CN109796453A - 一种1,7-二甲基黄嘌呤的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种1,7‑二甲基黄嘌呤的制备方法，具体为：首先，在碱存在或无碱条件下，将化合物（III）于一定溶剂中与甲基化试剂反应得到化合物（II）；然后，在催化氢解试剂或路易斯酸或路易斯酸和硅烷还原剂存在的条件下，化合物（III）于一定溶剂中脱保护得到1,7‑二甲基黄嘌呤（I）。本发明的方法简单易行、工艺稳定、易于控制、反应后处理方便、产物收率好、纯度高、可以经济方便地用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种1,7-二甲基黄嘌呤的制备方法。
背景技术
甲基黄嘌呤类生物碱是一种具有黄嘌呤环结构的天然生物碱。其中，1,3,7- 三甲基黄嘌呤(咖啡因)、1,3-二甲基黄嘌呤(茶碱)和3,7-二甲基黄嘌呤(可可碱是饮料或者甜点中的重要组成成分，结构式分别如下：
在很长一段时间内，其家族的一个重要成员1,7-二甲基黄嘌呤(副黄嘌呤) 一直被认为并不存在于植物中，结构式如下：
直至1998年，Jiang等从防己科植物青藤中发现了副黄嘌呤。据报道，副黄嘌呤是咖啡因在生物体内的主要代谢物之一。正常食用咖啡因类食物的人群中，血清中副黄嘌呤的含量是咖啡因含量的2/3。1,7-二甲基黄嘌呤具有一系列重要的生理作用，如：
1.作为竞争性的非选择膦酸二酯酶抑制剂，可以提高胞内cAMP，活化PKA，抑制TNF-alpha和白三烯合成，减少炎症和固有免疫的发生；
2.作为非选择性腺苷受体拮抗剂，升高血浆肾上腺素和心脏舒张压；
3.分解脂肪，在血浆中的存在能升高血浆中自由脂肪酸的含量；
4.作为Na+/K+泵的酶效应器，促进钾离子转运到骨骼肌肉组织中。同样也刺激提高肌肉中钙离子的含量。
副黄嘌呤天然来源有限、提取工艺复杂。目前通过生物转化将咖啡因等天然原料改造成副黄嘌呤效率低、成本高、很难工业化。有关1,7-二甲基黄嘌呤的制备方法已有研究报道。1991年，Fujii等在Chem.Pharm.Bull.1991,39,2855-2862 报道了由水解7-甲基腺嘌呤苄基鎓盐衍生物后环合再脱苄制备1,7-二甲基黄嘌呤的方法，反应路线如下：
上述路线的主要缺点如下：
(1)原料7-甲基腺嘌呤苄基鎓盐衍生物制备无法放大，且其原料无商业化货源；
(2)第一步水解操作条件苛刻，生产不易实现；
(3)最后一步脱苄收率偏低。
2017年，Zhang等在Chem.Commun.2017,53,3637–3640上报道了制备1,7- 二甲基黄嘌呤的另一条路线，由关嘧啶环制备1,7-二甲基黄嘌呤，其关环收率仅为56％，且主要原辅料无商业化货源，反应路线如下：
其他路线如Monatshefte fur Chemie 1985,116,341-351报道的1,3-二氯-7-甲基嘌呤法或异硫氰酸甲酯甲酯主要原料均无商业化货源，且要么收率低，条件苛刻，要么用到剧毒的试剂，均无工业化价值。
因此，亟需提供一条原辅料廉价易得、操作简便、适于工业化生产的制备1,7- 二甲基黄嘌呤的合成路线。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种简单易行、工艺稳定、易于控制、反应后处理方便、产物收率好、纯度高、可以经济方便地用于工业化生产的1,7-二甲基黄嘌呤的制备方法；本发明的原料可以参考文献方便的制备。
为实现上述技术目的，本发明采用以下技术方案：
一种1,7-二甲基黄嘌呤的制备方法，所述方法包含以下步骤：
步骤a：在碱存在或无碱条件下，化合物(III)于一定溶剂中与甲基化试剂反应得到化合物(II)；
步骤b：在适当条件条件下，化合物(III)于一定溶剂中脱保护得到1,7-二甲基黄嘌呤(I)；
反应路线如下：
其中，R＝苄基、对甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基。
其中，步骤a中，所述的甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、磷酸三甲酯和三氟甲磺酸甲酯中的一种或多种，优选为硫酸二甲酯和碘甲烷；所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二乙胺、二甲胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、 1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷中的一种或多种，优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺或4-二甲氨基吡啶中的一种或多种；
所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、 N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯或水中的一种或多种；优选为甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙氧基甲烷或水中的一种或多种。
其中，所述甲基化试剂与化合物(III)的摩尔投料比为2-20:1，优选为2-5:1；所述碱与化合物(III)的投料摩尔比为2-20:1，优选为2-5:1；步骤1的反应温度所述选自0-150℃，优选为20-100℃；反应时间0.5-36小时，优选为1-24小时。
其中，步骤b中，所述适当条件可以为催化氢解条件如Pd-C/氢给予体、钯黑/氢给予体、兰尼镍/氢给予体或Pd(OH)2/氢给予体中的一种或多种；优选为Pd- C/氢给予体、Pd(OH)2/氢给予体或钯黑/氢给予体；所述适当条件也可以为路易斯酸如乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、硫酸、盐酸、三氯化铝、三溴化硼、三氯化硼或三氟化硼中的一种或多种，优选为三氟乙酸、盐酸、三氯化铝或三溴化硼中的一种或多种；当选为催化氢解条件时，所述金属与化合物(II)的投料质量比为0.005-0.5:1，优选为0.01-0.2:1；当选为路易斯酸条件时，所述酸与化合物(II) 的投料摩尔比为1-20:1，优选为1-5:1；当选为路易斯酸时，也可以加入硅烷还原剂如三乙基硅烷、三异丙基硅烷、三苯基硅烷、二甲基苯基硅烷、1,1,3,3-四甲基二硅氧烷中的一种或多种，所述硅烷还原剂与化合物(II)的投料摩尔比为0.5- 20:1，优选为0.8-5:1。
其中，步骤b中，所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N- 二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、 1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙酸、盐酸、三氟乙酸或水中的一种或多种；优选为甲苯、乙腈、甲醇、乙醇、乙二醇二甲醚、 N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、盐酸、三氟乙酸或水中的一种或多种。
其中，步骤b中，反应温度所述选自0-150℃，优选为20-120℃；反应时间 0.5-36小时，优选为1-24小时。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：本发明的原辅料廉价易得或易于制备，反应条件温和，选择性好，收率高；通过结晶纯化中间体和产品，避免柱层析，适合工业化。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明加以进一步说明，以下实施方式只以举例的方式描述本发明。这些实施例并不意味着对本发明加以任何限制。很明显，本领域普通技术人员可以在本发明的范围和实质内，对本发明进行各种变通和修改。需要了解的是，本发明意欲涵盖在所附权利要求书中包括的变通和修改。
本发明中使用的原料3-取代苄基黄嘌呤可以参考Green Chem.2012,14,296-299、J.Med.Chem.2009,52,6433-6446等文献方便的制备。
实施例1 3-(4-甲氧基苄基)黄嘌呤的合成
原料6-氨基-1-(4-甲氧基苄基)嘧啶可参考Green Chem.2012,14,296-299合成。
6-氨基-1-(4-甲氧基苄基)嘧啶(10g，40.4mmol)悬浮于水(100mL)中，加入醋酸(100mL)，升温至65-75℃。加入亚硝酸钠(5.5g，80mmol)水溶液(20mL)。降温至20-30℃，搅拌1小时。降温至0-10℃，过滤，烘干后得紫色固体6-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-5-亚硝基嘧啶10g，收率90％。
6-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-5-亚硝基嘧啶(10g，36.4mmol)悬浮于氨水(10％，100mL)中，升温至50-60℃，分批加入Na2S2O4(19g，109.2mmol)。50-60 ℃加热2小时，降温至20-30℃。过滤，烘干后得灰绿色固体5,6-二氨基-1-(4- 甲氧基苄基)-嘧啶8.59g，收率90％。
5,6-二氨基-1-(4-甲氧基苄基)-嘧啶(10g，38.1mmol)悬浮于原甲酸三乙酯(100g，675mmol)中，升温至110-120℃，搅拌8小时。冷却至20-30℃。过滤，烘干后得黄色固体3-(4-甲氧基苄基)黄嘌呤9.34g，收率90％。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)3.71(s,3H),5.05(s,2H),6.85(d,2H,J＝8.5Hz),7.30(d,2H,J ＝8.5Hz),7.98(s,1),11.01(s,1),13.42(s,1H)。
类似的操作可以用来合成3-(2,4-二甲氧基苄基)黄嘌呤。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ3.71(s,3H),3.78(s,3H),5.05(s,2H),6.41(dd,1H,J＝8.1,2.4Hz), 6.44(d,1H,J＝2.3Hz),7.08(d,1H,J＝8.1Hz),7.98(s,1),11.01(s,1),13.42(s,1 H)。
实施例2 1,7-二甲基黄嘌呤的制备
3-苄基黄嘌呤(10g，41.3mmol)溶于DMF(100mL)中，加入碳酸钾(17.1 g，123.9mmol)、碘甲烷(17.6g，123.9mmol)。升温至100-110℃反应4小时。降温至20-30℃，浓缩后加入二氯甲烷/水分液。有机相浓缩后用甲基叔丁基醚打浆得类白色固体3-苄基-1,7-二甲基黄嘌呤10g，收率90％。
3-苄基-1,7-二甲基黄嘌呤(10g，37.2mmol)悬浮于甲苯(150mL)中，加入三氯化铝(10g，74.4mmol)。升温至80℃反应1小时，TLC显示反应完全。降温至0-10℃，滴加水(150mL)，搅拌2小时。过滤后用乙醇打浆得类白色固体1,7-二甲基黄嘌呤5.7g，收率85％，纯度98％。1H-NMR(400MHz,DMSO- d6):δ11.82(s,1H),7.90(s,1H),3.84(s,3H),3.16(s,3H)。
实施例3 1,7-二甲基黄嘌呤的制备
3-苄基黄嘌呤(10g，41.3mmol)溶于DMF(100mL)中，加入碳酸钾(17.1 g，123.9mmol)、碘甲烷(17.6g，123.9mmol)。升温至100-110℃反应4小时。降温至20-30℃，浓缩后加入二氯甲烷/水分液。有机相浓缩后用甲基叔丁基醚打浆得类白色固体3-苄基-1,7-二甲基黄嘌呤10g，收率90％。
3-苄基-1,7-二甲基黄嘌呤(10g，37.2mmol)悬浮于甲苯(150mL)中，加入三溴化硼(18.6g，74.4mmol)。升温至80℃反应2小时，TLC显示反应完全。降温至0-10℃，滴加水(150mL)，搅拌2小时。过滤后用乙醇打浆得类白色固体1,7-二甲基黄嘌呤6.0g，收率90％，纯度98％。
实施例4 1,7-二甲基黄嘌呤的制备
3-(4-甲氧基苄基)黄嘌呤(10g，36.7mmol)溶于乙腈(100mL)中，加入氢氧化钠(5.87g，146.8mmol)、硫酸二甲酯(18.5g，146.8mmol)。升温至 80-90℃反应4小时。降温至20-30℃，浓缩后加入二氯甲烷/水分液。有机相浓缩后用甲基叔丁基醚打浆得类白色固体3-(4-甲氧基苄基)-1,7-二甲基黄嘌呤9.4 g，收率85％。
3-(4-甲氧基苄基)-1,7-二甲基黄嘌呤(10g，33.3mmol)溶于三氟乙酸(100 mL)中，升温至回流反应20小时，TLC显示反应完全。降温至20-30℃，浓缩后用二氯甲烷/水分液，碳酸氢钠洗有机相。浓缩后用乙醇打浆得类白色固体1,7- 二甲基黄嘌呤5.1g，收率85％，纯度97％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.82 (s,1H),7.90(s,1H),3.84(s,3H),3.16(s,3H)。
实施例5 1,7-二甲基黄嘌呤的制备
3-(2,4-二甲氧基苄基)-黄嘌呤(10g，33.1mmol)溶于甲苯(100mL)中，加入叔丁醇钠(8.0g，82.8mmol)、三氟甲磺酸甲酯(13.6g，82.8mmol)。升温至100-110℃反应4小时。降温至20-30℃，浓缩后加入二氯甲烷/水分液。有机相浓缩后用甲基叔丁基醚打浆得类白色固体3-(2,4-二甲氧基苄基)-1,7-二甲基黄嘌呤10.4g，收率95％。
3-(2,4-二甲氧基苄基)-1,7-二甲基黄嘌呤(10g，30.3mmol)溶于三氟乙酸中(100mL)中，加入三乙基硅烷(7.0g，60.6mmol)。20-30℃反应24小时， TLC显示反应完全。浓缩后用水打浆，过滤后用乙醇打浆得类白色固体1,7-二甲基黄嘌呤4.6g，收率85％，纯度98％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.82(s, 1H),7.90(s,1H),3.84(s,3H),3.16(s,3H)。
实施例6 1,7-二甲基黄嘌呤的制备
3-苄基黄嘌呤(10g，41.3mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，加入氢氧化钾(11.6g，206.5mmol)、碘甲烷(29.3g，206.5mmol)。升温至100-110℃反应4小时。降温至20-30℃，浓缩后加入二氯甲烷/水分液。有机相浓缩后用甲基叔丁基醚打浆得类白色固体3-苄基-1,7-二甲基黄嘌呤10g，收率90％。
3-苄基-1,7-二甲基黄嘌呤(10g，37.2mmol)溶于盐酸(100mL)中，加入三苯基硅烷(29.8mmol)。升温至110℃反应12小时，TLC显示反应完全。降温至0-10℃，滴加水(150mL)，搅拌2小时。过滤后用乙醇打浆得类白色固体1,7-二甲基黄嘌呤5.7g，收率85％，纯度98％。1H-NMR(400MHz,DMSO- d6):δ11.82(s,1H),7.90(s,1H),3.84(s,3H),3.16(s,3H)。
实施例7 1,7-二甲基黄嘌呤的制备
3-苄基黄嘌呤(10g，41.3mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(100mL)中，加入4-二甲氨基吡啶(15.1g，123.9mmol)、碘甲烷(17.6g，123.9mmol)。升温至100-110℃反应4小时。降温至20-30℃，浓缩后加入二氯甲烷/水分液。有机相浓缩后用甲基叔丁基醚打浆得类白色固体3-苄基-1,7-二甲基黄嘌呤10.2 g，收率92％。
3-苄基-1,7-二甲基黄嘌呤(10g，37.2mmol)悬浮于乙二醇二甲醚(100mL)，加入三溴化硼(18.6g，74.4mmol)和二甲基苯基硅烷(25.3g，186mmoL)， 20-30℃反应24小时，TLC显示反应完全。降温至0-10℃，滴加水(150mL)，搅拌2小时。过滤后用乙醇打浆得类白色固体1,7-二甲基黄嘌呤5.6g，收率84％，纯度98％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.82(s,1H),7.90(s,1H),3.84(s,3H), 3.16(s,3H)。
实施例8 1,7-二甲基黄嘌呤的制备
3-苄基黄嘌呤(10g，41.3mmol)溶于N,N-二乙基甲酰胺(100mL)中，加入碳酸钾(17.1g，123.9mmol)、碘甲烷(17.6g，123.9mmol)。升温至100- 110℃反应4小时。降温至20-30℃，浓缩后加入二氯甲烷/水分液。有机相浓缩后用甲基叔丁基醚打浆得类白色固体3-苄基-1,7-二甲基黄嘌呤9.8g，收率88％。
3-苄基-1,7-二甲基黄嘌呤(10g，37.2mmol)悬浮于乙醇(150mL)中，20- 30℃加入10％的Pd-C(1g)，在此温度下氢化搅拌2小时。降温至0-10℃，滴加水(150mL)，搅拌2小时。过滤后用乙醇打浆得类白色固体1,7-二甲基黄嘌呤4.6g，收率70％，纯度98％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.82(s,1H), 7.90(s,1H),3.84(s,3H),3.16(s,3H)。
实施例9 1,7-二甲基黄嘌呤的制备
3-苄基黄嘌呤(10g，41.3mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(100mL)中，加入三乙胺(123.9mmol)、碘甲烷(17.6g，123.9mmol)。升温至100-110℃反应 4小时。降温至20-30℃，浓缩后加入二氯甲烷/水分液。有机相浓缩后用甲基叔丁基醚打浆得类白色固体3-苄基-1,7-二甲基黄嘌呤10g，收率90％。
3-苄基-1,7-二甲基黄嘌呤(10g，37.2mmol)悬浮于N-甲基吡咯烷酮(150 mL)中，20-30℃加入10％的钯黑(2g)，在此温度下氢化搅拌12小时，TLC显示反应完全。降温至0-10℃，滴加水(150mL)，搅拌2小时。过滤后用乙醇打浆得类白色固体1,7-二甲基黄嘌呤5.9g，收率88％，纯度98％。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6):δ11.82(s,1H),7.90(s,1H),3.84(s,3H),3.16(s,3H)。
实施例10 1,7-二甲基黄嘌呤的制备
3-苄基黄嘌呤(10g，41.3mmol)溶于2-甲基四氢呋喃(100mL)中，加入二异丙基乙基胺(123.9mmol)、碘甲烷(17.6g，123.9mmol)。升温至100-110 ℃反应4小时。降温至20-30℃，浓缩后加入二氯甲烷/水分液。有机相浓缩后用甲基叔丁基醚打浆得类白色固体3-苄基-1,7-二甲基黄嘌呤10.2g，收率92％。
3-苄基-1,7-二甲基黄嘌呤(10g，37.2mmol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(150 mL)中，20-30℃加入10％的Pd(OH)2-C(0.2g)，在此温度下氢化搅拌24小时， TLC显示反应完全。降温至0-10℃，滴加水(150mL)，搅拌2小时。过滤后用乙醇打浆得类白色固体1,7-二甲基黄嘌呤5.7g，收率85％，纯度98％。1H-NMR (400MHz,DMSO-d6):δ11.82(s,1H),7.90(s,1H),3.84(s,3H),3.16(s,3H)。
Claims (10)
1.一种1,7-二甲基黄嘌呤的制备方法，其特征在于，所述方法包含以下步骤：步骤a：在碱存在或无碱条件下，化合物(III)于一定溶剂中与甲基化试剂反应得到化合物(II)；
步骤b：在催化氢解试剂或路易斯酸或路易斯酸和硅烷还原剂存在的条件下，化合物(III)于一定溶剂中脱保护得到1,7-二甲基黄嘌呤(I)；
反应路线如下：
其中，R＝苄基、对甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基。
2.根据权利要求1中所述的一种1,7-二甲基黄嘌呤的制备方法，其特征在于，步骤a中，所述甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、磷酸三甲酯和三氟甲磺酸甲酯中的一种或多种，优选为硫酸二甲酯和碘甲烷。
3.根据权利要求1中所述的一种1,7-二甲基黄嘌呤的制备方法，其特征在于，步骤a中，所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钙、碳酸锂、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化钙、叔丁醇镁、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二乙胺、二甲胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷中的一种或多种，优选为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙基胺或4-二甲氨基吡啶中的一种或多种。
4.根据权利要求1中所述的一种1,7-二甲基黄嘌呤的制备方法，其特征在于，步骤a中，所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯或水中的一种或多种；优选为甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二乙氧基甲烷或水中的一种或多种。
5.根据权利要求1中所述的一种1,7-二甲基黄嘌呤的制备方法，其特征在于，步骤a中，所述甲基化试剂与化合物(III)的摩尔投料比为2-20:1，优选为2-5:1；所述碱与化合物(III)的投料摩尔比为2-20:1，优选为2-5:1；步骤1的反应温度所述选自0-150℃，优选为20-100℃；反应时间0.5-36小时，优选为1-24小时。
6.根据权利要求1中所述的一种1,7-二甲基黄嘌呤的制备方法，其特征在于，步骤b中，所述催化氢解试剂为Pd-C/氢给予体、钯黑/氢给予体、兰尼镍/氢给予体或Pd(OH)2/氢给予体中的一种或多种；优选为Pd-C/氢给予体、Pd(OH)2/氢给予体或钯黑/氢给予体；所述金属与化合物(II)的投料质量比为0.005-0.5:1，优选为0.01-0.2:1。
7.根据权利要求1中所述的一种1,7-二甲基黄嘌呤的制备方法，其特征在于，步骤b中，所述路易斯酸为乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、硫酸、盐酸、三氯化铝、三溴化硼、三氯化硼或三氟化硼中的一种或多种，优选为三氟乙酸、盐酸、三氯化铝或三溴化硼中的一种或多种；所述路易斯酸与化合物(II)的投料摩尔比为1-20:1，优选为1-5:1。
8.根据权利要求1中所述的一种1,7-二甲基黄嘌呤的制备方法，其特征在于，步骤b中，所述硅烷还原剂为三乙基硅烷、三异丙基硅烷、三苯基硅烷、二甲基苯基硅烷、1,1,3,3-四甲基二硅氧烷中的一种或多种，所述硅烷还原剂与化合物(II)的投料摩尔比为0.5-20:1，优选为0.8-5:1。
9.根据权利要求1中所述的一种1,7-二甲基黄嘌呤的制备方法，其特征在于，步骤b中，所述溶剂选自苯、甲苯、氯苯、二甲苯、异丙苯、乙腈、苯腈、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、2-丁酮、丙酮、1,2-二甲基-2-咪唑酮、二甲亚砜、二甲基砜、环丁砜、六甲基磷酰铵、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、叔丁醇、叔戊醇、聚乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇、二乙氧基甲烷、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙酸、盐酸、三氟乙酸或水中的一种或多种；优选为甲苯、乙腈、甲醇、乙醇、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、盐酸、三氟乙酸或水中的一种或多种。
10.根据权利要求1中所述的一种1,7-二甲基黄嘌呤的制备方法，其特征在于，步骤b中，反应温度所述选自0-150℃，优选为20-120℃；反应时间0.5-36小时，优选为1-24小时。
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