PL176389B1 - Nowe pochodne ksantyny i środek leczniczy zwłaszcza o działaniu adenozynoantagonistycznym - Google Patents

Abstract

1 Nowe pochodne ksantyny o wzorze ogólnym i , w którym R 1 i R2 równoczesnie wykazuja rózne znaczenia i sa okreslone nastepujaco. R 1 oznacza allil lub propyl, R2 oznacza rodnik C 1-C5-alkilowy, który jest podstawiony przez -CN, -OH, -OMe, -NH2, -NHMe, -NH-cyklopentyl, -NMe2, -NHCOMe, -OCOMe, -COOH, -COOMe, -CONH, -CONHMe, -CONHbenzyl. przy czym reszta benzylowa moze byc j edno-, dwu- albo trzykrotnie podstawiona grupa -OMe dalej je st podstawiony przez -CON(Me)2, -S-CH2CH3, -SO2- CH2-CH3, -S-CH2CH2OH, -SO2-CH2CH2OH, -S-CH2 CH2 OCO- Me, -SO2 -CH2-CH2 -OCOMe, cykloheksyl, cyklopentyl, =O lub =NOH, R2 oznacza dalej fenylo-C1-C3-alkilen-, przy czym pierscien fenylowy jest oodstawiony przez -CN, -OH, Cl, -NO2, -COOH, -COOMe, -CONH2, -OCOMe, -OMe, -SO2NH2. -SO2NHMe, -SO2 N(Me)2. -NH2, -NHMe, -NMe2, -CH2NH2, - CH2 NHSO2 Me, -OCH2COOH, -OCH2 COOMe, -OCH2 COOEt. - OCH2CONH2, -OCH2 CONHM e, -OCH2 CON(Me)2, -OCH2CH2OH. -OCH2CH2 OCOMe, albo -CO(morfolino), R 2 d alej o zn a cza rod n ik o wzorze A-CH2-CH2-, A- CH2CH2CH2-. A-COCH2CH2-, A-CO - CH2CH2CH2-, A- CONHCH2CH2-, A-CONH-CH2CH2CH2- albo A-CH2CH2-O-CH2CH2-, przy czym A oznacza reszte pirydylowa albo heterocykliczna wybrana sposród piperydylu. pirolidynylu, piperazynylu, morfolinylu, timorfolinylu, i który ewentualnie Jest podstawiony przez metyl. -COMe. -OH, -SO 2 Me, = 0 , 1, 3- dioksanolan, R3 oznacza cyklopropyl lub cyklopentyl, R4 oznacza wodór albo benzyl, ewentualnie w postaci ich racematów, enancjomerów, dla- stereoizomerów oraz ich mieszanin Ja k równiez ewentualnie ich farmakologicznie dopuszczalnych soli Wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne ksantyny i środek leczniczy zawierający nowe pochodne ksantyny. Związki te wykazują właściwości adenozynoantagonistyczne.

Nowe związki odpowiadają wzorowi ogólnemu 1, w którym Rj i R2 równocześnie wykazują różne znaczenia i są określone następująco:

Rj oznacza allil lub propyl,

R2 oznacza rodnik Ci-C5-alkilowy, który jest podstawiony przez -CN, -OH, -OMe, -NH2, -NHMe, -NHcyklopentyl, -NMe2, -NHCOMe, -OCOMe, -COOH, -COOMe, -CONH2, -CONHMe, -CONHbenzyl, przy czym reszta benzylowa może być jedno-, dwu- albo trzykrotnie podstawiona grupą -OMe dalej jest podstawiony przez -CON(Me)2, -S-CH2CH3, -SO2-CH2-CH3,

-S-CH2CH2OH, -SO2-CH2CH2OH, -S-CH2CH2OCOMe, -SO2-CH2-CH2-OCOMe, cykloheksyl, cyklopentyl, =O lub =NOH, R2 oznacza dalej fenylo-Ci-C3-alkilen-, przy czym pierścień fenylowy jest podstawiony przez -CN, -OH, Cl, -NO2, -COOH, -COOMe, -CONH2, -OCOMe, -OMe, -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2N(Me)2, -NH2, -NHMe, -NMe2, -CH2NH2, -CH2NHSO2Me, -OCH2COOH, -OCH2COOMe, -OCH2COOEt, -OCH2CONH2, -OCH2CONHMe, -OCH2CON(Me)2, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OCOMe, albo -CO(morfolino),

R2 dalej oznacza rodnik o wzorze A-CH2-CH2-, A-CH2CH2CH2-, A-COCH2CH2-, A-CO-CH2CH2CH2-, A-CONHCH2CH2-, A-CONH-CH2CH2CH2- albo

A-CH2CH2-O-CH2CH2-, przy czym A oznacza resztę pirydylową albo heterocykliczną wybraną spośród piperydylu, pirolidynylu, piperazynylu, morfolinylu, timorfolinylu, i która ewentualnie jest podstawiona przez metyl, -COMe, -OH, -SO2Me, =O, 1,3-dioksanolan,

R3 oznacza cyklopropyl lub cyklopentyl,

R4 oznacza wodór albo benzyl, ewentualnie w postaci ich racematów, enancjomerów, diastereoizomerów oraz ich mieszanin jak również ewentualnie ich farmakologicznie dopuszczalnych soli.

Korzystne są związki o wzorze ogólnym 1, w którym

Ri oznacza allil albo propyl,

R2 oznacza rodnik

-CH2CH2CH2CN, -CH2CH2CH2CH2CH2CN, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3,

-CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, CH2CH2CH2CH2OH,

-CH2CH2CH(OH)CH3, -CH2CH(OH)CH2OH,

-CH2CH2OCOCH3, -CH2CH2CH2OCOCH3,

-CH2CH2COOH, -CH2CH2COOCH3, -CH2CH2CONH2,

-CH2CH2CONHCH3, -CH2CH₂CH₂CONH2, -CH2CH2COCH3, -CH2CH=NOH,

-CHzCHiCHzCHaNHz, CH₂CH2N^COCH3,

-CH2-S-Et, -CH2-S-CH2CH2-OH, -CH2CH2-S-EE

CH2CH2SO2CH2CH2OCOCH3,

CH2CH2SO2CH2CH2OH, rodnik o wzorze 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64(=91), 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 86a, 87, 88, 89,

R3 oznacza cyklopropyl, cyklopentyl,

R4 oznacza wodór lub benzyl ewentualnie w postaci ich racematów, enancjomerów, diastereoizomerów oraz ich mieszanin, jak również ewentualnie ich farmakologicznie dopuszczalnych soli.

Szczególnie korzystnymi związkami o wzorze 1 są związki, w których

R1 oznacza propyl,

R2 oznacza rodnik

-CH2CH2CH2CN, -CH2CH2CH2CH2CH2CN, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3,

-CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, CH2CH2CH2CH2OH,

-CH2CH2CH(OH)CH3, -CH2CH(OH)CH2OH,

-CH2CH2OCOCH3, -CH2CH2CH2OCOCH3,

-CH2CH2COOH, -CH2CH2COOCH3, -CH2CH2CONH2,

-CH2CH2CONHCH3, -CH2CH2CH2CONH2, -CH2CC2COCH3, -CH2CH=NOH,

176 389

-CH2CH2CH2CH2NH2, CH2CH2NHCOCH3,

-CH2-S-Et, -CH2-S-CH2CH2-OH, -CH2CH2-S-Et,

-CH2CH2SO2CH2CH2OCOCH3, -CH2CH2SO2CH2CH2OH, rodnik o wzorze 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64(=91), 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 86a, 87, 88, 89,

R3 oznacza cyklopentyl,

R4 oznacza wodór lub benzyl ewentualnie w postaci ich racematów, enancjomerów, diastereoizomerów i ich mieszanin oraz ewentualnie ich farmakologicznie dopuszczalnych soli.

Szczególnie korzystnymi związkami są związki o wzorze 1, w którym

R1 oznacza propyl

R2 oznacza rodnik

-CH2CH2CH2CN, -CH2CH2CH2OCH3, CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH,

-CH2CH₂CH(OH)CH3, -CH2CH2OCOCH3, -CH2CH2CH2OCOCH3,

-CH2CH2COOCH3, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2CH2CONH2, -CH₂CH=NOH,

-CH2-S-CH2CH2-OH, -CH2CH2SO2CH2CH2OH, rodnik o wzorze 25, 26, 27, 28, 44,48, 52, 55,

R3 oznacza cyklopentyl,

R4 oznacza wodór ewentualnie w postaci ich racematów, enancjomerów, diastereoizomerów i ich mieszanin oraz ewentualnie ich farmakologicznie dopuszczalnych soli.

Szczególnie korzystnym rodnikiem R3 jest cyklopentyl, zwłaszcza w połączeniu z Ri= propyl i R4= wodór w związkach o wzorze ogólnym 1a, w którym R2 ma wyżej podane znaczenia.

Między innymi korzystne są związki o wzorze ogólnym 1 lub 1a, w których

R2 oznacza nierozgałęziony rodnik C2-Cs-alkilowy, który jest podstawiony przez -CN, -OH, -COOH, -COOCH3, -OCOCH3, -COONH2, -COONHMe, -COON(Me)2, =NOH, -NH2, -NHMe, -NMe2.

Szczególnie korzystnymi rodnikami R2 we wzorach 1 i 1a są następujące rodniki:

-CH2CH2CH2CN, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CN, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3,

-CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH₂CH₂CH(OH)CH3,

-CH2CH2OCOCH3, -CH2CH2CH2OCOCH3, -CH2CH2COOH,

-CH2CH2COOCH3, -CH2CH2CONH2, -CH2CH2CONHCH3, rodniki o wzorze 18,19,20, 21, -CH2CH2NHCOCH3, -CH2CH=NOH, -CH2CH2COCH3, -CH2CH2CH2CH2NH2, rodniki o wzorach 22-44, przy czym związki o wzorach ogólnych 1 i 1a występują w postaci ich racematów, enancjomerów, diastereoizomerów i ich mieszanin oraz w postaci ich farmakologicznie dopuszczalnych soli.

Szczególnie dobrze rozpuszczają się w wodzie związki o wzorze 1 albo 1a, w których rodnik R2 oznacza -CH2CH2COOH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, rodnik o wzorze 43, 19, 27,22,26,20,3142,39, -CH₂CH₂SO2CH₂CH^^H, -CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH2CHOHCH3 albo rodnik o wzorze 44.

Chociaż mniej dobrze rozpuszczalne w wodzie, korzystne są na podstawie swych farmakologicznych właściwości związki o wzorze 1a, w których R2 oznacza następujące rodniki, a mianowicie o wzorach 45-59.

Szczególnie korzystne są rodniki o wzorze 48, 60, 61, 57, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70,71 i 72.

Korzystne są poza tym związki o wzorze ogólnym 1a, w którym

R3 oznacza cyklopentyl, a

R2 oznacza CH2CH2OH, CH2CH2OCOCH3, (CH2)3OCOCH3, (CH2)3OCH3, (CH2)3CONH2, CH2CH=NOH, (CH2)3CN, CH2CH2SCH2CH3, CH2CH2SCH2CH2OH, CH2CH2SO2CH2CH2OH, CH2CH2SO2CH2CH2OCOCH3,

R2 oznacza dalej A-(CH2)2- albo A-(CH2)3-, przy czym A oznacza, zwłaszcza pirydynę, morfolinę, tiomorfolinę, piperydynę, a całkiem szczególnie korzystne są następujące rodniki R2

176 389 o wzorze 28, CH2CH2SCH2CH2OH, CH2CH2SO2CH2CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OCH3, o wzorze 44 i 79, CH2CH2CH2CONH2, CH2CH=NOH i wzorze 80.

Szczególnie ciekawe są następujące pochodne ksantyny:

l-propylo-3-(2-(pirydyn-4-ylo)etylo)-8-cyklopentylo-7H-puryno-2,6-dion, l-propylo-3-(2-(2-hydroksyetylo)-tioetylo)-8-cyklopentylo-7H-puryno-2,6-dion, l-propylo-3-(2-(2-hydroksyetylo)-sulfonyloetylo)-8-cyklopentylo-7H-puryno-2,6-dion, l-propylo-3-(2-hydroksyetylo)-8-cyklopentylo-7H-puryno-2,6-dion, l-propylo-3-(3-metoksypropylo)-8-cyklopentylo-7H-puryno-2,6-dion, l-propylo-3-(3-morfolin-1-ylo-propylo)-8-cyklopentylo-7H-puryno-2,6-dion, l-propylo-3-(3-tetrazol-5-ilo-propylo)-8-cyklopentylo-7H-puryno-2,6-dion, l-propylo-3-(3-aminokarbonylo)propylo)-8-cyklopentylo-7H-puryno-2,6-dion, l-propylo-3-(hydroksyiminoetylo)-8-cyklopentylo-7H-puryno-2,6-dion, l-propylo-3-(3-pirydyn-3-ylo-propylo)-8-cyklopentylo-7H-puryno-2,6-dion.

Jako grupy alkilowe, również o ile są one składnikiem innych rodników, rozumie się rozgałęzione i nierozgałęzione grupy alkilowe o 1-5 atomach węgla, korzystnie o 1-4 atomach węgla, na przykład metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, izopentyl.

Jako chlorowiec określa się na ogół fluor, chlor, brom lub jod.

=O oznacza atom tlenu przyłączony przez podwójne wiązanie.

Wynalazek dotyczy również środka leczniczego, zwłaszcza o działaniu adenozynoantagonistycznym, zawierającego substancje pomocnicze i/lub nośniki oraz substancje czynne.

Środek leczniczy według wynalazku charakteryzuje się tym, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jeden związek o wzorze 1, w którym R1, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenia, albo ich fizjologicznie tolerowane sole addycyjne z kwasami.

Pochodne ksantyny o wysokim powinowactwie do adenozyny A1 przyspieszają neurotransmisję w mózgu i mogą być uważane na przykład jako czynnościowe cholinomimetyki.

Tego rodzaju substancje mają duże znaczenie dla symptomatycznej terapii zwyrodniających schorzeń ośrodkowego układu nerwowego, jak np. otępienie starcze i choroba Alzheimera.

Wysokie powinowactwo receptorowe powinno pozwolić na leczenie niskimi dawkami, tak że prawie nie trzeba liczyć się z działaniami ubocznymi, których nie tłumaczy się blokadą adenozynoreceptorów. Przez ich zastosowanie jako leki gerontopsychotropowe i środki nootropowe możnaby opisane czynniki adenozynoantygonistyczne wykorzystać do leczenia schorzeń serca i układu krążenia oraz przy leczeniu schorzeń dróg oddechowych, zwłaszcza dychawicy oskrzelowej. Poza tym ksantyny o wzorze ogólnym 1 wykazują właściwości moczopędne, a zatem są ciekawe do leczenia schorzeń nerek oraz, z powodu zwiększonego wydzielania moczu, również do leczenia nadciśnienia tętniczego.

Dalszymi możliwymi wskazaniami są zwyrodniające schorzenia, jak np. organiczny syndrom mózgowy, choroba Parkinsona, depresja, urazowe uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego, poudarowy deficyt neurologiczny (post stroke neurological deficit), oddechowa depresja (intoxication, post op), niemowlęcy uraz mózgu, nadaktywność dysleksji. Związki o wzorze ogólnym 1, w którym R3 wykazuje ewentualnie podstawiony rodnik fenylowinylenowy, proponowane są do leczenia choroby Parkinsona.

Pęcherzykowe zwłóknienie, znane również jako mukowiscydoza, jest znacznym zaburzeniem przemiany materii wywołanym przez genetyczną wadę określonego chromozomu. Tylko nosiciele homozygotycznych cech ulegają zachorowaniu. Genetyczna wada prowadzi do zaburzenia czynności gruczołów zewnątrzwydzielniczych. Przez powiększoną produkcję i podwyższoną lepkość wydzieliny śluzowych gruczołów w oskrzelach może dojść do ciężkich komplikacji w obszarze dróg oddechowych. Pierwsze badania wykazały, że czynniki antygonistyczne A1 podnoszą odpływ jonów chlorkowych, np. w przypadku komórek CF PAC. Komórki pochodzą z linii komórek gruczolakoraka trzustkowego, którą wyodrębniono od pacjentów chorych na pęcherzykowe zwłóknienie (CF). Działanie można było blokować przez agonistów, jak np. 2-chloroadenozynę. W ciekawy sposób zaobserwowano zwiększenie odpływu tylko w

176 389 przypadku takich komórek, które pochodziły od chorych pacjentów albo które wykazują odpowiednią wadę genetyczną.

Wychodząc z tych stwierdzeń można oczekiwać, że w przypadku pacjentów, którzy są chorzy na pęcherzykowe zwłóknienie (mukowiscydozę), związki według wynalazku będą regulować zakłóconą gospodarkę elektrolitową komórek i będą łagodzić objawy schorzenia.

Adenozynoantagonistów można stosować do leczenia schorzeń płuc, zwłaszcza astmy, alergicznych schorzeń płuc oraz przewlekle zaporowych schorzeń płuc. Należy oczekiwać, że związki według wynalazku na podstawie swej wysokiej siły działania odpowiednie są również do inhalacyjnego leczenia schorzeń płuc.

Szczególnie ciekawe jest także połączenie związków według wynalazku o wzorze ogólnym 1, zwłaszcza szczególnie wymienionych związków, z substancjami działającymi cholinomimetycznie, jak np. 3-(2-propynyloksy)-1-azabicyklo/2,2,2/oktanem (Wal 801) do leczenia zwyrodniających schorzeń wieku starczego.

Wartości wiązania receptorów oznaczono analogicznie do pracy Ensinger’a i współpracowników w Cloning and functional characterisation of human Ai adenosine Receptor Biochemical and Biophysical Communications, tom 187, nr 2, 919-925, 1992.

Działanie na spowodowane przez adenożyno-agonistów hamowanie ruchowej aktywności u myszy: adenozyno-antagonizm

Podskórne podanie adenożyno-agonistów może indukować u myszy ruchowe hamowanie w godzinie następującej po zastosowaniu. Bada się, jak testowana substancja wpływa na to zmniejszoną ruchliwość.

Pomiary dla tego doświadczenia obejmują liczbę przerw strumieni światła w komorach czynności ruchowej. Za pomocą komputera odbywa się rejestrowanie rozpoczynające się bezpośrednio po podaniu substancji. Ocenia się tylko przez pierwszą godzinę po podaniu, ponieważ działanie adenożyno-agonistów występuje w tym czasie.

Obok myszy, które otrzymują zarówno adenożyno-agonistów jak też testowaną substancję, bada się po jednej grupie z placebo (roztwór tylozy i NaCl), jednej grupie z dawką adenozynoagonisty i roztworu tylozy orazjednej grupie z najwyższą dawką testowanej substancji i roztworu NaCl. Poszczególne zwierzęta wszystkich grup traktowanych testowano w oddzielnych komorach pomiarowych w tym samym czasie.

Tabela la

Przykłady według tabeli 1	Ki [nmolń] A1	Ruchliwość [mg/kg]
1	2	3
I	7,5	3,0
IV	8,0	0,6
V	46,7	0,6
VI	66,8	0,6
VII	2,7
VIII	3,5	10,0
X	3,1	10,0
XI	4,0	0,6
XIV	36,4	2,5
XV	6,4	0,6
XVII	3,8	0,6
XIX	11,5	0,6
XXIV	1,7

176 389 cd. tabeli 1a

1	2	3
XXVIII	29,3
XXXI	9,1	10,0
XLVII	2,1	2,5
LII	5,0	0,6
LIX	2,0	0,6
LX	3,8	0,6
LXVIII	32,6	2,5
LXX	6,2	0,6

Związki według wynalazku można wytwarzać w zasadzie przez analogię do znanych sposobów, jak to jest przedstawione na schematach syntez 1, 2 i 3. Specjalista zna dostatecznie syntezę ksantyn, ale w poniższej części doświadczalnej synteza ta jest szczegółowo jeszcze raz objaśniona za pomocą ważnych związków kluczowych.

Charakterystyczną cechą syntezy przedstawionej na schemacie syntezy 1 jest to, że rodnik R2' został wprowadzony już na etapie diaminouracylu o wzorze 3. Rodnik Ro'jest funkcyjnym rodnikiem wybranym z grupy określeń R2 z tym, że rodnik R2' nie zakłóca syntezy ksantyny i przed albo po odszczepieniu grupy zabezpieczającej R4, korzystnie benzylu (wzór 8) może być przekształcony w żądany rodnik R2 wzoru ogólnego 1. Korzystnym rodnikiem R2' jest na przykład grupa metoksybenzylowa. Przez aminoacylowanie i następne zamknięcie pierścienia do ksantyny następuje wprowadzenie rodnika R3. Aby nastąpiło celowe alkilowanie w pozycji 1, należy zabezpieczyć pozycję 7, np. grupą benzylową. Alkilowania prowadzi się przez reakcję ze związkiem R4-Z, przy czym R4 oznacza benzyl albo metyl, a Z oznacza łatwo odszczepialną grupę, np. chlorowiec, mesyl albo tosyl. W przypadku, gdy w związku końcowym o wzorze ogólnym 1 R4 oznacza grupę metylową, ksantyna o wzorze 5 zostaje już na tym etapie nieodwracalnie zmetylowana.

Do zabezpieczonej ksantyny o wzorze 6 wprowadza się teraz rodnik R1 przez N-alkilowanie. Następnie przez odszczepienie grupy zabezpieczającej w pozycji 7 może nastąpić przeprowadzenie rodnika R4 w wodór. O ile rodnik R2' jeszcze nie wykazuje pożądanego znaczenia R2 związku końcowego o wzorze 1, można teraz R2' przeprowadzić w R2 (wzór 7a) i następnie odszczepić grupę zabezpieczającą, jeżeli to jeszcze nie nastąpiło. Przykłady do tego opisane są w ogólnej instrukcji postępowania w punktach 12 i 14 do 23. Związki o wzorach ogólnych 2 i 3 są ważnymi związkami pośrednimi. Nieoczekiwanie okazało się, że grupę p-metoksybenzylową albo grupę di- lub trimetoksybenzylową w pozycji 3 ksantyny o wzorze 9 można selektywnie odszczepić przy utrzymaniu benzylowej grupy zabezpieczającej w pozycji 7. To otwiera nowe dojście do pochodnych ksantyny o wzorze ogólnym 1. Przez alkilowanie ksantyn o wzorze ogólnym 10 związkiem R2^ZX, w którym X oznacza chlorowiec, OH, mesyl albo tosyl, odszczepienie benzylowej grupy zabezpieczającej i ewentualnie przeprowadzenie rodnika R2' w R2 można w prosty sposób wytworzyć związki o wzorze ogólnym 1.

A zatem synteza ksantyn polega na prostym, ogólnie dającym się stosować sposobie wytwarzania podstawionych w pozycji 1 i 3 pochodnych ksantyny, w których R1 i R2 mogą oznaczać dowolne rodniki, o ile mogą one być wprowadzane przez reakcję elektrofilową.

Związki o wzorze ogólnym 10, w którym R4 oznacza benzyl, można wytwarzać w prosty sposób przez kwaśną hydrolizę, np. ze związku o wzorze 9, w którym R4 oznacza benzyl, a R2 oznacza p-metoksybenzyl.

Niżej podane są ogólne przepisy postępowania w celu wytworzenia związków według wynalazku.

1. Monopodstawione moczniki

W roztworze złożonym z 18,3 ml (0,34 mola) stężonego H2SO4 i 1000 ml destylowanej wody rozpuszcza się 0,69 mola aminy. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 85°C, dodaje się

176 389

55,8 g (0,69 mola) KOCN i w tej temperaturze miesza aż do zakończenia reakcji (30 - 90 minut). Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się etanolem, ochładza do temperatury pokojowej i sączy. Przesącz zatęża się i stałą pozostałość suszy w suszarce szafkowej.

Według tego przepisu wytworzono między innymi następujące monopodstawione moczniki:

a) p-metoksybenzylomocznik, 85,5% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 156 - 158°C

b) 2-(p-metoksyfenylo)-etylomocznik, 91,4% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 127°C

c) 3-(p-metoksyfenylo)-propylomocznik, 91,8% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 170 - 173°C

d) 2-metoksyetylomocznik, 97,3% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 72°C

e) 3-metoksypropylomocznik, 92,2% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 79 - 81°C

f) 2-(p-chłorofenylo)-etylomocznik, 73,2% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 150- 151°C

g) 2-(p-bromofenylo)-etylomocznik, 92,3% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 183 - 184°C

h) 3-(p-chlorofenylo)-propylomocznik, 82,4% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 146 - 150°C

2. Pods^iawiane cyjanoacetylomoczniki

220 ml bezwodnika octowego miesza się z 57,6 g (0,68 mola) kwasu cyjanooctowego i 0,62 mola monopodstawionego mocznika (wytworzony według przepisu 1.). Całość ogrzewa się do temperatury 75 - 80°C i miesza w tej temperaturze aż do zakończenia reakcji (30 - 90 minut). Potem ochładza się, rozcieńcza eterem, sączy pod zmniejszonym ciśnieniem i krystaliczny produkt przemywa eterem.

Według tego przepisu wytworzono między innymi następujące cyjanoacetylomoczniki:

a) N-(p-metoksybenzylo)-N'-cyjanoacetylomocznik, 81,3% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 185°C

b) N-(2-(p-metoksyfenylo)-etylo)-N'-cyjanoacetylomocznik, 69% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 142 - 151°C

c) N-(3-(p-metoksyfenylo)-propylo)-N'-cyjanoacetylomocznik, 83,7% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 162 - 164°C

d) N-2-metoksyetylo-N'-cyjanoacetylomocznik, 78,9% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia 129 - 132°C

e) N-3-metoksypropylo-N'-cyjanoacetylomocznik, 74,4% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 138 - 140°C

f) N-(2-(p-chlorofenylo)-etylo)-N'-cyjanoacetylomocznik, 59,5% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 192 - 193°C

g) N-(2-(p-bromofenylo)-etylo)-N'-cyjanoacetylomocznik, 80,2% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 192 - 193°C

3.1-podstawione 6-aminouracyle

0,5 mola podstawionego cyjanoacetylomocznika (wytworzony według przepisu 2.) umieszcza się w 1250 ml absolutnego etanolu i ogrzewa do temperatury 50 - 80°C. Wkrapla się roztwór 3,8 g (0,17 mola) sodu w 190 ml absolutnego etanolu i otrzymaną zawiesinę miesza przez 30 minut w temperaturze orosienia. Zestaw rozcieńcza się destylowaną wodą, ochładza, ewentualnie zobojętnia za pomocą HCl i krystaliczny produkt odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem.

Według tego przepisu wytworzono między innymi następujące 1-podstawione 6-aminouracyle:

a) 6-amino-1-(p-metoksybenzylo)-uracyl, 63,3% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 276 - 278°C

b) 6-amino-1-(2-(p-metoksyfenylo)-etylo)-uracyl, 69% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 233 - 236°C

c) 6-amino-1-(3-(p-metoksyfenylo)-propylo)-uracyl, 69,3% wydajności teoretycznej,

d) 6-amino-1-(2-metoksyetylo)-uracyl, 41,6% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 229 - 230°C

176 389

e) 6-amino-1-(3-metoksypropylo)-uracyl, 68,1% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 208 - 210°C

f) 6-amino-1-(2-(p-chlorofenylo)-etylo)-uracyl, 78,1% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 282 - 283°C

g) 6-amino-1 -(2-(p-bromofeny lo)-etyl o)-uracyl, 56,1% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 291 - 292°C

4. 1 -podstawione 6-amino-5-nitrozouracyle

0,005 mola 1-podstawionego 6-aminouracylu (wytworzony według przepisu 3.) przeprowadza się w stan zawiesiny w 12,5 ml destylowanej wody; w przypadku szczególnie trudno rozpuszczalnych związków wyjściowych dodaje się poza tym etanolu. Zestaw ogrzewa się do temperatury 80°C i dodaje roztwór 0,36 g (5,3 mmoli) azotynu sodu w 3 ml destylowanej wody. Następnie dodaje się 0,7 ml lodowatego kwasu octowego i miesza w tej temperaturze 80°C aż do zakończenia reakcji. Mieszaninę reakcyjną ochładza się, fioletowoczerwoną pozostałość odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa destylowaną wodą.

Według tego przepisu wytworzono między innymi następujące 1-podstawione 6-amino5-nitrozouracyle:

a) 6-amino-5-nitrozo-1-(p-metoksybenzylo)-uracyl, 90,6% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 233°C

b) 6-amir)o-5-nitrozo-1-(2-(p-metoksyfenylo)-etylo)-uracyl, 75,8% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 227°C

c) 6-amino-5-nitrozo-1-(3-(p-metoksyfenylo)-propylo)-uracyl, 49,1% wydajności teoretycznej

d) 6-amino-5-nitrozo-1-(2-metoksyetylo)-uracyl, 80% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 222°C

e) 6-amino-5-nitrozo-1-(3-metoksypropylo)-uracyl, 58,5% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 227 - 228°C

f) 6-amino-5-nitrozo-1-(2-(p-chlorofenylo)-etylo)-uracyl, 88,5% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 235 - 236°C

g) 6-amino-5-nitrozo-1-(2-(p-bromofenylo)-etylo)-uracyl, 76,6% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 248°C

5. 1-podstawione 5,6-diaminouracyle

4,5 mmoli 1-pods-awionego n-aońnom-nitiOzouracylu (wytworeonywedług drzepiru 4.i rozpuszcza się w 50 ml stężonego amoniaku; w przypadku szczególnie trudno rozpuszczalnych związków wyjściowych dodaje się etanolu. W temperaturze 30°C wkrapla się roztwór 2,35 g (13,5 mmoli) podsiarczynu sodu w 24 ml destylowanej wody. Miesza się całość w temperaturze pokojowej aż do zakończenia reakcji, po czym krystaliczny produkt odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa destylowaną wodą.

Według tego przepisu wytworzono między innymi następujące ^podstawione 5,6-diaminouracyle:

a) 5,6-diamino-1-(a-metoksybenzylo)-uracyl, 93,2% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 252°C

b) 5,6-diamino-1-(2-(a-metpksyfeny|ρ)-etyly)-uuacyl, 88,5% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 249 - 250°C

c) 5,6-diamino-1-(3-(p-metoksyfenylo)-propylo)-zracyl, 80,5% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 252 - 253°C

d) 5,6-diamino-1-(2-metρksyetylo)-uracyl, 84,4% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 246°C

e) 5,6-diamino-1-(3-metoksypuρaylo)-uracyl, 58,5% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 248°C (rozkład)

f) 1-(2-(-chlorpfenylo)-etylo)-5,6-diaminouracyl, 66,3% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 279 - 280°C

g) l-(2-(p-bIΌmofeeylo)-etylo)-5,6-diaminyuracyl, 79,7% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 273°C (rozkład)

176 389

6. 1-podstawione 6-amino-5-acyloaminouracyle albo 1-podstawione 5-amino-6-acyloaminouracyle

Pozycja acylowania (pozycja 5. albo 6.) jest nieistotna dla następczej reakcji i nie oznaczano jej. Dla uproszczenia w następujących nazwach produktu podano, że acylowano w pozycji 5.

0,46 mola 2-podstawionego 5,6-diaminouracylu (wytworzony według przepisu 5.) razem z 78,2 g (0,64 mola) 4-dimetyloaminopirydyny (DMAP) przeprowadza się w stan zawiesiny w 2400 ml absolutnego dimetyloformamidu (DMF). W temperaturze 0-5°C wkrapla się roztwór 0,55 mola odpowiedniego chlorku kwasowego w 200 ml absolutnego DMF, całość miesza podczas chłodzenia lodem aż do zakończenia reakcji i potem pozostawia do ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatęża się do sucha i pozostałość rozciera z destylowaną wodą. Krystaliczny produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa destylowaną wodą oraz eterem dietylowym.

Według tego przepisu wytworzono między innymi następujące związki

a) 6-ammo-5-cyklopentylokarbonyloamino-i-(p-metoksybenzylo)-uracyl, 88,3% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 262 - 262°C

b) 6-amino-5-cyklopent.ylokarbonyloamino4-(2-(p-metoksyfenylo)-etylo)-uracyl,80,6% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 227 - 222°C

c) 6-amino-5-cyklopentylokarbonyloamino-l-(3-(p-metoksyfenylo)-propylo)-uracyl, 84,8% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 226 - 228°C

d) 6-amino-5-cyklopentylokarbonyloamino-2-(2-metoksyetylo)-uracyl, 84,4% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 209 - 223°C

e) ó-amirio^-cyklopentylokarbonyloamino-HS-metoksypropylcb-uracyl, 84% wydajności teoretycznej

f) 6-amino-5-cyklopentylokarbonyloamino-l-(2-(p-chlorofenylo)-etylo)-uracyl, 66,3% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 258 - 259°C

g) 6-amino-5-cyklopentylokarbonyloamino-i-(2-(p-bromofenylo)-etylo)-uracyl, 68,5% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 245 - 246°C

7. Ksantyny podstawione w pozycji 3 i 8

0,0l· mola 2-podstawionego 6-amino-5-acyloaminouracylu (albo 2-podstawionego 5-amino-6-acyloaminouracylu) (wytworzone według przepisu 6.) przeprowadza się w stan zawiesiny w 20 ml tetrahydrofuranu i dodaje roztwór 2,38 g (0,056 mola) wodzianu wodorotlenku litu w 70 ml destylowanej wody. Całość miesza się aż do zakończenia reakcji w temperaturze 70 80°C, potem zakwasza za pomocą HCl i pozostawia do ochłodzenia. Krystaliczny produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa destylowaną wodą. Jeżeli konieczne przekrystalizowuje się go w celu oczyszczenia z etanolu.

Według tego przepisu wytworzono między innymi następujące w 2. i 8. pozycji podstawione ksantyny:

a) 8-cyklopentylo-3-(2-(p-metoksybenzylo)-ksantyna, 77,8% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 32 2°C

b) 8-cyklopentylo-3-(p-metoksyfenylo)-etylo)-ksantyna, 42,3% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 256 - 258°C

c) 8-cyklopentylo-3-(3-(p-metoksyfenylo)-propylo)-ksantyna, 90,5% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 292 - 293°C

d) 8-cyklopentylo-3-(2-metoksyetylo)-ksantyna, 68,3% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 293 - 294°C

e) 8-cyklopentylo-3-(3-metoksypropylo)-ksantyna, 90,9% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 240 - 247°C

f) 8-cyklopentylo-3-(2-(p-chlorofenylo)-etylo)-ksantyna, 82,3% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 298 - 299°C

g) 8-cyklopentylo-3-(2-(p-bromofenylo)-etylo)-ksantyna, 60,2 % wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 306 - 307°C

176 389

9. Podstawione w pozycji 1, 3 i 8 7-benzyloksantyny

6,5 mmoii p^ocLsUwik)r^t^j w pozycji3 i 8 7-benzyloksimtyny(wytwc)iz,orai według pnepisu8.), 1,0 g (7,15 mmoli) węglanu potasu i 7,15 mmoli halogenku alkilu, alkenylu albo alkinylu miesza się w 56 ml absolutnego DMF aż do całkowitego przereagowania substancji wyjściowej (jeżeli konieczne, dodaje się jeszcze raz węglanu potasu i halogenku alkilu). Mieszaninę reakcyjną zobojętnia się, zatęża, pozostałość rozprowadza w chlorku metylenu i ekstrahuje destylowaną wodą. Fazę organiczną suszy się siarczanem sodu i zatęża do sucha, i pozostałość w razie potrzeby oczyszcza się przez krystalizację albo przez chromatografię.

Według tego przepisu wytworzono między innymi następujące podstawione w pozycji 1, 3 i 8 7-benzyloksantyny:

a) 7-benzylo-8-cyklopentylo-3-(p-metoksybenzylo)-1-propylo-ksantyna, 99% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 110 -111°C

b) 7-benzy]o-8-cyklopentylo-3-(2-(p-metoksyf'enylo)-etylo)-1-pi'opyloksantyna, 77% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 151°C

c) 7-benzylo-8-cyklopentylo-3-(3-(p-metoksyfenylo)-propylo)-1-propyloksantyna, 95,3% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 99 - 101°C

d) 7-benzylo-8-cyklopentylo-3-(2-metoksyeiylo)-1-propyloksantyna, 97,7% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 80 - 81°C

e) 7-berrz,ylo-8-cyklopenty]o-3-(3-ITleίoksypropylo)-1-propyloksantyra, 61,8% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 76 - 80°C

f) 7-beIlzylo-8-cyklopentykc-3-(2-(p-chlorofenylo)-etylo)-1-propyloksartyra, 67,9% wydajności teoretycznej, bezbarwny olej.

Z tak otrzymanych ksantyn przez zmianę podstawników w pozycji 3 wytworzono liczne dalsze pochodne ksantyny opisane wzorem ogólnym 1. W tym celu stosowano wyłącznie metody znane specjaliście.

10. Podstawione w pozycji 1 i 8 7-benzyloksantyny

6,3 mmoli podstawionej w pczycjC 1 i j 7lbenzylo-3-pcmeto0sybenzyloylanCyny (w-'ytW'Orzona według przepisu 9) miesza się z 30 ml kwasu trifluorowctowego i przez 4 dni miesza w temperaturze 60°C w atmosferze gazu ochronnego. Zestaw rozcieńcza się destylowaną wodą, ekstrahuje octanem etylu, suszy połączone fazy organiczne siarczanem sodu i zatęża je do sucha. Pozostałość oczyszcza się przez krystalizację albo chromatografię.

Według tego przepisu wytworzono między innymi następujący tytułowy związek:

a) z 7-benyyio-8-cyklowanryio-3--2-p-motoWsyyenyyioC- - 1propyloksantyny: 7-beyzylo-8-cyklopentylo-1-arwaylwksantynę, 90% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 214°C

11. Wprowadzenie podstawników w pozycję 3 do 7-benzylwksantyn podstawionych w pozycji 1 i 8

Sposób A:

0,5 mmola podstawionej w pozycji 1 i 8 7-benzyloksantyny (wytworzona według przepisu 10.), 75 mg (0,55 mmola) węglanu potasu i 0,55 mmola (ewentualnie podstawionego, jak opisano pod R2) halogenku alkilu, alkenylu albo alkinylu w 3,5 ml absolutnego DMF miesza się aż do zakończenia reakcji, ewentualnie przy ogrzewaniu. Następnie zobojętnia się, zatęża do sucha i pozostałość dzieli między chlorek metylenu i destylowaną wodę. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i zatęża. Pozostałość oczyszcza się ewentualnie przez krystalizację albo chromatografię.

Według tego przepisu wytworzono między innymi następujący związek tytułowy:

a) z 7-benyyio-8-cyklopanryio-llpaopyioksanryny:

7-benzylo-8-cykloaentylo-3-(Z-(p-metoksykarbonylofenylw)-etylo)-1-aropylwksaytynę, 67% wydajności teoretycznej, ciągliwy olej

Sposób B:

Do roztworu 0,56 g (2,1 mmoli) trifenylofosfiny w 3,5 ml absolutnego tetrahydrofuranu (THF) dodaje się kolejno 0,37 g (2,1 mmoli) diestru etylowego kwasu azwdikarbwksy]owegw (DEAD) i 1,4 mmoli podstawionej w pozycji 1 i 8 7-benzyloksantyny (wytworzona według przepisu 10.) i mieszaninę ochładza do temperatury 5°C. W tej temperaturze wkrapla się 1,4 mmoli

176 389 (ewentualnie podstawionego, jak opisano pod R2) alkoholu alkilowego, alkenylowego albo alkinylowego i całość miesza w temperaturze pokojowej aż do całkowitego przereagowania substancji wyjściowej. Zatęża się do sucha i pozostałość oczyszcza przez krystalizację albo chromatografię.

Według tego przepisu wytworzono między innymi następujące związki tytułowe: z 7-benzylo-8-cyklopentylo- 1-propyloksantyny:

a) 7-benzylo-8-cyklopropylo-1-propylo-3-(2-(2-pirydylo)-etylo)-ksantynę, 87% wydajności teoretycznej, bezbarwny olej

b) 7-benzylo-8-cyklopentylo-1-propylo-3-(3-(3-pirydylo)-propylo)-ksantynę

c) 7-benzylo-3-(2-(p-cyjanofenylo)-etylo)-8-cyklopentylo-1-propyloksantynę, 29,7% wydajności teoretycznej, bezbarwny olej

Według sposobów 11 A) i 11 B) wprowadzono liczne z opisanych we wzorze ogólnym podstawników R2 wprost albo w postaci odpowiednich prekursorów, które znanymi metodami przekształcono w pożądany rodnik R2.

12. Hydroliza eterów metylowych

Przepis A:

0,5 mmola pochodnej metyloeterowej rozpuszcza się w 5 ml absolutnego acetonitrylu. Dodaje się 300 mg (40 mmoli) jodku sodu i potem 0,39 ml (3,0 mmole) chlorotrimetylosilanu i zawiesinę miesza się w temperaturze pokojowej albo w temperaturze orosienia aż do zakończenia reakcji. Zestaw ochładza się do temperatury pokojowej, dodaje doń destylowanej wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Połączone fazy organiczne przemywa się roztworem tiosiarczanu sodu, suszy nad siarczanem sodu i zatęża do sucha. Produkt, jeżeli konieczne, oczyszcza się przez krystalizację albo chromatografię.

Według tego przepisu wytworzono między innymi następujące związki tytułowe:

a) 7-benzylo-8-cyklopentylo-3-(3-hydroksypiOpylo)-1-propylo-ksantynę, 78,4% wydajności teoretycznej, żółtawy olej

b) 7-benzylo-8-cyklopentyk)-3-(2-hydroksyetylo)-1-propylok.santynę, 90% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 208-209°C

Przepis B:

4,8 mmoli pochodnej mety loeterowej oozpuszcza się w (50 ml absolutnego chlorkn mety lenu. W temperaturze -20 - +5°C wkrapla się roztwór 0,65 ml (6,5 mmoli) tribromku boru w 7 ml absolutnego chlorku metylenu i miesza w temperaturze pokojowej aż do zakończenia reakcji. Potem mieszaninę reakcyjną przemywa się destylowaną wodą, fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu i zatęża do sucha. Pozostałość oczyszcza się przez krystalizację albo chromatografię.

Według tego przepisu wytworzono między innymi następujące związki tytułowe:

a) 8-kyklophntyld-3-(2~hydroksyetylo)-1-propyldksuctyno, 80,7% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 216°C

b) 8-kyklopentelo-3-(2-(p-hedroksefenylo)-etylo)-1-propyloksantyno 83,5% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 270 - 272°C

c) 7-benzylo-8-keklopentylo-3-(3-(p-hydroksefenylo)-propylo)-1-propeloksantycę, 97,3% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 130 - 132°C

d) 7-benzeΊo-8-cyek)pectylo-3-(3-nyd!ΌesypIΌpylo)-1-propyloesantecę, 83,6% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 116- 117°C

13. Hydrogenoliza N-benzylopodstawników

Przepis A:

0,01 mola N-benzylozwiązku razem z 0,5 g palladu na aktywowanym węglu albo katalizatora Pearlman’ a w metίιcola, tetrahedrofaranie albo w lodowatym kwasie octowym uwodornia się pod kiśnienihm i ewentualnie przy ogrzewaniu aż do całkowitego prshreagowacia związku wyjściowego. Odsącza się katalizator, przesącz zatęża do sucha i oczyszcza pozostałość przez krystalizację albo chromatografię.

Według tego sposobu przeprowadzono liczne reakcje hedrogecdlize i otrzymano między innymi

a) z 7-behzylg-8-cyelgoetCylo-3--2-(p-metoOeyeehnlo))etylo)) - 1propyloksantyny

176 389

8-cyklopentylo-3-(2-(p-metoksyfenylo)-etylo)-1-propyloksantynę, 70,6% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 208°C

b) z 1 -allilo-7-benzylo- 8-cyklopentylo-3-(3 -metoksypropylo)-ksantyny 8-cyklopentylo-3-(3-metoksypropylo)-1-propyloksantynę, 71,4% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 174 - 175°C

c) z7-benzylo-8-cyklopentylo-3-(3-hydiOksypropylo)-1-propyloksant.yny 8-cyklopentylo-3-(3-hydroksypropylo)-1-propyloksantynę, 26,6% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 213 - 215°C

d) z 7-benzylo-8-cyklopentylo-3-(3-(p-metoksyfenylo)-propylo)-1 -propyloks antyny 8-cyklopentylo-3-(3-(p-metoksyfenylo)-propylo)-1-propyloksantynę, 80,6% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 153 - 154°C

e) za pomocą palladu na aktywowanym węglu w układzie metanol/HCl z 7-benzylo-3-(2karboksyetylo)-8-cyklopentylo-1 -propyloksantyny

8-cyklopentylo-3-(2-metoksykarbonyloetylo)-1-propyloksantynę, 16,3% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 201 - 203°C

f) z 7-benzylo-8-cyklopentylo-3-(3-(p-hydroksyfenylo)-propylo)-1-propyloksantyny 8-cyklopentylo-3-(3-(p-hydrok.syfenylo)-propylo)-l-propyloksantynę, 26,8% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 239 - 241°C

g) z 7-benzylo-8-cyklopentylo-3-(2-(metyloaminokarbonylo)-etylo)-1-propyloksantyny 8-cyklopentylo-3-(2-(metyloaminokarbonylo)-etylo)-1-propyloksantynę, 67,7% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 297 - 298°C

h) z 7-benzylo-8-cyklopentylo-3-(2-(3,4,5-trimetoksybenzyloaminokarbonylo)-etylo)-1propyloksantyny

8-cykkopentylo-3-(2-(34,5-trimetoksybenzyloaminok:a-bonylo)-etylo)-1-propyloksantynę, 77,2% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 231 - 233°C

i) z 7-benzylo-8-cyklopentylo-3-(3-(p-metylokarbonyloksyfenylo)-1 -propylo)-1 -propy loksantyny

8-cyklopentylo-3-(3-(p-metylokarbonyloksyfenylo)-propylo)-l-propyloksantynę, 63,9% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 181 - 183°C

j) z.7-benzylo-8-cyklopentylo-3-(2-(N-morfolinokarbonylo)-etylo)-1-propyloksantyny 8-cyklopentylo-3-(2-(N-morfolinokarbonylo)-etylo)-1-propyloksantynę, 50% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 169 - 17ł°C

k) z 7-benzylo-8-cyklopentylo-3-(3-(N-morfolino)-propylo)-ł-propyloksantyny 8-cyklopentyl-3-(3-(N-morlOlino)-propy k))-1-propyloksantynę, 59,7% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 176- 178°C

l) z 7-benzylo-8-cyklopentylo-3-(2-(2,4,6-trimetoksybenzyloaminokarbonylo)-etylo)-1propyloksantyny

8-cyklopentylo-3-(2-(2,4,6-trimetoksybenzyloaminokarbonylo)-etylo)-ł-propyloksantynę, 47,2% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 241 - 243°C

m) z 7-benzylo-8-cyklopentylo-3-(3-(p-(etoksykarbonylometoksy)-fenylo--propylo)-1propyloksantyny

8-cyklopentylo-3-(3-(p-(etoksykarbonylometoksy)-fenylo)-propy lo)-1-propyloksantynę, 77,4% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 141 - 143°C

n) z 7-benzylo-8-cyklopentylo-3-(3-acetoksypropylo)-1-propyloksantyny 8-cyklopentylo-3-(3-acetoksypropylo)-1-propyloksantynę, 93,5% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 157 - 159°C

o) z 7-benzylo-8-cyklopentylo-3-(3-hydroksybutylo)-1 -propy loksanty n y 8-cyklop(entylo-3-(3^1^;^i^ir^l^:^^4^i^tt^do)-l-propyloksantynę, 60,0% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 198 - 199°C

p) z 7-benzylo-8-cyklopentylo-3-(3-(p-(2-hydroksyetoksy)-fenylo)-propylo)-1 -propyloksantyny

8-cyklopentylo-3-(3-(p-(2-hydroksyetoksy)-fenylo)-propylo)-1-propyloksantynę, 59,6% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 168 - 169 C

176 389

q) z 7-benzylo-8-cyklopentylo-3-(3-(p-(2-(metylokarbonyloksy)-etoksy)-fenylo)-propylo)-1 -propyloksantyny

8-cyklopentylo-3-(3-(p-(2-(metylokarbonyloksy)-etoksy)-fenylo)-propylo)-1-propyloksantynę, 48,1% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 139 - 140°C

r) z 7-benzylo-8-cyklopentylo-3-(3-(N-piperydynylo)-propylo)-1-propyloksantyny

8-cyklopentylo-3-(3-(N-piperydynylo)-propylo)-1-propyloksantynę, 78,4% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 152- 154°C

s) z 7-benzylo-8-cyklopentylo-3-(3-(N-pirolidynylo)-propylo)-1 -propyloksantyny

8-cyklopentylo-3-(3-(N-pirolidynylo)-propylo)-1-propyloksantynę, 52,6% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 162- 163°C

t) z 7-benzylo-8-cyklopentylo-3-(3-(p-(metoksykarbonylometoksy)-fenylo)-propylo)-1propyloksantyny

8-cyklopentylo-3-(3-(p-(metoksykarbonylometoksy)-fenylo)-propylo)-1-propyloksantynę, 86,5% wydajności teoretycznej, ’H-NMR (250 MHz, DMSO-de): δ (ppm) = 7.11 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6.79 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 3,98 (t, J=7,3 Hz, 2H), 3.80 (t, J=7,3 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.07-1.45 (m, 12H), 0.85 (t, J=7,6 Hz, 3H)

u) z 7-benzylo-8-cyklopentylo-3-(2-metoksyetylo)-1-propyloksantyny

8-cyklopentylo-3-(2-metoksyetylo)-1-propyloksantynę, 81,2% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 185°C

v) z 7-benzylo-_3-(2-(cyklohek.sylo)-etylo)-8-cyklopentylo-1 -propy loksanty ny

3-(2-(cykloheksylo)-etylo)-8-cyklopentylo-1-propyloksantynę, temperatura topnienia:

188 - 189°C ,

w) z 7 -benzylo-8-cyklopentylo-3-(2-fenyloetylo)-1 -propyloksantyny

8-cyklopentydo-3-(2-fenyloetylo)-1-piOpyloksantynę, 34,5% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 215 - 216°C

x) z 7-benz.ylo-8-cyklopentylo-3-(3-(fenylo)-piOpy lo)-1 -propyloksantyny

8-cyklopentylo-3-(3-(fenylo)-propylo)-1-propyloksantynę, 28,6% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 153°C (rozkład)

y) z 7-benzylo-3-(3-cyjanopropylo)-8-cyklopentylo-1-propyloksantyny

3-(3-cyjanopropylo)-8-cyklopentyło-1-propyloksantynę, 69,0% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: > 300°C

z) z 7-benzylo-3-(5-cyjanopentylo)-8-cyklopentylo-1-propyloksantyny

3-(5-cyjanopentylo)-8-cyklopentylo-1-propyloksantynę, 21,1% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 160°C (rozkład) a1) z 3-(3-(aminokarbonylo)-propylo)-7-benzylo-8-cyklopentylo-1-propyloksantyny

3-(3-(aminokarbonylo)-propylo)-8-cyklopentylo-1-propyloksantynę, temperatura topnienia: 264 - 165°C

Przepis B:

3.3 mmoli N-benzylozwiązku rozpuszcza się w 70 ml absolutnego chlorku metylenu. Dodaje się 3,36 g (52,8 mmoli) mrówczanu amonu i 1,32 g katalizatora Pearlman’a i zawiesinę miesza przez 2 godziny w temperaturze orosienia. Po ochłodzeniu sączy się przez ziemię okrzemkową i przesącz zatęża do sucha. W razie potrzeby pozostałość oczyszcza się przez krystalizację albo chromatografię.

Według tego sposobu przeprowadzono liczne reakcje hydrogenolizy, między innymi otrzymano:

a) z7-benzylo-8-cyklopenkylo-lrpropylo-3-(yll23pi2ydylo)-etylo)-ksantyny

8-cyklopentylo-1 -propylo-3-(2-(2-pirydylo)-etylo)-ksantynę, temperatura topnienia: 201 - 202°C

14. Uwodornianie grup nitrylowych

3.3 mmoli nitrylopochodnej rozpuszcza się w 40 ml metanolu i 10,5 ml 25% wodnego roztworu amoniaku i uwodornia w obecności niklu Raney’a pod ciśnieniem, ewentualnie przy ogrzewaniu, aż do całkowitego przereagowania związku wyjściowego.

176 389

Według tego przepisu otrzymano na przykład:

a) 3-(4-aminobutylo)-8-cyklopentylo-1-piOpyloksant.ynę,40,9% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 159- 161°C

15. Acylowanie grup hydroksylowych

1,3 mmoli hyoroksyzwiiyłw i 0,53 ml (6,5mmoli) pirydyny rozpurzcza się zlbo przeo rowadza w stan zawiesiny w 10 ml absolutnego chlorku metylenu. Podczas mieszania wkrapla się w temperaturze pokojowej roztwór 1,44 mmoli chlorku kwasu karboksylowego w 1 ml absolutnego chlorku metylenu i całość miesza aż do całkowitego przezeagywaniac.wiązku wyjściowego. Ekstrahuje się destylowaną wodą i rozcieńczonym kwasem solnym, fazę organiczną suszy nad siazccanem sodu i zatęża do sucha. Pozostałość oczyszcza się przez krystalizację albo chromatografię.

Według tego przepisu wytworzono między innymi następujące O-rcylozwiązki:

a) 8-cyklzpentylo-3-(2-(metylokarbznyloksy)-etylz)-1-zropyloksantynę, 47% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 149°C

b) 8-cyklozentylz-3-(2-(p-(metylzkarbznyloksy)-fenylo)-etylo)-1-propylzksantynę, 47% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 232°C

c) 7-eenzylo-8-cyklozentylo-6-(3-(p-(metylokarbonyloksy)-fenylo)-propylz-1-propyloksantynę, 77,5% wydajności teoretycznej, stopniowo krystalizujący olej

d) 7-benzylo-8-cyklopentylo-3-(3-(metylokarbonyloksy)-propylo)-r-zropylzksantybę, 98,6% wydajności teoretycznej, stopniowo krystalizujący olej

e) 7-benc.ylo-8-cyklopentsΊz-3-(6-(z-(2-(metylokarbonyloksy)-etoksy)-fenylo)-prozylz)1-propyrzksantynęl 82,1% wydajności teoretycznej, bezbarwny olej

16. Hydroliza estrów kwasów karboksylowych

0,6 mmola pochodnej estrowej rzzpusccza się w około 4 ml tetrahydrofuranu i dodaje roztwór 0,17 g (4,0 mmoli) hydratu wodorotlenku litu w 10 ml destylowanej wody. Miesza się całość aż do całkowitego proereagowania substancji wyjściowej, zakwasza rozcieńczonym kwasem solnym i odsącza produkt albo fazę wodną wytrząsa z organicznymi rozpuszczalnikami. W celu zczyscccenia ewentualnie zrzekzystalizowuje się albo chromatografuje.

Według tego przepisu wytworzono między innymi następujące związki:

a) z 8~cyklzzentylz-6-(3-(p-(etoksykarbznylzmetzksy)-feny lo)-propyl o)-1 -zrr>zykrkslbltyny

3-(3-(p-(kαrboksymetoksy)-fenylo)-zrzzylo)-8-cyklzpentyle-1-prozyloksantynę, 85,2% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 190 - 192°C

b) z 8-cyklopentyro-6-(2-(metzksykarbznylo)-etylz)-1 -zrzpyloksantyny

3-(2-kareoksyetylo)-8-cyklopentylo-1-prozyrzksantynę, 78,5% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 265 - 267°C

17. Hydroliza metoksybenzyloamidów

1,1 mmoii metoksybenzyloamlZo-pochzZnhj dreeprzcezdza się w stan zawlesiny alby rozpuszcza w temperaturze 0°C w 50 ml absolutnego chlorku metylenu. Wkrapla się roztwór 5 ml kwasu trifluorzoctzwegz w 5 ml absolutnego chlorku metylenu. Pozostawia zestaw do ogrzania się do temperatury pokojowej i miesza aż do całkowitego przezeagzwania wyjściowego związku. Mieszaninę reakcyjną przemywa się destylowaną wodą, fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu i zatęża do sucha. Surowy produkt oczyszcza się zrcec krystalizację albo chromatografię.

Według tego przepisu otrzymuje się między innymi następujące związki:

a) z S-cyklopentylo^-CS-^^^-trimetoksybenz.yloamino-k arbonylo)-ety lo)-1 -propyloksantyny

6-(2-kareamoiloetylo)-8-cyklopentylo-1-propylzksantynę, 64,9% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 289 - 291°C

b) z 6-(3-(p-(2l4l6-trimetoksybenzyloaminz-kareonylo-metoksy)-fenylo)-prozylo)-8-cyklopentylo-1-prozylzksantyny

3-(3-(p-(kareamoilzmetzksy)-fenylo)-prcpylz)-8-cyklypentylc-l.-props'krksllntynę, 49,0% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 224 - 226°C

176 389

18. Wytwarzanie oksymów

2.5 mmoli aldehydu, 0,17 g (2,5 mmoli) chlorowodorku hydroksyloaminy i 0,13 g (1,3 mmoli) węglanu sodu miesza się w 15 ml destylowanej wody i w temperaturze pokojowej miesza się razem aż do całkowitego przereaapwaeia związku wyjściowego. Do zestawu dodaje się chlorku metylenu i odsącza stałą substancję pod zmniejszonym ciśnieniem albo fazę wodną wytrząsa z chlorkiem metylenu. Surowy produkt oczyszcza się przez krystalizację albo chromatografię.

Według tego przepisu wytworzono na przykład

a) z 8-cyklppeIrtylo-3-fprmylpmetylo-1-aropyloksantyny

8-cykloaentylp-3-hydroksyiminρetylo-1-propyloksantyeę, 64% wydajności teoretycznej, temperatura tpaeieeia.: 247°C

19. Utlenianie alkoholi do aldehydów albo ketonów

0,4 mmola pochodnej alkoholowej razem ze 180 mg (0,84 mmola) chlprpchrpmianu pirydyniowegp w 5 ml absolutnego chlorku metylenu miesza się aż do całkowitego przereagpwania związku wyjściowego. Mieszaninę reakcyjną przemywa się destylowaną wodą, fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu i zatęża do sucha. Surowy produkt oczyszcza się przez krystalizację albo chromatografię.

Według tego przepisu wytworzono między innymi

a) z 8-cyklopentyly-3-(3-hydrpksybutylo)-1-arppylpksantyey

8-cyklppentylp-3-(3-pksobutylp)-l-propyloksantynę, 73,3% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 223 - 224°C

20. Wytwarzanie tioeterów

3.6 moli alki|yhalogenkp-pochodnej rozpuszcza się albo przeprowadza w stan zawiesiny w roztworze 0,42 g (7,5 mmoli) wodorotlenku potasu w 60 ml etanolu. Dodaje się 3,6 mmoli podstawionego tiolu i zestaw ogrzewa się przy orosieniu aż do całkowitego przereagowania związku wyjściowego. Zatęża się do sucha, do pozostałości dodaje 4N kwasu solnego i wytrząsa z chlorkiem metylenu. Połączone fazy organiczne suszy się siarczanem magnezu i zatęża do sucha. Pozostałość oczyszcza się przez krystalizację albo chromatografię.

Według tego przepisu wytworzono między innymi z 8-cyklopentylp-3-(2-jodoetylp)-S-aropyloksantyny

a) 8-cyklppentylp-3-(2-(2-etylotip)-etylp)-1-prpayloksantynę, 71,3% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 144- 145°C

b) 8-cyklppentylp-3-(2-(2-hydroksyetylp)-tioetylo)-1-auopylpksantynę, 95% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 160- 161*^

21. Zmydlanie nitrylów

0,5 mmola .nitrylu przeprowadza się w stan zawiesiny albo rozpuszcza w temperaturze 10°C w 1 ml 95 - 97% kwasu siarkowego. Mieszaninę miesza się przez 3,5 godziny w temperaturze pokojowej, dodaje doń po 5 ml wody i chlorku metylenu, oddziela fazę organiczną i zatęża ją do sucha. Pozostałość oczyszcza się przez krystalizację albo chromatografię. Z 7-benzylo-3-(3-cyjanoproaylo)-8-cyklopeetylo-l-pIΌpyloksaetyey otrzymuje się 3-(3-(amieykarbpnylo)-propylρ)-7-benuylp-8-cykloksantynę o temperaturze topnienia: 180 - 181°C.

22. Wytwarzanie jodków alkilów z alkoholów

3,1 mmoH 8-cyklopentpio-e-(2-hydroksyetylo)-t-pyopyioPaanyynyr 3J mmoli tetrajodometanu i 3,1 mmoli tritenylofosfiny miesza się w 15 ml absolutnego toluenu i przez 2 godziny ogrzewa przy prpsieniu. Zestaw rozcieńcza się tplueedm i przemywa fazę organiczną wodą oraz roztworem tiosiarczanu sodu. Wytrącone kryształy odsącza się, fazę organiczną przesączu oddziela, przemywa ją wodą, suszy i zatęża do sucha. Łączy się pozostałość i odsączone kryształy, miesza przez 16 godzin w temperaturze pokojowej w acetonitrylu i stałą substancję wyodrębnia się przez sączdnie, Otrzymuje się: 1,0 g (77,5% wydajności teoretycznej) 8-cyklopentylp-3-(2-jodoetylo)~1-aropylpksantyey w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnidnia: 223 - 226°C.

23. Utlenianie tioeterów do sulfonów

0,55 g obojętnego tlenku glinu zadaje się 0,11 ml wody i wytrząsa aż powstanie drobny proszek. Dodaje się kolejno 8 ml chlorku metylenu, 1,0 g (1,65 mmoli) Oχyn’u (= 2KHSO5 * KHSO4*K₂HSO4) oraz roztwór 0,2 g (0,55 mmoli) 8-cyklopeetylo-3-(2-(2-hydro18

176 389 ksyetylo)-tioetylo)-2-propyloksantyny w 4 ml absolutnego chlorku metylenu i mieszaninę ogrzewa przez 2 godziny przy orosieniu podczas mieszania. Po ochłodzeniu odsącza się stałe substancje, przemywa je dokładnie chlorkiem metylenu i połączone przesącze zatęża do sucha. Pozostałość oczyszcza przez chromatografię na żelu krzemionkowym. Otrzymuje się 0,2 g (92,3% wydajności teoretycznej) 8-cyklopentylo-3-(2-(2-hydIΌksyetylo)-sultΌIlyloetylo)-ipropyloksantyny w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia: 223 - 224°C.

24. Synteza 8-cyklopentylo-7-benzylo-3-p-metoksy-ksantyny g (0,20 mola) 6-amino-2-p-metoksybenzylo-uracylu i 27,5 g (0,22 mola) NaHCO3 umieszcza się w 200 ml metanolu i w temperaturze 5°C wkrapla się powoli 2 2 ml bromu (silne pienienie). Następnie miesza się przez 2 godziny w łaźni lodowej. Odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa 2 razy stosując po 250 ml metanolu.

Wydajność: 54,3 g jasnożółtych kryształów (82,2% wydajności teoretycznej) - 6-amino5-bromo- 2 -p-metoksybenzylo-uracylu

DC: 95:5 CH2Cl₂:CH30H temperatura topnienia: 245°C (rozkład)

Do 222,2 g (0,37 mola) 6-amino-5-bro^o-2-p-metoksybenzylo-uracylu dodaje się 396,5 g (3,7 mola) benzyloaminy i miesza przez 2 godziny w temperaturze 80°C. Ochładza się, ogrzewa do wrzenia z 2.000 ml etanolu, ochładza i odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem. Przemywa się końcowo etanolem.

Wydajność: 2 20,0 g (83,6% wydajności teoretycznej) 5-amino-5-benzylo-amino-!-p-metoksybenzylo-uracylu w postaci białych kryształów

DC: 90:20 CH2Ch:CH₃OH temperatura topnienia: 230 - 232°C

20,0 g (0,31 mola2 5-amino-5-benz.ylo-nmino-a-paoie2oksybenz.ylo-nracylu iac.ern z52,8 g (0,43 mola) 4-dimetyloamino-pirydyny umieszcza się w 2650 ml DMF i w temperaturze 5°C wkrapla się roztwór złożony z 66,0 g (0,50 mola) chlorku kwasu cyklopentanokarOoksylnwbgo i 265 ml DMF. Następnie miesza się przez 3 dni w temperaturze 5 - 25°C. Zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ogrzewa do wrzenia 2 razy z etanolem stosując go po 700 ml, potem ochładza i odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem.

Wydajność: 2 23,0 g (82,3% wydajności teoretycznej)

6- cyZlopeetyk)-Zar0oeyloamieo-5-beezyloamino- 2 -p-metoksyOeezylo-uracylu w postaci białych kryształów

DC: 95:5 CH2Ch:CH₃OH

Do 2 23,0 g (0,25 mola) 6-cyklopbntylo-karboeyloamino-y-benzylnamino-2-p-metnksybenzylouracylu dodaje się 2300 ml wody i 650 ml etanolu, a następnie 83,3 g (2,2 moli) Ca(OH)2 i 330 ml 50% NaOH, i miesza przez 20 godzin w temperaturze 200°C. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem (tylko etanol oddestylowuje się!). Wodną pozostałość ochładza się, podczas chłodzenia lodem doprowadza się do pH 2 za pomocą stężonego HCl i odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem.

Wydajność: 93,0 g (86,4% wydajności teoretycznej)

7- 0bn5ylo-8-cyZlopentylo-3-p-metoksybenzylo-Zsantyny w postaci beżowych kryształów

DC: 90:20 CH2Cl2’.CH3OH temperatura topnienia: 272°C

Analogicznie do wyżej opisanych sposobów wytworzono podane w tabeli 2 związki o wzorze ogólnym 2, w którym R2 oznacza n-propyl, R3 oznacza cyklopentyl, a R4 oznacza wodór.

Tabela 2

Przykład nr	R2	Temperatura tapeibeia /°C/
2	2	3
I	CH2CH2CH2CN	>300
II	CH2CH2CH2CH2CH2CN	260
III	CH2CH2OCH3	285

176 389 cd. tabeli 1

1	2	3
IV	OH2CN2CH2CCN3	174- 175
V	OH2OH2ON	216
VI	CH2OH2CN2CH	213-215
VII	ON2CH2OCCCN3	149
VIII	CN2CN2CH2CCOOH3	157- 159
IX	CN2OH2CCON	265 - 267
X	CN2CH2OOOCN3	201 - 203
XI	C^C^CON^	289 - 291
XII	CH2OH2CCNNCH3	297 - 298
xm	wzór 18	221 - 233
XIV	wzór 19	169- 171
XV	CH2OH2CH(OH)OH3	198 - 199
XVI	ON2CH2CCON3	223 - 224
XVII		247
XVIII	CH2OH2CN2CN2NN2	159- 161
XIX	wzór 44	176- 178
XX	wzór 43	152- 159
XXI	wzór 45	215-216
XXII	wzór 46	188- 189
XXIII	wzór 47	153
XXIV	wzór 48	270 - 272
XXV	wzór 49	239 - 241
XXVI	wzór 50	208
XXVII	wzór 51	153 - 154
XXVIII	wzór 52	232
XXIX	wzór 81	181 - 183
XXX	wzór 82	190 - 192
XXXI	wzór 55	141 - 143
XXXII	wzór 56	224 - 226
XXXIII	wzór 59	139- 140
XXXIV	OH2CH2CN2CON3 R1 = H	257 - 258
XXXV	wzór 51 R1 = H	292 - 293
XXXVI	ON2OH2OH2CCH3 R1 = H R7=OH2Ph	137- 138
XXXVII	wzór 83 R1 = H	298 - 299
XXXVIII	CH2OH2CCN3 R1 = H	293 - 294
XXXIX	wzór 50 R1 = H	256 - 258
XL	wzór 84 R1 = H	311
XLI	wzór 85	>350

176 389 cd. tabeli 1

1	2	3
XLII	wzór 86	265 - 267
XLIII	wzór 87	322
XLIV	wzór 88	259 - 260
XLV	wzór 89	168- 169
XLVI	(CH2)-S-Et	144- 145
XLVII	-(CH2)-S-(CH2)2-OH	160- 161
XLVIII	wzór 90	168-169
XLIX	wzór 22	162 - 163
L	wzór 60	191 - 193
LI	wzór 23	179-181
LII	wzór 24	187-189
LIII	wzór 25	167 - 168
LIV	CH2CH2SO2CH2CH2OCOCH3	171 -172
LV	wzór 26	162 - 163
LVI	wzór 20	141 - 142
LVII	wzór 61	231 -232
LVIII	wzór 27	255 - 256
LIX	wzór 28	201 - 201
LX	(CH2)3CONH2	264 - 265
LXI	wzór 71	224 - 226
LXII	wzór 29	195 -196
LXIII	wzór 30	168-196
LXIV	wzór 57	231
LXV	wzór 62	235 - 236
LXVI	wzór 63	310-311
LXVII	wzór 31	196-197
LXVIII	wzór 27	246 - 248
LXIX	wzór 91	160
LXX	CH2CH2SO2CH2CH2OH	213-214
LXXI	wzór 65	265 - 266
LXXII	wzór 32	188
LXXIII	wzór 33	163-164
LXXIV	CH2CH(OH)CH2OH	225 - 226
LXXV	wzór 66	210
LXXVI	wzór 67	214-215
LXXVII	wzór 34	169-170
LXXVIII	wzór 35	162 - 163
LXXIX	wzór 36	253 - 254
LXXX	wzór 37	136-137

176 389 cd. tabeli 1

1	2	3
LXXXI	wzór 38	216-217
LXXXII	wzór 39	146- 147
LXXXIII	wzór 21	218 - 220
LXXXIV	(R)-CH2CH2CH(OH)CH3	198 - 199
LXXXV	wzór 68	307 - 308
LXXXVI	wzór 69	225 - 226
LXXXVII	wzór 70	190-191
LXXXVIII	CH2CH2NHCOCH3	268 - 269
LXXXIX	wzór 40	160
XC	wzór 41	254 - 255
XCI	wzór 42	267 - 268

Me = metyl Et = etyl Ph = fenyl

Związki o wzorze ogólnym 1 można stosować same albo w połączeniu z innymi substancjami czynnymi według wynalazku, ewentualnie również w połączeniu z dalszymi farmakologicznie aktywnymi substancjami czynnymi. Odpowiednimi postaciami zastosowania są na przykład tabletki, kapsułki, czopki, roztwory, soki, emulsje albo dające się dyspergować proszki. Odpowiednie tabletki można wytwarzać na przykład przez zmieszanie substancji czynnej albo substancji czynnych ze znanymi substancjami pomocniczymi, na przykład obojętnymi rozcieńczalnikami, jak węglanem wapnia, fosforanem wapnia albo cukrem mlekowym, środkami rozkruszającymi, jak skrobią kukurydzianą albo kwasem alginowym, środkami wiążącymi, jak skrobią albo żelatyną, środkami poślizgowymi, jak stearynianem magnezu albo talkiem, i/albo środkami służącymi do uzyskania przedłużonego działania, jak karboksymetylocelulozą, octanoftalanem celulozy, albo polioctanem winylu. Tabletki mogą również składać się z kilku warstw.

Odpowiednio drażetki można wytwarzać przez powleczenie wytworzonych analogicznie do tabletek ziaren zazwyczaj środkami stosowanymi do powłok drażetkowych, na przykład kolidon albo szelak, guma arabska, talk, ditlenek tytanu albo cukier. W celu uzyskania przedłużonego działania albo dla uniknięcia niezgodności ziarna mogą również składać się z kilku warstw. Również otoczka drażetkowa, dla uzyskania przedłużonego działania, może składać się z kilku warstw, przy czym można stosować substancje pomocnicze wymienione wyżej przy tabletkach.

Soki zgodnych z wynalazkiem substancji czynnych albo kombinacji substancji czynnych mogą zawierać dodatkowo jeszcze środki słodzące, jak sacharynę, cyklaminian, glicerynę albo cukier, oraz środki poprawiające smak, np. substancje aromatyczne, jak wanilinę albo ekstrakt pomarańczowy. Mogą one zawierać poza tym substancje ułatwiające przeprowadzanie w stan zawiesiny albo środki zagęszczające, jak sól sodowąkarboksymetylocelulozy, środki zwilżające, na przykład produkty kondensacji alkoholi tłuszczowych z tlenkiem etylenu, albo substancje ochronne, jak p-hydroksybenzoesany.

Roztwory iniekcyjne wytwarza się w zwykły sposób, np. z dodatkiem środków konserwujących, jak np. p-hydroksybenzoesanów, albo stabilizatorów, jak soli alkalicznych kwasu etylenodiaminotetraoctowego, i napełnia nimi buteleczki iniekcyjne albo ampułki.

Kapsułki zawierające jedną albo kilka substancji czynnych albo kombinacje substancji czynnych można wytwarzać np. w ten sposób, że substancje czynne miesza się z obojętnymi nośnikami, jak cukrem mlekowym albo sorbitem, i otoczkuje w kapsułkach żelatynowych.

176 389

Odpowiednie czopki można wytwarzać na przykład przez zmieszanie substancji czynnej z przewidzianymi do tego nośnikami, jak tłuszczami obojętnymi albo glikolem polietylenowym albo jego pochodnymi.

Terapeutycznie skuteczna dawka dzienna wynosi 1 - 800 mg, korzystnie 10 - 300 mg na dorosłego pacjenta.

Poniższe przykłady ilustrują omawiany wynalazek, nie ograniczają jednak jego zakresu.

Przykłady preparatów farmaceutycznych

A) Tabletki	na tabletkę
substancja czynna	100 mg
cukier mlekowy	140 mg
skrobia kukurydziana	240 mg
poliwinylopirolidon	15 mg
stearynian magnezu	5 mg 500 mg
Miesza się ze sobą subtelnie zmielone substancję czynną, cukier mlekowy i część skrobi
kukurydzianej. Mieszaninę przesiewa się, po czym zwill^Łiją roztworem poliwinylopirolidonu
w wodzie, zagniata, granuluje na	mokro i suszy. Granulat, resztę skrobi kukurydzianej i
stearynian magnezu przesiewa się odpowiedniej postaci i wielkości.	i miesza ze sobą. Mieszaninę prasuje się na tabletki o
B) Tabletki	na tabletkę
substancja czynna	80 mg
skrobia kukurydziana	190 mg
cukier mlekowy	55 mg
celuloza mikrokrystaliczna	35 mg
poliwinylopirolidon	15 mg
sól sodowa karboksymetylocelulozy 23 mg
stearynian magnezu	2 mg 400 mg

Miesza się ze sobą subtelnie zmielone substancję czynną, część skrobi kukurydzianej, cukier mlekowy, celulozę mikrokrystaliczną i poliwinylopirolidon. Mieszaninę przesiewa się i z resztą skrobi kukurydzianej oraz wodą przerabia na granulat, który suszy się i przesiewa. Do tego dodaje się sól sodową karboksymetylocelulozy i stearynian magnezu, miesza i prasuje mieszaninę na tabletki o odpowiedniej wielkości.

176 389

*2

Wzór 1α ^R1 n ch₂-c₆h₅

Λιυ r₂

Wzór 1b ^R1.

Ν'

Λ

R₂'

NH2

NH2

O ^R4 fxy-^R3 o^Air^N r₂'

Wzór 5a

Wzór 3a ,^r4

A© r_{3 ο} ^λΝ'~^{ν R}2

Wzór 9a

1.

R11

Wzór 13

176 389

NH u

^x NH₂ Wzór 14

NH '^χνη^λ^νη₂

Wzór 15

V

Wzór 16

-o-ch₂Wzór 17

OCH₃

CH2-CH2CONHCH2 -))©0CH3

OCH3

Wzór 18 ch₂ch₂co-n O

Wzór 19 ch₂ch₂nh-<]

Wzór 20

CH2CH2CH2-NHH0 Wzór 21

CH2CH2CH2-I>C

Wzór 22

176 389 ^CH2^CH2© CH2CH₂CH₂^Q

N

Wzór 23

Wzór 24 ch₂ch₂ch₂-^)

Wzór 25

CH₂CH₂N O CH₂CH2-N S

Wzór 26

Wzór 27 ^ch2^ch2^0N ^cH₂CH₂©J

Wzór 28

NWzór 29

Och₂ch₂ch₂-n3<₀)

Wzór 30 ch₂ch₂ch₂-n^>o

Wzór 31

176 389

C H2CH2-N

Wzór 32

CH2CH2CH₂-N^-OH Wzór 33

CH2CH2CH2-N^__/N-COCH₃

Wzór 34

CH₂CH₂CH₂-N^__/N-CH3

Wzór 35 ch₂ch₂ch₂-n^n-h

Wzór 36

CH₂CH2CH₂^Q CH/H/H,©)

COCH3 ŚO2CH3

Wzór 37 Wzór 38

CH₂CH₂CH₂hQ

Wzór 39

176 389

C H₂CH₂0CH2 c h₂-n^n-so₂ ch₃

Wzór 40 ch₂ch₂nh-coą_^n

Wzór 41

CH₂CH₂NH-COhQn-H

Wzór 42

CH₂CH₂CH₂-I\T^> W z o? 43

CH₂CH₂CH₂-N^_O

Wzór 44

CH₂CH₂-Q

Wzo'r 45

Wzo'r 46

176 389

CH₂CH₂CH₂-£^>

Wzór 47

CH₂C H₂—OH

Wzór 48 ch₂ch₂ch₂-^^-oh

Wzór 49

CH₂CH₂hQ^OCH3

Wzór 50

CH₂CH₂CH₂-U>OCH₃ Wzór 51

CH₂-CH₂H^-OCOCH3

Wzór 52

176 389

CH₂CH₂CH₂-^2D^>~ OCOC₂ ^h5

Wzór 53

C H₂C H₂CH₂ ^{0 c H}2^C0°Me

Wzór 54

CH₂CH₂CH₂-^h- O CH₂COO Et

Wzór 55 _

CH₂CH₂CH₂-^2^^OCH2CONH₂

Wzór 56

CH2CH₂^^-°C^H2CH2O^H Wzór 57

C H₂CH₂C H₂-<^^- O C H^h^OH

Wzór 58

176 389

CH₂CH₂CH2^(2y^OCH2^CH2^OAc

Wzór 59

C^H2C^H2^ę^OCH₂COOEf Wzór 60 ^ch2^ch2O^hOCH2^CONH2

Wzór 61

CH₂-CH₂-^3}-COOCH3

Wzór 62

COOH

Wzór 63

CH₂-CH₂-Qr- 0CH2-C0N1CK₃)₂

Wzór 64

176 389 ^CH2^ch2X3^hC0NH2

Wzór 65

C H₂CH₂-Z(Y C H₂ N H S0₂ Me Wzór 66

CH₂CH₂—

Wzór 67

CH₂CH₂©(2y SO₂NH₂ Wzór 68 ch₂ch₂-£> so₂nhch₃

Wzór 69

CH₂CH₂-^SO₂N(CH₃)₂

Wzór 70

176 389

CH2CH2^^~OCH2~COOH

Wzór 71 ^ch2^ch2O^h' ^0CH2^C00Me

Wzór 72

Wzór 73

Ό

Wzór 74

OH Wzór 75

O

Wzór 76

OH

Wzór 78

OH

Wzór 77

N<

N-N-

CH₂CH₂CH₂-i

Wzór 79

176 389 ch₂ch₂<J

Wzór 80 ch₂ch₂ch₂V“>ococh₃ Wzór 81

CH₂CH₂CH₂^^hOCH₂COOH Wzór 82 ^ch2^ch2X3X ^Cl

Wzór 84

CN ch₂^5 ch₂^>-cn

Wzór 85 Wzór 86 ch₂ch₂<Vcn

Wzór 86α

176 389

CH2-£VCH2NH₂ Wzór 87 ch₂Ono₂

Wzór 88 ^ch2O^H0CH2^CH2^0h

Wzór 89

CH₂CH₂CH₂Y~YoCH₂CH₂O Wzór 90 rH2-CH2^2y^oCH2^_CON(CH3)₂ Wzór 91

RJ-N-LNO2 o©, 'nh₂

R2'

Wzór 92 _%γθ₂

O^N,NHCH2R3

Wzór 93

176 389

R2’-NH₂

KOCN

O N

O N mh₂ R₂'

nh₂ *2'

Wzór 2

SCHEMAT SYNTEZY 1(1)

R₂'-NH-CO-NH₂ nc-ch₂-cooh

R₂' 2 2cn ι i Η H

I ^^©^^2 r₃-cooh N-n ΛΛ.,,, RaCOCl ^> .0

O n^nh₂ ^R3C0Cl O*

R₂’ Wz o'r 3

Ν'

R₂ nh₂

Wzo'r 4

μ O R4 II

Ν'^γ-Ν. r₄-z N^Sr-N j JL.AR3 *— 1 F..AR3 o^n^n ^j cr n^n ^j r₂

Wzór 6

R₂'

Wzór 5

I SCHEMAT SYNTEZY 1(2)

176 389

R1 Ο

Υχ>3 ο/γ^{ν 3}

R₂'

Wzór 8 R2'...R2

Ο'

Wzór 7α

R1 o H

Ο^ΛΝ^ΛΝ ^J *2 , Wzór 1

SCHEMAT SYNTEZY 1(3)

I

SCHEMAT SYNTEZY 2(1)

176 389

R₂'...R₂

R1

R₂ r₂

Wzór 1

SCHEMAT SYNTEZY 2(2)

H₃C

/c₆h₅-ch₂-nh₂ h₃c

SCHEMAT SYNTEZY 3(1)

176 389

RyCOCt h₃c.

%XNHCH₂-C^₅ %° i Ij zasada j

O^N^NHCOR₃ ' O N

ch₂-c₆h₅ /\-R₃

h₃c„

SCHEMAT SYNTEZY 3(2)

O ,^R4

Ri

YVvr₃

O^N^N i

r₂

Wzór 1

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 6,00 zł.

Claims (5)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Nowe pochodne ksantyny o wzorze ogólnym 1, w którym Ri i R2 równocześnie wykazują różne znaczenia i są określone następująco:

   Ri oznacza allil lub propyl,

   R2 oznacza rodnik Ci-C5-alkilowy, który jest podstawiony przez -CN, -OH, -OMe, -NH2, -NHMe, -NH-cyklopentyl, -NMe2, -NHCOMe, -OCOMe, -COOH, -COOMe, -CONH2, -CONHMe, -CONHbenzyl, przy czym reszta benzylowa może być jedno-, dwu- albo trzykrotnie podstawiona grupą -OMe dalej jest podstawiony przez -CON(Me)2, -S-CH2CH3, -SO2-CH2-CH3, -S-CH2CH2OH, -SO2-CH2CH2OH, -S-CH2CH2OCOMe, -SO2-CH2-CH2-OCOMe, cykloheksyl, cyklopentyl, =O lub =NOH,

   R2 oznacza dalej fenylo-Ci-C3-alkilen-, przy czym pierścień fenylowy jest podstawiony przez -CN, -OH, Cl, -NO2, -COOH, -COOMe, -CONH2, -OCOMe, -OMe, -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2N(Me)2, -NH2, -NHMe, -NMe2, -CH2NH2, -C^NHSOiMe, -OCH2COOH, -OCHiCOOMe, -OCH2COOEt, -OCH2CONH2, -OCH2CONHMe, -OCH2CON(Me)2, -OCH2CH2OH, -OCH2CH2OCOMe, albo -CO(morfolino),

   R2 dalej oznacza rodnik o wzorze A-CH2-CH2-, A-CH2CH2CH2-, A-COCH2CH2-, A-CO-CH2CH2CH2-, A-CONHCH2CH2-, A-CONH-CH2CH2CH2- albo A-CH2CH2-O-CH2CH2-, przy czym A oznacza resztę pirydylową albo heterocykliczną wybraną spośród piperydylu, pirolidynylu, piperazynylu, morfolinylu, timorfolinylu, i który ewentualnie jest podstawiony przez metyl, -COMe, -OH, -SO2Me, =O, 1,3-dioksanolan,

   R3 oznacza cyklopropyl lub cyklopentyl,

   R4 oznacza wodór albo benzyl, ewentualnie w postaci ich racematów, enancjomerów, diastereoizomerów oraz ich mieszanin jak również ewentualnie ich farmakologicznie dopuszczalnych soli.
2. 2. Związki o wzorze ogólnym 1 według zastrz. 1, w którym Ri oznacza allil albo propyl,

   R2 oznacza rodnik

   -CH2CH2CH2CN, -CH2CH2CH2CH2CH2CN, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3,

   -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, CH2CH2CH2CH2OH,

   -CH2CH2CH(OH)CH3, -CH2CH(OH)CH2OH,

   -CH2CH2OCOCH3, -CH2CH2CH2OCOCH3,

   -CH2CH2COOH, -CH2CH2COOCH3, -CH2CH2CONH2,

   -CH2CH2CONHCH3, -CH2CH2CH2CONH2, -CH2CH2COCH3, -CH2CH=NOH,

   -CH2CH2CH2CH2NH2, CH2CH2NHCOCH3,

   -CH2-S-Et, -CH2-S-CH2CH2-OH, -CH2CH2-S-Et,

   CH 2CH 2SO2CH 2CH2OCOCH 3,

   CH 2CH 2SO2CH 2CH2OH, rodnik o wzorze 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64 (=91), 65, 66, 67, 68, 69, 70,71, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 86a, 87, 88, 89,

   R3 oznacza cyklopropyl, cyklopentyl,

   R4 oznacza wodór lub benzyl ewentualnie w postaci ich racematów, enancjomerów, diastereoizomerów oraz ich mieszanin, jak również ewentualnie ich farmakologicznie dopuszczalnych soli.
3. 3. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1 albo 2, w którym R1 oznacza propyl,

   R2 oznacza rodnik

   -CH2CH2CH2CN, -CH2CH2CH2CH2CH2CN, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3,

   176 389 « -CH₂CH2OH, -CH2CH2CH2OH, CH2CH2CH2CH2OH,

   -CH2CH2CH(OH)CH3, -CH2CH(OH)CH2OH,

   -CH2CH2OCOCH3, -CH2CH2CH2OCOCH3,

   -CH2CH2COOH, -CH2CH2COOCH3, -CH2CH₂CONH2,

   -CH2CH2CONHCH3, -CH2CH2CH2CONH2, -CH₂CH₂COCH3, -ch₂ch=noh, -CH2CH2CH2CH2NH2, CH2CH2NHCOCH3,

   -CH2-S-Et, -CH2-S-CH2CH2-OH, -CH2CH2-S-Et,

   CH2CH2SO2CH2CH2OCOCH3,

   CH2CH2SO2CH2CH2OH, rodnik o wzorze 28, 29, 20, 22, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 42, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 52, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 62, 62, 63, 64 (=92), 65, 66, 67, 68, 69,70, 72, 82, 82, 83, 84, 85, 86, 86a, 87, 88, 89,

   R3 oznacza cyklopentyl,

   R4 oznacza wodór lub benzyl ewentualnie w postaci ich racematów, enancjomerów, diastereoizomerów i ich mieszanin oraz ewentualnie ich farmakologicznie dopuszczalnych soli.
4. 4. Związki według zastrz. 2 albo 2, w których

   Rt oznacza propyl

   R2 oznacza rodnik

   -CH2CH2CH2CN, -CH2CH2CH2OCH3, CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH,

   -CH2CH2CH(OH)CH3, -CH2CH2OCOCH3, -CH2CH2CH2OCOCH3,

   -CH2CH2COOCH3, -CH2CH2CONH2, -CH₂CH₂CH2CONH2, -CH2CH=NOH,

   -CH2-S-CH2CH2-OH, -CH2CH2SO2CH2CH2OH, rodnik o wzorze 25, 26, 27, 28, 44, 48, 52, 55,

   R3 oznacza cyklopentyl,

   R4 oznacza wodór ewentualnie w postaci ich racematów, enancjomerów, diastereoizomerów i ich mieszanin oraz ewentualnie ich farmakologicznie dopuszczalnych soli. .
5. 5. Środek leczniczy, zwłaszcza o działaniu adenozynoantagonistycznym zawierający substancje pomocnicze i/lub nośniki oraz substancje czynne, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jeden związek o wzorze i, w którym R{ i R2 równocześnie wykazują różne znaczenia i są określone następująco:

   R2 oznacza allil, albo propyl,

   R2 oznacza rodnik CrCs-alkilowy, który jest podstawiony przez -CN, -OH, -OMe, -NH2, -NHMe, -NH-cyklopentyl, -NHMe₂, -NHCOMe, -OCOMe, -COOH, -COOMe, -CONH2, -CONHMe, -CONHbenzyl, przy czym reszta benzylowa może być jedno-, dwu- albo trzykrotnie podstawiona grupą -OMe dalej jest podstawiony przez -CON(Me)2, -S-CH2CH3, -SO2-CH2-CH3, -S-CH2CH2OH, -SO2-CH2CH2OH, -S-CH₂CH₂OCOMe, -SO₂-CH₂-CH₂-OCOMe, cykloheksyl, cyklopentyl, =O lub =NOH,

   R2 oznacza dalej fenylo-C2-C3-alkilen-, przy czym pierścień fenylowy jest podstawiony przez -CN, -OH, Cl, -NO2, -COOH, -COOMe, -CONH2, -OCOMe, -OMe, -SO2NH2, -SO₂NHMe, -SO2^(Me)2, -NH2, -NHMe, -NMe₂, -CH2NH2, -CH₂NHSO₂Me, -OCH2COOH, -OCH₂COOMe, -OCH₂COOEt, -OCH2CONH2, -OCH₂CONHMe, -OCH₂CON(Me)2, -OCH2CH2OH, -OCH₂CH₂OCOMe, albo -CO(morfolino),

   R2 dalej oznacza rodnik o wzorze A-CH2-CH2-, A-CH2CH2CH2-, A-COCH2CH2-, A-CO-CH2CH2CH2-, A-CONHCH2CH2-, A-CONH-CH2CH2CH2- albo A-CH2CH2-O-CH2CH2-, przy czym A oznacza resztę pirydylową albo heterocykliczną wybraną spośród piperydylu, pirolidynylu, piperazynylu, morfolinylu, timorfolinylu, i który ewentualnie jest podstawiony przez metyl, -COMe, -OH, -SOzMe, =O, 2,3-dioksanolan,

   R3 oznacza cyklopropyl lub cyklopentyl,

   R4 oznacza wodór albo benzyl, albo ich fizjologicznie tolerowane sole addycyjne z kwasami.

   * * *

   176 389