PL212407B1 - Zwiazek pochodny 8-chinolinoksantyny i 8-izochinolinoksantyny, jego zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna zawierajaca zwiazek oraz sposób wytwarzania zwiazku - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest związek pochodny 8-chinolinoksantyny i 8-izochinolinoksantyny, jego zastosowanie, kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek oraz sposób wytwarzania związku.

Z dokumentu WO 99/62905 znane są pochodne 8-fenyloksantyny, o wzorze wskazanym w cytowanym dokumencie, posiadające silne i selektywne w łaściwości inhibitujące wobec fosfodiesteraz cyklicznego 3',5'-monofosforanu guanozyny. Pochodne te posiadają w cząsteczce grupę fenylową i zwią zaną z nią grupę -SO2NR⁴R⁵.

Z dokumentu US 4599338 znane są pochodne ksantyny, zawierające grupę 8-[3-(4-aminokarbonylopiperazynową lub -piperydynową.

Przedmiotem wynalazku jest nowy związek, pochodny 8-chinolinoksantyny i 8-izochinolinoksantyny, o wzorze I

w formie wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, gdzie:

₁

R¹ oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4-alkilową;

₂

R² oznacza grupę C1-C8-alkilową, hydroksy-C1-C8-alkilową, C1-C4-alkilokarbonyloksy-C1-C8-alkilową, C2-C4-alkenylową, C3-C6-cykloalkilo-C1-C4-alkilową, grupę tetrahydrofurylo-(C1-C4)-alkilową, metylocyklopropylometylową lub grupę fenylo-C1-C4-alkilową, w której pierścień fenylowy jest opcjonalnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród: grupy C1-C4-alkoksylowej, aminowej, C1-C4-alkilokarbonyloaminowej, C1-C4-alkilosulfonyloaminowej, di(C1-C4-alkilo)-sulfonyloaminowej, atomu halogenu, grupy di(C1-C4-alkilo)aminosulfonyloaminowej, albo pierścień fenylowy może być skondensowany z 5-członowym pierścieniem heterocyklicznym mającym dwa atomy tlenu,

R³ oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4-alkilową;

R⁴ oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4-alkilową;

₃

R³ jest wybrany spośród grup oznaczonych wzorami II (grupa chinolinylowa), III (grupa izochinolinylowa) lub IIIA (grupa oksohydroizochinolinylowa):

PL 212 407 B1

R⁸ oznacza atomu wodoru, atom halogenu, grupę cyjanową, C1-C4-alkilową, di(C1-C4-alkilo)aminową, morfolinylową, piperydylową, piperazynylową lub grupę fenylową podstawioną jedną lub dwiema grupami (C1-C4)-alkoksylowymi

R⁹ oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4-alkilową

R¹⁰ oznacza atom wodoru lub atom halogenu

R¹¹ oznacza atom wodoru, atom halogenu, grupę C1-C4-alkoksylową, hydroksylową, cyjanową lub C2-C4-alkinylową

R¹² oznacza atom wodoru, atom halogenu, grupę C1-C4-alkoksylową lub hydroksylową

R¹¹ i R¹² razem z atomami węgla, do których są przyłączone, oznaczają 5-członową grupę heterocykliczną mającą dwa atomy tlenu w pierścieniu;

R¹³ oznacza atom wodoru lub atom halogenu

R³ oznacza grupę C1-C4-aIkilową

Spośród związków o wzorze I, korzystne są takie, w których R² jest taki, jak określono powyżej, przy czym halogen oznacza wyłącznie chlor lub brom.

Korzystnie związek o wzorze I jest związkiem, w którym R⁵ oznacza grupę izochinolinylową o wzorze III, gdzie R⁸ oznacza atom wodoru, grupę C1-C4-alkilową , atom halogenu, grupę cyjanową ; R⁹ oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4-alkilową; R¹⁰ oznacza atom wodoru lub atom halogenu; R¹¹ oznacza atom wodoru, atom halogenu, grupę hydroksylową; C1-C4-alkoksylową, C2-C4-alkinylową, cyjanową, R¹² oznacza atom wodoru, atom halogenu, grupę hydroksylową lub C1-C4-alkoksylową. R¹¹ i R¹² razem z atomami węgla, do których są przyłączone, oznaczają 5-członową grupę heterocykliczną mającą dwa atomy tlenu w pierścieniu; R¹³ oznacza atom wodoru lub atom halogenu.

Także korzystnie związek o wzorze jest związkiem, w którym R¹ oznacza -CH3, R² oznacza (CH3)2CHCH2-, R³ i R⁴ oznaczają H, R⁸ oznacza -CH3, R⁹ i R¹⁰ oznaczają H, R¹¹ i R¹², oznaczają -OCH3

Również korzystnie związek o wzorze I jest związkiem, w którym R¹ oznacza -CH3, R² oznacza (CH3)2CHCH2-, R³, R⁴, R⁸, R⁹ i R¹⁰ oznaczają H, R¹¹ i R¹² oznaczają -OCH3.

Również korzystnie związek o wzorze I jest związkiem, w którym R¹ oznacza -CH3, R² oznacza (CH3)3CCH2-, R³, R⁴, R⁸, R⁹ i R¹⁰ oznaczają H, R¹¹ i R¹² oznaczają -OCH3.

Również korzystnie związek o wzorze I jest związkiem, w którym R¹ oznacza -CH3, R² oznacza (CH3)2CHCH2-, R³, R⁴, R⁹ i R¹⁰ oznaczają H, R⁸ oznacza Cl, R¹¹ i R¹² oznaczają -OCH3.

Również korzystnie związek o wzorze I jest związkiem, w którym R¹ oznacza -CH3, R² oznacza (CH3)2CHCH2-, R³, R⁴, R⁸, R⁹ i R¹⁰ oznaczają H, R¹¹ oznacza -OCH3, R¹² oznacza H.

Również korzystnie związek o wzorze I jest związkiem, w którym R¹ oznacza -CH3, R² oznacza cyklopropylometyl, R³, R⁴, R⁸, R⁹, R¹⁰ i R¹² oznaczają H, R¹¹ oznacza -OCH₃.

Również korzystnie związek o wzorze I jest związkiem, w którym R¹ oznacza -CH3, R² oznacza (CH₃)₂CHCH₂-, R³, R⁴, R⁸, R⁹, R¹⁰ i R¹² oznaczają H, R¹¹ oznacza CH C-.

Również korzystnie związek o wzorze I jest związkiem, w którym R¹ oznacza -CH3, R² oznacza grupę 4-(N-dimetyIoaminosulfonyloamino)benzylową, R³, R⁴, R⁸, R⁹ i R¹⁰ oznaczają H, R¹¹ i R¹² oznaczają -OCH3.

Również korzystnie związek o wzorze I jest związkiem, w którym R¹ oznacza -CH3, R² oznacza HOCH2CH(CH3)CH2-, R³, R⁴, R⁸, R⁹ i R¹⁰ oznaczają H, R¹¹ i R¹² oznaczają -OCH3.

Również korzystnie związek o wzorze I jest związkiem, w którym R¹ oznacza -CH3, R² oznacza grupę 1-metylocyklopropylometylową, R³, R⁴, R⁸, R⁹ i R¹⁰ oznaczają H, R¹¹ i R¹² oznaczają -OCH₃.

Związek pochodny 8-chinolinoksantyny i 8-izochinolinoksantyny o wzorze I znajduje zastosowanie jako lek.

Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik czynny i farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik lub nośnik, w której składnikiem czynnym jest związek o wzorze I, określony powyżej.

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze I do wytwarzania leku do leczenia stanów chorobowych związanych z nadciśnieniem płucnym oraz dysfunkcją seksualną, zwłaszcza dysfunkcją seksualną u mężczyzn, szczególnie z zaburzeniami erekcji u mężczyzn.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związku o wzorze I w formie wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, który polega na tym, że najpierw prowadzi się dehydratację związku o wzorze IV

PL 212 407 B1

gdzie R¹, R², R⁴ i R⁵ są takie, jak zdefiniowano dla związku o wzorze I.

(b) w przypadku otrzymywania związku o wzorze I w formie wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w którym R³ oznacza grupę C1-C4-alkilową, prowadzi się reakcję związku o wzorze I w formie wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli z odpowiednim czynnikiem alkilującym; lub (c) w przypadku otrzymywania związku o wzorze I w formie wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w którym R² oznacza grupę fenylo-C1-C4-alkilową podstawioną w pierścieniu fenylowym grupą C1-C4-alkilosulfonyloaminową lub di(C1-C4-alkilo)aminosulfonyloaminową, prowadzi się reakcję związku o wzorze I w formie wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli odpowiednio - z halogenkiem alkilosulfonowym lub halogenkiem dialkiloaminosulfonowym; lub (d) w przypadku otrzymywania związku o wzorze I w formie wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w którym R² oznacza grupę hydroksylo-C1-C8-alkilową, prowadzi się reakcję uwodnienia związku o wzorze I, w którym R² oznacza grupę C1-C8-alkenylową; lub (e) w przypadku otrzymywania związku o wzorze I w formie wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w którym R² oznacza grupę C1-C4-alkilokarbonyloksy-C1-C8-alkilową, prowadzi się reakcję estryfikacji związku o wzorze I, w którym R² oznacza grupę C1-C8-alkilową podstawioną grupą hydroksylową; lub (f) w przypadku otrzymywania związku o wzorze I w formie wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w którym R² oznacza grupę fenylo-C1-C4-alkilową podstawioną w pierścieniu fenylowym grupą aminową, prowadzi się reakcję hydrolizy związku o wzorze I, w którym R² oznacza grupę fenylo-C1-C4-alkilową podstawioną w pierścieniu fenylowym grupą acyloaminową; lub (g) w przypadku otrzymywania związku o wzorze I w formie wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w którym R⁵ oznacza grupę chinolinylową lub izochinolinylową podstawioną grupą hydroksylową, prowadzi się reakcję dealkilowania związku o wzorze I, w którym R⁵ oznacza odpowiednio - grupę chinolinylową lub izochinolinylową, podstawioną grupą alkoksylową; lub (h) w przypadku otrzymywania związku o wzorze I w formie wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w którym R⁵ oznacza grupę chinolinylową lub izochinolinylową podstawioną atomem halogenu, prowadzi się reakcję halogenowania związku o wzorze I, w którym R⁵ oznacza odpowiednio - grupę chinolinylową lub izochinolinylową posiadającą niepodstawiony atom węgla w pierś cieniu odpowiedni do halogenowania; lub (i) w przypadku otrzymywania związku o wzorze I w formie wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w którym R² oznacza grupę cyklopropylową, podstawioną przez grupę C1-C4-alkilową, związek o wzorze I, w którym R² oznacza grupę alkenylową poddaje się reakcji cyklopropanowania Simmonsa-Smitha;

a nastę pnie wydziela się otrzymane zwią zki o wzorze I w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

Przedmiotem wynalazku jest również związek o wzorze IV

PL 212 407 B1 w którym R¹, R², R⁴ i R⁵ są jak w zwią zku o wzorze I. Zwią zek o wzorze IV stanowi zwią zek wyjściowy do otrzymywania związku o wzorze I.

„Alkil” oznacza grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, która może być na przykład C1-C10-alkilem takim jak: metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, prosty lub rozgałęziony pentyl, prosty lub rozgałęziony heksyl, prosty lub rozgałęziony heptyl, prosty lub rozgałęziony oktyl, prosty lub rozgałęziony nonyl, prosty lub rozgałęziony decyl.

„AIkoksy” oznacza grupę alkoksylową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, który może być na przykład C1-C10-alkoksylem takim jak: metoksy, etoksy, n-propoksy, izopropoksy, n-butoksy, izobutoksy, sec-butoksy, tert-butoksy, prosty lub rozgałęziony pentoksy, prosty lub rozgałęziony heksyloksy, prosty lub rozgałęziony heptyloksy, prosty lub rozgałęziony oktyloksy, prosty lub rozgałęziony nonyloksy, prosty lub rozgałęziony decyloksy.

„Alkenyl” oznacza grupę alkenylową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, która może być na przykład C2 do C10-alkenylem takim jak winyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, izobutenyl lub prosty lub rozgałęziony pentenyl, heksenyl, heptenyl, oktenyl, nonenyl lub decenyl.

„Cykloalkiloalkil” oznacza grupę alkilową, na przykład C1 do C10-alkilo taką jak jedna z C1-C10grup alkilowych wspomnianych powyżej, podstawioną przez C3 do C8-cykloalkilem takim jak: cyklopropyl, metylocyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, metylocykloheksyl, dimetylocykloheksyl, cykloheptyl lub cyklooktyl.

„Heterocykloalkil” oznacza grupę alkilową, na przykład C1 do C10-alkilo taką jak jedna z C1-C10grup alkilowych wspomnianych powyżej, podstawioną przez 5-członową grupę heterocykliczną mającą dwa heteroatomy tlenu w pierścieniu.

„Acyl” oznacza grupę alkilokarbonylową, na przykład C1-C10-alkilokarbonyl gdzie C1-C10-alkil może być jedną z C1-C10-grup alkilowych wspomnianych powyżej, ewentualnie podstawioną przez jeden lub więcej atomów halogenowych; grupę cykloalkilokarbonylową, na przykład C3-C8-cykloalkilokarbonyl gdzie C3-C8-cykloalkilem może być na przykład cyklopropylo, cyklobutylo, cyklopentylo, cykloheksylo, cykloheptylo lub cyklooktylo; 5- lub 6-członową grupę heterocyklilokarbonylową mającą jeden lub dwa heteroatomy wybrane spośród: azotu, tlenu i siarki w pierścieniu, taką jak furylokarbonylo lub pirydylokarbonylo; arylokarbonylo, na przykład C6-C10-arylokarbonyl taki jak benzoil; albo grupę aryloalkilokarbonylową, na przykład C6 do C10-arylo-C1-C4-alkilokarbonyl taką jak benzylokarbonylo lub fenyloetylokarbonylo.

„Alkinyl oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkinylową, na przykład C2-C4-alkinyl taki jak: etynyl, propargil, 2-butynyl.

„Aryl” oznacza jednowartościową karbocykliczną aromatyczną grupę, na przykład C6-C10-aryl taki jak: fenyl, fenyl podstawiony przez jedną lub więcej, np. jedną, dwie, lub trzy grupy C1-C4-alkilowe, lub naftyl.

„Heteroaryl” oznacza jednowartościową aromatyczną grupę heterocykliczną mającą 5 atomów w pierścieniu, z których dwa stanowią atomy tlenu.

„Halogen'' oznacza fluor, chlor, brom lub jod.

Związki o wzorze I mogą występować w formie farmaceutycznie dopuszczalnych soli. W skład farmaceutycznie dopuszczalnych soli związków o wzorze I wchodzą sole kwasów nieorganicznych, na przykład kwasów halogenowodorowych takich jak kwas fluorowodorowy, kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy lub kwas jodowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy; kwasów organicznych, na przykład alifatycznych kwasów monokarboksylowych takich jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas trójfluorooctowy, kwas propionowy i kwas masłowy, alifatycznych hydroksykwasów takich jak kwas mlekowy, kwas cytrynowy, kwas winowy lub kwas jabłkowy, kwasów dikarboksylowych takich jak kwas maleinowy lub kwas bursztynowy, aromatycznych kwasów karboksylowych takich jak kwas benzoesowy, kwas p-chlorobenzoesowy, kwas difenylooctowy lub kwas trifenylooctowy, aromatycznych hydroksykwasów takich jak kwas o-hydroksybenzoesowy, kwas p-hydroksybenzoesowy, kwas 1-hydroksynaftaleno-2-karboksylowy lub kwas 3-hydroksynaftaleno-2-karboksylowy, i kwasów sulfonowych takich jak kwas metanosulfonowy lub kwas benzenosulfonowy. W skład farmaceutycznie dopuszczalnych soli związków o wzorze I z zasadami gdzie R³ jest wodorem wchodzą zwłaszcza sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych takich jak sód, potas, magnez lub wapń, sole z amoniakiem lub farmaceutycznie dopuszczalnymi organicznymi aminami takimi jak etanoloaminy lub benzyloaminy. Sole te mogą być otrzymywane z wolnych związków o wzorze I lub innych soli związków o wzorze I wedł ug znanych metod tworzenia soli.

Poszczególne etapy wytwarzania związku o wzorze I można realizować jak przedstawiono poniżej:

PL 212 407 B1

Proces (a) może być przeprowadzony przez ogrzewanie, lub przez reakcję z nieorganicznymi lub organicznymi zasadami. Może to być wykonane w organicznym lub wodnym rozpuszczalniku lub mieszaninie woda/rozpuszczalnik organiczny. Reakcja z zasadą może być przeprowadzona w temperaturze otoczenia lub, bardziej korzystnie, w temperaturze podwyższonej. Korzystnie, reakcja jest przeprowadzona przez działanie wodnymi roztworami wodorotlenków metali alkalicznych w rozpuszczalniku alkoholowym w podwyższonej temperaturze, na przykład jak opisano poniżej w Przykładach. Związek o wzorze IV jest korzystnie związkiem gdzie R⁵ jest grupą o wzorze II lub III. Związki o wzorze IV mogą być otrzymane poprzez reakcję związku o wzorze

gdzie R i R są zdefiniowane powyżej, ze związkiem o wzorze

HOOC-CH-R⁵

R⁴ lub jego pochodną tworzącą amidy, gdzie R⁴ i R⁵ są zdefiniowane powyżej. Reakcja może być przeprowadzona poprzez potraktowanie kwasu karboksylowego o wzorze VI środkiem sprzęgającym peptydy w celu otrzymania in situ aktywnego estru lub mieszanego bezwodnika, po czym poddanie reakcji ze związkiem o wzorze V w organicznym, np. dipolarnym aprotycznym, lub mieszanym wodnoorganicznym (np. chlorowęglowodór) rozpuszczalniku. Drugi etap reakcji może być przeprowadzony w obniż onej, pokojowej lub podwyż szonej temperaturze, korzystnie w temperaturze pokojowej. Korzystnie, kwas o wzorze VI jest poddany reakcji z pochodną karbodiimidu w obecności hydroksybenzotriazolu i ewentualnie zasady, lub jest poddany reakcji z solą benzotriazolilo-(trisdialkiloamino)-oksyfosfoniową. Otrzymany produkt pośredni jest, korzystnie, poddany działaniu związku o wzorze V w dipolarnym aprotycznym rozpuszczalniku lub mieszanym (chlorowę glowodór-woda) rozpuszczalniku w temperaturze otoczenia. Sposoby postępowania mogą być takie jak opisano poniż ej w przykładach.

Związki o wzorze V mogą być otrzymane przez redukcję związku o wzorze

gdzie R¹ i R² są zdefiniowane powyżej.

Redukcja może być wykonana przy użyciu znanych sposobów, na przykład poddaniu związku o wzorze VII dział aniu czynnika redukuj ą cego w organicznym lub wodnym rozpuszczalniku. Reakcja może być przeprowadzona w pokojowej lub, korzystniej, w podwyższonej temperaturze. Korzystnymi, czynnikami redukującymi są ditioniany metali alkalicznych w środowisku wodnym lub wodór w obecności katalizatora z metalu szlachetnego. Szczególnie korzystna jest reakcja z ditionianem sodowym w roztworze wodnym w temperaturze 80-90°C.

Związki o wzorze VII mogą być otrzymane przez nitrozowanie związków o wzorze

PL 212 407 B1

gdzie R¹ i R² są zdefiniowane powyżej, na przykład przy pomocy organicznego lub nieorganicznego czynnika nitrozującego w organicznym lub nieorganicznym lub mieszanym wodno-organicznym rozpuszczalniku. Nitrozowanie może być wykonane według znanych metod w temperaturze obniżonej, w temperaturze otoczenia lub w podwyż szonej temperaturze, korzystnie przy użyciu azotynu metalu alkalicznego np. azotynu sodowego w obecności kwasu np. kwasu octowego w temperaturze obniżonej lub w temperaturze otoczenia, korzystnie w mieszanym wodno-alkoholowym roztworze np. woda-etanol.

Związki o wzorze VIII mogą być otrzymane przez reakcję związków o wzorze

R²—N-CO—N-CO—CH_?CN IX

Η H ² gdzie R² określono powyżej, z zasadą nieorganiczną lub organiczną podczas której zachodzi cyklizacja przy czym, jeżeli R¹ jest grupą C1-C4-alkilową, przez reakcję z czynnikiem alkilującym. Cyklizację prowadzi się w sposób ogólnie znany, korzystnie w wodnym, organicznym lub mieszanym wodno - organicznym rozpuszczalniku, w temperaturze otoczenia lub bardziej korzystnie w temperaturze podwyższonej. Stosowaną zasadą jest wodorotlenek metalu alkalicznego np. wodorotlenek sodu, który reaguje w mieszanym wodno - alkoholowym rozpuszczalniku, korzystnie w podwyższonej temperaturze np. 80-90°C. Ewentualne alkilowanie prowadzono według ogólnie znanych metod np. w obecnoś ci zasady organicznej lub nieorganicznej np. w wodnym, organicznym lub mieszanym wodno - organicznym rozpuszczalniku. Alkilowanie może być prowadzone poniżej temperatury otoczenia lub bardziej korzystnie w temperaturze otoczenia lub wyższej. Korzystnymi środkami alkilującymi są jodki alkilowe lub szczególnie siarczany dialkilowe. Korzystnymi zasadami są wodorotlenki metali alkalicznych w mieszaninie woda - alkohol, szczególnie w mieszaninie woda - etanol.

Związki o wzorze IX mogą być otrzymane przez reakcję związku o wzorze

R—N-CO—NH₂ X

H ² z kwasem cyjanooctowym lub ze związkiem tworzącym amid jak np. ester lub chlorek kwasowy korzystnie kwas lub jego ester etylowy. Reakcję prowadzi się według ogólnie znanych metod w rozpuszczalnikach organicznych, korzystnie w bezwodnikach takich jak bezwodnik octowy, w temperaturze otoczenia lub najkorzystniej w temperaturze podwyższonej np. 65-70°C.

₂

Związki o wzorze X mogą być otrzymywane według znanych metod np. z izocyjanianu R²NCO w reakcji z gazowym lub wodnym amoniakiem lub z aminy R²NH2 w reakcji z cyjanianem metalu jak dalej opisano w przykładach.

Związki o wzorze VIII, gdzie R¹ oznacza grupę C1-C4-alkilową, a R² zdefiniowano powyżej, mogą być otrzymane poprzez uwodornienie związku o wzorze

PL 212 407 B1 gdzie R¹ oznacza grupę C1-C4-alkilową, R² zdefiniowano powyżej, Ar jest grupą fenylową, podstawioną ewentualnie przez jedną lub więcej grup C1-C4-alkoksy, korzystnie przez grupę metoksy. Uwodornienie może być prowadzone według znanych metod np. przez zastosowanie wodoru gazowego lub źródła wodoru w obecności katalizatora np. platynowego lub korzystnie katalizatora palladowego, w temperaturze otoczenia lub w temperaturze podwyższonej. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym. Korzystnie wodorowanie prowadzi się stosując jako katalizator czerń palladową w kwasie mrówkowym jak opisano dalej w przykładach.

Związki o wzorze XI otrzymano poprzez reakcję związku o wzorze

gdzie R¹ i R² są jak wcześniej zdefiniowano dla związku o wzorze XI ze związkiem o wzorze ArCH2NH2, gdzie Ar zdefiniowano powyżej. Reakcja może być prowadzona w znany sposób np. w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w alkoholu takim jak n-butanol w temperaturze otoczenia lub w podwyższonej lub analogicznie jak opisano dalej w przykładach.

Związek o wzorze XII można otrzymać w reakcji związku

gdzie R¹ zdefiniowano powyżej dla wzoru XI, ze związkiem o wzorze R²X, gdzie R² zdefiniowano powyżej dla wzoru XI a X jest atomem halogenu lub grupą hydroksy. W przypadku, gdy X jest grupą hydroksy reakcję prowadzono w obecności aktywatorów, korzystnie azodikarboksylanu np. azodikarboksylanu di-tertbutylu z triarylofosfiną taką jak difenylopirydylofosfina. Reakcja może być prowadzona w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w eterze np. w dioksanie, w temperaturze poniżej temperatury otoczenia lub korzystnie w temperaturze otoczenia lub w podwyższonej. Reakcja może być prowadzona stosując sposób opisany przez Mitsonobu, Synthesis 1981, 1 lub analogicznie jak opisano dalej w przykładach. Związki o wzorze XIII są znane lub mogą być otrzymywane znanymi metodami.

Związki o wzorze VI mogą być otrzymywane z np. (i) aldehydu benzoesowego lub z podstawionego aldehydu benzoesowego według sposobu opisanego przez Dyke i wsp., Tetrahedron 1968, 24, 1467 lub (ii) z ewentualnie podstawionej, zabezpieczonej na azocie 1,2-dihydroizochinoliny w reakcji z kwasem 2-okso-karboksylowym według sposobu opisanego przez Dyke i wsp. Tetrahedron 1968, 24, 1467 i ewentualne późniejsze przeprowadzenie otrzymanego kwasu karboksylowego w ester metylowy a następnie w sól metalu alkalicznego według sposobu opisanego przez J. March, Advanced Organic Chemistry, 4-th Edition, Wiley, New York 1992, str. 393 i 378 lub (iii) z ewentualnie podstawionej chinoliny lub izochinoliny w reakcji ze środkiem redukującym (wodorkiem) a następnie z estrem 2-oksokarboksylowym według sposobu opisanego przez Mintera i wsp., J. Org. Chem., 1988, 53, 2653 lub (iv) przez wprowadzenie podstawników do pierścienia zawierającego atom azotu w kwasie o wzorze VI wed ług sposobu opisanego przez Janin i Biagani, Terahedron 1993, 39, 10305, lub przez Ford i wsp. J. Med. Chem. 1985, 28, 164.

Pewne wybrane związki o wzorze VI mogą być otrzymane w następujący sposób

PL 212 407 B1 (i) schemat reakcji

^χνι XVII

9 10 11 12 13 gdzie R , R , R , R , R i R zdefiniowano powyżej. Etapy od (a) do (c) mogą być przeprowadzone według znanej metody np. opisanej przez Dyke i wsp., Tetrahedron 1968, 24, 1467 lub według sposobu opisanego dalej w przykładach.

(ii) schemat reakcji

XXI

9 10 11 12 13 gdzie R^{4 * * *}. R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² i R¹³ zdefiniowano powyżej. Etapy od (d) do (g) mogą być przeprowadzone według znanej metody np. etap (d) według sposobu opisanego przez Katayama i wsp.

Chem. Pharm. Bull., 1980, 28, 2226, etap (e) według sposobu opisanego przez Dyke i wsp. Tetrahe10

PL 212 407 B1 dron 1968, 24, 1467, etapy (f) i (g) według sposobu opisanego przez J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, Wiley. New York. 1992, strony 393 i 378, lub analogicznie według sposobu opisanego dalej w przykładach;

(iii) schemat reakcji

np. związek o wzorze XVIII może być zredukowany wodorkiem a następnie poddany reakcji z estrem kwasu 2-okso-karboksylowego według sposobu opisanego przez B Mintera i wsp., J. Org. Chem. 1988, 53, 2653, lub analogicznie według sposobu opisanego dalej w przykładach;

(iv) w celu otrzymania związków o wzorze VI, w których R⁵ jest grupą 4-izochinolinylową podstawioną w pozycji 1 mogą być przeprowadzone następujące reakcje

przeprowadzone według znanej metody np. etapy od (h) do (j) według sposobu opisanego przez Janin i Biagni. Tetrahedron, 1993, 39, 10305 a etap (k) według sposobu opisanego przez J. March, Advaneed Organic Chemistry, 4th Edition, Wiley, New York, 1992, strona 378, lub analogicznie według sposobu opisanego dalej w przykładach;

PL 212 407 B1 (v) w celu otrzymania związków o wzorze VI w których R⁵ jest grupą izochinolinylową o wzorze III w którym R⁸ jest grupą cyjanową mogą być przeprowadzone następujące reakcje

9 10 11 12 13 gdzie R⁴, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² i R¹³ zdefiniowano powyżej. Etapy od (l) do (n) mogą być przeprowadzone według znanej metody np. etap (l) i (m) według sposobu opisanego przez Ford i wsp., J. Med. Chem., 1985, 28, 164, a etap (n) według sposobu opisanego przez J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, Wiley, New York, 1992, strona 378;

₅ (vi) w celu otrzymania związków o wzorze VI w których R⁵ jest grupą oksodihydroizochinolinylową mogą być przeprowadzone następujące reakcje

9 10 11 12 13 gdzie R⁴, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² i R¹³ zdefiniowano powyżej. Etapy (o) i (p) mogą być przeprowadzone według znanej metody np. według sposobu opisanego przez Holzgrabe. Arch. Pharm., (Weinheim, Ger.), 1988, 321, 767, lub analogicznie według sposobu opisanego dalej w przykładach;

(vii) w celu otrzymania związków o wzorze VI w których R⁵ jest grupą chinolinylową mogą być przeprowadzone następujące reakcje

dług znanej metody, np. przez dodanie silnej zasady, korzystnie dialkiloamidu metalu alkalicznego np.

PL 212 407 B1 diizopropyloamidu litu a następnie przez reakcję z dwutlenkiem węgla np. według sposobu opisanego przez Brown i Curless. Tetrahedron Lett., 1986, 27, 6005, lub analogicznie według sposobu opisanego dalej w przykładach.

(viii) w celu otrzymania związków o wzorze VI w których R⁵ jest grupą 4-izochinolinylową mogą być przeprowadzone następujące reakcje

10 11 12 13 gdzie R^{8 *}, R¹⁰, R¹¹, R¹² i R¹³ zdefiniowano powyżej. Etapy od (q) do (w) mogą być przeprowadzone według znanej metody np. etap (q) w reakcji z ylidem karboksyetylotriarylofosfoniowym, korzystnie z ylidem karboksyetylotrifenylofosfoniowym w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w eterze lub w węglowodorze, szczególnie w toluenie, w temperaturze poniżej temperatury otoczenia lub podwyższonej, korzystnie w temperaturze otoczenia; etap (r) w reakcji z nitrometanem w obecności zasady nieorganicznej lub korzystnie aminy jako zasady, szczególnie tetrametyloguanidyny w obecności rozpuszczalnika

PL 212 407 B1 lub korzystnie bez rozpuszczalnika w temperaturze poniżej temperatury otoczenia, w temperaturze otoczenia lub korzystnie w podwyższonej temperaturze np. 60-80°C; etap (s) w reakcji z czynnikiem redukującym, korzystnie z solami cyny (II), szczególnie z hydratem chlorku cyny (II) w wodnym lub korzystnie w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w alkoholu takim jak etanol w temperaturze poniżej temperatury otoczenia, w temperaturze otoczenia lub korzystnie w temperaturze podwyższonej np. w temperaturze wrzenia; etap (t) w reakcji z halogenkiem kwasowym lub bezwodnikiem, korzystnie z chlorkiem kwasowym kwasu R⁸COOH w podwyższonej temperaturze lub korzystnie w temperaturze poniżej temperatury otoczenia lub w temperaturze otoczenia np. w temperaturze od 0⁰C do temperatury otoczenia, w wodzie lub korzystnie w rozpuszczalniku organicznym, szczególnie w rozpuszczalniku zawierającym chlor takim jak dichlorometan, korzystnie w obecności zasady np. aminy takiej jak trójetyloamina; etap (u) w reakcji z halogenkiem fosforu (V) lub tlenohalogenkiem, korzystnie z pięciochlorkiem fosforu lub tlenochlorkiem fosforu korzystnie w rozpuszczalniku organicznym takim jak węglowodór lub nitryl szczególnie acetonitryl, korzystnie w temperaturze otoczenia lub szczególnie w temperaturze podwyższonej np. w temperaturze wrzenia; etap (v) w reakcji z metalem szlachetnym, korzystnie z katalizatorem palladowym, korzystnie w rozpuszczalniku organicznym np. w węglowodorze takim jak dekalina, korzystnie w podwyższonej temperaturze np. w temperaturze wrzenia; etap (w) w reakcji z wodorotlenkiem metalu alkalicznego, korzystnie z wodorotlenkiem litu lub sodu w rozpuszczalniku organicznym, w wodzie lub w mieszaninie woda - rozpuszczalnik organiczny, korzystnie THF-woda w temperaturze poniżej temperatury otoczenia, w temperaturze podwyższonej lub korzystnie w temperaturze otoczenia; szczegółowe metody dla etapów od (q) do (w) opisano dalej w przykładach.

(ix) schemat reakcji

gdzie R⁹, R¹¹, R¹² i R¹³ zdefiniowano powyżej, Ac jest grupą acylową a Y jest halogenem. Etapy od (x) do (za) mogą być przeprowadzone stosując znane metody np. w etapie (x) w reakcji z czynnikiem halogenującym np. z bromem lub z N-haloimidem kwasu bursztynowego, korzystnie z N-chlo14

PL 212 407 B1 roimidem kwasu bursztynowego według sposobu opisanego w J. March, op. cit., strona 531; etap (y) przez reakcję z czynnikiem redukującym np. z wodorkiem metalu w obecności czynnika acylującego np. bezwodnika octowego, np. jak opisał to Katayama i wsp., op. cit.; etap (z) przez reakcję z kwasem 2-okso-karboksylowym, korzystnie z kwasem glioksylowym w obecności kwasu mineralnego np. według sposobu opisanego przez Dyke i wsp., Tetrahedron 1968, 24, 1467; w etapie (za) zastosowano środek redukujący taki jak opisał to J. March i wsp., op. cit., str 566, lub analogicznie jak opisano to dalej w przykładach.

Niektóre związki o wzorze V są związkami nowymi, włączając produkty przejściowe od 1 do 10 jak opisano poniżej. Niektóre związki o wzorze VI są związkami nowymi, włączając produkty przejściowe od 20 do 48 jak opisano poniżej.

Wariant (b) procesu może być przeprowadzony według znanej metody np. w reakcji związku o wzorze I gdzie R³ jest atomem wodoru z odpowiednim czynnikiem alkilują cym, korzystnie z jodkiem alkilowym lub z siarczanem dialkilowym, ze związkiem o wzorze R³J lub (R³)2SO4, gdzie R³ jest grupą C1-C4-alkilową. Reakcja może być prowadzona w obecności zasady nieorganicznej lub organicznej np. w wodzie, w rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie woda - rozpuszczalnik organiczny. Alkilowanie może być prowadzone w temperaturze poniżej temperatury otoczenia, a najkorzystniej w temperaturze otoczenia lub w podwyższonej. Korzystnymi zasadami są węglany metali alkalicznych. Korzystnymi rozpuszczalnikami są dipolarne aprotyczne rozpuszczalniki organiczne, szczególnie N,N-dimetyloformamid.

Wariant (c) procesu może być przeprowadzony stosując znane sposoby sulfonylowania np. w obecnoś ci zasady organicznej lub nieorganicznej, korzystnie w obecnoś ci trzeciorzę dowej zasady organicznej takiej jak pirydyna, w temperaturze poniżej temperatury otoczenia, w temperaturze otoczenia lub korzystnie w temperaturze podwyższonej. Najkorzystniejsze metody opisano poniżej w przykładach.

Wariant (d) procesu może być przeprowadzony stosując znane metody np. poddając związek o wzorze I, gdzie R² jest grupą alkenylową, reakcji z czynnikiem hydroborującym a następnie przerabiając w warunkach utleniająco - zasadowych. Hydroborowanie może być prowadzone w temperaturze poniżej temperatury otoczenia, korzystniej w temperaturze otoczenia lub w podwyższonej. Korzystnymi czynnikami hydroborującymi są dialkiloborany np. 9-borabicyklo[2.2.0]nonan. Reakcję najkorzystniej prowadzi się w temperaturze wrzenia. Do przerobu reakcji w warunkach utleniających korzystnie stosuje się nadtlenek wodoru i wodorotlenek metalu alkalicznego, korzystnie wodorotlenek sodu. Reakcję korzystnie przerabia się w temperaturze 40-60°C.

Wariant (e) procesu może być przeprowadzony stosując znane metody estryfikacji np. estryfikując związek o wzorze I, gdzie R² jest grupą hydroksy z kwasem karboksylowym lub z halogenkiem, korzystnie z chlorkiem kwasowym w obecności zasady organicznej lub nieorganicznej w temperaturze poniżej temperatury otoczenia, lub korzystnie w temperaturze otoczenia lub podwyższonej (np. w temperaturze 40-60°C). Stosowanymi zasadami są trzeciorzędowe zasady organiczne np. pirydyna.

Wariant (f) procesu może być przeprowadzony stosując znane metody przekształcania acyloamin w aminy np. w reakcji z kwasem mineralnym np. z kwasem siarkowym lub korzystnie z kwasem solnym. Reakcję korzystnie prowadzi się w mieszaninie woda - rozpuszczalnik organiczny np. w mieszaninie etanol - woda. Reakcję można prowadzić w temperaturze otoczenia, korzystnie w temperaturze podwyższonej np. w temperaturze wrzenia.

Wariant (g) procesu może być przeprowadzony stosując znane metody dealkilowania np. w reakcji z HBr lub z HJ, zazwyczaj w podwyż szonej temperaturze, korzystnie ogrzewaj ą c ze stężonym kwasem bromowodorowym np. jak opisano to dalej w przykładach.

Wariant (h) procesu może być przeprowadzony stosując znane metody halogenowania np. w reakcji z bromem lub chlorem w rozpuszczalniku takim jak kwas octowy. Reakcję prowadzi się najkorzystniej w temperaturze otoczenia jak opisano to dalej w przykładach.

Wariant (i) procesu może być przeprowadzony przy zastosowaniu sposobu prowadzenia reakcji Simmonsa Smitha np. reakcję z dietylocynkiem i chlorojodometanem. Reakcję prowadzi się zazwyczaj w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w halowęglowodorze. Reakcja najkorzystniej przebiega w temperaturze otoczenia jak opisano to poniż ej w przykł adach.

Związki o wzorze I w formie wolnej mogą być przeprowadzone w sole i odwrotnie w sposób konwencjonalny. Związki w formie wolnej lub ich sole są otrzymywane w formie hydratów lub solwatów zawierających rozpuszczalnik stosowany do krystalizacji. Związki o wzorze I w formie wolnej lub soli mogą być wyodrębnione z mieszaniny reakcyjnej w sposób konwencjonalny. Mieszanina izomerów

PL 212 407 B1 może być rozdzielona na poszczególne izomery np. enancjomery w sposób konwencjonalny np. przez frakcjonowaną krystalizację.

Związki o wzorze I w formie wolnej lub w formie soli dopuszczalnych farmakologicznie określone dalej jako związki według wynalazku są stosowane do wytwarzania leku. W szczególności są one inhibitorami fosfodiesteraz cyklicznego 3',5'-monofosforanu guanozyny (cGMP, PDEs), szczególnie PDE5. Związki według wynalazku są selektywnymi inhibitorami PDE5; wykazują szczególnie dobrą selektywność jako inhibitory PDE5 w porównaniu z inhibitorami innych fosforodiesteraz, szczególnie PDE1 i PDE6. wykazując również niski profil efektu ubocznego.

Leki, zawierające związki według wynalazku mają właściwy czas działania i wiele z nich szybko zaczyna działać jako leki. Ich własności jako inhibitorów można określić stosując poniższy test:

Oznaczenie PDE5: 10 mM roztwór związku badanego w DMSO rozcieńczono 100 razy stosując 20% obj. wodny roztwór DMSO i otrzymano 100 μΜ roztworu podstawowego, który następnie rozcieńczono przy pomocy 20% obj. v/v wodnego roztworu DMSO otrzymując 10 roztworów o stężeniu od 10 μΜ do 0,00051 μΜ. 10 μΐ każdego z tych roztworów przeniesiono do wybranej studzienki 96studzienkowej szalki mikrotitracyjnej Optiplate Packard. W celu oznaczenia całkowitego wiązania 10 μΙ 20% obj. wodnego roztworu DMSO dodano do innych wybranych studzienek. Aby oznaczyć niespecyficzne wiązanie, 10 mM roztworu sildenafilu w 100% DMSO rozcieńczono 20 razy 20% v/v obj. wodnym roztworem DMSO i 10 μl tak otrzymanego roztworu dodano do dalszych wybranych studzienek szalki Optiplate. Do wszystkich studzienek zawierających roztwór badanego związku, wodny roztwór DMSO lub roztwór sildenafilu dodano 80 μl mieszaniny testowej, przygotowanej przez zmieszanie 2 ml buforu testowego PDE, 2 ml wodnego roztworu surowicy białka bydlęcego (albuminy z surowicy bydlęcej) (BSA) zawierającego 5 mg BSA/ml, 2 ml 75 μΜ roztworu wodnego soli sodowej cGMP (0,2 ml), 10 μl 3H-cGMP (Amersham) i 11,8 ml wody destylowanej. (Bufor testowy PDE przygotowano przez rozpuszczenie 7,56 g zasady Tris w 800 ml wody, dodanie 10,325 ml 1M MgCl2 i 4,25 ml 0,5M EDTA, doprowadzenie pH roztworu do 7,5 przy użyciu 1N kwasu solnego i rozcieńczenie wodą do 1 litra). 11 μl roztworu ludzkiego PDE5, częściowo oczyszczonego z płytek krwi. zawierającego 0,017 jednostek PDE5 w 1 μl (1 jednostka hydrolizuje 1,0 μΜ 3',5'-cyklicznego GMP do 5'-GMP na min przy pH 7,5 w 37°C), w 20 mM Mepes przy pH 7,4, 100 mM chlorku sodu, 10% obj. glicerolu, 1 mM benzamidyny i 2 mM ditioterietolu rozcieńczono 200-krotnie buforem enzymatycznym otrzymanym przez dodanie 2 ml 0,5M EDTA do roztworu zasady Tris (1,21 g w 800 ml wody), doprowadzając pH roztworu do 7,5 1N HCl i rozcieńczając wodą do 1 litra. 10 μl rozcieńczonego roztworu PDE5 dodano do wszystkich studzienek zawierających badany związek, mieszaninę DMSO i wody lub roztwór sidenafilu. Płytkę inkubowano 1 godz. w temperaturze pokojowej. 50 μl zawiesiny 500 mg PDE krzemianu itru SPA (Amersham) w postaci perełek w 28 ml wody dodano do każdej studzienki i płytkę inkubowano przez dalsze 20 min a następnie szczelnie zamknięto stosując Top Seal-S Packarda zgodnie z instrukcją producenta. Uzyskane wyniki radioaktywności zmierzono stosując licznik Canberra Packarda (1 minuta na studzienkę) jako pomiar zakresu w jakim wiązanie PDE5 z perełkami jest hamowane. Stężenie badanego związku, przy którym zaobserwowano, że zachodzi 50% hamowanie wiązania PDE5 do perełek (IC50) określono w znany sposób na podstawie zależności hamowania od stężenia.

Związki w przykładach podanych poniżej mają wartości IC50 rzędu od 0,0005 μΜ do 10 μΜ. Na przykład związki w Przykładach 7, 10, 15, 35, 45, 49, 55, 60, 68 i 70 mają w powyższym teście wartości IC50 odpowiednio 0,007 μΜ, 0,01 μΜ, 0,006 μΜ, 0,010 μΜ, 0,002 μΜ, 0,0037 μΜ, 0,0055 μΜ, 0,0028 μΜ, 0,007 μΜ i 0,009 μΜ.

Biorąc pod uwagę hamowanie PDE5, środki według wynalazku mogą być stosowane w leczeniu takich zaburzeń metabolizmu w których PDE5 odgrywa rolę. Leczenie prowadzone może być objawowe lub zapobiegawcze.

Związki według wynalazku znajdują zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia stanów chorobowych związanych z nadciśnieniem płucnym oraz dysfunkcją seksualną, zwłaszcza z dysfunkcją seksualną u mężczyzn.

Związki według wynalazku mogą być skuteczne do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń seksualnych u kobiet, w leczeniu przedwczesnych porodów, bolesnych miesiączkowaniach, łagodnym przeroście prostaty, w skurczu zwieracza pęcherza moczowego, niemożności utrzymania moczu lub stolca, wariantu Prinzmetala choroby wieńcowej, nadciśnienia, niewydolności krążenia, miażdżycy, upośledzonej drożności naczyń krwionośnych np. przezskórnej angioplastyce naczyń wieńcowych, choroby naczyń obwodowych, bronchitu, astmy, kataru alergicznego, szumu w uszach, zaburzeń ruchów robaczkowych jelit np. zespołu jelita drażliwego, rzucawki porodowej, zespołu Kawasami, tole16

PL 212 407 B1 rancji nitratów, stwardnienia rozsianego, obwodowej neuropatii diabetycznej, udaru, choroby Alzheimera, ostrej niewydolności oddechowej, łuszczycy, martwicy skóry, raka, przerzutów, łysiny, chorób przełyku, leczeniu chorób szczeliny odbytu i niedotlenieniu spowodowanym zwężeniem światła naczyń.

Związki według wynalazku znajdują zastosowanie do wytwarzania leku szczególnie do leczenia dysfunkcji seksualnych a konkretnie do leczenia zaburzeń erekcji u mężczyzn.

Leki zawierające związki według wynalazku są połączeniem związku o wzorze I w formie wolnej lub w formie farmaceutycznie dopuszczalnej soli z dopuszczalnym w farmacji rozpuszczalnikiem lub nośnikiem. Połączenia takie przygotowuje się stosując typowe nośniki i metody znane w technice galenowej. Preparaty doustne występują w formie tabletek i kapsułek. Preparaty do inhalacji mogą być w formie aerozolu, w innych zatomizowanych formach lub w postaci suchego proszku. Preparaty do stosowania lokalnie na skórę występują w postaci kremów, maści lub jako żele.

Leki zawierające związki według wynalazku mogą być stosowane w połączeniu z innymi inhibitorami PDE5 lub z innymi środkami terapeutycznymi stosowanymi w leczeniu zaburzeń seksualnych w szczególnoś ci zaburzeń erekcji u mężczyzn np. z antagonistami receptorów α -adrenergicznych takimi, jak metano sulfonian fentolaminy z agonistami dopaminergicznymi D2 takimi jak apomorfina lub z donorami NO takimi jak L-arginina. Środek według wynalazku może być zmieszany ze współdziałającym środkiem terapeutycznym i może być w mieszaninie stosowany jako preparat farmaceutyczny. Może być również stosowany samodzielnie przed, równocześnie lub po podaniu środka pomocniczego. Wynalazek ilustrują następujące przykłady.

Produkty przejściowe związku o wzorze V otrzymano w następujący sposób:

Produkt przejściowy 1

Do roztworu stężonego kwasu solnego (250 ml) w wodzie (1,91) dodano metyloalliloaminę (211 g, 2,97 mola) a następnie porcjami dodawano cyjanian potasu (240 g, 2,97 mola). Reakcję ogrzewano przez 2 godz. w temperaturze 80°C, po czym ochłodzono, odparowano i otrzymano (2-metylo-allilo)-mocznik (244,5 g) t.t. 114-115°C. Mocznik (268 g, 2,35 mola) dodano do roztworu kwasu cyjanooctowego (220 g, 2,59 mola) w bezwodniku octowym (536 ml). Reakcję ogrzewano w temperaturze 70°C przez 1 godz. ochłodzono do 0°C i rozcieńczono eterem. Otrzymany osad odsączono, przemyto eterem, zawieszono w wodzie i ogrzano do temperatury 75°C. Następnie dodawano porcjami 2M roztwór wodorotlenku sodu w ciągu 30 min utrzymując pH w granicach 8 - 9,5. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano 12 ml kwasu octowego, następnie ochłodzono do 10°C i odsączono powstały osad, przemyto go zimną wodą, wysuszono i otrzymano 6-amino-1-(2-metylo-allilo)-1H-pyrimidyno-2,4-dion t.t. 267-269°C. Do roztworu wodorotlenku sodu (123 g, 3,07 mola) w wodzie (2,51) dodano uracyl (253 g, 1,40 mola). Roztwór zagrzał się samorzutnie po czym ochłodzono go do temperatury 20°C. Następnie porcjami w ciągu 1 godz. dodano siarczan dwumetylu (196 ml, 2,06 mola). Reakcję pozostawiono na noc po czym ochłodzono do 5°C, odsączono wytrącony osad 6-amino-3-metylo-1-(2-metylo-allilo)-1H-pyrimidyno-2,4-dionu t.t. 162-163°C. Metylouracyl (165 g, 0,85 mola) zawieszono w mieszaninie wody (1,551) i stężonego kwasu solnego (72 ml). Do tak przygotowanej zawiesiny wkroplono roztwór azotynu sodu (58,4 g, 0,85 mola) w wodzie (117 ml) w ciągu 30 min i mieszano 3 godz. w temperaturze 20°C. Odsączono wytrącony osad, przemyto kolejno wodą, metanolem i eterem otrzymując 6-amino-3-metylo-1-(2-metylo-allilo)-5-nitrozo-1H-pirymidyno-2,4-dion t.t. 213°C (z rozkładem). Nitrouracyl (190 g, 0,85 mola) zawieszono w 950 ml wody, ogrzano do 85°C i dodano porcjami ditionian sodu (85%, 347,2 g, 1,6 mola). Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej odsączono osad otrzymując 5,6-dwuamino-3-metylo-1-(2-metylo-allilo)-1H-pirymidyno-2,4-dionu o t.t. 152-153°C.

Produkt przejściowy 2

Stosując ogólną procedurę opisaną dla Produktu przejściowego 1, (3-nitrobenzylo)-mocznik [J. Med. Chem. 1996, 39, 1924] przeprowadzono w 6-amino-3-metylo-1-(3-nitrobenzylo)-1H-pirymidyno-2,4-dion [M-H]^- 275. Zawiesinę tego związku (4,88 g, 17,7 mmola) w etanolu (200 ml) uwodorniono przy użyciu katalizatora 10% Pd/C (0,484 g) 1,5 godz. pod ciśnieniem 1 atm. Katalizator odsączono przez warstwę celitu, przesącz zatężono i otrzymano octan 6-amino-1-(3-amino-benzylo)-3-metylo-1H-pirymidyno-2,4-dionu [M-H]^- 245. Do zawiesiny octanu 6-amino-1-(3-amino-benzylo)-3-metylo-1H-pirymidyno-2.4-dionu (5,01 g, 16,35 mmola) w 50 ml pirydyny, oziębionej do temperatury 0°C dodano (1,85 ml, 19,57 mmola) bezwodnika octowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej, mieszano przez 6 godz. i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość ucierano z wodą i odsą czono osad N-[3-(6-amino-3-metylo-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pirymidyn-1-ylmetylo)-fenylo]acetamidu. ¹H NMR (400 MHz. DMSO): δ: 2,00 (s 3H), 3,09 (s 3H), 4,72 (s 1H), 5,02 (s 2H), 6,75 (s 2H),

PL 212 407 B1

6,88 (d J 6 1H), 7,25 (t J 6 1H), 7,30 (s 1H), 7,55 (d J 6 1H). Stosując ogólną procedurę opisaną dla Produktu przejściowego 1, związek ten przeprowadzono w N-[3-(5,6-diamino-3-metylo-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pirymidyn-1-ylmetylo)-fenylo] acetamid [MH]⁺ 304.

Produkt przejściowy 3

Stosując ogólną procedurę opisaną dla Produktu przejściowego 1, (4-nitrobenzylo)-mocznik [J. Med. Chem. 1996, 39, 1924] przeprowadzono w 6-amino-3-metylo-1-(4-nitro-benzylo)-1H-pirymidyno-2,4-dion [MH]⁺ 277. Roztwór chlorku wapnia (4,94 g, 45 mmola) w wodzie (100 ml) dodano do roztworu 6-amino-3-metylo-1-(4-nitro-benzylo)-1H-pirymidyno-2,4-dionu (19,08 g, 69,0 mmola) w kwasie octowym (300 ml). Następnie dodawano porcjami (58,8 g, 900 mmoli) pyłu cynkowego chłodząc mieszaninę reakcyjną, po czym mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godz., przesączono przez warstwę celitu i przemyto kolejno etanolem i kwasem octowym. Po odparowaniu przesączu i przemywek otrzymano octan 6-amino-1-(4-amino-benzylo)-3-metylo-1H-pirymidyno-2,4-dionu [M-3H] 243. Do ochłodzonej do 0°C zawiesiny octanu 6-amino-1-(4-aminobenzylo)-3-metylo-1H-pirymidyno-2,4-dionu (17,0 g, 69,0 mmola) w 260 ml pirydyny dodano (7,2 ml, 76,0 mmola) bezwodnika octowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej, mieszano przez 6 godz. i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość ucierano z wodą, odsączono i wysuszono powstały osad N-[4-(6-amino-3-metylo-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pirymidyn-1-ylmetylo)-fenylo]-acetamidu [MH]⁺ 289. Stosując ogólną procedurę opisaną dla Produktu przejściowego 1, związek ten przeprowadzono w N-[4-(5,6-diamino-3-metylo-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pirymidyn-1-ylmetylo)-fenylo]acetamid M [MH]⁺ 304.

Produkt przejściowy 4

Do ochłodzonej do 0°C zawiesiny 6-chlorometylouracylu (2,0 g, 12 mmoli) w mieszaninie THF/dioksan (1:1, 16 ml) dodano 2-pirydylodifenylofosfinę (3,60 g, 13,7 mmola), następnie cyklobutanometanol (1,3 ml, 13,8 mmola) po czym dodano (3,15 g, 13,7 mmola) azo-dikarboksylan ditertbutylu. Całość mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, następnie dodano 15 ml 4M roztwór chlorowodoru w dioxanie i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu, przemyto 3,5M kwasem solnym i suszono siarczanem magnezu. Po odparowaniu chlorku metylenu surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii flash, eluent: chlorek metylenu - metanol (100:1). Otrzymano 6-chloro-1-cyklobutylometylo-3-metylo-1H-pirymidyno-2,4-dion, ¹H NMR (400MHz. CDCl3): δ: 1,702,00 (m 6H), 2,60 (m 1H), 3,20 (s 3H), 4,00 (d J 7 2H), 5,78 (s 1H), który rozpuszczono w 50 ml n-butanolu i dodano (4 ml, 26,5 mmola) weratryloaminy i ogrzewano przez 16 godz. w temperaturze wrzenia. Odparowano rozpuszczalnik, pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu, przemyto 1M wodnym roztworem kwasu solnego, suszono siarczanem magnezu i odparowano chlorek metylenu. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii flash, eluent: chlorek metylenu - metanol (50:1) i otrzymano 1-cyklobutylometylo-6-(3,4-dimetoksy-benzyloamino)-3-metylo-1H-pirymidyno-2,4-dion ¹H NMR (400MHz, CDCl3) d 1,60-1,80 (m 4H), 1,80-2,00 (m 2H), 2,50 (m 1H), 3,21 (s 3H), 3,80 (s 6H), 3,85 (d J 7 2H), 4,11 (d J 5 1H), 4,25 (m 1H), 4,84 (s 1H), 6,74 (s 1H), 6,80 (s 2H), który rozpuszczono w 50 ml kwasu mrówkowego, dodano 0,26 g czerni polladowej i ogrzewano w temperaturze 40°C przez 21 godzin. Następnie przesączono przez Celit, odparowano i oczyszczono stosując metodę preparatywnej HPLC. Otrzymano 6-amino-1-cyklobutylometylo-3-metyIo-1H-pirymidyno-2,4-dion M⁺ 209, który przeprowadzono w 5,6-diamino-1-cyklobutylometylo-3-metylo-1H-pirymidyno-2,4-dion stosując ogólny sposób opisany dla Produktu przejściowego 1. Czas retencji HPLC 0,17 min (gradient po 4 min acetonitryl - woda 30-95%).

Produkt przejściowy 5

5,6-diamino-3-metylo-1-(tetrahydro-furan-2-ylmetylo)-1H-pirymidyno-2,4-dion t.t. 115-116°C otrzymano z (tetrahydro-furano-2-ylmetylo)-mocznika (Collect. Czech. Chem. Commun. 1972, 37, 2786) stosując ogólny sposób opisany dla Produktu przejściowego 1.

Produkt przejściowy 6

5,6-diamino-3-metylo-1-(2-metylobutylo)-1H-pirymidyno-2,4-dion t.t. 163-165°C otrzymano stosując ogólny sposób opisany dla Produktu przejściowego 1.

Produkt przejściowy 7

5,6-diamino-1-heksylo-3-metylo-1H-pirymidyno-2,4-dion otrzymano z 6-amino-1-heksylo-1H-pirymidyno-2,4-dionu (J. Med. Chem. 1993. 36, 1465) stosując ogólny sposób opisany dla Produktu przejściowego 1, HPLC czas retencji 6,01 (gradient po 8 min acetonitryl - woda 0-95%).

PL 212 407 B1

Produkt przejściowy 8

5.6- diamino-1-(3,4-dimetoksy-benzylo)-3-metylo-1H-pirymidyno-2,4-dion [M-H]^- 305 otrzymano z (3,4-dimetoksy-benzylo)-mocznika (Farmaco, Ed. Sci. 1977, 32, 813) stosują c ogólny sposób opisany dla Produktu przejściowego 1.

Produkt przejściowy 9

5.6- diamino-1-benzo[1,3]dioksol-5-ylmetylo-3-metylo-1H-pirymidyno-2,4-dion t.t. 183-186°C otrzymano stosując ogólny sposób opisany dla produktu przejściowego 1.

Produkt przejściowy 10

5.6- diamino-1-(2,4-dichloro-benzylo)-3-metylo-1H-pirymidyno-2,4-dion otrzymano stosując ogólny sposób opisany dla Produktu przejściowego 1, ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3,16 (s 3H), 5,05 (s 2H), 6,18 (s 2H), 6,82 (d, J 9 1H), 7,38 (d, J 9 1H), 7,62 (s 1H).

Inne produkty przejściowe związku o wzorze V otrzymano zgodnie z literaturą podaną poniżej:

Literatura:

(1) Eur. J. Med. Chem. 1990, 25, 653 (2) J. Med. Chem. 1996, 39, 2 (3) FR 2 531 085 (4) Eur. J. Med. Chem. -Chim. Ther. 1974,9,313

Produkt przejściowy 20

Mieszaninę (0,50 g, 1,68 mmola) estru etylowego kwasu 3-(3,4-dwumetoksy-fenvlo)-5-nitropentanowego [J. Med. Chem., 1989, 32, 1450] i (1,90 g, 8,4 mmola) uwodnionego chlorku cyny(II) w 10 ml etanolu ogrzewano 2 godz. w temperaturze wrzenia, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i odparowano. Surowy produkt rozpuszczono w 15 ml chlorku metylenu, ochłodzono do 0°C i dodano 5 ml trójetyloaminy a nast ę pnie chlorek 3,5-dimetoksybenzoilu (0,404 g, 2,02 mmola). Cał o ść mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, następnie odparowano i rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodą i suszono siarczanem sodu. Odparowano octan etylu i surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii flash; eluent: heksan - octan etylu (1:1). Otrzymano ester etylowy kwasu 4-(3,5-dimetoksy-benzoilamino)-3-(3,4-dimetoksy-fenylo)-masłowego [MH]⁺ 432. Związek ten (0,200 g, 0,46 mmola) rozpuszczono w 8 ml acetonitrylu, dodano tlenochlorek fosforu (0,211 g, 1,38 mmoli)

PL 212 407 B1 i ogrzewano 3 godz. w temperaturze wrzenia. Nastę pnie odparowano rozpuszczalnik, pozostał o ść rozpuszczono w octanie etylu, przemyto nasyconym roztworem węglanu sodu, suszono siarczanem sodu, odparowano octan etylu i otrzymano ester etylowy kwasu [1-(3,5-dimetoksy-fenylo)-6,7-dimetoksy-3,4-dihydro-izochinolin-4-ylo]-octowego [MH]⁺ 414. Związek ten (0,50 g, 1,21 mmola) rozpuszczono w 10 ml dekoliny i dodano 50 mg 10% Pd/C i ogrzewano 2,5 godz. w temperaturze 190°C, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano chlorek metylenu. Roztwór przesączono przez Celit, przesącz i przemywki odparowano i otrzymano ester etylowy kwasu [1-(3,5-dimetoksyfenylo)-6,7-dimetoksy-izochinolin-4-ylo]-octowego. ¹H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,18 (t J 7 3H), 3.78 (s 6H), 3,80 (s 3H), 3,90 (s 2H), 3,99 (s 3H), 4,10 (q J 7 2H), 6,50 (d J 0,5 1H), 6,75 (d J 0,5 2H), 7,20 (s 1H), 7,36 (s 1H), 8,40 (s 1H). Związek ten (0,30 g, 0,73 mmola) rozpuszczono w 10 ml metanolu, dodano (0,80 ml, 0,80 mmola) 1M wodnego roztworu wodorotlenku litu i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu metanolu pH pozostałości doprowadzono do 7 dodając 1M wodny roztwór kwasu solnego. Odsączono powstały osad i po wysuszeniu otrzymano kwas [1-(3,5-dimetoksy-fenylo)-6,7-dimetoksy-izochinolin-4-ylo]-octowy.

Produkt przejściowy 21

Mieszaninę aldehydu 3-izopropoksy-4-metoksy-benzoesowego (3,9 g, 20 mmoli) i (etoksykarbonylometyleno)trifenylofosforanu (6,96 g, 20 mmoli) w 100 ml toluenu ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godz., ochłodzono do temperatury pokojowej i odparowano. Surowy produkt rozpuszczono w chlorku metylenu, przesączono przez warstwę żelu krzemionkowego i otrzymano ester etylowy kwasu (E)-3-(3-izopropoksy-4-metoksyfenylo)-akrylowego TLC Rf 0,70; heksan - octan etylu (1:1). Kwas ten rozpuszczono w 10 ml nitrometanu, dodano 0,5 ml 1,1,3,3-tetrametyloguanidyny i ogrzewano 36 godz. w temperaturze 70°C. Odparowano rozpuszczalnik, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto 2N wodnym roztworem kwasu solnego, następnie wodą i solanką. Po wysuszeniu siarczanem sodu i odparowaniu octanu etylu, otrzymany surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii flash; eluent: heksan - octan etylu (4:1) i otrzymano ester etylowy kwasu 3-(3-izopropoksy-4-metoksy-fenylo)-4-nitromasłowego, ¹H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.20 (t, J 7 3H), 1,38 (d J 7 6H), 2,75 (d J 6 2H), 3,90 (m 1H), 4,10 (m 2H), 4,48-4,78 (m 3H), 6,75-6,86 (m 3H). Związek ten przeprowadzono w kwas [1-(3,5-diizopropoksyfenylo)-6-izopropoksy-7-metoksy-izochinolin-4-ylo)-octowy stosując sposób ogólny opisany dla Produktu przejściowego 20. Zidentyfikowano jako ester etylowy [MH]⁺ 496.

Produkt przejściowy 22

Do 2,2-dimetoksyetyloaminy (21 mmoli) dodano roztwór aldehydu 3-etoksy-4-metoksy-benzoesowego (3,6 g, 20 mmoli) w 15 ml etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godz. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano borowodorek sodu (0,794 g, 21 mmola) i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Oddestylowano etanol, dodano wodę i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą, solanką i suszono siarczanem magnezu, odparowano rozpuszczalnik i otrzymano (2,2-dimetoksy-etylo)-(3-etoksy-4-metoksy-benzylo)-aminę [MH]⁺ 270. Związek ten (2,70 g, 10 mmoli) zawieszono w 50 ml 6N kwasu solnego i dodano kwas glioksolowy (0,88 g, 12 mmoli) i ogrzewano mieszaninę przez 1 godz. w temperaturze 100°C. Po ochł odzeniu do temperatury pokojowej dodano 30 ml metanolu, mieszaninę przesączono i zidentyfikowano jako ester metylowy M⁺ 276. Do przesączu dodano wodorotlenek litu (10 mmoli) w mieszaninie THF-metanol-woda i pozostawiono na noc. Po oddestylowaniu rozpuszczalników surowy produkt podzielono między wodę i chlorek metylenu. Warstwę wodną przemyto chlorkiem metylenu, odparowano rozpuszczalnik do sucha i otrzymano sól litową kwasu (7-etoksy-6-metoksy-izochinolin-4-ylo)-octowego którą stosowano do otrzymywania ksantyny bez identyfikacji.

Produkt przejściowy 23

Do roztworu estru etylowego kwasu (6,7-dimetoksy-izochinolin-4-ylo)-octowego (Tetrahedron 1973, 29, 3881) (1,668 g, 6,07 mmola) w 20 ml chloroformu dodawano porcjami w ciągu 5 godz. kwas m-chloronadbenzoesowy (1,153 g, 6,67 mmola). Mieszaninę reakcyjną przemyto nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu i solanką, suszono MgSO4, oddestylowano rozpuszczalnik i otrzymano ester etylowy kwasu (6,7-dimetoksy-2-okso-izochinolin-4-ylo)-octowego 1,71 g. wyd. 96%. Ester rozpuszczono w 30 ml chloroformu, dodano POCl3 (3 ml, 32,3 mmola) i ogrzewano 2 godz. W temperaturze wrzenia. Po odparowaniu chloroformu dodano chlorek metylenu, wodę z lodem i zalkalizowano mieszaninę wodnym roztworem amoniaku. Następnie warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu, połączone warstwy organiczne przemyto solanką, suszono siarczanem magnezu i po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano ester etylowy kwasu (1-chloro-6,7-dimetoksy-izochinolin-4-ylo)octowego. Chloroester (0,50 g, 1,6 mmola) zawieszono w 15 ml 2M wodorotlenku sodowego, dodano

PL 212 407 B1 ml etanolu i roztwór mieszano przez 2 godz. w temperaturze pokojowej i oddestylowano rozpuszczalnik. Po zakwaszeniu do pH 2 stężonym kwasem solnym wytrącił się osad, który odsączono, wysuszono i otrzymano kwas (1-chloro-6,7-dimetoksy-izochinolin-4-ylo)-octowy ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3,92 (s 3H), 3,96 (s 3H), 4,02 (s 2H), 7,31 (s 1H), 7,44 (s 1H), 8,04 (s 1H).

Produkt przejściowy 24

Do (2.2-dimetoksy-etylo)-(3-metoksy-benzylo)-aminy (Tetrahedron, 1973, 29. 3881) dodano kwas pirogronowy i prowadzono reakcję według ogólnego sposobu opisanego dla Produktu przejściowego 22 i otrzymano chlorowodorek kwasu 2-(7-metoksy-izochinolin-4-ylo)-propionowego o t.t. 174-176°C. Po reakcji z gazowym chlorowodorem w etanolu otrzymano chlorowodorek odpowiedniego estru etylowego o t.t. 190-192°C, który następnie poddano reakcji kolejno z kwasem m-chloronadbenzoesowym i tlenochlorkiem fosforu według sposobu opisanego dla Produktu przejściowego 23 i otrzymano ester etylowy kwasu 2-(1-chloro-7-metoksy-izochinolin-4-ylo)-propionowego o t.t. 126128°C. Związek ten (47 g, 0,16 mola) rozpuszczono w 400 ml etanolu, dodano 150 ml 2N wodorotlenku sodu, mieszaninę ogrzewano 1 godz. w temperaturze 60°C i oddestylowano rozpuszczalnik. Po krystalizacji z acetonu otrzymano kwas 2-(1-chloro-7-metoksy-izochinolin-4-ylo)-propionowy o t.t. 167-168°C.

Produkt przejściowy 25

Do roztworu estru etylowego kwasu 2-(7-metoksy-2-oksy-izochinolin-4-ylo)-propionowego (28 g, 0,10 mola) dodano porcjami siarczan dwumetylu (12,7 ml, 0,10 mola). Temperatura reakcji wzrosła do 100°C i utrzymywano tę temperature przez 2 godz. Następnie ochłodzono do temperatury pokojowej, rozpuszczono w 50 ml wody i w ciągu 10 min dodano roztwór cyjanku sodu (15 g, 0,31 mola) w 90 ml wody chłodząc mieszaninę reakcyjną i mieszano 3 godz. w temperaturze pokojowej. Surowy produkt ekstrahowano chloroformem, ekstrakty chloroformowe przemyto nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu, solanką, suszono siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik. Po krystalizacji z 3N etanolowego roztworu HCl w eterze otrzymano chlorowodorek estru etylowego kwasu 2-(1-cyjano-7-metoksy-izochinolin-4-ylo)-propionowego o t.t. 89-98°C. Związek ten przeprowadzono w kwas prowadząc hydrolizę w sposób opisany dla Produktu przejściowego 22 i bez oczyszczania użyto do syntezy ksantyny.

Produkt przejściowy 26

Do roztworu izochinoliny (1,64 g, 12,7 mmola) w 25 ml THF-u wkroplono roztwór trietyloborowodorku sodu (1M THF, 12,7 ml, 12,7 mmola). Reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godz. po czym wkroplono roztwór glioksalanu etylu (1,43 g,13,9 mmola) w toluenie (ogrzewany uprzednio 1,5 godz. w temperaturze 110°C). Następnie mieszano przez 4 godz. w temperaturze pokojowej, ochłodzono do 0°C i dodano 25,4 ml 0,5M roztworu wodnego wodorotlenku sodu, 12,7 ml 30% roztworu wodnego nadtlenku wodoru i mieszano przez 2 godz. Zakwaszono 1N HCl, przemyto trzykrotnie octanem etylu; warstwę wodną zatężono i ochłodzono w lodówce. Powstały osad odsączono, wysuszono i otrzymano chlorowodorek kwasu izochinolin-4-ylo-octowego MH⁺ 188.

Produkt przejściowy 27

Do estru etylowego kwasu (1-chloro-6,7-dimetoksy-izochinolin-4-ylo)-octowego (0,200 g, 0,65 mmola) zawieszonego w 1 ml toluenu dodano nadmiar morfoliny i ogrzewano w temperaturze wrzenia do momentu całkowitego zaniku substratu. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość podzielono między wodę i chlorek metylenu; oddzielono warstwę organiczną, suszono siarczanem magnezu, odparowano rozpuszczalnik i otrzymano ester etylowy kwasu (6,7-dimetoksy-1-morfolin-4-ylo-izochinolin-4-ylo)-octowego [MH]⁺ 361. Surowy ester (0,240 g, 0,66 mmola) rozpuszczono w 20 ml etanolu, dodano 3 ml 2M roztworu wodorotlenku sodu i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie dodano stężony kwas solny doprowadzając pH do wartości 1, odparowano rozpuszczalnik i surowy kwas bez oczyszczania stosowano do syntezy Produktu przejściowego ksantyny.

Produkt przejściowy 28

Powtórzono procedurę opisaną dla Produktu przejściowego 27 stosując nadmiar N-metylopiperazyny w miejsce morfoliny i otrzymano ester etylowy kwasu [6,7-dimetoksy-1-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-izochinolin-4-ylo]-octowego (0,186 g, 38%) ¹H NMR (DMSO-d6) δ 1,19 (t J 7 3H), 2,30 (s 3H), 2,61 (m 4H), 3,10-3,30 (m 4H), 3,92 (s 6H), 3,97 (s 2H), 4,10 (q J 7 2H), 7,19 (s 1H), 7,37 (s 1H), 7,91 (s 1H). Ester (0,186 g, 0,50 mmola) rozpuszczono w 20 ml etanolu, dodano 3 ml 2M roztworu wodorotlenku sodu i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po doprowadzeniu pH roztworu do wartości 1 przy użyciu stężonego kwasu solnego, oddestylowano rozpuszczalnik i surowy kwas stosowano bez oczyszczania do syntezy Produktu przejściowego ksantyny.

PL 212 407 B1

Produkt przejściowy 29

Do roztworu 6-metoksyizochinoliny (Synth. Commun. 1999, 29, 1617) (0,207 g, 1,30 mmola) w 9 ml kwasu octowego dodano N-chloroimid kwasu bursztynowego (0,347 g, 2,60 mmola). Reakcję ogrzewano przez 3 godz. w temperaturze 50°C, ochłodzono do temperatury pokojowej, odparowano i pozostałość podzielono między octan etylu i 1M wodny roztwór wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, suszono siarczanem magnezu, odparowano octan etylu i otrzymano 5-chloro-6-metoksyizochinolinę [MH]⁺ 194. Do roztworu tego Produktu przejściowego (0,175 g, 0,90 mmola) w 4,5 ml THF dodano bezwodnik octowy (0,101 ml, 1,08 mmola) i triacetoksyborowodorek sodu (0,229 g, 1,08 mmola) i mieszano przez 22 godz. w temperaturze otoczenia. Następnie odparowano rozpuszczalnik, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto 0,5M wodnym roztworem kwasu solnego, solanką i wysuszono siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 1-(5-chloro-6-metoksy-1H-izochinolin-2-ylo)-etanon o t.t. 78-80°C. Zawiesinę tego związku (0,150 g, 0,60 mmola) i kwasu glioksylowego (76 mg, 0,80 mmola) w 6M wodnym roztworze kwasu solnego (2,8 ml) ogrzewano w temperaturze 100°C przez 3 godz. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej odsączono powstały osad i otrzymano kwas (5-chloro-6-metoksy-izochinolin-4-ylo)-octowy [MH]⁺ 252. Do zawiesiny tego związku (0,970 g, 3,38 mmola), mrówczanu amonu (1,05 g, 16,9 mmola) w 25 ml mieszaniny, kwas octowy - woda 1:1 dodano 10% Pd/C (0,730 g) i mieszano przez 16 godz. w temperaturze otoczenia. Następnie przesączono przez Celit, odparowano przesącz i przemywki i oczyszczono przez ekstrakcję acetonem w aparacie Soxhleta. Otrzymano kwas (6-metoksy-izochinolin-4-ylo)-octowy. Inna metoda redukcji kwasu (5-chloro-6-metoksy-izochinolin-4-ylo)-octowego do kwasu (6-metoksy-izochinolin-4-ylo)-octowego polega na mieszaniu zawiesiny kwasu (5-chloro-6-metoksy-izochinolin-4-ylo)-octowego (20 g, 69,4 mmoli) w 400 ml 1M roztworu wodorotlenku sodu przez 20 min, odsączeniu powstałej soli i redukcji wodorem wobec 10% Pd/C (1,4 g) pod ciśnieniem atmosferycznym przez 2,25 godz. Otrzymaną zawiesinę przesączono przez watę szklaną i celit i przemyto wodą. Po przesączeniu roztwór ochłodzono w łaźni lodowej i powoli w ciągu 30 min zobojętniono a następnie zakwaszono 5M kwasem solnym (80 ml). Powstała zawiesina przechodzi w kryształy po 20 godz. w temperaturze 5°C, Kryształy odsączono, przemyto zimnym etanolem (25 ml) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano kwas (6-metoksy- izochinolin-4-ylo)-octowy.

Produkt przejściowy 30

Do mieszaniny 1-(6-chloro-1H-izochinolin-2-ylo)-etanonu (J. Org. Chem., 1980, 45, 1950) (1,44 g.

5,90 mmola) w 6N HCl (24 ml) dodano kwas glioksylowy (1,37 g, 9,28 mmola). Reakcję ogrzewano 3 godz. w temperaturze 100°C, ochłodzono do temperatury pokojowej, przemyto eterem i odparowano do objętości 10 ml. Ochłodzono przez noc w lodówce i odsączono wytrącony osad, wysuszono go i otrzymano chlorowodorek kwasu (6-chloro-izochinolin-4-ylo)-octowego. ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 4,45 (s 2H), 8,18 (d J 9 1H), 8,52 (s 1H), 8,70 (d, J 8 1H), 8,83 (s 1H), 9.96 (s 1H).

Produkt przejściowy 31

Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 6-bromoizochinoliny (J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 1998, 437) (1,544 g, 7,42 mmola) w 10 ml kwasu octowego i 3 ml bezwodnika octowego dodano porcjami borowodorek sodu (1,12 g, 29,6 mmola). Po 4 godz. ogrzewania w temperaturze 60°C, mieszaninę reakcyjną ochłodzono, odparowano i rozcieńczono wodą. Doprowadzono pH mieszaniny do 10, węglanem potasu, ekstrahowano octanem etylu, warstwę organiczną przemyto dwukrotnie 0,5N HCl i solanką i wysuszono siarczanem sodu. Po odparowaniu otrzymano 1-(6-bromo-1H-izochinolin-2-ylo)-etanon MH⁺ 253. Do mieszaniny 1-(6-bromo-1H-izochinolin-2-ylo)-etanonu (1,50 g, 5,90 mmola) w 20 ml 6N HCl dodano kwas glioksylowy (0,812 g, 8,80 mmola) i ogrzewano przez 2 godz. w temperaturze 100°C, a następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i przemyto octanem etylu. Po odparowaniu, pozostałość rozpuszczono w 20 ml metanolu, dodano 10 kropli stężonego kwasu siarkowego i ogrzewano 14 godz. w temperaturze wrzenia. Po częściowym odparowaniu rozpuszczalnika odsączono wytrącony osad, przemyto go metanolem, wysuszono i otrzymano chlorowodorek estru metylowego kwasu (6-bromo-izochinolin-4-ylo)-octowego, MH⁺ 281. Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu otrzymanego chlorowodorku estru metylowego kwasu (6-bromo-izochinolin-4-ylo)-octowego (50 mg, 0,18 mmola) rozpuszczonego w 3 ml mieszaniny THF - woda (3:1) dodano hydrat wodorotlenku litu. Po 1 godz. odparowano rozpuszczalnik i otrzymano sól litową kwasu (6-bromo-izochinolin-4-ylo)-octowego MH⁺ 266.

Produkt przejściowy 32

Do zawiesiny estru metylowego kwasu (6-bromo-izochinolin-4-ylo)-octowego (0,325 g, 1,03 mmola) w 1,75 ml DMF dodano trimetylosilyloacetylen (0,17 ml, 1,23 mmola), trójetyloaminę (10 ml), jodek miedziawy (40 mg, 0,20 mmola) i (Ph3P)2PdCl2 (73 mg, 0,10 mmola). Całość ogrzewano przez

PL 212 407 B1 min w tempereturze 45°C, ochłodzono do temperatury otoczenia i rozcieńczono octanem etylu. Po przemyciu wodą i solanką warstwę organiczną wysuszono siarczanem magnezu, odparowano rozpuszczalnik i surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii flash (eluent: heksan - octan etylu 1:1). Otrzymano ester metylowy kwasu (6-trimetylosilanyletynylo-izochinolin-4-ylo)-octowego [MH]⁺ 298. Związek ten (0,221 g, 0,74 mmola) rozpuszczono w 7,5 ml metanolu i dodano węglan potasu (75 mg, 0,54 mmola). Reakcję mieszano przez 30 min w temperaturze otoczenia, odparowano rozpuszczalnik, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii flash (eluent: chlorek metylenu - metanol 5:1) i otrzymano kwas (6-etynylo-izochinolin-4-ylo)-octowy [MH]⁺ 212.

Produkt przejściowy 33

Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 6-metoksyizochinoliny (Synth. Commun. 1999, 29, 1617) dodano brom (0,211 ml, 6,28 mmola) w 10 ml chlorku metylenu i mieszano przez 20 godz. w temperaturze otoczenia. Nastę pnie mieszaninę reakcyjną wylano do 1M wodnego roztworu wodorotlenku sodu, rozdzielono warstwy, warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii flash (eluent: chlorek metylenu - metanol 20:1) i otrzymano 5-bromo-6-metoksyizochinolinę [MH]⁺ 240, którą przeprowadzono w kwas (5-bromo-6-metoksy-izochinolin-4-ylo)-octowy [MH]⁺ 298 według metody opisanej dla Produktu przejściowego 29.

Produkt przejściowy 34

Kwas [1-(3,5-diizopropoksy-fenylo)-6,7-dimetoksy-izochinolin-4-ylo)-octowy otrzymano według metody opisanej dla Produktu przejściowego 20, ¹H NMR (400MHz CDCl3) δ 1,25 (d, J 6 12H), 3,78 (s 3H), 3,86 (s 2H), 3,92 (s 3H), 6,46 (d J 0,5 1H), 6,65 (d J 0,5 2H), 7,20 (s 2H), 8,30 (s 1H).

Następujące związki otrzymano według metody opisanej dla Produktu przejściowego 21:

Produkt przejściowy 35

Kwas 1-(3,5-dimetoksy-fenylo)-6-izopropoksy-7-metoksy-izochinolin-4-ylo)-octowy, [MH]⁺ 412.

Produkt przejściowy 36

Kwas (1-.tert.-butylo-6-izopropoksy-7-metoksy-izochinolin-4-ylo)-octowy, ¹H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,32 (d J 7 6H), 1,52 (s 9H), 3,80 (s 2H), 3,90 (s 3H), 4,75 (heptet J 7 1H), 7,28 (s 1H), 7,66 (s 1H), 8,08 (s 1H).

Produkt przejściowy 37

Kwas (6-izopropoksy-1-izopropylo-7-metoksy-izochinolin-4-ylo)-octowy, [MH] ⁺ 318.

Następujące związki otrzymano według metody opisanej dla Produktu przejściowego 20:

Produkt przejściowy 38

Kwas (6,7-dimetoksy-1-metylo-izochinolin-4-ylo)-octowy, [MH]⁺ 262.

Produkt przejściowy 39

Kwas (1-tert.-butylo-6,7-dimetoksy-izochinolin-4-ylo)-octowy, ¹H NMR (400MHz, CDCl3) d 1,75 (s 9H), 3,95 (s 6H), 4,04 (s 2H), 7,28 (s 1H), 7,75 (s 1H), 8,66 (s 1H).

Produkt przejściowy 40

Kwas (1-izopropylo-6,7-dimetoksy-izochinolin-4-ylo)-octowy, ¹H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,25 (t J 7 3H), 1,45 (d J 7 3H), 3,82 (heptet J 7 1H), 3,90 (s 2H), 3,08 (s 2H), 4,15 (q J 7 2H), 7,28 (s 1H), 7,48 (s 1H), 8,30 (s 1H).

Produkt przejściowy 41

Kwas 2-(7-metoksy-1-morfolin-4-ylo)-propionowy t.t. 225-227°C, otrzymano według procedury opisanej dla Produktu przejściowego 27.

Następujące związki otrzymano analogicznie jak Produkt przejściowy 22:

Produkt przejściowy 42

[MH]⁺ 332 Sól litowa kwasu (7-hydroksy-6-metoksy-izochinolin-4-ylo)-octowego, via (3-benzyloksy-4-metoksy-benzylo)-(2,2-dimetoksy-etylo)-aminę.

Produkt przejściowy 43

Kwas (6,7-dimetoksy-3-metylo-izochinolin-4-ylo)-octowy, ¹H NMR (400MHz, DMSO) δ: 2,50 (s 3H), 3,91 (s 3H), 3,93 (s 3H), 4,02 (s 2H), 7,30 (s 1H), 7,43 (s 1H), 8,30 (s 1H).

Produkt przejściowy 44

Kwas (6-etoksy-7-metoksy-izochinolin-4-ylo)-octowy, M⁺ 261.

Następujące związki otrzymano analogicznie jak Produkt przejściowy 22, używając kwasu pirogronowego zamiast kwasu glioksylowego:

PL 212 407 B1

Produkt przejściowy 45

Sól litowa kwasu 2-(6-etoksy-7-metoksy-izochinolin-4-ylo)-propionowego, scharakteryzowana jako ester metylowy, M⁺ 290.

Produkt przejściowy 46

Sól litowa kwasu 2-(7-etoksy-6-metoksy-izochinolin-4-ylo)-propionowego, scharakteryzowana jako ester metylowy, M⁺ 290.

Produkt przejściowy 47

Kwas 6,7-(dimetoksy-izochinolin-4-ylo)-propionowy, scharakteryzowany jako ester metylowy. M⁺ 276.

Produkt przejściowy 48

Kwas (8-fluoro-6-metoksy-izochinolin-4-ylo)-octowy, otrzymano według procedury dla Produktu przejściowego 31 i scharakteryzowano jako ester metylowy, [M]⁺ 250.

Produkt przejściowy 49

Kwas (6,7-dimetoksy-izochinolin-4-ylo)-octowy i Produkt przejściowy 50: kwas [1,3]dioxolo[4,5-g]izochinolin-8-ylo-octowy, otrzymano jak opisano w Dyke i wsp.. Tetrahedron 1968, 24, 1467.

Produkt przejściowy 51

Kwas (7-metoksy-izochinolin-4-ylo)-octowy otrzymano według Dyke i wsp., Tetrahedron, 1973, 29, 3881.

Produkt przejściowy 52

2,2-Dimetoksyetyloaminę (13,85 ml, 0,13 mola) dodano do roztworu 3-fluoro-4-metoksybenzaldehydu (20 g, 0,13 mola) w toluenie (200 ml). Otrzymany roztwór przepłukano azotem i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc w aparacie Dean'a-Stark'a. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano (2,2-dimetoksy-etylo)-[1-(3-fluoro-4-metoksy-fenylo)-metylideno]-aminę, którą rozpuszczono w octanie etylu i dodano bezwodnik octowy (13,1 g, 0,13 mola). Dodano tlenku platyny, w atmosferze azotu, i całość mieszano w atmosferze wodoru aż do zakończenia jego pochłaniania. Po przefiltrowaniu, przemyciu nasyconym wodnym NaHCO3 (3 x 100 ml), solanką i wodą, suszeniu nad MgSO4 i zatężeniu otrzymano N-(2,2-dimetoksy-etylo)-N-(3-fluoro-4-metoksy-benzylo)-acetamid. Związek ten (38,9 g, ca 0,13 mola) rozpuszczono w bezwodnym CH2Cl2 i mieszając dodawano powoli w ciągu 20 min do mieszaniny AlCl3 (90 g) i CH2Cl2 w atmosferze azotu. Całkowita objętość CH2Cl2 wynosiła 250 ml. Całość mieszano przez dalsze 10 min w temperaturze pokojowej, i chłodząc w łaźni z lodem, dodano 40% wodny roztwór NaOH. Mieszaninę następnie rozcieńczono wodą (250 ml), przefiltrowano przez watę szklaną, oddzielono fazę organiczną a fazę wodną ekstrahowano CH2Cl2 (2 x 200 ml). Po wysuszeniu nad MgSO4 i odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano surowy olej, który oczyszczano metodą chromatografii flash (eluent 1% metanol w CH2Cl2) otrzymując 1-(7-fluoro-6-metoksy-1H-izochinolin-2-ylo)-etanon jako jeden z produktów. Związek ten (0,60 g, 2,7 mmola) zmieszano z kwasem glioksylowym (0,325 g, 3,5 mmola) i wodą (10 ml), całość mieszano 20 min, w temperaturze pokojowej. Dodano stężony kwas solny (10 ml) i otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godz. Po zatężeniu i oczyszczeniu metodą preparatywnej HPLC otrzymano kwas (7-fluoro-6-metoksy-izochinolin-4-ylo)-octowy, [MH]⁺ 236.

Następujące związki otrzymano analogicznie jak Produkt przejściowy 20:

Produkt przejściowy 53

Kwas (1-metylo-6-metoksy-izochinolin-4-ylo)-octowy.

Produkt przejściowy 54

Kwas (6-izopropoksy-1-metylo-izochinolin-4-ylo)-octowy.

Produkt przejściowy 55

Kwas (6-etoksy-1-metylo-izochinolin-4-ylo)-octowy.

Produkt przejściowy 56

Roztwór estru metylowego kwasu (6-bromo-izochinolin-4-ylo)-octowego (52 mg, 0,19 mmola), otrzymanego jak opisano jako związek pośredni dla Produktu przejściowego 31, w DMF (3 ml) dodano do dicyjanku cynku (26 mg, 0.22 mmola) w atmosferze azotu. Do otrzymanej mieszaniny dodano 1,1'-bis(difenylofosfino)ferrocen (15 mg) i tris(dibenzylidenoacetono)dipallad(0) (8 mg) i całość mieszano w 120°C przez 22 godz. Roztwór ochłodzono i rozcieńczono chloroformem (30 ml), przemyto wodą (2 x 20 ml) i solanką (20 ml). Ponownie dodano chloroformu (40 ml) i roztwór suszono nad MgSO4, przefiltrowano i zatężono. Po dwukrotnej chromatografii kolumnowej flash na żelu krzemionkowym (eluenty 40:1 CH2Cl2:metanol, następnie 50:1 CH2Cl2:metanol) otrzymano ester metylowy kwasu (6-cyjano-izochinolin-4-ylo)-octowego [MH]⁺ 227. Związek ten zmydlono za pomocą LiOH w 3:1 THF/woda. Otrzymaną mieszaninę częściowo odparowano w celu usunięcia THF, rozcieńczono wodą

PL 212 407 B1 do 10 ml i przemyto octanem etylu. Fazę wodną neutralizowano 1M kwasem solnym (do pH 4-5) i wyczerpująco ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną po wysuszeniu nad MgSO4, przefiltrowano, zatężono i otrzymano kwas (6-cyjano-izochinolin-4-ylo)-octowy M⁺ 212.

Produkt przejściowy 57

Kwas (5-chloro-6-metoksy-izochinolin-4-ylo)-octowy otrzymano jak opisano w procedurze dla Produktu przejściowego 29.

Produkt przejściowy 58

Do roztworu estru metylowego kwasu (6-trimetylosilanyletynylo-izochinolin-4-ylo)-octowego, otrzymanego jak dla Produktu przejściowego 32 (0,19 g, 0,64 mmola), w bezwodnym metanolu (7 ml) dodano K2CO3 (72 mg) i całość mieszano przez 1 godz. Dodano następną porcję K2CO3 (11 mg) i mieszanie kontynuowano przez 30 min. Mieszaninę reakcyjną zneutralizowano lodowatym kwasem octowym i zatężono. Oczyszczanie metodą chromatografii kolumnowej flash na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan 1:1) daje ester metylowy kwasu (6-etynylo-izochinolin-4-ylo)-octowego M⁺ 225. Związek ten (79 mg, 0,35 mmola) rozpuszczono w metanolu w obojętnej atmosferze i dodano 10% Pd na węglu (79 mg). Otrzymaną zawiesinę mieszano energicznie w atmosferze gazowego wodoru. Po 90 min. przefiltrowano, przemyto metanolem i zatężono otrzymując ester metylowy kwasu (6-etylo-izochinolin-4-ylo)-octowego M⁺ 229. Do roztworu tego związku (68 mg, 0,30 mmola) w THF/matanol/woda (3:1:1, 3,5 ml) dodano LiOH (12,5 mg) i mieszano przez 20 godz. w temperaturze pokojowej. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano sól litową kwasu (6-etylo-izochinolin-4-ylo)-octowego M⁺ 221.

Produkt przejściowy 59

Roztwór Produktu przejściowego 29 (0,5 g, 2,3 mmola) zawieszono w 48% roztworze wodnym HBr (10 ml) i ogrzewano w 100°C przez 48 godz. Dodano następną porcję 48% roztworu wodnego HBr (10 ml) i ogrzewano w 100°C przez dalsze 24 godz. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 5°C w ciągu 4 godz. i otrzymany osad odsączono. Po przemyciu wodą i wysuszeniu w wysokiej próżni w 50°C otrzymano bromowodorek kwasu (6-hydroksy-izochinolin-4-ylo)-octowego [MH]⁺ 204,4. Związek ten zawieszono w DMF (2 ml), dodano K2CO3 (0,22 g, 1,58 mmola) i następnie jodek etylu (0,085 ml, 1,06 mmola) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godz. Po zatężeniu i oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej flash na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/metanol 10:1) otrzymano ester etylowy kwasu (6-etoksy-izochinolin-4-ylo)-octowego [MH]⁺ 260. Związek ten (25 mg, 0,11 mmola) rozpuszczono w wodzie (1 ml), dodano LiOH (5 mg, 0,11 mmola) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 min. Po zakwaszeniu minimalną ilością 6N HCl i zatężeniu otrzymano surowy kwas (6-etoksy-izochinolin-4-ylo)octowy.

P r z y k ł a d y 1-70

Związki o wzorze I, które mają również wzór

gdzie R¹ do R⁴ i R⁸ do R¹³ zdefiniowano powyżej, w formie wolnej lub jako sól oraz metody ich otrzymywania podano w tabeli, natomiast opis metod podano dalej. R³ oznacza H we wszystkich przykładach za wyjątkiem Nr 44 gdzie jest grupą CH3. R⁴ oznacza H we wszystkich przykładach za wyjątkiem Nr 25-27 i 41-43, gdzie jest grupą CH3, R⁹ oznacza H we wszystkich przykładach za wyjątkiem Nr 29, gdzie jest grupą CH3. R¹⁰ oznacza H we wszystkich przykładach za wyjątkiem Nr 57 gdzie oznacza Br i Nr 75 gdzie oznacza Cl. R¹³ oznacza H we wszystkich przykładach za wyjątkiem Nr 56 gdzie oznacza F i Nr 65 gdzie oznacza Br.

PL 212 407 B1

	o O] + rH rH	11 + 34	11 + 21	11 + 35	co m + rd H	11 + 37
Ό C Cli ί!) U 05' -ΓΊ Ο θ'* ίθ c	przejściowe
σ$
Ό
0 Ο				<		<		<		<	<
0)
>:
	i
	s
Ν ε	+	O		co				co		00	sr
	g	to		M				co		O	Ch
		Lf|		CO		co		iO		m	sF
		X		X		X		X		X	X
&		i s		< J		< J		o		U	U
	o		O		a		O		O	o
								X		X	J?
		X u		I C		X		X		X	X
χ			Π		u		o		o	u
	o		o		X		X		X	X
						t J		u		o	u
						o		o		o	o
			£		X o		X o		zT
			o i		/H 0-		°o		o 1	a	X u
					i o		l o
χ			li		ΓΪ1		A		f 1	X
					Fx_					o	{J
			o	/	o	/	o		o
			L		A.„		x„		L
			O		X X o o		X X o o		O
		X		X		X		X		X	X
		u		o		u		u		u	o
		X		w		X		X		X	X
		u		u		u		o		u	u
		(N				ΓΜ				C-J	(N
											C,
		X		X		X		X		X	X
		u		u		u		u		u	u
'χ		X		X		X		X		X	X
	u		u		u		u		u	u
Ό
m
r*rf		rH		O!		ro				m	co
0=~l
ił
CU

PL 212 407 B1

co ΓΡ + ι—1 rd	11 + 39	11 + 40	11 + 49	σ> y + OJ	σ( + 0Ί H	0Ί 'd' + OD !~ł	14+49	15 + 49
		<	U	<	U	U	U	U
				ro i—1 tp
+ s γ- γο +	o 00 Ή7	+ £ LP vo Ή*	sT <M
X U O	X U O	X u o	x u o	£ U o	X u o	X u o	X U O	X U o
x o o	X u o	X o o	r**ł X u o	X o o	X u o	X o o	X O O	«Ό X u o
U	u X u	X o C'3 X o	X	X	X	X	X	X
X u X u CN x u	X o X u OJ rO X u	IN X o X o c-i X o	X o X u fN X o	uxt X	X o	C4 X o X u II Cl X o	<N X o A	C4 X o u X u
x u	X u	o	X u	X u	X	PO X u	X o	X u
r-	co	ΟΛ	o rH	rH r—1	c-l i—1	n H	r-1	L0 rH

PL 212 407 B1

σ\ Ό1 + νο 1—I	σ + i—)	σι + i—1	σ + Lfl	σ 'd* + kD	σ + co rd	σ •Φ + ΓΠ	11 + 50	11 + 51
U	U	O	U	O	U	o	U	U
						u) rd ITł
								oi m
X O o	x u o	X O o	X U O	X u o	X u o	X U o	/^O \ 1	X U O
X u o	X o o	X u o	X u o	X o o	Π X u o	X o o
X
X	X	X	X	X	X	X	X	X
X o X u X o	zT o ó	Cl X u r*> X u o II <N X o	ί-Ό	ztf o £> υ~υ Z? o xrt o	Cl X o Γ4 X o n X u	-£ O O	Cl X u X o Cl X u	CM X u X u C-J 'Ί X u
X u ‘ ’ fN 'Z: X X θ u	X o	X u	X o	X u	X	X o	X u	<o X u
kO t-d	r- rd	co t—1	σ rd	o OJ	rd OJ	OJ Oj	m OJ	OJ

PL 212 407 B1

11 + 24	m OJ + rH rH	rH + i—1 rH	11 + 42 1-	r*i M1 + 1—I H	σι sf + l>	ΟΊ + CO	σ> + (Tt
U	O	O	Q	Q	Q	O	Q
OJ n·’ Ή	ΓΊ n ’φ	Γ9 cn	θ' o i—1	VD CO m	00 O] tn	co H LT)	OJ o ω
£ o o	x U O	X U o	X O	ΟΊ X o o	X o o	X U o	X U O
X	X	X	•’Ώ X u o	X o o	X u o	X u o	x u o
r—1 u	X O	—o \_/	X	X	X	X	X
C] X u X u X u	X o X o x u	X u X o CM X o	X u X u <N σΊ X u	<N X u X u <s X o	un X u X u	XI? zf I o 1« o	XX> X o
x CJ	X o	X u	X u	X o	ro X u	x u	P*l X u
m OJ	<o OJ	O- OJ	co OJ	<h OJ	o m	1-1 n	OJ ΡΊ

PL 212 407 B1

σι -τ + ο Γ-(	σ\ + σ> γΗ	11 + 23	'•Ό ΓΗ + I-1 γ—)	11 + 44	Γ- ΓΗ + γΗ γΗ	11 + 28	11 + 22
Ρ	Ρ	Ρ	Ο	CJ	Ρ	Ρ	U
00	σι	•h4			γΗ	ΓΗ
			’φ	οο		θ	C0
r-	Γ-	00	w	ΓΠ	σ>		m
ΓΝ	00	ω	γο		ο		Ή1
LD	Μ4	μ1			LT)	LD
„·,	<-η	πη		ΓΟ			X
X	X	X		X	X	X	υ
U	ο	υ	X	υ	υ	υ
ο	ο	ο		ο	ο	ο	ο
							ο
				X
X	X	X		υ	X	X	X
υ	ο	υ	X	X	ο	ο	υ
ο	ο	ο		υ	ο	ο	ο
				ο
						/ \ σ)
X	X	ι—1 ο	X	X	—/°	/ \ ΣΕ -Ζ\ χΖ~~°	X
	<ο
	X	PJ	PJ	οι	C1	rs	(Ν
	ο	X	X	X	X	X	X
	I	υ	υ	ο	υ	υ	ο
I II	ο	X	X	X	X	X	X
L II		ο	ο	ο	ο	υ	ο
	\ II	C-I	<Ν	CN
<ν -γ^
5 ϊ	AJ	X	ί*ί X	X	X	χ	X
		ο	ο	υ	υ	ο	υ
	ΞΕ
	Ο
^r*	X	X	X	X	X	X	X
ο	υ	ο	υ	υ	ο	υ	ο
ΓΏ	'φ	ΙΓ	\£>	r~	00	σι	ο
m	ΓΟ	γο	θ'!	m	η	m

PL 212 407 B1

11 + 45	LD + r-( H	11 + 47	1	CTi OJ + i—1 i—1	σ> OJ + <o	15 + 30	o CO + H [—1	14 + 29	14 + 30	0Ί -sjl + tr
Ο	U	U		OJ ro	O	U	o	O	o	rd X
						o i—1 «31	ID cn co		σι CO	Lf) co
OJ Lf)	04 ω M1	00 co 'φ	co CO	'ψ 0Ί Γ0	00 o					YO LD CO
X U o	X O fN X o o	X O o	X O o	X	X	X	X	X	X	x' O O
X o x u o	x u o	x u o	x u o	x O o	X O o	r—1 O	rd o	X u o	i—1 O	X o o
x	x	x	X	X	X	X	X	X	X	X
x u X o H f’1 x o	X o X u OJ x” u	Ol X u X o ΓΊ x u	X o X o X u	<N X o X u OJ X u	I O χ~ Sr o i (J χ” o	OJ X o u X o	?>J X u X u ι'Ν n) X u	Cl X o A	Cl X o A	c E	C c 0
x u	x u	X u	χ' u	X υ	X o	X u	X u	Π X u	X o	X u
:—i	OJ	co		m tr	ko	o	00 sf1	CTi	o Lf)	rd Lf)

PL 212 407 B1

ΟΛ CS + ι—i	11 + 31	σ> CS + ω 1—ί	CS cc + l~I rS	11 + 48	11 + 33	1
CJ	U	u	I—I m	U	U	W
o cr, cc
CS σι cc	rH -śT 'Φ	00 o	co co cc	cs rH •Φ	cc i> <ł*
X	X	X	X	X	X	X O O	£ u o
K u o	!m CQ	X U O	X u III u	X u o	c9 X o o	X o o	9 X u o
X	X	X	X	X	X	X	X
C4 X u £ u u II C4 X u	f'J X U X o OJ X o	CM X o o X o	Ol X u X u <N r9 X u	OJ X u X u OJ £ u	Ol X u X u C4 1-9 X u		jf o T / ° ” z\ ,p fi-? jfyr°
£ u	X o	£ u	£ u	£ o	£ u	£ u	X u
CS Uf)	cc UC	LTt	LTt in	W ω	l> irj	co Ifi	<r, in

PL 212 407 B1

PL 212 407 B1

			17 + 29	cn Ol + i-T)	11 + 52	kO m + τ—1 r—1
Η		X	rd x	rH X	ł—1 ffl	0
					0 cH
440	og co	ko m <+	sf m	OJ OJ	OJ r~i	00 0
U O	X U O	X U 0	X	X	X	X
U o	«*1 X u o	x u 0	X U 0	Γ0 X u 0	X 0 0	X ó‘ u
X	X	X	X	X	X	X
x’ X	X o=+ 33	m X 0	x 0 ó	Cr	X u X u ΓΝ x u	X u X u X u
X u	X 0	X u	r*> X 0	X u	X 0	X u
co ko	Oh kO	0 0-	1—i Γ-	OJ 0	m 0-	O

PL 212 407 B1

rLfl + rd r—1		co X drd ϊ—4	σ X + i—1 rd	σ» cd + co
rd X	2	rd X	rd X	W d- r4 X	X	X
					!> X
00 c\	σ\ co fO	<M σ X	X 00 o	rP co TT sr	ch X	0> . z X
X	X	X	X	X	X	X
x C o	s u	X C Cl X (J	'O X u X c o	u o	X o o	X c o
X	X	X	X	hyl	X	X
X o X o X o	X u X o CS X u	<N *-r u X o X u	EN X u X u EN X u	fM X z	i° nf Y o— WO ! ZI Y	i i 'z' O— J>=o
X o	X u	X u	X u	X u	X Cl	X c
lfl	vo r~>	r- r-	co O'	σ o-	o co	rd X

PL 212 407 B1

PL 212 407 B1

Metoda A

Do 5,6-diamino-1-izobutylo-3-metylo-1H-pirymidyno-2,4-dionu (0,223 g, 1,05 mmola) i kwasu (6,7-dimetoksy-1-metylo-izochinolin-4-ylo)-octowego (0,25g, 0,96 mmola) rozpuszczonego w 5 ml metanolu i 1 ml wody dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (0,201 g. 1,30 mmola) i mieszano w 16 godz. w temperaturze otoczenia. Odparowano metanol i odsączono otrzymany osad, rozpuszczono w 5 ml metanolu i dodano 0,5 ml 5M wodnego roztworu wodorotlenku sodu, ogrzewano 1 godz. w temperaturze wrzenia, ochłodzono do temperatury pokojowej i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty organiczne suszono nad siarczanem sodu. odparowano chlorek metylenu i otrzymano 8-(6,7-dimetoksy-1-metylo-izochinolin-4-ylmetylo)-3-izobutylo-1-metylo-3,7-dihydro-puryno-2,6-dion, M⁺ 437.

Metoda B1

Kwas (6-etynylo-izochinolin-4-ylo)-octowy (58 mg, 0,28 mmola) rozpuszczono w 1 ml DMF i dodano heksafluorofosforan O-(7-azabenzotriazo-1-ylo)-N,N,N',N'-tetrametylouronium (0,125 g, 0,33 mmola) i zasadę Huniga (0,180 ml, 1,03 mmola) a następnie 5,6-diamino-1-izobutylo-3-metylo-1H-pirymidyno-2,4-dion (58 mg, 0,28 mmola) w 0,7 ml DMF. Reakcję mieszano przez 2 godz. w temperaturze pokojowej. Odparowano rozpuszczalnik a pozostałość oczyszczono stosując chromatografię tlash (eluent: chlorek metylenu - metanol 30:1). Oczyszczony związek rozpuszczono w 2 ml metanolu i dodano 2,75 ml wody i 0,25 ml 4M wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Reakcję ogrzewano 2 godz. w temperaturze 40°C a następnie mieszano przez 16 godz. w temperaturze pokojowej. Odparowano rozpuszczalnik i surowy produkt oczyszczono stosując chromatografię flash (eluent: chlorek metylenu - metanol 30:1) i otrzymano 8-(6-etynylo-izochinolin-4-ylmetylo)-3-izobutylo-1-metylo-3,7-dihydro-puryno-2,6-dion [MH]⁺ 388.

Metoda B2

Do zawiesiny kwasu (6-metoksy-izochinolin-4-ylo)-octowego (3,5 g, 13,82 mmola) w 70 ml acetonitrylu w temperaturze pokojowej dodano kolejno zasadę Huniga (6,15 ml, 36 mmoli), heksafluorofosforan O-(7-benzotriazo-1-ylo)-N,N,N',N'-tetrametylouronium (6,29 g, 16,6 mmola) i 5.6-diamino-1-izobutylo-3-metylo-1H-pirymidyno-2,4-dion (3,22 g, 15,5 mmola). Reakcję mieszano 2 godz. w temperaturze otoczenia a następnie odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość ucierano z octanem etylu (50 ml), odsączono, przemyto octanem etylu i suszono w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Wysuszony związek zawieszono w mieszaninie 30 ml metanolu i 60 ml 4M wodnego roztworu wodorotlenku sodu ogrzewano 45 min w temperaturze 80°C. Zawiesinę zobojętniono kwasem octowym i ochłodzono przez noc w temperaturze 0-5°C. Wytrącony osad odsączono i przemyto 30 ml mieszaniny metanol - woda (1:9) a następnie 30 ml metanolu. Po wysuszeniu w temperaturze 50°C w wysokiej próżni otrzymano 3-izobutylo-8-(6-metoksy-izochinolin-4-ylmetylo)-1-metylo-3,7-dihydro-puryno-2,6-dion [MH]⁺ 394,5.

Metoda C

Do zawiesiny 5,6-diamino-1-izobutylo-3-metylo-1H-pirymidyno-2,4-dionu (0,327 g, 1,54 mmola), kwasu (1-chloro-6,7-dimetoksy-izochinolin-4-ylo)-octowego (0,414 g, 1,54 mmola) i 1-hydroksybenzotriazolu (0,251 g, 1,85 mmola) w CH2Cl2 (2 ml) dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (5,6M roztwór wodny, 0,33 ml, 1,85 mmola). Następnie dodano ml wody, dwufazową mieszaninę wytrząsano 18 godz. i odsączono powstały osad, który zawieszono w 10 ml metanolu, dodano 5 ml 4M NaOH i ogrzewano przez 4 godz. w temperaturze wrzenia. Po odparowaniu metanolu pozostałość zakwaszono stężonym kwasem solnym do pH 2, odsączono powstały osad, oczyszczono go stosując preparatywną HPLC i otrzymano chlorowodorek 8-(1-chloro-6,7-dimetoksy-izochinolin-4-ylmetylo)-3-izobutylo-1-metylo-3,7-dihydro-puryno-2,6-dionu [MH] ⁺ 458.

Metoda D

Do mieszaniny 5,6-diamino-1-izobutylo-3-metylo-1H-pirymidyno-2,4-dionu (20 g, 0,094 mola), kwasu 5,6-dimetoksy-izochinolin-4-ylo)-octowego (26,7 g, 0,094 mola) i 1-hydroksybenzotriazolu (19,2 g, 0,142 mola) w 400 ml chlorku metylenu i wody zmieszanych w stosunku 1:1 dodano 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid (20,6 ml, 0,11 mola). Całość mieszano przez 4,5 godz. w temperaturze otoczenia i odsączono powstały osad, który zawieszono w wodzie (500 ml), odsączono, przemyto 250 ml wody i wysuszono. Po ucieraniu z metanolem i wysuszeniu otrzymano czysty produkt oraz produkt o mniejszej czystości pochodzący z zatężenia przemywek metanolowych. Otrzymany związek (16,08 g) rozpuszczono w 100 ml wody i 100 ml metanolu, dodano 56 ml 4M wodnego roztworu wodorotlenku sodu i ogrzewano przez noc w temperaturze 70°C. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia odparowano metanol a pozostałość zakwaszono do pH 1 stosując stężony kwas solny. Odsączono powstały chlorowodorek i wysuszono. Chlorowodorek przeprowadzono w wolną

PL 212 407 B1 zasadę dodając wodny roztwór wodorotlenku sodu do pH 11, przemyto wodą i otrzymano 3-izobutylo-8-(5,6-dimetoksy-izochinolin-4-ylmetylo)-1-metylo-3,7-dihydro-puryno-2,6-dion [MH]⁺ 424,6.

Metoda E

Zawiesinę produktu z przykładu 11 (72 mg, 0,13 mmola) w 6N HCl (2,5 ml) i 1,5 ml etanolu ogrzewano do wrzenia przez 5 godz. a następnie pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Odsączono powstały osad, przemyto wodą, wysuszono i otrzymano dichlorowodorek 3-(3-aminobenzylo)-8-(6,7-dimetoksy-izochinolin-4-ylmetylo)-1-metylo-3,7-dihydro-puryno-2,6-dionu. ¹H NMR (400MHz, DMSO) δ: 3,20 (s 3H), 3,95 (s 3H), 4,00 (s 3H). 4,75 (s 2H). 5,15 (s 2H), 7,15 (m 2H), 7,20 (s 1H), 7,30 (t J 6 1H), 7,65 (s 1H), 7,95 (s 1H), 8,50 (s 1H), 9,50 (s 1H), 13,6 (br s 1H).

Metoda F

Produkt z przykładu 58 (37 mg, 0,07 mmola) zawieszono w 1,5 ml pirydyny i dodano (23 ml, 0,21 mmola) chlorku dimetylosulfamoilu. Ogrzewano 22 godz. w temperaturze 50°C i odparowano rozpuszczalnik. Ucierano z wodą i odsączono powstały osad który wysuszono i otrzymano 3-[3-(N,N-dimetylosulfamoilo)amino-benzylo]-8-(6,7-dimetoksy-izochinolin-4-ylmetylo)-1-metylo-3,7-dihydro-puryno-2,6-dion. ¹H NMR (400MHz, DMSO) δ: 2,64 (s 6H), 3,26 (s 3H), 3,86 (s 3H), 3,98 (s 3H), 4,50 (s 2H), 5,15 (s 2H), 6,98 (d J 6 1H), 7,08 (d J 6 1H), 7,15 (s 1H), 7,22 (t J 6 3H), 7,55 (s 1H), 7,62 (s 1H), 8,38 (s 1H), 9,15 (s 1H), 9,82 (s 1H), 13,60 (s 1H).

Metoda G

Produkt z przykładu 24 (100 mg, 0,25 mmola) ogrzewano w temperaturze 100°C w 5 ml stężonego kwasu bromowodorowego przez 36 godz. Odparowano rozpuszczalnik i otrzymany surowy produkt oczyszczono stosując preparatywną HPLC otrzymując 8-(7-hydroksy-izochinolin-4-ylmetylo)-3-izobutylo-1-metylo-3,7-dihydro-puryno-2,6-dion [M]⁺ 379.

Metoda H

Produkt z przykładu 64 (41 mg, 0,09 mmola) rozpuszczono w 2 ml kwasu octowego i dodano roztwór

100 μΐ bromu w kwasie octowym (148 mg/ml). Mieszano 1 godz. w temperaturze pokojowej, odparowano rozpuszczalnik, pozostałość rozpuszczono w gorącym metanolu, przefiltrowano, odparowano i otrzymano 8-(8-bromo-6,7-dihydroksy-izochinolin-4-ylmetylo)-3-izobutylo-1-metylo-3,7-dihydro-puryno-2,6-dion M⁺ 474.

Metoda I

Zawiesinę produktu z przykładu 13, chlorowodorku 3-allilo-8-(6,7-dimetoksy-izochinolin-4-ylmetylo)-1-metylo-3,7-dihydro-puryno-2,6-dionu (0,760 g, 187 mmola), 9-borabicyklo[2.2.0]nonanu (18,7 ml, 9,35 mmola, 0,5M roztworu w THF) i diizopropyloetyloaminy (0,33 ml, 1,89 mmola) w 9 ml THF ogrzewano przez 2,5 godz. w temperaturze wrzenia. Następnie dodano kolejno 6 ml 4M roztworu wodorotlenku sodu, 3 ml 27,5% nadtlenku wodoru i ogrzewano 1,5 godz. w temperaturze 50°C. Po odparowaniu surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii flash (eluent:chlorek metylenumetanol 19:1), a następnie ucierano z wodą i otrzymano 8-(6,7-dimetoksy-izochinolin-4-ylmetylo)-3-(3-hydroksypropylo)-1-metylo-3,7-dihydro-puryno-2,6-dion [MH]⁺ 426.

Metoda J

Do roztworu produktu z przykładu 10, 8-(6,7-dimetoksy-izochinolin-4-ylmetylo)-3-izobutylo-1-metylo-3,7-dihydro-puryno-2,6-dionu (0,100 g, 0,24 mmola) w 2 ml DMF-u dodano węglan potasu (48 mg, 0,35 mmola) i jodometan (0,018 ml, 0,295 mmola). Mieszano przez noc, następnie oczyszczono stosując metodę preparatywnej HPCL i otrzymano 8-(6,7-dimetoksy-izochinolin-4-ylmetylo)-3-izobutylo-1,7-dimetylo-3,7-dihydro-puryno-2,6-dion [MH]⁺ 438.

Metoda K

Zawiesinę produktu z przykładu 68, 8-(6,7-dimetoksy-izochinolin-4-ylmetylo)-3-(3-hydroksy-2-metylo-propylo)-1-metylo-3,7-dihydro-puryno-2,6-dionu (63 mg, 0,14 mmola) i chlorku acetylu (18 ml, 0,25 mmola) w 1 mI pirydyny ogrzewano 18 godzin w temperaturze 50°C. Po odparowaniu i oczyszczeniu metodą chromatografii tlash (eluent: chlorek metylenu - metanol 19:1) otrzymano octan 3-[8-(6,7-dimetoksyizochinolin-4-ylmetylo)-1-metylo-2,6-dioxo-1,2,6,7-tetrahydro-puryno-3-ylo]-2-metylo-propylu [MH]⁺ 482.

Metoda L

Produkt z przykładu 18, 8-(6,7-dimetoksy-izochinolin-4-ylmetylo)-1-metylo-3-(2-metylo-allilo)-3,7-dihydro-puryno-2,6-dion (100 mg, 0,24 mmola), zawieszono w 30 ml 1,2-dichloroetanu. Dodano dietylocynk (1,2 ml, 1,20 mmola, 1M roztworu w heksanie), a następnie chlorojodometan (0,174 ml, 0,24 mmola) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godz. po czym dodano nasycony wodny roztwór NH4Cl. Ekstrahowano chloroformem, warstwę organiczną przemyto wodą, suszono nad MgSO4 i odparowano rozpuszczalnik. Po oczyszczeniu metodą preparatywnej HPLC otrzymano 8-(6,7-dimetoksy-izochinolin-4-yImetylo)-1-metylo-3-(1-metylo-cyklopropylometylo)-3,9-dihydro-puryno-2,6-dion [ΜΗ]⁺ 436.

PL 212 407 B1

Metoda M

Produkt z przykładu 53, 8-(6-bromo-izochinolin-4-ylmetylo)-3-izobutylo-1-metylo-3,7-dihydropuryno-2,6-dion (245 mg, 0,554 mmola) zawieszono w mieszaninie trójetyloaminy (0,085 ml, 0,61 mmola) i 4 ml CH2Cl2. W czasie mieszania wkroplono roztwór pirowęglanu di-tert-butylu (133 mg, 0,61 mmola) w 1 ml CH2Cl2; po 2 godzinach dodano ponownie trójetyloaminę (0,170 ml, 1,2 mmola) i pirowęglan di-tert-butylu (130 mg, 0,60 mmola) oraz 0,3 ml DMF i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 dnia. Następnie zatężono, podzielono między wodę i heksan, zanurzono w łaźni ultradźwiękowej, przefiltrowano, powtórnie zatężono i oczyszczano metodą chromatografii flash (na żelu krzemionkowym, eluent: CH2Cl2 - metanol 19:1) i otrzymano ester tert-butylowy kwasu 8-(6-bromoizochinolin-4-ylmetylo)-3-izobutylo-1-metylo-2,6-diokso-1,2,3,6-tetrahydro-puryno-7-karboksylowego ([MH]⁺ 543). Związek ten (58 mg, 0,11 mmola) dodano do Zn(CN)2 (15 mg, 0,13 mmola), a następnie dodano 1,1'-bis(difenylofosfino)-ferrocen (9 mg), tris(dibenzylidenoacetono) dipallad(0) (5 mg) i bezwodny DMF (2,5 ml) i całość mieszano 18 godz. w temperaturze 120°C, a przez dalsze 24 godz. w temperaturze 150°C. Dodano Zn(CN)2 (57 mg, 0,49 mmola) i 1 ml bezwodnego DMF i mieszaninę ogrzewano 2 godz. w temperaturze 155°C a potem 18 godz. w temperaturze 145°C. Po upływie tego czasu dodano 1,1'- bis(difenylofosfino)-ferrocen (9 mg), tris(dibenzylideno-acetono) dipallad(0) (9 mg) i ogrzewano przez dalsze 6 godz. w temperaturze 145°C. Zatężono, ucierano z wodą. przesączono, przemyto mieszaniną nasyconego NaHCO3 i wody w stosunku 1:1, ekstrahowano CH2Cl2 i mieszaniną metanol - CH2Cl2 1:1. Oczyszczano metodą dwukrotnej chromatografii flash na żelu krzemionkowym (eluenty: 10:1 CH2Cl2 - metanol, następnie 20:1 CH2Cl2 - metanol) otrzymując 4-(3-izo-butylo-1-metylo-2,6-diokso-2,3,6,7-tetrahydro-1H-puryno-8-ylmetylo)-izochinolin-6-karbonitryl [MH]⁺ 389.

Metoda N

Do 5,6-diamino-1-izobutylo-3-metylo-1H-pirymidyno-2,4-dionu (0,40 g, 1,9 mmola) i kwasu (1-chloro-6,7-dimetoksy-izochinolin-4-ylo)-octowego (0,39 g, 1,78 mmola) w metanolu i w wodzie dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (0,29 g, 1,9 mmola) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godz. Odparowano metanol, odsączono wytrącony osad i krystalizowano z mieszaniny octan etylu - metanol. Otrzymany produkt ogrzewano w zatopionej rurze (100°C, 8 godz.) z 40% wodnym roztworem dimetyloaminy. Mieszaninę zatężono i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty przemyto wodą, solanką, suszono nad siarczanem sodu, odsączono środek suszący zatężono. Po oczyszczeniu metodą chromatografii flash na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu metanol) otrzymano 8-(1-dimetyloamino-6,7-dimetoksy-izochinolin-4-ylmetylo)-3-izobu-tylo-1-metylo-3,7-dihydro-puryno-2,6-dion MH⁺ 467.

Metoda O

Do 5,6-diamino-1-izobutylo-3-metylo-1H-pirymidyno-2,4-dionu (0,40 g, 1,9 mmola) i kwasu (1-chloro-6,7-dimetoksy-izochinolin-4-ylo)-octowego (0,39 g, 1,78 mmola) w metanolu i w wodzie dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (0,29 g, 1,9 mmola) i mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godz. Odparowano metanol, odsączono powstały osad który przekrystalizowano z mieszaniny octan etylu - metanol. Związek po krystalizacji ogrzewano z piperydyną przez 8 godz. w temperaturze wrzenia. Roztwór przefiltrowano, przemyto wodą i solanką, suszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono. Dalsze oczyszczanie prowadzono metodą chromatografii flash na żelu krzemionkowym (eluent: octan etylu - metanol). Otrzymany osad rozpuszczono w 20% 1N NaOH/metanol i ogrzewano 2 godz. w temperaturze wrzenia. Zatężono, dodano wodę i ekstrahowano octanem etylu. Warstwy organiczną przemyto wodą i solanką, suszono nad Na2SO4. odsączono środek suszący, odparowano rozpuszczalnik otrzymując 8-(6,7-dimetoksy-1-piperydyn-1-ylo-izochinolin-4-ylmetylo)-3-izobutylo-1-metylo-3,7-dihydro-puryno-2,6-dion MH⁺ 507.

NMR dla przykładów (¹H 400MHz DMSO-d6)

P r z y k ł a d 12 δ 3,25 (s 3Η), 3,92 (s 3H), 4,02 (s 3H), 4,65 (s 2H), 7,70 (s 1H), 7,88 (s 1H), 8,45 (s 1H), 9,42 (s 1H), 11,1 (s 1H), 13,60 (s 1H)

P r z y k ł a d 13 δ 3,20 (s 3H), 4,95 (s 3H), 4,00 (s 3H), 4,52 (d J 4 2H), 4,70 (s 2H), 5,04 (d . J 18 1H), 5,09 (d, J 10 1H), 5,88 (m 1H), 7,60 (s 1H), 7,88 (s 1H), 8,46 (s 1H), 9,42 (s 1H), 13,7 (s 1H).

P r z y k ł a d 14 δ 0,20-0,40 (m 4H), 1,10-1,30 (m 1H), 3,21 (s 3H), 3,81 (m 2H), 3,98 (s 3H), 4,03 (s 3H), 4.66 (s 2H), 7,65 (s 1H), 7,85 (s 1H), 8,45 (s 1H), 9,39 (s 1H), 13,70 (s 1H).

PL 212 407 B1

P r z y k ł a d 15 δ 0,82 (s 9H), 3,20 (s 3H), 3,78 (s 2H), 3,99 (s 3H), 4,04 (s 3H), 7,62 (s 1H), 7,90 (s 1H), 8,45 (s 1H), 9,44 (s 1H), 13,60 (s 1H).

P r z y k ł a d 16 δ 0,81 (d J 7 12H), 1,98 (m 1H), 2,12 (m 1H), 3,70 (d J 8 2H), 3,78 (d J 7 2H), 3,99 (s 3H), 4.05 (s 3H), 4,70 (s 2H), 7,65 (s 1H), 7,90 (s 1H), 8,46 (s 1H), 9,45 (s 1H), 13,6 (s 1H).

P r z y k ł a d 17 δ 0,80-1,10 (m 6H), 1,40-1,60 (m 4H), 1,80 (m 1H), 3,15 (s 1H), 3,76 (d J 8 2H), 3,91 (s 3H), 4,02 (s 3H), 4,68 (s 2H), 7,60 (s 1H), 7,88 ( s 1H), 8,44 (s 1H), 13,60 (s 1H).

P r z y k ł a d 18 δ 1,69 (s 3H), 3,21 (s 3H), 3,98 (s 3H), 4,01 (s 3H), 4,46 (s 2H), 4,52 (s 1H), 4,68 (s 2H), 4,76 (s 1H), 7,58 (s 1H), 7,84 (s 1H), 8,45 (s 1H), 9,42 (s 1H), 13,60 (s 1H).

P r z y k ł a d 19 δ 1,50-1,85 (m 4H), 3,18 (s 3H), 3,50-3,85 (m 4H), 3,95 (s 3H), 4,02 (s 3H), 4,10- 4,20 (m 1H),

4.70 (s 2H), 7,75 (s 1H), 7,920 (s 1H), 8,50 (s 1H), 9,50 (s 1H), 13,60 (br s 1H).

P r z y k ł a d 20 δ 0,70-0,80 (m 6H), 0,99-1,10 (m 1H), 1,20-1,25 (m 1H), 1,88-2,00 (m 1H), 3,21 (s 3H), 3,643,80 (m 2H), 3,95 (s 3H), 4,00 (s 3H), 4,68 (s 2H), 7,60 (s 1H), 7,80 (s 1H), 8,45 (s 1H), 9,42 (s 1H), 13,60 (br s 1H).

P r z y k ł a d 21 δ 0,83 (t J 8 3H), 1,63 (sextet J 8 2H), 3,83 (t J 8 2H), 3,99 (s 3H), 4,05 (s 3H), 4,69 (s 2H), 7,64 (s 1H), 7,88 (s 1H), 8,44 (s 1H), 9.42 (s 1H), 11,10 (s 1H), 13,60 (s 1H).

P r z y k ł a d 23 δ 0,80 (d J 7 6H), 3,18 (s 3H), 3,75 (d J 8 2H), 4,60 (s 2H), 6,32 (s 2H), 7,71 (s 1H), 7,82 (s 1H), 8,50 (s 1H), 9,42 (s 1H), 13,50 (s 1H).

P r z y k ł a d 49 δ 0,12-0,25 (m 4H), 1,02-1,10 (m 1H), 3,20 (s 3H), 3,68 (d, J 7 2H), 4,00 (s 3H), 4,80 (s 2H),

7.70 (d J 9 1H), 8,21 (d, J 9 1H), 8,38 (s 1H), 9,20 (s 1H), 13,10 (s 1H).

P r z y k ł a d 86

3-izobutylo-1-metylo-8-[1-(6-metylo-5-okso-5,6-dihydro-[1,3]dioksolo[4,5-g]izochinolin-8-ylo)-etylo-3,7-dihydro-puryno-2,6-dion

Benzo[1,3]dioksolo-5-ylmetylo-(2,2-dimetoksy-etylo)-aminę (Tetrahedron 1968, 24, 1467) poddano reakcji z kwasem pirogronowym według metody opisanej dla Produktu przejściowego 22 otrzymując chlorowodorek kwasu 2-[1,3]dioksolo[4,5-.g.]izochinolin-8-ylo-propionowego o t.t. 224-226°C. W reakcji z gazowym HCl w etanolu powstaje chlorowodorek estru etylowego kwasu o t.t. 223-225°C. Związek ten (2,73 g, 10 mmoli) rozpuszczono w 20 ml benzenu i dodano (1,26 g, 10 mmoli) siarczanu dwumetylu, mieszano przez 5 godz. w temperaturze pokojowej a następnie odparowano rozpuszczalnik. Surowy olej rozpuszczono w 20 ml wody, ochłodzono do temperatury 0-5°C i dodano roztwór K3Fe(CN)6 (5,72 g, 17,4 mmola) w 25 ml wody a następnie wodorotlenek sodu (2,04 g, 51 mmoli) w wodzie (15 ml). Reakcję prowadzono 1,5 godz. w temperaturze 5°C, a następnie dodano stężony kwas solny doprowadzając pH roztworu do wartości 2. Wytrącony produkt reakcji odsączono i krystalizowano z mieszaniny metanol - chlorek metylenu otrzymując kwas 2-(6-metylo-5-okso-5,6-dihydro-[1,3]dioksolo[4,5-.g.]izochinolin-8-ylo)-propionowy t.t. 290°C (z rozkładem). Związek ten przeprowadzono w ksantynę według ogólnego przepisu podanego w Metodzie D, [MH]⁺ 452.

P r z y k ł a d 87

8-(6,7-dimetoksy-chinolino-4-ylmetyIo)-3-izobutylo-1-metylo-3,7-dihydro-puryno-2,6-dion

Do 10 ml THF ochłodzonego do temperatury -70°C dodano diizopropyloamid litu (2M roztwór w pentanie 2,46 ml, 4,92 mmola) i tert-butanolan potasu (0,552 g, 4,92 mmoIa) a następnie 6,7-dimetoksy-4-metylo-chinolinę [J. Org. Chem., 1997, 623, 568] (1,0 g, 4,92 mmola). Po upływie 1 godz.

mieszaninę reakcyjną wylano do naczynia zawierającego nadmiar pokruszonego suchego lodu i doprowadzono do temperatury pokojowej przez noc. Następnie dodano chlorowodorek pirydyny (0,57 g, 4,92 mmola) i mieszaninę reakcyjną podzielono między wodę i eter. Warstwę wodną odparowano, rozpuszczono w gorącym metanolu, dodano węgiel aktywny, przesączono przez Celit, odparowano otrzymując kwas (6,7-dimetoksy-chinolin-4-ylo)-octowy, MH⁺ 248. Związek ten przeprowadzono w ksantynę według ogólnego przepisu podanego w Metodzie C, t.t. > 250°C.

Claims (18)

1. Związek, pochodny 8-chinolinoksantyny i 8-izochinolinoksantyny, o wzorze I w formie wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, gdzie:

R¹ oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4-alkilową;

R² oznacza grupę C1-C8-alkilową, hydroksy-C1-C8-alkilową. C1-C4-alkilokarbonyloksy-C1-C8-alkiIową, C2-C4-alkenylową, C3-C6-cykloalkilo-C1-C4-alkilową, grupę tetrahydrofurylo-(C1-C4)-alkilową, metylocyklopropylometylową lub grupę fenylo-C1-C4-alkilową, w której pierścień fenylowy jest opcjonalnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród: grupy C1-C4-alkoksylowej. aminowej. C1-C4-alkilokarbonyloaminowej, C1-C4-alkilosulfonyloaminowej, di(C1-C4-alkilo)-sulfonyloaminowej, atomu halogenu, grupy di(C1-C4-alkilo)aminosulfonyloaminowej, albo pierścień fenylowy może być skondensowany z 5-członowym pierścieniem heterocyklicznym mającym dwa atomy tlenu,

R³ oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4-alkilową;

R⁴ oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4-alkilową;

R⁵ jest wybrany spośród grup oznaczonych wzorami II (grupa chinolinylowa). III (grupa izochinolinylowa) lub IIIA (grupa oksohydroizochinolinylowa):

R⁸ oznacza atom wodoru, atom halogenu, grupę cyjanową. C1-C4-alkilową, di(C1-C4-alkilo)aminową, morfolinylową, piperydylową, piperazynylową lub grupę fenylową podstawioną jedną lub dwiema grupami (C1-C4)-alkoksylowymi

R⁹ oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4-alkilową

R¹⁰ oznacza atom wodoru lub atom halogenu

R¹¹ oznacza atom wodoru, atom halogenu, grupę C1-C4-alkoksylową, hydroksylową, cyjanową lub C2-C4-alkinylową

R¹² oznacza atom wodoru, atom halogenu, grupę C1-C4-alkoksylową lub hydroksylową

R¹¹ i R¹² razem z atomami węgla, do których są przyłączone, oznaczają 5-członową grupę heterocykliczną mającą dwa atomy tlenu w pierścieniu;

R¹³ oznacza atom wodoru lub atom halogenu

R^a oznacza grupę C1-C4-alkilową

PL 212 407 B1

2. Związek według zastrz. 1, w którym R² jest taki, jak określono w zastrzeżeniu 1, przy czym halogen oznacza wyłącznie chlor lub brom.

3. Zwią zek według zastrz. 1, w którym

R⁵ oznacza grupę izochinolinylową o wzorze III, gdzie

R⁸ oznacza atom wodoru, grup ę C1-C4-alkilową, atom halogenu, grupę cyjanową;

R⁹ oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4-alkilową;

R¹⁰ oznacza atom wodoru lub atom halogenu;

R¹¹ oznacza atom wodoru, atom halogenu, grupę hydroksylową; C1-C4-alkoksylową. C2-C4-alkinylową, cyjanową

R¹² oznacza atom wodoru, atom halogenu, grupę hydroksylową lub C1-C4-alkoksylową

R¹¹ i R¹² razem z atomami węgla, do których są przyłączone, oznaczają 5-członową grupę heterocykliczną mającą dwa atomy tlenu w pierścieniu:

R¹³ oznacza atom wodoru lub atom halogenu.

4. Związek według zastrz. 1, w którym R¹ oznacza -CH3, R² oznacza (CH3)2CHCH2-, R³ i R⁴ oznaczają H, R⁸ oznacza -CH3, R⁹ i R¹⁰ oznaczają H, R¹¹ i R¹² oznaczają -OCH3

5. Związek według zastrz. 1, w którym R¹ oznacza CH3, R² oznacza (CH3)2CHCH2-, R³, R⁴, R⁸, R⁹ i R¹⁰ oznaczają H, R¹¹ i R¹² oznaczają -OCH₃

6. Związek według zastrz. 1, w którym R¹ oznacza -CH3, R² oznacza (CH3)3CCH2-, R³, R⁴, R⁸, R⁹ i R¹⁰ oznaczają H, R¹¹ i R¹² oznaczają -OCH₃

7. Związek według zastrz. 1, w którym R¹ oznacza CH3, R² oznacza (CH3)2CHCH2-, R³, R⁴, R⁹ i R¹⁰ oznaczają H, R⁸ oznacza Cl, R¹¹ i R¹² oznaczają -OCH₃.

8. Związek według zastrz. 1, w którym R¹ oznacza -CH3. R² oznacza (CH3)2CHCH2-, R³, R⁴, R⁸, R⁹ i R¹⁰ oznaczają H, R¹¹ oznacza -OCH₃, R¹² oznacza H.

9. Zwią zek wedł ug zastrz. 1, w którym R¹ oznacza-CH3. R² oznacza cyklopropylometyl. R³, R⁴, R⁸, R⁹, R¹⁰ i R¹² oznaczają H, R¹¹ oznacza -OCH₃

10. Związek według zastrz. 1, w którym R¹ oznacza -CH3, R² oznacza (CH3)2CHCH2-, R³, R⁴,

R⁸, R⁹, R¹⁰ i R¹² oznaczają H, R¹¹ oznacza CH C-.

11. Związek według zastrz. 1, w którym R¹ oznacza -CH3, R² oznacza grupę 4-(N-dimetylo3 4 8 9 10 11 12 aminosulfonyloamino)benzylową, R³, R⁴, R⁸, R⁹ i R¹⁰ oznaczają H, R¹¹ i R¹² oznaczają -OCH₃.

12. Związek według zastrz. 1, w którym R¹ oznacza -CH3, R² oznacza HOCH2CH(CH3)Cn2-, R³, R⁴, R⁸, R⁹ i R¹⁰ oznaczają H, R¹¹ i R¹² oznaczają -OCH₃.

13. Związek według zastrz. 1, w którym R¹ oznacza -CH3, R² oznacza grupę 1-metylocyklopropylometylową, R³, R⁴, R⁸, R⁹ i R¹⁰ oznaczają H, R¹¹ i R¹² oznaczają -OCH₃.

14. Związek określony w zastrz. 1 do zastosowania jako lek.

15. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik czynny i farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik lub nośnik, znamienna tym, że składnikiem czynnym jest związek określony w zastrz. 1.

16. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1, do wytwarzania leku do leczenia stanów chorobowych związanych z nadciśnieniem płucnym oraz dysfunkcją seksualną, zwłaszcza dysfunkcją seksualną u mężczyzn.

17. Zastosowanie według zastrz. 16, znamienne tym, że stanami chorobowymi są dysfunkcje seksualne, szczególnie w zaburzeniach erekcji u mężczyzn.

18. Sposób wytwarzania związku o wzorze I w formie wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, że najpierw (a) prowadzi się dehydratację związku o wzorze IV gdzie R¹, R². R⁴ i R⁵ są takie, jak zdefiniowano w zastrzeżeniu 1:

lub

PL 212 407 B1 (b) w przypadku otrzymywania związku o wzorze I w formie wolnej lub w postaci farmaceutycz₃ nie dopuszczalnej soli, w którym R³ oznacza grupę C1-C4-alkilową, prowadzi się reakcję związku o wzorze I w formie wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli z odpowiednim czynnikiem alkilującym; lub (c) w przypadku otrzymywania związku o wzorze I w formie wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w którym R² oznacza grupę fenylo-C1-C4-alkilową podstawioną w pierścieniu fenylowym grupą C1-C4-alkilosulfonyloaminową lub di(C1-C4-alkilo)aminosulfonyloaminową, prowadzi się reakcję związku o wzorze I w formie wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli odpowiednio - z halogenkiem alkilosulfonowym lub halogenkiem dialkiloaminosulfonowym; lub (d) w przypadku otrzymywania związku o wzorze I w formie wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w którym R² oznacza grupę hydroksylo-C1-C8-alkilową, prowadzi się reakcję uwodnienia związku o wzorze I, w którym R² oznacza grupę C1-C8-alkenylową; lub (e) w przypadku otrzymywania związku o wzorze I w formie wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w którym R² oznacza grupę C1-C4-alkilokarbonyloksy-C1-C8-alkilową, prowadzi się reakcję estryfikacji związku o wzorze I, w którym R² oznacza grupę C1-C8-alkilową podstawioną grupą hydroksylową; lub (f) w przypadku otrzymywania związku o wzorze I w formie wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w którym R² oznacza grupę fenylo-C1-C4-alkilową podstawioną w pierścieniu fenylowym grupą aminową, prowadzi się reakcję hydrolizy związku o wzorze I, w którym R² oznacza grupę fenylo- C1-C4-alkilową podstawioną w pierścieniu fenylowym grupą acyloaminową; lub (g) w przypadku otrzymywania związku o wzorze I w formie wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w którym R⁵ oznacza grupę chinolinylową lub izochinolinylową podstawioną grupą hydroksylową, prowadzi się reakcję dealkilowania związku o wzorze I, w którym R⁵ oznacza odpowiednio - grupę chinolinylową lub izochinolinylową, podstawioną grupą alkoksylową; lub (h) w przypadku otrzymywania związku o wzorze I w formie wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w którym R⁵ oznacza grupę chinolinylową lub izochinolinylową podstawioną atomem halogenu, prowadzi się reakcję halogenowania związku o wzorze I, w którym R⁵ oznacza odpowiednio - grupę chinolinylową lub izochinolinylową posiadającą niepodstawiony atom węgla w pierś cieniu odpowiedni do halogenowania: lub (i) w przypadku otrzymywania związku o wzorze I w formie wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w którym R² oznacza grupę cyklopropylową, podstawioną grupą C1-C4alkilową, związek o wzorze I, w którym R² oznacza grupę alkenylową, poddaje się reakcji cyklopropanowania Simmonsa-Smitha;

a nastę pnie wydziela się otrzymane zwią zki o wzorze I w postaci wolnej lub w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

w którym R¹, R², R⁴ i R⁵ zostały określone w zastrzeżeniu 1.