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BE1026602B1 - Inhibiteurs d’a2a ne penetrant pas dans le cerveau et methodes d’utilisation dans le traitement de cancers - Google Patents

Inhibiteurs d’a2a ne penetrant pas dans le cerveau et methodes d’utilisation dans le traitement de cancers Download PDF

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BE1026602B1
BE1026602B1 BE20180113A BE201800113A BE1026602B1 BE 1026602 B1 BE1026602 B1 BE 1026602B1 BE 20180113 A BE20180113 A BE 20180113A BE 201800113 A BE201800113 A BE 201800113A BE 1026602 B1 BE1026602 B1 BE 1026602B1
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BE20180113A
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Stefano Crosignani
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Iteos Therapeutics S A
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Abstract

La présente invention concerne des composés de formule (I) ou les sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci. L’invention concerne en outre l'utilisation des composés de formule (I) en tant qu'inhibiteurs d'A2A. L’invention concerne également l’utilisation de composés de formule (I) pour le traitement et/ou la prévention de troubles de la prolifération, y compris de cancers.

Description

INHIBITEURS ΡΆ2Α NE PENETRANT PAS DANS LE CERVEAU ET METHODES D’UTILISATION DANS LE TRAITEMENT DE CANCERS
DOMAINE DE L’INVENTION
La présente invention concerne de nouveaux inhibiteurs du récepteur de l’adénosine A2A ne pénétrant pas dans le cerveau. Les composés de l’invention sont utiles en tant que composés thérapeutiques, particulièrement dans le traitement et/ou la prévention de troubles prolifératifs, y compris de cancers.
CONTEXTE DE L’INVENTION
Un grand nombre des mécanismes immunosuppresseurs dans les tumeurs sont communs à l’immunorégulation physiologique dans les tissus normaux. Cette immunorégulation est très importante pour maintenir le système immunitaire sous contrôle pour bloquer une réponse immunitaire auto-réactive et pour empêcher une réponse immunitaire en cours de provoquer des lésions tissulaires critiques au tissu. L’absence d’immunorégulation physiologique se traduit souvent par une activation immunitaire écrasante qui accompagne l’auto-immunité. Par exemple, CTLA-4 est un mécanisme physiologique qui régule négativement l’activité des lymphocytes T par blocage d’un signal de co-stimulation par l’intermédiaire de l’interaction CD28B7. L’absence de CTLA4 entraîne une activation des lymphocytes T non spécifiques, et les souris déficientes en CTLA-4 décèdent en plusieurs semaines avec une infiltration lymphocytaire massive des tissus. PD-1 fournit également un signal inhibiteur des lymphocytes T après l’interaction avec ses ligands, PD-L1 et PD-L2. On sait que la déficience en PD-1 chez les souris entraîne différents types de troubles auto-immuns en fonction des souches génétiques.
Outre des transducteurs du signal immunosuppresseur situés sur la surface cellulaire, par exemple, CTLA-4 et PD-1, l’immunosuppression dans le microenvironnement de la tumeur implique des cytokines anti-inflammatoires (IL-10, TGF-ß), des enzymes (indoleamine-2,3-dioxygénase), et des cellules immunorégulatrices professionnelles (lymphocytes T régulateurs, cellules myéloïdes suppressives (MDSC)). Ces mécanismes immunosuppresseurs jouent un rôle important dans la régulation de la réponse immunitaire dans les tissus normaux. Étant donné que les tumeurs tirent profit de ces mécanismes immunorégulateurs
BE2018/0113 physiologiques pour protéger leur tissu d’une attaque immunitaire, ces mécanismes destinés à empêcher une complication inflammatoire, s’avèrent maintenant être des obstacles majeurs empêchant la régression spontanée du cancer et le traitement immunologique du cancer. L’identification de mécanismes immunosuppresseurs dans les tumeurs a mis en évidence des cibles moléculaires pour restaurer la réponse immunitaire antitumorale. Ainsi, ces mécanismes immunorégulateurs négatifs, dénommés points de contrôle immunitaire, sont devenus un centre d’attention dans la recherche de médicaments. Les anticorps contre PDI, PDL1 ou CTLA4 ont reçu une approbation en tant que thérapies anticancéreuses pour un grand nombre d’indications, telles que le mélanome métastatique, le cancer du poumon non à petites cellules, le carcinome des cellules rénales, le lymphome d'Hodgkin, le cancer de la tête et du cou, le carcinome urothélial, le carcinome hépatocellulaire, ainsi qu’un traitement pour les patients ayant des tumeurs solides qui présentent l’une de deux caractéristiques génétiques spécifiques connues comme une déficience de réparation des mésappariements et une grande instabilité microsatellitaire (indépendamment du type de cancer).
L’adénosine extracellulaire est connue comme un inhibiteur des fonctions immunitaires. Alors que l’adénosine intracellulaire est impliquée dans le métabolisme de l’énergie, le métabolisme des acides nucléiques, et le cycle de la méthionine, l’adénosine extracellulaire joue un rôle important dans la signalisation intercellulaire. Son signal est transmis par les récepteurs de l’adénosine couplés à la protéine G sur la surface cellulaire, et il affecte différentes fonctions physiologiques y compris les systèmes neurologique, cardiovasculaire, et immunologique.
Les tumeurs contiennent des niveaux élevés d’adénosine extracellulaire, laissant penser que les cellules tumorales peuvent tirer profit de son effet immunosuppresseur et de sa production d’énergie catabolique (Allard et al., Curr. Opin. Pharmacol., 2016, 29, 7-16 ; Otta A., Frontiers in Immunology, 2016, 7 : 109). Ce niveau élevé d’adénosine extracellulaire est probablement dû à la surexpression de l’enzyme CD73, qui est responsable de la production de l’adénosine extracellulaire. CD73 est surexprimée par un grand nombre de tumeurs, toutes les tumeurs suivantes exprimant des niveaux modérés ou élevés de CD73 dans > 50 % de la surface tumorale par immunohistochimie (www.proteinatlas.org) : sein,
BE2018/0113 carcinoïdes, col de l'utérus, colorectale, endomètre, gliome, tête et cou, foie, poumon, mélanome, ovaire, pancréas, prostate, rein, gastrique, thyroïde, urothélial.
Parmi les quatre types de récepteurs de l’adénosine connus, le récepteur de l’adénosine A2A (A2AR) est le sous-type principalement exprimé dans la plupart des cellules immunitaires. La stimulation d’A2AR fournit généralement un signal immunosuppresseur qui inhibe les activités des lymphocytes T (prolifération, production de cytokines, cytotoxicité), des cellules NK (cytotoxicité), des cellules NKT (production de cytokines, régulation à la hausse de CD40L), des macrophages/cellules dendritiques (présentation des antigènes, production de cytokines), et des neutrophiles (explosion oxydative). La présence de niveaux élevés d’adénosine extracellulaire dans les tumeurs s’est avérée jouer un rôle significatif dans l'évasion de la réponse immunitaire antitumorale. Il a notamment été mis en évidence chez les souris déficientes en A2AR que la tumeur inoculée pouvait spontanément régresser, alors qu'aucune souris de type sauvage n'a présenté de régression tumorale similaire. Les antagonistes d’A2AR ont également été bénéfiques chez les animaux de type sauvage porteurs de tumeur. Il est important de remarquer que la déplétion en lymphocytes T et en cellules NK a altéré le retard de la croissance tumorale par les antagonistes d’A2AR, laissant penser à une amélioration de la réponse immunitaire cellulaire antitumorale. Les fonctions effectrices des lymphocytes T et des cellules NK sont susceptibles à la stimulation d’A2AR. En outre, lorsqu’elle est activée en présence d’un agoniste d’A2AR, la fonction effectrice des lymphocytes T reste détériorée même après le retrait de l’agoniste d’A2AR. Ce résultat laisse penser que l'environnement riche en adénosine dans les tumeurs peut induire des lymphocytes T anergiques aux cellules tumorales.
Par conséquent, étant donné que le récepteur A2A est exprimé dans la plupart des cellules immunitaires et notamment dans les cellules immunitaires effectrices telles que les lymphocytes T et les cellules NK et étant donné que le récepteur A2A est engagé dans des tissus où l’adénosine est produite, on suppose que les inhibiteurs d’2A2 peuvent être utiles dans toutes les indications de cancer.
De ce fait, il existe un besoin pour des inhibiteurs d'A2A capables de restaurer les fonctions immunitaires dans un environnement tumoral.
L’adénosine est connue pour être un modulateur endogène d'un nombre d'autres fonctions physiologiques. Par exemple, au niveau du système nerveux
BE2018/0113 central (SNC), l’adénosine est connue pour induire des effets sédatifs, anxiolytiques et antiépileptiques.
Ainsi, des inhibiteurs d'A2A ont préalablement été mis au point pour le traitement de la dépression et des maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson ou la maladie d’Alzheimer (Pinna A. CNS Drugs, 2014, 28, 455). L’un des inhibiteurs d'A2A les plus avancés mis au point pour le traitement de maladies du SNC est le Préladénant (Hodgson RA et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2009, 330(1), 294-303 ; Hauser RA et al., JAMA Neurol., 2015, 72(12), 1491-500).
Cependant, ces inhibiteurs d’A2A préalablement mis au point ont été conçus pour traverser la barrière hématoencéphalique, en d’autres termes pour pénétrer dans le cerveau, de manière à cibler le récepteur A2A dans le SNC.
Étant donné le niveau plus élevé d'adénosine dans les tumeurs par rapport au cerveau, des quantités bien plus élevées de composés seront nécessaires pour obtenir l’effet souhaité sur la restauration des fonctions immunitaires pour le traitement des cancers. Ainsi, de manière à éviter les effets secondaires indésirables, il faudrait fournir des inhibiteurs d’A2A qui ont une pénétration du SNC limitée, le cas échéant, contrairement à tous les inhibiteurs d’A2A mis au point jusqu’à présent.
Le demandeur a fourni une série d’inhibiteurs d’A2A ne pénétrant pas dans le cerveau dans la demande de brevet international PCT/EP2018/058301.
Tel que est mis en évidence dans la partie expérimentale ci-dessous, le demandeur fournit par la présente invention de nouveaux inhibiteurs d’A2A qui ne présentent pas de pénétration du SNC significative, et qui sont également utiles dans le traitement de troubles de la prolifération, y compris des cancers.
RÉSUMÉ
La présente invention concerne ainsi un composé de formule (I)
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Figure BE1026602B1_D0001
ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel X, Y, RA, R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis ci-dessous.
L’invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un composé selon l’invention ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et au moins un vecteur pharmaceutiquement acceptable.
L’invention concerne en outre un composé selon l’invention ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour son utilisation en tant que médicament.
L’invention concerne également un composé selon l’invention ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention du cancer.
L’invention concerne également un composé selon l’invention ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour son utilisation en tant qu’inhibiteur d’A2A.
L’invention concerne en outre des procédés de préparation d’un composé selon l’invention.
DÉFINITIONS
Dans la présente invention, les termes suivants ont les significations suivantes :
Le terme « aldéhyde » fait référence à un groupe -CHO.
Le terme « alcényle » fait référence à un groupe hydrocarbyle insaturé, qui peut être linéaire ou ramifié, comprenant une ou plusieurs doubles liaisons carbonecarbone. Des groupes alcényle appropriés comprennent entre 2 et 6 atomes de carbone, de préférence entre 2 et 4 atomes de carbone, de manière encore préférée
BE2018/0113 entre 2 et 3 atomes de carbone. Des exemples de groupes alcényle sont les groupes éthényle, 2-propényle, 2-butényle, 3-butényle, 2-pentényle et ses isomères, 2hexényle et ses isomères, 2,4-pentadiényle et équivalents.
Le terme « alcénylcarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)-alcényle dans lequel alcényle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alcénylcarbonylamino » fait référence à un groupe -NH-(C=O)alcényle dans lequel alcényle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alcoxy » fait référence à un groupe -O-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme «alkyle» fait référence à un radical hydrocarbyle de formule Cnfbn+i dans lequel n est un nombre supérieur ou égal à 1. Généralement, les groupes alkyle de cette invention comprennent de 1 à 8 atomes de carbone, de manière davantage préférée, les groupes alkyle de cette invention comprennent de 1 à 6 atomes de carbone. Les groupes alkyle peuvent être linéaires ou ramifiés. Des groupes alkyle adaptés comprennent les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle et octyle.
Le terme « alkylaminoalkyle » fait référence à un groupe -alkyl-NH-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alkylaminoalkylaminocarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)-NH-alkyl-NH-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alkylaminoalkylcarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)alkyl-NH-alkyle dans lequel le groupe alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alkylcarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alkylhétéroaryle » fait référence à un groupe hétéroaryle substitué par un groupe alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alkyloxycarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)-O-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alkylsulfonyle » fait référence à un groupe -SCh-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
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Le terme « alkylsulfonealkyle » fait référence à un groupe -alkyl-SCh-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alkylsulfonimidoyle » fait référence à un groupe -S(=O)(=NH)alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alkylsulfoxyde » fait référence à un groupe -(S=O)-alkyle dans lequel le groupe alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alkylsulfoxydealkyle » fait référence à un groupe -alkyl-SO-alkyle dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « alcyne » fait référence à une classe de groupes hydrocarbyle insaturés monovalents, dans lesquels l’insaturation provient de la présence d’une ou plusieurs triples liaisons carbone-carbone. Les groupes alcynyle ont typiquement, et de préférence, le même nombre d'atomes de carbone que décrit ci-dessus relativement aux groupes alkyle. Des exemples non restrictifs des groupes alcynyle sont les groupes éthynyle, 2-propynyle, 2-butynyle, 3-butynyle, 2-pentynyle et ses isomères, 2-hexynyle et ses isomères et équivalents.
Le terme « alcynealkyle » fait référence à un groupe -alkyl-alcyne dans lequel les groupes alkyle et alcyne sont tels que définis dans le présent document.
Le terme « amino » fait référence à un groupe -NH2.
Le terme « aminoalkyle » fait référence à un groupe -alkyl-NH2 dans lequel le groupe alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « aminoalkylaminocarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)NH-alkyl-NH2 dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « aminoalkylcarbonylamino » fait référence à un groupe -NH(C=O)-alkyl-NH2 dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « aminocarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)-NH2.
Le terme « (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino » fait référence à un groupe -N R1 R2 dans lequel R1 est un groupe alkyle et R2 est un groupe -alkyl-(C=O)-NH2, dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « aminocarbonylalkylamino » fait référence à un groupe -NH-alkyl(C=O)-NH2 dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « aminosulfonyle » fait référence à un groupe -SO2-NH2.
Le terme « aryle » fait référence à un groupe hydrocarbyle aromatique polyinsaturé ayant un cycle unique (en d’autres termes, phényle) ou de multiples
BE2018/0113 cycles aromatiques fusionnés ensemble (par exemple naphtyle), contenant typiquement de 5 à 12 atomes ; de préférence de 5 à 10 ; de manière avantage préférée le groupe aryle est un groupe aryle à 5 ou 6 chaînons. Des exemples non restrictifs du groupe aryle comprennent un groupe phényle, naphtalényle.
Le terme « carbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)-.
Le terme « carbonylamino » fait référence à un groupe -NH-(C=O)-.
Le terme « cycloalkyle » fait référence à un groupe alkyle cyclique, en d'autres termes, un groupe hydrocarbyle monovalent, saturé, ou insaturé, ayant 1 ou 2 structures cycliques. Cycloalkyle comprend des groupes hydrocarbyle monocycliques ou bicycliques. Les groupes cycloalkyle comprennent 3 atomes de carbone ou plus dans le cycle et généralement, selon la présente invention, comprennent de 3 à 10, de manière davantage préférée de 3 à 8 atomes de carbone ; de manière encore davantage préférée le groupe cycloalkyle est un groupe cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons. Des exemples de groupes cycloalkyle comprennent, de manière non restrictive, des groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle.
Le terme « cycloalkyloxy » fait référence à un groupe -O-cycloalkyle dans lequel le groupe cycloalkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « dialkylamino » fait référence à un groupe -N R1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tous les deux indépendamment un groupe alkyle tel que défini dans le présent document.
Le terme « dialkylaminoalkyle » fait référence à un groupe -alkyl-NR'R2 dans lequel R1 et R2 sont tous les deux indépendamment un groupe alkyle, tel que défini dans le présent document.
Le terme « dialkylaminoalkylaminocarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)-NH-alkyl-NR1R2 dans lequel R1 et R2 sont tous les deux un groupe alkyle, tel que défini dans le présent document.
Le terme « dialkylaminoalkylcarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)alkyl-NR1 R2 dans lequel R1 et R2 sont tous les deux un groupe alkyle, tel que défini dans le présent document.
Le terme « dihydroxyalkyle » fait référence à un groupe alkyle tel que défini dans le présent document et est substitué par deux groupes hydroxyle (-OH).
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Le terme « halo » ou « halogène » fait référence à un groupe fluoro, chloro, bromo, ou iodo.
Le terme « hétéroaryle » fait référence à un groupe aryle tel que défini dans le présent document dans lequel au moins un atome de carbone est remplacé par un hétéroatome. En d'autres termes, il fait référence à des cycles uniques aromatiques à 5 à 12 atomes de carbone ou systèmes cycliques contenant 2 cycles qui sont fusionnés l’un à l’autre, contenant typiquement de 5 à 6 atomes ; dans lesquels un ou plusieurs atomes de carbone sont remplacés par des atomes d’oxygène, d’azote et/ou de soufre, dans lequel les hétéroatomes d’azote et de soufre peuvent être facultativement oxydés et les hétéroatomes d’azote peuvent facultativement être quatemisés. Des exemples non restrictifs de ces groupes hétéroaryle comprennent les groupes : oxazolyle, thiazolyle, imidazolyle, furanyle et pyrrolyle. De préférence, le groupe hétéroaryle est un groupe hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons, de préférence le groupe hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons est un groupe furyle.
Le terme « hétérocyclyle » fait référence à des groupes cycliques non aromatiques, totalement saturés ou partiellement insaturés (par exemple, monocycliques à 3 à 7 chaînons, bicycliques à 7 à 11 chaînons, ou contenant un total de 3 à 10 atomes cycliques) qui ont au moins un hétéroatome dans au moins un cycle contenant des atomes de carbone. De préférence, le groupe hétérocyclyle est un groupe hétérocyclyle à 5 ou 6 chaînons. Chaque cycle du groupe hétérocyclique contenant un hétéroatome peut avoir 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes sélectionnés parmi des atomes d'azote, des atomes d'oxygène et/ou des atomes de soufre, où les hétéroatomes d’azote et de soufre peuvent facultativement être oxydés et les hétéroatomes d’azote peuvent facultativement être quatemisés. Le groupe hétérocyclique peut être lié à tout hétéroatome ou atome de carbone du cycle ou système cyclique, lorsque la valence le permet. Les cycles des hétérocycles à cycles multiples peuvent être fusionnés, pontés et/ou joints via un ou plusieurs spiro-atomes. Des exemples non restrictifs de ces groupes hétérocycliques comprennent les groupes aziridinyle, oxiranyle, thiiranyle, pipéridinyle, azétidinyle, 2-imidazolinyle, pyrazolidinyle, imidazolidinyle, isoxazolinyle, oxazolidinyle, isoxazolidinyle, thiazolidinyle, isothiazolidinyle, pipéridinyle, succinimidyle, 3H-indolyle, indolinyle, isoindolinyle, 2H-pyrrolyle, 1-pyrrolinyle, 2-pyrrolinyle, 3-pyrrolinyle, pyrrolidinyle, 4H-quinolizinyle, 2-oxopipérazinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, 2-pyrazolinyle,
BE2018/0113
3-pyrazolinyle, tétrahydro-2H-pyranyle, 2H-pyranyle, 4H-pyranyle, 3,4-dihydro-2Hpyranyle, oxétanyle, thiétanyle, 3-dioxolanyle, 1,4-dioxanyle, 2,5dioximidazolidinyle, 2-oxopipéridinyle, 2-oxopyrrolodinyle, indolinyle, tétrahydropyranyle, tétrahydrofuranyle, tétrahydrothiophényle, tétrahydroquinolinyle, tetrahydroisoquinoléin-1 -yle, tetrahydroisoquinoléin-2-yle, tetrahydroisoquinoléin-3yle, tetrahydroisoquinoléin-4-yle, thiomorpholin-4-yle, l-oxydo-l-thiomorpholin-4yle, l-dioxydo-l-thiomorpholin-4-yle, 1,3-dioxolanyle, 1,4-oxathianyle, 1,4dithianyle, 1,3,5-trioxanyle, IH-pyrrolizinyle, tétrahydro-l,l-dioxothiophényle, Nformylpipérazinyle, et morpholin-4-yle.
Le terme « hétérocyclylalkylaminocarbonyle » fait référence à un groupe -(C=0)-NH-alkyl-hétérocyclyle, dans lequel alkyle et hétérocyclyle sont tels que définis dans le présent document.
Le terme « (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle » fait référence à un groupe -alkyl-NR'R2 dans lequel R1 est un groupe alkyle et R2 est un groupe hétérocyclyle, dans lequel alkyle et hétérocyclyle sont tels que définis dans le présent document.
Le terme « hétérocyclylcarbonyle » fait référence à un groupe -(C=O)hétérocyclyle dans lequel hétérocyclyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « hétérocyclylalkyle » fait référence à un groupe -alkylhétérocyclyle dans lequel alkyle et hétérocyclyle sont tels que définis dans le présent document.
Le terme « hétérocyclyloxy » fait référence à un groupe -O-hétérocyclyle dans lequel hétérocyclyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « hétérocyclylsulfonyle » fait référence à un groupe -SO2hétérocyclyle dans lequel hétérocyclyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « hydroxyalkyle » fait référence à un groupe -alkyl-OH dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « hydroxyalkylaminoalkyle » fait référence à un groupe -alkyl-NHalkyl-OH dans lequel alkyle est tel que défini dans le présent document.
Le terme « hydroxycarbonyle » fait référence à un groupe -C(=O)-OH dans lequel carbonyle est tel que défini dans le présent document. En d'autres termes, « hydroxycarbonyle » correspond à un groupe acide carboxylique.
Le terme « oxo » fait référence à un substituant =0.
Le terme « sulfonylamino » fait référence à un groupe -NH-SO2.
BE2018/0113
Le terme « environ », avant un chiffre, signifie plus ou moins 10 % de la valeur dudit chiffre.
Le terme « administration », ou une variante de celui-ci (par exemple, « administrer »), signifie fournir l’agent actif ou le principe actif (par exemple, un inhibiteur d’A2A), seul ou comme une partie d'une composition pharmaceutiquement acceptable, au patient chez qui l'affection, le symptôme, ou la maladie doit être traité ou prévenu.
Le terme « CI50 » ou « concentration inhibitrice 50 » représente la concentration d’un inhibiteur qui est requise pour une inhibition de 50 % in vitro.
Le terme « inhibiteur » fait référence à un composé naturel ou synthétique qui a un effet biologique pour inhiber ou considérablement réduire ou réguler à la baisse l’expression d’un gène et/ou d’une protéine ou qui a un effet biologique d’inhibition ou de réduction significative de l'activité biologique d'une protéine. Par conséquent, un « inhibiteur d’A2AR » fait référence à un composé qui a un effet biologique d'inhibition ou de réduction significative ou de régulation à la baisse de l’activité biologique du récepteur A2A.
Le terme « humain » fait référence à un sujet des deux genres à tout stade de son développement (en d'autres termes, un nouveau-né, un nourrisson, un enfant, un adolescent, un adulte).
Le terme « patient » fait référence à un animal à sang chaud, de manière davantage préférée à un être humain, qui attend de se voir administrer, ou qui se voit administrer, des soins médicaux ou qui fait/fera l'objet d'une procédure médicale.
L’expression «pharmaceutiquement acceptable» fait référence aux ingrédients d’une composition pharmaceutique qui sont compatibles les uns avec les autres et non nuisibles au sujet auquel elle est administrée.
L'expression « vecteur pharmaceutiquement acceptable » fait référence à un excipient qui n'entraîne pas de réaction indésirable, allergique ou défavorable autre lorsqu’il est administré à un animal, de préférence un être humain. Il inclut tous et chacun de solvants, milieux de dispersion, revêtements, agents antibactériens et antifongiques, agents isotoniques et retardant l’absorption et équivalents. Pour l’administration humaine, les préparations doivent répondre à des normes de stérilité, de pyrogénicité, de sécurité générale et de pureté tel que requis par les offices réglementaires tels que, par exemple, la FDA ou ΓΕΜΑ.
BE2018/0113
Le terme « prémédicament », tel qu’il est utilisé dans le présent document, signifie tout composé qui sera modifié pour former une espèce de médicament, dans lequel la modification peut avoir lieu à l'intérieur ou à l'extérieur du corps, et soit avant que le médicament n’atteigne, soit une fois qu’il a atteint, la zone du corps où l’administration du médicament est indiquée.
Les termes « prévenir », « prévenant » et « prévention », tels qu’ils sont utilisés dans le présent document, font référence à un procédé de retardement ou d’empêchement de la déclaration d’une affection ou d’une maladie et/ou des symptômes y étant liés, de blocage de l'acquisition d'une affection ou d’une maladie chez un patient, ou de réduction du risque d’acquisition d'une affection ou d'une maladie pour un patient.
Le terme « promédicament » tel qu’il est utilisé dans le présent document signifie les dérivés pharmacologiquement acceptables des composés de formule (I), tels que par exemple des esters ou des amides, dont le produit de biotransformation in vivo génère le médicament biologiquement actif. Les promédicaments sont généralement caractérisés par une biodisponibilité accrue et sont facilement métabolisés en composés biologiquement actifs in vivo.
Les termes «traiter» ou «traitement» font référence au traitement thérapeutique ; dans lequel l’objet consiste à prévenir ou ralentir l'affection pathologique ou la maladie ciblée. Un sujet ou un mammifère est « traité » avec succès pour une maladie ou un état ou une affection si, après la réception du traitement selon la présente invention, le sujet ou le mammifère présente une réduction observable et/ou mesurable ou une absence d'au moins l’un de ce qui suit : réduction du nombre de cellules cancéreuses ; et/ou soulagement à un certain degré, pour au moins l'un des symptômes associés à la maladie ou à l’affection spécifique ; réduction de la morbidité et de la mortalité, et amélioration de la qualité de vie. Les paramètres ci-dessus pour évaluer la réussite d’un traitement et l’amélioration de la maladie peuvent être facilement mesurés par des procédures de routine familières à un médecin.
Le terme « volontaire » ou « sujet » fait référence à un animal, y compris un être humain. Au sens de la présente invention, un sujet peut être un patient, en d’autres termes, un individu recevant une attention médiale, subissant ou ayant subi un traitement médical, ou faisant l’objet d’une surveillance pour le développement
BE2018/0113 d’une maladie. Dans un mode de réalisation, le sujet est un homme. Dans un autre mode de réalisation, le sujet est une femme.
DESCRIPTION DÉTAILLÉE
Composés
La présente invention concerne des composés de formule (I)
Figure BE1026602B1_D0002
ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, dans lesquels :
X représente N ou CH ;
Y représente N ou C-RB dans lequel RB est lié à RA ;
Ra représente H, CH3 ou RA est lié à RB de manière à ce que -RA-RBreprésente -C(=O)-N(CH3)-, -C(=O)-S-, -CH=N- ou -N=CH- ;
R1 représente H, halo, alkyle, hétérocyclyle, alcoxy, cycloalkyloxy, hétérocyclyloxy, carbonyle, alkylcarbonyle, aminocarbonyle, hydroxycarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonyle, aminosulfonyle, hétérocyclylsulfonyle, alkylsulfonimidoyle, carbonylamino, sulfonylamino ou alkylsulfonealkyle ;
lesdits substituants étant facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle,
BE2018/0113 alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle ;
R2 représente H, halo, alkyle, hétérocyclyle, alcoxy, cycloalkyloxy, hétérocyclyloxy, carbonyle, alkylcarbonyle, aminocarbonyle, hydroxycarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonyle, aminosulfonyle, hétérocyclylsulfonyle, alkylsulfonimidoyle, carbonylamino, sulfonylamino, ou alkylsulfonealkyle ;
lesdits substituants étant facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle ;
ou R1 et R2 forment conjointement avec les atomes auxquels ils sont liés un cycle aryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons ou un cycle hétérocyclyle à 5 ou 6 chaînons ; facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino,
BE2018/0113 hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle ;
R3 représente H ou halo, de préférence H ou F ;
R4 représente H ou halo, de préférence H ou F ;
R5 représente H ou halo, de préférence H ou F ; et
R6 représente un groupe hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons ou un groupe aryle à 5 ou 6 chaînons, dans lequel les groupes hétéroaryle ou aryle sont facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi alkyle en Cl à C6 (de préférence méthyle) et halo (de préférence fluoro ou chloro) ; de préférence R1 représente un hétéroaryle à 5 chaînons ; de manière davantage préférée R1 représente un furyle ;
à condition que lorsque Y représente C-RB dans lequel RB est lié à RA de telle sorte que -RA-RB- représente -C(=O)-S-, alors X ne soit pas N.
Dans un mode de réalisation spécifique, R1 représente H, halo, alkyle, hétérocyclyle, alcoxy, cycloalkyloxy, hétérocyclyloxy, carbonyle, alkylcarbonyle, aminocarbonyle, hydroxycarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonyle, aminosulfonyle, hétérocyclylsulfonyle, alkylsulfonimidoyle, carbonylamino, sulfonylamino ou alkylsulfonealkyle ; lesdits substituants étant facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle,
BE2018/0113 alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation préféré, les substituants R1 sont facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi halo, hydroxy, alkyle, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, hydroxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde et alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R2 représente H, halo, alkyle, hétérocyclyle, alcoxy, cycloalkyloxy, hétérocyclyloxy, carbonyle, alkylcarbonyle, aminocarbonyle, hydroxycarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonyle, aminosulfonyle, hétérocyclylsulfonyle, alkylsulfonimidoyle, carbonylamino, sulfonylamino, ou alkylsulfonealkyle ; lesdits substituants étant facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation préféré, les substituants R2 sont facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy,
BE2018/0113 cyano, alkyle, hétérocyclylalkyle, dihydroxyalkyle, dialkylaminoalkyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonealkyle.
Dans un autre mode de réalisation spécifique de l'invention, R1 et R2 forment conjointement avec les atomes auxquels ils sont liés un cycle aryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons ou un cycle hétérocyclyle à 5 ou 6 chaînons ; facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R3 représente H ou halo, de préférence H ou F.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R4 représente H ou halo, de préférence H ou F.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R5 représente H ou halo, de préférence H ou F.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R6 représente un groupe hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons ou un groupe aryle à 5 ou 6 chaînons, dans lequel les groupes hétéroaryle ou aryle sont facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi alkyle en Cl à C6 (de préférence méthyle) et halo (de préférence fluoro ou chloro). Dans un mode de réalisation préféré, R6 représente un hétéroaryle à 5 chaînons ; de manière davantage préférée R6 représente un furyle.
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Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, X représente N. Dans un mode de réalisation alternatif, X représente CH.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, Y représente N. Dans un mode de réalisation alternatif, Y représente C-RB dans lequel RB est lié à RA.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, RA représente H ou CH3 et par conséquent dans ce cas, Y représente nécessairement N. Dans un mode de réalisation alternatif, RA est lié à RB de manière à ce que -RA-RB- représente -C(=O)N(CH3)-, -C(=O)-S-, -CH=N- ou -N=CH- et par conséquent dans ce cas, Y représente nécessairement C-RB.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, X représente N ; Y représente N et RA représente H ou CH3. Dans un autre mode de réalisation spécifique, X représente CH ; Y représente N et RA représente H ou CH3.
Dans un autre mode de réalisation spécifique, X représente N ; Y représente C-Rb dans lequel RB est lié à RA de manière à ce que -RA-RB- représente -C(=O)N(CH3)-, -CH=N- ou -N=CH-, Dans un autre mode de réalisation spécifique, X représente CH ; Y représente C-RB dans lequel RB est lié à RA de manière à ce que -Ra-Rb- représente -C(=O)-N(CH3)-, -C(=O)-S-, -CH=N- ou -N=CH-.
Dans un mode de réalisation, les composés préférés de formule (I) sont ceux de formule (Γ) :
Figure BE1026602B1_D0003
ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, dans lesquels X, Y, Ra, R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus.
Selon un mode de réalisation, la partie hétéroaryle fusionnée des composés de formule (I) ou (Γ) est sélectionnée parmi les groupes (1) à (11) ci-dessous :
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Figure BE1026602B1_D0004
Figure BE1026602B1_D0005
Figure BE1026602B1_D0006
Figure BE1026602B1_D0007
Figure BE1026602B1_D0008
Figure BE1026602B1_D0009
Figure BE1026602B1_D0010
Figure BE1026602B1_D0011
Figure BE1026602B1_D0012
Dans un mode de réalisation, les composés préférés de formule (I) sont de formule (1-1), (1-2), (1-3), (1-4), (1-5), (1-6), (1-7), (1-8), (1-9), (1-10), (1-11) 5 correspondant à la combinaison de la formule (I) avec les groupes (l)à(ll) décrits ci-dessus, et tel que ceci est détaillé ci-dessous :
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Figure BE1026602B1_D0013
Figure BE1026602B1_D0014
Figure BE1026602B1_D0015
(Μ)
Figure BE1026602B1_D0016
Figure BE1026602B1_D0017
(1-6)
Figure BE1026602B1_D0018
Figure BE1026602B1_D0019
Figure BE1026602B1_D0020
Figure BE1026602B1_D0021
Dans un mode de réalisation, les composés préférés de formule (I) sont ceux de formule (I-a) :
Figure BE1026602B1_D0022
BE2018/0113 ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, dans lesquels :
X, Y, Ra et R3 sont tels que définis ci-dessus ; et
R1’ représente un groupe alkyle ou hétérocyclyle substitué par un ou plusieurs groupes sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkyle, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R1’ représente un groupe alkyle ou hétérocyclyle substitué par un ou plusieurs groupes sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation, les composés préférés de formule (I) sont de formule (I-al), (I-a-2), 5 (I-a-3), (I-a-4), (I-a-5), (I-a-6), (I-a-7), (I-a-8), (I-a-9), (I-a
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10), (I-a-11) correspondant à la combinaison de la formule (I-a) avec les groupements (1) à (11), tel que respectivement définis ci-dessus.
Dans un mode de réalisation, les composés préférés de formule (I) sont ceux de formule (I-b) :
Figure BE1026602B1_D0023
ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, dans lesquels :
X, Y, Ra et R3 sont tels que définis ci-dessus ;
R1 représente H ou halo, de préférence H ou F ; et
R2’ représente un groupe alkyle ou hétérocyclyle substitué par un ou plusieurs groupes sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R1 représente H ou u halo, de préférence H ou F.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R2’ représente un groupe alkyle ou hétérocyclyle substitué par un ou plusieurs groupes sélectionnés
BE2018/0113 parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation, les composés préférés de formule (I) sont ceux de formule (I-b-1), (I-b-2), (I-b-3), (I-b-4), (I-b-5), (I-b-6), (I-b-7), (I-b-8), (I-b-9), (Ib-10), (I-b-11) correspondant à la combinaison de la formule (I-b) avec les groupements (1) à (11), tels que respectivement définis ci-dessus.
Dans un mode de réalisation, les composés préférés de formule (I) sont ceux de formule (I-c) ou (I-d) :
Figure BE1026602B1_D0024
Figure BE1026602B1_D0025
ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, dans lesquels :
X, Y, RA et R3 sont tels que définis ci-dessus ;
BE2018/0113
R1 représente H ou halo, de préférence H ou F ;
R2 représente H ou halo, de préférence H ou F ;
R11 ou R111 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène, un groupe hydroxy, alkyle, alcényle, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcynealkyle, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxydealkyle ou alkylsulfonealkyle ; et
R21 ou R2 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène, un groupe hydroxy, alkyle, alcényle, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcynealkyle, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxydealkyle ou alkylsulfonealkyle.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R1 représente H ou halo, de préférence H ou F.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R2 représente H ou halo, de préférence H ou F.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R11 ou R111 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène, un groupe hydroxy, alkyle, alcényle, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle,
BE2018/0113 aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcynealkyle, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxydealkyle ou alkylsulfonealkyle. Dans un mode de réalisation préféré, R11 ou R1“ représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle ou hétérocyclylalkylaminocarbonyle.
Dans un mode de réalisation spécifique de l'invention, R21 ou R211 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène, un groupe hydroxy, alkyle, alcényle, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcynealkyle, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxydealkyle ou alkylsulfonealkyle. Dans un mode de réalisation préféré, R21 ou R211 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène, un groupe alkyle, hétérocyclylalkyle, dihydroxyalkyle, dialkylaminoalkyle ou hétérocyclylalkylaminocarbonyle. Dans un mode de réalisation préféré, R21 ou R211 représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène, un groupe alkyle ou dialkylaminoalkyle.
Dans un mode de réalisation, les composés préférés de formule (I) sont de formule (I-c-1), (I-c-2), (I-c-3), (I-c-4), (I-c-5), (I-c-6), (I-c-7), (I-c-8), (I-c-9), (I-c26
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10), (I-c-11), (I-d-1), (I-d-2), (I-d-3), (I-d-4), (I-d-5), (I-d-6), (I-d-7), (I-d-8), (I-d-9), (I-d-10), (I-d-11) correspondant à la combinaison de la formule (I-c) ou (I-d) avec les groupements (1) à (11), tels que respectivement définis ci-dessus.
Les composés particulièrement préférés de formule (I) de l'invention sont ceux listés ci-après :
Groupe hétéroaryle (1)
2-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a][ 1,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)éthanol acide 2-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin5-yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)acétique
2-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)acétamide
3-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)propane-1,2-diol
N5-(2-(4-(4-(2-aminoéthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine
4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)benzamide
4-(4-(2-((7-amino-2-(fiiran-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-méthylbenzamide
2-(furan-2-yl)-N5-(2-(4-(4-(2-morpholinoéthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-5,7-diamine
N5-(2-(4-(4-(2-(diméthylamino)éthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-2(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine
4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)benzènesulfonamide
4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-méthylbenzènesulfonamide
2-(furan-2-yl)-N5-(2-(4-(4-(méthylsulfonyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine
2-(furan-2-yl)-N5-(2-(4-(4-(méthylsulfmyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine
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3-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)benzamide
2-(3-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)éthanol
N5-(2-(4-(4-(azétidin-3-yloxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine
N5-(2-(4-(4-((2H-1,2,3-triazol-4-yl)méthoxy)-2-fluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine
5-((4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)méthyl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-one
2-(5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [1,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)acétamide (S)-N5-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine (R)-N5-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazme-5,7-diamine
N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-5,7-diamine (S)-N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-5,7-diamine (exemple 10) (R)-N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a][ 1,3,5]triazine-5,7-diamine (exemple 11)
2-(4-(4-(2-((7-amino-2-(fiiran-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[l ,5-a] [ 1,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -y l)-3 -fluorophénoxy)-1 -(pipérazin-1 -yl)éthanone
N5-(2-(4-(2-fluoro-4-(pipéridin-4-ylméthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [1,3,5]triazine-5,7-diamine (4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophényl) (pipérazin-1 -yl)méthanone
N5-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(pipérazin-1 -yl)éthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5] triazine-5,7-diamine
N5-(2-(4-(2-fluoro-4-(pipérazin-1 -ylsulfonyl)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-2(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-5,7-diamine
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N5-(2-(4-(2-fluoro-4-(méthylsulfonyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2-(furan2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-5,7-diamine
4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a][ 1,3,5]triazin-5yl)ammo)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-(2-aminoéthyl)-3-fluorobenzamide
4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-(méthylamino)éthyl)benzamide
4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-3 -fluorobenzamide
4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-hydroxyéthyl)benzamide
4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-(2,3 -dihydroxypropyl)-3 -fluorobenzamide acide 2-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin5-yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)acétique acide 2-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin5-yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3,5-difluorophénoxy)acétique acide 2-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a][ 1,3,5]triazin5-yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)propanoïque acide (S)-2-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5a] [ 1,3,5]triazin-5 -yl)amino)éthyl)pipérazin-1 - yl )-3 -fluorophénoxy)propanoïque acide 2-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a][ 1,3,5]triazin5-yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)-2-méthylpropanoïque acide 3-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a][ 1,3,5]triazin5-yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophényl)propanoïque acide 4-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a][ 1,3,5]triazin5-yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophénoxy)butanoïque acide 2-(3-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin5 -yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,6-difluorophénoxy)acétique acide 2-(5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin5 -yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)acétique acide 4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorobenzoïque
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2-((2-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)éthyl)amino)acétamide
2-((2-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazm-5yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)éthyl) (méthyl)amino)acétamide
N5-(2-(4-(2-fluoro-4-(pipéridin-4-yloxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2(fiiran-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine
N5-(2-(4-(2-fluoro-4-(pyrrolidin-3-yloxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-5,7-diamine
N5-(2-(4-(4-((4H-1,2,4-triazol-3-yl)méthoxy)-2-fluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[l ,5-a][ 1,3,5]triazine-5,7-diamine
2-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2(méthylamino)éthyl)acétamide
2-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2(diméthylamino)éthyl)acétamide
2-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazm-l-yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2-aminoéthyl)acétamide acide (R)-2-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5a][l,3,5]triazin-5-yl)amino)éthyl)pipérazm-l-yl)-3-fluorophénoxy)propanoïque
2-(4-(4-(2-((7-amino-2-(fiiran-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [1,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)acétamide
4-(4-(2-((7-ammo-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a][ 1,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluoro-N-méthyl-N-(2(méthylamino)éthyl)benzamide
4-(4-(2-((7-ammo-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazm-5yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-3-fluoro-Nméthylbenzamide (R)-4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l ,2,4]triazolo[l ,5-a][ 1,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(l-(diméthylamino)propan-2-yl)-3fluorobenzamide
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2-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)-N-méthyl-N-(2(méthylamino)éthyl)acétamide acide 2-(5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin5-yl)ammo)éthyl)pipérazm-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)-2-méthylpropanoïque acide (S)-2-(5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5a] [ 1,3,5]triazin-5-yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)propanoïque acide (R)-2-(5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5a] [ 1,3,5]triazin-5 -yl)ammo)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)propanoïque
2-(5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[l ,5-a] [1,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)-N-(2(méthylammo)éthyl)acétamide
2-(5-(4-(2-((7-amino-2-(fiiran-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazm-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)-N-(2(diméthylamino)éthyl)acétamide
5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazm-5yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-2,4-difluoro-Nméthylbenzamide
5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-méthylbenzamide acide 4-(5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin5-yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)butanoïque
N5-(2-(4-(5-((lH-tétrazol-5-yl)méthoxy)-2,4-difluorophényl)pipérazin-lyl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine
N5-(2-(4-(2-fluoro-4-((l-méthyl-lH-l,2,4-triazol-3yl)méthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-2-(fiiran-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine
N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(( 1 -méthyl-1 H-1,2,4-triazol-3yl)méthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5a][ 1,3,5]triazme-5,7-diamine
4-(4-(2-((7-amino-2-(fiiran-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazm-5yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluoro-N-(2-(méthyl(oxétan-3yl)ammo)éthyl)benzamide
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4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-((2hydroxyéthyl)amino)éthyl)benzamide
2-amino-N-(2-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5a][l,3,5]triazin-5-yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)éthyl)acétamide (S)-2-amino-N-(2-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5a][l,3,5]triazin-5-yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)éthyl)-3méthylbutanamide
N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [1,3,5]triazine-5,7-diamme (exemple 6)
N5-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a][ 1,3,5]triazme-5,7-diamine
5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazm-1 -yl)-6-fluoroindolin-2-one
N5-(2-(4-(2-fluoro-4-(S-méthylsulfonimidoyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazme-5,7-diamine
5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-2,4-difluorobenzamide (3R,4R)-4-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5a][l,3,5]triazin-5-yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)tétrahydrofuran-3ol (3S,4S)-4-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5a][l,3,5]triazin-5-yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)tétrahydrofuran-3ol
-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5 yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)-2-méthylpropan-2-ol
2-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophényl)propan-2-ol
3-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[l ,5-a] [1,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)-1,1,1 -trifluoropropan-2-ol
2-(3-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-4-fluorophénoxy)éthanol
BE2018/0113
N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(morpholin-2-ylméthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-5,7-diamine
N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(morpholin-3-ylméthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine
N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((3S,4S)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5a] [1,3,5]triazine-5,7-diamine
N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((3R,4S)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5a] [1,3,5]triazine-5,7-diamine
N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((3S,4R)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)- [ 1,2,4]triazolo[ 1,5a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine (S)-3-(5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)pynOlidin-2-one (R)-3-(5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5yl)ammo)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)pyrrolidin-2-one
2-(5-(4-(2-((7-amino-2-(fiiran-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)-N-(2morpholinoéthyl)acétamide
5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluoro-N-(morpholin-3-ylméthyl)benzamide
N5-(2-(4-(2-fluoro-4-(morpholin-3-ylméthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-5,7-diamine
N5-(2-(4-(2-fluoro-4-(morpholin-2-ylméthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-5,7-diamine
N5-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3R,4R)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5a] [1,3,5]triazine-5,7-diamine
N5-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3S,4S)-4-fluoropyrrolidm-3-yl)oxy)phényl)pipérazin1 -yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5 -a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine
N5-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3R,4S)-4-fluoropyrrolidin-3-yl)oxy)phényl)pipérazin1 -yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine
BE2018/0113
N5-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-fluoropyrrolidin-3-yl)oxy)phényl)pipérazin1 -yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine
2-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2-morpholinoéthyl)acétamide
4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluoro-N-(2-morpholinoéthyl)benzamide
4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(morpholin-3-ylméthyl)benzamide (S)-N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-5,7-diamine (exemple 17) (R)-N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-5,7-diamine (exemple 16)
-oxyde de (1 S,4S)-4-(5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5a] [ 1,3,5]triazin-5-yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)tétrahydro2H-thiopyrane (exemple 14)
1-oxyde de (lR,4R)-4-(5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5a] [ 1,3,5]triazin-5-yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)tétrahydro2H-thiopyrane (S)-5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluoro-N-(2-(méthylsulfmyl)éthyl)benzamide (R)-5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluoro-N-(2-(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide (S)-5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-méthyl-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide (R)-5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-méthyl-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide (5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophényl) (1oxydothiomorpholino)méthanone
BE2018/0113
1-oxyde de 4-(5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5a] [ 1,3,5]triazin-5-yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophényl)thiomorpholine (exemple 15) (R)-N5-(2-(4-(2-fluoro-4-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine (S)-N5-(2-(4-(2-fluoro-4-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine
1-oxyde de (lS,4S)-4-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5a][l,3,5]triazin-5-yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)tétrahydro-2Hthiopyrane (exemple 19)
1-oxyde de (lR,4R)-4-(4-(4-(2-((7-amino-2-(fiiran-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5a] [ 1,3,5]triazin-5-yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)tétrahydro-2Hthiopyrane (S)-4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide (R)-4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-(méthylsulfmyl)éthyl)benzamide (4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophényl) (l-oxydothiomorpholino)méthanone (exemple 18)
1-oxyde de 4-(4-(4-(2-((7-ammo-2-(fiiran-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5a] [ 1,3,5]triazin-5-yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophényl)thiomorpholine (S)-3-(5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)propane-1,2-diol (R)-3-(5-(4-(2-((7-amino-2-(fiiran-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)propane-1,2-diol (S)-5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[l ,5-a] [ 1,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4-difluorobenzamide (R)-5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5yl)ammo)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4-difluorobenzamide
N5-(2-(4-(4-(azétidin-3-yloxy)-2-fluorophényl)pipérazm-l-yl)éthyl)-2-(furan2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine
BE2018/0113
N5-(2-(4-(5-(azétidin-3-yloxy)-2,4-difluorophényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamme (S)-N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(3-(méthylsulfinyl)propoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-2-(fiiran-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[l ,5-a][ 1,3,5]triazine-5,7-diamme
Groupe hétéroaryle (2)
2-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)éthanol acide 2-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin5 -yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)acétique
2-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)acétamide
3-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)propane-1,2-diol
N5-(2-(4-(4-(2-aminoéthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-N5méthyl-[l ,2,4]triazolo[l ,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine
4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)benzamide
4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazm-1 -yl)-N-méthylbenzamide
2-(furan-2-yl)-N5-méthyl-N5-(2-(4-(4-(2morpholinoéthoxy)phényl)pipérazm-1 -yl)éthyl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine5,7-diamine
N5-(2-(4-(4-(2-(diméthylamino)éthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2(furan-2-yl)-N5-méthyl-[l ,2,4]triazolo[ 1,5-a][ 1,3,5]triazine-5,7-diamine
4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)benzènesulfonamide
4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-méthylbenzènesulfonamide
2-(furan-2-yl)-N5-méthyl-N5-(2-(4-(4-(méthylsulfonyl)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine
2-(furan-2-yl)-N5-méthyl-N5-(2-(4-(4-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine
BE2018/0113
3-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)benzamide
2-(3-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[l ,5-a][ 1,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)éthanol
N5-(2-(4-(4-(azétidin-3-yloxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)N5-méthyl-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-5,7-diamine
N5-(2-(4-(4-((2H-1,2,3-triazol-4-yl)méthoxy)-2-fluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-N5-méthyl-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine
5-((4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)méthyl)-l,3,4-oxadiazol2(3H)-one
2-(5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ l,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)acétamide (S)-N5-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-N5-méthyl-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine (R)-N5-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-N5-méthyl-[l ,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine
N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-N5-méthyl-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine (S)-N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-N5-méthyl-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [1,3,5]triazine-5,7-diamine (exemple 1) (R)-N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-N5-méthyl-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [1,3,5]triazine-5,7-diamine (exemple 2)
2-(4-(4-(2-((7-ammo-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a][ 1,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 - y 1)-3 -fluorophénoxy)-1 -(pipérazin-1 -yl)éthanone
N5-(2-(4-(2-fluoro-4-(pipéridin-4-ylméthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2(furan-2-yl)-N5-méthyl-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-5,7-diamine (4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophényl) (pipérazin-1 -yl)méthanone
N5-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(pipérazin-1 -yl)éthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)2-(furan-2-yl)-N5-méthyl-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-5,7-diamine
BE2018/0113
N5-(2-(4-(2-fluoro-4-(pipérazin-1 -ylsulfonyl)phényl)pipérazm-1 -yl)éthyl)-2(furan-2-yl)-N5-méthyl-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-5,7-diamine
N5-(2-(4-(2-fluoro-4-(méthylsulfonyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2-(furan2-yl)-N5-méthyl-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a][l ,3,5]triazine-5,7-diamine
4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-aminoéthyl)-3-fluorobenzamide
4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluoro-N-(2-(méthylamino)éthyl)benzamide 4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-3-fluorobenzamide 4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-hydroxyéthyl)benzamide
4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-3-fluorobenzamide acide 2-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophénoxy)acétique acide 2-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a][ 1,3,5]triazin5 -yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -y 1)-3,5-difluorophénoxy)acétique acide 2-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)propanoïque acide (S)-2-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5a][l,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3fluorophénoxy)propanoïque acide 2-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)-2-méthylpropanoïque acide 3-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophényl)propanoïque acide 4-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophénoxy)butanoïque acide 2-(3-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,6-difluorophénoxy)acétique acide 2-(5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)acétique
BE2018/0113 acide 4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorobenzoïque
2-((2-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l ,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)éthyl)amino)acétamide
2-((2-(4-(4-(2-((7-amino-2-(fiiran-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)éthyl) (méthyl)amino)acétamide
N5-(2-(4-(2-fluoro-4-(pipéridin-4-yloxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2(furan-2-yl)-N5-méthyl-[ 1,2,4]triazolo[l ,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine
N5-(2-(4-(2-fluoro-4-(pyrrolidin-3-yloxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2(furan-2-yl)-N5-méthyl-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine
N5-(2-(4-(4-((4H-1,2,4-triazol-3-yl)méthoxy)-2-fluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-N5-méthyl-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamme
2-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2(méthylamino)éthyl)acétamide
2-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2(diméthylamino)éthyl)acétamide
2-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [1,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophénoxy)-N-(2-aminoéthyl)acétamidc acide (R)-2 -(4-(4-(2-((7-amino-2-(fiiran-2-yl)- [ 1,2,4]triazolo[ 1,5a] [ 1,3,5]triazin-5 -yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3fluorophénoxy)propanoïque
2-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l ,2,4]triazolo[ 1,5-a][ 1,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)acétamide
4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-méthyl-N-(2(méthylamino)éthyl)benzamide
4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-3-fluoro-Nméthylbenzamide
BE2018/0113 (R)-4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)- [ 1,2,4] triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(l-(diméthylamino)propan-2-yl)-3fluorobenzamide
2-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophénoxy)-N-méthyl-N-(2(méthylamino)éthyl)acétamide acide 2-(5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a][ 1,3,5]triazin5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)-2méthylpropanoïque acide (S)-2-(5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5a] [ 1,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy)propanoïque acide (R)-2-(5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5a] [ 1,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy)propanoïque
2-(5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)-N-(2(méthylamino)éthyl)acétamide
2-(5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)-N-(2(diméthylamino)éthyl)acétamide
5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-2,4-difluoro-Nméthylbenzamide
5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluoro-N-méthylbenzamide acide 4-(5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin5 -yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)butanoïque
N5-(2-(4-(5-(( 1 H-tétrazol-5-yl)méthoxy)-2,4-difluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-N5-méthyl-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a][ 1,3,5]triazine-5,7-diamine
N5-(2-(4-(2-fluoro-4-(( 1-méthyl-1H-1,2,4-triazol-3yl)méthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-N5-méthyl[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-5,7-diamine
BE2018/0113
N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-((l-méthyl-1 H-1,2,4-triazol-3yl)méthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-N5-méthyl[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine
4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-(méthyl(oxétan-3yl)amino)éthyl)benzamide
4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluoro-N-(2-((2hydroxyéthyl)amino)éthyl)benzamide
2-amino-N-(2-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5a][l,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3fluorophénoxy)éthyl)acétamide (S)-2-amino-N-(2-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5a] [ 1,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)éthyl)-3méthylbutanamide
N 5 -(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-N5-méthyl-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-5,7-diamine (exemple 5)
N 5 -(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-N5-méthyl-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazme-5,7-diamine 5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-6-fluoroindolin-2-one
N5-(2-(4-(2-fluoro-4-(S-méthylsulfonimidoyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2(furan-2-yl)-N5-méthyl-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a][ 1,3,5]triazine-5,7-diamme
5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylammo)éthyl)-2,4difluorobenzamide (3R,4R)-4-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5a] [ 1,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)tétrahydrofuran-3-ol (3S,4S)-4-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5a][l,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3fluorophénoxy)tétrahydrofuran-3 -ol
BE2018/0113
-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophénoxy)-2-méthylpropan-2-ol
2-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophényl)propan-2-ol
3-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a][ 1,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)-1,1,1 -trifluoropropan-2-ol
2-(3-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-4-fluorophénoxy)éthanol
N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(morpholin-2-ylméthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-N5-méthyl-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [1,3,5]triazine-5,7-diamine
N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(morpholin-3-ylméthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-N5-méthyl-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-5,7-diamine
N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((3S,4S)-4-fluoropynOlidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2-(fiiran-2-yl)-N5-méthyl-[l,2,4]triazolo[l,5a] [1,3,5]triazine-5,7-diamine
N 5 -(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((3 R,4S)-4-fluoropyrrolidm-3 yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-2-(fiiraii-2-yl)-N5-inéthyl-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5a] [1,3,5]triazine-5,7-diamine
N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((3S,4R)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-N5-méthyl-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5a] [1,3,5]triazine-5,7-diamine (S)-3-(5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a][ 1,3,5]triazin-5yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)pyrrolidin-2-one (R)-3-(5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)pyrrolidin-2-one
2-(5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)-N-(2morpholinoéthyl)acétamide
5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluoro-N-(morpholin-3ylméthyl)benzamide
N5-(2-(4-(2-fluoro-4-(morpholin-3-ylméthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)2-(furan-2-yl)-N5-méthyl-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine
BE2018/0113
N5-(2-(4-(2-fluoro-4-(morpholin-2-ylméthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)2-(fiiran-2-yl)-N5-méthyl-[ 1,2,4]triazolo[l ,5-a][ 1,3,5]triazine-5,7-diamine
N5-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3R,4R)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-N5-méthyl-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5a] [1,3,5]triazine-5,7-diamine
N5-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3S,4S)-4-fluoropyrrolidin-3-yl)oxy)phényl)pipérazin1 -yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-N5-méthyl-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7diamine
N5-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3R,4S)-4-fluoropyrrolidin-3-yl)oxy)phényl)pipérazinl-yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-N5-méthyl-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-5,7diamine
N5-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-fluoropyrrolidm-3-yl)oxy)phényl)pipérazinl-yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-N5-méthyl-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-5,7diamine
2-(4-(4-(2-((7-ammo-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a][ 1,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2morpholinoéthyl)acétamide
4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluoro-N-(2-morpholinoéthyl)benzamide 4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(morpholin-3-ylméthyl)benzamide (S)-N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2(furan-2-yl)-N5-méthyl-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-5,7-diamine (R)-N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2(furan-2-yl)-N5-méthyl-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-5,7-diamine
1-oxyde de (lS,4S)-4-(5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5a] [ 1,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy)tétrahydro-2H-thiopyrane
1-oxyde de (lR,4R)-4-(5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5a][l,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4difluorophénoxy)tétrahydro-2H-thiopyrane
BE2018/0113 (S)-5-(4-(2-((7-amino-2-(fiiran-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-(2(méthylsulfmyl)éthyl)benzamide (R)-5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide (S)-5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluoro-N-méthyl-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide (R)-5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyI)pipérazin-l-yl)-2,4-difluoro-N-méthyl-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide (5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophényl) ( 1 oxydothiomorpholino)méthanone
1-oxyde de 4-(5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5a] [ 1,3,5]triazin-5 -yl) (méthyl)ammo)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophényl)thiomorpholine (R)-N5-(2-(4-(2-fluoro-4-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2(furan-2-yl)-N5-méthyl-[ 1,2,4] triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine (S)-N5-(2-(4-(2-fluoro-4-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-2(furan-2-yl)-N5-méthyl-[l ,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazme-5,7-diamine
-oxyde de (1 S,4S)-4-(4-(4-(2-((7-ammo-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5a] [1,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3fluorophénoxy)tétrahydro-2H-thiopyrane
-oxyde de (1 R,4R)-4-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5a] [ 1,3,5]triazin-5 -yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)tétrahydro-2H-thiopyrane (S)-4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide (R)-4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-(méthylsulfmyl)éthyl)benzamide
BE2018/0113 (4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l ,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophényl) ( 1 oxydothiomorpholino)méthanone
1-oxyde de 4-(4-(4-(2-((7-ammo-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5a] [ 1,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l -yl)-3fluorophényl)thiomorpholine (S)-3-(5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)propane-1,2-diol (R)-3-(5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a][ 1,3,5]triazin-5yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)propane-1,2-diol (S)-5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4difluorobenzamide (R)-5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4difluorobenzamide
N5-(2-(4-(4-(azétidin-3-yloxy)-2-fluorophényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2-(furan2-yl)-N5-méthyl-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine
N5-(2-(4-(5-(azétidin-3-yloxy)-2,4-difluorophényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2(furan-2-yl)-N5-méthyl-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-5,7-diamine (S)-N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(3-(méthylsulfinyl)propoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-N5-méthyl-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-5,7-diamine
Groupe hétéroaryle f3]
5-amino-8-(furan-2-yl)-3-(2-(4-(4-(2-hydroxyéthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-1 -méthyl-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1H[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)acétique
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-l-méthyl-2-oxo-lH-[l,2,4]triazolo[5,li]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)acétamide
5-amino-3-(2-(4-(4-(2,3-dihydroxypropoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H- [ 1,2,4] triazolo [5,1 -i]purin-2(3 H)-one
BE2018/0113
5-amino-3-(2-(4-(4-(2-aminoéthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2yl)-1 -méthyl-lH-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)benzamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-méthylbenzamide
5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-3 -(2-(4-(4-(2morpholinoéthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(4-(2-(diméthylamino)éthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1H- [ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)benzènesulfonamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-méthylbenzènesulfonamide
5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-3 -(2-(4-(4(méthylsulfonyl)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)one
5-amino-8-(furan-2-yl)-l-méthyl-3-(2-(4-(4(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)one
3-(4-(2-(5-amino-8-(fiiran-2-yl)-l-méthyl-2-oxo-lH-[l,2,4]triazolo[5,li]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)benzamide
5-amino-8-(furan-2-yl)-3 -(2-(4-(3-(2-hydroxyéthoxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-1 -méthyl-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(4-(azétidin-3-yloxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan2-yl)-1 -méthyl-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
3-(2-(4-(4-((2H-1,2,3 -triazol-4-yl)méthoxy)-2-fluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-5 -amino- 8 -(furan-2-yl)-1 -méthyl-1H- [ 1,2,4] triazolo [5,1 -i]purin-2(3 H)-one
5-((4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-l-méthyl-2-oxo-lH-[l,2,4]triazolo[5,li]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)méthyl)-l,3,4-oxadiazol2(3H)-one
BE2018/0113
2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H- [ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)acétamide
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-l-méthyl-lH-[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin-2(3H)-one (exemple 20) (S)-5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one (R)-5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl- lH-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one (S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1H[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin-2(3H)-one (exemple 7) (R)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1H[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin-2(3H)-one (exemple 8)
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-oxo-2-(pipérazin-lyl)éthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1H[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(pipéridin-4-ylméthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(pipérazine-l-carbonyl)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(pipérazin-1 -yl)éthoxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5, l-i]purin-2(3H)-one 5-amino-3 -(2-(4-(2-fluoro-4-(pipérazin-1 -ylsulfonyl)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl- lH-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(méthylsulfonyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)-1 -méthyl- lH-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-aminoéthyl)-3-fluorobenzamide
BE2018/0113
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-(méthylamino)éthyl)benzamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-l-méthyl-2-oxo-lH-[l,2,4]triazolo[5,li]purin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-3 fluorobenzamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-hydroxyéthyl)benzamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-lH-[ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-(2,3 -dihydroxypropyl)-3 -fluorobenzamide acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1H[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)acétique acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1H[1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l -yl)-3,5difluorophénoxy)acétique acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1H[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)propanoïque acide (S)-2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1H[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)propanoïque acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1H[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)-2méthylpropanoïque acide 3-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-l-méthyl-2-oxo-lH[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3fluorophényl)propanoïque acide 4-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1H[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)butanoïque acide 2-(3-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1H[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,6difluorophénoxy)acétique
BE2018/0113 acide 2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(fiiran-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1H[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy)acétique acide 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H- [ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -y 1) - 3 -fluorobenzoïque
2-((2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-l-méthyl-2-oxo-lH[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)éthyl)amino)acétamide
2-((2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1H[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)éthyl) (méthyl)amino)acétamide
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(pipéridin-4-yloxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)8-(fiiran-2-yl)-1-méthyl-lH-[ 1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(pyrrolidin-3-yloxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
3-(2-(4-(4-((4H-l ,2,4-triazol-3-yl)méthoxy)-2-fluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-5-amino-8-(fiiran-2-yl)-1 -méthyl-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
2-(4-(4-(2-(5 -amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -y 1) - 3 -fluorophénoxy)-N-(2(méthylamino)éthyl)acétamide
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-l-méthyl-2-oxo-lH-[l,2,4]triazolo[5,li]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2(diméthylamino)éthyl)acétamide
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-l -méthyl-2-oxo-lH-[ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2-aminoéthyl)acétamide acide (R)-2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo- 1H[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3fluorophénoxy)propanoïque
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)acétamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-méthyl-N-(2(méthylamino)éthyl)benzamide
BE2018/0113
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-3-fluoro-Nméthylbenzamide (R)-4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-l-méthyl-2-oxo-lH-[l,2,4]triazolo[5,li]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(l-(diméthylamino)propan-2-yl)-3fluorobenzamide
2-(4-(4-(2-(5 -amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)-N-méthyl-N-(2(méthylamino)éthyl)acétamide acide 2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-l-méthyl-2-oxo-lH[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)-2méthylpropanoïque acide (S)-2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-l-méthyl-2-oxo-lH[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy)propanoïque acide (R)-2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(ftiran-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo- 1H[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy)propanoïque
2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)-N-(2(méthylamino)éthyl)acétamide
2-(5-(4-(2-(5-ammo-8-(fiiran-2-yl)- l-méthyl-2-oxo- 1H-[1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)-N-(2(diméthylamino)éthyl)acétamide
5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazm-l-yl)-N-(2-(diméthylammo)éthyl)-2,4-difluoro-Nméthylbenzamide
5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-[l ,2,4]triazolo[5,1 i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-méthylbenzamide (exemple 3) acide 4-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo- 1H[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy)butanoïque
BE2018/0113
3-(2-(4-(5-((1 H-tétrazol-5 -yl)méthoxy)-2,4-difluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-[l ,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(( 1 -méthyl-1 H-1,2,4-triazol-3yl)méthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1H[1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(( 1-méthyl-1 H-1,2,4-triazol-3yl)méthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1H[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-(méthyl(oxétan-3yl)amino)éthyl)benzamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluoro-N-(2-((2hydroxyéthyl)amino)éthyl)benzamide
2-amino-N-(2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-l-méthyl-2-oxo-lH[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)éthyl)acétamide (S)-2-amino-N-(2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(fiiran-2-yl)-l-méthyl-2-oxo-lH[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)éthyl)-3méthylbutanamide
5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazm1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl- lH-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one (exemple 9)
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
5-ammo-3-(2-(4-(6-fluoro-2-oxoindolin-5-yl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan2-yl)-1 -méthyl-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(S-méthylsulfonimidoyl)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-l-méthyl-2-oxo-lH-[l,2,4]triazolo[5,li]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-2,4difluorobenzamide
BE2018/0113
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3R,4R)-4-hydroxytétrahydrofuran-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(fiiran-2-yl)-1 -méthyl- lH-[ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3S,4S)-4-hydroxytétrahydrofuran-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl- 1H-[1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-hydroxy-2-méthylpropoxy)phényl)pipérazin1 -yl)éthyl)-8-(fiiran-2-yl)-1 -méthyl-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-hydroxypropan-2-yl)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(3,3,3-trifluoro-2hydroxypropoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1H[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-5-(2-hydroxyéthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)8-(furan-2-yl)-1-méthyl-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(morpholin-2-ylméthoxy)phényl)pipérazin1 -yl)éthyl)-8-(fiiran-2-yl)-1 -méthyl-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(morpholin-3-ylméthoxy)phényl)pipérazin1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((3S,4S)-4-fluoropyrrohdm-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-2(3H)-one
5-ammo-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((3R,4S)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((3S,4R)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1H- [ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2,4-difhioro-5-((2-oxopynOlidm-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-lH-[ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-2(3H)-one (exemple 21)
BE2018/0113 (S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-((2-oxopyrrolidm-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-2(3H)-one (R)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-((2-oxopyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl- 1H-[1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-2(3H)-one
2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-lH-[ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)-N-(2morpholinoéthyl)acétamide
5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-lH-[ 1,2,4]triazolo[5,l i]purin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-(morpholin-3 ylméthyl)benzamide
5-ammo-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(morpholin-3-ylméthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(morpholin-2-ylméthoxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
5-ammo-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3R,4R)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl- lH-[ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purm-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3S,4S)-4-fluoropyrrolidiii-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl- lH-[ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3R,4S)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1H- [ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-2(3H)-one
5-ammo-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-2(3H)-one
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophénoxy)-N-(2morpholinoéthyl)acétamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-morpholinoéthyl)benzamide
BE2018/0113
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H- [ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(morpholin-3-ylméthyl)benzamide (S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one (R)-5-amino-3 -(2-(4-(2,4-difluoro-5-(méthylsulfmyl)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((lS,4S)-l-oxydotétrahydro-2H-thiopyran4-yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl- 1H[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-((( 1 R,4R)-1 -oxydotétrahydro-2H-thiopyran4-yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1H[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one (S)-5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-lH-[ 1,2,4]triazolo[5,li]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide (R)-5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-l-méthyl-2-oxo-lH-[l,2,4]triazolo[5,li]purin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide (S)-5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluoro-N-méthyl-N-(2(méthylsulfmyl)éthyl)benzamide (R)-5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-lH-[ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluoro-N-méthyl-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide
5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-( 1 -oxydothiomorpholine-4carbonyl)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1H[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(l-oxydothiomorpholino)phényl)pipérazin1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one (R)-5-amino-3 -(2-(4-(2-fluoro-4-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl- lH-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one (S)-5-ammo-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
BE2018/0113
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((l S,4S)-1 -oxydotétrahydro-2H-thiopyran-4yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl- lH-[ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-((( 1 R,4R)-1 -oxydotétrahydro-2H-thiopyran-4yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl- lH-[ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-2(3H)-one (S)-4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-lH-[ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluoro-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide (R)-4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo- lH-[ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(l-oxydothiomorpholine-4carbonyl)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1H[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
5-amino-3 -(2-(4-(2-fluoro-4-( 1 -oxydothiomorpholino)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1H- [ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one (S)-5-amino-3-(2-(4-(5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2,4difluorophényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-2(3H)-one (R)-5-amino-3-(2-(4-(5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2,4difluorophényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(fiiran-2-yl)-1 -méthyl-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-2(3H)-one (S)-5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-l-méthyl-2-oxo-lH-[l,2,4]triazolo[5,li]purin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-(2,3 -dihydroxypropyl)-2,4difluorobenzamide (R)-5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-l-méthyl-2-oxo-lH-[l,2,4]triazolo[5,li]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4difluorobenzamide
5-amino-3-(2-(4-(4-(azétidin-3-yloxy)-2-fluorophényl)pipérazin-l-yl)éthyl)8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(5-(azétidin-3-yloxy)-2,4-difluorophényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
BE2018/0113 (S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(3(méthylsulfmyl)propoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1H[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
Groupe hétéroaryle (4)
2-(4-(4-(2-(5-ammo-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)éthanol acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l ,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)acétique
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)acétamide
3-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l ,2,4]triazolo[5,1-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)propane-1,2-diol
-(2-(4-(4-(2-aminoéthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-5-amine
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)benzamide
4-(4-(2-(5-ammo-8-(furan-2-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-méthylbenzamide
8-(furan-2-yl)-3-(2-(4-(4-(2-morpholinoéthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-5-amine
3-(2-(4-(4-(2-(diméthylamino)éthoxy)phényl)pipérazm-l-yl)éthyl)-8-(furan2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purm-5-amine
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)benzènesulfonamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-méthylbenzènesulfonamide
8-(furan-2-yl)-3-(2-(4-(4-(méthylsulfonyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-3H[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-5-amine
8-(furan-2-yl)-3-(2-(4-(4-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-3H[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-5-amine
3-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)benzamide
BE2018/0113
2-(3-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l ,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)éthanol
3-(2-(4-(4-(azétidin-3-yloxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H[ 1,2,4]triazolo[5, l-i]purin-5-amine
-(2-(4-(4-((2H-1,2,3-triazol-4-yl)méthoxy)-2-fluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin-5-amine
5-((4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophénoxy)méthyl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one
2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5, l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)acétamide (S)-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-5-amine (R)-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-5-amine
3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfmyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-5-amine
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)-1 -(pipérazin-1 -yl)éthanone
3-(2-(4-(2-fluoro-4-(pipéridin-4-ylméthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-5-amine (4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l ,2,4]triazolo[5,1-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophényl) (pipérazin-1 -yl)méthanone
3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(pipérazin-1 -yl)éthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-amine
3-(2-(4-(2-fluoro-4-(pipérazin-1 -ylsulfonyl)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8 (fiiran-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-5-amine
3-(2-(4-(2-fluoro-4-(méthylsulfonyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(fiiran-2yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-5-amine
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-(2-aminoéthyl)-3-fluorobenzamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(fiiran-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-(méthylamino)éthyl)benzamide
BE2018/0113
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-3 -fluorobenzamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluoro-N-(2-hydroxyéthyl)benzamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-3-fluorobenzamide acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -y 1) - 3 -fluorophénoxy)acétique acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3,5-difluorophénoxy)acétique acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophénoxy)propanoïque acide (S)-2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l ,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)propanoïque acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)-2-méthylpropanoïque acide 3-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -y 1) - 3 -fluorophényl)propanoïque acide 4-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)butanoïque acide 2-(3-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,6-difluorophénoxy)acétique acide 2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)acétique acide 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorobenzoïque
2-((2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)éthyl)amino)acétamide
2-((2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5, l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)éthyl) (méthyl)amino)acétamide
3-(2-(4-(2-fluoro-4-(pipéridin-4-yloxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(fiiran2-yl)-3H-[l ,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-5-amine
BE2018/0113
3-(2-(4-(2-fluoro-4-(pyrrolidin-3 -yloxy)phényl)pipérazm-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)-3H-[l ,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-5-amine
3-(2-(4-(4-((4H-l,2,4-triazol-3-yl)méthoxy)-2-fluorophényl)pipérazm-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-5-amine
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2-(méthylamino)éthyl)acétamide
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -y 1) - 3 -fluorophénoxy)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)acétamide
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2-aminoéthyl)acétamide acide (R)-2-(4-(4-(2-(5 -amino-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin3-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)propanoïque
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[5,l-i]purm-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)acétamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-méÏhyl-N-(2-(méthylamino)éthyl)benzamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-3-fluoro-N-méthylbenzamide (R)-4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-(l -(diméthylamino)propan-2-yl)-3-fluorobenzamide
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[5,l-i]purm-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)-N-méthyl-N-(2(méthylamino)éthyl)acétamide acide 2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)-2-méthylpropanoïque acide (S)-2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(fiiran-2-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[5,l-i]puriii-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)propanoïque acide (R)-2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin3-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)propanoïque
2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(fiiran-2-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)-N-(2-(méthylamino)éthyl)acétamide
2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)acétamide
BE2018/0113
5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-2,4-difluoro-Nméthylbenzamide
5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-méthylbenzamide acide 4-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)butanoïque
3-(2-(4-(5-((lH-tétrazol-5-yl)méthoxy)-2,4-difluorophényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-5-amine
3-(2-(4-(2-fluoro-4-((l-méthyl-lH-l,2,4-triazol-3yl)méthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-[l ,2,4]triazolo[5,1 i]purin-5-amine
3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(( 1 -méthyl-1 H-1,2,4-triazol-3yl)méthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-5-amine
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-(méthyl(oxétan-3-yl)amino)éthyl)benzamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5, l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-((2-hydroxyéthyl)amino)éthyl)benzamide
2-amino-N-(2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[5,li]purin-3-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)éthyl)acétamide (S)-2-amino-N-(2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[5,li]purin-3-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)éthyl)-3-méthylbutanamide
3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-amine
3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-5-amine
5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-6-fluoroindolin-2-one
3-(2-(4-(2-fluoro-4-(S-méthylsulfonimidoyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-5-amine
5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-2,4-difluorobenzamide
BE2018/0113 (3R,4R)-4-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -y 1)-3 -fluorophénoxy)tétrahydrofuran-3 -ol (3S,4S)-4-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)tétrahydrofuran-3-ol
-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l ,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)-2-méthylpropan-2-ol
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(fiiran-2-yl)-3H-[l ,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -y 1) - 3 -fluorophényl)propan-2-ol
3-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)-1,1,1 -trifluoropropan-2-ol
2-(3-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5, l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-4-fluorophénoxy)éthanol
3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(morpholin-2-ylméthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-amine
3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(morpholin-3-ylméthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-5-amine
3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((3S,4S)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-5amine
3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((3R,4S)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5, l-i]purin-5amine
3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((3S,4R)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-5amine (S)-3-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)pyrrolidin-2-one (R)-3-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)pyrrolidin-2-one
2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)-N-(2-morpholinoéthyl)acétamide
5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l ,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-(morpholin-3 -ylméthyl)benzamide
BE2018/0113
3-(2-(4-(2-fluoro-4-(morpholin-3-ylméthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin-5-amine
3-(2-(4-(2-fluoro-4-(morpholin-2-ylméthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)-3H-[l ,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-5-amine
3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3R,4R)-4-fluoropyrrolidin-3-yl)oxy)phényl)pipérazin1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-5-amine
-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3 S ,4S)-4-fluoropyrrolidin-3-yl)oxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-5-amine
3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3R,4S)-4-fluoropyrrolidin-3-yl)oxy)phényl)pipérazinl-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-5-amine
3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-fluoropyrrolidin-3-yl)oxy)phényl)pipérazin1-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1-i]purin-5-amine
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2-morpholinoéthyl)acétamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluoro-N-(2-morpholinoéthyl)benzamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l ,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluoro-N-(morpholin-3 -ylméthyl)benzamide (S)-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(méthylsulfmyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5, l-i]purin-5-amine (R)-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(méthylsulfmyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(fiiran-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-5-amme
1-oxyde de (lS,4S)-4-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy)tétrahydro-2H-thiopyrane
1-oxyde de (lR,4R)-4-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3 -yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy)tétrahydro-2H-thiopyrane (S)-5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l ,2,4]triazolo[5,1-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluoro-N-(2-(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide (R)-5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluoro-N-(2-(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide
BE2018/0113 (S)-5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l ,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-méthyl-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide (R)-5-(4-(2-(5-amino-8-(fiiran-2-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-méthyl-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide (5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophényl) ( 1 -oxydothiomorpholino)méthanone
1-oxyde de 4-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin3-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophényl)thiomorpholine (R)-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-5-amine (S)-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(méthylsulfmyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-5-amine
1-oxyde de (lS,4S)-4-(4-(4-(2-(5-ammo-8-(furan-2-yl)-3H[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)tétrahydro2H-thiopyrane
1-oxyde de (lR,4R)-4-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H[1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3-yl)éthyl)pipérazin-l -yl)-3-fluorophénoxy)tétrahydro2H-thiopyrane (S)-4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluoro-N-(2-(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide (R)-4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide (4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -y 1)-3 -fluorophényl) ( 1 -oxydothiomorpholino)méthanone
1-oxyde de 4-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin3-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophényl)thiomorpholine (S)-3-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)propane-1,2-diol (R)-3-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)propane-1,2-diol
BE2018/0113 (S)-5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-(2,3 -dihydroxypropyl)-2,4-difluorobenzamide (R)-5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-(2,3 -dihydroxypropyl)-2,4-difluorobenzamide
3-(2-(4-(4-(azétidin-3-yloxy)-2-fluorophényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan2-yl)-3H-[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin-5-amine
3-(2-(4-(5-(azétidin-3-yloxy)-2,4-difluorophényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-5-amine (S)-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(3-(méthylsulfinyl)propoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-5-amine
Groupe hétéroaryle (5)
2-(4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)éthanol acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)acétique
2-(4-(4-(2-(5 -amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)acétamide
3-(4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)propane-1,2-diol
7-(2-(4-(4-(2-aminoéthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-2-(ftiran-2-yl)-7Hpyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-5-amme
4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)benzamide
4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-méthylbenzamide
2-(furan-2-yl)-7-(2-(4-(4-(2-morpholinoéthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)7H-pyrazolo[4,3-e] [1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-5-amine
7-(2-(4-(4-(2-(diméthylamino)éthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2-(furan2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-5-amine
4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)benzènesulfonamide
BE2018/0113
4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-méthylbenzènesulfonamide
2-(furan-2-yl)-7-(2-(4-(4-(méthylsulfonyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-7Hpyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-5-amine
2-(furan-2-yl)-7-(2-(4-(4-(méthylsulfmyl)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-7Hpyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-5-amine
3-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)benzamide
2-(3-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)éthanol
7-(2-(4-(4-(azétidin-3-yloxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-7Hpyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-5-amine
7-(2-(4-(4-((2H-1,2,3-triazol-4-yl)méthoxy)-2-fluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-5-amine
5-((4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)méthyl)-l,3,4-oxadiazol2(3H)-one
2-(5-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)acétamide (S)-7-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfmyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5-amine (R)-7-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfïnyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5-amine 7-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazm-lyl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-5-amme (S)-7-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfïnyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-5-amme (exemple 12) (R)-7-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5-amine (exemple 13)
2-(4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophénoxy)-1 -(pipérazin-1 -yl)éthanone
BE2018/0113
7-(2-(4-(2-fluoro-4-(pipéridin-4-ylméthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-2(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-5-amine (4-(4-(2-(5-amino-2-(fiiran-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophényl) (pipérazin-1 -yl)méthanone 7-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(pipérazin-1 -yl)éthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-2(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5-amine
7-(2-(4-(2-fluoro-4-(pipérazin-1 -ylsulfonyl)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-2(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-5-amine
7-(2-(4-(2-fluoro-4-(méthylsulfonyl)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-2-(furan-2yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-5-amine
4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-aminoéthyl)-3-fluorobenzamide
4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluoro-N-(2-(méthylamino)éthyl)benzamide
4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-3fluorobenzamide
4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-hydroxyéthyl)benzamide
4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-3-fluorobenzamide acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)acétique acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3,5difluorophénoxy)acétique acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1-yl)-3fluorophénoxy)propanoïque acide (S)-2-(4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)propanoïque
BE2018/0113 acide 2-(4-(4-(2-(5 -amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3 e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)-2méthylpropanoïque acide 3-(4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3fluorophényl)propanoïque acide 4-(4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3fluorophénoxy)butanoïque acide 2-(3-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,6difluorophénoxy)acétique acide 2-(5-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3e] [ 1,2,4]triazolo[ 1, 5-c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy)acétique acide 4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorobenzoïque
2-((2-(4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)éthyl)amino)acétamide
2-((2-(4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)éthyl) (méthyl)amino)acétamide
7-(2-(4-(2-fluoro-4-(pipéridin-4-yloxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2-(faran2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-5-amine
7-(2-(4-(2-fluoro-4-(pyrrolidm-3-yloxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-5-amine
7-(2-(4-(4-((4H-l,2,4-triazol-3-yl)méthoxy)-2-fluorophényl)pipérazin-lyl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-5-amme
2-(4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2(méthylamino)éthyl)acétamide
BE2018/0113
2-(4-(4-(2-(5-amino-2-(fiiran-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophénoxy)-N-(2(diméthylamino)éthyl)acétamide
2-(4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2-aminoéthyl)acétamide acide (R)-2-(4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)propanoïque
2-(4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)acétamide
4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluoro-N-méthyl-N-(2(méthylamino)éthyl)benzamide
4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-3-fluoro-Nméthylbenzamide (R)-4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(l-(diméthylamino)propan-2-yl)-3fluorobenzamide
2-(4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)-N-méthyl-N-(2(méthylamino)éthyl)acétamide acide 2-(5-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3e] [ 1,2,4] triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)-2méthylpropanoïque acide (S)-2-(5-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy)propanoïque acide (R)-2-(5-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy)propanoïque
BE2018/0113
2-(5-(4-(2-(5-amino-2-(fiiran-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)-N-(2(méthylamino)éthyl)acétamide
2-(5 -(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3 -e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5 c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)-N-(2(diméthylammo)éthyl)acétamide
5-(4-(2-(5-amino-2-(fiiran-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-2,4-difluoro-Nméthylbenzamide
5-(4-(2-(5-ammo-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-méthylbenzamide (exemple 4) acide 4-(5-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy)butanoïque
7-(2-(4-(5-((lH-tétrazol-5-yl)méthoxy)-2,4-difluorophényl)pipérazin-lyl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5-amine
7-(2-(4-(2-fluoro-4-((l-méthyl-lH-l,2,4-triazol-3yl)méthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5-amine
7-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(( 1 -méthyl-1 H-1,2,4-triazol-3yl)méthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-5-amine
4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-(méthyl(oxétan-3yl)amino)éthyl)benzamide
4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-((2hydroxyéthyl)amino)éthyl)benzamide
2-ammo-N-(2-(4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidm-7-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3fluorophénoxy)éthyl)acétamide
BE2018/0113 (S)-2-amino-N-(2-(4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)éthyl)3-méthylbutanamide
7-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-5-amine
7-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-5-amine
5-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-6-fluoroindolin-2-one
7-(2-(4-(2-fluoro-4-(S-méthylsulfonimidoyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-5-amine
5-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3 -e] [ 1,2,4] triazolo[ 1,5 c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-2,4difluorobenzamide (3R,4R)-4-(4-(4-(2-(5-amino-2-(fiiran-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidm-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3fluorophénoxy)tétrahydrofuran-3 -ol (3S,4S)-4-(4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3fluorophénoxy)tétrahydrofiiran-3-ol l-(4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidm-7-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)-2-méthylpropan-2-ol
2-(4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophényl)propan-2-ol
3-(4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo [4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[l ,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)-1,1,1 -trifluoropropan-2-ol
2-(3-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-4-fluorophénoxy)éthanol
7-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(morpholin-2-ylméthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-5-amine
7-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(morpholin-3-ylméthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-5-amine
BE2018/0113
7-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((3S, 4S)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-5-amine
7-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((3R,4S)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-2-(fiiran-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-5-amine
7-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((3S,4R)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-5-amine (S)-3-(5-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-7 -yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)pyrrolidm-2-one (R)-3-(5-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)pyrrolidin-2-one
2-(5-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)-N-(2morpholinoéthyl)acétamide
5-(4-(2-(5-amino-2-(fiiran-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluoro-N-(morpholin-3ylméthyl)benzamide
7-(2-(4-(2-fluoro-4-(morpholin-3-ylméthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5-amine
7-(2-(4-(2-fluoro-4-(morpholin-2-ylméthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-5-amine
7-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3R,4R)-4-fluoropyrrolidin-3-yl)oxy)phényl)pipérazin1-yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-5-amine 7-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3S,4S)-4-fluoropyrrolidin-3-yl)oxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-5-amine
7-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3R,4S)-4-fluoropyrrolidin-3-yl)oxy)phényl)pipérazin1 -yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-5-amine 7-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3 S ,4R)-4-fluoropyrroIidin-3 -yl)oxy)phényl)pipérazin1 -yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-5-amine
BE2018/0113
2-(4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2morpholinoéthyl)acétamide
4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidm-7-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-morpholinoéthyl)benzamide
4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(morpholin-3-ylméthyl)benzamide (S)-7-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(méthylsulfmyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-5-amine (R)-7-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazm-l-yl)éthyl)-2(ftiran-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5-amine
-oxyde de (1 S,4S)-4-(5-(4-(2-(5-amino-2-(furaii-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy)tétrahydro-2H-thiopyrane
1-oxyde de (lR,4R)-4-(5-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy)tétrahydro-2H-thiopyrane (S)-5-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide (R)-5-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide (S)-5-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluoro-N-méthyl-N-(2(méthylsulfmyl)éthyl)benzamide (R)-5-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-méthyl-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide (5-(4-(2-(5-amino-2-(furaii-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidm-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophényl) ( 1 oxydothiomorpholino)méthanone
BE2018/0113
1-oxyde de 4-(5-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophényl)thiomorpholine (R)-7-(2-(4-(2-fluoro-4-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-2(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-5-amine (S)-7-(2-(4-(2-fluoro-4-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[l ,5-c]pyrimidin-5-amine
-oxyde de ( 1 S,4S)-4-(4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)tétrahydro-2H-thiopyrane
1-oxyde de (lR,4R)-4-(4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)tétrahydro-2H-thiopyrane (S)-4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluoro-N-(2(méthylsulfmyl)éthyl)benzamide (R)-4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidm-7-yl)éthyl)pipérazm-l-yl)-3-fluoro-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide (4-(4-(2-(5-amino-2-(ftiran-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophényl) (1 oxydothiomorpholino)méthanone
1-oxyde 4-(4-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5 -c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -y 1)-3 fluorophényl)thiomorpholine (S)-3-(5-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)propane-1,2-diol (R)-3-(5-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)propane-1,2-diol (S)-5-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4difluorobenzamide
BE2018/0113 (R)-5-(4-(2-(5-ammo-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4difluorobenzamide
7-(2-(4-(4-(azétidin-3-yloxy)-2-fluorophényl)pipérazm-l-yl)éthyl)-2-(furan2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-5-amine
7-(2-(4-(5 -(azétidin-3 -yloxy)-2,4-difluorophényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-2(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-5-amine (S)-7-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(3-(méthylsulfinyl)propoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidm-5-amine
Groupe hétéroaryle (6)
2-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [1,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)éthanol acide 2-(4-(4-(2-((4-amino-7-(fiiraii-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazm-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)acétique
2-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)acétamide
3-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)propane-1,2-diol
N2-(2-(4-(4-(2-aminoéthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-7-(furan-2yl)pyrazolo[ 1,5-a][ 1,3,5]triazine-2,4-diamine
4-(4-(2-((4-ammo-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)benzamide
4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-méthylbenzamide
7-(furan-2-yl)-N2-(2-(4-(4-(2-morpholinoéthoxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5] triazine-2,4-diamine
N2-(2-(4-(4-(2-(diméthylamino)éthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-7 (furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine
4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a][ 1,3,5]triazin-2yl)ammo)éthyl)pipérazin-1 -yl)benzènesulfonamide
4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l ,5-a] [ 1,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-méthylbenzènesulfonamide
BE2018/0113
7-(furan-2-yl)-N2-(2-(4-(4-(méthylsulfonyl)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine
7-(furan-2-yl)-N2-(2-(4-(4-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine
3-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l ,5-a] [1,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)benzamide
2-(3-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)éthanol
N2-(2-(4-(4-(azétidin-3-yloxy)phényl)pipérazin-1-yl)éthyl)-7-(fiiran-2yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine
N2-(2-(4-(4-((2H-1,2,3-triazol-4-yl)méthoxy)-2-fluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-2,4-diamine
5-((4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)méthyl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one 2-(5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)acétamide (S)-N2-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfmyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine (R)-N2-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-2,4-diamine
N2-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine
2-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)-1 -(pipérazin-1 -yl)éthanone
N2-(2-(4-(2-fluoro-4-(pipéridin-4-ylméthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-7(furan-2-yl)pyrazolo[l ,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine (4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophényl) (pipérazin-1 -yl)méthanone
N2-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(pipérazin-1 -yl)éthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [1,3,5]triazine-2,4-diamine
N2-(2-(4-(2-fluoro-4-(pipérazin-1 -ylsulfonyl)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-7(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine
BE2018/0113
N2-(2-(4-(2-fluoro-4-(méthylsulfonyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-7-(furan2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine
4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-(2-aminoéthyl)-3 -fluorobenzamide
4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [1,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-(méthylamino)éthyl)benzamide
4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-3-fluorobenzamide 4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [1,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-hydroxyéthyl)benzamide
4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-(2,3 -dihydroxypropyl)-3 -fluorobenzamide acide 2-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)acétique acide 2-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3,5-difluorophénoxy)acétique acide 2-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)propanoïque acide (S)-2-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)propanoïque acide 2-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)-2-méthylpropanoïque acide 3-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophényl)propanoïque acide 4-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophénoxy)butanoïque acide 2-(3-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a][ 1,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,6-difluorophénoxy)acétique acide 2-(5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)acétique acide 4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorobenzoïque
BE2018/0113
2-((2-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5 ]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl )-3 -fluorophénoxy)éthyl)amino)acétamide
2-((2-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5 ]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl )-3 -fluorophénoxy)éthyl) (méthyl)amino)acétamide
N2-(2-(4-(2-fluoro-4-(pipéridin-4-yloxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-7(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5] triazine-2,4-diamine
N2-(2-(4-(2-fluoro-4-(pyrrolidin-3-yloxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-7(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine
N2-(2-(4-(4-((4H-1,2,4-triazol-3-yl)méthoxy)-2-fluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-2,4-diamine
2-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [1,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophénoxy)-N-(2(méthylamino)éthyl)acétamide
2-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2(diméthylamino)éthyl)acétamide
2-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2-aminoéthyl)acétamide acide (R)-2-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)propanoïque
2-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [1,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)acétamide
4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [1,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluoro-N-méthyl-N-(2(méthylamino)éthyl)benzamide
4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-3-fluoro-Nméthylbenzamide (R)-4-(4-(2-((4-amino-7-(fiiran-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [1,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-( 1 -(diméthylamino)propan-2-yl)-3fluorobenzamide
BE2018/0113
2-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ l,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)-N-méthyl-N-(2(méthylamino)éthyl)acétamide acide 2-(5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)-2-méthylpropanoïque acide (S)-2-(5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1-yl)-2,4-difluorophénoxy)propanoïque acide (R)-2-(5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)propanoïque
2-(5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)-N-(2(méthylamino)éthyl)acétamide
2-(5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [1,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)-N-(2(diméthylamino)éthyl)acétamide
5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-2,4-difluoro-Nméthylbenzamide
5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-méthylbenzamide acide 4-(5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)butanoïque
N2-(2-(4-(5-(( 1 H-tétrazol-5 -yl)méthoxy)-2,4-difluorophényl)pipérazm-1 yl)éthyl)-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-2,4-diamine
N2-(2-(4-(2-fluoro-4-(( 1 -méthyl-1 H-1,2,4-triazol-3yl)méthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-7-(fiiran-2-yl)pyrazolo[ 1,5a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine
N2-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(( 1 -méthyl-1 H-1,2,4-triazol-3yl)méthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5a] [1,3,5]triazine-2,4-diamine
4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluoro-N-(2-(méthyl(oxétan-3yl)amino)éthyl)benzamide
BE2018/0113
4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [1,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluoro-N-(2-((2hydroxyéthyl)amino)éthyl)benzamide
2-amino-N-(2-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin2-yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)éthyl)acétamide (S)-2-amino-N-(2-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5a] [ 1,3,5] triazin-2-yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -y 1) - 3 -fluorophénoxy)éthyl)-3 méthylbutanamide
N2-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-7-(fiiran-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine
N2-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-2,4-diamine
5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [1,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-6-fluoroindolin-2-one
N2-(2-(4-(2-fluoro-4-(S-méthylsulfonimidoyl)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-7(furan-2-yl)pyrazolo[l ,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine
-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyr azolo [ 1,5-a] [ 1,3,5] triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-2,4-difluorobenzamide (3R,4R)-4-(4-(4-(2-((4-amino-7-(fiiran-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)tétrahydrofuran-3-ol (3S,4S)-4-(4-(4-(2-((4-amino-7-(ftiran-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophénoxy)tétrahydrofuran-3 -ol
-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo [ 1,5-a] [ 1,3,5] triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)-2-méthylpropan-2-ol
2-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophényl)propan-2-ol
3-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [1,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)-1,1,1 -trifluoropropan-2-ol
2-(3-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l ,5-a] [ 1,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-4-fluorophénoxy)éthanol
N2-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(morpholin-2-ylméthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine
BE2018/0113
N2-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(morpholin-3-ylméthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-2,4-diamine
N2-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((3S,4S)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4diamine
N2-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((3R,4S)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-2,4diamine
N2-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((3S,4R)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4diamine (S)-3-(5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)pyrrolidin-2-one (R)-3-(5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)pyrrolidin-2-one
2-(5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [1,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)-N-(2morpholinoéthyl)acétamide
5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [1,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluoro-N-(morpholin-3-ylméthyl)benzamide
N2-(2-(4-(2-fluoro-4-(morpholin-3-ylméthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)7-(furan-2-yl)pyrazolo[l ,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine
N2-(2-(4-(2-fluoro-4-(morpholin-2-ylméthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine
N2-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3R,4R)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l ,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4diamine
N2-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3S,4S)-4-fluoropyrrolidin-3-yl)oxy)phényl)pipérazin1 -yl)éthyl)-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine
N2-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3R,4S)-4-fluoropyrrolidin-3-yl)oxy)phényl)pipérazin1-yl)éthyl)-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine
N2-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-fluoropyrrolidin-3-yl)oxy)phényl)pipérazin1 -yl)éthyl)-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine
BE2018/0113
2-(4-(4-(2-((4-ammo-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazm-l-yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2-morpholmoéthyl)acétamide
4-(4-(2-((4-ammo-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluoro-N-(2-morpholinoéthyl)benzamide
4-(4-(2-((4-ammo-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(morpholin-3-ylméthyl)benzamide (S)-N2-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazm-l-yl)éthyl)-7(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5 -a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine (R)-N2-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-7(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazme-2,4-diamine
1-oxyde de (lS,4S)-4-(5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5a] [ 1,3,5]triazin-2-yl)amino)éthyl)pipérazm-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)tétrahydro2H-thiopyrane
1-oxyde de (lR,4R)-4-(5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5a] [ 1,3,5]triazin-2-yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)tétrahydro2H-thiopyrane (S)-5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a][ 1,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluoro-N-(2-(méthylsulfmyl)éthyl)benzamide (R)-5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluoro-N-(2-(méthylsulfmyl)éthyl)benzamide (S)-5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [1,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-méthyl-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide (R)-5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-méthyl-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide (5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophényl) ( 1 oxydothiomorpholino)méthanone
-oxyde de 4-(5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a][ 1,3,5]triazin2-yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophényl)thiomorpholine (R)-N2-(2-(4-(2-fluoro-4-(méthylsulfmyl)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-7 (furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine
BE2018/0113 (S)-N2-(2-(4-(2-fluoro-4-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-7 (furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine
-oxyde de (1 S,4S)-4-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5a] [ 1,3,5]triazin-2-yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)tétrahydro-2Hthiopyrane
-oxyde de (1 R,4R)-4-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5a] [ 1,3,5] triazin-2-yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -y 1) - 3 -fluorophénoxy)tétrahydro-2Hthiopyrane (S)-4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-(méthylsulfmyl)éthyl)benzamide (R)-4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide (4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophényl) ( 1 -oxydothiomorpholino)méthanone
-oxyde de 4-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a][ 1,3,5]triazin2-yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophényl)thiomorpholine (S)-3-(5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a][ 1,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)propane-1,2-diol (R)-3-(5-(4-(2-((4-amino-7-(fiiran-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)propane-1,2-diol (S)-5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4-difluorobenzamide (R)-5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4-difluorobenzamide
N2-(2-(4-(4-(azétidin-3-yloxy)-2-fluorophényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-7-(furan2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine
N2-(2-(4-(5-(azétidin-3-yloxy)-2,4-difluorophényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-7(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine (S)-N2-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(3-(méthylsulfinyl)propoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine
Groupe hétéroaryle (7)
BE2018/0113
2-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)éthanol acide 2-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)acétique
2-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)acétamide
3-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)propane-1,2-diol
N2-(2-(4-(4-(2-aminoéthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-7-(furan-2-yl)-N2méthylpyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine
4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)benzamide
4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-méthylbenzamide
7-(furan-2-yl)-N2-méthyl-N2-(2-(4-(4-(2morpholinoéthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4diamine
N2-(2-(4-(4-(2-(diméthylamino)éthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-7(furan-2-yl)-N2-méthylpyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5] triazine-2,4-diamine
4-(4-(2-((4-amino- 7- (furan-2-yl)pyr azolo [ 1,5-a] [ 1,3,5] triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)benzènesulfonamide
4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-méthylbenzènesulfonamide
7-(furan-2-yl)-N2-méthyl-N2-(2-(4-(4-(méthylsulfonyl)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine
7-(furan-2-yl)-N2-méthyl-N2-(2-(4-(4-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine
3-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l ,5-a] [1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)benzamide
2-(3-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)éthanol
N2-(2-(4-(4-(azétidin-3-yloxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-7-(furan-2-yl)N2-méthylpyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine
BE2018/0113
N2-(2-(4-(4-((2H-1,2,3-triazol-4-yl)méthoxy)-2-fluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-7-(furan-2-yl)-N2-méthylpyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine 5-((4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)méthyl)-1,3,4-oxadiazol2(3H)-one
2-(5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)acétamide (S)-N2-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfmyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-7-(furan-2-yl)-N2-méthylpyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamme (R)-N2-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfmyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-7-(furan-2-yl)-N2-méthylpyrazolo[l ,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine
N2-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-7-(furan-2-yl)-N2-méthylpyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine 2-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)-1 -(pipérazin-1 -yl)éthanone
N2-(2-(4-(2-fluoro-4-(pipéridin-4-ylméthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-7(fiiran-2-yl)-N2-méthylpyrazolo[l ,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine (4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophényl) (pipérazin-1 -yl)méthanone
N2-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(pipérazin-1 -yl)éthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)7-(furan-2-yl)-N2-méthylpyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine
N2-(2-(4-(2-fluoro-4-(pipérazin-1 -ylsulfonyl)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-7(furan-2-yl)-N2-méthylpyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine
N2-(2-(4-(2-fluoro-4-(méthylsulfonyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-7-(fiiran2-yl)-N2-méthylpyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine
4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-(2-aminoéthyl)-3 -fluorobenzamide
4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l ,5-a] [ 1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-(méthylamino)éthyl)benzamide 4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-3-fluorobenzamide 4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a][ 1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluoro-N-(2-hydroxyéthyl)benzamide
BE2018/0113
4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-3-fluorobenzamide acide 2-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)ammo)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophénoxy)acétique acide 2-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3,5-difluorophénoxy)acétique acide 2-(4-(4-(2-((4-amino-7-(fiiran-2-yl)pyrazolo [ 1,5-a] [ 1,3,5 ] triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophénoxy)propanoïque acide (S)-2-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)propanoïque acide 2-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -y l)-3 -fluorophénoxy)-2-méthylpropanoïque acide 3-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1-yl)-3-fluorophényl)propanoïque acide 4-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1-yl)-3-fluorophénoxy)butanoïque acide 2-(3-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,6-difluorophénoxy)acétique acide 2-(5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5 ] triazin-2-yl) (méthyl)ammo)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)acétique acide 4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5 -a] [ 1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)ammo)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorobenzoïque
2-((2-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)ammo)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophénoxy)éthyl)ammo)acétamide
2-((2-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a][ 1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)ammo)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)éthyl) (méthyl)amino)acétamide
N2-(2-(4-(2-fluoro-4-(pipéridin-4-yloxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-7(fiiran-2-yl)-N2-méthylpyrazolo[ 1,5-a] [1,3,5]triazine-2,4-diamine
N2-(2-(4-(2-fluoro-4-(pyrrolidin-3-yloxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-7(furan-2-yl)-N2-méthylpyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine
N2-(2-(4-(4-((4H-1,2,4-triazol-3-yl)méthoxy)-2-fluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-7-(furan-2-yl)-N2-méthylpyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-2,4-diamine
BE2018/0113
2-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a][ 1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophénoxy)-N-(2(méthylamino)éthyl)acétamide
2-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophénoxy)-N-(2(diméthylamino)éthyl)acétamide
2-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2-aminoéthyl)acétamide acide (R)-2-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a][ 1,3,5]triazin-2yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)propanoïque
2-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l ,5-a] [ 1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophénoxy)acétamide
4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluoro-N-méthyl-N-(2(méthylamino)éthyl)benzamide
4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-3-fluoro-Nméthylbenzamide (R)-4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-( 1 -(diméthylamino)propan-2-yl)-3fluorobenzamide
2-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazm-l-yl)-3-fluorophénoxy)-N-méthyl-N-(2(méthylamino)éthyl)acétamide acide 2-(5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a][ 1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)-2-méthylpropanoïque acide (S)-2-(5-(4-(2-((4-ammo-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)propanoïque acide (R)-2-(5-(4-(2-((4-ammo-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)propanoïque
2-(5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)-N-(2(méthylamino)éthyl)acétamide
BE2018/0113
2-(5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)-N-(2(diméthylamino)éthyl)acétamide
5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-2,4-difluoro-Nméthylbenzamide
5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluoro-N-méthylbenzamide acide 4-(5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)butanoïque
N2-(2-(4-(5-((lH-tétrazol-5-yl)méthoxy)-2,4-difluorophényl)pipérazin-lyl)éthyl)-7-(furan-2-yl)-N2-méthylpyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine N2-(2-(4-(2-fluoro-4-(( 1 -méthyl-1 H-1,2,4-triazol-3 yl)méthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-7-(furan-2-yl)-N2-méthylpyrazolo[l,5a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine
N2-(2-(4-(2,4-difluoro-5-((l-méthyl-lH-l,2,4-triazol-3yl)méthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-7-(furan-2-yl)-N2-méthylpyrazolo[l,5a] [1,3,5]triazine-2,4-diamine
4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-(méthyl(oxétan-3yl)amino)éthyl)benzamide
4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluoro-N-(2-((2hydroxyéthyl)amino)éthyl)benzamide
2-amino-N-(2-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)éthyl)acétamide (S)-2-amino-N-(2-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5a][ 1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)éthyl)-3méthylbutanamide
N2-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-7-(furan-2-yl)-N2-méthylpyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine
N2-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-7-(furan-2-yl)-N2-méthylpyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine
BE2018/0113
5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-6-fluoromdolin-2-one
N2-(2-(4-(2-fluoro-4-(S-méthylsulfonimidoyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-7(furan-2-yl)-N2-méthylpyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamme
5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylammo)éthyl)-2,4difluorobenzamide (3R,4R)-4-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)tétrahydrofuran-3-ol (3S,4S)-4-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)tétrahydrofuran-3-ol
-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophénoxy)-2-méthylpropan-2-ol
2-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophényl)propan-2-ol
3-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophénoxy)-1,1,1 -trifluoropropan-2-ol 2-(3-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-4-fluorophénoxy)éthanol
N2-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(morpholin-2-ylméthoxy)phényl)pipérazm-1 yl)éthyl)-7-(furan-2-yl)-N2-méthylpyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-2,4-diamme
N2-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(morpholin-3-ylméthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-7-(furan-2-yl)-N2-méthylpyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazme-2,4-diamine
N2-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((3S,4S)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-7-(furan-2-yl)-N2-méthylpyrazolo[ 1,5a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine
N2-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((3R,4S)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-7-(furan-2-yl)-N2-méthylpyrazolo[ 1,5a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine
N2-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((3S,4R)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-7-(furan-2-yl)-N2-méthylpyrazolo[ 1,5a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine
BE2018/0113 (S)-3-(5-(4-(2-((4-amino-7-(fiiran-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)pyrrolidin-2-one (R)-3-(5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)pyrrolidin-2-one
2-(5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)-N-(2morpholinoéthyl)acétamide
5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-(morpholin-3ylméthyl)benzamide
N2-(2-(4-(2-fluoro-4-(morpholin-3 -ylméthoxy)phényl)pipérazm-1 -yl)éthyl)7-(furan-2-yl)-N2-méthylpyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-2,4-diamine
N2-(2-(4-(2-fluoro-4-(morpholin-2-ylméthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)7-(furan-2-yl)-N2-méthylpyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine
N2-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3R,4R)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-7-(furan-2-yl)-N2-méthylpyrazolo[ 1,5a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamme
N2-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3S,4S)-4-fluoropyrrolidin-3-yl)oxy)phényl)pipérazinl-yl)éthyl)-7-(furan-2-yl)-N2-méthylpyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-2,4-diamine
N2-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3R,4S)-4-fluoropyrrolidiii-3-yl)oxy)phényl)pipérazinl-yl)éthyl)-7-(furan-2-yl)-N2-méthylpyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-2,4-diamine
N2-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-fluoropyrrolidin-3-yl)oxy)phényl)pipérazin1 -yl)éthyl)-7-(furan-2-yl)-N2-méthylpyrazolo[ 1,5-a] [ l,3,5]triazine-2,4-diamine 2-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophénoxy)-N-(2morpholinoéthyl)acétamide
4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluoro-N-(2-morpholinoéthyl)benzamide 4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(morpholin-3-ylméthyl)benzamide (S)-N2-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-7(furan-2-yl)-N2-méthylpyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine
BE2018/0113 (R)-N2-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(méthylsulfmyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-7(furan-2-yl)-N2-méthylpyrazolo[l ,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine
1-oxyde de (lS,4S)-4-(5-(4-(2-((4-amino-7-(fiiran-2-yl)pyrazolo[l,5a] [1,3,5]triazm-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy)tétrahydro-2H-thiopyrane
1-oxyde de (lR,4R)-4-(5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5a] [ 1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy)tétrahydro-2H-thiopyrane (S)-5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a][ 1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide (R)-5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide (S)-5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a][ 1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-méthyl-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide (R)-5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l ,5-a] [ 1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazm-1 -yl)-2,4-difluoro-N-méthyl-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide (5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazm-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophényl) ( 1 oxydothiomorpholino)méthanone
1-oxyde de 4-(5-(4-(2-((4-ammo-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazin2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophényl)thiomorpholme (R)-N2-(2-(4-(2-fluoro-4-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-7 (furan-2-yl)-N2-méthylpyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine (S)-N2-(2-(4-(2-fluoro-4-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-7 (furan-2-yl)-N2-méthylpyrazolo[l ,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine
1-oxyde de (lS,4S)-4-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5a] [ 1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)tétrahydro-2H-thiopyrane
BE2018/0113
1-oxyde de (lR,4R)-4-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5a][l,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3fluorophénoxy)tétrahydro-2H-thiopyrane (S)-4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide (R)-4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-(méthylsulfmyl)éthyl)benzamide (4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazm-l-yl)-3-fluorophényl) (1oxydothiomorpholino)méthanone
-oxyde de 4-(4-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a][ 1,3,5]triazin2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazm-1 -yl)-3-fluorophényl)thiomorpholine (S)-3-(5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazm-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)propane-1,2-diol (R)-3-(5-(4-(2-((4-amino-7-(fiiran-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)propane-1,2-diol (S)-5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4difluorobenzamide (R)-5-(4-(2-((4-amino-7-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-a] [1,3,5]triazin-2-yl) (méthyl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4difluorobenzamide
N2-(2-(4-(4-(azétidin-3-yloxy)-2-fluorophényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-7-(furan2-yl)-N2-méthylpyrazolo[ 1,5-a] [1,3,5]triazine-2,4-diamine
N2-(2-(4-(5-(azétidin-3-yloxy)-2,4-difluorophényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-7(furan-2-yl)-N2-méthylpyrazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-2,4-diamine (S)-N2-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(3-(méthylsulfinyl)propoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-7-(furan-2-yl)-N2-méthylpyrazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-2,4-diamine
Groupe hétéroaryle (8)
-amino-8-(furan-2-yl)-3 -(2-(4-(4-(2-hydroxyéthoxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-1 -méthyl-lH-pyrazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
BE2018/0113 acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-pyrazolo[5,1 i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)acétique
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)acétamide
5-amino-3-(2-(4-(4-(2,3-dihydroxypropoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)-1 -méthyl-lH-pyrazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(4-(2-aminoéthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)benzamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(fiiran-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-méthylbenzamide
5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-3-(2-(4-(4-(2morpholinoéthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthy 1)-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(4-(2-(diméthylamino)éthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo- lH-pyrazolo[5,1 -i]purin3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)benzènesulfonamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-méthylbenzènesulfonamide
5-amino-8-(furan-2-yl)-l-méthyl-3-(2-(4-(4(méthylsulfonyl)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-3-(2-(4-(4(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-1 H-pyrazok>[5,1 -i]purin-2(3 H)-one
3-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)benzamide
5-amino-8-(furan-2-yl)-3 -(2-(4-(3 -(2-hydroxyéthoxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purm-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(4-(azétidin-3-yloxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
3-(2-(4-(4-((2H-1,2,3-triazol-4-yl)méthoxy)-2-fluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
BE2018/0113
5-((4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoropliénoxy)métliyl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-one
2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(fiiran-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)acétamide (S)-5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfmyl)éthoxy)phényl)pipérazm1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one (R)-5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfïnyl)éthoxy)phényl)pipérazm1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl- lH-pyrazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfmyl)éthoxy)phényl)pipérazin1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-oxo-2-(pipérazin-1 yl)éthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5,1 i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(pipéridin-4-ylméthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(pipérazine-1 -carbonyl)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl- lH-pyrazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(pipérazm-1 -yl)éthoxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(pipérazin-1 -ylsulfonyl)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(fiiran-2-yl)-1 -méthyl- lH-pyrazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(méthylsulfonyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo- lH-pyrazolo[5,1 -i]purin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-(2-aminoéthyl)-3-fluorobenzamide
4-(4-(2-(5-ammo-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-(méthylamino)éthyl)benzamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-l-méthyl-2-oxo-lH-pyrazolo[5,l-i]purin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-3-fluorobenzamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(ftiran-2-yl)-l-méthyl-2-oxo-lH-pyrazolo[5,l-i]purin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-hydroxyéthyl)benzamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-(2,3 -dihydroxypropyl)-3-fluorobenzamide
BE2018/0113 acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-pyrazolo[5,1 i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)acétique acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-pyrazolo[5,1 i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazm-l-yl)-3,5-difluorophénoxy)acétique acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-pyrazolo[5,1 i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophénoxy)propanoïque acide (S)-2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-l-méthyl-2-oxo-lHpyrazolo[5,l-i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)propanoïque acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-l-méthyl-2-oxo-lH-pyrazolo[5,li]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)-2-méthylpropanoïque acide 3-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-l-méthyl-2-oxo-lH-pyrazolo[5,li]purin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophényl)propanoïque acide 4-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-pyrazolo [5,1 i]purin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophénoxy)butanoïque acide 2-(3-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-l-méthyl-2-oxo-lH-pyrazolo[5,li]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,6-difluorophénoxy)acétique acide 2-(5 -(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-pyrazolo[5,1 i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)acétique acide 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-pyrazolo[5,1 i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorobenzoïque
2-((2-(4-(4-(2-(5-ammo-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-pyrazolo[5,1 i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)éthyl)amino)acétamide
2-((2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-pyrazolo[5,1 i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 - y l)-3 -fluorophénoxy)éthyl) (méthyl)ammo)acétamide
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(pipéridm-4-yloxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin-2(3 H)-onc
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(pyrrolidin-3-yloxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
3-(2-(4-(4-((4H-1,2,4-triazol-3-yl)méthoxy)-2-fluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
BE2018/0113
2-(4-(4-(2-(5 -amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2(méthylamino)éthyl)acétamide
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2(diméthylamino)éthyl)acétamide
2-(4-(4-(2-(5 -amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2-aminoéthyl)acétamide acide (R)-2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1Hpyrazolo[5,l-i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)propanoïque
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1-méthyl-2-oxo-1 H-pyrazolo[5,1-i]purin3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)acétamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-méthyl-N-(2(méthylamino)éthyl)benzamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-3-fluoro-Nméthylbenzamide (R)-4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-lH-pyrazolo[5,1 i]purm-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-( 1 -(diméthylamino)propan-2-yl)-3fluorobenzamide
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(fiiran-2-yl)-1 -métbyl-2-oxo-lH-pyrazolo[5,1 -i]purin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)-N-méthyl-N-(2(méthylamino)éthyl)acétamide acide 2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo- lH-pyrazolo[5,1i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)-2-méthylpropanoïque acide (S)-2-(5 -(4-(2-(5 -amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1Hpyrazolo[5,1 -i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy)propanoïque acide (R)-2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1Hpyrazolo[5,1 -i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy)propanoïque
BE2018/0113
2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo- lH-pyrazolo[5, l-i]purin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)-N-(2(méthylamino)éthyl)acétamide
2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)-N-(2(diméthylamino)éthyl)acétamide
5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-2,4-difluoro-Nméthylbenzamide
5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-l-méthyl-2-oxo-lH-pyrazolo[5,l-i]purin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-méthylbenzamide acide 4-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-l-méthyl-2-oxo-lH-pyrazolo[5,li]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)butanoïque
3-(2-(4-(5-(( 1 H-tétrazol-5-yl)méthoxy)-2,4-difluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(( 1 -méthyl- 1H-1,2,4-triazol-3yl)méthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(fiiran-2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5,1 i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(( 1 -méthyl-lH-1,2,4-triazol-3yl)méthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5,1 i]purin-2(3H)-one
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)- l-méthyl-2-oxo-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-(méthyl(oxétan-3yl)amino)éthyl)benzamide
4-(4-(2-(5 -amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluoro-N-(2-((2hydroxyéthyl)amino)éthyl)benzamide
2-amino-N-(2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-l-méthyl-2-oxo-lHpyrazolo[5,1 -i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)éthyl)acétamide (S)-2-amino-N-(2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo- 1Hpyrazolo[5,1 -i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)éthyl)-3méthylbutanamide
BE2018/0113
5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazm1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(6-fluoro-2-oxoindolin-5-yl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(S-méthylsulfonimidoyl)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
5-(4-(2-(5-ammo-8-(furan-2-yl)-l-méthyl-2-oxo-lH-pyrazolo[5,l-i]purin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-2,4-difluorobenzamide
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3R,4R)-4-hydroxytétrahydrofuran-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl- lH-pyrazolo[5,1 i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3S,4S)-4-hydroxytétrahydrofuran-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5,1 i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-hydroxy-2-méthylpropoxy)phényl)pipérazinl-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)- 1-méthyl- lH-pyrazolo[5, l-i]purin-2(3H)-one
-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-hydroxypropan-2-yl)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5, l-i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(3,3,3-trifluoro-2hydroxypropoxy)phényl)pipérazin-1 -y 1) éthy 1)- 8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1Hpyrazolo[5,l-i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-5-(2-hydroxyéthoxy)phényl)pipéraziii-l-yl)éthyl)8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(morpholin-2-ylméthoxy)phényl)pipérazm1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl- lH-pyrazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(morpholin-3-ylméthoxy)phényl)pipérazin1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((3S,4S)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5,1 i]purin-2(3H)-one
BE2018/0113
5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((3R,4S)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5,1 i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((3S,4R)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl- lH-pyrazolo[5,1 i]purin-2(3H)-one (S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-((2-oxopyrrolidm-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl- lH-pyrazolo[5,1 i]purin-2(3H)-one (R)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-((2-oxopyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl- lH-pyrazolo[5,1 i]purin-2(3H)-one
2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)-N-(2morpholinoéthyl)acétamide
5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluoro-N-(morpholin-3-ylméthyl)benzamide 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(morpholm-3-ylméthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(morpholin-2-ylméthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
5-ammo-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3R,4R)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)- 8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5,1 i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3S,4S)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5,1 i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3R,4S)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5,1 i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5,1 i]purin-2(3H)-one
BE2018/0113
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)- l-méthyl-2-oxo-l H-pyrazolo[5,l -i]purin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2-morpholinoéthyl)acétamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-lH-pyrazolo[5,1 -i]purin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-morpholinoéthyl)benzamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(morpholin-3-ylméthyl)benzamide (S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(méthylsulfmyl)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(fiiran-2-yl)-1 -méthyl- lH-pyrazolo[5, l-i]purin-2(3H)-one (R)-5-amino-3 -(2-(4-(2,4-difluoro-5-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1-méthyl-1 H-pyrazolo[5,1-i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((lS,4S)-l-oxydotétrahydro-2H-thiopyran4-yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5,1 i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((lR,4R)-l-oxydotétrahydro-2H-thiopyran4-yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5,1 i]purin-2(3H)-one (S)-5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin3(2H)-yl)éthyl)pipérazm-l-yl)-2,4-difluoro-N-(2-(méthylsulfmyl)éthyl)benzamide (R)-5-(4-(2-(5 -amino-8-(fiiran-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-pyrazolo[5,1 i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluoro-N-(2(méthylsulfmyl)éthyl)benzamide (S)-5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purm3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-méthyl-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide (R)-5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-l-méthyl-2-oxo-lH-pyrazolo[5,li]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluoro-N-méthyl-N-(2(méthylsulfïnyl)éthyl)benzamide
5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(l-oxydothiomorpholine-4carbonyl)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5,1 i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(l-oxydothiomorpholino)phényl)pipérazin1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
BE2018/0113 (R)-5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(méthylsulfïnyl)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one (S)-5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((lS,4S)-l-oxydotétrahydro-2H-thiopyran-4yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(fiiran-2-yl)-1 -méthyl- lH-pyrazolo[5,1 i]purin-2(3H)-one
-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-((( 1 R,4R)-1 -oxydotétrahydro-2H-thiopyran-4yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo [5,1i]purin-2(3H)-one (S)-4-(4-(2-(5-amino-8-(fiiran-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-lH-pyrazolo[5,1 -i]purin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide (R)-4-(4-(2-(5-ammo-8-(furan-2-yl)-l-méthyl-2-oxo-lH-pyrazolo[5,li]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluoro-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(l-oxydothiomorpholme-4carbonyl)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5,1 i]purin-2(3H)-one
-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-( 1 -oxydothiomorpholino)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo [5, l-i]purin-2(3H)-one (S)-5-amino-3-(2-(4-(5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2,4difluorophényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl- lH-pyrazolo[5,1 i]purin-2(3H)-one (R)-5-amino-3-(2-(4-(5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2,4difluorophényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5,1 i]purin-2(3H)-one (S)-5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo- lH-pyrazolo[5,1 -i]purin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4-difluorobenzamide (R)-5-(4-(2-(5-ammo-8-(furan-2-yl)-l-méthyl-2-oxo-lH-pyrazolo[5,li]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4difluorobenzamide
5-amino-3-(2-(4-(4-(azétidin-3-yloxy)-2-fluorophényl)pipérazin-l-yl)éthyl)8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
100
BE2018/0113
5-amino-3-(2-(4-(5-(azétidin-3-yloxy)-2,4-difluorophényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-pyrazolo[5, l-i]purin-2(3H)-one (S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(3(méthylsulfmyl)propoxy)phényl)pipérazin-l -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl- 1Hpyrazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
Groupe hétéroaryle (9)
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)éthanol acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(fiiran-2-yl)-3H-pyrazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)acétique
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)acétamide
3-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)propane-1,2-diol
3-(2-(4-(4-(2-aminoéthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3Hpyrazolo[5,1 -i]purin-5-amine
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)benzamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-méthylbenzamide
8-(furan-2-yl)-3-(2-(4-(4-(2-morpholinoéthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)3H-pyrazolo[5,1 -i]purin-5-amine
3-(2-(4-(4-(2-(diméthylamino)éthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan2-yl)-3H-pyrazolo[5,1 -i]purin-5-amine
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)benzènesulfonamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-méthylbenzènesulfonamide
8-(furan-2-yl)-3-(2-(4-(4-(méthylsulfonyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-3Hpyrazolo[5,1 -i]purin-5-amine
8-(furan-2-yl)-3-(2-(4-(4-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-3Hpyrazolo[5, l-i]purin-5-amine
101
BE2018/0113
3-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)benzamide
2-(3-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)éthanol
3-(2-(4-(4-(azétidin-3-yloxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3Hpyrazolo[5,1 -i]purin-5-amine
3-(2-(4-(4-((2H-1,2,3 -triazol-4-yl)méthoxy)-2-fluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-5-amine
5-((4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)méthyl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one
2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)acétamide (S)-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,1 -i]purin-5-amine (R)-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfmyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo [5,1 -i]purin-5-amme
3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfmyl)éthoxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,1 -i]purin-5-amine
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -y 1) - 3 -fluorophénoxy)-1 -(pipérazin-1 -yl)éthanone
-(2-(4-(2-fluoro-4-(pipéridin-4-ylméthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)-3H-pyrazolo [5,1 -i]purin-5 -amine (4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophényl) (pipérazin-1 -yl)méthanone
3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(pipérazin-1 -yl)éthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,1 -i]purin-5-amine
3-(2-(4-(2-fluoro-4-(pipérazin-1 -ylsulfonyl)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,1 -i]purin-5-amine
3-(2-(4-(2-fluoro-4-(méthylsulfonyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2yl)-3H-pyrazolo[5,1 -i]purin-5-amine
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-(2-aminoéthyl)-3-fluorobenzamide
102
BE2018/0113
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-(méthylamino)éthyl)benzamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-3 -fluorobenzamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluoro-N-(2-hydroxyéthyl)benzamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-3-fluorobenzamide acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)acétique acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3,5-difluorophénoxy)acétique acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)propanoïque acide (S)-2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)propanoïque acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophénoxy)-2-méthylpropanoïque acide 3-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophényl)propanoïque acide 4-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)butanoïque acide 2-(3-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,6-difluorophénoxy)acétique acide 2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)acétique acide 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorobenzoïque
2-((2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophénoxy)éthyl)amino)acétamide
2-((2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)éthyl) (méthyl)amino)acétamide
103
BE2018/0113
3-(2-(4-(2-fluoro-4-(pipéridin-4-yloxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-5-amine
3-(2-(4-(2-fluoro-4-(pyrrolidin-3-yloxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-5-amine
-(2-(4-(4-((4H-1,2,4-triazol-3-yl)méthoxy)-2-fluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-5-amine
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2-(méthylamino)éthyl)acétamide
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)acétamide
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2-aminoéthyl)acétamide (R)-2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)propanoïque acide
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)acétamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluoro-N-méthyl-N-(2-(méthylamino)éthyl)benzamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-3-fluoro-N-méthylbenzamide (R)-4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-( 1 -(diméthylamino)propan-2-yl)-3 -fluorobenzamide
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -y 1) - 3 -fluorophénoxy)-N-méthyl-N-(2(méthylamino)éthyl)acétamide acide 2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)-2-méthylpropanoïque acide (S)-2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)propanoïque acide (R)-2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)propanoïque
2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)-N-(2-(méthylamino)éthyl)acétamide
104
BE2018/0113
2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)acétamide
5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-2,4-difluoro-Nméthylbenzamide
5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-méthylbenzamide acide 4-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)butanoïque
-(2-(4-(5-(( 1 H-tétrazol-5-yl)méthoxy)-2,4-difluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,1 -i]purin-5-amine
-(2-(4-(2-fluoro-4-(( 1 -méthyl-1 H-1,2,4-triazol-3yl)méthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-5amine
3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(( 1 -méthyl-1 H-1,2,4-triazol-3yl)méthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,1 -i]purin-5amine
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-(méthyl(oxétan-3-yl)amino)éthyl)benzamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-((2-hydroxyéthyl)amino)éthyl)benzamide
2-amino-N-(2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)éthyl)acétamide (S)-2-amino-N-(2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin3-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)éthyl)-3-méthylbutanamide
3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,1 -i]purin-5-amine
3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)8-(fiiran-2-yl)-3H-pyrazolo[5,1 -i]purin-5-amine
5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-6-fluoroindolin-2-one
3-(2-(4-(2-fluoro-4-(S-méthylsulfonimidoyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,1 -i]purin-5-amine
105
BE2018/0113
5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-2,4-difluorobenzamide (3R,4R)-4-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophénoxy)tétrahydrofuran-3 -ol (3S,4S)-4-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)tétrahydrofuran-3-ol l-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)-2-méthylpropan-2-ol
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophényl)propan-2-ol
3-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophénoxy)-1,1,1 -trifluoropropan-2-ol
2-(3-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-4-fluorophénoxy)éthanol
3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(morpholin-2-ylméthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-5-amine
3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(morpholin-3-ylméthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-5-amine
3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((3S,4S)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-5-amine
3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((3R,4S)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,1 -i]purin-5 -amine
3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((3S, 4R)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(fiiran-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-5-amine (S)-3-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)pyrrolidin-2-one (R)-3-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)pyrrolidin-2-one
2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)-N-(2-morpholinoéthyl)acétamide
5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluoro-N-(morpholin-3-ylméthyl)benzamide
106
BE2018/0113
3-(2-(4-(2-fluoro-4-(morpholin-3-ylméthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-5-amine
3-(2-(4-(2-fluoro-4-(morpholin-2-ylméthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,1 -i]purin-5-amine
3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3R,4R)-4-fluoropyrrolidin-3-yl)oxy)phényl)pipérazinl-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-5-amine
3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3S,4S)-4-fluoropyrrolidin-3-yl)oxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,1 -i]purin-5-amine
3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3R,4S)-4-fluoropynOlidin-3-yl)oxy)phényl)pipérazinl-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-5-amine
3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-fluoropyrrolidin-3-yl)oxy)phényl)pipérazin1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,1 -i]purin-5-amine
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(fiiran-2-yl)-3H-pyrazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2-morpholinoéthyl)acétamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluoro-N-(2-morpholinoéthyl)benzamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin- l-yl)-3-fluoro-N-(morpholin-3-ylméthyl)bcnzamidc (S)-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(méthylsulfmyl)phényl)pipérazm-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-5-amine (R)-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,1 -i]purin-5-amme
1-oxyde de (lS,4S)-4-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,li]purin-3-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)tétrahydro-2H-thiopyrane
1-oxyde de (lR,4R)-4-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,li]purin-3-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)tétrahydro-2H-thiopyrane (S)-5-(4-(2-(5-ammo-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluoro-N-(2-(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide (R)-5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluoro-N-(2-(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide (S)-5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,1-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-méthyl-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide
107
BE2018/0113 (R)-5-(4-(2-(5-amino-8-(fiiran-2-yl)-3H-pyrazolo[5,1 -i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-méthyl-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide (5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophényl) (l-oxydothiomorpholino)méthanone
1-oxyde de 4-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophényl)thiomorpholine (R)-3 -(2-(4-(2-fluoro-4-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,1 -i]purin-5-amine (S)-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,1 -i]purin-5-amine
1-oxyde (lS,4S)-4-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin3-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)tétrahydro-2H-thiopyrane
-oxyde ( 1 R,4R)-4-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,1 i]purin-3 -yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophénoxy)tétrahydro-2H-thiopyrane (S)-4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-(méthylsulfmyl)éthyl)benzamide (R)-4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-(méthylsulfïnyl)éthyl)benzamide (4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophényl) ( 1 -oxydothiomorpholino)méthanone
1-oxyde 4-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophényl)thiomorpholine (S)-3-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)propane-1,2-diol (R)-3-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)propane-1,2-diol (S)-5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4-difluorobenzamide (R)-5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,l-i]purin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4-difluorobenzamide
3-(2-(4-(4-(azétidin-3-yloxy)-2-fluorophényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan2-yl)-3H-pyrazolo[5,1-i]purin-5-amine
108
BE2018/0113
3-(2-(4-(5-(azétidin-3-yloxy)-2,4-difluorophényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,1 -i]purin-5-amine (S)-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(3-(méthylsulfinyl)propoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-pyrazolo[5,1 -i]purin-5-amine
Groupe hétéroaryle (10)
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)éthanol acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'e]pyrimidin-3 -yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)acétique
2-(4-(4-(2-(5-ammo-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[ 1,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)acétamide
3-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidm-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)propane-1,2-diol
3-(2-(4-(4-(2-aminoéthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3Hdipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-5-amine
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)benzamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l ,5-c : 4',3'-e]pyrimidm-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-méthylbenzamide
8-(furan-2-yl)-3-(2-(4-(4-(2-morpholinoéthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-5-amine
-(2-(4-(4-(2-(diméthylamino)éthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-5-amine
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)benzènesulfonamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[ 1,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-méthylbenzènesulfonamide
8-(furan-2-yl)-3-(2-(4-(4-(méthylsulfonyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-3Hdipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-5-amine
8-(furan-2-yl)-3-(2-(4-(4-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazm-l-yl)éthyl)-3Hdipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-5-amine
109
BE2018/0113
3-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)benzamide
2-(3-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[ 1,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)éthanol
3-(2-(4-(4-(azétidin-3-yloxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3Hdipyrazolof 1,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-5-amine
3-(2-(4-(4-((2H-1,2,3-triazol-4-yl)méthoxy)-2-fluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[ 1,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-5-amine
5-((4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[ 1,5-c : 4',3'-e]pyrimidin3-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)méthyl)-l,3,4-oxadiazol-2(3H)-one
2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)acétamide (S)-3 -(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfmyl)éthoxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-5-amine (R)-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-5-amine
3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazm-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[ 1,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-5-amine
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)-1 -(pipérazin-1 -yl)éthanone
3-(2-(4-(2-fluoro-4-(pipéridin-4-ylméthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-5-amine (4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophényl) (pipérazin-1 -yl)méthanone
-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(pipérazin-1 -yl)éthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[ 1,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-5-amine
3-(2-(4-(2-fluoro-4-(pipérazin-1 -ylsulfonyl)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[ 1,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-5-amine
-(2-(4-(2-fluoro-4-(méthylsulfonyl)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-5-amine
4-(4-(2-(5-amino-8-(fiiran-2-yl)-3H-dipyrazolo[ 1,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-(2-aminoéthyl)-3-fluorobenzamide
HO
BE2018/0113
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-(méthylamino)éthyl)benzaniide
4-(4-(2-(5-amino-8-(fiiran-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-3-fluorobenzamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluoro-N-(2-hydroxyéthyl)benzamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-3-fluorobenzamide acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'e]pyrimidin-3 -yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)acétique acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'e]pyrimidin-3-yl)éthyl)pipérazin-1 -y 1)-3,5-difluorophénoxy)acétique acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(fiiran-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'e]pyrimidin-3-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)propanoïque acide (S)-2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'e]pyrimidin-3-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)propanoïque acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'e]pyrimidin-3 -yl)éthyl)pipérazin-1 -y 1)-3 -fluorophénoxy)-2-méthylpropanoïque acide 3-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'e]pyrimidin-3-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophényl)propanoïque acide 4-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'e]pyrimidin-3-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)butanoïque acide 2-(3-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'e]pyrimidin-3-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,6-difluorophénoxy)acétique acide 2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'e]pyrimidin-3-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)acétique acide 4-(4-(2-(5-amino-8-(fiiran-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'e]pyrimidin-3-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorobenzoïque
2-((2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'e]pyrimidin-3 -yl)éthyl)pipérazin-1 -y 1)-3 -fluorophénoxy)éthyl)amino)acétamide
2-((2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'e]pyrimidin-3-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)éthyl) (méthyl)amino)acétamide
111
BE2018/0113
3-(2-(4-(2-fluoro-4-(pipéridin-4-yloxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-5-amine
3-(2-(4-(2-fluoro-4-(pyrrolidin-3-yloxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[ 1,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-5-amine
-(2-(4-(4-((4H-1,2,4-triazol-3-yl)méthoxy)-2-fluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[ 1,5-c : 4',3'-e]pyrimidm-5-amme
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophénoxy)-N-(2-(méthylamino)éthyl)acétamide
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophénoxy)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)acétamide
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2-aminoéthyl)acétamide acide (R)-2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[ 1,5-c : 4',3'e]pyrimidin-3-yl)éthyl)pipérazin-1 -y 1)-3 -fluorophénoxy)propanoïque
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)acétamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(fiiran-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-méthyl-N-(2-(méthylamino)éthyl)benzamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[ 1,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-3-fluoro-N-méthylbenzamide (R)-4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidm3-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-( 1 -(dimethylamino)propan-2-yl)-3-fluorobenzamide
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[ 1,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)-N-méthyl-N-(2(méthylamino)éthyl)acétamide acide 2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[ 1,5-c : 4’,3e]pyrimidin-3-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)-2-méthylpropanoïque acide (S)-2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'e]pyrimidm-3-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)propanoïque acide (R)-2-(5-(4-(2-(5-ammo-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'e]pyrimidin-3-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)propanoïque
2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[ 1,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)-N-(2-(méthylamino)éthyl)acétamide
112
BE2018/0113
2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)acétamide
5-(4-(2-(5-amino-8-(fiiran-2-yl)-3H-dipyrazolo[ 1,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-2,4-difluoro-Nméthylbenzamide
5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-méthylbenzamide acide 4-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'e]pyrimidin-3-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)butanoïque
3-(2-(4-(5-((lH-tétrazol-5-yl)méthoxy)-2,4-difluorophényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l ,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-5-amine
-(2-(4-(2-fluoro-4-(( 1 -méthyl-1 H-1,2,4-triazol-3yl)méthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[ 1,5-c : 4',3'e]pyrimidin-5-amine
3-(2-(4-(2,4-difluoro-5 -(( 1 -méthyl-1 H-1,2,4-triazol-3yl)méthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'e]pyrimidin-5-amine
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[ 1,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-(méthyl(oxétan-3-yl)amino)éthyl)benzamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(fiiran-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluoro-N-(2-((2-hydroxyéthyl)amino)éthyl)benzamide
2-amino-N-(2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[ 1,5-c : 4',3'e]pyrimidin-3 -yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophénoxy)éthyl)acétamide (S)-2-amino-N-(2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[ 1,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-3-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)éthyl)-3méthylbutanamide
3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(fiiran-2-yl)-3H-dipyrazolo[ 1,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-5-amine
-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-5-amine
5-(4-(2-(5-amino-8-(fiiran-2-yl)-3H-dipyrazolo[ 1,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-6-fluoroindolin-2-one
113
BE2018/0113
3-(2-(4-(2-fluoro-4-(S-méthylsulfonimidoyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-5-amine
5-(4-(2-(5-ammo-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[ 1,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-2,4-difluorobenzamide (3R,4R)-4-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[ 1,5-c : 4',3'e]pyrimidin-3-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)tétrahydrofiiran-3-ol (3S,4S)-4-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'e]pyrimidin-3-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)tétrahydrofuran-3-ol
-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[ 1,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)-2-méthylpropan-2-ol
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[ 1,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophényl)propan-2-ol
3-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -y 1) - 3 -fluorophénoxy)-1,1,1 -trifluoropropan-2-ol
2-(3-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-4-fluorophénoxy)éthanol
3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(morpholin-2-ylméthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[ 1,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-5-amine
-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(morpholin-3 -ylméthoxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[ 1,5-c : 4',3'-e]pyrimidm-5-amine
3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((3S,4S)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[ 1,5-c : 4',3'e]pyrimidin-5-amine
3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((3R,4S)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[ 1,5-c : 4',3'e]pyrimidin-5-amine
3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((3S,4R)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[ 1,5-c : 4',3'e]pyrimidm-5-amine (S)-3-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[ 1,5-c : 4',3'e]pyrimidm-3-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)pyrrolidin-2-one (R)-3-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'e]pyrimidin-3-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)pyrrolidin-2-one
114
BE2018/0113
2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)-N-(2-morpholinoéthyl)acétamide
5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[ 1,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluoro-N-(morpholin-3-ylméthyl)benzamide
3-(2-(4-(2-fluoro-4-(morpholin-3-ylméthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-5-amine
3-(2-(4-(2-fluoro-4-(morpholin-2-ylméthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-5-amine
3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3R,4R)-4-fluoropyrrolidin-3-yl)oxy)phényl)pipérazin1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[ 1,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-5-amine
3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3S,4S)-4-fluoropyrrolidin-3-yl)oxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-5-amine
3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3R,4S)-4-fluoropyrrolidin-3-yl)oxy)phényl)pipérazin1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[ 1,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-5-amine
3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-fluoropyrrolidin-3-yl)oxy)phényl)pipérazin1 -yl)éthyl)-8-(fiiran-2-yl)-3H-dipyrazolo[ 1,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-5-amine
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-3yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2-morpholinoéthyl)acétamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(fiiran-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluoro-N-(2-morpholinoéthyl)benzamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluoro-N-(morpholin-3-ylméthyl)benzamide (S)-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-5-amine (R)-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4,,3'-e]pyrimidin-5-amine
1-oxyde de (lS,4S)-4-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c :
4',3'-e]pyrimidin-3-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)tétrahydro-2Hthiopyrane
1-oxyde de (lR,4R)-4-(5-(4-(2-(5-amino-8-(fiiran-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3 '-e]pyrimidin-3 -yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)tétrahydro-2Hthiopyrane
115
BE2018/0113 (S)-5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin3 -yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-(2-(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide (R)-5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[ 1,5-c : 4',3'-e]pyrimidm3-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluoro-N-(2-(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide (S)-5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l ,5-c : 4',3'-e]pyrimidin3 -yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-méthyl-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide (R)-5-(4-(2-(5-amino-8-(fiiran-2-yl)-3H-dipyrazolo[ 1,5-c : 4',3'-e]pyrimidm3-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-méthyl-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide (5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophényl) ( 1 -oxydothiomorpholino)méthanone
1-oxyde de 4-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'e]pyrimidin-3-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophényl)thiomorpholine (R)-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-5-amine (S)-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-5-amine
1-oxyde (lS,4S)-4-(4-(4-(2-(5-amino-8-(fiiran-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c :
4',3'-e]pyrimidin-3-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)tétrahydro-2Hthiopyrane
1-oxyde de (lR,4R)-4-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c :
4',3'-e]pyrimidin-3-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)tétrahydro-2Hthiopyrane (S)-4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin3-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide (R)-4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin3-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide (4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-3yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophényl) (1 -oxydothiomorpholino)méthanone
1-oxyde de 4-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'e]pyrimidin-3-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophényl)thiomorpholine
116
BE2018/0113 (S)-3-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'e]pyrimidin-3 -yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)propane-1,2-diol (R)-3-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'e]pyrimidin-3-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)propane-1,2-diol (S)-5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin3-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4-difluorobenzamide (R)-5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin3-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4-difluorobenzamide
-(2-(4-(4-(azétidin-3 -yloxy)-2-fluorophényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-5-amine
3-(2-(4-(5-(azétidin-3-yloxy)-2,4-difluorophényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)-3H-dipyrazolo[l,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-5-amine (S)-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(3-(méthylsulfinyl)propoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(fiiran-2-yl)-3H-dipyrazolo[ 1,5-c : 4',3'-e]pyrimidin-5-amine
Groupe hétéroaryle (11)
5-amino-8-(furan-2-yl)-3 -(2-(4-(4-(2-hydroxyéthoxy)phényl)pipérazm-1 yl)éthyl)pyrazolo[ 1,5-c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-2(3H)-one acide 2-(4-(4-(2-(5 -amino-8-(iuran-2-yl)-2-oxopyrazolo[ 1,5 -c]thiazolo[5,4e]pyrimidm-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)acétique
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)phénoxy)acétamide
5-amino-3-(2-(4-(4-(2,3-dihydroxypropoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(4-(2-ammoéthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2yl)pyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-2(3H)-one
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)benzamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-méthylbenzamide
5-ammo-8-(furan-2-yl)-3-(2-(4-(4-(2-morpholmoéthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)pyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-2(3H)-one
117
BE2018/0113
5-amino-3-(2-(4-(4-(2-(diméthylamino)éthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)8-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-2(3H)-one 4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)benzènesulfonamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-N-méthylbenzènesulfonamide
5-amino-8-(furan-2-yl)-3-(2-(4-(4-(méthylsulfonyl)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)pyrazolo[ 1,5-c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-2(3H)-one
-amino-8-(furan-2-yl)-3 -(2-(4-(4-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)pyrazolo[ 1,5-c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-2(3H)-one
3-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)benzamide
5-amino-8-(furan-2-yl)-3-(2-(4-(3-(2-hydroxyéthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)pyrazolo[ 1,5-c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-2(3H)-one
-amino-3 -(2-(4-(4-(azétidin-3 -yloxy)phényl)pipérazin-1 -y l)éthy 1) - 8 -(furan2-yl)pyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-2(3H)-one
-(2-(4-(4-((2H-1,2,3-triazol-4-yl)méthoxy)-2-fluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-5-amino-8-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-2(3H)-one
5-((4-(4-(2-(5-amino-8-(furaii-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin- l-yl)-3-fluorophénoxy)méthyl)-1,3,4oxadiazol-2(3H)-one
2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazm-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)acétamide (S)-5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazml-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4-e]pyrimidm-2(3H)-one (R)-5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazinl-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfmyl)éthoxy)phényl)pipérazin1-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-oxo-2-(pipérazin-lyl)éthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-2(3H)-one
118
BE2018/0113
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(pipéridin-4-ylméthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(pipérazine-1 -carbonyl)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-2(3H)-one
-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(pipérazin-1 -yl)éthoxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-2(3H)-one
-amino-3 -(2-(4-(2-fluoro-4-(pipérazin-1 -ylsulfonyl)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(méthylsulfonyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-2(3H)-one
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazm-l-yl)-N-(2-aminoéthyl)-3-fluorobenzamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2(méthylamino)éthyl)benzamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-3fluorobenzamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-hydroxyéthyl)benzamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-3fluorobenzamide acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)acétique acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3,5-difluorophénoxy)acétique acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(fiiran-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)propanoïque acide (S)-2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3fluorophénoxy)propanoïque
119
BE2018/0113 acide 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -y 1)-3 -fluorophénoxy)-2-méthylpropanoïque acide 3-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -y 1)-3 -fluorophényl)propanoïque acide 4-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -y 1)-3 -fluorophénoxy)butanoïque acide 2-(3-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,6-difluorophénoxy)acétique acide 2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)acétique acide 4-(4-(2-(5-amino-8-(fiiran-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorobenzoïque
2-((2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)éthyl)amino)acétamide 2-((2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazm-l-yl)-3-fluorophénoxy)éthyl) (méthyl)amino)acétamide
-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(pipéridin-4-yloxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)8-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(pyrrolidm-3-yloxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-2(3H)-one
-(2-(4-(4-((4H-1,2,4-triazol-3 -yl)méthoxy)-2-fluorophényl)pipérazm-1 yl)éthyl)-5-amino-8-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-2(3H)-one 2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2(méthylamino)éthyl)acétamide
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2(diméthylamino)éthyl)acétamide
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)-N-(2aminoéthyl)acétamide
120
BE2018/0113 acide (R)-2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[ 1,5c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fluorophénoxy)propanoïque
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)acétamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluoro-N-méthyl-N-(2(méthylamino)éthyl)benzamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[ 1,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-3-fhioro-Nméthylbenzamide (R)-4-(4-(2-(5-amino-8-(fiiran-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(l-(diméthylamino)propan-2-yl)-3fluorobenzamide
2-(4-(4-(2-(5-ammo-8-(fiiran-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)-N-méthyl-N-(2(méthylamino)éthyl)acétamide acide 2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(fiiran-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)-2méthylpropanoïque acide (S)-2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4difluorophénoxy)propanoïque acide (R)-2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy)propanoïque
2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)-N-(2(méthylamino)éthyl)acétamide
2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)-N-(2(diméthylamino)éthyl)acétamide
121
BE2018/0113
5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[ 1,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylammo)éthyl)-2,4difluoro-N-méthylbenzamide
5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[ 1,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluoro-N-méthylbenzamide acide 4-(5-(4-(2-(5-amino-8-(fiiran-2-yl)-2-oxopyrazolo[ 1,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)butanoïque
3-(2-(4-(5-(( 1 H-tétrazol-5-yl)méthoxy)-2,4-difluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-5-amino-8-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(( 1 -méthyl- 1H-1,2,4-triazol-3yl)méthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(fiiran-2-yl)pyrazolo[ 1,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-((l-méthyl-lH-l,2,4-triazol-3yl)méthoxy)phényl)pipérazm-l-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-2(3H)-one
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-(méthyl(oxétan-3yl)amino)éthyl)benzamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2-((2hydroxyéthyl)amino)éthyl)benzamide
2-amino-N-(2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3fluorophénoxy)éthyl)acétamide (S)-2-amino-N-(2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)éthyl)-3méthylbutanamide
5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazinl-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-2(3H)-one
5-ammo-3-(2-(4-(6-fluoro-2-oxoindolin-5-yl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan2-yl)pyrazolo[ 1,5-c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-2(3H)-one
122
BE2018/0113
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(S-méthylsulfonimidoyl)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-2(3H)-one 5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2-(diméthylamino)éthyl)-2,4difluorobenzamide
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3R,4R)-4-hydroxytétrahydrofuran-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3S,4S)-4-hydroxytétrahydrofuran-3yl)oxy)phényl)pipérazm-l-yl)éthyl)-8-(ftiran-2-yl)pyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-hydroxy-2-méthylpropoxy)phényl)pipérazin1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-hydroxypropan-2-yl)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(3,3,3-trifluoro-2hydroxypropoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-5-(2-hydroxyéthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)8-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(morpholin-2-ylméthoxy)phényl)pipérazinl-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(morpholin-3-ylméthoxy)phényl)pipérazin1-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((3S,4S)-4-fluoropynOlidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((3R,4S)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-2(3 H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((3S,4R)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-2(3H)-one
123
BE2018/0113 (S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-((2-oxopyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-2(3H)-one (R)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-((2-oxopyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-2(3H)-one
2-(5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophénoxy)-N-(2morpholinoéthyl)acétamide
5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-(morpholin-3ylméthyl)benzamide
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(morpholin-3-ylméthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(morpholin-2-ylméthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3R,4R)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3S,4S)-4-fluoropyrrolidm-3yl)oxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(fiiran-2-yl)pyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3R,4S)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(fiiraii-2-yl)pyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-2(3H)-one
5-ammo-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(((3S,4R)-4-fluoropyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-2(3H)-one
2-(4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophénoxy)-N-(2morpholinoéthyl)acétamide
124
BE2018/0113
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluoro-N-(2morpholinoéthyl)benzamide
4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(morpholin-3ylméthyl)benzamide (S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-2(3H)-one (R)-5-amino-3 -(2-(4-(2,4-difluoro-5-(méthylsulfmyl)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((lS,4S)-l-oxydotétrahydro-2H-thiopyran4-yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)- 8 -(furan-2 -yl)pyrazolo [1,5-c] thiazolo [5,4e]pyrimidin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(((lR,4R)-l-oxydotétrahydro-2H-thiopyran4-yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-2(3H)-one (S)-5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazm-1 -yl)-2,4-difluoro-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide (R)-5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluoro-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide (S)-5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluoro-N-méthyl-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide (R)-5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-méthyl-N-(2(méthylsulfmyl)éthyl)benzamide
5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(l-oxydothiomorpholine-4carbonyl)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(l-oxydothiomorpholino)phényl)pipérazml-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4-e]pyrimidm-2(3H)-one
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BE2018/0113 (R)-5 -amino-3 -(2-(4-(2-fluoro-4-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazm-1 yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-2(3H)-one (S)-5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-((( 1 S,4S)-1 -oxydotétrahydro-2H-thiopyran-4yl)oxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-((( 1 R,4R)-1 -oxydotétrahydro-2H-thiopyran-4yl)oxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-2(3H)-one (S)-4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluoro-N-(2(méthylsulfmyl)éthyl)benzamide (R)-4-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluoro-N-(2(méthylsulfinyl)éthyl)benzamide
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(l-oxydothiomorpholine-4carbonyl)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-2(3H)-one
-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-( 1 -oxydothiomorpholino)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-2(3H)-one (S)-5-amino-3-(2-(4-(5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2,4difluorophényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-2(3H)-one (R)-5-amino-3-(2-(4-(5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2,4difluorophényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-2(3H)-one (S)-5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4difluorobenzamide (R)-5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxopyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4e]pyrimidin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4difluorobenzamide
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BE2018/0113
5-amino-3-(2-(4-(4-(azétidin-3-yloxy)-2-fluorophényl)pipérazin-l-yl)éthyl)8-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5-c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-2(3H)-one
5-amino-3-(2-(4-(5 -(azétidin-3 -yloxy)-2,4-difluorophényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[l,5-c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-2(3H)-one (S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difhioro-5-(3(méthylsulfmyl)propoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)pyrazolo[ 1,5c]thiazolo[5,4-e]pyrimidin-2(3H)-one et leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables.
Dans Ie tableau 1, le terme « Cp » signifie composé.
Les composés du tableau 1 ont été nommés en utilisant ChemBioDraw® Ultra version 12.0 (PerkinElmer).
Dans un mode de réalisation, les composés de formule (I) de l’invention sont sélectionnés parmi les :
(S)-N5 -(2-(4-(2,4-difluoro-5 -(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-N5-méthyl-[ 1,2,4]triazolo[l ,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine, (R)-N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-N5-méthyl-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-5,7-diamine,
5-(4-(2-(5-amino- 8-(fiiran-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo- lH-[ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-3(2H)-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluoro-N-méthylbenzamide,
5-(4-(2-(5-amino-2-(fiiran-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-méthylbenzamide,
N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-N5-méthyl-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-5,7-diamine,
N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine, (S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1H[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one, (R)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1H[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one,
5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazin1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one,
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BE2018/0113 (S)-N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfmyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine, (R)-N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfïnyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-5,7-diamine, (S)-7-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-5-amine, (R)-7-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfmyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-5-amine,
1-oxyde de (lS,4S)-4-(5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5a] [ 1,3,5]triazin-5-yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)tétrahydro2H-thiopyrane,
1-oxyde de 4-(5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5a][ 1,3,5]triazin-5-yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophényl)thiomorpholine , (R)-N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(méthylsulfmyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine, (S)-N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-2(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine, (4-(4-(2-((7-amino-2-(fiiran-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophényl) ( 1 -oxydothiomorpholino)méthanone,
1-oxyde de (lS,4S)-4-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5a] [ 1,3,5]triazin-5-yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophénoxy)tétrahydro-2Hthiopyrane,
5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfmyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)cthyl)-8-(fiiran-2-yl)-1 -méthyl-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one,
5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-((2-oxopyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazm-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-2(3H)-one, et leurs seis et solvates pharmaceutiquement acceptables.
Dans un mode de réalisation, la présente invention concerne également les énantiomères, les sels, les solvates, les polymorphes, les complexes à constituants multiples et les cristaux liquides des composés de formule (I) et des sous-formules de celle-ci.
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BE2018/0113
Dans un mode de réalisation, la présente invention concerne également des polymorphes et des formes cristallines des composés de formule (I) et des sousformules de celle-ci, leurs promédicaments et leurs isomères (y compris les isomères optiques, géométriques et tautomères) et les composés isotopiquement marqués de formule (I) et des sous-formules de celle-ci.
Les composés de formule (I) et les sous-formules de celle-ci peuvent contenir un centre asymétrique et peuvent ainsi exister comme différentes formes stéréoisomériques. En conséquence, la présente invention comprend tous les stéréoisomères possibles et comprend non seulement les composés racémiques mais aussi les énantiomères individuels ainsi que leurs mélanges non racémiques. Lorsqu’un composé est souhaité sous la forme d’un énantiomère unique, il peut être obtenu par synthèse stéréospécifique, par résolution du produit final ou de tout intermédiaire adapté, ou par des procédés chromatographiques chiraux tels qu’ils sont chacun connus dans la technique. La résolution du produit final, d’un intermédiaire, ou d’un matériau de départ peut être réalisée par tout procédé connu dans la technique.
Les composés de l'invention peuvent se trouver sous la forme des sels pharmaceutiquement acceptables. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I) et des sous-formules de celle-ci comprennent les sels d’addition d’acides et les sels de bases de ceux-ci. Les sels d’addition d’acides sont formés à partir d’acides qui forment des sels non toxiques. Des exemples comprennent les sels d’acétate, d’adipate, d’aspartate, de benzoate, de bésylate, de bicarbonate/carbonate, de bisulfate/sulfate, de borate, de camsylate, de citrate, de cyclamate, d’édisylate, d’ésylate, de formate, de fumarate, de glucéptate, de gluconate, de glucuronate, d’hexafluorophosphate, d’hibenzate, de chlorhydrate/chlorure, de bromhydrate/bromure, d’iodhydrate/iodure, d’iséthionate, de lactate, de malate, de maléate, de malonate, de mésylate, de méthylsulfate, de naphtylate, de 2-napsylate, de nicotinate, de nitrate, d’orotate, d’oxalate, de palmitate, de pamoate, de phosphate/d’hydrogénophosphate/de dihydrogénophosphate, de pyroglutamate, de saccharate, de stéarate, de succinate, de tannate, de tartrate, de tosylate, de trifluoroacétate et de xinofoate. Les sels de bases appropriés sont formés à partir de bases qui forment de sels non toxiques. Des exemples comprennent les sels d’aluminium, d’arginine, de benzathine, de calcium, de choline, de diéthylamine,
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BE2018/0113 de diolamine, de glycine, de lysine, de magnésium, de méglumine, d’olamine, de potassium, de sodium, de trométhamine, de 2-(diéthylamino)éthanol, d'éthanolamine, de morpholine, de 4-(2-hydroxyéthyl)morpholine et de zinc. Des hémisels d’acides et de bases peuvent également être formés, par exemple, les sels d’hémisulfate et d’hémicalcium. Les sels pharmaceutiquement acceptables préférés comprennent le chlorhydrate/chlorure, de bromhydrate/bromure, de bisulfate/sulfate, le nitrate, le citrate, et l’acétate.
Lorsque les composés de l’invention contiennent un groupe acide ainsi qu'un groupe basique, les composés de l'invention peuvent également former de sels internes, et ces composés se trouvent dans la portée de cette invention. Lorsque les composés de l’invention contiennent un hétéroatome donneur d’hydrogène (par exemple, NH), l’invention comprend également les sels et/ou isomères formés par transfert dudit atome d'hydrogène à un groupe basique ou un atome à l'intérieur de la molécule.
Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I) et des sous-formules de celle-ci peuvent être préparés par un ou plusieurs de ces procédés :
(i) par réaction du composé de formule (I) avec l’acide souhaité ;
(ii) par réaction du composé de formule (I) avec la base souhaitée ;
(iii) par retrait d'un groupe protecteur labile dans un milieu acide ou basique d'un précurseur approprié du composé de formule (I) ou par ouverture de cycle d’un précurseur cyclique approprié, par exemple, une lactone ou un lactame, en utilisant l’acide souhaité ; ou (iv) par conversion d’un sel du composé de formule (I) en un autre par réaction avec un acide approprié ou au moyen d'une colonne d’échange d’ions appropriée.
Toutes ces réactions sont typiquement réalisées en solution. Le sel, peut précipiter dans une solution et être collecté par filtration ou peut être récupéré par évaporation du solvant. Le degré d’ionisation dans le sel peut varier de complètement ionisé à pratiquement non ionisé.
Les composés de la présente invention peuvent être administrés sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables. Le terme « sel pharmaceutiquement acceptable » est destiné à inclure tous les sels acceptables tels que l’acétate, le lactobionate, le benzènesulfonate, le laurate, le benzoate, le malate, le bicarbonate, le
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BE2018/0113 maléate, le bisulfate, le mandélate, le bitartrate, le mésylate, le borate, le méthylbromure, le bromure, le méthylnitrate, l’édétate de calcium, le méthylsulfate, le camsylate, le mucate, le carbonate, le napsylate, le chlorure, le nitrate, le clavulanate, la N-méthylglucamine, le citrate, le sel d'ammonium, le dichlorhydrate, l’oléate, l’édétate, l’oxalate, l’édisylate, le pamoate (embonate), l’estolate, le palmitate, l’ésylate, le pantothénate, le fumarate, le phosphate/diphosphate, le glucéptate, le polygalacturonate, le gluconate, le salicylate, le glutamate, le stéarate, le glycollylarsanilate, le sulfate, l’hexylrésorcinate, le subacétate, l'hydrabamine, le succinate, le bromhydrate, le tannate, le chlorhydrate, le tartrate, l’hydroxynaphtoate, le téoclate, l’iodure, le tosylate, l’isothionate, le triéthiodure, le lactate, le panoate, le valérate, et équivalents qui peuvent être utilisés sous une forme galénique pour modifier les caractéristiques de solubilité ou d'hydrolyse ou peuvent être utilisés dans des formulations à libération prolongée ou de promédicaments. Selon la fonctionnalité particulière du composé de la présente invention, Selon la fonctionnalité particulière du composé de la présente invention, les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de cette invention comprennent ceux formés à partir de cations tels que le sodium, le potassium, l’aluminium, le calcium, le lithium, le magnésium, le zinc, et de bases telles que l’ammoniac, l'éthylènediamine, la N-méthyl-glutamine, la lysine, l’arginine, l'omithine, la choline, la Ν,Ν’-dibenzyléthylène-diamine, la chloroprocaïne, la diéthanolamine, la procame, la N-benzylphénéthyl-amine, la diéthylamine, la pipérazine, le tris(hydroxyméthyl)aminométhane, et l’hydroxyde de tétraméthylammonium.
Ces sels peuvent être préparés par des procédures standard, par exemple, par mise en réaction d’un acide libre avec une base organique ou inorganique appropriée. Lorsqu’un groupe basique est présent, tel qu'un groupe amino, un sel acide, en d’autres termes le chlorhydrate, le bromhydrate, l’acétate, le palmoate, et équivalents, peut être utilisé en tant que forme galénique.
En outre, bien que les sels pharmaceutiquement acceptables soient généralement préférés relativement aux sels des composés de l'invention, il faut noter que l'invention dans son sens le plus vaste comprend également des sels non pharmaceutiquement acceptables, qui peuvent par exemple être utilisés dans l'isolement et/ou la purification des composés de l'invention. Par exemple, les sels formés avec des acides ou des bases optiquement actifs peuvent être utilisés pour
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BE2018/0113 former des sels diastéréisomériques qui peuvent faciliter la séparation d’isomères optiquement actifs des composés de formule (I) ci-dessus.
Les composés de l'invention peuvent se trouver sous la forme des solvates pharmaceutiquement acceptables. Les solvates pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I) et des sous-formules de celle-ci contiennent des quantités stoechiométriques ou sous-stœchiométriques d’une ou plusieurs molécules de solvant pharmaceutiquement acceptable par exemple d’éthanol ou d’eau. Le terme « hydrate » fait référence au cas où ledit solvant est l'eau.
L’invention concerne aussi de manière générale les prémédicaments et promédicaments pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I) et des sous-formules de celle-ci.
De plus, lorsqu'un groupe alcool est présent, des esters pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés, par exemple, l’acétate, le maléate, le pivaloyloxyméthyle, et équivalents, et les esters connus dans la technique pour la modification des caractéristiques de solubilité ou d’hydrolyse pour une utilisation dans des formulations à libération prolongée ou de promédicaments.
Procédé de préparation
Les composés de formule (I) peuvent être préparés de différentes manières avec des réactions connues d’un homme du métier.
L’invention concerne en outre un procédé de préparation des composés de formule (I) :
Figure BE1026602B1_D0026
et leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X, Y, Ra, R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus ;
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BE2018/0113 comprenant :
(al) la réaction d'un composé de formule (A)
Figure BE1026602B1_D0027
(A) dans lequel R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule (I) ; avec un composé de formule (B)
Figure BE1026602B1_D0028
(B) dans lequel X, Y, RA et R6 sont tels que définis dans la formule (I) ; et
Z représente un halogène (de préférence iode, brome ou chlore), un alkylsulfonyloxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone (de préférence un méthylsulfonyloxy ou trifhiorométhylsulfonyloxy) ou un arylsulfonyloxy ayant de 6 à 10 atomes de carbone (de préférence phényl- ou p-tolylsulfonyloxy), ou tout groupe partant connu des hommes du métier.
Selon un mode de réalisation, l’étape (al) du procédé de l’invention peut être réalisée en présence ou en l’absence de bases. Dans un mode de réalisation spécifique, l’étape (al) du procédé de l’invention est réalisée en présence de bases sélectionnées dans le groupe constitué, de manière non restrictive, de la TEA, de la DIPEA, de la pyridine, du NaOH, du K3PO4, du K2CO3, du Na2CO3, de préférence de la DIPEA ou de la TEA.
Selon un mode de réalisation, l’étape (al) du procédé de l’invention peut être réalisée en présence d’un solvant adapté tel que, de manière non restrictive, le DMF, le dioxane, le THF, l'eau ou des mélanges de ceux-ci, de préférence dans le DMF.
133
BE2018/0113
Selon un mode de réalisation, l’étape (al) du procédé de l’invention peut être réalisée à une température dans la plage de 20 °C à environ 180 °C, avec ou sans irradiation de micro-ondes, pendant une durée dans la plage de 10 minutes à quelques heures, par exemple, 10 minutes à 24 h.
En outre, l’invention concerne également un autre procédé de préparation des composés de formule (I) :
Figure BE1026602B1_D0029
et de leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables, dans lesquels X,
Y, Ra, R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus ;
comprenant :
(a2) la mise en réaction d'un composé de formule (A)
Figure BE1026602B1_D0030
(A) dans lequel R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule (I) ; avec un composé de formule (C)
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Figure BE1026602B1_D0031
0 Ra (C) dans lequel X, Y, RA et R6 sont tels que définis dans la formule (I).
Selon un mode de réalisation, l’étape (a2) du procédé de l’invention peut être réalisée en présence d’un agent de réduction tel que, de manière non restrictive, le NaBH4, le LiBH4, le NaB(OAc)3H ou le NaB(CN)H3.
Selon un mode de réalisation, l’étape (a2) du procédé de l’invention peut être réalisée en présence ou en l’absence de bases. Dans un mode de réalisation spécifique, l’étape (a2) du procédé de l’invention est réalisée en présence de bases sélectionnées dans le groupe constitué, de manière non restrictive, de la TEA, de la DIPEA, de la pyridine, de préférence de la DIPEA ou de la TEA.
Selon un mode de réalisation, l’étape (a2) du procédé de l’invention peut être réalisée en présence d’un solvant adapté tel que, de manière non restrictive, le dichloroéthane, le dichlorométhane, le DMF, le dioxane, le THF ou des mélanges de ceux-ci, de préférence dans le dichloroéthane.
Selon un mode de réalisation, l’étape (a2) du procédé de l’invention peut être réalisée à une température dans la plage de 20 °C à environ 180 °C, pendant une durée dans la plage de 10 minutes à quelques heures, par exemple, 10 minutes à 24 h.
En général, les voies de synthèse pour tout composé individuel de formule (I) dépendront des substituants spécifiques de chaque molécule et de la facilité de disponibilité des intermédiaires nécessaires ; ici encore ces facteurs seront appréciés par les hommes du métier.
Selon encore un autre procédé général, les composés de formule (I) peuvent être convertis en variantes de composés de formule (I), en utilisant des techniques d’interconversion adaptées bien connues d’un homme du métier.
Les composés de formule (I) et des formules apparentées peuvent en outre être obtenus par libération des composés de formule (I) de l’un de leurs dérivés fonctionnels par traitement avec un agent de solvolyse ou d’hydrogénolyse.
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Des matières premières préférées pour la solvolyse ou l’hydrogénolyse sont celles qui sont conformes à la formule (I) et aux formules apparentées, mais qui contiennent des groupes amino et/ou hydroxyle protégés correspondants à la place d’un ou plusieurs groupes amino et/ou hydroxyle libres, de préférence ceux qui portent un groupe amino protecteur à la place d’un atome H lié à un atome N, en particulier ceux qui portent un groupe R*-N, dans lequel R* indique un groupe amino protecteur, à la place d’un groupe HN, et/ou ceux qui portent un groupe hydroxyle protecteur à la place de l’atome H d’un groupe hydroxyle, par exemple qui se conforment à la formule (I), mais portent un groupe -COOR**, dans lequel R** indique un groupe hydroxyle protecteur, à la place d’un groupe -COOH.
Il est également possible qu’une pluralité de groupes amino et/ou hydroxyle protégés, identiques ou différents, soient présents dans la molécule de la matière première. Si les groupes protecteurs présents sont différents les uns des autres, ils peuvent dans de nombreux cas être sélectivement séparés par clivage.
Le terme «groupe amino protecteur» est connu en termes généraux et concerne des groupes qui sont adaptés pour protéger (bloquer) un groupe amino contre des réactions chimiques, mais qui sont faciles à retirer après la réalisation de la réaction chimique souhaitée ailleurs dans la molécule. Des exemples typiques de ces groupes sont, en particulier des groupes acyle, aryle, aralcoxyméthyle ou aralkyle non substitués ou substitués. Étant donné que ces groupes amino-protecteurs sont retirés après la réaction (ou séquence de réaction) souhaitée, leur type et leur taille ne sont, en outre, pas cruciaux ; cependant, on préfère ceux ayant de 1 à 20, en particulier de 1 à 8, atomes de carbone. Le terme « groupe acyle » doit être compris dans son sens le plus vaste relativement au présent procédé. H comprend des groupes acyle dérivés d’acides sulfoniques ou d'acides carboxyliques aliphatiques, araliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, et, en particulier de groupes alcoxycarbonyle, aryloxycarbonyle et notamment aralcoxycarbonyle. Des exemples de ces groupes acyle sont des groupes alcanoyle, tels qu’acétyle, propionyle et butyryle ; aralcanoyle, tels que phénylacétyle ; aroyle, tels que benzoyle et tolyle ; aryloxyalcanoyle, tels que POA ; alcoxycarbonyle, tels que méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, BOC (tert-butoxycarbonyle) et 2iodoéthoxycarbonyle ; aralcoxycarbonyle, tels que CBZ (carbobenzoxy), 4
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BE2018/0113 méthoxybenzyloxycarbonyle et FMOC ; et arylsulfonyle, tels que Mtr. Des groupes amino-protecteurs préférés sont BOC et Mtr, en outre CBZ, Fmoc, benzyle et acétyle.
Le terme « groupe hydroxyle protecteur » est de la même manière connu en termes généraux et concerne des groupes qui sont adaptés pour protéger (bloquer) un groupe hydroxyle contre des réactions chimiques, mais qui sont faciles à retirer après la réalisation de la réaction chimique souhaitée ailleurs dans la molécule. Des exemples typiques de ces groupes sont les groupes aryle, aralkyle ou acyle non substitués ou substitués susmentionnés, ainsi que les groupes alkyle, également. La nature et la taille des groupes hydroxyle protecteurs ne sont pas cruciales étant donné qu’ils sont de nouveau retirés après la réaction chimique ou séquence de réaction souhaitée ; on préfère les groupes ayant de 1 à 20, en particulier de 1 à 10, atomes de carbone. Des exemples de groupes hydroxyle protecteurs sont, entre autres, les groupes benzyle, 4-méthoxybenzyle, p-nitrobenzoyle, p-toluènesulfonyle, tert-butyle et acétyle, les groupes benzyle et tert butyle étant particulièrement préférés.
Les composés de formule (I) et des formules apparentées sont libérés de leurs dérivés fonctionnels, en fonction du groupe protecteur utilisé, par exemple des acides inorganiques forts, tels que l'acide chlorhydrique, l’acide perchlorique ou l’acide sulfurique, des acides carboxyliques organiques forts, tels que l'acide trichloroacétique, le TFA ou des acides sulfoniques, tel que l’acide benzène- ou ptoluènesulfonique. La présence d’un solvant inerte supplémentaire est possible, mais n'est pas toujours nécessaire. Des solvants inertes adaptés sont de préférence organiques, par exemple les acides carboxyliques, tels que l'acide acétique, les éthers, tels que le tétrahydrofurane ou le dioxane, les amides, tels que le DMF, les hydrocarbures halogénés, tels que le dichlorométhane, en outre également des alcools, tels que le méthanol, l’éthanol ou l’isopropanol, et l'eau. Les mélanges des solvants susmentionnés sont en outre adaptés. Le TFA est de préférence utilisé en excès avec ajout d’un solvant supplémentaire, et l’acide perchlorique est de préférence utilisé sous la forme d’un mélange d’acide acétique et d’acide perchlorique à 70 % au rapport 9/1. Les températures de réaction pour le clivage sont avantageusement comprises entre 0 et environ 50 °C, de préférence entre 15 et 30 °C (température ambiante).
Les groupes BOC, OtBu et Mtr peuvent, par exemple, de préférence être séparés par clivage en utilisant du TFA dans du dichlorométhane ou en utilisant du
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HCl 3 à 5 N approximativement dans du dioxane à 15 à 30 °C, et le groupe FMOC peut être séparé par clivage en utilisant une solution de diméthylamine, de diéthylamine ou de pipéridine à 5 à 50 % approximativement dans du DMF à 15 à 30 °C.
Les groupes protecteurs qui peuvent être retirés par hydrogénolyse (par exemple CBZ, un groupe benzyle, ou la libération du groupe amidino du dérivé oxadizole de celui-ci) peuvent être séparés par clivage, par exemple, par traitement avec de l’hydrogène en présence d'un catalyseur (par exemple un catalyseur de métal noble, tel que le palladium, avantageusement sur un support, tel que le carbone). Des solvants adaptés ici sont ceux indiqués ci-dessus, en particulier par exemple, des alcools, tels que le méthanol ou l’éthanol, ou des amides, tels que le DMF. L’hydrogénolyse est généralement réalisée à des températures comprises entre environ 0 et 100 °C et des pressions comprises entre environ 1 et 200 bars, de préférence à 20 à 30 °C et 1 à 10 bars. L’hydrogénolyse du groupe CBZ se déroule bien, par exemple, sur du Pd/C à 5 à 10 % dans du méthanol ou en utilisant du formate d’ammonium (à la place de l’hydrogène) sur du Pd/C dans du méthanol/DMF à 20 à 30 °C.
Des exemples de solvants inertes adaptés sont les hydrocarbures, tels que l'hexane, l’éther de pétrole, le benzène, le toluène ou le xylène ; les hydrocarbures chlorés, tels que le trichloroéthylène, le 1,2-dichloroéthane, le tétrachlorométhane, le trifluorométhylbenzène, le chloroforme ou le dichlorométhane ; les alcools, tels que le méthanol, l’éthanol, l'isopropanol, le n-propanol, le n-butanol ou le tert-butanol ; les éthers, tels que l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le tétrahydrofurane (THF) ou le dioxane ; les éthers de glycol, tels que l'éther monométhylique ou monoéthylique d’éthylène glycol ou l’éther diméthylique d’éthylène glycol (diglyme) ; les cétones, telles que l’acétone ou la butanone ; les amides, tels que l’acétamide, le diméthylacétamide, la N-méthylpyrrolidone (NMP) ou le diméthylformamide (DMF) ; les nitriles, tels que l’acétonitrile ; les sulfoxydes, tels que le diméthyl sulfoxyde (DMSO) ; le disulfure de carbone ; les acides carboxyliques, tels que l'acide formique ou l'acide acétique ; les composés nitro, tels que le nitrométhane ou le nitrobenzène ; les esters tels que l'acétate d'éthyle, ou les mélanges desdits solvants.
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Les esters peuvent être hydrolysés, par exemple, en utilisant du HCl, du H2SO4, ou en utilisant du LiOH, du NaOH ou du KOH dans l'eau, l’eau/THF, l’eau/THF/éthanol ou l’eau/dioxane, à des températures comprises entre 0 et 100 °C.
Les groupes amino libres peuvent être outre être acylés de manière classique en utilisant un chlorure d’acyle ou un anhydride ou alkylés en utilisant un halogénure d’alkyle non substitué ou substitué, avantageusement dans un solvant inerte, tel que le dichlorométhane ou le THF et/ou en présence d'une base, telle que la triéthylamine ou la pyridine, à des températures comprises entre -60 °C et +30 °C.
Pour tous les procédés de protection et déprotection, voir Philip J. Kocienski, dans «Protecting Groups», Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 et, Theodora W. Greene and Peter G. Μ. Wuts dans « Protective Groups in Organic Synthesis », Wiley Interscience, 3rd Edition 1999.
Les schémas de réaction tels que décrits dans la section exemples ne sont proposés qu'à des fins d'illustration et ne doivent pas être entendus comme limitant l'invention de quelque manière que ce soit.
Utilisations
L’invention concerne en outre l’utilisation des composés de l’invention ou des sels et des solvates pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci en tant qu'inhibiteurs d'A2A.
En conséquence, dans un mode de réalisation particulièrement préféré, l’invention concerne l’utilisation des composés de formule (I) et des sous-formules, en particulier ceux du tableau 1 ci-dessus, ou leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables, en tant qu'inhibiteurs d’A2A.
En conséquence, dans un autre aspect, l’invention concerne l’utilisation de ces composés ou de leurs sels et solvates pour la synthèse de principes pharmaceutiques actifs, tels que des inhibiteurs d’A2A.
Selon une autre de ses caractéristiques, la présente invention concerne un méthode de modulation de l'activité d’A2A, chez un patient, de préférence un animal à sang chaud, et de manière encore davantage préférée un être humain, nécessitant un tel traitement, qui comprend l’administration au dit patient d'une quantité efficace d'un composé de la présente invention, ou d’un sel et d’un solvate pharmaceutiquement acceptables de celui-ci.
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Dans un mode de réalisation, l’invention concerne l’utilisation des composés de formule (I) et des sous-formules, en particulier ceux du tableau 1 ci-dessus, ou leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables, pour le traitement de troubles prolifératifs, y compris de cancers.
Dans un mode de réalisation, l’invention concerne l’utilisation des composés de formule (I) et des sous-formules, en particulier ceux du tableau 1 ci-dessus, ou leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables, pour augmenter la reconnaissance et la destruction immunitaires des cellules cancéreuses.
Les composés de l’invention sont par conséquent utiles en tant que médicaments, en particulier pour la prévention et/ou le traitement de troubles prolifératifs, y compris du cancer.
L’invention concerne en outre une méthode de traitement ou de prévention de troubles prolifératifs, y compris de cancers, qui comprend l’administration à une espèce mammifère le nécessitant d'une quantité thérapeutiquement efficace du composé selon l’invention ou d’un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
L’invention concerne en outre l’utilisation d’un composé de formule (I) ou d'un sel et d'un solvate pharmaceutiquement acceptables de celui-ci pour la préparation d’un médicament pour le traitement et/ou la prévention des troubles prolifératifs, y compris de cancers.
L’invention concerne en outre une méthode de retardement de l’apparition, chez un patient, de troubles prolifératifs, y compris de cancers, comprenant d’administration d’une quantité thérapeutiquement efficace d’un composé de formule (I) ou d'un sel et d’un solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci à un patient le nécessitant.
De préférence, le patient est un animal à sang chaud, de manière davantage préférée un être humain.
L’invention concerne en outre Tutilisation des composés de l’invention ou de sels et solvates pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci pour la prévention et/ou le traitement d'une fibrose induite par rayonnement, de maladies du tissu conjonctif (par exemple le syndrome de Sjogrën, en d’autres termes la sclérodermie), d’une infection bactérienne chronique (par exemple à Helicobacter pylori), d’une cicatrisation anormale (chéloïdes) et d'une sepsie polymicrobienne.
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L’invention concerne en outre une méthode de traitement ou de prévention d'une fibrose induite par rayonnement, de maladies du tissu conjonctif (par exemple le syndrome de Sjogrën, en d’autres termes la sclérodermie), d’une infection bactérienne chronique (par exemple à Helicobacter pylori), d’une cicatrisation anormale (chéloïdes) et d'une sepsie polymicrobienne, qui comprend l’administration à une espèce mammifère le nécessitant d'une quantité thérapeutiquement efficace du composé selon l’invention ou d’un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
L’invention concerne en outre l’utilisation d’un composé de formule (I) ou d'un sel et d'un solvate pharmaceutiquement acceptables de celui-ci pour la préparation d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention d’une fibrose induite par rayonnements, de maladies du tissu conjonctif (par exemple le syndrome de Sjogrën, en d’autres termes la sclérodermie), d’une infection bactérienne chronique (par exemple à Helicobacter pylori), d’une cicatrisation anormale (chéloïdes) et d'une sepsie polymicrobienne.
L’invention concerne en outre une méthode de retardement de l’apparition, chez un patient, d'une fibrose induite par rayonnement, de maladies du tissu conjonctif (par exemple le syndrome de Sjogrën, en d’autres termes la sclérodermie), d’une infection bactérienne chronique (par exemple à Helicobacter pylori), d’une cicatrisation anormale (chéloïdes) et d'une sepsie polymicrobienne, comprenant l’administration d’une quantité pharmaceutiquement efficace d’un composé de formule (I) ou d'un sel et un solvate pharmaceutiquement acceptables de celui-ci à un patient le nécessitant.
Formulations
L’invention concerne en outre des compositions pharmaceutiques comprenant un composé de formule (I) ou un sel et un solvate pharmaceutiquement acceptables de celui-ci et au moins un vecteur, diluant, excipient et/ou adjuvant pharmaceutiquement acceptables. Tel que ceci est indiqué ci-dessus, l’invention concerne également les compositions pharmaceutiques qui contiennent, outre un composé de la présente invention, un sel pharmaceutiquement acceptable et un solvate de celui-ci en tant que principe actif, des agents thérapeutiques et/ou principes actifs supplémentaires.
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Un autre objectif de l'invention est un médicament comprenant au moins un composé de l'invention, ou un sel et un solvate pharmaceutiquement acceptables de celui-ci, en tant que principe actif.
Selon une autre caractéristique, la présente invention concerne Tutilisation d’un composé de formule (I) ou d’un sel et d’un solvate pharmaceutiquement acceptables de celui-ci pour la préparation d’un médicament pour la modulation de l'activité d’A2A chez un patient, nécessitant un tel traitement, qui comprend l’administration au dit patient d'une quantité efficace du composé de la présente invention, ou d’un sel et d’un solvate pharmaceutiquement acceptables de celui-ci.
Généralement, pour l’utilisation pharmaceutique, les composés de l’invention peuvent être formulés comme une préparation pharmaceutique comprenant au moins un composé de l’invention et au moins un vecteur, diluant, excipient et/ou adjuvant pharmaceutiquement acceptables, et facultativement un ou plusieurs composés pharmaceutiquement actifs.
À titre d'exemples non restrictifs, une telle formulation peut se trouver sous une forme adaptée à l’administration orale, à l’administration parentérale (par exemple par injection intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée ou par perfusion intraveineuse), à l’administration topique (y compris oculaire), à l’administration par inhalation, par un timbre cutané, par un implant, par un suppositoire, etc. Ces formes d’administration adaptées, qui peuvent peut être solides, semi-solides ou liquides, en fonction de la voie d’administration, ainsi que des procédés et des vecteurs, diluants et excipients pour leur utilisation dans leur préparation, seront évidentes aux hommes du métier ; on fait référence à la dernière édition de la Remington’s Pharmaceutical Sciences.
Certains exemples préférés mais non restrictifs de ces préparations comprennent des tablettes, des pilules, des poudres, des pastilles, des sachets, des cachets, des élixirs, des suspensions, des émulsions, des solutions, des sirops, des aérosols, des onguents, des crèmes, des lotions, des gélules en gélatine souple et dure, des suppositoires, des gouttes, des solutions injectables stériles et des poudres emballées stériles (qui sont généralement reconstituées avant l'utilisation) pour l'administration sous la forme d’un bolus et/ou pour l’administration continue, qui peuvent être formulées avec des vecteurs, des excipients, et des diluants qui sont adaptés en soi pour ces formulations, tels que le lactose, le dextrose, le saccharose, le
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BE2018/0113 sorbitol, le mannitol, les amidons, la gomme d'acacia, le phosphate de calcium, les alginates, la tragacanthe, la gélatine, le silicate de calcium, la cellulose microcristalline, la polyvinylpyrrolidone, le polyéthylène glycol, la cellulose, l'eau (stérile), la méthylcellulose, les méthyl- et propylhydroxybenzoates, le talc, le stéarate de magnésium, les huiles comestibles, les huiles végétales et les huiles minérales ou des mélanges adaptés de celles-ci. Les formulations peuvent facultativement contenir d'autres substances qui sont communément utilisés dans les formulations pharmaceutiques, telles que des agents lubrifiants, des agents mouillants, des agents émulsifiants et de mise en suspension, des agents de dispersion, des agents de délitement, des agents de remplissage, des charges, des agents conservateurs, des agents édulcorants, des agents aromatisants, des régulateurs d’écoulement, des agents de libération, etc. Les compositions peuvent également être formulées pour fournir une libération rapide, prolongée ou retardée du (des) composé(s) actif(s) y étant contenu(s).
Les préparations pharmaceutiques de l'invention sont de préférence sous une forme galénique unitaire, et peuvent de manière adaptée être emballées, par exemple, dans une boîte, une plaquette alvéolée, un flacon, une bouteille, un sachet, une ampoule ou tout autre support ou récipient approprié pour une dose unique ou des doses multiples (qui peut être correctement étiqueté) ; facultativement avec un ou plusieurs feuillets contenant des informations sur le produit et/ou des instructions d'utilisation.
En fonction de l’affection à prévenir ou traiter et de la voie d'administration, le composé actif de l’invention peut être administré sous la forme d’une dose quotidienne unique, fractionné en une dose quotidienne ou plus, ou administré sensiblement en continu, par exemple en utilisant une perfusion goutte à goutte.
EXEMPLES
La présente invention sera mieux comprise par référence aux exemples suivants. Ces exemples sont destinés à représenter des modes de réalisation spécifiques de l’invention, et ne sont pas entendus comme limitant la portée de l'invention.
Les abréviations suivantes sont utilisées :
ACN : acétonitrile,
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BINAP : 2,2'-bis(diphénylphosphino)-l,r-binaphthyle,
Boe : terZ-butoxycarbonyle,
BSA : bis(triméthylsilyl)acétamide ou serum albumine bovine, selon le contexte,
Cp : composé,
DABCO : l,4-diazabicyclo[2,2,2]octane,
DCM : dichlorométhane,
DIPEA : N,N-diisopropyléthylamine,
DMF : diméthylformamide,
DMSO : diméthylsulfoxyde,
EDC-HC1 : chlorhydrate de N'-éthylcarbodiimide,
EtOAc : acétate d'éthyle, h : heure(s),
HAS : sérum albumine humaine,
HOBT : Hydroxybenzotriazole,
CLHP : chromatographie haute performance en phase liquide,
IBX : acide 2-iodoxybenzoïque,
CLSM : chromatographie en phase liquide-spectrométrie de masse
M : mol.!’1, mCPBA : acide méta-chloroperoxybenzoïque, min : minute(s), mol : mole(s),
MP-CNBH3 : cyanoborohydrure supporté sur un polymère macroporeux,
MTBE : méthyl tert-butyl éther,
RMN : spectrométrie par résonance magnétique nucléaire,
Pd2(dba)3 : tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium(0), pTSA : acide p-toluènesulfonique,
CF S : chromatographie en fluide supercritique,
TA : température ambiante, tBu : tert-butyle,
TFA : acide trifluoroacétique,
THF : tétrahydrofurane,
CCM : chromatographie sur couche mince.
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I. EXEMPLES CHIMIQUES
Les données de SM proposées dans les exemples ci-dessous ont été obtenues de la manière suivante :
Les CLSM ont été enregistrées en utilisant un Agilent 6130 ou 6130B multimode (ESI+APCI),
Procédés de CLSP :
Colonne : XBridge C8 (50 X 4,6 mm) 5 μm ; méthode : A : 0,1 % TFA dans H2O, B : 0,1 % TFA dans ACN, débit : 2,0 ml/min.
Colonne : Zorbax extend Cl8 (50 X 4,6 mm) 5 μm ; méthode : A : 10 mM NH4OAC dans H2O, B : ACN, débit : 1,2 ml/min.
Colonne : Zorbax XDB Cl8 (50 X 4,6 mm) 3,5 μm ; méthode : A : 0,1 % HCOOH dans H2O, B : ACN, débit : 1,5 ml/min.
Colonne: XBridge C8 (50X4,6 mm) 3,5 μm ; méthode: A: 10 mM NH4HCO3 dans H2O, B : ACN, débit : 1,2 ml/min.
Les données de RMN proposées dans les exemples ci-dessous ont été obtenues de la manière suivante : RMN Ή : Bruker DPX 400 MHz. Les abréviations pour les multiplicités observées sur les spectres de RMN sont les suivantes : s (singulet), d (doublet), t (triplet), q (quadruplet), m (multiplet), br (large),
La pureté par CLHP a été évaluée par l’une ou l’autre de deux méthodes :
Méthode XB0595TF ; Colonne : XBridge C8 (50 X 4,6) mm, 3,5μm ; gradient d’éluants de TFA à 0,1 % dans H2O à TFA à 0,1 % dans ACN, débit : 2,0 ml/min.
Méthode: AM9010A3 ; Colonne: phenomenex gemini NX - Cl8 (150 X 4,6), 3,0pm ; gradient d’éluants d’acétate d’ammonium 10 mM dans l’eau à ACN, débit : 1,0 ml/min,
Méthode: XB0595NHC ; Colonne: XBridge C8 (50X4,6) mm, 3,5μπι; gradient d’éluants de bicarbonate d’ammonium 10 mM dans l’eau à ACN, débit : 1,0 ml/min,
Les solvants les réactifs et les matières premières ont été achetés et utilisés tels que reçus des fournisseurs commerciaux sauf spécification contraire.
Les intermédiaires et les composés décrits ci-dessous ont été nommés en utilisant ChemBioDraw® Ultra version 12,0 (PerkinElmer).
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1.1. SYNTHESE DE COMPOSES INTERMEDIAIRES
Intermédiaire 1 : chlorhydrate de 2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5a][l,3,5]triazin-5-yl)(méthyl)amino)acétaldéhyde
Figure BE1026602B1_D0032
(MeS)2C=NCN, 180’0
S-Me sulfate d'Iiothlourée
Figure BE1026602B1_D0033
H2O, reflux, 16h
Figure BE1026602B1_D0034
Figure BE1026602B1_D0035
Figure BE1026602B1_D0036
mCPBA
Figure BE1026602B1_D0037
Étape 1 : préparation de N-guanidinofuran-2-carboxamide (2) : on a ajouté une solution d’hydroxyde de sodium (NaOH à 1 % dans l’eau, 400 ml) à un mélange de furan-2-carbohydrazide (13 g, 0,103 mol), hémisulfate de méthylisothiourée (14 g, 0,155 mol) sous agitation. On a laissé le mélange obtenu sous agitation à TA pendant 72 h. On a filtré le précipité blanc, on l’a lavé avec de l’eau glacée puis séché sous vide. Le produit solide était analytiquement pur pour être utilisé en tant que tel pour l'étape suivante. Rendement : (9 g, 49 %). RMN1 H (400 MHz, DMSO-d6) : δ 6,426,43 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,72 (brs, 3H), 10,44 (brs, 1H).
Étape 2 : préparation de 3-(2-furyl)-lH-l,2,4-triazol-5-amine (3) : on a chauffé à reflux une solution agitée de N-guanidinofuran-2-carboxamide (2) (7 g, 0,042 mol) dans l’eau (100 ml) pendant 16 h. On a concentré la phase aqueuse sous pression réduite pour obtenir le produit sous la forme d'un solide blanc. On Ta utilisé en tant que tel pour l’étape suivante sans purification supplémentaire. Rendement : (6 g, 91 %). RMN-’H (400 MHz, DMSO-d6) : δ 6,07 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 12,07 (brs, 1H).
Étape 3 : préparation de 2-(furan-2-yl)-5-(méthylthio)-[l,2,4]triazolo[l,5a][l,3,5]triazin-7-amine (4) : on a chauffé un mélange agité de 3-(2-furyl)-lH-l,2,4
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BE2018/0113 triazol-5-amine (3) (5,5 g, 0,037 mol), bis(méthyl-sulfanyl)méthylènecyanamide (5,35 g, 0,037 mol) à 180 °C pendant 3 h sous atmosphère d’azote. On a surveillé la réaction par CCM et CL-SM. Après la fin de la réaction, on a refroidi le mélange réactionnel à TA pour obtenir un résidu marron. On l’a purifié par chromatographie sur colonne sur gel de silice (230-400 mesh) en utilisant de l'acétate d'éthyle à 15 % dans du dichlorométhane en tant qu’éluant pour obtenir le produit du titre sous la forme d’un solide jaune. Rendement : (3,3 g, 36 %). CLSM (ESI, ionisiation positive) m/z : calculé : 248 ; observé : 249 (M+l). RMN ’H (400 MHz, DMSO-d6) : δ 2,42 (s, 3H), 6,72-6,73 (m, 1H), 7,17 (d, J = 3,20 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,88 (2x1, brs, rapport 1/1,2H).
Étape 4 : préparation de 2-(furan-2-yl)-5-(méthylsulfonyl)-[l,2,4]triazolo[l,5a][l,3,5]-triazin-7-amine (5) : on a ajouté une solution de mCPBA (8,31 g, 0,048 mol) dans du dichlorométhane (30 ml) goutte à goutte à -5 °C à une suspension agitée de 2-(2-fiiryl)-5-méthylsulfanyl-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]-triazin-7-amine (4) (3 g, 0,012 mol) dans du dichlorométhane. Après agitation à TA pendant 16 h, on a éliminé les produits volatils sous pression réduite. On a mis le résidu brut obtenu en suspension dans de l’éthanol (30 ml) et on l’a laissé sous agitation à TA pendant 0,5 h. On a collecté le solide formé par filtration, on l’a bien lavé avec de l'éthanol (10 ml) et on l’a séché sous vide pour obtenir le produit du titre sous la forme d'un solide blanc cassé. Rendement : (3 g, 77 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 280 ; observé : 281 (M+l). RMN ’H (400 MHz, DMSO-d6) : δ 3,34 (s, 3H), 6,75-6,77 (m, 1H), 7,27 (d, J = 3,60 Hz, 1H), 7,99 (m, 1H), 9,65 (2xbrs, rapport 1 : 1, 2H).
Étape 5 : préparation de N5-(2,2-diméthoxyéthyl)-2-(furan-2-yl)-N5-méthyl[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-5,7-diamine (6) : on a ajouté, à une solution de 2(2-furyl)-5-méthylsulfonyl-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-7-amine (5) (1,0 g, 0,004 mol) dans du DMF du 3,3-diméthoxy-N-méthylpropan-l-amine (0,713 g, 0,005 mol). On a laissé le mélange réactionnel sous agitation à TA pendant 6 h. Après la fin de la réaction, on a séparé le mélange réactionnel entre l’eau et l’acétate d’éthyle. On a concentré sous pression réduite la phase organique séparée pour obtenir le produit brut. On l’a purifié par chromatographie sur colonne sur gel de silice (230-400 mesh) en utilisant du méthanol à 5 % dans du dichlorométhane en tant qu’éluant, pour obtenir le produit du titre sous la forme d’un solide blanc cassé.
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Rendement : (800 mg, 79 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 305,3 ; observé : 306,1 (M+l).
Étape 6 : préparation de chlorhydrate de 2-((7-amino-2-(furan-2-yl)[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5-yl)(méthyl)amino)acétaldéhyde (Intermédiaire 1) : on a ajouté, à une solution glacée de N5-(2,2-diméthoxyéthyl)-2-(2-furyl)-N5méthyl-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-5,7-diamine (6) (5 g, 0,016 mol) dans du dichlorométhane (20 ml), du HCl 2 M dans de l’éther diéthylique (2 ml) et on a laissé le mélange réactionnel sous agitation à 0 °C pendant 1 h. Après la fin de la réaction (surveillée par CCM), on a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite à TA. On a trituré le produit obtenu avec de l’éther diéthylique pour obtenir le produit pur sous la forme d’un solide blanc cassé. (Rendement 2,5 g, 46 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 273,0 ; observé : 274,1 (M+l).
1.2. SYNTHÈSE DES COMPOSÉS FINAUX
Exemple 1 : (S)-N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2-(fiiran-2-yl)-N5-méthyl[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine
Figure BE1026602B1_D0038
Étape 1 : préparation de (S)-l-(2,4-difluoro-5-(2(méthylsulfmyl)éthoxy)phényl) pipérazine (2) : on a ajouté, à une solution glacée de (S)-4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfmyl)éthoxy)phényl)-pipérazine-1 -carboxylate de tert-butyle (1) (0,15 g, 0,371 mmol, 1 éq.) dans du dichlorométhane (2 ml), du HCl 4 M dans du dioxane (0,5 ml) et on a laissé le mélange réactionnel sous agitation à 0 °C pendant 1 h. Après la fin de la réaction (surveillée par CCM), on a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite à TA. On a trituré le produit obtenu avec de l’éther diéthylique pour obtenir le produit pur. On l’a alors fait se dissoudre dans
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BE2018/0113 du méthanol, fait passer au travers d’une résine Si-carbonate pour obtenir le produit du titre sous la forme d’une base libre. (Rendement 0,360 g, 42 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 304 ; observé : 305 (M+l).
Étape 2 : préparation de (S)-N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-N5-méthyl[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-5,7-diamine (3) : on a neutralisé une solution glacée de chlorhydrate de 2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5a][l,3,5]triazin-5-)(méthyl)amino)acétaldéhyde (intermédiaire 1 ; 0,25 g, 0,807 mol, 1 éq.) dans du dichlorométhane (5 ml) avec de la triéthylamine (0,5 ml). On a ajouté au mélange obtenu de la (S)-l-(2,4-difluoro-5-(2(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazine (2) (0,28 g, 0,888 mol, 1,1 éq.). Cela a été suivi par l’ajout de triacétoxyborohydrure de sodium (0,341 g, 1,61 mol, 2 éq.) partie par partie à la même température. Après cela, la réaction a pu atteindre la TA et a continué à partir de là pendant 16 heures. On a surveillé la progression de la réaction par CCM et CLSM. On a dilué le mélange réactionnel avec de l’eau (10 ml) puis on Ta extrait avec du dichlorométhane. On a lavé la phase organique avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on l’a séchée sur du NaiSO4 anhydre, filtrée et concentrée sous pression réduite. On a purifié le produit brut obtenu par chromatographie sur colonne (méthanol à 5 %/dichlorométhane en tant qu’éluant) pour obtenir le produit. On l’a davantage purifié par CLHP préparative en phase inverse pour obtenir un solide blanc cassé. Rendement : (16 mg, 3,5 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 561,6 ; observé : 562,2 (M+l). RMN*H (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,28 (s, 2H), 7,87-7,88 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,06 (d, J 2,80 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 8,00 Hz, 1H), 6,67-6,69 (m, 1H), 4,37-4,40 (m, 2H), 3,75 (d, J = 6,00Hz, 2H), 3,51 (s, 1H), 3,38-3,42 (m, 1H), 3,23-3,30 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,983,06 (m, 5H), et 2,56 (s, 9H).
Exemple 2 : (R)-N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2(méthylsulfînyl)éthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-N5-méthyl[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine
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Figure BE1026602B1_D0039
Pic 2 de la CFS
Étape 1 : préparation de (R)-l-(2,4-difluoro-5-(2méthylsulfinyl)éthoxy)phényl) pipérazine (2) : on a ajouté, à une solution glacée de 5 (R)-4-(2,4-difluoro-5-(2- (méthylsulfinyl)éthoxy)-phényl)pipérazine-1 -carboxylate de tert-butyle (1) (0,15 g, 0,371 mmol, 1 éq.) dans du dichlorométhane (1 ml), du HCl 4 M dans du dioxane (0,5 ml) et on a laissé le mélange réactionnel sous agitation à 0 °C pendant 1 h. Après la fin (surveillée par CCM), on a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite à température ambiante. On a trituré le produit 10 obtenu avec de l’éther diéthylique pour obtenir le produit pur. On l’a alors fait se dissoudre dans du méthanol, fait passer au travers d’une résine Si-carbonate pour obtenir le produit sous la forme d’une base libre. Rendement (0,09 g, 43 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 304 ; observé : 305 (M+l).
Étape 2 : préparation de (R)-N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(215 (méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-N5-méthyl[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-5,7-diamine (3) : on a ajouté, à une suspension agitée de chlorhydrate de 2-[[7- amino-2-(2-furyl)-[l,2,4]triazolo[l,5a][l,3,5]triazin-5-yl]-méthyl-amino]acétaldéhyde (Intermédiaire 1, 0,106 g,
0,388 mmol) dans du dichlorométhane sec (5 ml), de la triéthyl amine (108 pL, 20 0,776 mmol, 2 éq.) et de la (R)-l-(2,4-difluoro-5-(2(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazine (2) (0,130 g, 0,427 mmol, 1,1 éq.). Après avoir laissé sous agitation à température ambiante pendant 3 h, on a ajouté du triacétoxyborohydrure de sodium (0,163 g, 0,776 20 mmol, 2,0 éq.). On a laissé le mélange obtenu sous agitation à température ambiante pendant 24 h. Après la fin, on 25 a dilué le mélange réactionnel avec du dichlorométhane. On a successivement lavé la phase organique séparée avec une solution saturée de bicarbonate et une solution saturée de saumure. On l’a alors séchée sur du NazSO4 anhydre, on l’a filtrée et
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BE2018/0113 concentrée sous pression réduite. On a purifié le produit brut obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice 230-400, méthanol à 5 % dans du dichlorométhane en tant qu’éluant) pour obtenir le produit du titre sous la forme d’un solide blanc cassé. Rendement (40 mg, 18 %). CLSM (ESI, ionization positive) m/z : calculé : 561,6 ; observé : 562,2 (M+l). RMN’K (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,30 (s, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,23 (t, J = 11,44 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,48 Ηζ,ΙΗ), 6,84 (t, J = 8,40 Hz, 1H), 6,67-6,68 (m, 1H), 4,33-4,43 (m, 2H), 3,74 (d, J = 4,96 Hz, 2H), 3,32 (s, 1H), 3,18 (t, J = 19,44 Hz, 3H), 2,97-3,06 (m, 5H), et 2,63 (s, 10H).
Exemple 3 : 5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-l-méthyl-2-oxo-lH-[l,2,4]triazolo[5,li]purin-3 (2H)-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-méthylbenzamide
Figure BE1026602B1_D0040
Étape 1 : préparation de 5-amino-2, 4-difluorobenzoate de méthyle (2) : on a lentement ajouté, à une solution agitée d'acide 5-amino-2,4-difluorobenzoïque (1) (15,0 g, 0,087 mol), dans du MeOH, du chlorure de thionyle (9,5 ml, 0,130 mol) puis on a chauffé à reflux pendant 5 h. On a surveillé par CCM la progression du mélange réactionnel. Après la fin, on a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite. On a placé le résidu obtenu dans de l’acétate d’éthyle et on l’a lavé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On a séché la phase organique sur du Na2SÛ4
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BE2018/0113 anhydre, on l’a filtrée et concentrée sous pression réduite. On a purifié le produit brut par chromatographie sur colonne (gel de silice 230-400, méthanol à 5 % dans du dichlorométhane en tant qu’éluant) pour obtenir le produit du titre sous la forme d’un solide blanc cassé. Rendement (16,22 g, 83 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 187,15 ; observé : 188,0 (M+l).
Étape 2 : préparation de 2,4-difluoro-5-(pipérazin-l-yl)benzoate de méthyle (3) : on a ajouté, à une solution de 5-amino-2,4-difluorobenzoate de méthyle (2) (700 mg, 3,74 mmol) dans de l’éther monoéthylique de diéthylène glycol (10 ml), du chlorhydrate de bis(2-chloroéthyl)amine (A) (868 mg, 4,86 mmol) et on a chauffé à 170 °C pendant 1 h. On a surveillé la progression de la réaction par CCM. Après la fin, on a fait évaporer le mélange réactionnel sous pression réduite. On a utilisé le résidu à l’étape supplémentaire sans purification supplémentaire. Rendement (500 mg, 43 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 256,1 ; observé : 257,1 (M+l).
Étape 3 : préparation de 4-(2,4-difluoro-5(méthoxycarbonyl)phényl)pipérazine-l-carboxylate de benzyle (4) : on a ajouté, à une solution glacée de chlorhydrate de 2,4-difluoro-5-(pipérazin-l-yl)benzoate de méthyle (3) (1,0 g, 0,003 mol) dans du dichlorométhane, de la triéthylamine (1,2 ml, 0,009 mol) et du chloroformate de benzyle (0,641 g, 0,004 mol). On a laissé le mélange obtenu sous agitation à TA pendant 16 h. Après la fin, on a dilué le mélange réactionnel avec du dichlorométhane et on l’a lavé avec de l’eau. On a séparé la phase organique, on l’a séchée sur du Na2SO4 anhydre, filtrée et concentrée sous pression réduite. On a purifié le produit brut obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice 230-400, méthanol à 5 % dans du dichlorométhane en tant qu’éluant) pour obtenir le produit du titre sous la forme d’un solide blanc cassé. Rendement (16,22 g, 83 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 390,4 ; observé : 391,1 (M+l). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,44-7,50 (m, 2H), 7,39 (q, J = 7,60 Hz, 4H), 7,34 (q, J = 4,40 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,57 (s, 4H), 2,99 (d, J = 4,00 Hz, 4H).
Étape 4 : préparation d’acide 5-(4-((benzyloxy)carbonyl)pipérazin-l-yl)-2,4difhiorobenzoïque (5) : on a ajouté, à une solution de 4-(2,4-difluoro-5(méthoxycarbonyl)-phényl)-pipérazine-l -carboxylate de benzyle (4) (0,6 g, 1,537 mmol) dans du THF/MeOH/HzO (4/4/2), de l’hydroxyde de lithium
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BE2018/0113 monohydrate (0,516 g, 12,30 mmol) puis on a agité à TA pendant 6 h. Après la fin, on a fait évaporer le mélange réactionnel sous pression réduite. On a placé le résidu dans l’eau et on a ajusté le pH à 2 avec une solution d’acide chlorhydrique (1,5 N). On a filtré le solide formé, on l’a lavé avec de l’éther pour obtenir le produit du titre sous la forme d’un solide blanc cassé. Rendement (450 mg, 77 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 376,3 ; observé : 377,0 (M+l). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,45 (q, J = 7,64 Hz, 1H), 7,34-7,38 (m, 5H), 7,32 (q, J = 2,84 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 3,55 (s, 4H), 30 2,97 (t, J = 4,56 Hz, 4H).
Étape 5 : préparation de 4-(2,4-difluoro-5(méthylcarbamoyl)phényl)pipérazine-l-carboxylate de benzyle (6) : on a ajouté, à une solution glacée agitée d’acide 5-(4-((benzyloxy)carbonyl)pipérazin-l-yl)-2,4difluoro-benzoïque (5) (800 mg, 2,12 mmol) dans du dichlorométhane, du DMF (quantité catalytique) et du chlorure d’oxalyle (0,270 ml, 3,19 mmol). On a laissé le mélange obtenu sous agitation à TA pendant 2 h. Après la fin de la réaction, on a fait évaporer les produits volatils sous pression réduite. On a fait se dissoudre le résidu dans du dichlorométhane sous atmosphère d’azote. On a ajouté, à la solution obtenue, de la méthylamine 2 M dans du THF (0,162 ml, 10,63 mmol) à 0 °C. On a laissé le mélange obtenu sous agitation à TA pendant 2 h. Après la fin de la réaction, on a séparé la phase organique et on l’a concentrée sous pression réduite. On a purifié le produit brut obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice 230-400, acétate d’éthyle à 50 % dans de l’éther de pétrole en tant qu’éluant) pour obtenir le produit du titre sous la forme d’un solide blanc cassé. Rendement (650 mg, 78,5 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 389,41 ; observé : 390,1 (M+l).
Étape 6 : préparation de 2, 4-difluoro-N-méthyl-5-(pipérazin-l-yl)benzamide (7) : on a ajouté, à une solution agitée de 4-(2,4-difluoro-5(méthylcarbamoyl)phényl)pipérazine-l-carboxylate de benzyle (6) (430 mg, 1,104 mmol), dans du méthanol, du palladium sur carbone à 10 % (100 mg). On a laissé le mélange obtenu sous agitation à TA sous atmosphère d’hydrogène (pression de ballon) pendant 16 h. Après la fin on a filtré le mélange réactionnel à travers un tampon de célite et on l’a lavé avec du méthanol. On a concentré le filtrat sous pression réduite pour obtenir le produit du titre sous la forme d’un solide blanc. Rendement (260 mg, 92,5 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : 20 calculé : 255 ; observé : 256,1 (M+l).
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Étape 7 : préparation de 5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-l-méthyl-2-oxo-l,2dihydro-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-Nméthylbenzamide (9) : on a ajouté, à une solution glacée agitée de méthane sulfonate de 2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][l,2,4]-triazolo[l,5-c]pyrimidin-7yl)éthyle (8) (préparé tel que décrit dans le document W02012038980, 100 mg, 0,2131 mmol), de DIPEA (74 pL, 0,426 mmol) dans du DMF (3 ml), du 2,4difluoro-N-méthyl-5-(pipérazin-l-yl)benzamide (7) (59,85 mg, 0,234 mmol). Après l’ajout, on a laissé la réaction atteindre TA avant de chauffer à 100 °C sous agitation pendant 16 h. On a refroidi le mélange réactionnel à TA et on l’a trempé par ajout d’eau. On a extrait la suspension avec de l’acétate d’éthyle. On a lavé les phases organiques combinées avec une solution saturée de saumure, on les a séchées sur du Na2SÛ4 anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite. On a purifié le produit brut par CLHP préparative en phase inverse pour obtenir le produit du titre sous la forme d’un solide blanc cassé. Rendement (11,20 mg, 9 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 552 ; observé : 553,1 (M+l). RMN1 H (400 MHz, DMSOd6) : δ 8,18 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,77 (s, 2H), 7,19-7,30 (m, 3H), 6,72 (s, 1H), 3,95 (t, J = 6,00 Hz, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,94 (s, 4H), 2,63-2,75 (m, 9H).
Exemple 4 : 5-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5c]pyrimidin-7-yl)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluoro-N-méthylbenzamide
Figure BE1026602B1_D0041
On a ajouté, à une solution glacée agitée de méthanesulfonate de 2-(5-amino2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo-[ 1,5-c]pyrimidin-7-yl)éthyle (2) (préparée tel que décrit dans le document Exemple 12, 100 mg, 0,275 mmol), de DIPEA (95 pL, 0,550 mmol) dans du DMF (3 ml) du 2,4-difluoro-N-méthyl-5(pipérazin-l-yl)benzamide (1) (77 mg, 0,303 mol). Après l’ajout, on a laissé la
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BE2018/0113 réaction atteindre TA avant de chauffer à 100 °C sous agitation pendant 16 h. On a refroidi le mélange réactionnel à TA, on l’a trempé par ajout d’eau puis on l’a extrait avec de l’acétate d’éthyle. On a lavé la phase organique avec une solution saturée de saumure, on l’a séchée sur du Na2SÛ4 anhydre, filtrée et concentrée sous pression réduite. On a purifié le produit brut par CLHP préparative pour obtenir le produit du titre sous la forme d’un solide blanc cassé. Rendement (31,64 mg, 22%). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 522 ; observé : 523,1 (M+l). RMN'1 H (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,08 (brs, 2H), 7,94 (brs, 3H), 7,19-7,28 (m, 3H), 6,73 (d, J = 3,20 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 6,80 Hz, 2H), 2,93 (m, 4H), 2,84 (s, 2H), 2,73-2,75 (m, 3H), et 2,63-2,67 (m, 4H).
Exemple 5 : N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-N5-méthyl-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-5,7-diamine
Boc
Figure BE1026602B1_D0042
Intermédiaire 1
Et3N, Na(OAc)3BH
Figure BE1026602B1_D0043
Figure BE1026602B1_D0044
Figure BE1026602B1_D0045
Figure BE1026602B1_D0046
Étape 1 : préparation de 4-(2,4-difluoro-5-(2(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazine-l-carboxylate de tert-butyle (2) : dans un flacon, on a mélangé du 4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylthio)éthoxy)phényl)-pipérazine1-carboxylate de tert-butyle (1) (0,8 g, 0,002 mol) et du peroxyde d'hydrogène d'urée (0,774 g, 0,008 mol, 4,éq.) et on a chauffé à 90 °C. Après 0,5 h, les solides fondent, on continue de chauffer à la même température pendant 0,5 h supplémentaire. Après la fin de la réaction (surveillée par CCM), on a refroidi le mélange réactionnel à TA.
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On a ajouté de l’acétate d'éthyle (500 ml) et on a laissé sous agitation pendant 0,5 h. On a filtré la suspension, et on a fait évaporer le filtrat sous pression réduite. On a purifié le produit brut par chromatographie sur colonne (acétate d’éthyle à 50 % dans de l’éther de pétrole en tant qu’éluant) pour obtenir le produit du titre sous la forme d’un solide blanc cassé. Rendement (0,35 g, 34 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 420,5 ; observé : 421,0 (M+l).
Étape 2 : préparation de chlorhydrate de l-(2,4-difluoro-5-(2(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazine (3) : on a ajouté, à une solution glacée de 4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)-pipérazine-l-carboxylate de tert-butyle (2) (0,35 g, 0,714 mmol) dans du dichlorométhane (2 ml), de l’acide chlorhydrique 2 M dans de l’éther diéthylique (1 ml). On a laissé le mélange réactionnel sous agitation à 0 °C pendant 0,5 h et pendant 16 h à TA. Après la fin de la réaction (surveillée par CCM), on a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite à TA. On a trituré le résidu avec de l’éther diéthylique pour obtenir le produit brut. Rendement (0,270 g). RMN ’H (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7,26 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 4,42 (t, J = 5,60 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 5,20 Hz, 2H), 3,17 (t, J =3,60 Hz, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,91 (d, J = 4,00 Hz, 4H), et 2,84 (d, J = 4,00 Hz, 4H).
Étape 3 : préparation de N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-N5-méthyl[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-5,7-diamine (4) : on a ajouté, à une suspension agitée de chlorhydrate de l-(2,4-difluoro-5-(2(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazine (3) (0,150 g, 0,468 mmol) dans du dichlorométhane sec (5 ml), de la triéthyl amine (130 pL, 0,936 mmol) et du chlorhydrate de 2-[[7-amino-2-(2-furyl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a][ 1,3,5]triazin-5-yl]méthyl-amino]acétaldéhyde (intermédiaire 1, 0,145 g, 0,468 mmol).
Après avoir laissé sous agitation à TA pendant 3 h, on a ajouté du triacétoxyborohydrure de sodium (198 mg, 0,936 mmol). On a laissé le mélange obtenu sous agitation à TA pendant 24 h. Après la fin de la réaction, on a dilué le mélange réactionnel avec du dichlorométhane et on l’a successivement lavé avec une solution saturée de bicarbonate et une solution saturée de saumure, on l’a séché sur du Na2SO4 anhydre, filtré et concentré sous pression réduite. On a purifié le produit brut par chromatographie sur colonne (gel de silice 230-400, méthanol à 5 % dans du dichlorométhane en tant qu’éluant) pour obtenir le produit du titre sous la forme d’un
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BE2018/0113 solide blanc cassé. Rendement (40 mg, 15 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 577,6 ; observé : 578,1 (M+l). RMN Ή (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,37 (b, s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,27 (t, J = 11,60 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,40 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 6,40 Hz, 1H), 6,68-6,69 (m, 1H), 4,42 (t, J = 5,20 Hz, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,63 (t, J = 5,20 Hz, 2H), 3,28 (d, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,03-3,13 (m, 4H), 2,56-2,63 (m, 6H).
Exemple 6 : préparation de N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine
Figure BE1026602B1_D0047
Étape 1 : 2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-2-oxothiazolo[5,4-e][l,2,4]triazolo[l,5c]pyrimidin-3(2H)-yl)acétaldéhyde (2) : on a ajouté, à une solution agitée de 5amino-8-(furan-2-yl)-3-(2-hydroxyéthyl)thiazolo[5,4-e] [ 1,2,4]triazolo-[ 1,5c]pyrimidin-2(3H)-one (1) (3,6 g, 10,74 mmol, 1,0 éq.) dans du THF (150 ml) une solution d’IBX (15,04 g, 53,72 mmol, 5,0 éq.) dans du DMSO (35 ml). On a laissé le mélange obtenu sous agitation à TA pendant 6 h. On a dilué le mélange réactionnel avec du DCM et on a séparé les phases. On a successivement lavé la phase organique avec une solution saturée de NaHCOs et une solution saturée de saumure. Puis on l’a séchée sur du Na^SO^ anhydre, filtrée et concentrée sous pression réduite. On a utilisé le résidu brut obtenu directement à l’étape suivante sans purification supplémentaire. Rendement : 75 % (3 g).
Étape 2 : préparation de N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-5,7-diamine (4) : on a ajouté, à une suspension
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BE2018/0113 agitée de chlorhydrate de l-(2,4-difluoro-5-(2(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazine (3) (0,120 g, 0,374 mmol, 1 éq.) dans du dichlorométhane sec (5 ml), de la triéthyl amine (157,91 mg, 0,748 mmol, 2 éq.) et du 2-[[7-amino-2-(2-furyl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]-triazin-5yl]amino]acétaldéhyde (2) (0,097 g, 0,374 mmol, 1 éq.) (aldéhyde brut fraîchement préparé par oxydation de 1 g d’alcool). Après avoir laissé sous agitation à température ambiante pendant 3 h, on a ajouté du triacétoxy borohydrure de sodium (75,59 mg, 0,748 mmol, 2,0 éq.). On a laissé le mélange obtenu sous agitation à température ambiante pendant 24 h. Après la fin, on a dilué le mélange réactionnel avec du dichlorométhane. On a successivement lavé la phase organique séparée avec une solution saturée de bicarbonate et une solution saturée de saumure. Puis on l’a séchée sur du NazSOi anhydre, filtrée et concentrée sous pression réduite. On a purifié le produit brut obtenu par chromatographie sur colonne (gel de silice 230-400, 5 % méthanol/dichlorométhane en tant qu’éluant) pour obtenir le produit sous la forme d’un solide blanc cassé. Rendement (30 mg, 13,0 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 563,5 ; observé : 564,1 (M+l). RMN-IH (400 MHz, DMSOd6) : δ 8,14 (s, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,27 (d, J = 11,32 Hz, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,00 (s, 4H), et 2,66 (s, 6H).
Exemple 7 : (S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-30 (méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl- 1H[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2-one
Figure BE1026602B1_D0048
OTs
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On a ajouté, à un mélange agité de 4-méthylbenzènesulfonate 2-(5-amino-8(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-3-yl)éthyle (1) (préparé tel que décrit dans le document W02012038980, 100 mg, 0,213 mmol) et de (S)-l-(2,4-difluoro-5-(2- (méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazine (2) (77,79 mg, 0,256 mmol) dans du benzonitrile (0,05 ml), de la DIPEA (46 pL, 0,266 mmol). On a agité le mélange obtenu à 80 °C pendant 48 h. Après la fin de la réaction, on a refroidi le mélange réactionnel à TA. On a filtré le précipité et on l’a lavé avec de l’acétonitrile, du MTBE et on l’a séché sous vide pour obtenir le produit du titre sous la forme d’un solide blanc cassé. Rendement (50 mg, 39 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 601,6 ; observé : 602,2 (M+l). RMN'1 H (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7,94 (s, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,21-7,27 (m, 2H), 6,83 (t, J =7,72 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 1,60 Hz, 1H), 4,36-4,43 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,34 (s, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,95 (brs, 4H), 2,63-2,70 (m, 8H), et 2,51 (brs,lH).
Exemple 8 : (R)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy) phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-[l ,2,4]triazolo[5,1 -i]purin2-one
Figure BE1026602B1_D0049
Figure BE1026602B1_D0050
On a ajouté, à une solution agitée de 4-méthylbenzènesulfonate de 2-[5amino-8-(2-fiiryl)-1 -méthyl-2-oxo- [ 1,2,4] triazolo[5,1 -f]purin-3 -yl] éthyle ( 1 ) (préparée tel que décrit dans le document WO2012038980, 50 mg, 0,107 mmol) et de (R)-l-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazine (2) (38,90 mg, 0,128 mmol) dans du benzonitrile (0,05 ml), de la DIPEA (24 pL, 0,133 mmol). On a agité le mélange obtenu à 80 °C pendant 48 h. Après la fin de la réaction, on a laissé le mélange réactionnel refroidi à TA. On a filtré le précipité et on l’a lavé avec de
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BE2018/0113 l’acétonitrile, du MTBE et on l’a séché sous vide pour obtenir le composé du titre sous la forme d’un solide blanc cassé. Rendement (21,9 mg, 31 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 601,6 ; observé : 602,2 (M+l). RMN_1H (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7,94 (s, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,21-7,27 (m, 2H), 6,83 (t, J =7,72 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 1,60 Hz, 1H), 4,36-4,43 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,34 (s,lH), 3,03 (m, 1H), 2,95 (brs, 4H), 2,63-2,70 (m, 8H), et 2,51 (brs, 1H).
Exemple 9 : 5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1H[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin-2(3H)-one
Figure BE1026602B1_D0051
On a ajouté, à une solution agitée de 4-méthylbenzènesulfonate de 2-(5amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1,2-dihydro-3H-[ 1,2,4] -triazolo [5,1 -i]purin-3 yl)éthyle (1) (préparée tel que décrit dans le document W02012038980, 150 mg, 0,320 mmol), de l-(2,4-difluoro-5-(2-(méthyl sulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazine (2) (122,83 mg, 0,383 mmol) dans du DMF (3 ml), de la DIPEA (114 pL, 0,639 mmol). On a agité le mélange obtenu à 100 °C pendant 18 h. Après la fin de la réaction, on a concentré le mélange réactionnel et on a purifié le résidu par CCM préparative (5 % MeOH dans du dichlorométhane en tant qu’éluant) pour obtenir le produit du titre sous la forme d’un solide blanc cassé. Rendement (21 mg, 10%). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 617,63 ; observé : 618,2 (M+l). RMN'H (400 MHz, DMSO-d6) : δ 7,94 (d, J = 0,80 Hz, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,20-7,29 (m, 2H), 6,82 (t, J = 8,60 Hz, 1H), 6,72-6,74 (m, 1H), 4,40 (t, J = 5,64 Hz, 2H), 3,96 (brs, 2H), 3,62 (t, J= 5,40 Hz, 2H), 3,58 (brs, 3H), 3,07 (brs, 3H), 2,95 (s, 4H), et 2,68-2,71 (m, 6H).
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Exemple 10 : (S)-N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine
Figure BE1026602B1_D0052
Étape 1 : préparation de (S)-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)carbamate de tert-butyle (2) : on a ajouté, à une solution agitée de (S)-l-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazine (2) (0,2 g, 0,657 mmol, 1 éq.) dans de l’acétonitrile (2 ml), de la DIPEA (230 pL, 1,314 mmol, 2éq.) et du N-(2-bromoéthyl)carbamate de tert-butyle (0,162 g, 0,723 mmol, 1,1 éq.). On a chauffé le mélange obtenu à 50 °C pendant 5 h. Après la fin de la réaction, on a versé le mélange réactionnel dans de l’eau glacée puis on l’a extrait avec de l’acétate d’éthyle. On a lavé les phases organiques combinées avec de la saumure, on les a séchées sur du NaiSCL, et fait évaporer sous pression réduite. On a purifié le produit brut par chromatographie sur colonne avec de l’acétate d’éthyle à 50 % dans de l’éther de pétrole, pour obtenir le produit pur sous la forme d’un solide blanc cassé. Rendement (140 mg, 43 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 447,58 ; observé : 448,5 (M+l).
Étape 2 : préparation de chlorhydrate de (S)-2-(4-(2,4-difluoro-5-(2(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)-pipérazin-l-yl)éthan-l-amine (3) : on a ajouté, à une solution glacée de (S)-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-l- yl)éthyl)carbamate de tert-butyle (2) (0,14 g, 0,313 mmol, 1 éq.)
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BE2018/0113 dans du dichlorométhane (2 ml), du HCl 2 M dans l’éther (0,5 ml) et on a laissé le mélange réactionnel sous agitation à 0 °C pendant 1 h. Après la fin de la réaction (surveillée par CCM), on a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite à TA. On a trituré le résidu obtenu dans de l’éther diéthylique pour obtenir le produit pur sous la forme d’un sel de chlorhydrate. On l’a alors fait se dissoudre dans du méthanol, fait passer au travers d’une résine Si-carbonate pour libérer la base libre. On a directement utilisé le produit brut pour l’étape suivante. Rendement (110 mg, 88 %).
Étape 3 : préparation de (S)-N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2(méthylsulfmyl)éthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-5,7-diamine (5) : on a ajouté, à une solution agitée de méthane sulfonate de 2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5a][l,3,5]triazin-5-yl)amino)éthyle (4) (préparée selon la procédure décrite dans le document EP459702, 0,150 g, 0,442 mmol) dans du DMF (5 ml), de la (S)-1-(2,4difluoro-5-(2-(méthylsulfïnyl)éthoxy)phényl)pipérazine (0,186 g, 0,612 mmol), de DIPEA (280 pL, 1,6 mmol). On a chauffé le mélange obtenu à 120 °C pendant 16 h. Après la fin de la réaction, on a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite. On a purifié le produit brut par chromatographie sur colonne pour obtenir le composé pur sous la forme d’un solide blanc cassé. Rendement (25 mg, 8 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 547,5 ; observé : 548,2 (M+l). RMN’H (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,35 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,35 (t, J = 11,60 Hz, 1H), 7,06-7,10 (m, 1H),6,92-6,97 (m, 1H), 6,69 (t, J = 2,00 Hz, 1H), 4,37-4,42 (m, 2H), 3,67-3,83 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,26-3,32 (m, 4H), 3,03-3,07 (m, 4H), et 2,65 (s, 3H).
Exemple 11 : (R)-N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine
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Figure BE1026602B1_D0053
On a ajouté, à une solution agitée de méthane sulfonate de 2-((7-amino-2(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5-yl)amino)éthyle (1) (0,100 g,
0,357 mmol) dans du DMF (5 ml), de la (R)-l-(2,4-difluoro-5-(2(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazine (0,136 g, 0,392 mmol), de la DIPEA (310 pL, 1,8 mmol). On a chauffé le mélange obtenu à 120 °C pendant 16 h. Après la fin de la réaction, on a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite et on l’a purifié par chromatographie sur colonne pour obtenir le composé pur sous la forme d’un solide blanc cassé. Rendement (17 mg, 7 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 547,5 ; observé : 548,2 (M+l). RMN_1H (400 MHz, DMSOd6) : δ 8,35 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,35 (t, J = 11,60 Hz, 1H), 7,06-7,10 (m, 1H), 6,92-6,97 (m, 1H), 6,69 (t, J 2,00 Hz, 1H), 4,37-4,42 (m, 2H), 3,67-3,83 (m, 4H), 3,45 (m, 2H), 3,26-3,32 (m, 4H), 3,03-3,07 (m, 4H), et 2,65 (s, 3H).
Exemple 12 : (S)-7-(2-(4-(2, 4-difluoro-5-(2(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazm-l-yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-5-amine
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Figure BE1026602B1_D0054
Étape 1 : préparation de 5-amino-l-(2-méthoxyéthyl)-lH-pyrazole-4carbonitrile (2) : on a chauffé une solution de (2-méthoxyéthyl)hydrazine (1) (15 g, 5 166,43 mmol) et de 2-(éthoxyméthylene) malononitrile (30,49 g, 249,65 mmol) dans de l’éthanol (150 ml) à 95 °C pendant 16 h. Après la fin de la réaction (surveillée par CCM), on a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite. On a placé le résidu dans l’eau puis on l’a extrait avec du dichlorométhane. On a lavé la phase organique avec une solution saturée de saumure, on l’a séchée sur du Na2SÛ4 10 anhydre, filtrée et concentrée sous pression réduite pour obtenir un liquide marron.
Rendement : (12 g, 26 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 166,18 ; observé : 167,0 (M+l).
Étape 2 : préparation de (E)-N-(4-cyano-l-(2-méthoxyéthyl)-lH-pyrazol-5yl)-formimidate d’éthyle (3) : on a ajouté, à une solution de 5-amino-l-(215 méthoxyéthyl)-lH-pyrazole-4-carbonitrile (2) (12 g, 72,21 mmol) et de triéthoxyméthane (53,51 g, 361,05 mmol) dans du toluène (120 ml), du pTSA (0,12 g, 0,63 mmol). On a chauffé le mélange réactionnel à 110 °C pendant 16 h. Après la fin de la réaction (surveillée par CCM), on a concentré le mélange réactionnel et on a
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BE2018/0113 placé le résidu dans l’eau puis on l’a extrait avec de l’acétate d’éthyle. On a lavé la phase organique avec une solution saturée de saumure, on l’a séchée sur du Na2SO4 anhydre, filtrée et concentrée sous pression réduite. On a purifié le produit brut par chromatographie sur colonne (50 % EtOAc dans l’hexane en tant qu’éluant) pour obtenir le composé du titre sous la forme d’un solide marron. Rendement : (9,5 g, 55 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 222,2 ; observé : 223,1 (M+l) ; RMN'H (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,45 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 4,40-4,35 (m, 2H), 4,17 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 3,19 (s, 3H), et 1,36 (t, J = 14 Hz, 3H).
Étape 3 : préparation de 2-(furan-2-yl)-7-(2-méthoxyéthyl)-7H-pyrazolo[4,3e][l,2,4]-triazolo[l,5-c]pyrimidine (4) : on a ajouté, à une solution de (E)-N-(4cyano-l-(2-méthoxyéthyl)-lH-pyrazol-5-yl)formimidate d’éthyle (3) (9,5 g,
42,75 mmol) et de fiiran-2-carbohydrazide (6,47 g, 51,29 mmol) dans du toluène (95 ml), de l’acide isobutyrique (3,76 g, 42,75 mmol). On a chauffé le mélange réactionnel à 110 °C pendant 16 h. Après la fin de la réaction (surveillée par CCM), on a concentré le mélange réactionnel et on a placé le résidu dans l’eau puis on l’a extrait avec de l’acétate d’éthyle. On a lavé la phase organique avec une solution saturée de saumure, on Ta séchée sur du Na2SO4 anhydre, on Ta filtrée et concentrée sous pression réduite. On a trituré le produit brut avec de l’acétonitrile pour obtenir le produit du titre sous la forme d’un solide blanc. Rendement : (8 g, 54 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 284,2 ; observé : 285,2 (M+l).
Étape 4 : préparation de 4-(3-(furan-2-yl)-lH-l,2,4-triazol-5-yl)-l-(2méthoxyéthyl)-lH-pyrazol-5-amine (5) : on a ajouté à de la 2-(furan-2-yl)-7-(2méthoxyéthyl)-7H-pyrazolo[4,3-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]-pyrimidine (4) (8 g,
28,14 mmol), du HCl 1,5N (80 ml) puis on a chauffé le mélange réactionnel obtenu à 100 °C pendant 16 h. Après la fin de la réaction (surveillée par CCM), on a refroidi le mélange réactionnel à 0 °C et on Ta basifié avec une solution d’ammoniac aqueuse (pH-8) puis on Ta concentré. On a filtré le solide obtenu, on Ta lavé avec du MeOH à 10 % dans du dichlorométhane. On a séché le filtrat sur du Na2SO4 anhydre, on Ta concentré sous pression réduite pour obtenir le produit du titre sous la forme d’un solide blanc cassé. Rendement : (4,5 g, 57 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 274,2 ; observé : 275,2 (M+l). RMN-’H (400 MHz, DMSO-d6) : δ 13,80 (s,
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1H), 7,77 (d, J =0,8 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 6,96 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,62-6,61 (m, 1H), 5,82 (s, 2H), 4,12-4,11 (m, 2H), 3,67 (t, J = 11,6 Hz, 2H), et 3,25 (s, 3H).
Étape 5 : préparation de 2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-7-yl)éthan-l-ol (6) : on a refroidi une solution de 2(furan-2-yl)-7-(2-méthoxyéthyl)-7H-pyrazolo[4,3-e][l,2,4]-triazolo[l,5-c]pyrimidin-5-amine (5) (0,7 g, 2,33 mmol) dans du dichlorométhane (70 ml) à -60 °C. On a ajouté du tribromure de bore (1,75 g, 7,01 mmol) goutte à goutte et on a laissé le mélange obtenu sous agitation à TA pendant 2 h. Après la fin de la réaction (surveillée par CCM), on a dilué le mélange réactionnel avec de l’eau froide, on l’a neutralisé avec du NaHCOs et extrait avec du dichlorométhane. On a lavé la phase organique avec de l’eau et on l’a séchée sur du NaiSO4 puis on l’a concentrée sous pression réduite pour obtenir le produit du titre sous la forme d’un solide blanc cassé. Rendement : (0,5 g, 72 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 285 ; observé : 286,2 (M+l) ; RMN'1 H (400 MHz, DMSO-d6) ; δ 8,16 (s, 1H), 8,07 (brs, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,24 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,74-6,73 (m, 1H), 4,32 (t, J = 14,4 Hz, 2H), et 3,84 (t, J = 12,4 Hz, 2H).
Étape 6 : préparation de méthane sulfonate de 2-(5-amino-2-(fiiran-2-yl)-7Hpyrazolo[4,3-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-7-yl)éthyle (7) : on a successivement ajouté, à une solution glacée de 2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-7-yl)éthan-l-ol (6) (0,5 g, 1,75 mmol) dans du DMF (5 ml), de la triéthylamine (480 30 pL, 3,50 mmol) et du chlorure de méthane sulfonyle (0,24 g, 2,10 mmol). Après avoir laissé sous agitation à TA pendant 1 h, on a dilué le mélange réactionnel avec de l’eau froide puis on l’a extrait avec de l’acétate d’éthyle. On a lavé la phase organique avec de la saumure, on l’a séchée sur du Na2SO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. On a trituré le résidu avec du dichlorométhane pour obtenir le composé du titre sous la forme d’un solide blanc cassé. Rendement : (0,3 g, 45 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 363,3 observé : 363,9 (M+l) ; RMN'1 H (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,23-8,15 (m, 3H), 7,94 (s, 1H), 7,23 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,74-6,72 (m, 1H), 4,66-4,59 (m, J =29,6 Hz, 4H), et 3,08 (s, 3H).
Étape 7 : préparation de (S)-7-(2-(4-(2,4-difhioro-5-(2(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)-pipérazin-l-yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-7Hpyrazolo[4,3-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5-amine (9) : on a ajouté, à un
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BE2018/0113 mélange de méthane sulfonate de 2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3e][l,2,4]triazolo[l,5-c] pyrimidin-7-yl)éthyle (7) (0,039 g, 0,108 mmol) et de (S)-l(2,4-difhioro-5-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazine (8) (0,03 g, 0,099 mmol) dans du benzonitrile (0,2 ml), de la DIPEA (26 pL, 0,148 mmol). On a chauffé le mélange réactionnel à 110 °C pendant 16 h. Après la fin de la réaction (surveillée par CCM), on a concentré le mélange réactionnel, on a purifié le résidu par chromatographie sur colonne (MeOH à 5 % dans du dichlorométhane en tant qu’éluant) pour obtenir le produit du titre sous la forme d’un solide blanc cassé. Rendement (0,02 g, 35 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 571,6 observé : 572,2 (M+l) ; RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,16 (s, 1H), 8,07 (s,lH), 7,94 (s, 1H), 7,25-7,19 (m, 2H), 6,83 (t, J = 17,2 Hz, 1H), 6,73 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 4,42-4,33 (m, 4H), 3,21-3,15 (m, 2H), 3,04-2,98 (m, 1H), 2,92 (s, 4H), 2,85 (t, J = 12,8Hz, 2H), et 2,62 (s, 6H).
Exemple 13 : (R)-7-(2-(4-(2,4-difhioro-5-(2(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2-(fiiran-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pyrimidin-5-amine
Figure BE1026602B1_D0055
Figure BE1026602B1_D0056
On a ajouté, à un mélange de méthanesulfonate de 2-(5-amino-2-(furan-2-yl)7H-pyrazolo[4,3-e][l,2,4]triazolo[l,5-c] pyrimidin-7-yl)éthyle (1) (préparé selon le protocole décrit dans l’exemple 12, étapes 1-6, 0,033 g, 0,090 mmol) et de (R)-l(2,4-difluoro-5-(2-(méthyl-sulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazine (2) (0,025 g,
0,082 mmol) dans du benzonitrile (0,13 ml), de la DIPEA (22 pL, 0,123 mmol). On a chauffé le mélange réactionnel à 110 °C pendant 16 h. Après la fin de la réaction (surveillée par CCM), on a concentré le mélange réactionnel, on a purifié le résidu par chromatographie sur colonne (5 % MeOH dans du dichlorométhane en tant
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BE2018/0113 qu’éluant) pour obtenir le produit du titre sous la forme d’un solide blanc cassé. Rendement (0,012 g, 24 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 571,6 observé : 572,2 (M+l). RMN^H (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,17 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,26-7,20 (m, 2H), 6,84-6,3 (m, 2H), 4,43-4,35 (m, 4H), 3,25-3,16 (m, 2H), 3,04-3,01 (m, 1H), 2,93 (s, 4H), 2,86 (t, J =13,2Hz, 2H), et 2,67 (s, 6H).
Exemple 14: 1-oxyde de (lS,4S)-4-(5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5-yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophénoxy)tétrahydro-2H-thiopyrane
Figure BE1026602B1_D0057
On a ajouté, à une solution de 2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5a][l,3,5] triazin-5-yl) amino)acétaldéhyde (2) (0,264 g, 1,017 mmol) et de 1-oxyde de (cis)-4-(2,4-difluoro-5-(pipérazin-1 -yl)-phénoxy)-tétrahydro-2H-thiopyrane ( 1 ) (0,280 g, 0,847 mmol) dans du méthanol (3 ml) du MP-CNBH3 (0,28 g) suivi d’une goutte d’acide acétique. On a laissé le mélange réactionnel sous agitation à TA pendant 16 h. Après la fin de la réaction (CCM), on a filtré la masse réactionnelle, on l’a concentrée et purifiée par CLHP pour obtenir le composé du titre sous la forme d’un solide blanc cassé. Rendement : (0,06 g ; 12 %) ; CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 573,6 ; observé : 574,2 (M+l) ; RMN’1H (400 MHz, DMSOd6) : δ 8,16 (brs, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,31-7,22 (m, 2H), 7,05 (d, J = 3,2Hz, 1H), 6,886,84 (m, 1H), 6,67 (m, 1H), 4,42-4,37 (m, 1H), 3,44-3,42 (m, 2H), 2,98-2,92 (m, 6H), 2,83-2,77 (m, 2H), 2,67-2,50 (m, 6H), 2,33-2,21 (m, 2H), 2,20-2,12 (m, 2H).
Exemple 15: 1-oxyde de 4-(5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5a][l,3,5]triazin-5-yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-2,4-difluorophényl)thiomorpholine
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Figure BE1026602B1_D0058
Étape 1 : préparation de 5-bromo-2,4-difluoroaniline (2) : on a ajouté, à une solution agitée de l-bromo-2,4-difluoro-5-nitro-benzène (1) (3,0 g, 0,013 mol) dans de l’éthanol (40 ml), de la poudre de fer (4,928 g, 0,088 mol) et de l’acide acétique (10,60 ml, 0,176 mol) et on a laissé le mélange réactionnel sous agitation à 80 °C pendant 2 h. On a surveillé l’évolution de la réaction par CCM. On a filtré le mélange réactionnel à travers un lit de célite et on a concentré le filtrat sous pression réduite. On a fait se dissoudre le résidu dans l’eau puis on l’a extrait avec de l’acétate d’éthyle. On a concentré les phases organiques combinées sous pression réduite pour obtenir le composé du titre sous la forme d’un solide blanc cassé. Rendement (2,0 g, 90 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 208,1 ; observé : 210,1 (M+2).
Étape 2 : préparation de bis(2-chloroéthyl)sulfane (4) : on a ajouté du chlorure de thionyle (1,781 ml) à du 2,2’-thiobis(éthan-l-ol) (3) (2,0 g, 0,041 mol) dans des conditions glacées. On a agité le mélange obtenu à 80 °C pendant 2 h. On a surveillé l’évolution de la réaction par CCM. On a concentré le produit brut sous pression réduite pour obtenir le composé du titre sous la forme d’un liquide de couleur marron. Rendement (1,5 g, 51 %). RMN'H (400 MHz, DMSO-d6) : δ 3,77 (t, J = 7,44 Hz, 4H), et 2,94 (t, J = 7,32 Hz, 4H).
Étape 3 : préparation de 4-(5-bromo-2,4-difluorophényl)thiomorpholine (5) : on a chauffé une solution de 5-bromo-2,4-difluoroaniline (2) (1,4 g, 0,007 mol) et de bis(2-chloroéthyl)sulfane (4) (1,392 g, 0,009 mol) dans du sulfolane (6 ml) à 150 °C pendant 16 h. On a surveillé l’évolution de la réaction par CCM. Après la fin, on a
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BE2018/0113 purifié l’échantillon brut obtenu par chromatographie sur colonne (10 % EtOAc/hexane en tant qu’éluant) pour obtenir le composé du titre sous la forme d’un solide marron. Rendement (1,3 g, 57,5 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 294,1 ; observé : 295 (M+l).
Étape 4 : préparation de 4-(2,4-difhioro-5- thiomorpholinophényl)pipérazine1-carboxylate de tert-butyle (6) : on a ajouté, à une solution agitée de 4-(5-bromo2,4-difluorophényl)thiomorpholine (5) (0,750 g, 0,003 mol) et de pipérazine-1carboxylate de tert-butyle (0,617 g, 0,003 mol) dans du dioxane (15 ml), du NaOtBu (0,490 g, 0,005 mol). On a purgé le mélange réactionnel avec de l’azote. On a alors ajouté du Pd2(dba)3 (0,117 g, 0,00012 mol) et du BINAP (0,048 g, 0,00007 mol). On a agité le mélange obtenu à 120 °C pendant 16 h. Après la fin, on a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite. On a purifié le résidu brut obtenu par chromatographie sur colonne (20 % EtOAc/hexane en tant qu’éluant) pour obtenir le composé du titre sous la forme d’un solide marron. Rendement (150 mg, 13,5 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 399,5 ; observé : 401,1 (M+l).
Étape 5 : préparation de 4-(2,4-difluoro-5-(l-oxydothiomorpholino)phényl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (7) : on a ajouté, à une solution glacée de 4(2,4-difluoro-5-thiomorpholinophényl)pipérazine-l-carboxylate de tert-butyle (6) (0,150 g, 0,0003 mol) dans de l’acide acétique (2,0 ml), du péroxyde d’hydrogène (0,018 ml, 0,0007 mol). On a laissé le mélange réactionnel sous agitation à 0°C pendant 3 h. Après la fin, on a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite. On a purifié le résidu par chromatographie sur colonne (2 % méthanol/dichlorométhane en tant qu’éluant) pour obtenir le composé du titre sous la forme d’un solide blanc cassé. Rendement (100 mg, 52 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 415,5 ; observé : 360,0 (M-56).
Étape 6 : préparation de 1-oxyde de 4-(2,4-difluoro-5-(pipérazin-lyl)phényl)thiomorpholine (8) : on a ajouté, à une solution glacée de 4-(2,4-difluoro5-(l-oxydothiomorpholino)phényl) pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (7) (0,090 g, 0,0002 mol) dans du dichlorométhane, TFA (0,05 ml). On a laissé le mélange réactionnel sous agitation à TA pendant 1 h. On a surveillé l’évolution de la réaction par CLSM. On a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite. On a fait se dissoudre le résidu brut dans du méthanol et on l’a traité avec une résine d’acide tosique, pour obtenir le composé du titre sous la forme d’un solide blanc
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BE2018/0113 cassé. Rendement (60 mg, 79 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 315,3; observé :316,3 (M+l).
Étape 7 : préparation de 1-oxyde de 4-(5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]-triazin-5-yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4difluorophényl)thiomorpholine (10) : on a ajouté, à une solution agitée de 2-((7amino-2-(furan-2-yl)-[l, 2, 4] triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5-yl)-amino)acétaldéhyde (9) (55 mg, 0,00022 mol) et de 1-oxyde de 4-(2,4-difluoro-5-(pipérazin-l-yl)phényl) thiomorpholine (8) (80 mg, 0,00025 mole) dans du méthanol, du MP-CNBH3 (0,200 g). On a laissé le mélange obtenu sous agitation à TA pendant 16 h. Après la fin de la réaction (CCM), on a filtré le mélange réactionnel, et on a concentré le filtrat sous pression réduite. On a purifié le résidu brut par CLHP préparative pour obtenir le composé du titre sous la forme d’un solide de couleur marron clair. Rendement : (16 mg ; 13 %) ; CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 558,6 ; observé : 559,2 (M+l) ; RMN ’H (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,06-8,21 (bs, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,80 (s, 2H), 4,30 (d, J = Hz, 2H), 3,42-3,56 (m, 5H), 3,18 (d, J - 2,80 Hz, 3H), 3,01-3,04 (m, 6H), 2,59-2,87 (m, 2H), et 2,51-2,51 (m, 2H).
Exemple 16 : (R)-N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-5,7-diamine
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Figure BE1026602B1_D0059
Étape 1 : préparation de l-(5-bromo-2, 4-difluorophényl)pipérazine (2) : on a ajouté, à une solution agitée de 5-bromo-2,4-difluoroaniline (1) (2,0 g, 0,01 mol) dans du sulfolane du chlorhydrate de bis(2-chloroéthyl)amine (2,23 g, 0,012 mol). On a agité le mélange obtenu à 150 °C sous atmosphère d’azote pendant 16 h. A TA, on a ajouté de l’acétone (10 ml) au mélange réactionnel et on a agité à 0 °C. Après 1 h, on a filtré le solide précipité et on l’a lavé avec de l’acétone froide (5 ml) sous atmosphère d’azote. On a séché le solide sous vide pour obtenir le composé du titre sous la forme d’un solide blanc cassé. Rendement: (1,6g; 59%); CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 277,1 ; observé : 279,5 (M+2).
Étape 2 : préparation de 4-(5-bromo-2,4-difluorophényl)pipérazine-lcarboxylate de tert-butyle (3) : on a ajouté, à une solution glacée de chlorhydrate de l-(5-bromo-2,4-difluorophényl)pipérazine (2) (1 g, 0,003 mol) dans du DCM (15 ml), de la triéthylamine (1,02 ml, 0,008 mol) et du dicarbonate de di-tert-butyle (1,04 ml, 0,005 mol). On a laissé le mélange obtenu sous agitation à TA pendant 16 h. Après la fin, on a dilué le mélange réactionnel avec de l’eau puis on l’a extrait avec de l’acétate d’éthyle. On a lavé les phases organiques combinées avec une solution saturée de saumure, on les a séchées sur du sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite pour obtenir un solide de couleur marron, que l’on
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BE2018/0113 a utilisé à l’étape suivante sans purification supplémentaire. Rendement : (0,9 g, 74 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 377,2 ; observé : 323 (M-54).
Étape 3 : préparation de 4-(2,4-difluoro-5-(méthylthio)phényl)pipérazine-lcarboxylate de tert-butyle (4) : on a ajouté, à une solution agitée de 4-(5-bromo-2,4difluorophényl)pipérazine-l-carboxylate de tert-butyle (3) (50 mg, 0,13 mmol) dans du DMSO (2 ml) du Cul (25 mg, 0,13 mmol) et du DABCO (29 mg, 0,26 mmol). On a laissé le mélange réactionnel obtenu sous agitation à 150 °C dans une éprouvette hermétiquement fermée pendant 48 h. Après la fin, on a trempé le mélange réactionnel avec de l’eau puis on l’a extrait avec de l’acétate d’éthyle. On a lavé les phases organiques combinées avec une solution saturée de saumure, on les a séchées sur du sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite pour obtenir une gomme marron, que l’on a utilisée à l’étape suivante sans purification supplémentaire. Rendement : (30 mg, 66 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 344,3 ; observé : 345,2 (M+l).
Étape 4 : préparation de (S)-4-(2,4-difluoro-5(méthylsulfinyl)phényl)pipérazine-l-carboxylate de tert-butyle (6), (R)-4-(2,4difluoro- 5-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazine-l-carboxylate de tert-butyle (7) : on a ajouté, à une solution glacée agitée de 4-(2,4-difluoro-5(méthylthio)phényl)pipérazine-l-carboxylate de tert-butyle (4) (2,7 g, 7,8 mmol) dans du DCM (30 ml), du m-CPBA (1,93 g, 7,8 mmol). On a laissé le mélange réactionnel obtenu sous agitation à TA pendant 8 h. Après la fin, on a neutralisé le mélange réactionnel avec une solution saturée de NaHCOa puis on l’a extrait avec du DCM. On a séché les phases organiques combinées sur du sulfate de sodium, et on les a concentrées sous pression réduite. On a purifié le résidu par chromatographie sur colonne (80 % EtOAc/hexane en tant qu’éluant) pour obtenir le composé du titre sous la forme d’un solide blanc cassé. Rendement : (2,2 g, 71 %).
On a séparé les énantiomères par purification CFS chirale. On a collecté le premier pic élué (fraction 1) et on l’a concentré pour obtenir le (R)-4-(2,4-difluoro-5(méthylsulfinyl)-phényl)-pipérazine-l-carboxylate de tert-butyle (7) ; rendement (0,6 g). On a collecté le second pic élué (fraction 2) et on l’a concentré pour obtenir du (S)-4-(2,4-difluoro-5-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazine-l-carboxylate de tertbutyle (6) ; Rendement (0,7 g). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 360,10 ; observé : 261,l(M-100).
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Étape 5 : préparation de (R)-l-(2, 4-difluoro-5-(méthylsulfmyl) phényl)pipérazine (8) : on a ajouté, à une solution glacée agitée de (R)-4-(2,4difluoro-5-(méthylsulfinyl)phényl) pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (7) (0,54 g, 1,52 mmol) dans du DCM (10 ml) du TFA (1,3 g, 12,1 mmol). On a laissé le mélange réactionnel obtenu sous agitation à TA pendant 2 h. Après la fin, on a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite et on l’a neutralisé par traitement avec une résine d’acide tosique pour obtenir le composé du titre sous la forme d’une gomme incolore. Rendement (0,32 g, 88 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 260,3 ; observé : 261,1(M+1).
Étape 6 : préparation de (R)-N5-(2-(4-(2,4-difhioro-5(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-2-(fiiran-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5a][l,3,5]triazine-5,7-diamine (10) : on a ajouté, à une solution de 2-((7-amino-2(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5-yl)amino)-acétaldéhyde (9) (120 mg, 0,463 mmol) et de (R)-l-(2,4-difluoro-5-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazine (8) (144,35 mg, 0,555 mmol) dans du méthanol une résine MPC NB IL (140 mg). On a laissé le mélange réactionnel sous agitation à TA pendant 16 h. Après la fin, on a filtré le mélange réactionnel et on a concentré le filtrat sous pression réduite. On a purifié le résidu par chromatographie sur colonne (2 % méthanol/dichlorométhane en tant qu’éluant) pour obtenir le composé du titre sous la forme d’un solide blanc cassé. Rendement (40 mg, 17 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 503,5 ; observé : 504,1 (M+l). 1H-NMR (400 MHz, DMSO36) : d 8,19 (brs, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,46 (t, J = 12 Hz, 1H), 7,36-7,28 (m, 2H), 7,06 (d, J = 3,20 Hz, 1H), 6,68 (m, 1H), 3,45 (m, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,82 (s, 3H), et 2,672,62 (m, 6H).
Exemple 17 : (S)-N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-1 yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine
Figure BE1026602B1_D0060
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Étape 1 : préparation de (S)-l-(2, 4-difluoro-5-(méthylsulfinyl) phényl)pipérazine (2) : on a ajouté, à une solution agitée de (S)-4-(2,4-difluoro-5(méthylsulfinyl)phényl)pipérazine-l -carboxylate de tert-butyle (1) (0,67 g,
1,85 mmol) dans du DCM (10 ml) du TFA (1,6 g, 14,87 mmol) à 0 °C puis on a agité à TA pendant 2 h. Après la fin, on a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite et on a neutralisé le résidu par traitement avec une résine d’acide tosique pour obtenir le composé du titre sous la forme d’une gomme marron pâle. Rendement (0,42 g, 86 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 260,3 ; observé : 261,1(M+1).
Étape 2 : préparation de (S)-N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5a][l,3,5]triazine-5,7-diamine : on a ajouté, à une solution de 2-((7-amino-2-(iuran-2yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5-yl)amino)-acétaldéhyde (3) (200 mg,
0,772 mmol) et de (S)-l-(2, 4-difluoro-5-(méthylsulfinyl)phényl)-pipérazine (2) (261 mg, 1,003 mmol) dans du méthanol, une résine MP-CNBH3 (260 mg). On a laissé le mélange réactionnel sous agitation à TA pendant 16 h. On a filtré le mélange réactionnel et on a concentré le filtrat sous pression réduite. On a purifié le résidu par chromatographie sur colonne (2 % méthanol/dichlorométhane en tant qu’éluant) pour obtenir le composé du titre sous la forme d’un solide blanc cassé. Rendement (50 mg, 13 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 503,5 ; observé : 504,2 (M+l). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 8,19 (brs, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,49-7,46 (m, 1H), 7,37-7,28 (m, 2H), 7,05 (d, J = 3,20 Hz, 1H), 6,67 (m, 1H), 3,43-3,39 (m, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,82 (s, 3H), et 2,68-2,67 (m, 6H).
Exemple 18 : (4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3-fluorophényl)( 1 -oxydothiomorpholino)méthanone
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Figure BE1026602B1_D0061
Étape 1 : préparation de 3, 4-difluorobenzoate de méthyle (2) : on a ajouté, à une solution agitée d’acide 3,4-difluorobenzoïque (1) (25 g, 0,158 mol) dans du méthanol (50 ml), du chlorure de thionyle (22,57 g, 0,190 mol). On a agité le mélange obtenu à 60 °C pendant 2 h. On a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite. On a placé le résidu dans l’eau puis on l’a extrait avec de l’acétate d’éthyle. On a successivement lavé les phases organiques combinées avec une solution saturée de NaHCOs, une solution de saumure et on les a séchées sur du sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite pour obtenir le composé du titre sous la forme d’un solide gélatineux blanc. Rendement (20 g, 73 %). 1H-NMR (400 MHz, DMZO-d6) : d 8,01-7,95 (m, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,26-7,21 (m, 1H), et 3,85 (s, 3H).
Étape 2 : préparation de 4-(2-fluoro-4- (méthoxycarbonyl)phényl)pipérazine1-carboxylate de tert-butyle (3) : on a ajouté du carbonate de potassium (8,029 g, 0,058 mol) à un mélange de 3,4-difluorobenzoate de méthyle (2) (5 g, 0,029 mol) et de pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (7,0330 g, 0,038 mmol) dans du DMSO. On a laissé le mélange réactionnel sous agitation à 100 °C pendant 16 h. Après la fin, on a versé le mélange réactionnel dans de l’eau froide. On a filtré le solide formé et on l’a séché sous vide pour obtenir le composé du titre sous la forme d’un solide blanc cassé, que l’on a utilisé sans purification supplémentaire. Rendement (12 g, brut). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 338,1 ; observé : 339,0 (M+l).
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Étape 3 : préparation d’acide 4-(4-(tert-butoxycarbonyl)pipérazin-l-yl)-3fluorobenzoïque (4) : on a ajouté, à une solution agitée de 4-(2-fluoro-4(méthoxycarbonyl)phényl)pipérazine-l-carboxylate de tert-butyle (3) (10 g, 0,030 mol) dans du THF (80 ml), du NaOH 2N (1,18 g, 0,030 mol) et on a chauffé le mélange obtenu à 75 °C pendant 3 h. On a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite, on l’a neutralisé avec du HCl 1,5 N, puis on l’a extrait avec de l’acétate d’éthyle. On a successivement lavé les phases organiques combinées avec une solution de NaHCOs, une solution de saumure, on les a séchées sur du sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite pour obtenir le composé du titre sous la forme d’un solide blanc cassé. Rendement (8,5 g, 85 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 324,3 ; observé : 325,1 (M+l).
Étape 4 : préparation de 4-(2-fluoro-4-(thiomorpholine-4-carbonyl) phényl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (5) : on a ajouté, à une solution agitée d’acide 4-(4-(tert-butoxycarbonyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorobenzoïque (4) (4 g, 12,3 mmol) dans du Ν,Ν-diméthylformamide de la thiomorpholine (2 ml, 19 mmol), de la DIPEA (11 ml, mmol), de l’EDC, du HCl (7,07 g, 36 mmol) et du HOBt (4,98 g, 36 mmol). On a laissé le mélange réactionnel obtenu sous agitation à TA pendant 4 h. On a surveillé la progression de la réaction par CCM. Après la fin, on a versé le mélange réactionnel dans de la glace pilée. On a filtré le solide précipité et on l’a bien lavé avec de l’eau froide et on l’a séché sous vide pour obtenir le produit sous la forme d’un solide blanc cassé. Rendement (3 g, 47,5 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 409,5 ; observé : 410,1 (M+l).
Étape 5 : préparation de 4-(2-fluoro-4-(l-oxydothiomorpholine-4-carbonyl) phényl) pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (6) : on a ajouté, à une solution agitée de 4-(2-fluoro-4-(thiomorpholine-4-carbonyl)phényl) pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (5) (3,1 g, 7,5 mmol) dans de l’acide acétique (30 ml) de ΓΗ2Ο2 (2,5 ml, 22,7 mmol) à 0 °C. Après l’agitation à 0 °C pendant 0,5 h, on a versé le mélange réactionnel dans une solution froide de NaOH à 10 % puis on l’a extrait avec du dichlorométhane. On a concentré les phases organiques combinées sous pression réduite. On a purifié le résidu par chromatographie sur colonne (2 % méthanol/dichlorométhane en tant qu’éluant) pour obtenir le composé du titre sous la forme d’un solide blanc cassé. Rendement (2,8 g, 69,5 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 425,5 ; observé : 426,2 (M+l).
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Étape 6 : préparation de (3-fluoro-4-(pipérazin-l-yl)phényl)(loxydothiomorpholino)-méthanone (7) : on a ajouté, à une solution glacée agitée de 4(2-fluoro-4-( 1 -oxydothiomorpholine-4-carbonyl)phényl)pipérazine-1 -carboxylate de tert-butyle (6) (1,2 g, 2,82 mmol) dans du DCM (25 ml) du TFA (2,5 g, 22,5 mmol). On a laissé le mélange réactionnel obtenu sous agitation à TA pendant 2 h. Après la fin, on a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite et on l’a neutralisé par traitement avec une résine d’acide tosique pour obtenir le composé du titre sous la forme d’une gomme marron pâle. Rendement (0,8 g, 61 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 325,4 ; observé : 326,0 (M+l).
Étape 7 : préparation de (4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l, 2, 4] triazolo[l, 5-a][l, 3, 5]triazin-5-yl) amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophényl) (1oxydothiomorpholino) méthanone (9) : on a ajouté, à une solution de N5-(2,2diméthoxyéthyl)-2-(furan-2-yl)-N5-méthyl-[l,2,4]triazolo[l,5-a]-[l,3,5]triazine-5,7diamine (8) (225 mg, 0,705 mmol) dans du dichlorométhane, un mélange d’eau et de TFA(9 ml, 2:1) goutte à goutte. On a laissé le mélange réactionnel obtenu sous agitation à TA pendant 2 h. Après la fin, on a neutralisé le mélange réactionnel avec de la triéthylamine à 0 °C. On a alors ajouté de la (3-fluoro-4-(pipérazin-30 1yl)phényl)(l-oxydothiomorpholino)méthanone (7) (200 mg, 0,615 mmol) et du triacétoxyborohydrure de sodium (300 mg, 1,4 mmol) à 0 °C. On a laissé le mélange réactionnel sous agitation à TA pendant 16 h. Après la fin, on a trempé le mélange réactionnel avec une solution saturée de NaHCOs puis on l’a extrait avec du dichlorométhane. On a concentré les phases organiques combinées sous pression réduite. On a purifié le résidu par purification par CLHP préparative pour obtenir le composé du titre sous la forme d’un solide blanc cassé. Rendement (40 mg, 10 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 568,6 ; observé : 569,2 (M+l). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 8,17 (brs, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,30-7,24 (m, 2H), 7,05 (d, J = 3,00 Hz, 1H), 6,83-6,78 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,79-3,66 (m, 4H), 3,51-3,43 (m, 4H), 3,26 (m, 5H), et 2,89-2,78 (m, 6H).
Exemple 19: 1-oxyde de (lS,4S)-4-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)[ 1,2,4]triazolo[ 1,5- a] [ 1,3,5]triazin-5 -yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 fhiorophénoxy)tétrahydro-2H-thiopyrane
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Figure BE1026602B1_D0062
Figure BE1026602B1_D0063
Étape 1 : préparation del-oxyde de (lS,4S)-4-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazin-5-yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3fluorophénoxy)tétrahydro-2H- thiopyrane : on a ajouté, à une suspension agitée de 1oxyde de (cis)-4-(3-fluoro-4-(pipérazin-l-yl)phénoxy)tétrahydro-2H-thiopyrane (1) (0,150 g, 0,479 mmol, 1,1 éq.) dans du dichlorométhane sec (5 ml), de la triéthyl amine (88,05 mg, 0,872 mmol, 2 éq.) et du 2-[[7-amino-2-(2-furyl)[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5-yl]amino]acétaldéhyde (2) (0,113 g,
0,436 mmol, 1 éq.) (aldéhyde brut fraîchement préparé par oxydation de 1 g d’alcool). Après avoir laissé sous agitation à TA pendant 3 h, on a ajouté du triacétoxy borohydrure de sodium (183,95 mg, 0,872 mmol, 2,0 éq.). On a laissé le mélange obtenu sous agitation à TA pendant 24 h. Après la fin, on a dilué le mélange réactionnel avec du dichlorométhane. On a séparé la phase organique, on l’a successivement lavée avec une solution saturée de bicarbonate et une solution saturée de saumure, on l’a séchée sur du sulfate de sodium anhydre, on l’a filtrée et concentrée sous pression réduite. On a purifié le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice 230-400, 5 % méthanol/dichlorométhane en tant qu’éluant) pour obtenir le composé du titre sous la forme d’un solide blanc cassé. Rendement (40 mg, 16 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 555,6 ; observé : 556 (M+l). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 8,20 (b, s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,28 (b, s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,90-7,00 (m, 2H), 6,78 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,61 (s, 1H), 3,43 (s, 2H), 2,92 (m, 7H), 2,68-2,72 (m, 2H), 2,59 (m, 3H), 2,28-2,35 (m, 3H), et 1,83 (t, J = 5,60 Hz, 2H).
Exemple 20 : 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1H[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one
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Figure BE1026602B1_D0064
K2CO3 DMF, CICH2CH2SCH3 90°C, 16h ’
Figure BE1026602B1_D0065
Figure BE1026602B1_D0066
Figure BE1026602B1_D0067
Étape 1 : préparation de 4-(2-fluoro-4-(25 (méthylthio)éthoxy)phényl)pipérazine-l-carboxylate de tert-butyle (2) : on a ajouté, à un mélange agité de 4-(2-fluoro-4-hydroxyphényl)pipérazine-l-carboxylate de tertbutyle (1) (1,2 g, 0,004 mol) et de l-chloro-2-méthylsulfanyl-éthane (0,582 ml, 0,005 mol) dans du N,N-diméthylformamide (13 ml), du carbonate de potassium (1,118 g, 0,008 mol) et on a chauffé le mélange obtenu à 80 °C pendant 16 h. Après la fin, on a dilué le mélange réactionnel avec de l’eau (20 ml) puis on l’a extrait avec de l’acétate d’éthyle (2 x 20 ml). On a séché les phases organiques combinées sur du sulfate de sodium anhydre et on les a concentrées sous pression réduite. On a purifié le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice 230-400, 20 % acétate d'éthyle/éther de pétrole en tant qu’éluant) pour obtenir le composé du titre sous la
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BE2018/0113 forme d’un solide blanc cassé. Rendement (1 g, 63 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 370,48 ; observé : 371,1 (M+l).
Étape 2 : préparation de 4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle (3) : on a ajouté, à une solution glacée agitée de 4-(2-fluoro-4-(2-(méthylthio)éthoxy)phényl)-pipérazine-l-carboxylate de tertbutyle (2) (400 mg, 0,001 mol) dans de l’acide acétique (1,0 ml), du peroxyde d’hydrogène (0,278 ml, 0,003 mol). On a agité le mélange obtenu à 0 °C pendant 3 h. Après la fin, on a versé le mélange réactionnel dans une solution froide de NaOH à 10% puis on l’a extrait avec du dichlorométhane. On a concentré les phases organiques combinées sous pression réduite. On a purifié le résidu par chromatographie sur colonne (gel de silice 230-400, 40 % acétate d’éthyle/éther de pétrole en tant qu’éluant) pour obtenir le composé du titre sous la forme d’un solide blanc cassé. Rendement (300 mg, 71 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 386,4 ; observé : 387,1 (M+l).
Étape 3 : préparation de l-(2-fluoro-4-(2(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazine (4) : on a ajouté, à une solution agitée de 4-[2-fluoro-4-(2-méthylsulfinyléthoxy)phényl] pipérazine-1-carboxylate de tertbutyle (3) (100 mg, 0,0002 mol) dans de l’acétate d’éthyle (5 ml), du bromure de zinc (146 mg, 0,0006 mol). On a agité le mélange obtenu à 70 °C pendant 6 h. On a refroidi le mélange réactionnel à TA et on l’a lavé avec de l’eau. On a basifié la phase aqueuse avec du NaHCOs solide puis on Ta extraite avec du dichlorométhane. On a lavé les phases organiques combinées une solution saturée de saumure, on les a séchées sur du sulfate de sodium anhydre, filtrées et concentrées sous pression réduite pour obtenir le composé du titre sous la forme d’un solide blanc cassé. Rendement (70 mg, 92 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 286,3 ; observé : 287,2 (M+l).
Étape 4 : préparation de 5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-30 (méthylsulfmyl)éthoxy)phényl)-pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(fiiran-2-yl)-1 -méthyl- 1H[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin-2(3H)-one (6) : on a ajouté, à un mélange de 4méthylbenzènesulfonate de 2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo-1,2-dihydro3H-[l,2,4]triazolo-[5,l-i]purin-3-yl)éthyle (5) (50 mg, 0,0001 mol) et de l-[2-fluoro4-(2-méthylsulfinyléthoxy)phényl]pipérazine (4) (34 mg, 0,00017 mol) dans du N,Ndiméthylformamide (0,8 ml), de la DIPEA (0,037 ml, 0,00021 mol) et on a laissé le
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BE2018/0113 mélange réactionnel sous agitation à 100 °C pendant 16 h. Après la fin (CCM & CLSM), on a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite. On a concentré le résidu par CLHP préparative pour obtenir le composé du titre sous la forme d’un solide blanc cassé. Rendement (20 mg, 31 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 583,6 ; observé : 584,2 (M+l). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 7,907,95 (m, 3H), 7,22 (d, J = 3,36 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,92- 6,96 (m, 1H), 6,73-6,79 (m, 2H), 4,26-4,32 (m, 6H), 3,91 (d, J = 11,24 Hz, 3H), 3,43 (d, J = 11,96 Hz, 2H), 3,23-3,32 (m, 4H), 2,93-3,04 (m, 4H), et 2,62 (s, 3H).
Exemple 21 : 5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-((2-oxopyrrolidin-3yl)oxy)phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 i]purin-2(3H)-one
Figure BE1026602B1_D0068
Étape 1 : préparation de méthanesulfonate de 2-oxopyrrolidin-3-yle (2) : on a ajouté, à un mélange agité de 3-hydroxypyrrolidin-2-one (1) (1 g, 0,010 mol), de triéthylamine (1,199 g, 0,012 mol) dans du DCM (5 ml), du chlorure de mésyle (1,24 g, 0,011 mol) à 0 °C. On a laissé le mélange obtenu sous agitation à TA pendant 2 h. Après la fin de la réaction, on a trempé le mélange réactionnel avec de la glace puis on l’a extrait avec du DCM. On a concentré la partie organique combinée sous pression réduite. On a utilisé le produit brut obtenu dans l’étape suivante sans purification supplémentaire. Rendement (1,1g, 62,07 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 179,19 ; observé : 179,9 (M+l).
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Étape 2 : préparation de 4-(2,4-difluoro-5-((2-oxopyrrolidin-3yl)oxy)phényl)-pipérazine-l-carboxylate de tert-butyle (3) : on a ajouté, à une solution de 4-(2,4-difluoro-5-hydroxyphényl)pipérazine-l-carboxylate de tert-butyle (A) (1 g, 0,003 mol) dans N,N-diméthylformamide (10 ml) du méthane sulfonate de 2-oxopyrrolidin-3-yle (2) (1,140 g, 0,006 mol) et du K2CO3 (0,878 g, 0,006 mol). On a chauffé le mélange obtenu à 90 °C pendant 16 h. Après la fin, on a dilué le mélange réactionnel avec de l’eau puis on l’a extrait avec de l’acétate d’éthyle. On a séché les phases organiques combinées sur du sulfate de sodium et on les a concentrées sous pression réduite. On a purifié le résidu par chromatographie sur colonne (1 % méthanol/DCM en tant qu’éluant) pour obtenir le composé du titre sous la forme d’un solide blanc cassé. Rendement (1 g, 75 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 397,42 ; observé : 398,2 (M+l).
Étape 3 : préparation de 3-(2, 4-difluoro-5-(pipérazin-lyl)phénoxy)pyrrolidin-2-one (4) : on a ajouté, à une solution glacée de 4-[2,4difluoro-5-[2-oxopyrrolidin-3-yl]oxy-phényl]pipérazine-l-carboxylate de tert-butyle (3) (1 g, 0,003 mol) dans du DCM (1 ml), du HCl dans du dioxane (4 M) (0,551 g, 0,015 mol). On a laissé le mélange obtenu sous agitation à TA pendant 2 h. Après la fin, on a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite. On a neutralisé le sel de HCL brut obtenu et on l’a neutralisé par traitement avec une résine d’acide tosique pour obtenir le composé du titre sous la forme d’un liquide gélatineux. Rendement (0,5 g, 65 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 297,31 ; observé : 298,2 (M+l).
Étape 4 : préparation de 5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-((2-oxopyrrolidin-3yl)oxy)-phényl)pipérazin-1 -yl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1,3 -dihydro-2H[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin-2-one (6) : on a ajouté, à une solution agitée de 4méthylbenzènesulfonate de 2-[5-amino-8-(2-furyl)-l-méthyl-2-oxo[l,2,4]triazolo[5,l-f]purin-3-yl]éthyle (5) (150 mg, 0,320 mmol), de 3-(2,4-difluoro5-(pipérazin-l-yl)-phénoxy)pyrrolidin-2-one (4) (113,91mg, 0,383 mmol) dans du Ν,Ν-diméthylformamide (1 ml), de la DIPEA (51,52 mg, 0,399 mmol). On a agité le mélange obtenu à 100 °C pendant 16 h. Après la fin, on a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite. On a concentré le résidu par CLHP préparative pour obtenir le composé du titre sous la forme d’un solide blanc cassé. Rendement (50 mg, 25 %). CLSM (ESI, ionisation positive) m/z : calculé : 594,58 ; observé :
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595,2 (M+l). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dó) : d 8,08 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,79 (s, 2H), 7,18-7,24 (m, 2H), 6,97 (t, J = 8,80 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,92 (t, J = 7,40 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 6,08 Hz, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,18-3,28 (m, 2H), 2,92 (brs, 4H), 2,632,72 (m, 7H), 1,98-2,03 (m, 1H).
II . EXEMPLES BIOLOGIQUES
ILL ESSAIS PORTANT SUR LES ACTIVITÉS FONCTIONNELLES D’A2A
Les deux essais suivants visent à mettre en évidence que les composés de l’invention inhibent effectivement le récepteur A2A en démontrant qu’ils inhibent ses activités fonctionnelles.
IL l.A, Inhibition de la production d’AMPc dans les cellules HEK
Objectif. Lorsque le récepteur A2A est activé, il induit la production d’AMPc. Le présent essai vise ainsi à mettre en évidence que la production d’AMPc est inhibée dans les cellules HEK en réponse à leur exposition aux composés de l’invention.
Méthode. On a acheté des cellules HEK-293 avec une transfection stable du récepteur A2A auprès de PerkinEhner® (#ES-011-C). On a cultivé les cellules dans un milieu EMEM (Lonza, #BE12- 611F) supplémenté de FBS à 10% (Lonza, #DE14-801F) et de 200 pg/ml de G418 (Tocris, #4131) à 37 °C et 5 % de CO2. On a ajouté du milieu frais sans le marqueur de sélection le jour immédiatement avant l’expérience pour arrêter la pression de sélection.
On a accédé à la détermination de l’inhibition de l’AMPc et de la CI50 de l’antagoniste en utilisant le kit LANCE® Ultra cAMP Kit de PerkinEhner® (#TRF0262) sur des plaques à 96 demi-puits blanches (PerkinEhner®, #6005560). On a réalisé les essais dans deux tampons de stimulation différents :
a) normal avec du HBSS IX (Gibco®, #141750-95), HEPES 5 mM (Lonza, #BE17-737E), BSA à 0,1 % et Rolipram 25 μΜ et
b) HSA avec HBSS IX (Gibco®, #141750-95), HEPES 5mM (Lonza, #BE17-737E), sérum albumine humaine à 2 % (Sigma-Aldrich® - A1653), 30 μΜ d’EHNA (Tocris - # 1261) et Rolipram 100 μΜ. Le tampon de stimulation b) reproduit la situation humaine en augmentant la quantité d’albumine présente dans l’essai.
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On a dilué les composés de la présente invention 100X dans l’un ou l’autre des tampons en fonction de l’essai réalisé. On a fait pré-incuber un total de 1 000 cellules par puits pendant 10 minutes avec les composés de la présente invention avant d’ajouter la CE80 correspondante d’agoniste d’A2A (3 nM de NEC A 5 dans un tampon normal) ou 5 μΜ d’adénosine (dans un tampon HAS) pour une durée totale de réaction de 30 minutes. Le volume total de réaction était de 20 μΐ (10 μΐ de cellules, 5 μΐ d’antagoniste et 5μ1 d’agoniste). On a finalisé la réaction par ajout de 10 μΐ de solution de travail de traceur 4X EU-cAMP et 10 μΐ de solution de travail 4X ULight-anti-cAMP. On a mesuré le signal TR-FRET après 1 heure en 10 utilisant un Spectramax Paradigm (Molecular Devices).
Résultats. Tel que ceci est présenté dans le tableau 2 ci-dessous, les composés de la présente invention inhibent la production d’AMPc en réponse à la stimulation de cellules HEK surexprimant A2A avec un agoniste d’A2A ou avec de l’adénosine, dans différentes conditions.
Tableau 2
Composé CI5o (nM) (NECA 3 nM en tant qu’agoniste, BSA à 0,1 %) CI50 (nM) (adénosine 5 μΜ en tant qu’agoniste, HSA à 2,0 %)
1 0,4 33
2 0,6 28
3 0,1 176
4 0,3 150
5 0,6 41
6 0,9 63
7 0,3 64
8 0,3 70
9 0,5 104
10 0,2 25
11 0,4 41
12 0,4 162
13 0,5 131
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14 0,7 71
15 1,7 81
16 7,4 73
17 1,8 201
18 0,5 632
19 0,8 106
20 0,4 72
21 0,4 178
IL l.B. Restauration de la production de cytokines pro-inflammatoires par les lymphocytes T humains
Objectif. Lorsque les lymphocytes T sont activés, ils produisent des cytokines pro-inflammatoires. Lorsque le récepteur A2A est activé dans les lymphocytes T, la quantité de cytokines produites en réponse à la stimulation des lymphocytes T est réduite. Le présent essai vise ainsi à mettre en évidence que la production des cytokines pro-inflammatoires par les lymphocytes T peut être restaurée par exposition aux composés de l’invention.
Isolement de PBMC et de lymphocytes T CD3+. On a obtenu, via ImmuneHealth (Centre Hospitalier Universitaire Tivoli, La Louviere, Belgique), du sang veineux de volontaires sains, qui avaient tous signé un consentement éclairé approuvé par le comité d’éthique (FOR-UIC-BV-050-01-01 ICF HBS HD Version 5.0). On a collecté les cellules mononucléaires par centrifugation en gradient de densité, en utilisant des tubes SepMate-50 (StemCell Technologies, Grenoble, France) et Lymphoprep (Axis-shield, Oslo, Norvège) conformément aux instructions du fabricant. On a isolé des lymphocytes T CD3+ par sélection immunomagnétique négative, en utilisant le kit d’isolement de lymphocytes T humains EasySep (StemCell Technologies) conformément aux instructions du fabricant. On a stocké les lymphocytes T CD3+ dans du sérum de veau fœtal thermo-inactivé (hiFBS ; Gibco, ThermoFisher Scientific, Merelbeke, Belgique) contenant du DMSO à 10 % dans de l’azote liquide.
Essai sur des lymphocytes T IL-2 humains. On a décongelé les lymphocytes T CD3+ purifiés humains et on les a lavés deux fois avec un milieu RPMI1640 (avec UltraGlutamine ; Lonza, Verviers, Belgique) supplémenté d’acides aminés non
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BE2018/0113 essentiels lx (Lonza), de 2 % Pen/Strep (Lonza) et de pyruvate de sodium 1 mM (Gibco) (milieu complet), contenant du hiFBS à 10 %. On a mis les cellules en suspension soit dans un milieu complet contenant du hiFBS à 20 % soit dans du sérum humain thermo-inactivé (hiHS ; Sigma Aldrich), Diegem, Belgique). On a activé les cellules par ajout de microbilles revêtues d’anti-CD3 et d’anti-CD28 (CD3/CD28 activateurs T humains Dynabeads ; Life Technologies, Paisley, RU), en suspension soit dans un milieu complet contenant du hiFBS à 20 % ou dans du hiHS à 100%. On a ajouté l’agoniste d'A2A R sélectif CGS-21680 (Sigma-Aldrich; solution mère de 10 mM dans du DMSO) à une concentration d’essai finale de 0,5 ou 5 μΜ.
On a préparé des dilutions en série des composés de la présente invention et on les a ajoutées aux puits. On a placé les cellules dans un incubateur de culture tissulaire humidifié à 37 °C avec 5 % de CO2 pendant 72 heures. Après 72 heures, on a échantillonné les surnageants et on a quantifié l’IL-2 en utilisant le kit de détection d’IL-2 (humaine) sans biotine AlphaLISA ((AL333F ; Perkin-Elmer, Zaventem, Belgique), conformément aux instructions du fabricant.
IL l.C. Restauration de la production de cytokines pro-inflammatoires dans le sang total humain
Préparation d’éprouvettes. On a acheté des éprouvettes contenant les stimulants sélectionnés (SEB, LPS, zymosan, anti-CD3/CD28) et un milieu TruCulture auprès de Myriad RBM (numéros de catalogue respectivement 782001124, 782-001087, 782-001259 et 782-001125) et des agonistes d’A2a (CGS21680 et NEC A) et on les a ajoutés puis on a directement surgelé les éprouvettes à 20 °C jusqu’à l’utilisation dans des expériences de culture cellulaire.
On a fait se dissoudre les composés de l’invention dans du DMSO à 10 mM puis on a réalisé les dilutions avec un milieu TC. On a inspecté les solutions au microscope pour écarter la présence de particules. On a ajouté des solutions contenant les composés fraîchement préparées à des éprouvettes TC décongelés contenant les stimulants et du CGS-21680 1 μΜ, lorsque ceci est adapté.
Culture cellulaire. On a prélevé du sang de donneurs sains du pool de donneurs pré-testés de HOT Screen GmbH (âge : 20-65 ans, deux genres). On a ajouté du sang total périphérique frais et héparinisé (1 ml) de 3 donneurs sains à des
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BE2018/0113 éprouvettes TC décongelées et on a fait incuber dans un bloc chauffant à 37 °C pendant 24 heures (stimulations par LPS et zymosan), ou 48 heures (stimulation SEB et anti-CD3/CD28). À la fin de la période de culture, on a inséré des filtres Seraplas pour récolter les surnageants. On a précautionneusement collecté les surnageants, on les a mélangés, répartis en aliquotes et stockés à -20 °C.
Quantification des médiateurs. On a mesuré les cytokines et les chimiokines libérées dans les surnageants TC en utilisant le panel Human Cytokine MAP A pour les essais Luminex. On a analysé les médiateurs suivants : GM-CSF, IFNg, IL-2, IL3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-18, MCP-1, MIP-la, MIP-lb, TNF-a, TNFb.
Analyse des données. Pour évaluer l'activité biologique de CGS-21680 et NECA on a analysé les modifications de la sécrétion des cytokines et des chimiokines dans les surnageants TC induites par des doses croissantes d’agonistes d’A2A. On a calculé le pourcentage de modification de la concentration en médiateurs solubles (SM) pour chaque condition de stimulation de la manière suivante :
% de modification = 100 x [SMTC + agoniste d’A2A]/[SMTC-agoniste d’A2A].
Pour évaluer l’activité biologique des composés de la présente invention, on a analysé la restauration induite par les composés de la sécrétion des cytokines et des chimiokines dans du TC supplémenté de CGS-21680 à des niveaux de référence (en d’autres termes, stimulation de TC sans supplémentation de CGS-21680).
On a évalué le sauvetage de la sécrétion des cytokines par calcul du pourcentage témoin pour chaque condition de stimulation des TC du sang total de la manière suivante :
% témoin = 100 x [SMTC+CGS+ composé] / [SMTC-CGS- composé].
II.2. MODULATION DE pCREB
IL2.A. Modulation de pCREB dans les cellules immunitaires humaines
Objectif. On sait que le récepteur A2A médie la phosphorylation de CREB. Le présent essai vise à mettre en évidence que les composés de l'invention inhibent
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BE2018/0113 efficacement le récepteur A2A en démontrant que la phosphorylation de CREB peut être inhibée par exposition des cellules immunitaires humaines aux composés de l'invention.
Méthode. On a obtenu du sang veineux, via hnmuneHealth (Centre Hospitalier Universitaire Tivoli, La Louviere, Belgique), de volontaires sains qui avaient tous signé un consentement éclairé approuvé par le comité d’éthique (FORUIC-BV-050-01-01 ICF_HBS_HD Version 5.0). On a traité les cellules de sang périphérique avec des agonistes d'A2AR CGS-21680 ou NECA (Sigma-Aldrich, Diegem, Belgique), et une dilution en série des composés de la présente invention (toutes les solutions mères utilisées à 10 mM dans du DMSO). On a préparé toutes les dilutions dans un milieu RPMI1640 (avec de l’UltraGlutamine ; Lonza, Venders, Belgique), et on a fait incuber les cellules avec des composés dans un incubateur de culture tissulaire humidifié à 37 °C avec 5 % de CO2. Après la stimulation, on a fixé les cellules et on les a perméabilisées, ce qui a été suivi par une coloration intracellulaire en utilisant des anticorps de souris anti-pCREB humains (Clone J15121 ; BD Biosciences) à température ambiante. On a acquis les données en utilisant un cytomètre en flux LSRFortessa (BD Biosciences) et on les a analysées en utilisant un logiciel FlowJo (FlowJo, LLC, Ashland, Oregon).
II.2.B. Modulation de pCREB ex vivo chez les souris
Objectif. On sait que le récepteur A2A médie la phosphorylation de CREB. Le présent essai vise à mettre en évidence que les composés de l'invention inhibent efficacement le récepteur A2A en démontrant que la phosphorylation de CREB peut être inhibée, chez les souris, par administration de composés de l’invention à des souris.
Méthode. On a formulé les composés de la présente invention dans du DMSO à 10 %, du solutol à 10 %, de l’eau à 80 %, pH 3 pour obtenir une solution homogène. On a calculé le volume de manière à administrer la dose finale dans 100 μΐ par voie orale (PO). On a acheté des souris femelles BALB/cAnNCrl auprès de Charles River Laboratories. On a traité les souris par voie orale avec une dose unique d’antagoniste de récepteur A2A. Au point temporel spécifique, on a anesthésié les animaux par injection IP de 200 μΐ de cétamine à 10 %/xylazidine à 0,1 % dans du PBS et on a collecté le sang par prélèvement rétro-orbital dans des éprouvettes en EDTA. On a
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BE2018/0113 distribué 45 μΐ de sang/puits dans un bloc maître. On a préparé l’agoniste d’A2A NEC A (Tocris) à une concentration de 3 μΜ dans du RPMI 1640 (Lonza) supplémenté de milieu de pénicilline à 2 %/streptomycine et de 2-mercaptoéthanol 50 μΜ (Sigma), puis on a ajouté 50 μΐ aux puits et on a fait incuber pendant 45 minutes dans un incubateur de culture cellulaire humidifié à 37 °C avec du CO2 à 5 %. La concentration finale dans du DMSO dans le test était de 0,125 %. On a fixé les cellules par ajout de 1 ml de tampon de lyse/fixation pré-chauffé (BD Biosciences) dans chaque puits, par mélange précautionneux et incubation pendant 10 minutes dans un incubateur de culture cellulaire humidifié à 37 °C avec 5 % de CO2. On a mis les cellules sous la forme de culot par centrifugation à 600 x g pendant 5 minutes. Après un lavage avec 1 ml de DPBS avec du Ca2+Mg2+ (Lonza), on a perméabilisé les cellules avec 200 μΐ de tampon glacé Perm Buffer II (BD Biosciences) et on a fait incuber pendant 30 minutes sur de la glace. Durant la perméabilisation, on a transféré les cellules à une plaque à 96 puits à fonds en U. On a mis les cellules sous la forme de culot deux fois avec un tampon F ACS composé de PBS (Lonza), BSA à 0,1 % (VWR), EDTA 2 mM (Ambion). On a réalisé la coloration FACS en remettant les cellules en suspension dans un tampon FACS contenant un bloc Fc (anticorps monoclonal CD16/CD32 (93), eBioscience) ; après une incubation de 5 minutes à température ambiante on a ajouté le mélange d’anticorps et on a fait incuber les cellules pendant 1 heure à température ambiante. On a lavé les cellules avec un tampon FACS et on les a remises en suspension dans celui-ci pour l’acquisition à BD Fortessa (BD Biosciences).
On a analysé les données obtenues par cytométrie en flux avec le logiciel FlowJo 10.4. On a évalué la MFI (intensité de fluorescence médiane) de notre marqueur d'intérêt par pCREB, normalisé par le témoin de DMSO respectif (rapport) et rapporté dans un graphique. On a analysé les données dose-réponse avec le logiciel GraphPad Prism 7.0 en utilisant une régression non linéaire appliquée à un modèle dose-réponse sigmoïde. On a acquis les données en utilisant un cytomètre en flux LSRFortessa (BD Biosciences) et on les a analysées en utilisant un logiciel FlowJo (FlowJo, LLC, Ashland, Oregon).
II.3. ESSAI DE CYTOTOXICITE
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Objectif. L'activation du récepteur A2A fournit un signal immunosuppresseur qui inhibe la cytotoxicité. Le présent essai vise à mettre en évidence que les composés de l'invention inhibent efficacement le récepteur A2A en démontrant que la cytotoxicité peut être accrue par exposition aux composés de l'invention.
Méthode. On a réalisé un essai de cytotoxicité pour évaluer l'activité cytotoxique spécifique de l'antigène de cellules OT-I CD8 envers des cellules cibles OVA-pulsées et l'effet des composés de la présente invention pour soulager l'inhibition médiée par A2AR de la cytotoxicité : on a isolé des cellules OT1 des rates de souris C57BL/6-Tg(TcraTcrb)1100Mjb/Crl (Charles River). On a amorcé les cellules OT1 avec le peptide OVA à 1 pg/ml (Ovalbumine (257-264) poulet (S79511MG), Sigma Aldrich), en présence de CGS-21680 5μΜ (Sigma-Aldrich) et de concentrations croissantes de composés de la présente invention, pendant 3 jours dans un incubateur de culture cellulaire humidifié à 37 °C avec du CO2 à 5 %. Le jour 3, on a rassemblé toutes les cellules et on les a comptées. Pour l’essai de cytotoxicité le jour 3, on a pulsé des cellules Panc02 (cellules cibles) avec de l'OVA 1 pg/ml. On a marqué les cellules cibles et les cellules Panc02 non pulsées (voisins non cibles) avec du CFSE (Cl 157 (ThermoFisher)) et le kit CellTrace™ Far Red Cell Proliferation Kit (C34564, ThermoFisher) respectivement, selon les instructions du fabricant. On a ajouté des cellules OT-1 stimulées en tant que cellules effectrices en un rapport effecteur sur cible de 10/1. On a fait incuber la réaction de co-culture dans un incubateur de culture tissulaire humidifié à 37 °C avec du CO2 à 5 %. Après 24 heures, on a lavé les cellules et on les a colorées avec le kit de coloration au violet fixable des cellules mortes Live/Dead (Molecular Probes, L34955). On a alors mesuré la destruction cytotoxique de cellules cibles par surveillance de la modification du rapport des cellules cibles vivantes sur les cellules non cibles par cytométrie en flux (MACSQuant® Analyzer - Miltenyi Biotec).
On a calculé le % de cytotoxicité de la manière suivante : %de cytotoxicité = (l-Rl/R2)*100 dans lequel RI = (% de cellules cibles)/(% de cellules non cibles)* 100 en présence de cellules effectrices et R2 = (% de cellules cibles)/(% de cellules non cibles)* 100 en l’absence de cellules effectrices.
III. EXEMPLES PHARMACOCINÉTIQUES
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III.l. DÉTERMINATION DE LA PERMÉABILITÉ DE L’EFFLUX DANS DES CELLULES Caco-2
Objectif. Tel que ceci est mentionné dans l'introduction, les composés de l’invention doivent présenter une pénétration du SNC limitée, le cas échéant, pour éviter les effets secondaires délétères qui peuvent se produire en cas de pénétration significative de ces comprimés dans le cerveau.
Le présent essai vise à mettre en évidence que les composés de l’invention n’ont pas de pénétration significative du SNC en démontrant qu'ils sont des substrats des transporteurs qui les évacuent du cerveau.
En effet, on sait bien dans la technique que les xénobiotiques qui sont des substrats de transporteurs tels que la glycoprotéine P ne sont pas efficaces pour traverser la barrière hémato-encéphalique, et sont ainsi moins efficaces dans le système nerveux central (Alfred H. Schinkel, « P-Glycoprotein, a gatekeeper in the blood-brain barrier », Advanced Drug Delivery Reviews 36 (1999) 179-194).
Le présent essai vise ainsi à mettre en évidence que les composés de la présente invention sont des substrats de ces transporteurs présents dans la lignée cellulaire Caco-2 et ainsi ne traversent pas la barrière hémato-encéphalique.
Matériel. Le tampon de transport (TB, pH 7,4) utilisé dans l’étude est la solution saline tamponnée de Hank (HBSS, Gibco, Cat#14025-076) avec de l’HEPES 10 mM à pH 7,4. On s’est procuré le sérum de veau fœtal (FBS) (Corning, Cat # Coming-35-076-CV, ou autres vendeurs), le milieu essentiel minimal (MEM) (Gibco, Cat # 41500-034) ainsi que ses suppléments auprès de Invitrogen (Carlsbad, CA, USA). On s’est procuré la lignée cellulaire Caco-2 (Cat # HTB-37) auprès de l’ATCC (Rockville, MD, USA). On a acheté les solvants organiques utilisés dans l’étude auprès de Sigma Aldrich (St. Louis, MO, USA).
Préparation de solutions de travail. Pour les composés de référence (fénotérol, propranolol et digoxine) et les composés de test, on a préparé des solutions intermédiaires 0,4 mM par dilution de solutions mères de DMSO de 10 mM ou autres concentrations appropriées avec du DMSO. On a préparé des solutions de dosage de 2 μΜ pour les composés de référence et les composés de test par ensemencement du volume adapté de solution intermédiaire à du TB avec et sans zosuquidar 1 μΜ. La concentration finale de DMSO n’est pas supérieure à 1 % (v/v).
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Culture de cellules Caco-2. On a cultivé des cellules Caco-2 dans un milieu MEM supplémenté de L-glutamine 2 mM, FBS à 10 %, 100 U/ml de pénicilline-G et 100 pg/ml de streptomycine. On a fait incuber les cellules à 37 °C, CO2 à 5 % et humidité relativement saturée. Après avoir atteint une confluence de 80 à 90 %, on a doucement détaché les cellules avec une solution de 0,05 % de trypsine-EDTA. On a ensemencé les cellules au passage 30-50 sur le système d’insert BD à 96 puits (Cat # 359274) à la densité de 1 x 105 cellules/cm2 et on les a cultivées pendant 21 à 28 jours avec un milieu changé tous les 4 à 5 jours.
Procédures de transport. On a préchauffé des solutions de TB et de dosage à 37 °C avant l’essai de transport. On a lavé la monocouche cellulaire deux fois avec du HBSS contenant de l'HEPES 10 mM. Pour l'essai de transport directionnel A-B (apical à basolatéral), on a ajouté 75 μΐ de solution d’essai au puits apical. On a rempli chaque puits basolatéral avec du TB 250 μΐ. Pour l'essai de transport directionnel B-A (basolatéral à apical), on ajoute 250 μΐ de solution d'essai au puits basolatéral après le remplissage de chaque puits apical avec du 75 μΐ de TB. On a testé le(s) composé(s) de test et la digoxine à 2μΜ en présence ou en l'absence de zosuquidar 1 μΜ de façon bidirectionnelle en double. On a testé l’aténolol et le propanol à 2 μΜ en l’absence de zosuquidar dans la direction A à B en double. On a fait incuber les plaques pendant 120 minutes à 37 C 0 avec du CO2 à 5 % et une humidité saturée. Les échantillons au moment zéro sont générés en mélangeant 50 μΐ de solution d’essai initiale de composé de test ou de composé de référence avec 100 μΐ de TB et 250 μΐ de solution de trempe (acétonitrile (ACN) ou autre solvant approprié avec étalon(s) inteme(s), sur la base du développement du procédé bioanalytique). À 120 minutes, on a collecté 150 μΐ de solution de chacun des puits receveurs A-B suivi par l’ajout de 250 μΐ de solution de trempe pour obtenir un échantillon receveur A-B. Et pour les autres échantillons (donneur A-B, donneur et receveur B-A), on a collecté 50 μΐ de solution de chaque puits correspondant suivi par l’ajout de 250 μΐ de solution de trempe et 100 μΐ de TB. On a soumis tous les échantillons à un vortex et on les a centrifugés à un vortex à 3 220 g pendant 20 minutes. Ensuite, on a dilué le surnageant avec de l’eau ultra pure pour l'analyse par CL-SM/SM. On a déterminé les concentrations du composé de test dans tous les échantillons par CL-SM/SM et on les a exprimées comme le rapport d'aire de pic de l'analyte sur l'étalon interne.
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La concentration des échantillons est exprimée en utilisant le rapport d'aire de pic de l'analyte sur l’étalon interne (analyte/IS).
Le coefficient de perméabilité apparente (Papp) est calculé en utilisant l’équation suivante :
Papp=VR/(aire*durée)*(CR/Co) dans laquelle Vr est le volume de la solution dans la chambre du receveur (0,075 ml du côté apical, 0,25 ml du côté basolatéral) ; Aire est faire de surface pour le transport, en d’autres termes 0,0804 cm2 pour l’aire de la monocouche ; Durée est la durée d'incubation, exprimée en secondes, 2 h = 2 x 3600 s ; Co est la concentration initiale dans la chambre de donneur ; CR est la concentration finale dans la chambre de receveur.
Le rapport d'efflux est calculé en utilisant l'équation suivante :
rapport d’efflux = Papp (A-B)ZPapp(B-A) où Papp (A-B) et Papp (B-A) sont les valeurs Papp du composé dans le transport directionnel apical-basolatéral et basolatéral-apical, respectivement.
Résultats. Les composés sont généralement considérés comme étant des substrats de la glycoprotéine P lorsque la valeur du rapport d’efflux est > 3. Les composés de la présente invention ont typiquement des rapports d’efflux > 3, tel que ceci est mis en évidence dans le tableau 3 ci-dessous.
Tableau 3
Composés Rapport d’efflux
3 53
4 8
5 >340
7 >500
8 >400
9 >300
10 >900
11 >600
194
BE2018/0113
12 > 140
13 > 100
14 >900
18 >80
19 > 110
20 >300
21 >150
IIL2. DÉTERMINATION DE LA CONCENTRATION EN ANTAGONISTES A2A DANS LE CERVEAU ET LE LIQUIDE CÉPHALORACHIDIEN PAR RAPPORT AU PLASMA
Objectif. Le présent dosage vise à mettre en évidence que les composés de l'invention n'ont pas de pénétration significative du SNC par détermination de la concentration de ces composés dans le cerveau et le liquide céphalorachidien (LCR) par rapport au plasma.
Procédé. On a administré à des souris Balb-c de 7 à 9 semaines (obtenues auprès de SLAC Laboratory Animal Co. Ltd., Shanghaï, Chine ou SIPPR-B&K Laboratory Animal Co. Ltd., Shanghaï, Chine) une dose orale de 10 mg/kg, sous la forme d’une suspension à 1,00 mg/ml dans du DMSO à 10 %/solutol à 10 %/eau à 80 %, ajustée à pH 3-4 (suspension opaque homogène).
On a mis les animaux à jeun au moins 12 heures avant l'administration. Tous les animaux avaient accès à un régime pour rongeurs certifié (Catalog # MOI-F, SLAC Laboratory Animal Cl. Ltd., Shanghaï, Chine) ad libitum 4 heures après la dose. On a réalisé des prélèvements en série (environ 30 μΐ par point temporel) de la veine sous-mandibulaire ou saphène. On a transféré ces échantillons dans des tubes de microcentrifugation pré-refroidis contenant 2 μΐ de K2EDTA (0,5 M) en tant qu’anticoagulant et on les a placés sur de la glace mouillée pour un traitement supplémentaire. Immédiatement après le prélèvement de sang, on a récolté le cerveau total immédiatement aux points temporels désignés. Aux points temporels sélectionnés post-dose, on a collecté le LCR de la citerne cérébro-médullaire.
On a traité les échantillons de sang pour obtenir le plasma par centrifugation à approximativement 4 °C, 3 000 g 15 minutes dans la demi-heure qui a suivi la
195
BE2018/0113 collecte. On a stocké les échantillons de plasma dans des tubes en polypropylène, on les a rapidement congelés sur de la glace sèche et maintenus à -70 °c jusqu’à l’analyse par CL/SM/SM. On a pesé les échantillons de cerveau, on les a rincés dans l'eau distillée froide pour éliminer le sang, et homogénéisé en utilisant de l’eau prérefroidie au rapport de 1/4 (1 g de cerveau utilisait 4 ml d’eau). L’homogénéisation de cerveau a été maintenue à -70 °C jusqu'à l'analyse de CL/SMSM. On a rapidement congelé le LCR sur de la glace sèche et on l’a maintenu à -70 °c jusqu’à l’analyse par CL/SM/SM.
III.3. DÉTERMINATION DE L'ACTIVITÉ DU SNC PAR UN ESSAI DE LOCOMOTION
Objectif. Outre les effets immunosuppresseurs de l’adénosine, il a également été établi que l’adénosine modulait les fonctions neuronales via son interaction avec A2AR dans le système nerveux central. Cette interaction médie une partie de la voie de la dopamine qui est impliquée dans le mouvement. La prévention de cette signalisation dans le cerveau, par des composés antagonistes d’A2AR pénétrant largement dans le cerveau tels que le préladénant (initialement synthétisé pour la prévention de la maladie de Parkinson), s’est évérée induire une hyper locomotion chez les animaux. Ceci pourrait potentiellement poser un problème avec les composés qui ont été conçus pour le traitement de la maladie de Parkinson (comme le préladénant) qui sont réorientés vers l'immunothérapie anticancéreuse.
Le présent essai vise à mettre en évidence que les composés de l'invention n'ont pas d'activité significative sur le SNC en utilisant un procédé publié par Hodgson et al. (J. Pharma. And Exp. Thera. 2009). Le principe de cet essai est que CGS21680, un analogue de l’adénosine spécifique d’A2AR pénétrant dans le cerveau, induit l'immobilité (hypolocomotion) en quelques minutes après une injection sous-cutanée (s.c.) chez les souris. Par conséquent, le traitement d’une souris avec un antagoniste d’A2AR pénétrant dans le cerveau avant le traitement avec CGS21680 empêchera l'hypolocomotion.
On a comparé le préladénant, un composé pénétrant dans le cerveau de référence, aux composés de la présente invention à différentes concentrations per os (PO) pour leur effet sur l'immobilité induite par CGS21680.
196
BE2018/0113
Procédés. On a administré les composés 30 minutes avant CGS21680 et on a surveillé la locomotion pendant une période de 30 minutes. On a évalué l’immobilité des souris, en utilisant une plage de scores décrite dans le tableau 4.
Tableau 4. Score de locomotion
Score Description
0 Totalement actives - alertes, courant autour de la cage, se dressent sur les pattes arrière, s’étirent, grimpent, creusent, rongent, mangent
+ Actives - alertes, courent localement, creusent, se dressent sur les pattes arrière, s’étirent, rongent
H—F Activité limitée - marchent localement par intermittence, rongent, léthargique, un peu voûtées
+++ Activité drastiquement réduite/somnolence - se dressent sur les pattes arrières et rongent par intermittence, pas de marche, léthargiques, yeux partiellement fermés, voûtées
++++ Pas d’activité/sommeil profond - pas de mouvement, yeux fermés, tressaillements
BE2018/0113

Claims (13)

  1. REVENDICATIONS
    1. Composé de formule (I) :
    Figure BE1026602B1_C0001
    ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
    X représente N ou CH ;
    Y représente N ou C-RB dans lequel RB est lié à RA ;
    RA représente H, CH3 ou RA est lié à RB de manière à ce que -RA-RB- représente -C(=O)-N(CH3)-, -C(=O)-S-, -CH=N- ou -N=CH- ;
    R1 représente H, halo, alkyle, hétérocyclyle, alcoxy, cycloalkyloxy, hétérocyclyloxy, carbonyle, alkylcarbonyle, aminocarbonyle, hydroxycarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonyle, aminosulfonyle, hétérocyclylsulfonyle, alkylsulfonimidoyle, carbonylamino, sulfonylamino ou alkylsulfonealkyle ;
    lesdits substituants étant facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle,
    198
    BE2018/0113 alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle ;
    R2 représente H, halo, alkyle, hétérocyclyle, alcoxy, cycloalkyloxy, hétérocyclyloxy, carbonyle, alkylcarbonyle, aminocarbonyle, hydroxycarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfonyle, aminosulfonyle, hétérocyclylsulfonyle, alkylsulfonimidoyle, carbonylamino, sulfonylamino, ou alkylsulfonealkyle ;
    lesdits substituants étant facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle ;
    ou R1 et R2 foment conjointement avec les atomes auxquels ils sont liés un cycle aryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons, un cycle cycloalkyle à 5 ou 6 chaînons ou un cycle hétérocyclyle à 5 ou 6 chaînons ; facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle,
    199
    BE2018/0113 alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle ;
    R3 représente H ou halo, de préférence H ou F ;
    R4 représente H ou halo, de préférence H ou F ;
    R5 représente H ou halo, de préférence H ou F ; et
    R6 représente un hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons ou un aryle à 5 ou 6 chaînons, dans lequel les groupes hétéroaryle ou aryle sont facultativement substitués par un ou plusieurs substituants sélectionnés parmi un alkyle en Cl à C6 (de préférence méthyle) et halo (de préférence fluoro ou chloro) ; de préférence R1 représente un hétéroaryle à 5 chaînons ; de manière davantage préférée R1 représente un furyle ;
    à condition que lorsque Y représente C-RB dans lequel RB est lié à RA de telle sorte que -Ra-Rb- représente -C(=O)-S-, alors X ne soit pas N.
  2. 2. Composé selon la revendication 1, de formule (Γ)
    Figure BE1026602B1_C0002
    ou un sel ou un solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci dans lequel X, Y, Ra, R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1.
  3. 3. Composé selon la revendication 1 ou la revendication 2, de formule (1-1), (I2), (1-3), (1-4), (1-5), (1-6), (1-7), (1-8), (1-9), (1-10) ou (1-11)
    200
    BE2018/0113
    Figure BE1026602B1_C0003
    Figure BE1026602B1_C0004
    (i-i)
    Figure BE1026602B1_C0005
    Figure BE1026602B1_C0006
    (Μ)
    Figure BE1026602B1_C0007
    (1-6)
    Figure BE1026602B1_C0008
    ch3
    Figure BE1026602B1_C0009
    Figure BE1026602B1_C0010
    Figure BE1026602B1_C0011
    ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1.
  4. 4.
    Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, de formule (I-a)
    201
    BE2018/0113
    Figure BE1026602B1_C0012
    ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel : X, Y, Ra, et R3 sont tels que définis dans la revendication 1 ; et
    R1’ représente un groupe alkyle ou hétérocyclyle substitué par un ou plusieurs groupes sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.
  5. 5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, de formule (I-b)
    Figure BE1026602B1_C0013
    202
    BE2018/0113 ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
    X, Y, RA et R3 sont tels que définis dans la revendication 1 ;
    R1 représente H ou halo, de préférence H ou F ; et
    R2’ représente un groupe alkyle ou hétérocyclyle substitué par un ou plusieurs groupes sélectionnés parmi oxo, halo, hydroxy, cyano, alkyle, alcényle, aldéhyde, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcyne, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxyde, alkylsulfoxydealkyle, alkylsulfonyle et alkylsulfonealkyle.
  6. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, de formule (I-c) ou (I-d)
    Figure BE1026602B1_C0014
    ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
    203
    BE2018/0113
    X, Y, Ra et R3 sont tels que définis dans la revendication 1 ;
    R7 * * 1 représente H ou halo, de préférence H ou F ;
    R2 représente H ou halo, de préférence H ou F ;
    R11 ou Rlu représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène, un groupe hydroxy, alkyle, alcényle, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcynealkyle, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxydealkyle ou alkylsulfonealkyle ; et R21 ou R2n représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène, un groupe hydroxy, alkyle, alcényle, hétérocyclylalkyle, hydroxyalkyle, dihydroxyalkyle, hydroxyalkylaminoalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, (hétérocyclyl)(alkyl)aminoalkyle, hétérocyclyle, hétéroaryle, alkylhétéroaryle, alcynealkyle, alcoxy, amino, dialkylamino, aminoalkylcarbonylamino, aminocarbonylalkylamino, (aminocarbonylalkyl)(alkyl)amino, alcénylcarbonylamino, hydroxycarbonyle, alkyloxycarbonyle, aminocarbonyle, aminoalkylaminocarbonyle, alkylaminoalkylaminocarbonyle, dialkylaminoalkylaminocarbonyle, hétérocyclylalkylaminocarbonyle, (alkylaminoalkyl)(alkyl)aminocarbonyle, alkylaminoalkylcarbonyle, dialkylaminoalkylcarbonyle, hétérocyclylcarbonyle, alcénylcarbonyle, alcynylcarbonyle, alkylsulfoxydealkyle ou alkylsulfonealkyle.
  7. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, sélectionné dans le groupe constitué des :
    (S)-N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)2-(furan-2-yl)-N5-méthyl-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a][ 1,3,5]triazine-5,7-diamine ;
    (R)-N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-N5-méthyl-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a][ 1,3,5]triazine-5,7-diamine ;
    204
    BE2018/0113
    5-(4-(2-(5-amino-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-2-oxo- 1Η-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin3(2H)-yl)éthyl)pipérazin- l-yl)-2,4-difluoro-N-méthylbcnzamide ;
    5-(4-(2-(5-amino-2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e] [ 1,2,4]triazolo[ 1,5 -c]pyrimidin7-yl)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluoro-N-méthylbenzamide ;
    N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2(faran-2-yl)-N5-méthyl-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a][ 1,3,5]triazine-5,7-diamine ;
    N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfonyl)éthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5-a][ 1,3,5]triazine-5,7-diamine ;
    (S)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfmyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one ;
    (R)-5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(fiiran-2-yl)-1 -méthyl-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfbnyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one ;
    (S)-N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)2-(furan-2-yl)-[ l,2,4]triazolo[ 1,5-a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine ;
    (R)-N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfmyl)éthoxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazine-5,7-diamine ;
    (S)-7-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfmyl)éthoxy)phényl)pipérazm-l-yl)éthyl)2-(furan-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5-amine ;
    (R)-7-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)2-(fiiran-2-yl)-7H-pyrazolo[4,3-e][l,2,4]triazolo[l,5-c]pyrimidin-5-amine ;
    1-oxyde de (1 S,4S)-4-(5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l ,2,4]triazolo[ 1,5a] [ 1,3,5]triazin-5-yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophénoxy)tetrahydro2H-thiopyrane ;
    1-oxyde de 4-(5-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-2,4-difluorophényl)thiomorpholine ;
    (R)-N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(méthylsulfinyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2-(furan2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][1,3,5]triazine-5,7-diamine ;
    (S)-N5-(2-(4-(2,4-difluoro-5-(méthylsulfmyl)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)-2-(furan2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5 -a] [ 1,3,5]triazine-5,7-diamine ;
    (4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[l,2,4]triazolo[l,5-a][l,3,5]triazin-5yl)amino)éthyl)pipérazin-1 -yl)-3 -fluorophényl)( 1 -oxydothiomorpholino)méthanone ;
    205
    BE2018/0113
    1 -oxyde de (1 S,4S)-4-(4-(4-(2-((7-amino-2-(furan-2-yl)-[ 1,2,4]triazolo[ 1,5a][l,3,5]triazin-5-yl)amino)éthyl)pipérazin-l-yl)-3-fluorophénoxy)tetrahydro-2Hthiopyrane ;
    5-amino-3-(2-(4-(2-fluoro-4-(2-(méthylsulfinyl)éthoxy)phényl)pipérazin-l-yl)éthyl)8-(furan-2-yl)-l-méthyl-lH-[l,2,4]triazolo[5,l-i]purin-2(3H)-one ;
    5-amino-3-(2-(4-(2,4-difluoro-5-((2-oxopyrrolidin-3-yl)oxy)phényl)pipérazin-lyl)éthyl)-8-(furan-2-yl)-1 -méthyl-1 H-[ 1,2,4]triazolo[5,1 -i]purin-2(3H)-one ;
    et les sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables de celui-ci.
  8. 8. Composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et au moins un vecteur pharmaceutiquement acceptable.
  9. 9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour son utilisation en tant que médicament.
  10. 10. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention du cancer.
  11. 11. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 ou un sel ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour son utilisation en tant qu’inhibiteur d’A2A.
  12. 12. Procédé de préparation d’un composé de formule (Γ) selon l’une quelconque des revendications 1 à 7 ou d’un sel ou d’un solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, caractérisé en ce qu’il comprend le couplage entre l'intermédiaire amine de formule (A)
    206
    BE2018/0113
    Figure BE1026602B1_C0015
    dans lequel R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1 ; et l’intermédiaire de formule (B)
    Figure BE1026602B1_C0016
    dans lequel X, Y, RA et R6 sont tels que définis dans la revendication 1 et Z représente halo, alkylsulfonyloxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou 10 arylsulfonyloxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone.
  13. 13. Procédé de préparation d’un composé de formule (I) selon l’une quelconque des revendications 1 à 7 ou d’un sel ou d’un solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, caractérisé en ce qu’il comprend le couplage entre l'intermédiaire amine 15 de formule (A)
    Figure BE1026602B1_C0017
    207
    BE2018/0113 dans lequel R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1 ; et l’intermédiaire de formule (C)
    Figure BE1026602B1_C0018
    dans lequel X, Y, RA et R6 sont tels que définis dans la revendication 1.
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