KR950008972B1 - Ll-f28249 화합물의 신규한 △²²-유도체 및 이를 함유한 조성물과 이의 사용방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

LL-F28249 화합물의 신규한 △22-유도체 및 이를 함유한 조성물과 이의 사용방법

본 발명은 LL-F28249로 집합적으로 정의한 항생물질의 신규한 유도체에 관한 것이다.

이 항생물질은 바람직하게 수탁번호 15773으로 NRRL에 기탁된 미생물 스트렙토마이세스 시아네오그리세우스 이종 넌시아노게누스(Streptomces cyaneogriseus subsp. noncyanogenus)의 발효에 의해 제조된다.

본 발명은 더욱더 본 발명의 △²²-LL-F28249 약제(화합물), 그의 혼합물 또는 제약학 및 약리학적으로 허용 가능한 그의 염을 예방적으로, 치료적으로 또는 제약적으로 유효한 양으로 온혈동물 및 농작물에 투여하여 온혈동물 및 농작물에서 기생충, 외부기생체, 곤충, 진드기류 및 선충의 감염을 예방, 치료 또는 억제하기 위한 방법과 조성물에 관한 것이다.

감염은 돼지, 양, 소, 염소, 토끼, 가금과 같은 비육동물의 사육시에 농민 경제에 심각한 영향을 미칠뿐 아니라, 동물에게 파괴적인 영향을 미친다. 더욱더, 이러한 감염은 말, 개 및 고양이와 같은 친숙한 동물의 경우 심각한 걱정거리이다. 그러므로, 이러한 질병을 치료하고 예방히기 위해 효과적인 방법을 끊임없이 생각해왔다.

본 발명은 하기 구조식으로 나타내고 LL-F28249로 표시된 화합물의 신규한 △²²-유도체를 제공한다.

본 발명의 화합물은 하기 구조식(I)과 제약학 및 약리학적으로 수용가능한 그의 염을 나타낸다.

상기식에서 R₁은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고 R₂는 수소 또는 메틸이고 R₃는 수소, 메틸 또는 에틸이고 R₄는 메틸 또는 에틸이다.

본 발명의 화합물은 가금, 소, 양, 돼지, 말, 개, 고양이 및 인간과 같은 온혈동물과 농작물에서 이러한 질병을 치료, 예방 또는 억제하는데 유용한 구충제, 체외기생충박멸제, 살충제, 진드기, 구충제 및 선충박멸제이다.

이들 질병이 오랫동안 인식되어왔고 이들 질병을 치료 및 예방하기 위해 치료법이 있었지만, 본 발명은 이러한 치료에 효과가 있는 신규 화합물에 제공한다.

미합중국 특허 제3,950,360호(아오키 일행, 1976년 4월 13일)에는 스트렙토마이세스 미생물에 배양하여 얻은 살충제 및 진드기 구충제로 유용한 화합물인 특정 항생물질이 나와있다. 더욱더, 일련의 미합중국 특허들은 스트렙토마이세스 아베르미틸리스(Streptomyces avermitilis)를 발효시켜 제조한 특정 화합물에 관한 것이다.(챠발라 일행의 1979년 10월 16일 미합중국 특허 제4,171,314호; 챠발라 일행의 1980년 4월 22일 미합중국 특허 제4,199,569호; 므로지크 일행의 1980년 6월 3일 미합중국 특허 제4,206,205호; 알버즈-숀베르그의 1982년 1월 12일 미합중국 특허 제4,310,519호; 부흐즈 일행의 1982년 6월 8일 미합중국 특허 제4,333,925호)브로지크의 1983년 12월 27일 미합중국 특허 제4,423,209호는 덜바람직한 이들 성분의 일부를 더욱 바람직한 성분으로 전환시키는 방법에 관한 것이다. 또한 워드 일행의 영국 특허 출원 2166436A도 항생물질에 관한 것이다.

본 발명의 화합물 또는 제약학 및 약리학적으로 허용가능한 그의 염은 온혈동물의 이러한 심각한 질병을 훌륭하고도 효과적으로 치료 및/또는 예방시킨다.

그러므로 본 발명의 목적은 LL-F28249계열의 화합물중 신규한 △²²-화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 더나아간 목적은 온혈동물과 농작물에서 기생충, 체외기생체, 곤충, 진드기류 및 선충의 감염 및 체내침입을 치료, 예방 또는 억제하기 위한 새로운 방법을 제공하는 것이다.

또한 본 발명의 목적은 온혈동물에서 이러한 질병을 효과적으로 억제, 예방 또는 치료하기 위한 새로운 조성물을 제공하는 것이다.

이러한 목적과 더나아간 목적은 뒤이어서 마련한 본 발명의 상세한 설명에 의해서 분명해질 것이다.

본 발명의 화합물은 하기 구조식(I)과 제약학 및 약리 학적으로 허용가능한 그의 염으로 나타낸다.

상기식에서 R₁은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고 R₂는 수소 또는 메틸이고 R₃는 수소, 메틸 또는 에틸이고; R₄는 메틸 또는 에틸이다.

바림직하게 R₁은 이소프로필이고 R₂는 수소 또는 메틸이고 R₃는 메틸이고 R₄는 메틸이다. 가장 바람직한 화합물은 R₁이 이소프로필이고, R₂가 수소이고, R₃가 메틸이고 R₄가 메틸인 화합물을 포함한다.

LL-F28249의 △²²-유도체는 23-히드록실기를 제거하고 22,23의 위치에 이중결합을 도입하여 제조한다. 화합물, 예를들어 LL-F28249α의 23-히드록실기의 제거는 처음에 5-히드록실기를 보호함으로써 수행한다. 이후 23-히드록실기를 갖도록 유도된, 보호시킨 화합물과 지환된 티오카르보닐 할라이드를 반응시킨 5-히드록실기의 보호기를 제거하고 23-옥시기를 제거하여 △²²-LL-F28249α화합물을 얻는다.

적당한 보호기는

-부틸디메틸실릴 및 트리메틸실릴과 같은 삼치환 실릴기 또는

-부틸디메틸실리콕시아세틸기와 같은 삼치환 실릴옥시아세틸기이다. 그러나 보호기는 아실 및 치환 아실(예컨데 아세틸, 트리플루오로아세틸, 크롤로로아세틸, 트리클로로아세틸, 페녹시아세틸등)과 같은 그밖의 유용한 보호기도 또한 본 발명의 공정에서 유용하기 때문에 전술한 기에 한정되지 않는다.

바람직한 보호기의 하나는

-부틸디메틸실릴이다. 이기는 보호되지 않은 5-히드록시 F-28249화합물과

-부틸디메틸실릴 클로라이드를 이미다졸, 피리딘, 4-디메틸 아미노피리딘, 트리에틸아민 등과 같은 염기의 존재하에 염화 메틸렌, 톨루엔, 에틸아세테이트, 테트라히드로푸란, 에틸렌디클로라이드 등과 같은 비양성자성 용매속에서 반응시켜 5-히드록실기에 부착된다. 반응은 약 0℃ 내지 30℃의 온도에서 휘저어 섞고 반응은 반응 온도에 따라 수시간내에 종결된다. 반응의 종결은 보통 왓트만 파리실(Whatman Partisil)CCS/C₈고속 분석 컬럼 상에서 역상을 이용한 고성능 액체 크로마토그라피(HPLC)에 의해 검사한다.

또다른 바람직한 보호기는

-부틸디메틸실릴록시 아세틸기이다. 이 기는 삼차아민(예컨대 피리딘 또는 트리에틸아민)을 함유하는 비양성자성 용매(예컨대 염화 메틸렌, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 에틸렌디클로라이드 등)속에서 비보호된 F-28249화합물과 합하고 산할라이드 형태로 보호기를 첨가하여 5-히드록실기에 부착한다. 반응은 약 0-30℃의 온도에서 수행되고 반응의 종결은 HPLC로 검사한다.

산 할라이드 형태의 보호기를 갖는

-부틸디메틸실록시 아세틸 유형이 전술한 바와 같은 산 수용체의 존재하에 비양성자성 용매속에서 LL-F28249와 합할 경우 삼치환 실릴 클로라이드를 사용한다. 촉매량의 4-N, N-디메틸 아미노피리딘을 함유하는 피리딘속에서 산 염화물 대신에 본 발명에서는 또한 산 무수물이 유용하다.

실릴 보호기는 메탄올과 같은 저급 알칸올 속에서 P-톨루엔설폰산과 같은 산의 존재하에 0℃ 내지 실온에서 약 0.5-1시간동안 보호시킨 5-히드록시 F28249화합물을 휘저어섞어 제거한다. 보호기가 실릴록시아세틸기인 경우, 실릴기는 전술한 바와 같은 산에 의해 제거되고, 히드록시아세틸기는 0.5시간내지 수시간내에 0℃-실온에서 메탄올 속에서 나트륨 메톡사이드와 같은 염기 1당량으로 인해 분리된다.

또한 실릴록시아세틸기는 반응이 종결될때까지 실온에서 나트륨 메폭사이드로 처리하여 한번에 제거할 수 있다. 비슷하게, 다른 아실보호기는 염기 처리로 제거된다.

보호된 5-히드록실과 함께 23-히드록실기는 하기 일반식의 치환된 티오카르보닐 할라이드와 반응한다.

여기에서 X는 염소, 취소 또는 요오드와 같은 할로겐(염소가 바람직함)이고 R은 치환된 페녹시이며 상기 치환은 저급알킬, 바람직하게는 4-메틸이다.

이 반응은 23-티오카르보닐록시 기를 갖는 화합물을 제조시킨다. 반응은 염화 메틸렌, 톨루엔, 메틸아세테이트, 테드라히드로푸란, 에틸렌디클로라이드 등과 같은 비양성자성 용매속에서 약 0.5-2.0시간동안 약0℃ 내지 50℃의 온도에서 수행하며 피리딘 또는 트리메틸아민과 같은 삼차아민은 피리딘이고 바람직한 양성자는 4-디메틸아미노 피리딘(또한 촉매로 작용함)이다. 일반적으로, 티오카르보닐 할라이드가 약 10%-500%의 몰과량으로 사용된다.

티오카르보닐록시기의 제거반응은 1,2-디클로로벤젠 또는 트리클로로벤젠과 같은 비활성 고비점용매속에서 약 150℃-225℃ 하에 약 0.5-4시간 동안 수행한다. 용매는 진공상에서 제거하고 생성물은 당분야에서 숙련된 기술을 가진자에게 공지된 크로마토그라피와 같은 기술로 정제한다. 다음은 공정을 도식적으로 예증한다.

또한 티오카르보닐옥시기는 아조비스이소부티로니트릴과 같은 유리 라디칼 개시제의 존재하에 수소화 트리부틸틴과 같은 환원제로 환원되어 23-데옥시-LL-F28249화합물을 제공할 수 있다.

분명하게, R₁가 R₂가 메틸인 △²²-LL-F28249화합물을 원한다면, 출발물질은 LL-F28249γ이고 보호기가 필요없다. 그러므로, LL-F28249γ와 치환된 티오카르보닐 할라이드가 직접 반응하여 결과로써 생성되는 생성물이 전술한 바와 같은 방식으로 더욱더 가공되어 △²²-LL-F28249γ를 얻는다.

본 발명의 화합물은 구충제, 체외기생체박멸제, 살충제, 진드기 구충제, 선충 박멸제로 유용하다.

기생충증으로서 일반적으로 묘사된 질병 또는 질병균은 장내 기생충으로 알려진 기생충을 갖는 동물 숙주의 감염에 의한 것이다. 기생충증은 유행성이고 돼지, 양, 말, 소, 염소, 개, 고양이 및 가금과 같은 가축에 있어서 심각한 경제적 문제이다.

장내 기생충 중에서 선충으로 묘사된 기생충 군은 다양한 동물중에 있어서 만연되고 자주 심각한 감염을 일으킨다.

상기 언급한 선충 감염 동물의 일반 종류의 대부분은 하에믄쿠스(Haemonchus). 트리코스 트론기루스(Trichostrongyrus), 오스테트타기아(Ostertagia), 네마토디루스(Nematodirus), 코오페리아(Cooperia), 아스카리스(Ascaris), 부노스톰움(Bunostomum), 오에스토파고스톰움(Oestophagostomum), 카베르티아(Chabertia), 트리쿠리스(Trichuris), 스트론기루스(Strongylus), 트리코네마(Trichonema), 딕티오카우루스(Dictyocaulus), 카필타리아(Capillaria), 헤테라키스(Heterais), 톡소카라(Toxocara), 아스카리디아(Ascaridia), 옥시우리스(Oxyuris), 안시로스토마(Ancylostoma), 운시나리아(Uncinaria), 록사스카리스(Toxascaris) 및 파라카리스(Paracaris)이다. 이러한 것중 어떤것, 예컨대 네마토디루스, 코오페리아 및 오에스 파고스톰움은 우선적으로 장관을 공격하는 반면, 다른것들, 예컨대 하에몬쿠스 및 오스테르라기아는 위에서 가장 번성한다. 딕티오카우루스와 같은 다른 것들은 폐에서 발견된다. 그러나 다른 기생충들은 심장 및 혈관과 같은 신체의 다른 조직과 기관들, 피하 및 임파 조직등에 자리잡고 있을 수 있다. 빈혈, 영양실조, 허약, 체중감소, 장관벽과 다른 조직 및 기관의 심각한 손상을 이끄는 기생충으로 알려진 기생충 감염이 치료되지 않고 방치된다면 감염된 숙주의 죽음을 초래할 수도 있다. 본 발명의 LL-F28249화합물은 예상외로 이러한 기생충들에 대해 높은 활성을 가지고 있다. 이외에, 본 발명의 화합물들은 설치류에서의 쿠테레브라 종(Cuterebra sp.), 말에서의 가스트로피루스(Gastrophilus) 및 소에서의 히포데르마 종(Hypodermasp.)과 같은 이동하는 쌍시류 애벌레, 쏘는 곤충, 양의 외부기생충 루실리아종(Lucilia sP.), 동물 및 조류의 금파리, 벼룩, 이, 치즈벌레, 진드기와 같은 절지동물 외부기생충, 설치류에서 아스피클루리스(Aspiculuris), 시파시아(Syphacia), 네마토스피로이드스(Nematospiroides) 및 개에서의 디프로필라리아(Difrofilaria)에 대해 활성이 있다.

본 발명의 화합물은 또한 인간을 감염시키는 기생충(합하여 외부 및/또는 내부기생충을 포함한다)의 치료, 예방 또는 억제에 유용하다. 인간의 위장관 기생충의 가장 통상적인 속으로는 인시로스토마(Ancylostoma), 네카토르(Necator), 아스카리스(Ascaris), 스트론기로 이데스(strongyloides), 트리키넴라(Trichinella), 카필라리아(Capillaria), 트리쿠리스(Trichuris) 및 엔테로 비무스(Enterobius)가 있다. 위장관의 혈액 또는 다른 조직 및 기관에서 발견되는 다른 의학적으로 중요한 기생충의 속으로는 트리키넬라(Trichinella) 및 스트론기로이디스(Strongyloides)와 같은 장내 연충(worm)의 장외단계 및 드라쿤쿠루스(Dracunculus), 로아(Loa), 및 온코체르카(Onchocerca), 브루키가(Brugia), 우케테리아(Wuchereria)와 같은 필라리아성 연중이 있다. 또한 본 발명의 화합물은 인체에 고통을 주게하는 기차 쌍시류의 해충 및 쏘는 곤충, 인간에 기생하여 고통을 주는 절지류예 대해 유효하다.

이런 화합물은 또한 집파리, 무스카 도메스티카(Musca domestica) 및 동글수시렁이류, 아타계누스 종(Attagenus sp.), 티네올라 종(Tinecla sp.), 옷좀나방, 블라텔라종(Blattella sp.) 바퀴벌레와 같은 가정의 해충에 대해서도 활성이 있다.

식물조직에서 사는 미성숙단계의 곤충 및 메뚜기와 같은 이동성 메뚜기목, 목화다레바구미(bollweevils), 담배싹벌레, 남부 거염벌레, 진디(아시르티오시폰 종(Acyrth iosiphon sp.)), 거미류 진드기(테트라니쿠스 종(Tetranychus sp.))과 같은 농작물의 해충과 트리볼리움 종(Tribolium sp.), 테네브리오종(Tenebrio sp.)과 같은 저장 곡식의 해충은 본 발명의 화합물에 의해 억제될 뿐 아니라 멜로이도긴 종(Meloidogyne sp.)과 같은 식물 기생충과 토양 선충도 억제시킨다.

본 발명의 화합물은 농업에 이용하기 위해 액체나 고형물로 배합될 수 있는 반면에, 동물 및 인간에 사용하기 위해서는 경구적으로나 비경구적으로 투여될 수 있다. 경구투여는 동물용 구충제로서 사용될때는 액체음약(飮樂), 캡슐, 기환(bolus)이나 정제와 같은 단위 체형을 택할 수 있다.

정상적으로 동물 음악은 일반적으로 물속의 벤토나이트 및 습윤제나 상응 부형약과 같은 현탁제와 활성화합물과의 용액, 현탁액이나 분산액이다. 또한 일반적으로 음약은 소포제를 함유한다. 일반적으로 음약 배합물은 약 0.001-0.5중량%의 활성 화합물을 함유한다. 바람직한 음약 배합물은 약 0.01-0.1중량%를 함유한다.

캡슐 및 거환은 녹말, 활석. 스테아르산 마그네슘이나 인산이 칼슘과 같은 담체 부형약과 섞인 활성 성분을 함유한다.

건조 단위체 형으로 △²²-LL-P28249 유도체를 투여하는 것이 바람직하다면, 보통 원하는 양의 활성 화합물을 함유한 캡슐, 거환 또는 정제가 사용된다. 활성성분을 적절한 미분 희석제, 부형약, 붕해제 및/또는 녹말, 락토우즈, 활석, 스테아르산 마그네슘, 식물검과 같은 결합제를 균일하고 균등하게 섞어 이들 적량형태를 제조한다. 그러한 단위 적량배합제는 치료되는 숙주 동물의 형태, 감염의 심각성 및 유형과 숙주의 중량과 같은 요소에 따른 활성성분의 함량과 그 전체 중량에 따라 광범위하게 다양할 수 있다.

활성 화합물이 동물사료를 통해 투여될때, 사료에 균일하게 분산되거나 톱 드레싱(Top dressing)으로서 또는 펠릿 형태로 사용되어 그후에 최종 사료에 첨가되거나 임의적으로는 따로따로 공급될 수 있다. 선택적으로 본 발명의 활성화합물은 루이날내(intraruminal), 근육내, 기관내나 피하주사등과 같이 비경구적으로 동물에 투여될 수 있다.

이 경우에, 활성화합물은 액체 담체 부형약속에 용해되거나 분산된다.

비경구 투여를 위해, 활성 화합물은 바람직하게는 땅콩기를, 면실유등과 같은 식물류 등의 허용되는 부형약과 적당히 혼합된다. 또한 수성 비경구 배합제, 글리세롤 포르말, 및 솔케탈을 사용하는 유기 체제등과 같은 다른 비경구 부형약이 사용된다. 활성 LL-F28249화합물 유도체 또는 유도체들은 투여를 위해 비경구 배합재속에 용해되거나 현탁된다.

그러나 배합제는 약 0.005-5중량%의 활성 화합물을 함유하는 것이 일반적이다.

본 발명의 화합물은 주로 장내기생충중의 치료, 예방 및 억제에 사용되지만, 이들은 다른 기생충(외부 및/또는 내부기생충을 합함)으로 인한 질병의 예방, 치료 및 억제에도 또한 유용하다. 예를들면 진드기, 이, 벼룩, 치츠별레 및 다른 쏘는 벌레와 같은 가축 및 가금내에 있는 절지동물 기생충이 본 발명의 화합물로 방제된다. 이들 화합물들은 또한 인간을 포함한 다른 동물에서 야기되는 기생성질병의 치료에도 효과적이다. 물론, 적용되는 최적량은 사용되는 특정 화합물, 치료를 요하는 동물의 종 및 기생충의 감염 또는 체내침입의 유형과 심한 정도에 의존할 것이다. 이들 신규한 화합물의 경구 투여시에 유효량은 동물 체중 kg당 약 0.001mg-10mg 정도인데 그 양은 한번에 전부 투여하거나 비교적 짧은 시간(1-5일) 동안에 걸쳐나누어 투약될 수 있다. 본 발명의 바람직한 화합물은 1회 투약으로 동물 체중 kg당 약 0.25mg-3mg을 투여함으로써 동물내에 있는 그러한 기생충을 놀랍게 억제하다. 반복치료는 재감염을 막는데 요구되는 바와같이 행해지고 기생충의 종과 사용되는 관리기술에 의존한다. 이 물질을 동물에 투여하는 기술은 수의 분야에서 숙련된 사람들에게 알려져 있다.

전술한 화합물이 동물 사료의 성분으로 또는 음료수내에 용해시키거나 현탁시켜 투여할 경우에는, 활성화합물 또는 화합물들을 비활성 담체 또는 희석제내에 균일하게 분산시킨 조성물이 제공된다. 비활성 담체는 활성 성분과 반응하지 않아야 하고 동물에게 안전하게 투여될 수 있어야 한다. 바람직하게 사료 투약을 위한 담체는 동물 배급사료의 원료이거나, 일 수 있다.

적당한 조성물은 활성 화합물이 비교적 다량으로 존재하는 사료 프리믹스 또는 첨가물을 포함하는데, 이러한 사료 프리믹스 또는 첨가물은 동물에게 직접 사료로써 주기에 적당하거나 또는 직접 혹은 중간 희석이나 혼합 단계후에 사료에다 첨가하기에 적당하다.

그러나 조성물을 위해 적당한 전형적인 담체 또는 희석제는 알코올 건조 곡물, 거칠게간 옥수수, 거칠게간 감글류, 발효 잔류물, 해저굴 껍질, 밀기울, 당밀 박즙, 옥수수속대, 식용 콩밀 사료, 콩가루, 부순석회동이다. 활성 화합물은 분쇄, 휘저어섞기, 마쇄 또는 텀블링과 같은 방법으로 담체를 통해 균일하게 분산된다. 이 활성 화합물 약 0.005중량% 내지 2.0중량%를 함유하는 조성물이 사료 퍼러믹스로서 특별히 적당하다.

동물에게 직접 공급되는 먹이 공급물은 활성 화합물의 약 0.0002중량%-0.3중량%를 포함한다. 이런 공급물은 기생충 질병의 치료, 및 억제에 바람직한 활성화합물의 최종 먹이 농도를 부여할 수 있는 양으로 동물 먹이게 첨가된다. 비록 활성 화합물의 바람직한 농도가 전술한 인자에 따라 변화할 뿐 아니라 사용되는 특정 유도체에 따라 변화한다 하더라도, 본 발명의 화합물은 보통 원하는 구충적 결과를 이루기 위해 먹이안에 약 0.00001%-0.02%의 농도에서 공급된다.

또한 본 발명의 화합물은 자라는 농작물 또는 저장된 곡물에 대한 손상에 영향을 미치는 농업상의 해충을 박멸시키는데 유용하다. 분무, 산포, 에멀션과 같은 공지된 방법을 이용하여, 자라는 농작물 또는 저장된 곡물에 본 발명의 화합물을 적용시키므로써 이런 농업상의 해충으로부터 효과적으로 보호한다.

본 발명은 상기의 본 발명을 예증하며 비제한적인, 다음 실시예에 의해 예증된다.

[실시예 1]

5-0-t-부틸디메틸실릴-LL-F28249α

CH₂C₁₂500ml 내에서, LL-F28249α 70g을 N₂분위기하에 20℃에서 이미다졸 82.04g과 함께 휘저어섞는다. 이후에, CH₂C₁₂400ml 내에서, t-부틸디메틸실릴 클로라이드 43g을 5분간에 걸쳐 첨가한다. 1시간후에 반응의 종결을 1mL/분으로 왓트만 C₈-HAC컬럼상에서 10분간에 걸쳐 커브 구배 방식으로 50% CH₃CN/50% H₂O를 사용하여, 고성능 액체 크로마토그라피(HPLC)에 의해 분석했다. t-부틸디메틸실릴 클로라이드 3g을 첨가하면 3시간 후에 조성물은 생성물(92.3%), LL-F28249α(0.3%)과 디실릴레이트된 물질(1.16%)을 갖는다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하여 H₂O(2L)에 붙는다. 이후 CH₂Cl₂층이 분리된다. 수성 부분을 CH₂Cl₂(2L)로 추출하고 조합된 유기층을 Na₂SO₄로 건조시킨다. CH₂Cl₂를 진공상에서 증발시켜 질량분광분석법과 핵 자기 공명(NMR) 분광학으로 확인한 표제 화합물 116g을 얻는다.

[실시예 2]

23-0[(4-메틸페녹시)티오카르보닐]-LL-F28249α

무수 피리딘 4mL 내에서, 0-(4-메틸페닐)클로로티오포르메이트 0.62mL을 적가하면서 0℃에서 N₂분위기하에 5-0-

-부틸디메틸실릴-LL-F28249α(291.7mg)과 4-디메틸아미노피리딘(97mg)을 휘저어섞는다. 첨가가 끝난후에 용액이 얻어질때까지 혼합물을 실온(약 25℃)에서 휘저어섞는다. 이후 용액을 오일욕내에서 45℃ 하에 1시간 동안 가열하고 냉각하며 빙욕온도에서 H₂O 1mL으로 팍취(quench)시킨다. 혼합물을 실온에서 10분간 휘저어 섞고, H₂O 30mL로 희석하여 5×15mL Et₂O로 추출한다. 합한 Et₂O 추출물을 H₂O(2×10mL), CuSO₄용액, H₂O(2×10mL), 10% Na₂CO₃용액고 염수로 계속해서 세척한다. 에테르용액을 건조(MgSO₄)시키고 여과하여 건조 상태로 증발시킨다. 잔류물을 톨루엔과 혼합하여 흔적량의 피리딘을 제거하기 위해 건조상태로 증발시키고 헥산내의 6% EtOAC를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피시킨다.

조생성물을

-톨루엔설폰산(30.4mg)을 함유하는 MeOH 3mL에 녹이고 혼합물을 N₂분위기하에 2시간동안 빙욕 내에서 휘저어 섞는다. 이후 혼합물을 NaHCO₃용액으로 중화시키고 H₂O로 희석하여 에테르로여러번 추출한다.

합한 에테르 추출물은 염수로 세척하여 건조시킨다(MgS0₄로) 건조상태로 증발시킨후, 잔류물은 i-PrOH 5방울/용매 혼합물 100mL을 함유한 CH₂Cl₂내의 5% EtOAc를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그라피시킨다. 원하는 부분으로부터 용매를 제거하여 질량 분광분석법과 NMR 분광학으로 특성이 묘사된 표제 화합물 79.8mg을 얻었다.

[실시예 3]

△²²-LL-F28249

0-니클로로벤젠 1.5mL 내에서, 23-0-[(4-메틸페녹시)티오카르보닐]-LL-F28249 73.4mg을 N₂분위기하에서 3시간 동안 환류온도에서 가열시킨다. 용액을 냉각시킨다. 이후 용매를 진공상태에서 제거하고 잔류물은 i-PrOH 10방울/용매 혼합물 l00mL을 함유한 CH₂Cl₂내에서 7% EtOAc를 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피시킨다. 원하는 부분으로부터 용매를 증발시켜 질량 분광분석법과 NMR분광학으로 특성이 묘사된 표제화합물 28.4mg을 얻었다.

[실시예 4와 5]

23-0-[(4-메틸페녹시)티오카르보닐]-LL-F28249γ

실시예 2의 방법에 따라, LL-F28249γ와 0-(4-메틸페닐)클로로티오포르메이트를 반응시켜 질량 분광분석법과 NMR분광학으로 확인한 표제화합물을 얻었다.

비슷하게, 0-[(4-메틸폐녹시)티오카르보닐]-LL-F28249λ를 제조한다.

[실시예 6과 7]

△²²-LL-F28249γ 실시예 3의 방법에 의해, 표제 화합물은 23-0[(4-메틸페녹시)티오카르보닐]-LL-F28249γ로부터 제조된다. 표제 화합물은 질량 분광분석법과 NMR분광학으로 확인한다.

비슷하게, △²²-LL-F28249λ는 이러한 방법으로 제조한다.

[실시예 8-12]

실시예 1의 방법을 사용하여 5-히드록시기를 보호하고, 실시예 2의 방법으로 23-히드록시기를 유도하고 실시예 3의 방법으로 23-0[(4-메틸페녹시)티오카르보닐]-LL-F28249화합물을 분해하여 다음 화합물을 제조한다:

Claims (11)

1. 하기 구조식(I)을 특징으로 하는 화합물과 제약학 및 약리학적으로 허용가능한 그의 염.

   

   상기식에서 R₁은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고 R₂는 수소 또는 메틸이고; R₃는 수소, 메틸 또는 에틸이고; R₄는 메틸 또는 에틸이다.
2. 제1항에 있어서, R₁이 이소프로필이고 R₂가 수소 또는 메틸이고 R₃가 메틸이고 R₄가 메틸이고 또, R₁이 이소프로필이고 R₂가 수소이고 R₃가 메틸이며 R₄가 메틸인 화합물.
3. 하기 구조식(I)로 나타낸 화합물과 제약학 및 약리학적으로 허용가능한 그의 염을 기생충박멸에 유효한 양으로 기생충에 감염된 동물에 경구적, 국부적 또는 비경구적으로 투여하는 것을 특징으로 하는, 인체를 제외한 온혈동물에서 기생충 감염의 치료방법.

   

   상기식에서 R₁은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고 R₂는 수소 또는 메틸이고 R₃는 수소, 메틸 또는 에틸이고 R₄는 메틸 또는 에틸이다.
4. 제3항에 있어서, 상기 화합물의 R₁이 이소프로필이고 R₂가 수소 또는 메틸이고 R₃가 메틸이며 R₃가 메틸이고 또, 상기 화합물의 R₁이 이소프로필이고 R₂가 수소이고 R₃가 메틸이며 R₄가 메틸인 방법.
5. 하기 구조식(I)로 나타낸 화합물과 제약학 및 약리학적으로 허용가능한 그의 염을 살충에 유효한 양으로 적용하는 것을 특징으로 하는 농작물, 수목, 관목, 저장 곡물 및 관상식물을 보호하고, 국부적으로 또는 전체적으로 식물 곤충을 방제하는 제제.

   

   상기식에서 R₁은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고 R₂가 수소 또는 메틸이고 R₃가 수소, 메틸 또는 에틸이고 R₄가 메틸 또는 에틸이다.
6. 제5항에 있어서, 상기 화합물을 농작물 및 식물의 잎과 이들이 자라는 토양 또는 이들의 줄기에 적용하는 방제제.
7. 제6항에 있어서, 상기 화합물의 R₁이 이소프로필이고 R₂가 수소 또는 메틸이고 R₃가 메틸이고 R₄가 메틸이고 또, 상기 화합물의 R₁이 이소프로필이고 R₂가 수소이고 R₃가 메틸이고 R₄가 메틸인 방제제.
8. 하기 구조식(I)로 나타낸 화합물과 제약학 및 약리학적으로 허용가능한 그의 염을 선충을 박멸하기에 유효한 양으로 식물의 잎, 식물이 자라는 토양 또는 식물의 줄기에 적용하는 것을 특징으로 하는 식물의 선충 방제제.

   

   상기식에서 R₁은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고 R₂가 수소 또는 메틸이고 R₃가 수소, 메틸 또는 에틸이고 R₄가 메틸 또는 에틸이다.
9. 제8항에 있어서, 상기 화합물의 R₁이 이소프로필이고 R₂가 수소 또는 메틸이고 R₃가 메틸이고 R₄가 메틸이고 또, 상기 화합물의 R₁이 이소프로필이고 R₂가 수소이고 R₃가 메틸이며 R₄가 메틸인 방제제.
10. 예방적으로, 치료적으로 또는 제약학적으로 유효한 양의 하기 구조식(I)로 나타낸 화합물 또는 제약학 및 약리학적으로 허용가능한 그의 염과 불활성 담체를 함유함을 특징으로 하는, 인체를 제외한 온혈동물에서 기생충 감염을 치료하기 위한 조성물.

    

    상기식에서 R₁은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고 R₂는 수소 또는 메틸이고 R₃는 수소, 메틸 또는 에틸이고 R₄는 메틸 또는 에틸이다.
11. 살충에 유효한 양의 하기 구조식(I)로 나타낸 화합물 또는 제약학 및 약리학적으로 허용가능한 그의염과 불활성 담체를 함유함을 특징으로 하는 식물의 곤충을 방제하기 위한 조성물.

    상기식에서 R₁은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고 R₂는 수소 또는 메틸이고 R₃는 수소, 메틸 또는 에틸이고 R₄는 메틸 또는 에틸이다.