CN104387301B - 一种2-氟-4-甲基苯磺酰甲基异腈的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2-氟-4-甲基苯磺酰甲基异腈的合成方法：本发明采用对甲苯亚磺酸钠为原料，经类似Mannich缩合和酰胺脱水反应制得甲苯磺酰甲基异腈，并向其中加入氢氟酸水溶液以及Ni-CO催化剂，在氮气保护下使其充分反应，经抽滤，洗涤，烘干得淡黄色晶体2-氟-4-甲基苯磺酰甲基异腈，产率达92％以上，纯度为99.8％，该工艺具有反应原料易得、条件温和、产品收率高、适合工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明是一种化合物的合成方法，一种2-氟-4-甲基苯磺酰甲基异腈的合成方法。
背景技术
甲基苯磺酰甲基异腈在有机合成中有着广泛的应用，是合成带有五元含氮杂环类化合物如咪唑、噻唑、恶唑、三唑等重要中间体，这是因为甲基苯磺酰甲基异腈除了具有异腈基团的亲电中心和亲核中心外，还具有一个很好的疏核离去基团—Tos，可以用于合成多种产物。例如在药物、农药及其他精细有机合成方面有着广泛的用途。
用Leusen的方法合成2-氟-4-甲基苯磺酰甲基异腈，传统上是用醚类，主要是1，2-二甲氧基乙烷为溶剂,但目前市场该溶剂价格较贵，且反应后不回收。当使用THF或二氧六环时，其产率均不降低，但它们存在同一问题，即因其与水混合，一般不回收，大量制备时增加成本且污染环境，根据该反应的特点，考虑以廉价或易回收的溶剂代替，为此，本发明利用氯代烷类为溶剂，且在优化的环境下，得到较好的收率。
发明内容
本发明提供一种反应条件简单、产率高、成本低且污染环境较小的2-氟-4-甲基苯磺酰甲基异腈的合成方法。
为达到上述目的，本发明2-氟-4-甲基苯磺酰甲基异腈的合成路线为：
本发明涉及的2-氟-4-甲基苯磺酰甲基异腈的合成过程包括以下步骤：
1、对甲苯磺酰甲基甲酰胺的合成
(1)在带有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的500mL四口瓶中依次投放92.1g质量分数为97％的对甲苯亚磺酸钠、75.2g多聚甲醛、113.1g甲酰胺，搅拌下滴加157.2g质量分数为88％的甲酸；
(2)滴加完毕后，升温至90℃，保温反应2h，然后冷却反应液至50℃以下，加入冷水100mL，搅拌，冰盐浴冷却至0℃以下；
(3)过滤，滤饼用20mL冷水淋洗，真空干燥得白色晶体。
2、对甲基磺酰甲基异腈的合成
(1)依次投放42.8g对甲苯磺酰甲基甲酰胺、300mL二氯甲烷、71.2g三乙胺1000mL三口瓶中，搅拌溶解，用冰盐浴冷却至-4—-2℃；
(2)向滴液漏斗中滴加21mL三氯氧磷与21mL二氯甲烷的混合溶液，滴加过程中始终控制温度在-4—0℃之间，约2-3h滴完；
(3)滴完后再反应1h，缓慢加入50mL水，继续搅拌30min，静置分层，加入300mL7％的氢氧化钠溶液搅拌调至pH＝14，静置分出三乙胺层，将其干燥后，回收三乙胺可直接用于反应；
(4)分液，有机层用60mL10％的碳酸钠水洗1次，分出有机层用无水硫酸钠干燥，在水浴上先常压，再减压蒸馏回收二氯甲烷，至边缘出现结晶为止，然后缓慢加入内容物体积2.5倍的石油醚，静置30min以上，抽滤，干燥，称重得40.6g的淡黄棕色晶体。
3、2-氟-4-甲基苯磺酰甲基异腈的合成方法
(1)在氮气的保护下，将35.2g的对甲基磺酰甲基异腈、30mL的氢氟酸水溶液和0.23gNi-Co放入到反应釜中，经搅拌溶解2-3h后，用冰盐浴冷却至5℃以下；(2)分液，有机层用100mL水洗涤1次，以无水硫酸钠干燥，抽滤，称重，并计算产率和检测其纯度。
具体实施方案
本发明涉及的一种2-氟-4-甲基苯磺酰甲基异腈的合成过程包括以下步骤：
在带有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的500mL四口瓶中依次投放92.1g质量分数为97％的对甲苯亚磺酸钠、75.2g多聚甲醛、113.1g甲酰胺，搅拌下滴加157.2g质量分数为88％的甲酸；滴加完毕后，升温至90℃，保温反应2h，然后冷却反应液至50℃以下，加入冷水100mL，搅拌，冰盐浴冷却至0℃以下；过滤，滤饼用20mL冷水淋洗，真空干燥得白色晶体。在带有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的500mL四口瓶中依次投放42.8g对甲苯磺酰甲基甲酰胺、300mL二氯甲烷、71.2g三乙胺依次放入1000mL三口瓶中，搅拌溶解，用冰盐浴冷却至-4—-2℃；向滴液漏斗中滴加21mL三氯氧磷与21mL二氯甲烷的混合溶液，滴加过程中始终控制温度在-4—0℃之间，约2-3h滴完；滴完后再反应1h，缓慢加入50mL水，继续搅拌30min，静置分层，加入300mL7％的氢氧化钠溶液搅拌调至pH＝14，静置分出三乙胺层，将其干燥后，回收三乙胺可直接用于反应；分液，有机层用60mL10％的碳酸钠水洗1次，分出有机层用无水硫酸钠干燥，在水浴上先常压，再减压蒸馏回收二氯甲烷，至边缘出现结晶为止，然后缓慢加入内容物体积2.5倍的石油醚，静置30min以上，抽滤，干燥，称重得40.6g的淡黄棕色晶体。在氮气的保护下，将35.2g的对甲基磺酰甲基异腈、30mL的氢氟酸水溶液和0.23gNi-Co放入到反应釜中，经搅拌溶解2-3h后，用冰盐浴冷却至5℃以下；分液，有机层用100mL水洗涤1次，以无水硫酸钠干燥，抽滤，称重，计算其产率以及纯度。
实例1
在带有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的500mL四口瓶中依次投放92.1g质量分数为97％的对甲苯亚磺酸钠、75.2g多聚甲醛、113.1g甲酰胺，搅拌下滴加157.2g质量分数为88％的甲酸；滴加完毕后，升温至90℃，保温反应2h，然后冷却反应液至50℃以下，加入冷水100mL，搅拌，冰盐浴冷却至0℃以下；过滤，滤饼用20mL冷水淋洗，真空干燥得白色晶体。在带有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的500mL四口瓶中依次投放42.8g对甲苯磺酰甲基甲酰胺、300mL二氯甲烷、71.2g三乙胺依次放入1000mL三口瓶中，搅拌溶解，用冰盐浴冷却至-4℃；向滴液漏斗中滴加21mL三氯氧磷与21mL二氯甲烷的混合溶液，滴加过程中始终控制温度在-4℃之间，约2h滴完；滴完后再反应1h，缓慢加入50mL水，继续搅拌30min，静置分层，加入300mL7％的氢氧化钠溶液搅拌调至pH＝14，静置分出三乙胺层，将其干燥后，回收三乙胺可直接用于反应；分液，有机层用60mL10％的碳酸钠水洗1次，分出有机层用无水硫酸钠干燥，在水浴上先常压，再减压蒸馏回收二氯甲烷，至边缘出现结晶为止，然后缓慢加入内容物体积2.5倍的石油醚，静置30min以上，抽滤，干燥，称重得40.6g的淡黄棕色晶体。在氮气的保护下，将35.2g的对甲基磺酰甲基异腈、30mL的氢氟酸水溶液和0.23gNi-Co放入到反应釜中，经搅拌溶解2-3h后，用冰盐浴冷却至5℃以下；分液，有机层用100mL水洗涤1次，以无水硫酸钠干燥，抽滤，称重，产率达92％以上，纯度为99.8％。
实例2
在带有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的500mL四口瓶中依次投放92.1g质量分数为97％的对甲苯亚磺酸钠、75.2g多聚甲醛、113.1g甲酰胺，搅拌下滴加157.2g质量分数为88％的甲酸；滴加完毕后，升温至90℃，保温反应2h，然后冷却反应液至50℃以下，加入冷水100mL，搅拌，冰盐浴冷却至0℃以下；过滤，滤饼用20mL冷水淋洗，真空干燥得白色晶体。在带有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的500mL四口瓶中依次投放42.8g对甲苯磺酰甲基甲酰胺、300mL二氯甲烷、71.2g三乙胺依次放入1000mL三口瓶中，搅拌溶解，用冰盐浴冷却至-3℃；向滴液漏斗中滴加21mL三氯氧磷与21mL二氯甲烷的混合溶液，滴加过程中始终控制温度在-2℃之间，约2.5h滴完；滴完后再反应1h，缓慢加入50mL水，继续搅拌30min，静置分层，加入300mL7％的氢氧化钠溶液搅拌调至pH＝14，静置分出三乙胺层，将其干燥后，回收三乙胺可直接用于反应；分液，有机层用60mL10％的碳酸钠水洗1次，分出有机层用无水硫酸钠干燥，在水浴上先常压，再减压蒸馏回收二氯甲烷，至边缘出现结晶为止，然后缓慢加入内容物体积2.5倍的石油醚，静置30min以上，抽滤，干燥，称重得40.6g的淡黄棕色晶体。在氮气的保护下，将35.2g的对甲基磺酰甲基异腈、30mL的氢氟酸水溶液和0.23gNi-Co放入到反应釜中，经搅拌溶解2.5h后，用冰盐浴冷却至5℃以下；分液，有机层用100mL水洗涤1次，以无水硫酸钠干燥，抽滤，称重，产率达92％以上，纯度为99.8％。
实例3
在带有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的500mL四口瓶中依次投放92.1g质量分数为97％的对甲苯亚磺酸钠、75.2g多聚甲醛、113.1g甲酰胺，搅拌下滴加157.2g质量分数为88％的甲酸；滴加完毕后，升温至90℃，保温反应2h，然后冷却反应液至50℃以下，加入冷水100mL，搅拌，冰盐浴冷却至0℃以下；过滤，滤饼用20mL冷水淋洗，真空干燥得白色晶体。在带有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的500mL四口瓶中依次投放42.8g对甲苯磺酰甲基甲酰胺、300mL二氯甲烷、71.2g三乙胺依次放入1000mL三口瓶中，搅拌溶解，用冰盐浴冷却至-2℃；向滴液漏斗中滴加21mL三氯氧磷与21mL二氯甲烷的混合溶液，滴加过程中始终控制温度在0℃之间，月3h滴完；滴完后再反应1h，缓慢加入50mL水，继续搅拌30min，静置分层，加入300mL7％的氢氧化钠溶液搅拌调至pH＝14，静置分出三乙胺层，将其干燥后，回收三乙胺可直接用于反应；分液，有机层用60mL10％的碳酸钠水洗1次，分出有机层用无水硫酸钠干燥，在水浴上先常压，再减压蒸馏回收二氯甲烷，至边缘出现结晶为止，然后缓慢加入内容物体积2.5倍的石油醚，静置30min以上，抽滤，干燥，称重得40.6g的淡黄棕色晶体。在氮气的保护下，将35.2g的对甲基磺酰甲基异腈、30mL的氢氟酸水溶液和0.23gNi-Co放入到反应釜中，经搅拌溶解3h后，用冰盐浴冷却至5℃以下；分液，有机层用100mL水洗涤1次，以无水硫酸钠干燥，抽滤，称重，产率达92％以上，纯度为99.8％。
Claims (1)
1.一种2-氟-4-甲基苯磺酰甲基异腈的合成方法，其特征在于具体合成步骤为:
(1)在带有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的500mL四口瓶中依次投放92.1g质量分数为97％的对甲苯亚磺酸钠、75.2g多聚甲醛、113.1g甲酰胺，搅拌下滴加157.2g质量分数为88％的甲酸；
(2)滴加完毕后，升温至90℃，保温反应2h，然后冷却反应液至50℃以下，加入冷水100mL，搅拌，冰盐浴冷却至0℃以下；
(3)过滤，滤饼用20mL冷水淋洗，真空干燥得白色晶体；
(4)称取42.8g上述真空干燥得到的白色晶体、300mL二氯甲烷、71.2g三乙胺依次放入1000mL三口瓶中，搅拌溶解，用冰盐浴冷却至-4—-2℃；
(5)向滴液漏斗中滴加21mL三氯氧磷与21mL二氯甲烷的混合溶液，滴加过程中始终控制温度在-4—0℃之间，约2-3h滴完；
(6)滴完后再反应1h，缓慢加入50mL水，继续搅拌30min，静置分层，加入300mL7％的氢氧化钠溶液搅拌调至pH＝14，静置分出三乙胺层，将其干燥后，回收三乙胺可直接用于反应；
(7)分液，有机层用60mL10％的碳酸钠水洗1次，分出有机层用无水硫酸钠干燥，在水浴上先常压，再减压蒸馏回收二氯甲烷，至边缘出现结晶为止，然后缓慢加入内容物体积2.5倍的石油醚，静置30min以上，抽滤，干燥，称重得40.6g的淡黄棕色晶体；
(8)在氮气的保护下，将35.2g上述得到的淡黄棕色晶体、30mL的氢氟酸水溶液和0.23gNi-Co放入到反应釜中，经搅拌溶解2-3h后，用冰盐浴冷却至5℃以下；
(9)分液，有机层用100mL水洗涤1次，以无水硫酸钠干燥，抽滤，称重，并计算产率和检测其纯度。
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