3,5/-triazina (3,4 g) cu cristale poroase incolore, cu punctul de topire 25O...252°C; microanaliza găsită: C 56,7, H 4,1, N 26,6%; C14H10N6O2.0,5C2H5OH cerută: C 56,8, H 4,1, N 26,5%; NMR: 1,05 (t,

1,5H, CH3CH2OH), 3,45 (q, IH, CH3 CH2OH), 4,3 (br, s, 0,5H, CH3 CH2OH),

6,7 (dd, IH, furil-4H), 7,1 (d, IH, furil-3H),

7,3 (m, 3H, fenoxil), 7,4 (m, 2H, fenoxi),

7,9 (d, IH, furil-5H), 8,8-9,1 (d, 2H, NH2), m/s 294 (M⁺).

Materia primă necesară se prepară în modul următor:

(1) 20,0 g acid clorhidric gazos se barbotează în amestec răcit cu gheață, compus din 46,5 g 2-furonitril și 23 g etanol absolut După adăugarea gazului, cristalizează un solid din amestec. Solidul cristalin se colectează prin filtrare și se încălzește 300 ml piridină cu 56 g nitrat de aminoguanidină sub reflux de 4 h. Amestecul se răcește, materialul solid se îndepărtează prin filtrare și filtratul se evaporă pentru a se obține 3-amino-5(2-furil)- 1,2,4-triazolul brut Acest material se purifică prin tratare cu acid nitric (400 ml 50% v/v). Sarea cristalină care se formează, se colectează prin filtrare, se spală secvențial cu apă (100 ml) și 50 ml etanol și se usucă cu aer pentru a da 45,0 g 3- amino-5-(2-furii)- 1,2,4triazol nitratul; punctul de topire 130... 133°C (descompunere). Câteva șaije (184,0 g) din această sare se suspendă în 400 ml apă fierbinte și se adaugă în porțiuni de 46,0 g carbonat de sodiu. Soluția bazică astfel obținută se lasă să se răcească pentru a da 82,0 g 3-amino-5(2- furii)- 1,2,4-triazol ca prisme incolore, cu punctul de topire de 2O4...2O6°C; NMR 6,05 (s, 2H, NH2), 6,6 (s, IH, furii- 4H),

6,7 (s, IH, furil-3H), 7,7 (s, IH, furil-5H), 12,05 (br, s, IH, NH).

(2) Un amestec intim de 33,0 g

3-amino-5- (2-furil)-1,2,4- triazol și 33,0 g dimetil N-cianditioiminocarbonat se încălzește la 170°C, timp de 1 h, sub curent slab de argon. După răcire, solidul rezultat se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel (600 g), se eluează cu cantități crescătoare de acetat de etil în diclormetan; 5...10% v/v pentru a da

11,1 g 7-amino-2- (2-furil)- 5-metiltio/1,2,4/- triazol/l,5-a/ /l,3,5/-triazina ca un solid incolor, esențial prin TLC, care se utilizează fără altă purificare. O mică cantitate din solidul de mai sus se recristalizează din etanol pentru a da cristalele cu punctul de topire de 238...240°C. Microanaliza indică pentru C9H8N6SO. 0,05 C2H5OH: calculat C 43,6, N 33,6, H 3,3; găsit* C 44,0, H 3,37, NMR: 1,05 și 3,4 (t+q, etanol din cristalizare), 2,3 (s, 3H, CH3S-), 6,7 (dd, IH, furil-4H),

7,2 (d, IH, furil-3H), 7,7 (d, IH, furil3H) 8,7-9,0 (br, d, 2H, NH2); m/s 2,48 (M¹).

(3) O soluție de 45 g (50% concentrație) de 3-cloroperoxibenzoic acid în 300 ml diclormetan se adaugă la o suspensie sub agitare, compusă din 8 g /7-amino- 2-(2-furil)- S-metiltio/1,2,4/triazolo/l,5-a/ /l,3,5/-triazină în 300 ml diclormetan. Stratul apos rezidual se descarcă. Suspensia rezultată se lasă să se încălzească la temperatura ambiantă și se agită timp de 10 h. Solventul se evaporă și se adaugă 150 ml etanol la reziduu. Suspensia obținută se lasă să stea timp de 30 min cu agitare ocazională. Solidul se colectează apoi prin filtrare, se spală cu etanol și se usucă pentru a da 6,6 g 7-amino-2-(2-furil)- 5- metilsulfonil-/l,2,4/- triazolo/l,5-a/ /l,3,5/-triazina ca solid incolor, NMR: 3,3 (s, 3H, CH3 SO2), 6,7 (q, IH, furii- 4H), 7,3 (q, IH, furil-3H), 7,9 (q, IH, furil-5H), 9,4-9,8 (d, 2H, NH2), care se utilizează fără o altă purificare ulterioară.

Exemplul 2. Tiofenol 0,4 ml și 0,7 ml DBU se adaugă la o suspensie de 1,0 g 7-amino- 2-(2-furil)- 5-metilsulfonil /1,2,4/- triazol$L,5-a/ /l,3,5/-triazină în 50 ml acetonitril și suspensia rezultată se încălzește la reflux, timp de 16 h. Solventul se evaporă și reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană cu silicagel (75 g) se eluează succesiv cu diclormetan și apoi cu acetat de etil în diclormetan (1:9 v/v), pentru a da un produs cu un solid amorf 0,4 g. Acesta cristalizează din etanol pentru a da 0,25 g de 7-amino-2-(2-furil)- 5-tiofenoxi/1,2,4/- triazolo/1,5- a/ /l,3,5/-triazină sub formă de prisme incolore, cu punctul de topire 3O1...3O2°C; microanaliza pentru C14H10N6SO: calculat: C 54,2, H 3,2, N 27,1%; găsit: C 54,4, H 3,1, N 27,3%; NMR: 6,7 (dd, IH, furil-4H), 7,1 (d, IH, furil-3H), 7,5 (m, 3H, tiofenoxi), 7,65 (m, 2H, tiofenoxi), 7,9 (d, IH, furil-5H),

8,8-9,0 (d, 2H, NH2); m/e 310 (M⁺).

Exemplul 3. 6,0 ml propilamina se adaugă la o suspensie sub agitare compusă din 2,0 g 7-amino- 2-(2-furil)- 5-metilsulfonil- /1,2,4/- triazol/l,5-a//l,3,5/-triazină în 30 ml acetonitril și se agita continuu timp de 4 h. Solventul se evaporă și reziduul se purifică prin cromatografie pe silicagel (100 ml), se eluează cu diclormetan conținând metanol (2,3% v/v). 0,85 g solidul obținut se cristalizează din t-butil acetat pentru a da 0,5 g 7-amino-

2-(2-furil)- 5-(propilamino)-/l,2,4/- triazolo/l,5-a//l,3,5/-triazină cu un acid cristalin (0,5 g), cu punctul de topire 197... 198°C; microanaliza pentru C11H13N7O. 0,5 C6H1O2 calculat: C 53,0, H 6,0, N 30,9%; găsit: C 53,2, H 6,1, N 31,1%; NMR: 0,5 (t, 3H, CH3CH2CH2), 1,4 (s, 4,3H, t-butil acetat), 1,5-1,7 (m, 2H, CH2CH2-), 1,9 (s, 1,5H, t-butil acetat),

3,25 (t, 2H, CH2CH2CH2-), 6,7 (dd, IH, furil-4H), 7,0 (d, IH, furil-3H), 7,4 (br, t, IH, -NH-), 7,8 (q, IH, furil-5H), 7,9-

2,3 (br, d, 2H, NH2); m/s 260 (M+H) ⁺ .

Exemplul 4. O soluție de 0,65 g de

4-amino- 3-(2-furil)- 6- fenoxi-/l,2,4/triazol/l,3-a/ /l,3,5/-triazină în 40 ml etanol absolut se încălzește la reflux, timp de 1 h. Soluția rezultată se concentrează la jumătate, volum în volum și se lasă să cristalizeze, obținându-se 0,35 g 7-amino- 2-(2-furil)- 5-fenoxi- /1,2,4/triazolo/l,5-a/ /l,3,5/-triazină și cristalizează, cu punctul de topire 253...255°C; microanaliza pentru Ci4HioN602.0,75 C2H5OH calculat: C 56,6, H 4,4, N 25,6%; găsit: C 56,7, H 4,3, N 23,8%; NMR: 1,0 (t, ca 2H, CH3CH2OH), 4,3 (br, s, ca. 0,75H, CH2CH2OH), 6,7 (dd, IH, furil4H), 7,1 (d, IH, 3-furil H), 7,2-7,4 (m, 3H, ArH), 7,5 (m, 2H, ArH), 7,9 (d, IH, furil-5H), 8,8-9,1 (br, 2H, NH2); m/s 294 (Μ⁺).

Materia primă de plecare s-a preparat în modul următor

13,6 g bifenil cianocarbonilidatul se adaugă la o suspensie sub agitare de 75,0 g 3-amino-5- (2-furil)-/l,2,4/- triazol în 250 ml acetonitril. Suspensia rezultată se agită timp de 72 h și apoi se încălzește la reflux, timp de 1 h. Solventul se evaporă și reziduul se purifică prin cromatografiere pe silicagel (60°C) se eluează mai întâi cu acetat de etil în diclormetan (1:9 v/v) și apoi cu etanol în diclormetan (1:19 v/v) pentruada4-amino- 3- (2-furil)-

6-fenoxi-/l,2,4/- triazolo/4,3-a/ /1,3,5/triazina ca solid incolor. Acest solid se recristalizează din acetonitril pentru a da un material cu punctul de topire la 195... 197°C (urmat de resolidificarea și retopirea la 25O...255°C; recristalizerea; găsit· C 57,3, H 3,0, N 28,3%; C14H10N6O2 cerută: C 57,1, H 3,4, N 28,6%; NMR:

6,7 (dd, IH, furiMII), 7,1 (d, IH, furil-3H),

7,2-7,4 (m, 3H ArH), 7,4-7,6 (m, 2H, ArH), 8,0 (d, IH, furil-5H), 6,8-9,7 (br, NH2); m/e 234 (M⁺).

Exemplul 5. Utilizând un procedeu analog celui descris în exemplul 2, dar pornind de la 7-amino-2- (5-metil-2-fenil)- 5- metilsulfonil-/l,2,4/- triazolo/1,5a/ /1,3,5/triazină obținută din corespondentul compus de 5-metiltio descris în exemplul 47 de mai jos, se obține 7-amino-2- /2-(5-metilfuril)/- 5- feniltio/1,2,4/triazolo/l,5-a//l,3,5/-triazina, ca un solid cu punctul de topire 311...313°C; microanaliza găsită: C 55,6, H 3,6, N 25,9%; C15HuN6OS cerută: C 55,5, H 3,7, N 25,9%; NMR: 2,37 (s, 3H, CH3), 6,30 (d, IH, furil-4H), 7,0 (d, IH, furil-3H), 7,5 (m, 3H, fenil o+p-H), 7,66 (m, 2H, fenil m-H) și 8,88 (br, s, 2H, NH2); m/e 325 (M + H)⁺.

Exemplul 6.0 soluție de 1,6 g 7-amino-2-(2-furil)- 5- metilsulfenil/1,2,4/- triazol/l,5-a/ /l,3,5/-triazină în 40 ml etanol, conținând 1,0 ml DBU se încălzește la reflux până când nu mai rămâne materie primă de pornire, constatat prin cromatografie TLC. Solventul se îndepărtează prin evaporare și reziduul se purifică prin cromatografiere pe silice utilizând

5.. .10% acetat de etil în diclormetan ca eluent, urmat de cristalizarea din etanol pentru a da 7-amino- 5-etoxi- 2-(2-furil)/1,2,4/- triazolo/l,5-a/ /l,3,5/-triazină ca, cristale hidroscopice cu punctul de topire

211.. .212°C; microanaliza găsită: C 48,7, H 4,5, N 31,4, H2O 1,2%; C10H10N6O2. 0,33 C2H5OH.0,16 H2O cerută: C 48,4, H 4,7, N 31,8, H2O 1,1%; NMR: 1,05 (t, IH, CH2CH2OH), 1,35 (t, 3H, CH3CH2),

3,4 (q, CH2CH2OH), 4,3 (q, 2H, CH3 CH2O-), 6,7 (dd, IH, furil-4H), 7,1 (d, IH, furii- 3H), 7,9 (d, IH, furil-5H),

8.5- 9,0 (d, 2H, NH2); m/e 246 (M⁺).

Exemplele 7...9. Utilizând procedeul similar celui descris în cadrul exemplului 1, dar utilizând fenolul substituit corespunzător sau alcoolul benzilic în locul fenolului, se separă următorii compuși:

Exemplul 7. 7-amino-5- (4-clorfenoxi)- 2-(2-furil)-/1,2,4/- triazolo/l,5-a/ /l,3,5/-triazină, cu un conglomerat de prisme incolore (cristalizat din 2-propanol), cu punctul de topire 294...295°C; microanaliza găsită: C 52,0, H 3,8, N 22,2, CI 9,7%; C14H9N6C102.0,66 C3H7OH cerută: C 52,1, H 3,9, N 22,8, CI 9,6%; NMR: 1,05 (d, 4H, CH3), 3,8 (m, 2/3 CHOH), 4,3 (d, 2/3H, OH), 6,7 (dd, IH, furii-4H), 7,1 (d, IH, furii-3H), 7,3 (m, 2H, fenoxi), 7,5 (m, 2H, fenoxi), 7,5 (d, IH, furil-5H), 8,8-9,2 (d, 2H, NH2); m/e 328, 330 (M⁺).

Exemplul 8. 7-amino- 5-benziloxi2-(2-furii)-/1,2,4/- triazolo/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca prisme incolore (cristalizat din etanol), cu punctul de topire la

256.. .258°C; microanaliza, găsită: C 58,1, H 4,0, N 27,2%; NMR: 5,4 (s, 2H, CH2),

6,7 (dd, IH, furil-4H), 7,1 (d, IH, furil-3H),

7,3-7,5 (m, 5H, fenil), 7,9 (d, IH, furil-5H),

8.6- 9,0 (d, 2H, NH2); m/e 308 (M⁺).

Exemplul 9. 7-amino- 5-(4-benziloxifenoxi)- 2-(2-furil)-/l,2,4/- triazolo /1,5-a/ /l,3,5/-triazină cristale incolore (cristalizată din etanol), cu punctul de topire 26O...262°C; microanaliza găsită:

C62,l, H 4,7, N 19,7%; C21H16N603.0,66

C2H5 OH cerută: C 62,5, H 4,2, N 19,6%; NMR: 1,05 (t, 2H, CH3), 3,4 (q, CH3CH2),

4,3 (t, CH3CH2OH), 5,1 (s, 2H, fenil, CH2), 6,7 (dd, IH, furil-4H), 7,0-7,2 (m, 5H, fenil), 7,3-7,5 (m, 5H, fenil), 7,9 (d, IH, furil-5H), 8,7-9,1 (d, 2H, NH2); m/e 400 (M⁴).

Exemplul 10. O soluție de 1,0 g

7-amino- 5-(4-benziloxifenoxi)- 2-(2-furil)-/l,2,4/- triazolo/l,5-a/ /l,3,5/-triazină în 400 ml metanol conținând catalizator paladiu pe cărbune (10% w/w, 200 mg) și acid acetic (20 ml) se tratează cu hidrogen gazos la presiunea atmosferică. Reacția este monitorizată prin analiză TLC (sistemul ca și în cadrul exemplului 1) și imediat ce nu se mai detectează materia primă de plecare, catalizatorul se îndepărtează prin filtrare. Solventul se evaporă din filtrat Solidul reziduu ce se obține se cristalizează din etanol pentru a da 7-amino- 2-(2-furil)- 5-(4-hidroxifenoxi)-/l,2,4/- triazolo/l,5-a/ /l,3,5/-triazina cu cristale hidroscopice incolore, cu punctul de topire 292..294°C; microanaliza, găsit pentru C 53,5, H 3,6, N 26,4, H2O 2,1%; C14H10N6O3 0,33 H2O; cerută: C 53,2, H 3,4, N 26,6; H 3,6, N 26,4; H2O 2,1%; NMR: 6,7 (dd, IH, furil-4H),

6,8 (d, 2H, fenil), 7,0 (d, 2H, fenil), 7,1 (d, IH, furil-3H), 7,9 (d, IH, furil-5H),

8,7-9,1 (d, 2H, NH2), 9,4 (br, s, IH, furil-3H), 7,9 (d, IH, furil-5H), 8,7-9,1 (d, 2H, NH2), 9,4 (br, s, IH, OH); m/e 310 (M⁴).

Exemplele 11...17. Utilizând un procedeu similar celui descris în exemplul 1, dar utilizând un fenol substituit corespunzător sau un alcool în locul fenolului, au fost obținuți următorii compuși:

Exemplul 11. 7-amino- 2-(2-furil)-

5-(4-metoxifenoxi)-/l,2,4/- triazol/l,5-a/ /l,3,5/-triazina ca și cristale pufoase incolore (cristalizat din etanol), cu punctul de topire 264...265°C; microanaliza, găsit: C 55,7, H 3,6, N 25,5%; C15H12N6O3: cerut: C 55,5, H 3,7, N 25,9; NMR: 3,8 (s, 3H, -OCH3), 6,7 (dd, IH, furil-4H), 7,0 (m, 2H, fenil), 7,2 (m, 3H, fenil + fenil 3H), 7,9 (d, IH, furil-5H), 8,8-5,1 (d, 2H, NH2); m/e 324 (M⁺).

Exemplul 12. 7-amino-5- (3-fluorfenoxi)- 2-(2-furil)-/l,2,4/- triazolo/l,5-a/ /l,3,5/-triazină ca și cristale incolore (cristalizate din etanol), cu punctul de topire 271...273°C; microanaliza, găsit: C

54.1, H 2,8, N 26,6; C14H9N6FO2 cerută: C 53,8, H 2,9, N 26,9%; NMR: 6,7 (dd, IH, furil-4H), 7,1-7,3 (m, 4H, fenoxifuril- 3H), 7,4-7,6 (m, IH, fenoxi), 7,9 (d, IH, furil-5H), 8,8-9,2 (d, 2H, NH2); m/e 312 (M⁴).

Exemplul 13.7-amino- 2-(2-furil)-5(2-fenoxietoxi) -/1,2,4/- triazolo/l,5-a/ /l,3,5/-triazină ca și cristale incolore (cristalizate din etanol), cu punctul de topire 198...200°C; microanaliza, găsit: C

59,5, H 4,2, N 26,0; C16H14N6O2 cerută: C 59,6, H 4,3, N 26,1, NMR: 3,1 (t, 2H, fenil, CH3), 4,5 (t, 2H, CH2O), 6,7 (dd, lH,furil-4H),7,l (d, IH, furil-3H), 7,2-7,4 (m, 5H, fenil), 7,9 (d, IH, furil-5H), 8,6-9,0 (d, 2H, NH2); m/e 323 (M+H).

Exemplul 14.7-amino- 2-(2-furil)-5(2-fenoxietoxi)-/1,2,4/- triazolo/l,5-a/ /l,3,5/-triazină ca și cristale incolore (cristalizate din etanol), cu punctul de topire 255...257°C; microanaliza, găsit: C

57.1, H 4,3, N 24,4%; C16H14N6O3: cerută: C 56,8, N 24,8%; NMR: 4,3 (m, 2H, fenoxi-CH2CH2), 4,6 (m, 2H, fenoxiOCH2), 6,7 (dd, IH, furil-4H), 7,0 (m, 3, fenoxi), 7,1 (d, IH, furil-3H), 7,3 (m, 2H, fenoxi), 7,9 (d, IH, furil-3H), 8,7- 9,0 (d, 2H, NH); m/e 339 (M+H)⁴.

Exemplul 15.7-amino- 2-(2-furil)-5(2-metoxietoxi)-/l,2,4/- triazolo/l,5-a/ /l,3,5/-triazină sub formă de cristale incolore, cu punctul de topire 232..234°C; microanaliza găsită: C 48,2, H 4,5, N 30,4%; C11H12N6O2 cerută: C 47,8, H

4,3, N 30,5%; NMR: 3,7 (m, 2H, CH3, OCH3), 4,4 (m, 2H, CH2OCH2CH2), 6,7 (dd, IH, furii- 4H), 7,1 (d, IH, furil-3H),

7,9 (d, IH, furil-5H), 8,6-9,0 (d, 2H, NH2); m/e 277 (M+H)⁴.

Exemplul 16.7-amino-5- (4-cianofenoxi)- 2-(2-furil)-/l,2,4/- triazolo/l,5-a/ /l,3,5/-triazină, ca și cristale incolore (cristalizate din etanol), cu punctul de topire de peste 285°C; microanaliza găsită: C 56,6, H 2,8, N 30,9%; C17H9N7O2 cerută: C 56,4, H 2,8, N 30,7%; NMR:

6.7 (dd, IH, furiMHO, 7,1 (d, IH, furil3H), 7,5 (d, 2H, fenoxi-H), 7,8-8,0 (q+d, 3H, fenoxi + furil-5H), 8,8-9,2 (d, 2H, NH2); m/e 319 (M⁺ ).

Exemplul 17. 7-amino-5- butoxi- 2(2-furil)-/1,2,4/- triazolo/1,5- a/ /1,3,5/triazină ca și cristale incolore (cristalizate din etanol), cu punctul de topire la

177...178°C; microanaliza găsită: C 52,6, H 4,8, N 30,4%; C12H14N6O2 cerută: C

52.5, H 5,1, N 30,6%; NMR: 1,0 (t, 3H, CH3), 1,4 (m, 2H, CH3CH2), 1,7 (m, 2H, CH2CH2O), 4,3 (t, 2H, CH2O), 6,7 (dd, IH, furil-4H), 7,1 (d, IH, furil-3H), 7,9 (d, IH, furii 5-H), 8,5-8,9 (d, 2H, NH2); m/e 274 (M ⁺ ).

Exemplele 18-19. Utilizând un procedeu similar celui descris în cadrul exemplului 6, dar utilizând 3-metoxifenolul sau alil alcoolul în locul etanolului, se obțin următorii compuși:

Exemplul 18. 7-amino- 2-(2-furil)-5(3-metoxifenoxi)/l,2,4/- triazolo/l,5-a/ /l,3,5/-triazina sub formă de cristale incolore (cristalizate din etanol), cu punctul de topire la 226...227°C; microanaliza găsită: C 55,6, H 3,6, N 25,5%; C15H12 N6O3 cerută: C 55,5, H 3,7, N25,9; NMR:

3.7 (s, 3H, CH3), 6,7 (dd, IH, furil-4H),

6.8 (m, 3H, fenoxi), 7,1 (d, IH, furil-3H),

7,35 (m, IH, fenoxi), 7,9 (d, IH, furil-5H),

8,8-9,1 (d, 2H, NH2); m/e 324 (M⁺).

Exemplul 19.5-aliloxi-7-amino-2-(2furii)-/1,2,4/- triazolo/1,5- a/ /l,3,5/-triazina ca și cristale incolore (cristalizate din etanol), cu punctul de topire la 169... 171°C; microanaliza găsită: C 51,1, H 3,8, N 32,5%; C12H10N6O2 cerută: C 51,4, H

3.5, N 32,7%; NMR: 4,8 (m, 2H, CH2O),

5,2-5,5 (m, 2H, CH2=CH.CH2O), 6,0-6,2 (m, IH, CH2=CH.CH2O), 7 (dd, IH, furil-4H), 7,1 (d, IH, furil-3H), 7,9 (d, IH, furil-5H), 8,6-9,0 (d, 2H, NH2); m/e 258 (M⁺ ).

Exemplele 20...25. Utilizând un procedeu similar celui descris în cadrul exemplului 1, dar pornind de la compusul hidroxilic corespunzător în locul fenolului se obțin următorii compuși: Exemplul 20. 7-amino- 2-(2-furil)- (5)- (2-metoxifenoxi)-/l,2,4/- triazolo /1,5-a/ /l,3,5/-triazină ca și cristale incolore (cristalizate din etanol), cu punctul de topire la 221...222°C, microanaliza găsită: C 55,2, H 3,7, N 23,0; H2O, 0,7%; C15H12N603.0,1 C2H5OH.0,125 H2O cerută: C 55,2, H 3,7, N 25,0; H2O 0,7%; NMR: 3,8 (s, 3H, CH3), 6,7 (dd, IH, furil-4H), 6,9-7,4 (m, 5H, fenoxi + furil-3H), 7,9 (d, IH, furil-5H), 8,7-9,2 (d, 2H, NH2); NMR: spectrul conține, de asemenea, C2H5 OH (0,1 moli); m/e 324 (M⁺).

Exemplul 21. 7-amino-5- (2-fluorfenoxi)- 2-(2-furil)-/l,2,4/- triazolo/l,5-a/ /l,3,5/-triazina ca și cristale incolore (cristalizate din etanol), cu punctul de topire la 25Z..253°C; microanaliza găsită: C53,4, H3,3, N 25,8, H201,2%; C14H9N6 FC>2.0,125 C2H5OH, 0,2 H2O cerută: C

53,2, H 3,2, N 26,1, H2O, 1,1%; NMR:

6,7 (dd, IH, furil-5H), 8,8-9,3 (d, 2H, NH2); m/e 312 (M⁺).

Exemplul 22. 7-amino- 2-(2-furil)-5(2-fenoxiltioetoxi/-/l,2,4/- triazolo/l,5-a/ /l,3,5/-triazină ca și cristale incolore (cristalizate din etanol), cu punctul de topire la 216...218°C; microanaliza găsită: C 54,4, H 3,8, N 23,3%; C16H14N6SO2 cerută: C 54,2, H 4,0, N 23,7%; NMR:

3,4 (t,2H, SCH2), 4,4 (t, 3H, OCH2), 6,7 (dd, IH, furil-4H), 7,1 (d, IH, furil-3H),

7,2-7,5 (m, 5H, fenil), 7,9 (d, IH, furil-5H),

8,6-9,0 (d, 2H, NH2); m/e 355 (M+H)⁺.

Exemplul 23. 7-amino-5- (4-fluorofenoxi)- 2-(2-furil)-/l,2,4/- triazolo/l,5-a/ /l,3,5/-triazină ca și cristale incolore (cristalizate din etanol), cu punctul de topire 277...278°C; microanaliza găsită: C 53,2, H 3,2, N 24,7, H201,2%; C14H9N6 FO2O, 4C2H5OH.0,25 H2O cerută: C 53,0, H 3,6, N 25,1, H2O 1,3%; NMR: 1,05 (t, CH3CH2OH), 3,45 (q+d, CH3 CH2OH), 4,3 (t, CH3CH2OH), 6,7 (dd, IH, furil-4H), 7,1 (d, IH, furil-3H), 7,3 (d, 4H, fenoxi), 7,7 (d, IH, furil-5H), 9,0 (br, s, IH, NH2); m/e 313 (M+H).

Exemplul 24.7-amino-5- (2-cianofenoxi)- 2-(2-furil)-/1,2,4/- triazolo/l,5-a/ /l,3,5/-triazină ca și cristale incolore (cristalizate din metanol), cu punctul de topire peste 290°C; microanaliza găsită: C 56,7, H 2,5, N 30,9%; C15H9N7O2 cerută: C 56,4, H 2,8, N 30,7%; NMR:

6,7 (dd, IH, furil-4H), 7,1 (d, IH, furil-3H),

7,5 (m, 2H, fenoxi), 7,8-8,1 (m, 3H, furii-5H, fenoxi), 9,2 (br, s, 2H, NH2); m/e 320 (M+H) ⁺ .

Exemplul 25.7-amino- 2-(2-furil)-2izoxazoliloxi)-/l,2,4/- triazolo/l,5-a/ /l,3,5/-triazină ca și cristale incolore (cristalizate din propanol), cu punctul de topire la 274...275°C; microanaliza găsită: C 46,4, H 2,4, N 34,1%; C11H7N7O3 cerută: C 46,3, H 2,5, N 34,4%; NMR:

6,7 (dd, IH, furil-4H), 6,75 (d, IH, izoxazol-4H), 7,2 (d, IH, furil-5H), 8,9 (d, IH, izoxazol-5H), 9,0-9,4 (br, s, 2H, NH2); m/e 286 (M+H)⁺.

Exemplele 26...40. Utilizând un procedeu similar celui descris în cadrul exemplului 3, dar folosind amina corespunzătoare în locul propilaminei, se prepară următorii compuși:

Exemplul 26. 7-amino-5- ciclohexilamino- 2-(2-furil)-/l,2,4/- triazolo/l,5-a/ /l,3,5/-triazină ca prisme de culoare pal crem, (cristalizată din 2-propanol), cu punctul de topire la 278...280°C (cu descompunere), microanaliza găsită: C

56,5, H 5,7, N 31,8%; Ci4Hi7N7O.0,125 C3H7OH cerută: C 56,3, H 5,9, N 32,0%; NMR: 1,05 (d, CH3), 3,8 (m, CHOH),

1,1-1,4 (complex, 5H, CH2), 1,5- 1,9 (complex, 5H, CH2), 3,075 (m, IH, NH CH), 6,68 (q, IH, furil-4H), 7,05 (q, IH, furil-5H), 7,25 (d, IH, NH), 7,88 (d, IH, furil-3H), 7,95-8,3 (complex, 2H, NH2); m/e 299 (M ⁺ ).

Exemplul 27.7-amino- 2-(2-furil)-5fenilamino-/l,2,4/~ triazolo/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca și plăci gaben pal (cristalizat din etanol), cu punctul de topire de 280°C; microanaliza găsită: C 57,3, H 3,5, N 33,1%; C14H11N7O cerută: C 57,3, H 3,8, N 33,4%; NMR: 6,7 (q, IH, furil-4H),

7,0 (ζ lH,p-fenil-H), 7,1 (q, IH, furil-3H),

7,3 (t, 2H, m-fenil-H), 7,8 (d, 2H, o-fenil-H), 7,88 (d, IH, furil-5H), 8,4 (br, 2H, NH2) și 9,63 (s, IH, NH); m/e 294 (M+H).

Exemplul 28. 5-alilamino-7-amino- 2(2-furil)-/l,2,4/- triazolo/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca și cristale galben pal (cristalizat din acetat de etil), cu punctul de topire la 182...184°C; microanaliza găsită: C 51,5, H 4,3, N 37,9%; C11H11N7O cerută: C 51,4, H 4,3, N 38,1%; NMR:

3,95 (complex, 2H, CH2N), 5,07 (dd, IH, =CH), 5,17 (dd, IH, =CH), 5,91 (m, IH, CH, CH2), 6,68 (dd, IH, furil-4H), 7,05 (d, IH, furil-3H), 7,56 (br, IH, NH),

7,86 (d, IH, furil-5H), 8,0-8,4 (complex, 2H, NH2); m/e 242, 257 (M⁺).

Exemplul 29.7-amino- 2-(2-furil)-5pirolidino-/l,2,4/- triazolo/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca un solid (cristalizat din etanol), cu punctul de topire mai mare de 300°C (descompunere); microanaliza găsită: C 53,4, H 4,8, N 35,9%; C12H13N7O cerută: C 53,1, H 4,8, N 36,2%; NMR: 1,91 (complex, 4H, CH2CH2), 3,50 (br, 4H, CH2NCH2), 6,65 (dd, IH, furil-4H), 7,03 (d, IH, furil-3H), 7,83 (m, IH, furiI-5H),

6,19 (br, 2H, NH2); m/e 271 (M⁺).

Exemplul 30. 7-amino- 2-(2-furil)-5morfolino-/l,2,4/- triazolo/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca un solid (cristalizat din etanol), cu punctul de topire de peste 300°C; microanaliza găsită: C 50,6, H 4,3, N 34,4%; C12H12N7O2 cerută: C 50,2, H

4,6, N 34,1%; NMR: 3,64-3,75 (complex, 4H, CH2), 6,67 (dd, IH, furil-4H), 7,05 (d, IH, furil-3H), 7,88 (m, IH, furil-5H),

8,32 (br, s, 2H, NH2); m/e 288 (M+H) ⁺.

Exemplul 31.7-amino-5- benzilamino- 2-(2-furil)-/1,2,4/- triazolo/l,5-a/ /l,3,5/-triazină ca și palete galbene (cristalizate din etanol), cu punctul de topire la 222...224°C; microanaliza găsită: C

58,8, H 4,1, N 31,9%; C15H13N7O cerută: C 58,6, H 4,3, N 31,9%; NMR: 4,52 (d, 2H, CH2N), 6,65 (dd, IH, furil-4H), 7,04 (d, IH, furil-3H), 7,15-7,4 (complex, 5H, fenil), 7,85 (d, IH, furil-5H), 7,93 (t, IH,

NH), 8,16 (br, 2H, NH2); m/e 307 (M⁺).

Exemplul 32.7-amino-5- butilamino2-(2-furii)-/1,2,4/- triazolo/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca un solid cristalizat din 2propanol, punct de topire la 22O...221°C; microanaliza găsită: C 52,9, H 5,6, N 35,3%; C12H15N7O cerută: C 52,7, H 5,5, N 35,9%; NMR: 0,90 (t, 3H, CH3), 1,32 (q, 2H, CH2CH3), 1,50 (m, 2H, CH2 CH2CH3), 3,32 (m, CH2N), 6,66 (d, IH, furil-4H), 7,04 (s, IH, furil-3H), 7,38 (br, s, IH, NH), 7,84 (s, IH, furil-5H), 8,05 (br, s, 2H, NH2); m/e 274 (M+H)⁺.

Exemplul 33. 7-amino-5- etilamino2-(2-furil)-/l,2,4/- triazolo/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca §i prisme incolore (cristalizare din etanol), cu punctul de topire la

23O...232°C; microanaliza găsită: C 49,4, H 4,2, N 40,0%; C10H11N7O cerută: C 49,0, H 4,5, N 40,0%; NMR: 1,12 (t, 3H, CH3), 3,32 (m, CH2), 6,67 (dd, IH, furil-4H), 7,09 (d, IH, furil-3H), 7,38 (t, IH, NH), 7,86 (d, IH, furil-5H), 8,07 (br, 2H, NH2); m/e 245 (M⁺).

Exemplul 34. 7-amino- 2-(2-furil)-5izopropilamino/1,2,4/- triazolo/l,5-a/ /l,3,5/-triazină ca și prisme incolore (cristalizate din etanol), cu punctul de topire la 226...228°C; microanaliza găsită: C 51,0, H 5,1, N 37,8%; C11H12N7O cerută: C 51,0; H 5,1, N 37,8%;; NMR:

1,15 (d, 6H, CH3), 4,08 (m, IH, CH3),

6,66 (dd, IH, furil-4H), 7,03 (d, IH, furil-3H), 7,26 (br, IH, NH), 7,04 (d, IH, furil-5H), 8,03 (br, IH, NH2); m/e 259 (M⁺).

Exemplul 35. 7-amino- 2-(2-furil)-5(2-feniletil)- amino/1,2,4/- triazolo/l,5-a/ /l,3,5/-triazină ca și cristale pal crem (cristalizate din etanol), cu punctul de topire la 258...268°C; microanaliza găsită: C 60,1, H 4,8, N 30,5%; C16H15N7O cerută: C 59,8, H 4,7, N 30,5%; NMR:

2,86 (ζ 2H, CH2Ph), 3,50 (q, 2H, CH2NH), 6,58 (dd, IH, furil-4H), 7,66 (d, IH, furil-3H), 7,1-7,4 (complex, 5H, ArH),

7,45 (br, t, IH, NH), 7,87 (d, IH, furil-5H),

8,12 (br, 2H, NH2); m/e 321 (M⁺).

Exemplul 36. 7-amino- 2-(2-furil)-5(2-furil)- metilamino- /1,2,4/- triazolo /1,5-a/ /l,3,5/-triazină ca și cristale pal crem (cristalizate din etanol), cu punctul de topire la 196...198°C; microanaliza găsită: C 52,8, H 4,6, N 30,3%; C13H11 Ν7θ2.0,66 C2H5OH cerută: C 52,5, H

4,6, N 29,9%; NMR: 1,06 (t, CH3), 3,45 (m, CH2), 4,31 (t, OH), 4,49 (d, 2H, CH2N), 6,28 (s, IH, furilmetil, 3H), 6,37 (dd, IH, furilmetil-4H), 6,66 (dd, IH, furil-4H), 7,05 (d, IH, furil-3H), 7,5 (s, IH, furilmetil-5H), 7,85 (br, s, 2H, furil5H+NH), 8,18 (br, 2H, NH2); m/e 297 (M⁺).

Exemplul 37. (S)-7-amino-5- /alfametilbenzilamino/- 2-(2-furil)- /1,2,4/triazolo/l,5-a/ /l,3,5/-triazină ca un solid (cristalizat din toluen), cu punctul de topire la 136...140°C; microanaliza găsită: C 62,1, H 5,1, N 28,3%; Ci6Hi5N7O.0,3 C7H8 cerută: C 62,3, H 5,0, N 28,1%; NMR: 1,44 (d, 3H, CH3), 2,29 (d, PI1CH3), 5,18 (t, IH, CHN), 6,65 (dd, IH, furil-4H), 7,03 (d, IH, furil-3H), 7,1-7,5 (complex, 5H, fenil), 7,83 (s, IH, furil-5H), 7,94 (d, IH, NH), 8,09 (s, 2H, NH2); m/e 322 (M+H)⁺.

Exemplul 38. 7-amino-5- izobutilamino- 2-(2-furil)-/1,2,4/- triazolo/l,5-a/ /l,3,5/-triazină ca un solid, cristalizat din acetat de etil, punct de topire la 244... 245°C; microanaliza găsită: C 52,9, H 5,5, N 36,1%; C12H15N7O cerută: C 52,7, H

5,5, N 35,9%; NMR: 0,89 (d, 6H, CH3),

1,88 (m, IH, CH(CH3)2), 3,09 (t, 2H, CH2N), 6,65 (dd, IH, furil-4H), 7,03 (d, IH, furil-3H), 7,43 (t, IH, NH), 7,84 (d, IH, furil-5H) 8,03 (br, s, 2H, NH2); m/e 274 (M+H) .

Exemplul 39.7-amino-5- dimetilamino- 2-(2-furil) -/1,2,4/- triazolo/l,5-a/ /l,3,5/-triazină ca un solid (cristalizat din 2- propanol), cu punctul de topire de peste 298°C; microanaliza găsită: C 49,4, H 4,1, N 39,9%; C12H11N7O cerută: C 49,0, H 4,5, N 40,0%; NMR: 3,13 (s, 6H, CH3), 6,65 (dd, IH, furil-4H), 7,03 (d, IH, furil-3H), 7,8 (s, IH, furii- 5H), 8,22 (br, s, 2H, NH2); m/e 246 (M+H)⁺.

Exemplul 40.7-amino-5- (2-dimetilaminoetil)- amino-2-(2-furil)- /1,2,4/109542 triazolo/l,5-a/ /l,3,5/-triazina ca și cristale incolore, cu punctul de topire la

233.. .235°C; microanaliza găsită: C 50,5, H 5,8, N 38,7%; CiîHîâNgO cerută: C 50,0, H 5,6, N 38,9%; NMR: 2,20 (s, 6H, H(CH3)2), 3,48 (m, CH2CH2NH), 6,66 (dd, IH, furil-4H), 7,04 (d, IH, furil-3H),

7,20 (br, IH, NH), 7,85 (s, IH, furil-5H), 8,09 (br, 2H, NH2).

Exemplele 41...44. Utilizând un procedeu similar celui descris în cadrul exemplului 1, s-au obținut următorii compuși de formula I pornind de la tiolul corespunzător:

Exemplul 41.7-amino-5- ciclopentiltio- 2-(2-furil)-/1,2,4/- triazolo/l,5-a/ /l,3,5/-triazină ca un solid (cristalizat din metanol), cu punctul de topire la 213... 214°C; microanaliza găsită: C 51,9, H 4,4, N 28,1%; C13H14N6SO cerută: C 51,7, H 4,6, N 27,8%; NMR: 1,63 (m, 6H, CH.CH2CH2.CH), 2,21 (m, 2H, CH), 3,98 (m, IH, CH-S), 6,70 (dd, IH, furil4H), 7,16 (dd, IH, furil-3H), 7,90 (m, IH, furil-5H), 8,80 (br, d, 2H, NH2); m/e 302 (M⁺).

Exemplul 42. Metil-5- (7-amino- 2(2-furil)-/l,2,4/- triazolo/1,5- a/ /1,3,5/triazină)- tioacetat ca un solid (cristalizat din metanol), cu punctul de topire la

265.. .267°C (descompunere); microanaliza găsită: C 43,2, H 3,3, N 27,5%; C11H12N6SO3 cerută: C 43,1, H 3,3, H 27,4%; NMR: 3,69 (s, 3H, CH3), 4,06 (s, 2H, CH2S), 6,71 (dd, IH, furil-4H), 7,18 (d, IH, furil-3H), 7,92 (m, IH, furil-5H7), 8,92 (br, s, 2H, NH2); m/e 302 (M⁺ ).

Exemplul 43.7-amino- 2-(2-furil)-5(2-furil)-metiltio- /1,2,4/- triazolo/l,5-a/ /l,3,5/-triazină ca un solid (cristalizat din metanol), cu punctul de topire la 246... 247°C; microanaliza găsită: C 49,9, H 3,1, N 26,3%; C13H12N6O2S cerută: C 49,7, H 3,2, N 26,7%; NMR: 4,46 (s, IH, CH2S),

6,39 (m, 2H, furilmetil 3H+4H), 6,70 (dd, IH, furii-4H), 7,17 (d, IH, furil-3H), 7,56 (s, IH, furilmetil 5-H), 7,90 (s, IH, furil-5H), 8,90 (br, 2H, NH2); m/e 314 (M⁺).

Exemplul 44. 7-amino-5- benziltio

2-(2-f urii)-/1,2,4/ triazolo/1,5-a/ /1,3,5/triazină ca un solid (cristalizat din etanol), cu punctul de topire la 273... 275°C; microanaliza găsită: C 55,8, H 3,6, N 25,9%; C15H12N6OS cerută: C 55,5 H

3,7, N 25,9%; NMR: 4,41 (s, 2H, CH2S),

6,70 (dd, IH, furil-4H), 7,18 (d, IH, furil-3H), 7,2-7,6 (complex, 5H, fenil, -H), 7,81 (m, IH, furil-5H), 8,81 (br, d, 2H, NH2); m/e 291, 324 (M⁺).

Exemplele 45...47. Utilizând un procedeu similar celui din partea a doua a exemplului 1 se obțin produsele:

Exemplul 45.7-amino- 2-(3-furil)-5metiltio-/l,2,4/ triazolo/l,3-a/ /1,3,5/triazină ca un solid (cristalizat din metanol), cu punctul de topire la 279...281°C; microanaliza găsită: C 43,1, H 3,3, N 33,7%; C9H8N6OS, cerută: C 43,5, H 3,2, N 33,3%; NMR: 2,50 (s, SCH3), 6,93 (d, IH, furil-4H), 7,83 (t, IH, furil-5H), 8,30 (d, IH, 2-furil H), 8,74 (br, d, 2H, NH2).

Exemplul 46. 7-amino- 2-(5-clor-2furil)- 5-metiltio/1,2,4/ triazolo/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca un solid (cristalizat din etanol), cu punctul de topire la 273... 275°C; NMR: 2,50 (s, 3H, SCH3), 6,73 (d, IH, furil-4H), 7,23 (d, IH, furil-3H),

8,86 (br, d, 2H, NH2).

Exemplul 47.7-amino-2- (5-metil-2furil)- 5-metiltio/l,2,4/ triazolo/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca un solid (cristalizat din etanol), cu punctul de topire la

266...268°C; microanaliza găsită: C 46,2, H 3,6, N 32,1%; C12H12N6OS cerută: C

45,8, H 3,8, N 32,1%; NMR: 2,38 (s, 3H, CH3), 2,50 (s, SCH3), 6,31 (d, IH, furil4H), 7,04 (d, IH, furil-3H), 8,80 (d, 2H, NH2); m/e 263 (M+H)⁺.

Exemplele 48...51. Utilizând un procedeu similar celui descris în cadrul exemplului 1, dar pornind de la derivatul metiltio corespunzător și fenol, se obțin următorii compuși de formula I:

Exemplul 48. 7-amino- 2-(3-furil)-5fenoxi/1,2,4/ triazolo/1,5- a/ /1,3,5/triazină ca un solid (cristalizat din metanol), cu punctul de topire la 286...287°C (descompunere); microanaliza găsită: C 57,5, H

3,3 N 28,6%; C14H10N6O2 cerută: C 51,1,

Η 3,4, Ν 28,6%; NMR: 6,91 (m, 1Η, furil-4H), 7,25 (m, 3H, fenil, o- + p-H),

7,83 (t, 1H, furil-5H), 8,27 (s, 1H, furil2H), 8,86 (d, 2H, NH2); m/e 294 (M⁺).

Exemplul 49. 7-amino- 2-(5-clor-2furil)- 5-(2-fluorfenoxi)- /1,2,4/ triazolo/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca un solid (cristalizat din etanol), cu punctul de topire la 286...288°C; microanaliza găsită: C

48,5, H 2,2, N 24,1%; C14H8CIFN6O2 ceruta: C 48,5, H 2,3, N 24,2%; NMR:

6,72 (d, 1H, furil-4H), 7,18 (d, 1H, furil-3H), 7,2- 7,5 (complex, 4H, fenil), 9,08 (br, s, 2H, NH2); m/e 346 (M⁺).

Exemplul 50 7-amino-2- (5-metil-2furil)- 5-fenoxi/l,2,4/ triazolo/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca un solid (cristalizat din etanol), cu punctul de topire la 227... 228°C; microanaliza găsită: C 57,8, N 25,3%; C15H12N602.0,3 C2H5OH cerută: C 58,0, H 4,5, N 25,4%; NMR: 2,38 (s, 3H, CH3), 6,31 (d, 1H, furil-4H), 7,00 (d, 1H, furil-3H), 7,25 (complex, 3H, fenil, o- + p-H), 7,45 (t, 2H, fenil m-H), 8,94 (br, d, 2H, NH2).

Exemplul 51.7-amino-5- (2-metoxietoxi)-2- (5-metil-2-furil)- /1,2,4/ triazolo/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca un solid (cristalizat din etanol), cu punctul de topire la 22O...222°C; microanaliza găsită: C 50,0, H 4,6, N 29,0%; C12H14N6O3 cerută: C 49,6, H 2,8, N 25,0%; NMR: 2,37 (s, 3H, CH2), 3,30 (s, CH3), 3,65 (t, 2H, CH2OCH3), 4,41 (t, 2H, CH2CH2O), 6,30 (m, 1H, furil-4H), 7,01 (d, 1H, furil-3H), 8,75 (br, d, 2H, NH2); m/e (m+H)⁺.

Exemplele 52...54. Utilizând un procedeu similar celui discris în cadrul exemplului 3 dar pornind de la derivatul metiltio corespunzător și amină, se obțin următorii compuși de formula I:

Exemplul 52. 7-amino-5- ciclohexilamino-2- (3-furil)71,2,4/ triazolo/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca un solid (cristalizat din metanol), cu punctul de topire la 254... 256°C (descompunere); microanaliza găsită: C 56,4, H 5,7, N 32,8%; C14H17N7O cerută: C 56,2, H 5,7, N 32,8%; NMR: 1,0-1,4 (complex, 5H, CH2), 1,5-2,0 (complex, 5H, CH2), 3,74 (br, s, 1H, CHN),

6,88 (m, 1H, furil-4H), 7,2- 7,4 (complex t și d rotametri, 1H, CHNH), 7,81 (t, 1H, furil-5H), 7,95 (br, s, 2H, NH2), 8,22 (s, 1H, furil-2H); m/e 299 (M⁺).

Exemplul 53. 7-amino-2- (5-clor-2furil)-5- cicloliexilamino/1,2,4/ triazolo/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca un solid (cristalizat din etanol), cu punctul de topire de peste 300°C; microanaliza găsită: C

50,8, H 4,6, N 28,4%; C14H15C1N70.0,2 C2H5OH cerută: C 50,5, H 4,9, N 28,6%; NMR: 1,1-1,9 (complex, 10H, CH3), 3,74 (br, s, 1H, CHN), 6,68 (d, 1H, furil-4H), 7,05 (d, 1H, furil-3H), 7,32 (complex, 1H, NH), 8,00 (s, 2H, NH2); m/e 333 (M ⁺ ).

Exemplul 54.7-amino-2- (5-metil-2furil)-5- propilamino-/l,2,4/ triazolo/1,5a/ /1,3,5/triazină ca un solid (cristalizat din etanol), cu punctul de topire la 230... 231°C; microanaliza găsită: C 53,1, H 5,5, N 35,9%; NMR: 0,89 (t, 3H, CH3), 1,52 (m, 2H, CH2), 2,36 (s, 3H, CH3), 3,20 (m, 2H, CH2N), 6,26 (m, 1H, furil-4H),

6,91 (d, 1H, furil-3H), 7,35 (br, 1H, NH), 8,01 (br, s, 2H, NH2).

Exemplele 55...58. Utilizând un procedeu similar celui descris în cadrul exemplului 2, dar pornind cu derivatul metiltio corespunzător și fenol, se obțin următorii compuși cu formula I:

Exemplul 55. 7-amino- 2-(3-furil)-5feniltio/1,2,4/ triazolo/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca un solid (cristalizat din etanol), cu punctul de topire la 297...298°C (descompunere); microanaliza găsită: C 54,1, H 3,7, N 26,60%; NMR: C14H10N6OS. 0,05 CH3OH cerută: C 54,1, H 3,3, N 26,95%; NMR: 6,91 (d, 1H, furil-4H), 7,47-7,66 (complex, 5H, fenil), 7,83 (t, 1H, furil-5H), 8,27 (s, 1H, furil-2H), 8,83 (br, d, 2H, NH2); m/e 311 (M+H) ⁺ .

Exemplul 56. 7-amino-5- (4-fluorfenitio)-2- (3-furil)-/l,2,4/ triazolo/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca un solid (cristalizat din etanol), cu punctul de topire la 314...315°C (descompunere); microanaliza găsită: C

51,5, H 2,8, N 25,4%; C14H10F25OS cerută: C 51,2, H 2,7, N 25,6%; NMR:

6,90 (d, 1H, furil-4H), 7,32 (t, 2H, fenil),

6,67 (m, 2H, fenil), 7,81 (t, 1H, furil-5H),

8,26 (s, IH, furil-2H), 8,83 (br, s, 2H, NH2); m/e 328 (M⁺).

Exemplul 57.7-amino-5- ciclopentiltio-2- (3-furil)-/1,2,4/ triazolo/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca un solid (cristalizat din metanol), cu punctul de topire la 260... 261°C; microanaliza găsită: C 52,0, H 4,8, N 28,2%; C13H14N6OS cerută: C 51,7, H 4,6, N 27,8%; NMR: 1,5-1,80 (complex, 6H, CH2), 2,21 (m, 2H, CH2SCH2), 3,98 (m, IH, CHS), 6,96 ( d, IH, furil-4H),

7,35 (t, IH, furil-5H), 8,32 (s, IH, furil2H), 8,72 (br, s, 2H, NH2), m/e 303 (M+H)⁺.

Exemplul 58. 7-amino-2- (5-clor-2furil)-5- feniltio/1,2,4/ triazolo/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca un solid (cristalizat din etanol), cu punctul de topire peste 300°C; microanaliza găsită: C 48,6, H 2,4, N 24,2%; C14H9CIN6OS cerută: C 48,7, H

2.6, N 24,4%; NMR: 6,72 (d, IH, furil-4H), 7,18 (d, IH, furil-3H), 7,51 (complex, 3H, fenil o+p+N), 7,64 (complex, 2H, fenil, m-H), 9,04 (br, d, 2H, NH2), m/e 343 (M + H)⁴.

Exemplul 59. Utilizând un procedeu similar celui descris în partea 2 a exemplului 1,7-amino-5- metiltio-2- (2-tienil)/1,2,4/ triazolo/l,5-a/ /1,3,5/triazina se obține sub forma unui solid (cristalizat din metanol), cu punctul de topire la

263.. .265°C (descompunere); microanaliza găsită: C 40,7, H 3,7, N 29,5%; C9H8N6S2.0,6 CH3OH cerută: C 40,8, H

3.7, N 29,8%; NMR: 2,51 (s, SCH3), 3,18 (s, CH3OH), 7,23 (dd, IH, tienil-4H),

7,77 (complex, 2H, tienil-3H+5H), 8,77 (br, d, 2H, NH2); m/e 264 (M⁺).

Exemplele 60...61. Utilizând un procedeu similar celui descris în cadrul exemplului 1, dar utilizând derivatul metiltio corespunzător și fenolul, se prepară următorii compuși de formula I:

Exemplul 60. 7-amino-5- fenoxi-2(2-tienil)-/l,2,4/ triazolo/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca un solid, cu punctul de topire la

285.. .287°C; după recristalizarea din etanol; microanaliza găsită: C 54,4, H 3,2, N 26,5%; C14H12N6OH cerută: C 54,2,

H 3,2, N 26,86%; NMR: 7,25 (complex, 4H, fenil, tienil-4H), 7,45 (t, 2H, fenil),

7,77 (complex, 2H, tienil- 3H+5H), 8,9 (br, d, 2H, NH2); m/e 310 (M⁺).

Exemplul 61. 7-amino-5- (2-metoxifenoxi)-2- (2-tienil)-/l,2,4/ triazolo/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca un solid, cu punctul de topire la 257...259°C, după recristalizarea din etanol; microanaliza găsită: C 52,9, H 3,3, N 24,6%; C15H12N6O2S cerută: C 53,0, H 3,5, N 24,7%; NMR: 3,74 (s, 3H, CH3O), 6,99 (m, IH, tienil-4H),

7,1-7,3 (complex, 4H, fenil), 7,74 (m, 2H, tienil-3H+5H), 8 81 (br, d, 2H, NH2); m/e 341 (M+H)⁴.

Exemplele 62...63. Utilizând un procedeu similar celui descris în cadrul exemplului 3, dar folosind derivatul metiltio corespunzător și compusul amino, se obțin următorii compuși de formula I:

Exemplul 62. 7-amino-5- ciclohexilamino-2- (2-tienil)/l,2,4/ triazolo/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca un solid, cu punctul de topire la 289...291°C; microanaliza găsită: C 52,5, H 5,3, N 31,4%; C14H17N7S.O,25 H2 cerută: C 52,5, H 5,5, N 30,6%; NMR: 1,0-2,0 (complex, 10H, CH3), 3,73 (br, s, IH, CHN), 7,21 (dd, IH, tienil-4H), 7,26 (m, IH, NH), 7,72 (m, 2H, tienil-3H +5H), 7,99 (br, s, 2H, NH2), m/e 316 (M + H)⁴.

Exemplul 63.7-amino-5- propilamino-2- (2-tienil)-/l,2,4/ triazolo/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca un solid, cu punctul de topire la 225...226°C; după recristalizare din etanol; microanaliza găsită: C 48,6, H 4,7, N 35,5%; CH11H13N7S 0,1 C2H5 OH cerută: 48,1, H 4,9, N 35,1%; NMR: 0,89 (t, 3H, CH2), 1,54 (m, 2H, CH2),

3,24 (m, 2H, CH2N), 7,18 (dd, IH, tienil-4H), 7,40 (t, IH, NH), 7,70 (m, 2H, tienil-3H, 5H), 7,99 (br, s, 2H, NH2); m/e 276 (M+H)⁴.

Exemplul 64. Utilizând un procedeu similar celui descris în cadrul exemplului

2, dar utilizând ca pornire 7-amino-5metiltio-2- (tienil)71,2,4/ triazolo/l,5-a/ /1,3,5/triazină și tiofenolul se obține

7-amino-5- feniltio-2- (2-tienil)-/l,2,4/ triazolo/1,5-a//1,3,5/triazină, ca un solid cu punctul de topire peste 300°C (descompunere); microanaliza găsită: C 51,9, H 3,1, N 25,6%; C14H12N6S2 găsită: C

51,5, H 3,1, N 25,8%; NMR: 7,20 (dd, 1H, tienil-4H), 7,4-7,8 (complex, 1H, fenil-H, tienil-3H, 5H), 8,83 (d, 2H, NH2).

Exemplele 65...80. Utilizând un procedeu similar celui descris în cadrul exemplului 3, dar utilizând amina corespunzătoare în locul propilaminei, se obțin următorii compuși corespunzători formulei I:

Exemplul 65. 7-amino-2- (furil)-5(3-piridilmetil)- amino/1,2,4/ triazolo/l,5-a//l,3,5/triazină ca prisme incolore (cristalizate din metanol), cu punctul de topire la 261...262°C; microanaliza găsită: C 54,7, H 3,8, N 36,3%; C14H12N8O cerută: C 54,5, H 3,9, N 36,4%; NMR:

4,5 (d, 2H, CH2), 6,5 (q, 1H, furil-4H), 7,0 (s, 1H, furii- 3H), 7,0 (s, 1H, furil-3H),

7,3 (complex, lH-piridil-5H), 7,75 (d, 1H, piridil-4H), 7,85 (s, 1H, furil-5H), 8,0 (larg, s, 1H, NH), 8,2 (larg, d, 2H, NH),

8,45 (d, 1H, piridil-6H), 8,55 (s, 1H, piridil-2H); m/e 309 (M+H)⁺.

Exemplul 66. 7-amino-2- (2-furil)-5n-pentilamino/1,2,4/ triazolo/1,5-a/ /1,3,5/triazină ca un complex de prisme incolore (cristalizate din etanol), cu punctul de topire la 218...220°C; microanaliza găsită: C 54,6, H 6,1, N 35,9%; C18H17N7O cerută: C 54,3, H 6,0, N 34,1%; NMR: 0,9 (t, 3H, CH3), 3,2 (t, 2H, CH2H), 6,65 (q, 1H, furil-4H), 7,05 (d, 1H, furil-3H),

7,3-7,5 (complex, 1H, NH), 7,85 (q, 1H, furil-5H), 7,5-8,4 (larg, d, 2H, NH2); m/e 287 (M*).

Exemplul 67.7-amino-5-ciclopropilmetilamino- 2-(2-furil)- /1,2,4/ triazolo/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca și prisme incolore (cristalizate din toluen/acetat de etil), cu punctul de topire la 188...189°C; microanaliza găsită: C 53,5, H 5,0, N 36,5%; C12H12N7O cerută: C 53,1, H 4,8, N 36,2%; NMR: 0,1-0,5 (complex, 4H, dclopropil-CH2), 1,1 (complex, 1H, CH),

3,15 (t, 3H, CH2N),6,65 (1,1H, furil-4H), 7,05 (d, 1H, furil-3H), 7,4-7,6 (complex,

1H, NH), 7,85 (d, 1H, furil-5H), 8,0-8,5 (larg, d, 2H, NH2); m/e 272 (M+H)⁺.

Exemplul 68. (R)-7-amino- 2-(2-furil-7-/alfametilbenzilamino/- /1,2,4/ triazolo/1,5-a/ /1,3,5/triazină ca și pulbere microcristalină incolor (cristalizată din toluen), cu punctul de topire variabil; microanaliza găsită: C 62,5, H 5,3, N 28,3%; C16H15N7O + 0,33 C7H8 ceruta: C 62,5, H 5,1, N 27,9%; NMR: 1,5 (d, 3H, CH3), 2,3 (s, 1H, echivalent, toluen CH3), 5,0-5,3 (complex, 1H, CH), 6,65 (q, 1H, furil-4H), 7,05 (d, 1H, furil-3H),

7,1-7,5 (complex, 5H, fenil-H + toluen),

7,85 (d, 1H, furil-5H), 7,9-8,4 (complex, 3H, NH + NH2); m/e 322 (M+H) ⁺ .

Exemplul 69.7-amino-5- /2-(4-clorofenil)- etilamino/- 2-(2- furii) 71,2,4/ triazolo/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca și prisme galben pal (cristalizate din etanol), cu punctul de topire la 259...261°C; microanaliza găsită: C 54,3, H 3,8, N 27,5%; C16H14N7CIO cerută: C 54,0, H 3,9, N 27,6%; NMR: 2,85 (t, 2H, CH2, Ar), 3,5 (m, 2H, CH2N), 6,65 (q, 1H, furil-4H), 7,05 (q, 1H, furil-3H), 7,2-7,4 (complex, 4H, fenil-H), 7,4-7,6 (complex, 1H, NH),

7,85 (d, 1H, furil-5H), 8,0- 8,5 (larg, d, 2H, NH2); m/e 356 (M+H) %

Exemplul 70. 7-amino- 2-(2-furil)-5(exo-2-norbronil)- amino/- /1,2,4/ triazolo/1,5-a/ /1,3,5/triazină ca și prisme incolore (cristalizate din 2-propanol), cu punctul de topire la 29O...293°C; microanaliza găsită: C 58,5, H 6,8, N 26,6%; C15H17N7OH, cerută: C 58,3, H 6,7, N 26,4%; NMR: 1,05 (d, 6H, (CH3)2), 1,1-1,7 (complex, 8H, norbornil-CH2), 2,2 (larg, s, 1H, norbornil-CH), 3,6-4,4 (larg, d, 1H, NH), 3,8 (m, 1H, CHOH), 6,65 (q, 1H, furil-4H), 7,05 (d, 1H, furil-3H), 7,2-7,5 (complex, 1H, NH), 7,85 (d, 1H, furil-5H),

7,9-8,4 (larg, d, 2H, NH2); m/e (M+H) ⁺.

Exemplul 71.7-amino- 2-(2-furil)-5/2-(2-metoxifenil)- etil- amino/-/1,2,4/ triazolo/1,5-a//1,3,5/triazină ca și prisme incolore (cristalizate din etanol), cu punctul de topire la 189...190°C; microanaliza găsită: C 58,3, H 5,0, N 28,3%; C17H17

N7O2 cerută: C 58,1, H 4,9, N 27,9%;

NMR: 2,8 (t, 2H, A1CH2), 3,45 (t, 2H, CH2N), 2,8 (s, 3H, CH3O), 6,7 (q, IH, furil-4H), 6,8-7,0 (complex, 2H, ArH), 7,0 (q, IH, furil-3H), 7,1-7,3 (complex, 2H, ArH), 7,3- 7,5 (larg, t, IH, NH), 7,85 (d, IH, furil-3H), 7,1-7,3 (complex, 2H, ArH), 7,3-7,5 (larg, t, IH, NH), 7,85 (d, IH, furil-5H), 8,0- 8,4 (larg, d, 2H, NH2); m/e 352 (M+H) ⁺ .

Exemplul 72.7-amino-5- (2-fluorbenzil)- amino- 2-(2-furil)- /1,2,4/ triazolo/l,5-a//l,3,5/triazină ca un complex de prisme galbene (cristalizate din etanol), cu punctul de topire la 244...246°C; microanaliza găsită: C55,5, H 3,6, N 30,1%; C15H12FN7O cerută: C 55,4, H 3,7, N 30,1%; NMR: 4,5 (d, 2H, CH2), 6,65 (q, IH, furil-4H), 7,0-7,5 (complex, 5H, ar H + furil-3H), 7,85 (d, IH, furil-5H),

7,9 (larg, t, IH, NH), 8,0-8,4 (larg, s, IH, NH2); m/e 326 (M+H)⁺

Exemplul 73. 7-amino- 2-(2-furil)-5(3-metoxibenzil)- amino- /1,2,4/ triazolo/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca și prisme galben pal (cristalizate din acetat de etil), cu punctul de topire la 194...196°C; microanaliza găsită: C 57,0, H 4,4, N 29,1%; NMR: 3,75 (s, 3H, CH3), 4,5 (d, 2H, CH2), 6,65 (q, IH, furil-4H), 6,6 (complex, IH, fenil-4H), 6,9 (complex, 2H, fenil-2H și 62), 7,03 (d, IH, furil-3H), 7,2 (t, IH, fenil-5H), 7,85 (d, IH, furil-5H), 7,85-8,05 (complex, IH, NH), 8,0-8,5 (larg d, 2H, NH2); m/e 338 (M+H)⁺.

Exemplul 74. 7-amino- 2-(2-furil)-5(3,4-metilendioxibenzil) - amino-/l ,2,4/ triazolo/1,5-a//1,3,5/triazină, prisme galbene (cristalizate din etanol), cu punctul de topire la 217...219°C (descompunere); microanaliza găsită: C 55,0, H 3,5, N 28,0%; C16H12N7O2 cerută: C 54,7, H

3,7, N 27,9%; NMR: 4,4 (d, 2H, CH2),

5,95 (s, 2H, OCH2O), 6,05 (q, IH, furil4H), 6,7-6,9 (complex, 3H, furii- H), 7,05 (s, IH, furil-3H), 7,85 (d, IH, furil-5H), 7,85-8,05 (complex, IH, NH), 8,05-8,5 (largd, 2H, NH2); m/e 352 (M+H)⁺.

Exemplul 75.7-amino-5- /2-/4-(2-fer(butoxicarboniletil)- fenil/ etilamino/- 2(2-furil)-/l,2,4/ triazolo/1,5-a/ /1,3,5/tria- zină ca și prisme incolore (cristalizate din 2- propanol), cu punctul de topire la

197...199°C; microanaliza găsită: C 61,4, H 6,2, N 21,8%; C23H27N7O3 cerută: C

61,5, H 6,1, N 21,8%; NMR: 1,35 (s, 9H, (CH₃)3), 2,5 (t, 2H, CH₂CO), 2,7-2,9 (complex, 4H, CH2-Ar-CH2), 3,5 (q, 2H, CH2N), 6,65 (q, IH, furil-4H), 7,05 (q, IH, furii- 3H), 7,15 (q, 4H, fenil-H),

7,4-7,6 (complex, IH, NH), 7,85 (d, IH, furil-5H), 8,0-8,4 (larg s, 2H, NH2); m/e 450 (M+H)⁺.

Cerută 2-/4(2-t- butoxicarboniletil) (fenil/etilamină) se prepară conform descrierii dlnJoumal of Medicinal Chemistry, 1990, 33, 1919...1924.

Exemplul 76. 7-amino- 2-(2-furil)-5/2-(4- hidroxifenilacetamido)- etil/-amino- /1,2,4/ triazolo/1,5-a/ /1,3,5/triazină ca și prisme incolore (cristalizare din etanol), cu punctul de topire la 242...245°C (descompunere); microanaliza găsită: C

54,7, H 4,9, N 8,8%; C18H18N8O3 cerută: C 54,8, H 4,6, N 28,4%; NMR: 3,1-3,5 (complex, 6H, 3NH2), 6,65 (complex, 3H, fenil-H, furil-4H), 7,05 (complex, 3H, fenil-H + furil-3H), 7,3- 7,5 (larg t, IH, NH), (d, IH, furil-5H), 7,95 (larg t, IH, NH), 8,3-8,5 (larg d, 2H, NH2), 9,15 (larg, s, IH, OH); m/e 395 (M+H)⁺.

Amina de plecare a fost preparată după cum urmează'. O soluție de 18 g

4-hidroxifenilacetat de etil în 50 ml 1,2diaminoetan se încălzește la reflux peste noapte. Solventul se îndepărtează în vacuum și reziduul se triturează cu acetonitril pentru a da un solid (12,4 g). Acesta cristalizează din amestec de acetonitril/etanol (1:1 v/v) pentru a da 2aminoetil- (4-hidroxifenil)- acetamidă sub formă de cristale incolore, cu punctul de topire la 168...170°C, care este esențial pură cum s-a dovedit prin cromatografie TLC fără alte caracterizări.

Exemplul 77. 7-amino- 2-(2-furil)-5(3-fenil-2-trans-propenil)- amino/1,2,4/ triaoalo/1,5-a//1,3,5/triazină ca și prisme galbene (cristalizate din 2-propanol), cu punctul de topire la 184...187°C, resolidificată după aceea, punctul de topire la

218...220°C; microanaliza găsită: C 61,2, H4,2, 29,3%;Ci7Hi5N7Ocerută:C61,2, H 4,5, N 29,4%; NMR: 4,3 (laig s, 2H, CH2), 6,2-6,4 (d, din 5, IH, CHCH2), 6,5 (d, IH, CHAr), 6,65 (q, IH, furil-4H), 7,05 (d, IH, furii- 3H), 7,2-7,5 (complex, 5H, fenil-H), 7,6-7,8 (complex, IH, NH),

7,85 (q, IH, furil-5H), 8,0-8,6 (larg d, 2H, NH2); m/e 334 (M+H)⁺.

Exemplul 78.7-amino- 2-(2-furil)-5(2-metoxietil)- amino/1,2,4/ triazolo/1,5a/ /1,3,5/triazină ca și prisme galbene (cristalizate din etanol), cu punctul de topire la 198,..200°C; microanaliza găsită: C 48,4, H 4,9, N 35,2%; C11H13N7O2 cerut: C 48,0, H 4,8, N 35,6%; NMR:

3,25 (s, 3H, CH2O), 3,45 (m, 4H, CH2 CH2), 6,65 (q, IH, furil-4H), 7,05 (d, IH, furil-3H), 7,3-7,5 (larg d, IH, NH), 7,8 (q, IH, furil-5H), 8,0-8 4 (larg d, 2H, NH2); m/e 276 (M+H) .

Exemplul 79.7-amino-5- ciclopentilamino- 2-(2-furil)-/l,2,4/ triazolo/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca și prisme incolore (cristalizate din etanol), cu punctul de topire la 151...154°C; microanaliza găsită: C 55,1, H 5,4, N 34,1%; cu analiza cerută C12H15N7O: C 54,7, H 5,3, N 34,4%; NMR: 1,4-2,0 (complex, 8H, ciclopentilCH2), 4,1-4,3 (complet IH, CHN), 6,55 (q, IH, furil-5H), 7,9-8,4 (larg d, 2H, NH2); m/e 286 (M+H)⁺.

Exemplul 80. 7-amino-5/2- (4-t-butoxicarbonilmetoxi)- feniletil- amino- 2(2-furii) 71,2,4/ triazolo/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca și cristale poroase (cristalizate din etanol), cu punctul de topire la

199,..200°C; microanaliza găsită: C 58,4, H 5,5, N 21,7%; cerută: C 58,5, H 5,6, N 21,7%; NMR: 1,4 (m, 9H, t-butil-H), 2,8 (t, 2H, Ar, CH2), 3,45 (complex, 2H, CH2N), 4,6 (s, 2H, CH2O), 6,65 (q, IH, furil-4H), 6,8 (d, 2H, fenil-H), 7,05 (d, IH, furil-3H), 7,15 (d, 2H, fenil-H), 7,3-7,5 (complex, IH, NH), 7,85 (d, IH, furil-3H), 8,0-8,4 (larg d, 2H, NH2); m/e 452 (M+H)\

2-/4- (2-t-butoxicarbonilmetoxi)- fenil/etilamina cerută poate fi preparată conform descrierii din Joumal of Medi42 cinai Chemistry, 1990, 13, 1919-1924.

Exemplul 81.2,74 g 4-(2-aminoetil)fenolul se adaugă prin agitare la o suspensie de 1,4 g 7-amino- 2-(2-furil)-5metilsulfonil/1,2,4/ triazolo/l,5-a/ /1,3,5/triazină în 150 ml acetonitril și se continuă agitarea peste noapte. Solventul se evaporă și reziduul se purifică prin cromatografiere pe silicagel (100 g) eluându-se cu diclormetan conținând metanol (50% v/v). Solidul (1,23 g) obținut se cristalizează din acetat de etil pentru a da 7-amino- 2-(2-furil)-5-/2- (4-hidroxifenil)- etil/amino/1,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazina cu punctul de topire la

225.. .227°C; microanaliza găsită: C 56,7, H 4,6, N 25,4%; C16H25N7O2 cerută: C 57,0, H 4,5, N 29,1%; NMR: 2,73 (t, 2H, CH2, Ar), 3,41 (t, 2H, NHCH2), 6,66 (complex, 3H, 2-fenil-H și furil-4H), 7,02 (complex, 3H, 2-fenil-H și furil-3H),

7,40 (br, t, 1H-NH-), 7,82 (q, IH, furil-5H), 8,0-8,4 (br, d, 2H, NH2), 9,1 (s, IH, OH); m/e 333 (M+H)⁺.

Exemplul 82. 1 g 7-amino- 2-(2-furil)-5-/2- (4-hidroxifenil)- etil/- amino//l,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină preparat conform exemplului 81 se suspendă în 20 ml diclormetan și 20 ml acid trifluoracetic sub agitare. Se adaugă în picături pivaloil clorură (0,4 ml) la temperatura ambiantă. Amestecul se agită timp de 2 h și apoi se îndepărtează la vacuum diclormetanul și acidul trifluoracetic. Reziduul se purifică prin cromatografiere pe silicagel (100 g), se eluează cu diclormetan conținând metanol (5,0% v/v). Solidul obținut (1,2 g) se cristalizează din toluen și în final din izopropanol (25 ml) pentru a da 7-amino2-(2- furil)-5-/2- (4-pivaloiloxifenil)-etil/amino-/l,2,4/- triazolo- /1,5-a/ /1,3,5/triazină, ca un solid, cu punctul de topire la

208.. .210°C; microanaliza găsită: C 59,6, H 6,1, N 21,7%; C21H24N7O3.0,5 C3H7 OH; NMR: 1,3 (s, 9H, CH3-C), 2,9 (t, 2H, CH2Ar), 3,55 (t, 2H, CH2N), 3,80 (heptet, ca 0,5H, (CH3)2CHOH), 6,68 (dd, IH, furil-4H), 7,01 și 7,30 (A2, B2 model, 4H, fenil-H), 7,08 (d, IH, furil-3H),

7,82 (d, IH, furil-5H); m/e 422 (Μ+H)⁺.

Exemplele 83...109. Utilizând un procedeu similar celui descris în cadrul exemplului 1, dar utilizând alcoolul corespunzător în locul fenolului, se prepară următorii compuși de formula I:

Exemplul 83.7-amino-2-(2-furil)-

5- (3-metilfenoxi)-/l,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca și un solid alb (cristalizat din izopropanol), cu punctul de topire la 221 ...2Z3°C; microanaliza găsită: C 58,5, H 3,9, N 27,4%; C15H12N6O2 cerută: C 58,4, H 3,9, N 27,3%; NMR: (s, 3H, Ar CH3), 6,68 (dd, IH, furil-4H), 7,0- 7,4 (complex, 5H, 4-fenil-H și furil-3H), 7,89 (s, IH, furil-5H), 8,94 (d, 2H, NH2); m/e 309 (M+H)⁺.

Exemplul 84.7-amino- 2-(2-furil)-5(2-metilpropiloxi)-/l,2,4/- triazolo-/l,5a/ /1,3,5/triazină ca și un solid alb (cristalizat din toluen), cu punctul de topire la 184...185°C; microanaliza găsită: C 52,9, H 5,2, N 30,3%; C12H14N6O2 cerută: C 52,5, H 5,1, N 30,6%; NMR: 0,99 (d, 6H, CH3), 2,05 (m, IH, CH (CH₃)2), 4,10 (d, 2H, OCH2), 6,68 (dd, IH, furil-4H), 7,11 (d, IH, furil-3H), 7,89 (d, IH, furil-5H), 8,75 (br, s, 2H, NH2); m/e 275 (M+H) ⁺ .

Exemplul 85.7-amino- 2-(2-furil)-5(3-piridiloxi) -/1,2,4/- triazolo -/1,5-a/ /1,3,5/triazină ca și cristale incolore (cristalizate din etanol), cu punctul de topire la 287...290°C (descompunere); microanaliza găsită: C 53,2, H 3,0, N 33,0%; C12H9N7O2 cerută: C 52,8, H 3,1, N 33,2%; NMR: 6,70 (dd, IH, furil-4H), 7,22 (d, IH, furii- 3H), 7,52 (dd, IH, piridil-5H), 7,75 (d, IH, piridil-4H), 7,92 (s, IH, furil-5H), 8,52 (complex, 2H, piridil-2H și piridil 6-H), 9,03 (br, s, 2H, NH2); m/e 296 (M+H)⁺.

Exemplul 86. 7-amino- 2-(2-furil)-5(3-/1,2,5- tiadiazoliloxi)- /1,2,4/- triazolo/1,5-a/ /1,3,5/triazină ca un solid alb cristalizat din etanol, cu punctul de topire la 273...275°C; microanaliza găsită: C

39,8, H 0,9, N 36,9%; C10. H6N8O2S cerută: C 39,7, H 2,0, N 37,1 %; NMR:

6,70 (dd, IH, furii-4H), 7,16 (d, IH, furil-3H), 7,91 (d, IH, furil-5H), 8,85 (s, IH, tiadiazolil-4H), 9,21 (br, s, 2H, NH2); m/e 303 (M+H) .

Materiile prime de plecare pot fi preparate și conform descrierii din Journal of Organic Chemistry, 32,2828 (1967)

Exemplul 87. 7-amino- 2-(2-furil)-5(3-trifluorometilfenoxi)- /1,2,4/- triazolo/1,5-a/ /1,3,5/triazină ca și cristale solide din izopropanol, cu punctul de topire la

236.. .238°C; microanaliza găsită: C 49,6, H 2.,3, N 22,9%; C15H9F3N6O2 cerută: C 49,7, H 2,5, N 23,2%; NMR: 6,70 (dd, IH, furil-4H), 7,13 (d, IH, furil-3H), 7,55-7,75 (complex, 4H, furil-H), 7,81 (s, IH, furil-5H), 9,03 (br, s, 2H, NH2); m/e 362 (M⁺λ

Exemplul 88. 7-amino-5- (3-clorfenoxi)- 2-(2-furil)-/l,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca și ace incolore din acetat de etil, cu punctul de topire la

224.. .226°C; microanaliza găsită: C 50,9, H 2,6, N 25,6%; C14H2CIN6O2 cerută: C 51,1, H 2,7, N 23,6%; NMR: 6,57 (dd, IH, furil-4H), 7,1-7,4 (complex, 5H, fenilH și furil-3H), 7,70 (s, IH, furil-5H),

8,25 (d, 2H, NH2); m/e(M⁺).

Exemplul 89. 7-amino-5- (2-etilsulfiniletoxi)- 2-(2-furil)- /1,2,4/- triazolo/1,5-a/ /1,3,5/triazină ca și solid alb din etanol, cu punctul de topire la 253...255°C; microanaliza găsită: C 45,0, H 4,3, N 26,4%; C12H14N6O3S cerută: C 44,7, H

4,3, N 26,1%; NMR: 1,22 (t, 3H, CH3),

2,7-2,3 (m, 4H, CH2S(O)CH2), 4,66 (m, 2H, OCH3), 6,70 (dd, IH, furil-4H), 7,14 (d, IH, furil-3H), 7,90 (s, IH, furil-5H),

8,84 (br, d, 2H, NH2); m/e 323 (M+H)⁺.

Alcoolul de pornire s-a preparat după cum urmează:

La o soluție de 10,6 g 2-etiltioetanol în metanol/apă (2:1 v/v) se adaugă 21,4 g metaperiodat de sodiu, și amestecul se încălzește la reflux timp de 2 h. Suspensia se răcește și se filtrează, și filtratul se evaporă în vacuum. Reziduul se distilează pentru a da 2-etilsulfinil etanol sub forma unui ulei incolor, cu punctul de topire la 125...126°C (0,5 mm Hg), 1,35 (t, 3H, CH3), 2,7-3,0 (m, 4H,

CH2S(O)CH2), 4,05 (m, 2H, CH2O), 4,45 (s, 1H, OH); m/e 123 (M+H) .

Exemplul 90. 7-amino-5- (2-clorfenoxi)- 2-(2-furil)-/l,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca și solid alb din etanol, cu punctul de topire la 271...273°C; microanaliza găsită: C 51,2, H 2,7, N 25,4%; C14H2CIN6O2 cerută: C 61,1, H 2,7, N 25,6%; NMR: 6,68 (dd, 1H, furil-4H), 7,11 (d, 1H, furil-3H), 7,3-7,7 (complex, 4H, fenil-H), 7,89 (s, 1H, furil-5H), 9,05 (br, s, 2H, NH2); m/e 329 (M+H)⁺.

Exemplul 91. 7-amino- 2-(2-furil)-5(2,3,4,5,6-pentafluorfenoxi) /1,2,4/- triazolo /1,3,5/triazină ca și cristale albe din etanol, cu punctul de topire la312...314°C (descompunere); microanaliza găsită: C

43,9, H 1,4, N 21,5%; C14H5F5N6O2 ceruta: C 43,7, H 1,3, N 21,9%; NMR:

6,70 (dd, 1H, furil-4H), 7,14 (d, 1H, furil-3H), 7,92 (s, 1H, furil-5H), 2,27 (br, s, 2H, NH2); m/e 385 (M+H)⁺.

Exemplul 92.7-amino-5- (3-cianofenoxi)- 2-(2-furil)-/1,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca un solid alb din etanol, cu punctul de topire peste 300°C; microanaliza găsită: C 56,6, H 2,9, N 30,6%; C15H9N7O2, cerută: C 56,4, H 2,8, N 30,7%; NMR: 6,70 (dd, 1H, furil-4H),

7,13 (s, 1H, furii- 3H), 7,4-7,85 (complex, 4H, fenil-H), 7,91 (s, 1H, furil-5H), 9,00 (dd, 2H, KH2); m/e 320 (M+H)*.

Exemplul 93.7-amino-5-(4-N-dimetilamino- sulfonilfenoxi)- 2-(2- furii)/1,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca și cristale incolore, cu punctul de topire la 272...274°C (descompunere); microanaliza găsită: C 47,6, H 3,8, N 23,3, H2O 1,3%; Ci6Hi5N7O4S.0,33 C2H5 OH. 0,33 H2O cerută: C 47,4, H 4,1, N 23,2, H2O 1,4%; NMR: 2,67 (s, 6H, N(CH3)2), 6,70 (dd, 1H, furil-4H), 7,91 (s, 1H, furil-5H), 9,04 (s, 2H, NH2); m/e 402 (M+H)⁺.

Fenolul, material de pornire, se prepară după cum urmează:

g sodiu 4-hidroxibenzensulfonatul se încălzesc sub reflux în 200 ml clorură de tionil timp de 2 h. Solventul se îndepărtează apoi în vacuum, și reziduul se azeotropizează cu toluen și apoi se tratează cu o soluție de 200 ml dimetilamină în spirt metilat industrial. Purificarea prin cromatografiere pe silice (eluarea cu diclormetan/metan 99:1 v/v) dă N,N-dimetil- 4- hidroxibenzensulfonamide ca și ace incolore (cristalizate din apă), cu punctul de topire la 82...84°C; NMR: 2,58 (s, 6H, 2CH3), 6,05 (d, 2H, fenil-H), 7,55 (d, 2H, fenil-H), 10,5 (s, 1H, OH); m/e 202 (M+H)⁺.

Exemplul 94.7-amino- 2-(2-furil)-5(2-nitrofenoxi)-/1,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca și un solid galben pal, cu punctul de topire la 3O3...3O5°C (descompunere); cerută: C 49,6, H 2,6, N 28,5%; C14H9N7O4 găsită: C 49,6, H 2,6, N 28,5%; NMR: 6,70 (dd, 1H, furil-4H),

7,21 (d, 1H, furil-3H), 7,52 (complex, 2H, fenil-5H și 6H), 7,85 (dd, 1H, fenil-4H),

7,91 (s, 1H, furil-5H), 8,20 (dd, 1H, fenil-3H), 9,15 (s, 2H, NH2); m/e 340 (M + H)*.

Exemplul 95. 7-amino-5- (2-metoxicaibonilfenoxi) -2-(2-furil)-/l,2,4/- triazolo-/!,5-a//1,3,5/triazină ca un solid din metanol, cu punctul de topire la 287... 288°C; microanaliza găsită: C 54,4, H 3,2 N 23,6%; C16H12N6O4 cerută: C 54,5, H

3,4, N 23,9%; NMR: (s, 3H, CO2CH3), 6,69 (dd, 1H, furil-4H), 7,12 (d, 1H, furil-3H), 7,3-7,8 (complex, 3H, fenil-H),

7,90 (s, 1H, furil-5H), 9,00 (d, 2H, NH2).

Exemplul 96. 7-amino-5- (4-metoxicarbonilfenoxi)- 2-(2-furil)- /1,2,4/- triazolo-/!,5-a//1,3,5/triazină ca un solid alb din etanol, cu punctul de topire la 293... 295°C (descompunere); microanaliza găsită: C 54,6, H 3,6, N 23,5%; C16H12 N6O4 cerută: C 54,5, H 3,41, N 23,9%; NMR: 3,88 (s, 3H, CO2CH3), 8,70 (dd, 1H, furil-4H), 7,13 (d, 1H, furil-3H), 7,41 și 8,85 (A2B2 model, 4H, fenil-H), 7,13 (d, 1H, furil-3H), 7,41 și 8,05 (A2B2 model, 4H, fenil-H), 7,90 (s, 1H, furil-5H), 9,04 (d, 2H, NH2); m/e 353 (M+H)*.

Exemplul 97. 7-amino-5- (3-metoxicarbonilfenoxi)- 2-(2-furil)- /1,2,4/- triazolo-/!,5-a/ /1,3,5/triazină ca un solid alb din etanol, cu punctul de topire la 226...

228°C; microanaliza găsită: C 52,7, H 3,6,

N22,5, H2O3,7%; C16II12N6O 4-0,1 C2H5 OH (0,75Η2θ) cerută: C 52,5, Η 3,8, Ν 22,7, Η2θ 3,6%; NMR: 3,86 (s, 3Η, CO2CH3), 6,68 (dd, IH, furii-4Η), 7,12 (d, 12d, IH, furil-5H), 7,5-7,9 (complex, 5H, 4-fenil-H și furii- 5H), 9,00 (d, 2H, NH2); m/e 353 (M+H)⁺.

Exemplul 98. 7-amino-5- (4-metoxicarbonilmetildietilfenoxi)- 2- (2-furil)/1,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca un solid alb din etanol, cu punctul de topire la 234...236°C; microanaliza găsită: C 55,7, H 4,0, N 22,7%; C17H14N6O4 cerută: C 54,7, H 30, N 23,0%; NMR:

3,65 (d, 3H, CO2CH3), 3,71 (s, 2H, CH2COCH3), 6,68 (dd, IH, furil-4H),

7,10 (d, IH, furil-3H), 7,13 și 7,33 (A2B2 model, 4H, fenil-H), 7,88 (d, IH, furil-5H),

8,96 (d, 2H, NH2); m/e 367 (M+H)⁺.

Fenolul, materia primă de pornire, se prepară astfel:

O soluție de 33,6 g 4-hidroxi-fenoxiacetic acid în metanol se tratează cu acid clorhidric și se lasă să stea la temperatura ambiantă peste noapte. Solventul se îndepărtează în vacuum și reziduul se reia cu acetat de etil. Soluția se spală secvențial cu soluție saturată de sodiu hidrogencarbonat (2x100 ml) și saramură (100 ml), apoi se usucă pe sulfat de magneziu și solventul se evaporă pentru a da 4-hidroxifenoxiacetatul ca și o masă de cristale incolore, cu punctul de topire la 112...114°C; NMR: 3,8 (s, 3H, CH), 4,55 (s, 2H, CH2), 6,75 (s, 4H, fenil-H), 6,8-7,8 (larg, s, IH, CH); m/e 200 (M+NH4)⁺.

Exemplul 99. 7-amino-5- (4-metoxicarbonilmetoxifenoxi)- 2-(2- furii)/1,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca un solid alb, din etanol, cu punctul de topire la 265...267°C; microanaliza găsită: C 53,8, H 3,7, N 21,6%; C17H14N6O5 cerută: C 53,4, H 3,7, N 22,0%; NMR:

3,72 (s, 3H, CO2CH3), 4,81 (s, 2H, OCH2), 6,69 și 7,15 (model A2B2, 4H, fenil-H),

7,10 (d, IH, furii-3H), 7,89 (s, IH, furil5H), 8,94 (d, 2H, NH2); m/e 383 (M + H) ⁺ .

Exemplul 100.7-amino- 2-(2-furil)-548 (4-/(l-piopil)- aminocarbonil- metoxi/fenoxi/-/l,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca un solid din etanol, cu punctul de topire la 2O3...2O5°C; microanaliza găsită: C 55,8, H 4,08, N 23,8%; C12H12 N7O4 cerută: C 55,7, H 4,7, N 24,0%; NMR: 0,85 (t, 3H, CH2CH3), 1,47 (m, 2H, CH2CH3), 3,11 (q, 2H, CH2N), 4,47 (s, 2H, OCH2), 6,67 (dd, IH, furil-4H), 6,98 și 7,14 (model A2B2, 4H, fenil-H),

7,10 (d, IH, furil-3H), 7,87 (s, IH, furil5H), 8,03 (t, IH, NH), 8,82 (d, 2H, NH2); m/e 410 (M+H)⁺.

Fenolul cerut pentru materia primă de plecare se prepară după cum urmează:

O soluție de 64,1 ml dietil-propilamină și 3,64 g metil-4- hidroxifenoxiacetat în 50 ml metanol se lasă să stea pe timp de 72 h la temperatura ambiantă. Solventul se evaporă în vacuum și reziduul se reia cu acetat de etil. Soluția se spală secvențial cu acid clorhidric 1 molar (2x25 ml) și saramură (30 ml), apoi se usucă pe sulfat de magneziu și solventul se evaporă pentru a se obține N-(l-propil)- 4-hidroxifenoxiacetamida cu un ulei roșu, NMR: 0,95 (ζ 3H, CH3), 1,55 (m, 2H, CH2), 3,3 (q, 2H, CH2N),

4,4 (s, 2H, CH2O), 6,5-6,7 (larg s, IH, OH), 6,8 (s, 4H, fenil-H); m/e (M+ NH4)⁺; 210 (M+H) ⁺ .

Exemplul 101. 7-amino-5- /4-N-dimetilaminoetil- N-metil/amino- carbonilmetoxi)- fenoxi/- 2-(2-furil)-/l,2,4/triazolo-/l,5-a//l,3,5/triazina ca un solid din etanol, cu punctul de topire la 192... 194°C; microanaliza găsită: C 55,9, H 5,7, N 24%; C21H24N8O4, cerută: C 55,7, H

5,3, N 24,8%; C2H24NSO4 cerută: C 55,7, H 5,3, N 24,8%; NMR: 2,2 (d, 6H, N(CH₃)2), 2,47 (m, 2H, CH2N (CH3>2),

2,86 și 3,02 (m, 3H, NCH3 rotametri),

3,41 (m, 2H, COCNH2), 4,83 (d, 2H, OCH2), 6,68 (dd, IH, furil-4H), 6,95 și

7,13 (model A2B2, 4H, fenil-H), 7,12 (s, IH, furil-3H), 7,88 (m, IH, furil-5H), 8,95 (d, 2H, NH2); m/e 453 (M+H)⁺.

Materialul, fenol de plecare, se prepară după cum urmează:

O soluție de 3,64 g metil-4- hidroxi109542 fenoxiacetat și Ν,Ν,Ν’- trimetiletilendiamină 5,1 g în 50 ml metanol se încălzește sub reflux timp de 24 h. Solventul se evaporă apoi în vacuum și reziduul se purifică prin cromatografiere pe silice (eluarea făcându-se cu diclormetan/metanol 9:1 v/v) pentru a se obține N- (4-hidroxifenoxiacetil)- N,N,N’-trimetilendiamină ca un ulei brun pal, NMR:

2,3 (s, 6H, 2CH3), 2,5 (t, 2H, CH2NMe2), 3,0 (d, 3H, CH3), 3,5 (m, 2H, CH2), 4,5-4,7 (d, 2H, CH2O), 6,6-6,8 (m, 4H, fenil- H); m/e 253 (M+H)⁺.

Exemplul 102. O soluție de 950 mg 7-amino- 2-(2-furil)-5- fenoxi- /1,2,4/triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină în anhidridă acetică se încălzește la reflux timp de 1,5 h. Solventul se îndepărtează apoi în vacuum și reziduul se purifică prin cromatografiere pe silice și se eluează cu diclormetan conținând acetat de etil (5% v/v). Solidul amorf astfel obținut se cristalizează din toluen pentru a da 7amino- 2-(2-furil)-5- fenoxi/1,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca și prisme incolore, cu punctul de topire la 168... 170°C; C 60,9, H 4,1, N 22,3%; NMR:

2,3 (s, 3H, echivalent, toluen CH3), 2,35 (s, 3H, CH3CO), 6,7 (q, IH, furil-4H),

7,1-7,6 (complex, 6H, furii- 3H + fenil-H + toluen), 7,95 (d, IH, furil-5H), 11,5 (larg, s, IH, NH); m/e 336 (M⁺).

Exemplele 103...109. Utilizând un procedeu similar celui descris în cadrul exemplului 1, dar utilizând alcoolul corespunzător în locul fenolului, se obțin următorii compuși corespunzători de formula I:

Exemplul 103. 7-amino-5- (4-N-ciclohexil- aminocarbonilmetilfenoxi)- 2(2-furil)-/l,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca un solid din etanol, cu punctul de topire la 294...297°C; microanaliza găsită: C 60,5, H 5,4, N 22,4, H2O 0,8%; NMR: 1,0-1,8 (complex, 10H, -CH2-), 3,40 (s, 2H, CH2CO), 3,52 (m, IH, CHN),

6,68 (dd, IH, furil-4H), 7,11 (d, IH, furil-3H), 7,15 și 7,30 (model Α2Β2,4H, fenil-H), 7,90 (m, IH, furil-5H), 7,95 (d, IH, NH), 8,97 (d, 2H, NH2); m/e 434 (M+H)⁺.

Fenolul, materie primă de plecare, se prepară prin procedeul esențial similar celui descris în cadrul exemplului 102, utilizând ciclohexanamină în locul 1-propilaminei pentru a da N- ciclohexil-

4-hidroxifenilacetamida ca un solid cristalin incolor, cu punctul de topire la

87...89°C; NMR: 1,0-1,5 (complex, 5H, ciclohexil-CH2), 1,5-1,8 (complex, 5H, ciclohexil-CH2), 3,25 (s, 2H A1CH2), 3,5 (m, IH, CHN), 6,65 (d, 2H, fenil-H), 7,0 (d, 2H, fenil-H), 7,75 (t, IH, NH), 9,15 (s, IH, -OH); m/e 234 (M+H) ⁺ .

Exemplul 104. /7-amino-5/4- (N-dimetilaminoetil- N-metilamino- carboniletil)- fenoxi/- 2-(2-furil)-/l,2,4/- triazolo-/l,5-a//1,3,5/triazină ca sare clorhidrat de izopropanol. Baza liberă cromatografiată printr-un procedeu similar celui descris în exemplul 1, s-a dizolvat în metanol și tratat cu acid clorhidric eteric, solventul s-a evaporat și reziduul s-a recristalizat din izopropanol; microanaliza găsită: C 52,4, H 5,9, N 22,0 Cl 6,9, H2O 1,6%; C21H24N8O3HCI.O3 C3H7 CHO. 5H2O cerută: C 52,6, H 5,6, N

22,4, Cl 7,1, H2O 1,8%; NMR: 2,77 (s, 6H, N(CH3)2), 3,3 (s, 3H, N-CH3), 3,23 (ζ 2H, CH2N⁺), 3,75 (complex, 4H, CH2N și CH2CO), 6,69 (dd, IH, furil4H), 7,12 (s, IH, furil-3H), 7,15 și 7,31 (A2B2 model, 4H, fenil-H), 7,90 (m, IH, furil-5H), 9,00 (d, 2H, NH2), 10,5 (br, s, IH, M⁺H); m/e 437 (M+H)⁺.

Fenolul, materie primă de plecare, se prepară printr-un procedeu în esență similar cu cel descris în cadrul exemplului 102, utilizând Ν,Ν,Ν’- trimetiletilendiamina în locul 1-propilaminei, pentru a da produsul de un ulei pal, esențial pur stabilit prin cromatografie TLC, care a fost utilizat direct

Exemplul 105.7-amino- 2-(2-furil)-5(4-/metoxicarboniletil/- fenoxi/1,2,4/triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca și cristale albe din etanol, cu punctul de topire la 245...247°C; microanaliza găsită: C

56,9, H 4,4, N 22,3%; C18H16N6O4 cerută:

C 56,8, H 4,2, N 22,1%; NMR: 2,67 (t,

2Η, CH2-fenil), 2,90 (t, 2H, CH2CO), 3,61 (s, 3H, CO2CH3), 6,70 (dd, IH, furil-4H), 7,11 (s, IH, furil-3H), 7,15 și

7,25 (model A2B2, 4H, fenil-H), 7,90 (d, IH, furil-5H), 8,95 (d, 2H, NH2); m/e 381 (M+H) ⁺ .

Exemplul 106. 7-amino-5- /4-(3/N- ciclopentilcarbamoil/ etil)- fenoxi/2-(2-furil)-/1,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca solid din etanol, cu punctul de topire la 257...259°C; microanaliza găsită: C 60,9, H 5,3, N 22,3%; C22H23N7O3, cerută: C 61,0, H 5,3, N 22,6%; NMR: 1,2-1,9 (complex, 8H, CH2-), 2,37 (t, 2H, CH2CO), 2,84 (t, 2H, CH2, fenil), 3,99 (m, IH, CHN), 6,69 (dd, IH, furil-4H), 7,10 (d, IH, furil-3H), 7,15 și 7,28 (A2B2 model, 4H, fenil-H), 7,74 (d, IH, NH), 7,89 (d, IH, furil-5H), 8,93 (d, 2H, NH2); m/e 434 (M+H)⁺.

Fenolul cerut ca materie primă de plecare se prepară după cum urmează:

Se amestecă 3,6 g de 3-(4-hidroxifenil)- propionat și ciclopentilamină 15 ml, se refluxează timp de 15 h. Amestecul de reacție se reia apoi cu 150 ml acetat de etil și soluția se spală secvențial cu acid clorhidric (2 x 6,4 x 75 ml), 50 ml apă și 50 ml saramură, apoi se usucă pe sulfat de magneziu și se evaporă pentru a da N-ciclopentil-3- (4-hidroxifenil)- propionat ca un ulei brun. NMR:

1,2-1,9 (complex, 8H, ciclopentil-H), 2,25 (t, 2H, CH2), 2,7 (t, 2H, CH₂), 4,0 (m, IH, ciclopentil- H), 6,65 (d, 2H, fenil-H), 7,0 (s, 2H, fenil-H), 7,85 (d, IH, NH),

9,1 (s, IH, OH).

Exemplul 107.7-amino- 2-(2-furil)-5(2-metilfenoxi)-/l,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca o pulbere, din izopropanol, cu punctul de topire la 239...241°C; microanaliza găsită: C 58,3, H 4,9, N 24,5%; C15H12N6O2 (0,5) C3H7OH cerută: C 58,5, H 4,7, N 24,2%; NMR: 21,6 (s, 3H, fenil, CH3), 6,69 (dd, 2H, furil-4H),

7,1-7,4 (complex, 5H, fenil-H și furil3H), 7,09 (s, IH, furil-5H), 8,96 (d, 2H, NH2); m/e 309 (M+H)⁺.

Exemplul 108.7-amino- 2-(2-furil)-5(4-metilfenoxi)-/l,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca și cristale poroase, din izopropanol, cu punctul de topire la

248...250°C; microanaliza găsită: C 58,3, H 5,5, N 23,5% C15H12N6O2 (0,7) C2H7 CH cerută: C 38,6, H 5,2, N 23,6%; NMR:

2,32 (s, 3H, fenil- CH3), 6,68 (dd, IH, furil-4H), 7,11 (d, IH, furil-3H), 7,0 și 7,24 (A2B2, fenil-H), 7,90 (s, IH, furil-5H),

8,91 (s, 2H, NH2); m/e 309 (M+H)⁺.

Exemplul 109.0 suspensie sub agitare conținând 1,4 g 7-amino- 2- (2-furil)-5metilsulfonil-/l,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină și 23 ml 1,2-dimetoxietan se tratează cu o soluție apoasă de hidroxid de sodiu IM (25 ml). După 3 h, la temperatura camerei, amestecul de reacție se acidulează cu acid clorhidric IM (pH=2...3) și se agită timp de 2 h. Solidul galben precipitat se colectează prin filtrare și se spală cu apă. Cristalizarea din apa distilată duce la obținerea a 7-amino- 2- (2-furil)-5- hidroxi-/l,2,4/triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină (0,47 g) ca un solid galben pal, cu punctul de topire mai mare de 300°C; microanaliza găsită: C 44,3, H 2,5, N 38,7%; C8H6N6O2 cerută: C 44,0, H 2,8, N 38,5%; NMR: 6,69 (dd, IH, furil-4H), 7,10 (d, IH, furil-3H), 7,90 (d, IH, furil-5H), 8,36 (br, s, 2H, NH2),

12,1 (br, s, IH, OH); m/e 219 (M+H)⁴.

Exemplele 110...112. Utilizând un procedeu similar celui descris în cadrul exemplului 2, dar pornind de la tiolul corespunzător, se obțin următorii compuși de formula I:

Exemplul 110. 7-amino-5- /(ciclohexilaminocarbonil/- metiltio)- 2-(2-furil)/1,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca solid alb din izopropanol, cu punctul de topire la 249...252°C; microanaliza găsită: C 51,3, H 5,3, N 26,1%; C16H19N7O2S cerută: C 51,1, H 5,1, N 26,3%; NMR: 1,0-1,8 (complex, 10H, -CH2-), 2,51 (m, IH, NCH), 3,85 (s, 2H, CH2S), 6,69 (dd, IH, furil-4H), 7,14 (d, IH, furil-3H), 7,89 (m, IH, furil-5H), 7,95 (d, IH, NH), 8,88 (d, 2H, NH2); m/e 374 (M+H)⁺.

Tiolul, materie primă, se obține după cum urmează: o soluție de 12 g etil-2mercaptoacetat și 29,7 g ciclohexilamino în 50 ml etanol se lasă să stea la temperatura ambiantă timp de 72 h și apoi se refluxează timp de 6 h. Solventul se evaporă și reziduul se dizolvă în acetat de etil 200 ml. Soluția se spală secvențial cu 3 x 50 ml acid clorhidric 2M, 2 x 50 ml apă și 650 ml saramură și solventul se îndepărtează la vacuum. Produsul brut se purifică și prin cromatografiere pe coloană de silicagel (se eluează cu diclormetan/metanol 95:1 v/v) pentru a da N- ciclohexil- 2-mercaptoacetamida ca și o turtă cu cristale, cu punctul de topire coborât, NMR: 1,0-2,0 (complex, 11H, ciclohexil-CH2 și SH), 3,2 (s, 2H, CH2),

3,6-3,9 (m, IH, ciclohexil-OH), 6,4-6,9 (larg, d, IH, NH); m/e 174 (M+H) ⁺ .

Exemplul 111.7-amino- 2-(2-furil)-5(N-piperidinocarbonil)- metiltio/1,2,4/triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca un solid alb, din izopropanol, cu punctul de topire la 218...220°C; microanaliza găsită: C

49,9, H 4,8, N 27,3%; C15H17N7O2S, cerută: C 50,2, H 4,7, N 27,3%; NMR:

1,4-1,7 (complex, 6H, -CH2-), 3,48 (m, 4H, CH2NCH2), 4,19 (s, 2H, SCH2), 6,70 (dd, IH, furil-4H), 7,15 (d, IH, furil-3H),

7.90 (m, IH, furil-5H), 8,88 (d, 2H, NH2); m/e 360 (M+H) ⁺ .

Tiolul, materia primă de plecare, se prepară prin procedeul similar celui descris în exemplul 110, dar utilizând piperidinăîn locul ciclohexilaminei. Produsul se distilează pentru a da un ulei vâscos, care se utilizează direct

Exemplul 112. 7-amino-5- (/(1-propil)- aminocarbonil/- metiltio)- 2-(2-furil)-/l,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca un solid alb, din izopropanol, cu punctul de topire la 203...205°C; microanaliza găsită: C 46,6, H 4,8, N 28,5%; C13H15 N7O2S (0,15) C3H7OH; NMR: C 3,04 (q, 2H, CH2N), 3,87 (s, 2H, CH2S), 6,69 (dd, IH, furil-4H), 7,15 (d, IH, furil-3H),

7.91 (d, IH, furil-5H), 8,07 (t, IH, NH),

8,90 (d, 2H, NH2); m/e 334 (M+H)⁺.

Tiolul, materie primă de plecare, se prepara în manieră similară celei descrise în exemplul 110, dar utilizând 1-propilamina în locul ciclohexilaminei. Produ54 sul se distilează pentru a da un ulei vâscos galben pal, care se utilizează direct după distilare.

Exemplul 113. Hidrura de sodiu 150 mg, dispersie în ulei 50%, se adaugă la o soluție sub agitare, compusă din 800 mg 7-amino- 2- (2-furil)-5- fenoxi/1,2,4/triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină și 610 ml dimetilformamidă. Amestecul se agită până când efervescența cedează și se obține o soluție clară. Se adaugă apoi iodetan 0,22 ml la amestecul de reacție, se agită peste noapte la temperatura ambiantă. Se adaugă apoi apă 150 ml și 1,0 ml acid acetic glacial și suspensia apoasă rezultată se extrage cu acetat de etil 3 x 40 ml. Extractele organice se combină și se spală de 2 x 40 ml apă și 40 ml saramură, se usucă pe sulfat de magneziu și se evaporă pentru a da un compus cu aspect gazos de culoare brună pală (800 mg). Acesta se purifică prin cromatografiere pe silice, se eluează cu diclormetan conținând acetat de etil 4% v/v.

Spuma incoloră obținută astfel se cristalizează din tetraclormetan pentru a se obține 7-etilamino- 2-(2-furil)-5- fenoxi/1,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca și cristale incolore, cu punctul de topire la 127...129°C; microanaliza găsită: C 54,2,54,1; H 4,0,3,8; N 23,1, CI 10,2%; Ci6Hi4N6O2.0,25 CC12 cerută: C 54,1, H

3,9, N 23,3, CI 9,8%; NMR: 1,2 (t, 3H, CH3), 3,54 (m, 2H, CH2), 6,7 (q, IH, furii-4H), 7,1 (dd, IH, furii- 3H), 7,2-7,5 (complex, 5H, fenil-H), 7,9 (q, IH, furil5H), 9,35 (t, IH, NH); m/e 322 (M⁺).

Exemplele 114. Utilizând un procedeu similar celui descris în cadrul exemplului 113, dar utilizând iodmetanul în locul iodetanul, se prepară 7-metilamino2-(2-furil)-5- fenoxi- /1,2,4/- triazolo-/l,5a/ /1,3,5/triazină ca și cristale pufoase incolore (cristalizată din etanol), cu punctul de topire la 220...222°C; microanaliza găsită: C 58,6, H 3,7, N 27,4%; C15H12 N6O2 cerută: C 58,4, H 3,9, N 27,3%; NMR: 3,0 (s, 3H, CH3), 6,7 (q, IH, furil-4H), 7,1 (d, IH, furil-3H), 7,2-7,5 (complex, 5H, fenil-H), 7,9 (d, IH, furil5H), 9,25 (s, IH, NH); m/e 308 (M⁺).

Exemplul 115. Utilizând un procedeu similar celui descris în cadrul exemplului 1, dar utilizând alcoolul corespunzător în locul fenolului, se prepară 7-amino2-(2-furil)-5- (4-/N-(l- propil)- aminocarbonilmetil/- fenoxi)-/l,2,4/- triazolo/1,5-a/ /1,3,5/triazină ca solid alb, cristalizat din etanol, cu punctul de topire la

24O...242°C; microanaliza găsită: C 57,7, H 4,7, N 24,8%; C19H19N7O2 cerută: C 58,0, H 4,8, N 25,0%; NMR: 0,87 (t, 3H, CH2CH3), 1,45 (m, 2H, CH2CH3), 3,04 (q, 2H, NCH2), 3,42 (s, 2H, CH2CO),

6,68 (dd, IH, furil-4H), 7,1-7,4 (A2B2 model, 4H, fenil-H), 7,88 (m, IH, furil5H), 8,03 (t, IH, NH), 8,86 (d, 2H, NH2); m/e 394 (M+H) ⁺ .

Mentalul, materia primă de plecare, se prepară după cum urmează:

La o soluție de 11,4 g N-(l-propil)4-acetoxifenilacetamidă în 25 ml metanol se adaugă o soluție de carbonat de sodiu (2,65 g) în 30 ml apă §i amestecul se agită peste noapte la temperatura ambiantă. Metanolul se îndepărtează în vacuum și reziduul apos se acidulează lapH=2. Produsul se extrage cu acetat de etil 3 x 50 ml, și extrasele organice se combină și se spală cu saramură (50 ml) și se usucă pe sulfat de magneziu. Solventul se evaporă pentru a da N-(lpropil)-4-(hidroxifenil)- acetamida sub forma unui ulei galben esențial pur prin TLC, 0,85 (t, 3H, CH3), 1,3-1,6 (m, 2H, CH2CH3), 3,15 (t, 2H, CH2N), 3,5 (s, 2H, CH2N), 3,5 (s, 2H, CH2Ar), 5,75 (larg t, IH, NH), 6,85 (d, 2H, fenil-H), 7,05 (d, 2H, fenil-H), (spectrul conține, de asemenea, picuri datorate acetatului de etil); m/e 194 (M+H) ⁺ .

N-(l-propil)-4- acetoxifenilacetamida se prepară după urmează:

La o soluție răcită cu gheață compusă din 9 g 1-propilamină în 50 ml apă se adaugă o soluție de 10,6 g 4-acetoxifenilacetil clorură în 100 ml dietileter, menținând temperatura amestecului între 15 și 25°C cu răcire externă. Stratul eteric se separă, se spală cu saramură și se evaporă pentru a da N-(l-propil)-4- acetoxifenilacetamida ca un ulei galben pal, esențial pur cum se arată prin cromatografie TLC, care se utilizează fără altă purificare sau caracterizare.

Exemplul 116. Utilizând un procedeu similar celui descris în cadrul exemplului 3, dar pornind de la 7-amino-2- (5-metil-2furil)- 5-(metilsulfonil-/l,2,4/- triazolo/1,5-a/ /1,3,5/triazină obținută din compusul 5-metiltio corespunzător descris în cadrul exemplului 47 și amina corespunzătoare, se prepară 7-amino-5- /2(4-hidroxifenil- etil)/amino-2- (5-metil2-fenil)-/l,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină ca un solid cristalin, cristalizat din etanol, cu punctul de topire la 290...292°C; microanaliza găsită: C 57,4, H 5,8, N 24,7%; C17H17N7O2. C2H5OH cerută: C

57,4, H 5,8, N 24,7%; NMR: 2,36 (s, 3H, CH3), 2,72 (t, 2H, NCH2), 3,44 (m, 2H, CH2-fenil), 6,27 (d, IH, furil-4H), 6,68 și 7,03 (A2B2 model, 4H, fenil-H), 6,93 (s, IH, furil-3H), 7,88 (t, IH, NH), 8,08 (br, s, 2H, NH2), 9,12 (s, IH, OH); m/e 35 (M+H)⁺.

Exemplul 117. O soluție de 3,5 g

5,7-difenoxi-2- (5-izoxazolil- /1,2,4/- triazolo-/l,5-a//l,3,5/triazină în 200 ml amoniac etanolic se lasă să stea la temperatura ambiantă timp de 1 h. Solventul se evaporă apoi și reziduul se purifică prin cromatografiere pe silicagel, se eluează secvențial cu diclormetan-acetat de etil 9:1 v/v pentru a se obține un solid galben pal (1,61 g). Acesta se cristalizează în etanol pentru a da 7-amino-2- (5-izoxazolil)-5fenoxi/1,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină sub formă de cristale incolore, cu punctul de topire la 255...257°C (descompunere); microanaliza găsită: C 53,0, H

4,2, N 29,3%; C12H2N7O2 (0,75%), C2H5 OH cerută: C 52,8, H 4,1, N 29,7%; NMR: 7,12 (d, IH, izoxazolil-3H), 7,2-7,6 (complex, 5H, fenil-H), 8,79 (d, IH, izoxazo1Î14H), 9,13 (s, 2H, NH2); m/e (M+H)⁺.

Materia primă de pornire se prepară după cum urmează:

(a) O soluție de 6,6 g 5-izoxazolilcar109542 bonil clorură în diclormetan se adaugă la o soluție sub agitare compusă din 15 g2,2-difenoxi- 6-hidrazino- /1,3,5/triazină în diclormetan la 0°C. După agitarea timp de 2 h la temperatura ambiantă, soluția organică se spală cu apă (x 2), saramură (x 1), se usucă pe sulfat de magneziu și se evaporă pentru a da o spumă gabenă (18 g). Reaziduul se cristalizează din toluen pentru a da cristale galben pal (11 g), care se utilizează direct (b) O suspensie de 20 g potasiu de fosfor și de 8 g produs din etapa (a) în 250 ml toluen se încălzește la reflux timp de 18 h. Solventul se evaporă și reziduul se porționează între apă și diclormetan. Soluția organică se spală cu apă, soluția saturată de dicarbonat de sodiu, apă și saramură, se usucă și se evaporă pentru a da un solid de culoare brună, care este 5,7-difenoxi-2- (5-izoxazolil)-/l,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină (3,6 g).

Exemplul 118. O soluție de 1,01 g 7-amino- 2-(2-furil)-5- fenoxi/1,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină și 1,43 g triamină în dimetilformamidă (40 ml) se agită la 100°C până ce analiza cromatografică indică TLC că majoritatea materialului fenoxi de pornire s-a consumat CO2 (3 h). Solventul se îndepărtează în vacuum și reziduul se purifică prin cromatografiere pe silicagel (100 g), se eluează cu acetat de etil. Solidul (1,3 g) obținut se cristalizează din acetat de etil pentru a da 7-amino- 2-(2-furil)-5- /2-(4hidroxifeniletil)- amino-/l,2,4/- triazolo/1,5-a/ /1,3,5/triazină ca prisme incolore, cu punctul de topire la 222...225°C; microanaliza găsită: C16HisN7O2.0,35 C4 H9O3 cerută: C 56,6, H 4,8, N 26,7%; NMR: 2,75 (1, 2H, CH2Ar), 3,4 (t, 2H, CH2N), 6,7 (complex, 3H, furil-4H 4fenil-H), 7,05 (complex, 3H, furil-3H, fenil-H), 7,4-7,6 (dt, IH, NH), 7,85 (d, IH, furil-5H), 8,0-8,5 (larg d, 2H, NH2),

9,15 (s, IH, OH), spectrul, de asemenea, conține semnale datorate acetatului de etil (0,33 moli); m/e 338 (M+H)⁺.

5-fenoxi cerut ca materie primă, se prepară în maniera similară celei descrise în exemplul 117, dar pornind cu 5,7-difenoxi- 2- (2-furil)-/1,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină, cu punctul de topire la

246...248°C (cristalizată din acetat de etil); microanaliza găsită: C 64,8, H 3,3, N 19,2%; C29H13N5O3 cerută: C 64,7, H

3,5, N 18,9%; NMR: 6,7 (dd, IH, 3-furil-H), 7,2-7,7 (complex, 11H, 4- furil-H și fenil-H), 8,0 (d, IH, 5-furil-H); m/e 372 (M+H)⁺.

5,7-difenoxi cerut ca materie primă, se prepară la manieră similară celei descrise în cadrul exemplului 117 (b), dar pornind cu N -2-(4,6-difenoxi)- /1,3,5/ triazinil- N’-(2-furoil)-N’- (2- furoil)-hidrazină, cu punctul de topire la 102... 104°C (cristalizat din 2-propanol); microanaliza găsită: C 61,4, H 3,8, N 17,7%; C20H15N5O4 cerută: C 61,7, H 3,9, N 18,0%; NMR: 6,65 (dd, IH, 3-furil-H), 7,0-7,6 (complex, 11H, 4-furil-H, fenil-H),

7,9 (d, IH, 5-furil-H), 9,95 (larg s, IH, NH), 10,35 (larg s, IH, NH); m/e 390 (M + H)⁺.

Hidrazina cerută ca materie primă se prepară în manieră similară celei descrise în cadrul exemplului 117 (a), utilizând însă clorură în locul izoxazol-5 carbonil clorurii.

Exemplul 119.4,7 g fenol se adaugă la o suspensie de 4,6 g 7- amino- 2-(2furil)-5- metilsulfonilpirazolo /2,3-a/ /1,3,5/triazină în 120 ml 1,2-dimetoxietan și 2,8 ml 1,8- diazabiciclo /5,40/undec7-onă (DBU). Amestecul se încălzește la reflux timp de 1 h. Solventul se îndepărtează în vacuum și reziduul se purifică prin cromatografiere pe silicagel (250 g), se eluează cu diclormetan conținând acetat de etil (4% v/v) pentru a da un solid amorf incolor (1,25 g). Acesta cristalizează din etanol pentru a da 7amino- 2-(2-furil)-5- fenoxi-pirazolo/2,3-a/ /1,3,5/triazina (0,9 g) sub formă de ace incolore, cu punctul de topire la

275...277°C; microanaliza găsită: C 61,8, H 3,7, N 24,1%; C15H11N5O2 cerută: C

61,4, H 3,8, N 23,9%; NMR: 6,4 (s, IH, = CHs), 6,65 (q, IH, furil-4H), 7,0 (q,

IH, furil-3H), 7,2 (m, 3H, fenil-H), 7,4 (m, 2H, fenil-H), 7,8 (q, IH, furil-5H),

8,4-8,8 (d, 2H, NH2); m/e 294 (M+H)⁺.

Materialul de pornire, metilsulfonil necesar se prepară după cum urmează: La o suspensie răcită de 4,3 g 7-amino2-(2-furil)-5- metiltiopirazolo- /2,3-a/ /1,3,5/triazină în 50 ml diclormetan se adaugă o soluție de 15 g acid 3-clorperoxibenzoic (50% g mol/v) în 100 ml diclormetan, descărcând stratul apos. Amestecul de reacție se lasă să se încălzească la temperatura camerei și se agită timp de 16 h. Solventul se îndepărtează la vacuum, și reziduul se triturează cu etanol. Solidul se colectează prin filtrare, se spală cu etanol și se usucă pentru a se obține un solid de culoare albă (19,4 g). Acest material se cristalizează din etanol pentru a da 7amino- 2-(2-furil)-5- metilsulfonil- alcanolo /2,3- a/ /1,3,5)-triazina ca un solid cristalin, cu punctul de topire la 215... 219°C; microanaliza găsită: C 42,5, H 3,4, N 24,7%; C12H2O2S ceruta: C 43,0, H

3,2, N 25,0%; NMR: 3,3 (s, 3H, CH2SO2-),

6,6 (d, IH, furil-4H), 6,8 (s, IH, pirazol3H), 7,1 (s, IH, furii-3H), Ί,Ί (d, IH, furil-5H); m/e 280 (M+H)⁺.

Metiltio, materia de plecare se prepară după cum urmează: Se amestecă intim 9,0 g de 3-amino- 5-(2-furil)- pirazol obținut de la Maybridge Compan. Ltd. Tintegel, Comwell și dimetil N- dimetiltio- iminocarbonat (3,2 g) se încălzește la 180°C timp de 3 min. Amestecul de reacție se răcește și solidul care se formează se cristalizează din etanol pentru a da 7-amino- 2-(2- furil)-5- etiltiopirazolo/2,3-a//l,3,5/-triazina ca un solid cristalin incolor, cu punctul de topire la

234...236°C; microanaliza găsită: C 48,9, H 3,7, N 28,0%; C10H9N5OH cerută: C

48,5, H 3,6, N 28,3%; NMR: 2,5 (s, 3H, CH3S), 6,5 (s, IH, pirazolo-CH-), 6,7 (q, IH, furil-4H), 7,0 (q, IH, furil-3H), 7,0 (q, IH, furil-5H), 8,2-8,7 (br, d, 2H, NH2); m/e 247 (M⁺).

Exemplul 120.6,0 ml propilamino se adaugă la o suspensie de 2 g de 7-amino-

2-(2-furil)-5- (metilsulfonil)- triazolo/1,5-a/ /1,3,5/triazină și amestecul se încălzește la reflux timp de 2 h. Solventul se îndepărtează în vacuum și reziduul se purifică prin cromatografiere pe silicagel (100 g) și se eluează cu concentrații crescătoare de (0,76 g). Acest solid se recristalizează din etanol pentru a da 7-amino- 2-(2-furil) -5- (propilamino)- pirazolo/2,3-a/ /l,3,5/-triazina, ca un solid, cu punctul de topire la 221...223°C; microanaliza găsită: C 55,6, H 5,3, N 32,5%; C12H14N6O cerută: C 55,8, H 5,5, N 32,5%; NMR: 0,89 (t, 3H, CH3), 1,53 (m, 2H, CH2), 3,20 (m, 2H, CH2H), 6,05 (s, IH, pirazol-3H), 6,62 (dd, IH, furil-4H),

6,90 (d, IH, furil-3H), 6,95 (br, s, IH, NH), 7,78 (d, IH, furil-5H), 7,8 (br, 2H, NH2); m/e 258 (M⁺).

Exemplele 121...133. Utilizând un procedeu similar celui descris în cadrul exemplului 119, dar utilizând fenolul sau compusul hidroxilic corespunzător, se obțin următorii compuși de formula I:

Exemplul 121. 7-amino-5- (4-clorofenoxi)- 2-(2-furil)- pirazolo/2,3-a/ /l,3,5/-triazina, ca un solid, cu punctul de topire de peste 300°C (din etanol); microanaliza găsită: C 54,4, H 3,2, N 20,9, H2O 0,1%; C15H10N5CIO2. 0,05H20 cerută: C 54,8 H 3,1, N 21,3, H2O 0,3%; NMR: 6,4 (s, IH, pirazol-3H), 6,6 (dd, IH, furii 411), 7,0 (d, IH, furil-3H), 7,2-7,3 (m, 2H, fenil-H), 7,4-7,5 (m, 2H, fenil-H),

7,8 (d, IH, furil-5H), 8,3- 8,9 (d, 2H, NH2); m/e 327 (M⁺).

Exemplul 122. 7-amino-5- etoxi- 2(2-furil)- pirazolo/2,3-a/ /l,3,5/-triazină, ca un solid incolor, (utilizând un solvent de reacție), cu punctul de topire la

206...208°C, (recristalizat din etanol); microanaliza găsită: C 54,1, H 4,5, N 28,3%; C11H11N5O2 cerută: C 53,9, H 4,5%; NMR: 1,3 (t, 3H, CH3CH2O), 4,3 (q, 2H, CH3CH2O), 6,4 (s, IH, pirazol3H), 6,65 (dd, IH, furil-4H), 7,0 (d, IH, furil-3H), 7,0 (d, IH, furil-5H), 8,0-8,6 (br, d, 2H, -NH2); m/e 245 (M⁺).

Exemplul 123. 7-amino-5- (3-clorofenoxi)- 2-(2-furil)- pirazolo/2,3-a/ /l,3,5/-triazol, ca un solid, cu punctul de topire la 252...254°C, (recristalizat din toluen); microanaliza găsită: C 55,4, H 5,0, N 21,2%; C15H10N5CIO2 cerută: C 55,0, H 3,1, N 21,4%; NMR: 6,45 (s, IH, pirazol-3H), 6,65 (dd, IH, furil-4H), 7,0 (d, IH, furil-3H), 7,1-7,5 (m, 4H, furil-H),

7,8 (d, IH, furil-5H), 8,3-9,0 (br, d, 2H, -NH2); m/e 328 (M+H)⁺.

Exemplul 124.7-amino- 2-(2-furil)-5(3-metoxifenoxi)- pirazolo/2,3-a/ /1,3,5/triazină, ca un solid, cu punctul de topire la 227...229°C, (recristalizat din toluen); microanaliza găsită: C 59,8, H 3,9, N 21,6%; C16H13N5O3 cerută: C 59,4, H

4,1, N 21,7%; NMR: 3,8 (s, 3H, CH3O),

6,4 (s, IH, pirazol-3H), 6,65 (dd, IH, furil-4H), 6,2 (m, 3H, fenil-H), 7,0 (d, IH, furii- 3H), 7,3 (m, IH, fenil-H), 7,8 (d, IH, furil-5H), 8,3-8,9 (br, d, 2H, -NH2); m/e 324 (M+H) ⁺ .

Exemplul 125.7-amino-5- (1-butoxi)2-(2-furil)- pirazolo/2,3-a/ /l,3,5/-triazină, (utilizând butanolul ca solvent de reacție), ca un solid, cu punctul de topire la 171...173°C, (recristalizat din toluen); microanaliza găsită: C 57,4, H 5,4, N 25,5%; C13H15N5O2 cerută: C 57,1, H

5,5, N 25,6%; NMR: 1,0 (t, 3H, CH3),

1,3-1,5 (m, 2H, CH3CH2), 1,6-1,8 (m, 2H, CH2CH2CH2), 4,2 (t, 2H, CH2O), 6,4 (s, IH, pirazol-3H), 6,65 (dd, IH, furil-4H), 7,0 (d, IH, furil-3H), 7,8 (d, IH, furil-5H),

8,1-8,7 (br, d, 2H, NH2); m/e 274 (M + H)⁺.

Exemplul 126.7-amino-5- (4-aminofenoxi)- 2-(2-furil)- pirazolo/2,3-a/ /l,3,5/-triazină, ca un solid, cu punctul de topire Ia 3O7...3O9°C, (recristalizat din etanol); microanaliza găsită: C 60,2, H 3,0, N 26,2%; C16H10N6O2 cerută: C 60,4, H 3,2, N 26,4%; NMR: 6,45 (s, IH, pirazol-3H), 6,65 (dd, IH, furii-4H), 7,0 (d, IH, 3-furil-H), 7,4-7,5 (d, 2H, fenil-H),

7,85 (d, IH, furil-5H), 7,9-8,0 (d, 2H, fenil-H), 8,4-9,0 (br, d, 2H, NH2); m/e 319 (M+H)⁺.

Exemplul 127.7-amino- 2-(2-furil)-5(2-furilmetiloxi)- pirazolo/2,3-a/ /1,3,5/triazină, ca un solid, cu punctul de topire la205...207°C, (recristalizat din acetat de etil); microanaliza găsită: C 56,7, H 3,8, N 23,3%; C14H11N5O2 cerută: C 56,6, H

3.7, N 23,6%; NMR: 5,3 (s, 2H, CH2O-),

6,45 (s, IH, pirazolo-3H), 6,5 (dd, IH, furil-4H), 6,6 (d, IH, furil-3H), 6,65 (dd, IH, furil-4H), 7,0 (d, IH, furil-3H), 7,1 (d, IH, furil-5H), 7,85 (d, IH, 5-furil-H),

8,1-8,8 (br, d, 2H, NH2); m/e 298 (M + H)⁺.

Exemplul 128. 7-amino-5- (3-cianofenoxi)- 2-(2-furil)- pirazolo/2,3-a/ /l,3,5/-triazină, ca un solid, cu punctul de topire la 261.„263°C, (recristalizat din etanol); microanaliza găsită: C 60,0, H

3,2, N 26,2%; C16H19N6O2 cerută: C 50,4, H 3,2, N 26,4%; NMR: 6,45 (s, IH, pirazol-3H), 6,65 (dd, IH, furil-4H), 7,0 (d, IH, furil-3H), 7,5-7,9 (m, 5H, fenil-H + furil-5H), 8,4- 9,0 (br, d, 2H, NH2); m/e 319 (M+H)⁺.

Exemplul 129.7-amino-5- (2-/etilsulfinil/ etoxi)- 2-(2-furil)- pirazolo/2,3-a/ /l,3,5/-triazină, ca un solid, cu punctul de topire la 182...184°C, (recristalizat din etanol), microanaliza găsită: C 48,9, H

4.8, N 29,9%; C13H15N5SO3 cerută: C

48,6, H 4,7, N 21,8%; NMR: 1,2 (t, 3H, CH3), 2,6-3,3 (m, 4H, CH2. SO. CH2),

4,5-4,8 (m, 2H, CH2), 6,45 (s, IH, pirazol3H), 6,65 (dd, IH, furil-4H), 7,0 (d, IH, furil-3H), 7,85 (d, IH, furil-5H), 8,1-8,8 (br, d, 2H, NH2); m/e 322 (M+H)⁺.

Exemplul 130. 7-amino-5- (2-fluorofenoxi)- 2-(2-furil)- pirazolo/2,3-a/ /1,3,5/ triazină, ca un solid, cu punctul de topire la 253...255°C, (recristalizat din etanol); microanaliza găsită: C 57,6, H

3,1, N 22,5%; C15H10N5PO2 cerută: C

57.8, H 3,2, N 22,5%; NMR: 6,45 (s, IH, pirazol-3H), 6,65 (dd, IH, furil-4H), 7,0 (d, IH, furil-3H), 7,3-7,5 (m, 4H, fenil-H),

7,8 (d, IH, furil-5H), 8,4-9,0 (br, d, 2H, NH2); m/e 312 (M+H)⁺.

Exemplul 131.7-amino- 2-(2-furil)-5(3-izoxazoliloxi)- pirazolo/2,3-a/ /1,3,5/triazină, ca un solid, cu punctul de topire la 235...237°C, (recristalizat din 2-propanol); microanaliza găsită: C 50,8, H 2,9,

N 28,9%; C12H8N6O3. 0,lC3H7OH ce109542 rută: C 50,8, H 3,1, N 28,9%; NMR: 6,45 (s, IH, pirazol-3H), 6,65 (dd, IH, furil4H), 6,75 (d, IH, izoxazol-4H), 7,05 (d, IH, furil-3H), 7,85 (d, IH, furil-5H), 8,9 (d, IH, izoxazol-5H), 8,5-9,2 (br, d, 2H, NH2); spectrul, de asemenea, conține semnale pentru 2- propanol (0,1 moli); m/e 284 (M ⁺ ).

Exemplul 132.7-amino- 2-(2-furil)-5/3-(1,2,5-tiadiazolil)- oxi/- pirazolo/2,3-a/ /l,3,5/-triazină, ca un solid, cu punctul de topire la 246...248°C, (recristalizat din etanol); microanaliza găsită: C 43,9, H 2,0, N 32,7%; C11H7N7NO2 cerută: C

43,8, H 2,3, N 32,6%; NMR: 6,55 (s, IH, pirazol-3H), 6,65 (dd, IH, furil-4H), 7,05 (d, IH, furil-3H), 7,85 (d, IH, furil-5H),

8,9 (s, IH, 4- tiadiazol-H), 8,6-9,2 (br, d, 2H, NH2); m/e 301 (M⁺ ).

Exemplul 133.7-amino- 2-(2-furil)-5(3-piridiloxi)- pirazolo/2,3-a/ /l,3,5/-triazină, ca un solid, cu punctul de topire la

278.. .280°C, (recristalizat din etanol); microanaliza găsită: C 57,2, H 3,1, N 28,2%; C14H10N6O2 cerută: C 57,1, H

3,4, N 28,6%; NMR: 6,45 (s, IH, pirazol-3H), 6,65 (dd, IH, furil-4H), 7,0 (d, IH, furil-3H), 7,5 (dd, IH, piridil-5H),

7,7 (m, IH, piridil-4H), 7,8 (d, IH, furil-H),

8,45 (dd, IH, piridil-6H), 8,55 (d, IH, piridil-2H), 8,4-9,0 (br, d, 2H, NH2); m/e 294 (M⁺ ).

Exemplele 134...141. Utilizând un procedeu similar celui descris în cadrul exemplului 120, dar utilizând compusul amino corespunzător, următorii compuși de formula I sunt preparați:

Exemplul 134.7-amino- 2-(2-furil)-5(piperidino)- pirazolo/2,3- a/ /l,3,5/-triazină, ca un solid, cu punctul de topire la

274.. .276°C, (recristalizat din etanol); microanaliza găsită: C 58,8, H 5,7, N 29,3%; C14H19N6O cerută: C 59,1, H 5,7, N 29,6%; NMR: 1,68 (m, 6H, CH2), 3,88 (ζ 4H, CH2, NCH2), 6,22 (m, IH, pirazol-3H), 6,78 (dd, IH, furil-4H), 7,08 (d, IH, furil-3H), 7,96 (s, IH, furil-5H), 8,05 (br, d, 2H, NH2); m/e 284 (M⁺).

Exemplul 135.7-amino- 2-(2-furil)-5(exo-norbornilamino)- pirazolo/2,3-a/ /l,3,5/-triazină, ca un solid, cu punctul de topire la 247...249°C, (recristalizat din etanol); microanaliza găsită: C 61,7, H

5,8, N 26,9%; C16H18N6O cerută: C 61,9, H5,8,N27,1%; NMR: 1,01-1,7 (complex, 8H, CH2), 2,19 (s, 2H, CHCH2), 3,67 (br, IH, CHNH), 5,05 (s, IH, pirazol-3H), 6,60 (dd, IH, furil-4H), 6,74 (d, IH, NH-CH), 6,67 (br, s, 2H, NH2), 7,75 (d, IH, furil-5H); m/e 310 (M⁺).

Exemplul 136. 7-amino-5- ciclohexilamino- 2-(2-furil)- pirazolo/2,3-a//1,3,5/triazină, ca un solid, cu punctul de topire la 218...220°C, (recristalizat din etanol); microanaliza găsită: C 60,4, H 5,9, N 28,2%; C15H18N6O cerută: C 60,4, H 6,0, N 28,2%; NMR: 1,0-2,0 (complex, 10H, CH2), 3,69 (br, s, IH, NH), 6,02 (s, IH, pirazol-3H), 6,61 (dd, IH, furil-4H), 6,70 (d, IH, NH), 6,88 (d, IH, furil-3H), 7,71 (br, s, 2H, NH2), 7,76 (dd, IH, furii- 5H); m/e 298 (M⁺).

Exemplul 137.7-amino- 2-(2-furil)-5anilinopirazolo/2,3-a/ /l,3,5/-triazină, ca un solid, cu punctul de topire la 284... 286°C, (recristalizat din etanol); microanaliza găsită: C 61,7, H 4,1, N 28,1%; C15H12N60.0,05C2H50H cerută: C 61,6, H 4,2, N 28,5%; NMR: 6,25 (s, IH, pirazol-3H), 7,28 (t, 2H, m-fenil-H), 7,81 (complex, 3H, furil-5H + o-fenil-H), 8,08 (br, s, 2H, NH2), 9,27 (br, s, IH, NH); m/e 292 (M⁺).

Exemplul 138. 7-amino-5- (2-dimetilaminoetil)- amino- 2-(2- furii)- pirazolo/2,3-a/ /l,3,5/-triazină, ca un solid, cu punctul de topire la 169...171°C, (recristalizat din etanol); microanaliza găsită: C 54,5, H 6,0, N 34,4%; C13H17N7O cerută: C 54,4, H 5,9, N 34,2%; NMR:

2,73 (s, 6H, NCH3), 3,16 (t, 2H, CH2N), 3,56 (t, 2H, CH2N), 6,08 (s, IH, pirazol3H), 6,59 (dd, IH, furil-4H), 6,89 (d, IH, furil-3H), 7,72 (s, IH, furil-5H); m/e 286 (M⁺).

Exemplul 139.7-amino- 2-(2-furil)-5(2-furilmetilamino)- pirazolo/2,3-a/ /l,3,5/-triazină, ca un solid, cu punctul de topire la 213...215°C, (recristalizat din etanol); microanaliza găsită: C 57,0, H

3,9, Ν 28,2%; C14H12N6O2 cerută: C 56,7, Η 4,05, Ν 28,4%; NMR: 4,45 (d, 2H, CH2 NH), 6,0 (s, IH, pirazol-3H), 6,23 (d, IH, furilmetilamino-3H), 6,35 (dd, IH, furilmetilamino- 4H), 6,60 (dd, IH, furilmetilamino-5H), 7,76 (d, IH, furil-5H), 7,85 (br, s, 2H, NH2); m/e 296 (M⁺).

Exemplul 140. (S)-7-amino- 2-(2-furil)-5- /alfa- metilbenzilamino/ pirazolo/2,3-a/ /l,3,5/-triazină, ca un solid, cu punctul de topire la 115...118°C, (cu descompunere), (recristalizat din etanol); microanaliza găsită: C 63,0, H 5,4, N 25,6%; C17H16N60.0,25CH3OH cerută: C 63,1, H 5,2, N 25,6%; NMR: 1,42 (d, 3H, CH3), 5,15 (m, IH, CHN), 6,00 (s, IH, pirazol-3H), 6,60 (dd, IH, furil-4H),

6,88 (d, IH, furil-3H), 7,1-7,5 (complex, 6H, NH + phenil H), 7,75 (br, d, 3H, NH2 + furii-5H); m/e 320 (M⁺).

Exemplul 141.7-amino- 2-(2-furil)-5-

3-piridilmetilamino) - pirazolo/2,3-a/ /l,3,5/-triazină, ca un solid, cu punctul de topire la 215...217°C, (recristalizat din etanol); microanaliza găsită: C 59,0, H

4,1, N 32%; C15H13N7O cerută: C 58,7, H4,2, N 31,9%; NMR: 4,5 (d, 2H, NCH2), 6,07 (s, IH, pirazolo-3H), 6,62 (dd, IH, furil-4H), 6,8 (d, IH, furil-3H), 7,32 (dd, IH, piridil-5H), 7,48 (t, IH, NH), 7,75 (complex, 2H, furil-5H + piridil-4H),

7,85 (br, 2H, NH2), 8,42 (dd, IH, piridil6H), 8,55 (d, IH, piridil-2H); m/e (M⁺).

Exemplul 142. Utilizând un procedeu similar celui descris în cadrul exemplului 119, dar utilizând tio-fenolul în locul fenolului, se obține 7-amino- 2-(2-furil)-

5- (feniltio)- pirazolo/2,3-a/ /l,3,5/-triazina, ca un solid, cu punctul de topire peste 300°C, (cu descompunere), (recristalizat din etanol); microanaliza găsită: C 58,2, H 3,5, N 22,3%; C15H11N5OS cerută: C 58,2, H 3,6, N 22,6%; NMR: 6,44 (s, IH, pirazol-3H), 6,62 (dd, IH, furil-4H), 6,99 (d, IH, furii- 3H), 7,49 (complex, 3H, fenil-m + p-H), 7,61 (complex, 2H, fenil- OH), 7,81 (d, IH, furil-5H) 8,51 (br, d, 2H, NH2); m/e 310 (M + H) .

Exemplul 143. 1,37 g 4-(2-aminoe66 til)-fenol se adaugă la o suspensie sub agitare conținând 1,4 g 7-amino- 2-(2-furil)-5- (metilsulfonil)- pirazol/2,3-a/ /l,3,5/-triazină în 150 ml acetonitril și 5 amestecul se încălzește la reflux, timp de 6 h. Solventul se îndepărtează la vacuum și reziduul se purifică prin cromatografiere pe silice (100 g), eluarea făcându-se cu diclormetan conținând me10 tanol (5,0% v/v). Solidul obținut se recristalizează din etanol, obținându-se 7amino- 2-(2-furil)-5- /2-(4-hidroxifeniletil) /aminopirazolo/2,3-a/ /l,3,5/-triazina, ca un solid cristalizat (0,36 g), cu punctul 15 de topire la 213...215°C; microanaliza găsită: C 60,6, H 5,3, N 24,0%; C17H16N6 O2. 0,3C2HsOH cerută: C 60,2, H 5,2, N 24,0%; NMR: 1,05 (t, CH3 CH2OH), 2,70 (t, 2H, CH2Ar), 3,4 (complex, NCH2 și 20 CH3, CH2OH), 4,31 (t, CH3CH2OH),

6,08 (s, IH, pirazol-3H), 6,62 (dd, IH, furil-4H), 6,7 și 7,05 (A2B2 model, 4H, fenil-H), 6,86 (t, IH, NH), 6,92 (dd, IH, furil-3H), 7,8 (br, s, 2H, NH2), 9,12 (s, 25 IH, OH); m/e 337 (M+H)⁺.

Exemplele 144...148. Utilizând un procedeu similar celui descris mai sus în exemplul 1, dar utilizând compusul hidroxi sau fenolul corespunzător, se pre30 pară următorii compuși de formula I:

Exemplul 144. 7-amino-5- (2-cianofenoxi- 2-(2-furil)- pirazolo/2,3-a//1,3,5/triazina ca și prisme incolore, (cristalizate din etanol), cu punctul de topire la 35 296...298°C (descompunere); microanaliza găsită: C 60,0, H 3,0, N 26,1%; C16H10N6O2 cerută: C 60,4, H 3,1, N 26,4%; NMR: 6,5 (s, IH, pirazol-3H),

6,65 (q, IH, furii- 4H), 7,0 (q, IH, furil-3H), 40 7,4-7,6 (m, 2H, fenil-H), 7,7-8,0 (m, 3H, fenil-H, furil-5H), 8,5-9 1 (larg d, 2H, NH2); m/e 319 (M+H) ⁺ .

Exemplul 145.7-amino- 2-(2-furil)-5(2,3,4,5,6- pentafluorfenoxi)- pirazo45 lo/2,3-a/ /l,3,5/-triazină, ca și cristale incolore, cristalizate din etanol, cu punctul de topire la 285...288°C; microanaliza găsită: C 47,2, H 1,7, N 18,4%; C15H6

F5N5O2 cerută: C 47,0, H 1,6, N 18,3%

NMR: 6,50 (s, IH, pirazolo-3H), 6,65 (dd, IH, furil-4H), 7,02 (d, IH, furil-3H),

7,85 (d, IH, furil-5H), 8,75-9,10 (br, d, 2H, NH2); m/e 384 (M+H)⁺.

Exemplul 146.7-amino- 2-(2-furil)-5(2-metoxicarbonilfenoxi- pirazolo/2,3-a/ /l,3,5/-triazină, ca prisme incolore din metanol, cu punctul de topire la 249... 251°C; microanaliza găsită: C 57,7, H 3,6, N 19,8%; C17H13N5O4 cerută: C 58,1, H

3,7, N 19,9%; NMR: 3,65 (s, 3H, CH3),

6,4 (s, IH, pirazol-3H), 6,65 (q, IH, furil-4H), 6,95 (q, IH, furil-5H), 7,8 (d, IH, furil-5H), 7,9 (dd, IH, fenil-3H),

8.3- 8,9 (larg d, 2H, NH2); m/e 325 (M+H)\

Exemplul 147.7-amino- 2-(2-furil)-5(4-N-( 1 -propil) - aminocarbonilmetoxi) fenoxipirazolo/2,3-a/ /l,3,5/-triazină, ca și cristale incolore, cristalizate din etanol, cu punctul de topire la 224...226°C; microanaliza găsită: C 58,6, H 4,7, N 20,2%; C20H20N6O4 cerută: C 58,8, H

4,9, N 20,6%; NMR: 0,88 (t, 3H, CH3), 1,48 (m, 2H, -CICH2- ), 3,12 (q, 2H, -CH2N), 4,50 (s, 2H, COH2CO), 8,40 (s, IH, pirazolo-3H), 6,65 (dd, IH, furil-4H), 6,95-7,05 (complex, 3H, fenil-H și furil-3H), 7,10-7,20 (complex, 2H, fenil-H),

7,83 (d, IH, furil-5H), 8,16 (t, IH, CONH),

8.4- 8,8 (br, d, 2H, NH2); m/e 489 (M + H)⁺.

Fenolul, materie primă de pornire, se prepară după cum urmează: o soluție de 4,1 g 1-propilamină și 50 ml metil-4hidroxi- fenoxiacetat în 3,64 g metanol se lasă să stea timp de 72 h la temperatura ambiantă. Solventul se evaporă în vacuum și reziduul se ține și se reia cu acetat de etil. Soluția se spală secvențial cu acid clorhidric IM (2 x 25 ml) și saramură (30 ml), se usucă pe sulfat de magneziu și solventul se evaporă pentru a da N-(l-propil)- 4-hidroxi- fenoxiacetamida ca un ulei roșu, NMR: 0,95 (t, 3H, CH2), 1,55 (m, 2H, CH2), 3,3 (q, 2H, CH2N), 4,4 (s, 2H, CH2O), 6,5-6,7 (larg s, IH, OH), 6,8 (s, 4H, fenil-H); m/e 227 (M+NH4) ⁺ , 210 (M+H)⁺.

Exemplul 148. 7-amino-5- (3-metoxicarbonilfenoxi)- 2-(2-furil)- pirazolo68 /2,3-a/ /l,3,5/-triazină, ca un solid, cristalizat din etanol, cu punctul de topire la

244.. .247°C; C 58,1, H 3,7, N 19,9%; NMR: 3,89 (s, 3H, CO2CH3), 6,42 (s, IH, pirazol-3H), 6,65 (dd, IH, furil-4H), 6,99 (dd, IH, furil-3H), 7,3-7,9 (complex, 5H, furil-5H și fenil-H), 8,64 (d, 2H, NH2); m/e 352 (M+H) ⁺ .

Exemplele 149...152. Utilizând un procedeu similar celui descris în cadrul exemplului 120, dar utilizând compusul amino corespunzător, se prepară următorii compuși de formula I:

Exemplul 149.7-amino- 2-(2-furil)-5(2-feniletilamino)- pirazolo/2,3-a/ /1,3,5/triazină, ca și cristale albicioase, cristalizate din etanol, cu punctul de topire la

225.. 227°C; microanaliza găsită: C 63,3, H 4,9, N 26,1%; C17H16N6O cerută: C

63,7, H 5,0, N 26,6%; NMR: 2,74 (t, 2H, CH2), 3,9 (q, 2H, CH2H), 6,05 (s, IH, pirazol-3H), 6,62 (dd, IH, furil-4H), 6,90 (complex, 2H, furii- 3H și NH), 7,14-

7,36 (complex, 5H, fenil-H), 7,78 (d, IH, furii- 5H), 7,80 (br, 2H, NH2); m/e 321 (M + H) .

Exemplul 150. 7-amino-5- ciclopropilmetilamino- 2-(2-furil)- pirazolo/2,3a/ /l,3,5/-triazină, ca și cristale albicioase, cristalizate din toluen, cu punctul de topire la 200...202°C; microanaliza găsită: C 58,0, H 5,4, N 30,8%; C13H13N6O cerută: C 57,8, H 5,2, N 31,1%; NMR: 0,17-0,29 (complex, 2H, ciclopropilCH2), 0,31-0,45 (complex, 2H, ciclopropil CH2), 0,95-1,18 (complex, IH, ciclopropil CH), 3,13 (t, 2H, CH2N), 6,03 (s, IH, pirazol- 3H), 6,62 (dd, IH, furil-4H), 6,88 (d, IH, furil-3H), (br, s, IH, NH), 7,76 (d, IH, furil-3H), 7,77 (br, 2H, NH2); m/e 270 (M⁺).

Exemplul 151.7-amino-5-/2-(4-aminosulfonil/- amino- 2-(2- furii)- pirazolo/2,3-a/ /l,3,5/-triazină de cristale albicioase, cristalizate din etanol, cu punctul de topire la 245...248°C; microanaliza găsită: C 50,6, H 4,7, N 23,2, H2O 2,2%; C17H17N7C3S. 0,3C2H5OH. 0,5H2O cerută: C 50,3, H 4,7, N 23,2, H2O 2,2%; NMR: 2,93 (t, 2H, CH2), 3,43-3,55 (com109542 plex, 2H, CH2N), 6,08 (s, IH, pirazolo3H), 6,62 (dd, IH, furil-4H), 6,90 (d, IH, furil-3H), 6,96 (br, t, IH, NH), 7,25 (d, 2H, SO2NH2), 7,41-7,46 (d, 2H, fenil-H), 7,73-7,77 (larg, 5H, furil-5H, fenil-H și NH2); m/e 399 (M⁺).

Exemplul 152.7-amino-2-(2-furil)-5(4- pivaloiloxifenil)- etilaminopirazolo /2,3-a/ /l,3,5/-triazină, ca un complex de prisme galben, cristalizate din 2-propanol, cu punctul de topire la 211...213°C; microanaliza găsită: C 62,4, H 6,1, N 19,8%; C22H24N6O3 cerută: C 62,8, H 5,8, N 20,0%; NMR: 1,3 (s, 9H, (CH3)3), 2,85 (ζ 3H, CH2Ar), 3,5 (m, 2H, CH2N), 6,05 (s, IH, pirazol-3H), 6,6 (q, IH, furil-4H),

6,9 (q, IH, furil-3H), 7,0 (d, 2H, fenilH), 7,75 (d, 2H, fenil-H), 7,5-8,0 (complex, 4H, NH2, NH și furil-5H); m/e 421 (M + H)⁺.

Materia primă cerută, amina, se prepară după cum urmează: o soluție de 10,0 ml clorură de pivaloil se adaugă în picături, la o soluție de 10,2 g tiramină în amestec diclormetan/ trifluoracetic acid (1:1 v/v). Amestecul de reacție se agită timp de 4 h și solvenții se îndepărtează la vacuum. Reziduul siropos se triturează cu amestec de acetat de etil/ dietileter (3:1 v/v), pentru a da 2-(4pivaloiloxifenil)- etilamina, ca o sare trifluoroacetat incoloră, cu punctul de topire la 255...257°C; NMR: 1,3 (s, 9H, pivaloil-H), 2,85 (m, 2H, CH2Ph), 3,05 (m, 2H, CH2N), 7,05 (d, 2H, fenil-H),

2,85 (m, 2H, CH2PI1), 3,05 (m, 2H, CH2N), 7,05 (d, 2H, fenil-H), 7,3 (d, 2H, furil-H), 8,0(largs, 3H, NH3); m/e 222 (M+H)⁺.

Exemplele 153...157. Utilizând un procedeu similar celui descris în exemplul 119, dar utilizând compusul tiol corespunzător în locul fenolului, următorii compuși de formula I se prepară.

Exemplul 153.7-amino- 2-(2-furil)-5(2-furilmetiltio)- pirazolo/2,3-a/ /1,3,5/triazină, ca și cristale incolore, cristalizate din etanol, cu punctul de topire la

208...209°C; microanaliza găsită: C 53,8, H 3,4, N 22,3%; C14H11N5O2S cerută: C 53,7, H 3,5, N 22,3%; NMR: 4,45 (s,

2H, CH2S), 6,40 (complex, 2H, furii, 3H și 4Ή), 6,55 (s, IH, pirazol-3H), 6,67 (dd, IH, furil-4H), 7,03 (d, IH, furil-3H), 7,58 (s, IH, furil-5H), 7,84 (d, IH, furil5H), 8,40-8,70 (br, d, 2H, NH2); m/e 314 (M + H)⁺.

Exemplul 154. 7-amino-5- ciclopentiltio- 2-(2-furil)- pirazolo/2,3-a/ /1,3,5/triazină, ca și plăci incolore, cristalizate din etanol, cu punctul de topire la 226... 228°C; microanaliza găsită: C 56,2, H 5,4, N 23,2%; C14H15N5SO cerută: C 55,8, H 5,0, N 23,2%; NMR: 1,4-1,8 (complex, 6H, ciclopentil-H), 2,1-2,3 (complex, 2H, ciclopentil-H), 3,8-4,0 (complex, IH, ciclopentil-lH), 6,5 (s, IH, pirazol-3H),

6,65 (q, IH, furiMH), 7,0 (d, IH, furil-3H),

7,8 (d, IH, furil-5H), 8,1-8,7 (larg d, 2H, NH2); m/e 301 (M)⁴.

Exemplul 155. 7-amino- 2-(2-furil)(N-(l-propil)- aminocarbonilmetiltio)pirazolo/2,3-a/ /l,3,5/-triazină, ca și cristale galbene, cristalizate din etanol, cu punctul de topire la 250...253°C; microanaliza găsită: C 50,5, H 4,7, N 25,0%; C14H16N6O2S cerută: C 50,6, H 4,8, N 25,3%; NMR: 0,75 (t, 3H, CH3), 4,42 (m, 2H, CH₂), 3,05 (q, 2H, CH2H), 3,82 (s, 2H, SCH2CO), 6,48 (s, IH, pirazol-3H),

6,68 (dd, IH, furil-4H), 7,05 (d, IH, furil-3H), 7,85 (d, IH, furil-5H), 8,05 (t, IH, NH), 0,40-8,70 (br, d, 2H, NH2); m/e 333 (M+H) ⁺ .

Materia primă de plecare, se prepară în manieră esențială cu cea descrisă în cadrul exemplului 156, dar utilizând 1propilamina în locul ciclohexilaminei. Produsul se distilează pentru a se obține un ulei vâscos, galben pal, care se utilizează direct

Exemplul 156.7-amino-5- ciclohexilaminocarbonil- metiltio)- 2- (2-furil)pirazolo/2,3-a/ /l,3,5/-triazina, ca și cristale galbene, cristalizate din izopropanol, cu punctul de topire la 253...256°C; microanaliza găsită: C 55,1, H 5,5 N 22,7%; C17H20N6O2S cerută: C 54,7, H 5,4, N 22,6%; NMR: 1,00-1,40 (complex, 5H, ciclohexil-H), 1,45-1,85 (complex, 5H, ciclohexil-H), 3,51 (br, IH, CH-N), 3,79 (s, 2H, CH2S), 6,46 (s, 1H, pirazol-3H),

6,66 (dd, 1H, furil-4H), 7,02 (d, 1H, furil-3H), 7,83 (d, 1H, furil-5H), 7,94 (d, 1H, CONH), 8,2-8,8 (br, d, 2H, NH2); m/e 373 (M+H) ⁺ .

Tiolul de pornire se prepară după cum urmează: o soluție de 12 g metil-2mercaptoacetat și 29,7 g ciclohexilamină în 50 ml etanol se lasă să stea la temperatura ambiantă, timp de 72 h, și apoi se refluxează timp de 6 h. Solventul se evaporă și reziduul se dizolvă în 200 ml acetat de etil. Soluția se spală secvențial cu acid clorhidric 2H (3 x 50 ml), apă (2 x 50 ml) și saramură (50 ml) și solventul se îndepărtează la vacuum. Produsul brut se purifică prin cromatografiere pe silice (se eluează cu amestec diclormetan/metanul 99:1 v/v), pentru a da N-ciclohexil 2- mercaptoacetamida, ca un compact cristalin, cu temperatură de topire scăzută; NMR: 1,0-2,0 (complex, 11H, ciclohexil-CH2 și NH), 3,2 (d, 2H, CH2),

3,6-3,9 (m, 1H, ciclohexil-CH), 6,4-6,9 (larg, d, 1H, NH); m/e 174 (M+H) ⁺ .

Exemplul 157.7-amino- 2-(2-furil)-5(piperidino- carbonilmetiltio)- pirazolo /2,3-a/ /l,3,5/-triazină, ca și cristale incolore, cristalizate din izopropanol, cu punctul de topire la 198...200°C; microanaliza găsită: C 53,8, H 6,3, N 23,5%; C16H18N6O2S cerută: C 53,6, H 5,0, N 23,5%; NMR: 1,45-1,59 (complex, 6H, piperidină OH), 3,44-3,52 (complex, 4H, NCH2), 4,12 (s, 2H, CH2S), 5,48 (s, 1H, pirazol-3H), 6,64 (dd, 1H, furil-4H), 7,02 (dd, 1H, furil-3H), 7,82 (dd, 1H, furil-5H),

7,94 (d, 1H, CONH), 8,2-8,8 (br, d, 2H, NH2); m/e 373 (M+H)⁺.

Tiolul, materia primă de plecare, se prepară după cum urmează: se repetă descrierea și tehnologia din exemplul 156, dar se utilizează piperidină în locul ciclohexilaminei. Produsul se distilează pentru a da un ulei galben, care se utilizează direct

Exemplul 158. Utilizând un procedeu similar celui descris în cadrul exemplului

118, se prepară 2-(4-furil)- 5-/2-(4- hidroxifenil)- etil/- amino-7- metilamino /1,2,4/- triazolo-/l,5- a/ /1,3,5/triazină, cu punctul de topire la 228...230°C; microanaliza găsită: C 58,0, H 4,9, N 28,0%; C17H17N7O2 cerută: C 58,1, H 4,8, N 27,9%; NMR: 2,74 (t, 2H, CH2Ar), 2,92 și 2,39 (d, 3H, NHCH3 rotameri), 3,45 (m, 2H, NHCH2), 6,69 (complex, 3H, 2-fenil-H și furil-4H), 7,04 (complex, 3H, 2-fenil-H și furil-3H), 7,63 (t, 1H, -NH-CH2), 7,86 (d, 1H, furil-5H), 8,48 și 8,63 (q, 1H, NHCH3 rotameri), 9,17 (s, 1H, OH); m/e 352 (M+H)⁺.

Exemplul 159. Utilizând un procedeu similar celui descris în cadrul exemplului 117, dar pornind de la 5,7-difenoxi- 2-/5(3- metil- izoxazolil)/- /1,2,4/- triazolo/1,5-a//1,3,5/triazină, se prepară 7-amino2-/5-(3-metilizoxazolil)/- 5-fenoxi /1,2,4/triazole/l,5-a//l,3,5/triazina, ca ace incolore, cristalizate din etanol, cu punctul de topire la 279...281°C; microanaliza găsită: C 54,2, H 4,5, N 29,0%; C14H11 N7O2 (0,6); C2H5OH cerută: C 54,2, H

4,3, N 29,1%; NMR: 2,33 (s, 3H, CH3), 7,0 (s, 1H, izoxazolil-4H), 7,3-7,6 (complex, 5H, fenil-H), 9,12 (s, 2H, NH2); m/e 310 (M+H) ⁺ .

Materia primă de pornire, s-a preparat după cum urmează:

(a) O soluție de 5-(3-metilizoxazolil)carbonil clorură (4,36 g) în diclormetan se adaugă la o soluție sub agitare conținând 2-4- difenoxi- 6-hidrazino /1,3,5/triazină (8,9 g), și trietilamină (3,03 g) în diclormetan la 0°C. După agitarea timp de 4 h la temperatura ambianta, soluția organică este egală cu apă (x”2), saramură (x 1), se usucă și se evaporă pentru a da o spumă (13,5 g).

Cromatografierea pe silicagel și eluarea cu diclormetan- metan (1% v/v), duce la produsul dorit (6,7 g), cristalizarea unei părți din etanol duce la un solid cu punctul de topire la 135...198°C; NMR:

2,32 (m, 3H, CH3), 6,93 (s, 1H, izoxazolil-4H), 7,1-7,4 (complex, 10H, fenil-H),

10,19 (s, 1H), 10,87 (s, 1H, CONH); m/e 405 (M+H) ⁺ .

(b) O soluție de hidrazină acetilată (2,02 g) și p-toluen- sulfonil clorură (1,90 g), 50 g piridină se încălzește la 100°C, timp de 2 h. Piridină se îndepărtează cu un evaporator rotativ, reziduul se dizolvă în diclormetan și soluția se spală cu 2N HCI (2 x 50 ml), apă (50 ml) și saramură (50 ml). Soluția organică se usucă pe sulfat de magneziu și se filtrează, se evaporă și se utilizează direct

Exemplul 160. Utilizând un procedeu similar celui descris în cadrul exemplului 119, dar pornind de la 7-amino-2- /5-(3metilizoxazolil) /5-fenoxi/l,2,4/- triazolo/1,5-a//1,3,5/triazină, se obține 7-amino5-/2-(4-hidroxifenil)- etil/amino- 2-/2-(3metilizoxazolil/- /1,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazina, cu punctul de topire la

233.. .235°C; microanaliza găsită: C 54,7, H 4,8, N 31,1%; C16H16NsO2 (0,1) C2H5OH cerută: C 54,6, H 4,8, N 31,4%; NMR: 2,32 (s, 3H, CH2), 2,71 (t, 2H, NCH2), 3,42 (m, 2H, CH2-fenil), 6,68 și 7,03 (A2B2 modele, 4H, fenil-H), 6,90 (m, 1H, izoxazolil-4H), 7,56 și 7,66 (t, 1H, CH2NH), 6,27 (br, s, 2H, NH2), 9,15 (s, 1H, OH); m/e 353 (M+H)⁺.

Exemplul 161. Utilizând un procedeu similar celui descris în cadrul exemplului 3, se obține 7-amino- 2-(2-furil)-5- /2-(4metoxifenil)- etil-/l,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazina, cu punctul de topire la

211.. .213°C; microanaliza găsită: C 58,2, H 4,7, N 27,8%; C17H17N7O2 cerută: C

58,1, H 4,9, N 27,9%; NMR: 2,80 (t, 2H, CH2-fenil), 3,44 (m, 2H, CH2N), 3,72 (s, 3H, CH3O), 6,66 (d din d, 1H, furil-4H),

6,65 și 7,14 (model A2B2, 4,11, 4fenil-N), 7,05 (d, 1H, fenil-3H), 7,45 (t, 1H, NH), 7,86 (d, 1H, fenil-5H), 8,04 (br, 2H, NH2); m/e (M+H)⁺.

Exemplul 162. Utilizând un procedeu similar celui descris în cadrul exemplului 3, se obține 7-amino-5- /2-(2-benziloxifenil)- etil/- amino- 2-(2-furil)- /1,2,4/triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină, cu punctul de topire la 151...153°C; microanaliza găsită: C 64,4, H 4,8, N 23,0%; C23H21 N7O2 cerută: C 64,6, H 4,95, N 22,9%; NMR: 2,90 (t, 2H, fenil-CH2), 3,53 (m, 2H, CH2N), 5,13 (m, 2H, CH2O), 6,88 (d, 1H, furil-4H), 7,04 (d, 1H, furil-3H),

6,8-7,6 (complex, 8H, fenil-H), 7,88 (s, 1H, furil-5H). 8,11 (br, s, 2H, NH2); m/e 428 (M+H)⁺.

Exemplul 163. Utilizând un procedeu similar celui descris în cadrul exemplului 3, se obține 7-amino-5- /(3-benziloxi- 4metoxi- fenil)- metil/- amino- 2-(2-furil)/1,2,4/- triazolo- /1,5-a/ /1,3,5/triazină, cu punctul de topire la 173...175°C; microanaliza găsită: C 62,3, H 4,8, N 22,1%; NMR: 3,76 (s, 3H, CH2O), 4,44 (d, 2H, CH2H), 5,04 (s, 2H, CH2O), 6,66 (d, din d, 1H, furil-4H), 6,75-7,75 (complex, 8H, fenil-H), 7,03 (d, 1H, furil-3H), 7,5 (s, 1H, furil-5H), 7,66 (m, 1H, NH), 8,18 (br, s, 2H, NH2); m/e 444 (M+H)⁺.

Exemplul 164. Utilizând un procedeu similar celui descris în cadrul exemplului 3, se obține 7-amino- 2-(2-furil)-5- /2-(3metoxifenil)- etil-amino- /1,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazina, cu punctul de topire la 112...114°C; microanaliza găsită: C 57,6, H 4,7, N 28,0, H2O 0,4%; C17H17 N7O2 (0,1) H2O cerută: C 57,7, H 4,9, N

27,8, H2O 0,5%; NMR: 2,83 (t, 2H, fenilCH2), 3,50 (m, 2H, CH2N), 3,74 (s, 3H, CH, CH3O), 6,65 (d din d, 1H, furil-4H),

6,7-73 (complex, 4H, fenil-H), 7,04 (d, 1H, furil-3H), 7,40 (t, 1H, NH), 7,83 (m, 1H, furii-), 8 07 (br, s, 2H, NH2); m/e 352 (M+H)*.

Exemplul 165. Utilizând un procedeu similar celui descris în cadrul exemplului 3, se obține 7-amino- 2-(2-furil)-5- /(2metoxifenil)- metil/- amino-/l,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină, cu punctul de topire la 249...251°C; microanaliza găsită: C 56,9, H 4,4, N 29,2%; C16H11N7O2 cerută: C 57,0, H 4,5, N 29,1%; NMR:

3,83 (s, 2H, CH2O), 4,49 (d, 2H, CH2N),

6,65 (d, din d, 1H, furil-4H), 6,8-7,3 (complex, 4H, fenil-H), 7,03 (s, 1H, furil-3H), 7,89 (t, 1H, NH), 7,84 (d, 1H, furil-5H) 8,15 (br, s, 2H, NH2); m/e 338 (M + II)Â

Exemplul 166. Utilizând un procedeu similar celui descris în cadrul exemplului

3, se obține 7-amino- 2-(2-furil)-5- /(4metoxifenil)- metil/- amino/1,2,4/- tria109542 zolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină, cu punctul de topire la 237,5...239°C; microanaliza găsită: C 56,7, H 4,5, N 28,8%; C16H15 N7O2 cerută: C 57,0, H 4,5, N 29,1%; NMR: 3,72 (s, 3H, CH2O), 4,42 (d, 2H, CH2N), 6,66 (d, din d, NH, furil-4H),

6,86 și 7,28 (model, A2B2,4H, 9-fenil-H), 7,04 (d, IH, furil-3H), 7,86 (m, IH, furii-5H), 7,91 (complex, IH, NH), 8,16 (br, s, 2H, NH2); m/e 338 (M+H)⁺.

Exemplul 167. O soluție de 0,9 g produs conținut, conform exemplului 161, în 150 ml metanol se hidrogenează la temperatura camerei și presiune, utilizând 0,9 g paladiu pe cărbune 10% catalizator. După preluarea completă a hidrogenului, catalizatorul se filtrează și solventul se evaporă. Reziduul se cristalizează din etanol și se obține 7-amino- 2-(2-furil)-5- /2- (hidroxifenil)etil/- amino/1,2,4/- triazolo-/l,5-a//1,3,5/triazină, cu punctul de topire la 260... 263°C; o microanaliza cerută: C 57,0, H

4,7, N 28,5%; C16H15N7O2 (0,15) C2H5 OH, găsită: C57,8, H 4,8, N 28,6%; NMR: 2,81 (t, 2H, fenil-H), 3,49 (m, CH2N),

6,71 (d din d, IH, furil-4H), 7,03 (d, IH, furil-3H), 6,7-7,15 (complex, 4H, fenil H), 7,85 (m, IH, NH), 7,84 (s, IH, furil-5H), 8,09 (br, s, 2H, NH2), 9,31 (s, IH, OH); m/e 338 (M+H)*.

Exemplul 168. Utilizând un procedeu similar celui descris în cadrul exemplului 2, se obține 7-amino- 2-(2-furil)-5- (2feniletiltio) /1,2,4/- triazolo-/l,5-a//1,3,5/triazina, ca și ace albe, cristalizate din etanol, cu punctul de topire la 219...221°C; microanaliza găsită: C 57,2, H 4,1, N 24,6%; C16H14N6OS cerută: C 56,8, H 4,2, N 24,8%; NMR: 3,01 (m, 2H, fenilCH2), 3,36 (m, 2H, CH2S), 6,71 (d din d, IH, furil-4H), 7,18 (d, IH, furil-4H),

7,2-7,4 (complex, 5H, fenil-H), 7,91 (m, IH, furil-5H), 8,88 (d, br, 2H, NH2); m/e 339 (M+H) .

Exemplul 169. Utilizând un procedeu similar celui descris în cadrul exemplului

119, dar utilizând 2-feniletantiol în locul fenolului, se obțin 7-amino- 2-(2-furil)-5(2-feniletiltio)- pirazolo/2,3-a/ /1,3,5/- triazina, ca un solid alb din etanol, cu punctul de topire la 233...235°C; microanaliza găsită: C 60,9, H 4,4 N 20,8%; C17H15N5OS cerută: C 60,5, H 4,5, N 20,8%; NMR: 3,00 (t, 2H, fenil-CH2), 3,31 (t, 2H, CH2S), 6,54 (s, IH, pirazol3H), 6,66 (d din d, IH, furii- 4H), 7,03 (m, IH, furil-5H), 8,5 (br, d, 2H, NH2); m/e 338 (M+H) ⁺ .

Exemplul 170. Utilizând un procedeu similar celui descris în cadrul exemplului 3, se obține 7-amino-5- (3,4-dimetoxifenil)- 2- (2-furil)-/1,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazina, ca un solid cristalin, cristalizat din etanol, cu punctul de topire la

2O5...2O8°C; microanaliza găsită: C 56,5, H 5,0, N 25,7%; C18H19N7O3 cerută: C

56,7, H 5,0, N 25,7%; NMR: 2,79 (t, 2H, fenil-CH2), 3,45 (m, 2H, CH2N), 3,71 (s, 3H, CH3O), 3,75 (s, 3H, CH2O), 6,66 (d din d, IH, furii-4H), 6,7-6,9 (complex, 3H, fenil-H), 7,04 (d, IH, furil-3H), 7,40 (t, IH, NH), 7,84 (m, IH, furil-5H), 8,09 (br, s, 2H, NH2); m/e 382 (M+H)⁺.

Exemplul 171. Utilizând un procedeu similar celui descris în cadrul exemplului 3, se obține 7-amino- (2-furil)-5- //2-(4hidroxifenoxi)- etil/ amino-/l,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină, cu punctul de topire la266-268°C; microanaliza găsită: C 54,0, H 4,0, N 27,5%; C16H15N7O3 cerută: C 54,4, H 4,3, N 27,7%; NMR: 3,60 (br, d, 2H, CH2N), 4,0 (m, 2H, OCH2), 6,66 (complex, IH, furil-4H),

6,66 și 6,76 (model A2B2,4H, fenil-4H), 7,04 (d, IH, furil-3H), 7,48 (complex, IH, NH), 7,83 (d, IH, furil-5H), 8,13 (br, s, 2H, NH?), 8,83 (s, IH, OH); m/e 354 (M+H)*.

Exemplul 172. Utilizând un procedeu similar celui descris în cadrul exemplului 16, se obține 7-amino- 2-(2-furil)-5- /2-(3hidroxifenil)- etil/- amino/1,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazina, cu punctul de topire la 190...193°C; microanaliza găsită: C 57,3, H 4,4, N 29,2%; C16H15N7O2 cerută: C 57,0, H 4,4, N 29,1%; NMR: 2,76 (t, 2H, fenil-CH2), 3,46 (m, 2H, CH2N), 6,65 (m, IH, furil-4H), 6,5-7,2 (complex, 4H, fenil- H) 7,64 (d, IH, furil-3H), 7,43 (t, 1H, NH), 7,85 (d, 1H, furii- 5H), 6,1 (br, s, 2H, NH2), 9,24 (s, 1H, OH); m/e 338 (M+H) ⁺ .

Exemplul 173. Utilizând un procedeu similar celui descris în exemplul 1, se prepară 7-amino-5- (3,5-dimetilfenoxi)2-(2-furii)- /1,2,4/- triazolo-/l,5-a//1,3,5/triazina, ca și un solid cristalin, cristalizat din etanol, cu punctul de topire la 234... 236°C; microanaliza găsită: C 59,2, H 4,1, N 25,8%; C16H14N6O2 cerută: C 59,6, H

4,4, N 26,1%; NMR: 2,28 (s, 6H, CH3),

6,67 (d din d, 1H, furii- 4H), 6,82 (s, 2H, fenil-2H și fenil-6H), 6,88 (s, 1H, fenil4H), 7,10 (d, din d, 1H, furil-3H), 7,80 (s, 1H, furil-5H), 8,95 (br, s, 2H, NH2); m/e 323 (M+H) ⁺ .

Exemplul 174. Utilizând un procedeu similar celui descris în cadrul exemplului 3, se obține 7-amino- 2-(2-furil)-5- /(3,4,5trimetoxifenil)- metil/amino/1,2,4/- triazolo-/!,5-a//1,3,5/triazina, cu punctul de topire la 221...224°C; microanaliza găsită: C 54,5, H 4,9, N 24,8%; C18H19N7O5 cerută: C 54,4, H 4,8, N 24,7%; NMR: 3,63 (s, 3H, CH3O), 3,75 (s, 6H, 2 x CH3O-), 4,45 (d, 2H, CH2N), 6,66 (m, 3H, furil-4H și fenil-H), 7,03 (d, 1H, furil-3H), 7,84 (d din d, 1H, furil-5H),

7,87 (br, s, 1H, NH), 8,15 (br, s, 2H, NH2); m/e 398 (M+H)⁺.

Exemplul 175. Utilizând un procedeu similar celui descris în cadrul exemplului 3, se prepară 7- 2-(2-furil)-5- /(2- etoxifenil)- metil/- amino-/l,2,4/- triazolo-/l,5a/ /1,3,5/triazina, cu punctul de topire la

243...346°C; microanaliza găsită: C 58,3, H 4,9,N 28,0%; C17H17N7O2 cerută: C

58,1, H 4,8, N 27,9%; NMR: 1,37 (t, 3H, CH3), 4,07 (q, 2H, CH2O), 4,49 (d, 2H, CH2N), 6,65 (d din d, 1H, furil-4H), 6,81-7,01 (m, 3H, furil-3H și 2-fenil-H), 7,15-7,22 (m, 2H, 2-fenil-lH), 7,67 (br, t, 1H, NH), 7,84 (d, 1H, furil-5H), 8,15 (br, s, 2H, NH2); m/e 352 (M+H)⁺.

Exemplul 176. Utilizând un procedeu similar celui descris în cadrul exemplului

1, se obține 7-amino- 2-(2-furil)-5- /0,5dimetoxi)- fenoxi/- /1,2,3/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazina, cu punctul de topire la

248.. .250°C; microanaliza găsită: C 54,4, H 4,0, N 24,0%; C16H14N6O4 cerută: C

54,2, H 4,0, N 23,7%; NMR: 3,74 (s, 6H, CH3O), 6,42 (m, 3H, 3-fenil-H), 6,68 (d din d, 1H, furil-4H), 7,11 (d din d, 1H, furil-3H), 7,89 (d din d, 1H, furil-5H), 7,82-8,09 (br, d, 2H, NH2).

Exemplul 177. Utilizând un procedeu similar celui descris în cadrul exemplului 1, se obține 7-amino- 2-(2-furil)-5- /(3-5difluoro)- fenoxi/1,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazina, cu punctul de topire peste 300°C (cu descompunere); microanaliza găsită: C 50,6, H 2,5, N 25,3%; C14H8 F2N6O2 cerută: C 50,9, H 2,4, N 25,4%; NMR: 6,69 (d, 1H, furil-4H), 7,11-7,16 (m, 4H, furii- 3H și 3-fenil-H), 7,90 (d din d, 1H, furil-5H), 8,80-9,30 (br, d, 2H, NH2); m/e 331 (M+H)⁺.

Exemplul 178. Utilizând un procedeu similar celui descris în cadrul exemplului 1, se obține 7-amino- 2-(2-furil)-5- /(2,6dicloro)- fenoxi/1,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină, cu punctul de topire la

270.. .272°C; microanaliza găsită: C 46,7, H 2,9, N 21,7%; C14H8N6O2. (0,4) C2H5 OH cerută: C 46,6, H 2,7, N 22,0%; NMR: 6,69-6,72 (d, 1H, furil-4H), 7,13-7,16 (d din d, 1H, furil-3H), 7,35-7,44 (d din d, 1H, fenil-H), 7,62-7,67 (d, 2H, 2-fenil-H), 7,92-7,93 (ddin d, 1H, furil-5H), 9,11-9,32 (br, d, 2H, NH2); m/e 362 (M⁺).

Exemplul 179. Utilizând un procedeu similar celui descris în cadrul exemplului 3, se obține 7-amino- 2-(2-furil)-5- /(3fluorofenil)- metil/- amino-/l,2,4/- triazolo-/!,5-a/ /1,3,5/triazina, cu punctul de topire la 216...218°C; microanaliza găsită: C 55,7, H 3,8, N 30,4, F 5,5%; C15H12FN7O cerută: C 55,4 H 3,7, N 30,1, F 5,8%; NMR: 4,50 (d, 2H, CH2N), 6,66 (d din d, 1H, furii- 4H), 7,03 (d, 1H furil-3H), 7,1-7,5 (complex, 5H, fenil-H), 7,84 (d, 1H, furil-5H), 7,97 (t, 1H, NH), 8,19 (br, 2H, NH2); m/e 326 (M+H)⁺.

Așa cum s-a stabilit anterior, compușii conform invenției, au proprietatea de a antagoniza una sau mai multe acțiuni fiziologice ale adenosinei și sunt valoroși în tratamentul bolilor și cauzelor ce afectează sistemul vascular periferic și/sau cerebral, cardiac, la mamifere, cum ar fi bolile de inimă - ischemia, bolile vasculare periferice (șchiopătarea) și ischemia cerebrală. Compușii pot fi, de asemenea, foarte utili în tratamentul migrenelor.

Efectele compușilor de formula I, ca receptori antagoniști ai adenosinei, pot fi demonstrate în unul sau mai multe din testele standard in vivo sau in vitro care urmează.

(a) Testul pentru afinitatea receptorului adenosin Ai

Acest test cuprinde abilitatea antagonistului adenosinei, test de a înlocui agentul mimetic adenosinic cunoscut Z3H/-N-etil- carboxamidoadenozin (NECA) din locurile de legare pe preparatele de membrană obținute de la linia celulară phaeochromacitomică a șobolanului, linie PC 12 (disponibilă de la Bentson Institute, Glasgow). Procedeul de bază a fost descris de Williams și colaboratorii (J. Neurochemistry, 1987,48 (2), 498-502).

Membrana preparată se obține după cum urmează.

Peleții înghețați de celule PC12 se spală de două ori cu soluție salină fiziologică, tamponată, răcită cu gheață și celulele se recuperează prin centrifugare (1500°C) la 3°C. Celulele separate sunt apoi suspendate în soluție hipotonică (apă distilată), se lasă să stea pe gheață timp de 30 min și apoi se omogenizează cu atenție utilizând un omogenizator standard cu viteză mare de răcire periodică cu gheață, pentru a se obține în final o suspensie fină. Omogenizatorul este centrifugat (48000G) și peleții sunt resuspendați în 50 mM irâ-HCl tampon, pH=7,4, conținând adenosin de aminază (5 unități/ml, tip VII din mucoasă intestinală de vițel, disponibilă de la Sigma Chemical Corporation sub nr. de înregistrare A1280).

Amestecul este apoi incubat la 37°C. După 20 min, reacția este terminată prin diluarea cu tampon răcit cu gheață și transferat conținutului în gheață. Mate80 rialul obținut, conținând membrane celulare, este recuperat prin centrifugare și spălat prin resuspendare în tampon și centrifugare. Peletul produs este apoi resuspendat în tampon răcit cu gheață, utilizând un oxogenerator manual. Suspensia de membrană rezultată este înghețată și stocată sub pernă de azot lichid până când se cere.

Studii obligatorii se efectuează pe plăci microtitru, stadiul amestecurilor fiind tamponat în 50 mM £ris-HCl,pH =

7,4, la temperatura camerei. Compusul de testat este dizolvat în dimetilsulfoxid (DMSO) și apoi diluat cu tamponul verificat pentru a da soluțiile de test (Concentrația finală a dimetilsulfoxidului nu este lăsată să depășească 1% în volume, la nivelul la care nu afectează legarea radioligandului la receptorul membrană). Incubarea se face la 30°C, timp de 90 min, în volumul total de 150 μ), cuprinzând soluția de testat sau tamponul (50 μΐ), NECA tritiat (50 μ\) și suspensie de membrană (50 /îl). După incubare, probele sunt rapid filtrate peste material fibros, sticlos și suportul filtrului este spălat pentru a îndepărta radioiigandul nelegat la receptor. Radioligandul legat la receptor este prins în interiorul masei filtrante și apoi este determinat prin numărare scintilatorie în lichid. Filtrarea și spălarea se efectuează utilizând o filtrare la vid convențională a celulelor pentru recuperare. Legarea specifică (definită ca diferența dintre legarea totală și legarea nespecifică) în prezența unui compus de test particular, este determinată și comparată cu valoarea de control. Rezultatele sunt exprimate convenabil ca logaritmul cu semn schimbat al concentrației cerute, să producă deplasarea a 50% din legarea specifică de control (pICso).

în general, compușii de formula I, având activitate antagonistă în acest studiu, prezintă caracteristic un pICso, în testul de mai sus (a) de 6 sau mai mult Astfel, de exemplu, compusul din exemplul I indică un pICso de aproximativ

8, și compusul din exemplul 119 indică un pICso de aproximativ 8,5. Utilizând același procedeu test, compusul cunoscut 1,3-dimetilxantină, prezintă un pIC50 de 5.

(b) Testul concentrației aortice la cobai Acest test a fost descris de către Collins și colaboratorii (British J. Pharmacology, 1989, 97, 1274...1278) și cuprinde stabilirea abilității compusului de testat să antagonizeze efectul atenuator al adenosinei la contracția indusă de fenilefrină la prepararea inelului aortic al cobaiului, un efect imediat via adenosin receptorul cunoscut ca A2Prepararea inelului aortic este efectuată după cum urmează.

Secțiunea de 3...5 mm de aortă toracică de cobai (de la Dunkin Hattley tulpină, 250...400 g masculi), se introduc în baia de oigane conținând soluția Krebs (95% O2; 5% CO2) la 37°C. Inhibitorul de transport nucleozidic, dipiridamolul (10 /zM) este prezent în soluția Krebs. Tensiunea izometrică dezvoltată este înregistrată și țesutul este plasat sub o tensiune remanentă de 1 g și lăsat să se echilibreze timp de 1 h. Prepararea inelului aortic este apoi sensibilizată la 10'⁵M fenilefrină. Se adaugă la preparat Eritro-9- (2- hidroxi-3- nonil)-adenină (EHNA) (10μΜ) și după 10 min țesutul este contractat la aproximativ 50% njaximum, prin adăugarea de 3 x 10°M fenilafrină. Se adaugă apoi adenosină cumulativ (10 M la 10 'm) și se înregistrează relaxarea provocată. După spălarea timp de 20 min, se adaugă o soluție 10^ de compus de testat în dimetilsulfoxid (maximum 1% volum), diluată cu soluție Krebs și se lasă să se echilibreze timp de 30 min. 20 min în perioada de echilibrare se adaugă suplimentar EHNA (10 μΜ) la preparare și după 10 min se adaugă fenilefrină (3 x 10' °M), pentru a produce din nou tonusul constrictiv. Se trasează o curbă de răspuns la doză repetată de adenosină urmată de spălare.

Compușii sunt analizați prin trasarea procentajului de relaxare observat față de logaritmul concentrației adenosinei, antagonismul comparativ al adenosinei producând un ax paralel în curba concentrației adenosinei/ relaxare (doză de râspuns). Doza raport (DR) este calculată din raportul concentrației de adenosină, care trebuie să producă 50% relaxare (ED50) în prezența antagonistului testat, împărțită la ED50 a adenosinei în absența antagonistului testat pentru fiecare inel aortic. Activitatea antagonistă semnificativă în acest studiu este indicată de DR de 2. Valoarea A2, care este o estimare a concentrației antagonistului, să dea o doză raport de 2, poate fi, de asemenea, calculată utilizând tehnica de computerizare standard. In general, compușii de formula I, prezentând acțiune antagonistă în acest studiu, au un pA2 de 6 sau mai mare. Astfel, compusul din exemplul 1, în care acesta are p A2 de 7,4, și compusul din exemplul 119, în care pA2 este de

7,3. Utilizând același procedeu test, compusul cunoscut 1,3- dimetilxantină prezintă o valoare pA2 de aproximativ 5.

(c) Testul de bradicardie atrială la cobai

Testul a fost, de asemenea, descris de către Collins și colaboratorii (British J. Pharmacology, 1989, 97, 1274...1278) și cuprinde abilitatea compusului de testat de antagonizare a efectului bradicardic al mimeticului adenosinei, 2-cloradenosina, în preparatul pentru constatarea bătăilor atriale la cobai, un efect imediat via adenosin receptorul cunoscut ca Al.

Preparatul pereche atrial poate fi obținut după cum urmează.

Perechile atriale sunt obținute de la cobai (tulpină Dunkin Harlley, masculi de 250...400 g), se introduc în baia de organe, conținând soluție Krebs oxigenată - soluție tampon Krebs - (95% O2; 5% CO2) la 37°C. Bătăile atriale spontane sunt apoi planate sub o tensiune remanentă de 1 g și lăsate să se echilibreze timp de 50 min cu supracurgere continuă. Supracurgerea este oprită și se adaugă adenosin deaminază (1 unit/ml), pentru a preveni acumularea adenosinei produsă endogen. După echilibrarea timp de 15 min, o doză răspunde cumulativă la carba adenosinei mimetice, 2-clor-adenosina (10^_8Mla 10‘⁴M), se administrează pentru a produce coborârea maximă a vitezei atriale. După spălarea timp de 30 min, adenosin deaminsa este din nou administrată la baia care se lasă să se echilibreze timp de 15 min. O soluție de 10^_> compus de testat în dimetilsulfoxid este apoi a-dăugată la baia care se lasă pentru incubare timp de 30 min. Orice efect al vitezei de bătaie a compusului de testat, este notat înainte de curba doză răspuns la 2-cloradenosină repetată. Compușii care sunt antagoniți ai adenosinei atenuează răspunsul 2-cloradenosinei.

Compușii de testat sunt analizați prin compararea dozei răspuns, respectiv curbelor lor la 2-cloradenosină singură cu cele obținute în prezența compusului. Antagoniții adenosinei competitivi produc un ax paralel în curba dozei răspuns a 2- cloradenosinei. Doza raport (DR) este calculată din raportul concentrației 2-cloradenosinei ce produce reducerea cu 50% a vitezei atriale (EDso) în prezența compusului de testat împărțită la concentrația ED50, a 2-cloradenosinei în absența compusului de test pentru fiecare pereche atrială. pA2 este apoi obținut în manieră analoagă celei descrise în (b) mai sus. în general, compușii de formula I, prezentând activitatea antagonistă în acest studiu, au un pA2 de aproximativ

6. Astfel, compusul din exemplul 1 are un pA2 de 6,2 și compusul din exemplul 119 are un pA2de 6,0. Similar, compusul cunoscut, 1,3- dimetilxantină, prezintă un pA2 de aproximativ 5.

(d) Testul presiunii sângelui la pisica anesteziată

Acest test stabilește abilitatea compusului de a antagoniza scăderea presiunii diastolice a sângelui provocată de administrarea mimeticului adenosinei, 2-cloradenosina.

Pisici (masculi) de 2...3 kg, sunt anesteziate cu sodiu pentabarbiton (45 mg/kg, ip). Următoarele vase de sânge sunt cateterizate: vena jugulară dreaptă (pentru infuzia de anestezic la aproximativ 7 mg/ kg/h ca soluție 3 mg/ml în soluție izotonică salină), vena jugulară stângă 6, pentru administrarea agenților de testat și artera carotidă dreaptă (pentru monitorizarea presiunii sângelui și pulsului). Starea gazoasă a sângelui și pH-ul sunt determinate, și sunt menținute în limitele fiziologice, înainte de administrarea 2-cloradenosinei. O curbă de răspuns la doza control (DRC) la 2-cloradenosină (0,3 la 30 /zg/kg) față de scăderea presiunii diastolice a sângelui se determină. O soluție de compus de testat în amestec 50% v/v polietilen glicol (PEG) 400 și 0,1 M hidroxid de sodiu se administrează apoi i.v. și după 15 min DRC față de 2- cloradenosină se determină. Procedeul se repetă de două ori cu monitorizarea presiunii gazoase și a pH-ului sângelui menținute în limitele fiziologice în cadrul fiecărui DRC. Concentrația 2-cloradenosinei cerută să producă o scădere de 30 mm Hg a presiunii diastolice este apoi calculată pentru fiecare doză de compus testat și se construiește graficul Schild pentru cei care produc doză răspuns (DR) mai mare de

2. Din acest grafic se determină valoarea lui Kb. în general, compușii de formula I prezentând activitate în acest test, posedă un Kb de 1 mg/kg (sau chiar mai mic). De exemplu, compusul din exemplul 1 are un Kb de 30 ^g/kg și compusul din exemplul 119 are un Kb de 0,7 mg/kg.

Testul de mai sus (d) poate fi modificat convenabil pentru a permite evaluarea compușilor de test administrați oral prin administrarea compusului de testat la pisici conștiente cu catetere arteriale sau venoase și măsurarea efectului de prevenire a descreșterii presiunii sângelui indusă de adenosină. Compușii de formula I, care prezintă activitate orală, de exemplu, compusul din exemplul 1, prezintă o activitate semnificativă antagonistă adenosinică la doza de 1...3 mg/kg sau mai puțin, fără nici un semn de depășire a toxicității la administrări de câteva ori la doza eficientă minimă.

(e) Testul pe câine anesteziat

Acest test cuprinde stabilirea efecte- 5 lor compusului de testat asupra antagonizării acțiunilor adenosinei în scăderea efortului inimii și mărirea vasodilatării (măsurată prin scăderea presiunii de perfuzie în membrul posterior). 10

Câinii de vânătoare (copoi) de 12..18 kg sunt anesteziați cu sodiu pentabarbitonă (50 mg, i.v.). Următoarele vase de sânge sunt cateterizate: vena jugulară dreaptă (pentru infuzarea anestezicului 15 la aproximativ 112 mg/h la doza de soluție izotonică salină de 3 mg/ml), vena brahială dreaptă (pentru administrarea medicamentelor și agenților de testare), artera brahială dreaptă (pentru măsurarea pre- 20 siunii sistemice a sângelui și pulsului) și artera carotidă stângă (pentru administrarea adenosinei în ventriculul stâng). Ambii nervi vagi, femural drept și sciatic sunt ligați și secționați. Se administrează 25 o injecție bol de 1250 U heparină înainte de perfuzarea în membrul posterior drept la curgerea constantă a sângelui cu sânge din artera iliacă. Piciorul drept este legat chiar sub gleznă. Se administrează apoi 30 xamoterol (1 mg/kg) la animal, pentru stabilizarea bătăilor inimii la nivel ridicat și nitrobensiltioinosina (ΝΒΊΊ, 0,5 mg/ kg) pentru a inhiba preluarea adenosinei. Animalul este sensibilizat la adenosină, 35 pe parcursul timpului de echilibrare urmat de ΝΒΊΊ, prin efectuarea curbei de răspuns la doza (DRC). Pe parcursul acestui timp, orice dezechilibru gazos sau de pH al sângelui este corectat Se efectuează 40 un control DRC urmat de trei DRC-uri după administrarea cumulativă a compusului de test (cum s-a descris în (d) mai sus). Fiecare DRC este efectuat 15 min după administrarea compusului de test 45 și după măsurarea parametrilor bătăilor inimii și presiunii în piciorul din spate în perfuzie, revenite la o situație stabilă. Similar, conținutul gazos și pH-ul sângelui se mențin în limitele fiziologice pe 50 parcursul evaluării. Cantitatea de adenosină cerută să producă reducerea cu 50% la parametrul măsurat (ED50) este bătaia inimii și presiunea de perfuzie în membrul din spate ce se calculează la fiecare doză de compus de test și se trasează curba Schild. Din această curbă se determină pentru antagonismul răspunsului la bătăile inimii și răspunsul vasodilatator la cantitatea de adenosină. în general, compușii de formual I, prezintă activitate, în acest test evaluată prin Κβ de 1 mg/kg (sau mult mai mic), pentru antagonismul răspunsului vasodilatator la adenosină fără indicarea proprietăților toxice sau altor proprietăți exterioare la doze de câteva ori mai mari decât doza efectiv minimă. De exemplu, compusul din exemplul 1 are un Κβ de 30 pg și compusul din exemplul 119 are un Κβ de 1,1 mg/kg.

(f) Testul acțiunii hiperemice la pisica anesteziată

Acest test cuprinde stabilirea efectului compusului de testat pentru antagonizarea răspunsului la vasodilatație care apare pe parcursul contracției spastice a mușchiului scheletal. Vasodilatația este mediată parțial prin eliberarea adenosinei andogene din contractarea mușchiului scheletic.

Pisicile (2,4...3,6 kg) sunt anesteziate cu sodiu pentabarbitonă (50 mg/kg i.p.). Următoarele vase de sânge sunt cateterizate: vena jugulară stângă (pentru infuzia anestezică, la aproximativ 0,12 mg* min'¹ cu o soluție salină izotonică 6 mgml¹), vena jugulară externă dreaptă (pentru administrarea medicamentelor și compușilor de testat), artera carotidă comună dreaptă (pentru măsurarea presiunii arteriale sistemice a sângelui și pulsului) și artera brachială dreaptă (pentru extragerea sângelui).

Curgerea sângelui în piciorul din spate este măsurată cu un aparat de înregistrare electromagnetic în jurul arterei iliace externe stângi. întregul picior din spate stânga este făcut să se contracteze la 3 Hz, timp de 20 min, parcurs pe care se stimulează nervii sciatic §i femural. Tensiunea activă produsă de mușchii extensor digitrorom longus și peroneous longus se măsoară izometric cu un traductor de forță. Exercițiul se repetă de două ori la același animal, atât în absența cât și în prezența compusul de testat Compușii de testat sunt analizați pentru abilitarea lor de a reduce vasodilatației pe parcursul contracției musculaturi^ scheletice.

în general, compușii de formula I, de exemplu compusul din cadrul exemplului 1, produce o inhibare semnificativă a vasodilatării pe parcursul exercițiului, în domeniul 0,1-1 mg.kg . Compusul cunoscut, 1,3-dimetilxantina, produce inhibarea semnificativă la 10 mg.kg’ .

în general, majoritatea compușilor de formula I arată activitatea cu antagoniști adenosinici, care este predominant selectivă pentru receptorii adenosin A2.

Compușii invenției sunt, în general, cel mai bine administrați la animale cu sânge cald, pentru scopuri terapeutice sau profilactice, în tratamentul bolilor cardiovasculare și condiții nefavorabile în forma compoziției farmaceutice cuprinzând numitul compus de formula I sau sarea sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, în amestec sau împreună cu diluantul său, suportul acceptat din punct de vedere farmaceutic. Astfel de compoziții sunt prevăzute ca alte caracteristici ale prezentei invenții.

In general, este întrevăzut un compus de formula I, care se va administra oral, intravenos sau prin oricare altă cale acceptată din punct de vedere medical (cum ar fi prin inhalare, insuflare, sublingual sau mijloace transdermale) astfel, o doză, în general, în domeniul, de exemplu, 0,001 mg la 10 (și în mod particular în domeniul, de exemplu, 0,05 la 5 mg/kg) mg/kg corp să fie primită. Totuși, trebuie să se înțeleagă că doza precis administrată va fi necesar să fie variată funcție de natura și severitatea bolii sau condițiilor de tratament și funcție de vârstă, sex sau pacient O compoziție, conform pre88 zentei invenții, poate fi în forme de dozaj diferite. De exemplu, poate fi sub formă de tablete, capsule, soluții sau suspensii, pentru administrare orală; în formă de supozitoare pentru administrare rectală; în formă de soluții sterile sau suspensii pentru administrare pe cale intravenoasă sau injecții intramusculare; în formă de aerosili sau soluții nebulizatoare sau suspensii nebulizatoare, pentru administrarea prin inhalații; în formă de pulbere, împreună cu diluanții solizi inerți, acceptabili din punct de vedere farmaceutic, cum ar fi lactoza, pentru administrarea prin insuflație; sau în formă de tablete pentru piele, pentru administrare transdermală. Compozițiile pot fi convenabil în doze de unități conținând, de exemplu,

5...200 mg compus de formula I sau cantitatea echivalentă de sarea sa acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.

Compozițiile pot fi obținute prin procedeele convenționale, utilizând diluanții acceptabili din punct de vedere farmaceutic și suporturile bine cunoscute în literatura de specialitate. Tabletele și capsulele pentru administrare orală pot fi convenabil formate cu o acoperire enterică (cum ar fi una bazată pe acetat de ftalat de celuloză), pentru a minimaliza contactul ingredientului activ de formula I cu aciditatea stomacală.

Compoziții, conform prezentei invenții, pot conține, de asemenea, unul sau mai mulți agenți cunoscuți, valoroși pentru boala sau condițiile cardiovasculare, intenționate a fi tratate. Astfel, pot conține suplimentar față de compusul I, de exemplu, inhibitor de agrefare liberabil din placă, antagonist constrictor posttanoid sau inhibitor de sintasă (tromboxan A2 antagonist sau inhibitor sintasă), inhibitor de ciclooxigenază, agent hipolipidemic, agent anti-hipertensiv, agent ino tropic, blocantheta-adrenergic, agent trombolitic sau un vasodilatator. Suplimentar utilizării lor în medicina terapeutică, compușii de formula I, sunt utili, de asemenea, ca mijloace farmacologice în dezvoltarea și standardizarea noi cardiovasculari în laborator la animale, cum ar fi pisicile, câinii, maimuțele, iepurii, șobolanii și șoarecii.

Revendicări

Claims

1. Derivați substituiți ai azolilor, caracterizați prin aceea ca, au formula generală I:

NHRi în care, Q reprezintă un heteroaril cu 5 atomi, având eventual 1 sau 2 substituenți, aleși independent dintre alchil cu 1...4 atomi de carbon și halogen; Ri reprezintă hidrogen, alchil cu 1...6 atomi de carbon sau alcanoil cu 1...4 atomi de carbon; R2 (atunci când nu este ca cel definit mai jos împreună cu X) reprezintă hidrogen, cicloalchil cu 3...12 atomi de caibon, alechenil cu 3...6 atomi de carbon, fenilalchenil cu 3...6 atomi de carbon, tetrafluorfenil, pentafluorfenil, heteroaril cu 5 sau 6 atomi, alchil cu 1...6 atomi de carbon, eventual substituit sau fenil eventual substituit; numitul alchil, eventual substituit, fiind nesubstituit sau substituit prin un cicloalchil cu 3...6 atomi de carbon, heteroaril de 5 sau 6 atomi, eventual substituit, fenil, eventual substituit, și o grupă cu formula R10 (CO)_rt. XbțCOj/n, în care R10 (dacă nu este ca cel definit mai jos împreună cu Xb) este alchil cu 1...6 atomi de carbon, cicloalchil cu 3...6 atomi de carbon, fenil, eventual substituit, sau fenilalchil cu 1...4 atomi de carbon, eventual substituit, n+m este 0 sau 1, cu condiția că, dacă m este 0, X și Xb sunt separați prin cel puțin 2 atomi de caibon, Xb este oxi, tio, sulfinil, sulfonil sau o grupă imino cu formula - NRb, în care Rb este hidrogen, alchil cu 1...6 atomi de carbon sau împreună cu R10 și atomul de azot adiacent formează un inel heterociclic saturat de 4 până la 6 atomi, numitul heteroaril de 5 sau 6 atomi, eventual substituit, fiind nesubstituit sau substituit cu 1 sau 2 grupe alchil cu 1...4 atomi de carbon, alcoxi cu 1...4 atomi de carbon și halogen, și oricare din numiții fenil substituit fiind nesubstituit sau substituit cu alchilendioxi sau cu 1, 2 sau 3 radicali halogen, cian, trifluormetil, alcoxicarbonil cu 1...4 atomi de carbon, hidroxi, alcanoiloxi cu 1...4 atomi de carbon, benziloxî, halogenbenziloxi, nitro și alchil cu 1...4 atomi de carbon sau alcoxi, eventual având o grupă cu formula R11CO, în care R11 este alcoxi cu 1...4 atomi de carbon, alchilamino cu 3...6 atomi de carbon, cicloalchilamino sau /N-alchil//N- dialchilamino- alchil/amino, fiecare alchil cu 1...4 atomi de carbon și sulfamoil cu formula -SO2. NR3R4, în care R3 și R4 sunt în mod independent hidrogen sau alchil cu 1...4 atomi de carbon, sau R3 este hidrogen și R4 este /alcoxicarbonil/ metil cu 2...5 atomi de carbon în alcoxi, carbamoilmetil, sau /N-alchilcarbamoil/ metil cu 1...4 atomi de carbon în alchil, și X este oxi, tio, sulfinil, sulfonil sau o grupă imino cu formula -NRa-, în care R_a este hidrogen, alchil cu 1...6 atomi de carbon sau împreună cu R2 și atomul de azot adiacent formează un inel heterociclic saturat de 4 până la 6 atomi; și A este N sau CT, în care T este hidrogen sau alchil cu 1...4 atomi de carbon; sau sărurile acestor derivați acceptabile din punct de vedere farmaceutic.

2 Derivați substituiți ai azolilor, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, Q este un heteroaril de 5 atomi, având eventual 1 sau 2 substituenți aleși independent dintre alchil cu 1...4 atomi de caibon și halogen; X este oxi, tio sau o grupă imino cu formula -NRa-, în care Ra este hidrogen sau alchil cu 1...6 atomi de carbon; Ri este hidrogen, alchil cu

1.. .6 atomi de carbon sau alcanoil cu 1...4 atomi de carbon; R2este (a) fenil, piridil, izoxazolil, tiadiazolil, tetrafluorfenil, pentafluorfenil sau fenil având 1, 2 sau 3 substituenți aleși independent dintre alchil cu 1...4 atomi de carbon, alcoxi cu

1.. .4 atomi de carbon, halogen, cian, trifluormetil, nitro, benziloxi, halogenbenziloxi, hidroxi și o grupă sulfamoil cu formula -SO2. NR3R4, în care R3 și R4 sunt independent hidrogen sau alchil cu 1...4 atomi de carbon, sau R3 este hidrogen și R4 este/alcoxicarbonil/metil cu 2...5 atomi de carbon, carbamoilmetil sau /N-alchilcarbamoil/ metil cu 1...4 atomi de carbon; (b) alchil cu 1..6 atomi de caibon, cicloalchil cu 3...12 atomi de carbon, cicloalchil (cu 3...6 atomi de carbon)- alchil (cu 1...4 atomi de carbon), furii, tienil, fenilalchil cu 1...4 atomi de caibon, furilalchil cu 1...4 atomi de carbon, tienilalchil cu 1...4 atomi de carbon, o grupă furii, tienil sau fenil, fiecare având, eventual, 1 sau 2 substituenți aleși independent dintre alchil cu 1...4 atomi de carbon, alcoxi cu 1...4 atomi de carbon și halogen; sau (c) o grupă cu formula RS-Xa- CH2-CH2-, în care R5 este alchil cu 1...6 atomi de carbon sau fenil, care poate eventual avea 1 sau 2 substituenți aleși în mod independent dintre alchil cu 1...4 atomi de carbon, alcoxi cu 1...4 atomi de carbon și halogen, iar Xa este oxi, tio, sulfinil, sulfonil, imino sau N-alchilimino cu 1...6 atomi de carbon, sau în care grupa R5.X_a- este un radical morfolino, tiomorfolino, pirolidino, piperidino sau azetidino; și A este N sau CT, în care T este hidrogen sau alchil cu 1...4 atomi de carbon; și sărurile acestor derivați acceptabile din punct de vedere farmaceutic.

3. Derivați substituiți ai azoliloi, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, R2 este ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, norbomil, alil, 3fenil-2- transpropenil, tetrafluorfenil, pentafluorfenil, piridil, izoxazolil, tiadiazolil, alchil cu 1...6 atomi de carbon, eventual substituit, sau fenil, eventual substituit, numitul alchil, eventual substituit, fiind metil, etil, izopropil, propil, butii, sec-butii sau n-pentil nesubstituit sau substituit cu un ciclopropil, furii, piridil, tienil, fenil, eventual substituit și o grupă cu formula Rio(CO)nXb(CO)m, în care R10 este metil, etil, n -propil, ciclohexil, fenil sau 4-hidroxibenzil, Xb este oxi, tio, sulfinil, imino, metilimino sau, împreună cu R10, piperidino, și n și m au semnificațiile de mai sus, și oricare din numiții fenil, eventual substituit fiind nesubstituit sau substituit cu metilendioxi sau cu 1, 2 sau 3 radicali fluor, clor sau brom, cian, trifluormetil, metoxicarbonil, hidroxi, pivaloiloxi, benziloxi, 4- fluorbenziloxi, 4-clorbenziloxi, nitro, metil, metoxi, etil, etoxi, 2-(t-butoxicarbonil)- etil, metoxicarbonilmetil, metoxicarbonilmetoxi, 2-(metoxicarbonil)- etil, n-propilaminocaibonilmetil, npropilaminocarbonilmetoxi, ciclopentil aminocarboniletil, ciclohexilaminocarbonilmetil, /N-metil-N,N- dimetilaminoetil/ aminocarbonilmetil, sau N-metilN,N- dimetilaminoetil/ aminocaibonilmetoxi, -SO2NH2 sau - SO2N (CH3)2> sau R2 împreună cu X formează un radical morfolino, tiomorfolino, pirolidino, piperidino sau azetidino.

4. Derivați substituiți ai azolilor, conform oricăreia dintre revendicările 1...3, caracterizați prin aceea că, R2 este fenoxi, etoxi, 4-clorfenoxi, benziloxi, 4-benziloxifenoxi, 4-(4- clorbenziloxi)- fenoxi, 4hidroxifenoxi, 4-metoxifenoxi, 3- fluorfenoxi, 2-feniletoxi, 2-fenoxietoxi, 2-metoxietoxi, 4-cianfenoxi, butoxi, 3-metoxifenoxi, 2-metoxifenoxi, 2- fluorfenoxi, aliloxi, 2-(feniltio)etoxi, 4-fluorfenoxi, 2cianfenoxi, /l,2/-izoxazol- 3-iloxi, pirid-

3-iloxi, /1,2,5/tiadiazol- 3-iloxi, tiofenoxi, ciclopentiltio, (2- furilmetil)tio, metiltio, 2-metoxifeniltio, benziltio, ciclohexilamino, propilamino, anilino, alilamino, benzilamino, metilamino, etilamino, izopropilamino, butilamino, (2- feniletil)amino, ZS/-(l-feniletil) -amino și (2dimetilaminoetil)- amino, sau împreună cu X, radical pirolidino sau morfolino.

5. Derivați substituiți ai azolilor, conform oricăreia dintre revendicările 1...4, caracterizați prin aceea că, Q este furii, tienil, oxazolil, tiazolil, izoxazolil, sau izotiazolil, care eventual pot avea 1 sau 2 substituenți aleși independent dintre metil, etil, fluor, clor sau brom.

6. Derivați substituiți ai azolilor, conform revendicării 5, caracterizați prin aceea că, Q este 2-furil.

7. Derivați substituiți ai azolilor, conform oricăreia dintre revendicările 1...6, caracterizați prin aceea că, Ri este hidrogen, metil, etil, propil sau butii, formil, acetil sau propionil.

8. Derivați substituiți ai azolilor, conform oricăreia dintre revendicările 1...7, caracterizați prin aceea că, A este H sau CH.

9. Derivați substituiți ai azolilor, conform oricăreia dintre revendicările 1...8, caracterizați prin aceea că, X este un radical oxi, tio, imino, metilimino, sau împreună cu R2 morfolino, tiomorfolino, pirolidino, piperidino sau azetidino.

10. Derivați substituiți ai azolilor, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, Q este furii; Ri este hidrogen sau acetil; R2 este ciclopentil, ciclohexil, tetrafluorfenil, pentafluorfenil, piridil, tiadiazolil, alchil cu 4...6 atomi de carbon, fenilalchil cu 1...2 atomi de carbon, eventual substituit, fenil, eventual substituit, furilmetil sau piridilmetil, oricare dintre radicalii numiți fenil, eventual substituiți, fiind nesubstituit sau substituit cu metilendioxi, sau cu un fluor, clor, cian, trifluormetil, metoxicarbonil, hidroxi, pivaloiloxi, nitro, metil, metoxi, t-butoxicarboniletil și sulfamoil; X este oxi sau imino; A este N sau CT, în care T este hidrogen; sau o sare a acestor derivați acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.

11. Derivați substituiți ai azolilor, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt aleși dintre: 7-amino- 2-(2furil)-5- fenoxi-/l,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină; 7- amino- 2-(2-furil)-5propilamino-/l,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină; 7-amino- 2-(2-furil)-5- fenoxi-/l,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină; 7-amino-5- (3-fluorfenoxi)- 2- (2furil)-/l,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină; 7-amino-5- butoxi- 2-(2-furil)/1,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină; 7- amino- 2-(2-furil)-5- (3-metoxifenoxi)/1,2,4/- triazolo-/l,5- a/ /1,3,5/triazină; 5-aliloxi-7-amino- 2-(2-furil)-/l,2,4/- triazolo-/l,5-a//1,3,5/triazină; 7-amino-5- (2cianfenoxi)- 2- (2-furil)- /1,2,4/- triazolo/1,5-a/ /1,3,5/triazină; 7-amino- 2- (2-furil)-5- fenilamino-/l,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină; 7-amino-5- butilamino- 2(2-furil)-/1,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină; 7-amino-5- izobutilamino- 2-(2- furii)- /1,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină; 7-amino-5- benziltio- 2(2-furil)- /1,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină; 7-amino-5- (2-fluorbenzil)amino- 2-(2-furil)- /1,2,4/- triazolo/1,5-a/ /1,3,5/triazină; 7-amino-5- /2-/4(2-t- butoxicarboniletil)- fenil/etil- amino/- 2-(2-furil)- /1,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină; 7-amino- 2-(2-furil)-5- /2(4- hidroxifenil)- etil/amino- /1,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină; 7-amino- 2-(2furil)-5-/2-(4-pivaloiloxifenil)- etil/- amino-/l,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină; 7-amino- 2-(2-furil)-5- (3-metilfenoxi)/1,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină; 7amino- 2-(2-furil)-5- (2-metilpropiloxi)/1,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină; 7acetilamino- 2-(2- furil)-5- fenoxi-/l,2,4/triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină; 7- amino2-(2-furil)-5- /2-(4-hidroxifenil)etil/amino- /1,2,4/- triazolo-/l,5-a/ /1,3,5/triazină; 7-amino-5- (2-/etilsulfinil/ etoxi)- 2-(2-furil)- pirazolo/2,3-a//1,3,5/triazină; 7-amino-5- ciclohexilamino- 2(2-furil)- pirazolo/2,3-a/ /1,3,5/triazină; 7- amino- 2-(2-furil)-5- (feniltio)- pirazolo/2,3-a/ /1,3,5/triazină; și sărurile acestora acceptabile din punct de vedere farmaceutic.

12. Derivați substituiți ai azolilor, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, derivatul de azol, sau sarea acestuia, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic, este în amestec sau împreună cu un diluant sau un suport acceptabil din punct de vedere farmaceutic.

13. Procedeu de obținere a unui compus cu formula generală I sau a unor săruri ale acestuia, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, caracterizat prin aceea că un compus cu formula III: în care Z este o grupare labilă corespunzătoare, este supus reacției cu un compus cu formula R2.XH; sau în cazul în care se dorește obținerea unor săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic, se reacționează în continuare compusul cu formula (I), cu o bază sau acid corespunzător, rezultând un ion acceptabil din punct de vedere farmaceutic, sau se realizează orice alt procedeu cunoscut de obținere a unei sari; în cazul în care se dorește obținerea unui compus în care oricare dintre X, Xa §i Xb este sulfînil sau sulfonil, se supune oxidării compusul cu formula (I) corespunzător, în care X, Xb sau Xa sunt tio, respectiv sulfinil; în care în care se dorește obținerea unui compus cu formula (I), în care Ri este alchil cu 1...6 atomi de carbon sau alcanoil cu 1...4 atomi de carbon, se alchilează sau se acilează compusul cu formula (I) corespunzător, în care Ri este hidrogen; în cazul în care se dorește obținerea unui compus cu formula (I), în care R2 este un alcanoiloxifenil cu 1...4 atomi de carbon sau alcanoiloxifenil (cu 1...4 atomi de carbon)- alchil (cu 1...6 atomi de carbon), se acilează un compus cu formula (I) corespunzător, în care R2 este un hidroxifenil sau hidroxifenil-alchil cu 1...4 atomi de carbon; și în cazul în care se dorește o formă optic activă a unui compus chiral cu formula (I), procedeul este realizat folosind materii prime optic active, corespunzător, sau se rezolvă oricare formă racemică; și în cazul în care A, Ri, R2, X și Q au una din semnificațiile prezentate în revendicarea 1; și unde formulele chimice, referate cu numere romane, sunt date la partea finală a acestor revendicări.

14.Procedeu pentru obținerea unui compus cu formula I, în care X este tio sau oxi sau a unor săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic ale acestuia, caracterizat prin aceea că se reacționează, la temperatură ridicată, un compus cu formula V :

cu un compus cu formula VII :

RzX_v

C= NCN (VII)

R2X în care X este oxi sau tio; și în cazul în care se dorește obținerea unor săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic, se reacționează în continuare compusul cu formula (I) cu o bază sau un acid corespunzător, rezultând un ion acceptabil din punct de vedere farmaceutic, sau se realizează orice alt procedeu cunoscut de obținere a unor săruri; în cazul în care se dorește obținerea unui compus, în care oricare dintre X, Xa, Xb este sulfinil sau sulfonil, se supune oxidării compusul cu formula (I) corespunzător, în care X, Xa, Xb sunt tio, respectiv sulfinil; în cazul în care se dorește obținerea unui compus cu formula (I), în care Ri este alchil cu 1...6 atomi de carbon sau alcanoil cu 1...4 atomi de carbon, se alchilează sau acilează compusul cu formula (I) corespunzător, în care R1 este hidrogen; în cazul în care se dorește obținerea unui compus cu formula (I), în care R2 este un alcanoiloxifenil cu 1...4 atomi de carbon sau alcanoiloxifenil (cu 1...4 atomi de carbon)alchil (cu 1...6 atomi de carbon), se acilează un compus cu formula (I) corespunzător, în care R2 este un hidroxifenil sau hidroxifenil-alchil cu 1...4 atomi de carbon; și în cazul în care se dorește o formă optic activă a unui compus chiral cu formula (I), procedeul este realizat folosind materii prime optic active, corespunzător, sau se rezolvă oricare formă racemică; și unde A, Ri, R2, X §i Q au una din semnificațiile prezentate în revendicarea 1; și unde formulele chimice, referate cu numere romane, sunt date la partea finală a acestor revendicări.

15. Procedeu pentru obținerea unui compus cu formula (I), în care A este N, sau a unor săruri ale acestuia acceptabile farmaceutic, caracterizat prin aceea ca se rearanjează un derivat de /1,2,4/triazolo-/4,3-a//1,3,5/triazină cu formula: NHRi Q \ Λ /N

R2X n (νπΐ) și în cazul în care se dorește obținerea unor săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic, se reacționează în continuare compusul cu formula (I) cu o bază sau un acid corespunzător, rezultând un ion acceptabil din punct de vedere farmaceutic, sau se realizează orice alt procedeu cunoscut de obținere a unor săruri; în cazul în care se dorește obținerea unui compus, în care oricare dintre X, X_a, Xb este sulfinil sau sulfonil, se supune oxidării compusul cu formula (I), corespunzător, în care X, Xa, Xb sunt tio, respectiv sulfinil; în cazul în care se dorește obținerea unui compus, în care în formula (I) Ri este alchil cu 1...6 atomi de carbon sau alcanoil cu 1...4 atomi de carbon, se alchilează sau se acilează compusul cu formula (I) corespunzător, în care Ri este hidrogen; în cazul în care se dorește obținerea unui compus cu formula (I), în care R2 este un alcanoiloxifenil cu 1...4 atomi de carbon sau alcanoiloxifenil (cu 1...4 atomi de carbon) - alchil (cu 1...6 atomi de carbon), se acilează un compus cu formula (I) corespunzător, în care R2 este un hidroxifenil sau hidroxifenilalchil cu 1...4 atomi de carbon; și în cazul în care se dorește o formă optic activă a unui compus chiral cu formula (I), procedeul este realizat folosind materii prime optic active sau se rezolvă oricare formă racemică; și unde A, Ri, R2, X și Q au semnificațiile prevăzute în revendicarea 1; și unde formulele chimice, referate cu numere romane, sunt date la partea finală a acestei revendicări.

16. Procedeu pentru obținerea unui compus cu formula (I), în care R2 este 5 hidroxifenil, sau a unor săruri ale acestuia acceptabile din punct de vedere farmaceutic, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca, derivatul cu formula (I) corespunzător, în care grupa hidroxil 10 este protejată, se supune deprotejării; iar în cazul în care se dorește obținerea unor săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic, se reacționează în continuare compusul cu formula (I) cu 15 o bază sau un acid corespunzător, rezultând un ion acceptabil din punct de vedere farmaceutic, sau se realizează orice alt procedeu cunoscut de obținere a unei sări; în cazul în care se dorește 20 obținerea unui compus, în care oricare dintre X, Xa, Xb este sulfinil sau sulfonil, se supune oxidării compusul cu formula (I) corespunzător, în care X, Xa, Xb sunt tio, respectiv sulfinil; în cazul în care se 25 dorește obținerea unui compus cu formula (I), în care R2este alcanoiloxifenil cu 1...4 atomi de carbon sau alcanoiloxifenil (cu 1...4 atomi de carbon)- alchil (cu 1...6 atomi de carbon), se acilează un 30 compus cu formula (I) corespunzător, în care R2 este un hidroxifenil sau hidroxifenil-alchil cu 1...4 atomi de carbon; și în cazul în care se dorește o formă optic activă a unui compus chiral cu 35 formula (I), procedeul este realizat folosind materii prime optic active sau se rezolvă oricare formă racemică; și unde A, Ri, R2, X și Q au una din semnificațiile prezentate în revendicarea 1; și unde 40 formulele chimice, referate cu numere romane, sunt date la partea finală a acestor revendicări.

17. Procedeu pentru obținerea unui compus cu formula (I), în care A este

45 N, iar Ri este hidrogen sau alchil cu 1...6 atomi de carbon, sau a unor săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic, caracterizat prin aceea că, un compus cu formula X .*

100

Z_a în care Z_a este o grupare labilă corespunzătoare, este reacționată cu un compus cu formula R1-NH2; iar în cazul în care se dorește obținerea unor săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic, 10 se reacționează în continuare compusul cu formula (I) cu o bază sau un acid, corespunzător, rezultând un ion acceptabil din punct de vedere farmaceutic, sau se realizează orice alt procedeu cunoscut 15 de obținere a unor săruri; în cazul în care se dorește obținerea unui compus, în care oricare dintre X, Xa, Xb este sulfinil sau sulfonil, se supune oxidării compusul cu formula (I) corespunzător, 20 în care X, Xa, Xb sunt tio sau sulfinil; în cazul în care se dorește obținerea unui compus cu formula (I), în care R1 este alchil cu 1...6 atomi de carbon sau alcanoil cu 1...4 atomi de carbon, se 25 alchilează sau se acilează compusul cu formula (I) corespunzător, în care Ri este hidrogen; în cazul în care se dorește obținerea unui compus cu formula (I), în care R2 este un alcanoiloxifenil cu 30

1...4 atomi de carbon sau alcanoiloxifenil (cu 1...4 atomi de carbon)- alchil (cu 1...6 atomi de carbon), se acilează un compus cu formula (I) corespunzător, în care R2 este un hidroxifenil sau hidroxifenilalchil 35 cu 1...4 atomi de carbon; și în cazul în care se dorește o formă optic activă a unui compus chiral cu formula (I), procedeul este realizat folosind materii prime optic active, corespunzător, sau se rezolvă oricare formă racemică; și unde A, Ri, R2, X și Q au una din semnificațiile prezentate în revendicarea 1; și unde formulele chimice, referate cu numere romane, sunt date la partea finală a acestor revendicări.

18. Intermediar pentru obținerea unui derivat de azol substituit, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea ca are formula V;:

în care A este N, iar Q este ca cel definit în revendicarea 12, sau o sare de adiție a acestuia.

19. Intermediar pentru obținerea unui derivat de azol substituit, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că are formula.VIlI:

NHRi Q

A. X (vm)

N N V

R2X^N^ Ν^χΝîn care Q, Ri, R2 și X sunt definiți în revendicarea 12.

20. Intermediar pentru obținerea unui derivat de azol substituit, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că are formula X,:

R2X (X) în care Q, R2, X și Za sunt definiți în revendicarea 12.