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KR960006387B1 - △²²-ll-f28249의 유도체, 그 사용 방법 및 조성물 - Google Patents

△²²-ll-f28249의 유도체, 그 사용 방법 및 조성물 Download PDF

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KR960006387B1
KR960006387B1 KR1019880002326A KR880002326A KR960006387B1 KR 960006387 B1 KR960006387 B1 KR 960006387B1 KR 1019880002326 A KR1019880002326 A KR 1019880002326A KR 880002326 A KR880002326 A KR 880002326A KR 960006387 B1 KR960006387 B1 KR 960006387B1
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아사토 고로
요시코 타무라 수전
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아메리칸 사이아나밋드 캄파니
존 제이 헤이간
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Publication date
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Abstract

내용 없음.

Description

22-LL-F28249의 유도체, 그 사용 방법 및 조성물
본 발명은 △22-LL-F28249의 신규한 모노- 및 디에폭시드 유도체에 관한 것이다. LL-F28249는 수탁번호 15773으로 NRRL에 기탁된 스트렙토 마이세스 시아네오그리세우스 아종 논시아노레누스(Streptomyces cyaneogriseussspnoncyanogenus)의 발효 육즙에 의해 바람직하게 생산된 화합물들을 나타내는데 사용된다. 형태학적 특성, 화합물 및 이들의 생산 방법은 유럽 특허 출원 제170,006호에 기술되어 있다.
LL-F28249 화합물들은 5개의 올레핀 결합을 갖는 복합 마크토티드(macrolid)이다. 동시적 C(14,15)-올레핀 결합의 에폭시화가 있거나 없이 C(26,27)-올레핀 결합의 국부선택적 에폭시화에 이어서 23-위치에서 수산기가 제거되어 C(22,23)-이중 결합(△22)을 형성하는 것이 본 발명의 주제이다. 이 모노- 및 디에폭시-△22-LL-F28249 화합물들은 고도의 구충, 외부 기생체 살충, 진드기구충 및 선충박멸 활성을 가져서 온헐동물 및 농작에 있어 감염 또는 만연의 방지, 조절 또는 치료에 유용하다.
본 발명은 LL-F28249α,β,ε, ζ,θ 및 ι로 표시된 화합물들의 신규한 C(26,27) -에폭시드 및 C(14,15 ; 26,27) -디에폭시드-△22유도체들을 제공한다.
LL-F28249 화합물들은 다음 일반식을 갖는다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
본 발명의 화합물들은 가금, 소, 양, 돼지, 토끼, 말, 개, 고양이 및 인간과 같은 온혈동물과 농작물에 있어 구충제, 외부 기생체 박멸제, 살충제, 진드기 구충제 및 선충 박멸제로서 그러한 질병들을 치료, 방지 또는 조절하는데 유용하다.
이 질병들이 여러 해 동안 알려져 왔고 질병의 치료 및 방지를 위해 치료법들이 존재하지만, 본 발명은 더욱 효과적인 치료를 위한 연구로 신규한 화합물들을 제공한다. 예를 들면 아사토 및 아사토 일행의 1986년9월 12일에 출원된 미합중국 특허 출원 제907,283호, 제907,188호, 제907,281호, 제907,259호, 제907,187호 및 제907,284호는 그러한 처리를 위한 화합물들을 제공한다. 또한 동시에 출원된 아사토 일행의 미합중국특허 출원 022849, 022850, 022906, 022848, 및 022847도 그러한 처리등을 위한 화합물들을 제공한다.
1976년 4월 13일 아오키 일행의 미합중국 특허 제3,950,360호에는 미생물 스트렙토 마이세스를 배양하여 얻어진 살충제 및 진드기 구충제로 유용한 항생 물질이 기술되어 있다. 더 나아가, 일련의 미합중국 특허들은 스토렙토 마이세스 아베르미티리스(Strept omvces avermitilis)를 발효시킴으로 생산된 화합물들에 관한것이다(1979년 10월 16일 차바라 일행의 미합중국 특허 제4,171,314호 ; 1980년 4읠 22일 차바라 일행의 미합중국 특허 제4,199,569호 ; 1980년 6읠 3일 므로지크 일행의 미합중국 특허 제4,206,205호 ; 1982년 1월12일, 알벌스-숀버그의 미합중국 특허 제4,310,519호 ; 1982년 6월 8일 부스 일행의 미합중국 특허 제4,333,925호). 1983년 12월 27일 므로지크의 미합중국 특허 제4,423,209호는 이 덜 바람직한 성분들중 일부를 더욱 바람직한 것으로 전환시키는 공정에 관한 것이다. 마지막으로 영국 특허 출원 2166436A에는 벨기에 특허 출원 904,709A에서와 같은 항생제들이 기술되어있다.
본 화합물들 또는 제약학적 및 약리학적으로 허용 가능한 그 염들은 온혈동물들의 일련의 질병들을 뛰어나고 효과적으로 치료, 방지 및 또는 조절한다.
그러므로 본 발명의 목적은 LL-F28249 α,β,ε, ζ,θ 및 ι로 표시된 화합물들의 신규한 C(26,27)-에폭시드 및 C(14,15 ; 26,27)-디에폭시드-△22유도체들을 제공하는 것이다. 또 다른 목적은 이 유도체들의 제조 방법 및 본 발명의 화합물들 예방학적, 치료학적, 제약학적 또는 살충적 유효량을 포함하는 조성물들을 제공함으로 온혈동물 및 농작물에 있어서 내부- 및 외부 기생체(총체적으로 기생체), 곤충, 선충 및 진드기 감염 및 만연을 방지, 치료 또는 조절하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 신규한 항기생 및 살충 화합물들 제조에 중간체로서 유용한 화합물들을 제공하는 것이다.
본 발명의 이들 및 다른 목적들은 아래에 제공된 본 발명의 더욱 상세한 설명으로 자명해질 것이다.
본 화합물들의 전구체로서 작용할 수 있는 LL-F28249 화합물들을 하기 일반 구조식으로 나타낸다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
본 발명의 화합물들을 다음 일반 구조식으로 나타낸다 :
Figure kpo00006
상기 식에서, R1은 메틸 또는 이소프로필이고 ; R2는 수소, 메틸 또는 에틸이고 ; C(14,15)에서의 산소를 포함하는 점선 삼각형은 이중 결합이나 에폭시드가 존재하는 것을 나타낸다.
구조( I )의 화합물들의 바람직한 군에는 R1이 이소프로필이고 ; R2가 메틸이며 ; C(14,15)에서의 산소를 갖는 점선 삼각형이 이중 결합이나 에폭시드가 존재하는 것을 나타내는 것이 포함된다.
구조( I )의 가장 바람직한 화합물에는 R1이 이소프로필이고 ; R2가 메틸이며 ; C(14,15)에서의 산소를 갖는 점선 삼각형이 이중 결합이 존재하는 것을 나타내는 것이 포함된다.
본 발명의 모노에폭시드 및 디에폭시드 화합물들은 -20℃미만의 온도에서 적절히-보호된 LL-F28249화합물을 온화한 산화제로 처리함으로 제조한다. 본 발명에 유용한 산화제는 C(26,27) 이중결합 뿐만아니라 C(14,15) 이중결합을 선택적으로 산화할 수 있으나 분자재의 다른 이중결합들을 산화시키지 않는 것이다. 염화 메틸렌, 클로로포름 및 이와 유사한 것과 같은 불활성 용매내에서 산화 온도를 조절하여 선택한다.m-클로로퍼옥시벤조산과 같은 과산화물 산화제들이 본 발명의 모노에폭시 및 디에폭시화합물들 제조에 대표적인 바람직한 산화제이다.
일반적으로, C(26,27) 에폭시드를 좋은 수율로 제조하는 것이 필요할 경우, 5%-20% 초과와 같이 산화제를 약간의 초과량으로 사용한다. 또한 C(14,15) 이중결합에서의 에폭시화가 필요할 경우, 산화제를 2몰의 약간의 초과량과 등가적 양으로 사용한다.
에폭시화는 일반적으로 -78℃ 및 -20℃ 미만의 온도에서 수행하고 3-6시간에 완료된다. 모노에폭시드및 디에폭시드는 컬럼 또는 조제-플레이트 크토마토그라피와 같은 표준 크로마토그라피 기술로 쉽게 분리할 수 있다.
본 발명의 출발 화합물은 상기한 LL-F28249 발효 생성물이다. 이 화합물들은 5- 및 23-히드록시기위치에서 3치환 알킬 실리기로 초기에 유도체화된다. 바람직한 보호기들중 하나는 t-부틸디메틸실릴기이다. 반응은 이미다졸 및/또는 4-디메틸아미노피리딘 존재하의 디메틸포름아미드, 염화 메틸렌 또는 이염화 에틸렌과 같은 비양자성 용매내에서 치환된 실릴 할로겐화물, 바람직하게는 염화 실릴 2몰 당량과 LL-F28249 화합물을 반응시킴으로 수행한다. 반응은 50℃-80℃에서 2-8시간에 완료된다.
실릴기는 p-톨루엔설폰산 1 수화물과 같은 산을 포함하는 메탄올내에서 실릴 유도체를 휘저어 섞어줌으로 에폭시화 후에 제거할 수 있다. 반응은 0℃-25℃, 바람직하게는 0℃-10℃에서 1-8시간에 완료된다. 탈실릴화도 실온의 초산에서 수행할 수 있다. 탈실릴화시 FeC13촉매량을 첨가함으로 탈실릴화를 특히 용이하게할 수 있다.
본 발명의 화합물들 제조에 있어서, 에폭시화시킨후 5-히드록시기를 보호한다. 적당한 보호기들은 t-부틸디메틸실릴 및 트리메틸실릴과 같은 3치환 실릴기들 또는 t-부틸디메틸실릴옥시아세틸 이와같은 삼치환 실릴옥시아세틸기들이다. 그러나 아세틸, 트리플루오로아세틸, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 펜옥시아세틸 및 그 유사물과 같은 아실 및 치환 아실과 같은 다른 유용한 보호기들도 본 발명의 방법에 사용될 수 있기 때문에 보호기들은 상기 기들에 제한되지 않는다.
바람직한 보호기를중 하나는t-부틸디메틸실릴이다. 이기는염화메틸렌, 톨루엔, 에틸아세테이트, 테트라히드로푸란, 에틸렌디클로라이드 및 그 유사물과 같은 비양자성 용매내의, 이미다졸, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 및 그 유사물과 같은 염기 존재하에서, 보호되지 않은 5-히드록시 C(26,27)-에폭시- 또는 C(14,15 ; 26,27)-디에폭시-LL-F-28249 화합물을 염화 t-부틸디메틸실릴과 반응시킴으로 5-히드록기에 부착시킨다. 반응물을 약 0℃-30℃의 온도에서 휘저어 섞고 반응은 반응 온도에 따라 수시간에 완료된다. 반응의 완료는 보통 왓트만 팔라실 CCS/C8고속 분석 컬럼상에서 역상을 사용하여 고성능 액체크로마토그라피(HPLC)로 감시한다.
다른 바람직한 보호기는 t-부틸디에틸실릴옥시 아세틸기이다 이 기는 피리딘 또는 트리에틸아민과 같은 3차 민을 포함하는 염화 메틸렌, 톨루엔, 초산에틸, 테트라히드로푸란, 에틸렌디클로라이드 및 그 유사물과 같은 비양자성 용매에서, 보호되지 않은 C(26,27)-에폭시- 또는 C(14,15 ; 26,27)-디에폭시-LL-F28249 화합물을 혼합하고 산 할로겐화물 형태의 보호제를 첨가함으로 5-히드록실기에 부착시킨다. 반응은 약 0℃-30℃의 온도에서 수행하고 HPLC로 완료를 감시한다.
예를 들면, 본 발명의 반응은 C(26,27)-에폭시 또는 C(14,15 ; 26,27)-디에폭시-LL-F28249 화합물을 4-디메틸아미노피리딘 촉매량이 있거나 없이 이미다졸 존재하에서 삼치환 염화실릴 몰 당량 또는 약간의 초과량과 반응시킴으로 수행한다. 반응은 15℃-30℃의 염화메틸렌, 이 염화에틸렌 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매에서 수행한다. 이 보호된 에폭시 또는 디에폭시 화합물은 25℃-50℃의 형성된 23-O[(4-메틸펜옥시)티오카르보닐 유도체를 하기의 산으로 탈실릴화시키고 반응이 완료될 때까지 질소 분위기하 175℃-220에서 O-디클로로벤젠 또는 1,2,4-트리클로로벤젠과 같은 불활성 용매에서 열분해시킨다. 열처리된 생성물은 △22-LL-F28249 화합물의 모노-또는 디에폭시드 유도체이다.
공정은 다음과 같이 개괄적으로 나타냈다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
Figure kpo00009
Figure kpo00010
본 발명의 신규한 화합물들은 인간 및 농업 동물 건강 지역에서의 구충제, 외부 기생체 박멸제, 살충제, 선충박멸제 및 진드기 구충제로서 상당한 활성을 갖는다,
일반적으로 기생충병으로 기술된 질병 또는 질병들의 군은 동물 숙주의 기생충으로 알려진 기생 벌레에 의한 감염에 기인된다. 기생충병은 돼지, 양, 말, 소, 염소, 개, 고양이 및 가금과 같은 가축에 유행하며 심각한 경제적 문제가 된다. 기생충들중에, 선충으로 기술된 벌레들의 군은 널리 퍼지면 혼히 여러 종의 동물에 여러배 심각하게 감염된다.
상기한 동물들에 감염되는 선충의 가장 흔한 속에는 헤모추스(Haemochus), 트리초스트롱기루스(Trichostongylus), 오스터타기아(Ostertagia), 네마토 디루스(Nematodirus), 쿠페리아(Cooperia), 아스카리스(Ascaris), 부노토뭄 (Bunostomum), 오소파고스토뭄(Oesophagostomum), 차벌리아(Chabertia), 트리추리스(Trichuris), 스트롱기루스(StrongyIus), 트리고네마(Trichonema), 딕티오카울러스(Dlctyocaulus), 카필라리아(Capillaria), 헤테라키스(Heterakis), 톡소카라(Toxocara), 아스카리디아(Ascaridia), 옥시우리스(Oxyuris), 안실로스토마(Ancylostoma), 운시나리아(Uncinaria), 톡사스카리스(Toxascarls) 및 파라스카리스(Parascaris)가 있다. 네마토디루스(Nematodirus), 쿠페리아(Cooperia) 및 오소파고스토뭄(Oesophago stomum)과 같은 이들 중 어떤것은 먼저 장을 공격하는 반면에 헤몬추스(Haemonchus) 및 오스터타기스(Ostertagis)와 같은 다른 것들은 위에 가장 번성한다. 또한 딕티오카우러스(DictyocauIus)와 같은 다른 것들은 폐에서 발전된다. 또한 다른 기생체들은 심장 및 혈관, 피하 및 림프 조직 및 유사한 것과같은 몸의 다른 조직 및 기관에 자리잡을 수 있다. 기생충으로 알려진 기생체의 감염은 빈혈, 영양결핍, 허약, 체중 손실, 장관(intestinal tract) 및 다른 조직 및 기관들의 벽에 심한 손상을 일으키고 치료하지 않고 방치할 경우 감염된 숙주를 죽게할 수도 있다.
본 발명의 LL-F28249 화합물들의 △22-LL-F28249 유도체들의 모노-및 디에폭시드는 의의로 이들 기생체에 대항하여 높은 활성을 갖는다. 게다가, 또한 이들은 개의 디로필라리아(Dirofilari), 설치류 동물의 네마토스피로이데스(Nematospiroides), 사이파샤(Syphacia), 아스피클루리스(Aspiculuris), 동물 및 조류의 참진드기, 진드기, 이, 벼룩, 집파리와 같은 절지동물 외부기생체, 양, 쏘는 곤충 및 이동하는 쌍시류유충의 외부 기생체 루실리아 종 예컨대 소의 히포델마종(Hypoderma sp.)말의 가스트로필루스(GastrophiIus) 및 설치류동물의 쿠테레브라종(Guterebra sp.)에 대해 활성이 있다.
또한 본 발명의 화합물은 인간도 감염시키는 기생체를 치료, 방지 또는 조절하는데 유용하다. 인간의 위장관 기생충의 가장 혼한 속은 안실로스토마(Ancylostoma), 네카로(Necator), 아스카리스(Ascaris), 스트롱기로이데스(Strongyloides), 트리키넬라(Trichinella), 카필라리아(Capillaria), 토리쿠리스 (Trichuris) 및 엔테로비우스(Enterobius) 이다.
혈관 또는 그밖의 다른 조직 및 위장관 밖의 기관에서 발견된 기생충의 그밖의 다른 의학적으로 중요한 속의 우체레리아(Wuchereria), 브루기아(Brugia), 온초세르카(Onchocerca)및 로아(Loa)와 같은 필리아리아 유충, 드라쿤쿨루스와 스트롱기토이데스와 트리키넬라와 같은 장유충의 장밖의 단계이다. 또한 본 발명 화합물은 인간에게 기생하는 절지동물, 인간에게 괴로움을 주는 쏘는 동물 및 그밖의 다른 쌍시류 해충에 대해 가치가 있다.
또 이들 화합물은 바퀴벌레 볼라텔라(Blattella)종, 옷좀나방, 테네올라(Tineola)종, 동글수리렁이류(Carpetbeetle) 아티제누스(Attagenus)종 및 집파리 무스카도메스티카(Musca dometstica)와 같은 가정에 있는 해충에 대해 활성이다.
저장된 곡류의 해충 예컨대 트리볼리움(Tribolium)종, 테네브리오(Tenebrio)종 및 농작물 해충 예컨대 기미 진드기(테트라니쿠스(Tetranychus)종), 남부거염벌레, 담배싹벌레, 목화다래 바구미, 진디(아시르티오시폰(Acylthiosiphon)종), 이동성 직시류, 예컨대 메뚜기 및 식물 조직위에 사는 미숙한 단계의 해충만 아니라, 농업에 중요한 토양 선충 및 식물 기생체(예컨대 멜로이드 긴(Meloidogyne)종)도 본 발명의 화합물에 의해 억제될 수 있다.
본 발명의 화합물은 동물과 인간에게 이용될때는 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있고, 농작물에 이용될때는 액체 또는 고체 형태로 배합될 수 있다. 경구 투여는 단위 투여 형태 예컨대 캡슐, 거환(bolus)이나 정제로 취해질 수 있거나 또는 동물에 대한 구충제로서 사용될때는 액체 드렌치(drench)의 형태로 취해질 수 있다.
동물용 드렌치는 평상시 현탁제 예컨대 벤토나이트 및 습윤제 또는 부형제와 함께, 보통 활성 화합물이 물속에 있는 부산액, 현탁액 또는 용액이다. 일반적으로, 드렌치는 소포제(antifoaming agent)도 함유한다. 드렌치 배합물은 일반적으로 활성 화합물 약 0.001중량%-0.5중량%을 함유한다. 바람직한 드렌치 배합물은 약 0.01중량%-약 0.1중량%를 함유한다. 캡슐 및 거환은 담체 부형제 예컨대 전분, 활석, 스테아르산 마그네슘 또는 인산이 칼슘과 혼합된 활성 성분을 포함한다.
LL-F28249 유도체를 건조, 고체 단위 투약 형태로 투여해야하는 것이 바람직한 경우, 활성화합물의 필요량을 함유하는 정제, 거환 또는 캡슐들이 보통 사용된다. 이들 투약 형태는 활성 성분을 적당히 미분된 희석제, 충전제, 붕해제(dlsintegrating agents) 및/또는 결합제 예컨대 전분, 락토오스, 활석, 스테아르산 마그네슘, 식물성 고무등과 균질하고 균일하게 혼합함으로써 제조된다. 그러한 단위 투약 배합물은, 숙주의 제중 및 감염 형태와 같은 인자에 마라 활성 화합물의 함량 및 총 중량에 대해 상당히 다양할 수 있다.
활성 화합물이 동물 사료를 통해 투여될때 사료내에 균질하게 분산되거나 또는 톱 드레싱(top dreasing)으로서 또는 펠릿형태로 사용되어 최종 사료에 첨가될 수 있거나 또는 임의에 따라 별도로 공급될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 활성 화합물은 비경구적 예컨대 위내(intraruminal), 근육내, 호흡기내(intratra-cheal) 또는 피하내 주사로 동물에게 투여될 수 있다. 그러한 경우, 활성 화합물은 액체 담체 부형제내에 용해되거나 분산된다.
비경구 투여용으로, 활성 화합물은 허용가능한 부형제, 바람직하게는 식물성 오일 종류 예컨대 땅콩 오일, 면실유등과 적당히 혼합된다. 기타 비경구적 부형제 예컨대 솔케탈(solketaI), 프로필렌 글리콜, 글리세롤 포르말을 사용하는 유기제제와 같은 다른 비경구적 담체들과 수정 비경구적 배합물도 사용된다.
본 발명의 활성 △22화합물 또는 화합물은 투여를 위하 비경구적 배합물내에서 용해 또는 현탁된다. 그러한 배합물은 일반적으로 활성 화합물 약 0,005중량%를 함유한다.
기생충증의 치료, 방지 또는 조절에 본 발명의 화합물이 주로 사용되지만, 이들은 기차 기생충이 야기하는 질병의 예방 및 치료에도 유용하다. 예컨대 가축 및 가금에 있어서 진드기, 이, 벼룩, 응애 및 기타 쏘는 곤충과 같은 절지류 기생충은 본 발명에 의해 억제된다. 이들 화합물은 또한 인간을 포함한 기타 동물에서 발생하는 기생충 질병의 치료에도 효과적이다. 사용될 최적량은, 물론 사용될 특정 화합물, 치료할 동물의 종, 그리고 기생충 감염 또는 침입의 형태 및 심각성에 의존할 것이다, 일반적으로, 이들 신규한 화합물의 경우 투여에 유용한 양은 동물 체중 kg당 약 0.001mg 내지 10mg이고, 그러한 총 복용량은 한번에 복용하거나 비교적 단기간(1-5일)에 걸쳐 나누어서 복용될 수 있다. 본 발명의 바람직한 화합물은, 단일 복용량으로 동물 체중 kg당 약 0.25mg 내지 3mg을 투여함으로써 동물내에 있는 그러한 기생충에 대해 탁월한 억제능력을 제공한다. 반복치료는 재-감염을 막는데 필요하며 기생충 종 및 사용되는 농업(husbandry)기술에 의존된다. 이들 물질을 동물에게 투여하기 위한 기술은 수의학 분야의 당업자들에게 공지되어 있다.
여기에 기술된 화합물을 동물의 사료 성분으로서 투여하거나 마시는 물속에 용해시키거나 현탁시키는 경우, 활성 화합물 또는 화합물들이 불활성 담체 또는 회석제내에 균질하게 분산된 조성물이 제공된다. 불활성 담체란 활성성분과 반응하지 않고 동물에게 안전하게 투여할 수 있는 담체를 말하는 것이다. 바람직하게는, 사료 투여용 담체는 동물의 일량사료(raiton)성분이거나 일수있다.
적합한 조성물에는 활성성분이 비교적 다량 존재하는 첨가물(supplement) 또는 사료 프리믹스(premixes)가 있으며, 여기서 상기한 사료 프리믹스나 첨가물은 동물에게 직접 공급되거나 또는 희석이나 블렌딩 단계도중 또는 이후에 사료에 첨가하는데에 적합하다.
그러한 조성물에 적합한 전형적인 담체나 희석제에는 양조가의 건조 곡물, 맷돌에 탄 옥수수, 감굴류 가루, 발효 잔류물, 분쇄된 조개껍데기, 밀 쇼트(wehea shorts), 당밀 가용물, 옥수수 가루, 식용 콩가루 사료, 콩가루(soya grits), 으깬 석회성등이 있다. 활성 화합물은 그라인딩, 교반, 제분, 또는 텀블링과 같은방법에 의해 담체를 통해 균질하게 분산된다. 활성 화합물 약 0.005중량%-2.0중량%를 함유하는 조성물은 특히 사료 프리믹스로서 적합하다. 동물에게 직접 공급되는 사료 첨가물은 활성 화합물 약 0.0002중량%-0.3중량%를 함유한다.
그러한 첨가물은 기생충 질병의 치료 및 억제에 필요한 활성 화합물의 농도를 최종 사료에 공급하기 위한 양으로 동물 사료에 첨가된다. 활성 화합물의 필요한 농도가 이미 언급한 인자들과 사용되는 특정 유도체에 따라 다양하다고 해도, 본 발명의 화합물은 보통 원하는 항기생충성 결과를 얻기 위하여 사료내에 약 0.00001중량%-0 02중량%의 농도로 공급된다.
화합물은 또 용액을 통해 동물의 피부상에 부음으로써 투여될 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물을 적합한 불활성 용매, 에컨대 디메틸설폭시드, 프로필렌 글리콜 또는 대안적으로, 부어서 투여하기 위한 용매 혼합물에 용해시킨다.
본 발명 화합물은 또 성장중인 작물 또는 저장된 작물에 대해 손상을 입히는 농작물의 해충을 방제하는데 유용하다 본 발명의 화합물은 분무, 분진(dust), 에멀젼과 같은 공지된 기술을 사용하여 농작물 해충으로 부터의 보호를 위해 성장중이거나 저장된 작물에 적용된다.
본 발명은 본 발명을 제안하는 것이 아니라 예를 들어 설명을 한 하기 실시예에 의해 예증된다.
(실시예)
(실시예 1)
5,23-O,O-(비스-3차-부틸디메틸실릴)-LL- F28249α
디메틸포름아미드 20mL 내의 LL-F28249α, 2.0g, t-부틸디메틸실릴 염화물 3.72g 및 이미다졸 2.38g을 6시간동안 N2하에서 기름 중탕으로 60℃로 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, H2O 5mL에 냉침시키고 H2O 100mL 및 염수 50mL로 희석한다. 생성물을 수성 혼합물로부터 Et2O 2×50ml로 추출한다. 합친 Et2O 추출물들을 H2O 2×25mL와 염수 10mL로 씻고 MgSO4상에서 건조시킨다. Et2O를 제거하면 질량 분광법 및 NMR 분광검사법에 의해 동적되는 표제 화합물을 얻을 수 있다.,
(실시예 2 및 3)
LL-F28249α-C(26,27)-에폭시드 및 LL-F28249α-C(14,15 ; 26,27)-디에폭시드
CH2C125mL 내에 5,23-O,O-(비스-t-부틸디메틸실릴)-LL-F28249 105.4mg을 용해시키고 이 용액을 300mL내의 m-클로로퍼옥시벤조산 27.8mg을 첨가하면서 드라이 아이스/아세톤 욕에서 냉각시킨다.
N2하에서 1시간동안 휘저어 섞은 후, 온도를 2시간동안 -42℃로 올리고 1시간동안 -20℃로 올린다. 용액을 포화 Na2SO3용액 1mL, 포화 NaHCO3용액 1mL 및 염수 1mL로 씻는다. Na2SO4상에서 건조시킨후, 용액을 증발시키고 잔사를 5% EtOAc/헥산 및 그 후에 10% EtOAc/헥산으로 플래쉬-크로마토그라피 장치내 실릴카겔 상에서 크로마토그라피한다. 분류물 16-20에서 모노에폭시드 45mg을 얻는 한편 분류물 31-36에서 디에폭시드 12.lmg을 얻는다.
MeOH lmL에서, 에폭시드 30.3mg을 N2하에서 7.5시간동안 p-톨루엔설폰산 일수화물 10.2mg과 함께 휘저어 섞는다. 이 혼합물을 포화 NaHCO3용액 1mL 및 H2O 5mL로 희석하고 Et2O 3×2mL로 추출한다. 합친 Et2O 추출물들을 염수로 씻고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 건조물로 증발시킨다. 잔사를 플래쉬 -크로마토그라피 장치상에서 2% 이소프로판올/CH2Cl2를 사용하여 실리카겔에서 크로마토그라피하여 질량 분광법 및 NMR 분광 검사법으로 동정되는 LL-F28249 α-C(26,27)-에폭시드를 얻는다.
유사하게, 디에폭시드를 p-톨루엔설폰산으로 처리하여 차단되지 않은 LL-FJ28249α-C(14,15 ; 26,27)
(실시예 4-7)
5,23-O,O-(비스-3차-부틸디메틸실릴)-LL-F28249 화합물들
실시예 1의 공정을 사용하여 다음의 비스-실릴화된 생성물을 제조한다 :
Figure kpo00011
Figure kpo00012
(실시예 8-15)
LL-F28249-C(26,27) -에폭시드 및 LL-F28249-(C14,15 ; 26,27) -디에폭시드
실시예 2의 방법을 사용하여, 다음의 일반구조식( I )의 에폭시드 및 디에폭시드를 제조한다 :
Figure kpo00013
Figure kpo00014
(실시예 16)
5-O-3차-부틸디메틸실릴-LL-F28249α-C(26,27)-에폭시드
CH2C125mL내에서, LL-F28249α-C(26,27) -에폭시드 200mg을 이미다졸 130mg으로 처리하고, 다음에 실온의 N2하에서 CH2C125mL에 용해된 t-부틸디메틸실릴염화물(TBDSMS 염화물) 140mg으로 처리한다. 반응물을 휘저어 섞고 고성능 액체크토마토그라피(HPLC)로 전환 %를 감시한다. TBDMC 염화물 및 이미다졸 원래의 양×2.5를 더 첨가하고 5일간 계속 휘저어 섞는다. 이 혼합물을 물(2×10mL)과 염수(20mL)로 씻고, CH2C12용액을 MgSO4상에서 건조시킨다. 이 용액을 건조물로 증발시키고 잔사를 1 : 1헵탄/CH2C12를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 질량 분광법 및 NMR 분광검사법을 사용하여 동정되는 표제 화합물을 얻는다.
(실시예 17-20)
실시예 16의 공정을 사용하여, 다음의 실릴화된 생성물을 제조한다 :
Figure kpo00015
Figure kpo00016
(실시예 21-25)
실시예 16의 방법을 사용하여 다음의 일반 구조식( I )의 실릴화된 디에폭시드를 제조한다 :
Figure kpo00017
Figure kpo00018
(실시예 26)
23-O[(4-메틸펜옥시)티오카르보닐]-LL-F28249α-C(26,27)-에폭시드
무수 피리딘 2mL 내에서,5-O-3차-부틸디메틸실릴-LL-F28249α,-C(26,27) -에폭시드 120mg을 빙욕의 N2하에서 4-디메틸아미노피리딘 4mg과 함께 휘저어 섞고, O-P-톨릴클로로티올 포르메이트 0.24mL를 주사기를 통해 처가한다. 혼합물을 3℃-10℃에서 휘저어 섞는다. 1시간후, O-P- 톨릴클로로티올 포르메이트 0.2mL를 첨가하고 혼합물을 45℃에서 1시간동안 휘저어 섞는다. 혼합물을 얼음 20mL로 처리하고 10분간 휘저어 섞고 Et2O 3×20mL로 추출한다. 에테르 층을 HOAc로 처리하고 H2O, NaECO3용액및 염수로 순차적으토 씻는다. 에테르를 증발시켜 실리화된 티오카르보네이트 화합물을 얻고 이를 크로마토그라피로 정제하고 질량분광법 및 NMR 분광검사법으로 동정한다. 실시예 2의 공정을 사용하여 탈실릴화시켜서 질량분광법 및 NMR 분광검사법으로 동정되는 표제화합물을 얻는다.
(실시예 27-30)
실시예 26의 방법을 사용하여 다음의 티오카르보닐 유도체들을 제조한다.
Figure kpo00019
Figure kpo00020
(실시예 31-35)
실시예 26의 공정을 사용하여, 다음의 티오카르보닐 유도체들을 제조한다 :
Figure kpo00021
Figure kpo00022
(실시예 36)
△22-LL-F28249α-C(26,27)-에폭시드
O-디클로로벤젠 2mL내에서, 23-O-[(4-메틸펜옥시)티오카르보닐]-LL-F28249α-C(26,27)-에폭시드 10mg을 환류온도로 4시간 동안 가열한다. 다음에 이 혼합물을 실리카겔상에서 크로마그라피하여 질량분광법 및 NMR 분광검사법으로 동정되는 표제 화합물을 얻는다.
(실시예 37-40)
실시예 36의 공정을 사용하여, 다음 화합물들을 제조한다.
Figure kpo00023
Figure kpo00024
(실시예 41-45)
실시예 36의 절차를 사용하여, 하기외 23-데옥시 -LL-F28249-C(14,15 ; 26,27) -디에폭시드를 실시예 31-35에 기록된 그의 상응하는 티오카르브네이트에서 제조한다 :
Figure kpo00025
Figure kpo00026

Claims (12)

  1. 일반구조식(I)로 나타낸 화합물 :
    Figure kpo00027
    상기 식에서, R1은 메틸 또는 이소프로필이고; R2는 수소, 메틸 또는 에틸이고; C(14,15)에서의 산소를 갖는 점선 삼각형은 이중결합이나 에폭시드가 존재하는 것을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 이소프로필이고, R2가 메틸이며 , C(14,15)에서의 산소를 갖는 점선 삼각형은 이중결합이나 에폭시드가 존재하는 것을 나타내는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 이소프로필이고, R2가 메틸이며, C(14,15)에서의 산소를 갖는 점선 삼각형은 이중결합이 존재하는 것을 나타내는 화합물.
  4. 일반구조식(I)로 나타낸 화합물의 내부- 또는 외부 기생체 구충적 유효량을 내부- 또는 외부 기생체로 감연된 동물에 경구적, 국부적 또는 비경구적으로 투여하는 것으로 구성된, 인체를 제외한 온혈동물의 내부기생체 또는 의부 기생체 감염을 방지, 치료 또는 조절하는 방법.
    Figure kpo00028
    상기 식에서, R1은 에틸 또는 이소프로필이고; R2는 수소, 메틸 또는 에틸이고: C(14,15)에서의 산소를 갖는 정선 삼각형은 이중결합 또는 에폭시드가 존재하는 것을 나타낸다.
  5. 제4항에 있어서, 상기 화합물이 R1이 이소포로필이고; R2가 메틸이며, C(14,15)에서의 산소를 갖는 점선 삼각형이 이중결합이나 에폭시드가 존재하는 것을 나타내는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 화합물이 R1이 이소프로필이고; R2가 에틸이며, C(14,15)에서의 산소를 갖는 점선의 삼각형이 이중결합이 존재하는 것을 나타내는 것인 방법.
  7. 일반구조식(I)로 나타낸 화합물의 살충적 유효량을 적용하는 것으로 구성된, 식물 곤충을 국부적으로 또는 전신적으로 방제하고 농작물, 나무, 관목, 저장 곡식 및 관상용 식물을 보호하는 방법.
    Figure kpo00029
    상기 식에서, R1은 메틸 또는 이소프로필이고; R2는 수소, 메틸 또는 에틸이고, C(14,15)에서의 산소를 갖는 점선 삼각형은 이중결합 또는 에폭시드가 존재하는 것을 나타낸다.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 화합물이 R1이 이소프로필이고; R2가 메틸이며; C(14,15)에서의 산소를 갖는 점선 삼각형이 이중결합이나 에폭시드가 존재하는 것을 나타내는 것인 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 화합물이 R1이 이소프로필이고; R2가 메틸이여; C(14,15)에서의 산소를 갖는 점선의 삼각형이 이중결합이 존재하는 것을 나타내는 것인 방법.
  10. 일반구조식(I)로 나타낸 화합물의 선충박멸적 유효량을 식물의 잎, 이들이 성장하는 토양 또는 그 줄기에 적용하는 것으로 구성된 식물 선층의 방제 방법.
    Figure kpo00030
    상기 식에서, R1은 메틸 또는 이소프로필이고; R2는 수소, 메틸 또는 에틸이고; C(14,15)에서의 산소를갖는 점선 삼각형은 이중결합 또는 에폭시드가 존재하는 것을 나타낸다.
  11. 제10항에 있어서, 상기 화합물이 R1이 이소프로필이고; R2가 메틸이며; C(14,15)에서의 산소를 갖는 점선 삼각형이 이중결합이나 에폭시드가 존재하는 것을 나타내는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 화합물이 R1이 이소프로필이고; R2가 메틸이며; C(14,15)에서의 산소를 갖는 점선의 삼각형이 이중결합이 존재하는 것을 나타내는 것인 방법.
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