HU202534B - Process for producing mono- and diepoxy derivatives of delta above 22-ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents
Process for producing mono- and diepoxy derivatives of delta above 22-ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU202534B HU202534B HU881074A HU107488A HU202534B HU 202534 B HU202534 B HU 202534B HU 881074 A HU881074 A HU 881074A HU 107488 A HU107488 A HU 107488A HU 202534 B HU202534 B HU 202534B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compounds
- double bond
- active ingredient
- compound
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
- C12P17/181—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system, e.g. Salinomycin, Septamycin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/465—Streptomyces
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Developing Agents For Electrophotography (AREA)
- Silver Salt Photography Or Processing Solution Therefor (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Description
ATalálmány tárgya eljárás az új mono- és diepoχϊ-Δ -LL-F28249-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az LL-F28249 jelölésű antibiotikumokat előnyösen az NRRL 15773 számon deponált Streptomyces cya- 5 neogriseus subsp. noncyanogenus mikroorganizmus fermentálásával állítják elő. Ennek a tenyészetnek a morfológiai jelehnzőit, az előállítási eljárást és a kapott terméket a 170 006 számú európai szabadalmi leírásban ismertetik, amely szabadal- 10 mát referenciaként építünk a leírásba.
Az LL-F28249 komponensek komplex makrolidok, amelyek 5 olcfinkötést tartalmaznak.
A találmány tárgya a C(26,27)-olefinkötés önmagában vagy a C(14,15)-olefinkötéssel egyidejű 15 regioszelektív epoxidálása, majd a 23-helyzetű hidroxücsoport eltávolításával a C(22,23)-kettőskötés (Δ22) kialakítása. A találmány szerint előállított mono- és diepoxi-Δ -LL-F28249-származékok felhasználhatók helmintikus, ektoparazitikus, ro- 20 varok, atkák és nematódák okozta fertőzések ellen, továbbá a megfelelő kórokozókkal fertőzött melegvérű állatok esetében megelőzésre, kezelésre, illetve irtásra, illetve ilyen hatású készítmények előállítására. 25
A találmány szerint előállított hatóanyagot tartalmazó, állatok kezelésére alkalmas készítmények előállítása ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik.
A találmány szerint az úi C(26,27)-epoxid- és 30 C(14,15; 26,27)-diepoxid-A -származékokat az LL-F28249a, β és t jelölésű, a (Π) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoportból állítjuk elő. A vegyületcsoport egyes tagjainak helyettesítői az alábbiak: 35
| Komponens | Rl | R2 |
| LL-F28249a | CH(CH3)2 | CH3 |
| LL-F28249P | CH3 | CH3 40 |
| LL-F28249t, | CH(CH3)2 | CH2CH3 |
A találmány szerint előállított vegyületek hatásos anthelmintikumok, ektoparaziticid, inszekticid, 45 akaricid és nematocid szerek, melegvérű állatok, például baromfi, marha, birka, sertés, nyúl, ló, kutya, macska, valamint ember, fentieknek megfelelő kórokozók által okozott betegségeinek kezelésére, megelőzésére, illetve ezen kórokozók pusztítására 50 alkalmasak.
Bár ezeket a betegségeket évekkel ezelőtt ismerték fel, és kezelésükre és megelőzésükre alkalmas terápiák is léteznek, a találmány szerint előállított vegyületek új hatóanyagot jelentenek a megfelelő 55 terápia kereséséhez.
Ilyen terápiákban alkalmas ismert vegyületek például az Asato és munkatársai által a 4849466 és 4886828 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban és a T-50181, T-45535 és T- 60 45534 számú közzétett magyar szabadalmi bejelentésekben ismer tetet t vegyületek, amely bejelentéseket itt referenciaként hozunk fel.
A 3 950 360 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban olyan, Streptomyces mikro- 65 organizmus tenyésztésével kapott antibiotikus anyagokat ismertetnek, amelyek inszekticidként és akaricidként való alkalmazásra alkalmasak. Ezen kívül egy egész sorozat amerikai egyesült államokbeli szabadalom vonatkozik a Streptomyces avermitilis fermentálása révén előállított vegyületekre (a 4 171314 (Chabala és mtsai), a 4199 569 (Chabala és mtsai), a 4 206 205 (Mrozik és mtsai), a 4 310 519 (Albers-Schonberg), a 4 333 925 (Buhs és mtsai) számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások). A 4 423 209 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Mrozik olyan eljárásokat ismertet, amelyekkel egyes kevésbé kívánatos komponenseket előnyösebbekké lehet átalakítani.
A találmány szerint előállított vegyületek kiváló és hatékony szereknek bizonyulnak melegvérű állatok kezelésére és/vagy az előzőekben említett, súlyos gondot jelentő megbetegedéseik megelőzésére.
A találmány célja a fentieknek megfelelően az LL-F28249cn, β és i jelölésű vegyületek új Δ C(26,27)-epoxi-és C(14,15; 26,27)-diepoxiszármazékának előállítása, amely vegyületek ekto- és endoparaziták (közös néven paraziták), rovarok, nematódák és atkák okozta fertőzések ellen, továbbá a megfelelő kórokozókkal fertőzött melegvérű állatok esetében megelőzésre, kezelésre, illetve irtásra, illetve üyen hatású készítmények előállítására használhatók. A találmány szerint előállított vegyületek további új parazitaellenes készítmények köztitermékei.
A következőkben részletesebben ismertetjük a találmányt.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagául szolgáló LL-F28249 jelölésű vegyületek a (Π) általános képlettel jellemezhetők. A vegyületcsoport egyes tagjainak helyettesítői az alábbiak:
| Komponens | Rl | R2 |
| LL-F28249a | CH(CH3)2 | CH3 |
| LL-F28249B | CH3 | CH3 |
| LL-F28249u | CH(CH3)2 | CH2CH3 |
A találmány szerint előállított vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők A képletben
- Rt jelentése metilcsoport vagy ízopropilcsoport;
- R2 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport, a pontozott háromszög jelölés az oxigénatommal a C(14,15)-helyzetben kettőskötést vagy epoxicsoportot jelöl (előbbit az (la) utóbbit az (Ib) általános képletben szemléltetjük)
Rl jelentése előnyösen izopropilcsoport;
R2 jelentése metilcsoport; és a pontozott háromszög az oxigénatommal a
C(14,15)-helyzetben kettőskötést vagy epoxicsoportot jelöl.
A legelőnyösebb vegyületben
Rl jelentése izopropilcsoport,
R2 jelentése metilcsoport és a pontozott háromszög az oxigénatommal a
C( 14,15)-helyzetben kettőskötést jelöl.
A vegyület 23-helyzetében a hidroxilcsoporton kívül további helyettesítők, például 23-helyzetű
-2HU 202534Β éter- és észtercsoportok is könnyen szintetizálha, tök, ezek a vegyületek a találmány szerinti eljárás köztitermékei.
A találmány szerint a megfelelően védett LLF28249 jelölésű vegyületekből enyhe oxidálószerrel -20 ’C hőmérséklet alatt végzett kezeléssel állítjuk elő a monoepoxid- és a diepoxid-származékokat. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható oxidálószerek a C(26,27)-helyzetű kettőskötés, valamint a C(14,15)-helyzetű kettőskötés szelektív oxídálására képesek, de a molekulában levő többi kettőskötést érintetlenül hagyják. A szelektivitást az oxidációnak közömbös oldószerben, például metilén-kloridban vagy kloroformban, a hőmérséklet szabályozása mellett végzett lefolytatásával érhetjük el. A monoepoxi- és diepoxi-származékok találmány szerinti előállítása során előnyösen peroxikarbonsav oxidálószereket, például a m-ldór-peroxi-benzoesavat alkalmazunk.
Ha a C(26,27)-epoxidot jó hozammal kívánjuk előállítani, az oxidálószert általában enyhe, például 5-20% feleslegben alkalmazzuk. Ha a C(14,15)helyzetű kettőskötést is epoxidálni kívánjuk, ekvivalens és enyhe, 2 mól feleslegben levő közötti mennyiségű oxidálószert alkalmazunk.
Az epoxidálást általában -20 és -78 ’Cközötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakció 3-6 óra alatt lejátszódik. A monoepoxidnak a diepoxidtól való elválasztása szokásos kromatográfiás eljárással, például oszlopkromatográf íás vagy preparatív vékonyrétegkromatográfiás eljárással könnyen megoldható.
A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagául szolgáló vegyületek az előzőekben említett LLF28249 jelölésű fermentációs termékek. Ezekből a vegyületekből először az 5- és 23-hidroxilcsoportokon triszubsztituált alkil-szilü-csoporttal származékot képezünk. Előnyös védőcsoport a terc-butüdimetil-szílil-csoport. A reagál tatást úgy végezzük, hogy az LL-F28249 jelölésű vegyületet 2 mólekvivalens helyettesített szilil-halogeniddel, előnyösen szilil-kloriddal aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban, metilén-kloridban vagy etíléndikloridban imidazol és/vagy 4-dimetíl-amíno-piridin jelenlétében reagáltatjuk. A reakció 50-80 ’C hőmérsékleten 2-8 óra alatt játszódik le.
Az epoxidálást követően a szilil-származékról a szililcsoportot savat, például p-toluolszulfonsavmonohidrátot tartalmazó metanolban keverés mellett távolítjuk el. A reakció 0-25 ’C, előnyösen 010 ’C hőmérsékleten 1-8 óra alatt játszódik le. A deszililezést végezhetjük ecetsavban szobahőmérsékleten is. Előnyös, ha a reakció során katalitikus mennyiségű FeCb-t alkalmazunk, ezmegkönnyíti a deszililezést.
A találmány szerinti eljárásban az epoxidálást követően a vegyületek 5-hidroxil-csoportját védőcsoporttal látjuk el. Megfelelő védőcsoportok a triszubsztituált szililcsoportok, például a terc-butíldimetil-szüil- és -trimetil-szilil-csoport vagy a triszubsztituált szilil-oxi-acetil-csoportok, például a terc-butil-dimetil-szilil-oxi-acetil-csoport. A védőcsoportok azonban nem korlátozódnak az előzőekben említett csoportokra, mivel más védőcsoportok is jól alkalmazhatók, például az acil- és helyettesí4 tett acilcsoportok, így az acetíl-, trifluor-acetil-, klór-acetil-, trikór-acetil- vagy fenoxi-acetil-csoport.
Az előnyös védőcsoportok egyike a terc-butil-dimetil-szilil-csoport. Ezt a csoportot úgy kapcsolhatjuk az 5-helyzetű hidroxilcsoporthoz, hogy védőcsoport nélküli 5-hidroxi-C(26,27)-epoxi- vagy C(14,15;2627)-diepoxi-LL-F28249-vegyületet terc-butii-dimetil-szilil-kloriddal reagáltatunk bázis, például imidazol, piridin, 4-dimetil-amino-piridin vagy trietil-amin jelenlétében aprotikus oldószerben, így például metilén-kloridban, toluolban, etil-acetátban, tetrahidrofuránban vagy etilén-diklorídban. A reagáltatást keverés mellett 0 és 30 ‘C közötti hőmérsékleten végezve a reakció néhány óra alatt lezajlik. A reakcióidő az alkalmazott reakcióhőmérséklettől függ. A reakció lejátszódását általában fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással Whatma Partisii CCS/Cs gyorsanalízis oszlopon követjük nyomon.
Egy másik előnyös védőcsoport a terc-butil-dimetü-szilíl-oxi-acetil-csoport. Ezt a csoportot úgy kapcsoljuk az 5-helyzetű hidroxilcsoporthoz, hogy a védőcsoport nélküli C(26,27)-epoxi- vagy C(14,15;26,27)-diepoxi-LL-F28249-vegyülethez tercier amint, például piridint vagy trietil-amint tartalmazó aprotikus oldószerben, például metilénkloridban, toluolban, etil-acetátban, tetrahidrofuránban vagy etilén-dikloridban hozzáadjuk a savhalogenid formában levő védőszert. A reagáltatást 0 és 30 ’C közötti hőmérsékleten végezzük, és a reakció lejátszódását nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással követjük nyomon.
A találmány szerint például úgy járunk el, hogy a C(26,27)-epoxi- vagy C(14,15;26,27)-diepoxi-LLF28249-vegyüIetet molárisán ekvivalens vagy enyhe feleslegben levő triszubsztituált szilil-kloriddal reagáltatjuk katalitikusmennyiségű 4-dimetil-amino-piridint tartalmazó vagy ezt a vegyületet nem tartalmazó imidazol jelenlétében. A reagáltatást közömbös oldószerben, például metilén-kloridban, etilén-dikloridban vagy dimetil-formamidban végezzük 15-30 ’C hőmérsékleten. Ezt a védett epoxivagy diepoxi-vegyületet reagáltatjuk ezután 4-dimetil-amino-pirídÍnt tartalmazó piridinben O-(4metil-fenil)-klór-tioformiáttal 25-30 ’Cközötti hőmérsékleten. A kapott 23-0[(4-metil-fenoxi)-tiokarbonilszármazékot ezután sawal az előzőekben, például o-diklór-benzolban vagy 1,2,4-tríklór-benzolban 175-220 ’C hőmérsékleten nitrogéngáz atmoszférában elbontjuk. A reagáltatást a reakció befejeződéséig végezzük. Az így kapott termék a Δ2 LL-F28249 vegyület mono- vagy diepoxi-származéka.
A reakciót az 1. reakcióvázlatban mutatjuk be.
A találmány szerint előállított új vegyületek jelentős aktivitású antihelmintikumok, ektoparaziticidek, inszekticidek, akaricidek és nematocidek. Alkalmazhatók a humán- és állatgyógyászatban.
Az általában helmintiázisként leírt betegség vagy betegségcsoport annak a következménye, hogy egy gazdaállat parazita férgekkel fertőzött. A helmintiázis elsődleges és súlyos gazdasági probléma háziállatoknál, így például sertésnél, juhnál, lónál, szarvasmarhánál, kecskénél, kutyánál, macskánál és ba3
-3HU 202534Β romfiféléknél. Az ilyen fertőzést okozó férgek közül a nematódák különféle állatfajokban széleskörűen elterjedt és gyakran súlyos fertőzéseket okoznak. A nematódák leggyakrabban előforduló, állati fertőzést okozó nemzetségei a következők: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris és Parascaris. Ezek közül egyesek, így például a Nematodirus, a Cooperia és az Oesophagostomum elsősorban a béltraktust támadják meg, míg mások, így például a Haemonchus és az Ostertagia leggyakrabban a gyomorban jelentkeznek. Megint mások, így például a Dictyocaulus a tüdőben találhatók meg. A szervezet más szöveteiben és szerveiben azonban más paraziták is előfordulhatnak, így például a szívben, a véredényekben, a bőr alatti és a nyirokszövetekben. A helmintiázisként ismeretes parazita fertőzés vérszegénységhez, alultápláltsághoz, gyengeséghez, súlyveszteséghez, a béltraktus falainak és más szöveteknek és szerveknek a súlyos károsodásához vezethet, cs kezelés hiánya esetén a fertőzött gazdaállat pusztulását is okozhatja. Az LL-F28249-vegyületek találmány szerint előállított Δ -mono- és diepoxi-származékai nem várt módon nagy hatással bírnak ezekkel a parazitákkal szemben.
Ezen kívül a találmány szerint előállított vegyületek hatásosak még kutyákban előforduló Dirofilariával, rágcsálókban előforduló Nematospíroides, Sphyacia és Aspiculuris nemzetségekkel szemben, különféle állatoknál és madaraknál az ízeltlábú ektoparazitákkal, például kullancsokkal, atkákkal, tetvekkel, bolhákkal, valamint húslegyekkel szemben, juhnál a Lucilia sp. ektoparazitával szemben, szarvasmarhánál a csípő rovarokkal és vándorló kétszárnyú lárvákkal szemben, így a Hypoderma sp.-vel szemben, lovaknál a Gastrophilus és rágcsálóknál a Cuterebra sp.-vel szemben.
A találmány szerint előállított vegyületek alkalmasak ember parazita fertőzésének kezelésére, megelőzésére, illetve pusztítására is. Az ember gyomor-bér-traktusát leggyakrabban károsító paraziták közé tartoznak a következők: Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris és az Enterobius. A gyomor-bél-traktuson kívül, a vérben vagy más szövetekben vagy szervekben található, orvosi szempontból fontos parazita nemzetségek közé tartoznak a fonalférgek, így például a Wuchereria, Brugia, Onchocerca, Loa és Dracunculus, továbbá a Strongyloides és Trichinella bélférgek extraintesztinális formái. A találmány szerint előállított vegyületek jó eredménnyel alkalmazhatók az emberen élősködő ízeltlábúak, csípő rovarok és más, kctszámyú rovarok ellen, amelyek az embernek kellemetlenséget okoznak.
A találmány szerint előállított vegyületeket állatnak és embernek orálisan vagy parenterálisan adhatjuk be. Az orális adagolás történhet egységdózis formájában, például kapszulák, pilulák vagy tabletták alakjában, vagy állatok számára anthelmintikumokként való felhasználásra folyékony áztatószerek alakíthatók.
Az állatok számára készített áztatószer általában a hatóanyag oldata, szuszpenziója vagy diszperziója, oldószerként többnyire vizet tartalmaz, emellett szuszpendálószert, például bentonitot és nedvesítőszert vagy hasonló segédanyagokat tartalmaz. Az áztatószerek általában habzásgátló szert is tartalmaznak. Az áztatószer készítmények hatóanyagtartalma általában 0,001-0,5 tömeg%, előnyösen 0,01-0,1 tömeg%.
A kapszulák és pilulák a hatóanyagot hordozóanyaggal, például keményítővel, talkummal, magnézium-sztearáttal vagy dikalcium-foszfáttal öszszekeverve tartalmazzák.
Ha a találmány szerint előállított származékot száraz állapotban, szilárd dózisegység formájában kívánjuk használni, például a kívánt hatóanyagmennyiséget tartalmazó kapszulák, pilulák vagy tabletták formájában alkalmazzuk Ezeket a dózisformákat a hatóanyagnak a megfelelő finom eloszlású hígító-, töltő- vagy szétesést elősegítő szerrel és/vagy kötőanyaggal, például keményítővel, laktózzal, talkummal, magnézium-szteartáttal vagy növényi gumikkal való bensőséges és egyenletes keverésével állítjuk elő. Az üyen dózisegység készítmények össz-tömege és hatóanyagtartalma tág tartományban változhat számos tényezőtől függően, amelyek közül a fertőzés típusát, valamint a gazdaállat testtömegét említjük.
Ha a hatóanyagot állati takarmányban kívánjuk beadni, a hatóanyagot gondosan diszpergáljuk a tápban, vagy úgynevezett „top-dressing formájú- j bán vagy szemcsék formájában alkalmazzuk, ame- !
lyeket a kész táphoz adhatunk vagy adott esetben külön etethetjük. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy a találmány szerint előállított hatóanyagokat parenterálisan adjuk be az állatoknak, például intraruminális, intramuszkuláris, intratracheális vagy szubkután injekciók formájában. Ilyen esetben a hatóanyagot folyékony hordozóanyagban old juk vagy diszpergáljuk
Parenterális beadás céljára a hatóanyagot célszerűen megfelelő hordozóanyaggal, előnyösen növényi olajjal, így például földimogyoró olajjal vagy gyapotmagolaj jal elegyítjük. Más,parenterális adagolásra megfelelő hordozóanyagok például az olyan szerves készítmények, mint a propilénglikol, a solketalok (glicerin-dimetil-ketál) és a glicerin-formái, valamint vizes parenterális készítmények is használhatók A parenterális készítményekben a találmány szerint előállított hatóanyag vagy hatóanyagok oldott vagy szuszpendált állapotban vannak jelen. Az ilyen készítmények általában 0,005-5 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak
Bár a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket elsősorban helmintiázis kezelésére, megelőzésére vagy ellenőrzésére használjuk, felhasználhatók ezek a vegyületek más paraziták által okozott megbetegedések megelőzésére vagy kezelésére is. így például a találmány szerint előállított vegyületek ízeltlábúak paraziták, így például kullancsok, tetvek, bolhák, atkák és a háziállatokat és a baromfit csípő más rovarok pusztíthatók Használhatók a találmány szerint előállított vegyületek más állatokban, beleértve az embert, előforduló paraziták által okozott betegségek kezelésére is. A vegyületekből
-4HU 202534Β alkalmazott optimális mennyiség természetesen több tényezőtől függ, köztük az adott alkalmazott vegyülettől magától, a kezelendő állatfajtól és a parazita fertőzés típusától és súlyosságától. Orális adagolás esetén általában 0,001-10 mg/testtömeg kg dózisban alkalmazzuk a találmány szerint előállított vegyületeket, ezt a teljes dózist egyszerre vagy viszonylag rövid időszakon belül (1-5 nap) elosztva több dózisban adhatjuk be. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül az előnyösek kiváló hatásfokkal ellenőrzik az említett parazitákat állatokban, ha egyetlen dózisban, 0,025-3 mg/testtömeg kg mennyiségben adjuk be ezeket. Szükség szerint ismételt kezeléseket is alkalmazhatunk az újrafertőződések leküzdésére. Az ilyen újrakezelésekre a leküzdendő parazita fajától és az állattartás módszerétől függően kerülhet sor. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek beadásának módszerei a szokásos állatorvosi gyakorlatból közismertek.
Ha a találmány szerint előállított vegyületeket az állatoknak a táp részeként vagy ivóvízben szuszpendálva vagy oldva kívánjuk beadni, olyan készítményeket állítunk elő, amelyekben a hatóanyag vagy hatóanyagok közömbös hordozó- vagy hígítóanyaggal bensőségesen elegyített formában vannak jelen. Közömbös hordozóanyagként olyan anyagokat alkalmazhatunk, amelyek a hatóanyaggal nem lépnek reakcióba, és amelyek biztonságosan beadhatók az állatnak. A táppal való beadásra szánt készítményekben hordozóanyagként előnyösen valamilyen takarmánykomponenst alkalmazzuk.
Célszerűen alkalmazható kompozícióként említhetjük a takarmánypremixeket vagy takarmányadalékokat, amelyekben a hatóanyag viszonylag nagy koncentrációban van jelen. Ezeket a takarmánypremixeket vagy takarmányadalékokat célszerűen közvetlenül etetjük meg az állattal, vagy közvetlenül vagy egy megelőző hígítási vagy keverési lépés után a takarmányba keverjük.
Az ilyen készítményekben jellegzetesen hasznosítható hordozó- vagy hígítóanyagok közé tartoznak például a szeszlepárlásból visszamaradó szárított szemcsés anyagok, a kukoricaliszt, citrusfélék lisztjei, fermentációs maradékok, őrölt kagylóhéj, búzaderce, oldható melaszfélék, kukoricacsutka liszt, ehető bab-őrlésí-maradék, szójadara és őrölt mészkő. A hatóanyagokat ezekkel a hordozóanyagokkal bensőségesen diszpergáljuk, ehhez például őrlést, keverést, aprítást vagy koptatást alkalmazunk. Különösen alkalmasak takarmánypremíxként való felhasználásra a 0,005-2,0 tömeg% hatóanyagot tartalmazó készítmények.
Az állatokban közvetlenül beadható takarmányadalékok mintegy 0,0002-0,3 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. Az ilyen adalékokat olyan mennyiségben adjuk hozzá az állat takarmányához, hogy a végső állapotú takarmány a hatóanyagot a parazitás megbetegedés kezelésére, megelőzésére és/vagy ellenőrzésére szükséges koncentrációban tartalmazza. Bár a hatóanyag kívánt koncentrációja a korábban említett tényezőktől függően változó, valamint függ a konkrét esetben felhasznált hatóanyagtól, a találmány szerint előállított vegyületeket a tápba kevert 0,00001-0,02 tömeg% mennyi8 ségben etetve érjük el a kívánt parazita-ellenes hatást.
A találmány szerint előállított vegyületek alkalmazhatók oldat formájában az állatok bőrére öntve. Általában a hatóanyagot megfelelő közömbös oldószerben, például dimetíl-szulfoxidban, propilénglikolban vagy hasonló oldószerekben oldjuk fel, vagy más megoldás szerint oldószerek kombinációjában diszpergálva használjuk a leöntéses kezeléshez.
A továbbiakban a találmányt példákkal világítjuk meg. A példák nem korlátozó jellegűek
1. Példa
5,23-0,0-bisz(terc-butíI-dimetil-szilil)-LL-F2 8249a előállítása ml dimetil-formamid, 2,0 g LL-F28249a, 3,72 g terc-butil-dimetil-szilil-klorid és 2,38 g imidazol elegyét nitrogéngáz atmoszférában, olajfürdőben 60 'C hőmérsékleten 6 órán át melegítjük. Az elegyet ezután lehűtjük, 5 ml vizet adunk hozzá és 100 ml vízzel és 50 ml sóoldattal meghígítjuk A terméket a vizes elegyből 2 x 50 ml dietil-éterrel extraháljuk Az egyesített dietil-éteres extraktumokat 2 x 25 ml vízzel, majd 10 ml sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk Az oldatból a dietil-étert eltávolítva a cím szerinti vegyületet nyerjük A terméket tömegspektrometriás és mágneses rezonancia spektrometriás (NMR) vizsgálatokkal azonosítjuk
NMR: 173,4,142,8,139,4,137,9,137,4,137,2, 130,6,123,4,120,3 (2 szénatom), 118,1,99,7,80,2, 79,3, 76,7, 69,3,68,5, 68,4, 67,8, 67,7, 48,4, 45,7, 41,1,40,8,36,1,36,0,35,9,34,8,26,8,22,8 (2 szénatom), 22,3, 19,9,15,5,13,9,11,9.
2. és 3. Példa
LL-F28249a-C(26,27)-epoxid és
LL-F28249a-C(14,15;26,27)-díepoxid előállítása
105,4 mg 5,23-0,0-bisz(terc-butil-dimetil-szilil)-LL-F28249a-t 5 ml diklór-metánban oldunk és az oldatot szárazjég-aceton fürgőbe hűtve 27,8 mg m-klór-peroxi-benzoesavat adunk hozzá. A reakcióelegyet nitrogéngáz atmoszférban 1 órán át keverjük, hőmérsékletét -42 ’C-ra emeljük, 2 órán át ezen a hőmérsékleten, majd 1 órán át -20 ’C hőmérsékleten tartjuk az elegyet. Az oldatot 1 ml telített nátrium-szulfit-oldattal, 1 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 1 ml sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk A visszamaradó anyagot szilikagélen flash-kromatográfiás berendezésen kromatografáljuk, eluensként 5% etil-acetát-tartalmú hexánt, majd 10% etilacetát-tartalmú hexánt alkalmazunk. A 16-20. frakciókból 45 mg monoepoxidot, míg a 31-36. frakciókból 12,1 mg diepoxidot nyerünk
30,3mgepoxidot 1 ml metanolban 10,2mgp-toluolszulfonsav-monohidráttal nitrogéngáz atmoszférában 7,5 órán át keverünk Az elegyet 1 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oídattal és 5 ml vízzel meghígítjuk, majd háromszor 2 ml dietiléterrel extraháljuk Az egyesített dietil-éteres extraktumokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiás beren5
-5HU 202534Β dezésen szilikagélen kromatografáljuk, 2% izopropanolt tartalmazó diklór-metán alkalmazásával. így 9,4 mg LL-F28249a-C(26,27)-epoxidot nyerünk, amelyet tömegspektrometriás és NMR spektroszkópiás eljárásokkal azonosítunk.
NMR: 17>,1,142,8,139,4,137,7,137,2,123,4,
120.6, 120,3, 118,2, 99,4, 80,1, 79,3, 76,3, 69,3, 68,5,68,4,67,7 (2 szénatom), 67,5,61,3,48,4,45,7, 41,0,40,8, 36,6, 36,0, 34,7,27,7,22,3, 20,3, 19,9,
18.7.15.5.13.8.11.2,
A diepoxidból hasonló módon, p-toluolszulfonsavas kezeléssel nyerjük a védőcsoport nélküli LLF28249a-C(14,15;26,27)-diepoxidot.
NMR 172,4,141,7, 140,2, 137,8,124,9, 120,2,
118.3.99.2.80.3.79.6.76.4.69.2.68.3.67.7.67.6, 67,3, 65,3, 62,2, 61,3, 61,2, 46,8, 45,8, 40,9, 40,6,
36.6, 36,5, 35,6, 35,3, 27,7, 23,5, 20,3, 19,9, 18,7,
16,1,13,7,11,1.
4. Példa
5-0-terc- butil-dimetil-szilil-LL-F28249aC(26,27)-epoxid előállítása
200 mg LL-F28249a-C(26,27)-epoxidot 5 ml diklór-metánban 130 mg imidazollal reagáltatunk, majd nitrogéngáz atmoszférában szobahőmérsékleten 5 ml diklór-metánban levő terc-hutü-dimetilszilil-kloridot (TBDMS-klorid) adunk hozzá. A reakcióelegyet keverjük és az átalakulás százalékos mértékét nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással végzett vizsgálattal követjük nyomon. A reakcióelegybe további 325 mg imidazolt és TBDMSkloridot adunk, és a keverést további 5 napon át folytatjuk. Az elegyet ezután 2 x 10 ml vízzel, majd 20 ml sóoldattal mossuk, és a diklór-metános fázist magnézium-szulfáton szárítjuk Az oldatot szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 1:1 arányú heptándiklór-metán elegyet alkalmazunk. így a cím szerinti vegyületet nyerjük, amelyet tömegspektrometriás és NMR-spektroszkópos eljárással azonosítunk.
NMR 173,3, 142,4, 139,9, 137,2 (2 szénatom), 123,4, 120,5, 119,4, 117,5, 99,4, 80,4, 76,2, 69,4, 69,3,67,9 (2 szénatom), 68,5,67,5,61,3,48,5,45,8, 41,0,40,5,36,6,35,9 (2 szénatom), 34,8,27,7,25,9 (3 szénatom), 22,4,20,3,20,0,18,7,18,4,15,5,13,8,
11.2, -4,6,-4,9.
5. Példa
5-0-(terc- butil-dimetil-szilil)-LL-F28249aC( 14,15;26,27)-diepoxid előállítása
A 4. példa szerinti eljárással a cím szerinti szililezett diepoxidot nyerjük.
NMR: 172,4,141,1,140,7,137,1,124,9,119,3,
117.7.99.2.80.8.80.2.76.4.69.3.69.2.67.8.67.7, 67,4,66,4,62,3,61,3 (2 szénatom), 46,9,46,0,40,9,
40.7, 36,6 (2 szénatom), 35,5 (2 szénatom), 27,8, 26,0 (3 szénatom), 23,7,20,4,20,2,18,8,18,5,16,3,
13.8.11.2, -4,7,-4,4.
6. Példa
23-0[(4-metü-fenoxi)-tiokarbonü]-LL-F28249a -C(26,27)-epoxid előállítása ml száraz piridinben levő 120 mg 5-0-terc-butil-dimetil-szilil-LL-F28249a-C(26,27)-epoxidot 4 mg 4-dimetil-amino-piridinnel nitrogéngáz at6 moszféra alatt jégfürdőben keverünk, és fecskendőből 0,24 ml o-p-tolul-klór-tioformiátot adunk hozzá. Az elegyet 3-10 ’C hőmérsékleten keverjük 1 óra elteltével az elegyhez 0,2 ml O-p-tolü-klór-tio5 formiátot adunk, és az elegyet 45 ’C hőmérsékleten 1 órán át keverjük Az elegyhez ezután 20 ml jeges vizet adunk, 10 percig keverjük, majd 3 x 20 ml dietil-éterrel extraháljuk Az egyesített éteres fázisokhoz ecetsavat adunk, egymást követően vízzel, nát10 rium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk Az éter lepárlása után a szililezett tiokarbonát-származékot nyerjük, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk és tömegspektrometriás és NMR spektroszokópiás eljárással azonosítunk A 2.
példa szerint végzett deszüüezéssel a cím szerinti vegyületet nyerjük, amelyet tömegspektrometriás és NMR spektroszkópiás eljárással azonosítunk
MS: 891,9 [M+H], [M+H-18], [M+H-36].
7. Példa £s-LL-F28249 a-C(26,27)-epoxid előállítása mg 23-0-[(4-metil-fenoxi)-tiokarbonil]-LLF28249a-C(26,27)-epoxidot 2 ml o-diklór-benzol25 bán visszafolyató hűtő alatt 4 órán át forralunk Az elegyet ezután szilikagélen kromatografáljuk így a cím szerinti vegyületet nyerjük, amelyet tömegspektrometriásan és NMR spektroszkópiásan azonosítunk.
MS: [M+H]=611; [M+H-18], [M+H-36] l3C NMR 173,4, 142,9, 139,3, 137,7, 136,6,
134,7,128,1,123,4,121,2,120,3,118,2,95,5,80,1,
79,8, 79,2, 68,5, 68,4, 68,3, 67,7, 67,4, 60,8, 48,4, 45,7, 40,3, 36,3, 36,0, 34,8, 31,0, 27,6, 22,3,20,2,
19,9,18,7,16,3,15,4,11,8.
Claims (5)
- 40 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben- Rí jelentése metilcsoport vagy izopropilcsoport,- R2 jelentése metü- vagy etücsoport és45 a C( 14,15) helyzetben a pontozott háromszög és az oxigénatom a C(14,15) helyzetben kettőskötést vagy epoxicsoportot jelöl -, azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű vegyület - a helyettesítők jelentése a tárgyi körben megadott - 5,23-0,0-vé50 dett, előnyösen terc-butü-dimetü-szüü-csoporttal védett származékát -72 és -20 ’C közötti hőmérsékleten peroxikarbonsawal epoxidáljuk, a mono- és diepoxidot elkülönítjük, a védőcsoportokat eltávolítjuk, az 5-hidroxi-csoportot újra védőcsoporttal55 előnyösen terc-butü-dimetü-szüü-csoporttal látjuk el, a vegyületet a 23-hidroxü-csoporton tiokarbonilezzük, a védőcsoportot eltávolítjuk, majd a vegyületet hővel bontjuk
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általá60 nos képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rl helyettesítő jelentése izopropilcsoport, R2 jelentése metücsoport és a C( 14,15) helyzetben a pontozott háromszög az oxigénatommal kettőskötést vagy epoxicsoportot jelöl, azzal jellemezve, hogy a65 megfelelő kiindulási anyagot alkalmazzuk.-6HU 202534Β
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rl jelentése izopropilcsoport, R2 jelentése metilcsoport és a C(14,15) helyzetben a pontozott háromszög az oxigénatommal kettőskötést jelöl, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 4. Eljárás melegvérűek parazitás fertőzéseinek megelőzésére, kezelésére vagy pusztítására alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-3, igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű hatóanyagot
- 5 - a helyettesítők jelentése az 1-3. igénypontokban megadott - gyógyászati célra alkalmas hordozóra és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/022,846 US4851428A (en) | 1987-03-06 | 1987-03-06 | Mono- and diepoxide derivatives of Δ22-LL-F28249 compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT46016A HUT46016A (en) | 1988-09-28 |
| HU202534B true HU202534B (en) | 1991-03-28 |
Family
ID=21811728
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU881074A HU202534B (en) | 1987-03-06 | 1988-03-04 | Process for producing mono- and diepoxy derivatives of delta above 22-ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4851428A (hu) |
| EP (1) | EP0280927B1 (hu) |
| JP (1) | JP2583947B2 (hu) |
| KR (1) | KR960006387B1 (hu) |
| AT (1) | ATE77090T1 (hu) |
| AU (1) | AU607191B2 (hu) |
| BR (1) | BR8800940A (hu) |
| CA (1) | CA1291129C (hu) |
| DE (1) | DE3871819T2 (hu) |
| DK (1) | DK119788A (hu) |
| ES (1) | ES2040281T3 (hu) |
| GR (1) | GR3004862T3 (hu) |
| HU (1) | HU202534B (hu) |
| IE (1) | IE63946B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ223644A (hu) |
| PT (1) | PT86901B (hu) |
| ZA (1) | ZA881578B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5106994A (en) * | 1984-06-05 | 1992-04-21 | American Cyanamid Company | Agents and method of production thereof |
| US5053414A (en) * | 1988-04-08 | 1991-10-01 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic compounds |
| US5461168A (en) * | 1992-09-01 | 1995-10-24 | Sankyo Company, Limited | Processes for the production of 13-ether derivatives of milbemycins, and intermediates therefor |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4530921A (en) * | 1983-10-03 | 1985-07-23 | Merck & Co., Inc. | Avermectin epoxide derivatives and method of use |
| DK614084A (da) * | 1983-12-30 | 1985-07-01 | Ciba Geigy Ag | Milbemycim-derivater samt deres fremstilling og anvendelse |
| PT80577B (pt) * | 1984-06-05 | 1987-09-18 | American Cyanamid Co | Processo para a producao de novos agentes macrolidos ll-f28249 uteis no tratamento de infeccoes helminticas por ectoparasitas artropodes e por acarideos |
| JPH07116199B2 (ja) * | 1984-09-14 | 1995-12-13 | アメリカン・サイアナミツド・カンパニー | 新規抗生物質化合物およびその製造方法 |
| ES8800986A1 (es) * | 1985-07-27 | 1987-12-01 | Pfizer | Un procedimiento para la produccion de un nuevo derivado de avermectina |
| US4886829A (en) * | 1987-03-06 | 1989-12-12 | American Cyanamid Company | 23-Oxo (keto) and 23-imino derivatives of mono- and diepoxy LL-F28249 compounds |
| US4876272A (en) * | 1987-03-06 | 1989-10-24 | American Cyanamid Company | Mono- and diepoxide derivatives of LL-F28249 compounds |
-
1987
- 1987-03-06 US US07/022,846 patent/US4851428A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-02-09 ES ES198888101846T patent/ES2040281T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-09 EP EP88101846A patent/EP0280927B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-09 DE DE8888101846T patent/DE3871819T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-09 AT AT88101846T patent/ATE77090T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-25 NZ NZ223644A patent/NZ223644A/xx unknown
- 1988-03-04 AU AU12717/88A patent/AU607191B2/en not_active Expired
- 1988-03-04 CA CA000560567A patent/CA1291129C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-04 DK DK119788A patent/DK119788A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-03-04 BR BR8800940A patent/BR8800940A/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-04 IE IE62288A patent/IE63946B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-03-04 HU HU881074A patent/HU202534B/hu unknown
- 1988-03-04 JP JP63049895A patent/JP2583947B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-04 ZA ZA881578A patent/ZA881578B/xx unknown
- 1988-03-04 PT PT86901A patent/PT86901B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-03-05 KR KR1019880002326A patent/KR960006387B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-06-11 GR GR920400077T patent/GR3004862T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR880011165A (ko) | 1988-10-27 |
| ZA881578B (en) | 1988-08-29 |
| PT86901A (pt) | 1988-04-01 |
| JPS63270686A (ja) | 1988-11-08 |
| JP2583947B2 (ja) | 1997-02-19 |
| US4851428A (en) | 1989-07-25 |
| CA1291129C (en) | 1991-10-22 |
| AU607191B2 (en) | 1991-02-28 |
| DE3871819D1 (de) | 1992-07-16 |
| DK119788A (da) | 1988-09-07 |
| EP0280927A1 (en) | 1988-09-07 |
| DK119788D0 (da) | 1988-03-04 |
| GR3004862T3 (hu) | 1993-04-28 |
| DE3871819T2 (de) | 1992-12-10 |
| ATE77090T1 (de) | 1992-06-15 |
| NZ223644A (en) | 1991-01-29 |
| IE63946B1 (en) | 1995-06-28 |
| EP0280927B1 (en) | 1992-06-10 |
| IE880622L (en) | 1988-09-06 |
| HUT46016A (en) | 1988-09-28 |
| BR8800940A (pt) | 1988-10-11 |
| PT86901B (pt) | 1992-05-29 |
| AU1271788A (en) | 1988-09-08 |
| ES2040281T3 (es) | 1993-10-16 |
| KR960006387B1 (ko) | 1996-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4201861A (en) | Acyl derivatives of C-076 compounds | |
| US4173571A (en) | 13-Halo and 13-deoxy derivatives of C-076 compounds | |
| EP0001688B1 (en) | Derivatives of c-076 compounds and their preparation | |
| EP0193347B1 (en) | 13-substituted derivatives of avermectin aglycones | |
| EP0388019A1 (en) | Avermectin ketal derivatives useful as antiparasitic agents | |
| US5169839A (en) | Derivatives of 3'- and 3"-o-desmethyl avermectin compounds, compositions and methods of treating melmintic and parasitic infections | |
| HU203107B (en) | Process for producing 23-deoxy-delta-22 derivatives of ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| HU201765B (en) | Process for producing 23-oxo and 23-imino derivatives of mono- and diepoxides of ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| EP0401029A1 (en) | Avermectin derivatives | |
| JPH05202057A (ja) | アベルメクチン分解生成物並びにその誘導体 | |
| JP2703551B2 (ja) | Ｌｌ−ｆ２８２４９化合物のモノ−及びジエポキシド誘導体 | |
| HU202534B (en) | Process for producing mono- and diepoxy derivatives of delta above 22-ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| HU199145B (en) | Process for producing new mono- and diacyl derivative of ll-f 28249 compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| HU200772B (en) | Process for producing 27-halogen derivatives of ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| AU615598B2 (en) | Derivatives of 3'- and 3"-0-desmethyl avermectin compounds | |
| JPH05213958A (ja) | 優れた抗寄生虫剤である１３β−Ｏ−メトキシメチル−２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂアグリコン | |
| HU200774B (en) | Process for producing 23-deoxi-27-halogen derivatives of ll-f28249 compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| EP0280929B1 (en) | Mono- and diepoxide derivatives of 23-deoxy-ll-f28249 compounds | |
| EP0400978A2 (en) | Avermectin -3,4-oxide derivatives useful as antiparasitic agents and insecticides |