PT90883B

PT90883B - Processo de preparacao de 2,3,4,5-tetra-hidro-ih-3-benzazepinas e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT90883B
Application number: PT90883A
Authority: PT
Inventors: Peter Hongaard Andersen; Louis Brammer Hansen; Peter Faarup; Frederik Christian Gronvald; Erling Guddal; Erik Bardum Nielsen; Kristian Tage Hansen
Original assignee: Novo Nordisk As
Priority date: 1988-06-15
Filing date: 1989-06-15
Publication date: 1994-12-30
Also published as: FI892946A; FI93354B; NO173865B; ES2061794T3; EP0347672A1; NO892476L; NZ229521A; FI93354C; ATE102188T1; NO173865C; CA1317938C; AU622911B2; US5025009A; AU3635989A; NO892476D0; EP0347672B1; IL90533A; DE68913367D1; PT90883A; DK325188D0

Description

O presente invento refere-se ao processo de preparaçao de novas 2,3,4,5,-tetra-hidro-lH-3-benzazepinas possuindo a fórmula

em que R representa H, alquilo em C₁_₃ ou cicloalquilo em C₃_₇; R⁴ representa hidrogénio ou R⁴ juntamente com R^-θ representa uma ponte que liga as posições às quais R⁴ e R¹⁰ estão ligados, sendo a dita ponte -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -O-CH₂~ ou -S-CH₂;

. . ...

R representa hidroxi, alcóxi inferior;

R¹⁰, R¹¹, R¹², independentemente uns dos outros, representam hidrogénio ou halogéneo ou alquilo, ou R¹·® juntamente com R⁴representa uma ponte como se descreveu relativamente à definição

de R⁴; ou R¹⁰	juntamente com R⁴⁴-	representa	uma ponte ou R¹¹
juntamente com	Ί ? R representa uma	ponte, sendo	a ponte em ambos
os casos escolhida de entre
-o-ch₂-ch₂-,	-O-CH₂-CH₂-CH₂-,	-O-CH=CH-,	-ch₂-ch₂-ch₂-,
-ch₂-ch=ch- ou	-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-;

~Ι

Ref: 3218ptl0 representa hidrogénio, halogéneo ou alquilo inferior.

O processo compreende:

(II) de modo a formar um composto de fórmula I; e opcionalmente ,7 alquilar este composto se R' e 7 em que R e alcóxi.

hidroxi, para formar um composto

-Os compostos são úteis para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central.

O invento refere-se ainda composições farmacêuticas.

ao processo de preparação de

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Ref: 3218ptl0

-3MEMORIA descritiva

Este invento refere-se a novas 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-3-benzazepinas e sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis daí derivados, a métodos para a sua preparação, a composições fa_r macêuticas que os contenham e ao seu uso no tratamento de certas desordens no sistema nervoso central.

Na última década, teve lugar uma investigação farmacológi. ca intensa referente a benzazepinas. As propriedades farmacológ_i cas das benzazepinas dependem em grande parte dos substituintes.

Por exemplo, as benzazepinas substituídas exibem efeitos neurolépti cosanti-agressiuos , anti-parkinson e vasculares conhecidos.

Nas especificações da patente americana nS. 3 393 192 (Schering) descrevem-se os derivados da 5-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina com hidroxi, alcoxi de baixo peso molecular ou halogéneo inter alia na posição 7 e/ou 8.

Na publicação do pedido de patente europeia n9. 200 455 (Novo) descrevem-se 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-3-benzazepinas com um sistema de anel heterociclico ou anel heterocíclo ligado em orto na posição 5. Supõe-se que estes compostos têm efeitos anti-psicóticos e anti-depressivos.

Mais ainda, foi revelado em Eur. 3, Pharmacol. 91 (1983)

153 et seg., que a (R)-8-cloro-7-hidroxi-2,3,4,5-tetra-hidro-3-metil-5-fenil-lH-3-benzazepina (designada por SCH 23390) é um antagonista selectiuo da dopamina Dl (ver também a publicação do pedido de patente europeia n9. 5 300 (Scherico)).

Um obstáculo comum que limita seriamente o uso das benzazepinas acima mencionadas é a sua baixa biodisponibilidade após administração oral.

Como tal, um objectivo do presente invento é fornecer com postos que são úteis como neurolépticos.

Um terceiro objectivo do presente invento é fornecer compostos que possam ser usados no tratamento de várias doenças mentais, por ex. desordens maníaco-depressivas.

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Ref: 3218ptl0

-4Um quarto objectivo do presente invento é fornecer benzazepinas substituídas que tenham uma biodisponibilidade favorável após ingestão oral.

Foi agora verificado que as 2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepinas novas de fórmula geral I

representa H, alquilo em ou cicloalquilo em representa uma em que

4 J'^-'' 10

R representa hidrogénio ou R juntamente com R 4 10 ponte que liga as posiçães às quais R e R estão ligadas, sendo as referidas pontes -Ch^-CF^-, -CH=CH-, -O-Cl·^- ou -5-CH₂~ ;

representa hidroxi ou alcóxi de baixo peso molecular; R^-θ, R^^ e r!2 independentemente hidrogénio, halogéneo, alquilo ou R^ junta mente com R representa uma ponte como se descrevo referentemente à definição de R^; ou R^° juntamente com R^^ representa uma pon11 12 te ou R juntamente com R representa uma ponte, sendo a ponte em ambos os casos escolhida de entre

-o-ch₂-ch₂-, -o-ch₂-ch₂-ch₂-, -o-ch=ch-, -ch₂-ch₂-ch₂-, -ch₂-ch=ch- ou -ch₂-ch₂-ch₂-ch₂-;

R^ representa hidrogénio, halogéneo ou alquilo de baixo peso molecular e sais de adição ácida dal derivados farmaceuticamente aceitáveis, exibindo propriedades farmacológicas úteis, especialmente no sistema nervoso central e possuindo biodisponibilidade surpreendentemente favoráveis após administração oral.

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Ref: 3218ptlO

-5DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO

Os conhecimentos anteriores não sugerem que uma vantagem farmacológica particular possa ser esperada como resultado do tipo de substituição específica presente nas estruturas das benzaza pinas deste invento.

Os compostos da fórmula I exibem um efeito antidopaminérgico forte. Como tal eles inibem o comportamento roedor esteriotipado em ratos induzido pelo metilfenidato (teste levado a cabo como se descreveu anteriormente em Acta Pharmacol. Toxicol. 31 (1972) 488) e também inibem a resposta condicionada de recusa e os efeitos mentais da anfetamina nas ratazanas.

derivado da benzazepina SCH 23390 revelou exibir uma biodisponibilidade pobre após administração oral e uma acção de curta duração (vide Life 5çj. 34 (1984) 1529). Os compostos de fórmula I exibem uma biodisponibilidade favorável.

Os compostos de fórmula I podem estar presentes como uma mistura de isómeros ópticos que pode ser resolvida nos isómeros puros individuais. Esta resolução pode ser convenientemente leva da a cabo por cristalização fraccionada, a partir de solventes apropriados, dos sais dos compostos de fórmula I com ácidos opticamente activos. Quando os isómeros ópticos são resolvidos a acti. vidade farmacológica desejada predomina normalmente num deles. Co mo tal, este invento inclui todos os isómeros, resolvidos ou misturas dos dois.

Ao longo desta especificação, o termo alquilo quando usado isolado ou em combinação como alcoxi representa uma cadeia linear ou ramificada com não mais de quatro átomos de carbono, por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo e terc-butilo. Pelo termo alcoxi entende-se preferencialmente metoxi e etoxi. Halog.é neo á flúor, cloro, bromo e iodo, de preferência cloro e bromo.

De acordo com as definições acima, os substituintes de4 10 11 12 signados por R , R , R e R podem estar envolvidos na formação de pontes. Como tal, quando R^ forma uma ponte juntamente com R obtém-se um sistema anelar tetracíclico ou ligado em orto

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Ref: 321BptlO

-6excepto quando forma ao mesmo tempo uma ponte juntamente com

R de modo a resultar um sistema anelar pentacíclico ou ligado em orto.

São concretizações particularmente válidas deste invento os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis e não tóxicos das benzazepinas de fórmula I. Tais sais incluem os derivados de ácidos inorgânicos e orgânicos tais como os ácidos clorídrico, brómico, sulfúrico, fosfórico, metano-sul fónico, acético, láctico, maleico, ftálico e tartárico. Podem ser preparados por procje dimentos Standard, tais como misturando uma solução de base em acetona ou num álcool de baixo peso molecular com a quantidade es tequiometrica de ácido num solvente, tal como a acetona ou um álcool de baixo peso molecular e evaporando o solvente de modo a deixar o sal desejado na forma de um resíduo.

Num grupo de benzazepinas preferidas de fórmula I, é me tilo.

Num segundo grupo de benzazepinas de fórmula I, R é hi4 10 drogénio ou R juntamente com R é uma ponte de fórmula -O-Cl·^a qual é orientada de modo a que o átomo de carbono esteja ligado do núcleo de benzazepina ou R^ juntamente com R^^ é uma ponte de fórmula

Num terceiro grupo de benzazepinas preferidas de fórmula 7

I, R é hidroxi.

Num quarto grupo de benzazepinas preferidas de fórmula I, r!0 juntamente com R^ é uma ponte de fórmula -O-CF^-Cl·^- ou -O-CH=CH- compreendendo 0 grupo ambas as orientações possíveis das pontes.

Num quinto grupo de benzazepinas preferidas de fórmula I,

R juntamente com rH é uma ponte de fórmula -O-CF^-CF^- ou -CF^-CF^-CF^-CF^- compreendendo 0 grupo ambas as possíveis orientações da ponte contendo o oxigénio.

Num sexto grupo de benzazepinas preferidas de fórmula I,

R junta mente com R^^ é uma ponte de fórmula -CF^-CF^-CF^- ou

-CF^-CFHCH- compreendendo o grupo ambas as possíveis orientações da dupla ligação.

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Ref: 3218ptl0

-7Num sétimo grupo de benzazepinas preferidas de fórmula I, rH é hidrogénio.

Num oitauo grupo de benzazepinas preferidas de fórmula I,

R é hidrogénio.

Num nono grupo de benzazepinas preferidas de fórmula I,

12

R juntamente com R é uma ponte de fórmula -O-Ch^-Ch^-, -O-CH=CH-, -CF^-Cl^-C^- ou -CH2~CH=CH- compreendendo o grupo ambas as orientaçães possiueis das pontes assimétricas.

Num décimo grupo de benzazepinas preferidas de fórmula I, R·'^ é hidrogénio ou cloro.

As 2,3,4,5-tetra-hidrobenzazepinas de fórmula geral I podem ser preparadas por um ou mais dos seguintes métodos A-D.

Os materiais de partida para os quais a preparação não é descrita aqui, são compostos conhecidos ou compostos que podem ser preparados em analogia com a preparação de compostos conhecidos ou em analogia com métodos conhecidos.

Método A

Compostos de fórmula geral III em que

,13 e R são como se definiu para os compostos ' 8 ’ é alcoxi e R é hidrogénio ou cloro ou ,,,,,, ,,, , de fórmula geral I e R bromo podem ser transformados em benzazepinas de fórmula IV por fecho do anel num meio ácido tal como o ácido sulfúrico, misturas de ácido trifluoroacético e ácido sulfúrico (l—10%) ou ácido metei nosulfónico a temperaturas de desde -102C a 508C dependendo do

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(IV)

Este método é análogo ao método descrito na publicação do pedido de patente europeia n⁹. 200 455. Todos os compostos de fórmula IV podem ser usados como intermediários na síntese de be_n zazepinas de fórmula I.

Método B ,8

Os compostos de fórmula geral IV em que R é halogéneo e '

R é hidroxi ou alcóxi e o resto dos substituintes são como se definiu acima podem ser desalogenados na posição 8 por hidrogenação catalítica, p. ex. paládio em carvão, à pressão atmosférica ou a pressão elevada. Outros halogéneos opcional mente presentes no material de partida podem também ao mesmo tempo, dependendo do composto específico e das condições reaccionais, ser trocados com o hidrogénio.

Os solventes preferidos são água a alto pH (pH 9-13) ou dimetilformamida ou ácido acético e acetato de sódio, contudo, olj tros solventes podem ser usados. Os compostos desalogenados têm a fórmula geral V.

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(V)

4 7' na qual os substituintes R , R e R são como se definiu acima e 10 11 13 os substituintes R , R e R são cada um idênticos represe_n tando independentemente hidrogénio, alquilo ou alcoxi, à excepção de quando um outro halogêneo opcional no material de partida tiver sido trocado com o hidrogénio, o substituinte com duas linhas correspondente na fórmula V designa hidrogénio.

Método 0

Os compostos de fórmula geral V em que R é hidroxi ou alcoxi, com a ressalva de que quando R^ é hidrogénio a amina tem de ser protegida por acilação, podem ser nitrados por métodos geralmente conhecidos (ver, por exemplo, Oerry March: Advanced Orqanic Chemistry 3§. ed., McGrau-Hill, New York, 1985) p. ex. por tratamento de uma solução de um composto de fórmula geral U e ác_i do acético ou numa mistura de ácido acético e cloreto de metileno com ácido nítrico fumante a temperaturas desde -1090 a 1090. Os produtos obtidos serão predominantemente mononitrados com o grupo nitro na posição 8. No caso de R ser hidrogénio a amina protegi da pode ser convertida a um composto de fórmula V por desacilação per se.

Os compostos nitrados podem ser usados como tal para efe_i tos terapêuticos ou como intermediários para a síntese de outras benzazepinas.

Método D

Os compostos de fórmula geral IU ou U nos quais o substi7 ¹ tuinte R é alcoxi podem ser O-desalquilados por métodos geral69 427

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-10mente conhecidos de modo a dar os correspondentes compostos 7-hidroxi, por exemplo por tratamento de uma solução de substrato em cloreto de metileno com tribrometo de boro a baixas temperaturas, por ex. -70SC a 309C, preferencialmente -258C a 09C (ver, por exemplo, Theodora W. Greene: Protective Groups in Orqanic Synthe sis, Oohn Wiley, Neut York, 1981).

Nalguns casos a sucessão de reacçães pode ser diferente da que se descreve aqui. Por exemplo a O-desalquilação pode ser levada a cabo antes da nitração.

As benzazepinas de fórmula I são úteis devido à sua actividade farmacológica. Em particular, os compostos de fórmula I podem ser úteis como antipsicóticos. As benzazepinas de fórmula •I são administradas numa quantidade eficaz a um hospedeiro a necessitar de tratamento.

Os compostos de fórmula I foram testados em relação à sua ligação ao receptor de dopaminas Dl em homogeneizados do corpo estriado do rato usando o método descrito (Life Science vpl. 37, p. 1971 (1985) P. Andersen et al.) e os resultados são apresentados na tabela I, onde os compostos de fórmula I testados são o enantiómero (+) ou misturas racémicas. IC é a afinidade dos compostos testados pelo receptor da dopamina Dl.

TABELA I

Composto Teste K nM

Receptor de Dopamina Dl

Exemplo 1 42

Exemplo 3 28

Exemplo 4 13

Exemplo 5 11

Exemplo 6 88

Exemplo 7 169

Como já se mencionou, as benzazepinas de fórmula geral I g com R a representar halogéneo têm uma biodisponibilidade oral baixa. A biodisponibilidade maior das benzazepinas de acordo com

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-11o presente invento comparada com as benzazepinas correspondentes g em que R é halogéneo pode ser demonstrada por comparação da razão entre o ED^g por administração peritoneal e intravenosa na inibição de anfetamina nos ratos ou por comparação da biodisponibilidade oral absoluta para os compostos em questão medida em cães sem raça (mongrel). Alguns resultados de testes são apreseri tados a seguir.

EXPERIÊNCIAS FARMACOLÓGICAS

Seguindo o método de Pedersen, V. e Christensen, A.U.: Antagonismo de comportamento roedor esteriotipado induzido por metilfenidato em ratos, Acta Pharmacol. et Toxicol. 31: 488-496 , 1972, o antagonismo dependente da dopamina, o comportamento de roedor dos ratos induzido por metilfenidato foi usado para determinar os efeitos dos antagonistas D-l presentes. A razão dos valores de obtidos usando a administração i.v. ou administração oral, respectivamente, foi tomada como um índice de biodis ponibil_i dade das drogas de teste. Descobriu-se que a presença de um grupo nitro na 8§. posição joga um papel crucial na razão de efeitos p.o./i.v. e, como tal, na biodisponibilidade.

Obtiveram-se os seguintes resultados:

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-12TABELA II

X =C1

R=

0,14 6,5 0,017 382 (l) x=no₂

11,9 5,4

2,2 (2)

0,2 4,5 0,06 (3)

4,6 1,9 0,11

17,3 (4) (1) Substância de referência SCH 23390 (2) Composto do exemplo 4 (3) Substância de referência, composto g) do exemplo 5 na patente americana 4 751 222 (NOVO) (4) Composto do exemplo 5

Investigação da Biodisponibilidade Absoluta

As benzazepinas são administradas oralmente a cães e subse quentemente amostras do seu plasma sanguíneo foram analisadas e o composto determinado por um método específico HPLC. A área sob a curva mostrando a concentração oral de plasma em relação ao tempo é calculada. Esta área é designada por AUC i.v.·

A biodisponibilidade oral absoluta, F, é calculada como

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-13sendo a razão entre a área representando a dose oral e a área para a dose intravenosa de acordo com a fórmula

AUC p.o./dose p.o. x 100 F = AUC i.v./dose i.v.

Os resultados são apresentados na Tabela III.

TABELA III

Biodisponibilidade absoluta, F (%)

Substância F (%)

8-cloro-7-hidroxi-3-metil-5-(2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina (nota l) 5,5 (+)-7-hidroxi-3-metil-8-nitro-5-(2,3-di-hidro-benzofuran-7-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-!H-3-bejn zazepina (nota 2) ' 65 nota 1: substância de referência, composto g) do exemplo 5 na patente americana 4 751 222 (NOVO) nota 2: o composto de acordo com o exemplo 5 da presente especificação

A toxicidade aguda dos compostos investigados era baixa.

A dosagem dos compostos do invento quando utilizados em terapia dependerá da benzazepina de fórmula I em questão, do modo de administração e da terapia desejada. Contudo, em geral, podem obter-se resultados satisfatórios com uma dose diária de desde 0,005 mg a cerca de 5 mg por kg de peso do indivíduo, conveniente mente administradas em doses divididas de 2 a 5 vezes por dia ou numa forma de libertação controlada. Normalmente, as formas de doseamento adequadas para administração oral compreendem desde cerca de 0,5 mg a cerca de 250 mg de benzazepina de fórmula I mis turada com um veiculo ou diluente farmacêutico.

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-14As benzazepinas de fórmula I podem ser administradas na forma de um sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável. 0 invento também se refere a composiçães farmacêuticas compreendendo uma benzazepina de fórmula I ou um sal aceitável farmaceuticamente daí derivada, e, tal composição também contém normalmente um veículo ou diluente farmacêutico. As composiçães deste invento podem ser preparadas por técnicas convencionais em formas convencionais, por exemplo, cápsulas ou comprimidos.

Os veículos farmacêuticos empregues podem ser convencionalmente veículos sólidos ou líquidos. São exemplos de veículos sólidos a lactose, terra alba, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estereato de magnésio e ácido esteárico. São exemplos de veículos líquidos o xarope, óleo de amendoim, azeite e água. Semelhantemente, o veículo ou diluente pode incluir qua_l quer material que atrase a absorção conhecido no ramo, tal como o monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo isoladameri te ou em conjunto com uma cera.

Se for usado um veículo sólido para administração oral, a preparação pode ser feita em comprimidos, colocada numa cápsula de gelatina dura em forma de pó de pelota ou na forma de trocisco ou pastilha. A quantidade de veículo sólido variará largamente mas será habitualmente desde cerca de 25 mg a cerca de 1 g. Se se usar um veiculo líquido, a preparação pode, por exemplo, estar na forma de um xarope, uma emulsão, uma cápsula de gelatina mole, uma solução estéril injectável ou uma suspensão aquosa ou não aquosa.

As composiçães farmacêuticas deste invento podem ser feitas de acordo com técnicas convencionais do químico farmacêutico envolvendo mistura, granulação e compressão ou variavelmente misturando e dissolvendo os ingredientes apropriadamente de modo a dar o produto final desejado.

A via de administração pode ser qualquer via que transpor te eficazmente o composto activo ao local desejado, oral ou paren teralmente, sendo a via oral a preferida.

A nomenclatura aqui usada está de acordo de uma maneira

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-15geral com a nomenclatura IUPAC, sendo um dos maiores desvios come tido no intuito de facilitar a leitura desta especificação, em que a posição do núcleo de benzazepina ao qual o grupo fenilo com os substituintes R^^- -R^ está ligado é sempre designado número 5. De acordo com a nomenclatura IUPAC esta posição tem o número 1 ou 5, dependendo dos outros substituintes no núcleo de benzazepina. Mais ainda, com o objectivo de facilitar a comparação de séries diferentes de esquemas de substituição os substituintes nem sempre são colocados em ordem alfabética dos nomes dos compostos.

que se revela na descrição e exemplos e reivindicaçBes que se seguem pode, separadamente e em qualquer combinação dai rt3 sultante, constituir material para realizar o invento nas formas diversas dal resultantes.

invento é ainda ilustrado pelos exemplos que se seguem, contudo, não devem estes constituir uma limitação.

material de partida para o qual a preparação não é aqui descrita é descrito na publicação do pedido de patente europeia na. 200 455 (NOVO) e na publicação do pedido de patente europeia n°. 023 0270.

EXEMPLO 1

5-(2-fluorofenil)-7-hidroxi-3-metil-8-nitro-2,3_>4,5-tetra-hidro-hidro-lH-3-benzazepina

A) 5-(2-fluorofenil)-7-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina:

Dissolveram-se 10,0 g de 8-cloro-5-(2-fluorafenil)-7-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina em 500 ml de ácido acético contendo acetato de sódio. Adicionou-se paládio em carvão e a suspensão foi aquecida a 60°C, sob vigorosa agitação introduziu-se hidrogénio através da suspensão obtendo-se após 48 h, 7,9 g de composto cristalino. Rendimento 72jí.

RMN: >CH-DH 4,45 dd, C_ÓH 5,95 d, C₀H 6,45 d, C_?0H 8,75 s ppm respectivamente.

ús te composto foi usado para o próximo passo sem mais purificação.

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-16B) 5-(2-fluorofenil)-7-hidroxi-3-metil-8-nitro-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-5-benzazepina:

Dissolveram-se 5,0 g de 5-(2-f1uorofenil)-7-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina em 90 ml de uma mistura de ácido acético e arrefeceu-se num banho de água gelada a 09C. Adicionou-se sob agitação 1,7 ml de ácido nítrico fumante e a mis tura foi agitada no frio durante 1 hora. A mistura reaccional foi neutralizada (pH 7,9) e o precipitado extraído com acetato de etilo, seco e evaporado. Após cromatografia em coluna (kieselgel/

CH^OH 95:5) isolaram-se cristais amarelos. P.f. 90-94SC (dec). RMN: C₅H 4,61 d; 0.H q 41% 6 s e 7,88 s ppm. respec t_i vamente.

EXEMPLO 2

7-hidroxi-3-metil-8-nitro-5-(3-trifluorometilfenil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina

A) Preparou-se 7-hidroxi-3-metil-5-(3-trifluorometilfenil)-2,3,4,5-tetra-hidro-ΙΗ-3-benzazepina por analogia com o' método A do exemplo 1. Rendimento 2,5 g, 81%. RMN: C^_H 4,25 dd:

5,9 d: C_OH 6,5 dd; C_aH 7,0 d ppm, respectivamente.

O 7

Este composto foi usado no próximo passo sem mais purificação.

B) Preparou-se 7-hidroxi-3-metil-8-nitro-(3-trifluorometilfe nil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina em analogia com o método B do exemplo 1 o que deu 0,4 g (14%). P.f. 205-21030 (dec).

RMN: C^_H 5,08 d: C^H 6,5 s: Cg_H 7,88s ppm, respectivamente.

EXEMPLO 3

7-hidroxi-3-metil-8-nitro-5-(2-metilfenil)-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-3-benzazepina

A) Dissolveu-se 1 g de 7-metoxi-3-metil-5-(2-metilfenil)-2,3,

4,5-tetra-hidro-ΙΗ-3-benzazepina numa mistura de ácido acético (5 ml) e anidrido acético (5 ml). A esta mistura adicionou-se ácido nítrico fumante e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Adicionou-se gelo triturado à mistura reac

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Ref: 3218ptl0

-17cional e adicionou-se lentamente uma solução de hidroxido de sódio (6 N) a pH 7,5. Esta mistura foi extraída com acetato de et_i lo, a fase orgânica combinada foi seca e evaporada dando um sólido que foi purificado por cromatografia em coluna (kieselgel: ^CH2^C12^//CH3°^{H 9S}/²)· Rendimento: 300 mg (27%). RMN: 4,58 d

C^-H 6,lls: C^H 7,64s ppm, respectivamente.

Este composto foi usado directamente no passo seguinte.

B) Dissolveu-se 300 mg de 7-metoxi-3-metil-8-nitro-5-(2'-metilfenil)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina em MeOH e arrefeceu-se a -7090. Adicionou-se lentamente 1 g de BBr^ e a mistura foi agitada durante lha -70SC, continuando a agitação durante 1 h. Adicionou-se lentamente metanol para destruir o excesso de BBr^ e a mistura foi evaporada até à secura. A matéria prima foi purificada por cromatogra f ia em coluna (kieselgel, Ct^C^/CH ^0H: 98/2) dando 110 mg do composto desejado. P.f. 59-619C. RMN:

C^_H 5,l0d: C^jd 6,20s: C^jd 8,05s ppm, respectivamente.

EXEMPLO 4 (R)-7-hidroxi-3-metil-8-nitro-5-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-be nzazep ina

Preparou-se (R)-7-hidroxi-3-metil-5-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina por analogia com o método descrito no exemplo 1B dando 1,5 g (42%). P.f. 90-9290. RMN C^jd 4,37d:

C^jd 6,46s: Cg_H 7,88s ppm, respectivamente.

EXEMPLO 5 (+)-5-(2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-7-hidroxi-3-hidróxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina

Dissolveu-se 6,55 g, ( 0,020 mol) de ( + )-5-(benzo furan-7-il)-8-cloro-7-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina em hidroxido de sódio 1,0 N (100 ml, 0,100 mol) e água (100 ml). Adicionou-se 10% paládio sobre carvão (3,0 g) e a suspensão resultante foi agitada sob hidrogénio a 2090 e 100 kPa durante 5 dias. A mistura reaccional foi filtrada e o bolo filtrado foi extensamente lavado com 0,3 N ácido clorídrico (70 ml) e metanol

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Ref: 3218ptl0

-18(135 ml). 0 pH do filtrada e lavagens combinados foi levado a 8,0 e a suspensão resultante foi filtrada. 0 bolo filtrado foi lavado com água/metanol (l/l) e seco sob vácuo a 4090 de modo a dar 3,45 g (76% do rendimento teórico) do composto desejado na forma de cristais brancos. P.f. 227-23090.

B) Dissolveu-se 3,0 g (3,03 mmol de ( +)-5-( 2,3-di-hidrobenz_o furan-7-il)-7-hidroxi-3-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina numa mistura de cloreto de metileno (25 ml) e ácido acético (75 ml) a 1090 e ácido nítrico fumante (0,5 ml) foi adicionado. A mistura reaccional foi então evaporada até cerca de 20 ml e dilui, da com água (100 ml). 0 pH foi ajustado a B,5 e a fase aquosa foi extraída duas vezes com cloreto de metileno. As fases orgâni cas combinadas foram secas e evaporadas de modo a dar 2,1 g de produto cru.

A purificação por cromatografia em coluna (cloreto de metileno/metanol 9/l) deu 1,9 g de (+)-5-(2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-7-hidroxi-3-metil-8-nitro-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazep_i na na forma de cristais brancos. P.f. 122-12390.

Valores calculados : Valores encontrados:

67,0% C, 66,8% C,

5,9% H,

8,2% N

6,1% H, 8,1% N

EXEMPLO 6

7-hidroxi-5-(5-indanil)-3-metil-8-nitro-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina

A) Preparou-se 7-hidrox i-5-( 5-indanil) - 3-me til-2,3,4,5-te t r_a

-hidro-ΙΗ-3-benzazepina em analogia com o exemplo IA. Rendimento:

1,05 g (92%). P.f. 213-22290 (dec). RMN: C_cH 4,6d: C,H 5,65d:

> o—

Cgjf 6,4dd: O^H 6,9d ppm, respectivamente.

B) Preparou-se 7-hidroxi-5-(5-indanil)-3-metil-8-nitro-2,3,4,

5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina em analogia com o exemplo 1B. Re_n dimento: 0,45 g (39%). P.f. 58-639C. RMN: C H 4,66d: C.H

6,06s, Cg_H 7,Bs ppm, respectivamente.

Valores calculados : Valores encontrados:

70,99% C, 6,55% H, 7,67% N 70,43% C, 6,94% H, 7,77% N

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Ref: 3218ptl0

-19EXEMPLO 7 trans-/^- 6,7,7 a, 8,9,13b_J7-hexa-hidro-2-hidrox i-7-metil- 3-nitro-5 H-benzo/d_/nafto/~2 ,l-b_/azepina

Dissolveu-se trans-/^-6,7,7a,8,9,13b_7-hexa-hidro-2-hidrox_i -7-metil-5H-benzo/~d_/nafto/~2,l-b_/azepina (642 mg) numa mistura de 46 ml de ácido acético e 4 ml de água, arrefeceu-se a cerca de 5SC e tratou-se com 0,5 ml de ácido nítrico concentrado. Após 1 h a mistura reaccional foi neutralizada a pH 7,8. Q precipitado foi recolhido e purificado por cromatografia em coluna (sílica

gel; THF + 1% TEA) obtendo-se 95 mg (15% th).	P.f. 115-12OSC.
RMN ΐ^Η: 6,06 s: C^H 7,8s: C_13faH 4,75d ppm,	respectivamente
EXEMPLO 8
Preparação das cápsulas

Ingredientes mg por cápsula

Bromidratode( + )-7-hidroxi-3-metil-8-nitro-5-(2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)-2,3,4,5-tetr_a

-hidro-lH-3-benzazepina 125 estearato de magnésio 2 lactose 200

Os ingredientes acima indicados foram extensamente misturados e colocados em cápsulas de gelatina dura. Tais cápsulas fo ram administradas oral mente a sujeitos necessitados ds tratamento uma ou mais vezes diariamente.

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Ref: 3218ptlO

-20EXEMPLO 9

Preparação dos comprimidos

Ingredientes mg por comprimido

Bromidrato de (+)-7-hidroxi-3-metil-8-nitro-5-(2,3-di-hidrobenzofuran-7-il)~

-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina 200 amido de milho 46 polivinilpirrolidona 12 estearato de magnésio 1

A benzazepina foi extensamente misturada com dois terços de amido de milho e granulada. Os grânulos obtidos foram secos, misturados com os ingredientes restantes e feitos em comprimidos.

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Ref: 3218ptl0

Claims

1 - Processo de preparação de 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-3-benzazepinas de fórmula geral I:

em que R representa H, alquilo em ou cicloalquilo em C

R^ representa hidrogénio ou R^ juntamente com R^^ representa uma ponte que liga as posiçães às quais R^ e R^^ estão ligadas, sendo a dita ponte -Ch^-CI^-, -CH=CH-, -O-CH^- ou -S-CH₂-, com a condição de que quando a ponte contiver um heteroátomo, o membro da ponte ligado ao núcleo benzazepina é sempre um átomo de carbono!

R representa hidroxi, alcoxi inferior!

rI*^, R¹¹, R^2, independentemente uns dos outros, representam hi10 4 drogénio ou halogéneo ou alquilo, ou R juntamente com R representa uma ponte como se descreveu relativamente a definição de R ou R^ juntamente com R^^ representa uma ponte ou R^ juntamente 12 com R representa uma ponte, sendo a ponte, em ambos os casos, escolhida de entre

0-CH₂-CH-, -0-CH₂-CH₂-CH₂-, -O-CH=CH-, -CH -CH -CH_?-,

-CH₂-CH=CH- ou -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-;

R^3 representa hidrogénio, halogéneo ou alquilo inferior, com a condição de que R^^, R^, R^ e R^^ não possam ser ao mesmo tempo hidrogénio; e de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por se nitrar um composto de fórmula II:

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Ref: 3218ptl0 (η) em que R^{3 * 5}, r\ R⁷, rI⁰, R^\ R^ e R·*··⁵ têm os significados estabe lecidos anteriormente com a condição de que quando R é hidrogénio a amina tem de ser protegida por acilação antes da nitração e depois da nitração desacilar, de modo a formar um composto de fór mula I (I) em que R \ R⁴, R⁷, R^ , R^^, R^ _e R^ têm os significados estabje 7 lecidos acima, e opcionalmente a alquilação deste composto se R 7 for hidróxi, de modo a formar um composto em que R é alcóxi.

2 - Processo de acordo com a reivindicação 4 10 do por R juntamente com R representar uma ponte sições à qual estão ligados R

-CH=CH-.

sendo a dita

1, caractsriza que liga as p.o ponte -CH^-CH^-,

3 - Processo de acordo do por R ser hidróxi.

com a reivindicação 1, caracteriza

4 - Processo de acordo 4 tsrizado por R ser hidrogénio com as reivindicações 1 e 3, carac e R^0 e rH representarem uma pon69 427

Ref: 3218ptlO

-23te, sendo a referida ponte -O-CH₂-CH₂- ou -O-CH=CH- ou -CH₂-CH=CH- ou -CH₂-CH₂-CH₂-;

5 - Processo de acordo com as reivindicações 1, 3 e 4,

6 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ( + )-7-hidroxi-3-meti1-8-nitro-5 -(2,3-di-hidro-benzofuran-7-il)-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-3-benzazepina.

7 - Processo de preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se associar uma benzazepina ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

8 - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a composição farmacêutica conter entre 0,1 mg e 250 mg do ingrediente activo ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável por unidade de dose.