Nothing Special   »   [go: up one dir, main page]

KR20240140920A - 방사선요법 겔 및 이를 제조하는 방법 - Google Patents

방사선요법 겔 및 이를 제조하는 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20240140920A
KR20240140920A KR1020247026179A KR20247026179A KR20240140920A KR 20240140920 A KR20240140920 A KR 20240140920A KR 1020247026179 A KR1020247026179 A KR 1020247026179A KR 20247026179 A KR20247026179 A KR 20247026179A KR 20240140920 A KR20240140920 A KR 20240140920A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
radioactive
thermogel
suspension
phosphate
metal
Prior art date
Application number
KR1020247026179A
Other languages
English (en)
Inventor
마이클 코렌코
데이비드 스완버그
Original Assignee
비보스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US17/740,549 external-priority patent/US20220313844A1/en
Application filed by 비보스 인코포레이티드 filed Critical 비보스 인코포레이티드
Publication of KR20240140920A publication Critical patent/KR20240140920A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
    • A61K51/1213—Semi-solid forms, gels, hydrogels, ointments, fats and waxes that are solid at room temperature
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
    • A61K51/1217—Dispersions, suspensions, colloids, emulsions, e.g. perfluorinated emulsion, sols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/12—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules
    • A61K51/1241—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins
    • A61K51/1244—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins microparticles or nanoparticles, e.g. polymeric nanoparticles
    • A61K51/1251—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by a special physical form, e.g. emulsion, microcapsules, liposomes, characterized by a special physical form, e.g. emulsions, dispersions, microcapsules particles, powders, lyophilizates, adsorbates, e.g. polymers or resins for adsorption or ion-exchange resins microparticles or nanoparticles, e.g. polymeric nanoparticles micro- or nanospheres, micro- or nanobeads, micro- or nanocapsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Radiation-Therapy Devices (AREA)

Abstract

써모겔 및 써모겔에 현탁된 복수의 방사성 인산 이트륨 입자를 포함하는 방사성 써모겔 현탁액. 써모겔은 PLGA-g-PEG이다. 써모겔에는 65 ppm 미만의 옥토산 주석이 함유되어 있다. 복수의 방사성 인산 이트륨 입자는 직경이 0.03 um에서 10 um 사이이다. 복수의 방사성 인산 이트륨 입자는 일반적으로 구형이다. YP04 입자 농도는 3 mg/ml 내지 mg/ml 범위이다.

Description

방사선요법 겔 및 이를 제조하는 방법
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2022.5.10에 출원된 동시 계류중인 미국 특허원 제17 /740,549호의 일부계속출원이며, 이것은 2019.7.1에 출원된 동시 계류중인 미국 특허원 제16/459,466호의 일부계속출원이다; 본 특허는 또한 2022.01.15에 출원된 동시 계류중인 미국 가특허원 제63/299,930호에 대한 우선권을 주장한다.
기술분야
본 신규 기술은 일반적으로 방사선의학(radio-medicine) 분야에 관한 것이며, 특히 겔 및 이의 제조하는 방법에 관한 것이다.
간암과 같은 특정 종류의 암을 갖는 환자의 치료에 대한 일반적인 접근법 중 하나는 방사성 입자를 환자의 순환계에 도입하는 것이며, 여기서 방사성 입자는 암 부위로 표적된다. 구체적으로는, 측정된 양의 방사성 동위원소(radioactive isotope)를 환자에게 주입하여 암의 부위에 축적되도록 한다. 따라서 체류된(lodged) 입자는 암성 종양의 위치 내부 또는 위치 근처에 미리 결정된 방사선 필드를 발생시킨다. 특정 방사성 동위원소는 전형적으로 방출되는 방사선의 유형과 이의 반감기에 따라 선택되며, 방사선은 종양 및 근위 종양 가장자리를 파괴할 만큼 충분한 범위를 가지지만 인접한 건강한 조직 및 기관에는 최소한의 손상만을 일으키고, 또한 방사선의 방출은 미리 결정된 짧은 기간 동안만 지속되도록 한다.
방사성 이트륨-90(yttrium-90)은 거의 100% 베타 방사선을 방출하고 반감기가 2.67일로 짧기 때문에, 하나의 전형적으로 사용되는 방사성 동위원소는 이트륨-90이다. 이트륨-90은 전형적으로 유리 또는 수지 미소구체(microsphere)에 통합되어있는데, 이것은 액체 매질에 현탁되고 혈관 내 주사를 통해 도입된다. 그러나, 입자 특성 및 투여 방식으로 인해 결과가 다음과 같다: a) 종양 내에서 입자의 균일한 분포를 달성하는데 어려움(따라서 알려지고 제어된 방사선 선량으로 환자를 치료하지 못함); 및 b) 상당한 양의 입자가 종양 부위로부터 멀리 이동하여 정상적인 건강한 조직에 방사선을 전달하게 하는, 종양 부위에 모든 방사성 동위원소를 집중시키는 데 어려움.
미소구체에 치료 방사성 동위원소를 통합하기 위해 다양한 수단이 사용되었으며, 예컨대 이들은 방사성 물질이 코팅된 수지 또는 결정질 세라믹 코어로 만들어졌다. 그러나 미소구체가 방사성 동위원소를 함유하는 외부 표면 코팅을 갖는 코어 물질을 포함할 때마다 방사성 코팅이 밑에 있는 미소구체 코어로부터 분리될 위험이 있다. 코팅의 어떠한 기계적 파손은 환자 신체의 다른 부위에 원치 않는 방사능이 방출될 수 있으며, 이는 매우 바람직하지 않다. 방사성 동위원소를 결정성 세라믹 코어에 코팅하거나, 이온 교환 수지에 라벨하는 데 필요한 특별한 취급 및 주의 사항으로 인해 추가적인 단점이 나타난다.
또 여전히 다른 적용에서는, 세라믹 물질(ceramic material)을 포함하고 세라믹 물질에 통합된 방사성 동위원소를 갖는 미소구체가 제조되었다. 방사성 코팅에서 인체의 다른 부분으로의 방사성 동위원소의 우연한 방출은 방사성 동위원소를 세라믹 구체에 통합시킴으로써 감소되거나 제거되지만, 그럼에도 불구하고 후자의 제품 형태에는 단점이 없지 않다. 이의 세라믹 입자의 처리는 잠재적으로 휘발성인 방사능이 세라믹 용융물에 첨가되야 하고 미소구체가 방사성인 상태에서 생산 및 크기가 조정되어야 하기 때문에 위험하다. 이러한 처리 단계는 직원의 우발적 노출 가능성을 높이고 시설의 방사성 오염 위험을 증가시킨다.
이러한 단점 중 일부는 산화 형태의 안정한 89Y를 유리 미소구체에 통합한 후 이를 중성자 방사선에 노출시켜 89Y를 90Y로 활성화함으로써 극복되었다. 그런 다음 미소구체는 종양 내의 동맥(arteries)이나 정맥(veins)을 통해 환자에게 주입되며, 그곳에서 미소구체는 모세혈관 공간에 영구적으로 체류하게 된다. 시간이 지남에 따라 90Y가 붕괴됨에 따라 미소구체의 방사능도 감소한다. 이러한 유리 미소구체의 주요 단점은 90Y가 종양 치료에 매우 바람직하지만, 유효 범위가 매우 짧아 신체 외부에서 검출하기 어려운 베타 방사선을 거의 독점적으로 방출한다는 것이다. 따라서 모든 미소구체가 궁극적으로 어디에 체류되었는지 추적하고 정확하게 평가하는 것은 어렵다.
따라서, 암 또는 종양 함유 조직의 치료에 유용하나, 투여 후 환자 신체의 먼 부분으로 방사성 코팅이나 동위원소를 방출하지 않고, 입자가 종양 조직에 직접 주입하기에 적합한 유체에 부유되도록 허용하는 크기와 밀도를 갖는 미소구체가 형성되는 동안 기술자가 방사성 물질을 직접 다룰 필요가 없을 것이며, 이는 원하는 종양 부위에 대한 방사선 치료의 정확한 전달을 보장하기 위해 쉽게 추적될 수 있는 방사선의료 암 치료법에 대한 필요성은 여전히 남아있다. 본 발명은 이러한 요구를 해결한다.
본 발명의 전술한 내용과 기타 특징 및 이점은, 첨부 도면과 관련하여 본 발명의 바람직한 구현예에 대한 다음의 상세한 설명을 참조하여 더 잘 이해됨에 따라 더욱 쉽게 인식될 것이다:
도 1은 pH 7.35로 특허청구된 공정을 통해 결정된 입자 크기를 예시하며, 0.2450 um의 입자 중앙값 크기를 수득(yield)한다.
도 2는 pH 7.4 및 0.1844 um의 중앙값 입자 크기를 갖는 이트륨 입자 현탁액을 예시하며, 이는 종양 간질(tumor interstitial), 세포외 공간 적용(extracellular space application)에 대한 효율성을 제공한다.
본 발명의 특정 구현예에 대한 전술한 설명은 예시 및 설명의 목적으로 제시되었다. 이는 본 발명을 개시된 정확한 형태로 제한하거나 철저하게 하려는 의도가 아니며, 명백하게도 앞서 설명 및 도면에 비추어 많은 수정 및 변형이 가능하다. 예시적인 구현예는 통상의 기술자가 고려된 특정 용도에 적합한 다양한 수정을 통해 본 발명 및 다양한 구현예를 가장 잘 활용할 수 있도록 제품을 가능하게 하거나 제조하기 위한 목적으로, 본 발명의 원리와 그 실질적인 적용을 가장 잘 설명할 수 있도록 하기 위하여 선택되고 설명되었다.
신규한 기술의 원리에 대한 이해를 촉진하고 현재 이해되는 최상의 작동 모드를 제시하는 목적을 위해, 이제 도면에 예시된 구현예가 참조될 것이며, 이를 설명하기 위해 특정 언어가 사용될 것이다. 그럼에도 불구하고, 신규한 기술의 범위를 제한하려는 의도는 없으며, 이러한 예시된 장치의 변경 및 추가 수정 그리고 본원에 예시된 신규한 기술 원리의 추가 적용은 신규한 기술과 관련된 기술분야의 통상의 기술자에게 전형적으로 발생할 수 있는 것으로 고려된다.
일 구현예에서, 본 신규한 기술은 방사성 이트륨 입자 현탁액을 제조하는 방법에 관한 것이다. 염화 이트륨, 질산 이트륨, 황산 이트륨, 브롬화 이트륨 및 이들의 조합과 같은 이트륨 염(yttrium salt)은 중성자 방사선으로 조사되어 이트륨을 활성화한다(안정한 89Y를 방사성 90Y로 변환). 이는 다음과 같이 안정한 현탁액에 놓이기 전이나 후에 수행될 수 있다.
이트륨 염은 용액에 넣어지고, 이어서 화학량론적 과량의 인산염을 갖는 인산나트륨, 인산리튬, 인산칼륨 및 이들의 조합과 같은 수용성 인산염(들)의 용액과 조합한다. 결과의 혼합물은 1.5 내지 8 범위의 pH로 유지된다. 용액을 전형적으로 연속 교반하면서 휘저어지며 밀폐된 용기에서 약 150℃로 빠르게 가열되고 약 1시간 내지 약 10시간 동안 유지되어 가용성 이트륨을 불용성 YP04로 약 99.99% 이상 전환을 수득하고, 뿐만 아니라 원하는 입자 크기 분포, 전형적으로 직경이 2 마이크론 미만, 보다 전형적으로 0.03 um 내지 10 um 범위, 더욱 더 전형적으로 0.05 um 내지 3 um 범위, 더욱 더 전형적으로 0.1 um 내지 2 um 범위를 달성하며, 약 0.2 um의 중간값 입자 크기를 갖는다. 혼합 시간, 온도 및 반응물의 농도의 주의 깊은 제어를 통하여, 현탁된 YP04 입자의 특정한, 원하는 입자 크기 분포 및/또는 입자 형태 분포가 달성될 수 있다. 마찬가지로, 일단 YP04 입자가 형성되면, 용액은 식염수로 완충되어 인간 또는 동물 조직에 직접 주입하기에 적합한 중성 pH를 달성할 수 있다.
전형적으로, 방사성 입자 현탁액의 평균 입자 크기는 2 um 미만이다. 방사성 입자 현탁액은 일반적으로 총 입자 부피의 적어도 90%가 0.1 um 내지 2 um 범위의 일반적으로 구형(spherical) 입자를 갖는 것을 특징으로 한다. 전형적으로, 조합된 용액 중 가용성 이트륨의 시작 농도는 0.05 내지 1.0 몰/리터 범위, 더 전형적으로는 0.05 내지 0.3 몰/리터 범위, 더욱 더 전형적으로는 0.08 내지 0.3 몰/리터 범위이고 인산염의 화학량론적 과량은 10% 내지 100%의 범위이다. 더욱 전형적으로, 조합된 용액 중 가용성 이트륨의 시작 농도는 0.08 몰/리터이고, 화학량론적 과량의 인산염은 5% 내지 100%, 더욱 전형적으로 약 10%, 더욱 더 전형적으로 약 25% 범위이다.
다른 구현예에서, 방사성 금속 양이온은 Ce, Sm, Ho, Yb, Lu 등 및 이들의 조합과 같은 란타넘족 계열의 구성원으로부터 선택된다. 또 여전히 다른 구현예에서, 방사성 양이온은 Ga, In, Sn, Cu, Y, Sc 등과 전이 금속 및 같은 금속의 구성원 및 이들의 조합으로부터 선택되어 불용성 또는 난용성 전이 금속 인산염(들)을 수득한다. 또 다른 구현예에서 방사성 양이온은 Cs, Ra, Ca, Sr, Ba 등과 같은 알칼리 금속/알칼리 토금속의 구성원 및 이들의 조합으로부터 선택되지만, 그들의 인산염이 충분히 불용성이 아닐 수 있기 때문에 이들은 제올라이트(zeolite)와 같은 불용성 무기 화합물과 조합될 수 있다. 여전히 다른 구현예에서, 방사성 양이온은 악티늄족 계열의 구성원으로 선택되고, 또 다른 구현예에서, 방사성 양이온은 금속, 전이 금속, 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 란타넘족, 악티늄족의 구성원 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 구현예에서는, 인산 작용기는 32P 및 33P(31P가 안정한 동위원소임)와 같은 하나 이상의 인의 방사성 동위원소를 포함한다.
작동 시, 입자 현탁액은 이트륨염과 인산나트륨의 입자 전구체 용액을 제조함으로써 형성되어 혼합물을 정의한다. 이어서, 혼합물은 혼합되고 가열되어 제어된 침전에 의해 복수의 YPO4 입자를 수득한다. 생성된 YP04 입자는 멸균 인산염 완충 식염수(phosphate buffered saline; PBS) 용액으로 헹구고(전형적으로 다수 회, 보다 전형적으로 3회) PBS를 제거하거나 첨가하여 원하는 최종 부피를 달성한다. 수산화나트륨 등의 첨가에 의해서와 같이 최종 용액의 pH를 조정한 후, 임의의 과잉의 용액을 제거하거나 멸균 PBS를 첨가하여 원하는 최종 부피를 달성한다. 이어서, YP04 입자는 중성 pH 인산염 완충 식염수 용액에 현탁되며, 이는 인간 또는 동물 조직에 생체 내 주입하기에 적합하다.
예를 들어, 용해도 약 10-6 몰/리터 미만, 더 전형적으로 10-27 Ksp 미만인 불용성 인산 이트륨 입자 매트릭스에 균일하게 통합되는 입자 전구체 용액에 미리 결정된 양의 가용성 방사성 90Y 동위원소를 첨가함으로써, 인산 이트륨 입자는 방사성이고 암성 종양 및 기타 질병을 치료하기 위한 치료 방사선의 분산된 공급원 역할을 하도록 한다. 방사성 이트륨(또는 유사 양이온)의 양은 전형적으로 약 100 uCi 내지 300 mCi이며; 필요한 구체적인 양은 각각 환자의 적용에 따라 다르다. 전형적으로, 인산 이트륨 입자 현탁액은 인간이나 동물 조직에 주입하기 위한 생체 적합성 하이드로겔 또는 기타 적합한 액체 담체 용액으로 약 1:4 내지 1:10의 부피 비율로 조합된 후 X선 컴퓨터 단층 촬영(x-ray computed tomography)에 의한 영상화를 용이하게 하기 위해 40 mg/ml 내지 125 mg/ml 범위의 YP04 입자 농도를 갖는다.
특정 유형의 암성 종양이 종양 부위에 단기간(short-lived) 방사성 동위원소를 국부적으로(localized) 도입함으로써 치료될 수 있다는 것은 방사선 의학에서 잘 알려져 있다. 이러한 방사선 치료를 전달하는 효과적인 방법 중 하나는 방사성 동위원소를 종양 부위에 도입하는 것에 의하며, 이것은 치료 수준과 강도로 감마 또는 베타 방사선을 방출하며 열 겔(thermal gel) 매트릭스에 현탁되거나 달리 함유되어 있다. 90Y 또는 유사한 방사성요법 요소는 전형적으로 불용성의 안정한 산화물, 인산염 또는 이와 유사한 형태로 도입되며, 환자의 시스템에 도입되기 직전에 열 겔 전구체에 현탁되거나 분산된다. 전형적으로, 미리 결정된 방사성요법 요소는 짧은 반감기를 가지므로 방사선 치료는 지속 기간이 비교적 짧으며; 보다 전형적으로, 미리 결정된 요소는 비교적 높은 에너지의 베타 입자 및/또는 감마선을 방출하도록 선택된다. 예를 들어, 90Y는 약 64시간의 반감기를 가지며, 약 930 keV의 평균 에너지를 갖는 베타 입자를 방출하며, 뿐만 아니라 강력한 제동복사 감마선(bremsstraghlung gamma ray)도 방출한다. 이 기술은 안정적인 비방사성 물질로 제조된 열경화성 겔 매트릭스를 사용하는 이점을 누리며; 비방사성 열 겔은 무기한 안전하게 보관될 수 있으며 환자의 신체에 도입되기 직전에 이트륨-90 또는 유사한 방사선 치료 요소와 결합될 수 있다.
열 겔 매트릭스를 통해 도입될 수 있는 다른 잠재적인 방사성 동위원소는 에너지 감마선을 방출하는 131Cs, 및 베타 또는 베타/감마 방출체, 예컨대 32P 및 186Re 및 이와 유사한 것을 포함한다.
방사성 90Y를 함유하는 것들과 같은 방사성의학 열 겔은 최대 약 수 밀리미터 깊이까지 조직을 관통할 수 있는 단거리 베타 방사선(short-range beta radiation)의 요법 강도와 양을 방출한다. 90Y는 통상 사용되는 방사선 치료 동위원소이다. 90Y는 1차 감마가 없는 고에너지 베타 방출 동위원소이다; 90Y 베타 입자의 최대 에너지는 2.28 MeV이고 평균 에너지는 약 0.93 MeV이다. 90Y의 반감기(t1/2)는 약 64시간이며, 대략적으로 11일 동안 94%의 방사선이 전달된다. 전형적으로 열 겔의 방사성 동위원소의 농도 및 환자에게 도입되는 열 겔의 양은 표적 종양 주변의 건강한 조직을 손상시킬 수 있는 원치 않는 베타 또는 감마 방사선을 과도한 양으로 방출하지 않도록 제어된다. 따라서, 열 겔 조성물은 전형적으로 요법 방사성 동위원소가 상당량의 베타 방사선 및/또는 감마 방사선을 방출하는 유일한 구성 동위원소가 되도록 조작되고, 방사성 동위원소는 베타 및 감마 방출이 전형적으로 며칠 내지 몇 달 정도의 비교적 짧은 기간 후에 소멸될 만큼 충분히 짧은 반감기를 가진다. 약 2일 이상 및 약 30일 미만의 반감기를 갖는 방사성 동위원소를 형성하는 이트륨 및 인과 같은 원소는 치료 방사선을 방출하도록 유도되는 구성 원소로 전형적으로 선택된다.
따라서 앞서 논의된 방사성의학 열 겔은 조직에 비교적 짧은 침투 깊이를 갖는 고에너지 베타 입자 및/또는 감마선을 방출하도록 설계된다. 이는 부수적인 조직 손상을 최소화하면서 종양 치료를 최적화하는 한 바람직하지만, 검출 문제를 갖는다. 베타 방사선은 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(single-photon emission computed tomography; SPECT) 또는 양전자 방출 단층 촬영(positron emission tomography: PET)과 같은 보다 정확한 이미징 기술에 적합하지 않다. 따라서, 특정한 경우에는 환자의 방사선 분포 패턴에 대한 PET 또는 SPECT 이미징을 용이하게 하고 종양 부위 내 및 주위에 균일한 침착을 보장하기 위해 열 겔이 침착되는 위치를 이미징하는 데 도움을 주는 SPECT 또는 PET 기술과 호환되는 방출을 특징으로 하는 두 번째 양의 방사성 동위원소를 도입하는 것이 유리하다.
치료 열 겔과 마찬가지로, 이미징제의 조성물은 열 겔이 PET 이미징을 용이하게 하기 위한 충분한 양의 양전자 방출을 방출하도록 선택된다. 환언하자면, 이미징제의 조성물은 전형적으로 그 방사선이 특정 이미징 기술에 매우 적합한 방사선 프로파일을 전달하도록 맞춤화될 수 있도록 선택된다. 예를 들어, PET 이미징과 함께 사용하기를 원하는 경우, 이미징 열 겔은 전형적으로 64Cu(반감기 12.7시간) 또는 18F(반감기 110분) 등과 같은 단수명 양전자 방출체(short-lived positron emitter)를 포함한다. 64Cu와 18F는 특히 매력적인 양전자 방출체이며, 이들은 반감기가 짧고 전자로 소멸되는 저에너지 양전자를 방출하여 2개의 511 keV 감마를 생성하므로 PET 이미징을 용이하게 하다. 수명이 긴 양전자 방출체를 원하게 될 경우, 89Zr(반감기 78.4시간) 또는 124I(반감기 4.18일) 또는 이와 유사한 것이 선택될 수 있다.
대부분의 경우, 베타 및 감마 방출체(86Y 등) 또는 고에너지 베타 방출체(90Y 등)와 함께 양전자 방출체(64Cu 등)와 같이 치료 방사성 동위원소와 이미징 방사성 동위원소를 모두 통합하는 써모겔(thermogel)을 사용하는 것이 바람직하며, 이런 경우 요법 치료 써모겔 자체가 직접 이미지화되고 추적될 수 있도록 한다. 이러한 일 실시예에서, 베타 방출체 및/또는 저에너지 감마 방출 핵종은 양전자 방출체와 함께 써모겔에 통합된다.
치료 및 영상화 써모겔은 전형적으로 카테터, 주사 또는 이와 같은 것을 통해 환자의 신체에 도입되고, 생체 내에서 겔화가 빠르게 발생하며, 그리고 겔은 암성 또는 종양을 갖는 조직에 체류한다. 치료 및 이미징 써모겔은 전형적으로 충분한 밀도 및 점도의 액체 매질로서 도입되어 써모겔은 투여 과정 동안 액체로 유지되고 비교적 따뜻한 표적 조직에 도입 시 빠르게 겔화된다.
열 겔은 가열하면 더 점성이 있는 조성을 가진다. 전형적으로 열 겔은 실온에서 더 유동적이며 겔은 실질적으로 더 점성이 되어 생체 내 온도에서 본질적으로 고체처럼 행동한다. 한 구현예에서, 인산염 완충 식염수(PBS)에서의 26℃의 겔화 온도를 갖는 PLGA-g-PEG 중합체가 합성되었다. 약 26℃의 겔화 온도를 얻는 데 필요한 조건을 좁히기 위해 여러 배치(batch)의 중합체가 합성되었다. 반응 조건, NMR로부터의 중합체 조성, 및 동적 유동학의 겔화 특성은 아래 표 1에 요약되어 있다. PBS 중 30w% 중합체에 대한 유동학 데이터는 아래와 같다.
실시예
AMIC 1에 대해 제공된 위의 제조법(recipe)에 따라 일정량의 열 겔을 제조했다. 표 1에 언급된 EPEG는 선행 기술에서 언급된 Polysciences의 특정 전구체 카탈로그 품목인 EPEG 600이었다. 하청 실험실, Angleton, TX의 IsoTherapeutics Group(ITG)는 AMICI에 설명된 중합체를 복제하기 위한 테스트를 실행했다. 그들의 테스트는 아래에 요약되어 있다.
겔화 온도, MW, LA/GA/EG 비율 및 전체 중합체 수율 측면에서 결과가 한 실험실에서 다른 실험실로 완전히 재현 가능하지 않은 것이 분명하다. 다른 계약 실험실에서의 후속 작업은 동일한 시작 제조법으로부터 중합체 특성과 전체 수율에 추가 차이가 있음을 나타낸다. 대상물질(subject matter) 전문가들은 써머겔화 중합체 전구체로서 EPEG를 사용하는 것은 이례적이며, 선행 기술에 제시되고 후속적으로 기술 문헌에 기술된 이상화된 중합체 구조가 실제로 이 방법을 사용하여 달성되는지가 명확하지 않다는 점에 주목했다. EPEG의 이중 기능적 구조로 인해 각 PEG 분자에 두 개의 반응성 에폭시 단부(end)를 갖는 것은 중합체의 수용해도와 겔화 특성 모두에 크게 영향을 미칠 수 있는 중합체 사슬 내 및 중합체 사슬 사이의 가교 결합(cross-linking)을 촉진하는 것 같다.
다양한 반응 파라미터가 테스트되었지만, 유해한 부작용을 피하기 위해 물과 산소가 완전히 없는 반응 조건을 보장하려면 엄격한 단계가 필요하다는 사실이 빠르게 인식되었다. 이러한 기술의 적용은 반응 온도의 증가 및 종래 수율 <50%에 비해 높은 반응 수율(-90%)을 달성하는 능력을 허용하였다. 반응 화학량론을 조사한 결과, 선행 기술에서 이전된 이전 제조법은 원하는 생성물을 얻기 위해 EPEG를 과량 공급하고 특정 반응 조건을 제어하는 데 의존했으며, 원하는 생성물을 생성하는 데 견고하지 않거나 고도로 재현성이 없다는 것이 밝혀졌다.
바람직한 겔화 특성을 수득하는 시작 성분들의 다양한 분자량 및 화학양론비를 사용하는 조성물의 예는 다음과 같다:
선행 기술은 용매 선택의 중요성과 최종 중합체를 정제하는 방법을 교시하지 않는다. 원하는 최종 특성을 달성하기 위해 유기 용매 유형, 상대 부피 및 용해/침전 주기 횟수가 중요하다는 사실이 발견되었다. 이는 이러한 사이클이 불완전하게 중합된 물질의 저분자량 분율(lower molecular weight fraction)을 제거한다는 관찰의 결과로 본다. 그러나 최종 혼합물에 존재하는 이러한 물질들의 일부를 갖는 것은 원하는 겔화 특성을 얻는 데 도움이 된다. 더 나아가, 낮은 독성 및 최종 중합체 혼합물로부터 제거 용이성의 특성들을 갖는 용매를 선택하는 것이 바람직하다. 이는 최종 생성물에서 용매의 잔류 수준이 주사용 의료 제품에 용매의 허용 농도에 대한 FDA 지침을 충족하는지 확인하기 위한 것이다. 열과 고진공(heat and high vacuum), 동결건조 등을 통해 용매가 제거될 수 있지만, 한계를 충족하는 데 필요한 조건의 엄격함은 용매 및 정제 조건의 선택을 통해 최적화될 수 있다.
신체에 주입하기에 적합하고 원하는 겔화 특성, 예를 들면 유동학적 파라미터로 측정한 겔화 온도 및 겔 강도를 달성하기 위해서는 궁극적으로 중합체는 수성 매질에서 용해되어야 한다. 이는 다루기 용이하고 바늘에 로딩하기 위한 실온에서의 낮은 점도와 겔이 형성되는 온도 범위 및 겔의 최종 강도 사이의 균형이다. 통상적으로 인산염 완충 식염수에 용해되는 이러한 종류의 중합체는 생리학적 pH 7.4를 달성하는데 적당하다고 추정된다. 그러나, 표준 완충제가 훨씬 더 낮은 pH 수준을 수득하는데 부적당한 것으로 발견되었다. 우리는 무기 완충 이온의 농도를 조정함으로써 중성 pH를 달성할 수 있었다. 이는 특정 유기 완충 용액(buffer solution)으로 달성될 수도 있다. 우리는 또한 완충(buffering)이 유동학적 특성을 크게 변화시켜 더 넓은 온도 범위에서 겔화 및 궁극적으로 최종 겔의 강도를 더 높이는 것을 가능하게 한다는 것을 발견했다.
상기 언급된 선행 기술은 써모겔화 중합체(thermogelling polymer) 용액의 특정 조합이 겔화 온도, 겔 강도 및 또한 중합체가 신체에 재흡수될 수 있는 단편들로 분해되는 데 필요한 시간의 재단과 같은 원하는 특성을 제공할 수 있음을 교시하고 있다. 원하는 특성을 달성하기 위한 다른 써모겔 유형들의 조합은 선험적으로 알려져 있지 않다. 시너지 효과 또는 역으로 기능의 길항 작용이나 비활성화는 이론적인 중합체 구조 분석으로는 자명하지 않다. 주사되거나 조직에 배치될 때, 방사능의 잘 분산된 공급원(well-dispersed sources of radioactivity)을 달성하기 위해 방사성 입자와 다양한 열겔화 하이드로겔 조성물의 조합은 마찬가지로 본질적으로 자명하지 않다. 본 발명자들은 요법 방사선의 분산된 공급원으로서 간질 주입(interstitial injection)뿐만 아니라 요법 방사선의 볼루스 (bolus) 또는 평면(planar) 공급원 모두에 대해 원하는 특성을 달성하기 위해 방사성 입자를 다양한 이용 가능한 써모겔화 중합체 및 조합물과 조합하는 유용성을 조사했다.
실시예
대략적으로 80 ml의 무수 톨루엔을 100 ml 부피 플라스크에서 다음 방법을 사용하여 측정하였다: 플라스크는 고무 셉텀(rubber septum)으로 밀봉(seal)하였고, 고무 호스(rubber hose)에 부착된 18G 바늘을 사용하여 진공 퍼지(vaccum purge)하였다. 음압이 달성되면 바늘을 제거하였다. 24인치 양면 20G 캐뉼라 바늘의 한쪽 끝을 셉타-실(septa-seal)을 통하여 무수 톨루엔 병 바닥까지 삽입하였다. 캐뉼라의 다른 끝은 부피 플라스크의 고무 셉텀에 삽입되었다. 고무 호스에 부착된 18G 바늘을 사용하여 톨루엔 병에 아르곤을 펌핑하여 톨루엔이 공기나 수분과 접촉하지 않고 플라스크 안으로 옮겨지도록 했다. 플라스크는 총 대략적으로 80 ml의 무수 톨루엔으로 ~80% 용량까지 채워졌다.
아세톤으로 헹구고, 100 C로 건조하고, 건조기로 냉각한 2넥 500 ml 둥근바닥 플라스크(RBF)와 자석 교반 막대의 무게를 쟀다. 30.01g EPEG를 천천히 피펫으로 주입하였다. RBF의 무게를 다시 쟀다. 3.51g mPG 750를 RBF에 첨가하였다. ~80 ml 톨루엔을 플라스크에 첨가하였다. RBF의 사이드 넥(side neck)에 부착된 스탑코크(stopcock)에 아르곤 호스를 연결하고 아르곤을 시스템을 통해 서서히 미는 한편(~40 cc/분), 진공 증류 장치(vacuum distillation apparatus)를 조립하였다. 증류 헤드를 중앙 넥에 연결하였다. 물 재순환기의 콘덴서 온도를 -10℃로 설정하였다. 콘덴서 드립팁(drip-tip)과 바브드 사이드 암(barbed side arm)과 함께 250 ml 1넥 RBF를 콘덴서 헤드 끝에 부착시켰다. 아르곤 라인을 스탑코크에서 제거하고 드립팁 어댑터의 바브(barb)에 부착시키고; 아르곤을 배기하기 위해 스탑코크를 열어 두었다. 1넥 RBF 수집기 주위를 얼음팩으로 패킹하였다. 아르곤을 끄고, 스탑코크를 닫았다. 드립팁 어댑터에 부착된 호스(hose)를 통해 진공을 가했다. PEG/톨루엔 용액은 50C에서 ~200 RPM으로 교반되도록 설정하였다. 이러한 방식으로, 톨루엔이 사라진 것처럼 보일 때까지(~1시간) PEG를 진공 증류하였다. 그 후, 열을 끄고 시스템을 연속 진공 하에서 실온으로 냉각되도록 두었다. 냉각된 후 시스템을 아르곤으로 백플러시하였다. 시스템 내부의 압력이 균등해지면 배기를 용이하게 하기 위해 스탑코크를 열었다. 지속적인(~100 cc/분) 아르곤 흐름 하에서, 스탑코크를 사이드 넥에 유지하면서 증류 조립체를 제거하였다. 아르곤의 흐름은 ~25 cc/분까지 느려졌다. 중앙 넥의 깔대기를 통해 35.01g D, L-락타이드(D,L-Lactide) 및 9.01g 글리콜라이드(glycolide)를 첨가하였다. 5.0 ml의 10% 옥탄산 주석(SnOctanoate)/톨루엔 (w:v) 용액에 피펫팅 하였다. 중앙 넥을 유리 마개(glass stoppper)로 밀봉하고, 반응 플라스크는 ~1시간 동안 진공 퍼지한 후 아르곤으로 백플러시 하였다. 중앙 넥의 깔대기를 통하여 ~100ml 무수 톨루엔을 첨가하였다(이전과 동일한 방식으로 병에서 끌어옴). 스탑코크는 중앙 넥으로 이동시켰다. A 9" 유리 파스퇴르 피펫(glass Pasteur pipette)을 온도계 어댑터를 통해 밀어 넣어 사이드 넥에 부착시켜 피펫 팁이 반응 용액 표면 아래 ~1.5인치까지 침투되도록 하였다. ~20분 동안 300 RPM으로 교반하면서 피펫을 통해 느린 흐름(slow flow)(~50 cc/분)의 아르곤을 펌핑하였다. 드라이-트랩(dry-trap)을 얹은 환류콘덴서를 중앙 넥에 부착시켰다. 냉매를 -10 C에서 콘덴서를 통해 순환시켰다. 스탑코크를 사이드 넥으로 이동하고, 아르곤을 스탑코크를 통해 ~30분 동안 ~50 cc/분으로 펌핑하였다. 스탑코크를 닫고, 24시간 동안 300 RPM으로 교반하면서 열은 130℃로 설정하였다. 다음날, 톨루엔이 모두 없어질 때까지 반응 용액을 회전-증발(rotary-evaporate)시켰다. 250 ml의 아세톤을 사용하여 중합체를 재용해하였다. 용출된 과립 활성탄(elutriated activated granulated charcoal)(~2x 질량) 155g을 1L 병으로 측정해 넣고, 그 다음 중합체 용액을 활성탄 위에 부었고, 그 결과 주석이 실질적으로 제거되었다. 반응 플라스크에서 병으로 아세톤을 사용하여 잔류 중합체를 헹궜다. 병은 마개를 하고 건조기 챔버에 밤새 정치시켜 두었다. 그런 다음 용액을 적당한 진공의 부흐너 깔대기를 통해 끌어당기고; 과립화된 탄소로부터 가능한 한 많은 중합체를 헹구기 위해 다량의 아세톤을 사용하였다. 여액을 일련의 폴리-비닐리딘 플루오라이드(poly-vinylidine fluoride; PVDF) 필터로 통과시키고 0.1 um 기공 크기의 멤브레인으로 마무리한다. 여액을 1L 배형 플라스크에 옮기고 대략 200 mL로 회전 증발시키고, 그 후 2L 교반 헥산에 직접 부었다. 침전된 물질을 수집하고 55℃에서 진공 건조하여 약 85%의 수율(yield)을 얻었으며 잔류 주석은 65 ppm 미만이다.
단량체(monomer) 비율은 겔화 특성에 맞게 최적화되었다. 아래 표는 이 실시예에 대한 분석 사양을 제공한다.
일반적으로 이렇게 생성된 PLGA-g-PEG 겔 물질은, 재현성이 높은 방식으로 최적의 겔 특성 형성을 달성하기 위해, 제시된 단량체 비율의 선택적 최적화를 누린다. 반응은 개시 전에 반응 용액으로부터 산소 및 물 분자를 최대로 제거하기 위한 선택적 조건 하에서 수행되는데, 이는 이 분야의 선행 노력에 반직관적이다. 정제는 헥산 기반 비용매 침전과 활성탄 담금 후 여과를 통한 옥토산 주석 제거를 조합하여 달성되며, 원하는 겔화 특성을 달성하기 위해 여러번 세척할 필요는 없다. 겔에서 주석을 제거하면 겔의 생체적합성이 향상된다.
수많은 방사성 동위원소는 질병이 있거나 원치 않는 조직에 요법 방사선의 전달 또는 공급원 배치의 외부 영상화 또는 양자 모두에 적합하다. 불용성 무기 화합물, 유기 킬레이트제/착화제 또는 유리 미소구체와 같은 비활성 매질에 캡슐화를 포함하여 다양한 물리적 및 화학적 형태가 기술된다. 고정화의 구체적인 방법은 불가피하게 원하는 동위원소의 화학적 특성과 생체 내 환경에 필요한 고정화 정도에 따라 달라진다. 본 발명자들은 P-32, P-33, Re-186, Re-188, Lu-177, Sm-153, Sn-117m, Cs-131, Pd-103, Cu-64, Cu-67, 및 기타와 같은 동위원소를 고정화하는 새로운 수단을 개발했다. 이러한 구현예들은 암 및 기타 질병의 생체내 치료를 위한 국소 공급원을 제공하기 위해 PLGA-g-PEG 및 기타 하이드로겔 및 하이드로겔들의 조합과 상용성이 있도록 구체적으로 설계되었다.
본원에 개시된 신규한 써모겔 및 써모겔화 방법의 한 가지 이점은 다양한 목적을 위해 써모겔화 하이드로겔 캐리어에 방사성 공급원을 갖는 첨가제를 활용하는 능력이다. 고려되는 첨가물은 진통제, 항암제, 항생제, 영상화제 등이 포함된다. 본 발명자들은 이러한 제제(agent)를 통합하는 것의 유용성을 평가했으며, 특히 방사성 공급원 물질 투여 부위에서 발생하는 감염 가능성에 대응하기 위한 항생제의 사용을 평가했다. 이와 관련한 중요한 파라미터는 이러한 제제의 방사선 노출에 의한 분해에 대한 저항성 및 원하는 기능을 유지하는 능력이다. 또한 사용 안전성을 보장하는 유해한 분해 생성물이 없다는 점도 중요하다.
실시예
이 실시예에서 모든 샘플은 냉온(cold-temperature)에서 인산염 완충 식염수(PBS)내에 31.25% w:v 하이드로겔 용액의 농도로 재구성되었다. 세가지 용액 모두 냉장 보관되었다.
층류 후드 하에서, 8 mL의 PLGA-g-PEG 및 AK097 용액을 YP04 입자를 함유하는 별도의 바이알(vial)에 주입하였고, 각 바이알은 ~1 mL의 YP04 입자(~ 59 mg/바이알)를 함유했다. 1 mL 0.2um 여과된 PBS를 각 하이드로겔/YP04 용액 바이알에 주입하였다. 바이알을 각각 ~10초 동안 완류진탕(vortexed)하였다. 다음 용액을 준비하는 동안 바이알을 냉장고에 보관했다.
층류 후드 하에서, 9 mL의 Pluronic F-127 용액을 ~1mL YP04 입자를 함유하는 바이알에 주입했다. 바이알을 ~10초 동안 와류진탕하였다. 5.0 mL의 각 용액을 50 mL Falcon 튜브(미리 37C로 예열)에 옮겼다. 튜브를 겔화될 때까지 37C 인큐베이터에서 정적으로 유지시켰다. 5 mL 의 37℃ PBS를 각 튜브에 피펫으로 넣었다. 튜브를 10분 동안 100 RPM으로 흔들면서 37℃에서 유지했다. 각 튜브로부터 상청액 4 mL를 바이알에 옮기고 이트륨 분석을 실시하여 상청액의 이트륨에 대해 다음 값들을 수득하였다. 이는 성공적으로 포획되지 않은 이트륨을 나타내는 것을 참고한다.
이트륨 입자를 포획하기 위한 써모겔의 사용은 모든 써모겔이 이 적용에 작동하는 것은 아니기 때문에 자명한 것이 아니다. 현저하게는 Pluronic F127은 이러한 입자를 포획하지 못했다. PLGA-PEG-PLGA(삼중 블록)와 PLGA-g-PEG 모두 입자를 성공적으로 포획했지만; PLGA-g-PEG는 재구성 속도 및 취급 용이성을 포함한 다른 특성에서 PLGA-PEG-PLGA에 비해 이점을 갖는다.
본 발명은 도면 및 전술한 설명에서 상세하게 도시되고 설명되었지만, 이는 예시적인 것으로 여겨져야 하며 특성에 대한 제한이 아닌 것으로 여겨져야 한다. 구현예는 최선의 모드 및 실시가능성 요건을 만족하여 전술한 명세서에 나타나고 기술된 것으로 이해된다. 통상의 기술자는 전술한 구현예에 대해 거의 무한한 변경 및 수정을 쉽게 할 수 있는 것으로 이해되며, 본 명세서에서 그러한 모든 구현예 변형을 기술하는 것은 비현실적이다. 따라서, 본 발명의 사상 내에 있는 모든 변경 및 수정은 보호되어야 하는 것으로 이해된다.

Claims (15)

  1. 써모겔(thermogel); 및
    써모겔에 현탁된 복수의 방사성 인산이트륨(radioactive yttrium phosphate) 입자를 포함하는, 방사성 써모겔 현탁액으로서,
    써모겔은 PLGA-g-PEG이고;
    써모겔은 65 ppm 미만의 옥토산 주석(stannous octonoate)을 함유하고;
    복수의 방사성 인산이트륨 입자는 직경이 0.03 um 내지 10 um이고;
    복수의 방사성 인산이트륨 입자는 일반적으로 구형(spherical)이고; 및
    YPO4 입자 농도는 3 mg/ml 내지 100 mg/ml의 범위인, 방사성 써모겔 현탁액.
  2. 제1항에 있어서,
    방사성 인산이트륨은 써모겔과 조합되어 수성 완충 용액(aqueous buffer solution)에서 약 25 w% 내지 30 w% 범위의 써모겔화 중합체(thermogelling polymer)의 최종 농도를 수득하는, 방사성 써모겔 현탁액.
  3. 제1항에 있어서,
    방사성 써모겔 현탁액은 1.5 내지 8.0의 pH를 갖는, 방사성 써모겔 현탁액.
  4. 제1항에 있어서,
    써모겔은 물 분자 및 산소 분자를 실질적으로 함유하지 않는, 방사성 써모겔 현탁액.
  5. 제1항에 있어서,
    인산이트륨의 적어도 일부는 방사성 인 동위원소를 포함하는, 방사성 이트륨 인산염 현탁액.
  6. 다음을 포함하는, 방사성 써모겔 현탁액:
    써모겔로서, 여기서 써모겔은 65 ppm 미만의 옥토산 주석을 함유하는 PLGA-g-PEG인 써모겔; 및
    써모겔에 현탁된 복수의 방사성 금속 인산염 입자로서, 여기서 각각의 금속 인산염 입자는 금속 양이온 및 인산염 함유 작용기를 포함하는 금속 인산염 입자; 및
    여기서, 복수의 방사성 금속 인산염 입자는 직경이 0.03 um 내지 10 um임.
  7. 제6항에 있어서,
    복수의 방사성 금속 인산염 입자는 직경이 0.1 um 내지 2 um인, 방사성 써모겔 현탁액.
  8. 제6항에 있어서,
    금속 인산염 입자는 란타넘족 인산염, 알칼리 및 알칼리 토류 인산염, 전이 금속 인산염, 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는, 방사성 써모겔 현탁액.
  9. 제6항에 있어서,
    금속 인산염 입자는 1×10-6 몰/리터 미만의 용해도를 갖는, 방사성 써모겔 현탁액.
  10. 제6항에 있어서,
    금속 양이온이 Y, Ho, Yb, Ce, Sm, Lu, Sc, Ca, Sr, Ba 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는, 방사성 써모겔 현탁액.
  11. 제6항에 있어서,
    인산염 작용기가 31P, 32P, 33P, 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 인산염 동위원소를 포함하는, 방사성 써모겔 현탁액.
  12. 제6항에 있어서,
    금속 인산염 입자 농도는 3 mg/ml 내지 100 mg/ml의 범위인, 방사성 써모겔 현탁액.
  13. 제12항에 있어서,
    금속 인산염 입자는 100 uCi 내지 300 mCi의 선량(dosage)으로 제공되는, 방사성 써모겔 현탁액.
  14. 제6항에 있어서,
    금속 양이온은 Y, La, Ce, Pr, Pm, Sm, Gd, Tb, Ho, Yb, Lu, Ac, Ca, Sr, Ba, Ra, Cs, Cu, Tc, Pd, Sn, Re, Au 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되고; 및
    인산염 작용기는 31P, 32P, 33P, 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 인 동위원소를 포함하는, 방사성 써모겔 현탁액.
  15. 다음을 포함하는, 방사성 금속 인산염/써모겔 현탁액:
    65 ppm 미만의 옥토산 주석을 함유하는 PLGA-g-PEG; 및
    인산염 완충 식염수(phosphate buffered saline) 용액에 현탁된 복수의 방사성 금속 인산염 입자로서, 여기서 각각의 금속 인산염 입자는 금속 양이온 및 인산염 함유 작용기를 포함하는 금속 인산염 입자;
    복수의 방사성 금속 인산염 입자는 직경이 0.03 um 내지 10 um이고;
    금속 인산염 입자는 란타넘족 인산염, 악티늄족 인산염, 알칼리 및 알칼리 토류 인산염, 전이 금속 인산염, 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되고;
    금속 인산염 입자는 1×10-6 몰/리터의 용해도를 갖고;
    인산염 작용기는 31P, 32P, 33P, 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 인 동위원소를 포함하고; 및
    금속 인산염 입자는 100 uCi 내지 300 mCi의 선량을 제공함.
KR1020247026179A 2022-01-15 2022-09-13 방사선요법 겔 및 이를 제조하는 방법 KR20240140920A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202263299930P 2022-01-15 2022-01-15
US63/299,930 2022-01-15
US17/740,549 2022-05-10
US17/740,549 US20220313844A1 (en) 2019-07-01 2022-05-10 Radioactive yttrium phosphate suspension and method of preparing the same
PCT/US2022/043274 WO2023146587A1 (en) 2022-01-15 2022-09-13 Radiotherapy gel and method of preparing the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20240140920A true KR20240140920A (ko) 2024-09-24

Family

ID=87474909

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020247026179A KR20240140920A (ko) 2022-01-15 2022-09-13 방사선요법 겔 및 이를 제조하는 방법

Country Status (4)

Country Link
KR (1) KR20240140920A (ko)
AU (1) AU2022436875A1 (ko)
CA (1) CA3242711A1 (ko)
WO (1) WO2023146587A1 (ko)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4081407A (en) * 1976-03-18 1978-03-28 Phillips Petroleum Company Catalyst support prepared by alcohol treatment of hydrogels
WO2012107385A1 (de) * 2011-02-09 2012-08-16 Bayer Materialscience Ag Bioabbaubare prepolymere
US20220313844A1 (en) * 2019-07-01 2022-10-06 Vivos, Inc., d/b/a Advanced Medical Isotope Corpor Radioactive yttrium phosphate suspension and method of preparing the same
US11478557B2 (en) * 2019-07-01 2022-10-25 Vivos, Inc. Method of preparing a radioactive yttrium phosphate particle suspension

Also Published As

Publication number Publication date
CA3242711A1 (en) 2023-08-03
WO2023146587A1 (en) 2023-08-03
AU2022436875A1 (en) 2024-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1615671B1 (en) Microspheres comprising therapeutic and diagnostic radioactive isotopes
US8697030B2 (en) Particulate materials for radiotherapy and diagnostics
JP4416942B2 (ja) 放射性塞栓組成物
JP2002522184A (ja) 放射線治療の装置および方法
EP0979656B1 (en) Composition containing radioisotopes immobilised on solid particles, and its use in brachytherapy
TWI675669B (zh) 放射微球及其製備方法
US20230181790A1 (en) Radioactive shear thinning biomaterial composition and methods for use
KR100423859B1 (ko) 복합 기능성 혈관색전용 물질
US8771640B2 (en) System and method for using glass microspheres containing a positron-emitting isotope to image blood flow and distribute a radiomedical treatment species
Stribley et al. Internal radiotherapy for hepatic metastases I: The homogeneity of hepatic arterial blood flow
KR20240140920A (ko) 방사선요법 겔 및 이를 제조하는 방법
US7316644B2 (en) Method for preparing particles of radioactive powder containing Cesium-131 for use in brachytherapy sources
US20230263913A1 (en) Radiotherapy gel and method of preparing the same
US20220313844A1 (en) Radioactive yttrium phosphate suspension and method of preparing the same
CN118647414A (zh) 放疗凝胶及其制备方法
CN116603080B (zh) 一种放射性核素微球及其制备方法和应用
JPH09166697A (ja) 小線源及びそれを含有する医薬用組成物
CN117695431A (zh) 负载放疗核素的栓塞微球及其制备方法
CN101006523A (zh) 制备用于近程放射治疗源的含铯－131的放射性粉末颗粒的方法
CN118697903A (zh) 一种包载钆金属的偕胺肟改性微球及其制备方法和应用