PT91555B - Processo de preparacao de derivados de dibenzo{2,3:6,7}-(oxepino ou tiepino){4,5-c}(piridina ou pirrol)e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
Processo de preparacao de derivados de dibenzo{2,3:6,7}-(oxepino ou tiepino){4,5-c}(piridina ou pirrol)e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDFInfo
- Publication number
- PT91555B PT91555B PT91555A PT9155589A PT91555B PT 91555 B PT91555 B PT 91555B PT 91555 A PT91555 A PT 91555A PT 9155589 A PT9155589 A PT 9155589A PT 91555 B PT91555 B PT 91555B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- compounds
- cis
- acid
- general formula
- 7oxepino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
MEMÓRIA DESCRITIVA presente invento refere-se ao processo de de compostos tetracíclicos da fórmula geral I:
preparaçâo
e também seus derivados funcionais em que:
Z representa um ou dois substituintes idênticos ou diferentes significando H, OH, halogéneo, alquilo C^-C^ ou alcoxi C^-C^;
n representa um ou dois substituintes idênticos ou diferentes tendo o mesmo significado de R^;
4
R e R são dois substituintes que estão na configuração cis e dos quais um é H e o outro é OH;
R ê H ou alquilo C^-C^;
X significa 0 ou S;
n é 0 ou 1.
A
Os compostos preparados de acordo com o invento tem uma acção anti-depressiva interessante, surpreendentemente sem exi bir propriedades neurolêticas ou sedativas.
Neste ponto estes novos compostos diferem dos compostos relacionados conhecidos, tal como descrito, por exemplo, na Patente Britânica 1 567 862, e são de muita utilidade no combate ás condiçoes de depressão sem que o paciente fique incapacitado por efeitos secundários sedativos. Além disso, os com postos do invento podem ser utilizados no combate ás condições de ansiedade, tal como agorafobia.
676
ΟΑ/2352-485
-412 5
Os compostos da fórmula geral II, em que R , R , R e n tem o mesmo significado que acima:
e os seus derivados funcionais são considerados serem alguns dos compostos mais activos. Os compostos III e IV e os seus derivados funcionais podem ser mencionados em particular.
III IV
Na definição dos compostos da fórmula geral I alquilo C1-C4 significa substituintes alquilo saturados tendo 1 a 4 átomos de carbono, especificamente metilo, etilo, propilo, iso propilo, butilo, sec-butilo, isobutilo e terc-butilo. Alcoxi G^-G^ significa substituintes alcoxi tendo 1 a 4 átomos de car bono, no qual 0 grupo alquilo tem 0 significado acima.
Os derivados funcionais dos compostos da fórmula geral I são para ser entendidos como sendo:
- óxidos de azoto;
- sais farmaceuticamente aceitáveis;
- ésteres de O-acilo (C-^-G2q);
676
ΟΑ/2352-485
-5- derivados de amónia quaternários.
Os ésteres de O-acilo (Cq-C^Q) são ésteres derivados de ácidos carboxilicos aiifáticos saturados ou insaturados tendo 1 a 20 átomos de carbono, tais como ácido acético, ácido propiónico, ácido octanocarboxilico, ácido dodecanocarboxílico, ácido palmítico, ácido palmitolínico, ácido esteárico, ácido linoleico e semelhantes.
Os sais dos compostos da fórmula geral I são entendidos como sendo sais de adição de ácido que são derivados dos ácidos inorgânicos e orgânicos farmaceuticamente aceitáveis.
Os ácidos usuais são ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido propiónico, ácido maleico, áci do fumárico, ácido malónico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido salicílico, ácido benzóico e semelhantes
Os compostos de acordo com o invento podem ser preparados da maneira usual para os compostos análogos.
Uma síntese adequada para os compostos da fórmula geral I 3 4 em que R é OH e R é H compreende a reacção de condensação de compostos da fórmula geral V:
cado acima, com formaldeído ou uma fonte de formaldeído, tal como paraformaldeído, num solvente adequado. A reacção é realizada á temperatura de refluxo do solvente particular, mas são possíveis temperaturas mais baixas até â temperatura ambiente.
A reacção é acelerada pela adição de um catalisador, como tal são usados, inter alia, ácido fosfórico, ácido polifosfórico,
67 6
ΟΑ/2352-485
-6ácido clorídrico e ácido sulfúrico. A reacçâo pode prosseguir directamente ou via um sal de imínio intermediário.
Os materiais de partida V são descritos na literatura.
Outro processo de preparação com o qual são obtidos com3 4 postos da fórmula geral I em que R é H e R é OH parte de com postos da fórmula geral VI:
5 * em que R , R , R , X e n tem o significado dado acima, os quais podem ser convertidos por meio de redução nos compostos da fórmula geral I (Ry é H; R é OH). Os redutores adequados são to dos os reagentes que podem ser utilizados para a redução de li gações amida, por exemplo hidretos metálicos tais como LiAlH^, misturas de LiAlH^-AlCl^ e NaBH^ em solventes adequados, tal como éter ou tetrahidrofurano, e etanol no caso de NaBH^.
Os compostos da fórmula geral VI podem, por sua vez, ser preparados por oxidação de compostos da fórmula geral VII:
VII
1^5 λ em que R , R , R , X e n têm o significado indicado acima. Os compostos da fórmula VII são descritos, por exemplo na Patente Britânica 1 567 862 previamente mencionada.
676
ΟΑ/2352-485
Os compostos de fórmula geral I em que Ir é H podem ser 5 convertidos nos compostos da fórmula I em que R ê alquilo C^-C^. Uma conversão deste tipo é obtida por alquilação do mate rial de partida (a amina ciclíca), por exemplo por reacção com um haleto de alquilo ou por meio de uma alquilação redutiva de uma base de Schiff.
Os processos de preparação como descritos acima rendem em geral misturas dos compostos cis e trans, quer isto dizer compostos da fórmula geral I que caiem sob o âmbito do invento e
4 compostos em que os grupos R e R estão na posição trans relativamente a um outro. Os segundos compostos não caiem sob o âmbito do invento e devem ser removidos, por exemplo por cris talização ou cromatografia.
Os compostos da fórmula I são usualmente obtidos como o racemato. Se desejado, este racemato pode ser resolvido nos seus enantiómeros da forma convencional com a ajuda de um áci do opticamente activo. Ambos os enantiómeros, e também as su as misturas, são considerados parte do invento. Pela utiliza ção de materiais de partida opticamente puros étambém possível obter um dos enantiómeros.
Os óxidos de azoto dos compostos da fórmula geral I são obtidos por oxidação da base livre I com a ajuda de peróxido de hidrogénio ou um per-ácido.
Os derivados de amónia quaternários dos compostos da fórmula geral I são obtidos por reacção de aminas de fórmula I com reagentes adequados, tal como iodeto de metilo, brometo de etilo e semelhantes, numa maneira conhecida na arte.
Os ésteres de 0-acilo dos compostos da fórmula geral I são obtidos permitindo reagir estes compostos com um ácido, cloreto de ácido ou éster activo do ácido, em solventes adequados, e se necessário catalisados por ácidos minerais ou ácidos orgânicos, tal como ácido p-toluenosulfónico. Os procedimentos de esterificação deste tipo são geralmente conhecidos em química orgânica.
616
ΟΑ/2352-485 • Ζ'
-8Estes ésteres exibem uma melhor reabsorção, de forma que a disponibilidade biológica é aumentada. A este respeito os maiores ésteres são de particular importância por causa das suas propriedades lipofílicas favoráveis.
Os compostos de acordo com o invento podem ser processados em preparações farmacêuticas para administração entérica ou parentérica pela misturação com auxiliares adequados. As formas possíveis de administração são a oral, local ou parentérica, por exemplo na forma de um comprimido, pílula, pó, cá psula, solução, emulsão, suspensão, pasta, aspersão ou supositório. A forma de administração oral será usualmente preferida para doentes externos; adicionalmente será amplamente utilizada para pacientes em hospitais, a administração por meio de injecções
A dosagem diária é de preferencia 0,01-20 mg por kg de pe so do corpo. Para administração a humanos é preferida a dosagem de 10 a 700 mg por dia e em particular 25-500 mg por dia.
Os exemplos seguintes servem para ilustrar o invento.
Exemplo 1 cis-1,2,3,4,4a, 13b-hexa-hidro-2,10-dimetildibenzo/-2,3:6, ijoxepino/-4,5-c_7piridina-4a-ol g de 1, N-dimetil-dibenzo/ b,f_7oxepino-5-etanamina fo ram dissolvidas em 200 ml de álcool a 96% sob uma atmosfera de azoto. Durante a agitação, foram adicionados 2 1 de HC1 2N, seguidos por 880 ml de uma solução de formaldeído a 37%. Esta mistura foi agitada durante 40 horas a 50°C. Após arrefecimento até 20°C a camada aquosa foi removida e a substância sólida precipitada foi dissolvida em 200 ml de cloreto de metile no. A camada aquosa foi extraída com 2 x 800 ml de éter e as soluções orgânicas combinadas lavadas com 2 x 650 ml de HC1 IN. Os extractos ácidos foram reunidos e elevados até pH 10 com amónia aquosa a 25%. Após agitação durante 10 minutos, foram adicionados 2 1 de cloreto de metileno. A mistura foi agitada durante mais 10 minutos, depois dos quais foram separadas as
67 6
ΟΑ/2352-485
-9camadas e a camada aquosa foi extraída com 2 x 6u0 ml de cloreto de metileno. Este extracto foi seco sobre sulfato de s_ó dio e evaporado até 700 ml sob vácuo. Após arrefecimento até 20°C, a mistura foi agitada durante 5 horas, depois dos quais foram reunidos os cristais precipitados e lavados com cloreto de metileno. A água-mãe foi concentrada até 200 ml e agitada durante 2 horas a 15°C. A segunda porção de cristais foi reu nida e lavada com cloreto de metileno frio. 0 rendimento total foi 70 g (63%).
Por recristalização a partir do cloreto de metileno foi obtido material de pureza suficiente p.f. 129°C.
Exemplo 2
Os compostos seguintes foram preparados duma maneira análoga à descrita no Exemplo 1:
cis-1,2,3,4,4a,13b-hexa-hidro-2-metildibenzo/_ 2,3:6,7 _7oxepino/-4,5-c_7piridina-4a-ol. p.f. 168°C.
cis-1,2,3,4,4a,13b-hexa-hidro-10-metildibenzo/—2,3:6,7_7oxepino/-4,5-c_7piridina-4a-ol. p.f. 185°C.
(Z)-2-butenodioato de cis-12-cloro-l, 2,, 4,4a,13b-hexa-hidro-2-metildibenzo/-2,3:6,7_7oxepino/”4,5-c_7piridina-4a-ol (1:1) p.f. 2O6°C.
(Z)-2-butenodioato de cis-ll-cloro-1,2,3,4,4a,13b-hexa-hidro-2-metildibenzo/-2,3:6,1 _JoxeOÍno£~4,5-c_7piridina-4a-ol (1:1) p.f. 194°C.
(Z)-2-butenodioato de cis-8-cloro-l,2,3,4,4a,13b-hexa-hidro-2-metildibenzo/ 2,3:6,7_7oxepino/~4,5-c_7piridina-4a-ol (1:1). p.f. 181°C.
(Z)-2-butenodioato de cis-2,3,5a,12b-tetra-hidro-2,7-dimetil-lH-dibenzo/-2,3:6,7_7θχθρϊηο/ 4,5-c_7pirrol-3a-ol (1:1). p.f. 163°C.
676
ΟΑ/2352-485
-10Exemplo 3 (Z)-2-butenodioato de cis-2,3,5a,12b-tetra-hidro-2,7-dimetil-lH-dibenzo2~~2>3:6>7_7ox6piro/ 4,5-c_7pirrol-3a-ol (1:1).
a) Uma solução de 46 g de uma mistura cis-trans de 2,3,3a, 12h-tetra-hidro-2,9-dimetil-lH-dibenzo2_ 2,3:6,7_7oxepino/~4,5-c_7pirrol-l-ona em 1 1 de mistura a 4:1 (v/v) de DMSO (dimetil sulfóxido) e t-butanol foi introduzida num vaso de reacção de
31. A solução foi saturada com oxigénio pela passagem em oxi génio durante 1 hora. A solução foi arrefecida a 10°C durante a passagem em oxigénio e foram adicionadas 13,5 g de metóxido de sódio, em porções. 0 banho de arrefecimento foi removido e passados 30 minutos foi feito um controlo para estabelecer se a reacção estava completa. Se necessário, fomece-se novamente oxigénio durante 2 horas. 0 conteúdo do vaso de reacção foi deitado em 4 1 de água e a mistura acidificada com HCl diluído. A mistura foi extraída com cloreto de metileno e este extracto foi lavado com água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, evaporada e tomada em 100 ml de acetato de etilo.
resíduo dissolveu completamente após aquecimento. 0 isómero cis depois cristalizado e a água-mãe foi cromatografada sobre sílica com acetato de etilo. Isto deu uma segunda porção do isómero cis. 0 rendimento total de isómero cis foi 25,5 g.
b) Uma suspensão de llg de LiAlH^ em 800 ml de éter foi preparada num vaso de reacção de 5 1. Foi então adicionada uma solução de 22 g de AlCl^ em 800 ml de éter, com arrefeciQ mento. A suspensão obtida foi arrefecida até cerca de 5 G, após o que o cis-2,3,3a,12b-tetra-hidro-12b-hidroxi-2,9-dimetil-lH-dibenzo-/-2,3:6,7_7oxepino/_4,5-c_7pirrol-l-ona (25,5 g), obtido no passo prévio, dissolvido em 650 ml de THF (tetra hidrofurano) foi adicionado gota a gota ao longo de 1 hora.
A temperatura foi mantida a 5°C durante esta adição. Após a adição, a mistura foi agitada durante 1 hora mais, foi utilizada a tlc para controlar se a reacção estava completa, e a mistura reaccional foi decomposta pela adição lenta de 150 ml
676
ΟΑ/2352-485
-lide NaOH IN. A mistura foi agitada durante 1 hora mais, após o que os sais orgânicos foram filtrados e lavados cuidadosamente com cloreto de metileno. Os filtrados combinados foram evaporados e o resíduo foi tomado em tolueno/etanol (8:1, v/v) e cromatografados sobre sílica com esta mistura solvente.
Por recristalização a partir de uma mistura de tolueno/ /hexano foi obtido um produto puro que foi misturado com 6,1 g de ácido maleico. Poram obtidas 20,6 g (65%) do produto final puro, p.f. 163°C, por cristalização a partir de acetato de etilo
Exemplo 4
Os seguintes compostos foram preparados duma maneira análoga à descrita no Exemplo 3.
cis-1,2,3,4,4a,13b-hexa-hidro-2-metildibenzo/— 2,3:6,7_7oxepino/-4,5-c_7piridina-13b-ol. p.f. 162°C.
Hidrocloreto de cis-ll-cloro-1,2,3,4,4a,13b-hexa-hidro-2-metildibenzo/ 2,3:6,7_7oxepino/ 4,5-c_7piridina-13b-ol. p.f. 242°C.
cis-6-cloro-l,2,3,4,4a,13b-hexa-hidro-2-metildibenzo/—2,3:6,ijoxepino/-4,5-c_7piridina-13b-ol. p.f. 134°C.
(Z)-2-butenodioato de cis-l,2,3,4,4a,13b-hexa-hidro-2,10-dimetildibenzo/-2,3:6,7_7oxepino/~”4,5-c_7piridina-13b-ol (1:1). p. f. 174°C.
Hidrocloreto de cis-l,2,3,4,4a,13b-hexa-hidro-2-metildibenzol_ 2,3:6,7_7tiepino/~4,5-c_7piridina-13b-ol. p.f. 229°C.
(E)-2-butenodioato de cis-2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil-lH-dibenzo/—2,3:6,7_7oxepino/—4,5-c_7pirrol-3a-ol (1:1). p.f. 178°0.
(Z)-2-butenodioato de cis-5-cloro-2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil-lH-dibenzo/-2,3:6,7_7οχθρίηο/~4,5-c_7pirrol-3a-ol (1:1). p.f. 191°C.
Hidrocloreto de cis-6-cloro-2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil-lH-dibenzo/-2,3:6,7_7oxepino/> _4,5-c_7pirrol-3a-ol. p.f. 201°C.
676
0Α/2352-485
-12Hidrocloreto de cis-2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil-lH-dibenzo/2,3:6,7_7tiepino/-4,5-c_7pirrol-3a-ol.
(Z)-2-butenodioato de cis-2,3,3a,12b-tetra-hidro-2,7-dimetil-lH-dibenzo/—2,3:6,7_7oxepino/ 4,5-c_7pirrol-3a-ol (1:1). p.f. 163°C.
Exemplo 5 (Z)-2-butenodioato de cis-1,2,5>4,4a,15b-hexa-hidro-2,10-diroetildibenzo/ 2,3:6,7_7οχθρίπο2~4,5-c_7pÍ3?idina-13b-ol (1:1).
a) Uma solução de 8,6 g de cis-1,2,3,4,4a,13b-hexa-hidro-13b-hidroxi-2,10-dimetildibenzo/~ 2,3:6,7_7oxepino/~4,5-c_7piridina-l-ona em 550 ml de THE foi introduzida num vaso de reac ção de 1 1. Eoram adicionadas 6 g de LiAlH^, durante a agitação e após 1,5 horas a mistura foi decomposta por adição de 24 ml de ãgua. A mistura foi agitada durante 1 hora e os sais fo ram filtrados e lavados com THP. Após evaporação das soluções de THP combinadas, a massa foi tomada em 200 ml de éter e a subs tância sólida (um composto dimérico) filtrada com sucção.
b) A substancia sólida foi suspendida em 200 ml de etanol (96%) e foi passada em HCl gasoso durante 10 minutos. A mistu ra foi elevada até à temperatura de refluxo, passando lentamen te a substância sólida para a solução. A solução foi agitada durante 15 minutos mais, após o que a mistura foi evaporada até à secura sob vácuo, sendo obtido o sal de imínio quaternário bruto.
c) 1 g do sal de imínio quaternário foi dissolvido tão bem quanto possível em 25 ml de etanol absoluto, com aquecimento.
A mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e foram adicio nadas 1,5 g de NaBH^. Após ter cessado a reacção exotérmica, a mistura foi agitada durante 2 horas mais sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente. Eoram então adicionados 15 ml de metanol e a mistura reaccional foi refluxada durante 30 minutos. A mistura foi evaporada/à secura e o resíduo tomado em 100 ml de tolueno e lavado com água. 0 extracto foi seco
676
ΟΑ/2352-485
CJ
-13- , sobre sulfato de sódio e evaporado/a secura, preparado da maneira descrita no exemplo 3. p.f. 174°C.
maleato foi
Exemplo 6
Os compostos seguintes foram preparados duma maneira análoga à descrita no Exemplo 5:
(E)-2-butenodioato de cis-2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil-lH-dibenzo/. 2,3:6,7_7oxepino/— 4, 5-c_7pirrol-3a-ol (1:1). p.f. 178°C.
(Z)-2-butenodioato de cis-5-cloro-2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil-lH-dibenzo/ 2,3:6,7_7oxepino/ 4,5-c_7pirrol-3a-ol (1:1). p.f. 191°C.
Exemplo 7
A separação enantiomérica do cis-2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil-lH-dibenzo/’-2,3:6,7_7oxepino/ 4,5-c_7pirrol-3a-ol racêmico.
150 g do cis-2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil-lH-dibenzo/—2,3 6,7_7oxepino/ 4,5-c_7pirrol-3a-ol racêmico foram dissolvidas em 3 1 de etanol a 96%, após o que foram adicionados 106 g de ácido dibenzoiltartárico (-) /”(-) DBT_7. Passados 5 dias os cristais foram filtrados com sucção. A água-mãe foi outra vez cristalizada com (-) DBT e isto foi repetido umas duas vezes mais. Os cristais reunidos foram lavados,/livres, com IlaOH a 33% e cloreto de metileno, após o que os cristais foram recristalizados a partir de acetato de etilo. A água-mãe foi outra vez cristalizada a partir de (-) DBT e os cristais tornados livres e recristalizados a partir de acetato de etilo e depois a partir de hexano. Isto deu 4,8 g de (-)-cis-2,3,3a, 12b-tetra-hidro-2-metil-lH-benzo7—2,3:6,7_7oxepino/ 4,5-c_7pirrol-3a-ol: /.~\_7ρ° = -103° (0=0,5, CH2C12), p.f. 113,5°C.
As águas-mãe recolhidas e o material cristalino não processado foram tornados livres e depois tratados do mesmo modo como descrito acima com ácido dibenzoiltartárico-(+). Eoram
676
ΟΑ/2352-485
-14obtidas 6,5 g de (+)-cis-2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil-lH-benzo/-2,3:6,7_7oxepino/~4,5-c_7pirrol-3a-ol: //\.7p°= +101° (c=0,5, gh2ci2), p.f. 114°C.
Exemplo 8
Acetato de cis-l,2,3,4,4a,13b-hexa-hidro-2,10-dimetildibenzoj_ 2,3:6,7_7oxepino/—4,5-c_7piridina-4a-ol (éster).
Durante a agitação, foram adicionadas 2,05 g de trietilamina a 5 g do composto do Exemplo 1 em 50 ml de dimetilformami da seca sob azoto. Foram então adicionados 1,32 ml de cloreto de acetilo em 5 ml de dimetilformamida seca, aumentando a temperatura para 35°C. A suspensão foi agitada durante 48 horas mais, à temperatura ambiente, após o que a reacção foi tomada completa pela adição de uma quantidade extra de u,2 ml de cio reto de acetilo e 0,2 ml de trietilamina. Após agitação duran te 4 horas mais, a mistura foi deitada em água e extraída com éter e a camada orgânica foi lavada com água e evaporada. 0 produto bruto foi recristalizado a partir de etanol, após o que foi obtida uma segunda porção de substância a partir da água-mãe após cromatografia em coluna sobre sílica (tolueno-etanol a 9:1). As fracções reunidas foram recristalizadas a partir de etanol, após o que foram obtidas 2,15 g de acetato de cis-1,2,3,4,4a,13b-hexa-hidro-2,10-dimetilbenzo/-2,3: oxepino/~4,5-c_7piridina-4a-ol (éster), p.f. 16O°G.
Exemplo 9
Os compostos seguintes foram preparados duma maneira análoga â descrita no Exemplo 8:
Acetato de cis-1,2,3,4,4a,13b-hexa-hidro-2-metildibenzo/~2,3:
6,7_7oxepino/”4,5-c_7piridina-4a-ol (éster), p.f. 128°C.
Hexadecanoato de cis-l,2,3,4,4a,13b-hexa-hidro-2,10-dimetildibenzo/-2,3:6,7_7oxepino/“4,5-c_7pii'idina-4a-ol (éster), p.f.
68°C.
Acetato de cis-6-cloro-2,3,3a,12b-tetra-hidro-2-metil-lH-diben69 676 ΟΑ/2352-485 ί '>
-15zo/_2,3:6,7_7oxepino/~4,5-c_7pirrol-3a-ol (éster), p.f. 151°C.
Acetato de cis-2,3,3a,12h-tetra-hidro-2-metil-lH-dibenzo/ 2,3:
6,7_7oxepino/ 4,5-c_7pirrol-3a-ol (éster), p.f. 123°C.
Exemplo 10
Iodeto de cis-1,2,3,4,4a,13h-hexa-hidro-4a-hidroxi-2,2,10-trimetildihenzo/ 2,3:6,7_7oxepino/ 4,5-c_7piridínio
5,0 g (17 mmol) do composto do Exemplo 1 foram dissolvidas numa mistura de 200 ml de tolueno, 100 ml de éter e 50 ml de metanol. Durante a agitação foram adicionados 50 ml de iodeto de metilo à temperatura ambiente. Passadas 24 hrs formaram-se cristais. A água-mãe foi filtrada e os cristais reunidos. Isto deu 6,75 g (91%) do iodeto quaternário. p.f.>260°C (dec.).
Exemplo 11
N-óxido de (2ot,4a<S-, 13ho< )-1,2,3,4,4a,13h-hexa-hidro-2,10-dimetildibenzo/_2,3:6,7_7oxepino/ 4,5-c_7piridina-4a-ol.
8,43 g (28,6 mmol) do composto do Exemplo 1 foram dissolvidas em 300 ml de cloreto de metileno e arrefecidas a 0°C durante a agitação. Uma solução de 10 g de ácido m-cloroperbenzóico em 100 ml de cloreto de metileno foi então adicionada em 2 hrs. A reacção foi completa passadas 2,5 hrs. 0 excesso de oxidante foi destruído pela adição lenta de solução de sulfito de sédio saturada (100 ml). Em seguida foram adicionados 200 ml de solução de hidróxido de sódio 2N e a solução concentrada até à secura. 0 resíduo foi dissolvido em etanol quente tão bem quan to possível. Os sais remanescentes foram removidos por fil tração e o filtrado foi outra vez concentrado/^. secura. Depois o resíduo foi refluxado com excesso de cloreto de metileno e filtrado de novo, com sucção. A camada de cloreto de metileno foi concentrads/^à secura e o resíduo recristalizado a partir de acetona, rendendo 6,75 g (76%) de cristais finos, p.f. 213°C.
Claims (5)
- REIVINDICAgÕES1-. - Processo de preparação de compostos tetracíclicos de fórmula geral I:em que:R1 representa um ou dois substituintes, idênticos ou diferentes, significando H, OH, halogéneo, alquilo ou alcoxi C^-O^;R representa um ou dois substituintes, idênticos ou diferentes, tendo o mesmo significado de R^;R^ e R^ são dois substituintes que estão na configuração cis e dos quais um é H e o outro é OH;R é H ou alquilo C^-C^;X significa 0 ou S;n é 0 ou 1;e também dos seus derivados funcionais, caracterizado pora) Se condensar um composto de fórmula V:R n69 676ΟΑ/2352-485 .r-1712 5 * na qual R , R , R , η e X tem ο significado indicado anterior mente, ou um seu sal, com formaldeído ou uma fonte de formaldeído, oub) Se reduzir o grupo amida de um composto com a fórmula geral VI:12 5 * na qual R , R , R , X e n tem o significado dado acima, após o que o composto obtido de uma destas formas pode ser con vertido num seu derivado funcional.
- 2^. - Processo de acordo com a reivindicaçSo 1, caracterizado por se prepararem compostos com a fórmula geral II:II12 5 * em que R , R , R e n tem o significado dado acima, e também seus derivados funcionais.
- 3-. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos com a fórmula III69 676ΟΑ/2352-485-18CH.ΝCH,III e também seus derivados funcionais.
- 4§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se prepararem compostos com a fórmula IVCH.IVC^ e também seus derivados funcionais.
- 5-. - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se misturar um ou mais compostos, obtidos de acordo com o processo da reivindicação 1, com auxiliares adequados.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8802109 | 1988-08-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT91555A PT91555A (pt) | 1990-03-08 |
| PT91555B true PT91555B (pt) | 1995-05-04 |
Family
ID=19852805
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT91555A PT91555B (pt) | 1988-08-26 | 1989-08-25 | Processo de preparacao de derivados de dibenzo{2,3:6,7}-(oxepino ou tiepino){4,5-c}(piridina ou pirrol)e de composicoes farmaceuticas que os contem |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4977158A (pt) |
| EP (1) | EP0357126B1 (pt) |
| JP (1) | JP2521157B2 (pt) |
| KR (1) | KR900003177A (pt) |
| AT (1) | ATE104981T1 (pt) |
| AU (1) | AU618392B2 (pt) |
| CA (1) | CA1325807C (pt) |
| DE (1) | DE68914917T2 (pt) |
| DK (1) | DK415789A (pt) |
| ES (1) | ES2056194T3 (pt) |
| FI (1) | FI91638C (pt) |
| IE (1) | IE62754B1 (pt) |
| MX (1) | MX9203809A (pt) |
| NZ (1) | NZ230128A (pt) |
| PT (1) | PT91555B (pt) |
| ZA (1) | ZA895623B (pt) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW420672B (en) * | 1995-02-08 | 2001-02-01 | Novartis Ag | Anti-neurodegeneratively active 10-aminoaliphatyl-dibenz[b,f]oxepines |
| AU2418499A (en) * | 1997-12-19 | 1999-07-12 | Akzo Nobel N.V. | Org-5222 in the treatment of depression |
| HRP20020305A8 (en) | 2002-04-10 | 2009-03-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | 2-thia-dibenzoazulenes as inhibitors of tumour necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof |
| HRP20020440B1 (en) | 2002-05-21 | 2008-02-29 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | 1-aza-dibenzoazulenes as inhibitors of tumor necrosis factor production and intermediates for the preparation thereof |
| HRP20020452A2 (en) | 2002-05-23 | 2004-02-29 | Pliva D D | 1,2-diaza-dibenzoazulen as inhibitor of production of tumor necrosis factors and intermediates for preparation thereof |
| HRP20030956A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-08-31 | Pliva-Istra�iva�ki institut d.o.o. | USE OF 1,2-DIAZA-DIBENZO[e,h]AZULENES FOR THE MANU |
| JP5245428B2 (ja) * | 2007-07-06 | 2013-07-24 | 住友化学株式会社 | トランス−ジベンゾオキセノピロール化合物の製造方法およびその中間体 |
| US20090233957A1 (en) * | 2008-02-19 | 2009-09-17 | Adolor Corporation | (-)-beloxepin and methods for its synthesis and use |
| BRPI0908098A2 (pt) | 2008-02-19 | 2015-08-18 | Adolor Corp | Beloxepina, composição, métodos para tratar dor em um mamífero, para inibir a recaptação de ne, para antagonizar um receptor de 5ht2 e para tratar um distúrbio em um paciente que é responsivo ao tratamento com um composto nri e com um composto antagonista de 5ht2 |
| US20090233959A1 (en) * | 2008-02-19 | 2009-09-17 | Adolor Corporation | Beloxepin and analogs for the treatment of pain |
| US20090233958A1 (en) * | 2008-02-19 | 2009-09-17 | Adolor Corporation | (+)-beloxepin and methods for its synthesis and use |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7605526A (nl) * | 1976-05-24 | 1977-11-28 | Akzo Nv | Nieuwe tetracyclische derivaten. |
| US4271179A (en) * | 1976-05-24 | 1981-06-02 | Akzona Incorporated | 1,2,3,3a,8,12b-Hexahydro-dibenzo[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-C]pyrroles and pharmaceutical use thereof |
| US4271177A (en) * | 1976-05-24 | 1981-06-02 | Akzona Incorporated | 2,3,3a,12b-Tetrahydro-1H-dibenzo[2,3;6,7]thiepino[4,5-c]pyrroles and pharmaceutical use thereof |
| US4158059A (en) * | 1976-05-24 | 1979-06-12 | Akzona Incorporated | Tension reducing 2,3,4,4a,9,136-hexahydro-dibenz[1,2;5,6]cyclohepta[3,4-c]py |
| WO1988000049A1 (en) * | 1986-06-26 | 1988-01-14 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Antiarrhythmic agent |
-
1989
- 1989-07-20 IE IE236389A patent/IE62754B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-07-24 ZA ZA895623A patent/ZA895623B/xx unknown
- 1989-07-28 NZ NZ230128A patent/NZ230128A/xx unknown
- 1989-08-15 CA CA000608326A patent/CA1325807C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-17 ES ES89202105T patent/ES2056194T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-17 DE DE68914917T patent/DE68914917T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-17 EP EP89202105A patent/EP0357126B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-17 AT AT8989202105T patent/ATE104981T1/de active
- 1989-08-18 FI FI893901A patent/FI91638C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-08-18 AU AU40022/89A patent/AU618392B2/en not_active Ceased
- 1989-08-23 DK DK415789A patent/DK415789A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-08-23 US US07/397,228 patent/US4977158A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-25 PT PT91555A patent/PT91555B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-08-25 JP JP1220140A patent/JP2521157B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-25 KR KR1019890012102A patent/KR900003177A/ko not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-06-29 MX MX9203809A patent/MX9203809A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA895623B (en) | 1990-05-30 |
| FI91638B (fi) | 1994-04-15 |
| FI893901A (fi) | 1990-02-27 |
| IE892363L (en) | 1990-02-26 |
| DE68914917D1 (de) | 1994-06-01 |
| EP0357126B1 (en) | 1994-04-27 |
| AU4002289A (en) | 1990-03-01 |
| DK415789D0 (da) | 1989-08-23 |
| ATE104981T1 (de) | 1994-05-15 |
| PT91555A (pt) | 1990-03-08 |
| KR900003177A (ko) | 1990-03-23 |
| EP0357126A1 (en) | 1990-03-07 |
| MX9203809A (es) | 1992-07-01 |
| NZ230128A (en) | 1990-10-26 |
| CA1325807C (en) | 1994-01-04 |
| DE68914917T2 (de) | 1994-08-11 |
| ES2056194T3 (es) | 1994-10-01 |
| FI893901A0 (fi) | 1989-08-18 |
| AU618392B2 (en) | 1991-12-19 |
| FI91638C (fi) | 1994-07-25 |
| JP2521157B2 (ja) | 1996-07-31 |
| JPH02111776A (ja) | 1990-04-24 |
| US4977158A (en) | 1990-12-11 |
| IE62754B1 (en) | 1995-02-22 |
| DK415789A (da) | 1990-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4299838A (en) | Tryptophan derivatives having an increased effect on the central nervous system | |
| PT91555B (pt) | Processo de preparacao de derivados de dibenzo{2,3:6,7}-(oxepino ou tiepino){4,5-c}(piridina ou pirrol)e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| SU1195903A3 (ru) | Способ получени 1-фенил- 2-аминокарбонилиндольных соединений или их солей присоединени кислот | |
| SU581869A3 (ru) | Способ получени производных ксантена | |
| CS256400B2 (cs) | Způsob výroby nových pyridylmethyllsulfinylthieno(2.3-d)imi<lazolových derivátů | |
| US3901941A (en) | New oxyacetic ether derivatives of ortho-thymotic esters | |
| JPH0278675A (ja) | ベンゾフラニル酢酸誘導体、その製法、粘液調節剤および抗ヒスタミン剤 | |
| US4435420A (en) | Anti-inflammatory agents and antiasthmatic agents | |
| US4239903A (en) | 2-Aminotetralin derivatives and process for producing the same | |
| US3929833A (en) | Organic compounds | |
| US4517365A (en) | Isocarbostyril derivative | |
| Bell et al. | Experimental antiulcer drugs. 1. Indole-1-alkanamides and pyrrole-1-alkanamides | |
| JPS5849383A (ja) | ３，７―ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナン誘導体、その製法および抗不整脈剤組成物 | |
| CA1125762A (en) | Dihydronicotinic acid derivatives and process for the preparation thereof | |
| US4021430A (en) | Dihydroapovincaminic acid amines | |
| US5137908A (en) | 4-azahexacyclododecane compounds | |
| US3663711A (en) | Methods for producing gastrointestinal antisecretory action | |
| JPS62205043A (ja) | ９，１０−ジヒドロ−フエナントレン誘導体およびその製法 | |
| US5508280A (en) | 5H-Dibenzo (A,D) cycloheptenes as muscarinic receptor antagonists | |
| US4486429A (en) | Amino derivatives of 4-phenyl 4-oxobuten-2-oic acid, pharmaceutical compositions containing them, and methods for preparing and therapeutically using them | |
| US4477451A (en) | 5,6-Dihydro-11-methylenemorphanthridin-6-ones, their preparation and drugs containing these compounds | |
| KR810001299B1 (ko) | 2-아미노테트라린 유도체의 제조방법 | |
| HU201910B (en) | Process for producing new n-(1h-indol-4-yl)-benzamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR820000099B1 (ko) | 피리도[2, 1-b] 퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| PT98665A (pt) | Processo de preparacao de derivados da benzanilida e de composicoes farmaceuticas que os contem |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19941013 |
|
| MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 19990430 |