RO106953B1

RO106953B1 - COMPRIMATE CU COLESTIRAMINã ©I PROCEDEU DE OB¦INERE A ACESTORA

Info

Publication number: RO106953B1
Application number: RO144462A
Authority: RO
Inventors: Robert Bequette; Bruce Abonenberger; Claude Egallian; John Reckelhoff
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1989-03-16
Filing date: 1990-03-15
Publication date: 1993-08-30
Also published as: DE69022452D1; FI92464B; EG19669A; JPH03236326A; EP0387885A3; GR3017460T3; PL163301B1; AU5136790A; ZW1890A1; PT93452B; AU617601B2; CY1899A; HK51396A; DD292837A5; FI92464C; BG91463A; KR900013946A; RU2069558C1; NO901183D0; DE69022452T2

Description

Prezenta invenție se referă la comprimate cu colestirâmină și procedeul de obținere a acestora.

Colestiramina este clorură de rășină bazică schimbătoare de anioni și este un agent reducător de colesterol, destinat pentru administrarea orală. Cu toate că colestiramina este destul de hidrofîlâ, ea este insolubilă în apă și nu este absorbită în tractul digestiv. Pulberea nu este luată ca atare, ci amestecată întotdeauna cu apă sau alte fluide înainte de a fi ingerată. Doza pentru adulți recomandată este de 4 g (de luat de la o dată la 6 ori pe zi). Pulberea este divizată în pachețele de 9 g (din care 4 g sunt din rășină de colestiramină, relativ anhidră, și restul de 5 g cuprinde alți aditivi, ca, zaharoză, ingrediente de aromatizare și altele, pentru a face pulberea mai buna la gust).

Este de dorit ca rășina de colestiramină să poată fi condiționată sub formă de tablete, eliminând prin aceasta necesitatea de amestecare a pulberii în apă înaintea ingerării și adăugarea de material suplimentar pentru a face produsul mai bun la gust. Este și mai de dorit dacă rășina de colestiramina se va comprima direct în tablete, întrucât comprimarea directă este pe departe metoda de tabletare dorită, în comparație cu metodele de granulare umede sau uscate. Un foarte limitat număr de substanțe farmaceutice posedă suficientă duritate de coeziune și capacitate de curgere care să permită comprimarea directă, fără granulare prealabilă. Intr-adevăr, se estimează că numai circa 20% din materialele folosite pentru tabletare în domeniul farmaceutic se pot comprima direct. Pentru a folosi această metodă, în mai mare măsură, mult mai multe materiale se modifică fie prin tratarea materialului într-un mod special în primele stadii de preparare, fie prin adăugarea unui agent de comprimare direct care se amestecă cu substanța activă și care formează un amestec ce curge ușor și se poate comprima. Este de dorit să se poată comprima direct rășina de colestiramina în tabletă, fără adăugarea unui agent de comprimare directă. Chiar dacă comprimarea directă de colestiraminâ s-ar face cu succes în tabletă, există totuși o problemă suplimentară care trebuie să fie rezolvată, întrucât colestiramina este extrem de higroscopică, ceea ce face ca tabletele de colestiramina să fie foarte greu de înghițit. O tabletă de colestiramină introdusă în gură se umflă repede, absorbind cu ușurință umiditatea existentă în gură. Ca urmare, devine o gură foarte uscată, tableta aderă de limbă și astfel nu poate fi înghițită în mod confortabil. în consecință, este de dorit ca tableta să poată fi acoperită, pentru a o face mai ușor de înghițit.

Comprimatele de colestirâmină, conform cu invenția de față, sunt constituite dintr-un miez comprimat, ce are duritatea de 18 ... 26 SCU, format din aglomerate de colestirâmină ce au densitatea de 0,45 ... 0,50 g/ml și umiditate de 8 ... 14%, care sunt formate din particule mici de formă neregulată, cu muchii crestate, având relativ puține suprafețe mari netede sau plate și dintr-un înveliș exterior, constituit din

60.. .95% părți, de preferință 80%, acid stearic, 5 ... 40%, de preferință 5%, polietilenglicol. Procedeul de obținere al comprimatelor de colestirâmină constă în aceea că mărgelele umede de colestirâmină sunt trecute printr-un micropulverizator, după care se usucă Ia 48 ... 58°C, până la obținerea unui conținut în umiditate de

8.. .14% și apoi prelucrate în vederea obținerii aglomeratelor de colestirâmină.

încercările pentru acoperirea tabletelor de colestiramina au dificultăți, deoarece învelișurile cuprind, în mod normal, fie apă, fie un solvent organic. Este imposibil să se acopere tabletele de colestirâmină cu un înveliș pe bază de apă, deoarece table tele higroscopice se vor umfla în timpul procesului de acoperire. Cu toate câ nu este dificil să se acopere colestiramina cu un înveliș pe bază de solvent, aceasta are o afinitate pentru solventul care este reținut chiar după procesele de uscare. Rășina de colestiramina reține solventul în matricea de tabletă ca atare în cantități în general considerate ca neacceptabile. Astfel de solvenți cuprind adeseori un alcool (de pildă, etanol) și clorură de metilen. în timp ce alcoolul reținut poate fi acceptabil, clorură de metilen reținută nu este de dorit. Astfel, există necesitatea pentru a acoperi colestiramina cu un solvent care să nu fie nici apă și nici solvent și care să confere coiestiraminei capacitatea de a fi înghițită cu ușurință.

Sunt cunoscute compoziții de acoperire a coiestiraminei ce cuprind 60 ... 90% în greutate polietilenglicol cu greutate moleculară de 1000-9000 și 10 ... 40% în greutate una sau mai multe rășini și gume sintetice sau naturale, care sunt miscibile într-o soluție de polietilenglicol la temperatura de 45 ... 200°C. Ca metodă de aplicare se procedează la răsturnarea tabletelor într-un recipient rotativ de acoperire, preîncălzirea și menținerea tabletelor la 30 ... 40°C, aplicarea continuă a compoziției topite la temperatura de

6O...13O°C pe tablete până ce se obține grosimea dorită a învelișului și apoi rostogolirea tabletelor pentru întărirea învelișului.

De asemenea, se mai cunoaște folosirea unor materiale (în număr de 17) care cuprind acid stearic ce sunt capabile să modifice unele compoziții, cum ar fi, o bază fierbinte ce cuprinde fie 10% șelac și 90% polietilenglicol, fie 20% șelac și 80% polietilenglicol. Materialul respectiv se adaugă individual în cele două compoziții de bază fierbinte în cantitate de 10% din compoziția totală. Aceste compoziții modificate se aplică pe tablete de colestiramina. Ca aditivi cei mai buni, care aduc 0 îmbunătățire, sunt uleiul de ricin, untul de cacao sau miristatul de izopropil.

Propilenglicolul are un gust arzător, oarecum neplăcut. S-a constatat că un conținut mare de polietileftglicoi în învelișurile de tablete dau tabletelor un aspect aspru sau testură grosolană. în afară de aceasta, mărirea conținutului de polietilenglicol dincolo de anumite procente face să scadă durabilitatea învelișului (pusă în evidență prin sfărâmarea observată în timpul manipulării). în general, polietilenglicolul nu se folosește în învelișul de tablete în concentrații mari din cauza gustului și a mirosului necorespunzător. Astfel, este de dorit să se formuleze un înveliș liber de solvent, care să elimine dezavantajele ce rezultă din nivelurile mari de 'polietilenglicol.

Se dă în continuare un exemplu de realizare a invenției:

Mărgelele de colestiramină umede (circa 70% apă) se macină într-o moară cu ciocane, în starea lor umedă. Materialul brut de mărgele de colestiramină deosebit de preferat este rășina DOWEX 1-X2 (în invenție mărgele DOWEX). Aceste mărgele sunt în general de formă sferică și sunt puține mărgele care au suprafața sfărâmată. Se mai pot folosi mărgele de colestiramină AMBERLITE XE-268P, dar particule de colestiramină preparate din acestea, conform cu procedeul de față, necesită forță de comprimare mult mai mare pentru a da tablete durabile. Mărgelele de AMBERLITE sunt, de asemenea, în general, sferice ca formă, dar se disting de mărgelele DOWEX prin aceea câ mărgelele de AMBERLITE sunt sparte dând, aproximativ, semisfere de mărgele având suprafețe relativ mari, netede, plate pe mărimea spărturii, în timp ce mărgelele DOWEX nu prezintă spărturi vizibile, cu mărgele având suprafețele parțial sparte. Mărgelele se trec printr-un micropulverizator de tip 2-DH sau 1SH. Moara este prevăzută cu s

o sită cu deschidere de 1/4 și 6 intrări deschise pe camera de măcinare. Mai pot fi folosite și alte tipuri de echipament de măcinare obișnuit, ajustate în mod precis.

Materialul de mărgele din moara cu ciocan se usucă apoi la conținutul dorit de umiditate de circa 8 la circa 14% în greutate, de preferință, de circa 9 la circa 13% în greutate și, mai ales, de circa 12 la 13% întru-un pat fluidizant sau alt echipament de uscare. Dacă se usucă materialul măcinat, în pat fluidizant, temperatura la intrare trebuie să fie, de preferință, de 48 la 58°C, și, mai ales, de 53°C. Este posibil, însă, să se efectueze uscarea și la alte temperaturi decât cele arătate mai sus. De pildă, temperaturi mai mari de 58°C se pot folosi la pornirea procesului de uscare, dar trebuie să descrească până la 48 ... 58°C dacă conținutul de umiditate al materialului se apropie de

8...14%. Dacă nu se reduce temperatura, va rezulta descompunerea rășinii cu formare de trimetilamină. Se pot folosi temperaturi sub 48°C, dar acestea vor prelungi timpul de uscare și, în consecin-

A ță, nu sunt economic posibile. In timpul uscării, materialul măcinat are tendința să formeze cocoloașe, dar este adus la mărimea de particule aglomerate de colestiramină dorită, prin folosirea unui dispozitiv prevăzut cu o placă ce are, ciocane de impact și acționată cu viteză mare. Se pot folosi, de asemenea, și alte mori, care sunt utilizate la prepararea particulelor. Uscarea este foarte importantă, pentru obținerea de tablete cu durabilitate potrivită. De pildă, cum se vede în fig.l, dacă materialul măcinat descris mai sus- are un conținut de umiditate de circa 9%, 3000 kg presiune comprimare dau o tabletă cu o duritate de circa 5 SCU. Dacă conținutul de umiditate este mărit la circa 12,5%, la aceeași comprimare, rezultă o tabletă cu o duritate de circa 14 SCU. Mărirea presiunii la 4000...

...6000 kg, dă tablete cu o duritate de circa 18 ... 22 SCU (care se găsește în intervalul de 18 ... 26 SCU dorit pentru producerea la scară mare). Mărirea conținutului de umiditate peste circa 12,5% dă diferențe mici la duritate, la o forță de comprimare de 6000 kg și chiar și mai mare. Conținutul de umiditate de peste circa 14% poate da probleme de lubrifiere în timpul comprimării. în mod obișnuit, particule de colestiramină care au fost uscate la un conținut de umiditate sub intervalele preferate, se pot reumezi până la intervalele preferate, pentru a da comprimabilitate similară cu cea a particulelor care nu au fost uscate (după cum s-a arătat în fig.2 și 4). Prin adăugarea unui lubrifiant, ca, stearat de magneziu, se ajută la facilitarea ejecției tabletelor din matrițe după comprimare și prevenirea lipirii tabletelor de suprafețele de comprimare. O cantitate de circa 0,3% în greutate a dat rezultate acceptabile, cantități mai mari având tendință să scadă valorile de duritate. La particulele de colestiramină direct comprimabile se pot adăuga, eventual, și alți diluanți, dar aceștia nu sunt necesari, deoarece o tabletă miez amestecată cu colestiramină, având conținutul de umiditate descris mai sus este suficient de comprimabilă pentru a da tabletelor miez acceptabile. în afară de aceasta, prezența de alți diluanți poate să prezinte un efect nefavorabil asupra durității, dezintegrării și/sau stabilității. Alți diluanți pot fi amidon de porumb pregelatinizat, monohidrat de lactoză, celuloză microcristalină, fosfat de calciu, amidon de porumb negelatinizat și dextrină. Formularea de tabletă miez poate să conțină, de asemenea, agenți de dezintegrare, adică substanțe care ușurează dezintegrarea tabletei în prezență de apă sau fluide biologice și astfel grăbesc liberarea de substanțe active. Tableta miez amestecată poate să conțină, de asemenea, agent de alunecare, care sunt compuși folosiți să îmbunătățească curgerea amestecului de tabletă miez și să minimalizeze variația greutății tabletei. Adăugarea acestor ingrediente suplimentare este cunoscută specialiștilor în materie și, de asemenea, determinarea cantităților optime este binecunoscută. Tabletele se prepară prin comprimarea unui amestec de colestiramină (99, 7%) și stearat de magneziu (0,3%) în tablete sub .formă de capsulă de 0,360 inch x 0,835 inch, cântărind circa 1120 mg fiecare. Compoziția topită de acoperire, constând din 80% acid stearic, 15% ulei de soia parțial hidrogenat și 5% polietilenglicol 3350 (greutatea moleculară 30151+3685), se prepară prin combinarea componentelor într-un recipient și încălzirea sa la o temperatură de 90+100°C, cu agitare, pentru a forma un amestec topit uniform. Circa 6000 tablete (6,7 kg) se introduc întru-un vas de 24 inch și se încălzesc la o temperatură de 40+45°C, prin introducerea de aer încălzit în recipient. Tabletele încălzite se rostogolesc apoi în recipient cu 10 tur/min, unde aerul este încălzit și se acoperă cu materialul de acoperire topit. Aparatura folosită pentru aplicarea învelișului pe tabletă constă dintr-un sistem încălzit de conductă de pompare/transfer, conectat la un sistem de stropire pneumatic cu 4 ajutaje. Aerul încălzit la 110+120°C se aduce în sistemul de stropire pentru încălzirea ajutajelor și pulverizarea materialelor de acoperire topit. Aplicarea învelișului continuă până ce s-a acoperit un strat cântărind circa 130 mg pe tabletă. Această aplicare necesită 40+45 min. Tabletele acoperite se rostogolesc apoi și se răcesc timp de circa 10 min.

Procedeul pentru prepararea de aglomerate de colestiramină (din mărgele de colestiramină) care se pot comprima direct în tablete cuprinde: trecerea mărgelelor umede printr-un micropulverizator de moară cu ciocane pentru măcinarea mărgelelor, uscarea mărgelelor măcinate la 48+58°C până la un nivel de umiditate de 8 la 14% în greutate și formarea materialului uscat care să dea aglomerate de colestiramină ce se pot comprima direct în tablete, aceste aglomerate fiind de formă neregulate și colțuroase, cu suprafețe plate relativ puține. Aglomeratele de colestiramină, împreună cu unele ingrediente suplimentare, se amestecă și se tabletează folosind mijloace de tabletare obișnuite și cunoscute specialiștilor în materie. După cum s-a arătat mai sus, colestiramină este higroscopică și de aceea trebuie să fie acoperită pentru a putea să fie înghițită. Din nefericire, nu se pot folosi metode obișnuite de acoperire (solvent apos și organici), deoarece rășina are o mare afinitate pentru solvenți. în consecință, s-a creat un nou înveliș care să poată aplica ca o topitură fierbinte și care la răcire să dea un înveliș cu aspect ceros, care ușurează înghițirea prin întârzierea ușoară a dezintegrării tabletei. învelișul are un punct de topire de circa 55+60°C. învelișul cuprinde de la circa 60 la 95% în greutate acid stearic și de la circa 5 la 40% în greutate polietilenglicol, care conferă capacitatea de amestecare cu apă. De preferință, învelișul cuprinde 80 la 95% în greutate acid stearic și de la 5 la 20% în greutate polietilenglicol. Eventual, învelișul mai poate conține de la circa 10 la 20% în greutate ulei vegetal parțial hidrogenat, ca, ulei de fasole soia, de semințe de bumbac, etc. Adăugarea din ultimul ingredient dă o tabletă acoperită cu formă și muchii mai bine definite. Un înveliș deosebit de bun cuprinde 80% acid stearic, circa 15% ulei de soia parțial hidrogenat și circa 5% polietilengliA col. învelișul mai poate să conțină bineînțeles și alți aditivi, ca, agenți de colorare, de aromatizare și de prelucrare, care sunt bine cunoscuți specialiștilor în materie.

Procedeul general pentru aplicarea învelișului constă din topirea și amestecarea ingredientelor de acoperire, preîncâlzirea tabletelor și aplicarea învelișului topit cu ajutorul unei aparaturi de stropire până ce se aplică un strat suficient să producă timpul de dezintegrare dorit al tabletei. în general, un înveliș de circa 50+150 mg/g tabletă este satisfăcător, având o greutate preferată medie a învelișului cu 80+100 mg. Echipamentul de bază pentru acest proces cuprinde un vas de acoperire, o aparatură încălzită pentru topirea și pomparea/recircularea materialelor de acoperire și un sistem de stropire ce folosește aer de pulverizare încălzit pentru aplicarea materialelor de acoperire.

Pentru o mai bună înțelegere a invenției mai arătăm și următoarele:

Aglomeratele de colestiramină sunt făcute din numeroase fragmente mici, de formă neregulată, colțuroase, cu suprafețe relativ puțin netede sau plate, cu un conținut de umiditate cuprins între circa 8 și circa 14% în greutate. S-a constatat că particule aglomerate de colestiramină cu formă deosebită și conținut de apă sunt direct comprimabile în tablete farmaceutice cu valori de duritate acceptabile, în mod deosebit, s-a constatat că particule de colestiramină sunt direct comprimabile atunci când sunt constituite din particule aglomerate preparate din numeroase fragmente mici de formă neregulată, colțuroasă, având puține suprafețe, chiar dacă sunt netede sau plate și cu un conținut de umiditate de circa 8 Ia 14% în greutate. Densitatea în vrac a particulelor aglomerate este de circa 0,35+0,37 g/mt, când sunt afanate, si de circa 0,45+0,50 g/ml, când sunt scuturate.

în fig.l ... 11 se relevă următoarele:

- fig.l ia 4 reprezintă grafice care arată relația dintre conținutul de umiditate, forța de comprimare și duritatea medie a tabletelor de colestiramină, preparate conform cu invenția de față;

- fig.5 este un grafic care arată relația io dintre forța de comprimare și duritatea medie a tabletei; pentru tablete de colestiramină preparate din aglomerate de colestiramină (ΖΘ620), în conformitate cu invenția de față, față de tablete de colestiramină preparate din particule de colestiramină (R1734), nu conform cu invenția de față;

- fig.6 este un grafic care arată relația dintre forța de comprimare și duritatea medie a tabletei pentru tablete de colestiramină direct comprimate, preparate din aglomerate de colestiramină ZO620 și aglomerate de Amberlite obținute din șiruri de mărgele de Dowex 1-X2 și Amberlite ZE-268P, în conformitate cu invenția de față, și particule de rășină de pulbere de Amberlite XE-268P (R1734);

- fig. 7 este o fotomicrografie de fascicul electronic de explorare a șirurilor de mărgele de colestiramină Dowex 1-X2, care se pot prepara conform cu invenția de față, pentru a obține aglomerate de colestiramină (fig.9) și care se pot comprima direct, conform cu invenția de față;

- fig.8 este o fotomicrografie de fascicul electronic de explorare a șirurilor de mărgele de colestiramină de Amberlite XE-268P, care se pot obține conform invenției de față, pentru a obține aglomerate de colestiramină (fig. 10) și care se pot comprima direct, conform cu invenția de fața;

- fig.9 este o fotomicrografie de fascicul electronic de explorare a rășinii de colestiramină Dowex 1-X2, care se poate comprima direct în tabletă, conform cu invenția de față;

- fig.10, este o fotomicrografie de fascicul electronic de explorare a aglomeratelor preparate din șiruri de mărgele de rășină Amberlite X2-268P, care se pot comprima direct în tabletă, în conformitate cu invenția de față;

- fig. 11 este o fotomicrografie de fascicul electronic de explorare a particulelor de rășină pulverulentă de colestiramină Am berlite XE-268P, în aceasta R1734, care nu pot fi direct comprimate.

După cum s-a expus mai sus, colestiramina este extrem de higroscopică și de aceea trebuie să fie protejată față de contactul cu mucoasa din gură. în consecință, tabletele preparate conform cu invenția de față cuprind o tabletă miez de colestiramină comprimată direct într-un înveliș liber de solvent, care dă o tabletă ușor de înghițit.

S-au (acut experimentări asupra tabletelor de colestiramină obținute conform cu invenția de față, astfel:

Experiment 1 Efectul umidității asupra tabletelor preparate din aglomerate de colestiramină obținute prin măcinarea umedă de mărgele Dowex.

S-a executat un experiment pentru determinarea influenței conținutului de umiditate asupra caracteristicilor de comprimare ale aglomeratelor de colestiramină, în conformitate cu invenția de față. Colestiramină uscată și măcinată se prepară din mărgelele de Dowex, așa cum s-a descris mai sus. Conținutul în umiditate este de 8,8%, determinat prin pierdere la uscare (la etuvă cu vid, temperatura de 70°C și timp de 16 h). Se ia o porțiune de material ca atare și se prelucrează pentru obținerea de conținuturi de umiditate de circa 5,0%, 7,5%, 12,0% sau 15,0%. Acestea se obțin prin uscarea materialului într-o etuvă cu aer sub presiune, adică 22 h la 53°C, apoi 8 h la 65°C, sau prin uscare într-o etuvă cu vid la 70°C, timp de 5,5 h (sau prin adăugarea de cantități calculate de apă). După ce s-a adăugat apa, materialul de amestecă timp de 5 min într-un amestecător 0,67ft³cu 210 tur/min și vibrator de contact, iar materialul umezit se sitează manual printr-o sită cu 30 ochiuri și se mai amestecă încă timp de 5 min. De asemenea, conținutul în umiditate al materialului uscat în vid se readuce la conținutul de umiditate inițial, prin adăugarea unei cantități calculate de apă și amestecarea, cum s-a descris mai sus. Toate probele se țin într-un vas de sticlă închis, timp de cel puțin 24 h înainte de a fi folosite.

Amestecurile de tablete se fac prin adăugarea unui amestec obișnuit de excipiente inactive, timp de 5 min, într-un amestecător Lodige, la 210 tur/min și cu vibratorul deconectat. Amestecurile se comprimă cu o presă de tabletare, cu diferite forțe de comprimare, folosind un dispozitiv de formare de capsulă de 0,835 inch x 0,360 inch.

Rezultate și discuții: Profilurile de comprimare, în comparație cu forța de comprimare și cu duritatea tabletei rezultate pentru fiecare amestec de tabletă, sunt date în fig.l. Aceste rezultate demonstrează, în mod clar, că conținutul de umiditate în colestiramină afectează comprimabilitatea amestecului de tabletă, adică, pe măsură ce crește conținutul de umiditate, tabletele sunt mai tari, iar pentru a obține durități de tablete comparabile este necesară o forță mai mică de comprimare. Acest efect diminuează, dacă conținutul de umiditate depășește 12,6% și o diferență remarcabilă este evidentă la amestecurile ce conțin colestiramină cu conținut de umiditate de 12,8% sau 14,1%. Singura problemă apare la comprimarea amestecului ce conține colestiramină cu conținut maxim de umiditate de 14,1%. Acest amestec face ca, la prelucrare, tableta să se prindă de matriță, în această situație, concentrația de stearat de magneziu este mărită la 7 mg pe tabletă, ceea ce face să se elimine lipirea de matriță, dar este afectată în mod nefavorabil comprimarea. Duritatea cea mai mare obținută este de 10,5 SCU. Dacă conținutul de umiditate al porțiunii de colestiramină cea mai uscată (5,2%) s-a redus până la aproape conținutul său de umiditate (9,9%), amestecul rezultat are un profil de comprimare asemănător cu acela ob ținut cu amestecul făcut cu colestiramină inițială. Acest fenomen este arătat în fig.2 și indică că șarje suprauscate de colestiramină se pot comprima prin adăugarea de cantități corespunzătoare de apă. Mirosul de trimetilamină (ΊΜΑ) se detectează din colestiramină suprauscată (5,2%). Conținutul de TMA pentru material cu 5,2% este de 41 ppm și 17 ppm pentru materialul inițial. Astfel, suprauscarea colestiraminei va avea ca rezultat concentrații mai mari de TMA.

în concluzie, acest exemplu ilustrează în ce măsură conținutul de umiditate al aglomeratelor de colestiramină, în comformitate cu invenția de față, influențează caracteristicile de comprimare ale tabletelor preparate din aceasta. Caracteristicile de comprimare ale amestecurilor de tabletă se vor îmbunătăți pe măsură ce conținutul de umiditate se mărește până la circa 12,6%. Șarje suprauscate de colestiramină se pot recupera, în ceea ce privește comprimarea, prin adăugarea de cantități corespunzătoare de apă.

Experiment 2. Efectul asupra durității tabletei, prin adăugarea de umiditate la aglomeratele de colestiramină suprauscate, obținute prin măcinarea umedă a mărgelelor de Dowex.

Se repetă experimentul 1, folosind o șarjă diferită de mărgele Dowex pentru determinarea reproductibilității rezultatelor. Conținutul de umiditate este de 9,1%, așa cum este determinat prin pierderea la uscare (16 h la 70°C și într-o etuvă cu vid). Se ia o porțiune de materie ca atare. Conținutul de umiditate al celorlalte materii (porțiuni) se schimbă pentru Obținerea de conținuturi de umiditate de circa 5,0%, 7,5%, 12,0% sau 15,0%. Acestea se obțin prin uscarea materialului într-o etuvă cu vid la 70°C, fie timp de

2,5 h, fie timp de 5,5 h, sau prin adăugarea de cantități calculate de apă. Dacă se adaugă apă, materialul se amestecă timp de 5 min într-un amestecător 0,67 ft³ cu 210 tur/min. De asemenea, conținutul de umiditate al materialului uscat în vid se readuce aproape de conținutul său inițial de umiditate, prin adăugarea de cantități calculate de apă și amestecare, cum s-a arătat mai sus. Toate probele se păstrează într-un vas de sticlă închis timp de cel puțin 24 h înanite de folosire.

Amestecurile de tabletă se prepară prin adăugarea unui amestec obișnuit de excipiente inactive la fiecare porțiune de colestiramină, în amestecătorul de mai sus, timp de 5 min și cu 210 tur/min. Amestecurile se comprimă pe o presă de tabletare cu diferite forțe de comprimare, folosind un dispozitiv de formare de capsulă de 0,835 inch x 0,360 inch. Forțele de comprimare folosite pentru obținerea de tabletă se înregistrează.

Rezultate și discuții: Profilurile de comprimare, în comparație cu forța de comprimare și duritatea tabletei rezultate pentru fiecare amestec de tabletă, sunt ilustrate în fig.3. Profilurile sunt similare cu cele din experimentul 1 (fig.l) și demonstrează în mod clar că conținutul de umiditate în colestiramină afectează comprimabilitatea aglomeratelor de colestiramină, în conformitate cu invenția de față, adică pe măsură ce crește conținutul în umiditate $e pot obține tablete mai tari, iar pentru obținerea de durități de tabletă comparabile este necesară o forță de comprimare mai mică. Acest efect diminuează însă dacă conținutul de umiditate depășește 12,0% și o diferență remarcabilă nu se observă la amestecurile ce conțin colestiramină ce au conținut de umiditate de 12% sau 14,9%.

Singura problemă de tabletare se întâlnește când se comprimă amestecul ce conține colestiramină cu conținutul cel mai mare de umiditate, de 14,9%. Acest amestec face ca, la prelucrare, tableta să se lipească de matriță. Conținutul de stearat de magneziu se mărește până la 6 mg pe tabletă, dar nu elimină lipirea de matriță. De asemenea, comprimarea este afectată în mod nefavorabil de creșterea stearatului de magneziu, adică duritatea cea mai mare obținută este de 12,5 SCU. Rezultatele din experimentul 1 indică că 7 mg de stearat de magneziu pe tabletă elimină lipirea de matriță, dar comprimarea este afectată în mai mare măsură. Se obține o duritate de numai 10,5 SCU.

Dacă conținutul de umiditate al porțiunii de colestiramină cea mai uscată, de 5,8%, este adus aproape de conținutul său inițial de umiditate de 8,8%, amestecul rezultat prezintă un profil de comprimare aproape de profilul de comprimare preparat cu colestiramina inițială. Profilurile sunt ilustrate în fig.4 și sunt în concordanță cu experimentul 1 (fig.2), care indică că șarje suprauscate de colestiramină se pot face comprimabile prin adăugarea de cantități corespunzătoare de apă. Mirosul de TMA se detectează din nou la colestiramina suprauscată (5,8%). Conținutul de TMA pentru materialul cu 5,8% este de 48 ppm și 10 ppm pentru materialul inițial. Astfel, cum se observă din experimentul 1, suprauscarea colestiraminei va avea ca rezultat concentrații mai mari de TMA.

în concluzie, experimentul 2 ilustrează că conținutul de umiditate al particulelor măcinate de colestiramină uscată, în conformitate cu invenția de față, influențează caracteristicile de comprimare ale tabletelor preparate din aceasta. Caracteristicile de comprimare ale amestecurilor de tabletă se vor îmbunătăți pe măsură ce conținutul de umiditate se mărește până la circa 12,0%. Șarje de colestiramină suprauscată se pot recupera, în ceea ce privește comprimabilitatea, prin adăugarea de cantități corespunzătoare de apă. Rezultatele acestei cercetări sunt comparabile cu rezultatele din experimentul 1.

Din experimentele 3, 4 și 5 care urmează se observă că aglomerate de colestiramină, în conformitate cu invenția de față, sunt direct comprimabile, și că particule de colestiramină care nu sunt în conformitate cu invenția de față nu prezintă proprietăți similare. în aceste experimente, rășina pulverulentă de Amberlite se compară cu aglomerate de colestiramină obținute în conformitate cu procedeul de față. După cum se vede în tabelul 1 de mai jos, granulația aglomeratelor Dowex (ZO620), aglomeratele de Amberlite și a rășinii pulverulente de Amberlite (R1734) este aproximativ aceeași.

Tabelul 1

Distribuția granulației

Mărimea ochiului	Procent reținut
ΖΘ620	Aglomerate Amberlite	R1734
60	5	0	0
80	2	6	0
100	6	2	3
200	37	36	30
325	33	46	34
Peste 325	17	10	33

Fotomicrografiile electronice de explorare (250x) (fig.9, 10 și 11) ale aglome ratelor și rășinii pulverulente de R1734 indică diferențe importante în aspectul particulelor, după cum reiese din fig.9. Mărimea generală a particulelor ZO260 este similară cu, sau puțin mai mare, decât aglomeratele de Amberlite sau a rășinii pulverulente de R1734. Fig. 10 5 arată că aglomeratele de Amberlite constau din mici particule atașate de o particulă miez mai mare. După cum se vede din fig.l 1, pulberea de R1734 are o predominanță de particule unitare mari cu 10 material aglomerat foarte puțin. Diferențe în forme se văd de asemenea, și în fotomicrografie. Particulele de ZO620 (fig.9) sunt neregulate în formă, așa cum sunt particulele din celelalte două pulberi. Par- 15 ticulele de ZO620 au muchii colțuroase și suprafețe relativ puțin mari, netede/plate. Particulele de Amberlite (fig.10) sunt mai asemănătoare cu aglomeratele decât cu rășina pulverulentă de dar identice cu unele particule

ZO620

R1734, 20 având

Densitatea în vrac suprafețe netede/plate. Pulberea de R1734 (fig.l 1) constă, în mod predominant, din particule având suprafețe relativ mari netede/plate. Este evident că particule potrivite pentru comprimare directă sunt aglomerate formate din multe particule mici, de formă neregulată și colțuroase. Aceste particule sunt mai coezive și prezintă astfel tendința să aglomereze și să se lege cu ușurință în timpul comprimării, dând tablete durabile la forțe de comprimare mici.

Densitatea în vrac a aglomeratelor de Dowex și Amberlite, precum și a rășinii pulverulente de Amberlite, a fost luată pentru comparare. Rezultatele tipice, din tabelul 2 de mai jos, arată că ZO620 are densitatea cea mai mare, urmat de aglomerate de Amberlite și apoi de pulberea de R1734, care are densitatea cea mai mare.

Tabelul 2

Pulberea	Densitatea (g/ml)
Afânat	Dens
ZO620	0,363	0,478
Aglomerate de
Amberlite	0,370	0,485
R1734	0,382	0,525

Astfel, aglomeratele de colestiramină potrivite pentru comprimare directă au o densitate în vrac afânate de 0,35 la 0,37 g/ml și o densitate în vrac dens de 0,45 la 0,50 g/ml, cu o densitate în vrac dens preferată de 0,47 la 0,49 g/ml.

Experiment 3: Compararea comprimabilității rășinii pulverulente de Amberlite, R1734 și aglomeratelor de colestiramină, conform cu invenția de față.

Două loturi diferite de rășină pulverulentă de Amberlite R1734 se folosesc pentru prepararea a două șarje de câte 1 g tablete de colestiramină. Primul lot con ține circa 9,2% în greutate umiditate, iar al doilea lot conține circa 8,4% în greutate umiditate. Duritatea cea mai mare obținută 25 a fost de 7,0 SCU și 7,5 SCU, iar tabletele produse nu au fost durabile, deoarece s-au descompus la un test de friabilitate de 100 picături. în contrast cu aceasta, dacă particule conform cu invenția de față s-au folo30 sit în compoziții aproape identice, s-a realizat o duritate de tabletă de 21,0 SCU. Tabletele comprimate și care au duritatea de 18,0 la 26,0 SCU, au satisfăcut testul de friabilitate. Un alt lot de rășină pulveru35 lentă de Amberlite R1734 cu un conținut mediu de umiditate de 9,0% în greutate apă s-a folosit, într-o încercare fără succes, pentru producerea unor tablete de miez de 1 g colestiramină. Duritatea de tabletă obținută la o forță de comprimare de circa 7 la 9 kg forță, a fost de numai 10 SCU, iar tabletele nu au fost durabile. Spre deosebire de aceasta, câteva șarje de tablete miez s-au preparat cu succes cu aglomeratele de colestiramină, conform cu invenția de față, având conținut de umiditate în intervalul de la 7,6% la 10,5% în greutate. Tabletele au fost comprimate la o duritate de 22 SCU (considerată duritate optimă) și au fost suficient de durabile, satisfăcând testul de friabilitate și au rezistat la procesul de acoperire.

Acest studiu demonstrează că alegerea unor aglomerate de colestiramină, conform cu invenția de față, este critică, dând tablete direct comprimate și cu duritate potrivită.

Experiment 4. Compararea compri.mabilității efectului umidității asupra unor tablete preparate din rășină pulverulentă de Amberlite R1734 și particule de colestiramină, conform cu invenția de față·.

S-a făcut un experiment pentru compararea proprietăților de comprimare ale tabletelor preparate din aglomerate de colestiramină, conform cu invenția de față, cu 12,5% în greutate umiditate, cu 3 loturi de rășină pulverulentă de Amberlite R1734 cu 10%, 12,5% și 15% în greutate umiditate. Rezultatele sunt date în fig.5. Acest studiu demonstrează că caracteristicile de comprimare ale rășinii pulverulente de Amberlite R1734 sunt neacceptabile în ceea ce privește conținutul în umiditate. Duritatea cea mai mare a tabletei de 12 la 13 SCU s-a obținut numai prin folosirea unei forțe de comprimare excesive. In contrast, tablete comprimate direct, preparate cu aglomerate de colestiramină (denumit în aceasta Dowex Z0620), obținute din mărgele de Dowex, conform cu invenția de față, ating cu ușurință criteriile de comprimare de duritate de 18 la 26 SCU și de fapt se pot comprima la valori de duriate depășind 18 SCU și fără o forță de comprimare excesivă.

Experiment 5. Compararea comprimabilității aglomeratelor de colestiramină obținute din mărgelele de Dowex și Amberlite, conform cu invenția de față, și din rășină pulvurulentă de Amberlite R1834.

S-a executat un experiment pentru compararea proprietăților de comprimare ale aglomeratelor de colestiramină, conform cu invenția de față, cu rășina pulverulentă de Amberlite (R1734). Aglomeratele de colestiramină și rășină pulverulentă de Amberlite R1834 au un conținut de umiditate de 9+10%. în scopul unei producții la scară mare, tabletele trebuie să prezinte valori medii de duritate SCU de 18 la 26, de preferință 20 la 24 și, mai ales de 22 la 23 SCU, pentru a rezista la manipulări în timpul acoperirii și manipulări.

în fig.6, se prezintă rezultatele acestui studiu și este evident că în intervalul de duritate acceptabil, numai aglomeratele de Dowex (Z0620) și aglomeratele de Amberlite obținute conform cu invenția de față se pot comprima direct, dând tablete cu duritate mărită (și dorită). In fig.6 se arată, de asemenea, că mărgelele de Dowex sunt preferate, față de mărgelele de Amberlite ca materie primă, în sensul că tablete relativ mai dure se obțin din particule de Dowex.

Acest studiu comparativ demonstrează în mod clar că tablete direct comprimate cu rășină pulverulentă de Amberlite R1734 sunt în mod distinct inferioare, în ceea ce privește duritatea tabletei și durabilitatea acesteia, în comparație cu tablete preparate din aglomerate de colestiramină, conform cu invenția de față.

Claims

Revendicări

1. Comprimate cu colestiramină, caracterizate prin aceea că sunt constituite dintr-un miez comprimat, ce are duritatea de 18 la 26 SCU, format din aglomerate de colestiramină, ce au densitatea de 0,45+0,50 g/ml și umiditate de 8% ... 14%, care sunt formate din particule mici de formă neregulată, cu muchii crestate, având relativ puține suprafețe mari netede sau plate, și dintr-un înveliș exterior, constituit din 60... 95%, de preferință 80%, acid stearic, 5% ... 40%, de preferință 5%, polietilenglicol.
2. Procedeu de obținere a comprimatelor de colestiramină, caracterizat prin aceea că mărgelele umede de colestiramină sunt trecute printr-un micropulverizator, după care se usucă la 48 ... 58°C, până la obținerea unui conținut în umiditate de 8% ... 14% și apoi prelucrate, în vederea obținerii aglomeratelor de colestiramină.

Președintele comisiei de examinare: biolog Nicola Nicolin Examinator: farm.Pentelescu Elena