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TWI675669B - 放射微球及其製備方法 - Google Patents

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蔡育佑
Yu Yu Tsai
張富毓
Fu Yu Chang
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Abstract

一種放射微球，係包括：玻璃球體核心，係包含第一核種及第二核種，且該玻璃球體核心具有擴散區，係自該玻璃球體核心外表面向內延伸，其中，該第二核種係分佈於該擴散區，其中，該第一核種及該第二核種經中子活化後具放射性，產生包含β-射線、γ-射線或同時包含β-射線及γ-射線之放射線。本發明復提供一種放射微球之製備方法。

Description

放射微球及其製備方法
本發明係關於一種放射微球，尤指一種能用於定點內部放射治療法之放射微球及其製法。
定點內部放射治療法(S.I.R.T；site-directed internal radiation therapy)是一種透過體內定點輻射治療來治療癌細胞與實體腫瘤等病症的方法。使用S.I.R.T方式進行治療的病患，絕大多數都具有經手術無法切除的問題存在，或經化學治療後亦無法產生具體療效。世界各國每年都有數萬名以上的肝臟原發性癌症(primary cancer)或轉移性癌症(metastatic cancer)發生，傳統治療都是採取外部輻射性治療來破壞或消除肝腫瘤，但輻射經過人體遮蔽後大幅衰減，導致必須施加極大的輻射計量，然而這些過量的劑量同時也將導致鄰近肝腫瘤的正常肝臟細胞同時遭受破壞。這個問題往往導致病患存活率大幅下降，極待克服。
為了克服與避免人體因過量輻射劑量照射，因此自傳統化學栓塞術中得到發想衍生，將帶有放射性的微粒直接透過血管傳遞到腫瘤內部，以降低因傳統輻射治療的危害 風險。事實上傳統的血管栓塞術，是將化療藥物或其他物質直接通過注入血管中達到飽和後，將血管塞住後加速凝結成塊。此時血管中血流流速降低或停止。用於收縮腫瘤的尺寸或幫助觀察及防止因手術所造成的其他出血。因此可以將放射性的元素加入到微粒中或金屬絲或高分子樹脂的載體結構中，透過這些載體將放射元素直接傳遞至癌症腫瘤的位置，並提供微球的形式直接進行目標器官的動脈血管注射。
氧化釔粉末高密度(5.01g/cm3)具有不規則顆粒形狀。高密度純氧化釔粉末在體內的液體中難以維持顆粒懸浮，而且氧化釔顆粒尖銳的角和邊緣刺激局部區域的周圍組織。因此必須採適當的球化方式將氧化釔粉末進行球化。研究顯示出玻璃相對抗輻射損害，極難溶和無毒性。玻璃容易大小均勻地球化，且具有最少的放射性核素雜質。製備技術的提升已製備出基本上沒有放射性物質浸出(leaching)的玻璃微球。最合適的放射性物質是90Y、188Re及166Ho。這三種物質都可用於β射線的放射療法。儘管90Y經常用於放射性核素療法，但90Y在放射療法使用中有兩個主要的缺點。一、需要長的中子活化時間(>2周)來達到釔的治療活性，這是因為90Y的前體具有通過1.28靶恩(barn)截面的小熱中子。二、在臨床試驗中無法直接測定載入90Y微球的生物分佈，這是因為90Y是純β-發射體，不產生可成像的γ-射線。天然錸由兩種同位素185Re和187Re組成，中子活化後，它們分別形成發射β的186Re 和188Re放射性同位素。錸放射性同位素的核和劑量測定特性可與90Y的那些性質相比，但它們具有可成像的γ-光子。與錸放射性同位素類似，166Ho發射β粒子和光子，與90Y(64.1h)和186Re(90.6h)相比，具有相對較短的26.8h物理半衰期，產生高放射劑量率。
早期此類放射性微球存在著相當大的臨床風險，包括了第一，將釔添加或混入高分子材料中，再將高分子材料做成微球。雖然高分子微球的物理密度特性適合分布於人體中，但卻有放射性90Y嚴重自微球滲漏問題，導致非特異性輻射損傷其他正常組織。第二，聚合物離子交換微球(polymeric ion exchange microspheres)雖然解決釔滲透問題，但是穩定的89Y同位素進行中子活化作用後，必須將90Y放射性核素加入到微球中。導致聚合物離子交換微球只含有很低百分比的釔，造成放射劑量嚴重不足。為了克服這些問題，後續使用了具有生物相容性的玻璃材料，將具有放射性能力α、β或γ的輻射放射性同位素諸如釔-90均勻混合進入玻璃材料中。
目前市面上主要用於S.I.R.T微球治療的分為兩種。臨床使用的放射性微球(TheraSphere)(MDS Nordion，Inc.)由充滿90Y的玻璃球组成。每一微球直徑25±10μm，主要作用停留在腫瘤末端細動脈中，估計每毫克含有22,000至73,000個微球。其中，來自其Y2O3-Al2O3-SiO2玻璃系統強大的化學穩定度與耐候性，使得90Y放射性核素不會自玻璃球中滲漏析出。而另一種則為澳洲開發的 SIR-Spheres(Sirtex.Inc)樹脂微球，其強調改良後的PMMA樹脂聚合物將更穩定的抓住90Y放射性核素不會產生滲漏析出，並透過與化療藥物的結合進行雙重治療於不同部位的腫瘤。但樹脂類微球明顯放射劑量遠不如玻璃微球。兩者共同的特點就是都採用同位素90Y，其具有相對高的β能量。釔-90(90Y)是純β發射，其衰變後變成穩定的90Zr，平均能量0.94MeV，半衰期2.67天(64.2小時)。在原子反應爐中，釔-90通過89Y進行中子撞擊而產生90Yβ輻射，其對活體组織放射穿透2.5mm，最大放射距離1.1cm。一個GBq(27mCi)的90Y在人體組織中可以輻射出50Gy/Kg的總劑量。
根據目前美國FDA所核准的治療方式與劑量，這樣的療法每個人終生只能接受一次，目前臨床使用的放射性微玻璃球(TheraSphere)與樹脂微球(SIR-spheres)。玻璃微球並未含第二核種供術後追蹤造影的功能，亦無結合相關藥物包覆接枝的應用，因此無法達到即時在體內進行成像造影與治療放射衰變後續微球分佈的功能。而樹脂類微球雖然可以結合化療藥物進行多重治療，但單一顆樹脂微球所帶的放射劑量卻遠低於玻璃微球，導致腫瘤無法達到最大規模的消融，不利於後續治療。因此本發明開發出具有高放射劑量的玻璃微球，並兼具成像造影與追蹤治療放射衰變後續微球分佈的功能，並且可與化療用藥物結合開發的多功能複合微球，以解決上述現行產品的不足與缺點。
本發明提供一種放射微球，係包括：玻璃球體核心，係包含第一核種及第二核種，且該玻璃球體核心具有擴散區，係自該玻璃球體核心外表面向內延伸，其中，該第二核種係分佈於該擴散區，其中，該第一核種及該第二核種經中子活化後具放射性，產生包含β-射線、γ-射線或同時包含β-射線及γ-射線之放射線。
本發明復提供一種放射微球之製備方法，係包括：使包含第一核種之玻璃粉末受熱而球化成型，以形成玻璃球體核心；以及將該玻璃球體核心與冷卻源反應，其中，該冷卻源係包含第二核種液相成分的飽和液，使該第二核種液相成分中之第二核種藉加熱活化擴散至該玻璃球體核心內，以形成自該玻璃球體核心外表面向內延伸的擴散區，其中，該第一核種及該第二核種經中子活化後具放射性，產生包含β-射線、γ-射線或同時包含β-射線及γ-射線之放射線。
根據本發明，係提供一種帶有第二核種之放射性玻璃微球，使其具有輻射造影與包覆藥物的可能性，同時結合玻璃類微球的高放射劑量，兼具體內進行成像造影的功能，並且可與化療藥物併用，使傳統定點內部放射治療法存在之問題獲得明顯改善。
1‧‧‧放射微球
10‧‧‧第一核種
30‧‧‧冷卻源
100‧‧‧玻璃球體核心
100a‧‧‧擴散區
200‧‧‧第二核種
300‧‧‧殼層
400‧‧‧接枝結構
第1a圖係為放射微球之一種剖面示意圖；第1b圖係為放射微球剖面示意圖之局部放大圖；第2圖係為放射微球之製造方法流程圖；以及 第3圖係為一具體實施例中玻璃粉末之100倍之掃描式電子顯微鏡圖；第4圖係為第2圖(E1)實心球體200倍之掃描式電子顯微鏡圖；第5圖係為第2圖(E2)表面微孔球體1000倍之掃描式電子顯微鏡圖；第6圖係為第2圖(E3)中空球體1000倍之掃描式電子顯微鏡圖；第7圖係為第2圖(E4)表面粗糙化球體200倍之掃描式電子顯微鏡圖；第8圖係為經CMC包覆之殼層1600倍之掃描式電子顯微鏡圖；第9圖係為經PVA包覆之殼層1600倍之掃描式電子顯微鏡圖；以及第10圖係為經PVP包覆之殼層1600倍之掃描式電子顯微鏡圖。
以下的具體實施例用以說明本發明之揭露內容，在閱讀本說明書之揭露內容以後，本技術領域中具有通常知識者能輕易地理解其優點及功效。
須知，本說明書所附圖式所繪示之結構、比例、尺寸等，僅為配合說明書所揭示之內容，以便本技術領域中具有通常知識者得以理解及閱讀，而非意圖將本發明限制於特定條件之中，故不具有技術上之實質意義。任何結構之 修改、比例關係之改變，或尺寸之的調整，在不影響本說明書所能產生之功效及所能達成之目的下，均應包含在本說明書所揭露之範圍內。在無實質變更技術內容的情況下，其相對關係之改變或調整，亦當被視為本發明可實施之範疇內。
本發明提供一種在玻璃球體核心之擴散區中帶有第二核種元素之複式殼狀結構的放射微球。
如第1a圖及第1b圖所示，本發明提供一種放射微球1，係包括：玻璃球體核心100，係包含第一核種10及第二核種200，且該玻璃球體核心具有擴散區100a，其中，該第二核種200係分佈於該擴散區100a，其中，該第一核種10及該第二核種200經中子活化後具放射性，產生包含β-射線、γ-射線或同時包含β-射線及γ-射線之放射線。因前述第二核種200係擴散進入玻璃球體核心100內，並分佈在玻璃球體核心100內的擴散區100a格隙中，可知擴散區100a係玻璃球體核心100之一部分，而非外加的塗層。
於一具體實施例中，該放射微球1復包括殼層300，係包覆該玻璃球體核心100，且形成該殼層300之材質係有機材料、無機材料其中之一或其組合。
該殼層300可透過噴霧法於玻璃球體核心100上包覆有機材料、無機材料其中之一或其組合。於一具體實施例中，該有機材料包含酸根、羥基、胺基或可生物降解材料；該無機材料包含磷酸鹽類化合物、硫酸鹽類化合物、氯鹽類化合物、硝酸鹽類化合物或硼酸鹽類化合物。
於一具體實施例中，該有機材料係選自下列群組之至少一者：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、阿拉伯膠及聚乳酸與聚乳酸-羥基乙酸之共聚物。
於另一具體實施例中，該殼層300復接枝有放射性治療劑或添加放射性造影劑。
於一具體實施例中，其中，該玻璃球體核心包含具放射性治療劑。具體而言，該第一核種可為釔。此外，本發明中所使用之第二核種，可以為同位素懸浮液或氧化酸或氧化鹼或可解離的鹽類的形式提供。只要是能夠透過加熱、溶解或熔融程序而達到元素分離，以提供表面處理所需之離子成分者，並無特別限制，例如該第二核種經中子活化前係選自下列群組之至少一者：磷、鈣、鈉、錸、鈧、鑭、鈰、鐠、釹、鉕、釤、銪、釓、鋱、鏑、鈥、鉺、銩、鐿、鎦、錒-225、銻-127、砷-74、鋇-140、鉍-210、鉲-246、鈣-46、鈣-47、碳-11、碳-14、銫-131、銫-137、鉻-51、鈷-57、鈷-58、鈷-60、鏑-165、鉺-169、氟-18、鎵-67、鎵-68、金-198、鈥-166、氫-3、銦-111、銦-113m、碘-123、碘-125、碘-131、銥-192、鐵-59、鐵-82、氪-81m、鑭-140、鎦-177、鉬-99、氮-13、氧-15、鈀-103、磷-32、氡-222、鐳-224、錸-186、錸-188、銠-82、釤-153、硒-75、鈉-22、鈉-24、鍶-89、鎝-99m、鉈-201、氙-127、氙-133及釔-90。其中，上述該第二核種經中子活化後衰變為括號內所式之元素，磷(32P->32S)、鈣(47Ca->47Sc；49Ca->49Sc)、鈉 (22Na->22Ne)、錸(188Re->188Os)、鈧(44Sc->44Ca；48Sc->48Ti；46Sc->46Ti；47Sc->47Ti)、鑭(140La->140Ce；142La->142Ce)、鈰、鐠、釹、鉕、釤、銪、釓、鋱、鏑、鈥、鉺、銩、鐿、鎦、錒-225(225Ac->221Fr,211Bi,14C)、銻-127(127Sb->127Te)、砷-74(74As->74Ge)、鋇-140(140Ba->140La)、鉍-210(210Bi->210Po)、鉲-246(246Cf->246Cm)、鈣-46(46Ca->46Sc)、鈣-47(47Ca->47Sc)、碳-11(11C->11B)、碳-14(14C->14N)、銫-131(131Cs->131Xe；131Cs->131Ba)、銫-137(137Cs->137Ba)、鉻-51(51Cr->51V)、鈷-57(57Co->57Fe)、鈷-58(58Co->58Fe)、鈷-60(60Co->60Ni)、鏑-165(165Dy->165Ho)、鉺-169(169Er->169Tm)、氟-18(18F->18O)、鎵-67(67Ga->67Zn)、鎵-68(68Ga->68Zn)、金-198(198Au->198Hg)、鈥-166(166Ho->166Er)、氫-3(3H->3He)、銦-111(111In->111Cd)、銦-113m(113mIn->113Sn)、碘-123(123I->123Te)、碘-125(125I->125Te)、碘-131(131I->131Xe)、銥-192(192Ir->192Os,192Pt)、鐵-59(59Fe->59Co)、氪-81m(81mKr->81Br)、鑭-140(140La->140Ce)、鎦-177(177Lu->177Hf)、鉬-99(99Mo->99Tc,99Ru)、氮-13(13N->13C)、氧-15(15O->15N)、鈀-103(103Pd->103Rh)、磷-32(32P->32S)、氡-222(222Rn->218Po)、鐳-224(224Ra->220Rn，210Pb,14C)、錸-186(186Re->186Os,186W)、錸-188(188Re->188Os)、釤-153(153Sm->153Eu)、硒-75(75Se->75As)、鈉-22(22Na->22Ne)、鈉-24(24Na->24Mg)、鍶-89(89Sr->89Y)、 鎝-99m(99Tc->99Ru)、鉈-201(201Tl->201Hg)、氙-127(127Xe->127Cs)、氙-133(133Xe->133Cs)及釔-90(90Y->90Sr)。
於一具體實施例中，本發明中所使用之第二核種元素，不限於同位素懸浮液或氧化酸或氧化鹼或可解離的鹽類。只要是能夠透過利用靜脈注射、口服或是吸入微量放射性同位素製劑，根據其在體內的分佈或體內外的定量來作疾病診斷、治療及研究的都可用於提供第二核種之元素。這些放射核種藥物可對特種器官、骨骼或組織有特定親和力。它們放出γ-射線，在體外可經由特種的攝影設備：如γ攝影機或正子斷層掃瞄儀來偵測其在體內分佈及代謝的狀況。這些攝影設備與電腦的整合運用可顯示影像，並可經計算及分析得到更多的資訊。由於絕大多數的疾病在發病初期皆先有生理、生化和新陳代謝的變化，而後再產生結構性的變化，目前使用較多的X光檢查、電腦斷層等，皆是用來偵測身體上結構性的變化，而核子醫學造影因為能表現器官組織在生理上的變化，而能在疾病發作，且在其他檢查方法發現病徵之前就能偵測出異常。這種早期診斷的能力常使得疾病在病程快速發展前就得到治療。
本發明亦提供一種利用加熱活化技術以製造放射微球的方法。如第2圖(A)所示，該放射微球之製備方法係包括研磨含第一核種的玻璃粉末。接著，如第2圖(B)所示，將包含第一核種之玻璃粉末進行加熱球化成型，以形成玻璃球體核心100。如第2圖(C)及(D)所示，將該玻璃球體 核心100與冷卻源30反應，其中，該冷卻源30係包含第二核種200液相成分的飽和液，使該第二核種200液相成分中之第二核種200藉加熱活化擴散至該玻璃球體核心100內，以形成自該玻璃球體核心100外表面向內延伸的擴散區100a，其中，該第一核種及該第二核種200經中子活化後具放射性，產生包含β-射線、γ-射線或同時包含β-射線及γ-射線之放射線。
前述冷卻源中為富含第二核種液相成分的飽和液，透過液滴置入與離子擴散的方式，將第二核種液相成分中之第二核種的元素擴散至玻璃球體核心中。藉加熱活化技術使第二核種等離子擴散進入一玻璃球體核心表面，藉以製造一在玻璃球體核心的擴散區含有第二核種之生醫植入物。
另一方面，如第2圖(E1)至(E4)及表三所示，於不同飛行距離與不同性質火焰的不同製程條件下，隨著玻璃微球飛離焰心距離的不同而最終得到的形態形成實心球體(E1)或表面微孔球體(E2)或中空球體(E3)或表面粗糙化球體(E4)，其中，火焰的組成取決燃燒氣體與氧氣的混合比例，氧化焰中之氧氣和乙炔的混合比(Nm3/hr)大於1.2，氧過剩火焰，具氧化性；中性焰中之氧與乙炔混合比為1.1至1.2，氧與乙炔充分燃燒，沒有氧與乙炔過剩，內焰具有一定還原性，燃燒所產生的CO2和CO有保護作用；碳化焰中之氧與乙炔混合比小於1.1，使得乙炔過剩，具有較強的還原性，火焰中有游離狀態的碳及過多的氫。
依據本發明之生醫玻璃微球植入物的玻璃材質之表面處理方法主要係使第二核種元素利用加熱擴散原理擴散進入玻璃球體核心的擴散區，例如磷離子係藉熱化學擴散原理，而鈣離子則是利用溫度擴散方式進入玻璃材料的表面，但不限於此。
於一具體實施例中，本發明所使用之第二核種中，磷離子的來源係先將含磷的氧化酸或氧化鹼或可解離鹽類，透過加熱、溶解或融熔程序使元素分離而形成含離子之處理溶液。當玻璃材質表面與該處理溶液在加熱活化的條件下接觸時，初期因熱化學擴散反應之進行，玻璃材質表面隨著溫度上昇而活化，處理溶液中大量的離子競爭吸附於該活化的表面上。此時，透過在表面上的化學反應之催化，讓部分構成玻璃材質的原子反應，與處理溶液中之離子進行交換，離子逐漸擴散進入玻璃材質結構中。上述離子擴散置換過程中，離子半徑較小的離子受到加熱溫度的影響，率先自玻璃表面逐漸擴散進入玻璃球體核心的擴散區中，具體而言，將含釔玻璃粉末預先球磨混合均勻，再經高速氣體火焰加熱噴出，混合的玻璃粉末受火焰加熱後，隨著高速燃燒氣體噴飛離焰心，玻璃粉末因高溫燃燒火焰加熱導致表面熔融，並在表面張力交互影響下形成高溫熔融液滴，該高溫熔融液滴於旋轉飛行過程中，逐漸因空氣溫度梯度與重力及液滴旋轉影響下形成球狀。隨著飛離焰心距離增加，最終接觸冷卻源中之第二核種，受到冷卻源溫度梯度驟減，形成球狀玻璃微球，同時間在玻璃球體核 心表面的玻璃離子(釔)和離子半徑較小的磷離子與溶液中第二核種發生交互反應，溶液中具有第二核種成分的離子擴散進入玻璃微球材質的狀態下，實施鈣離子之溫度擴散。此階段係以含鈣化合物經加熱、溶解或融熔程序造成元素分離而得之含離子的冷卻源，配合溫度的急劇變化，將所有的離子封入玻璃球體核心的擴散區中，並使其等隨著溫度調節表面應力而擴散進入玻璃材質中。過程中，鈣離子逐漸擴散置換進入玻璃材質結構，並隨著溫度上昇逐漸致使離子半徑較小的離子亦越過活化能而擴散進入玻璃材質中。
由於本發明係利用升溫與化學活化表面的方式使第二核種元素擴散進入放射微球中玻璃球體核心的擴散區，故可在控制離子莫耳濃度、溫度等參數之下，迅速進行冷淬降溫操作，將擴散進入玻璃球體核心內之第二核種如磷、鈣離子迅速封入受到加熱活化之玻璃球體核心的擴散區，從而控制離子在所形成之複合層中的比例與擴散深度。此外，透過進一步加熱該經過冷淬降溫之玻璃材質，可以使被封入之各離子在該複合層結構中繼續擴散作用，進入適當的格隙中，達成結構的安定化。
另外，本發明之放射微球的玻璃材質之表面處理方法中，可以直接使第二核種如磷、鈣等離子擴散滲入玻璃球體核心的擴散區，亦可進一步先對玻璃材質施以熱處理，使氧進入該玻璃材質表面以增厚該擴散區後，再進行前述之表面處理。
本發明所使用之含磷的氧化酸或氧化鹼或可解離鹽類，只要是能夠透過加熱、溶解或熔融程序而達到元素分離，以提供表面處理所需之離子成分者，無特別限制，惟以醫療上所常用者，例如醫療用無機酸為宜。另外，本發明所使用之含無機鹽類化合物只要是能夠透過加熱、溶解或熔融程序而達到元素分離，以提供表面處理所需之離子者，無特別限制，惟以醫藥級之各種無機鹽類為佳，例如醫藥級碳酸鈣、醋酸鈣、乳酸鈣、檸檬酸鈣等皆可適用。
本發明所運用之加熱活化技術，溫度範圍125℃至250℃左右為宜，較佳為165℃至175℃之間。當加熱溫度低於125℃時，處理溶液的介面不易觀察到反應；當加熱溫度超過400℃時，可能發生玻璃材質尺寸變化的不利結果。
本發明透過實施例之示例來說明細節。不過，本發明之詮釋不應當被限制於以下實施例之闡述。實施例製程條件如表三所示。
實施例(一)
取10mg之含釔玻璃粉末，玻璃粉末如第3圖電子顯微鏡所示，預先球磨混合均勻後如第2圖(A)所示，進行加熱球化成型程序，在經過乙炔與氧氣混合的高速氣體(氣體比例1.1至1.2)火焰加熱噴出，混合的玻璃粉末受到火焰加熱後，隨著高速燃燒氣體噴飛離焰心，玻璃粉末因高溫燃燒火焰加熱導致表面熔融，並在表面張力交互影響下形成高溫熔融液滴，該高溫熔融液滴於旋轉飛行過程中，逐漸因空氣溫度梯度與重力及液滴旋轉影響下形成球狀如第 2圖(B)所示，隨著飛離焰心距離增加。如第2圖(C)所示，最終接觸冷卻源，亦即富含第二核種液相成分的NaCl飽和液，受到冷卻源溫度梯度驟減，形成球狀玻璃微球，同時間接著在玻璃球體核心表面的玻璃離子(釔)和溶液中第二核種(Na離子/Cl離子)發生交互反應，溶液中具有第二核種成分的離子(Na離子/Cl離子)擴散進入玻璃微球材質的狀態下，實施(Na離子/Cl離子)之溫度擴散，如第2圖(D)所示。最後藉加熱活化技術使第二核種(Na離子/Cl離子)擴散進入放射微球的玻璃球體核心內，藉以製造一在玻璃球體核心外表面向內延伸並含有第二核種等元素的擴散區的複合層之生醫植入物，形成第2圖(E1)所示實心玻璃微球。在經過中子活化元素分析後，觀察到Na的訊號經中子活化後出現。如表一經中子照射活化元素分析所示。最後得到如同第4圖電子顯微鏡所示實心球體。
實施例(二)
實施例(二)的製法與條件如實施例(一)所敘述，除富含第二核種液相成分為CuSO4飽和液。最後藉加熱活化技術使第二核種(Cu離子/S離子)擴散進入放射微球的玻璃球體核心內，藉以製造一在玻璃球體核心外表面向內延伸並含有第二核種等元素的擴散區的複合層之生醫植入物，形成第2圖(E2)所示表面微孔玻璃微球。在經過中子活化元素分析後，觀察到Cu的訊號經中子活化後出現，如表一經中子照射活化元素分析所示。最後得到如同第5圖電子顯微鏡所示表面微孔玻璃微球。
實施例(三)
實施例(三)的製法與條件如實施例(一)所敘述，除富含第二核種液相成分為CaCl2飽和液。最後藉加熱活化技術使第二核種(Ca離子/Cl離子)擴散進入放射微球的玻璃球體核心內，藉以製造一在玻璃球體核心外表面向內延伸並含有第二核種等元素的擴散區的複合層之生醫植入物。形成第2圖(E3)所示中空玻璃微球。在經過中子活化元素分析後，觀察到Ca的訊號經中子活化後出現，如表一經中子照射活化元素分析所示。最後得到如同第6圖電子顯微鏡所示中空玻璃微球。
實施例(四)
實施例(四)的製法與條件如實施例(一)所敘述，除富含第二核種液相成分為H3PO4飽和液。最後藉加熱活化技術使第二核種(P離子)擴散進入放射微球的玻璃球體核心內，藉以製造一在玻璃球體核心外表面向內延伸並含有第二核種等元素的擴散區的複合層之生醫植入物，形成第2圖(E1)所示實心玻璃微球。在經過中子活化元素分析後，觀察到P的訊號經中子活化後出現，如表一經中子照射活化元素分析所示。最後得到如同第4圖電子顯微鏡所示實心球體。
實施例(五)
實施例(五)的製法與條件如實施例(一)所敘述，除富含第二核種液相成分為TeCl4飽和液。最後藉加熱活化技術使第二核種(Te離子/Cl離子)擴散進入放射微球的玻璃球 體核心內，藉以製造一在玻璃球體核心外表面向內延伸並含有第二核種等元素的擴散區的複合層之生醫植入物，形成第2圖(E2)所示表面微孔玻璃微球。在經過中子活化元素分析後，觀察到(Te離子/Cl離子)的訊號經中子活化後出現，如表一經中子照射活化元素分析所示。最後得到如同第5圖電子顯微鏡所示表面微孔球體。
實施例(六)
實施例(六)的製法與條件如實施例(一)所敘述，除富含第二核種液相成分為ReCl3飽和液。最後藉加熱活化技術使第二核種(Re離子/Cl離子)擴散進入放射微球的玻璃球體核心內，藉以製造一在玻璃球體核心外表面向內延伸並含有第二核種等元素的擴散區的複合層之生醫植入物，形成第2圖(E3)所示中空玻璃微球。在經過中子活化元素分析後，觀察到(Te離子/Cl離子)的訊號經中子活化後出現，如表一經中子照射活化元素分析所示。最後得到如同第6圖電子顯微鏡所示中空球體。
實施例(七)
取實施例(一)10mg之含釔玻璃球體，如表二所列不同種類有機材料與無機材料，進行噴霧造粒包覆試驗。設定相對重量百分比自0.1-10wt%與球體(1：1)均勻潤濕混合後，利用噴霧乾燥機進行包覆。其中流速設定在357L/h，出口溫度為180-245℃間。所得粉末皆可包覆成球。如第8至10圖所示。

Claims (8)

  1. 一種放射微球，係包括：玻璃球體核心，係包含第一核種及第二核種，且該玻璃球體核心具有擴散區，係自該玻璃球體核心外表面向內延伸，其中，該第二核種係分佈於該擴散區，其中，該第一核種及該第二核種經中子活化後具放射性，產生包含β-射線、γ-射線或同時包含β-射線及γ-射線之放射線，其中，該第一核種包含釔、鋁、矽其中之一或其組合，該第二核種經中子活化前係選自下列群組之至少一者：磷、鈣、鈉、錸、鈧、鑭、鈰、鐠、釹、鉕、釤、銪、釓、鋱、鏑、鈥、鉺、銩、鐿、鎦、銅、碲、錒-225、銻-127、砷-74、鋇-140、鉍-210、鉲-246、鈣-46、鈣-47、碳-11、碳-14、銫-131、銫-137、鉻-51、鈷-57、鈷-58、鈷-60、鏑-165、鉺-169、氟-18、鎵-67、鎵-68、金-198、鈥-166、氫-3、銦-111、銦-113m、碘-123、碘-125、碘-131、銥-192、鐵-59、鐵-82、氪-81m、鑭-140、鎦-177、鉬-99、氮-13、氧-15、鈀-103、磷-32、氡-222、鐳-224、錸-186、錸-188、銠-82、釤-153、硒-75、鈉-22、鈉-24、鍶-89、鎝-99m、鉈-201、氙-127、氙-133及釔-90。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之放射微球，復包括殼層，係包覆該玻璃球體核心且形成該殼層之材質包含有機材料、無機材料其中之一或其組合，其中，該有機材料包含酸根、羥基、胺基或可生物降解材料，該無機材料包含磷酸鹽類化合物、硫酸鹽類化合物、氯鹽類化合物、硝酸鹽類化合物或硼酸鹽類化合物。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之放射微球，其中，該玻璃球體核心包含具放射性治療劑。
  4. 如申請專利範圍第2項所述之放射微球，其中，該有機材料係選自下列群組之至少一者：聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、阿拉伯膠及聚乳酸與聚乳酸-羥基乙酸的共聚物。
  5. 如申請專利範圍第2項所述之放射微球，其中，該殼層復接枝有放射性治療劑或添加放射性造影劑。
  6. 一種放射微球之製備方法，係包括：使包含第一核種之玻璃粉末受熱而球化成型，以形成玻璃球體核心；以及將該玻璃球體核心與冷卻源反應，其中，該冷卻源係包含第二核種液相成分的飽和液，使該第二核種液相成分中之第二核種藉加熱活化擴散至該玻璃球體核心內，以形成自該玻璃球體核心外表面向內延伸的擴散區，其中，該第一核種及該第二核種經中子活化後具放射性，產生包含β-射線、γ-射線或同時包含β-射線及γ-射線之放射線，其中，該第一核種包含釔、鋁、矽其中之一或其組合，該第二核種經中子活化前係選自下列群組之至少一者：磷、鈣、鈉、錸、鈧、鑭、鈰、鐠、釹、鉕、釤、銪、釓、鋱、鏑、鈥、鉺、銩、鐿、鎦、銅、碲、錒-225、銻-127、砷-74、鋇-140、鉍-210、鉲-246、鈣-46、鈣-47、碳-11、碳-14、銫-131、銫-137、鉻-51、鈷-57、鈷-58、鈷-60、鏑-165、鉺-169、氟-18、鎵-67、鎵-68、金-198、鈥-166、氫-3、銦-111、銦-113m、碘-123、碘-125、碘-131、銥-192、鐵-59、鐵-82、氪-81m、鑭-140、鎦-177、鉬-99、氮-13、氧-15、鈀-103、磷-32、氡-222、鐳-224、錸-186、錸-188、銠-82、釤-153、硒-75、鈉-22、鈉-24、鍶-89、鎝-99m、鉈-201、氙-127、氙-133及釔-90。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之製備方法，復包括藉噴霧法形成一包覆於該玻璃球體核心之殼層。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之製備方法，其中，於該殼層接枝有放射性治療劑或添加放射性造影劑。
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