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JP2022543767A - 四環式化合物、その調製と使用の方法 - Google Patents

四環式化合物、その調製と使用の方法 Download PDF

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JP2022543767A JP2022506075A JP2022506075A JP2022543767A JP 2022543767 A JP2022543767 A JP 2022543767A JP 2022506075 A JP2022506075 A JP 2022506075A JP 2022506075 A JP2022506075 A JP 2022506075A JP 2022543767 A JP2022543767 A JP 2022543767A
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Abstract

【解決手段】式（Ｉ）に示すような化合物、その光学異性体、および薬学的に許容可能な塩、ならびに前記化合物のＫＲＡＳ阻害剤としての使用が、開示される。【化１】JPEG2022543767000284.jpg5565【選択図】なし

Description

本開示は、２０１９年８月２日出願の中国特許出願第ＣＮ２０１９１０７１２３８８．０号、２０１９年９月２３日出願の中国特許出願第ＣＮ２０１９１０８９９７２４．７号、２０１９年１１月２２日出願の中国特許出願第ＣＮ２０１９１１１５７９２２．２号、および２０２０年１月１７日出願の中国特許出願第ＣＮ２０２０１００５４１８５．Ｘ号に基づく優先権を主張するものである。
本開示は、式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、および薬学的に許容可能な塩、ならびに前記化合物のＫＲＡＳ阻害剤としての使用に関するものである。
中国での３１年間にわたる死亡原因の第１位は、癌である。癌の種類の中で、最もよく見られる腫瘍の１つが肺癌であり、そのうち８０％超が非小細胞肺癌である。さらに、肺癌の発生率は高く、様々な突然変異が存在する。企業の研究開発パイプラインを豊富にするために、まだ満たされていない医学的ニーズに焦点を当て、癌を処置するための画期的新薬を開発することが、企業の長期的成長に大きく必要とされ、経済的かつ社会的に大きく重要なものである。
ＲＡＳ遺伝子における突然変異が、癌患者の約３０％に認められる。腫瘍遺伝子の研究では、ＲＡＳ遺伝子が、２０年前から、肺癌、大腸癌、および膵臓癌を含む癌の主要遺伝子であることが認められている。
米国では、ＲＡＳ突然変異はさらに、死亡率が最高の３種類の癌（膵臓癌、大腸癌、肺癌）にもよく見られるものであり、これら３種類の癌の患者のそれぞれ９５％、５２％、および３１％に認められる。ＫＲＡＳ突然変異は、膵臓癌、大腸癌、および肺癌によく見られ、ＮＲＡＳ突然変異は黒色腫および急性骨髄性白血病によく見られ、ＨＲＡＳ突然変異は、膀胱癌および頭頚部癌によく見られる。
アジア人集団におけるＫＲＡＳ遺伝子の突然変異率は、１０～１５％である。ＫＲＡＳ遺伝子は多くの癌において変異するものであり、主な腫瘍遺伝子の１つである。最も可能性のある非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の標的分子亜型は、ＫＲＡＳ突然変異体腫瘍であり、ＮＳＣＬＣでの突然変異率は約１５％～２５％である。ＮＳＣＬＣ症例では、ＫＲＡＳ突然変異は、主にコドン１２および１３に生じる。最もよく見られるコドン突然変異であるＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ突然変異は、ＫＲＡＳ突然変異体ＮＳＣＬＣの約３９％に観察される。
肺腺癌では、陽性ＫＲＡＳ遺伝子の可能性は１／５～１／４であり、陽性ＥＧＦＲ突然変異に次いで第２位である。標的とされた阻害剤が欠如すると、ＫＲＡＳ陽性非小細胞肺癌患者の処置と予測の両方が大いに困難となる。ＮＣＣＮ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｎｏｎ－Ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ（２０１３）では、ＫＲＡＳ遺伝子試験は、ＥＧＦＲ－ＴＫＩを持つ肺癌患者の処置前に行う必要があり、臨床治療尺度として標的とされた薬物ＥＧＦＲ－ＴＫＩを使用するべきかどうかは試験結果に基づき決定されることが明示されている。ＫＲＡＳ遺伝子が突然変異した場合、ＥＧＦＲ－ＴＫＩを用いた分子標的療法は、患者に推奨されない。
Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｒｅｕｔｅｒｓ Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅの薬物データベース（Ｃｏｒｔｅｌｌｉｓ ｆｏｒ ＣＩ）によれば、ＲＡＳ遺伝子／タンパク質に直接関連する１６２個の薬物が存在しており（２０１６年８月１８日に獲得したデータ）、そのうち１８個がＫＲＡＳ小分子薬物であり、１０個のＫＲＡＳ ＧＴＰ酵素阻害剤、４個のＫＲＡＳ遺伝子阻害剤、２個のＫＲＡＳ ＧＴＰ酵素調節因子、２個のＫＲＡＳ遺伝子調節因子が含まれる。現在、臨床調査にはかかる薬物のうち１個が存在する。加えて、台湾企業が開発した第１のＫＲＡＳ阻害剤アントロキノノールは、米国ＦＤＡの第ＩＩ相臨床試験に入っており、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａが開発したＫＲＡＳ下流経路におけるＭＥＫを標的とする阻害剤セルメチニブも、第ＩＩ相臨床試験にある。最も重要な腫瘍ドライバー遺伝子は、ＫＲＡＳ突然変異である。この突然変異例は、膵臓癌、肺癌、および大腸癌の患者の一定比率を占めている。現在、この標的に作用する特異的に標的とされた薬物は、利用可能ではない。このため、本プロジェクトには、重要な医学研究価値と臨床応用価値があり、中国では人々に対するより大きな医学的価値がある。ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ小分子薬物の開発では、その分子機構は実質的に解明されており、薬物の分子構造と効果は既存の試験条件の下で検証され、活性と創薬可能性が高いことが認められている。
本開示は、式（Ｉ）の化合物、光学異性体、および薬学的に許容可能な塩を提供し、
Figure 2022543767000002
 式中、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ１１はそれぞれ、独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルキルアミノから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、またはＣ１－６アルキルアミノは、任意選択で１、２、または３つのＲで置換され、
Ｔ１は、ＮおよびＣ（Ｒ３）から選択され、
Ｔ２は、ＮおよびＣ（Ｒ４）から選択され、
Ｒ３とＲ４はそれぞれ、独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ３－６シクロアルキル、および３～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ３－６シクロアルキル、または３～６員ヘテロシクロアルキルは、任意選択で１、２、または３つのＲで置換され、
Ｒ５は、独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル－ＯＣ（＝Ｏ）－、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル－ＯＣ（＝Ｏ）－、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールは、任意選択で１、２、または３つのＲで置換され、
Ｒ６は、独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル－ＯＣ（＝Ｏ）－、Ｃ３－６シクロアルキル、および３～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル－ＯＣ（＝Ｏ）－、Ｃ３－６シクロアルキル、または３～６員ヘテロシクロアルキルは、任意選択で１、２、または３つのＲで置換され、
環Ａは、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
環Ｂは、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、ベンゾ５～６員ヘテロシクロアルキル、および５～６員ヘテロアリール縮合５～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルキルアミノから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、またはＣ１－６アルキルアミノは、任意選択で１、２、または３つのＲで置換され、
Ｒ８とＲ９はそれぞれ、独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、および３～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ３－６シクロアルキル、または３～６員ヘテロシクロアルキルは、任意選択で１、２、または３つのＲで置換され、
Figure 2022543767000003
 は、
Figure 2022543767000004
 を表し、
Figure 2022543767000005
 が
Figure 2022543767000006
 であるとき、Ｒ７とＲ９は存在せず、
Ｌ１は、単結合、ＣＨ２、
Figure 2022543767000007
 、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＮ（Ｒ１０）から選択され、
Ｌ２は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、およびＣ（＝Ｏ）から選択され、
Ｌ３は、単結合、Ｃ（Ｒ１２Ｒ１２）、およびＣ（＝Ｏ）から選択され、
Ｌ４は、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＣ（＝Ｏ）から選択され、
ｍは、１、２、３、および４から選択され、
ｎは、１、２、３、および４から選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、および３～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、または３～６員ヘテロシクロアルキルは、任意選択で１、２、または３つのＲで置換され、
Ｒ１２は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、およびＣＦ３から選択され、
Ｒは、独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、
Figure 2022543767000008
 、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－ＯＣ（＝Ｏ）－、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノ、および５～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－ＯＣ（＝Ｏ）－、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノ、または５～６員ヘテロシクロアルキルは、任意選択で１、２、または３つのＲ’で置換され、
Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、およびＣＨ３から選択され、
３～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ１－６ヘテロシクロアルキルは、独立してＯ、ＮＨ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＮから選択される１、２、または３つのヘテロ原子あるいはヘテロ原子群を包含している。
本開示のいくつかの実施形態では、Ｒは、独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、
Figure 2022543767000009
 、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３アルキルアミノ、および５～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３アルキルアミノ、または５～６員ヘテロシクロアルキルは、任意選択で１、２、または３つのＲ’で置換され、他の変形は、本開示に定義されるとおりである。
本開示のいくつかの実施形態では、Ｒは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、
Figure 2022543767000010
 から選択され、Ｍｅ、
Figure 2022543767000011
 は、任意選択で１、２、または３つのＲ’で置換され、他の変形は、本開示に定義されるとおりである。
本開示のいくつかの実施形態では、Ｒは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、
Figure 2022543767000012
 から選択され、他の変形は、本開示に定義されるとおりである。
本開示のいくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ１１はそれぞれ、独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、およびＣ１－３アルキルアミノから独立して選択され、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、またはＣ１－３アルキルアミノは、任意選択で１、２、または３つのＲで置換され、他の変形は、本開示に定義されるとおりである。
本開示のいくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ１１はそれぞれ、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、
Figure 2022543767000013
 から選択され、他の変形は、本開示に定義されるとおりである。
本開示のいくつかの実施形態では、Ｒ３とＲ４はそれぞれ、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、
Figure 2022543767000014
 から選択され、他の変形は、本開示に定義されるとおりである。
本開示のいくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、
Figure 2022543767000015
 から選択され、他の変形は、本開示に定義されるとおりである。
本開示のいくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、
Figure 2022543767000016
 から選択され、他の変形は、本開示に定義されるとおりである。
本開示のいくつかの実施形態では、環Ａは、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、インダゾリル、およびインドリルから選択され、他の変形は、本開示に定義されるとおりである。
本開示のいくつかの実施形態では、部分
Figure 2022543767000017
 は、
Figure 2022543767000018
 から選択され、他の変形は、本開示に定義されるとおりである。
本開示のいくつかの実施形態では、環Ｂは、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、インダゾリル、インドリル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オニル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジル、イソキノリン－１（２Ｈ）－オニル、および１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリルから選択され、他の変形は、本開示に定義されるとおりである。
本開示のいくつかの実施形態では、部分
Figure 2022543767000019
 は、
Figure 2022543767000020
 から選択され、他の変形は、本開示に定義されるとおりである。
本開示のいくつかの実施形態では、部分
Figure 2022543767000021
 は、
Figure 2022543767000022
 から選択され、他の変形は、本開示に定義されるとおりである。
本開示のいくつかの実施形態では、部分
Figure 2022543767000023
 は、
Figure 2022543767000024
Figure 2022543767000025
Figure 2022543767000026
Figure 2022543767000027
Figure 2022543767000028
Figure 2022543767000029
Figure 2022543767000030
 から選択され、他の変形は、本開示に定義されるとおりである。
本開示のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、
Figure 2022543767000031
 から選択され、他の変形は、本開示に定義されるとおりである。
本開示のいくつかの実施形態では、Ｒ８とＲ９はそれぞれ、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、
Figure 2022543767000032
 から選択され、他の変形は、本開示に定義されるとおりである。
本開示のいくつかの実施形態では、部分
Figure 2022543767000033
 は、
Figure 2022543767000034
 から選択され、他の変形は、本開示に定義されるとおりである。
本開示のいくつかの実施形態では、化合物、その光学異性体、およびその薬学的に許容可能な塩は、
Figure 2022543767000035
 から選択され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｔ、Ｔ２、Ｒ５、Ｒ６、環Ａ、環Ｂ、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、上記で定義したとおりである。
本開示のいくつかの実施形態では、化合物、その光学異性体、およびその薬学的に許容可能な塩は、
Figure 2022543767000036
 から選択され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｔ、Ｔ２、Ｒ５、Ｒ６、環Ａ、環Ｂ、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、上記で定義したとおりである。
本開示のいくつかの実施形態では、化合物、その光学異性体、およびその薬学的に許容可能な塩は、
Figure 2022543767000037
 から選択され、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１、Ｔ、Ｔ２、Ｒ５、Ｒ６、環Ａ、環Ｂ、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、上記で定義したとおりである。
本開示はまた、
Figure 2022543767000038
Figure 2022543767000039
Figure 2022543767000040
Figure 2022543767000041
Figure 2022543767000042
Figure 2022543767000043
Figure 2022543767000044
Figure 2022543767000045
Figure 2022543767000046
Figure 2022543767000047
Figure 2022543767000048
Figure 2022543767000049
Figure 2022543767000050
Figure 2022543767000051
Figure 2022543767000052
Figure 2022543767000053
Figure 2022543767000054
Figure 2022543767000055
Figure 2022543767000056
Figure 2022543767000057
Figure 2022543767000058
Figure 2022543767000059
Figure 2022543767000060
Figure 2022543767000061
Figure 2022543767000062
Figure 2022543767000063
Figure 2022543767000064
Figure 2022543767000065
Figure 2022543767000066
Figure 2022543767000067
Figure 2022543767000068
Figure 2022543767000069
Figure 2022543767000070
Figure 2022543767000071
Figure 2022543767000072
Figure 2022543767000073
Figure 2022543767000074
Figure 2022543767000075
Figure 2022543767000076
Figure 2022543767000077
 から選択される、上記の式の化合物、その光学異性体、および薬学的に許容可能な塩を提供する。
本開示はまた、上述の治療上有効量の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
本開示はまた、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ－関連疾患を予防および／または処置するための薬剤の調製における、上述の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは上述の医薬組成物の使用を提供する。
本開示のいくつかの実施形態では、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ－関連疾患は、非小細胞肺癌、結腸癌、および膵臓癌から選択される。
定義と記述
別段の定めのない限り、本開示で使用される以下の用語と語句は、以下の意味を持つように意図される。特定の用語または語句は、別段の定めのない限り、不確定または不明瞭なものとして考慮されるものではないが、その共通の意味に従い解釈されるべきである。商標名に対して言及するとき、その対応する商品またはその有効成分を指すように意図される。
「薬学的に許容可能な」という用語は、本明細書では、適切な医学的良識の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、あるいは他の問題または合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触させての使用に適しているとともに、合理的なベネフィットリスク比と釣り合っている化合物、材料、組成物、および／または剤形に対して使用される。
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本開示の化合物の塩を指すものであり、この塩は、本開示の特定の置換基および比較的無毒な酸または塩基を有する化合物から調製される。本開示の化合物が比較的酸性の官能基を包含するとき、純粋な溶液または適切な不活性溶媒中でかかる化合物の中性形態を十分な量の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容可能な塩基付加塩として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン、またはマグネシウム塩、あるいは同様の塩が挙げられる。本開示の化合物が比較的塩基性の官能基を包含するとき、純粋な溶液または適切な不活性溶媒中でかかる化合物の中性形態を十分な量の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容可能な酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、重炭酸塩ラジカル、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸水素、ヨウ化水素酸、および亜リン酸などの無機酸に由来する塩、ならびに、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、およびメタンスルホン酸などの有機酸に由来する塩が挙げられる。さらに、アミノ酸の塩（例えばアルギニン）、およびグルクロン酸などの有機酸の塩も含まれる。本開示のある特異的な化合物は、化合物が塩基付加塩または酸付加塩に変換されるのを可能にする塩基性および酸性両方の官能基を包含している。
本開示の薬学的に許容可能な塩は、従来の化学的方法により、酸性基または塩基性基を有する親化合物から合成可能である。一般に、かかる塩は、以下の方法：水または有機溶媒、あるいはその混合物中で、化合物の遊離酸または遊離塩基形態、および適切な化学量の塩基または酸の反応を実行することにより、調製される。
本開示の化合物は、特異的な幾何学的または立体異性形態を有していてもよい。かかる化合物はすべて、本開示において企図されるものであり、シスおよびトランス異性体、（－）－および（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－および（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオ異性体、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、およびラセミ混合物、ならびにエナンチオマーまたはジアステレオマー富化混合物などのそれらの混合物が含まれ、これらはすべて、本開示の範囲内に包含される。アルキルなどの置換基は、追加の不斉炭素原子を有していてもよい。これら異性体およびその混合物は、すべて本開示の範囲内に包含される。
別段の定めのない限り、「エナンチオマー」または「光学異性体」という用語は、互いの鏡像である立体異性体を指す。
別段の定めのない限り、「シス－トランス異性体」または「幾何異性体」という用語は、環炭素原子の単結合または二重結合が自由に回転できないことに起因する。
別段の定めのない限り、「ジアステレオマー」という用語は、その分子が２つ以上の不斉中心を有しており、互いの鏡像ではない立体異性体を指す。
別段の定めのない限り、立体中心の絶対配置は、実線のくさび結合
Figure 2022543767000078
 および破線のくさび結合
Figure 2022543767000079
 で示される。
本開示の化合物は、特定の形態で存在してもよい。別段の定めのない限り、「互変異性体」または「互変異性型」という用語は、異なる機能的異性体が、室温にて動的平衡状態にあり、互いに対して速やかに変換可能であることを意味する。互変異性体が（例えば溶液中で）起こり得る場合、互変異性体の化学平衡が達成可能である。例えば、プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）としても知られるプロトン互変異性体は、ケト－エノール異性およびイミン－エナミン異性などのプロトン移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、一部の結合電子の組換えによる相互変換を含む。互変異性体ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシペンタ－３－エン－２－オンとの間の相互変換は、ケト－エノール互変異性の特異的な例である。
本開示の化合物は、化合物を構成する原子のうち１つ以上にて不自然な比率の原子同位体を含有する場合がある。例えば、化合物は、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、またはＣ－１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で標識されてもよい。他の例では、水素は重水素化薬物を形成するために重水素により置換可能であり、重水素および炭素により形成される結合は、一般的な水素および炭素により形成される結合よりも堅い。重水素化薬物は、非重水素化薬物と比較して毒性副作用が少なく、安定性が向上し、有効性が増強され、かつ生物学的半減期が長い。本開示の化合物の同位体変形はすべて、放射性であろうとなかろうと、本開示の範囲内に包含される。「任意選択の」または「任意選択で」は、続けて記載される事象または状況が生じることもあれば必ずしもそうではないことを意味し、この記載は、事象または状況が生じる場合の例、および生じない場合の例を含んでいる。
「置換した」という用語は、特異的な原子の原子価が正常であり、置換された化合物が安定している限り、特異的な原子上の１つ以上の水素原子が、重水素および水素変異体を含み得る置換基により置換されることを意味する。置換基は、酸素（すなわち＝Ｏ）であるとき、２つの水素原子が置換されていることを意味する。酸素での置換は、芳香族基には生じない。「任意選択で置換した」という用語は、原子が置換基により置換される場合もされない場合もあることを意味する。別段の定めがない限り、置換基の種類と数は、化学的に達成可能な限り恣意的な場合がある。
任意の変形（例えばＲ）が化合物の構成または構造において１回より多く生じるとき、この変形は、それぞれの場合に独立して定義される。このため、例えば基は、０～２個のＲで置換される場合、最大２個のＲにより任意選択で置換可能であり、それぞれの場合におけるＲの定義は、独立している。さらに、安定した化合物を生じさせることが可能な場合にのみ、置換基および／またはその変異体の組合せが許容可能である。
変形のうち１つは、単結合から選択されるとき、２つの基が直接結合されることを意味する。例えば、
Figure 2022543767000080
 におけるＬ３が単結合を表すとき、構造が事実上
Figure 2022543767000081
 であることを意味する。
列記した置換基が置換対象の基に結合されるのはどの原子なのかにより特定されないとき、置換基は、基の任意の原子を介して結合可能である。例えば、置換基としてのピリジルは、ピリジン環上で任意の炭素原子を介して、置換対象の基に結合可能である。
列記される結合基の結合方向が特定されないと、結合方向は恣意的なものである。例えば、
Figure 2022543767000082
 における結合基Ｌが、
Figure 2022543767000083
 であるとき、
Figure 2022543767000084
 は、
Figure 2022543767000085
 を形成するために左から右への読取り順序と同じ方向でベンゼン環とシクロヘキサンを結合するか、
Figure 2022543767000086
 を形成するために左から右への読取り順序とは反対の方向でベンゼン環とシクロヘキサンを結合することができる。安定した化合物を生じさせることが可能な場合にのみ、結合基、置換基、および／またはその変異体の組合せが許容可能である。
別段の定めがない限り、環中の原子数は、一般的に環の員数として定義される。例えば、「５～７員環」は、５～７個の原子が環の中に構成される「環」を指す。
別段の定めがない限り、「Ｃ１－６アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を指す。Ｃ１－６アルキルは、Ｃ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ６、Ｃ５などのアルキルを含み、一価（例えばメチル）、二価（例えばメチレン）、または多価（例えばメテニル）の場合がある。Ｃ１－６アルキルの例として、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピルおよびイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、およびｔ－ブチルを含む）、ペンチル（ｎ－ペンチル、イソペンチル、およびネオペンチルを含む）、ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
別段の定めがない限り、「Ｃ１－５アルキル」という用語は、１～５個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を指す。Ｃ１－５アルキルは、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－５、Ｃ２－４、Ｃ５などのアルキルを含み、一価（例えばメチル）、二価（例えばメチレン）、または多価（例えばメテニル）の場合がある。Ｃ１－５アルキルの例として、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピルおよびイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、およびブチルを含む）、ペンチル（ｎ－ペンチル、イソペンチル、およびネオペンチルを含む）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
別段の定めがない限り、「Ｃ１－４アルキル」という用語は、１～４個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を指す。Ｃ１－４アルキルは、Ｃ１－２、Ｃ１－３、Ｃ２－３などのアルキルを含むがこれに限定されるものではなく、一価（例えばメチル）、二価（例えばメチレン）、または多価（例えばメテニル）の場合がある。Ｃ１－４アルキルの例として、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピルおよびイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、およびｔ－ブチルを含む）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
別段の定めがない限り、「Ｃ１－３アルキル」という用語は、１～３個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を指す。Ｃ１－３アルキルは、Ｃ１－２やＣ２－３アルキルなどのアルキルを含むがこれに限定されるものではなく、一価（例えばメチル）、二価（例えばメチレン）、または多価（例えばメテニル）の場合がある。Ｃ１－３アルキルの例として、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、およびプロピル（ｎ－プロピルおよびイソプロピルを含む）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。別段の定めがない限り、「Ｃ２－８アルケニル」は、２～８個の炭素原子と少なくとも１つの炭素炭素二重結合とを包含する直鎖または分枝鎖炭化水素基を表すために使用され、これは基のあらゆる場所に位置する場合がある。Ｃ２－８アルケニルは、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ２－３、Ｃ４、Ｃ３、Ｃ２などのアルケニルを含み、一価、二価、または多価の場合がある。Ｃ２－８アルケニルの例として、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、１，３－ペンタジエニル、１，３－ヘキサジエニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
別段の定めがない限り、「Ｃ２－４アルケニル」は、２～４個の炭素原子と少なくとも１つの炭素炭素二重結合とを包含する直鎖または分枝鎖炭化水素基を表すために使用され、これは基のあらゆる場所に位置する場合がある。Ｃ２－４アルケニルは、Ｃ２－３、Ｃ４、Ｃ３、Ｃ２などのアルケニルを含み、一価、二価、または多価の場合がある。Ｃ２－４アルケニルの例として、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。別段の定めがない限り、「Ｃ２－３アルケニル」は、２～３個の炭素原子と少なくとも１つの炭素炭素二重結合とを包含する直鎖または分枝鎖炭化水素基を表すために使用され、これは基のあらゆる場所に位置する場合がある。Ｃ２－３アルケニルは、Ｃ３およびＣ２アルケニルを含み、一価、二価、または多価の場合がある。Ｃ２－３アルケニルの例として、エテニルやプロペニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
別段の定めがない限り、「Ｃ２－４アルキニル」は、２～４個の炭素原子と少なくとも１つの炭素炭素三重結合とを包含する直鎖または分枝鎖炭化水素基を表すために使用され、これは基のあらゆる場所に位置する場合がある。Ｃ２－４アルキニルは、Ｃ２－３、Ｃ４、Ｃ３、Ｃ２などのアルキニルを含む。これは、一価、二価、または多価の場合がある。Ｃ２－４アルキニルの例として、エチニル、プロピニル、ブチニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
別段の定めがない限り、「Ｃ２－３アルキニル」は、２～３個の炭素原子と少なくとも１つの炭素炭素三重結合とを包含する直鎖または分枝鎖炭化水素基を表すために使用され、これは基のあらゆる場所に位置する場合がある。これは、一価、二価、または多価の場合がある。Ｃ２－３アルキニルは、Ｃ３およびＣ２アルキニルを含む。Ｃ２－３アルキニルの例として、エチニルやプロピニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体または他の用語との組合せでは、特定数の炭素原子と、少なくとも１つのヘテロ原子またはヘテロ原子基とからなる安定した直鎖または分枝鎖アルキルラジカル、あるいはその組合せを指す。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択され、窒素および硫黄原子は任意選択で酸化され、窒素ヘテロ原子は任意選択で四級化される。他の実施形態では、ヘテロ原子基は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、－Ｓ（＝Ｏ）、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、－Ｎ（Ｈ）－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）－、および－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－から選択される。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキルは、Ｃ１－６ヘテロアルキルである。他の実施形態では、ヘテロアルキルは、Ｃ１－３ヘテロアルキルである。ヘテロ原子またはヘテロ原子基は、アルキルが分子の残部に結合される位置を含むヘテロアルキルの任意の内部位置に位置づけられる場合がある。しかし、「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）という用語は、一般的に用いられる表現であり、それぞれ酸素原子、アミノ、または硫黄原子を介して分子の残部に結合されるアルキル基を指す。ヘテロアルキルの例として、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＳＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２（ＣＨ３）２、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）－ＣＨ３、および－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（＝Ｏ）２－ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されるものではない。最大で２個のヘテロ原子が連続する場合があり、例えば－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３である。
別段の定めがない限り、「Ｃ１－６アルコキシ」という用語は、それぞれが１～６個の炭素原子を包含し、酸素原子を介して分子の残部に結合されるアルキル基を指す。Ｃ１－６アルコキシは、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ６、Ｃ５、Ｃ４、Ｃ３などのアルコキシを含む。Ｃ１－６アルコキシの例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ－プロポキシおよびイソプロポキシを含む）、ブトキシ（ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓ－ブトキシ、およびｔ－ブトキシを含む）、ペンチルオキシ（ｎ－ペンチロキシ、イソペンチルオキシ、およびネオペンチルオキシを含む）、ヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
別段の定めがない限り、「Ｃ１－３アルコキシ」という用語は、それぞれが１～３個の炭素原子を包含し、酸素原子を介して分子の残部に結合されるアルキル基を指す。Ｃ１－３アルコキシは、Ｃ１－２、Ｃ２－３、Ｃ３、Ｃ２などのアルコキシを含む。Ｃ１－３アルコキシの例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ－プロポキシおよびイソプロポキシを含む）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
別段の定めがない限り、「Ｃ１－６アルキルアミノ」という用語は、それぞれが１～６個の炭素原子を包含し、アミノ基を介して分子の残部に結合されるアルキル基を指す。Ｃ１－６アルキルアミノは、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ６、Ｃ５、Ｃ４、Ｃ３、Ｃ２などのアルキルアミノを含む。Ｃ１－６アルキルアミノの例として、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
別段の定めがない限り、「Ｃ１－３アルキルアミノ」という用語は、それぞれが１～３個の炭素原子を包含し、アミノ基を介して分子の残部に結合されるアルキル基を指す。Ｃ１－３アルキルアミノは、Ｃ１－２、Ｃ３、Ｃ２などのアルキルアミノを含む。Ｃ１－３アルキルアミノの例として、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
別段の定めがない限り、「Ｃ１－６アルキルチオ」という用語は、それぞれが１～６個の炭素原子を包含し、硫黄原子を介して分子の残部に結合されるアルキル基を指す。Ｃ１－６アルキルチオは、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ６、Ｃ５、Ｃ４、Ｃ３、Ｃ２などのアルキルチオを含む。Ｃ１－６アルキルチオの例として、－ＳＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２（ＣＨ３）２などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
別段の定めがない限り、「Ｃ１－３アルキルチオ」という用語は、それぞれが１～３個の炭素原子を包含し、硫黄原子を介して分子の残部に結合されるアルキル基を指す。Ｃ１－３アルキルチオは、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ３などのアルキルチオを含む。Ｃ１－３アルキルチオの例として、－ＳＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣＨ２（ＣＨ３）２などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
別段の定めがない限り、「Ｃ３－６シクロアルキル」は、単環式および二環式環系を含む３～６個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を指す。Ｃ３－６シクロアルキルは、Ｃ３－５シクロアルキル、Ｃ４－５シクロアルキル、Ｃ５－６シクロアルキルなどを含み、一価、二価、または多価の場合がある。Ｃ３－６シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
別段の定めがない限り、「３～６員ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自体または他の用語との組合せで、３～６個の環原子からなる飽和環式基を表し、そのうち１、２、３、または４個の環原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子である。窒素原子は任意選択で四級化され、窒素および硫黄のヘテロ原子は任意選択で酸化可能である（すなわち、ＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ここでｐは１または２である）。これには単環式または二環式の系が含まれ、二環式系には、スピロ環式環、縮合環、および架橋環が含まれる。さらに、「３～６員ヘテロシクロアルキル」に関して、ヘテロ原子は、ヘテロシクロアルキルが分子の残りに結合される位置を占有する場合がある。３～６員ヘテロシクロアルキルは、４～６員、５～６員、４員、５員、６員などのヘテロシクロアルキルを含む。３～６員ヘテロシクロアルキルの例として、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチエン－２－イル、テトラヒドロチエン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン－２－イルなどを含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル（１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニルなどを含む）、ピペラジニル（１－ピペラジニル、２－ピペリジニルなどを含む）、モルホリニル（３－モルホリニル、４－モルホリニルなどを含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
別段の定めがない限り、本開示の「Ｃ６－１０芳香環」および「Ｃ６－１０アリール」は、交換可能に使用される。「Ｃ６－１０芳香環」または「Ｃ６－１０アリール」という用語は、６～１０個の炭素原子からなるとともにコンジュゲートされたπ－電子系を有している環状炭化水素基を指す。この基は、単環式、縮合二環式、または縮合三環式の系であってもよく、環は芳香族である。これは、一価、二価、または多価の場合があり、Ｃ６－１０アリールは、Ｃ６－９、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ６などのアリール基を含む。Ｃ６－１０アリールの例として、フェニル、ナフチル（１－ナフチル、２－ナフチルなどを含む）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
別段の定めがない限り、本開示の「５～１０員芳香環」および「５～１０員アリール」は、交換可能に使用される。「５～１０員ヘテロアリール」という用語は、５～１０個の環原子からなるとともにコンジュゲートされたπ電子系を有する環式基を指し、そこでは、１、２、３、または４個の環原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から独立して選択されるヘテロ原子であり、一方でその他は炭素原子である。これは、単環式、縮合二環式、または縮合三環式の系であってもよく、環は芳香族である。窒素原子は任意選択で四級化され、窒素および硫黄のヘテロ原子は任意選択で酸化される（すなわち、ＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ここでｐは１または２である）。５～１０員ヘテロアリールは、ヘテロ原子または炭素原子を介して分子の残りに結合可能である。５～１０員ヘテロアリールは、５～８員、５～７員、５～６員、５員、６員などのヘテロアリール基を含む。５～１０員ヘテロアリールの例として、ピロリル（Ｎ－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリルなどを含む）、ピラゾリル（２－ピラゾリル、３－ピラゾリルなどを含む）、イミダゾリル（Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、５－イミダゾリルなどを含む）、オキサゾリル（２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリルなどを含む）、トリアゾリル（１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル、４Ｈ－１，２，４－トリアゾリルなどを含む）、テトラゾリル、イソキサゾリル（３－イソキサゾリル、４－イソキサゾリル、５－イソキサゾリルなどを含む）、チアゾリル（２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリルなどを含む）、フラニル（２－フラニル、３－フラニルなどを含む）、チエニル（２－チエニル、３－チエニルなどを含む）、ピリジル（２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジルなどを含む）、ピラジニル、ピリミジニル（２－ピリミジニル、４－ピリミジニルなどを含む）、ベンゾチアゾリル（５－ベンゾチアゾリルなどを含む）、プリニル、ベンズイミダゾリル（２－ベンズイミダゾリルなどを含む）、ベンズオキサゾリル、インドリル（５－インドリルなどを含む）、イソキノリニル（１－イソキノリニル、５－イソキノリニルなどを含む）、キノキサリニル（２－キノキサリニル、５－キノキサリニルなどを含む）、またはキノリル（３－キノリル、６－キノリルなどを含む）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
別段の定めがない限り、本開示の「５～６員芳香環」および「５～６員アリール」は、交換可能に使用される。「５～６員ヘテロアリール」という用語は、５～６個の環原子からなるとともにコンジュゲートされたπ電子系を有する単環式基を指し、そこでは、１、２、３、または４個の環原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から独立して選択されるヘテロ原子であり、一方でその他は炭素原子である。窒素原子は任意選択で四級化され、窒素および硫黄のヘテロ原子は任意選択で酸化される（すなわち、ＮＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ここでｐは１または２である）。５～６員ヘテロアリールは、ヘテロ原子または炭素原子を介して分子の残りに結合可能である。５～６員ヘテロアリールは、５員および６員ヘテロアリールを含む。５～６員ヘテロアリールの例として、ピロリル（Ｎ－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリルなどを含む）、ピラゾリル（２－ピラゾリル、３－ピラゾリルなどを含む）、イミダゾリル（Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、５－イミダゾリルなどを含む）、オキサゾリル（２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリルなどを含む）、トリアゾリル（１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル、４Ｈ－１，２，４－トリアゾリルなどを含む）、テトラゾリル、イソキサゾリル（３－イソキサゾリル、４－イソキサゾリル、５－イソキサゾリルなどを含む）、チアゾリル（２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリルなどを含む）、フラニル（２－フラニル、３－フラニルなどを含む）チエニル（２－チエニル、３－チエニルなどを含む）、ピリジル（２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジルなどを含む）、ピラジニル、またはピリミジニル（２－ピリミジニル、４－ピリミジニルなどを含む）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
別段の定めがない限り、「ベンゾ５～６員ヘテロシクロアルキル」は、フェニル、複素環、および５～６員ヘテロシクロアルキルの統合により形成される二重縮合環構造を指し、置換基は、ベンゼン環または５～６員ヘテロシクロアルキル環を介して他の構造に結合可能である。ベンゾ５～６員ヘテロシクロアルキルの例として、
Figure 2022543767000087
 が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
別段の定めがない限り、「５～６員ヘテロアリール縮合５～６員ヘテロシクロアルキル」は、５～６員ヘテロアリール、複素環、および５～６員ヘテロシクロアルキルの統合により形成される二重縮合環構造を指し、置換基は、５～６員ヘテロアリールまたは５～６員ヘテロシクロアルキル環を介して他の構造に結合可能である。ベンゾ５～６員ヘテロシクロアルキルの例として、
Figure 2022543767000088
 が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
別段の定めがない限り、Ｃｎ－ｎ＋ｍまたはＣｎ－Ｃｎ＋ｍは、ｎ～ｎ＋ｍ個の炭素原子の特定の場合のうちいずれか１つを含む。例えば、Ｃ１－１２は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、およびＣ１２を含む。また、ｎ～ｎ＋ｍ内のあらゆる範囲も含まれる場合がある。例えば、Ｃ１－１２は、Ｃ１－３、Ｃ１－６、Ｃ１－９、Ｃ３－６、Ｃ３－９、Ｃ３－１２、Ｃ６－９、Ｃ６－１２、およびＣ９－１２を含む。同様に、ｎ～ｎ＋ｍ員は、環上の原子数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを表す。例えば、３～１２員環は、３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、および１２員環を含む。ｎ～ｎ＋ｍ員はさらに、ｎ～ｎ＋ｍ内のあらゆる範囲を表す。例えば、３～１２員環は、３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環、および６～１０員環を含む。
本開示の化合物は、当業者に周知の様々な合成方法により調製可能であり、後述の特異的な実施形態、これを他の化学合成方法と組み合わせて形成される実施形態、および当業者に知られる同等物が挙げられる。好ましい実施形態は本開示の例を含むが、これに限定されるものではない。
本開示に使用される溶媒は、市販で入手可能である。本開示では、次の略語が使用される。ＣＤＣＬ３は、重水素化クロロホルムを表す。ＣＤ３ＯＤは、重水素化メタノールを表す。ＤＭＳＯ－ｄ６は、重水素化ジメチルスルホキシドを表す。ＴＢＳは、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルを表す。
化合物は、当技術分野における従来の命名規則に従うかＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアを用いて命名され、市販で入手可能な化合物に関する供給業者のカタログが与えられる。
本出願は、以下の実施例により詳述される。しかし、この実施例は、本出願の範囲を決して不利に制限するものではない。本出願は本明細書中で詳しく説明されてきたが、本出願の趣旨と範囲から逸脱することなく特定の実施形態に対して様々な変更や修正がなされてもよいことが、当業者に明白であろう。
実施例１：化合物１の調製
工程１：化合物１－２の調製
Figure 2022543767000089
ジイソプロピルエチルアミン（１．３４ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ、１．８０ｍＬ）を、無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かした。結果生じる溶液を－７８℃に冷却し、これにｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、４７．７８ｍＬ）を滴下した。添加の完了後、この系を－３０℃に温め、１０分間撹拌した。この系を－７８℃に冷却し、化合物１－１（１０ｇ、５１．９４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、これに添加した。この系を－７８℃で４時間撹拌した。１，２－ジブロモテトラクロロエタン（３３．８２ｇ、１０３．８７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、系に添加した。この系を－７８℃で２時間撹拌し、次いで室温（２０℃）に温めて、１６時間撹拌した。この系を水（５００ｍＬ）で急冷し、分離のために静置した。水相をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３×３０ｍＬ）で洗浄し、塩酸の２Ｎ水溶液で酸性化してｐＨ＝２とした（沈殿物が現れた）。この系を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機質相をプールし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物を中圧カラムクロマトグラフィー（エタノール／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝０～１０％）により精製することで、１－２を淡黄色ガムの形態で得た。
工程２：化合物１－３の調製
Figure 2022543767000090
化合物１－２（１２ｇ、４４．２１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、塩化オキサリル（８．４２ｇ、６６．３１ｍｍｏｌ、５．８０ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド一滴を０℃で連続して滴下した。添加の完了後、系を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温（２０℃）に温め、２時間撹拌した。この系を減圧下で濃縮することで、粗製の１－３を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程３：化合物１－４の調製
Figure 2022543767000091
化合物１－３（１２．８ｇ、４４．１５ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（１００ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、アンモニアのメタノール溶液（７Ｍ、３１．５４ｍＬ）を０℃で滴下した。添加の完了後、系を室温（２０℃）で２時間撹拌した。この系を減圧下で濃縮し、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機質相をプールし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。 粗製生成物を中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～３０％）により精製することで、１－４を淡黄色固形物の形態で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６９．９．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８３－７．８０（ｍ，１Ｈ）．
工程４：化合物１－６の調製
Figure 2022543767000092
化合物１－４（６ｇ、２２．１８ｍｍｏｌ）を無水１，２－ジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、塩化オキサリル（３．９４ｇ、３１．０６ｍｍｏｌ）を室温（２０℃）で滴下した。添加の完了後、系を８０℃に温め、１時間撹拌した。反応系を濃縮して体積を半分にして０℃に冷まし、化合物１－５（３．５０ｇ、２３．２９ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液をこれに滴下した。添加の完了後、系を室温（２０℃）で１時間撹拌した。この系を減圧下で濃縮した。粗製生成物を真空下で乾燥することで、１－６を白色固形物の形態で得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程５：化合物１－７の調製
Figure 2022543767000093
化合物１－６（９ｇ、２０．１５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ、４０．３０ｍＬ）を窒素雰囲気下、０℃で添加し、添加の完了後、系を室温（２０℃）に温め、１時間撹拌した。この系を水（５００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機質相をプールし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物を中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～３０％）により精製することで、１－７を薄い白色固形物の形態で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．５８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），２．８６-２．８０（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．０５－０．９８（ｍ，６Ｈ）
工程６：化合物１－８の調製
Figure 2022543767000094
化合物１－７（６ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（７．２７ｇ、５６．２５ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（８．６２ｇ、５６．２５ｍｍｏｌ）を連続して添加した。添加の完了後、系を８０℃に温め、４時間撹拌した。この系を氷水（２５０ｍＬ）に注いで急冷し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機質相をプールし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮することで茶色の粗製物を得た。粗製生成物はさらに精製することなく、次の工程に使用した。
工程７：化合物１－１０の調製
Figure 2022543767000095
化合物１－９（３ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、イミダゾール（１．４２ｇ、２０．８１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（２．３０ｇ、１５．２６ｍｍｏｌ）を０℃で連続して添加した。添加の完了後、系を室温（２０℃）に温め、１６時間撹拌した。この系を水（１０ｍＬ）で急冷し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機質相をプールし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～１００％）により精製することで、１－１０を無色のオイルとして得た。
工程８：化合物１－１１の調製
Figure 2022543767000096
化合物１－８（５ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）を無水１，２－ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．８９ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ、２．５４ｍＬ）、および化合物１－１０（３．７１ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃で連続して添加した。添加の完了後、系を室温（２０℃）に温め、２時間撹拌した。反応系を水（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機質相をプールし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油８８／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝０～７５％）により精製することで、１－１１を淡黄色ガムの形態で得た。
工程９：化合物１－１２の調製
Figure 2022543767000097
化合物１－１１（６．５ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ、１０．５５ｍＬ）を０℃に添加した。添加の完了後、系を室温（２０℃）に温め、１時間撹拌した。この系を濃縮することで粗製生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝３０～９０％）により精製することで、１－１２を淡黄色固形物の形態で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．８４（ｓ，１Ｈ），８．５７－８．５５（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．３３（ｍ，１Ｈ），６．１４－６．１０（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．９４（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．７１（ｍ，５Ｈ），２．２６－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０４－２．０１（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．１１－１．０４（ｍ，６Ｈ）
工程１０：化合物１－１３の調製
Figure 2022543767000098
化合物１－１２（４００ｍｇ、６４０．０７μｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３６．８０ｍｇ、６４．０１μｍｏｌ）、４，５－ビス－ジフェニルホスフィン－９，９－ジメチルキサンテン（７４．０７ｍｇ、１２８．０１μｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（２７１．７３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を連続して添加した。添加の完了後、系を１００℃に温め、アルゴン雰囲気下で１６時間撹拌した。この系を濾過し、濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油８８／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝７５～１００％）と分取高パフォーマンス液体クロマトグラフィー（分離条件：クロマトグラフカラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×２５ｍＭ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ 重炭酸アンモニウム溶液）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：５２％～８２％）により精製することで、化合物１－１３（ＨＰＬＣ反応時間：９．５分）を得て、これを濃縮して凍結乾燥することで、１－１３を白色固形物の形態で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４４．３．
工程１１：化合物１－１４の調製
Figure 2022543767000099
化合物１－１４Ａ（２ｇ、１１．７７ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、フッ化水素カリウム（水中で４．５Ｍ、８ｍＬ）を添加すると、白色沈殿物が現れた。添加の完了後、濁った系を室温（２０℃）で２時間撹拌した。この系を濾過し、濾過ケークを水（２×５ｍＬ）とアセトニトリル（５ｍＬ）で連続して洗浄した。結果生じる粗製生成物を真空下で乾燥することで、１－１４を白色固形物の形態で得た。
工程１２：化合物１－１５の調製
Figure 2022543767000100
化合物１－１３（３０ｍｇ、５５．１５μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）と水（０．４ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、化合物１－１４（５１．１８ｍｇ、２２０．５８μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスホニウム－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（５．２６ｍｇ、１１．０３μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３．１７ｍｇ、５．５１μｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３０．４９ｍｇ、２２０．５８μｍｏｌ）を連続して添加した。添加の完了後、系を１００℃に温め、Ａｒ雰囲気下で１６時間撹拌した。この系を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～１００％）により精製することで、１－１５を淡黄色固形物の形態で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３４．３．
工程１３：化合物１－１６の調製
Figure 2022543767000101
化合物１－１５（２０ｍｇ、３１．５６μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中で０．５Ｍ、３７８．７４μＬ）を０℃で添加した。添加の完了後、系を室温（２０℃）に温め、４時間撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を系に添加し、結果生じる混合物を１０分間撹拌した。この系を濃縮して凍結乾燥することで、１－１６を淡黄色固形物（臭化水素塩）の形態で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２０．３．
工程１４：化合物１の調製
Figure 2022543767000102
化合物１－１６（８ｍｇ、１３．３２μｍｏｌ、臭化水素塩）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）とＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、アクリル酸無水物（０．２Ｍ、９９．９２μＬ）を室温（２０℃）で添加した。添加の完了後、系を室温（２０℃）で１時間撹拌した。メタノール（１ｍＬ）と水酸化リチウム（０．２Ｍ、０．１ｍＬ）を系に添加し、これを室温（２０℃）でさらに２時間撹拌した。この系を濃縮し、メタノール（２ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物を分取高パフォーマンス液体クロマトグラフィー（分離条件：クロマトグラフカラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×２５ｍＭ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ 重炭酸アンモニウム溶液）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：２９％～５９％）により精製することで、化合物１（ＨＰＬＣ反応時間：９．５ ｍｉｎ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７４．４．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６８－６．６０（ｍ，２Ｈ），６．３５－６．３０（ｍ，１Ｈ），６．０６－６．０１（ｍ，１Ｈ），５．８７－５．８３（ｍ，１Ｈ），５．０８－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．６１（ｍ，３Ｈ），４．４９－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．２３－１．２１（ｍ，３Ｈ），１．２１－１．０７（ｍ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）－１１５．９３，－１３９．６８．
工程１５：化合物１異性体の分解
Figure 2022543767000103
ジアステレオマー化合物１（１６ｍｇ、２７．８９μｍｏｌ）をＳＦＣ（分離条件：クロマトグラフカラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍＭ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－エタノール］；エタノール％：３０％～３０％）により精製した。濃縮後、化合物１Ａ（ピーク１）と化合物１Ｂ（ピーク２）を得た。
化合物１Ａ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６８－６．６０（ｍ，２Ｈ），６．３５－６．３０（ｍ，１Ｈ），６．０６－６．０１（ｍ，１Ｈ），５．８７－５．８３（ｍ，１Ｈ），５．０８－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．６１（ｍ，３Ｈ），４．４９－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．２３－１．２１（ｍ，３Ｈ），１．２１－１．０７（ｍ，３Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）－１１５．９３，－１３９．６８．
ＨＰＬＣ反応時間：６．４４３分
分離条件：クロマトグラフカラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３．５μｍ，１５０×４．６ｍｍ；カラム温度：４０℃；移動相：水（０．０５％アンモニア水溶液）－アセトニトリル；アセトニトリル：０％～９５％ １０分、９５％ ５分；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。
ＳＦＣ反応時間：３．４３６分
分離条件：クロマトグラフカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；カラム温度：３５℃；移動相：［Ｎｅｕ－イソプロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）］、イソプロパノール％：５％～４０％ ４分、４０％ ２．５分、５％ １．５分；流速：２．８ｍＬ／ｍｉｎ。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７４．４。
化合物１Ｂ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ０－ｄ６）８．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６８－６．６０（ｍ，２Ｈ），６．３５－６．３０（ｍ，１Ｈ），６．０６－６．０１（ｍ，１Ｈ），５．８７－５．８３（ｍ，１Ｈ），５．０８－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．６１（ｍ，３Ｈ），４．４９－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．２３－１．２１（ｍ，３Ｈ），１．２１－１．０７（ｍ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ反応時間：６．４９８分
分離条件：クロマトグラフカラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３．５μｍ、１５０×４．６ｍｍ；カラム温度：４０℃；移動相：水（０．０５％アンモニア水溶液）－アセトニトリル；アセトニトリル：０％～９５％ １０分、９５％ ５分；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。
ＳＦＣ反応時間：３．７８０分
分離条件：クロマトグラフカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；カラム温度：３５℃；移動相：［Ｎｅｕ－イソプロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）］、イソプロパノール％：５％～４０％ ４分、４０％ ２．５分、５％ １．５分；流速：２．８ｍＬ／分。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７４．４。
実施例２：化合物２の調製
工程１：化合物２－２の調製
Figure 2022543767000104
化合物２－１（２．４ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、イミダゾール（１．１３ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（２．１７ｇ、１４．４３ｍｍｏｌ）を０℃で連続して添加した。添加の完了後、系を室温（２０℃）に温め、１６時間撹拌した。この系を水（１０ｍＬ）で急冷し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機質相をプールし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～１００％）により精製することで、化合物２－２を無色のオイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）４．０２－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）。
工程２：化合物２－３の調製
Figure 2022543767000105
化合物１－８（２ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（４．６５ｇ、３５．９２ｍｍｏｌ、６．２６ｍＬ）、および化合物２－２（１．４８ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃で連続して添加した。添加の完了後、系を室温（２０℃）に温め、２時間撹拌した。反応系を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機質相をプールし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油８８／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝０～７５％）により精製することで、化合物２－３を淡黄色ガムの形態で得た。
工程３：化合物２－４の調製
Figure 2022543767000106
化合物２－３（３．００ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．１７ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加の完了後、系を室温（２０℃）に温め、１時間撹拌した。この系を濃縮して粗製生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝３０～９０％）により精製することで、化合物２－４を淡黄色固形物の形態で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．８４（ｓ，１Ｈ），８．５７－８．５５（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．３３（ｍ，１Ｈ），６．１４－６．１０（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．９４（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．７１（ｍ，４Ｈ），２．２６－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０４－２．０１（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．１１－１．０４（ｍ，６Ｈ）
工程４：化合物２－５の調製
Figure 2022543767000107
化合物２－４（４００ｍｇ、６４０．０７μｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３６．８０ｍｇ、６４．０１μｍｏｌ）、４，５－ビス－ジフェニルホスフィン－９，９－ジメチルキサンテン（７４．０７ｍｇ、１２８．０１μｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（２７１．７３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を連続して添加した。添加の完了後、系を１００℃に温め、アルゴン雰囲気下で１６時間撹拌した。この系を濾過し、濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝７５～１００％）と分取高パフォーマンス液体クロマトグラフィー（分離条件：クロマトグラフカラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×２５ｍＭ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ 重炭酸アンモニウム溶液）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：５２％～８２％）により精製することで、化合物１－１３（ＨＰＬＣ反応時間：９．５分）を得て、これを濃縮して凍結乾燥することで、化合物２－５を白色固形物の形態で得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４４．３。
工程５：化合物２－６の調製
Figure 2022543767000108
化合物２－５（１５ｍｇ、２７．５７μｍｏｌ）をジオキサン（０．５ｍＬ）と水（０．１ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、化合物１－１４（１９．１９ｍｇ、８２．７２μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスホニウム－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（２．６３ｍｇ、５．５１μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．５９ｍｇ、２．７６μｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１１．４３ｍｇ、８２．７３μｍｏｌ）を連続して添加した。添加の完了後、系を１００℃に温め、Ａｒ雰囲気下で１６時間撹拌した。この系を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～１００％）により精製することで、化合物２－６を淡黄色固形物の形態で得た。
工程６：化合物２－７の調製
Figure 2022543767000109
化合物２－６（１５ｍｇ、２３．６７μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中で０．５Ｍ、２３６．７１μＬ）を０℃で添加した。添加の完了後、系を室温（２０℃）に温め、４時間撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を系に添加し、結果生じる混合物を１０分間撹拌した。この系を濃縮し、凍結乾燥することで、化合物２－７を淡黄色固形物（臭化水素塩）の形態で得た。
工程７：化合物２の調製
Figure 2022543767000110
化合物２－７（１４ｍｇ、２６．９５μｍｏｌ、臭化水素塩）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、および重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、アクリル酸無水物（０．２Ｍ、１６１．６８μＬ）を室温（２０℃）で添加した。添加の完了後、系を室温（２０℃）で１時間撹拌した。メタノール（１ｍＬ）と水酸化リチウム（０．２Ｍ、０．１ｍＬ）を系に添加し、これを室温（２０℃）でさらに２時間撹拌した。この系を濃縮し、メタノール（２ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物を分取高パフォーマンス液体クロマトグラフィー（分離条件：クロマトグラフカラム：ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ １５０×２５ｍＭ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ 重炭酸アンモニウム溶液）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：２９％～５９％ ９．５分）により精製することで、化合物２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６８－６．６０（ｍ，２Ｈ），６．３５－６．３０（ｍ，１Ｈ），６．０６－６．０１（ｍ，１Ｈ），５．８７－５．８３（ｍ，１Ｈ），５．０８－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．６１（ｍ，３Ｈ），４．４９－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．２３－１．２１（ｍ，３Ｈ），１．２１－１．０７（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７４．４。
工程８：化合物２Ａと２Ｂの調製
Figure 2022543767000111
ジアステレオマー化合物２を、ＳＦＣ（分離条件：クロマトグラフカラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍＭ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－イソプロパノール（０．１％アンモニア水溶液）］；イソプロパノール％：３５％）により精製した。濃縮後、化合物２Ａ（ピーク１）と化合物２Ｂ（ピーク２）を得た。
化合物２Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ０－ｄ６）８．５１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６８－６．６０（ｍ，２Ｈ），６．３５－６．３０（ｍ，１Ｈ），６．０６－６．０１（ｍ，１Ｈ），５．８７－５．８３（ｍ，１Ｈ），５．０８－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．３１（ｍ，４Ｈ），４．２５－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．４６（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．２３－１．０５（ｍ，６Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝－１１５．６（ｓ，１Ｆ），－１３９．６（ｓ，１Ｆ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７４．４。
ＨＰＬＣ反応時間：６．９１分
分離条件：クロマトグラフカラム：ＷＥＬＣＨ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＬＰ－Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ ５μｍ；カラム温度：４０℃；移動相：水（０．０６８８％ トリフルオロ酢酸溶液）－アセトニトリル（０．０６２５％ トリフルオロ酢酸溶液）；アセトニトリル：１０％～８０％ １０分、８０％ ５分；流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
ＳＦＣ反応時間：１．６５７分。
分離条件：クロマトグラフカラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；カラム温度：３５℃；移動相：［Ｎｅｕ－イソプロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）］；イソプロパノール％：５％～４０％ ２分、４０％ １．２分、５％ ０．８分；流速：４ｍＬ／ｍｉｎ。
化合物２Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．４０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．５８－６．４５（ｍ，２Ｈ），６．２５－６．１５（ｍ，１Ｈ），６．０１－５．９１（ｍ，１Ｈ），５．７５－５．７０（ｍ，１Ｈ），４．９８－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．２１（ｍ，４Ｈ），４．１５－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９５（ｍ，３Ｈ），１．１３－０．９５（ｍ，６Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝－１１５．７（ｓ，１Ｆ），－１３９．６（ｓ，１Ｆ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７４．４。
ＨＰＬＣ反応時間：６．９１分
分離条件：クロマトグラフカラム：ＷＥＬＣＨ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＬＰ－Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ ５μｍ；カラム温度：４０℃；移動相：水（０．０６８８％ トリフルオロ酢酸溶液）－アセトニトリル（０．０６２５％ トリフルオロ酢酸溶液）；アセトニトリル：１０％～８０％ １０分、８０％ ５分；流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
ＳＦＣ反応時間：１．８４４分。
分離条件：クロマトグラフカラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；カラム温度：３５℃；移動相：［Ｎｅｕ－イソプロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）］；イソプロパノール％：５％～４０％ ２分、４０％ １．２分、５％ ０．８分；流速：４ｍＬ／ｍｉｎ。
実施例３：化合物３の調製
工程１：化合物３－２の調製
Figure 2022543767000112
ジイソプロピルエチルアミン（８６１．６６ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ、１．１６ｍＬ）を無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶かした。結果生じる溶液を－７８℃に冷却し、これにｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、２６．６７ｍＬ）を滴下した。添加の完了後、この系を－３０℃に温め、１０分間撹拌した。この系を－７８℃に冷却し、化合物３－１（７ｇ、３３．３３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶かした溶液をこれに添加した。この系を－７８℃で４時間撹拌した。１，２－ジブロモテトラクロロエタン（２１．７１ｇ、６６．６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶かした溶液を、系に添加した。この系を－７８℃で２時間撹拌し、次いで室温（２０℃）に温めて、１６時間撹拌した。この系を水（２００ｍＬ）で急冷し、分離のために静置した。水相をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３×３０ｍＬ）で洗浄し、塩酸の２Ｎ水溶液で酸性化してｐＨ＝２とした（沈殿物が生じた）。この系を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機質相をプールし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物を石油エーテル（２０ｍＬ）でスラリー状にすることで、化合物３－２を得た。
工程２：化合物３－３の調製
Figure 2022543767000113
化合物３－２（９ｇ、３１．１５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、塩化オキサリル（５．９３ｇ、４６．７３ｍｍｏｌ、４．０９ｍＬ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド一滴を０℃で連続して滴下した。添加の完了後、系を０℃で１５分間撹拌し、次いで室温（２０℃）に温め、２時間撹拌した。この系を減圧下で濃縮することで、化合物３－３を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程３：化合物３－４の調製
Figure 2022543767000114
化合物３－３（９ｇ、２９．２８ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（８０ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、アンモニアのメタノール溶液（７Ｍ、２０ｍＬ）を０℃で滴下した。添加の完了後、系を室温（２０℃）で２時間撹拌した。この系を濃縮し、水（２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケークを水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥することで、化合物３－４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）
工程４：化合物３－５の調製
Figure 2022543767000115
化合物３－４（７．５ｇ、２６．０５ｍｍｏｌ）を無水１，２－ジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、塩化オキサリル（４．６３ｇ、３６．４７ｍｍｏｌ）を室温（２０℃）で滴下した。添加の完了後、系を８０℃に温め、１時間撹拌した。反応系を濃縮して体積を半分にして０℃に冷まし、化合物１－５（４．１１ｇ、２７．３５ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液をこれに滴下した。添加の完了後、系を室温（２０℃）で１時間撹拌した。この系を減圧下で濃縮した。粗製生成物を真空下で乾燥することで、化合物３－５を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６５．０。
工程５：化合物３－６の調製
Figure 2022543767000116
化合物３－５（１２ｇ、２０．６８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ、４５．５１ｍＬ）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。添加の完了後、系を室温（２０℃）に温め、１時間撹拌した。この系を水（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機質相をプールし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物を中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～７０％）により精製することで、化合物３－６を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．４２（ｂｒ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝４．８，１Ｈ），３．１１－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．０９－１．０３（ｍ，６Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８３．０。
工程６：化合物３－７の調製
Figure 2022543767000117
化合物３－６（１．５ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）をメタノール（３５ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、ナトリウムメトキシド（４６５．２３ｍｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を室温（２０℃）で滴下した。添加の完了後、系を６０℃に温め、１６時間撹拌した。この系を減圧下で濃縮することで、粗製の３－７を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７９．０。
工程７：化合物３－９の調製
Figure 2022543767000118
化合物３－７（２．３３ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、水素化ナトリウム（７１８．０２ｍｇ、１７．９５ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で添加した。添加の完了後、系を室温（２０℃）に温め、２０分間撹拌し、これに化合物３－８（３．４ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を添加した。添加の完了後、系を６０℃に温め、２時間撹拌した。この系を塩化アンモニウムの飽和水溶液（２ｍＬ）で急冷し、濾過した。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物を中圧カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝０～１０％）により精製することで、化合物３－９を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５９．２。
工程８：化合物３－１０の調製
Figure 2022543767000119
化合物３－９（０．９ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）と１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジニルヘキサフルオロホスフェート（１．６８ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１．２３ｇ、８．０６ｍｍｏｌ、１．２１ｍＬ）を０℃で滴下した。添加の完了後、系を室温（２０℃）に温め、窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応系を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機質相をプールし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝０～１００％）により精製することで、化合物３～１０を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．４４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．１３（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．５３（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，４Ｈ），３．１８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．９２－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．１６－０．９９（ｍ，６Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４１．３。
工程９：化合物３－１１の調製
Figure 2022543767000120
化合物３－１０（３５０ｍｇ、６４７．４５μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、三臭化ホウ素（１．６２ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加の完了後、系を室温（２０℃）に温め、１６時間撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）を系に添加し、結果生じる混合物を１０分間撹拌した。この系を濃縮し、凍結乾燥することで、化合物３－１１を得た。
工程１０：化合物３－１２の調製
Figure 2022543767000121
化合物３－１１（２７０ｍｇ、５０６．５２μｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（２ｍＬ）の混合溶媒に溶かし、結果生じる溶液に、ＣｂｚＣｌ（０．５Ｍ、１．５２ｍＬ）を室温（２０℃）で添加した。添加の完了後、系を室温（２０℃）で４時間撹拌した。メタノール（２ｍＬ）、および水酸化リチウムの水溶液（２Ｎ、０．２ｍＬ）を系に添加した。添加の完了後、系を室温で１時間撹拌した。この系を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝０～１０％）により精製することで、化合物３－１２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．３８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．２０－７．１２（ｍ，１Ｈ），５．２１－５．０９（ｍ，２Ｈ），４．７０－４．４６（ｍ，３Ｈ），４．０９－３．８５（ｍ，３Ｈ），３．５７－３．５４（ｍ，３Ｈ），２．９１－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１１－１．０１（ｍ，６Ｈ）。
工程１１：化合物３－１３の調製
Figure 2022543767000122
化合物３－１２（２５０ｍｇ、４４５．９７μｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２３０．５５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（２．０５ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ）を連続して添加した。添加の完了後、系を８０℃に温め、２時間撹拌した。この系を室温に冷まして濃縮した。残渣を氷水（１０ｍＬ）に注いで急冷した。結果生じる混合物を、飽和重炭酸ナトリウムで中性ｐＨに調整し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機質相をプールし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝０～１０％）により精製することで、化合物３－１３を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７９．３。
工程１２：化合物３－１４の調製
Figure 2022543767000123
化合物３－１３（６０ｍｇ、１０３．６２μｍｏｌ）をジオキサン（０．８ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、化合物１－１４（７２．１３ｍｇ、３１０．８７μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスホニウム－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（９．８８ｍｇ、２０．７２μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（９．４９ｍｇ、１０．３６μｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４２．９７ｍｇ、３１０．８７μｍｏｌ）を連続して添加した。添加の完了後、系を１００℃に温め、Ａｒ雰囲気下で１６時間撹拌した。この系を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝０～１０％）により精製することで、化合物３－１４を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６９．２。
工程１３：化合物３－１５の調製
Figure 2022543767000124
化合物３－１４（１８ｍｇ、２６．９２μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中で１Ｍ、２６９．１８μＬ）を０℃で添加した。添加の完了後、系を室温（２０℃）に温め、４時間撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を系に添加し、結果生じる混合物を１０分間撹拌した。この系を濃縮し、凍結乾燥することで、化合物３－１５（ＨＢｒ塩）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２１．１。
工程１４：化合物３の調製
Figure 2022543767000125
化合物１－１６（１３．８５ｍｇ、２１．２８μｍｏｌ、ＨＢｒ塩）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、および重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、アクリル酸無水物（０．２Ｍ、１６１．６８μＬ）を室温（２０℃）で添加した。添加の完了後、系を室温（２０℃）で１時間撹拌した。メタノール（１ｍＬ）と水酸化リチウム（０．２Ｍ、０．１ｍＬ）を系に添加し、これを室温（２０℃）でさらに２時間撹拌した。この系を濃縮し、メタノール（２ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物を分取高パフォーマンス液体クロマトグラフィー（分離条件：クロマトグラフカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×３０ｍＭ×３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ 重炭酸アンモニウム溶液）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：１０％～８０％、９．５分）により精製することで、化合物３を白色固形物の形態で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．４４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．６１（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８６－４．６６（ｍ，３Ｈ），４．６０－４．１４（ｍ，３Ｈ），３．７９－３．３７（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｑｄ，Ｊ＝６．５，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．２６－１．１３（ｍ，６Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝－１１６．８１（ｓ，１Ｆ），－１３７．４４－－１４０．３２（ｍ，１Ｆ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７５．５。
実施例４：化合物４の調製
工程１：化合物４－１の調製
Figure 2022543767000126
化合物２－４（７５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３、６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウムメタンスルホネート（１５０ｍｇ、１７５．５６μｍｏｌ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン－２’，４’，６’－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル（７５．００ｍｇ、１５４．７４μｍｏｌ）、および炭酸セシウム（８２５ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を連続して添加した。添加の完了後、系を８０℃に温め、アルゴン雰囲気下で１６時間撹拌した。この系を濾過し、濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝７０％～メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝３０％）により精製することで、化合物４－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．２２－３．９６（ｍ，３Ｈ），３．４８－３．３５（ｍ，３Ｈ），２．８８－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．１，６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４４．２。
工程２：化合物４－３の調製
Figure 2022543767000127
化合物４－１（６０ｍｇ、１１０．２９μｍｏｌ）をジオキサン（２．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、化合物４－２（６０．００ｍｇ、３１９．２６μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィン－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（１２ｍｇ、２５．１７μｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－イソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウムメタンスルホネート（１２ｍｇ、１４．１８μｍｏｌ）、および炭酸カリウム（６０ｍｇ、４３４．１２μｍｏｌ）を連続して添加した。添加の完了後、系を１００℃に温め、アルゴン雰囲気下で１６時間撹拌した。この系を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝０～７％）により精製することで、化合物４－３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５９－８．４６（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１０－５．９０（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．７８－３．６１（ｍ，３Ｈ），３．５４－３．３３（ｍ，３Ｈ），２．９１－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．０２（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．２５－１．１８（ｍ，３Ｈ），１．１３－１．００（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５２．４。
工程３：化合物４－４の調製
Figure 2022543767000128
化合物４－３（６５ｍｇ、９９．７４μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、三臭化ホウ素（１Ｍ、５９８．４６μＬ）を０℃で添加した。添加の完了後、系を室温（２０℃）に温め、２時間撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を系に添加し、結果生じる混合物を１０分間撹拌した。この系を濃縮し、凍結乾燥することで、化合物４－４（臭化水素塩）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３８．３。
工程４：化合物４の調製
Figure 2022543767000129
化合物４－４（８０ｍｇ、１２９．３６μｍｏｌ、臭化水素塩）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）、および重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、アクリル酸無水物（２０ｍｇ、１５８．５９μｍｏｌ）を室温（２０℃）で添加した。添加の完了後、系を室温（２０℃）で２時間撹拌した。メタノール（３ｍＬ）と水酸化リチウム（２０ｍｇ、４７６．６０μｍｏｌ）を系に添加し、これを室温（２０℃）でさらに２時間撹拌した。この系を１Ｎ ＨＣｌで中性ｐＨに調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機質相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物を分取高パフォーマンス液体クロマトグラフィー（分離条件：クロマトグラフカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×３０ｍＭ×３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ 重炭酸アンモニウム溶液）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：１０％～８０％ ９．５分；流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製することで、化合物４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０９－６．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０８－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．６８（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．５１－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．４０（ｍ，３Ｈ），２．９０－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．２７－１．００（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９２．３。
工程５：化合物４Ａと４Ｂの調製
Figure 2022543767000130
ジアステレオマー化合物４を、ＳＦＣ（分離条件：クロマトグラフカラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍＭ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－イソプロパノール（０．１％アンモニア水溶液）］；イソプロパノール％：３０％～３０％；流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製した。濃縮後、化合物４Ａ（ピーク１）と化合物４Ｂ（ピーク２）を得た。
化合物４Ａ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７４－４．６６（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．４５－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．３７（ｍ，３Ｈ），２．８８－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１８－１．０１（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９２．２。
ＨＰＬＣ反応時間：３．２６分
分離条件：クロマトグラフカラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ３．０×５０ｍｍ、３μｍ；カラム温度：４０℃；移動相：水（０．０６８８％ トリフルオロ酢酸溶液）－アセトニトリル（０．０６２５％ トリフルオロ酢酸溶液）；アセトニトリル：１０％～８０％ ６分、８０％ ２分；流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ。
ＳＦＣ反応時間：１．５７７分。
分離条件：クロマトグラフカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；カラム温度：３５℃；移動相：［Ｎｅｕ－イソプロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）］；イソプロパノール％：５％～４０％ ２分、４０％ １．２分、５％ ０．８分；流速：４ｍＬ／ｍｉｎ。
化合物４Ｂ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．９１－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．０７－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．６６（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．５１－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７０－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０１（ｍ，３Ｈ），１．２５－１．００（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９２．３。
ＨＰＬＣ反応時間：３．２６分
分離条件：クロマトグラフカラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ３．０×５０ｍｍ、３μｍ；カラム温度：４０℃；移動相：水（０．０６８８％ トリフルオロ酢酸溶液）－アセトニトリル（０．０６２５％ トリフルオロ酢酸溶液）；アセトニトリル：１０％～８０％ ６分、８０％ ２分；流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ。
ＳＦＣ反応時間：１．７６１分
分離条件：クロマトグラフカラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；カラム温度：３５℃；移動相：［Ｎｅｕ－イソプロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）］；イソプロパノール％：５％～４０％ ２分、４０％ １．２分、５％ ０．８分；流速：４ｍＬ／ｍｉｎ。
実施例５：化合物５の調製
工程１：化合物５の調製
Figure 2022543767000131
化合物２－７（１００ｍｇ、１５７．８４μｍｏｌ）と２－フルオロアクリル酸（５０ｍｇ、５５５．２３μｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２４０ｍｇ、６３１．２０μｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２２２．６０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ）を室温（２０℃）で添加した。添加の完了後、系を室温（２０℃）で１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を系に添加し、次いでこれを酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機質相を飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物をメタノール（５ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に炭酸カリウム（２Ｍ、１ｍＬ）を添加した。添加の完了後、系を室温（２０℃）で３０分間撹拌した。水（３０ｍＬ）を系に添加し、次いでこれを１Ｎ ＨＣｌで中性に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機質相を飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物を分取高パフォーマンス液体クロマトグラフィー（分離条件：クロマトグラフカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×３０ｍＭ×３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ 重炭酸アンモニウム溶液）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：３８％～６８％ ９．５分；流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製することで、化合物５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０－６．５６（ｍ，２Ｈ），６．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４２－５．２６（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．５８－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．４２（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２８－１．００（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９２．４。
工程２：化合物５Ａと５Ｂの調製
Figure 2022543767000132
ジアステレオマー化合物４を、ＳＦＣ（分離条件：クロマトグラフカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ セルロース－４ ２５０×３０ｍＭ×５μｍ；移動相：［Ｎｅｕ－エタノール（０．１％アンモニア水溶液）］；エタノール％：４０％～４０％、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製した。濃縮後、化合物５Ａ（ピーク１）と化合物５Ｂ（ピーク２）を得た。
化合物５Ａ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．４８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．７１－６．５２（ｍ，２Ｈ），６．１１－５．９２（ｍ，１Ｈ），５．４４－５．２２（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．５８－４．１１（ｍ，３Ｈ），３．７１－３．３７（ｍ，３Ｈ），３．０３－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２４－０．９６（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９２．２。
ＨＰＬＣ反応時間：３．２６分
分離条件：クロマトグラフカラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ３．０×５０ｍｍ、３μｍ；カラム温度：４０℃；移動相：水（０．０６８８％ トリフルオロ酢酸溶液）－アセトニトリル（０．０６２５％ トリフルオロ酢酸溶液）；アセトニトリル：１０％～８０％ ６分、８０％ ２分；流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ。
ＳＦＣ反応時間：１．４４９分
分離条件：クロマトグラフカラム：セルロース－４ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；カラム温度：３５℃；移動相：［Ｎｅｕ－エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）］；エタノール％：４０％；流速：２８ｍＬ／ｍｉｎ。
化合物５Ｂ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．５５（ｍ，２Ｈ），６．１２－５．９５（ｍ，１Ｈ），５．５１－５．２１（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．１３（ｍ，３Ｈ），３．７８－３．３９（ｍ，３Ｈ），２．９２－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２４－１．０１（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９２．２。
ＨＰＬＣ 純度９６．１１％；反応時間 ３．２５分
分離条件：クロマトグラフ：Ｕｌｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ３．０×５０ｍｍ、３μｍ；カラム温度：４０℃；移動相：水（０．０６８８％ トリフルオロ酢酸溶液）－アセトニトリル（０．０６２５％ トリフルオロ酢酸溶液）；アセトニトリル：１０％～８０％ ６分、８０％ ２分；流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ。
ＳＦＣ ９９．１０％ ｅｅ。反応時間 １．９１２分
分離条件：クロマトグラフカラム：セルロース－４ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；カラム温度：３５℃；移動相：［Ｎｅｕ－エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）］；エタノール％：４０％；流速：２８ｍＬ／ｍｉｎ。
実施例６：化合物６の調製
工程１：化合物６－２の調製
Figure 2022543767000133
化合物４－１（８０ｍｇ、１４７．０５μｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）と水（０．８ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、化合物６－１（７４．７９ｍｇ、４２４．９９μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィン－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（１５．９８ｍｇ、３３．５３μｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－イソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウムメタンスルホネート（１６．０６ｍｇ、１８．９７μｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８０．０８ｍｇ、５７９．３９μｍｏｌ）を連続して添加した。添加の完了後、系を１００℃に温め、Ａｒ雰囲気下で１６時間撹拌した。この系を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝０～７％）により精製することで、化合物６－２を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．２９－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．５３－３．３２（ｍ，３Ｈ），２．９８－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，６Ｈ），１．５２（ｍ，９Ｈ），１．２９－１．１３（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４０．１。
工程２：化合物６－３の調製
Figure 2022543767000134
化合物６－２（７０ｍｇ、１０９．４２μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、トリフルオロ酢酸（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を０℃で添加した。添加の完了後、系を室温（２０℃）に温め、３時間撹拌した。この系を濃縮することで、化合物６－３（トリフルオロ酢酸塩）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４０３。
工程３：化合物６の調製
Figure 2022543767000135
化合物６－３（７１ｍｇ、１０８．６２μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）と重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２ｍＬ）との混合溶媒に溶かし、結果生じる溶液に、アクリル酸無水物（１３．７０ｍｇ、１０８．６２μｍｏｌ）を室温（２０℃）で添加した。添加の完了後、系を室温（２０℃）で３０分間撹拌した。この系を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機質相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物を分取高パフォーマンス液体クロマトグラフィー（分離条件：クロマトグラフカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×３０ｍＭ×３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ 重炭酸アンモニウム溶液）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：２１％～５１％ ９．５分；流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製することで、化合物６を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．４３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．５１－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．４２（ｍ，３Ｈ），３．００－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．０５（ｍ，６Ｈ），１．２３－１．１６（ｍ，３Ｈ），１．１２－０．９７（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９４．４。
工程４：化合物６Ａと６Ｂの調製
Figure 2022543767000136
ジアステレオマー化合物６を、ＳＦＣ（分離条件：クロマトグラフカラム：ＲＥＧＩＳ（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍＭ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－イソプロパノール（０．１％アンモニア水溶液）］；イソプロパノール％：５０％～５０％；流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製した。濃縮後、化合物６Ａ（ピーク１）と化合物６Ｂ（ピーク２）を得た。
化合物６Ａ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．４２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．２２（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６５－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．１６（ｍ，３Ｈ），３．８１－３．４５（ｍ，３Ｈ），３．００－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３５－１．９５（ｍ，６Ｈ），１．１９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１４－０．９７（ｍ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９４．３。
ＨＰＬＣ反応時間：６．７３分
分離条件：クロマトグラフカラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＬＰ－Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ ５μｍ；カラム温度：４０℃；移動相：水（０．０６８８％ トリフルオロ酢酸溶液）－アセトニトリル（０．０６２５％ トリフルオロ酢酸溶液）；アセトニトリル：１０％～８０％ １０分、８０％ ５分；流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
ＳＦＣ反応時間：５．０３９分
分離条件：クロマトグラフカラム：（Ｓ，Ｓ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；カラム温度：３５℃；移動相：［Ｎｅｕ－イソプロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）］；イソプロパノール％：４０％～４０％；流速：２．８ｍＬ／ｍｉｎ。
化合物６Ｂ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．９，１６．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３６－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５５－４．１６（ｍ，３Ｈ），３．７６－３．３７（ｍ，３Ｈ），２．９７－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．０４（ｍ，６Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１２－０．９７（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９４．３。
ＨＰＬＣ反応時間：６．７５分
分離条件：クロマトグラフカラム：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＬＰ－Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ ５μｍ；カラム温度：４０℃；移動相：水（０．０６８８％ トリフルオロ酢酸溶液）－アセトニトリル（０．０６２５％ トリフルオロ酢酸溶液）；アセトニトリル：１０％～８０％ １０分、８０％ ５分；流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
ＳＦＣ反応時間：７．２７１分
分離条件：クロマトグラフカラム：（Ｓ，Ｓ）－Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；カラム温度：３５℃；移動相：［Ｎｅｕ－イソプロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）］；イソプロパノール％：４０％～４０％；流速：２．８ｍＬ／ｍｉｎ。
実施例７：化合物７の調製
工程１：化合物７－１の調製
Figure 2022543767000137
化合物３－４（１．６０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．２０ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、ナトリウムチオメトキシドをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０％、２．３０ｇ）に溶かした溶液を室温（２０℃）で滴下した。添加の完了後、系を室温（２０℃）で２時間撹拌した。この系を水（８ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（６ｍＬ×２）で抽出した。有機質相をプールし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮することで、化合物７－１を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５５．０。
工程２：化合物７－２の調製
Figure 2022543767000138
化合物７－１（１．００ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、塩化オキサリル（１．００ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を室温（２０℃）で滴下した。添加の完了後、系を８０℃に温め、１時間撹拌した。この系を濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、化合物１－５（０．７５ｇ、５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。添加の完了後、系を室温（２０℃）で１時間撹拌した。この系を濾過した。濾過ケークを酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物を中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～３０％）により精製することで、化合物７－２を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３１．０。
工程３：化合物７－３の調製
Figure 2022543767000139
化合物７－２（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドをテトラヒドロフラン（２Ｎ、１．２ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で滴下した。添加の完了後、系を０℃に冷却し、１時間撹拌した。この系を水（１０ｍＬ）で急冷し、希釈塩酸（３Ｎ）でｐＨ５．０に調整し、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。有機質相をプールし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物を中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～３０％）により精製することで、化合物７－３を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９５．０。
工程４：化合物７－４の調製
Figure 2022543767000140
化合物７－３（２６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（３００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした。この系を室温（２０℃）で１５分間撹拌し、次いで５０℃に温め、１５分間撹拌した。この系を室温に冷まし、濃縮することで、粗製生成物を得た。粗製生成物を中圧カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝０～１０％）により精製することで、化合物７－４を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２７．０。
工程５：化合物７－５の調製
Figure 2022543767000141
化合物２－１（１３７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（５１．２ｍｇ、６０％、１．２８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に溶かした。この系を室温（２０℃）で５分間撹拌した。化合物７－４（２１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を系に添加し、次いでこれを室温（２０℃）で１時間撹拌した。この系を水（５ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。有機質相をプールし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物を中圧カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝０～１０％）により精製することで、化合物７－５を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６３．０。
工程６：化合物７－６の調製
Figure 2022543767000142
化合物７－５（７５ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）とブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１２４ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン（８１．０ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）を室温（２０℃）で滴下した。この系を室温（２０℃）で１８時間撹拌した。この系を水（２ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２ｍＬ×２）で抽出した。有機質相をプールし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物を中圧カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝０～１０％）により精製することで、化合物７－６を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４５．０。
工程７：化合物７－８の調製
Figure 2022543767000143
化合物７－７（２．８７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、水素化ナトリウム（６０％、６６０ｍｇ、１６．５ｍｏｌ）を複数バッチにおいて０℃で添加した。添加の完了後、系を室温に温め、１０分間撹拌した。クロロメチルメチルエーテル（２．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を系に滴下した。添加の完了後、系を室温で１０分間撹拌した。この系を氷水（５０ｍＬ）に注いで急冷し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機質相をプールし、塩化ナトリウムの水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物を中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～１０％）により精製することで、化合物７－８を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ１）７．２４－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．７９（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ）。
工程８：化合物７－９の調製
Figure 2022543767000144
化合物７－８（６５０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｎ、１．２２ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。この系を－７８℃で３０分間撹拌し、続いてイソプロピルピナコールボロネート（５６７ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を滴下した。この系を－７８℃で３０分間撹拌した。この系を室温に温め、水で急冷し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機質相をプールし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物を中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～２０％）により精製することで、化合物７－９を得た。
工程９：化合物７－１０の調製
Figure 2022543767000145
化合物７－６（３５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、化合物７－９（３６．３ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（４．７ｍｇ、０．００６４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２６．０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン／水の混合溶媒（２ｍＬ、ｖ／ｖ １０：１）に溶かした。この系を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。この系を室温に冷まし、水（１ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（１ｍＬ×２）で抽出した。有機質相をプールし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物を中圧カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝０～１０％）により精製することで、化合物７－１０を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６５．０。
工程１０：化合物７－１１の調製
Figure 2022543767000146
化合物７－１０（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、メタノールと塩酸の混合溶媒（６Ｎ）（２ｍＬ、ｖ／ｖ＝１：１）に溶かした。この系を５５℃に温め、１５分間撹拌した。この系を室温に冷まし、濃縮することで、粗製の化合物７－１１を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２１．０。
工程９：化合物７の調製
Figure 2022543767000147
化合物７－１１をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、トリエチルアミン（９．０ｍｇ）と塩化アクリロイル（４．０ｍｇ）を０℃で連続して添加した。反応系を０℃で３０分間撹拌した。この系を水（１ｍＬ）で急冷し、ジクロロメタン（１ｍＬ×２）で抽出した。有機質相をプールし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物を分取高パフォーマンス液体クロマトグラフィー（分離条件：クロマトグラフカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×３０ｍＭ×３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ 重炭酸アンモニウム溶液）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：２１％～５１％ ９．５分；流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製することで、化合物７を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７５．０。
工程１０：化合物７Ａと７Ｂの調製
Figure 2022543767000148
ジアステレオマー化合物７を、ＳＦＣ（分離条件：クロマトグラフカラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍＭ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－イソプロパノール（０．１％アンモニア水溶液）］；イソプロパノール％：４０％～４０％）により精製した。濃縮後、化合物７Ａ（ピーク１）と化合物７Ｂ（ピークＢ）を得た。
化合物７Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．４４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．８８－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７２－６．６０（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８６－４．６４（ｍ，３Ｈ），４．６２－４．１１（ｍ，３Ｈ），３．７４－３．３７（ｍ，３Ｈ），３．０２－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．２９－１．１４（ｍ，６Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝－１１６．８０（ｓ，１Ｆ），－１３７．８７－－１３９．９８（ｍ，１Ｆ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７５．３。
ＨＰＬＣ反応時間：６．３０分
分離条件：クロマトグラフカラム：ＷＥＬＣＨ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＬＰ－Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ ５μｍ；カラム温度：４０℃；移動相：水（０．０６８７５％トリフルオロ酢酸）－アセトニトリル（０．０６２５％トリフルオロ酢酸）；アセトニトリル：１０％～８０％ １０分、８０％ ５分；流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
ＳＦＣ反応時間：５．４８８分
分離条件：クロマトグラフカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；カラム温度：３５℃；移動相：［Ｎｅｕ－イソプロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）］，イソプロパノール％：５％～４０％ ５分、４０％ ２．５分、５％ ２．５分；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ。
化合物７Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．４４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．６０（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８６－４．６４（ｍ，３Ｈ），４．５６－４．１４（ｍ，３Ｈ），３．８７－３．４２（ｍ，３Ｈ），３．０４－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．２４－１．１５（ｍ，６Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝－１１６．８１（ｓ，１Ｆ），－１３９．０４－－１３９．１１（ｍ，１Ｆ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７５．３。
ＨＰＬＣ反応時間：６．３２分
分離条件：クロマトグラフカラム：ＷＥＬＣＨ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＬＰ－Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ ５μｍ；カラム温度：４０℃；移動相：水（０．０６８７５％ トリフルオロ酢酸）－アセトニトリル（０．０６２５％ トリフルオロ酢酸）；アセトニトリル：１０％～８０％ １０分、８０％ ５分；流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
ＳＦＣ反応時間：５．９７０分
分離条件：クロマトグラフカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；カラム温度：３５℃；移動相：［Ｎｅｕ－イソプロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）］，イソプロパノール％：５％～４０％ ５分、４０％ ２．５分、５％ ２．５分；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ。
実施例８：化合物８の調製
工程１：化合物８－２の調製
Figure 2022543767000149
化合物８－１（４１０ｍｇ、１．７７４ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（１４２ｍｇ、６０％、３．５５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）に溶かした。この系を室温（２０℃）で５分間撹拌した。化合物７－４（７５０ｍｇ、１．７７４ｍｍｏｌ）を系に添加し、次いでこれを室温（２０℃）で１時間撹拌した。この系を水（５ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。有機質相をプールし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物を中圧カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝０～１０％）により精製することで、化合物８－２を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７７．２。
工程２：化合物８－３の調製
Figure 2022543767000150
化合物８－２（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４８５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン（３１６ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を室温（２０℃）で滴下した。この系を室温（２０℃）で８時間撹拌した。この系を水（１０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（４ｍＬ×２）で抽出した。有機質相をプールし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物を中圧カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝０～１０％）により精製することで、化合物８－３を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５９．２。
工程３：化合物８－４の調製
Figure 2022543767000151
化合物８－３（１００ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、化合物７－９（１００ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１３ｍｇ、０．０１７９ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５０．０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン／水の混合溶媒（２ｍＬ、ｖ／ｖ １０：１）に溶かした。この系を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。この系を室温に冷まし、水（１ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（１ｍＬ×２）で抽出した。有機質相をプールし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物を中圧カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝０～５％）により精製することで、化合物８－４を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７９．２。
工程４：化合物８－５の調製
Figure 2022543767000152
化合物８－４（１８ｍｇ、０．０２６５ｍｍｏｌ）を、メタノールと塩酸の混合溶媒（６Ｎ）（２ｍＬ、ｖ／ｖ＝１：１）に溶かした。この系を５５℃に温め、１５分間撹拌した。この系を室温に冷まし、濃縮することで、化合物８－５を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３５．２。
工程５：化合物８の調製
Figure 2022543767000153
化合物８－５をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、トリエチルアミン（８．１ｍｇ）と塩化アクリロイル（２．１ｍｇ）を０℃で連続して添加した。反応系を０℃で３０分間撹拌した。この系を水（１ｍＬ）で急冷し、ジクロロメタン（１ｍＬ×２）で抽出した。有機質相をプールし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物を分取高パフォーマンス液体クロマトグラフィー（分離条件：クロマトグラフカラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２１．２×２５０ｍｍ、１０μｍ；カラム温度：２５℃、移動相：水（１０ｍＭ 重炭酸アンモニウム溶液）－アセトニトリル；移動相 アセトニトリル比率 ２５％～４５％、１２分；流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製することで、化合物８を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８９．３。
工程６：化合物８Ａと８Ｂの調製
Figure 2022543767000154
ジアステレオマー化合物８を、ＳＦＣ（分離条件：クロマトグラフカラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、３００×５０ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１０μｍ；カラム温度：３８℃；移動相 ［Ｎｅｕ－イソプロパノール（０．１％アンモニア水溶液）］；イソプロパノール％：３５％；流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製した。濃縮後、化合物８Ａ（ピーク１）と化合物８Ｂ（ピーク２）を得た。
化合物８Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１０．１０（ｓ，１Ｈ），８．３８－８．３２（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６７－６．５５（ｍ，２Ｈ），６．１９－６．１０（ｍ，１Ｈ），５．７５－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．００－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．４５－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．００（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８０（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．２０－１．１２（ｓ，３Ｈ），１．０８－０．９３（ｍ，６Ｈ）。
ＳＦＣ反応時間：５．３３９分。
分離条件：クロマトグラフカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；カラム温度：３５℃；移動相：［Ｎｅｕ－イソプロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）］；イソプロパノール％：５％～４０％ ５分、４０％ ２．５分；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ。
化合物８Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１０．１０（ｓ，１Ｈ），８．４０－８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．７０－６．５５（ｍ，２Ｈ），６．２０－６．１０（ｍ，１Ｈ），５．７５－５．６８（ｍ，１Ｈ），５．３０－５．２０（ｍ，１Ｈ），５．０５－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．００（ｍ，４Ｈ），３．９５－３．８３（ｍ，１Ｈ），，２．８５－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．２８－１．２１（ｓ，３Ｈ），１．１０－０．９０（ｍ，６Ｈ）。
ＳＦＣ反応時間：５．６８１分
分離条件：クロマトグラフカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；カラム温度：３５℃；移動相：［Ｎｅｕ－イソプロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）］；イソプロパノール％：５％～４０％ ５分、４０％ ２．５分；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８９．３。
実施例９：化合物９の調製
工程１：化合物９－２の調製
Figure 2022543767000155
化合物４－１（１２０ｍｇ、２２０．５８μｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、化合物９－１（１１８．８３ｍｇ、６３７．４８μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィン－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（２３．９８ｍｇ、５０．２９μｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－イソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウムメタンスルホネート（２４．０９ｍｇ、２８．４６μｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１２０．１１ｍｇ、８６９．０９μｍｏｌ）を連続して添加した。添加の完了後、系を１００℃に温め、アルゴン雰囲気下で１６時間撹拌した。この系を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝０～７％）により精製することで、化合物９－２を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５０．３。
工程２：化合物９－３の調製
Figure 2022543767000156
化合物９－２（１００ｍｇ、１５３．８１μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、三臭化ホウ素（２６０．００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、０．１ｍＬ）を０℃で添加した。添加の完了後、系を室温（２０℃）に温め、２時間撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を系に添加し、結果生じる混合物を３０分間撹拌した。この系を濃縮し、凍結乾燥することで、化合物９－３（臭化水素塩）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３６．２。
工程３：化合物９の調製
Figure 2022543767000157
化合物９－３（１００ｍｇ、１６２．１０μｍｏｌ、臭化水素塩）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）、および重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１．７ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、アクリル酸無水物（２０．４４ｍｇ、１６２．１０μｍｏｌ）を室温（２０℃）で添加した。添加の完了後、系を室温（２０℃）で３０分間撹拌した。イソプロパノール（５ｍＬ）、および炭酸カリウムの水溶液（２Ｍ、２ｍＬ）を系に添加し、次いでこれを室温（２０℃）でさらに３時間撹拌した。この系を１Ｎ ＨＣｌで中性ｐＨに調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機質相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物を分取高パフォーマンス液体クロマトグラフィー（分離条件：クロマトグラフカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×３０ｍＭ×３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ 重炭酸アンモニウム溶液）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：３６％～６６％ ９．５分；流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製することで、化合物９を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．００－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９３－５．８６（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．６７－４．３３（ｍ，３Ｈ），４．２７－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．１１（ｍ，３Ｈ），２．９２－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．１３－１．０３（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９０．１。
実施例１０：化合物１０の調製
工程１：化合物１０－２の調製
Figure 2022543767000158
化合物１０－１（２．０６ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、水素化ナトリウム（７６３．５４ｍｇ、１５．８４ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で添加した。添加の完了後、系を室温（２０℃）に温め、２０分間撹拌し、これに化合物３－７（３ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）を添加した。添加の完了後、系を２０℃に温め、２０分間撹拌した。この系を塩化アンモニウムの飽和水溶液（２ｍＬ）で急冷し、濾過した。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物を中圧カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝０～１０％）により精製することで、化合物１０－２を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５９．２。
工程２：化合物１０－３の調製
Figure 2022543767000159
化合物１０－２（１．６ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）とＰｙＢＯＰ（２．９８ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２２ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン（２．１８ｇ、１４．３２ｍｍｏｌ、２．１６ｍＬ）を０℃で滴下した。添加の完了後、系を室温（２０℃）に温め、窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応系を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機質相をプールし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油８８／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝０～１００％）により精製することで、化合物１０－３を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４１．３。
工程３：化合物１０－４の調製
Figure 2022543767000160
化合物１０－３（７５４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、三臭化ホウ素（３．４９ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ、１．３４ｍＬ）を０℃で添加した。添加の完了後、系を室温（２０℃）に温め、１６時間撹拌した。メタノール（１０ｍＬ）を系に添加し、結果生じる混合物を１０分間撹拌した。この系を濃縮し、凍結乾燥することで、化合物１０－４を得た。
工程４：化合物１０－５の調製
Figure 2022543767000161
化合物１０－４（５９４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（５．５ｍＬ）の混合溶媒に溶かし、結果生じる溶液に、クロロギ酸ベンジル（３８０．２０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、３１６．８３μＬ）を室温（２０℃）で滴下した。添加の完了後、系を室温（２０℃）で４時間撹拌した。メタノール（２ｍＬ）、および水酸化リチウムの水溶液（２Ｎ、０．２ｍＬ）を系に添加した。添加の完了後、系を室温で１時間撹拌した。この系を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝０～１０％）により精製することで、化合物１０－５を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６１．２。
工程５：化合物１０－６の調製
Figure 2022543767000162
化合物１０－５（７５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、オキシ塩化リン（８．２１ｇ、５３．５２ｍｍｏｌ、４．９７ｍＬ）を添加した。添加の完了後、系を８０℃に温め、２時間撹拌した。この系を室温に冷まし、濃縮した。残渣を氷水（１０ｍＬ）に注いで急冷した。結果生じる混合物を飽和重炭酸ナトリウムで中性ｐＨに調整し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機質相をプールし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝０～１０％）により精製することで、化合物１０－６を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７９．２。
工程６：化合物１０－７の調製
Figure 2022543767000163
化合物１０－６（３５０ｍｇ、６０４．４７μｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、化合物１－１４（２８０．５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスホニウム－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（５７．６３ｍｇ、１２０．８９μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３４．７６ｍｇ、６０．４５μｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２５０．６３ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を連続して添加した。添加の完了後、系を１００℃に温め、アルゴン雰囲気下で１６時間撹拌した。この系を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝０～５％）により精製することで、化合物１０－７を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６９．３。
工程７：化合物１０－８の調製
Figure 2022543767000164
化合物１０－７（９０ｍｇ、１３４．５９μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中で１Ｍ、８０７．５５μＬ）を０℃で添加した。添加の完了後、系を室温（２０℃）に温め、６時間撹拌した。メタノール（５ｍＬ）を系に添加し、結果生じる混合物を１０分間撹拌した。この系を濃縮し、凍結乾燥することで、化合物１０－８（臭化水素塩）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２１．２。
工程８：化合物１０の調製
Figure 2022543767000165
化合物１０－８（８１ｍｇ、１０７．７４μｍｏｌ、臭化水素塩）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）、およびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、アクリル酸無水物（０．２Ｍ、６４６．４５μＬ）を室温（２０℃）で添加した。添加の完了後、系を室温（２０℃）で１時間撹拌した。メタノール（１ｍＬ）と水酸化リチウム（０．２Ｍ、０．１ｍＬ）を系に添加し、これを室温（２０℃）でさらに２時間撹拌した。この系を濃縮し、メタノール（５ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物を分取高パフォーマンス液体クロマトグラフィー（分離条件：クロマトグラフカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×３０ｍＭ×３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ 重炭酸アンモニウム溶液）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：２４％～５４％ ９．５分）により精製することで、化合物１０を得た。
工程９：化合物１０Ａと１０Ｂの調製
Figure 2022543767000166
ジアステレオマー化合物１０を、ＳＦＣ（分離条件：クロマトグラフカラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍＭ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－イソプロパノール（０．１％アンモニア水溶液）］；イソプロパノール％：３５％～３５％；流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製した。濃縮後、化合物１０Ａ（ピーク１）と化合物１０Ｂ（ピーク２）を得た。
化合物１０Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．３２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８０－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．６１－６．４９（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．４，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．４９（ｍ，３Ｈ），４．４８－４．０２（ｍ，３Ｈ），３．７４－３．２７（ｍ，３Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．１４－１．００（ｍ，６Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝－１１６．８３（ｓ，１Ｆ），－１３９．１０（ｓ，１Ｆ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７５．３。
ＨＰＬＣ反応時間：６．３１分
分離条件：クロマトグラフカラム：ＷＥＬＣＨ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＬＰ－Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ ５μｍ；カラム温度：４０℃；移動相：水（０．０６８８％ トリフルオロ酢酸溶液）－アセトニトリル（０．０６２５％ トリフルオロ酢酸溶液）；アセトニトリル：１０％～８０％ １０分、８０％ ５分；流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
ＳＦＣ反応時間：１．８５３分
分離条件：クロマトグラフカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；カラム温度：３５℃；移動相：［Ｎｅｕ－イソプロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）］；イソプロパノール％：５％～４０％ ２分、４０％ １．２分、５％ ０．８分；流速：４ｍＬ／ｍｉｎ。
化合物１０Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．３１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．６１－６．４８（ｍ，２Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．５０（ｍ，３Ｈ），４．５０－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．６０－３．２３（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．０１（ｍ，６Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝－１１６．８１（ｓ，１Ｆ），－１３８．９６（ｓ，１Ｆ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７５．３。
ＨＰＬＣ反応時間：６．３１分
分離条件：クロマトグラフカラム：ＷＥＬＣＨ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＬＰ－Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ ５μｍ；カラム温度：４０℃；移動相：水（０．０６８８％ トリフルオロ酢酸溶液）－アセトニトリル（０．０６２５％ トリフルオロ酢酸溶液）；アセトニトリル：１０％～８０％ １０分、８０％ ５分；流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
ＳＦＣ反応時間：２．０７１分
分離条件：クロマトグラフカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；カラム温度：３５℃；移動相：［Ｎｅｕ－イソプロパノール（０．０５％ ＤＥＡ）］；イソプロパノール％：５％～４０％ ２分、４０％ １．２分、５％ ０．８分；流速：４ｍＬ／ｍｉｎ。
実施例１１：化合物１１の調製
工程１：化合物１１－１の調製
Figure 2022543767000167
化合物４－１（２７０ｍｇ、４９６．３１μｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、化合物ビス（ピナコラート）ジボロン（２７０．００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート（５４．００ｍｇ、１４６．６４μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５４．００ｍｇ、５８．９７μｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２７０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を連続して添加した。添加の完了後、系を１００℃に温め、Ａｒ雰囲気下で３時間撹拌した。この系を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～５０％）により精製することで、１１－１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７３－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．２９－３．８８（ｍ，３Ｈ），３．４３－３．３１（ｍ，３Ｈ），２．８７－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．３３－０．７６（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５４．３。
工程２：化合物１１－３の調製
Figure 2022543767000168
化合物１１－１（１００．００ｍｇ、１２６．４９μｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）と水（０．３ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、化合物１１－２（７０．０８ｍｇ、２７０．７０μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィン－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（５ｍｇ、１０．４９μｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－イソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウムメタンスルホネート（５ｍｇ、５．９１μｍｏｌ）、および炭酸カリウム（７０ｍｇ、５０６．４９μｍｏｌ）を連続して添加した。添加の完了後、系を１００℃に温め、アルゴン雰囲気下で２時間撹拌した。この系を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝０～７％）により精製することで、化合物１１－３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６８７．０。
工程３：化合物１１－４の調製
Figure 2022543767000169
化合物１１－３（１００ｍｇ、１４５．４４μｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、トリフルオロ酢酸（１５４．００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１００μＬ）を添加した。この系を室温（２０℃）で３時間反応させた。この系を濃縮することで、化合物１１－４（トリフルオロ酢酸塩）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８７．２。
工程４：化合物１１の調製
Figure 2022543767000170
化合物１１－４（１００ｍｇ、１４２．５６μｍｏｌ、トリフルオロ酢酸塩）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）、および重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、アクリル酸無水物（１７．９８ｍｇ、１４２．５６μｍｏｌ）を室温（２０℃）で添加した。添加の完了後、系を室温（２０℃）で３０分間撹拌した。水（１０ｍＬ）を系に添加し、次いでこれを酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機質相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物を分取高パフォーマンス液体クロマトグラフィー（分離条件：クロマトグラフカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×３０ｍＭ×３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ 重炭酸アンモニウム溶液）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：４２％～７２％、９．５分）により精製することで、化合物１１を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｈｚ，アセトニトリル－ｄ３）δ８．５６－８．４２（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３２－６．１８（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．１，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８９－４．３６（ｍ，５Ｈ），４．１７－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝４．７，１８．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４２－０．７８（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４１．１。
工程５：化合物１１Ａ、１１Ｂ、１１Ｃ、および１１Ｄの調製
Figure 2022543767000171
ジアステレオマー化合物１１を、ＳＦＣ（分離条件：クロマトグラフカラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（２５０ｍＭ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－エタノール（０．１％アンモニア水溶液）］；エタノール％：４５％～４５％）により精製した。濃縮後、化合物１１Ａ、化合物１１Ｂ、化合物１１Ｃ、および化合物１１Ｄを得た。
化合物１１Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５９－４．２３（ｍ，３Ｈ），３．６３－３．４０（ｍ，３Ｈ），２．９０－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．１８－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．１９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．５，６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．１４－１．０１（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４１．１。
ＨＰＬＣ反応時間：４．１４２分
分離条件：クロマトグラフカラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ－１８、５μｍ、２．１×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；移動相：水（０．０２％アンモニア水溶液）－アセトニトリル；アセトニトリル：１０％～８０％ ６分、８０％ ２分；流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ。
ＳＦＣ反応時間：２．９７５分＋７．０９０分
分離条件：クロマトグラフカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；カラム温度：３５℃；移動相：［Ｎｅｕ－エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）］；エタノール％：４０％～４０％；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ。
化合物１１Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５８－８．４０（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．０，１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４－４．６６（ｍ，２Ｈ），４．６６－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７１－３．４５（ｍ，３Ｈ），２．９１－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．２３－１．９７（ｍ，３Ｈ），１．２０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．１，６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１９－１．００（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４１．１。
ＨＰＬＣ反応時間：４．１３３分
分離条件：クロマトグラフカラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ－１８，５μｍ、２．１×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；移動相：水（０．０２％アンモニア水溶液）－アセトニトリル；アセトニトリル：１０％～８０％ ６分、８０％ ２分；流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ。
ＳＦＣ反応時間：２．９９９分＋４．２２８分＋７．１１４分＋９．４０９分
分離条件：クロマトグラフカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；カラム温度：３５℃；移動相：［Ｎｅｕ－エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）］；エタノール％：４０％～４０％；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ。
化合物１１Ｃ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．６，１６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１．８，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－４．６８（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．２３（ｍ，３Ｈ），３．６３－３．３９（ｍ，３Ｈ），２．９１－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．００（ｍ，３Ｈ），１．２５－０．９６（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４１．１。
ＨＰＬＣ反応時間：４．１３６分
分離条件：クロマトグラフカラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ－１８、５μｍ、２．１×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；移動相：水（０．０２％アンモニア水溶液）－アセトニトリル；アセトニトリル：１０％～８０％ ６分、８０％ ２分；流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ。
ＳＦＣ反応時間：２．９９９分＋４．２３４分＋７．１１８分＋９．４２６分
分離条件：クロマトグラフカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；カラム温度：３５℃；移動相：［Ｎｅｕ－エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）］；エタノール％：４０％～４０％；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ。
化合物１１Ｄ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０２－４．６８（ｍ，３Ｈ），４．６０－４．２３（ｍ，３Ｈ），３．６５－３．４８（ｍ，３Ｈ），２．８７－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０１（ｍ，３Ｈ），１．２６－０．９９（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４１．１。
ＨＰＬＣ反応時間：４．１４０分
分離条件：クロマトグラフカラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ－１８，５μｍ，２．１×５０ｍｍ；カラム温度：５０℃；移動相：水（０．０２％アンモニア水溶液）－アセトニトリル；アセトニトリル：１０％～８０％ ６分、８０％ ２分；流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ。
ＳＦＣ反応時間：４．２１０分＋９．４０３分
分離条件：クロマトグラフカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；カラム温度：３５℃；移動相：［Ｎｅｕ－エタノール（０．０５％ ＤＥＡ）］；エタノール％：４０％～４０％；流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ。
実施例１２：化合物１２の調製
工程１：化合物１２－２の調製
Figure 2022543767000172
窒素雰囲気下、化合物４－１（１００ｍｇ、１８３．８２μｍｏｌ）、化合物１２－１（８０ｍｇ、２９２．４６μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）と水（０．４ｍＬ）に溶かし、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－イソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウムメタンスルホネート（２０ｍｇ、２３．６３μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスホニウム－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（２０ｍｇ、４１．９５μｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１００ｍｇ、７２３．５４μｍｏｌ）を連続して添加した。反応系を１００℃で１６時間撹拌した。反応系を減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取薄層クロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝０～７％）により精製することで、化合物１２－２を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１９．３。
工程２：化合物１２－３の調製
Figure 2022543767000173
化合物１２－２（０．１２ｇ、１９３．９６μｍｏｌ）を２５℃でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を添加した。反応系を３時間撹拌した。反応系を減圧下で濃縮することで、化合物１２－３を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１９．３。
工程３：化合物１２の調製
Figure 2022543767000174
化合物１２－３（０．１ｇ、１９２．８４μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム溶液（６．０５ｇ、７１．９９ｍｍｏｌ、２．８ｍＬ）、アクリル酸無水物（２１．８９ｍｇ、１７３．５６μｍｏｌ）を連続して添加した。反応系を２５℃で２時間撹拌した。メタノール（３ｍＬ）と水酸化リチウム（３２．３７ｍｇ、７７１．３７μｍｏｌ）を添加し、反応系をさらに２時間撹拌した。反応系を１Ｍ塩酸溶液でｐＨ７．０に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機質相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、粗製生成物を分取高パフォーマンス液体クロマトグラフィー（分離条件：クロマトグラフカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×３０ｍＭ×３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ 重炭酸アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：２９％～５９％、９．５ ｍｉｎ）による精製にかけることで、化合物１２を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７３．３。
工程４：化合物１２Ａと１２Ｂの調製
Figure 2022543767000175
ジアステレオマー化合物１２を、ＳＦＣ（分離条件：クロマトグラフカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－セルロース－２（２５０ｍＭ×５０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－メタノール（０．１％アンモニア水溶液）］；メタノール％：５０％～５０％）により精製した。濃縮後、化合物１２Ａ（ピーク１）と化合物１２Ｂ（ピーク２）を得た。
化合物１２Ａ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．８０（ｍ，Ｊ＝１０．９，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４２－６．２６（ｍ，２Ｈ），５．９７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．７４－４．３２（ｍ，５Ｈ），４．２２（ｓ，１Ｈ），３．８１－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０１（ｍ，３Ｈ），１．１９（ｄｄ，Ｊ＝３．５，６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１４－１．０３（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７３．３。
ＨＰＬＣ反応時間：７．１５分
分離条件：クロマトグラフカラム：ＷＥＬＣＨ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＬＰ－Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ ５μｍ；カラム温度：４０℃；移動相：水（０．０６８７５％トリフルオロ酢酸）－アセトニトリル（０．０６２５％トリフルオロ酢酸）；アセトニトリル：１０％～８０％ １０分、８０％ ５分；流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
ＳＦＣ反応時間：８．１７６分
分離条件：クロマトグラフカラム：セルロース ２ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；カラム温度：３５℃；移動相：［Ｎｅｕ－メタノール（０．０５％ ＤＥＡ）］；メタノール％：４０％～４０％；流速：２．８ｍＬ／ｍｉｎ。
化合物１２Ｂ
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）８．４９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．８０（ｍ，１Ｈ），６．５７－６．４９（ｍ，１Ｈ），６．４１－６．２６（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｄｄ，Ｊ＝５．５，９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８０－４．１６（ｍ，５Ｈ），３．７６－３．３５（ｍ，３Ｈ），２．９０－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０４（ｍ，３Ｈ），１．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１４－１．０２（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７３．３。
ＨＰＬＣ反応時間：７．１２分
分離条件：クロマトグラフカラム：ＷＥＬＣＨ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＬＰ－Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ ５μｍ；カラム温度：４０℃；移動相：水（０．０６８７５％ トリフルオロ酢酸）－アセトニトリル（０．０６２５％ トリフルオロ酢酸）；アセトニトリル：１０％～８０％ １０分、８０％ ５分；流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
ＳＦＣ反応時間：１０．８３２分
分離条件：クロマトグラフカラム：セルロース ２ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；カラム温度：３５℃；移動相：［Ｎｅｕ－メタノール（０．０５％ ＤＥＡ）］；メタノール％：４０％～４０％；流速：２．８ｍＬ／ｍｉｎ。
実施例１３：化合物１３の調製
工程１：化合物１３－１の調製
Figure 2022543767000176
化合物３－７（２ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８０１．４２ｍｇ、７．９２ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（６６６ｍｇ、炭素中で１０％）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かした。この系を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）、３０℃で２０時間撹拌した。この系を濾過し、濾液を濃縮することで、化合物１３－１を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４４．９。
工程２：化合物１３－２の調製
Figure 2022543767000177
化合物１３－１（１．８ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．０３ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ、２．７３ｍＬ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、オキシ塩化リン（１．６０ｇ、１０．４５ｍｍｏｌ）を室温（２０℃）で添加した。添加の完了後、系を７０℃に温め、１時間撹拌した。この系を濃縮することで、化合物１３－２を得た。
工程３：化合物１３－４の調製
Figure 2022543767000178
化合物１３－２（２．６ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、１３－３（１．０３ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．２２ｇ、１７．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした。この系を窒素雰囲気下、室温（２０℃）で１時間撹拌した。この系を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物を中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～７０％）により精製することで、化合物１３－４を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２７．１。
工程４：化合物１３－５の調製
Figure 2022543767000179
化合物１３－４（１．８ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かし、三臭化ホウ素（８．５６ｇ、３４．１８ｍｍｏｌ、３．２９ｍＬ）を添加した。反応系を２０℃で１６時間撹拌した。反応系をメタノール（２０ｍＬ）で急冷し、１０分間撹拌し、減圧下で濃縮することで、化合物１３－５を得た。
工程５：化合物１３－６の調製
Figure 2022543767000180
化合物１３－５（１．２ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、重炭酸ナトリウムの水溶液（１．０２ｇ、５ｍＬ Ｈ２Ｏ中で１２．１６ｍｍｏｌ、５ｍＬ）とクロロギ酸ベンジル（６２２．３９ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ、５１８．６５μＬ）を添加した。添加の完了後、系を室温（２０℃）で１６時間反応させた。酢酸エチル（５０ｍＬ）を系に添加し、液体分離と抽出を行った。有機質相をプールし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮することで粗製生成物を得て、次いでこれを中圧カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝０～１０％）により精製することで、化合物１３－６を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４７．１。
工程６：化合物１３－７の調製
Figure 2022543767000181
化合物１３－６（８０ｍｇ、１４６．３６μｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、オキシ塩化リン（４４８．８３ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を室温（２０℃）で添加した。添加の完了後、系を８０℃に温め、４時間撹拌した。この系を濃縮して粗製生成物を得て、次いでこれを中圧カラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝０～１０％）により精製することで、化合物１３－７を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６５．１。
工程７：化合物１３－８の調製
Figure 2022543767000182
化合物１３－７（７０ｍｇ、１２３．８９μｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）と水（０．１ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、化合物１－１４（４３．１２ｍｇ、１８５．８３μｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスホニウム－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（１１．８１ｍｇ、２４．７８μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１．３４ｍｇ、１２．３９μｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（２６．２６ｍｇ、２４７．７７μｍｏｌ）を連続して添加した。添加の完了後、系を１００℃に温め、Ａｒ雰囲気下で１６時間撹拌した。この系を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝０～５％）により精製することで、化合物１３－８を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５５．２。
工程８：化合物１３－９の調製
Figure 2022543767000183
化合物１３－８（１６ｍｇ、２４．４４μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中で１Ｍ、８０７．５５μＬ）を０℃で添加した。添加の完了後、系を室温（２０℃）に温め、２時間撹拌した。メタノール（５ｍＬ）を系に添加し、結果生じる混合物を１０分間撹拌した。この系を濃縮し、凍結乾燥することで、化合物１３－９（臭化水素塩）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０７．２。
工程９：化合物１３の調製
Figure 2022543767000184
化合物１３－９（１４ｍｇ、２３．８３μｍｏｌ、臭化水素塩）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、および重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、アクリル酸無水物（０．２Ｍ、１７８．７４μＬ）を室温（２０℃）で添加した。添加の完了後、系を室温（２０℃）で１時間撹拌した。この系をメタノール（１ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出した。系を層へと分離した。有機質相をプールし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物を分取高パフォーマンス液体クロマトグラフィー（分離条件：クロマトグラフカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×３０ｍＭ×３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ 重炭酸アンモニウム溶液）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：１８％～４８％、９分）により精製することで、化合物１３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．０１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９６－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７４－６．６１（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８９－５．８２（ｍ，１Ｈ），５．１６－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．２９－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．１５（ｍ，３Ｈ），１．５６－１．４５（ｍ，３Ｈ），１．２４－１．１３（ｍ，６Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）５＝－１１６．７５（ｓ，１Ｆ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８３．０。
実施例１４：化合物１４の調製
工程１：化合物１４－３の調製
Figure 2022543767000185
化合物１４－１（８．５ｇ、４１．８７ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、化合物１４－２（５．５６ｇ、４１．７５ｍｍｏｌ、６．０７ｍＬ）を撹拌しながら添加した。添加の完了後、系を１００℃に温め、窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。この系を室温に冷まし、濃縮した。残渣をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした。この系を０℃に冷却し、これに塩化アンモニウム（１８．３８ｇ、１３７．８４ｍｍｏｌ、７．５３ｍＬ）をバッチ中で添加した。添加の完了後、系を０℃で３０分間撹拌した。この系をゆっくりと室温（２５℃）に温め、次いで室温（２５℃）で１６時間反応させた。この系を氷水に注ぎ、結果生じる混合物にジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加した。この系を水酸化ナトリウムの２Ｍ水溶液でアルカリ化し、次いで層へと分離した。有機質相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮することで粗製生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～１００％）により精製することで、化合物１４－３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ９．６３（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。
工程２：化合物１４－４の調製
Figure 2022543767000186
化合物１４－３（２ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（２．８０ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ、純度８５％）を添加した。添加の完了後、系を室温（２５℃）で２時間反応させた。ジクロロメタン（１００ｍＬ）を系に添加した。重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ×２）での洗浄後、有機質相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮することで化合物１４－４を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）５ ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３７（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４３．８。
工程３：化合物１４－５の調製
Figure 2022543767000187
化合物１４－４（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）とクロロギ酸メチル（２５３．７７ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、２０８．０１μＬ）を０℃でメタノール（１０ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、トリエチルアミン（４２０．１５ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ、５７７．９２μＬ）を０℃で添加した。添加の完了後、系を室温（２５℃）に温め、１６時間撹拌した。この系を濃縮し、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした。結果生じる溶液を水（２０ｍＬ）と飽和ブライン（２０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機質相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮することで粗製生成物を得て、次いでこれをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～２０％）により精製することで、化合物１４－５を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．００（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５７．７。
工程４：化合物１４－６の調製
Figure 2022543767000188
化合物１１－１（１３０ｍｇ、２３４．９２μｍｏｌ）と化合物１４－５（１２０．３１ｍｇ、４６９．８３μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）と水（０．４ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、２－ジシクロヘキシルホスフィン－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（１３．００ｍｇ、２７．２７μｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－イソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウムメタンスルホネート（１９．５０ｍｇ、２３．０４μｍｏｌ）、および炭酸カリウム（９７．４０ｍｇ、７０４．７５μｍｏｌ）を添加した。添加の完了後、系を１００℃に温め、Ａｒ雰囲気下で１６時間撹拌した。この系を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝０～７％）により精製することで、化合物１４－６を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６８５．３。
工程５：化合物１４－７の調製
Figure 2022543767000189
化合物１４－６（５０ｍｇ、７３．０２μｍｏｌ）、塩化リチウム（１２．３８ｍｇ、２９２．０９μｍｏｌ、５．９８μＬ）、ｐ－トルエンスルホン酸（５５．５６ｍｇ、２９２．０９μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした。この系を１２０℃に温め、マイクロウェーブ条件下で２時間反応させた。この系を濃縮することで化合物１４－７を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７１．１。
工程６：化合物１４Ａと１４Ｂの調製
Figure 2022543767000190
化合物１４－７（５０ｍｇ、８７．６３μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、および重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２．１６ｇ、２５．７１ｍｍｏｌ、１ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、アクリル酸無水物（１１．０５ｍｇ、８７．６３μｍｏｌ）を室温（２５℃）で添加した。添加の完了後、系を室温（２５℃）で３０分間撹拌した。メタノール（２ｍＬ）、および炭酸カリウムの水溶液（２ｍＬ）を系に添加し、次いでこれを室温（２５℃）でさらに１時間撹拌した。この系を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機質相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物を分取高パフォーマンス液体クロマトグラフィー（分離条件：クロマトグラフカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×３０ｍＭ×３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ 重炭酸アンモニウム溶液）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：２９％～５９％ ９．５分）により精製することで、化合物１４Ａと１４Ｂを得た。
化合物１４Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５３－８．３８（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．６１（ｍ，１Ｈ），６．４４－６．２９（ｍ，１Ｈ），５．９３－５．８３（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．７７－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０１－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｔｄ，Ｊ＝６．９，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２６－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．８８－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．３８－０．９６（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２５．２。
ＬＣＭＳ反応時間：２．３４１＆２．４２７＆２．５５８分
分離条件：クロマトグラフカラム：ＷＥＬＣＨ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＬＰ－Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ ５μｍ；カラム温度：４０℃；移動相：水（０．０６８８％ トリフルオロ酢酸溶液）－アセトニトリル（０．０６２５％ トリフルオロ酢酸溶液）；アセトニトリル：５％～９５％ ０．７分、９５％ ０．４分；流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
化合物１４Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．５４－８．３９（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．６１（ｍ，１Ｈ），６．４１－６．３０（ｍ，１Ｈ），５．９７－５．７５（ｍ，２Ｈ），５．０６－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．４１（ｍ，５Ｈ），３．７０－３．３４（ｍ，３Ｈ），２．９９－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０４（ｍ，３Ｈ），１．２２－１．００（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２５．３。
ＬＣＭＳ反応時間：３．０２６分
分離条件：クロマトグラフカラム：ＷＥＬＣＨ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＬＰ－Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ ５μｍ；カラム温度：４０℃；移動相：水（０．０３７５％ トリフルオロ酢酸溶液）－アセトニトリル（０．０１８７５％ トリフルオロ酢酸溶液）；アセトニトリル：５％～９５％ ０．７分、９５％ ０．４分；流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
実施例１５：化合物１５の調製
工程１：化合物１５－２の調製
Figure 2022543767000191
化合物１５－１（５０ｇ、２４０．２６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルアミン（９８．４０ｇ、１．３５ｍｏｌ、１４１．３８ｍＬ）を添加した。添加の完了後、系を４０℃に温め、１６時間撹拌した。この系を濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機質相をプールし、飽和ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮することで化合物１５－２を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程２：化合物１５－３の調製
Figure 2022543767000192
化合物１５－２（５７．５ｇ、２２０．１０ｍｍｏｌ）を濃塩酸（１２Ｍ、２４．６４ｍＬ）に溶かした。添加の完了後、系を８０℃に温め、６時間撹拌した。この系を濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機質相をプールし、飽和ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。 濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の混合溶媒に溶かした。結果生じる溶液を１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ約１０に調整した。液体分離と抽出の後、水相を６Ｍ塩酸でｐＨ約３に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機質相をプールし、飽和ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮することで、化合物１５－３を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５８，６．２８，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９２．１。
工程３：化合物１５－４の調製
Figure 2022543767000193
塩化第一銅（１３．５２ｇ、１３６．５７ｍｍｏｌ、３．２７ｍＬ）とｔｅｒｔ－ブチルニトライト（１２．８０ｇ、１２４．１３ｍｍｏｌ、１４．７６ｍＬ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、化合物１５－３（１６ｇ、８３．７２ｍｍｏｌ）を６０℃で添加した。この系を窒素雰囲気下、６０℃で２０分間撹拌した。この系を室温（２５℃）に冷まし、これに塩酸（４．３２ｍｏｌ、２７３ｍＬ、純度１５％）を添加した。この系を室温（２５℃）で１時間撹拌した。この系をチオ硫酸ナトリウム（１０％、５ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機質相をプールし、飽和ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮することで粗製生成物を得て、次いでこれを中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝０～２０％）により精製し、続いて石油エーテル（３０ｍＬ）により室温（２５℃）で１時間かけてスラリー状にすることで、化合物１５－４を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ７．６０－７．８１（ｍ，１Ｈ）。
工程４：化合物１５－５の調製
Figure 2022543767000194
ジイソプロピルエチルアミン（１．２３ｇ、９．５０ｍｍｏｌ、１．６５ｍＬ）を無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、５７．００ｍＬ）を－７８℃で滴下した。添加の完了後、系を－３０℃で１０分間撹拌した。この系を－７８℃に冷却し、化合物１５－４（１０ｇ、４７．５０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶かした溶液をこれに添加した。添加の完了後、系を－７８℃で４時間撹拌した。１，２－ジブロモテトラクロロエタン（３０．９３ｇ、９４．９９ｍｍｏｌ、１１．４１ｍＬ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶かした溶液を、系に添加した。添加の完了後、系を－７８℃で２時間撹拌し、次いで室温（２５℃）に温め、１６時間撹拌した。この系を水（５ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で洗浄した。水相を２Ｎ塩酸でｐＨ約２に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機質相をプールし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物を分取高パフォーマンス液体クロマトグラフィー（分離条件：クロマトグラフカラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×４０ｍＭ×５μｍ；移動相：水（１０ｍＭ重炭酸アンモニウム）－アセトニトリル；アセトニトリル：３０％～５０％ ８分）により精製することで、化合物１５－５を得た。
工程５：化合物１５－６の調製
Figure 2022543767000195
化合物１５－５（３ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、塩化オキサリル（１．９７ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ、１．３６ｍＬ）を０℃で滴下し、続いて、添加の完了後にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド一滴を添加した。この系を０℃で１５分間撹拌し、次いで２５℃に温め、１時間撹拌した。この系を濃縮して粗製生成物を得て、次いでこれをジオキサン（５ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、アンモニア水溶液（８８５．０５ｍｇ、５１．９７ｍｍｏｌ、８６７．６９μＬ）を０℃で滴下した。添加の完了後、系を室温（２５℃）で１時間撹拌した。この系を濃縮し、残渣を水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ×３）による液体分離と抽出にかけた。有機質相をプールし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮することで、化合物１５－６を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８９．７。
工程６：化合物１５－７の調製
Figure 2022543767000196
化合物１５－６（２．８ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）を無水１，２－ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、塩化オキサリル（１．７２ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ、１．１９ｍＬ）を室温（２０℃）で滴下した。添加の完了後、系を８０℃に温め、１時間撹拌した。反応系を濃縮して体積を半分にして０℃に冷まし、化合物１－５（１．４６ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、これに滴下した。添加の完了後、系を室温（２０℃）で１時間撹拌した。この系を減圧下で濃縮した。粗製生成物を真空下で乾燥することで、１５－７を白色固形物の形態で得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６５．９。
工程７：化合物１５－８の調製
Figure 2022543767000197
化合物１５－７（２．２ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ、１０．４２ｍＬ）を窒素雰囲気下、０℃で添加した。添加の完了後、系を室温（２０℃）に温め、０．５時間撹拌した。この系を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機質相をプールし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物を、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルと石油エーテルの混合溶媒（メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル：石油エーテル＝１：５）でスラリー状にすることで、化合物１５－８を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４５．９。
工程８：化合物１５－９の調製
Figure 2022543767000198
化合物１５－８（１．４ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．０３ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ、２．７４ｍＬ）とオキシ塩化リン（２．４１ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ、１．４６ｍＬ）を連続して添加した。添加の完了後、系を８０℃に温め、０．５時間撹拌した。この系を氷水（５０ｍＬ）に注ぐことで急冷した。結果生じる混合物を水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液でｐＨ約７に調整し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機質相をプールし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮することで化合物１５－９を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５９．９。
工程９：化合物１５－１０の調製
Figure 2022543767000199
化合物１５－９（１．４５ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２．０２ｇ、１５．６６ｍｍｏｌ、２．７３ｍＬ）と化合物３－８（８１２．６１ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を連続して添加した。添加の完了後、系を室温（２０℃）に温め、１６時間撹拌した。反応系を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機質相をプールし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。 濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル（ｖ／ｖ）＝６０～８０％）により精製することで、化合物１５－１０を得た。
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４４．０。
工程１０：化合物１５－１１の調製
Figure 2022543767000200
化合物１５－１０（４００ｍｇ、６２２．１６μｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウムメタンスルホネート（１００ｍｇ、１１７．０４μｍｏｌ）、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（６０ｍｇ、１２３．７９μｍｏｌ）、および炭酸セシウム（４０５．４２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を連続して添加した。添加の完了後、系を８０℃に温め、Ａｒ雰囲気下で１６時間撹拌した。この系を濾過し、濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝４０～４０％）により精製することで、化合物１５－１１を得た。
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６２．２。
工程１１：化合物１５－１２の調製
Figure 2022543767000201
化合物１５－１１（１００ｍｇ、１７７．９３μｍｏｌ）と１－１４Ａ（９０．７２ｍｇ、５３３．８０μｍｏｌ）を、ジオキサン（２．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－イソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウムメタンスルホネート（１９．４３ｍｇ、２２．９５μｍｏｌ）、炭酸カリウム（７２．５５ｍｇ、５２４．９０μｍｏｌ）、および２－ジシクロヘキシルホスホラス－２，４，６－トリイソプロピルビフェニル（１９．３４ｍｇ、４０．５７μｍｏｌ）を連続して添加した。添加の完了後、系を１００℃に温め、Ａｒ雰囲気下で１２時間撹拌した。この系を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン（ｖ／ｖ）＝０～５％）により精製することで、化合物１５－１２を得た。
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５２．３。
工程１２：化合物１５－１３の調製
Figure 2022543767000202
化合物１５－１２（４０ｍｇ、６１．３８μｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、三臭化ホウ素（７６．８９ｍｇ、３０６．９０μｍｏｌ、２９．５７μＬ）を０℃で添加した。添加の完了後、系を室温（２０℃）に温め、１時間撹拌した。メタノール（１ｍＬ）を系に添加し、次いでこれを１０分間撹拌した。この系を濃縮し、凍結乾燥することで化合物１５－１３を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３８．１。
工程１３：化合物１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、および１５Ｄの調製
Figure 2022543767000203
化合物１５－１３（３７ｍｇ、５９．８３μｍｏｌ、臭化水素塩）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、および重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（６．１５ｇ、７３．１８ｍｍｏｌ、２．８５ｍＬ）に溶かし、結果生じる溶液に、アクリル酸無水物（９．０５ｍｇ、７１．７９μｍｏｌ）を室温（２０℃）で添加した。添加の完了後、系を室温（２０℃）で１０分間撹拌した。メタノール（１ｍＬ）と水酸化リチウム（７ｍｇ、４７６．６０μｍｏｌ）を系に添加し、これを室温（２０℃）でさらに２時間撹拌した。この系を１Ｎ塩酸でｐＨ約７に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機質相をプールし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗製生成物を得た。粗製生成物を分取高パフォーマンス液体クロマトグラフィー（分離条件：クロマトグラフカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×３０ｍＭ×３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭ 重炭酸アンモニウム溶液）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：２４％～５４％）により精製し、続いて２つのＳＦＣ精製（分離条件：クロマトグラフカラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍＭ×３０ｍＭ×１０μｍ）；移動相：［ＣＯ２－イソプロパノール（０．１％アンモニア水溶液）］；イソプロパノール％：３５％～３５％）（分離条件：クロマトグラフカラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍＭ×３０ｍＭ×１０μｍ）；移動相：［ＣＯ２－エタノール（０．１％アンモニア水溶液）］；エタノール％：２５％～２５％）を行うことで、化合物１５Ａ、１５Ｂ、１５Ｃ、および１５Ｄを得た。
化合物１５Ａ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｔｄ，Ｊ＝８．３，１６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．５４（ｍ，３Ｈ），４．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８１－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．４６－０．９７（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９２．３。
ＳＦＣ反応時間：４．２２９分
分離条件：クロマトグラフカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；カラム温度：３５℃；移動相：ＣＯ２－エタノール（０．０５％ ＤＥＡ），エタノール％：５％～４０％ ４分、４０％ ２．５分、５％ １．５分；流速：２．８ｍＬ／ｍｉｎ。
化合物１５Ｂ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２－６．５４（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．５４（ｍ，４Ｈ），４．３１－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．３７－１．０４（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９２．３。
ＳＦＣ反応時間：４．３７５分
分離条件：クロマトグラフカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；カラム温度：３５℃；移動相：ＣＯ２－エタノール（０．０５％ ＤＥＡ），エタノール％：５％～４０％ ４分、４０％ ２．５分、５％ １．５分；流速：２．８ｍＬ／ｍｉｎ。
化合物１５Ｃ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．４０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３－６．６１（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），４．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８２－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．２３－１．０４（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９２．３。
ＳＦＣ反応時間：４．６８８分
分離条件：クロマトグラフカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；カラム温度：３５℃；移動相：ＣＯ２－エタノール（０．０５％ ＤＥＡ），エタノール％：５％～４０％ ４分、４０％ ２．５分、５％ １．５分；流速：２．８ｍＬ／ｍｉｎ。
化合物１５Ｄ：
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１－６．６１（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．５９（ｍ，３Ｈ），４．５８－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７５－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９２．３。
ＳＦＣ反応時間：４．８９１分
分離条件：クロマトグラフカラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３μｍ；カラム温度：３５℃；移動相：ＣＯ２－エタノール（０．０５％ ＤＥＡ），エタノール％：５％～４０％ ４分、４０％ ２．５分、５％ １．５分；流速：２．８ｍＬ／ｍｉｎ。
実験例１：ＲＡＳ媒介型シグナル伝達の阻害
本開示の化合物によるＲＡＳ媒介型シグナル伝達阻害能を評価し、次のように実証した。ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞（ＡＴＣＣ受託番号ＣＲＬ－５８０７）発現突然変異ＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ）を、１０％ウシ胎児血清、ペニシリン／ストレプトマイシン二重抗体を包含するＲＰＭＩ培地において培養した。細胞を９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃａｔ．Ｎｏ．３６９９）上、４０，０００細胞／ウェルで播種し、一晩静置させ、プレートの底部に付着させた。本開示の化合物（ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ）を用いて、または用いずに細胞を処置し、最終ＤＭＳＯ濃度０．５％を確保した。処置の２時間後、培地を取り除き、４％パラホルムアルデヒド（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｅ６７２００２－０１００）を添加した。結果生じる混合物を２０分間静置した。細胞を固定化した後、ＰＢＳで洗浄し、予め冷やしたメタノールで１０分間インキュベートし、細胞膜を透過性にした。非特異的抗体結合を、１×ブロッキング緩衝液（Ｔｈｅｒｍｏ Ｃａｔ．Ｎｏ．３７５２０）で１時間のインキュベーションにより遮断した。
酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）によりＥＲＫホスホリル化値を検出した。ホスホ－ＥＲＫ抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃａｔ．Ｎｏ．４３７０）を、０．０５％ ｔｗｅｅｎ ２０を含有する１×ブロッキング溶液で１：４００に希釈し、９６ウェルプレートに添加し、４℃で一晩インキュベートした。０．０５％ ｔｗｅｅｎ ２０を含有するＰＢＳでプレートを５回洗浄した。ＨＲＰをコンジュゲートした二次抗体（Ｔｈｅｒｍｏ Ｃａｔ．Ｎｏ．３１４６０）を、０．０５％ ｔｗｅｅｎ ２０を含有する１×ブロッキング緩衝液で１：１０，０００に希釈し、９６ウェルプレートに添加し、室温で２時間インキュベートした。０．０５％ ｔｗｅｅｎ ２０を含有するＰＢＳでプレートを５回洗浄し、ＴＭＢ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｃａｔ．Ｎｏ．４８１６）を室温で１５分間インキュベートした。１ｍｏｌ／Ｌ Ｈ２ＳＯ４により反応を終わらせ、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いてＯＤ値を４５０ｎｍの波長で読み取った。
ヤヌスグリーン染色法を用いてウェルごとの細胞の総数を測定した。ＥＲＫホスホリル化値の検出後の９６ウェルプレートをＰＢＳで洗浄して色を落とし、０．１％ヤヌスグリーン（Ａｂｃａｍ Ｃａｔ．Ｎｏ．ａｂ１１１６２２）で１０分間インキュベートした。再蒸留水での洗浄後、プレートを、０．１ｍｏｌ／Ｌ ＨＣｌで１０分間振盪させながらインキュベートした。ＥｎＶｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いてＯＤ値を５９５ｎｍの波長で読み取った。
ヤヌスグリーンのシグナル値を用いてｐＥＲＫ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）のシグナル値を正常化し、薬物での処置後、ＤＭＳＯ対照に対する阻害パーセンテージを算出した。パーセンテージ値を４つのパラメータ用量応答曲線適合にかけ、ＩＣ５０値を得た。結果を表１に示す。
Figure 2022543767000204
Figure 2022543767000205
本開示の化合物は、ＲＡＳ媒介型シグナル伝達に対する優れた阻害能を呈した。
実験例２：細胞増殖アッセイ
本開示の化合物による、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ－発現腫瘍細胞株の増殖に対する阻害能を評価し、次のように実証した。
細胞生存率を測定し、ＧＩ５０値を算出することにより、本開示の化合物による、ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ－発現細胞の増殖に対する阻害能を評価した。
ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃを発現する腫瘍細胞株ＮＣＩ－Ｈ３５８（ＡＴＣＣ受託番号ＣＲＬ－５８０７）を、１０％ウシ胎児血清とペニシリン／ストレプトマイシンの二重抗体を補足したＲＰＭＩ培地において培養した。ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃを発現する腫瘍細胞株ＭＩＡ ＰａＣａ２（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－１４２０）を、１０％ウシ胎児血清、２．５％ウマ血清、およびペニシリン／ストレプトマイシンの二重抗体を補足したＤＭＥＭ培地において培養した。
ＮＣＩ－Ｈ３５８およびＭＩＡ－Ｐａｃａ２細胞を、底部が黒色透明の８４ウェルプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｃａｔ．Ｎｏ．６００７４６０）上に、それぞれ１０００および８００の細胞密度で蒔き、一晩（８～１２時間）かけてウェルに付着させた。細胞をウェルに付着させた後、希釈標準溶液（最終濃度で０．１％ジメチルスルホキシド、すなわちＤＭＳＯを含有）の５倍の濃度に希釈した本開示の化合物を、実験群に添加した。実験群と同じ希釈物（最終濃度で０．１％ＤＭＳＯを含有）を対照群に添加した。７２時間後、マニュアルに記載の方法に従いＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｇ７５７２）を用いてＡＴＰ含有量を測定することにより、細胞増殖量を測定した。工程を次のように簡潔に示す。細胞プレートを取り出し、正常温度で３０分間平衡化した。培養物と等量のＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬を添加した。培養プレートをシェーカーに置き、２分かけて溶解した。培養プレートを正常温度で１０分間静置した。マイクロプレートリーダＥｎＶｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて、光学シグナル値を読み取った。
ＤＭＥＭ群と比較して実験群のデータから阻害パーセンテージを算出し、１：３の化合物希釈により生じた９つの投与濃度により得た阻害率を解析することにより、データ処理ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄを用いてＧＩ５０を算出した。結果を表２に示す。
Figure 2022543767000206
本開示の化合物には、ＮＣＩ－Ｈ３５８およびＭＩＡ－Ｐａｃａ２細胞の増殖に対する優れた阻害活性がある。

Claims (24)

  1. 式（Ｉ）の化合物、その光学異性体、および薬学的に許容可能な塩であって、
    Figure 2022543767000207
     式中、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１はそれぞれ、独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルキルアミノから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、またはＣ１－６アルキルアミノは、任意選択で１、２、または３つのＲで置換され、
    Ｔ１は、ＮおよびＣ（Ｒ３）から選択され、
    Ｔ２は、ＮおよびＣ（Ｒ４）から選択され、
    Ｒ３とＲ４はそれぞれ、独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ３－６シクロアルキル、および３～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃシクロアルキル、または３～６員ヘテロシクロアルキルは、任意選択で１、２、または３つのＲで置換され、
    Ｒ５は、独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル－ＯＣ（＝Ｏ）－、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル－ＯＣ（＝Ｏ）－、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールは、任意選択で１、２、または３つのＲで置換され、
    Ｒ６は、独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル－ＯＣ（＝Ｏ）－、Ｃ３－６シクロアルキル、および３～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ１－６アルキル－ＯＣ（＝Ｏ）－、Ｃ３－６シクロアルキル、または３～６員ヘテロシクロアルキルは、任意選択で１、２、または３つのＲで置換され、
    環Ａは、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択され、
    環Ｂは、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、ベンゾ５～６員ヘテロシクロアルキル、および５～６員ヘテロアリール縮合５～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、
    Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、およびＣ１－６アルキルアミノから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、またはＣ１－６アルキルアミノは、任意選択で１、２、または３つのＲで置換され、
    Ｒ８とＲ９はそれぞれ、独立してＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、および３～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、Ｃ３－６シクロアルキル、または３～６員ヘテロシクロアルキルは、任意選択で１、２、または３つのＲで置換され、
    Figure 2022543767000208
     は、
    Figure 2022543767000209
     を表し、
    Figure 2022543767000210
     が
    Figure 2022543767000211
     であるとき、Ｒ７とＲ９は存在せず、
    Ｌ１は、単結合、ＣＨ２、
    Figure 2022543767000212
     、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＮ（Ｒ１０）から選択され、
    Ｌ２は、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、およびＣ（＝Ｏ）から選択され、
    Ｌ３は、単結合、Ｃ（Ｒ１２Ｒ１２）、およびＣ（＝Ｏ）から選択され、
    Ｌ４は、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＣ（＝Ｏ）から選択され、
    ｍは、１、２、３、および４から選択され、
    ｎは、１、２、３、および４から選択され、
    Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、および３～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、または３～６員ヘテロシクロアルキルは、任意選択で１、２、または３つのＲで置換され、
    Ｒ１２は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、およびＣＦ３から選択され、
    Ｒは、独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、
    Figure 2022543767000213
     、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－ＯＣ（＝Ｏ）－、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノ、および５～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－ＯＣ（＝Ｏ）－、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノ、または５～６員ヘテロシクロアルキルは、任意選択で１、２、または３つのＲ’で置換され、
    Ｒ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、およびＣＨ３から選択され、
    ３～６員ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、またはＣ１－６ヘテロシクロアルキルは、独立してＯ、ＮＨ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＮから選択される１、２、または３つのヘテロ原子あるいはヘテロ原子群を包含している。
    、化合物、その光学異性体、および薬学的に許容可能な塩。
  2. Ｒが、独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、
    Figure 2022543767000214
     、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３アルキルアミノ、および５～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３アルキルアミノ、または５～６員ヘテロシクロアルキルは、任意選択で１、２、または３つのＲ’で置換される、請求項１に記載の化合物、その光学異性体、および薬学的に許容可能な塩。
  3. Ｒが、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、
    Figure 2022543767000215
     から選択され、Ｍｅ、
    Figure 2022543767000216
     は、任意選択で１、２、または３つのＲ’で置換される、請求項２に記載の化合物、その光学異性体、および薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｒが、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、
    Figure 2022543767000217
     から選択される、請求項３に記載の化合物、その光学異性体、および薬学的に許容可能な塩。
  5. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１がそれぞれ、独立してＨ、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、およびＣ１－３アルキルアミノから選択され、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、またはＣ１－３アルキルアミノは、任意選択で１、２、または３つのＲで置換される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、その光学異性体、および薬学的に許容可能な塩。
  6. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ１１がそれぞれ、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、
    Figure 2022543767000218
     から選択される、請求項５に記載の化合物、その光学異性体、および薬学的に許容可能な塩。
  7. Ｒ３とＲ４がそれぞれ、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、
    Figure 2022543767000219
     から選択される、請求項１に記載の化合物、その光学異性体、および薬学的に許容可能な塩。
  8. Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、
    Figure 2022543767000220
     から選択される、請求項１に記載の化合物、その光学異性体、および薬学的に許容可能な塩。
  9. Ｒ６が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）２、
    Figure 2022543767000221
     から選択される、請求項１に記載の化合物、その光学異性体、および薬学的に許容可能な塩。
  10. 環Ａが、Ｃ３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、インダゾリル、およびインドリルから選択される、請求項１に記載の化合物、その光学異性体、ＣＦ３および薬学的に許容可能な塩。
  11. 部分
    Figure 2022543767000222
     が、
    Figure 2022543767000223
     から選択される、請求項９または１０に記載の化合物、その光学異性体、ＣＦ３および薬学的に許容可能な塩。
  12. 環Ｂが、フェニル、ナフチル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、インダゾリル、インドリル、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オニル、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジル、イソキノリン－１（２Ｈ）－オニル、および１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリルから選択される、請求項１に記載の化合物、その光学異性体、および薬学的に許容可能な塩。
  13. 部分
    Figure 2022543767000224
     が、
    Figure 2022543767000225
     から選択される、請求項８または１２に記載の化合物、その光学異性体、および薬学的に許容可能な塩。
  14. 部分
    Figure 2022543767000226
     が、
    Figure 2022543767000227
     から選択される、請求項１、６、および７のいずれか一項に記載の化合物、その光学異性体、および薬学的に許容可能な塩。
  15. 部分
    Figure 2022543767000228
     が、
    Figure 2022543767000229
    Figure 2022543767000230
    Figure 2022543767000231
    Figure 2022543767000232
    Figure 2022543767000233
    Figure 2022543767000234
    Figure 2022543767000235
     から選択される、請求項１４に記載の化合物、その光学異性体、および薬学的に許容可能な塩。
  16. Ｒ７が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、
    Figure 2022543767000236
     から選択される、請求項１に記載の化合物、その光学異性体、および薬学的に許容可能な塩。
  17. Ｒ８とＲ９がそれぞれ、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＦ３、
    Figure 2022543767000237
     から選択される、請求項１に記載の化合物、その光学異性体、および薬学的に許容可能な塩。
  18. 部分
    Figure 2022543767000238
     が、
    Figure 2022543767000239
     から選択される、請求項１、１６、および１７のいずれか一項に記載の化合物、その光学異性体、および薬学的に許容可能な塩。
  19. Figure 2022543767000240
     から選択され、
    式中、
    Ｒ１とＲ２は、請求項１、５、および６にて定義したとおりであり、
    Ｌ１とＬ２は、請求項１にて定義したとおりであり、
    ＴとＴ２は、請求項１および９にて定義したとおりであり、
    Ｒ５は、請求項１、８、および１３にて定義したとおりであり、
    Ｒ６は、請求項１、９、および１１にて定義したとおりであり、
    環Ａは、請求項１、１０、および１１にて定義したとおりであり、
    環Ｂは、請求項１、１２、および１３にて定義したとおりであり、
    Ｒ７は、請求項１、１６、および１８にて定義したとおりであり、
    Ｒ８とＲ９は、請求項１、１７、および１８にて定義したとおりである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物、その光学異性体、および薬学的に許容可能な塩。
  20. Figure 2022543767000241
     から選択され、
    式中、
    Ｒ１とＲ２は、請求項１、５、および６にて定義したとおりであり、
    Ｌ１は、請求項１にて定義したとおりであり、
    ＴとＴ２は、請求項１および９にて定義したとおりであり、
    Ｒ５は、請求項１、８、および１３にて定義したとおりであり、
    Ｒ６は、請求項１、９、および１１にて定義したとおりであり、
    環Ａは、請求項１、１０、および１１にて定義したとおりであり、
    環Ｂは、請求項１、１２、および１３にて定義したとおりであり、
    Ｒ７は、請求項１、１６、および１８にて定義したとおりであり、
    Ｒ８とＲ９は、請求項１、１７、および１８にて定義したとおりである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物、その光学異性体、および薬学的に許容可能な塩。
  21. Figure 2022543767000242
    Figure 2022543767000243
    Figure 2022543767000244
    Figure 2022543767000245
    Figure 2022543767000246
    Figure 2022543767000247
    Figure 2022543767000248
    Figure 2022543767000249
    Figure 2022543767000250
    Figure 2022543767000251
    Figure 2022543767000252
    Figure 2022543767000253
    Figure 2022543767000254
    Figure 2022543767000255
    Figure 2022543767000256
    Figure 2022543767000257
    Figure 2022543767000258
    Figure 2022543767000259
    Figure 2022543767000260
    Figure 2022543767000261
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    Figure 2022543767000264
    Figure 2022543767000265
    Figure 2022543767000266
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    Figure 2022543767000270
    Figure 2022543767000271
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    Figure 2022543767000273
    Figure 2022543767000274
    Figure 2022543767000275
    Figure 2022543767000276
    Figure 2022543767000277
    Figure 2022543767000278
    Figure 2022543767000279
    Figure 2022543767000280
    Figure 2022543767000281
    Figure 2022543767000282
    Figure 2022543767000283
     から選択される、上記の式の化合物、その光学異性体、および薬学的に許容可能な塩。
  22. 請求項１から２１のいずれか一項に記載の治療上有効量の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、１つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物。
  23. ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ－関連疾患を予防および／または処置するための薬剤の調製における、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、あるいは請求項２２に記載の医薬組成物の使用。
  24. 前記ＫＲＡＳ－Ｇ１２Ｃ－関連疾患が、非小細胞肺癌、結腸癌、および膵臓癌から選択される、請求項２３に記載の使用。
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