PL194859B1

PL194859B1 - Sposób wytwarzania racemicznych lub optycznie czynnych związków

Info

Publication number: PL194859B1
Application number: PL336693A
Authority: PL
Inventors: Maria Bakonyi; Nagy Marianna Csatariné; Leventéne Molnar; Antal Gajary; Edit Alattyani
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 1997-05-13
Filing date: 1998-05-11
Publication date: 2007-07-31
Also published as: DE69803176T2; PT981529E; CZ393999A3; CN1255924A; ATE212025T1; IS5244A; KR20010012511A; PL336693A1; EE9900488A; CN1109036C; JP2001525819A; SK283700B6; ZA983921B; IL132774A0; WO1998051689A1; RS49626B; RU2172315C1; NO325419B1; EP0981529A1; ME01636B

Abstract

1. Sposób wytwarzania racemicznych lub optycznie czynnych zwiazków o ogólnym wzorze VI w którym X oznacza atom chlorowca, albo ich soli, znamienny tym, ze racemiczny lub optycz- nie czynny nowy zwiazek o ogólnym wzorze VII w którym X oznacza atom chlorowca, przeksztalca sie droga reakcji tworzenia estru w race- miczny lub optycznie czynny zwiazek o ogólnym wzorze VIII w którym X oznacza atom chlorowca, i jesli to pozadane, otrzymane racemiczne zwiazki o ogólnym wzorze VIII rozdziela sie na izomery optycznie czynne, po czym droga reakcji zamykania pierscienia znanym sposobem, zwiazki o ogólnym wzorze VIII przeksztalca sie w racemiczne lub optycznie czynne zwiazki o ogólnym wzorze VI i jesli to pozadane, racemiczne zwiazki o ogólnym wzorze VI rozdziela sie w znany sposób na izomery optycznie czynne i/lub przeprowadza w sole i/lub racemiczne lub optycznie czynne zwiazki uwalnia sie z ich soli. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania farmakologicznie czynnych związków o ogólnym wzorze VI, w którym X oznacza atom chlorowca.

Wiadomo, że (2-chlorowcofenylo)(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pirydyn-5-ylo)octany metylu oraz ich sole można korzystnie stosować w leczeniu schorzeń, zwłaszcza ze względu na ich zdolność hamowania agregacji płytek i działanie przeciwzakrzepowe.

Szczególnie korzystnym przedstawicielem tych związków, objętym ogólnym wzorem VI, w którym X oznacza atom chloru, jest prawoskrętny wodorosiarczan (+)-[(S)-(2-chlorofenylo)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pirydyn-5-ylo)octanu] metylu o międzynarodowej niezastrzeżonej nazwie (INN) klopidogrel (europejskie opublikowane zgłoszenie patentowe nr 099802).

Wytwarzanie na dużą skalę związków o ogólnym wzorze VI, w którym X oznacza atom chlorowca, było wcześniej wykonalne tylko poprzez silnie łzawiące i drażniące błony śluzowe pochodne kwasów a-chlorowcofenylooctowych, które są trudne do manipulowania w czasie procesu technologicznego i które są niekorzystne dla zdrowia i środowiska (europejskie opublikowane zgłoszenia patentowe nr 099802, 0420706, 0466569). Ponadto wydajność znanych metod jest raczej skromna.

Celem wynalazku było wyeliminowanie stosowania powyższych niekorzystnych związków pośrednich (takich jak na przykład kwas a-bromo(2-chlorofenylo)octowy i jego ester metylowy) i zasadnicze podwyższenie wydajności związków o ogólnym wzorze VI w syntezie.

Ponieważ w sposobie według wynalazku wszystkie związki pośrednie są chiralne, przy wytwarzaniu optycznie czynnego produktu końcowego, takiego jak na przykład klopidogrel, istnieje możliwość - począwszy od pierwszego etapu - stosowania optycznie czynnych związków jako związków pośrednich. Ekonomiczną zaletą, tej metody jest między innymi unikanie wytwarzania niepożądanego izomeru.

Stwierdzono, że w przypadku wytwarzania związków o ogólnym wzorze VI drogą przedstawioną na schemacie 1, można uniknąć stosowania niekorzystnych związków pośrednich, a poza tym wydajność tej syntezy jest znacznie wyższa.

Przedmiotem wynalazku jest trzeci etap schematu reakcyjnego 1. Optycznie czynne związki o ogólnym wzorze VI wytwarza się albo z optycznie czynnych związków o ogólnym wzorze VII albo wychodząc z optycznie czynnych związków pośrednich uzyskanych przez rozdział związków pośrednich o ogólnym wzorze VIII albo przez rozdział związków racemicznych o ogólnym wzorze VI.

Zgodnie z wynalazkiem, sposób wytwarzania racemicznych lub optycznie czynnych związków o ogólnym wzorze VI

w którym X oznacza, atom chlorowca, albo ich soli, polega na tym że racemiczny lub optycznie czynny nowy związek o ogólnym wzorze VII

PL 194 859 B1 w którym X oznacza atom chlorowca, przekształca się drogą reakcji tworzenia estru w racemiczny lub optycznie czynny związek o ogólnym wzorze VIII

w którym X oznacza atom chlorowca, i jeśli to pożądane, otrzymane racemiczne związki o ogólnym wzorze VIII rozdziela się na izomery optycznie czynne, po czym drogą reakcji zamykania pierścienia znanym sposobem, związek o ogólnym wzorze VIII przekształca się w racemiczny lub optycznie czynny związek o ogólnym wzorze VI i jeśli to pożądane, racemiczny związek o ogólnym wzorze VI rozdziela się w znany sposób na izomery optycznie czynne i/lub przeprowadza w sole i/lub racemiczne lub optycznie czynny związek uwalnia się z ich soli.

Korzystnie, reakcja tworzenia estru polega na tym, że związki o ogólnym wzorze VII poddaje się reakcji z metanolem w obecności wodorosiarczanu metylu. Reakcję można też prowadzić pod ciśnieniem, korzystnie 5-20 bar. Najkorzystniejszą temperaturą jest 50-150°C. Wodorosiarczan metylu wytwarza się w naczyniu reakcyjnym przez ogrzewanie metanolu i kwasu siarkowego do wrzenia pod chłodnicą zwrotną.

Reakcję zamykania pierścienia w otrzymanych związkach o ogólnym wzorze VIII prowadzi się w sposób znany ze stanu techniki per se. Rozdzielanie znanych racemicznych związków pośrednich o ogólnym wzorze VIII albo racemicznych związków o ogólnym wzorze VI prowadzi się metodami rozdzielania znanymi per se prowadzącymi do optycznie czynnych związków o ogólnym wzorze VI.

Sposób wytwarzania związków wyjściowych stosowanych w sposobie według wynalazku jest omówiony w przykładach. Związki wyjściowe przedstawione w schemacie 1 mogą być dostępne w handlu, synteza związku o wzorze II jest opisana np. w francuskim opublikowanym zgłoszeniu patentowym nr 2608607.

Bliższe szczegóły dotyczące wynalazku ilustrują następujące przykłady, przy czym nie ogranicza się zakresu wynalazku do tych przykładów.

P r z y k ł a d 1. [2-(2-Tienylo)etyloamino](2-chlorofenylo)acetonitryl

104 g (1 mol) wodorosiarczynu sodu rozpuszcza się w mieszaninie 900 ml wody i 250 ml etanolu i do roztworu dodaje się 140,6 g (1 mol) o-chlorobenzaldehydu. Po upływie kilku minut addukt aldehydu i wodorosiarczynu wytrąca się w postaci białych kryształów, a temperatura wzrasta do 40°C. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny, po czym dodaje się 127,2 g (1 mol) 2-(2-tienylo)etyloaminy i następnie miesza się w temperaturze 50°C w ciągu 2 godzin. W tym czasie krystaliczny wodorosiarczyn aldehydu przechodzi w substancję oleistą. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej i dodaje się roztwór 49 g (1 mol) cyjanku sodu w 100 ml wody. Podczas dodawania temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrasta do 40°C. Następnie mieszaninę miesza się w temperaturze 60°C do zakończenia reakcji (1 godzina). Następnie oleistą fazę organiczną ekstrahuje się za pomocą 400 ml

1,2-dichloroetanu, przemywa się do stanu wolnego od cyjanków za pomocą 2 x 200 ml wody, pozostałe ślady 2-(2-tienylo)etyloaminy usuwa się przez traktowanie 100 ml 3% roztworu kwasu solnego. Fazę dichloroetanową suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje w próżni. Pozostały szybko krystalizujący olej stanowi produkt. Waga: 260 g (94%), temperatura topnienia: 40-41°C. Produkt identyfikuje się za pomocą analizy elementarnej, widma IR i ¹H-NMR.

P r z y k ł a d 2. [2-(2-tienylo)etyloamino](2-chlorofenylo)acetonitryl

9,8 g (0,2 mola) cyjanku sodu rozpuszcza się w 70 ml wody i do roztworu dodaje się najpierw

32,8 g (0,2 mola) chlorowodorku 2--2--ienylo)etyloaminy, a następnie w ciągu kiiku minut roztwór 28,2g (0,2 mola) o-chlorobenzaldehydu w 30 ml etanolu. W czasie dodawania temperatura mieszaniny wzrasta do 45°C. Następnie mieszaninę miesza się w temperaturze 60°C w ciągu 2 godzin, po czym chłodzi do temperatury pokojowej i rozcieńcza 50 ml wody. Otrzymany oleisty produkt ekstrahuje się za pomocą 100 ml 1,2-dichloroetanu, fazę organiczną przemywa się do stanu wolnego od cyjanków

PL 194 859 B1 za pomocą 2 x 50 ml wody, pozostałe ślady 2-(2-tienylo)etyloaminy usuwa się przez traktowanie 20 ml 3% kwasu solnego. Uzyskany szybko krystalizujący olej stanowi produkt. Waga: 52 g (94%), temperatura topnienia 40-41°C. Produkt identyfikuje się w sposób opisany w przykładzie 1. Jakość produktu jest identyczna z jakością produktu otrzymanego według przykładu 1.

P r z y k ł a d 3. Chlorowodorek [2-(2-tienylo)etyloamino](2-chlorofenylo)acetonitrylu

276.7 g (1mol) [2-(2-tienylo)etyloamino](2-chlorofenylo) acetonitrylu, otrzymanego według przykładu 1 albo 2, rozpuszcza się w 600 ml etanolu i do roztworu dodaje się 600 ml 10% wodnego roztworu kwasu solnego. W ciągu kilku minut wytrącają się białe kryształy, które zbiera się, przemywa 60 ml mieszaniny 1:1 10% kwasu solnego i etanolu, a następnie acetonem i suszy się. Waga: 305 g (97,4%), temperatura topnienia 153-154°C. Produkt identyfikuje się drogą analizy elementarnej, widma IR i ¹H^-NMR.

P r z y k ł a d 4. Bromowodorek [2-(2-tienylo)etyloamino](2-chlorofenylo)acetonitrylu

13.8 g (0,05 mola) [2-(2-tienylo)etyloamino](2-chlorofenylo)acetonitrylu, otrzymanego według przykładów 1 albo 2, rozpuszcza się w 30 ml etanolu i do roztworu dodaje się 40 ml 20% wodnego roztworu bromowodoru. Produkt, który wytrąca się w ciągu kilku minut, przemywa się octanem etylu i następnie suszy. Waga: 14 g (78,2%), temperatura topnienia 144-145°C. Produkt identyfikuje się drogą analizy elementarnej, widma IR i ¹H-NMR.

P r z y k ł a d 5. Chlorowodorek [2-(2-tienylo)etyloamino](2-chlorofenylo)acetamidu

Do 1200 ml octanu metylu wprowadza się 204 g (5,6 moli) gazowego chlorowodoru w temperaturze 15-25°C i dodaje do roztworu 221,4 g (0,8 mola) [2-(2-tienylo)etyloamino](2-chlorofenylo)acetonitrylu o wzorze I, otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 1 i 48 ml (1,2 moli) metanolu i mieszaninę miesza się w temperaturze 20-25°C w ciągu 6 godzin. W czasie reakcji najpierw wytrąca się chlorowodorek wyjściowego „nitrylu”, a następnie stopniowo chlorowodorek otrzymywanego „amidu kwasowego” w postaci białych kryształów. Kryształy odsącza się, przemywa octanem metylu i suszy. Waga: 249 g (94%), temperatura topnienia 231-232°C. Produkt identyfikuje się drogą analizy elemen^tamej^, wtima ^{IR i 1h}-^nmr

P r z y k ł a d 6. Chlorowodorek [2-(2-tienylo)etyloamino](2-chlorofenylo)acetamidu

Do 700 ml octanu etylu w temperaturze 0-10°C wprowadza się 109,8 g (3 mole) gazowego chlorowodoru i dodaje do roztworu 83 g (0,3 mola)[2-(2-tienylo)etyloamino](2-chlorofenylo)acetonitrylu o wzorze I, otrzymanego według przykładów 1 albo 2, i 15 ml (0,37 mola) metanolu i mieszaninę powoli w ciągu 20 minut ogrzewa się do temperatury 45-50°C. Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 45-50°C w ciągu 4 godzin, krystaliczny produkt odsącza się w temperaturze pokojowej, przemywa octanem etylu i suszy.

Waga: 90,4 g (91%), temperatura topnienia 231-232°C. Jakość produktu jest identyczna z jakością produktu z przykładu 5.

P r z y k ł a d 7. [2-(2-Tienylo)etyloamino](2-chlorofenylo) acetamid

24.8 g (0,075 mola) chlorowodorku [2-(2-tienylo)-etyloamino](2-chlorofenylo)acetamidu, otrzymanego według przykładu 5 albo 6, miesza się z 170 ml wody, po czym dodaje się, łagodnie chłodząc, 30 ml 10% roztworu wodorotlenku sodu i 170 ml 1,2-dichloroetanu. Fazy rozdziela się, fazę wodną ekstrahuje się 2 x 20 ml 1,2-dichloroetanu, a połączone fazy organiczne odparowuje się w próżni. Otrzymuje się 22 g szybko krystalizującego oleju. Surowy produkt przekrystalizowuje się z 80 ml octanu izopropylu, otrzymując 19,5 g krystalicznej zasady o wzorze VII. Wydajność: 88,2%, temperatura topnienia: 90-92°C. Produkt identyfikuje się drogą analizy elementarnej, widma IR i ¹H-NMR.

P r z y k ł a d 8. Bromowodorek [2-(2-tienylo)etyloamino](2-chlorofenylo)acetamidu

14.7 g (0,05 mola) [2-(2-tienylo)etyloamino](2-chlorofenylo)acetamidu, otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 7, rozpuszcza się w 150 ml acetonu. Do roztworu wprowadza się 4 ml 60% wodnego roztworu bromowodoru i wytrącone białe kryształy odsącza się, przemywa acetonem i suszy. Produkt identyfikuje się drogą analizy elementarnej, widma IR i ¹H-NMR.

P r z y k ł a d 9. Chlorowodorek [2-(2-tienylo)etyloamino](2-chlorofenylo)octanu metylu

21,5 ml (0,4 mola) 100% kwasu siarkowego rozpuszcza się, chłodząc, w 100 ml metanolu, roztwór ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1/2 godziny, po czym chłodzi do temperatury pokojowej i dodaje 33,1 g (0,1 mola) chlorowodorku [2-(2-tienylo)etyloamino](2-chlorofenylo)acetamidu, otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 5, i mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 10 godzin. Następnie metanol oddestylowuje się w próżni, a do pozostałości dodaje się 150 ml

1,2-dichloroetanu i 150 ml wody, dobrze wytrząsa i rozdziela się obydwie fazy. Warstwę wodną ekstrahuje się 2 x 30 ml 1,2-dichloroetanu, połączone warstwy organiczne przemywa się 80 ml 5% roztworu

PL 194 859 B1 wodorotlenku sodu, a następnie 100 ml wody, suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje w próżni. Waga pozostałości: 28,5 g. Oleisty produkt stanowiący zasadę o wzorze VIII rozpuszcza się w 50 ml octanu izopropylu, dodaje się 7,3 ml (0,087 mola) stężonego roztworu kwasu chlorowodorowego i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Wytrącony produkt odsącza się, przemywa 2 x 10 ml octanu izopropylu i suszy. Waga: 28,4 g (82%), temperatura topnienia: 177-178°C (w literaturze 175°C). Produkt identyfikuje się drogą analizy elementarnej, widma IR, ¹H-NMR i MS oraz przez oznaczanie temperatury topnienia.

P r z y k ł a d 10. Chlorowodorek [2-(2-tienylo)etyloamino](2-chlorofenylo)octanu metylu

W 150 ml metanolu rozpuszcza się, chłodząc, 8,5 ml (0,15 mola) 96% kwasu siarkowego i następnie roztwór ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1/2 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej do roztworu dodaje się 20 g (0,0678 mola) [2-(2-tienylo)etyloamino](2-chlorofenylo) acetamidu, objętego ogólnym wzorem VII i otrzymywanego w sposób opisany w przykładzie 7, mieszaninę umieszcza się w zamkniętym urządzeniu (autoklawie) i miesza się w temperaturze 130°C w ciągu 5 godzin, przy czym ciśnienie wewnętrzne wzrasta do 13 bar. Następnie mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej (pozostające ciśnienie 1-2 bar), metanol oddestylowuje się w próżni, a do pozostałości dodaje się 100 ml octanu izopropylu i 100 ml wody i wartość pH mieszaniny doprowadza się do 7,5 przez wkraplanie 60 ml 10% roztworu wodorotlenku sodu, chłodząc i mieszając i utrzymując mieszaninę w temperaturze pokojowej. Fazy rozdziela się, fazę organiczną miesza się z 60 ml 3% wodnego roztworu kwasu maleinowego w temperaturze 40-50°C w ciągu 10 minut, po czym obydwie fazy rozdziela się. Po reekstrakcji wodnego roztworu kwasu maleinowego za pomocą 30 ml octanu izopropylu warstwy organiczne łączy się, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża do połowy objętości. Po dodaniu 5 ml stężonego roztworu kwasu solnego produkt wytrąca się w postaci oleju, który krystalizuje w ciągu kilku minut. Mieszaninę chłodzi się do temperatury 0°C do +5°C i po upływie 2 godzin kryształy odsącza się, przemywa się niewielką ilością octanu izopropylu i suszy. Waga: 19,4 g (82,5%), temperatura topnienia: 177-178°C. Jakość produktu jest identyczna z jakością produktu otrzymanego w przykładzie 9.

P r z y k ł a d 11. Bromowodorek [2-(2-tienylo)etyloamino](2-chlorofenylo)octanu metylu

Postępuje się w sposób opisany w przykładzie 9, otrzymany [2-(2-tienylo)etyloamino](2-chlorofenylo)octan metylu rozpuszcza się w 50 ml octanu izopropylu, do roztworu dodaje się 8 ml 62% wodnego roztworu bromowodoru i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. W tym czasie produkt krystalizuje. Kryształy odsącza się, przemywa 2 x 10 ml octanu izopropylu i suszy. Waga: 32,5 g (83%), temperatura topnienia: 164-165°C. Produkt identyfikuje się drogą analizy elementarnej, widma IR i ¹H-NMR.

P r z y k ł a d 12. Hydrat chlorowodorku (2-chlorofenylo)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pirydyn-5-ylo)octanu metylu

Do 28,4 g (0,082 mola) chlorowodorku [2-(2-tienylo)etyloamino](2-chlorofenylo)octanu metylu, otrzymanego według przykładu 9 albo 10, dodaje się 50 ml 1,2-dichloroetanu i roztwór 7,5 g (0,09 mola) wodorowęglanu sodu w 100 ml wody. Mieszaninę miesza się dobrze, fazy rozdziela się, fazę wodną przemywa się 2 x 30 ml 1,2-dichloroetanu, połączone warstwy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usuwa się w próżni. Otrzymuje się 25 g produktu (zasada octanu), który rozpuszcza się w 90 ml kwasu mrówkowego, do roztworu dodaje się 4 g (0,13 mola) paraformaldehydu i mieszaninę miesza się w temperaturze 50°C w ciągu 20 minut. Następnie większość kwasu mrówkowego oddestylowuje się w próżni, pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie 100 ml wody i 100 ml

1,2-dichloroetanu, fazy rozdziela się, fazę wodną ekstrahuje się ponownie 30 ml 1,2-dichloroetanu, połączone fazy organiczne wytrząsa się dobrze z 100 ml 5% roztworu wodorowęglanu sodu, fazy rozdziela się i fazę organiczną suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje w próżni. Pozostałość rozpuszcza się w 45 ml acetonu i do roztworu dodaje się, chłodząc, 6,5 ml (0,077 mola) stężonego kwasu solnego w temperaturze 5-10°C. Produkt zwolna krystalizuje. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0-10°C, po czym kryształy odsącza się, przemywa 2 x 10 ml acetonu i suszy. Waga: 26,7 g (teoretycznie: 30,8 g). Wydajność: 86,6%, temperatura topnienia: 138-140°C (w literaturze temperatura topnienia 130-140°C). Produkt identyfikuje się drogą analizy elementarnej, widma IR, ¹H-NMR i oznaczania temperatury topnienia.

P r z y k ł a d 13. Lewoskrętny chlorowodorek [2-(2-tienylo)-etyloamino](2-chlorofenylo)aceto-nitrylu g (0,036 mola) racemicznego [2-(2-tienylo)etyloamino](2-chlorofenylo) acetonitrylu (I) rozpuszcza się w 15 ml acetonu, do roztworu dodaje się 10 g (0,043 mola) kwasu (1R)-(-)-kamforo-10-sulfonowego i 0,5 ml (0,013 mola) kwasu mrówkowego, mieszaninę ogrzewa się do temperatury 50-55°C,

PL 194 859 B1 po czym po upływie 1-2 minut chłodzi się do temperatury pokojowej. Stopniowo wytrąca się sól utworzona pomiędzy prawoskrętnym enancjomerem związku wyjściowego i kwasem (1R)-(-)-kamforo-10-sulfonowym w postaci optycznie lekko zanieczyszczonej. Kryształy odsącza się. Do ługu macierzystego dodaje się 7 ml octanu metylu zawierającego 10% chlorowodoru albo wprowadza się obliczoną ilość bezwodnego gazowego chlorowodoru, wytrącone kryształy odsącza się, przemywa acetonem i suszy. Waga: 2,5 g, [a]²²D=-43° (c=1, metanol). Wydajność: 43%, obliczona na lewoskrętny enancjomer zawarty w materiale wyjściowym.

Po przekrystalizowaniu z etanolu: [a]²²D=-48° (c=1, metanol), temperatura topnienia: 151-152°C (rozkład). Czystość optyczna >98% (oznaczona za pomocą HPLC). Produkt identyfikuje się drogą analizy elementarnej, widma IR i ¹H-NMR.

P r z y k ł a d 14. Prawoskrętny chlorowodorek [2-(2-tienylo)etyloamino](2-chlorofenylo)acetonitrylu

Postępuje się w sposób opisany w powyższym przykładzie, lecz jako kwas rozdzielający stosuje się kwas (1S)-(+)-kamforo-10-sulfonowy. Waga produktu: 2,5 g, [σ^=+43° (c=1, metanol). Wydajność: 43%, obliczona na prawoskrętny enancjomer zawarty w materiale wyjściowym. Po przekrystalizowaniu z etanolu: [σ^=+48° (c=1, metanol). Temperatura topnienia: 151-152°C (rozkład). Czystość optyczna >98% (określona za pomocą HPLC). Produkt identyfikuje się drogą analizy elementarnej, ^widma IR i ¹H^-NMR.

P r z y k ł a d 15. Prawoskrętny [2-(2-tienylo)etyloamino]-(2-chlorofenylo)acetamid

11,8 g (0,037 mola) lewoskrętnego chlorowodorku [2-(2-tienylo)etyloamino](2-chlorofenylo) acetonitrylu zawiesza się w 100 ml octanu metylu i wprowadza 9,6 g bezwodnego gazowego chlorowodoru w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się 3,6 g (0,113 mola) metanolu i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej aż do zakończenia reakcji po upływie 6 godzin. Wytrąconą krystaliczną substancję stanowiącą chlorowodorek produktu odsącza się, zawiesza w wodzie i mieszając zobojętnia się wodorowęglanem sodu. Wytrącony biały krystaliczny surowy produkt odsącza się, suszy i przekrystalizowuje z etanolu. Waga: 5 g, [ο,^=+63° c=1, metanol), temperatura topnienia: 122-124°C, wydajność: 46%, czystość optyczna 97%. Produkt identyfikuje się drogą analizy elementarnej, widma IR i ¹H^-NMR.

P r z y k ł a d 16. Prawoskrętny [2-(2-tienylo)etyloamino]-(2-chlorofenylo)acetamid g (0,129 mola) racemicznego [2-(2-tienylo)etyloamino](2-chlorofenylo)acetamidu rozpuszcza się w temperaturze 50°C w 380 ml izopropanolu zawierającego 0-0,4%, korzystnie 0,2% wody i do tego roztworu dodaje się ogrzany do 50°C roztwór 10,6 g (0,071 mola) kwasu L-(+)-winowego w 230 ml izopropanolu zawierającego 0-0,4%, korzystnie 0,2% wody. Mieszaninę miesza się w temperaturze 50°C w ciągu 30 minut. Wytrąca się gruby biały osad. Do tej mieszaniny dodaje się 3,4 ml (0,09 mola) kwasu mrówkowego i miesza się dalej w temperaturze 50°C w ciągu 1 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej, miesza dalej przez 1 godzinę i odsącza fazę stałą. Wytrącona substancja stanowi sól utworzoną pomiędzy lewoskrętnym enancjomerem materiału wyjściowego i kwasem L-(+)-winowym, w postaci optycznie lekko zanieczyszczonej. Waga: 30 g, temperatura topnienia: 167-169°C, po przekrystalizowaniu z etanolu. Ług macierzysty odparowuje się w próżni. Pozostałość (29 g) roztwarza się w 200 ml wody i 200 ml 1,2-dichloroetanu i mieszając zobojętnia się za pomocą 16 g (0,19 mola) wodorowęglanu sodu. Fazy rozdziela się, warstwę wodną przemywa się 2 x 30 ml 1,2-dichloroetanu, połączone fazy organiczne ekstrahuje się 50 ml wody, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje się w próżni. Waga: 18 g. Surowy produkt przekrystalizowuje się z 70 ml etanolu, przemywa się niewielką ilością etanolu i suszy. Waga: 12,6 g, temperatura topnienia: 122-124°C, [σ^=+69° (c=1, metanol). Wydajność: 66,3%, obliczona na prawoskrętny enancjomer zawarty w substancji wyjściowej. Czystość optyczna: 99-100%, zazwyczaj wyższa od 98% (oznaczana za pomocą HPLC). Produkt identyfikuje się za pomocą analizy elementarnej, widma IR i ¹H-NMR. Przez zatężenie przesączu można odzyskać 4 g racemicznego materiału wyjściowego.

P r z y k ł a d 17. Prawoskrętny [2-(2-tienylo)etyloamino]-(2-chlorofenylo)acetamid g (0,257 mola) racemicznego [2-(2-tienylo)etyloamino]-(2-chlorofenylo) acetamidu rozpuszcza się w temperaturze 50°C w 1200 ml izopropanolu zawierającego 0,2% wody i do tego roztworu dodaje się 21,2 g (0,141 mola) kwasu L-(+)-winowego i 8,3 g (0,18 mola) kwasu mrówkowego. Mieszaninę miesza się w temperaturze 50°C w ciągu 1 godziny, przy czym tworzy się gruby biały osad. Następnie mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej w ciągu 1 godziny, miesza dalej w ciągu 2 godzin i odsącza fazę stałą.

PL 194 859 B1

Wytrącona substancja stanowi sól utworzoną pomiędzy lewoskrętnym enancjomerem zawartym w materiale wyjściowym i kwasem L-(+)-winowym w postaci lekko optycznie zanieczyszczonej. Waga: 57 g, temperatura topnienia: 167-169°C po krystalizacji z etanolu.

Po odsączeniu osadu do przesączu wprowadza się 5,2 g (0,141 mola) gazowego chlorowodoru w celu wytrącenia chlorowodorku produktu. Utworzony biały krystaliczny produkt odsącza się i suszy. Waga: 41,7 g. Otrzymaną lekko optycznie zanieczyszczoną sól roztwarza się w 100 ml etanolu i stopniowo dodaje się 5,3 g (0,13 mola) wodorotlenku sodu rozpuszczonego w 70 ml etanolu w celu uwolnienia zasady. Utworzony produkt zawierający nieco chlorku sodu odsącza się i przemywa wodą destylowaną. Po wysuszeniu otrzymuje się 27,7 g produktu, 73% prawoskrętnego enancjomeru zawartego w materiale wyjściowym. Temperatura topnienia: 122-124°C, [a]²²D=+69° (c=1, metanol).

Gdy etanolowy przesącz odparowuje się w próżni, a pozostałość roztwarza w wodzie, to odzyskuje się 9 g racemicznego materiału wyjściowego.

P r z y k ł a d 18. Chlorowodorek prawoskrętnego [2-(2-tienylo)etyloamino](2-chlorofenylo) octanu metylu

W 40 ml metanolu, chłodząc, rozpuszcza się 11,5 ml (0,215 mola) 100% kwasu siarkowego, roztwór ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 30 minut, po czym chłodzi do temperatury pokojowej, dodaje 12,4 g (0,042 mola) prawoskrętnego [2-(2-tienylo)etyloamino](2-chlorofenylo)acetamidu i mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6-7 godzin aż do zakończenia reakcji. Metanol oddestylowuje się w próżni, do pozostałości dodaje się 75 ml 1,2-dichloroetanu i 75 ml wody, mieszaninę dobrze wytrząsa się i rozdziela fazy. Fazę wodną ekstrahuje się 2 x 20 ml 1,2-dichloroetanu, połączone fazy organiczne ekstrahuje się 50 ml 5% roztworu wodorotlenku sodu, a następnie 50 ml wody i suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu. Substancję suszącą odsącza się, a do roztworu wprowadza się, chłodząc, 1,5 g (0,041 mola) bezwodnego gazowego chlorowodoru. Wytrącony krystaliczny produkt odsącza się, przemywa 1,2-dichloroetanem i suszy. Waga: 12,1 g, temperatura topnienia: ¹⁸⁵-¹⁸⁶°C (roz^kła^d)^, [a] ²²D=+¹⁰⁷°. ^Wydajno^ść: ⁸³%. ^Cz^ysto^ść o^ptyczna: na o^gół -¹⁰⁰%. Produkt identyfikuje się za pomocą analizy elementarnej, widma IR i ¹H-NMR.

P r z y k ł a d 19. Prawoskrętny a-(2-tienyloetyloamino)-(2-chlorofenylo)octan metylu drogą rozdzielania racematu

a) 175 g οΜοΓοννοόοΓΚι,ι związku o ogólnym wzorze VIII| w którym X oznacza atom chloru, rozpuszcza się w mieszaninie 0,75 litra dichlorometanu i 0,25 litra wody i do roztworu stopniowo dodaje się 45 g wodorowęglanu sodu. Mieszaninę miesza się, po czym fazę organiczną oddziela się przez dekantację. Po zwykłej obróbce otrzymuje się amino-ester, który następnie rozpuszcza się w 850 ml acetonu i do roztworu dodaje się 87 g kwasu (+)-kamforo-10-sulfonowego. Mieszaninę utrzymuje się w temperaturze pokojowej w ciągu 12 godzin i wytrącony osad odsącza się. Otrzymuje się 146,5 g kamforosulfonianu, [a] 22d=+51,7° (c=1, metanol). Kamforosulfonian zawiesza się w 700 ml acetonu, stosując ogrzewanie pod chłodnicą zwrotną i dla uzyskania całkowitego rozpuszczenia dodaje się 300 ml metyloetyloketonu. Mieszaninę pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Otrzymany osad oddziela się i traktuje w temperaturze pokojowej 500 ml acetonu i 300 ml metyloetyloketonu. Otrzymuje się 95 g (+)-kamforosulfonianu oczekiwanego produktu, temperatura topnienia: 95°C, [a]²²D=+⁸²° (c=1, me^tano^l).

b) 33,5 g chlorowodorku związku o ogólnym wzorze VIII, w którym X oznacza atom chloru, i 14,6 g kwasu (+)-winowego miesza się w 500 ml izopropanolu, ogrzewa się do 50°C, po czym pozostawia do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Wytrącony osad odsącza się i krystalizuje czterokrotnie z izopropanolu. Otrzymuje się (+)-winian żądanego prawoskrętnego produktu, temperatura topnienia 105°C. Skręcalność właściwa aminy [a] ²²d=+99,76° (c=1, metanol).

P r z y k ł a d 20. Lewoskrętny ester metylowy kwasu a-(2-tienyloetyloamino)(2-chlorofenylo) octowego drogą rozdzielania racematu

100 g chlorowodorku racematu związku o ogólnym wzorze VIII, w którym X oznacza atom chloru, i 30 g wodorowęglanu sodu miesza się w 500 ml dichlorometanu i 200 ml wody. Mieszaninę miesza się, po czym fazę organiczną oddziela się przez dekantację i rozpuszczalnik oddestylowuje się w próżni. Pozostałość rozpuszcza się w 800 ml acetonu i do tego roztworu dodaje się 53,3 g kwasu (-)-kamforo-10-sulfonowego. Mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej w ciągu 12 godzin. Uzyskany osad odsącza się i zawiesza w 300 ml acetonu. Nierozpuszczalny stały osad krystalizuje się z mieszaniny 600 ml acetonu i 160 ml metyloetyloketonu, otrzymując 52,5 g (-)-kamforosulfonianu żądanego produktu, temperatura topnienia: 95°C, ^^=-82° (c=1, metanol).

PL 194 859 B1

P r z y k ł a d 21. Chlorowodorek estru metylowego kwasu (+)-(S)-(2-chlorofenylo)(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pirydyn-5-ylo)octowego g (0,017 mola) prawoskrętnego chlorowodorku [2-(2-tienylo)etyloamino](2-chlorofenylo)octanu metylu zawiesza się w 6,7 ml 38% wodnego roztworu formaliny i ogrzewa się, mieszając, do 60°C. Wyjściowy materiał rozpuszcza się w temperaturze 60°C, otrzymany roztwór miesza się w tej temperaturze w ciągu 30 minut, aż do zakończenia reakcji. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 100 ml 1,2-dichloroetanu i 150 ml wody i dobrze wytrząsa, po czym fazy rozdziela się. Fazę wodną ekstrahuje się 2 x 30 ml 1,2-dichloroetanu, połączone fazy organiczne ekstrahuje się 100 ml wody, suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu, sączy i odparowuje w próżni. Pozostałość w ilości 6 g rozpuszcza się w 30 ml eteru dietylowego i chłodząc mieszaninę reakcyjną do roztworu wprowadza się 0,6 g gazowego chlorowodoru w temperaturze pokojowej. Wytrącony krystaliczny produkt odsącza się, przemywa eterem i suszy. Waga: 5,5 g, temperatura topnienia 130-132°C, [a]²²o=+60°, wydajność: 90,1%. Czystość optyczna: 99% (oznaczanie za pomocą HPLC).

P rz y k ład 22.

a) (-)-Kamforosulfonian estru metylowego kwasu (+)-(2-chlorofenylo)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3.2-c]pirydyn-5-ylo)octowego g (0,0994 mola) estru metylowego kwasu (2-chlorofenylo)-(6,7-dihydro-4H-1:i^no[3,.^^(^]]^irydyn-5-ylo)octowego rozpuszcza się w 150 ml acetonu i do roztworu dodaje się 9,95 g (0,0397 mola) lewoskrętnego monohydratu kwasu 10-kamforosulfonowego. Jednorodną mieszaninę reakcyjną pozostawia się w temperaturze pokojowej. Po upływie 48 godzin pojawia się kilka kryształów. Mieszaninę zatęża się przez odparowanie do 50 ml i pozostawia w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin. Otrzymane kryształy odsącza się, przemywa acetonem i suszy. Tak otrzymane kryształy rozpuszcza się ponownie w niewielkiej ilości (50 ml) gorącego acetonu i po ochłodzeniu kryształy odsącza się, przemywa acetonem i suszy. Otrzymuje się związek tytułowy. Wydajność: 88%. Temperatura topnienia^: 165°C ^[a^]22D=+24° ⁽c=1^,68 ^g/100 mh metanol).

b) Ester metylowy kwasu (+)-(2-chlorofenylo)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pirydyn-5-ylo)octowego

Do zawiesiny 200 g (-)-kamforosulfonianu estru metylowego kwasu (+)-(2-chlorofenylo)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pirydyn-5-ylo)octowego i 800 ml dichlorometanu wprowadza się 800 ml roztworu wodorowęglanu sodu. Mieszaninę miesza się, po czym fazę organiczną oddziela się przez dekantację, suszy nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik usuwa w próżni. Ester metylowy kwasu (+)-(2-chlorofenylo)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pirydyn-5-ylo)octowego otrzymuje się w postaci roztworu w 800 ml dichlorometanu. Mieszaninę miesza się, po czym fazę organiczną oddziela się przez dekantację, suszy nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik usuwa się w próżni. Ester metylowy kwasu (+)-(2-chlorofenylo)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pirydyn-5-ylo)octowego uzyskuje się w postaci bezbarwnego oleju.

c) Wodorosiarczan estru metylowego kwasu (+)-(2-chlorofenylo)-(6,7-dihydro-4H-tieno[3,2-c]pirydyn-5-ylo)octowego

Pozostałość uzyskaną w powyższym przykładzie rozpuszcza się w 500 ml chłodzonego lodem acetonu i do roztworu tego wkrapla się 20,7 ml stężonego kwasu siarkowego (93,64%, gęstość 1,83). Otrzymany osad odsącza się, przemywa 1000 ml acetonu i suszy w piecu próżniowym w temperaturze 50°C. Otrzymuje się 139 g tytułowej soli w postaci białych kryształów, temperatura topnienia: 184°C ^[a^]22D=+55^,1° ⁽c=1^,891^g/100 mh metanol).

Claims

1. Sposóbwytwarzaniaracemicznychluboptycznieczynnychzwiązków o o gólnym wzonreVI w ótbrcm X sanczac ctsm zhlsrswzc, albo izh soli, znamienny tym, że rczmmizanc lub sotczanie zacnnc nswc awizamó s sóblncm wasram VII w ótbrcm X sanczac ctsm zhlsrowzc, ornmóóatcłzc się drogą rmcózji twsramnic estru w rczemizanc lub sotczanim zacnnc awizamó s sóblncm wasram VIII w ótbrcm X sanczac ctsm zhlsrswzc, i jeśli ts osżzdcnm, stracmcnm rczmmizanm awizaói s sóblncm wasrae VIII rsadaielc się nc iasmerc sotczanie zacnne, ps zacm dragą recózji acmcócnic Oierśzienic ancncm sosssbem, awizaói s sóblncm wasrae VIII oraeósatcłzc się w rczemizane lub sotczanie zacnne awizaói s sóblncm wasrae VI i jeśli ts osżzdcne, rczemizane awizaói s sóblncm wasrae VI rsadaielc się w ancnc sossbb nc iasmerc sotczanie zacnne i/lub oraeorswcdac w ssle i/lub rczemizane lub sotczanie zacnne awizaói uwclnic się a izh ssli.

2. Spopób wyełub za^rz. 1, zznmieenn tym, żż znyązni o osólnym wworze VII w którym X ma anczaenie osdcne w acstra. 1, oraeósatcłzc się drsóz recózji twsraenic estru ac osmszz metcnslu w sbeznsśzi wsdsrssicrzacnu metylu w awizaói s sóblncm wasrae VIII.

3. SpopSb wyełub zw^óz. 1, znnmienny tt^m, żż ptzanóóyrCcznia drasą orekcji Otworzeńia zesra orswcdai się w temoercturae 50-150°C.

4. SpopSb wyełub zw^óz. 1, οζειι^™^ ttrm, Oż owiązae oosólnym wyarza VII, w którym X oż^o^ć^zac ctsm zhlsru, oraeósatcłzc się w awizaeC s sóblncm wasrne VIII, w ótbrcm X sanczac ctsm zhlsru.