PL149453B1 - Method of obtaining novel 5,5-dimethyl-2-/indenyl-5'-thiazolidinylcarboxylic-4/s/ acid - Google Patents

Description

OPIS PATENTOWY

149 453

POLSKA

RZECZPOSPOLITA

LUDOWA

URZĄD

PATENTOWY

PRL

Patent dodatkowy do patentu nrZgłoszono: 86 06 16 /p. 273754/

Pierwszeństwo: 85 06 18 Węgry

CZt IELNIA '»?dv PaT*moweao

Int. Cl.⁴ C07D 277/06

Zgłoszenie ogłoszono: 87 05 04

Opis patentowy opublikowano: 1990 05 31

Twórcy wynalazku: Zoltan Gyorgydeak, Istvan Kovacs, Rezso Bognar, Geza Horvath, Terezia Mie* Judit Krusper, Ferenc Puszta!, Mariann Fekete, Sandor Jancso, Janos Balint,,Ildiko Mihók, Attila Jakab, Andres Jenei, Beia Szende, Karoly Lapis

Uprawniony z patentu: Biogal Gyógyszerrgyar, Debreczyn /Węgry/

SPOSÓB ADTWAARZNIA NOWEGO KWASU 5,5-DWUMYT0-2-/i_nndnnlo-5'/ -TIAZ0LIDYN0HRB0KSYL0AGG-4/S/

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego kwasu 5,5-dwimetylo-2-/indenylo5'/-tiazolidynokarboksylowego-4/s/. Nowy związek jest objęty wzorem 1 i wiązuje zaskakujące działanie terapeutyczne: regeneruje on naturalne i eksperyeennalnie wikłane uszkodzenia wątroby. Opisane są już biologicznie czynne kwasy tiazolilnnokarboksylowe-4, m.in. również związki o działaniu ochraniaJąiym komórkę wątrobową.

W opisie patenoowym Republiki Federalnej Niemiec DE-PS nr 2 116 629 omówiono sposób wytwarzania pochodnych kwasu tiazolilynokabboksyoowego-4, według którego chlorowodorek cysteiny poddaje się reakcji z kwasem pinognynow/ /w celu wytworzenia kwisu 2-meeylotiazolidynokarboksylowego-Z,4/ lub z kwasem e-foreylofenoksy-octowye p~w celu wytworzenia kwasu 2-/2'-fynoksyacetylo/-ΠiazllldynokaΓnokly0owego-4J lub z innymi kwasami organicznymi. Wspoimnane związki wskazują działanie osłaniające wątrobę. Przeciwhiperlipemicznie działa kwas 5,5-dwirnetylo-3-/p-chlorofenoksyizobutyrylo/-tiazolidynokabboksy0owl-4 omówiony w opisie paten0ow^Γe Republiki Federalnej Niemiec DE-PS nr 2 446 100.

W opisie patenow^/m Republiki Federalnej Niemiec DE-PS nr 2 614 798 przedstawiono 2^ο1γ1θ3πΰηο-5-/5-ηϋηο-2-ίurfurylideno/-tiazolńnon-4 i 3-eetylo-2-iminOl---5“nitroίurfu^Uden^-tiazolUy^H^, które znajdują zastosowanie w w^ttwr^z^niu papieru. Belgijski opis patentowy nr 751 482 dotyczy kwasów tπazolidnnldwukarboksylow^rch“2,4 i ich pochodnych. Związki te działają ochraniająco komórkę wątrobową, regenerująco komórki wątrobowe i odtruwająco. Kwas taalolidynldwu0πΓboksylowy-2,4 wytwarza się z w!ściówej cysteiny, prowadząc reakcję z octanem sodowym w obecności trójetyloaminy.

, r— ⁿ

Publikacja F. Asinger a i współpracowników /Moraashefte Fur Chemie 114, 47-63 /1983 obejmuje wywarzanie kwasów 5,5-dwιmetylotiazolidynokarboksylowlch-4 /R, s/ i

149 453

149 453 ich pochodnych. Według komunikatu chlorowodorek D,L- penicylaminy poddaje się kondensacji z różnymi aldehydami i ketonami. Związki docelowe rają dwa centra chiralności i utrzymuje się je w postaci chlorowodorku lub wolnej zasady. Biologiczne działanie tych związków nie zostało zbadane, ponieważ przedmiotem doświadczeń był meclhanizm reakcji kondennsaji.

Penicylamina jest* wskazującym kilka grup funkcyjnych aminokwasem, którego reakcją charakterystyczną jest reakcja kondensacji ze związkami zawierającymi grupy karbonylowe, prowadząca do cyklizacji. Na - drodze tej ' reakcji powwtają kwasy 5,5-dwuetylioiazolidynokarboksylowe-4 podstawione w położeniu-2 różnymi grupami, a z kwasów tych na drodze- dalszej reakcji otrzymuje się estry, amidy, pochodne siakkowe i azotowe. Ze stanu techniki wiadomo, że niektóre pochodne kwasu tiazolilnnokabbotlyliwego rają działanie osłaniające wątrobę. Według obecnych rozpoznań działanie to polega na tym, że związki te uczestniczą w procesie reaktywowania enzymów wątroby i innych enzymów endogennych. W procesie tym szerzące się grupy dwn3iiΓCzkowd ponownie przekształca się w wolne grupy tiolowe.

Znane są przy tym próby w/tworżenia kwasów tiazolilnlOkabboksylowlch-4 z wyjściowych D,L-cysteiny lub D^-pen^y^m^! W obu typach reakcji pow^ają związki racemiczne o 2 centrach asyr^e^i, tzn. w reakcji pow^ają cztery izomery o różnej budowie przestrzennej · Cząsteczki o różnej budowie przestrzennej wykazują różną aktywność biologiczną, wstępują wśród nich nawet odmiany nieaktywne. Aby znając aktywność izomerów, od razu wyeliminować odmiany nieaktywne lub rało aktywne, wzięto pod uwagę moHiwość stosowania jako związku wyjściowego zawsze tylko izomeru optycznego, gdyż dzięki temu w związku dne^w^ ustala się jedno centrum atymeerii, zaś liczba możliwych izomerów zmnejsza się do połowy.

Z tego powodu w sposobie według wynalazku jako substrat, odmiermie od dotychczasowych sposobów, stosuje się D-penicylaminę. Dzięki temu ldcztoa powssających izomerów zmnnejsza się do połowy, a występują tylko diastereoizomeΓy-cit-/^,4S/ i diistereoizoeeΓy-trins /2R,4S/. Nowy związek wywarza się sposobem, który według wmlazku polega na tym, że D-penicylaminę o wzorze 2 poddaje się reakcji z formyloindenem o wzorze 3. W celu przeprowadzenia reakcji D-penicylaminę o wzorze 2 rozpuszcza się w wodzie i/lub organicnnym rozpuszczalniku mieszającym się z wodą i mieszając dodaje się formyloinden. Mieszaninę reakcyjną miesza się nadal w cięgu kilku godzin, po czym w znany sposób poddaje obróbce. Podany niżej przykład objaśnia bliżej sposób według wmlazku.

W celu zbadania działania osłaniającego wątrobę aplikowano związek osobnikom szczurow^CTY o mmsie 200-240 g każdy, które od 18 godzin głodowały. Uszkodzenie wątroby wywoływano doświadczalnie za pomocą czterochlorku węgla, alkoholu nilowego lub galaktozoaminy. Badano aktywność aeinotΓansfeΓizy glutaminowo-lksalooctanlwej /GOT/ w surowicy, zawartość trójgljdegddów wątroby i histologiczny obraz wątroby. Wygłodzonym zwięrzętom * podawano substancje uszkadzające wątrobę /~1,3 g/kg czterochlorku węgla doustnie; 0,73 g/kg galaktozoaminy ŚΓÓdotrdSwnowo; 20 mg/kg alkoholu aUt^wego śrć—otrdswnowo/, a po upływie 6 godzin śrć—otΓdSwnowl aplikosano badany związek w dawce 100 mg/kg. Wyyńki zestawiono w podanej niżej tablicy, w której Catergan, czyli /+/-2-/3,4-wwhydroksyfenylo/^ηΓ^ϋΙΗοΙ-^,3,7, jako znany związek o działaniu osłaniajjgye wątrobę jest substancją porównawczą. .

Γ

Tablica
Związek	! Aktywność GOT J / jedno aska^i^/	1 1 1 1 1	Trojgliceryd mg/mg/ białka	-----7
Sprawdzian	! 81,7+16	T“ 1 1	40+8	-—- — 4
Czterochlorek węgla CCl^	i 269 +14	1 1	86+17
CCl^ + Związek o wzorze 1	J 2/4,0+2/	1 1	76+10
CCl^ ♦ Catergen /porównawczy/	! 241,0+2/	1 1 1 1	77+7

149 453

W grupie doświadczalnej, traktowanej tylko czterochlorkiem węgla wzrosło wskutek usz kodzenia wątroby stężenie GO-aminootansferazy w surowicy 3,3-krotnie, co da się wytłumaczyć tym, że w surowicy pojawiła się G-T wewnntrzkoiórkowa. Zawartość trójglCeerydów wątroby wzrosła w tej grupie około 2,14-krotnie. Zmiany te odpowńadajt mierze mrtwiczych przemian, stwierdzonych na winkach histologicznych. W przypadku podawania związku wtworzonego sposobem według wynalazku, obniża się aktywność GO-aminntransferazy w stopniu przedstwwionym w powższej tablicy. Podany niżej przykład objaśnia bliżej sposdb według wynalazku. ·

Przykład. Kiras 5,5adwuitilo-2-/inOeinlOia*/-tiazolidyooktrboksylow”a-4s/. 1,5 g D-penicyloaminy rozpuszcza się w temperaturze pokojowej w 100 mL metanolu i do tego roztworu dodaje się 1,44 g /10 ϋϋ/ 5-formyloindenu. Po upływie 48 godzin odparowuje się mieszaninę reakcyjną. Pozostałość rozpuszcza się w eterze et^^owym, roztwór ogrze wa się w temperaturze wrzenia, klaruje węglem aktywnym i przesącza. Produkt wytrąca się dodając eter naftowy. Produkt surowy rozpuszcza się w wrzącym etanolu, roztwór klaruje się węglem aktywnym, przesącza i aż do wstąpienia zmęęnieoia zadaje kroplami wody. Podczas chłodzenia tego roztworu wtrąca się krystaliczny związek tytuoow. Otrzymuje się 1,57 g /57,1% wdajości teoretycznej/ produktu o tt.l00-442°C i o Οθ_β7^⁰« + 18° /c « 0,551, DMO-. Analiza elementarna /m « 475,342/ wizuje:

obliczono, %: O 11,65 znaleziono: %: O 11,75.

W.dmo w ^dczemieni: I7⁴⁴ cm ^/CO^/

Widm °H-MRJ: 1,34 /s, C-CH^A 1,6 /s, 0-0^/, 3^,88 /b, Ml/, 3,64 /s, 1H, Hą/, 5,76 /3, 1H, H0.

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patentowe

   Oposdb wftwrzania nowego kwasu 5,5-dwuitilo-2-/inOeiylo-5^z/-tiazoliyynoktΓbiksylOa nθg0i4/s/ o wzorze 1, znamienny tym, że D-penicylaminę o wzorze 4 poddaje się reakcji z firmyloindenem o ^orze 3,

   HS\x^CH3

   Ychs

   Wzór 2

   Wzór 3