Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

PL181705B1 - Trój podstawione pochodne imidazolu, kompozycja farmaceutycznazawierajaca trójpodstawione pochodne imidazolu oraz sposób wytwarzania trój podstawionych pochodnych imidazolu PL PL PL - Google Patents

Trój podstawione pochodne imidazolu, kompozycja farmaceutycznazawierajaca trójpodstawione pochodne imidazolu oraz sposób wytwarzania trój podstawionych pochodnych imidazolu PL PL PL

Info

Publication number
PL181705B1
PL181705B1 PL94312614A PL31261494A PL181705B1 PL 181705 B1 PL181705 B1 PL 181705B1 PL 94312614 A PL94312614 A PL 94312614A PL 31261494 A PL31261494 A PL 31261494A PL 181705 B1 PL181705 B1 PL 181705B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
imidazole
fluorophenyl
propyl
pyridyl
alkyl
Prior art date
Application number
PL94312614A
Other languages
English (en)
Other versions
PL312614A1 (en
Inventor
Jerry L Adams
Peter W Sheldrake
Timothy F Gallagher
Ravi S Garigipati
Paul E Bender
Jeffrey Ch Boehm
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of PL312614A1 publication Critical patent/PL312614A1/xx
Publication of PL181705B1 publication Critical patent/PL181705B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Abstract

1 . Trojpodstawione pochodne imidazolu o wzorze (1 ) w którym R 1 oznacza pierscien 4-pirydylu lub pirymidy n-4-ylu. który jest ewentualnie podstawiony jednym podstawnikiem wybranym sposrod C 1-4-alkil. chlorowiec, h yd ro ksyl.C 1-4-alkoksyl, C 1-4-alkilotio, C 1-4-alkilosulfmyl alb o N R 10R20, R4 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa niezaleznie wybrane podstawniki, przy czym podstawnikiem w pozycji 4 jest chlorowiec, a w innej pozycji podstawienia podstawnikiem je st chlorowiec, SR3, chlorowco-C1 -4-alkil. R2 oznacza - heterocykl wybrany sposrod pirolidynylu. piperydynylu ewentualnie podstawionego przez alkil-C (1-4) karboksyalkil C (1-4), formyl. albo oznacza benzylopiperydyl. benzylopirolidynyl lub tetrametylopiperydynyl, - heterocyklo-C (1-10) alkil w ybrany sposrod pirohdyno-C (1-10)alkilu. piperydynylo-C(1-10)alkilu. m orfolm o-C (1-10)alkilu, -C(1-10)-alkil ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, C (1-4)-alk il, C (1-4)-alkoksyl, C(1-4)-alkilotio, C (3-7)-cykloalkil, grupe formy- lowa. cyjanow a acetoksylowa, karboksylowa lub krboksyalkil-C(1-4), fenoksyl. fenylo-S( O)m. grupe hydroksyim inylowa, alkil-C(1-4)Sulfi- nyl owa. alkil-C(1-4)Sulfonamidowa. azydowa lub aminowa która moze byc ewentualnie podstawiona przez C(1-4)-alkil lub benzyl, albo fenyloalkil- C(1-4). -C (3-7)-cykloalkil. -C(2-10)-alkeny l. -fenyl ewentualnie podstawiony przez C(1-4)-alkil-S(O )m gdzie m oznacza 0 .1 lub 2. R3 oznacza nizszy alkil. R 10 i R20 kazdy jest niezaleznie wybrany z wodoru lub C(1 -4)-alkilu albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowa grupa związków będących trójpodstawionymi pochodnymi imidazolu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca trójpodstawione pochodne imidazolu oraz sposób wytwarzania trójpodstawionych pochodnych imidazolu, związki te są użyteczne do leczenia chorób w których bierze udział cytokina oraz do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych do stosowania w takim leczeniu.
Interleukina-1 (IL-1) i czynnik martwicy nowotworowej (TNF) są biologicznymi substancjami wytwarzanymi przez różne komórki, takie jak monocyty lub makrofagi. Wykazano, że IL-1 pośredniczy w wielu aktywnościach biologicznych uważanych za ważne w immunoregulacji i innych stanach fizjologicznych, takich jak zapalenie [patrz, np., Dinarello et al., Rev. Infect. Disease, 6, 51 (1984)]. Do wielości znanych aktywności biologicznych IL-1 należy aktywacja komórek T pomocnikowych, indukcja gorączki, stymulacja wytwarzania prostaglandyn lub kolagenazy, chemotaksja neutrofilowa, indukcja białka ostrej fazy oraz supresja poziomu żelaza w plazmie.
Istnieje wiele stanów chorobowych, w których nadmierna lub nieuregulowana produkcja jest wmieszana w zaostrzenie i/lub wywoływanie choroby. Należą do nich reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, endotoksemia i/lub zespół wstrząsu toksycznego, inne ostre lub przewlekłe stany zapalne, takie jak reakcje zapalne wywoływane przez endotoksynę lub zapalna choroba jelita, gruźlica, miażdżyca tętnic, zwyrodnienie mięśni, kocheksja, atropatia łuszczycowa, zespół Reitera, reumatoidalne zapalenie stawów, skaza moczanowa, atropatia pourazowa, różyczka stawowa oraz ostre zapalenie błony maziowej. Ostatnie doniesienia wiążą także działanie IL-1 z cukrzycą i komórkami β trzustki.
Dinarello, J. Clinical Immunology, 5 (5), 287-297 (1985), dokonał przeglądu aktywności biologicznych przypisywanych IL-1. Należy zauważyć, że niektóre z tych działań zostały opisane przez innych jako pośrednie działania IL-1.
Nadmierne lub nieuregulowane wytwarzanie TNF ma udział w wywoływaniu lub zaostrzaniu wielu chorób, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów reumatoidalna spondylioza, zapalenie kości i stawów, ostre dnawe zapalenie stawów i inne stany artretyczne, posocznica, wstrząs septyczny, wstrząs endotoksyczny, posocznica Gram-ujemna, zespół wstrząsu toksycznego, zespół zaburzeń oddechowych u dorosłych, powikłania mózgowe malarii, przewlekła choroba płuc, krzemica, sarkoidoza płucna, resorpcja kości, uszkodzenie reperfazyjne, reakcja gospodarza na przeszczep, odrzucenie aloprzeszczepu, gorączka i ból mięśni wywołane infekcją taką jak grypa, kocheksja wywołana infekcją lub nowotworem, kocheksja wywołana zespołem nabytego braku odporności (AIDS), ARC (kompleks związany z AIDS), tworzenie bliznowca, tworzenie się tkanki bliznowatej, choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy lub gorączka.
AIDS jest wywoływany infekcją limfocytów T wirusem ludzkiego niedoboru odpornościowego (HIV). Zidentyfikowano co najmniej trzy typy lub szczepy HIV, to jest HIV-1, HIV-2 i
HIV-3. W wyniku infekcji HIV uszkodzona zostaje działająca za pośrednictwem komórek T odporność i zainfekowane osobniki wykazują wiele poważnych oportunistycznych infekcji i/lub nietypowych nowotworów. Wejście HIV do hmfocyta T wymaga aktywowania tego limfocyta.
181 705
Inne wirusy, takie jak HIV-1 i HIV-2 zakażają limfocyty T po aktywacji komórek T i ekspresja i/lub replikacja białka tego wirusa zachodzi lub jest utrzymywana przez aktywację tych komórek. Gdy aktywowany limfocyt T ulegnie zakażeniu wirusem HIV, wówczas limfocyt T musi kontynuować pozostawanie w stanie aktywnym aby umożliwić ekspresją genu i/lub replikację HIV. Monokiny, a specyficznie TNF są zaangażowane w ekspresję białka zachodzącą za pośrednictwem HIV w aktywowanej komórce T i/lub replikację wirusa przez branie udziału w utrzymywaniu aktywacji limfocytu T. Stąd też zakłócenie aktywności monokiny, na przykład przez inhibicję wytwarzania, zwłaszcza TNF u zainfekowanego wirusem HI V osobnika pomaga w ograniczeniu utrzymywania aktywności komórki T i tym samym zmniejsza postęp zakażania przez HIV pierwotnie nie zainfekowanych komórek, co prowadzi do spowolnienia lub eliminacji zaburzeń odporności powodowanych przez infekcję wirusem H1V Monocyty, makrofagi i komórki pokrewne, takie jak komórki „kupffer” i komórki glejowe biorą także udział w utrzymywaniu infekcji wirusem HIV. Te komórki podobnie jak komórki T są celami dla replikacji wirusa i poziom tej replikacji zależy od stanu aktywowania komórek. [Patrz Rosenberg i. in., The Immunopathogenesis of HIV Infektion, Advances in Immunology, Vol. 57, (1989)]. Wykazano, że monokiny, takie jak TNF, aktywująreplikację HIV w monocytach i/lub makrofagach [patrz Poli, i.in., Proc. Natl. Acad. Sci., 87:782-784 (1990)], i tym samym inhibicja wytwarzania monokin klub ich aktywności pomaga w ograniczaniu postępu zakażenia HTV, tak jak to pokazano dla komórek T.
TNF także bierze udział w różny sposób w innych infekcjach wirusowych, takich jak zakażenie wirusem cytomegalii, wirusem grypy i wirusem opryszczki, z powodów podobnych do omawianych uprzednio.
Interleukina-8 (IL-8) jest czynnikiem chemotaktycznym, pierwszy raz zidentyfikowanym i scharakteryzowanym w roku 1987. IL-8jest wytwarzana przez różne komórki, w tym komórki jednojądrzaste, fibroblasty, komórki śródbłonkowe i keratynocyty. Ich wytwarzanie w komórkach śródbłonkowychjest indukowane przez IL-1, TNF, lub lipopolisacharyd (LPS). Stwierdzono, że ludzka IL-8 działa na neutrofile myszy, świnki morskiej, szczura i królika. Dla określenia IL-8, stosuje się wiele nazw, takich jak atraktant/aktywator neutrofilowej proteiny-1 (NAP-1), pochodzący z monocytów neutrofilowy czynnik chemotaktyczny (MDNCF), czynnik aktywujący neutrofile (NAF), i czynnik chemotaktyczny komórek T limfocytów.
IL-8 stymuluje in vitro wiele funkcji. Wykazano, że posiada właściwości chemoatrakcyjne wobec neutrofilów, limfocytów T i bazofilów. Ponadto stymuluje on uwalnianie histaminy z bazofilów u zarówno normalnych jak atopowych osobników a także uwalnianie enzymu lizosomalnego oraz uszkodzenia oddechowe pochodzące z neutofilów. Stwierdzono także, że IL-8 zwiększa ekspresję powierzchniową Mac-1 (CDI lb/CD18) na neutrofilach bez syntezy białka, co można przypisać zwiększonej przyczepności neutrofilów do śródbłonkowych komórek naczyniowych. Wiele chorób charakteryzuje się masowym naciekaniem neutrofilów. Stany związane ze wzrostem wytwarzania IL-8 (która jest odpowiedzialna za chemotakcję neutrofilów w miejscu zapalenia) mogąbyć łagodzone związkami tłumiącymi wytwarzanie IL-8.
IL-1 i TNF atakują wiele różnych komórek i tkanek i te cytokiny jak też podchodzące z laukocytów cytokiny są ważnymi i krytycznymi pośrednikami wielu stanów i warunków chorobowych. Inhibicja powyższych cytokin ma korzystne znaczenie w leczeniu, zmniejszaniu i łagodzeniu stanów chorobowych.
Występuje w tej dziedzinie potrzeba związków, które mogąbyć lekami hamującymi i przeciwzapalnymi, to znaczy związków zdolnych do hamowania cytokin, takich jak IL-1, IL-6, IL-8 i TNF.
Nowe związki o wzorze (I) mogąbyć również stosowane w lecznictwie weterynaryjnym do leczenia ssaków, innych niż ludzie, potrzebujących inhibicji lub wytwarzania cytokin. W szczególności do traktowania terapeutycznego lub profilaktycznego chorób w których pośredniczy cytokina, należą takie stany chorobowe jak opisano w części omawiającej metody leczenia, w szczególności są to infekcje wirusowe. Do takich wirusów należą, np., (ale nie są do nich ograniczone), infekcje lentiwirusami, takimi jak wirus zakaźnej niedokrwistości koni, wirus zpalenia stawów kóz, wirus wisna, lub wirus maedi; oraz infekcje retrowirusami, takimi jak, ale me tylko, wirus niedoboru odpornościowego kotów (FIV), wirus niedoboru odpornościowego krów, wirus niedoboru odpornościowego psów, albo infekcje wywołane innymi retrowirusami.
181 705
Przedmiotem wynalazku są trójpodstawione pochodne imidazolu o wzorze (I):
Ri w którym
RI oznacza pierścień 4-pirydylu lub pirymidyn-4-ylu, który jest ewentualnie podstawiony jednym podstawnikiem wybranym spośród CM-alkil, chlorowiec, hydroksyl, CM-alkoksyl, CM-alkilotio, CM-alkilosulfinyl alboNRIOR2o;
R4 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa niezależnie wybrane podstawniki, przy czym podstawnikiem w pozycji 4 jest chlorowiec, a w innej pozycji podstawienia podstawnikiem jest chlorowiec, SR3, chlorowco-CM-alkil;
R2 oznacza
- heterocykl wybrany spośród pirolidynylu, piperydynylu ewentualnie podstawionego przez alkil-C(M), karboksyalkil C(M), formyl, albo oznacza benzylopiperydyl, benzylopirolidynyl lub tetrametylopiperydynyl;
- heterocyklo-C(l.I0)alkil wybrany spośród pirolidyno-C(1.10)alkilu, piperydynylo-C(1.10)alkilu, morfolino-C(M0)alkilu;
- C(].l0)-alkil ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, C(M)-alkil, C(M)-alkoksyl, C(M)-alkilotio, C(3.7)-cykloalkil, grupę formylową, cyjanową, acetoksylową, karboksylową lub karboksyalkil-C<M), fenoksyl, fenylo-S(O)m, grupę hydroksyiminylową, alkil-C(M)sulfinylową, alkil-C( ^sulfonamidową, azydową lub aminową która może być ewentualnie podstawiona przez C(M)-alkil lub benzyl, albo fenyloalkil- C(M);
- C(3.7)-cykloalkil;
- C(2.l0)-alkenyl;
- fenyl ewentualnie podstawiony przez C( M)-alkil-S(O)m; gdzie m oznacza 0,1 lub 2;
R3 oznacza niższy alkil;
Rl0 i R20 każdy jest niezależnie wybrany z wodoru lub C(M)-alkilu; albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystne są związki w których R( oznacza ewentualnie podstawiony 4-piridyl.
Również korzystne są związki w których R, oznacza ewentualnie podstawiony 4-pirymidynyL
Korzystnie w wyżej określonych związkach ewentualnym podstawnikiem jest grupa metylowa lub aminowa.
Korzystnie R4 oznacza fenyl podstawiony przez fluor, a zwłaszcza fenyl podstawiony w pozycji 4 przez fluor.
Korzystnie R2 jest wybrany spośród C(1.10)-alkili.
Szczególnie korzystnie R2 oznacza morfolinopropyl, piperydynol, N-metylopiperydynyl albo N-benzylopiperydynyl, oraz metyl, metylotiopropyl, metylosulfmylopropyl, aminopropyl, N-metylo-N-benzylaminopropyl, dietylaminopropyl, cyklopropylometyl, morfolinylobutyl, morfolinylopropyl, morfohnyloetyl, piperydyno, metyl, izopropyl, butyl, t-butyl, n-propyl, morfolmopropyl, morfolinylobutyl, fenyl podstawony przez chlorowiec, tioalkil albo sulfmyloalkil, 1-formyIo-4-piperydynyl, l-benzylo-4-piperydynyl, l-metylo-4-piperydynyl, albo 1-etoksykarbony lo-4-piperydynyl.
W innej korzystnej podgrupie związków według wynalazku R2 oznacza
3-N-morfolinylo-l-propyl, 3-chloropropyl, 3-amino-l-propyl, 3-metylosulfonamidopropyl, 3-N-fenylometylamino-l -propyl, 3-N-fenylometyloamino-l-metylo-1-propyl, 3-N-pirolidyno-1-propyl, 3-N-dietyloamino-l -propyl, 3-N-piperydyno-1 -propyl, 3-metylotiopropyl,
181 705
2-N-morfolinoetyl, 3-N-metylo-N-benzyloamino-l-propyl, metylotiofenyl, metylosulfmylofenyl, 4-N-morfolino-l-butyl, cyklopropyl, izopropyl, cyklopropylometyl, t-butyl, 1-formylometyl, hydroksyiminometyl, cyjanometyl, 3-metoksykarbonylo-l-propyl, 3-karboksy-l-propyl, 2-karboksymetylo-1 -etyl, 2-karboksy-1 -etyl, 1 -benzylo-4-piperydynyl, 1 -etoksykarbonylo-4-piperydynyl, piperydyn-4-yl, metyl, 3-metylosulfinylopropyl, 3-metylosulfonylopropyl, 3-fenoksypropyl, 3-fenylotiopropyl, 3-fenylsulfmylopropyl, 3-fenylosulfonylopropyl, 3-etoksypropyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-formylopiperydynyl, l-metylo-4-piperydynyl, 3-N-morfolino-2,2-dimetylo-lpropyl, 2-acetoksyetyl, l-benzylo-3-pirolidynyl albo 2,2,6,6-tetrametylo-4-piperydynyl.
Korzystne związki o wzorze (I) to:
l-[3-(4-morfblinylo)propylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
l-(3-chloropropylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
l-(3-azydopropylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
l-(3-aminopropylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
l-(3-metylosulfonamidopropylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol; l-[3-(N-fenylometylo)aminopropylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol; l-[3-(N-fenylometylo-N-metylo)aminopropylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol; 1 -[3-( 1 -pirolidynylo)propylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
l-(3-dietyloaminopropylo)~4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
- [ 3-(1 -piperydynylo)propylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
l-[3-(metylotio)propylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
l-[2-(4-morfolinylo)etylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
l-[3-(4-morfolinylo)propylo]-4-(3-metylotiofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
l-[3-(4-morfolinylo)propylo]~4-(3-metylosulfinylofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol; l-[3-(N-metylo-N-benzylo)aminopropylo]-4-(3-metylotiofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol; l-[3-(N-metylo-N-benzylo)aminopropylo]-4-(3-metylosulfinylofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
l-[4-(metylotio)fenylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
l-[4-(metylosulfInylo)fenylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
l-[3-(metylotio)fenylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
l-[3-(metylosulfinylo)fenylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
-[ 2-(metylotio)fenylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
l-[2-(metylosulfonylo)fenylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
l-[4-(4-morfolinylo)butylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
l-cyklopropylo-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
l-izopropylo-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-piiydylo)imidazol;
l-cyklopropylometylo-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
l-tert-butylo-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
l-formylometylo-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
l-hydroksyiminylometylo-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
l-cyjanometylo-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
l-[3-(4-morfolinylo)propylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylopiryd-4-ylo)imidazol;
4-(4-fluorofenylo)-l-[3-(4-morfolinylo)propylo]-5-(2-chloropirydyn-4-ylo)imidazol; 4-(4-fluorofenyl)-l-[3-(4-morfolinylo)propylo]-5-(2-amino-4-pirydynylo)imidazol; l-(4-karboksymetylo)propylo-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
l-(4-karboksypropylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
l-(3-karboksymetylo)etylo-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
l-(3-karboksy)etylo-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
-(1 -benzylopiperydyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
5-(2-aminopirymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-l-[3-(4-morfolmylo)propylo]imidazol,
5-(2-aminopirymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-l -(1 -benzylopiperydyn-4-ylo)imidazol;
5-(2-aminopirymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-l-(2-propylo]imidazol;
5-(2-aminopirymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-l-(cyklopropylometylo)imidazol;
181 705
5-(2-aminopirymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-l-(l-karboksyetylo-4-piperydynylo)imidazol;
5-(2-aminopirymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-1 -(4-piperydynylo)imidazol;
l-metylo-4-fenylo-5-(4-pirydynylo)imidazol;
l-metylo-4-[3-(chlorofenylo)]-5-[4-pirydynylo]imidazol;
l-metylo-4-(3-metylotiofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
l-metylo-4-(3-metylosulfinylofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
(+/-)-4-(4-fluorofenylo)-l-[3-(metylosulfinylo)propylo]-5-(4-pirydynylo)imidazol;
4-(4-fluorofenylo)-1 -[(3 -metylosulfony lo)propylo] -5 -(4-piiy dyny lo)imidazol;
l-(3-fenoksypropylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydyny!o)imidazol;
-(3 -feny lotio)propylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydynylo)imidazol;
l-[3-(4-morfolinylo)propylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-chinolilo)imidazol;
(+/-)-1-(3-fenylosulfinylopropylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-piiydynylo)imidazol;
l-(3-etoksypropylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydynylo)imidazol;
-(3 -fenylosulfonylopropylo-4-(4-fluorofenylo)-5 -(4-pirydynylo)imidazol;
- [3 -(4-morfolinylo)propylo]-4-(3 -chlorofenylo)-5 -(4-piry dy lo)imidazol;
l-[3-(4-morfolinylo)propylo]-4-(3,4-dichlorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
4-[4-(4-fluorofenylo)-l-[3-(4-morfolinylo)propylo]-5-(pirymid-2-on-4-ylo)imidazol;
4-(4-fluorofenylo)-5-[2-(metylotio)-4-pirymidynylo]-l-[3-(4-morfolinylo)propylo]imidazol;
4-(4-fluorofenylo)-5-[2-(metylosulfinylo)-4-pirymidynylo]-l-[3-(4-morfolinylo)propylo]imidazol;
(Ε)-1 -(1 -propenyIo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydynylo)imidazol;
l-(2-propenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydynylo)imidazol;
5-[(2-N,N-dimetyloamino)pirymidyn-4-ylo]-4-(4-fluorofenylo)-l-[3-(4-morfolinylo)propylo]imidazol;
l-(3-(4-morfolinylo)propylo]-5-(4-pirydynylo)-4-[4-(trifluorometylo)fenylo]imidazol;
l-(3· (4-morfolinylo)propylo]-5-(4-pirydynylo)-4-[3-(trifluorometylo)fenylo]imidazol;
l-(cyklopropylometylo)-4-(3,4-dichlorofenylo)-5-(4-pirydynylo)imidazol;
l-(cyklopropylometylo)-4-(3-trifluorometylofenylo)-5-(4-pirydynylo)imidazol;
l-(cyklopropylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylopiryd-4-ylo)imidazol;
l-[3-(4-morfolinylo)propylo]-5-(4-pirydynylo)-4-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)imidazol; 5-[4-(2-aminopiiymidynylo)]-4-(4-fluorofenylo)-l-(2-karboksy-2,2-dimetyletylo)imidazol;
-(1 -formylo-4-piperydynylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydynylo)imidazol;
5-(2-amino-4-pirymidynylo)]-4-(4-fluorofenylo)-l-(l-metylo-4-piperydynylo)imidazol;
l-(2,2-dimetylo-3-morfolin-4-ylo)propylo-4-(4-fluorofenylo)-5-(2-amino-4-pirymidyno)imidazol;
4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)-1 -(2-acetoksyetylo)imidazol;oraz 1 -(2,2-dietoksyetylo)-44-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
5(-2-aminopirymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-l-(benzylopirolidyn-3-ylo)imidazol;
5(-2-aminopirymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-l-(2,2,6,6-tetrametylopiperydyn-4-ylo)imidazol, albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Szczególnie korzystne związki o wzorze (I) to
5-[4-(2-aminopirymindynylo]-4-(4-fluorofenylo)-l-(N-morfolin-l-propylo)imidazol;
5-[4-(2-aminopirymindynylo]-4-(4-fluorofenylo)-1 -(1 -benzylo-4-piperydynylo)imidazol;
5(-2-amino-4-pirymidynylo)-4-(4-fluotrofenylo)-l-(4-piperydynylo)imidazol;
(-2-amino-4-pirymidynylo)-4-(4-fluo tro fenylo)-1-(1-metylo-4-'piperydynylo)imidazol.
Związki według wynalazku mogą zawierać jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla i mogą występować w postaciach racemicznych lub optycznie czynnych. Wszystkie te związki wchodzą w zakres wynalazku.
Nowe związki o wzorze (I) mogąbyć również stosowane w lecznictwie weterynaryjnym do leczenia ssaków, innych iż ludzie, potrzebujących inhibicji lub wytwarzania cytokin.
W szczególności do traktowania terapeutycznego lub profilaktycznego chorób w których po12
181 705 średniczy cytokina, należą do ruch takie stany chorobowe jakie opisano w części omawiającej metody leczenia, w szczególności są to infekcje wirusowe. Do takich wirusów należą, na przykład, ale nie tylko, infekcje lentiwirusami, takimi jak wirus zakaźnej niedokrwistości koni, wirus zapalenia stawów u kóz, wirus wisna, lub wirus maedi; oraz infekcje retrowirusami, takimi jak, ale nie tylko, wirus niedoboru odpornościowego kotów (FIV), wirus niedoboru odpornościowego krów, wirus niedoboru odpornościowego psów albo infekcje wywołane innymi wirusami.
Korzystnie podstawniki dla wszystkich ugrupowań R] oznaczaj ąCMalkil, w szczególności metyl, iNR10R20, korzystnie R10 i R20 oznaczająwodór lub metyl, bardziej korzystnie R10 i R20 są wodorami. Bardziej korzystnie podstawnik oznacza ugrupowanie NR10R20. Korzystnie miejsce podstawnika R] w pierścieniu 4-pirydylowym oznacza pozycję 2, tak jak 2-metylo-4-pirydyl. Korzystnie miejsce podstawienia pierścienia 4-pirydymidynylowego oznacza również pozycję 2, tak jak 2-metylo-pirymidyna lub 2-aminopirymidyna.
Podstawnikami R4 w grupie fenylowej w pozycji 4 jest atom chlorowca a korzystnie fluoru lub chloru, najkorzystniej fluoru. Korzystnymi podstawnikami fenylu w pozycji 3 są atom chlorowca, zwłaszcza fluor lub chlor oraz trójfluorometyl, a także grupy o wzorze -SR3 korzystnie oznacza grupę C]_2 allkilową, korzystniej metylową. Gdy pierścień jest dwupodstawiony to korzystnie są to dwa atomy chlorowca, takie jak fluor i chlor, korzystnie dwa atomy chloru, najkorzystniej w pozycjach 3,4. Najkorzystniej R4 jest grupą4-fluorofenylową.
Następujące określenia, stosowane w tekście oznaczają:
• „chlorowco” lub „chlorowiec”, obejmują chlorowce: chlor, fluor, brom i jod.
• „Cj.^ alkil” lub „niższy alkil” - zarówno proste jak i rozgałęzione rodniki o 1 do 10 atomach węgla, jeżeli długość łańcucha nie jest inaczej ograniczona, obejmują, ale nie są do nich ograniczone, metyl, etyl, «-propyl, izo-propyl, «-butyl, sec-butyl, izo-butyl, terż-butyl, n-pentyl i podobne.
• „cykloalkil” jest stosowane do oznaczania cyklicznych rodników, korzystnie o 3 do 8 atomach węgla, obejmują ale nie są do nich ograniczone, cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, i podobne.
• „alkenyl” jest stosowane do oznaczania we wszystkich przypadkach prosty lub rozgałęziony rodnik o 2-10 atomach węgla, jeżeli długość łańcucha nie została inaczej ograniczona, obejmujące ale nie ograniczone do nich, etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-metyl-l-propenyl, 1 -butenyl, 2-butenyl i podobne.
• „sulfinyl” - tlenek S(O) odpowiedniego siarczku, określenie „tio” odnosi się do siarczku, a określenie „sulfonyl” odnosi się do w pełni utlenionego ugrupowania S(O)2.
Przedmiotem wynalazku jest też sposób wytwarzania związku o wzorze (I) w którym podstawniki maja wyżej podane znaczenia, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, polegający na tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze (II):
Ar-S(O)p
R4 NC (II) ze związkiem o wzorze (III):
Ri\^^NR2
Η (III)
181 705 w których p oznacza 0,1 albo 2, R,, R2 i R4 mają znaczenie wyżej podane, albo oznaczają prekursory grup R], R2 i R^ a Ar oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawiona przez C M-alkil, C, ^-alkoksyl lub chlorowiec, a następnie przekształca się prekursory grup R,, R2 i R4 w grupy Rh R2 i R4.
Korzystnie w sposobie według wynalazku stosuje się związek o wzorze (II) w którym R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez chlorowiec, zwłaszcza grupę fenylowąpodstawioną w pozycji 4 przez fluor.
Korzystnie stosuje się związek o wzorze (II) w którym p oznacza 0 albo 2.
Korzystnie stosuje się związek o wzorze (III) w którym R, oznacza ewentualnie podstawioną grupę 4-pirydylową, zwłaszcza ewentualnie podstawioną grupę 4-pirydynową. Korzystnie stosuje się związek o wzorze (III) w którym R2 jest wybrany spośród C].10-alkilu.
Korzystnie stosuje się związek o wzorze (III) w którym R2 oznacza morfolinopropyl, piperydynyl, N-metylopiperydynyl albo N-benzylopiperydynyl.
Szczególnie korzystnie stosuje się związek o wzorze (III) w którym R2 oznacza 3-N-morfolinylo-1 -propyl, 3-chloropropyl, 3-amino-l-propyl, 3-metylosulfonamidopropyl, 3-N-fenylometyloamino-1 -propyl, 3-N-fenylometyloamiino-1 -metylo-1 -propyl, 3-N -pirolidyno-1 -propyl, 3-N-dietyloamino-l-propyl, 3-N-piperydyno-1-propyl, 3-metylotiopropyl, 2-N-morfolinoetyl, 3-N-metylo-N-benzyloamino-1-propyl, metylotiofenyl, metylosulfinylofenyl, 4-N-morfolino-lbutyl, cyklopropyl, izopropyl, cyklopropylometyl, t-butyl, 1-formylometylometyl, hydroksyiminylometyl, cyjanometyl, 3-metoksykarbonylo-1-propyl, 3-karboksy-1-propyl, 2-karboksymetylo-l-etyl, 2-karboksy-l-etyl, l-benzylo-4-piperydynyl, l-etoksykarbonylo-4-piperydynyl, piperydyno-4-yl, metyl, 3-metylosulfinylopropyl, 3-metylosulfonylopropyl, 3-fenoksypropyl, 3-fenylotiopropyl, 3-fenylosulfinylopropyl, 3-fenylosulfonylopropyl, 3-etoksypropyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-formylopiperydynyl, l-metylo-4-piperydynyl, 3-N-morfolino-2,2-dimetylo-l-propyl, 2-acetoksyetyl, l-benzylo-3-pirolidynyl albo 2,2,6,6-tetrametylo-4-piperydynyl.
Związki o wzorze (I) można otrzymać stosując metody syntezy, takie m.in. jakie przedstawiono na schematach I i V. Syntezy przedstawione na tych schematach nadają się do wytwarzania związków o wzorze (I) zawierających różne grupy Rb R2 i R4, które poddaje się reakcji, wykorzystując ewentualne podstawniki, które są odpowiednio ochraniane, dla uzyskania zgodności z pokazanymi reakcjami, następnie, po uzyskaniu ochrony otrzymuje się Związki o ogólnym charakterze ujawnionym tutaj. Po zbudowaniu pierścienia imidazolu można syntetyzować dalsze związki o wzorze (I), stosując dobrze znane sposoby przekształcania grup funkcyjnych.
181 705
R CHO (V) + ArS(O) H p
R NOK)
V Ar-S(O) (IV)
czynnik odwadniający
R
Ar-S(O) P (II)
NC
R^CH^NH^ (VIII)
* R2 RN (I)
Schemat I
Jak pokazano na schemacie I, związki o wzorze (I) wytwarza się dogodnie w reakcji związku o wzorze (II) ze związkiem o wzorze (III), gdzie p oznacza 0,1 lub 2 a R], R2 i 1^, mają znaczenie podane uprzednio lub są prekursorami grup Rb R2 i R4 a Ar jest ewentualnie podstawioną grupą fenylową a następnie w razie potrzeby przekształca się prekursor grupy R], R2 i R4 w grupę Rh R2 i R4.
Dogodnie, Ar jest grupą fenylową ewentualnie podstawioną grupą CM-alki Iową CM-alkoksylową lub atomem chlorowca. Korzystnie, Ar oznacza grupę fenylową lub 4-metylofenylową. Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze pokojowej lub obniżonej (np. od -50°C do
10°C) w obojętnym rozpuszczalniku takim jak chlorek metylenu, tetrahydofuran, toluen lub dimetoksyetan, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak l,8-diazabicyklo[5.4.Olundec-7-en (DBU) lub zasady guanidynowej, takiej jak triazabicyklo[4.4.Oldec-4-en (TBD). Dogodnie,
181 705 p oznacza 0 lub 2, korzystnie p oznacza 0 i wtedy półprodukty o wzorze (II) sąbardzo stabilne i nadają się do przechowywania w ciągu długiego okresu czasu.
Prekursorami grup Rb R2 i R4 mogą być inne grupy Rb R2 i R4, które można przekształcać stosując standardowe techniki przekształcania grup funkcyjnych. Np., związek o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę chlorowco-C^o-alkilową, można przekształcać w reakcji z odpowiednią solą azydową w odpowiednią pochodnąC|.10-alkilo-N3, którą następnie, w razie potrzeby, można redukować do odpowiedniego związku o wzorze Ct.10-alkil-NH2.
Alternatywnie, związek o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę chlorowco- C].i0-alkilową, można poddawać reakcji z aminąo wzorze R(3R14NH i otrzymać związek o wzorze C ] .10-alkil-NR13R14.
Nowe, są zdefiniowane tutaj związki o wzorze (II), z zastrzeżeniem, że gdy grupa ArS(O)p jest grupą tozy Iową, wówczas R4 nie oznacza niepodstawionej grupy fenylowej,
Związki o wzorze (II) (schemat I) można syntetyzować metodami podanymi przez Van Leusen'a i wsp., JOC, 42,1153 (1977). Np., związek o wzorze (II) można otrzymywać drogą odwadniania związku o wzorze (IV), w którym Ar, R4 i p mają znaczenie podane uprzednio.
Do odpowiednich środków odwadniających należą tlenochlorek fosforu, chlorek oksalilu lub chlorek tozylu, stosowane w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak trietyloamina.
Związki o wzorze (IV) mogą być wytwarzane w reakcji związku o wzorze R4CHO (V), gdzie R4 ma znaczenie podane uprzednio, ze związkiem o wzorze Ar(O)rH i formamidem w warunkach odwadniających, w pokojowej lub podwyższonej temperaturze, np. 30-150°C, dogodnie w temperaturze wrzenia, ewentualnie w obecności kwasowego katalizatora. Alternatywnie, zamiast katalizatora kwasowego można stosować chlorek trimetylosililu. Przykładem katalizatorów kwasowych są kwas kamforo- 10-sulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, chlorowodór lub kwas siarkowy.
Związki o wzorze (II), w którym p oznacza p można także otrzymywać w reakcji związku o wzorze R 4CH2NC (V) ze związkiem o wzorze ArSO2 Li (VII), gdzie R4 i Ar mająznaczenie podane uprzednio a L| oznacza grupę odchodzącą, takąjak atom chlorowca, np. fluoru. Reakcję prowadzi się w obecności silnej zasady, takiej jak alkilolit, np. butylolit lub diizopropyloamid litowy.
Związki o wzorze (VI) można otrzymywać poddając związek o wzorze R4CH2NH2 (VIII) reakcji z mrówczanem alkilu, np mrówczanem etylu, i otrzymywać przejściowy amid, który można przekształcać w pożądany izonitryl w reakcji ze środkiem odwadniającym, takim jak chlorek oksalilu, tlenochlorek fosforu lub chlorek tozylu, w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak trietyloamina.
Alternatywnie, związek o wzorze (VIII) można przekształca w związek o wzorze (VI) w reakcji z chlorkiem i wodorotlenkiem sodowym w mieszaninie wody i chlorku metylenu, z katalizatorem przeniesienia fazy.
Związek o wzorze (III) można wytwarzać poddając związek o wzorze R]CHO reakcji z pierwszorzędową aminą o wzorze R2NH2.
Aminozwiązki o wzorze (VIII) są znane lub można je syntetyzować z odpowiednich alkoholi, oksymów lub amidów, stosując standardowe sposoby przekształcania grup funkcyjnych.
W innym procesie, związki o wzorze (I) można otrzymywać sprzęgając odpowiednią pochodną związku o wzorze (IX):
R2
L. N ΊΓ© Τ,^Ν (IX) w którym T। oznacza atom wodoru a T4 grupę R4, albo alternatywnie T! oznacza R, a T4 jest H, gdzie Rb R2 i R4 mająznaczenie podane uprzednio, (i) gdy R, jest atomem wodoru, z odpo
181 705 wiedniąpochodnąpierścienia heteroarylowego R]H w warunkach sprzęgania pierścienia, w celu skondensowania heteroarylowego pierścienia R] z imidazolem w pozycji 5; (ii) gdy T4 oznacza atom wodoru, z odpowiednią pochodną pierścienia arylowego R4H w warunkach sprzęgania pierścienia w celu sprzęgnięcia pierścienia arylowego R4 z imidazolem w pozycji 4.
Takie reakcje sprzęgania pierścienia arylowego i hetereoarylowego są dobrze znane specjalistom. Generalnie, organometaliczny równoważnik syntetyczny anionu jednego ze składników jest sprzęgany z reaktywną pochodną drugiego składnika, w obecności odpowiedniego katalizatora. Odpowiednik anionu może być tworzony z imidazolu o wzorze (IX), w którym to przypadku związek aryłowy/heteroarylowy jest reaktywną pochodną albo ze związku arylowego/heteroarylowego, w którym to przypadku imidazol jest reaktywną pochodną. Zgodnie z tym, odpowiednimi pochodnymi związku o wzorze (IX) lub pierścieni arylowych/heteroarylowych są pochodne metaloorganiczne, takie jak związek magnezoorganiczny, cynkowoorganiczny, cynowoorganiczny oraz pochodne kwasu borowego i odpowiednie reaktywne pochodne, takie jak bromowe, jodowe, fluorosulfonowe i trifluorometanosulfonowe. Odpowiednie metody są opisane w opisie patentowym WO 91/19497 cytowanym tutaj jako odnośnik.
Odpowiednie pochodne magnezoorganiczne i cynkoorganiczne związku o wzorze (IX) można poddawać reakcji z chlorowcową fluorosulfonianową lub trifluorometylosulfonianową pochodną pierścienia heteroarylowego lub arylowego, w obecności katalizatora sprzęgania pierścienia, takiego jak związek palladu (O) lub palladu (II). Wykorzystuje się postępowanie opisane przez Kumada'ę i wsp. w Tetrahedron Letters, 22,5391 (9181). Do odpowiednich katalizatorów należą tetrakis(trifenylofosfino)palład i PdCl2[l,4-bis-(difenylofosfino)butan], ewentualnie w obecności chlorku litowego i zasady, takiej jak trietyloamina. Ponadto, do sprzęgania pierścienia arylowego można stosować katalizator zawierający nikiel (II), taki jak Ni(II)Cl2(l,2-bifenylofbsfino)etan i postępowanie opisane przez Pridgen'a w J.Org.Chem., 1982, 47, 4319. Odpowiednim rozpuszczalnikiem dla tej reakcji jest heksametylofosforamid. Jeśli pierścieniem heteroarylowym jest 4-pirydyl, wówczas odpowiednimi pochodnymi są4-bromo- i 4-jodopirydyna oraz ester fluorosulfonianowy i trifluorometylosulfonianowy 4-hydroksypirydyny. Podobnie, odpowiednimi pochodnymi gdy pierścieniem jest pierścień fenylowy są pochodne bromowa, fluorosulfonianową, trifluorometylosulfoninowa i, korzystnie, jodowa. Odpowiednie pochodne magnezoorganiczne i cynkoorganiczne można otrzymywać poddając związek o wzorze (IX) lubjegobromopochodną reakcji ze związkiem alkilolitowym i otrzymując odpowiedni odczynnik litowy przez odpowiednio deprotonowanie i transmetalowanie. Pochodną litową można następnie poddawać reakcj i z nadmiarem halogenku magnezu lub cynku i otrzymywać odpowiedni związek metaloorganiczny.
Pochodną trialkilocynową związku o wzorze (1X0 można poddać reakcji z bromem, fluorofosfonianem, trifluorometylosulfonianem lub, korzystnie jodkiem związku arylowego lub heteroarylowego, prowadzonej w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, korzystnie zawierającym 10% heksametylofosforamidu, w obecności odpowiedniego katalizatora sprzęgania, takiego jak katalizator zawierający pallad (O), np. tetrakis(trifenylofosfino)pallad, z wykorzystaniem metody podanej przez Stille'a w J. Amer. Chemie. Soc., 1987,109, 54781 w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.719.218 i nr 5.002.942. Można też stosować katalizator zawierający pallad(II) w obecności chlorku litowego, ewentualnie z dodatkiem zasady, takiej jak trietyloamina, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid. Pochodne trialkilocynowe można dogodnie otrzymać drogą podstawiania metalu w odpowiednim związku o wzorze (IX) za pomocą czynnika litującego, takiego jak sek-butylolit lub n-butyloht w rozpuszczalniku eterowym, takim jak tetrahydrofuran, albo poddawania bromopochodnej odpowiedniego związku o wzorze (IX) reakcji z alkilolitem, i następnie w każdym przypadku reakcji z halogenkiem trialkilocyny. Alternatywnie, bromopochodną związku o wzorze (IX) można poddawać reakcji z odpowiedniąheteroarylo- lub arylotrialkilocynąw obecności katalizatora, takiego jak tetrakis-(trifenylofosfino)palladu, w warunkach podobnych do uprzednio opisanych.
181 705
Użyteczne są także pochodne kwasu borowego. Odpowiedniąpochodnązwiązku o wzorze (IX), taką jak bromowa, jodowa, trifluorometylosulfonowa lub fluorosulfonowa, można poddawać reakcj i z kwasem heteroarylo- lub aryloborowym, w obecności katalizatora palladowego, takiego jak tetrakis(trifenylofosfino)pallad lub PdCl2[ 1,4-bis(difenylofosfino)butan], w obecności zasady, takiej jak wodorowęglan sodowy, w temperaturze wrzenia, w rozpuszczalniku, takim jak dimetoksyetan (patrz Fischer i Haviniga, Rec. Trav. Chim. Pays Bas, 84,439,1965; V. Snieckus, Tetrahedron Lett., 29,2135, 1988 i M. Terashima, Chem. Pharm. Buli., 11,4755,1985). Można także stosować niewodne warunki, np. rozpuszczalnik taki jak DMF, temperaturę około 100°C i katalizator zawierający Pd(II) (patrz W. J. Thompson i wsp., J. Org. Chem., 49,5237,1984). Odpowiednie pochodne kwasu borowego można wytwarzać w reakcji pochodnej magnezowej lub litowej z estrem trialkiloboranowym, takim jak trietylo-, tri-izopropylo lub tributyloboran, wykorzystując standardowe sposoby. W takiej reakcji sprzęgania, łatwo jest zauważyć, że należy zwrócić właściwą uwagę na grupy funkcyjne obecne w związkach o wzorze (IX). Na ogół, podstawniki aminowe i siarkowe nie powinny być utleniane lub ochraniane.
Związki o wzorze (IX) są imidazolami i mogą być otrzymywane dowolnymi sposobami uprzednio opisanymi dla wytwarzania związków o wzorze (I). W szczególności, α-haloketon lub inne odpowiednio aktywowane ketony o wzorze R4COOH2Hal (dla związków o wzorze (IX), w którym T] jest atomem wodoru) lub wzorze R]COOH2Hal (dla związków o wzorze (IX), w których T4 jest atomem wodoru), mogąbyć poddawane reakcji z amidynąo wzorze R2NH-C=NH, gdzie R2 ma znaczenie podane dla wzoru (I) lub jej solą, prowadzonej w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak chlorowcowodór, np. chloroform, w umiarkowanie podwyższonej temperaturze, i w razie potrzeby w obecności odpowiedniego środka kondensuj ącego, takiego jak zasada. Wytwarzanie odpowiednich α-haloketonów jest przedstawione w opisie patentowym WO 91/19497. Do odpowiednich reaktywnych estrów należą estry silnych kwasów organicznych, takich jak niższy kwas alkanosulfonowy lub kwas arylosulfonowy, np. kwas metano- lub p-toluenosulfonowy. Amidę stosuje się korzystnie w postaci soli, korzystnie chlorowodorku, który może być następnie przekształcany in situ w wolną amidynę. Wykorzystuje się tu układ dwufazowy, w którym reaktywny ester jest w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak chloroform, a sól w fazie wodnej, do której dodaje się powoli wodny roztwór zasady w dwukrotnej molowej ilości, podczas silnego mieszania. Odpowiednie amidyny można wytwarzać standardowymi metodami, patrz np. R. Garigipati Tetrahedron Letters, 190, 31, 1989.
Związek o wzorze (I) może również być wytwarzany w procesie, w którym związek o wzorze (IX), w którym T1 oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji z solą N-acyloheteroarylową sposobem ujawnionym w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.803.279. nr 4.719.218 i nr 5.002.942 i otrzymuje się związek przejściowy, w którym pierścień heteroarylowy jest przyłączony do imidazolu i jest obecny jako 1,4-dihydropochodna. Półprodukt ten można następnie poddać reakcji utleniania/deacylowania (schemat II). Sól heteroarylowa, np. sól pirydyniowa, może być preparowana wcześniej lub, korzystniej, otrzymywana in situ przez dodawanie podstawionego halogenku karbonylu (takiego jak halogenek acylu, halogenek aroilu, chlorowcomrówczan aryloalkilu, lub korzystnie chloromrówczan alkilu, taki jak bromek acetylu, chlorek benzoilu, chloromrówczan benzylu lub, korzystnie chloromrówczan etylu) do roztworu związku o wzorze (IX) w heteroarylowym związku R]H lub w obojętnym rozpuszczalniku, takich jak chlorek metylenu, do którego dodaje się związek heteroarylowy. Odpowiednie warunki utleniania i dezacetylowania zostały opisane w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.803.279,4.719.218 i 5.002.942, które zostały tutaj włączone jako odnośniki. Do odpowiednich układów utleniających należy siarka w obojętnym rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, takich jak dekalina, dekalina i diglym, p-cymen, ksylen lub mezytylen. w temperaturze wrzenia, albo korzystnie tert-butoksylan potasowy w tert-butanolu, z udziałem suchego powietrza lub tlenu.
181 705
Schemat Π
W dalszym procesie, zilustrowanym na schemacie ΙΠ poniżej, związki o wzorze (I) można otrzymywać poddając związek o wzorze (X) działaniu temperatury lub czynnika cyklizującego, takiego jak tlenochlorek fosforu lub pięciochlorek fosforu (patrz Engle i Steglich, Liebigs Ann. Chem., 1978,1916 oraz Strzybny i wsp., J. Org. Chem., 1963,28,3381). Związki o wzorze (X) można wytwarzać np. drogą acylowania odpowiedniej α-ketoaminy aktywną pochodną mrówczanową, taką jak odpowiedni bezwodnik, w standardowych warunkach acylowania i następnie tworzenia iminy o wzorze R2NH2. Aminoketon można otrzymywać z macierzystego ketonu drogą oksyaminowania i redukcji a potrzebny keton skolei może być syntetyzowany drogą dekarboksylacji beta-ketoestru otrzymanego w kondensacji estru arylo- lub heteroarylooctowego ze związkiem o wzorze R] COX.
Schemat III
Na pokazanym poniżej schemacie IV pokazano dwie różne drogi syntezy związku o wzorze (I) z wykorzystaniem ketonu o wzorze (XI). Heterocykliczny keton o wzorze (XI) otrzymuje się dodając anion związku heterocyklicznego, takiego jak 4-metylochinolina (otrzymywany w reakcji tego związku z alkilolitem, takim jak n-butylolit) do N-alkilo-O-alkoksybenzamidu, estru lub innej odpowiednio aktywowanej pochodnej w tym samym stanie utlenienia. Alternatywnie,
181 705 anion można kondensować z benzaldehydem i otrzymywać alkohol, który następnie utlenia się do ketonu o wzorze (XI).
Schemat IV
W dalszym procesie, N-podstawione związki o wzorze (I) można wytwarzać poddając anion amidu o wzorze (XII)
R]CH2NR2COH (XII) w którym R! i R2 mają znaczenie podane uprzednio, reakcji z:
(a) nitrylem o wzorze (XIII):
R4CN (XIII) w którym R, ma znaczenie podane uprzednio, lub (b) nadmiarem halogenku acylu, np. chlorku acylu, o wzorze (XIV):
R4COHal (XIV) w którym R4 ma znaczenie podane uprzednio a Hal oznacza atom chlorowca, lub odpowiednim bezwodnikiem, i otrzymywać bis-acylową pochodną, którą poddaje się reakcji ze źródłem amoniaku, takim jak octan amonu.
Schemat V
Jedna odmiana takiego podejścia jest ilustrowana schematem V. Na aminę pierwszorzędową działa się chlorowcometyloheterocyklem o wzorze R]CH2X i otrzymuje się aminę drugorzędową, którą przekształca się rutynowymi sposobami w amid. Alternatywnie, amid można otrzymywać jak pokazano na schemacie V drogą alkilowania formamidu związkiem o wzorze
RtCH2X. Deprotonowanie tego amidu w reakcji z silną zasadą amidową, takąjak di-izopropyloamid litowy lub bis-(trimetylkosililo)amid sodowy, i następnie dodanie nadmiaru chlorku aroilu daje związek bis-acylowany, który zamyka się następnie do imidazolu o wzorze (I), ogrzewając
181 705 w kwasie octanowym zawierającym octan amonu. Alternatywnie, aninon amidu można poddawać reakcji z podstawionym arylonitrylem i otrzymywać bezpośrednio imidazol o wzorze (I).
Odpowiednie grupy służące do ochrony grup hydroksylowych i atomu azotu w imidazolu są dobrze znane i opisane w wielu źródłach, takich np. jak „Protecting Groups in Organie Synthesis”, Greene T.W., Wiley-Interscience, New York, 1981. Odpowiednimi przykładami grup chroniących grupę hydroksylową są etery sililowe, takie jak tert-butylometylowy lub tert-butylodifenylowy, oraz estry alkilowe, takie jak metylowy, połączone przez łańcuch alkilowy o różnej długości, (CR10R20)n· Odpowiednim przykładem grupy chroniącej imidazolowy atom azotu jest grupa tetrahydropiranylowa.
Farmaceutyczne addycyjne sole kwasowe związków o wzorze (I) można otrzymywać znanym sposobem, np. w reakcji z odpowiednią ilością kwasu, w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika.
W przykładach, wszystkie temperatury są podane w stopnich Celsjusza. Widma masowe wykonywano w spektrometrze masowym VG Zab, stosując bombardowanie szybkimi atomami, o ile nie podano inaczej. Widma ’H NMR zapisywano przy 250 MHz, stosując spektrometr Bruker AM 250 lub Am 400. Krotności podano następująco: s - singlet, d - dublet, t - triplet, q - kwartet, m - multiplet oraz br oznacza szeroki sygnał. Chromatografię wykonywano stosując żel krzemionkowy 60 Merck'a (230-400 mesh).
Przykłady syntezy
Wynalazek jest dalej opisany poniższymi przykładami, które służą jedynie do zilustrowania i nie stanowią ograniczenie zakresu wynalazku.
Wszystkie temperatury podano w stopniach Celsjusza, wszystkie rozpuszczalniki miały najwyższą osiągalną czystość oraz wszystkie reakcje prowadzono w bezwodnych warunkach i pod argonem, o ile nie podano inaczej.
Przykład 1 l-[3-(4-morfolinylo)propylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol (a) 4-fluorofenylotolilotiometyloformamid
Roztwór 13,1 ml (122 mmoli), 16,64 g (122 mmoli) tiokrezolu i 15 ml (445 mmoli) formamidu w 300 ml toluenu ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 18 godzin, usuwając azeotropowo wodę. Mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono 500 ml octanu etylu następnie przemyto 3 x 100 ml nasyconego roztworu wodnego węglanu sodowego i 100 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowego, po czym suszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość utarto z eterem naftowym, odsączono i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 28,50 g (85%) tytułowego związku w postaci białego produktu o temperaturze topnienia 119-120°C.
(b) Izocyjanek 4-fluorofenylotolilotiometylu
Do oziębionego do temperatury -30°C roztworu 25 g (91 mmoli) związku z przykładu 1 (a) w 300 ml chlorku metylenu wkroplono podczas mieszania za pomocą mechanicznego mieszadła 11 ml (110 mmoli) tlenochlorku fosforu i następnie 45 ml (320 mmoli) trietyloaminy, utrzymując temperaturę poniżej -30°C. Całość mieszano w temperaturze -30°C w ciągu 30 minut a następnie w temperaturze 5°Ć w ciągu 2 godzin, po czym rozcieńczono 300 ml chlorku metylu i przemyto 3 x 100 ml 5% roztworu wodnego węglanu sodowego, suszono nad siarczanem sodowym i zatężono do objętości 500 ml. Roztwór przesączono przez cylinder 12 x 16 cm z żelem krzemionkowym w dużym, szklanym filtrze z wkładką ze szkła spiekanego, eluując chlorkiem metylenu. Otrzymano 12,5 g (53%) oczyszczonego izonitrylu w postaci jasnobrązowego osadu o konsystencji wosku. Widmo IR (CH2C12): 2130 cm'1.
(c) 4-morfolinoprop-3-yloimina pirydyno-4-karboksyaldehydu
Mieszaninę 2,14 g (20 mmoli) pirydyno-4-karboksyaldehydu, 2,88 g (20 mmoli)
4-(3-aminopropylo)morfohny, 50 ml toluenu i 2 g siarczanu magnezu mieszano pod argonem w ciągu 18 godzin. Siarczan magnezu odsączono, przesącz zatężono, do pozostałości dodano chlorku metylenu i powtórnie zatężono. Otrzymano 4,52 g (97%) tytułowego związku w postaci żółtego oleju zawierającego według 'H NMR mniej niż 5% aldehydu. Widmo 'H NMR (CD3C1):
181 705 d 8,69 (d, J=4,5 Hz, 2H), 8,28 (s, 1H), 7,58 (d, J=4,5 Hz, 2H), 3,84 (m, 6H), 2,44 (m, 6H), 1,91 (m, 2H).
(d) l-[3-(4-morfolinylo)propylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)-imidazol
Do oziębionej do temperatury 5°C mieszaniny 1,41 g (5,5 mmoli) związku z przykładu 1 (b) i 1,17 g (5,0 mmoli) związku z przykładu 1 (c) w 10 ml chlorku metylenu dodano 0,71 g (5,0 mmoli) l,5,7-triazabicyklo-[4.4.Oldec-5-enu (TBD) i reakcję prowadzono w ciągu 16 godzin w temperaturze 5°C, po czym rozcieńczono 80 ml octanu etylu i przemyto 2 χ 15 ml nasyconego roztworu wodnego węglanu sodowego. Mieszaninę ekstrahowano 3 χ 15 ml IN kwasu solnego, kwaśne fazy przemyto 2 x 25 ml octanu etylu a następnie dodano 25 ml octanu etylu i zalkalizowano dodając stały węglan potasowy do pH 8,0 i następnie 10% roztwór NaOH do pH 10. Fazy rozdzielono i wodną ekstrahowano dodatkowo 3 x 25 ml octanu etylu. Ekstrakty suszono nad węglanem potasowym, zatężono i pozostałość krystalizowano z mieszaniny acetonu i heksanu. Otrzymano 0,94 g (51%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 149-150°C.
Przykład 2 l-(3-chloropropylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol (a) (3-chloropropylo)imina pirydyno-4-karboksyaldehydu
Do 15,1 g (0,120 mola) chlorowodorku 3-chloropropyloaminy w 100 ml wody dodano kolejno 9,55 ml (0,100 mola) pirydyno-4-karboksyaldehydu, 8,28 g (0,060 mola) węglanu potasowego i 100 ml chlorku metylenu i całość mieszano w ciągu 40 minut. Fazy rozdzielono i wodną ekstrahowano 2 x 50 ml chlorku metylenu, suszono nad siarczanem sodowym i zatężono otrzymując 17,1 g (94%) produktu. Widmo Ή NMR (CD3C1): d 8,69 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,58 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,63 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,24, (t, J = 6 Hz, 2H). Widmo 'H NMR wykazało obecność 9% aldehydu.
(b) 1 -(3 -chloropropylo)-4-(4-fluorofeny lo)-5 -(4-pirydy lo)imidazol
Stosując postępowanie z przykładu 1 (d) poddano reakcji 6,85 g (26,6 mmoli) związku z przykładu 1 (b), 6,32 g (34,6 mmoli) związku z przykładu 2(a), 70 ml chlorku metylenu i 4,07 g (28,4 mmoli) TBD. Otrzymano 3,19 g (38%) produktu o temperaturze topnienia 139-140°C.
Przykład 3 l-(3-azydopropylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol
Do roztworu 250 mg (0,79 mola) związku z przykładu 2(b) w 5 ml DMF dodano 256 mg (3,95 mmoli) azydku sodowego i 12 mg (0,08 mmola) jodku sodowego. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 90°C aż do zakończenia reakcji, co stwierdzono za pomocą TLC (19:1, chlorek metylenu i metanol). Ochłodzona mieszaninę dodano do 20 ml 5% roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego i ekstrahowano 3 x 25 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty przemyto 3 x 25 ml i chromatografowano na kolumnie o rozmiarach 2,2 χ 10 cm, eluując w gradiencie 0-1 % metanolu w chlorku metylenu. Otrzymano 254 mg (100%) tytułowego związku w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 64-65°C.
Przykład 4 l-(3-aminopropylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-piiydylo)imidazol
Roztwór 254 mg (0,79 mola) opisanego powyżej związku z przykładu 3 w 2 ml THF wkroplono do 1,2 ml (1,2 mmola) oziębiono do temperatury 0°C IN roztworu litowo-glinowego, mieszano całość w ciągu 15 minut w temperaturze 0°C, dodano ostrożnie 4 ml octanu etylu i mieszaninę wlano do 15 ml lodowato zimnego 10% roztworu NaOH. Produkt ekstrahowano 4 x 25 ml octanu etylu, suszono nad węglanem potasowym i zatężono. Otrzymano 175 mg (75%) woskowatego osadu o temperaturze topnienia 81-82°C.
Przykład 5 l-(3-metylosulfonamidopropylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol
Do 79 mg (0,26 mmola) opisanego powyżej związku z przykładu 4 w 0,5 ml chlorku metylenu dodano 72 μΐ (0,52 mmola) trietyloaminy i następnie 25 μΐ (0,31 mmola) chlorku metanosulfonylu. Egzotermiczna reakcja spowodowała krótkie wrzenie chlorku metylenu. Reakcja została zakończona po upływie 1 minuty (TLC, 19:1, chlorek metylenu i metanol). Mieszaninę wlano do ml 10% roztworu NaOH i ekstrahowano 3 x 20 ml octanu etylu. Ekstrakty przemyto 10 ml wody
181 705 i 10 ml nasyconego roztworu wodnego NaCl, suszono nad siarczanem sodowym, zatężono i chromatografowano na kolumnie 1 x 10 cm z żelem krzemionkowym, eluując 0-8% roztworem metanolu w chlorku metylenu. Otrzymano 63 mg (65%) produktu o temperaturze topnienia 186-187°C.
Przykład 6 l-[3-(N-fenylometylo)aminopropylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol
Powtarzając postępowanie z przykładu 3 ale stosując benzyloaminę jako nukleofil i oczyszczanie za pomocą ucierania w gorącym heksanie, otrzymano z 32% wydajnością tytułowy związek w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 125-126°C.
Przykład 7 l-[3-(N-fenylometylo-N-metylo)aminopropylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol
Powtarzając postępowanie z przykładu 3 ale stosując N-benzylometyloaminę jako nukleofil i oczyszczanie za pomocą ucierania w gorącym heksanie, otrzymano z 42% wydajnością tytułowy związek w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 90-91 °C.
Przykład 8
-[3-( 1 -pirolidynylo)propylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol
Powtarzając postępowanie z przykładu 3 ale stosując pirolidynę jako nukleofil i oczyszczanie za pomocą ucierania w gorącym heksanie, otrzymano z 35% wydajnością tytułowy związek w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 105-107°C.
Przykład 9 l-(3-dietyloaminopropylo)-4-(4-fhiorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol
Powtarzając postępowanie z przykładu 3 ale stosując dietyloaminę jako nukleofil i wyodrębniając produkt drogą ekstrakcji eterem etylowym otrzymano z 21% wydajnością tytułowy związek w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 94-95°C.
Przykład 10
1-(3-(1-piperydynylo)propylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol
Powtarzając postępowanie z przykładu 3 ale stosując piperydynę jako nukleofil i oczyszczanie za pomocą ucierania w gorącym heksanie, otrzymano z 63% wydajnością tytułowy związek w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 105-108°C.
Przykład 11 l-[3-(metylotio)propylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol
Powtarzając postępowanie z przykładu 3 ale stosując tiometan jako nukleofil, bez jodku sodowego, i oczyszczanie za pomocąucierania w gorącym heksanie, otrzymano z 50% wydajnością tytułowy związek w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 85-86°C.
Przykład 12 l-[2-(4-morfolinylo)etylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol (a) [2-(4-morfolinylo)etylo]imina pirydyno-4-karboksyaldehydu
Powtórzono postępowanie z przykładu l(c) ale jako aminę stosowano 4-(2-aminoetylo)morfolinę i otrzymano z wydajnością 100% tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju zawierającego mniej niż 10% aldehydu według Ή NMR. Widmo ’H NMR (CD3C1): δ 8,68 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,28 (s, 1H), 7,58 (d, J= 6 Hz, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,72 (m, 4H), 2,72 (m, 2H), 2,55 (m, 4H).
(b) l-[2-(4-morfolinylo)etylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)-imidazol
Powtórzono postępowanie z przykładu 1 (d) ale jako iminę stosowano związek z przykładu 20(a) i otrzymano z wydajnością 21 % tytułowy związek w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 114-115°C.
Przykład 13 l-[3-(4-morfolinylo)propylo]-4-(3-metylotiofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol (a) N-[3-metylotiofenylo-(tolilotio)metyloformamid
Powtórzono postępowanie z przykładu l(a) ale jako aldehyd stosowano m-metylotiobenzaldehyd i otrzymano z wydajnością 73% tytułowy związek w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 103-104°C.
181 705 (b) Izocyjanek 3-metylotiofenylo-(tolilotio)metylu
Powtórzono postępowanie z przykładu l(b) ale stosowano związek z poprzedniego etapu jako formamid i otrzymano z wydajnością77% tytułowy związek wpostaci jasnobrązowego oleju. Widmo IR (CH2C12): 2120 cm-'.
(c) l-[3-(4-morfolinylo)propylo]-4-(3-metylotiofenylo)-5-4-(4-pirydylo)imidazol
Powtórzono postępowanie z przykładu l(d) ale związek z poprzedniego etapu stosowano jako izonitryl i otrzymano z wydajnością 31 % tytułowy związek w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 105-106°C.
Przykład 14 l-[3-(4-morfolinylo)propylo]-4-(3-metylosulfmylofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol
Do roztworu 200 mg (0,49 mmol) związku z przykładu 13 (c) w 4 ml kwasu octowego dodano roztwór 151 mg (0,56 mmola) K2S2O8 w wodzie, mieszano w ciągu 16 godzin, wlano do 50 ml 10% roztworu wodnego NaOH. Otrzymany roztwór o pH> 10 ekstrahowano 3 x 25 ml octanu etylu. Ekstrakty suszono nad K2CO3, zatężono i pozostały olej krystalizowano z mieszaniny acetonu i heksanu. Otrzymano 87 mg (42%) białego produktu o temperaturze topnienia 117-118°C
Przykład 15 l-[3-(N-metylo-N-benzylo)aminopropylo]-4-(3-metylotiofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol (a) 3-(N-metylo-N-benzyloaminopropylo)imina pirydyno-4-karboksyaldehydu Powtórzono postępowanie z przykładu l(c) ale jako aminę stosowano 3-(N-metylo-Nbenzyloamino)propyloaminę (T. Ueda, K. Ishizaki, Chem. Pharm. Buli., 1967, 15, 228-237) i otrzymano z 100% wydajnością tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju, zawierającego według Ή NMR mniej niż 10% aldehydu. Widmo Ή NMR (CD3C1): 5 8,65 (d, J = 7 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H), 7,54(d, J- 4,5 Hz,2H),7,52(m, 5H), 3,69 (t, J = 11 Hz, 2H), 3,48 (s, 2H),2,44 (t, J= 11 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,91 (m, 2H).
(b) l-[3-(N-metylo-N-benzylo)aminopropylo]-4-(3-metylotiofenylo)-5-(4-piiydylo)imidazol
Powtórzono postępowanie z przykładu 1 (d) ale jako izonitryl stosowano związek z przykładu 13(b) i związek z poprzedniego etapu jako iminę. Otrzymano z wydajnością 36% tytułowy związek w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 87-88°C.
Przykład 16 l-[3-(N-metylo-N-benzylo)aminopropylo]-4-(3-metylosulfinylofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol
Powtórzono postępowanie z przykładu 14 ale związek z przykładu 15(b) stosowano jako siarczek i otrzymano z wydajnością97% tytułowy związek w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 84-85°C
Przykład 17
- [(4-metylotio)fenylo] -4-(4-fl uorofenylo)-5 -(4-pirydylo)imidazol (a) (4-metylotiofenylo)imina pirydyno-4-karboksyaldehydu
Powtórzono postępowanie z przykładu 1 (c) ale jako aminę stosowano 4-(metylotio)anilinę i otrzymano z wydajnością 100% jasnożółty olej nie zawierający wykrywalnej w 'H NMR ilości aldehydu. Widmo Ή NMR (CD3C1): δ 8,75 (d, J=6 Hz, 2H), 8,47 (s, 1H), 7,74 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H).
(b) 1 -[4-(metylotio)fenylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol
Powtórzono postępowanie z przykładu l(d) ale jako iminę stosowano związek z poprzedniego etapu i otrzymano z wydajnością27% tytułowy związek w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 172-173°C.
Przykład 18 l-[4-(metylosulfinylo)fenylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol
Powtórzono postępowanie z przykładu 14 ale stosowano związek z przykładu 17(b) jako siarczek i otrzymano z wydajnością67% tytułowy związek w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 202-203°C.
Przykład 19 l-[3-(metylotio)fenylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol
181 705 (a) (3-metylotiofenylo)imina pirydyno-4-karboksyaldehydu
Powtórzono postępowanie z przykładu 1 (c) ale jako aminę stosowano 3-(metylotio)anilinę i otrzymano z wydajnością 98% jasnożółty olej zawierający według 'HNMR około 2,5% aldehydu. Widmo 'NMR(CD3Cl):Ó8,76(d,J = 6Hz,2H),8,44(s, lH),7,74(d, J= 6Hz,2H),7,30(d,J = 8 Hz, 2H), 7,34-6,98 (m, 4H), 2,52 (s, 3H).
(b) l-[3-(metylotio)fenylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol
Powtórzono postępowanie z przykładu 1 (d) ale jako iminę stosowano związek z poprzedniego etapu i otrzymano z wydajnością42% tytułowy związek w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 155-156°C.
Przykład 20 l-[3-(metylosulfinylo)fenylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol
Po wtórzono po stępowanie z przy kładu 14 ale jako siarczek stosowano związek z przykładu 19(b) i otrzymano z wydajnością 67% tytułowy związek w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 233-234°C.
Przykład 21 l-[2-(metylotio)fenylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol (a) (2-metylotiofenylo)imina pirydyno-4-karboksyaldehydu
Powtórzono postępowanie z przykładu 1 (c) ale jako aminę stosowano 2-(metylotio)anilinę i otrzymano z wydajnością98% jasnożółty olej zawierający według 'H NMR około 8% aldehydu. Widmo Ή NMR (CD3C1): δ 8,75 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,41 (s, IH), 7,79 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,36-7,00 (m, 4H), 2,47 (s, 3H).
(b) l-[2-(metylo)tiofenylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol
Powtórzono postępowanie z przykładu 1 (d) ale stosowano jako iminę związek z poprzedniego etapu i otrzymanie chromatograficznie 0-1 % metanolem w chlorku metylenu. Otrzymano z wydajnością53% tytułowy związek w postaci niekrystalicznego piankowatego osadu o temperaturze topnienia 59-60°C.
Przykład 22 l-[2-(metylosulfinylo)fenylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-piiydylo)imidazol
Powtórzono postępowanie z przykładu 14 ale jako siarczek stosowano związek z przykładu 21 (b) i oczyszczanie chromatograficzne 0-4% roztworem metanolu w chlorku metylenu. Otrzymano z wydajnością 52% tytułowy związek w postaci niekrystalicznego piankowatego osadu o temperaturze topnienia 60-165°C. Rozmyta temperatura topnienia jest prawdopodobnie wynikiem tego, że była to mieszanina izomerów konformacyjnych, co wyraźnie wynika z widm 'Hi 13C NMR tego związku.
Przykład 23
-[3 -chloropropylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol (Alternatywny sposób otrzymywania opisano także w przykładzie 2) (a) 4-fluorofenylotozylometyloformamid
Do roztworu hydratu soli sodowej kwasu toluenosulfinowego w 750 ml wody dodano 16 ml stężonego kwasu siarkowego i następnie 500 ml chlorku metylenu. Warstwy rozdzielono i wodną ekstrahowano 2 x 200 ml chlorku metylenu. Połączone ekstrakty organiczne suszono nad siarczanem sodowym i odparowano do sucha, otrzymując 71,79 g (0,46 mola) stałego kwasu sulfinowego, który dodano do mieszaniny 57,04 g (0,46 mola) p-fluorobenzaldehydu i 62,1 g (1,38 moli) formamidu. Całość mieszano pod azotem z 21,3 g (0,092 mola) kwasu kamforo- 10-sulfonowego w temperaturze 60-65°C w ciągu 22 godzin. Do chłodzonego lodem stałego produktu dodano roztwór 33,6 g (0,40 mola) wodorowęglanu sodowego w 400 ml wody, pokruszono osad i mieszano w ciągu 30 minut. Surowy produkt odsączono i przemyto 220 ml acetonu i następnie 3 x 220 ml eteru etylowego i suszono. Otrzymano 91,5 g (64.8%) pożądanego produktu.
(b) Izocyjanek 4-fluorofenylotozylu
Do mieszanej w temperaturze -10°C zawiesiny 3,22 g (10,5 mmoli) związku z poprzedniego etapu w 21 ml dimetoksymetanu wkroplono w ciągu 5 minut 2,36 ml (25,3 mmoli) tlenochlorku fosforu. Następnie wkroplono w ciągu 10 mmut 7,35 ml (52,5 mmoli) trietyloaminy, po czym
181 705 mieszaninę reakcyjną wlano do 100 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i oleisty produktu ekstrahowano 2 x 30 ml chlorku metylenu. Ekstrakty organiczne odparowano i otrzymano 3,51 g czarnego oleistego produktu, który eluowano z 60 g zasadowego tlenku glinu III, stosując do elucji chlorek metylenu. Połączone frakcje zawierające produkt odparowano, dodano eteru i otrzymano 1,735 g (57%) krystalicznego pożądanego produktu.
(c) 1 -(3-chloropropylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol
Do roztworu 1,183 g (4,09 mmoli) związku z poprzedniego etapu i 1,122 g (6,15 mmoli) związku z przykładu 2(a) w 15 ml dimetoksyetanu wkroplono w ciągu 10 minut w pokojowej temperaturze roztwór 0,67 ml (4,51 mmoli) DBU w 10 ml dimetoksyetanu. Całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 1,5 godziny po czym odparowano i otrzymano oleisty produkt, który oczyszczano na 100 g zasadowego tlenku glinu III. Otrzymano 1,096 g (85%) pożądanego związku.
Przykład 24
- [4-(4-morfoliny lo)buty lo] -4-(4-fluorofenylo)-4-(4-piry dylo)imidazol (a) 4-(4-morfolino)butylo-l-ftalimid
Mieszaninę 5,0 g (17,7 mmoli) 4-bromobutylo-1 -ftalimidu i 20 ml morfoliny mieszano w ciągu 3 godzin, po czym rozcieńczono 200 ml eteru etylowego i przesączono. Osad przemyto dalszą ilością eteru etylowego i połączone przesącze ekstrahowano 3 x 25 ml 3N kwasu solnego. Połączone fazy kwaśne przemyto 3 x 50 ml eteru etylowego, dodano octanu etylu i alkalizowano węglanem potasowym do zaprzestania pienienia. Dodano 10% roztworu wodnego NaOH do pH> 10, po czym ekstrahowano 3 χ 100 ml octanu etylu, suszono nad węglanem potasowym, zatężono i pozostałość oczyszczano chromatograficznie na 1 litrze żelu krzemionkowego, najpierw przemywając 0-4% metanolem w chlorku metylenu, a następnie eluując produkt roztworem 4% metanolu i 1% trietyloaminy w chlorku metylenu. Otrzymano 5,52 g (54%) tytułowego związku w postaci białego osadu.
(b) 4-(4-morfolmo)butyloamina
Mieszaninę 1,0 g (3,47 mmoli) związku z przykładu 24(a), 190 μΐ (3,82 mmoli) monohydratu hydrazyny i 20 ml metanolu mieszano w ciągu nocy w temperaturze 23°C. Metanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość zatężono do sucha z etanolem. Do pozostałości dodano 20 ml 2N kwasu solnego, mieszano w ciągu 2 godzin, przesączono i osad przemyto wodą. Połączone przesącze zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i następnie dwukrotnie zatężono z etanolem. Otrzymano biały piankowaty produkt, który rozpuszczono w mieszaninie 3:1 chlorku metylenu i metanolu, mieszano w ciągu 5 minut ze stałym węglanem potasowym i przesączono. Przesącz zatężono i otrzymano 0,536 g (80%) brązowego oleju. Widmo Ή NMR (CD3C1): 3,7-3,2 (m, 6H), 2,7-2,2 (m, 6H), 1,6-1,3 (m, 6H).
(c) [4-(4-morfolinylo)butylo]imina pirydyno-4-karboksyaldehydu
Powtórzono postępowanie z przykładu 1 (c) ale stosowano jako aminę związek z przykładu 24(b) i otrzymano z wydajnością 100% tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju zawierającego według Ή NMR 30% aldehydu. Widmo Ή NMR (CD3C1): 8,60 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,19 (s, 1H), 7,51 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,7-3,2 (m, 6H), 2,5-2,2 (m, 6H), 1,7-1,4 (m, 4H).
(d) l-[4-(4-morfolmylo)butylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol
Powtórzono postępowanie z przykładu 1 (d) ale stosowano jako iminę związek z przykładu 24(c) i otrzymano z wydajnością 38% tytułowy związek o temperaturze topnienia 103-104°C.
Przykład 25 l-cyklopropylo,-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol (a) Cyklopropyloimina pirydyno-4-karboksyaldehydu
Powtórzono postępowanie z przykładu 1 (c) ale stosowano 100% nadmiar lotnej cyklopropyloammy i otrzymano z wydajnością 100% tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju.
Widmo ΉNMR (CD3C1): 8,65 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,40 (s, 1H), 7.51 (d, J=6 Hz, 2H), 3,07 (m, 1H),
1,01 (m, 4H).
(b) 1 -cyklopropylo-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol
181 705
Mieszaninę20mmoli związku z poprzedniego etapu, 5,65 g (22 mmoli) związku z przykładu 1 (b) i 20 ml chlorku metylenu odchłodzono do temperatury 0°C i dodano 2,84 g (20 mmoli) TBD. Całość mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze 5°C, 48 godzin w temperaturze 23°C i 4 godziny w temperaturze wrzenia. Surową mieszaninę przesączono przez 1 litr krzemionki w szklanym filtrze ze spiekanym szkłem, eluując 0-4% metanolem w chlorku metylenu. Krystalizowano z mieszaniny heksanu i acetonu i otrzymano 839 mg (15%) produktu o temperaturze topnienia 129,0-129,5°C.
Przykład 26
-izopropylo-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydy lo)imidazol (a) Izopropyloimina pirydyno-4-karboksyaldehydu
Powtórzono postępowanie z przykładu l(c) ale jako aminę stosowano izopropyloaminę i otrzymano ze 100% wydajnością tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju. Widmo Ή NMR (CD3C1): 8,67 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,59 (d, J = 4,43 Hz, 2H), 3,59 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
(b) 1 -izopropylo-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol
Powtórzono postępowanie z przykładu 1 (d) i stosując iminę z poprzedniego etapu otrzymano tytułowy związek stosując zmodyfikowany przerób polegający na filtracji surowej mieszaniny reakcyjnej przez żel krzemionkowy (elucja 0-4% roztworem metanolu w chlorku metylenu). Po dwóch krystalizacjach z mieszaniny heksanu i acetonu otrzymano z wydajnością 30% tytułowy związek w postaci ciemnożółtych igieł o temperaturze topnienia 179,0-179,5°C.
Przykład 27 l-cyklopropylometylo-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol (a) Cyklopropylometyloimina pirydyno-4-karboksyaldehydu
Powtórzono postępowanie z przykładu 1 (c) ale stosowano cyklopropylornetyloaminę jako aminę i otrzymano z 100% wydajnością tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju. Widmo Ή NMR(CD3C1): 8,69 (d, J =4,5 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,61 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 3,55 (d, J=6,7 Hz, 2H), 1,15 (m, 1H), 0,57 (m, 2H), 0,27 (m, 2H).
(b) 1 -cyklopropylometylo-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol
Powtórzono postępowanie z przykładu 1 (d) stosując iminę z poprzedniego etapu i otrzymano tytułowy związek stosując zmodyfikowany przerób polegający na filtracji surowej mieszaniny przez żel krzemionkowy (elucja 0-4% roztworem metanolu w chlorku metylenu). Po krystalizacji z mieszaniny heksanu i acetonu otrzymano z wydajnością 62% tytułowy związek w postaci białych kłaczków o temperaturze topnienia 162,0-162,5°C.
Przykład 28 l-tert-butylo-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol (a) tert-Butyloimina pirydyno-4-karboksyaldehydu
Powtórzono postępowanie z przykładu l(c) ale jako aminę stosowano tert-butyloaminę i otrzymano z wydajnością 100% tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju. Widmo Ή NMR (CD3C1): 8,67 (d, J=4,4 Hz, 2H), 8,22 (s, 1H), 7,61 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 1,30 (s, 9H).
(b) 1 -tert-butylo-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol
Powtórzono postępowanie z przykładu 1 (d) i stosując iminę z poprzedniego etapu wytwarzano związek stosując zmodyfikowany przerób polegający na filtracji surowej mieszaniny przez żel krzemionkowy (elucja 0-4% roztworem metanolu w chlorku metylenu). Otrzymano z wydajnością 16% tytułowy związek w postaci ciemnożółtego proszku o temperaturze topnienia 199,0-200,0°C.
Przykład 29 l-(2,2-dietoksyetylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol (a) 2,2-dietoksyetyloimina pirydyno-4-karboksyaldehydu
Powtórzono postępowanie z przykładu 1 (c) stosując jako aminę 2,2-dietoksyetyloaminę i otrzymano z wydajnością 100% tytułowy związek w postaci jasnożółtego oleju. Widmo
Ή NMR (CD3C1): 8,69 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 8,28 (s, 1H), 7,60 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,82 (t, J = 5,1
Hz, 1H), 3,82 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 6H)
181 705 (b) 1 -(2,2-dietoksyetylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol
Powtórzono postępowanie z przykładu 1 (d) i stosując iminę z poprzedniego etapu. Po zmodyfikowanym przerobie surowej mieszaniny polegającym na filtracji przez żel krzemionowy (elucja 0-4% roztworem metanolu w chlorku metylenu), chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją25-100% octanu etylu w heksanie i utarciu otrzymanego gumowatego produktu w heksanie otrzymano z wydajnością 47% tytułowy związek w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 69,5-70,0°C.
Przykład 30 l-formylometylo-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol
Mieszaninę 400 mg (1,13 mmola) związku z przykładu 29(b), lOmlwody lOmlacetonui 1 ml stężonego kwasu siarkowego ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 24 godzin. Większość acetonu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano 5% roztworu wodnego węglanu sodowego i ekstrahowano octanem etylu, po czym suszono nadsiarczanem sodowym, zatężono i krystalizowano z acetonu. Otrzymano z wydajnością 47% tytułowy związek w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 118,5-119,0°C.
Przykład 31 l-hydroksyiminylometylo-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol
Mieszaninę 317 mg (1,13 mmola) związek z przykładu 30,317 mg chlorowodorku hydroksylaminy, 317 μΐ pirydyny i 3,8 ml etanolu ogrzewano w ciągu 3 godzin w temperaturze wrzenia, po czym wlano do 5% roztworu węglanu sodowego i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt suszono nad siarczanem sodowym i sączono przez żel krzemionkowy, eluując 0-4% roztworem metanolu w chlorku metylenu. Otrzymano 261 mg (78%) tytułowego związku w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 184,0-185°C.
Przykład 32 l-cyjanometylo-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol
Mieszaninę 250 mg (0,84 mmola) produktu z przykładu 31 i CuSO4 ogrzewano w ciągu 2 godzin w temperaturze wrzenia. Ochłodzoną mieszaninę przesączono przez żel krzemionkowy, eluując 0-4% roztworem metanolu w chlorku metylenu. Otrzymano 129 mg (55%) tytułowego związku w postaci białego proszku o temperaturze topnienia 132,0-133,0°C.
Przykład 33 l-[3-(4-morfolinylo)propylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylopiiyd-4-ylo)imidazol (a) 4-formylo-2-metylopirydyna
4-cyjano-2-metylopirydynę syntetyzowano z 2,6-lutydyny metodą opisaną w literaturze (H. Yamanaka, H. Abe, T. Sakamoto, H. Hiranuma Hidetoshi, A. Kamata, Chem. Pharm. Buli., 25(7), 1821-1826). Roztwór 0,367 g (3,11 mmoli) 4-cyjano-2-metylopirydyny w 3,5 ml toluenu ochłodzono do temperatury -78°C i wkroplono za pomocą strzykawki 3,6 ml (3,6 mmoli) oziębionego do temperatury <- 65 °C 1M roztworu DIB AL w heksanach. Mieszaninę ogrzano do temperatury 5°C, mieszano w ciągu 5 minut, oziębiono do temperatury -78°C i dodano 3,5 ml ochłodzonego do temperatury<- 40°C metanolu. Mieszaninę ogrzano znów do temperatury 5°C, mieszano w ciągu 5 minut, dodano 25% roztwór wodny soli Rochelle'a, mieszano w ciągu 3 minut i zakwaszono do pH < 1,0 10% kwasem siarkowym. Roztwór wodny zalkalizowano stałym węglanem potasowym i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty suszono nad siarczanem sodowym, zatężono i przesączono przez żel krzemionkowy, eluując 2% roztworem metanolu w chlorku metylenu. Otrzymano 253 mg (84%) aldehydu. Widmo Ή NMR (CD3C1): δ 10,05 (s, 1H), 8,74 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,30 (d, J = 7 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H). ‘ (b) [3-(4-morfolinylo)propylo]imina pirydyno-4-karboksyaldehydu
Produkt z poprzedniego etapu poddano reakcji z 4-(3-aminopropylo)-morfoliną stosując postępowanie z przykładu 1 (c). Otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego oleju nie zawierającego według ‘HNMR aldehydu Widmo 'HNMR(CD3Cl):58,57(d, J = 5,0Hz, lH),8,25(s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,36 (d, J=5,0 Hz, 1H), 3,71 (m. 6H), 2,60 (s, 1H), 2,35 (m, 6H), 1,90 (m, 2H).
(c) l-3-(4-morfolinylo)propylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylopiryd-4-ylo)imidazol
181 705
Związek z poprzedniego etapu poddano reakcji ze związkiem z przykładu 1 (b), stosując postępowanie z przykładu 1 (d) i otrzymano z wydajnością 51% [liczoną na związek z 33(a)] tytułowy związek w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 116-117°C.
Przykład 34
4-(4-fluorofenylo)-l-[3-(4-morfolinylo)propylo]-5-(2-chloropirydyn-4-ylo)imidazol (a) [3 -(4-morfolinylo)propylo]imina-2-chloropirydyno-4-karboksyaldehydu
2-Chloropirydyno-4-karboksyaldehyd syntetyzowano metodą opisaną w literaturze patentowej (WPI Acc. No. 88-258820/37) włączoną tutaj jako odnośnik. Powyższy aldehyd poddano reakcji z 4-(3-aminopropylo)morfoliną, stosując postępowanie z przykładu 1 (c) i otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego oleju. Widmo'HNMR (CD3C1): δ 8,45 (d,J = 5,l, 1 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H) 7,63 (s, 1H), 7,51 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,72 (m, 6H), 2,44 (m, 6H), 1,91 (m, 2H).
(b) 4-(4-fluorofenylo)-1 -[3 -(4-morfoliny lo)propylo]-5-(2-chloro-4-pirydynylo)imidazol
Powtórzono postępowanie z przykładu 1 (d) ale jako iminę stosowano związek z poprzedniego etapu i otrzymano z wydajnością93% tytułowy związek w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 97,0-97,5°C.
Przykład 35
4-(4-fluorofenylo)-l-[3-(4-morfolinylo)propylo]-5-(2-amino-4-pirydynylo)imidazol (a)4-(4-fluorofenylo)-l-[3-(4-morfolinylo)propylo]-5-(2-hydrazynylo-4-pirydynylo)imidazol 872 mg (2,18 mmoli) związku z przykładu 34(b) i 9 ml 98% hydratu hydrazyny ogrzewano w łaźni o temperaturze 115°C w ciągu 20 godzin, po czym ochłodzono do temperatury 23°C, dodano 20 ml wody i ekstrahowano 3 x 25 ml wody. Połączone ekstrakty przemyto 2 x 20 ml wody, suszono nad siarczanem sodowym i chromatografowano, eluując 0-8% roztworem metanolu w chlorku metylenu. Otrzymano 547 mg (63%) tytułowego związku w postaci białego osadu.
(b) 4-(4-fluorofenylo)-l-[3-(4-morfolinylo)propylo]-5-(2-amino-4-pirydynylo)imidazol
Mieszaninę 100 mg (0,25 mmola) związku z poprzedniego etapu, 15 ml bezwodnego etanolu i 0,4 ml niklu Raneya wstrząsano pod wodorem (45 psi) w ciągu 4 godzin. Mieszaninę oczyszczano chromatograficznie, eluując 0-8% roztworem metanolu w chlorku metylenu i otrzymano 34 mg (37%) tytułowego związku w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 186-187°C.
Przykład 36 l-(4-karboksymetylo)propylo-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol (a) (4-karboksymetylobutylo)imina pirydyno-4-karboksyaldehydu
Stosując postępowanie z przykładu le), pirydyno-4-karboksyaldehyd poddano reakcj i z estrem metylowym kwasu 4-aminomasłowego i otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego oleju. Widmo Ή NMR (CD3C1): δ 8,69 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,56 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,70 (m 2H), 2,31 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,08 (m, 2H).
(b) l-(4-karboksymetylo)propylo-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)-imidazol
Powtórzono postępowanie z przykładu 1 (d) ale jako iminę stosowano związek z poprzedniego przykładu i otrzymano z wydajnością 35% tytułowy związek w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 69,0-70,0°C.
Przykład 37 l-(4-karboksypropylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol
Do mieszaniny 100 mg (0,29 mmola) związku z przykładu 36,3 ml metanolu 11,5 ml THF dodano roztwór 62 mg (1,5 mmola) LiOH w 1,5 ml wody i otrzymany roztwór mieszano w ciągu 4 godzin. Lotne składniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w wodzie i chromatografowano na HP-20, eluując najpierw wodą aż do uzyskania obojętnego eluatu, a następnie 25% roztworem wodnym metanolu. Otrzymano 65 mg (68%) soli litowej tytułowego związku. ES(+)MS m/e = 326 (MH+).
Przykład 38 l-(3-karboksymetylo)etylo-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol (a) (3-karboksymetylo)etyloimina pirydyno-4-karboksyaldehydu
181 705
Pirydyno-4-karboksyaldehyd poddano reakcji z estrem metylowym β-alaniny stosując postępowanie z przykładu 1 (c) i otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego oleju. Widmo Ή NMR (CD3C1): δ 8,68 (d, J=4,5 Hz, 2H), 8,33 (s, IH), 7,57 (d, J=4,5 Hz, 2H), 3,93 (t, J=6,7 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,76 (t, J = 6,7 Hz, 2H).
(b) 1 -(3-karboksymetylo)etylo-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol SB-219302
Powtórzono postępowanie z przykładu l(d) ale jako iminę stosowano związek z poprzedniego etapu i otrzymano z wydajnością 40% (licząc na aminę) tytułowy związek w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 119,0-120,0°C.
Przykład 39 l-(3-karboksy)etylo-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol
Związek z przykładu 38(b) poddano hydrolizie sposobem z przykładu 37 i otrzymano z wydajnością 71% sól litową tytułowego związku. ES(+)MS m/e = 312 (MH+).
Przykład 40
-(1 -benzylopiperydyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol (a) (l-benzylopiperydyn-4-ylo)imina pirydyno-4-karboksyaldehydu
Pirydyno-4-karboksyaldehyd poddano reakcji z 4-amino-N-benzylopiperydyną stosując postępowanie z przykładu l(c) i otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego oleju.
(b) 1 -(1 benzylopiperydyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol
Powtórzono postępowanie z przykładu l(d) ale jako iminę stosowano związek z poprzedniego etapu i otrzymano z wydajnością 9% (licząc na aminę) tytułowego związku w postaci białego osadu. ES(+)MS m/e = 413 (MH+).
Przykład 41
5-(2-aminopirymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-l-[3-(4-morfblinylo)propylo]imidazol (a) Acetal dimetylowy 2-aminopirymidyno-4-karboksyaldehydu
Mieszaninę 55 ml (0,41 mola) acetalu dimetylowego dimetyloformamidu i 50 ml (0,41 mola) acetalu dimetylowego aldehydu pirogronowego ogrzewano w temperaturze 100°C w ciągu 18 godzin. Po odparowaniu metanolu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano oleisty produkt.
Do 43 g (0,45 mola) chlorowodorku guanidyny w 100 ml wody dodano roztwór 18 g (0,45 mola) NaOH w 50 ml wody i otrzymany roztwór dodano do opisanego uprzednio oleistego produktu. Całość mieszano w temperaturze 23 °C w ciągu 48 godzin i przesączono. Otrzymano 25 g (50%) tytułowego związku.
(b) 2-aminopirymidyno-4-karboksyaldehyd
Mieszaninę 1,69 g (10 mmoli) związku z poprzedniego etapu i 7,3 ml (22 mmole) 3N kwasu solnego ogrzewano w temperaturze 48°C w ciągu 14 godzin, po czym przykryto warstwą 50 ml octanu etylu i zobojętniono dodając małymi porcjami 2,1 g (25 mmoli) NaHCOj. Fazę wodną ekstrahowano 5 x 50 ml octanu etylu, ekstrakty następnie suszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Otrzymano 0,793 g (64%) tytułowego związku.
(c) [3-(4-morfolinylo)propyloimina-2-aminopirydyno-4-karboksyaldehydu
Związek z poprzedniego etapu poddano reakcji z 4-(3-aminopropylo)morfoliną, stosując postępowanie z przykładu 1 (c), i otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego oleju.
(d) 5-(2-aminopirymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-1 -[3-(4-morfolinylo)propylo]imidazol SB 216385
Powtórzono postępowanie z przykładu l(d) ale jako iminę stosowano związek z poprzedniego etapu i otrzymano tytułowy związek w postaci białego osadu. Widmo 'H NMR (CD3C1): δ 8,15 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,62 (s, IH), 7,46 (dd, 2H), 7,00 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,50 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,09 (szeroki s, 2H), 4,34 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,69 (m, 4H), 2,35 (szeroki s, 4H), 2,24 (ζ J=4,6 Hz, 2H), 1,84 (m, 2H).
Przykład 42
5-(2-aminopirymidyn-4-ylo)-4-(4-fluoro fenylo)-! -(1 -benzylopiperydyn-4-ylo)imidazol (a) (1 -benzylopiperydyn-4-ylo)unina 2-aminopirymidyno-4-karboksyaldehydu
181 705
Powtórzono postępowanie z przykładu 1 (d) ale jako iminę stosowano związek z poprzedniego etapu i otrzymano z wydajnością 31 % (licząc na aminę) tytułowy związek o temperaturze topnienia 227-229°C (z rozkładem).
Przykład 43
5-(2-aminopirymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-1 -(2-propylo)imidazol (a) (2 propylo)imina 2-aminopirymidyno-4-karboksyaldehydu 2-aminopiiymidyno-4-karboksyaldehyd poddano reakcji z 2-propyloaminą stosując postępowanie z przykładu 1 (c). Otrzymano tytułowy związek w postaci oleju.
(b) 5-(2-aminopirymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-1 -(2-propylo)imidazol
Powtórzono postępowanie z przykładu 1 (d) ale jako iminę stosowano związek z poprzedniego etapu i otrzymano z wydajnością 32% (licząc na 2-aminopirymidynoaldehyd) tytułowy związek w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 201-202°C.
Przykład 44
5-(2-aminopirymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-l-(cyklopropylometylo)imidazol (a) (Cyklopropylometylo)imina 2-aminopirymidyno-4-karboksyaldehydu
Stosując postępowanie z przykładu 1 (c), 2-aminopirymidyno-4-karboksyaldehyd poddano reakcji z 2-cyklopropylometyloaminąi otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego oleju.
(b) 5-(2-aminopirymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-1 -(cyklopropylometylo)imidazol
Powtórzono postępowanie z przykładu 1 (d) ale jako iminę stosowano związek z poprzedniego etapu i otrzymano z wydajnością 38% (licząc na 2-aminopirymidynoaldehyd) tytułowy związek o temperaturze topnienia 187-188°C.
Przykład 45
5-(2-aminopirymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-1 -(1 -karboksyetylo-4-piperydynylo)imidazol (a) (1 -karboksyetylo-4-piperydynylo)imina 2-aminopirymidynylo-4-karboksyaldehydu
Powtórzono postępowanie z przykładu l(c) i poddano 2-aminopirymidyno-4-karboksyaldehyd reakcji z 1-karboksyetylo-4-aminopiperydyną i otrzymano tytułowy związek jako żółty olej.
(b) 5-(2-aminopirymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-1 -(1 -karboksyetylo-4-piperydynylo)imidazol
Powtórzono postępowanie z przykładu l(d) ale jako iminę stosowano związek z poprzedniego etapu i otrzymano z wydajnością 26% (licząc na 2-aminopirymidynoaldehyd) tytułowy związek w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 216-218°C (z rozkładem).
Przykład 46
5-(2-aminopirymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-l-(4-piperydynylo)imidazol (a) (l-tert-butoksykarbonylo-4-aminopipeiydynylo)imina 2-aminopiiymidyno-4-karboksyaldehydu. Stosując postępowanie z przykładu 1 (c), poddano 2-amino-pirymidyno-4-karboksyaldehyd, syntetyzowany w przykładzie 41, reakcji z l-tert-butoksykarbonylo-4-aminopiperydyną (R.H. Mach i wsp., J. Med. Chem., 36, 3707-3719, 1993) i otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego oleju.
fa)5-[4-(2-amino)pirymidynyk)]4-(4-fiuorofenyk>)-l-(l-tert-butoksykaibonykp^
Powtórzono postępowanie z przykładu 1 (d) ale jako iminę stosowano związek z poprzedniego etapu i otrzymano z wydajnością 27% (licząc na 2-aminopirymidynoaldehyd) tytułowy związek w postaci białego osadu.
(c) 5-[4-(2-amino)pirymidynylo]-4-(4-fluorofenylo)-1 -(4-piperydynylo)imidazol SB-220025
Związek z poprzedniego etapu zmieszano z 4N kwasem solnym w 5 ml dioksanu. Całość mieszano w ciągu 10 minut, rozcieńczono octanem etylu i zdekantowano fazę ciekłą. Osad dwukrotnie przemyto 25 ml eteru etylowego i fazę ciekłązdekantowano. Produkt utarto z bezwodnym etanolem i następnie eterem etylowym i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze
50°C, w ciągu 16 godzin. Otrzymano z wydajnością41 % chlorowodorek tytułowego związku o temperaturze topnienia 265-275°C (z rozkładem).
Przykład 47
-metylo-4-fenylo-5-(4-pirydy lo)imidazol
181 705
Powtórzono postępowanie z przykładu 48(b) i stosując benzonitryl otrzymano tytułowy związek w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 161-162°C.
Przykład 48 l-metylo-4-[3-(chlorofenylo)]-5-(4-pirydynylo)imidazol (a)N-(4-pirydynylometylo)-N'-metyloformamid
Do mieszanego i przepłukiwanego argonem roztworu 15 g (91,4 mmoli) chlorowodorku chlorku 4-pikolilu i 53,4 ml (914 mmoli) N-metyloformamidu w 300 ml THF dodano porcjami w ciągu 20 minut pokojowej temperaturze 5,48 g (183 mmoli) 80% zawiesiny NaH. Reakcje zatrzymano po 18 godzinach dodatkiem lodu, podzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę, przemyto wodą i solanką suszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Pozostały ciemny olej chromatografowano na żelu krzemionkowym i otrzymano 10,5 g (76%) tytułowego związku w postaci bladożółtego oleju. TLC (żel krzemionkowy, 9:1 chloroform i metanol) Rf = 0,54.
(b) 1 -metylo-4-[3-(chlorofenylo)]-5-(4-pirydynylo)imidazol
Do mieszanego pod argonem i oziębionego do temperatury - 78°C roztworu diizopropyloamidu litowego (LDA), [otrzymanego z 11,2 ml diizopropyloaminy w 150 ml tetrahydrofuranu (THF) w reakcji z 31,9 ml 2,5M roztworu n-butylolitu w heksanach], wkroplono 10 g (66,5 mmoli) produktu z poprzedniej reakcji z 100 ml THF. Otrzymany czerwonawobrązowy roztwór mieszano w temperaturze - 78°C w ciągu 40 minut, po czym wkroplono w ciągu 20 minut roztwór 18,3 g (133 mmoli) 3-chlorobenzonitrylu w 100 ml THF. Mieszaninę pozostawiono do osiągnięcia pokoj owej temperatury, mieszano w ciągu 1 godziny i ogrzewano w ciągu 12 godzin w temperaturze wrzenią a następnie ochłodzono, przerabiano podobnie jak w poprzedniej reakcji. Mieszaninę poddano chromatografii na żelu krzemionkowym i otrzymano 2,15 g oleistego produktu, który krystalizował po rozpuszczeniu na gorąco w 10 ml octanu etylu. Osad odsączono, przemyto i suszono nad ciśnieniem 0,4 mmHg. Otrzymano 1,43 g (8%) tytułowego związku w postaci jasnobrunatnego osadu o temperaturze topnienia 119-121°C.
Przykład 49 l-metylo-4-(3-metylotiofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol
Powtórzono postępowanie z przykładu 48(b) ale jako arylonitryl stosowano związek z przykładu 13(b) i otrzymano tytułowy związek w postaci białego osadu. ES(+)MS m/e = 281 (MH+).
Przykład 50
-metyl o-4-(3 -mety losulfiny lofeny lo)-5 -(4-pirydylo)imidazol
Powtórzono postępowanie z przykładu 14 ale jako siarczek stosowano związek z pizykładu 49 i otrzymano tytułowy związek w postaci białego osadu. ES(+)MS m/e = 297 (MH+).
Przykład 51 (+/-)-4-(4-fluorofenylo)-l-[3-(metylosulfinylo)propylo]-5-(4-pirydynylo)imidazol
Powtórzono postępowanie z przykładu 14 ale jako siarczek stosowano związek z pizykładu 11 i reakcję zatrzymano nasyconym roztworem wodnym NH4OH. Otrzymano 0,87 g (80%) tytułowego związku w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 122-123°C.
Przykład 52
4-(4-fluorofenylo)-l-[(3-metylosulfonylo)propylo]-5-(4-pirydynylo)imidazol
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 0,5087 g (1,48 mmoli) związku z przykładu 51 dodano 0,12 ml kwasu trifluorooctowego i następnie wkroplono roztwór 0,23 g (2,22 mmoli) kwasu m-chloronadbenzoesowego w 10 ml chlorku metylenu. Całość mieszano w ciągu 1 godziny i odparowano rozpuszczalniki. Pozostałość podzielono pomiędzy wodę i octan etylu i fazę wodnązalkalizowano 2N roztworem NaOH. Fazę organicznąoddzielono, suszono nad siarczanem magnezu, zatęźono i pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując 5% roztworem metanolu w chlorku metylenu. Otrzymano 0,37 g (69%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 146-147°C.
Przykład 53 l-(3-fenoksypropylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydynylo)imidazol
181 705
Do roztworu 0,22 g (0,70 mmola) związku z przykładu 2(b) w 10 ml acetonitrylu dodano 0,19 g (1,40 mmoli) węglanu potasowego i 0,10 g (1,05 mmola) fenolu. Całość mieszano w temperaturze 70°C w ciągu 24 godzin, po czym rozcieńczono wodą. Fazę organiczną oddzielono i zatężono, po czym pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując 5% roztworem metanolu w chlorku metylenu. Po rekrystalizacji z heksanu otrzymano 0,02 g (8%) tytułowego związku w postaci białego produktu o temperaturze topnienia 95-96°C.
Przykład 54 l-[3-(fenylotio)propylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydynylo)imidazol
Powtórzono postępowanie z przykładu 3 ale jako nukleofil stosowano tiofenol, dodano 2,2 równoważniki węglanu potasowego i nie stosowano jodku sodowego. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 10% roztworem NaOH i produkt ekstrahowano eterem. Po chromatografii i rekrystalizacji z heksanu otrzymano 0,13 g (53%) tytułowego związku w postaci białych igieł o temperaturze topnienia 98-99°C.
Przykład 55 l-[3-(4-morfolinylo)propylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-chinolilo)imidazol (a) [3-(4-morfolinylo)propylo]imina chinoilo-4-karboksyaldehydu
Stosując postępowanie z przykładu 1 (c) poddano chinoilo-4-karboksyaldehyd reakcji z 4-(3-aminopropylo)morfoliną i otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego oleju.
(b) l-[3-(4-morfolinylo)propylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-chinolilo)imidazol
Powtórzono postępowanie z przykładu 1 (d) ale jako iminę stosowano związek z poprzedniego etapu i otrzymano z wydajnością 48% (licząc na aminę) tytułowy związek w postaci białego produktu o temperaturze topnienia 139,5-140,0°C.
Przykład 56 (+/-)-1-(3-fenylosulfmylopropylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydynylo)imidazol
Powtórzono postępowanie z przykładu 14 ale stosowano jako siarczek związek z przykładu 54 i reakcję zatrzymano nasyconym roztworem wodnym NH4OH. Otrzymano tytułowy związek w postaci białego produktu o temperaturze topnienia 146,5-148°C.
Przykład 57 l-(3-etoksypropylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydynylo)imidazol
Do roztworu 0,40 g (1,26 mmoli) związku z przykładu 2(b) w 25 ml etanolu dodano 0,8 ml roztworu 21 % wagowych etoksylanu sodowego w etanolu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 16 godzin, po czym ochłodzono, rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Po zatężeniu i oczyszczeniu chromatograficznym na żelu krzemionkowym (elucja 5% roztworem etanolu w chlorku metylenu) otrzymano 0,05 g (12%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 85-86°C.
Przykład 58 l-(3-fenylosulfonylopropylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydynylo)imidazol
Powtórzono postępowanie z przykładu 52 ale jako sulfotlenek stosowano związek z przykładu 56. Po rekrystalizacji z heksanu i chromatografii otrzymano tytułowy związek w postaci białego produktu o temperaturze topnienia 109-110°C.
Przykład 59 l-[3-(4-tnorfolinylo)propylo]-4-(3-chlorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol (a) Izocyjanek 3-chlorofenylotolilotiometylu
Powtórzono postępowanie z przykładu l(a, b) ale jako aldehyd stosowano 3-chlorobenzaldehyd i otrzymano tytułowy związek.
(b) l-[3-(4-morfolinylo)propylo]-4-(3-chlorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol
Powtórzono postępowanie z przykładu 1 (d) ale jako izocyjanek stosowano związek z poprzedniego etapu i otrzymano tytułowy związek. MS-DCINH3 = 383 (M+H).
Przykład 60 l-[3-(4-morfolinylo)propylo]-4-(3,4-dichlorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol
Powtórzono postępowanie z przykładu 1 (d) stosując izocyjanek z przykładu 67(a) i otrzymano tytułowy związek o temperaturze topnienia 106°C.
181 705
Przykład 61
4-(4-fluorofenylo)-1 -[3 -(4-morfolinylo)propylo]-5-(pirymid-2-on-4-ylo)imidazol (a) [3-(4-morfolinylo)propylo]imina 2-metylotiopirymidyno-4-karboksyaldehydu
Powtórzono postępowanie z przykładu l(c) stosując 2-metylotiopirymidyno-4-karboksyaldehyd (H, Bredereck i wsp., Chem. Ber., 1964, 3407) i otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego oleju.
(b) 4-(4-fluorofenylo)-l-[3-(4-morfolinylo)propylo]-5-(pirymid-2-on-4-ylo)imidazol
Do 0,14 g (0,37 mmola) 4-(4-fluorofenylo)-5-[2-(metylosulfmylo)-4-pirymidynylo]-l-[3-(4-morfolinylo)propylo]imidazolu (z przykładu 63) dodano 2 ml stężonego roztworu wodorotlenku amonowego i mieszaninę reakcyjnąogrzewano w temperaturze 150°C w ciągu 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono do pokojowej temperatury i zdekantowano wodorotlenek amonowy. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie, eluując kolejno 4% i 10% roztworem metanolu w chlorku metylenu, a następnie mieszaniną90:10:1 i 70:30:3 chloroformu, metanolu i stężonego wodorotlenku amonowego. Po utarciu w eterze otrzymano 0,035 g (24%) tytułowego związku w postaci białawego osadu. ESMS (m/z): 384 (M++H).
Przykład 62
4-(4-fluorofenylo)-5-[2-(metylotio)-4-piryinidynylo]-l-[3-(4-morfolinylo)propylo]imidazol
Powtórzono postępowanie z przykładu l(d) stosując [3-(4-morfolinylo)propylo]iminę 2-metylotiopirymidyno-4-karboksyaldehydu z przykładu 61 (a). Otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego oleju. Widmo Ή NMR (CD3C1): δ 8,31 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,46 (dd, 2H), 7,05 (t, J = 8 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 5 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 5 Hz, 4H), 2,58 (s, 3H), 2,37 szeroki s, 4H), 2,27 (t, J = 6 Hz, 2H), 1,85 (m, 2H).
Przykład 63
4-(4-fluorofenylo)-5-[2-(metylosulfinylo)-4-pirymidynylo]-l-[3-(4-morfolinylo)propylo]imidazol
Do roztworu 0,20 g (0,48 mmola) 4-(4-fhiorofenyIo)-5-[2-(metylotio)-4-pirymidynyIo]-l-[3-(4-morfolinylo)propylo]imidazolu w 10 ml kwasu octowego lodowatego dodano roztwór 0,20 g (0,73 mmola) K2Ś2Og w 5 ml wody. Całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 72 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną wlano do wody, zobojętniono stężonym roztworem wodnym wodorotlenku amonowego i ekstrahowano cztery razy chlorkiem metylenu. Połączone fazy organiczne odparowano i pozostałość oczyszczano chromatograficznie eluując kolejno 1 %, 2%, 4% i 10% roztworem metanolu. Otrzymano 0,15 g (73%) tytułowego związku w postaci jasnego oleju. Widmo 'HNMR (CD3Cl): δ 8,57 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,47 (dd, 2H), 7,18 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 9 Hz, 2H) 4,56 (m, 2H), 3,72 (t, J = 5 Hz, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,40 (szeroki s, 4H), 2,33 (t, J = 8 Hz, 2H), 1,94 (m, 2H).
Przykład 64 (E)-l-(-propenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydynylo)imidazol (a) 2-propenyloimina pirydyno-4-karboksyaldehydu
Stosując postępowanie z przykładu l(c), pirydyno-4-karboksyaldehyd poddano reakcji z 2-propenyloaminą i otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego oleju.
(b) (Ε) 1 -(1 -propenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydynylo)imidazol
Powtórzono postępowanie z przykładu l(d) ale jako aminę stosowano związek z poprzedniego etapu i otrzymano mieszaninę tytułowego związku i 1 -(2-propenylo)-4-(4-fluorofenyIo)-5-(4-pirydynylo)imidazolu. Po chromatografii z elucją 0-50% octanem etylu w heksanach otrzymano z wydajnością 43% tytułowy związek o temperaturze topnienia 173,5-174,0°C.
Przykład 65 l-(2-propenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydynylo)imidazol
Po dalszej chromatografii mieszaniny z przykładu 64(b) otrzymano z wydajnością 54% tytułowy związek o temperaturze topnienia 116,0-117,0°C.
Przykład 66
5-[(2-N,N-dimetyloammo)pirymidyn-4-ylo]-4-(4-fluorofenylo)-l-[3-(4-morfolinylo)propylo]imidazol
181 705
Powtórzono postępowanie z przykładu 61(b) i stosując wodny roztwór dimetyloaminy otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego szklistego produktu. ESMS (m/z): 411 (M++H).
Przykład 67 l-[3-(4-morfolinylo)propylo]-5-(4-pirydynylo)-4-[4-(trifluorometylo)fenylo]imidazol (a) Izocyjanian 4-trifluorometylofenylotolilotiometylu
Powtórzono postępowanie z przykładu 1 (a, b) ale stosowano jako aldehyd 4-trifluorometylobenzaldehyd i otrzymano tytułowy związek.
(b) l-[3-(4-morfolinylo)propylo]-5-(4-pirydynylo)-4-[4-(trifluorometylo)fenylo]imidazol
Iminę z przykładu 1 (c) poddano reakcji z izocyjankiem z poprzedniego etapu stosując postępowanie z przykładu 1 (d) i otrzymano tytułowy związek o temperaturze topnienia 133°C.
Przykład 68 l-[3-(4-morfolinylo)propylo]-5-(4-pirydynylo)-4-[3-(trifluorometylo)fenylo]imidazol (a) Izocyjanek 3-trifluorometylofenylotolilotiometylu
Powtórzono postępowanie z przykładu 1 (a, b) alejako aldehyd stosowano 3-trifluorometylobenzaldehyd i otrzymano tytułowy związek.
(b) l-[3-(4-morfolinylo)propylo]-5-(4-pirydynylo)-4-[4-(trifluorometylo)fenylo]imidazol
Iminę z przykładu 1 (c) poddano reakcji z izocyjankiem z poprzedniego etapu stosując postępowanie z przykładu 1 (d) i otrzymano tytułowy związek. ESMS = 417 [M+H],
Przykład 69 l-(cyklopropylo)metylo-4-(3,4-dichlorofenylo)-5-(4-pirydynylo)imidazol (a) Izocyjanek 3,4-dichlorofenylotolilometylu
Powtórzono postępowanie z przykładu l(d) ale stosowano 3,4-dichlorobenzaldehyd jako aldehyd i otrzymano tytułowy związek.
(b) I -(cyklopropylometylo)-4-(3,4-dichlorofenylo)-5-(4-pirydynylo)imidazol
Powtórzono postępowanie z przykładu 1 (d) ale stosowano iminę z przykładu 27(a) i izocyjanek z poprzedniego etapu i otrzymano tytułowy związek o temperaturze topnienia 145,5°C.
Przykład 70 l-(cyklopropylometylo)-4-(3-trifluorometylofenylo)-5-(4-pirydynylo)imidazol
Powtórzono postępowanie z przykładu 1 (d), stosując iminę z przykładu 27(a) i izocyjanek z przykładu 68(a) i otrzymano tytułowy związek o temperaturze topnienia 105,5°C.
Przykład 71 l-(cyklopropylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylopiryd-4-ylo)imidazol (a) (Cyklopropylometylo)imina 2-metylopirydyno-4-karboksyaldehydu
W reakcji 4-formylo-2-metylopirydyny z przykładu 33(a) z cyklopropylometyloaminą prowadzonej sposobem z przykładu 1 (c) otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego oleju.
(b) l-(cyklopropylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylopiryd-4-ylo)imidazol
Powtórzono postępowanie z przykładu 1 (d) alejako iminę stosowano związek z poprzedniego etapu i otrzymano z wydajnością 62% (licząc na 2-aminopirymidynoaldehyd) tytułowy związek w postaci białego produktu o temperaturze topnienia 141,0-141,5°C.
Przykład 72 l-[3-(4-morfolinylo)propylo]-5-(4-pirydynylo)-4-(3,5-bistrifluorometylofenylo)imidazol (a) Izocyjanek 3,5-bistrifluorometylofenylotolilometylu
Powtórzono postępowanie z przykładu l(a, b) ale jako aldehyd stosowano 3,5-bistrifluorometylobenzaldehyd i otrzymano tytułowy związek.
(b) l-[3-(4-morfolinylo)propylo]-5-(4-pirydynylo)-4-(3,5-bistrifluorometylofenylo)imidazol
Powtórzono postępowanie z przykładu 1 (d) stosuj ąc iminę z przykładu 1 (c) i izocyjanek z poprzedniego etapu. Otrzymano tytułowy związek o temperaturze topnienia 136,5-137,5°C.
Przykład 73
5-[4-(2-aminopiiymidynylo)]A-(4-fluorofenylo)-l-(2-karboksy-2,2-dimetyioetylo)imidazol (a) (Etylo-3-amino-2,2-dimetylopropioniano)imina2-aminopirymidyno-4-karboksyaldehydu
181 705
Powtarzając postępowanie z przykładu 1 (c), 2-aminopirymidyno-4-karboksyałdehyd poddano reakcji z 3-amino-2,2-dimetylopropionianem etylu i otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego oleju.
(b) 5-[4-(2-aminopirymidynyIo)]-4-(4-(fluorofenylo)-1 -(2-karboksyetylo-2,2-dimetylopropylo)imidazol
Powtórzono postępowanie z przykładu 1 (d) ale jako iminę stosowano związek z poprzedniego etapu i otrzymano z wydajnością 11% (licząc na aminę) tytułowy związek w postaci białego osadu.
(c) Sól litowa 5-[4-(2-aminopirymidynylo)]-4-(4-(fluorofenylo)-l-(2-karboksy-2,2-dimetyloetylo)imidazolu
Związek z przykładu 73(c) poddano hydrolizie stosując sposób opisany w przykładzie 37 i otrzymano z wydajnością67% tytułowy związek w postaci soli litowej. ES(+)MS m/e = 356.
Przykład 74
-(1 -formylo-4-piperydynylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydynylo)imidazol
Do roztworu 100 mg l-(l-benzylopiperydyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazolu z przykładu 40 w 10% kwasie mrówkowym w metanolu dodano pod argonem 100 mg czerni palladowej w 10% kwasie mrówkowym w metanolu. Całość mieszano pod argonem w pokojowej temperaturze w ciągu 16 godzin, po czym odparowano, pozostałość zmieszano z wodą i octanem etylu i pH doprowadzono do 10. Warstwy rozdzielono i wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne odparowano i pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chlorku metylenu i metanolu. Otrzymano tytułowy związek w postaci białego osadu. ES(+)MS m/e - 351 (MH+).
Przykład 75
5-(2-amino-4-pirymidynylo)-4-(4-fluorofenylo)-1 -(1 -metylo-4-piperydynylo)imidazol (a) 4-amino-l-metylopiperydyna
Mieszaninę 4,22 g (37 mmoli) l-metylopiperydyn-4-onu i 37 ml (37 mmoli) lodowato zimnego IN kwasu solnego w eterze etylowym ucierano i następnie odparowano eter w temperaturze 23 °C strumieniem argonu. Do otrzymanego chlorowodorku dodano 114 ml metanolu, 28,7 g (373 mmoli) bezwodnego octanu amonu i sita molekularne 3A. Całość mieszano w ciągu 10 minut, po czym dodano 2,33 g (37 mmoli) cyjanoborowodorku sodowego i znów mieszano w ciągu 1 godziny, a następnie zakwaszono do pH < 1 stężonym kwasem solnym i przemyto eterem etylowym. Otrzymaną mieszaninę zalkalizowano 50% roztworem wodnym NaOH i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt suszono nad węglanem potasowym, destylowano (temperatura wrzenia 55-60°C, 15 mm) i otrzymano 3,88 g (88%) tytułowego związku.
(b) (l-metylopiperydyn-4-ylo)imina 2-aminopirymidyno-4-aldehydu
Powtórzono postępowanie z przykładu l(c) i 2-aminopirymidyno-4-karboksyaldehyd poddano reakcji ze związkiem z poprzedniego etapu. Otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego oleju.
(c) 5-(2-aminopirymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-1 -(1 -benzylopiperydyn-4-ylo)imidazol
Powtórzono postępowanie z przykładu 1 (d) ale jako iminę stosowano związek z poprzedniego etapu. Po oczyszczeniu chromatograficznym na żelu krzemionkowym (elucja 0-10% roztworem metanolu i 0-1 % roztworem trietyloaminy w chlorku metylenu) i frakcjonowanym wytrącaniu eterem etylowym z metanolu otrzymano z wydajnością20% (licząc na aminę) tytułowy związek w postaci żółtego produktu o temperaturze topnienia 235-237°C (z rozkładem).
Przykład 76 l-(2,2-dimetylo-3-morfolin-4-ylo)propylo-4-(4-fluorofenylo)-5-(2-amino-4-pirymidynylo)imidazol (a) N-( 1 -amino-2,2-dimetylopropylo)morfolina
Do roztworu 855 mg (5,0 mmoli) 2,2-dimetylo-3-N-morfolinylopropionaldehydu (L.L.
Cheney, J. Amer. Chem. Soc., 1951,73,685-686) w 2 ml eteru etylowego dodano 5 ml (5 mmoli)
IN kwasu solnego w eterze etylowym. Całość mieszano w ciągu 5 minut, po czym eter odparowano w strumieniu argonu. Stałą pozostałość rozpuszczono w 15 ml bezwodnego metanolu, po
181 705 czym dodano 3,85 g (50 mmoli) bezwodnego octanu amonu i sita molekularne 3A. Mieszanie kontynuowano w ciągu 5 minut, dodano 0,314 g (4,0 mmoli) cyjanoborowodorku sodowego, mieszano w ciągu 45 minut i dodano stężonego kwasu solnego do uzyskania pH < 1. Metanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w 15 ml wody i ekstrahowano 25 ml eteru etylowego. Warstwę wodną przykryto dodatkową porcją eteru, zalkalizowano do pH> 10 50% roztworem wodnym NaOH, ekstrahowano 3 x 40 ml eteru etylowego, suszono nad węglanem potasowym i zatężono, otrzymując z wydajnością 86% tytułowy związek.
(b) [3-(4-morfolinylo)-2,2-dimetylopropylo]imina 2-aminopirymidyno-4-karboksyaldehydu
Stosując postępowanie z przykładu l(c), 2-aminopirymidyno-4-karboksyaldehyd poddano reakcji z produktem z poprzedniego etapu i otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego oleju.
(c) 1-(2,2-dimetylo-3-morfolin-4-ylo)propylo-4-(4-fluorofenylo)-5-(2-amino-4-pirymidynylo)imidazol
Powtórzono postępowanie z przykładu 1 (d) ale jako iminę stosowano związek z poprzedniego etapu i otrzymano z wydajności 16% (licząc na aminę) tytułowy związek w postaci białego produktu o temperaturze topnienia 242-245°C (z rozkładem).
Przykład 77
4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)-1 -(2-acetoksyetylo)imidazol
500 mg 4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)-l-imidazolu suszono w ciągu nocy w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie dodano do 20 ml suszonego nad sitami molekularnymi dimetyloformamidu (DMF). Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu dodano NaH, mieszano w pokojowej temperaturze i następnie wkroplono bromek 2-acetoksyetylu. Po trzech dniach mieszaninę wlano do lodowatej wody, ekstrahowano chlorkiem metylenu, fazę organicznąprzemyto wodą, suszono nad siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując najpierw mieszaniną 85:15 chlorku metylenu i acetonu, a następnie wzrastaj ącą od 0 do 10% zawartością metanolu. Otrzymano dwie główne frakcje łącząc frakcje zawierające wolniej eluuowany produkt i frakcje zawierające szybciej eluowany izomer. Te frakcje odparowano i rekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu i heksanu i otrzymano mniejszy izomer (wolniej wędrujący) i szybciej wędrujący główny izomer (tytułowy związek). Widmo 'H NMR (250 MHz, CD3C13): singlet CH2CH2 przy δ 4,1 ppm, bardzo czysty, H-orto do F, tt przy 6,9 ppm.
Analiza elementarna:
obliczono: C - 66,60, H - 4,86, N - 12,92;
znaleziono: C - 67,10, 67,03, H - 5,07,4,94, N - 13,8, 13,09.
Widmo IR (nujol): 1740 cm'1 (ostry sygnał, ester).
W analogiczny sposób do wyżej przedstawionych, wytworzono uprzednio wymienione związki
5-(-2-aminopiiymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-1 -(benzylopirolidyn-3-ylo)imidazol o temperaturze topnienia 188,5°C, oraz
5-(-2-aminopirymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-1-(2,2,6,6-tetrametylopiperydyn4-ylo)imidazol p temperaturze topnienia 221°C.
Związki o wzorze (I) lub ich dopuszczalne w farmacji sole mogą być stosowane do wytwarzania leków do profilaktycznego lub terapeutycznego traktowania dowolnego stanu chorobowego u ludzi lub innych ssaków, który jest zaostrzany albo wywoływany przez nadmierne lub nieregulowane wytwarzanie cytokiny przez komórki takiego ssaka, takie ale nie tylko, jak monocyty i/lub makrofagi.
Związki o wzorze (1) są zdolne do hamowania prozapalnych cytokin, takich jak IL-1, IL-6,
IL-8 i TNF są tym samym użyteczne w terapii. IL-1, IL-6, IL-81TNF atakują wiele różnych komórek i tkanek i stąd te cytokiny, atakże inne, pochodzące z leukocytów cytokiny sąważnymi i krytycznymi pośrednikami zapaleń w wielu różnych stanach i warunkach chorobowych. Inhibi181 705 cja tych prozapalnych cytokin jest korzystna w leczeniu, zmniejszaniu lub łagodzeniu tych stanów chorobowych.
Sposób leczenia choroby, w którą zaangażowana jest cytokina, polega na podawaniu ilości skutecznie zaburzającej cytokiny związku o wzorze (I) lub jego dopuszczalnej w farmacji soli.
W szczególności, związki o wzorze (I) lub ich dopuszczalne w farmacji sole sąużyteczne w profilaktyce lub terapii dowolnego stanu chorobowego u ludzi lub innych ssaków, który jest zaostrzany albo wywoływany przez nadmierne lub nieuregulowane wytwarzanie cytokiny przez komórki takiego ssaka, takie, ale nie tylko, jak monocyty i/lub makrofagi.
Metoda hamowania wytwarzania IL-1 u ssaków potrzebujących tego, polega na podawaniu temu ssakowi skutecznej ilości związku o wzorze (I) lub jego dopuszczalnej w farmacji soli.
Istnieje wiele stanów chorobowych, w których nadmierne lub nieuregulowane wytwarzanie IL-1 jest wmieszane w zaostrzanie i/lub wywoływanie choroby. Należą do nich reumatoidalne zapalenia stanów, zapalenie kości i stawów, endotoksemia i/lub zespół wstrząsu toksycznego, inne ostre lub przewlekłe stany zapalne, takie jak reakcje zapalne wywoływane przez endotoksynę lub zapalna choroba jelita, gruźlica, miażdżyca tętnic, zwyrodnienie mięśni, kacheksja, atropatia łuszczycowa, zespół Reitera, reumatoidalne zapalenie stawów, skaza moczanowa, artropatia pourazowa, różyczka stawowa oraz ostre zapalenie błony maziowej. Ostatnie doniesienia wiążą także działanie IL-1 z cukrzycą, komórkami B trzustki i chorobą Alzheimera.
Sposób inhibicji wytwarzania TNF u ssaków potrzebujących tego, polega na podawaniu tym ssakom skutecznej ilości związku o wzorze (I) lub jego dopuszczalnej w farmacji soli.
Nadmierne lub nieregulowane wytwarzanie TNF ma udział w wywoływaniu lub zaostrzaniu wielu chorób, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów reumatoidalna spondylioza, zapalenie kości i stawów, ostre dnawe zapalenie stawów i inne stany artretyczne, posocznica, wstrząs septyczny, wstrząs endotoksyczny, posocznica Gram-ujemna, zespół wstrząsu toksycznego, zespół zaburzeń oddechowych dorosłych, powikłania mózgowe w malarii, przewlekła choroba zapalna płuc, krzemica, sarkoidoza płucna, resorpcja kości, uszkodzenie reperfuzyjne, reakcja gospodarza na przeszczep, odrzucenie aloprzeszczepu, gorączka i ból mięśni wywołane infekcją taką jak grupa, kacheksja wywołana infekcją lub nowotworem, kacheksja wywołana zespołem nabytego niedoboru odpornościowego (AIDS), ARC (kompleks związany z AIDS), tworzenie bliznowca, tworzenie się tkanki bliznowatej, choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy lub gorączka.
Związki o wzorze (I) są także użyteczne w leczeniu infekcji wirusowych, gdy te wirusy są wrażliwe na regulację przez TNF lub pobudzają wytwarzanie TNF in vivo. Wirusy, które zamierza się traktować są wirusami wytwarzającymi TNF w wyniku infekcji lub wirusami, które sąpodatne na inhibicję, takąjak zmniejszenie replikacji, bezpośrednio lub pośrednio przez związki o wzorze (I) hamujące TNF. Do takich wirusów należą, ale nie tylko HIV-1, HTV-2, HIV-3, wirus cytomegalli (CMV), wirus grypy, adenowirus i wirusy z grupy opryszczki, takie, ale nie tylko, jak wirus półpaśca i opryszczki zwykłej. W dalszym więc aspekcie, wynalazek dotyczy sposobu leczenia ssaków dotkniętych wirusem niedoboru odpornościowego u ludzi (HIV), polegającego na podawaniu tym ssakom efektywnie hamującej TNF ilości związku o wzorze (I) lub jego dopuszczalnej w farmacji soli.
Nowe związki o wzorze (I) mogąbyć również stosowane w lecznictwie weterynaryjnym do leczenia ssaków, innych niż ludzi, potrzebujących inhibicji cytokin lub ich wytwarzania. W szczególności, do traktowania terapeutycznego lub profilaktycznego chorób, w których pośredniczy cytokina należą takie stany chorobowe jakie opisano w części omawiającej metody leczenia, a w szczególności infekcje wirusowe. Do takich wirusów należą np., ale nie tylko, infekcje lentiwirusami, takimi jak wirus zakaźnej niedokrwistości koni, wirus zapalenia stawów kóz, wirus wisna, lub wirus maedi; oraz infekcje retrowirusami, takimi jak, ale nie tylko, wirus niedoboru odpornościowego kotów (FIV), wirus niedoboru odpornościowego krów, wirus niedoboru odpornościowego psów, albo infekcje innymi retrowirusami.
Związki o wzorze (I) mogąbyć również stosowane miejscowo w leczeniu lub profilaktyce miejscowych stanów chorobowych wywoływanych lub zaostrzanych przez nadmierne wytwa
181 705 rzanie cytokiny, np. odpowiednio IL-1 lub TNF, takich jak stan zapalny stawów, egzema, łuszczyca i inne choroby zapalne skóry, takie jak oparzenia słoneczne, stany zapalne oka, takie jak zapalenie spojówek, gorączka, ból i inne stany zapalne.
Stwierdzono również, że związki o wzorze (I) hamują wytwarzanie IL-8 (Interleukina-8, NAP).
Sposób inhibicji wytwarzania IL-8 u ssaków potrzebujących tego, polega na podawaniu tym ssakom skutecznej ilości związku o wzorze (I) lub jego dopuszczalnej w farmacji soli.
Istnieje wiele stanów chorobowych, w których nadmierne lub nieuregulowane wytwarzanie IL-8 bierze udział w zaostrzaniu i/lub wywoływania choroby. Do takich chorób charakteryzujących się masowym naciekaniem neutrofilów należą takie jak łuszczyca, stan zapalny jelita, astma, uszkodzenia reperfuzyjne serca i nerek, zespół zaburzeń oddechowych dorosłych, zakrzepica i zapalenie kłębuszków nerek. Wszystkie te choroby są związane ze zwiększonym wytwarzaniem IL-8, która jest odpowiedzialna za chemotaksję neutrofilów w miejscu zapalenia. W odróżnieniu od innych wywołujących zapalenia cytokin (IL-1, TNF i IL-6) IL-8 wykazuje unikalną zdolność wzmagania chemotaksji i aktywności neutrofilów. Tym samym, inhibicja wytwarzania IL-8 może prowadzić do bezpośredniego zmniejszania nacieku neutrofilów.
Związki o wzorze (I) podaje się w ilości wystarczającej do inhibicji cytokiny, w szczególności IL-1, IL-6, IL-8 lub TNF, tak że wytwarzanie jest zmniejszane do normalnych poziomów lub, w niektórych wypadkach, do poziomów poniżej normalnych, co poprawia lub zapobiega stanom chorobowym. Na nienormalne poziomy LL-1, IL-6, IL-8 lub TNF, np. w kontekście tego wynalazku, składają się: (i) poziomy wolnych (nie związanych w komórce) IL-1, IL-6, IL-8 lub TNF wyższe lub równe 1 pikogramowi/ml: (ii) IL-1, IL-6, IL-8 lub TNF związane z dowolnymi komórkami; lub (iii) obecność IL-1, IL-6, IL-8 lub TNF mRNA powyżej podstawowych poziomów w komórkach lub tkankach, gdzie odpowiednio IL-1, IL-6, IL-8 lub TNF są wytwarzane.
Odkrycie, że związki o wzorze (I) są inhibitorami cytokin, szczególnie IL-1, IL-6, IL-8 i TNF jest oparte na oddziaływaniu związków o wzorze (I) na wytwarzanie IL-1, IL-8 i TNF w opisanych tutaj badaniach in vitro.
Stosowane w opisie określenie „inhibicja (hamowanie) IL-1 (IL-6, IL-8 lub TNF)” odnosi się do:
(a) zmniejszenie in vivo nadmiernych poziomów cytokin (IL-1, IL-6, IL-8 lub TNF) u ludzi do poziomów normalnych lub poniżej normalnych przez hamowanie in vivo uwalniania cytokin przez wszystkie komórki, w tym, ale nie tylko, monocyty lub makrofagi;
(b) obniżania na poziomie genomicznym nadmiernych poziomów in vivo cytokiny (IL-1, IL-6, IL-8 lub TNF) u ludzi do poziomów normalnych lub poniżej normalnych;
(c) obniżania przez hamowanie bezpośredniej syntezy cytokiny (IL-1, IL-6, IL-8 lub TNF) w okresie po translacji; lub (d) obniżanie na poziomie translacji nadmiernych poziomów in vivo cytokin (IL-1, IL-6, IL-8 lub TNF) u ludzi do poziomów normalnych lub poniżej normalnych.
Stosowane w opisie określenie „choroba lub stan chorobowy” odnosi się do dowolnej i wszystkich chorób, w których TNF bierze udział, zarówno przez wytwarzanie samego TNF jak i przez powodowanie przez TNF uwalniania monokiny, takiej, ale nie tylko, jak IL-1, IL-6 lub IL-8. Stan chorobowy, w którym np. IL-1 jest głównym komponentem, i której wytwarzanie lub działanie jest zaostrzane lub następuje wydzielanie jako reakcja na TNF, może być tym samym rozważany jako stan chorobowy, w któiy zaangażowany jest TNF.
Stosowane w opisie określenie „cytokina” odnosi się do dowolnego wydzielonego polipeptydu, który wpływa na funkcjonowanie komórki i jest cząsteczką którą moduluje wzajemne oddziaływanie pomiędzy komórkami w reakcjach immunologicznych, zapalnych lub krwiotwórczych. Do cytokin należą ale nie tylko, monokiny i limfokiny, niezależnie od tego w jakiej komórce są wytwarzane. Np., generalnie o monokinie donosi się, że jest ona wytwarzana i wydzielana przez komórki jednojądrzaste, takie jak makrofagi i/lub monocyty. Jednak wiele innych komórek wytwarza również monokiny i należą do nich takie jak naturalne komórki o działaniu cytotoksycznym (killer celi), fibroblasty, bazofile, neutrofile, komórki śródbłonkowe, astrocyty
181 705 mózgowe, komórki zrębowe szpiku kostnego, naskórkowe keratynocyty i B-limfocyty. Limfokiny są generalnie traktowane jako wytwarzane przez komórki limfocytów. Przykładem cytokin są, takie nie wyłącznie, interleukina-1 (IL-1), interleukina-6 (IL-6), interleukina 8 (IL-8), czynnik martwicy nowotworowej alfa (TNF-α) i czynnik martwicy nowotworowej beta (TNF-β).
Stosowane w opisie określenia „ilość zaburzająca cytokinę” lub „ilość tłumiąca cytokinę” odnoszą się do skutecznej ilości związku o wzorze (I), która powoduje zmniejszanie in vivo poziomów cytokiny do normalnych lub poniżej normalnych, po podaniu pacjentowi w celach profilaktycznych lub leczących stan chorobowy, który jest zaostrzany lub wywoływany przez nadmierne lub nieuregulowane wytwarzanie cytokin.
Stosowane w stosunku do cytokin określenie „inhibicja (hamowanie) cytokiny stosowana w leczeniu ludzi zarażonych wirusem HIV” odnosi się do cytokiny, którajest zaangażowana (a) w inicjowanie i/lub utrzymywanie aktywacji komórek T i/lub zachodzącą za pośrednictwem aktywnych komórek T ekspresję genu HI V i/lub replikację, i/lub (b) w każdy problem związany z zachodzącą z udziałem cytokiny chorobą, taką jak kacheksja lub zwyrodnienie mięśni.
Ponieważ TNF-β (znany także jako limfotoksyna) jest bliskim strukturalnym homologiem TNF-α (znanym także jak kachektyna) i ponieważ oba indukcją podobne biologicznie reakcje i wiążą się z tymi samymi receptorami komórek oraz zarówno TNF-ajak i TNF-β są hamowane przez związki według wynalazku, są one razem określane jako „TNF”, o ile nie podano inaczej.
W celu zastosowania związku o wzorze (I) lub jego dopuszczalnej w farmacji soli w terapii mogą być sporządzane kompozycje farmaceutyczne, przy zastosowaniu standardowych procesów farmaceutycznych.
Przedmiotem wynalazku jest też kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i substancje pomocnicze, które jako substancję czynną zawiera związek o wzorze (I), w którym podstawniki mają znaczenia wcześniej określone, albo jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik.
Związki o wzorze (I), ich dopuszczalne w farmacji sole i kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki mogą dogodnie być podawane dowolnymi drogami zwykle stosowanymi dla podawania leków, np. doustnie, miejscowo, pozajelitowe lub drogą inhalacji. Związki o wzorze (I) mogą być podawane w typowych dawkach jednostkowych, wytwarzanych przez zmieszanie związku o wzorze (I) ze standardowymi nośnikami farmaceutycznymi przy zastosowaniu rutynowych sposobów. Związki o wzorze (I) mogą być także podawane w typowych dawkach w kombinacji ze znanym drugim aktywnym terapeutycznie związkiem. Do typowych sposobów należą mieszanie, granulowanie i tabletkowanie lub rozpuszczanie składników, w zależności od rodzaju preparatu. Należy pamiętać, że postać i charakter dopuszczalnego w farmacji nośnika lub rozcieńczalnika zależy od ilości stosowanego w kombinacji aktywnego składnika, drogi podawania i innych, dobrze znanych czynników. Nośniki(i) musi być „dopuszczalny” w tym znaczeniu, że powinien być kompatybilny z innymi składnikami preparatu i nieszkodliwy dla biorcy.
Jako farmaceutyczny nośnik może być stosowany np. nośnik stały lub ciekły. Przykładem stałych nośników są laktoza, glinka białka, sacharoza, talk, żelatyna, agar, pektyna, guma arabska, stearynian magnezu, kwas stearynowy i podobne. Przykładem ciekłych nośników są syrop, olej arachidowy, olej z oliwek, woda i podobne. Podobnie, nośnik lub rozcieńczalnik może zawierać materiał opóźniający, dobrze znany w farmacji, taki jak monostearynian gliceryny lub distearynian gliceryny, sam albo z woskiem.
Może być stosowane wiele różnych postaci farmaceutycznych. Jeśli więc stosuje się stały nośnik, preparat może być tabletkowany, umieszczony w twardej żelatynowej kapsułce w postaci proszku lub pastylek albo mieć postać kołaczyków lub pastylek podjęzykowych. Ilość stałego nośnika może być w szerokich granicach różna ale korzystnie wynosi od około 25 mg do około 1 g. Gdy stosuje się ciekły nośnik, preparat może mieć postać syropu, emulsji, miękkiej żelatynowej kapsułki, jałowego płynu do iniekcji, np. w ampułce, albo niewodnej ciekłej zawiesiny.
Związki o wzorze (I) mogą być podawane miejscowo, to znaczy drogą podawania nieukładowego. Może to być podawanie związku o wzorze (I) zewnętrznie do naskórka lub do jamy ustanej oraz zainstalowanie w uchu, oku i nosie, tak że związek nie dostaje się w istotnej ilości do
181 705 krwi. Natomiast podawanie układowe oznacza podawanie doustne, dożylne, dootrzewnowe i domięśniowe.
Do preparatów odpowiednich do podawania miejscowego należą preparaty ciekłe lub półc iekłe, odpowiednie do przenikania przez skórę do miejsca zapalenia, takie jak mazidła, płyny do zmywania, kremy, maści lub pasty oraz krople do podawania do oczu, uszu lub nosa. Składnik aktywny może dla podawania miejscowego stanowić od 0,001% do 10% wagowych, np. od 1% do 2% wagowych całego preparatu. Może on zawierać tak dużo jak 10% wagowych ale korzystnie mniej niż 5%, korzystniej od 0,1% do 1% wagowego preparatu.
Płynami do przemywania według wynalazku są płyny odpowiednie do stosowania do skóry lub oczu. Płynem do przemywania oczu może być jałowy wodny roztwór, ewentualnie zawierający środek bakteriobójczy i wytwarzany sposobami podobnymi do stosowanych dla sporządzania kropli. Płyny lub mazidła do stosowania do skóry mogą także zawierać środek przyspieszający suszenie i chłodzący skórę, taki jak alkohol lub aceton i/lub zwilżacz, taki jak gliceryna lub olej, taki jak olej rycynowy lub arachidowy.
Kremy, maści lub pasty według wynalazku są preparatami półstałymi, zawierającymi składnik aktywny, do stosowania zewnętrznego. Możnaje otrzymać mieszając składnik aktywny w dobrze rozdrobnionej lub sproszkowanej postaci, sam lub w roztworze lub zawiesinie w cieczy wodnej lub niewodnej z podstawą tłuszczową lub nie tłuszczową, przy użyciu odpowiedniego urządzenia. Podstawą mogą być węglowodory, takie jak twarda, miękka lub ciekła parafina; gliceryna; wosk pszczeli; mydło metaliczne; kleje, olej naturalny, taki jak migdały, kukurydziany, arachidowy, rycynowy lub oliwkowy; lanolina lub jej pochodne albo kwasy tłuszczowe, takie jak steaiynowy lub olejowy, razem z alkoholem, takim jak glikol propylenowy lub macrogel. W skład preparatu może wchodzić odpowiedni środek powierzchniowo czynny, taki jak anionowy, kationowy lub niejonowy, np. ester sorbitolu, taki jak jego pochodna polioksyetylenowa. Mogą być także obecne środki zawieszające, takie jak naturalne gumy, pochodne celulozy lub materiały nieorganiczne, np. krzemiany lub inne substancje, takie jak lanolina.
Krople według wynalazku mogą mieć postać jałowych, wodnych lub olejowych roztworów lub zawiesin i można je sporządzać rozpuszczając składnik aktywny w odpowiednim wodnym roztworze środka bakteriobójczego i/lub grzybobójczego i/lub innego środka konserwującego, korzystnie zawierającym środek powierzchniowo czynny. Otrzymany roztwór klaruje się drogą sączenia, przenosi do odpowiedniego pojemnika, który zamyka się i wyjaławia się drogą autoklawowania lub ogrzewania w temperaturze 98-100°C w ciągu pół godziny. Alternatywnie, roztwór można wyjaławiać za pomocą sączenia i przenosić do pojemnika w warunkach jałowych. Przykładem środków bakteriobójczych i grzybobójczych, odpowiednich do stosowania w kroplach są octan lub azotan fenylortęci (0,002%) chlorek benzalkoniowy (0,01 %) i octan chlorheksydyny (0,01 %). Odpowiednimi rozpuszczalnikami dla sporządzania roztworów olejowych są gliceryna, rozcieńczony alkohol i glikol propylenowy.
Związki o wzorze (I) można podawać pozajelitowe, to znaczy dożylnie, domięśniowo, podskórnie, donosowo, doodbytniczo, dopochwowo lub dootrzewnowe. Generalnie, korzystne jest podawanie podskórne i domięśniowe. Odpowiednie postaci dawkowania do takiego podawania można wytwarzać znanymi sposobami. Związki o wzorze (I) mogąbyć również podawać drogą inhalacji, to znaczy drogą inhalacji do nosa lub do ust. Odpowiedni preparat do takiego podawania, taki jak aerozol lub inhalator z odmierzanądawką, można wytwarzać znanymi sposobami.
Dla wszystkich, opisanych tutaj dla związków o wzorze (I) metod stosowania, dzienna dawka wynosi korzystnie od około 0,1 do około 80 mg/kg ciężaru ciała, korzystnie od około 0,2 do 30 mg/kg, korzystniej od około 0,5 mg do 15 mg. Dzienna dawka pozajelitowa wynosi od około 0,1 do około 80 mg/kg ciężaru ciała, korzystnie od około 0,2 do około 30 mg/kg, korzystniej od około 0,5 do 15 mg. Dzienna dawka przy podawaniu miejscowym wynosi korzystnie od 0,1 do 150 mg, podawana 1 -4, korzystnie 2 lub 3 razy dziennie. Dzienna dawka dla inhalowania wynosi korzystnie od około 0,01 mg/kg do około 1 mg/kg Jest także zrozumiałe dla specjalistów, że optymalna ilość i wielkość indywidualnych dawek związku o wzorze (I) lub jego dopuszczalnej soli
181 705 będzie wyznaczana przez rodzaj i stopień leczonej choroby i że takie optymalne dawki mogąbyć określane standardowymi sposobami. Jest również zrozumiałe dla specjalistów, że optymalny przebieg leczenia, to znaczy ilość dawek dziennych związku o wzorze (I) lub jego dopuszczalnej w farmacji soli dla określonej ilości dni, może być ustalony przez tych specjalistów przy pomocy testów.
Wynalazek jest dalej opisany następującymi przykładami biologicznymi, które shiźąjedynie dla ilustracji i nie ograniczająjego zakresu.
Przykłady biologiczne
Działanie hamujące cytokinę, wykazywane przez związki według wynalazku, było oznaczane w następujących badaniach in vitro.
Interleukina-1 (IL-1)
Monocyty z ludzkiej krwi obwodowej oczyszczano po wyizolowaniu albo ze świeżych preparatów krwi od ochotników albo z „kożuszka krwi” z banku krwi, stosując postępowanie opisane przez Colotta'ę i wsp. w J. Immunol., 132, 936 (1984). Powyższe monocyty w ilości lxl06nanoszono na 24-studzienkowe płytki wstężeniu 1-2 miliony/ml/studzienkę. Komórki pozostawiono do przylgnięcia w ciągu 2 godzin, a następnie nie przyczepione komórki usunięto za pomocą łagodnego przemycia. Do komórek dodano następnie testowane związki, po czym po upływie 1 godziny 50 ng/ml liposacharydu i hodowle inkubowano w temperaturze 37°C w ciągu dodatkowych 24 godzin. Po zakończeniu inkubowania, supematanty hodowli usunięto i oddzielono od komórek i wszelkich pozostałości. Supematanty następnie natychmiast badano na aktywność biologiczną IL-1, stosując albo metodę opisaną przez Simona i wsp. w J. Immunol. Methods, 84,85, (1985) (wykorzystującązdolność IL-1 do stymulowania linii komórkowej wytwarzającej Interleukinę 2 do wydzielania IL-2, zgodnie z jonoforem A23187) albo metoda podana przez Lee i wsp. w J. ImmunoTherapy, 6(1),1-12(1990) (ELIS A). Związki o wzorze (I), jak to wykazano dla przykładów 1 -24 okazały się być inhibitorami in vitro IL-1 wytwarzanej przez ludzkie monocyty.
Czynnik martwicy nowotworowej (TNF)
Monocyty ludzkiej krwi obwodowej oczyszczano po wyizolowaniu albo z „kożuszków krwi” z banku krwi lub z pozostałości z elektroforezy, wykorzystująca postępowanie opisanego przez Colotta'ę i wsp. w J. Immunol. 132(2), 936 (1984). Monocyty nanoszono w ilości 1 x 106 komórek/ml podłoża/studzienkę na 24-studzienkowe płytki. Komórki pozostawiono do przylgnięcia na 1 godzinę, a następnie supematant odessano i dodano 1 ml podłoża (RPMI - 1640, Whitaker Biomedical Products, Whitaker, CA) zawierającego 1 % surowicy płodu cielęcego i dodano 10 jednostek/ml penicyliny i streptomycyny. Komórki inkubowano w ciągu 45 minut w obecności lub nieobecności testowanego związku w zakresie stężeń InM-lOmM (związki rozpuszczano w mieszaninie dimetylosulfotlenek/etanol, tak że końcowe stężenie rozpuszczalnika w pożywce hodowlanej wynosiło 0,5% dimetylosulfotlenku/05% etanolu). Następnie dodano 100 ng/ml lipopolisacharydu (E. coli 055:B5 [LPS] z Sigma Chemicals Co.) w 10 ml roztworu soli buforowanego fosforanem) i hodowle inkubowano w ciągu 16-18 godzin w temperaturze 37°C przy 5% CO2 w inkubatorze. Po zakończeniu inkubowania usunięto supematanty z nad komórek i wirowano przy 3000 obrotach/minutę w celu usunięcia resztek materiału. Supernatant badano na aktywność TNF stosując oznaczanie radioimmunologiczne lub test ELISA, jak to opisano w opisie patentowym WO 92/10190 oraz w pracy Beckera i wsp. w J. Immunol., 1991, 147,4307. Związki o wzorze (I), jak to wykazano dla związków z przykładów 1-24, okazały się być in vitro inhibitorami TNF wytwarzanego przez ludzkie monocyty.
Aktywność hamująca IL-1 i TNF nie wydaje się wykazywać korelacji z właściwością związków o wzorze (I) w inhibicji metabolizmu kwasu arachidowego. Ponadto, zdolność hamowania wytwarzania prostaglandyny i/lub syntezy leukotrienu wykazana przez niesteroidowe leki przeciwzapalne o silnej aktywności hamującej cyklooksygenazę i/lub lipoksygenazę nie oznacza, ze związek będzie na pewno hamował wytwarzanie TNF lub IL-1 w nietoksycznych dawkach.
181 705
Interleukina-8 (1L-8)
Komórki śródbłonkowe ludzkiej pępowiny (HUVEC) (Celi Systems, Kirland, Wa) przetrzymywano w podłożu wzbogaconym 15% surowicą płodu wołowego i 1% CS-HBGF zawierającym aFGF i heparynę. Komórki następnie rozcieńczono dwudziestokrotnie i nanoszono (250 μΐ) na pokryte żelatyną 96-studzienkowe płytki. Przed użyciem podłoże hodowlane wymieniono na 200 μΐ świeżego. Do każdej studzienki dodano bufor lub testowany związek (25 μΐ, stężenie 1 do 10 μΜ, każde stężenie powtórzono 4 razy) i płytki inkubowano w ciągu 6 godzin w nawilgacanym inkubatorze w temperaturze 37°C, w atmosferze zawierającej 5% CO2. Po zakończeniu inkubowania supematant usuwano i oznaczano stężenie IL-8 stosując zestaw IL-8 ELISA otrzymany z R&D Systems (Minneapolis, MN). Wszystkie dane podano jako średnią (ng/ml) dla wielu próbek, wykorzystując standardową krzywą. Wartości IC50 wyznaczano, jeśli było potrzeba, metodą nieliniowej analizy regresyjnej.
Badanie specyficznego wiązania cytokiny z białkiem
Opracowano radiokompetytywną metodą badania wiązania i uzyskano wysokąpowtarzalność w badaniach zależności aktywności od budowy. To badanie ma wiele przewag nad standardowymi badaniami biologicznymi, w których wykorzystuje się świeżo wyizolowane ludzkie monocytyjako źródło cytokin i ilościowe oznaczanie metodą ELISA. Poza tym, że jest ono o wiele łatwiejsze, badanie wiązania zwalidowano jako dobrze skorelowane z wynikami badania biologicznego. Opracowano specyficzne i powtarzalne badanie wiązania z inhibitorem cytokiny CSAID™, stosując rozpuszczalną frakcję cytostolową z komórek THP.l i znakowany związek. Np., odpowiednim znakowanym związkiem z tej klasy inhibitorów cytokiny CSAID™ jest 4-(fluorofenylo)-2-(4-hydroksyfenylo-3,5-t2)-5-(4-piiydylo)imidazol. W skrócie, cytosol THP.l preparowany rutynowo z lizatu komórek otrzymanego przez kawitację azotem i odwirowanie z małą szybkością 10 K x g i dużą szybkością 100 K x g. Supematant z tego wirowania określono jako frakcję cytosolową. Cytosol THF. 1 inkubowano w pokojowej temperaturze z odpowiednio rozcieńczonym radiologandem, w ciągu ustalonego okresu czasu dla uzyskania równowagi wiązania. Próbkę nanoszono na kolumnę z żelem G-10 i eluowano 20 mm TRN, 50 mM 2-merkaptoetanolu i NaN3. Frakcje odpowiadające pustej objętości zebrano i oznaczano radioaktywność za pomocą cieczowego licznika scyntylacyjnego. Oznaczenie to miało na celu ustalenie ilości związanego radioliganda, gdyż sygnał radioaktywności był tłumiony w obecności nadmiaru nieradioaktywnego liganda w inkubowanej mieszaninie lub, gdy frakcja cytosolową nie była obecna. Związki o wzorze (I) dodawano w różnych dawkach w celu uzyskania hamowania wiązania znakowanego związku. Wartości IC50 i Ki oznaczano odpowiednio metodą analizy regresyjnej i metodą wykreśloną. Występuje generalnie doskonała korelacja pomiędzy wartościami IC50 dla związków testowanych zarówno metodą badania wiązania jak i badaniem biologicznym, które to metody można w wielu przypadkach stosować zamiennie.
W zgłoszeniu patentowym USSN 08/123175 (Lee i wsp.) złożonym we wrześniu 1993, włączonym tutaj w całości jako odnośnik, przedstawiono zastosowanie powyżej opisanej metody skriningu leków w celu identyfikacji związków, które oddziaływująi wiążąsię ze specyficznym białkiem wiążącym cytokinę (CSBP). Dla opisanych celów wiążące białko może być w wyizolowanej postaci w roztworze albo wpostaci immobilizowanej, albo też może być metodami inżynierii genetycznej wywoływana jego ekspresja na powierzchni rekombinantowych komórek gospodarza, tak jak w układzie wywoływania bakteriofaga lub zlewania się białek. Alternatywnie, całe komórki lub frakcje cytosolowe stanowiące CSBP mogąbyć wykorzystywane podczas skriningu. Niezależnie od postaci wiążącego białka, wiele związków poddaje się zetknięciu z białkiem wiążącym w warunkach odpowiednich dla tworzenia kompleksu związek/białko wiążące i wykrywa się związek zdolny do tworzenia, zwiększania lub zaburzania omawianych kompleksów.
Bardziej dokładnie, badanie wiązania prowadzono stosując następujący sposób.
Materiały
Bufor do inkubowania: 20 mM Tris, 1 mM MgCl2,20 mM Hepes, 0,02% NaN3, przechowywanie w temperaturze 4°C. Bufor do elucji: 20 mM tris, 50 mM 2-merkaptoetanolu, NaN3,
181 705 przechowywanie w temperaturze 4°C. Sephadex G-10: 100 g Sephadex'u G-10 (Pharmacia, Uppsala, Szwecja) dodaje się do 400 ml podwójnie destylowanej wody, pozostawia do napęcznienia w pokojowej temperaturze w ciągu 2 godzin, a następnie dekantuje się drobne cząstki, przemywa trzy razy, dodaje NaN3 i wodę podwójnie destylowaną do 500 ml i przechowuje w temperaturze 4°C.
Kolumny. Kolumna Straw, spiek filtracyjny, końcówka (Kontes, SP 420160000, 420162-002). Probówki Lowsorb (Nunc) stosowano w reakcji wiązania. Cytosol THP. 1 mieszano przy 15.000 obrotach/minutę w ciągu 5 minut dla sklarowania. Cytosol THP. 1 preparowano za pomocą hypnotycznego traktowania i lizy przez rozprężenie w azocie. Fragmenty jąder i błony usuwano za pomocą odwirowania różnicowego (10.000 g w ciągu 1 godziny 100.000 g w ciągu 1 godziny).
Związki'. Nieradioaktywny związek I z EtOH jako odpowiednia próba kontrolna (rozcieńczenia w buforze do inkubowania) oraz związek 3HI (rozcieńczenia w buforze do inkubowania).
Metoda
A. Przygotowanie kolumny
1. Rozpocząć 30 minut przed przewidywaną elucją mieszaniny reakcyjnej.
2. Dodać 3 ml zawiesiny G-10 do kolumny dla uzyskania objętości złoża 1,5 ml.
3. Przemywać 7 ml buforu stosowanego do elucji (podając na szczyt kolumny).
4. Zmniejszyć objętość złoża do 1,5 ml.
B. Inkubowanie próbek
1.15 minut inkubowania w temperaturze 4°C.
2. Mieszanina dla wiązania: 100 μΐ cytosolu, 10 μΐ nieradioaktywnego związku I lub EtOH dla kontroli, 10 μΐ 3H-związku I (stężenie molame zależy od charakteru badania)
3. Kontrola, 100 μΐ buforu do inkubowania zamiast preparatu cytosolu
C. Elucja próbki
1. Eluować w temperaturze 4°C.
2. Podać całą objętość mieszaniny reakcyjnej na kolumnę z G-10.
3. Podać 400 pl buforu do elucji na kolumnę i odrzucić eluat.
4. Podawać 500 μΐ buforu do elucji na kolumnę i zbierać eluaty w 20 ml fiolkach scyntylacyjnych.
5. Dodać 15 ml cieczy scyntylacyjnej Ready Safe.
6. Mieszać i oznaczać w ciągu 5 minut za pomocą cieczowego licznika scyntylacyjnego, stosując jako próbę kontrolną 10 μΐ znakowanego liganda.
D. Analiza danych
1. Przedstawia się DPMS w postaci graficznej oraz analizuje się metodą analizy regresywnej i za pomocą programu komputerowego „Lundon ligand binding” dla oznaczenia odpowiednio IC50 i Kd/Ki.
2. Ustala się ranking IC50 dla testowanych związków według badania biologicznego i porównuje z danymi otrzymanymi z badania wiązania i wykreśla się krzywą korelacji.
Badania wiązania ponadto walidowano stosując następujące kryteria: wykazywane nasycenie cytosolu THP. 1 oraz wiązanie właściwe znakowanych związków.
Synteza 4-(fluorofenylo)-2-(4-hydroksyfenylo-3,5-t2)-5-(4-piiydylo)imidazolu (związek I)
Porcję 2,9 g (0,0059 mmola) 2-(3,5-dibromo-4-hydroksyfenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazolu [związek I(p)] rozpuszczono w 0,95 ml bezwodnego DMF i 0,05 ml trietyloaminy w 2,4 ml okrągłodennej kolbie wyposażonej w małe mieszadełko magnetyczne. Do roztworu dodano 1,7 mg 5% palladu na węglu (Engelhard, próbka 28845) i kolbę podłączono do wykonanej ze stali nierdzewnej rurki doprowadzającej tryt. Mieszaninę odgazowano przeprowadzając cztery cykle zamrażania i odmrażania, po czym wprowadzono 5,3 Ci (0,091 mmola) trytu. Mieszaninę pozostawiono do osiągnięcia pokojowej temperatury i mieszano silnie w ciągu 20 godzin, po czym zamrożono w ciekłym azocie, pozostały tryt (2,4 Ci) usunięto i kolbę odłączono od rurki. Mieszaninę reakcyjną przeniesiono, stosując 3 x 1 ml metanolu do przemywania, do 10 ml kolbki okrągłodennej i rozpuszczalniki odparowano statycznie pod zmniejszonym ciśnieniem.
181 705
Do pozostałości dodano 1,5 ml metanolu i znów odparowano statycznie pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym proces ten powtórzono. Zawiesinę w końcu zawieszono w 1,5 ml etanolu i przesączono przez strzykawkowy filtr Milipore (0,45 mikrona) razem z 3 x ok. 1 ml popłuczek etanolowych. Całkowita objętość przesączu wynosiła 3,9 ml, a całkowita radioaktywność 94,2 mCi. Analiza HPLC przesączu (Partisii 5 ODS-3,4,6 mm (średnica wewnętrzna) x 25 cm, 1 ml/minutę, mieszanina 70:30:0,1 wody, acetonitrylu i kwasu trifluorooctowego, detektor Radioomatic Flo-One Beta radio detector, 3 ml/minutę mieszaniny Ecoscint-H przez kuwetę 0,75 ml) wykazała obecność związku I (Rt = 60 minut, około 37% całkowitej radioaktywności) i zbliżony półprodukt, przyjmowany za monobromopochodną (związek la) (Rt = 11,8 minut, około 9%).
Przesącz odparowano prawie do sucha strumieniem azotu i pozostałość rozpuszczono w około 1,2 ml fazy ruchomej HPLC. Roztwór poddano rozdziałowi HPLC pokazanemu poniżej i frakcje odpowiadające związkom I oraz la i SB zbierano oddzielnie.
Metoda HPLC Kolumna Altex Ultrasphere średnica wewnętrzna 10 mm x 25 cm
Faza ruchoma 70:30:0,1 woda, acetonitryl, kwas trifluorooctowy
Szybkość przepływu Detekcja UV Wstrzykiwane objętości Czasy retencji 5 ml/minutę 210 nm 0,05-0,4 m 7,8 minut, związek I 24 minuty, związek la
Całkowita objętość zebranych frakcji zawierających związek I wynosiła 32 ml radioaktywność 1,52 mCi/ml (całkowita 48,6 mCi). Zebrane frakcje zawierające SB i związek la [3H] (łącznie 10,1 mCi) odparowano do sucha i przeniesiono ilościowo do szklanej fiolki stosując 3,8 ml bezwodnego etanolu, przeznaczając je do dalszej analizy.
Porcję 8 ml (12,2 mCi) związku I odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze <35°C, po czym rozpuszczono w 0,5 ml fazy ruchomej. Całą objętość wstrzyknięto do układu HPLC opisanego uprzednio i zebrano odpowiednie frakcje. Po odparowaniu zebranych frakcji pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze < 35°C i przeniesieniu żółtej pozostałości z pomocąbazwodnego etanolu do fiolki otrzymano 3,8 ml (2,44 mCi/ml) związku I. Porcję tego roztworu stosowaną do analizy NMR najpierw odparowano do sucha strumieniem azotu, a następnie rozpuszczono w CD3OD.
Analiza 4-(4-fluorofenylo)-2-(4-hydroksyfenylo-3,5-t2)-5-(4-piiydylo) imidazolu (związek I).
Czystość radiochemiczna według HPLC Metoda
Kolumna
Faza ruchoma
Szybkość przepływu
Detekcja UV
Detekcja radioaktywności
Scyntylator
Szybkość przepływu
Objętość kuwety
Czas retencji
Wynik
Ultrasphere Octyl, 5 mm, średnica wewnętrzna 4,6 mm x 25 cm, Beckman 350:150:0,5 (objętość/objętość/objętość) woda, acetonitryl, kwas tnfluorooctowy 1,0 ml/minutę 210 nm
Ramona-D radioactivity flow detector Tru-Count (Tru-Lab Supply Co.) 5,0 ml/minutę 0,75 ml 7,7 min 98,7
181 705
Oznaczanie stężenia radioaktywności drogą zliczania scyntylacji Metoda
Scyntylator Instrument Sprawność Wynik Ready Safe (Beckman Instrument, Inc.) TM Analytic model 688 Γ Automatyczne obliczenie DPM z krzywej 2,44 mCi/ml
Aktywność właściwa według spektrometrii masowej
Metoda ftynik CI-MS, reagent - gazowy NH3 20,0 Ci/mmol Dystrybucja 3H Nieznakowany 44% Pojedynczo znakowany 43% Podwójnie znakowany 13%
3HNMR9 Metoda Instrument Eksperyment Brunker Am 400 Rozprzęganie protonów 3H NMR Bez rozprzęgania protonów 3H NMR Bez rozprzęgania protonów 3H NMR
Pik referencyjny Rozpuszczalnik Wynik Pik metanolu przy δ 3,3 Metanol-d4 Tryt jest podstawiany wyłączanie do atomu węgla w pozycji orto do aromatycznej grupy hydroksylowej
Podsumowanie wyników analitycznych
Badanie Czystość radiochemiczna oznaczana za pomocą HPLC Stężenie radiochemiczne oznaczane metodą zliczania scyntylacji Aktywność właściwa oznaczana za pomocą spektrometrii masowej 3HNMR Wynik 98,7% 2,44 mCi/ml 20,0 Ci/mol Zgodne z proponowaną budową
Reprezentatywne związki o wzorze (I) z przykładów 1-77, poza nietestowanym z przykładu 2 i związkiem z przykładu 72, wykazały wszystkie aktywność hamującą w badaniu wiązania.
Powyżej opis całkowicie ujawnia wynalazek i jego korzystne aspekty. Modyfikacje i ulepszenia opisanych odmian wchodzą w zakres przedstawionych zastrzeżeń. Zakłada się, że bez dalszego opracowania specjalista w omawianej dziedzinie może, wykorzystując przedstawiony opis, korzystać z wynalazku w jego pełnej rozciągłości. Dlatego też, podane przykłady służą jedynie do zilustrowania i nie ograniczają w żaden sposób zakresu wynalazku.
181 705
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł

Claims (21)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Trójpodstawione pochodne imidazolu o wzorze (I):
    w którym
    R , oznacza pierścień 4-pirydylu lub pirymidyn-4-ylu, który jest ewentualnie podstawiony jednym podstawnikiem wybranym spośród CM-alkil, chlorowiec, hydroksyl, CM-alkoksyl, CM-alkilotio, CM-alkilosulfinyl albo NR10R20;
    R4 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa niezależnie wybrane podstawniki, przy czym podstawnikiem w pozycji 4 jest chlorowiec, a w innej pozycji podstawienia podstawnikiem jest chlorowiec, SR3, chlorowco-CM-alkil;
    R2 oznacza
    - heterocykl wybrany spośród pirolidynylu, piperydynylu ewentualnie podstawionego przez alkil-C(M), karboksyalkil C(M), formyl, albo oznacza benzylopiperydyl, benzylopirolidynyl lub tetrametylopiperydynyl;
    - heterocyklo-C(1.10jalkil wybrany spośródpirolidyno-C(I.10)alkilu, piperydynylo-C(1.10)alkilu, morfolmo-C^.10)alkilu;
    Qhjpj-alktl ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, C(M)-alkil, C(M)-alkoksyl, C(M)-alkilotio, C(3.7)-cykloalkil, grupę formylową, cyjanową, acetoksylową, karboksylową lub krboksyalkil-C(M), fenoksyl, fenylo-S(O)m, grupę hydroksyiminylową, alkil-C(1.4)sulfinylową, alkil-C( ^sulfonamidową, azydową lub aminową która może być ewentualnie podstawiona przez C(|4)-alkil lub benzyl, albo fenyloalkil- C(M);
    C(3.7)-cykloalkil;
    - C(2.10)-alkenyl;
    - fenyl ewentualnie podstawiony przez C(I4)-alkil-S(0)m; gdzie m oznacza 0,1 lub 2;
    R3 oznacza niższy alkil;
    Rio i R20 każdy jest niezależnie wybrany z wodoru lub C( M)-alkilu; albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R, oznacza ewentualnie podstawiony 4-piridyl.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R] oznacza ewentualnie podstawiony 4-pirymidynyl.
  4. 4. Związek według zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, że ewentualnym podstawnikiem jest grupa metylowa lub aminowa.
  5. 5. Związek według zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, że R4 oznacza fenyl podstawiony przez fluor.
  6. 6. Związek według zastrz. 5, znamienny tym, że fenyl jest podstawiony w pozycji 4 przez fluor.
  7. 7. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R2 jest wybrany spośród C^io-alkili.
  8. 8. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R2 oznacza morfblinopropyl, piperydynyl, N-metylopiperydynyl albo N-benzylopiperydynyl.
    181 705
  9. 9. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R 2 oznacza metyl, metylotiopropyl, metylosulfmylopropyl, aminopropyl, N-metylo-N-benzylaminopropyl, dietylaminopropyl, cyklopropylometyl, morfolinylobutyl, morfolinylopropyl, morfolinyloetyl, piperydyno, metyl, izopropyl, butyl, t-butyl, n-propyl, morfolinopropyl, morfolinobutyl, fenyl podstawiony przez chlorowiec, tioalkil albo sulfinyloalkil, 1-formylo-4-piperydynyl, l-benzylo-4-piperydynyl, 1-metylo-4-piperydynyl, albo l-etoksykarbonylo-4-piperydynyl.
  10. 10. Związek według zastrz. 7, znamienny tym, że R2 oznacza 3-N-morfolinylo-l-propyl, 3-chloropropyl, 3-amino-l-propyl, 3-metylosulfonamidopropyl, 3-N-fenylometyloamino-lpropyl, 3-N-fenylometyloamino-l-metylo-l-propyl, 3-N-pirolidyno-l-propyl, 3-N-dietyloamino-l-propyl, 3-N-piperydyno-1-propyl, 3-metylotiopropyl, 2-N-morfolinoetyl, 3-N-metylo-N-bnzylamino-1-propyl, metylotiofenyl, metylosulfinylofenyl, 4-N-morfolino-l-butyl, cyklopropyl, izopropyl, cyklopropylometyl, t-butyl, 1-formylometyl, hydroksyiminylometyl, cyjanometyl, 3-metoksykarbonylo-l-propyl, 3-karboksy-l-propyl, 2-karboksymetylo-l-etyl, 2-karboksy-l-etyl, l-benzylo-4-piperidinyl, l-etoksykarbonylo-4-piperydynyl, piperydyno-4-il, metyl, 3-metylosulfmylopropyl, 3-metylosulfonylopropyl, 3-fenoksypropyl, 3-fenylotiopropyl, 3-fenylosulfinylopropyl, 3-fenylosulfonylopropyl, 3-etoksypropyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-formylopiperydynyl, 1 -metylo-4-piperydyl, 3-N-morfolino-2,2-dimetylo-l-propyl, 2-acetoksyetyl, 1-benzylo-3-pirolidynyl albo 2,2,6,6-tetrametylo-4-piperydynyl.
  11. 11. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim l-[3-(4-morfolinylo)propylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
    l-(3-chloropropylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
    l-(3-azydopropylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
    l-(3-aminopropylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
    l-(3-metylosulfonamidopropylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
    l-[3-(N-fenylometylo)aminopropylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol; l-[3-(N-fenylometylo-N-metylo)aminopropylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pnydylo)imidazol;
    1 -[3-( 1 -pirolidynyIo)propylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol; l-(3-dietyloaminopropylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
    1 -[3-( 1 -piperydynylo)propylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
    l-[3-(metylotio)propylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
    l-[2-(4-morfolinylo)etylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
    l-[3-(4-morfolinylo)propylo]-4-(3-metylotiofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol; l-[3-(4-morfolinylo)propylo]-4-(3-metylosulfinylofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol; l-[3-(N-metylo-N-benzylo)aminopropylo]-4-(3-metylotiofenylo)-5-(4-piiydylo)imidazol;
    l-[3-(N-metylo-N-benzylo)aminopropylo]-4-(3-metylosulfinylofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
    l-[4-(metylotio)fenylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
    l-[4-(metylosulfinylo)fenylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
    1 -[3 -(metylotio)fenylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
    l-[3-(metylosulfinylo)fenylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
    1 -[ 2-(metylotio)fenylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
    l-[2-(metylosulfmylo)fenylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
    l-[4-(4-morfolinylo)butylo]-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
    l-cyklopropylo-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
    l-izopropylo-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
    l-cyklopropylometylo-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
    l-tert-butylo-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
    l-formylometylo-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
    1 -hydrksyiminylometylo-4-(4-fluorofenylo)-5 -(4-piry dylo)imidazol;
    l-cyjanometyIo-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
    l-[3-(4-morfolinylo)propylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(2-metylopiryd-4-ylo)imidazol;
    4-(4-fluorofenylo)-l-[3-(4-morfolinylo)propylo]-5-(2-chloropirydyn-4-ylo)imidazol;
    181 705
    4-(4-fluorofenyl)-l-[3-(4-morfolinylo)propylo]-5-(2-amino-4-pirydynylo)imidazol;
    l-(4-karboksymetylo)propylo-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
    l-(4-karboksypropylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
    l-(3-karboksymetylo)etylo-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
    l-(3-karboksy)etylo-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
    1 -(1 -benzylopiperydyn-4-yIo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
    5-(2-aminopirymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-l-[3-(4-morfolinylo)propylo]imidazoI;
    5-(2-aminopirymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-1 -(1 -benzylopiperydyn-4-ylo)imidazol;
    5-(2-aminopirymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenyIo)-1 -(2-propylo]imidazol;
    5-(2-aminopirymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenyIo)-l-(cyklopopylometylo)imidazoI;
    5-(2-aminopirymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-1 -(1 -karboksyetylo-4-piperydynylo)imidazol;
    5-(2-aminopiiymidyn-4-ylo)-4-(4-fluorofenylo)-l-(4-piperydynylo)imidazol;
    1 -mety lo-4-feny lo-5-(4-piry dyny lo)imidazol;
    1 -metylo-4- [3 -(chlorofenylo)]-5- [4-pirydynylo]imidazol;
    l-metylo-4-(3-metylotiofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
    l-metylo-4-(3-metylosulfinylofenylo)-5-(4-chinolilo)imidazol;
    (+/-)-4-(4-fluorofenylo)-l-[3-(metylosulfinylo)propylo]-5-(4-pirydynylo)imidazol;
    4-(4-fluorofenylo)-l-[(3-metylosulfonylo)propylo]-5-(4-pirydynylo)imidazol;
    l-(3-fenoksypropylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-piTydyiiylo)imidazol;
    l-(3-fenylotio)propylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydynylo)imidazol;
    l-[3-(4-morfolinylo)propylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydynylo)imidazol;
    (+/-)-1-(3-fenylosulfinylopropylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydynylo)imidazol;
    l-(3-etoksypropy!o)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydynylo)imidazol;
    l-(3-fenylosulfonylopropylo-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydynylo)imidazol;
    l-[3-(4-morfolinylo)propylo]-4-(3-chlorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
    l-[3-(4-morfolinylo)propylo]-4-(3,4-dichlorofenylo)-5-(4-pirydylo)imidazol;
    4-[4-(4-fluorofenylo)-l-[3-(4-morfolinylo)propylo]-5-(pirymid-2-on-4-ylo)imidazol;
    4-(4-fluorofenylo)-5-[2-(metylotio)-4-piiymidynylo]-l-[3-(4-morfolmylo)propylo]imidazol;
    4-(4-fluorofenylo)-5-[2-(metylosulfmylo)-4-pirymidynylo]-l-[3-(4-morfolinylo)propylo]imidazol;
    (E)-1 -(1 -propeny lo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydynylo)imidazol;
    l-(2-propenylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydynylo)imidazol;
    5-[(2-N,N-dimetyloamino)pirymidyn-4-ylo]-4-(4-fluorofenylo)-l-[3-(4-morfolinylo)propylo]imidazol;
    l-(3-(4-morfolinylo)propylo]-5-(4-pirydynylo)-4-[4-(trifIuorometylo)fenylo]imidazol;
    l-(3-(4-morfolinylo)propylo]-5-(4-pirydynylo)-4-[3-(trifluorometylo)fenylo]imidazol;
    l-(cyklopropylometylo)-4-(3,4-dichlorofenylo)-5-(4-pirydynylo)imidazol;
    l-(cyklopropylometylo)-4-(3-trifluorometylofenylo)-5-(4-pirydynylo)imidazol;
    1 -(cyklopropylometylo)-4-(4-fluorofenylo)-5 -(2 -metylopiryd-4-y lo)imidazol;
    l-[3-(4-morfolinylo)propylo]-5-(4-pirydynylo)-4-(3,5-bis-trifluorometylofenylo)imidazol;
    5-[4-(2-aminopirymidynylo)]-4-(4-fluorofenylo)-l-(2-karboksy-2,2-dimetyletylo)imidazol;
    1 -(1 -formylo-4-piperydynylo)-4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydynylo)imidazol;
    5-(2-amino-4-pirymidynylo)]-4-(4-fluorofenylo)-l -(1 -metylo-4-pipeiydynylo)imidazol;
    l-(2,2-dimetylo-3-morfolin-4-ylo)propylo-4-(4-f!uorofenylo)-5-(2-aniino-4-pirymidyno)imidazol;
    4-(4-fluorofenylo)-5-(4-pirydylo)-l-(2-acetoksyetylo)imidazol; albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  12. 12. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i substancje pomocnicze, znamienna tym, że jako substancję czynnązawiera trójpodstawione pochodne imidazolu o wzorze (1):
    181 705
    Ri w którym
    R] oznacza pierścień 4-pirydylu lub pirymidyn-4-ylu, który jest ewentualnie podstawiony jednym podstawnikiem wybranym spośród CM-alkil, chlorowiec, hydroksyl, CM-alkoksyl, CM-alkilotio, CM-alkilosulfinyl alboNR10R20;
    R4 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa niezależnie wybrane podstawniki, przy czym podstawnikiem w pozycji 4 jest chlorowiec, a w innej pozycji podstawienia podstawnikiem jest chlorowiec, SR3, chlorowco-CM-alkil;
    R2 oznacza
    - heterocykl wybrany spośród pirolidynylu, piperydynylu ewentualnie podstawionego przez alkil-C(M), karboksyalkil C(M), formyl, albo oznacza benzylopiperydyl, benzylopirolidynyl lub tetrametylopiperydynyl;
    - heterocyklo-C(1.10)alkil wybrany spośródpirolidyno-C(1.I0)alkilu, piperydynylo-C(I.i0)alkilu, morfolino-C(M0)alkilu;
    - C(1.|0)-alkil ewentualnie podstawiony przez chlorowiec, C(M)-alkil, C(M)-alkoksyl, C(M)-alkilotio, C(3.7)-cykloalkil, grupę formylową cyjanową, acetoksylową karboksylową lub karboksyalkyl-C( M), fenoksyl, fenylo-S(O)m, grupę hydroksyiminylową alkil-C(M)sulfinylową alkil-C( ^sulfonamidową azydowąlub aminową która może być ewentualnie podstawiona przez C(M)-alkil lub benzyl, albo fenyloalkil- C^;
    C(3.7)-cykloalkil;
    ' C(2.I0)-alkenyl;
    - fenyl ewentualnie podstawiony przez C(M)-alkil-S(O)m; gdzie m oznacza 0,1 lub 2;
    R3 oznacza niższy alkil;
    Rio i R20 każdy jest niezależnie wybrany z wodoru lub C(M)-alkilu; albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik.
  13. 13. Spośród wytwarzania trójpodstawionych pochodnych imidazolu o wzorze (I):
    w którym
    Ri oznacza pierścień 4-pirydylu lub pirymidyn-4-ylu, który jest ewentualnie podstawiony jednym podstawnikiem wybranym spośród CM-alkil, chlorowiec, hydroksyl, CM-alkoksyl, Cw-alkilotio, CM-alkilosulfmyl albo NRI0R20;
    R4 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez jeden lub dwa niezależnie wybrane podstawniki, przy czym podstawnikiem w pozycji 4 jest chlorowiec, a w innej pozycji podstawienia podstawnikiem jest chlorowiec, SR3, chlorowco-C^-alkil;
    R2 oznacza
    - heterocykl wybrany spośród pirolidynylu, piperydynyolu ewentualnie podstawionego przez alkil-Cd-4), karboksyalkil C(M), formyl, albo oznacza benzylopiperydyl, benzylopirolidynyl lub tetrametylopiperydynyl;
    181 705
    - heterocyklo-C(1.10)alkil wybrany spośród pirolidyno-C(1.10)alkilu, piperydynylo-C(1.10)alkilu, morfolino-C(|.10)alkilu;
    - C(i-io)-alkil ewentualnie podstawiony przez chlorowiec. C(M)-alkil, C(M)-alkoksyl, C( ^-alkilotio, C(3.7)-cykloalkil, grupę formylową, cyjanową, acetoksylową, karboksylową lub karboksyalkil-C(M), fenoksyl, fenylo-S(O)m, grupę hydroksyiminylową, alkil-C(M)sulfinylową, alkil-C(M)sulfonamidową, azydową lub aminową która może być ewentualnie podstawiona przez C(M)-alkil lub benzyl, albo fenyloalkil- C(1.4);
    ' C(3.7)-cykloalkil;
    - C(2.io)-alkenyl;
    - fenyl ewentualnie podstawiony przez C(M)-alkil-S(O)m; gdzie m oznacza 0,1 lub 2;
    R3 oznacza niższy alkil;
    R10 i R20 każdy jest niezależnie wybrany z wodoru lub C( ^-alkilu; albo ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze (Π):
    Ar—S(O)p r4
    NC (Π) ze związkiem o wzorze (III):
    Η (ΠΙ) w których p oznacza 0,1 albo 2, R,, R2 i R4 mają znaczenie wyżej podane, albo oznaczają prekursory grup R j, R2 i R4, a Ar oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawiona przez C M-alkil, C j _j-alkoksyl lub chlorowiec, a następnie przekształca się prekursory grup R|, R2 i R4 w grupy Rb R2 i R4.
  14. 14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze (II) w którym R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez chlorowiec.
  15. 15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze (II) w którym R4 oznacza grupę fenylową podstawioną w pozycji 4 przez fluor.
  16. 16. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze (II) w którym p oznacza 0 albo 2.
  17. 17. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze (ΠΙ) w którym R| oznacza ewentualnie podstawioną grupę 4-pirydylową.
  18. 18. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze (III) w którym R| oznacza ewentualnie podstawioną grupę 4-pirymidynową.
  19. 19. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze (III) w którym R2 jest wybrany spośród C^o-alkili.
  20. 20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze (III) w którym R2 oznacza morfolinopropyl, piperydynyl, N-metylopiperydynyl albo N-benzylopiperydynyl.
  21. 21. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze (III) w którym R2 oznacza 3-N-morfolinylo-1 -propyl, 3-chloropropyl, 3-amino-l-propyl, 3-metylosulfonamidopropyl, 3-N-fenylometylamino-l-propyl, 3-N-fenylometyloamino-l-metylo-l-propyl,
    3-N-pirolidyno-l-propyl, 3-N-dietyloamino-l-propyl, 3-N-piperydyno-l-propyl, 3-metylotio181 705 propyl, 2-N-morfolinoetyl, 3-N-metylo-N-benzyloamino-l-propyl, metylotiofenyl, metylosulfmylofenyl, 4-N-morfolino-l-butyl, cyklopropyl, izopropyl, cyklopropylometyl, t-butyl, 1 -formylometylometyl, hydroksyiminometyl, cyjanometyl, 3-metoksykarbonylo-l-propyl, 3-karboksy-l-propyl, 2-karboksymetylo-l-etyl, 2-karboksy-l-etyl, l-benzylo-4-piperydynyl, l-etoksykarbonylo-4-piperydynyl, piperydyn-4-yl, metyl, 3-metylosulfinylopropyl, 3-metylosulfonylopropyl, 3-fenoksypropyl, 3-fenylotiopropyl, 3-fenylsulfinylopropyl, 3-fenylosulfonylopropyl, 3-etoksypropyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-formylopiperydynyl, l-metylo-4-pipeiydynyl, 3-N-morfolino-2,2-dimetylo-1-propyl, 2-acetoksyetyl, l-benzylo-3-pirolidynyl albo 2,2,6,6-tetrametylo-4-piperydynyl.
    ♦ * *
PL94312614A 1993-07-16 1994-07-15 Trój podstawione pochodne imidazolu, kompozycja farmaceutycznazawierajaca trójpodstawione pochodne imidazolu oraz sposób wytwarzania trój podstawionych pochodnych imidazolu PL PL PL PL181705B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9273393A 1993-07-16 1993-07-16
PCT/US1994/007969 WO1995002591A1 (en) 1993-07-16 1994-07-15 Tri-substituted imidazoles having multiple therapeutic properties

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL312614A1 PL312614A1 (en) 1996-04-29
PL181705B1 true PL181705B1 (pl) 2001-09-28

Family

ID=22234840

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94332405A PL181723B1 (pl) 1993-07-16 1994-07-15 Pochodne iminowe PL PL PL
PL94332406A PL181694B1 (pl) 1993-07-16 1994-07-15 Pochodne cyjanidowe PL PL PL
PL94312614A PL181705B1 (pl) 1993-07-16 1994-07-15 Trój podstawione pochodne imidazolu, kompozycja farmaceutycznazawierajaca trójpodstawione pochodne imidazolu oraz sposób wytwarzania trój podstawionych pochodnych imidazolu PL PL PL
PL94332408A PL181721B1 (en) 1993-07-16 1994-07-15 Formamide derivatives

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94332405A PL181723B1 (pl) 1993-07-16 1994-07-15 Pochodne iminowe PL PL PL
PL94332406A PL181694B1 (pl) 1993-07-16 1994-07-15 Pochodne cyjanidowe PL PL PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94332408A PL181721B1 (en) 1993-07-16 1994-07-15 Formamide derivatives

Country Status (31)

Country Link
EP (5) EP0708768B1 (pl)
JP (4) JPH09500137A (pl)
CN (2) CN1050126C (pl)
AP (1) AP484A (pl)
AT (2) ATE291576T1 (pl)
AU (1) AU694130C (pl)
BR (2) BR9407079A (pl)
CA (1) CA2167311A1 (pl)
CZ (1) CZ11996A3 (pl)
DE (2) DE69432463T2 (pl)
DK (1) DK0708768T3 (pl)
DZ (1) DZ1798A1 (pl)
ES (2) ES2197167T3 (pl)
FI (1) FI960177A (pl)
HK (4) HK1049657A1 (pl)
HU (1) HUT75313A (pl)
IL (2) IL110296A (pl)
MA (1) MA23270A1 (pl)
MY (1) MY116478A (pl)
NO (4) NO316881B1 (pl)
NZ (2) NZ329994A (pl)
PL (4) PL181723B1 (pl)
PT (1) PT708768E (pl)
RU (1) RU2140918C1 (pl)
SG (1) SG52368A1 (pl)
SI (1) SI0708768T1 (pl)
SK (1) SK282342B6 (pl)
TW (1) TW330934B (pl)
UA (1) UA63875C2 (pl)
WO (1) WO1995002591A1 (pl)
ZA (1) ZA945193B (pl)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3857751A (en) * 1971-11-15 1974-12-31 Tufdura Ltd Composite sheet capable of withstanding impingement by particulate materials
US5916891A (en) 1992-01-13 1999-06-29 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl imidazoles
US5840746A (en) * 1993-06-24 1998-11-24 Merck Frosst Canada, Inc. Use of inhibitors of cyclooxygenase in the treatment of neurodegenerative diseases
US5670527A (en) * 1993-07-16 1997-09-23 Smithkline Beecham Corporation Pyridyl imidazole compounds and compositions
US5593992A (en) * 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US6613789B2 (en) 1994-07-28 2003-09-02 G. D. Searle & Co. Heterocyclo-substituted imidazoles for the treatment of inflammation
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
GB9500580D0 (en) * 1995-01-12 1995-03-01 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP0802908A4 (en) * 1995-01-12 2001-04-11 Smithkline Beecham Corp NEW COMPOUNDS
JPH11503110A (ja) * 1995-02-17 1999-03-23 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ−８受容体拮抗剤
US6369068B1 (en) 1995-06-07 2002-04-09 Smithkline Beecham Corporation Amino substituted pyrimidine containing compounds
US5658903A (en) 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
US5739143A (en) * 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
US5717100A (en) * 1995-10-06 1998-02-10 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
US6083949A (en) * 1995-10-06 2000-07-04 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
DE19540027A1 (de) * 1995-10-27 1997-04-30 Gruenenthal Gmbh Substituierte Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
ZA9610687B (en) * 1995-12-22 1997-09-29 Smithkline Beecham Corp Novel synthesis.
ZA97175B (en) * 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
US6046208A (en) * 1996-01-11 2000-04-04 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
WO1997025047A1 (en) * 1996-01-11 1997-07-17 Smithkline Beecham Corporation Novel cycloalkyl substituded imidazoles
TR199801361T2 (xx) * 1996-01-11 1998-10-21 Smithkline Beecham Corporation Yeni ikameli imidazol bile�imleri.
AP9700912A0 (en) 1996-01-11 1997-01-31 Smithkline Beecham Corp Novel cycloalkyl substituted imidazoles
US6372741B1 (en) * 1996-03-08 2002-04-16 Smithkline Beecham Corporation Use of CSAID™ compounds as inhibitors of angiogenesis
US6096739A (en) * 1996-03-25 2000-08-01 Smithkline Beecham Corporation Treatment for CNS injuries
DE69733135T2 (de) * 1996-06-10 2006-03-02 Merck & Co., Inc. Substituierte imidazole mit cytokinin-inhibirender wirkung
WO1998007425A1 (en) 1996-08-21 1998-02-26 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
US6608060B1 (en) 1996-12-18 2003-08-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US5945418A (en) * 1996-12-18 1999-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US6147080A (en) * 1996-12-18 2000-11-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
US5929076A (en) * 1997-01-10 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
US6187799B1 (en) 1997-05-23 2001-02-13 Onyx Pharmaceuticals Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas
WO1998056377A1 (en) 1997-06-13 1998-12-17 Smithkline Beecham Corporation Novel pyrazole and pyrazoline substituted compounds
JP2002505690A (ja) 1997-06-19 2002-02-19 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規なアリールオキシピリミジン置換イミダゾール化合物
US6489325B1 (en) 1998-07-01 2002-12-03 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
TW517055B (en) 1997-07-02 2003-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds
CA2295762A1 (en) 1997-07-02 1999-01-14 Ravi Shanker Garigipati Novel cycloalkyl substituted imidazoles
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US6562832B1 (en) 1997-07-02 2003-05-13 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
EP1041989A4 (en) 1997-10-08 2002-11-20 Smithkline Beecham Corp NEW SUBSTITUTED CYCLOALCENYL COMPOUNDS
CA2316296A1 (en) * 1997-10-10 1999-04-22 Imperial College Of Science, Technology And Medicine Use of csaidtm compounds for the management of uterine contractions
JP3337992B2 (ja) * 1997-11-04 2002-10-28 ファイザー製薬株式会社 ５−置換ピコリン酸化合物及びその製造方法
CA2314980A1 (en) 1997-12-19 1999-07-01 Smithkline Beecham Corporation Compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositions and uses
GB9809869D0 (en) * 1998-05-09 1998-07-08 Medical Res Council Inhibition of protein kinases
JP2002516322A (ja) 1998-05-22 2002-06-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規２−アルキル置換イミダゾール化合物
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
EP1109918B1 (en) 1998-06-24 2006-10-04 University of Dundee Mitogen- and stress-activated protein kinases that contain two kinase domains and uses thereof
WO2000001688A1 (fr) * 1998-07-02 2000-01-13 Sankyo Company, Limited Composes heteroaryle a cinq elements
US6207687B1 (en) * 1998-07-31 2001-03-27 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
ATE266399T1 (de) * 1998-08-20 2004-05-15 Smithkline Beecham Corp Neue substituierte triazolverbindungen
ES2212657T3 (es) 1998-11-04 2004-07-16 Smithkline Beecham Corporation Pirazinas sustituidas piridin-4-il o pirimidin-4-il.
US6239279B1 (en) 1998-12-16 2001-05-29 Smithkline Beecham Corporation Synthesis for 4-aryl-5-pyrimidine imidazole substituted derivatives
US20020065296A1 (en) 1999-01-13 2002-05-30 Bayer Corporation Heteroaryl ureas containing nitrogen hetero-atoms as p38 kinase inhibitors
WO2000041698A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Bayer Corporation φ-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7122666B2 (en) 1999-07-21 2006-10-17 Sankyo Company, Limited Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
DE60023025T2 (de) 1999-11-23 2006-07-13 Smithkline Beecham Corp. 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p39-kinase-inhibitoren
DE60020595T2 (de) 1999-11-23 2006-03-16 Smithkline Beecham Corp. 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p38-kinase-inhibitoren
US6759410B1 (en) 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
JP2003514899A (ja) 1999-11-23 2003-04-22 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての３，４‐ジヒドロ−（１Ｈ）−キナゾリン−２−オン化合物
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
US6627647B1 (en) 2000-03-23 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)imidazoles and their use as anti-inflammatory agents
FR2823747B1 (fr) * 2001-04-24 2003-05-23 Oreal Nouveaux composes de la famille des 3-alkyl-(4,5 diphenyl- imidazol-1-yl) et leur utilisation comme anti-inflammatoires
FR2823751B1 (fr) * 2001-04-24 2003-05-23 Oreal Nouveaux composes de la famille des 3-alkyl-(4,5 diphenyl- imidazol-1-yl) et leur utilisation comme anti-inflammatoires
WO2002094267A1 (fr) * 2001-05-24 2002-11-28 Sankyo Company, Limited Preparation pharmaceutique pour prevenir ou traiter l'arthrite
MXPA04007832A (es) 2002-02-11 2005-09-08 Bayer Pharmaceuticals Corp Aril-ureas con actividad inhibitoria de angiogenesis.
EP1474393A1 (en) 2002-02-11 2004-11-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas as kinase inhibitors
RU2217196C2 (ru) * 2002-02-28 2003-11-27 Небольсин Владимир Евгеньевич Способ индукции дифференцировки клеток
CN100525763C (zh) 2002-03-05 2009-08-12 特兰斯泰克制药公司 抑制配体与高级糖化终产物受体相互作用的单和双环吡咯衍生物
WO2004041210A2 (en) 2002-11-05 2004-05-21 Smithkline Beecham Corporation Antibacterial agents
JP4860474B2 (ja) 2003-05-20 2012-01-25 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション Ｐｄｇｆｒによって仲介される病気のためのジアリール尿素
BRPI0412219B8 (pt) 2003-07-23 2021-07-27 Bayer Healthcare Llc compostos ômega-carboxi aril difenil uréia fluoro substituídos e composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos
WO2006095906A1 (ja) * 2005-03-11 2006-09-14 Zenyaku Kogyo Kabushikikaisha 複素環式化合物を有効成分とする免疫抑制剤及び抗腫瘍剤
EP2470510B1 (en) 2009-09-30 2014-05-14 TransTech Pharma, LLC Substituted imidazole derivatives for treatment of alzheimers disease.
DK2493876T3 (en) 2009-10-28 2014-03-10 Pfizer Imidazole derivatives AS casein kinase inhibitors
CN104387301B (zh) * 2014-11-11 2016-05-04 常州大学 一种2-氟-4-甲基苯磺酰甲基异腈的合成方法
EP3273955A4 (en) 2015-03-23 2019-05-01 The University of Melbourne TREATMENT OF RESPIRATORY DISEASES
AU2018262108A1 (en) * 2017-05-03 2019-11-21 The University Of Melbourne Compounds for the treatment of respiratory diseases
CN110531023B (zh) * 2019-10-08 2024-06-14 安徽理工大学 一种薄层色谱分析仪
CN114112812B (zh) * 2021-10-29 2024-05-24 华北电力大学 相变颗粒测试装置、固-液相变机理可视化实验台及方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3707475A (en) * 1970-11-16 1972-12-26 Pfizer Antiinflammatory imidazoles
US3929807A (en) * 1971-05-10 1975-12-30 Ciba Geigy Corp 2-Substituted-4(5)-(aryl)-5(4)-(2,3 or -4-pyridyl)-imidazoles
WO1992010190A1 (en) * 1990-12-13 1992-06-25 Smithkline Beecham Corporation Novel csaids
IE914327A1 (en) * 1990-12-13 1992-06-17 Smithkline Beecham Corp Novel csaids
IL104369A0 (en) * 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions

Also Published As

Publication number Publication date
FI960177A0 (fi) 1996-01-15
NO20010838D0 (no) 2001-02-19
NZ329994A (en) 1999-07-29
ATE236896T1 (de) 2003-04-15
PL181694B1 (pl) 2001-09-28
IL110296A (en) 1999-12-31
AU7185098A (en) 1998-08-27
NO960173D0 (no) 1996-01-15
SG52368A1 (en) 1998-09-28
JP2004149541A (ja) 2004-05-27
NO10839A (no) 1996-01-15
DE69432463D1 (de) 2003-05-15
UA63875C2 (en) 2004-02-16
AU694130C (en) 2002-12-05
NO10838A (no) 1996-01-15
EP1229035A1 (en) 2002-08-07
MY116478A (en) 2004-02-28
MA23270A1 (fr) 1995-04-01
EP0708768B1 (en) 2003-04-09
AP9400654A0 (en) 1994-07-31
NO960173L (no) 1996-01-15
PT708768E (pt) 2003-08-29
DK0708768T3 (da) 2003-08-04
HUT75313A (en) 1997-05-28
FI960177A (fi) 1996-01-15
PL181723B1 (pl) 2001-09-28
CN1050126C (zh) 2000-03-08
HK1012392A1 (en) 1999-07-30
CN1129447A (zh) 1996-08-21
IL110296A0 (en) 1994-10-21
NZ269457A (en) 1998-08-26
SK4796A3 (en) 1997-01-08
CZ11996A3 (en) 1996-10-16
ES2237650T3 (es) 2005-08-01
EP1227091A2 (en) 2002-07-31
PL181721B1 (en) 2001-09-28
HK1049659A1 (zh) 2003-05-23
IL124318A0 (en) 1998-12-06
BR1100546A (pt) 2004-08-31
ATE291576T1 (de) 2005-04-15
HK1049657A1 (zh) 2003-05-23
NO20010837D0 (no) 2001-02-19
NO10837A (no) 1996-01-15
RU2140918C1 (ru) 1999-11-10
JPH09500137A (ja) 1997-01-07
HU9503855D0 (en) 1996-02-28
TW330934B (en) 1998-05-01
EP1227091A3 (en) 2002-08-07
SK282342B6 (sk) 2002-01-07
HK1049658A1 (zh) 2003-05-23
AU694130B2 (en) 1998-07-16
DE69432463T2 (de) 2004-02-12
EP0708768A4 (en) 1996-08-21
NO316881B1 (no) 2004-06-14
EP1291346A1 (en) 2003-03-12
EP1291346B1 (en) 2005-03-23
AP484A (en) 1996-04-23
NO20010839D0 (no) 2001-02-19
DZ1798A1 (fr) 2002-02-17
EP1227092A3 (en) 2002-08-07
CA2167311A1 (en) 1995-01-26
EP1227092A2 (en) 2002-07-31
JP2004099622A (ja) 2004-04-02
BR9407079A (pt) 1996-08-27
PL312614A1 (en) 1996-04-29
ES2197167T3 (es) 2004-01-01
EP0708768A1 (en) 1996-05-01
CN1218801A (zh) 1999-06-09
DE69434316D1 (de) 2005-04-28
ZA945193B (en) 1995-04-20
DE69434316T2 (de) 2006-03-09
JP2004083600A (ja) 2004-03-18
WO1995002591A1 (en) 1995-01-26
AU705568B2 (en) 1999-05-27
AU7335494A (en) 1995-02-13
SI0708768T1 (en) 2003-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL181705B1 (pl) Trój podstawione pochodne imidazolu, kompozycja farmaceutycznazawierajaca trójpodstawione pochodne imidazolu oraz sposób wytwarzania trój podstawionych pochodnych imidazolu PL PL PL
US6222036B1 (en) Process of preparing 2-thiopyrimidine aldehyde
US5969184A (en) Amide compounds
US5593991A (en) Imidazole compounds, use and process of making
EP0831830B1 (en) Imidazole compounds
CZ219597A3 (cs) Nové sloučeniny
JP2002507992A (ja) 新規な置換イミダゾール化合物
KR100366169B1 (ko) 다중치료특성을갖는삼치환이미다졸
AU1869302A (en) Intermediates used in the manufacture of tri-substituted imidazoles having multiple therapeutic properties
AU1869402A (en) Intermediates used in the manufacture of tri-substituted imidazoles having multiple therapeutic properties
AU4478299A (en) Tri-substituted imidazoles having multiple therapeutic properties