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KR20230134598A - 베르베린 염, 우르소데옥시콜산 염 및 병용물, 이들의 제조 및 응용 방법 - Google Patents

베르베린 염, 우르소데옥시콜산 염 및 병용물, 이들의 제조 및 응용 방법 Download PDF

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KR20230134598A
KR20230134598A KR1020237029438A KR20237029438A KR20230134598A KR 20230134598 A KR20230134598 A KR 20230134598A KR 1020237029438 A KR1020237029438 A KR 1020237029438A KR 20237029438 A KR20237029438 A KR 20237029438A KR 20230134598 A KR20230134598 A KR 20230134598A
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리핑 리우
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센젠 하이타이드 바이오파마슈티컬 리미티드
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Abstract

약리학적으로 활성인 유기산과 병용된 베르베린의 조성물, 및 다양한 질병 또는 장애를 치료하는 데 있어서의 이의 사용 방법. 베르베린과 약리학적으로 활성인 유기산으로부터 제조된, 그리고 우르소데옥시콜산과 약리학적으로 활성인 유기 염기로부터 제조된 화합물, 및 이들의 약제학적 조성물, 및 이들의 제조 방법 및 다양한 질병 또는 장애를 치료 및/또는 예방하는 데 있어서의 치료적 사용 방법. 본 화합물 및 약제학적 조성물은 다양한 질병 또는 장애, 예컨대 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 이상지질혈증, 고지질혈증, 비만, 대사 증후군, 당뇨병 전증, 죽상동맥경화증, 심장 질병, 신경변성 질병, 근육감소증, 근위축증, 염증, 암 및 간 질병 및 질환, 예컨대 지방간, 비알코올성 지방간 질병, 비알코올성 지방성 간염, 담즙정체성 간 질병 또는 간의 이식편-대-숙주 질병을 치료하는 데 이용될 수 있다. 본 화합물은 또한 만성 바이러스 관련 간 질병 및 알코올-관련 간 질병에서 간 기능을 개선하는 데 유용하다.

Description

베르베린 염, 우르소데옥시콜산 염 및 병용물, 이들의 제조 및 응용 방법{BERBERINE SALTS, URSODEOXYCHOLIC SALTS AND COMBINATIONS, METHODS OF PREPARATION AND APPLICATION THEREOF}
우선권 주장 및 관련 출원
본 출원은, 각각이 2014년 7월 29일에 출원된 미국 가출원 제62/030,140호 및 제62/030,147호, 및 2015년 3월 4일에 출원된 미국 가출원 제62/128,077호로부터의 우선권의 이득을 주장하며, 이들 각각의 전체 내용은 전체적으로 참고로 포함된다.
본 발명은 일반적으로 신규한 치료적 화합물, 약제학적 조성물, 및 이들의 제조 및 치료적 사용 방법에 관한 것이다.
상세하게는, 본 발명은 약리학적으로 활성인 유기산과 병용된 베르베린의 신규한 조성물, 및 이들의 사용 방법에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 또한 베르베린과 유기산의 신규한 염 및 우르소데옥시콜산과 유기 염기의 신규한 염, 이들의 약제학적 조성물, 이들의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 대사 질병 또는 장애, 예컨대 당뇨병 전증(pre-diabete), 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 이상지질혈증, 스타틴-불내약성 환자에서의 이상지질혈증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 당뇨병성 이상지질혈증, 또는 비만을 포함한 다양한 질병 또는 장애를 치료 및/또는 예방하는 데 유용하다. 추가적으로, 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 죽상동맥경화증, 심장 질병, 신경변성 질병, 근육감소증(sarcopenia), 근위축증, 염증, 암뿐만 아니라, 다양한 간 질병 또는 장애, 예컨대 지방간, 비알코올성 지방간 질병, 비알코올성 지방성 간염, 담즙정체성 간 질병 또는 간의 이식편 대 숙주 질병도 치료 및/또는 예방하는 데 유용하다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 만성 바이러스 관련 간 질병 및 알코올-관련 간 질병에서 간 기능을 개선하는 데 유용하다.
진성 당뇨병은 대사 장애이다. 오늘날 당뇨병을 갖고서 살아가는 사람들은 전세계에 걸쳐 3억 명을 초과하는 것으로 추정되면서 범유행으로 되어 왔다. 효과적인 예방 없이, 이 숫자는 2030년까지 5억으로 증가할 것이다. 다음의 3가지 주요 유형의 당뇨병이 있다: 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 및 임신성 당뇨병. 이들 중에서, 2형 당뇨병이 당뇨병의 가장 일반적인 형태로 사례의 90 내지 95%에 이른다. 2형 당뇨병은 손상된 인슐린 분비, 증가된 간 글루코스 생성, 및 인슐린에 대한 말초 조직의 감소된 반응, 즉 인슐린 저항성을 특징으로 한다. 많은 치료적 치료(therapeutic treatment)가 2형 당뇨병의 관리에 대해 이용가능하지만, 이에는 종종 다양한 부작용이 동반된다. 최적의 요법은 안전해야 하고 상보적 작용 기전을 갖는 병용 약물의 초기 개시를 포함해야 한다.
당뇨병의 이해 및 관리에 있어서 지난 수십년에 걸쳐 지속적인 노력 및 의미있는 진보에도 불구하고, 당뇨병을 갖는 사람들은 고혈당, 고콜레스테롤, 및 고혈압으로 인해 심장 및 혈관, 눈, 신장, 및 신경에 고통을 주는 다수의 심각한 합병증의 증가된 위험을 계속 갖고 있고 많은 사람들이 그것을 앓고 있다. 심혈관 질병이 당뇨병을 갖는 사람들에서 가장 일반적인 사망 원인이다. 신장에서의 작은 혈관에 대한 손상에 의해 야기된 당뇨병성 신장병증은 대체적으로, 감소된 신장 기능 또는 신장 부전으로 이어진다. 당뇨병성 신경병증은 혈당 수준 및 혈압이 너무 높을 때 신체 전체에 걸쳐 신경에 대한 손상에 의해 야기된다. 당뇨병을 갖는 대부분의 사람들은 당뇨병성 망막병증이 생기며, 이는 시력저하(reduced vision) 또는 시력상실(blindness)을 야기한다. 고혈압 및 고콜레스테롤과 함께, 일관되게 높은 수준의 혈당이 당뇨병성 망막병증의 주요 원인이다. 다수의 항당뇨병제의 개발에도 불구하고, 당뇨병성 합병증의 치료 및 관리에 효과적으로 사용될 수 있는 치료제에 대해 상당한 충족되지 않은 필요성이 있다.
대사 증후군은 함께 일어나는 위험 인자들(예를 들어, 복부(중심성) 비만, 상승된 혈압, 상승된 공복 혈장 글루코스, 고 혈청 트리글리세라이드, 및 낮은 고밀도 콜레스테롤(HDL) 수준)의 그룹을 지칭하는 용어이다. 대사 증후군은 심혈관 질병, 특히 심부전, 및 당뇨병의 발생의 위험을 증가시키는 것으로 입증되어 왔다. 연구에 의하면, 미국에서의 대사 증후군의 유병률은 성인 인구에서 약 34%인 것으로 추정되었다. 치료제가 입수가능하지만, 1차 치료는 라이프스타일의 변화이다. 심혈관 위험을 감소시키기 위해 권장되는 고용량 스타틴은, 특히 대사 증후군을 갖는 환자에서 당뇨병으로의 더 높은 진행으로 이어져 왔다.
이상지질혈증은 지질단백질 과다생성(고지질혈증) 또는 결핍을 포함한 지질단백질 대사의 장애이다. 이상지질혈증은 혈액 중의 총 콜레스테롤, "나쁜" 저밀도 지질단백질 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 농도의 상승, 및 "좋은" 고밀도 지질단백질 콜레스테롤 농도의 감소가 나타날 수 있다. 이상지질혈증은 이상지질혈증의 일반적인 원인인 당뇨병을 포함한 많은 상황에서 고려 중이다. 고지질혈증은 혈장 콜레스테롤(고콜레스테롤혈증), 트리글리세라이드(고트리글리세라이드혈증), 또는 둘 모두의 상승, 또는 죽상동맥경화증의 발생에 기여하는 낮은 고밀도 지질단백질 수준이다. 원인은 원발성(유전자적) 또는 속발성일 수 있다. 진단은 총 콜레스테롤, TG, 및 개별 지질단백질의 혈장 수준을 측정함으로써 행해진다. 치료는 식이 변화, 운동, 및 지질-저하 약물을 수반한다.
종종 용어 "심장 질병"과 상호교환 가능하게 사용되는 심혈관 질병(CV)은 심장에 영향을 주는 다양한 질환, 예컨대 관상 동맥 질병, 부정맥, 울혈성 심부전, 뇌혈관 질병 등을 지칭한다. 항혈소판 약물, 항응고제, 디기탈리스, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제, 베타 차단제, 및 LDL 콜레스테롤-저하제 등과 같은 다양한 의약을 사용하여 죽상동맥경화증, 고혈압, 당뇨병 또는 비만과 같은 질환을 제어함으로써, 건강한 라이프스타일 선택에 의해 많은 형태의 CV가 예방 또는 치료될 수 있다. 동반이환으로 인해, 환자는 종종 다수의 의약을 섭취할 것을 필요로 하고, 하나의 환제(pill)가 다수의 이상(abnormality)을 표적으로 할 수 있다면 바람직할 것이다.
심혈관 질병의 예방 능력이 입증됨에 따라, 스타틴은 가장 널리 처방되는 의약들 중 하나가 되었다. 스타틴이 대체로 우수한 내약성을 나타내기는 하지만, 일부 환자에서 스타틴 불내약성이 일어나고 신중한 고려를 필요로 한다. 게다가, 환자들은 때때로 진성 당뇨병, 암, 및 기억 상실을 야기하는 스타틴의 잠재적인 위험에 관해 우려되고, 종종 그들이 이의 투약을 계속해야 할 것인지의 여부에 의문을 갖는다. 스타틴-불내약성 환자의 경우, 비-스타틴 LDL-C-저하 약물이 사용될 수 있지만; PCSK9 억제제가 승인될 때까지는, 승인된 약물의 어떠한 것도 스타틴만큼은 거의 효과적이지 않았다. 이러한 환자들에 대한 대안적이고 효과적인 치료제의 개발이 매우 필요하다.
신경변성 질병은 인간 뇌의 신경에 주로 영향을 주는 다양한 질환에 대한 포괄적 용어이다. 뉴런은 뇌 및 척수를 포함하는 신경계의 구성 단위(building block)이다. 뉴런은 그것이 손상되거나 죽게 될 때 통상 스스로를 재생성하거나 대체하지 못한다. 신경변성 질병의 예에는 파킨슨병, 알츠하이머병, 및 헌팅턴병이 포함된다. 신경변성 질병은 불치성 및 쇠약성 질환으로, 이 질환은 진행성 변성 및/또는 신경 세포의 죽음을 가져온다. 신경변성 질병에 대한 충족되지 않은 의학적 필요성은 필사적으로 효과적인 치료제의 개발을 필요로 한다.
근위축증은 근육 질량의 감소이며, 이는 근육의 부분적 또는 완전한 쇠약(wasting away)을 수반할 수 있다. 근위축증은 단백질 합성과 분해 사이의 균형의 변화로 인해 일어난다. 근위축증은, 환자가 소정의 일을 수행할 수 없게 되거나 사고 위험(예를 들어, 추락)이 있기 때문에 환자의 삶의 질에 상당한 영향을 줄 수 있다. 근위축증은 노화와 관련되며, 암, AIDS, 및 당뇨병을 포함한 상이한 질병들의 심각한 결과일 수 있다. 비당뇨병성 노인과 비교하여, 2형 당뇨병을 갖는 노인은 더 낮은 골격근 강도를 갖고, 종종 골격근 질량의 과도한 손실과 관련된다. 현재, 골격근 위축증의 치료에 대해 승인된 약물은 없다.
근육감소증은 먼저, 근육 조직 질의 저하와 함께, 근위축증을 특징으로 하고, 근육 섬유의 지방으로의 대체, 섬유증의 증가, 근육 대사의 변화, 산화적 스트레스, 및 신경근육 접합부의 변성과 같은 인자들 및 근육 기능의 점진적 상실 및 허약의 초래를 특징으로 하며, 현재, 근육감소증에 대한 승인된 치료제가 없다.
암은 신체의 다른 부분을 침범하거나 거기로 확산될 잠재성을 갖는 이상 세포 성장을 수반하는 질병 그룹이다. 2012년에는, 약 1400만 건의 신규 암 사례건수가 전세계적으로 발생되었다. 가장 일반적인 유형의 암에는 남성의 경우 폐암, 전립선암, 결직장암 및 위암, 그리고 여성의 경우 유방암, 결직장암, 폐암 및 자궁경부암이 포함된다. 수술, 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 표적화 요법 및 고식적 관리(palliative care)를 포함한, 암에 대한 많은 치료 선택지가 존재하지만, 암은 최고의 건강 위협 요인으로 남아 있고 모든 인간 사망의 약 15%를 차지한다.
지방간은 트리글리세라이드 지방의 큰 공포(vacuole)가 지방증의 과정을 통해 지방 세포에 축적되는 가역적 질환이다. 다수의 원인을 가짐에도 불구하고, 지방간은 과도한 알코올 섭취자 및 비만인에게서 전세계적으로 발생되는 단일 질병인 것으로 간주될 수 있다. 비알코올성 지방간 질병(NAFLD)은 과도한 알코올 섭취 없이 과도한 지방이 환자의 간에서 침착될 때 일어나는 지방간 질병의 형태이다. NAFLD는 일반적으로 인슐린 저항성, 고혈압 및 비만과 같은 대사 증후군과 관련된 것으로 인식된다. NAFLD는 선진국에서 성인 인구의 약 3분의 1에 영향을 준다. 비알코올성 지방성 간염(NASH)은 만성 염증을 갖는 NAFLD의 가장 극한의 형태로, 이는 진행성 섬유증(반흔(scarring)), 경변증, 및 결국에는 간부전 및 사망으로 이어질 수 있다. NASH는 알코올성 간 질병과 유사하지만, 알코올을 거의 또는 전혀 섭취하지 않는 사람에게서 일어난다. NASH의 주요 특징은, 염증 및 손상과 함께, 간에서의 지방이다. 종종 "침묵(silent)" 간 질병인 NASH를 갖는 대부분의 사람들은 건강 상태가 좋고 그들이 간 문제를 가짐을 인식하지 못한다. 그럼에도 불구하고, NASH는 심각할 수 있고 경변증으로 이어질 수 있는데, 이는 간이 영구적으로 손상 및 반흔성(scarred)이 되고 더 이상 적절하게 기능하지 못하게 될 때이다.
현재, NAFLD를 갖는 환자의 약 4분의 1에서 일어나는 NASH의 치료에 대해 승인된 약물이 없다. NASH에 대한 현재의 표준 치료는 체중 손실 및 증가된 신체적 활동을 수반한다. NASH는 미국인의 2 내지 5%에 영향을 주고, 더 일반적으로 되어 가고 있는데, 이는 아마도 더 많은 수의 미국인이 비만을 갖기 때문일 것이다. 지난 10년, 비만율이 성인에서는 2배 그리고 어린이에서는 3배가 되었다.
당뇨병, 당뇨병성 합병증, 이상지질혈증, 비만, 대사 증후군, 당뇨병 전증, 심장 질병, 신경변성 질병, NAFLD, NASH, 근위축증, 염증 및 암과 같은 질병 또는 장애의 관리를 위해 현재 이용가능한 치료제 및 방법은 최적에 미치지 못한다. 그러한 질병 또는 장애를 치료하기 위한 신규하고 개선된 치료제 및 방법에 대한 지속적이고 긴급한 요구가 남아 있다.
본 발명은 약리학적으로 활성인 유기산과 병용된 베르베린의 다양한 신규 조성물, 및 다양한 질병 또는 장애를 치료 및/또는 예방하는 데 있어서의 이의 사용에 대한 관련 방법에 부분적으로 기반한다.
본 발명은 베르베린과 약리학적으로 활성인 유기산으로부터 제조된 다양한 신규 화합물, 우르소데옥시콜산과 약리학적으로 활성인 유기 염기로부터 제조된 다양한 신규 화합물, 및 이들의 약제학적 조성물, 및 이들의 제조 방법 및 다양한 질병 또는 장애를 치료 및/또는 예방하는 데 있어서의 치료적 사용 방법에 부분적으로 기반한다.
본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 다양한 질병 또는 장애, 예컨대 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 이상지질혈증, 스타틴-불내약성 환자에서의 이상지질혈증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 당뇨병성 이상지질혈증, 비만, 대사 증후군, 당뇨병 전증, 심장 질병, 신경변성 질병, 근육감소증, 근위축증, 염증, 및 암뿐만 아니라, 다양한 간 질병 또는 장애, 예컨대 지방간, 비알코올성 지방간 질병, 비알코올성 지방성 간염, 담즙정체성 간 질병 또는 간의 이식편-대-숙주 질병도 치료하는 데 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 만성 바이러스 관련 간 질병 및 알코올-관련 간 질병에서 간 기능을 개선하는 데 유용하다.
일 태양에서, 본 발명은 일반적으로 (a) 베르베린 또는 이의 유도체 또는 유사체; (b) 하나 이상의 약리학적으로 활성인 유기산; 및 (c) 선택적으로, 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체, 또는 희석제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 베르베린 및 약리학적으로 활성인 유기산(들)은, 대상체에게 투여될 때, 인간을 포함한 포유동물에서 대사 장애, 심장 질병, 신경변성 질병, 근위축증, 염증, 및 암, 또는 이들의 관련 질병 또는 장애로부터 선택되는 하나 이상의 질병 또는 장애를 치료, 예방, 또는 감소시키기에 충분한 양으로 존재한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 대사 장애를 치료, 감소, 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게, 치료적 유효량의, (a) 베르베린 또는 이의 유도체 또는 유사체; (b) 하나 이상의 약리학적으로 활성인 유기산; 및 (c) 선택적으로, 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체, 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 키트에 관한 것으로, 본 키트는 (i) 베르베린 또는 이의 유도체 또는 유사체의 제1 작용제; (ii) 하나 이상의 제2 작용제(들) - 제2 작용제(들)는 R-(+)-α-리포산, 하이드록시시트르산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 도코사펜타엔산, 우르솔산, 코로솔산, 신남산, 콜산, 오베티콜산, 우르소데옥시콜산, 올레아놀산, 살리실산, 베툴린산, 클로로겐산, 카페산(caffeic acid), 바스산(bassic acid), 아세틸 L-카르니틴, S-알릴 시스테인 설폭사이드, S-메틸 시스테인 설폭사이드, 판토텐산, 아스코르브산, 레티노산, 레인(rhein), 니코틴산, 비오틴, 및 당 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인간을 포함한 포유동물에서의 대사 장애, 심장 질병, 신경변성 질병, 근위축증, 염증, 및 암, 또는 이들의 관련 질병 또는 장애로부터 선택되는 하나 이상의 질병 또는 장애에 대해 약리학적으로 활성인 것으로 일반적으로 인식되는 기타 유기산으로부터 선택된다. 제1 및 제2 작용제는 정제된 활성 약제학적 성분 또는 천연 추출물로부터의 활성 성분(예를 들어, 담즙산(콜산, 데옥시콜산 등), 대황 추출물(레인), 신나몬 추출물(신남산), 바나바 추출물(코로솔산) 등)일 수 있다 -, (iii) 대사 장애, 심장 질병, 신경변성 질병, 근위축증, 및 암으로부터 선택되는 하나 이상의 질병 또는 장애를 갖거나 가질 위험이 있는 환자에게 병용된 작용제들을 투여하는 것에 대한 사용설명서를 포함한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로, 하기 화학식을 갖는, 실질적으로 순수한 형태의 산-염기 부가 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
(X+)m(U-)n (I)
(상기 식에서,
(a) U-는 우르소데옥시콜산 또는 이의 유도체 또는 유사체의 음이온성 모이어티이고;
(b) X+는 약리학적으로 활성인 유기 염기의 양이온성 모이어티이고;
(c) m 및 n은 전하 중성 염(charge neutral salt)에 도달하도록 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 독립적으로 선택되는 정수임).
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로, 인간을 포함한 포유동물에서 지방간, NAFLD 및 NASH, 담즙정체성 간 질병, 간의 이식편-대-숙주 질병, 만성 바이러스 관련 간 질병, 알코올-관련 간 질병, 대사 질병 또는 장애, 예컨대 당뇨병 전증, 당뇨병, 당뇨병성 이상지질혈증, 스타틴-불내약성 환자에서의 이상지질혈증, 고지질혈증, 비만 또는 이들의 관련 질병 또는 장애로부터 선택되는 하나 이상의 질병 또는 장애를 치료, 예방, 또는 감소시키는 데 유효한 양의 하기 화학식을 갖는 산-염기 부가 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체, 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 I]
(X+)m(U-)n (I)
(상기 식에서,
(a) U-는 우르소데옥시콜산 또는 이의 유도체 또는 유사체의 음이온성 모이어티이고;
(b) X+는 약리학적으로 활성인 유기 염기의 양이온성 모이어티이고;
(c) m 및 n은 전하 중성 염에 도달하도록 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 독립적으로 선택되는 정수임);
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로, 질병 또는 장애를 치료, 감소, 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게, 인간을 포함한 포유동물에서 지방간, NAFLD 및 NASH, 담즙정체성 간 질병, 간의 이식편-대-숙주 질병, 만성 바이러스 관련 간 질병, 알코올-관련 간 질병, 대사 질병 또는 장애, 예컨대 당뇨병 전증, 당뇨병, 당뇨병성 이상지질혈증, 스타틴-불내약성 환자에서의 이상지질혈증, 고지질혈증, 비만 또는 이들의 관련 질병 또는 장애로부터 선택되는 하나 이상의 질병 또는 장애를 치료, 예방, 또는 감소시키는 데 유효한 양의 하기 화학식을 갖는 산-염기 부가 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체, 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
[화학식 I]
(X+)m(U-)n (I)
(상기 식에서,
(a) U-는 우르소데옥시콜산 또는 이의 유도체 또는 유사체의 음이온성 모이어티이고;
(b) X+는 약리학적으로 활성인 유기 염기의 양이온성 모이어티이고;
(c) m 및 n은 전하 중성 염에 도달하도록 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 독립적으로 선택되는 정수임);
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로, 하기 화학식을 갖는, 실질적으로 순수한 형태의 산-염기 부가 염에 관한 것이다:
[화학식 II]
(B+)m(Y-)n (II)
(상기 식에서,
(a) B+는 베르베린 또는 이의 유도체 또는 유사체의 양이온성 모이어티이고;
(b) Y-는 약리학적으로 활성인 유기산의 음이온성 모이어티이고;
(c) m 및 n은 전하 중성 염에 도달하도록 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 독립적으로 선택되는 정수임).
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로, 인간을 포함한 포유동물에서 대사 장애, 심장 질병, 신경변성 질병, 근육감소증, 근위축증, 염증, 및 암, 또는 이들의 관련 질병 또는 장애로부터 선택되는 하나 이상의 질병 또는 장애를 치료, 예방, 또는 감소시키는 데 유효한 양의 하기 화학식을 갖는 산-염기 부가 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체, 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 II]
(B+)m(Y-)n (II)
(상기 식에서,
(a) B+는 베르베린 또는 이의 유도체 또는 유사체의 양이온성 모이어티이고;
(b) Y-는 약리학적으로 활성인 유기산의 음이온성 모이어티이고;
(c) m 및 n은 전하 중성 염에 도달하도록 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 독립적으로 선택되는 정수임);
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로, 질병 또는 장애를 치료, 감소, 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게, 인간을 포함한 포유동물에서 대사 장애, 심장 질병, 신경변성 질병, 근육감소증, 근위축증, 염증, 및 암, 또는 이들의 관련 질병 또는 장애로부터 선택되는 하나 이상의 질병 또는 장애를 치료, 예방, 또는 감소시키는 데 유효한 양의 하기 화학식을 갖는 산-염기 부가 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체, 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
[화학식 II]
(B+)m(Y-)n (II)
(상기 식에서,
(a) B+는 베르베린 또는 이의 유도체 또는 유사체의 양이온성 모이어티이고;
(b) Y-는 약리학적으로 활성인 유기산의 음이온성 모이어티이고;
(c) m 및 n은 전하 중성 염에 도달하도록 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 독립적으로 선택되는 정수임)
도 1. 일수 0 및 일수 14에서의 각각의 처리군의 체중.
도 2. 14일의 처리 후 각각의 처리군의 체중 변화.
도 3. 일수 2 및 일수 15에서의 각각의 처리군의 혈당.
도 4. 일수 2 및 일수 15에서의 각각의 처리군의 혈당 변화.
도 5. DMSO-D6에서의 메트포르민 우르소데옥시콜레이트의 1H NMR.
도 6. 메트포르민 우르소데옥시콜레이트의 IR 스펙트럼.
도 7. 베르베린 우르소데옥시콜레이트(정제된 생성물)의 1H NMR.
도 8. DMSO-D6에서의 베르베린 하이드로클로라이드(1.0 당량)와 우르소데옥시콜산(1.0 당량)의 혼합물의 1H NMR.
도 9. 베르베린 우르소데옥시콜레이트(조(crude) 생성물)의 IR 스펙트럼. 약 1721 cm-1에서의 우르소데옥시콜산의 카르보닐 신축 진동 밴드 C=O는 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 IR 스펙트럼에서 소실되었다.
도 10. 베르베린 하이드로클로라이드(1.0 당량)와 우르소데옥시콜산(1.0 당량)의 혼합물의 IR 스펙트럼. 우르소데옥시콜산의 카르보닐 신축 진동 밴드 C=O는 약 1719 cm-1에서 나타난다.
도 11. 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 질량 분석: 음이온 MS 모드에서, UDCA [M-H]- 391.28의 분자량이 확인되었다.
도 12. 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 질량 분석: 양이온 MS 모드에서,BBR+ 336.14의 분자량이 확인되었다.
도 13. (A) 경구 내당능 검사(OGTT) 동안의 혈장 글루코스 농도 및 (B) OGTT 글루코스 곡선 아래의 면적. 데이터는 평균 ± S.E.M(n = 7 내지 13)으로 표현된다. ** p<0.01 G2 vs. G1; # p<0.05 G4, G5, G6, 또는 G7 vs. G2.
도 14. 다양한 그룹(n = 7 내지 13)에서 간 Sultan III 염색의 이미지.
도 15. 베르베린 우르솔산 염의 1H NMR(400 MHz, DMSO-D6)
도 16. 고지질혈증 햄스터의 혈청 LDL-c 수준, 혈청 HDL-c 수준, TC/HDL-c 및 AI에 대한 BUDCA의 효과
도 17. 고지질혈증 햄스터의 혈청 AST 수준에 대한 BUDCA의 효과
도 18. 고지질혈증 햄스터의 혈청 ALT 수준에 대한 BUDCA의 효과
도 19. 고지질혈증 햄스터의 간 중량 및 간 지수에 대한 BUDCA의 효과
도 20. 간 조직에서의 지질 침착의 일반적 관찰.
도 21. 고지질혈증 햄스터의 간에서의 TC 및 TG 함량에 대한 BUDCA의 효과.
도 22. 염증 스코어 및 오일 레드 O(Oil Red O)에 대한 양성 면적에 대한 BUDCA의 효과.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 유기 화학의 일반적 원칙뿐만 아니라, 특정 작용 모이어티 및 반응성은 문헌["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 2006]에 기재되어 있다.
본 발명의 소정의 화합물은 특정 기하 또는 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 cis- 및 trans-이성체, R- 및 S-거울상 이성체, 부분입체 이성체, (d)-이성체, (l)-이성체, 이들의 라세미 혼합물, 및 다른 혼합물을 포함한 모든 그러한 화합물을 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 고려한다. 추가의 비대칭 탄소 원자가 알킬 기와 같은 치환체에 존재할 수 있다. 모든 그러한 이성체뿐만 아니라, 이들의 혼합물도 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
다양한 이성체 비들 중 임의의 비를 갖는 이성체 혼합물이 본 발명에 따라 이용될 수 있다. 예를 들어, 단지 2가지 이성체가 배합되는 경우, 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1, 또는 100:0의 이성체 비를 갖는 혼합물이 본 발명에 의해 고려된다. 당 기술분야의 통상의 기술자는 더 복잡한 이성체 혼합물에 대해서도 유사한 비가 고려됨을 용이하게 이해할 것이다.
예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정 거울상 이성체가 요구되는 경우, 이는 비대칭 합성에 의해, 또는 키랄 보조기(chiral auxiliary)에 의한 유도에 의해 제조될 수 있는데, 후자에서는 생성된 부분입체 이성체 혼합물을 분리하고, 보조기를 절단하여 순수한 원하는 거울상 이성체를 생성한다. 대안적으로, 분자가 아미노와 같은 염기성 작용기, 또는 카르복실과 같은 산성 작용기를 함유하는 경우, 적절한 광학적으로 활성인 산 또는 염기를 사용하여 부분입체 이성체 염을 형성한 후, 이렇게 형성된 부분입체 이성체를 당업계에 잘 알려진 분별 결정화 또는 크로마토그래피 방법에 의해 분해하고, 후속으로 순수한 거울상 이성체를 회수한다.
본 발명의 이득을 고려한다면, 당 기술분야의 통상의 기술자는 본 명세서에 기재된 바와 같은 합성 방법이 다양한 보호기를 이용할 수 있음을 이해할 것이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "보호기"는 특정 작용 모이어티, 예를 들어 O, S, 또는 N이 일시적으로 차단되어 반응이 다작용성 화합물 내의 또 다른 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 함을 의미한다. 바람직한 실시 형태에서, 보호기는 우수한 수율로 선택적으로 반응하여, 예상된 반응에 대해 안정한 보호된 기질을 제공하고; 보호기는, 다른 작용기를 공격하지 않는 바람직하게는 용이하게 입수가능한 비독성 시약에 의해 우수한 수율로 선택적으로 제거가능해야 하고; 보호기는 쉽게 분리가능한 유도체를 (더 바람직하게는, 새로운 입체 중심의 생성 없이) 형성하고; 보호기는 추가의 반응 부위를 피하도록 최소한의 추가 작용성을 갖는다. 산소, 황, 질소, 및 탄소 보호기가 이용될 수 있다. 다양한 보호기의 예를 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Third Ed. Greene, T.W. and Wuts, P.G., Eds., John Wiley & Sons, New York: 1999]에서 찾을 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은 임의의 수의 치환체 또는 작용 모이어티로 치환될 수 있음이 이해될 것이다. 본 명세서 전체에 걸쳐, 이의 기 및 치환체는 안정한 모이어티 및 화합물을 제공하도록 선택될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 활성제의 "유효량"이라는 용어는 원하는 생물학적 반응을 유도하기에 충분한 양을 지칭한다. 당 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 유효량은 원하는 생물학적 종점, 화합물의 약동학, 치료되는 질병, 투여 방식, 및 환자와 같은 인자들에 따라 변동될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "질병 또는 장애를 치료, 감소, 또는 예방하는"은 그러한 질환이 발생되기 전이나 후에 그것을 개선하는 것을 지칭한다. 동등한 치료되지 않은 대조군과 비교하여, 그러한 감소 또는 예방의 정도(degree of prevention)는 임의의 표준 기법에 의해 측정될 때 적어도 5%, 10%, 20%, 40%, 50%, 60%, 80%, 90%, 95%, 또는 100%이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 부형제, 담체, 또는 희석제"는 대상 약제학적 작용제를 신체의 한 기관, 또는 부분으로부터 신체의 다른 한 기관, 또는 부분으로 운반 또는 수송하는 데 관여하는 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물, 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 재료(encapsulating material)를 지칭한다. 각각의 담체는, 제형의 다른 성분들과 상용성이고 환자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용되어야" 한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서의 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예에는 하기가 포함된다: 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스, 및 이의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말형 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 잇꽃유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 무발열성 물(pyrogen-free water); 등장 식염수; 링거액; 에틸 알코올; 인산염 완충 용액; 및 약제학적 제형에 사용되는 기타 비독성의 상용성 물질. 습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 설페이트, 마그네슘 스테아레이트, 및 폴리에틸렌 옥사이드-폴리프로필렌 옥사이드 공중합체뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 착향제 및 방향제, 보존제 및 산화방지제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "단리된" 또는 "정제된"은 천연 상태에서는 통상적으로 동반되는 성분들이 실질적으로 또는 본질적으로 없는 물질을 지칭한다. 순도 및 균질성은 전형적으로 분석 화학 기법, 예컨대 폴리아크릴아미드 겔 전기영동 또는 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 결정된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 특정 치료의 수령체가 되는 임의의 동물(예를 들어, 포유동물)을 지칭하는데, 이러한 동물에는 인간, 인간 이외의 영장류, 설치류 등이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 전형적으로, 용어 "대상체" 및 "환자"는 인간 대상체와 관련하여 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "충분한 양"은 임상적으로 관련된 방식으로 당뇨병과 같은 대사 장애를 치료, 예방, 또는 감소시키는 데 필요한, 단독으로의 또는 또 다른 치료 계획(therapeutic regimen)과 병용된 상태에서의 화합물의 양을 지칭한다. 당뇨병에 의해 야기되거나 그에 기여하는 질환의 치료적 치료를 위해 본 발명을 실시하는 데 사용되는 활성 화합물의 충분한 양은 투여 방식, 포유동물 또는 환자의 연령, 체중, 및 일반적 건강상태에 따라 변동된다. 궁극적으로, 처방의사가 적절한 양 및 투여량 계획을 결정해야 할 것이다. 추가적으로, 유효량은 규제 기관(예컨대, 미국 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration))에 의해 결정되고 승인된 바와 같은 각각의 작용제 단독에 비하여 당뇨병과 같은 대사 장애를 갖는 환자의 치료에 안전하고 효능 있는 본 발명의 병용물 내의 화합물의 양일 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "낮은 투여량"은 임의의 인간 질병 또는 질환의 치료를 위해 주어진 투여 경로에 대해 제형화된 특정 화합물의 최저 표준 권장 투여량보다 적어도 5%(예를 들어, 적어도 10%, 20%, 50%, 80%, 90%, 또는 심지어 95%) 더 적은 양을 지칭한다. 예를 들어, 글루코스 수준을 감소시키는 그리고 흡입에 의한 투여를 위해 제형화된 작용제의 낮은 투여량은 경구 투여를 위해 제형화된 동일한 작용제의 낮은 투여량과는 상이할 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "높은 투여량"은 임의의 인간 질병 또는 질환의 치료를 위한 특정 화합물의 최고 표준 권장 투여량보다 적어도 5%(예를 들어, 적어도 10%, 20%, 50%, 100%, 200%, 또는 심지어 300%) 더 많은 양을 의미한다.
동위원소로 표지화된(isotopically-labeled) 화합물이 또한 본 발명의 범주 내에 속한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "동위원소로 표지화된 화합물"은 본 개시된 화합물 - 이의 약제학적 염 및 전구약물을 포함하며, 각각은 본 명세서에 기재된 바와 같음 - 내의 하나 이상의 원자가 천연에서 통상 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 지칭한다. 본 개시된 화합물 내로 포함될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl이 포함된다.
본 개시된 화합물을 동위원소로 표지화(isotopically-labeling)함으로써, 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용할 수 있다. 삼중수소화된(3H) 및 탄소-14(14C) 표지화된 화합물이 그들의 제조 용이성 및 검출능(detectability)으로 인해 특히 바람직하다. 더욱이, 중수소(2H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 기인되는 소정의 치료적 이점, 예를 들어 증가된 생체내(in vivo) 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있으며, 이에 따라 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 개시된 동위원소로 표지화된 화합물 - 이의 약제학적 염, 에스테르, 및 전구약물을 포함함 - 은 당업계에 알려진 임의의 수단에 의해 제조될 수 있다.
또한, 통상적으로 풍부한 수소(1H)의 더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은, 예를 들어 개선된 흡수, 분포, 대사 및/또는 배설(ADME) 특성으로부터 기인되는 소정의 치료적 이점을 제공하여, 개선된 효능, 안전성, 및/또는 내약성을 갖는 약물을 생성할 수 있다. 통상적으로 풍부한 12C의 13C로의 대체로부터 이득이 또한 얻어질 수 있다. WO 2007/005643, WO 2007/005644, WO 2007/016361, 및 WO 2007/016431을 참조한다.
본 개시된 화합물의 입체이성체(예를 들어, cis 및 trans 이성체) 및 모든 광학 이성체(예를 들어, R 및 S 거울상 이성체)뿐만 아니라, 라세미 혼합물, 부분입체 이성체 혼합물 및 그러한 이성체들의 다른 혼합물도 본 발명의 범주 내에 있다.
본 발명의 화합물은, 그의 제조에 후속하여, 바람직하게는 단리 및 정제하여 중량 기준으로 95% 이상의 양을 함유하는("실질적으로 순수한") 조성물을 수득하고, 이어서 이를 본 명세서에 기재된 바와 같이 사용하거나 제형화한다. 소정 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 순도가 99% 초과이다.
본 발명의 화합물의 용매화물 및 다형체가 또한 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 용매화물은, 예를 들어 수화물을 포함한다.
가능한 제형은 경구, 설하, 협측, 비경구(예를 들어, 피하, 근육내, 또는 정맥내), 직장, 경피, 비강내 및 흡입을 포함한 국소 투여에 적합한 것들을 포함한다. 특정 환자에게 가장 적합한 투여 수단은 치료되는 질병 또는 질환의 성질 및 중증도 또는 사용되는 요법의 성질에, 그리고 활성 화합물의 성질에 좌우될 것이다.
본 발명은 약리학적으로 활성인 유기산과 병용된 베르베린의 다양한 신규 조성물, 및 다양한 질병 또는 장애를 치료 및/또는 예방하는 데 있어서의 이의 사용에 대한 관련 방법을 제공한다. 본 발명의 주목할 만한 특징은 베르베린과 선택된 약리학적으로 활성인 유기산의 병용물에 의해 발생되는 특유의 상승적 효과이다.
본 발명은 또한 우르소데옥시콜산과 유기 염기의 신규 염, 이의 약제학적 조성물뿐만 아니라, 다양한 간 질병 또는 장애를 치료 및/또는 예방하는 데 있어서의 제조 및 사용에 대한 관련 방법도 제공한다. 우르소데옥시콜산의 염은 유기 염기, 예컨대 베르베린, 메트포르민, 카르니틴, 콥티신, 팔마틴, 자트로리진과의 염들을 포함한다.
본 발명은 또한 베르베린과 유기산의 염, 이의 약제학적 조성물뿐만 아니라, 다양한 질병 또는 장애를 치료하는 데 있어서의 이들의 사용에 대한 관련 방법도 제공한다. 베르베린의 염은 유기산, 예컨대 R-(+)-α-리포산, 하이드록시시트르산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 도코사펜타엔산, 우르솔산, 코로솔산, 신남산, 콜산, 오베티콜산, 우르소데옥시콜산, 올레아놀산, 살리실산, 베툴린산, 클로로겐산, 카페산, 바스산, 아세틸 L-카르니틴, S-알릴 시스테인 설폭사이드, S-메틸 시스테인 설폭사이드, 판토텐산, 아스코르브산, 레티노산, 레인, 니코틴산, 및 비오틴과의 염들을 포함한다.
본 발명의 중요한 특징은 신규 염의 2개의 부분, 즉 약제학적으로 활성인 양이온성 부분 및 약제학적으로 활성인 음이온성 부분 각각에 의해 발생되는 특유의 상승적 효과인데, 이들 2개의 부분은 집합적으로 그리고 상승적으로, 상보적 작용 기전에 의해 질병 또는 장애를 표적으로 하고, 이로써 개선된 효능을 제공한다.
본 명세서에 개시된 화합물, 약제학적 조성물 및 방법에 의해 치료 및/또는 예방될 수 있는 질병 및 장애에는, 예를 들어 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 이상지질혈증, 스타틴-불내약성 환자에서의 이상지질혈증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 당뇨병성 이상지질혈증, 비만, 대사 증후군, 당뇨병 전증, 죽상동맥경화증, 심장 질병, 신경변성 질병, 근육감소증, 근위축증, 염증, 암 및 간 질병 및 질환, 예컨대 지방간, 비알코올성 지방간 질병, 비알코올성 지방성 간염, 담즙정체성 간 질병 또는 간의 이식편-대-숙주 질병이 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 만성 바이러스 관련 간 질병 및 알코올-관련 간 질병에서 간 기능을 개선하는 데 유용하다.
베르베린 또는 유도체(들)와 약리학적으로 활성인 유기산의 병용물
본 발명은 약리학적으로 활성인 유기산과 병용된 베르베린의 다양한 신규 조성물, 및 다양한 질병 또는 장애를 치료하는 데 있어서의 이의 사용에 대한 관련 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 선택된 약리학적으로 활성인 유기산과의 상승적 병용물 상태로 베르베린을 사용하는 특유의 접근을 구현한다.
일 태양에서, 본 발명은 일반적으로 (a) 베르베린 또는 이의 유도체 또는 유사체; (b) 하나 이상의 약리학적으로 활성인 유기산; 및 (c) 선택적으로, 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체, 또는 희석제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 베르베린 및 약리학적으로 활성인 유기산(들)은, 대상체에게 투여될 때, 인간을 포함한 포유동물에서 대사 장애, 심장 질병, 신경변성 질병, 근위축증, 간 질병, 염증, 및 암, 또는 이들의 관련 질병 또는 장애로부터 선택되는 하나 이상의 질병 또는 장애를 치료, 예방, 또는 감소시키기에 충분한 양으로 존재한다.
황련(Rhizoma Coptidis)으로부터 단리된 이소퀴놀린 알칼로이드인 베르베린(5,6-디하이드로-9,10-디메톡시벤조[g]-1,3-벤조디옥솔로[5,6-a]퀴놀리지늄)은 중국에서 다양한 위장 질병을 치료하기 위한 의약 용도의 오랜 역사를 갖고 있다. 베르베린은 매자나무(Berberis), 히드라스티스 카나덴시스(Hydrastis canadensis), 크산토리자 심플리키스시마(Xanthorhiza simplicissima), 펠로덴드론 아무렌세(Phellodendron amurense), 콥티스 키넨시스(Coptis chinensis), 티노스포라 코르디폴리아(Tinospora cordifolia), 아르게모네 멕시카나(Argemone mexicana), 및 에스크스콜지아 칼리포르니카(Eschscholzia californica)와 같은 다양한 식물에서 발견된다. 지난 20년, 시험관내(in vitro) 및 생체내 연구에 의해, 당뇨병, 이상지질혈증, 암, 신경보호(neuroprotection) 및 심혈관 질병에 대해 단독으로 또는 병용물로서 사용될 때 베르베린의 효능이 입증되었다. 현재, 베르베린은 클로라이드, 설페이트 또는 탄네이트 염의 형태로 상업적으로 입수될 수 있으며, 베르베린 하이드로클로라이드가 거의 모든 이전 연구에서 사용되어 왔다. 현재 입수가능한 형태의 베르베린의 낮은 생체이용률은 만성 및 전신 질병의 치료에 있어서의 그의 응용을 매우 어렵게 한다.
베르베린
R-(+)-α-리포산((R)-6,8-디티오옥탄산, (R)-6,8-티옥트산, (R)-(+)-1,2-디티올란-3-펜탄산)은 피루베이트 및 α-케토글루타레이트의 산화적 탈카르복실화에 대한 촉매제로서 확인되었다. 인간에서, R-(+)-α-리포산은 에너지 형성에 관여하는 몇몇 다효소 복합체의 일부분으로서 체내에 존재하고, 미토콘트리아 호흡 효소의 필수 성분이다. R-(+)-α-리포산은 그의 강력한 항산화 효과에 대해 가장 잘 알려져 있고, 당뇨병성 신경병증, 변성 신경세포성 질병, 죽상동맥경화증 및 산화적 스트레스와 관련된 기타 이상의 치료에 사용되어 왔다.
R-(+)-α-리포산
하이드록시시트르산(1,2-디하이드록시프로판-1,2,3-트리카르복실산)은 가르키니아 캄보기아(Garcinia cambogia) 및 히비스쿠스 수브다리프파(Hibiscus subdariffa)를 포함한 다양한 열대 식물에서 발견되는 시트르산의 유도체이다. 하이드록시시트르산은 가르키니아 캄보기아 추출물의 활성 성분으로, 이는 체중 감량을 위한 식이 보충제로서 널리 이용되어 왔다. 내당능을 개선하는 데, 에탄올 및 덱사메타손과 관련된 독성에 대해 간 보호를 제공하는 데, 그리고 혈압을 제어하는 데 있어서의 하이드록시시트르산의 효과에 대한 보고들이 있다. 게다가, 이 화합물은 뇌, 장, 신장 및 혈청에서 염증의 마커를 감소시키는 것으로 확인되었다.
Figure pat00003
하이드록시시트르산
에이코사펜타엔산(EPA 또는 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-5,8,11,14,17-이코사펜타엔산), 및 도코사헥사엔산(DHA, 4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔산)은 2개의 가장 우수하게 연구된 오메가-3 다가불포화 지방산이다. EPA는 2개의 FDA-승인 항-고트리글리세라이드혈증제에서의 활성 분자이다. EPA 및 DHA는 유리 지방산 및 트리글리세라이드 합성을 감소시키고 그들의 처분을 증가시킬 수 있는 것으로 입증되었다. 만성 염증을 감소시키는 데, 인슐린 저항성을 개선하는 데, 심장 및 혈관 건강을 유지하는 데, 그리고 관상동맥 심장 질병(coronary heart disease)의 위험을 감소시키는 데 있어서의 EPA 및 DHA의 효과가 또한 입증되었다. EPA 및 DHA에 더하여, 다양한 치료적 이득을 가지면서 천연에 존재하는 다수의 더 많은 오메가-3 지방산은 도코사펜타엔산(DPA), α-리놀렌산(ALA), 에이코사트리엔산(ETE) 등을 포함하지만 이로 한정되지 않는다.
Figure pat00004
EPA
Figure pat00005
DHA
우르솔산((1S,2R,4aS,6aR,6aS,6bR,8aR,10S,12aR,14bS)-10-하이드록시-1,2,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-2,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,11,12,13,14b-테트라데카하이드로-1H-피센-4a-카르복실산) 및 코로솔산((1S,2R,4aS,6aR,6aS,6bR,8aR,10R, 11R,12aR,14bS)-10,11-디하이드록시-1,2,6a,6b,9,9,12a-헵타메틸-2,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10, 11,12,13,14b-테트라데카하이드로-1H-피센-4a-카르복실산)은 식물계(plant kingdom)에 널리 분포된 펜타사이클릭 트리테르펜산 화합물 부류의 구성원이다. 이들은 생체내 및 시험관내 둘 모두에서 유리한 약리학적 효과를 나타내는 것으로 밝혀져 있는데, 이러한 유리한 약리학적 효과에는 글루코스 감소, 항비만, 항염증, 근위축증 감소, 항암, 간 보호, 항-산화적 스트레스가 포함된다.
우르솔산, R= H
코로솔산, R=OH
정제된 형태의 또는 활성 추출물 내의 신남산, 콜산, 오베티콜산, 우르소데옥시콜산, 올레아놀산, 살리실산, 베툴린산, 클로로겐산, 카페산, 바스산, 아세틸 L-카르니틴, S-알릴 시스테인 설폭사이드, S-메틸 시스테인 설폭사이드, 판토텐산, 아스코르브산, 레티노산, 레인, 니코틴산 및 비오틴(표 1)이 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 이상지질혈증, 비만, 대사 증후군, 당뇨병 전증, 심장 질병, 지방간, NAFLD, NASH, 근위축증, 염증, 및 암의 치료 또는 예방에서 약리학적 활성이 입증된 추가의 유기산이다.
예시적인 약리학적으로 활성인 유기산이 표 1에 열거되어 있다.
[표 1] 예시적인 약리학적으로 활성인 유기산
예시적인 베르베린의 유도체 또는 유사체가 표 2에 열거되어 있다.
[표 2] 베르베린의 유도체 또는 유사체
소정 실시 형태에서, 약리학적으로 활성인 유기산(들)은 R-(+)-α-리포산, 하이드록시시트르산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 도코사펜타엔산, 우르솔산, 코로솔산, 신남산, 콜산, 오베티콜산, 우르소데옥시콜산, 올레아놀산, 살리실산, 베툴린산, 클로로겐산, 카페산, 바스산, 아세틸 L-카르니틴, S-알릴 시스테인 설폭사이드, S-메틸 시스테인 설폭사이드, 판토텐산, 아스코르브산, 레티노산, 레인, 니코틴산, 비오틴, 및 당 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인간을 포함한 포유동물에서의 대사 장애, 심장 질병, 신경변성 질병, 간 질병, 근위축증, 염증, 및 암, 또는 이들의 관련 질병 또는 장애로부터 선택되는 하나 이상의 질병 또는 장애에 대해 약리학적으로 활성인 것으로 일반적으로 인식되는 기타 유기산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 작용제이다.
소정 실시 형태에서, 조성물은 비타민 D, 비타민 C, 비타민 E, 비타민 B12, 비타민 A, 벤포티아민, 크롬 피콜리네이트 및 바나듐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 작용제(들)를 추가로 포함한다.
소정 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 대사 장애 이고, 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 이상지질혈증, 비만, 대사 증후군, 당뇨병 전증, 지방간, NAFLD 및 NASH로부터 선택된다. 소정 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 심장 질병이다. 소정 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 신경변성 질병이다. 소정 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 암이다. 소정 실시 형태에서, 암은 유방암, 전립선암, 폐암, 간세포 암종, 췌장암, 위 암종, 결직장암, 백혈병, 다발성 골수종, 흑색종 및 교아세포종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 소정 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 근위축증이다. 소정 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 근위축증이고, 골격근 위축증으로부터 선택된다.
소정 실시 형태에서, 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체, 또는 희석제를 추가로 포함한다.
소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린과 R-(+)-α-리포산을 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, R-(+)-α-리포산 및 비타민 D를 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, R-(+)-α-리포산 및 비타민 B12를 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, R-(+)-α-리포산, 비타민 B12 및 벤포티아민을 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, R-(+)-α-리포산, 비타민 B12, 벤포티아민 및 오메가-3 다가불포화 지방산을 포함한다.
소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린과 하이드록시시트르산을 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, 하이드록시시트르산 및 비타민 D를 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, 하이드록시시트르산, 비타민 D 및 오메가-3 다가불포화 지방산을 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, 가르키니아 캄보기아 또는 히비스쿠스 수브다리프파로부터의 추출물(하이드록시시트르산), 비타민 D 및 오메가-3 다가불포화 지방산을 포함한다.
소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린과 EPA 및 DHA 중 하나 또는 둘 모두를 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, EPA 및 DHA 중 하나 또는 둘 모두 및 비타민 D를 포함한다.
소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린과 우르솔산을 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, 우르솔산 및/또는 코로솔산 및 비타민 D를 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, 우르솔산 및/또는 코로솔산, 비타민 D 및 오메가-3 다가불포화 지방산을 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, 바나바 추출물(코로솔산), 홀리 바질(Holy Basil) 또는 사과껍질 추출물(우르솔산), 비타민 D 및 오메가-3 다가불포화 지방산을 포함한다.
소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린과 신남산을 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, 신남산 및 비타민 D를 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, 신남산, 비타민 D 및 오메가-3 다가불포화 지방산을 포함한다.
소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린과 담즙산(들)(예를 들어, 콜산, 오베티콜산 및/또는 우르소데옥시콜산)을 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, 담즙산(들)(예를 들어, 콜산, 오베티콜산 및/또는 우르소데옥시콜산) 및 비타민 D를 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, 담즙산(들)(예를 들어, 콜산, 오베티콜산 및/또는 우르소데옥시콜산), 비타민 D 및 오메가-3 다가불포화 지방산을 포함한다.
소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린과 올레아놀산을 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, 올레아놀산 및 비타민 D를 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, 올레아놀산, 비타민 D 및 오메가-3 다가불포화 지방산을 포함한다.
소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린과 살리실산을 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, 살리실산 및 비타민 D를 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, 살리실산, 비타민 D 및 오메가-3 다가불포화 지방산을 포함한다.
소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린과 베툴린산을 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, 베툴린산 및 비타민 D를 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, 베툴린산, 비타민 D 및 오메가-3 다가불포화 지방산을 포함한다.
소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린과 클로로겐산을 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, 클로로겐산 및 비타민 D를 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, 클로로겐산, 비타민 D 및 오메가-3 다가불포화 지방산을 포함한다.
소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린과 카페산을 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, 카페산 및 비타민 D을 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, 카페산, 비타민 D 및 오메가-3 다가불포화 지방산을 포함한다.
소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린과 바스산을 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, 바스산 및 비타민 D를 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, 바스산, 비타민 D 및 오메가-3 다가불포화 지방산을 포함한다.
소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린과 아세틸 L-카르니틴을 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, 아세틸 L-카르니틴 및 비타민 D를 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, 아세틸 L-카르니틴, 비타민 D 및 오메가-3 다가불포화 지방산을 포함한다.
소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린과 S-알릴 시스테인 설폭사이드 및/또는 S-메틸 시스테인 설폭사이드를 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, S-알릴 시스테인 설폭사이드 및/또는 S-메틸 시스테인 설폭사이드 및 비타민 D를 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, S-알릴 시스테인 설폭사이드 및/또는 S-메틸 시스테인 설폭사이드, 비타민 D 및 오메가-3 다가불포화 지방산을 포함한다.
소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린과 판토텐산을 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, 판토텐산 및 비타민 D를 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, 판토텐산, 비타민 D 및 오메가-3 다가불포화 지방산을 포함한다.
소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린과 아스코르브산을 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, 아스코르브산 및 비타민 D를 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, 아스코르브산, 비타민 D 및 오메가-3 다가불포화 지방산을 포함한다.
소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린과 레티노산을 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, 레티노산 및 비타민 D를 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, 레틴산, 비타민 D 및 오메가-3 다가불포화 지방산을 포함한다.
소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린과 레인을 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, 레인 및 비타민 D를 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, 레인, 비타민 D 및 오메가-3 다가불포화 지방산을 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, 대황 추출물(레인), 비타민 D 및 오메가-3 다가불포화 지방산을 포함한다.
소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린과 니코틴산을 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, 니코틴산 및 비타민 D를 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, 니코틴산, 비타민 D 및 오메가-3 다가불포화 지방산을 포함한다.
소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린과 비오틴을 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, 비오틴 및 비타민 D를 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 조성물은 베르베린, 비오틴, 비타민 D 및 오메가-3 다가불포화 지방산을 포함한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 대사 장애를 치료, 감소, 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게, 치료적 유효량으로 존재하는 (a) 베르베린 또는 이의 유도체 또는 유사체; (b) 하나 이상의 약리학적으로 활성인 유기산; 및 (c) 선택적으로, 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체, 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
소정 실시 형태에서, 대사 장애는 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 이상지질혈증, 당뇨병성 이상지질혈증, 스타틴-불내약성 환자에서의 이상지질혈증, 고지질혈증, 비만, 대사 증후군, 당뇨병 전증, 지방간, NAFLD 및 NASH로부터 선택된다.
소정의 바람직한 실시 형태에서, 대사 장애는 2형 당뇨병이다.
소정의 바람직한 실시 형태에서, 당뇨병성 합병증은 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병증 또는 당뇨병성 신장병증이다.
소정의 바람직한 실시 형태에서, 고지질혈증은 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 또는 둘 모두이다.
소정의 바람직한 실시 형태에서, 약리학적으로 활성인 유기산은 R-(+)-α-리포산, 하이드록시시트르산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 도코사펜타엔산, 우르솔산, 코로솔산, 신남산, 콜산, 오베티콜산, 우르소데옥시콜산, 올레아놀산, 살리실산, 베툴린산, 클로로겐산, 카페산, 바스산, 아세틸 L-카르니틴, S-알릴 시스테인 설폭사이드, S-메틸 시스테인 설폭사이드, 판토텐산, 아스코르브산, 레티노산, 레인, 니코틴산 및 비오틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 소정 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 비타민 D, 비타민 C, 비타민 E, 비타민 B12, 비타민 A, 벤포티아민, 크롬 피콜리네이트 및 바나듐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 제3 작용제를 추가로 포함한다.
본 방법의 소정의 바람직한 실시 형태에서, 대상체는 당뇨병 및 당뇨병성 합병증을 앓고 있고, 약제학적 조성물은 베르베린과 R-(+)-α-리포산을 포함한다. 본 방법의 소정의 바람직한 실시 형태에서, 대상체는 당뇨병성 신장병증을 앓고 있고, 약제학적 조성물은 베르베린과 레인(또는 대황 추출물)을 포함한다. 본 방법의 소정의 바람직한 실시 형태에서, 대상체는 당뇨병 및 비만을 앓고 있고, 약제학적 조성물은 베르베린과 하이드록시시트르산(또는 가르키니아 캄보기아 추출물)을 포함한다. 본 방법의 소정의 바람직한 실시 형태에서, 대상체는 당뇨병 및 이상지질혈증을 앓고 있고, 약제학적 조성물은 베르베린과 EPA, DHA 및 DPA 중 하나 이상을 포함한다.
본 방법의 소정의 바람직한 실시 형태에서, 대상체는 당뇨병 및 근위축증을 앓고 있고, 약제학적 조성물은 베르베린과 우르솔산 및 코로솔산 중 하나 또는 둘 모두를 포함한다. 본 방법의 소정의 바람직한 실시 형태에서, 대상체는 당뇨병 및 근위축증을 앓고 있고, 약제학적 조성물은 베르베린과 홀리 바질 또는 사과껍질 추출물(우르솔산) 및 바나바 추출물(코로솔산) 중 하나 또는 둘 모두를 포함한다.
본 방법의 소정의 바람직한 실시 형태에서, 대상체는 지방간, NAFLD 및 NSAH를 앓고 있고, 약제학적 조성물은 베르베린과 콜산, 오베티콜산 및 우르소데옥시콜산 중 하나 이상을 포함한다. 본 방법의 소정의 바람직한 실시 형태에서, 대상체는 지방간, NAFLD 및 NSAH를 앓고 있고, 약제학적 조성물은 베르베린과 담즙산을 포함한다.
본 방법의 소정의 바람직한 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 비타민 D를 추가로 포함한다.
본 방법의 소정의 바람직한 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 비타민 E를 추가로 포함한다.
본 방법의 소정의 바람직한 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 비타민 B12를 추가로 포함한다.
본 방법의 소정의 바람직한 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 벤포티아민을 추가로 포함한다.
본 방법의 소정의 바람직한 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 비타민 C를 추가로 포함한다.
본 방법의 소정의 바람직한 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 비타민 A를 추가로 포함한다.
본 방법의 소정의 바람직한 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 벤포티아민을 추가로 포함한다.
본 방법의 소정의 바람직한 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 크롬 피콜리네이트를 추가로 포함한다.
본 방법의 소정의 바람직한 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 바나듐을 추가로 포함한다.
본 방법의 소정의 바람직한 실시 형태에서, 대사 장애를 치료, 감소, 또는 예방하는 것은 대상체의 혈당 수준을 감소시킴에 의한다. 본 방법의 소정의 바람직한 실시 형태에서, 대사 장애를 치료, 감소, 또는 예방하는 것은 대상체의 총 콜레스테롤(TC), 트리글리세라이드(TG) 및 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-c) 수준을 감소시키고, 고밀도 지질단백질 콜레스테롤(HDL-c) 수준을 증가시킴에 의한다. 본 방법의 소정의 바람직한 실시 형태에서, 대사 장애를 치료, 감소, 또는 예방하는 것은 대상체의 간 효소 수준을 정상화함에 의한다. 본 방법의 소정의 바람직한 실시 형태에서, 대사 장애를 치료, 감소, 또는 예방하는 것은 글루코스 수준이 감소되도록 인슐린 신호전달 경로를 변경시킴에 의한다. 본 방법의 소정의 바람직한 실시 형태에서, 대사 장애를 치료, 감소, 또는 예방하는 것은 다수의 대사 경로를 조절함에 의한, 예컨대 인슐린의 분비를 증가시킴에 의한, 인슐린 감수성을 개선함에 의한, 간에서의 당신생(gluconeogenesis)을 감소시킴에 의한, 글루코스 흡수를 감소시킴에 의한, 이상지질혈증을 개선함에 의한, 원하는 약리학적 효과를 달성하기 위한 항염증에 의한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로 키트에 관한 것으로, 본 키트는 (i) 베르베린 또는 이의 유도체 또는 유사체의 작용제; (ii) 약제학적으로 활성인 유기산으로부터 선택되는 하나 이상의 작용제(들); 및 (iii) 대사 장애, 심장 질병, 신경변성 질병, 간 질병, 근위축증, 및 암으로부터 선택되는 하나 이상의 질병 또는 장애를 갖거나 가질 위험이 있는 환자에게 병용된 작용제들을 투여하는 것에 대한 사용설명서를 포함한다.
소정 실시 형태에서, 베르베린의 유도체 또는 유사체는 표 2로부터 선택된다. 소정 실시 형태에서, 추가의 작용제는 R-(+)-α-리포산, 하이드록시시트르산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 도코사펜타엔산, 우르솔산, 코로솔산, 콜산, 우르소데옥시콜산 또는 표 1에 열거된 기타 유기산의 작용제들 중 임의의 하나 이상으로부터 선택된다.
우르소데옥시콜산 또는 유도체의 염
본 발명은 또한 우르소데옥시콜산과 유기 염기의 신규 염, 이의 약제학적 조성물뿐만 아니라, 다양한 간 질병 또는 장애, 및 대사 장애를 치료 및/또는 예방하는 데 있어서의 제조 및 사용에 대한 관련 방법도 제공한다. 우르소데옥시콜산의 염은 유기 염기, 예컨대 베르베린, 메트포르민, 카르니틴, 콥티신, 팔마틴, 자트로리진과의 염들을 포함한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로, 하기 화학식을 갖는, 실질적으로 순수한 형태의 산-염기 부가 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
(X+)m(U-)n (II)
(상기 식에서,
(a) U-는 우르소데옥시콜산 또는 이의 유도체 또는 유사체의 음이온성 모이어티이고;
(b) X+는 약리학적으로 활성인 유기 염기의 양이온성 모이어티이고;
(c) m 및 n은 전하 중성 염에 도달하도록 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 독립적으로 선택되는 정수임).
U-는, 예를 들어 표 3으로부터 선택되는 우르소데옥시콜산의 임의의 적합한 유도체 또는 유사체의 음이온성 모이어티일 수 있다.
X+는 임의의 적합한 약리학적으로 활성인 유기 염기의 양이온성 모이어티일 수 있다. 소정 실시 형태에서, 예를 들어, 약리학적으로 활성인 유기 염기는 베르베린, 메트포르민, 카르니틴 및 콥티신, 팔마틴, 자트로리진으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 소정 실시 형태에서, X+는 또한, 인간을 포함한 포유동물에서의 다양한 간 질병 또는 장애, 예컨대 지방간, NAFLD, NASH, 담즙정체성 간 질병, 간의 이식편-대-숙주 질병, 만성 바이러스 관련 간 질병, 알코올-관련 간 질병, 대사 질병 또는 장애, 예컨대 당뇨병 전증, 당뇨병, 이상지질혈증, 당뇨병성 이상지질혈증, 고지질혈증, 비만, 또는 이들의 관련 질병 또는 장애로부터 선택되는 하나 이상의 질병 또는 장애에 대해 약리학적으로 활성인 것으로 일반적으로 인식되는 기타 유기 염기의 양이온성 모이어티일 수 있다.
우르소데옥시콜산
우르소데옥시콜산(UDCA 또는 우르소디올, 화학명: 3α,7β-디하이드록시-5β-콜란-24-산 또는 (R)-4-((3R,5S,7S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3,7-디하이드록시-10,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄산)은 신체에 의해 천연으로 생성되어 담낭에 저장되는 물질인 2차 담즙산이다. 우르소디올은 수술에 대한 대안으로서 환자에서 담석을 용해시키는 데 사용된다. 우르소디올은 또한, 매우 빠르게 체중이 손실되고 있는 과체중 환자에서 담석의 형성을 예방하는 데 사용된다. 우르소디올은 콜레스테롤의 생성을 감소시킴으로써 그리고 담즙 중에 콜레스테롤을 용해시켜 그것이 담석을 형성할 수 없도록 함으로써 작용한다. 우르소디올은 또한 PBC, PSC 및 담즙정체성 간 질병의 치료에 대한 1차 요법이다. NASH에 대한 우르소디올의 제한된 연구가 행해져 왔지만, 결과는 모순되고 결론에 이르지 못하고 있다. 따라서, NASH에 대한 우르소디올의 효과는 명백하지 않는 채로 남아 있다.
메트포르민(N,N-디메틸이미도디카르본이미드산 디아미드)은 2형 당뇨병(T2D)에 대한 1차 경구 요법으로서 현재 권장되는 강력한 항고혈당제이다. 이 약물의 주요 효과는, 대체로 미토콘드리아 호흡-사슬 복합체 1의 경미하고 일시적인 억제를 통해, 간 글루코스 생성을 예리하게 감소시키는 것이다. 게다가, 결과적으로 생긴 간 에너지 상태의 감소는 세포 대사 센서인 AMP-활성화 단백질 키나제(AMPK)를 활성화시켜, 간 당신생 문제에 대한 메트포르민 작용에 대해 일반적으로 허용되는 기전을 제공한다. 글루코스 대사에 대한 그의 효과 외에도, 메트포르민은 다낭성 난소 증후군에서 난소 기능을 회복시키고, 지방간을 감소시키고, T2D와 관련된 미소혈관 및 대혈관 합병증을 낮추는 것으로 보고되었다. 그의 사용은 또한 최근에 암 또는 임신성 당뇨병에 대한, 그리고 당뇨병 전증 집단에서의 예방에 대한 애쥬번트(adjuvant) 치료제로서 제안되었다. NAFLD 및 NASH에 대한 메트포르민의 연구는 지난 수년 크게 증가되어 왔지만, NAFLD 및 NASH에 대한 그의 효능은 아직 승인되어 있지 않다.
메트포르민
콥티신[6,7-디하이드로-비스(1,3)벤조디옥솔로 (5,6-a:4',5'-g)퀴놀리지늄], 팔마틴 [2,3,9,10-테트라메톡시-5,6-디하이드로이소퀴놀리노[2,1-b]이소퀴놀린-7-윰], 및 자트로리진 [2,9,10-트리메톡시-5,6-디하이드로이소퀴놀리노[2,1-b]이소퀴놀린-7-윰-3-올]은 이전 연구에서 베르베린과 유사한 약리학적 특성이 입증된 천연 알칼로이드이다.
콥티신
팔마틴
자트로리진
L-카르니틴은 천연 발생 아미노산이다. I이는 간 및 신장에서 라이신 및 메티오닌으로부터 생합성된다. L-카르니틴은 지방의 대사에서 중요한 역할을 하여, 미토콘드리아 내로의 지방산의 수송체로서의 기능을 한다.
L-카르니틴
우르소데옥시콜산의 예시적인 유도체 또는 유사체가 표 3에 열거되어 있다.
[표 3] 우르소데옥시콜산의 유도체 또는 유사체
소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 우르소데옥시콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 베르베린 또는 이의 유도체 또는 유사체의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다. 예시적인 베르베린의 유도체 또는 유사체가 표 2에 열거되어 있다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 우르소데옥시콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 베르베린의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다.
소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 우르소데옥시콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 메트포르민 또는 이의 유도체 또는 유사체의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다. 예시적인 메트포르민의 유도체 또는 유사체가 표 4에 열거되어 있다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 우르소데옥시콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 메트포르민의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다.
소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 우르소데옥시콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 카르니틴 또는 이의 유도체 또는 유사체의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다. 예시적인 카르니틴의 유도체 또는 유사체가 표 5에 열거되어 있다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 우르소데옥시콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 카르니틴의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다.
소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 우르소데옥시콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 콥티신 또는 이의 유도체 또는 유사체의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다.
소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 우르소데옥시콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 팔마틴 또는 이의 유도체 또는 유사체의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다.
소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 우르소데옥시콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 자트로리진 또는 이의 유도체 또는 유사체의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다.
소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 오베티콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 베르베린 또는 이의 유도체 또는 유사체의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다. 예시적인 베르베린의 유도체 또는 유사체가 표 2에 열거되어 있다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 오베티콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 베르베린의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다.
소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 오베티콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 메트포르민 또는 이의 유도체 또는 유사체의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다. 예시적인 메트포르민의 유도체 또는 유사체가 표 4에 열거되어 있다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 오베티콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 메트포르민의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다.
소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 오베티콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 카르니틴 또는 이의 유도체 또는 유사체의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다. 예시적인 카르니틴의 유도체 또는 유사체가 표 5에 열거되어 있다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 오베티콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 카르니틴의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다.
소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 오베티콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 콥티신 또는 이의 유도체 또는 유사체의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다.
소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 오베티콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 팔마틴 또는 이의 유도체 또는 유사체의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다.
소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 오베티콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 자트로리진 또는 이의 유도체 또는 유사체의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다.
[표 4] 메트포르민의 유도체 또는 유사체
[표 5] L-카르니틴의 유도체 또는 유사체
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로, 인간을 포함한 포유동물에서 지방간, NAFLD 및 NASH, 담즙정체성 간 질병, 간의 이식편-대-숙주 질병, 만성 바이러스 관련 간 질병, 알코올-관련 간 질병, 대사 질병 또는 장애, 예컨대 당뇨병 전증, 당뇨병, 당뇨병성 이상지질혈증, 스타틴-불내약성 환자에서의 이상지질혈증, 고지질혈증, 비만 또는 이들의 관련 질병 또는 장애로부터 선택되는 하나 이상의 질병 또는 장애를 치료, 예방, 또는 감소시키는 데 유효한 양의 하기 화학식을 갖는 산-염기 부가 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체, 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 I]
(X+)m(U-)n (I)
(상기 식에서,
(a) U-는 우르소데옥시콜산 또는 이의 유도체 또는 유사체의 음이온성 모이어티이고;
(b) X+는 약리학적으로 활성인 유기 염기의 양이온성 모이어티이고;
(c) m 및 n은 전하 중성 염에 도달하도록 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 독립적으로 선택되는 정수임
소정의 바람직한 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 NASH를 치료, 예방, 또는 감소시키는 데 사용된다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 NAFLD를 치료, 예방, 또는 감소시키는 데 사용된다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 지방간을 치료, 예방, 또는 감소시키는 데 사용된다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 담즙정체성 간 질병, 간의 이식편-대-숙주 질병, 만성 바이러스 관련 간 질병, 알코올-관련 간 질병, 대사 질병 또는 장애, 예컨대 당뇨병 전증, 당뇨병, 당뇨병성 이상지질혈증, 스타틴-불내약성 환자에서의 이상지질혈증, 고지질혈증, 또는 비만으로부터 선택되는 질병 또는 장애를 치료, 예방, 또는 감소시키는 데 사용된다.
본 발명의 약제학적 조성물과 관련하여, U-는, 예를 들어 표 3으로부터 선택되는 우르소데옥시콜산의 임의의 적합한 유도체 또는 유사체의 음이온성 모이어티일 수 있다. X+는 임의의 적합한 약리학적으로 활성인 유기 염기의 양이온성 모이어티일 수 있다. 소정 실시 형태에서, 예를 들어, 약리학적으로 활성인 유기 염기는 베르베린, 메트포르민, 카르니틴, 콥티신, 팔마틴, 및 자트로리진으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 소정 실시 형태에서, X+는 또한, 인간을 포함한 포유동물에서의 지방간, NAFLD, NASH, 담즙정체성 간 질병 또는 간의 이식편-대-숙주 질병, 만성 바이러스 관련 간 질병, 알코올-관련 간 질병, 대사 질병 또는 장애, 예컨대 당뇨병 전증, 당뇨병, 당뇨병성 이상지질혈증, 스타틴-불내약성 환자에서의 이상지질혈증, 고지질혈증, 비만, 또는 이들의 관련 질병 또는 장애로부터 선택되는 하나 이상의 질병 또는 장애에 대해 약리학적으로 활성인 것으로 일반적으로 인식되는 기타 유기 염기의 양이온성 모이어티일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물과 관련하여, 소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 우르소데옥시콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 베르베린 또는 이의 유도체 또는 유사체의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다. 예시적인 베르베린의 유도체 또는 유사체가 표 2에 열거되어 있다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 우르소데옥시콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 베르베린의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 우르소데옥시콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 메트포르민 또는 이의 유도체 또는 유사체의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다. 예시적인 메트포르민의 유도체 또는 유사체가 표 4에 열거되어 있다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 우르소데옥시콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 메트포르민의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 우르소데옥시콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 콥티신의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 우르소데옥시콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 팔마틴의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 우르소데옥시콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 자트로리진의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다.
본 발명의 약제학적 조성물과 관련하여, 소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 오베티콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 베르베린 또는 이의 유도체 또는 유사체의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다. 예시적인 베르베린의 유도체 또는 유사체가 표 2에 열거되어 있다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 오베티콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 베르베린의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 오베티콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 메트포르민 또는 이의 유도체 또는 유사체의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다. 예시적인 메트포르민의 유도체 또는 유사체가 표 4에 열거되어 있다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 오베티콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 메트포르민의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 오베티콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 콥티신의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 오베티콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 팔마틴의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 오베티콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 자트로리진의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다.
소정의 바람직한 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 비타민 E, 오메가-3 지방산, S-아데노실메티오닌, N-아세틸 시스테인, 실리마린, 폴리에닐포스파티딜콜린, 레스베라트롤 또는 비타민 D로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 추가로 포함한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로, 질병 또는 장애를 치료, 감소, 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게, 인간을 포함한 포유동물에서 지방간, NAFLD, NASH, 담즙정체성 간 질병, 간의 이식편-대-숙주 질병, 만성 바이러스 관련 간 질병, 알코올-관련 간 질병, 대사 질병 또는 장애, 예컨대 당뇨병 전증, 당뇨병, 당뇨병성 이상지질혈증, 스타틴-불내약성 환자에서의 이상지질혈증, 고지질혈증, 비만 또는 이들의 관련 질병 또는 장애로부터 선택되는 하나 이상의 질병 또는 장애를 치료, 예방, 또는 감소시키는 데 유효한 양의 하기 화학식을 갖는 산-염기 부가 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체, 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
[화학식 I]
(X+)m(U-)n (I)
(상기 식에서,
(a) U-는 우르소데옥시콜산 또는 이의 유도체 또는 유사체의 음이온성 모이어티이고;
(b) X+는 약리학적으로 활성인 유기 염기의 양이온성 모이어티이고;
(c) m 및 n은 전하 중성 염에 도달하도록 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 독립적으로 선택되는 정수임);
소정의 바람직한 실시 형태에서, 본 방법은 NASH를 치료, 예방, 또는 감소시키는 것이다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 본 방법은 NAFLD를 치료, 예방, 또는 감소시키는 것이다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 본 방법은 지방간을 치료, 예방, 또는 감소시키는 것이다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 본 방법은 담즙정체성 간 질병, 간의 이식편-대-숙주 질병, 만성 바이러스 관련 간 질병, 알코올-관련 간 질병, 대사 질병 또는 장애, 예컨대 당뇨병 전증, 당뇨병, 당뇨병성 이상지질혈증, 스타틴-불내약성 환자에서의 이상지질혈증, 고지질혈증, 비만, 또는 관련 질병 또는 장애로부터 선택되는 질병 또는 장애를 치료, 예방, 또는 감소시키는 것이다.
본 발명의 방법과 관련하여, U-는, 예를 들어 표 3으로부터 선택되는 우르소데옥시콜산의 임의의 적합한 유도체 또는 유사체의 음이온성 모이어티일 수 있다. X+는 임의의 적합한 약리학적으로 활성인 유기 염기의 양이온성 모이어티일 수 있다. 소정 실시 형태에서, 예를 들어, 약리학적으로 활성인 유기 염기는 베르베린, 메트포르민, 카르니틴 및 콥티신, 팔마틴, 및 자트로리진으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 소정 실시 형태에서, X+는 또한, 인간을 포함한 포유동물에서의 지방간, NAFLD 및 NASH, 담즙정체성 간 질병, 간의 이식편-대-숙주 질병, 만성 바이러스 관련 간 질병, 알코올-관련 간 질병, 대사 질병 또는 장애, 예컨대 당뇨병 전증, 당뇨병, 당뇨병성 이상지질혈증, 스타틴-불내약성 환자에서의 이상지질혈증, 고지질혈증, 비만, 또는 이들의 관련 질병 또는 장애로부터 선택되는 하나 이상의 질병 또는 장애에 대해 약리학적으로 활성인 것으로 일반적으로 인식되는 기타 유기 염기의 양이온성 모이어티일 수 있다.
본 발명의 방법과 관련하여, 소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 우르소데옥시콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 베르베린 또는 이의 유도체 또는 유사체의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다. 예시적인 베르베린의 유도체 또는 유사체가 표 2에 열거되어 있다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 우르소데옥시콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 베르베린의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 우르소데옥시콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 메트포르민 또는 이의 유도체 또는 유사체의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다. 예시적인 메트포르민의 유도체 또는 유사체가 표 4에 열거되어 있다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 우르소데옥시콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 메트포르민의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 우르소데옥시콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 카르니틴 또는 이의 유도체 또는 유사체의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다. 예시적인 카르니틴의 유도체 또는 유사체가 표 5에 열거되어 있다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 우르소데옥시콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 카르니틴의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 우르소데옥시콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 콥티신의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 우르소데옥시콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 팔마틴의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 우르소데옥시콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 자트로리진의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 비타민 E, 오메가-3 지방산, S-아데노실메티오닌, N-아세틸 시스테인, 실리마린, 폴리에닐포스파티딜콜린, 레스베라트롤 또는 비타민 D로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 추가로 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 질병 또는 장애를 치료, 감소, 또는 예방하는 것은 대상체의 간 효소 수준을 정상화함에 의한다.
본 발명의 방법과 관련하여, 소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 오베티콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 베르베린 또는 이의 유도체 또는 유사체의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다. 예시적인 베르베린의 유도체 또는 유사체가 표 2에 열거되어 있다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 오베티콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 베르베린의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 오베티콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 메트포르민 또는 이의 유도체 또는 유사체의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다. 예시적인 메트포르민의 유도체 또는 유사체가 표 4에 열거되어 있다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 오베티콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 메트포르민의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 오베티콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 카르니틴 또는 이의 유도체 또는 유사체의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다. 예시적인 카르니틴의 유도체 또는 유사체가 표 5에 열거되어 있다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 오베티콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 카르니틴의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 오베티콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 콥티신의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 오베티콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 팔마틴의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, U-는 오베티콜산의 음이온성 모이어티이고, X+는 자트로리진의 양이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 비타민 E, 오메가-3 지방산, S-아데노실메티오닌, N-아세틸 시스테인, 실리마린, 폴리에닐포스파티딜콜린, 레스베라트롤 또는 비타민 D로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 추가로 포함한다. 소정의 바람직한 실시 형태에서, 질병 또는 장애를 치료, 감소, 또는 예방하는 것은 대상체의 간 효소 수준을 정상화함에 의한다.
베르베린 또는 유도체의 염
본 발명은 또한 베르베린과 유기산의 염, 이의 약제학적 조성물뿐만 아니라, 다양한 질병 또는 장애를 치료하는 데 있어서의 이들의 사용에 대한 관련 방법도 제공한다.
베르베린의 염은 유기산, 예컨대 R-(+)-α-리포산, 하이드록시시트르산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산우르솔산, 코로솔산, 신남산, 콜산, 오베티콜산, 우르소데옥시콜산, 올레아놀산, 살리실산, 베툴린산, 클로로겐산, 카페산, 바스산, 아세틸 L-카르니틴, S-알릴 시스테인 설폭사이드, S-메틸 시스테인 설폭사이드, 판토텐산, 아스코르브산, 레티노산, 니코틴산, 및 비오틴과의 염을 포함한다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로, 하기 화학식을 갖는, 실질적으로 순수한 형태의 산-염기 부가 염에 관한 것이다:
[화학식 II]
(B+)m(Y-)n (II)
(상기 식에서,
(a) B+는 베르베린 또는 이의 유도체 또는 유사체의 양이온성 모이어티이고;
(b) Y-는 약리학적으로 활성인 유기산의 음이온성 모이어티이고;
(c) m 및 n은 전하 중성 염에 도달하도록 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 독립적으로 선택되는 정수임).
산-염기 부가 염의 소정 실시 형태에서, 베르베린의 유도체 또는 유사체는 표 2로부터 선택된다.
산-염기 부가 염의 소정 실시 형태에서, 약리학적으로 활성인 유기산은 R-(+)-α-리포산, 하이드록시시트르산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 도코사펜타엔산, 우르솔산, 코로솔산, 신남산, 콜산, 오베티콜산, 우르소데옥시콜산, 올레아놀산, 살리실산, 베툴린산, 클로로겐산, 카페산, 바스산, 아세틸 L-카르니틴, S-알릴 시스테인 설폭사이드, S-메틸 시스테인 설폭사이드, 판토텐산, 아스코르브산, 레티노산, 니코틴산, 비오틴, 및 당 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인간을 포함한 포유동물에서의 대사 장애, 심장 질병, 죽상동맥경화증, 신경변성 질병, 간 질병, 근육감소증, 근위축증, 염증, 및 암, 또는 이들의 관련 질병 또는 장애로부터 선택되는 하나 이상의 질병 또는 장애에 대해 약리학적으로 활성인 것으로 일반적으로 인식되는 기타 유기산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
소정 실시 형태에서, B+는 베르베린의 양이온성 모이어티이고, Y-는 R-(+)-α-리포산의 음이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다.
소정 실시 형태에서, B+는 베르베린의 양이온성 모이어티이고, Y-는 하이드록시시트르산의 음이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이거나, 또는 m = 2, n = 1이거나, 또는 m = 3, n = 1이다.
소정 실시 형태에서, B+는 베르베린의 양이온성 모이어티이고, Y-는 EPA의 음이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다.
소정 실시 형태에서, B+는 베르베린의 양이온성 모이어티이고, Y-는 DHA의 음이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다.
소정 실시 형태에서, B+는 베르베린의 양이온성 모이어티이고, Y-는 DPA의 음이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다.
소정 실시 형태에서, B+는 베르베린의 양이온성 모이어티이고, Y-는 우르솔산의 음이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다.
소정 실시 형태에서, B+는 베르베린의 양이온성 모이어티이고, Y-는 코로솔산의 음이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다.
소정 실시 형태에서, B+는 베르베린의 양이온성 모이어티이고, Y-는 콜산의 음이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다.
소정 실시 형태에서, B+는 베르베린의 양이온성 모이어티이고, Y-는 우르소데옥시콜산의 음이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다.
소정 실시 형태에서, B+는 베르베린의 양이온성 모이어티이고, Y-는 오베티콜산의 음이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로, 인간을 포함한 포유동물에서 대사 장애, 심장 질병, 죽상동맥경화증, 신경변성 질병, 간 질병, 근육감소증, 근위축증, 염증, 및 암, 또는 이들의 관련 질병 또는 장애로부터 선택되는 하나 이상의 질병 또는 장애를 치료, 예방, 또는 감소시키는 데 유효한 양의 하기 화학식을 갖는 산-염기 부가 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체, 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 II]
(B+)m(Y-)n (II)
(상기 식에서,
(a) B+는 베르베린 또는 이의 유도체 또는 유사체의 양이온성 모이어티이고;
(b) Y-는 약리학적으로 활성인 유기산의 음이온성 모이어티이고;
(c) m 및 n은 전하 중성 염에 도달하도록 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 독립적으로 선택되는 정수임);
소정 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 이상지질혈증, 당뇨병성 이상지질혈증, 스타틴-불내약성 환자에서의 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 대사 증후군 및 당뇨병 전증으로부터 선택되는 대사 장애이다. 소정 실시 형태에서, 대사 장애는 1형 또는 2형 당뇨병이다.
소정 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 암이다. 소정 실시 형태에서, 암은 유방암, 전립선암, 폐암, 간세포 암종, 췌장암, 위 암종, 결직장암, 백혈병, 다발성 골수종, 흑색종 및 교아세포종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
소정 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 심장 질병이다.
소정 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 죽상동맥경화증이다.
소정 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 근육감소증이다.
소정 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 근위축증이다. 소정 실시 형태에서, 질병 또는 장애는 근위축증이며, 이는 골격근 위축증으로부터 선택된다.
약제학적 조성물의 소정 실시 형태에서, 베르베린의 유도체 또는 유사체는 표 2로부터 선택된다.
약제학적 조성물의 소정 실시 형태에서, 약리학적으로 활성인 유기산은 R-(+)-α-리포산, 하이드록시시트르산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 도코사펜타엔산, 우르솔산, 및 코로솔산, 신남산, 콜산, 오베티콜산, 우르소데옥시콜산, 올레아놀산, 살리실산, 베툴린산, 클로로겐산, 카페산, 바스산, 아세틸 L-카르니틴, S-알릴 시스테인 설폭사이드, S-메틸 시스테인 설폭사이드, 판토텐산, 아스코르브산, 레티노산, 니코틴산, 비오틴, 및 당 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인간을 포함한 포유동물에서의 대사 장애, 심장 질병, 죽상동맥경화증, 신경변성 질병, 간 질병, 근육감소증, 근위축증, 염증, 및 암, 또는 이들의 관련 질병 또는 장애로부터 선택되는 하나 이상의 질병 또는 장애에 대해 약리학적으로 활성인 것으로 일반적으로 인식되는 기타 유기산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
소정 실시 형태에서, B+는 베르베린의 양이온성 모이어티이고, X-는 R-(+)-α-리포산의 음이온성 모이어티이고, m = 1이고 n =1이다. 소정 실시 형태에서, B+는 베르베린의 양이온성 모이어티이고, X-는 하이드록시시트르산의 음이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이거나, 또는 m = 2, n = 1이거나, 또는 m = 3, n = 1이다. 소정 실시 형태에서, B+는 베르베린의 양이온성 모이어티이고, X-는 EPA의 음이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다. 소정 실시 형태에서, B+는 베르베린의 양이온성 모이어티이고, X-는 DHA의 음이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다. 소정 실시 형태에서, B+는 베르베린의 양이온성 모이어티이고, X-는 DPA의 음이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다. 소정 실시 형태에서, B+는 베르베린의 양이온성 모이어티이고, X-는 우르솔산의 음이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 일반적으로, 질병 또는 장애를 치료, 감소, 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게, 인간을 포함한 포유동물에서 대사 장애, 심장 질병, 죽상동맥경화증, 신경변성 질병, 간 질병, 근육감소증, 근위축증, 염증, 및 암, 또는 이들의 관련 질병 또는 장애로부터 선택되는 하나 이상의 질병 또는 장애를 치료, 예방, 또는 감소시키는 데 유효한 양의 하기 화학식을 갖는 산-염기 부가 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체, 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
[화학식 II]
(B+)m(Y-)n (II)
(상기 식에서,
(a) B+는 베르베린 또는 이의 유도체 또는 유사체의 양이온성 모이어티이고;
(b) Y-는 약리학적으로 활성인 유기산의 음이온성 모이어티이고;
(c) m 및 n은 전하 중성 염에 도달하도록 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 독립적으로 선택되는 정수임);
소정 실시 형태에서, 대사 장애는 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 이상지질혈증, 당뇨병성 이상지질혈증, 스타틴-불내약성 환자에서의 이상지질혈증, 비만, 대사 증후군, 당뇨병 전증, 지방간, NAFLD, 및 NASH로부터 선택된다. 소정 실시 형태에서, 대사 장애는 1형 또는 2형 당뇨병이다.
소정 실시 형태에서, 베르베린의 유도체 또는 유사체는 표 2로부터 선택된다.
소정 실시 형태에서, 약리학적으로 활성인 유기산은 R-(+)-α-리포산, 하이드록시시트르산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 도코사펜타엔산, 우르솔산, 및 코로솔산, 신남산, 콜산, 오베티콜산, 우르소데옥시콜산, 올레아놀산, 살리실산, 베툴린산, 클로로겐산, 카페산, 바스산, 아세틸 L-카르니틴, S-알릴 시스테인 설폭사이드, S-메틸 시스테인 설폭사이드, 판토텐산, 아스코르브산, 레티노산, 니코틴산, 비오틴, 및 당 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인간을 포함한 포유동물에서의 대사 장애, 심장 질병, 죽상동맥경화증, 신경변성 질병, 간 질병, 근육감소증, 근위축증, 염증, 및 암, 또는 이들의 관련 질병 또는 장애로부터 선택되는 하나 이상의 질병 또는 장애에 대해 약리학적으로 활성인 것으로 일반적으로 인식되는 기타 유기산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 방법의 소정 실시 형태에서, B+는 베르베린의 양이온성 모이어티이고, Y-는 R-(+)-α-리포산의 음이온성 모이어티이고, m = 1이고 n =1이고, 대상체는 당뇨병 및 당뇨병성 합병증을 앓고 있다.
본 방법의 소정 실시 형태에서, B+는 베르베린의 양이온성 모이어티이고, Y-는 하이드록시시트르산의 음이온성 모이어티이고, m = 1이고 n = 1이거나, 또는 m = 2, n = 1이거나, 또는 m = 3, n = 1이고, 대상체는 당뇨병 및 비만을 앓고 있다.
본 방법의 소정 실시 형태에서, B+는 베르베린의 양이온성 모이어티이고, Y-는 EPA의 음이온성 모이어티이고, m = 1이고 n =1이고, 대상체는 당뇨병 및 이상지질혈증, 또는 심장 질병, 죽상동맥경화증, 또는 신경변성 질병을 앓고 있다.
본 방법의 소정 실시 형태에서, B+는 베르베린의 양이온성 모이어티이고, Y-는 DHA의 음이온성 모이어티이고, m = 1이고 n =1이고, 대상체는 당뇨병 및 이상지질혈증, 또는 심장 질병, 죽상동맥경화증, 또는 신경변성 질병을 앓고 있다.
본 방법의 소정 실시 형태에서, B+는 베르베린의 양이온성 모이어티이고, Y-는 DPA의 음이온성 모이어티이고, m = 1이고 n =1이고, 대상체는 당뇨병 및 이상지질혈증, 또는 심장 질병, 죽상동맥경화증, 또는 신경변성 질병을 앓고 있다.
본 방법의 소정 실시 형태에서, B+는 베르베린의 양이온성 모이어티이고, Y-는 우르솔산의 음이온성 모이어티이고, m = 1이고 n =1이고, 대상체는 당뇨병 및 근육감소증, 또는 근위축증을 앓고 있다.
본 방법의 소정 실시 형태에서, B+는 베르베린의 양이온성 모이어티이고, Y-는 코로솔산의 음이온성 모이어티이고, m = 1이고 n =1이고, 대상체는 당뇨병 및 근육감소증, 또는 근위축증을 앓고 있다.
본 방법의 소정 실시 형태에서, B+는 베르베린의 양이온성 모이어티이고, Y-는 콜산의 음이온성 모이어티이고, m = 1이고 n =1이고, 대상체는 이상지질혈증, 지방간, NAFLD 또는 NASH를 앓고 있다.
본 방법의 소정 실시 형태에서, B+는 베르베린의 양이온성 모이어티이고, Y-는 오베티콜산의 음이온성 모이어티이고, m = 1이고 n =1이고, 대상체는 이상지질혈증, 지방간, NAFLD 또는 NASH를 앓고 있다.
본 방법의 소정 실시 형태에서, B+는 베르베린의 양이온성 모이어티이고, Y-는 우르소데옥시콜산의 음이온성 모이어티이고, m = 1이고 n =1이고, 대상체는 이상지질혈증, 지방간, NAFLD 또는 NASH를 앓고 있다.
본 방법의 소정의 바람직한 실시 형태에서, 대사 장애를 치료, 감소, 또는 예방하는 것은 대상체의 혈당 수준을 감소시킴에 의한다. 본 방법의 소정의 바람직한 실시 형태에서, 대사 장애를 치료, 감소, 또는 예방하는 것은 대상체의 총 콜레스테롤(TC), 트리글리세라이드(TG) 및 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-c) 수준을 감소시키고, 고밀도 지질단백질 콜레스테롤(HDL-c) 수준을 증가시킴에 의한다. 본 방법의 소정의 바람직한 실시 형태에서, 대사 장애를 치료, 감소, 또는 예방하는 것은 대상체의 간 효소 수준을 정상화함에 의한다. 본 방법의 소정의 바람직한 실시 형태에서, 대사 장애를 치료, 감소, 또는 예방하는 것은 대상체의 간 지질 수준을 정상화함에 의한다. 본 방법의 소정의 바람직한 실시 형태에서, 대사 장애를 치료, 감소, 또는 예방하는 것은 글루코스 수준이 감소되도록 인슐린 신호전달 경로를 변경시킴에 의한다. 본 방법의 소정의 바람직한 실시 형태에서, 대사 장애를 치료, 감소, 또는 예방하는 것은 다수의 대사 경로를 조절함에 의한, 예컨대 인슐린의 분비를 증가시킴에 의한, 인슐린 감수성을 개선함에 의한, 간에서의 당신생을 감소시킴에 의한, 글루코스 흡수를 감소시킴에 의한, 이상지질혈증을 개선함에 의한, 원하는 약리학적 효과를 달성하기 위한 항염증에 의한다.
하기의 실시예는 본 발명의 실시를 예시하는 것으로 여겨지고, 전혀 제한하지 않는 것으로 여겨진다.
실시예
실시예 1. 고지방 식이/스트렙토조신 유도 당뇨병 마우스 모델에서의 베르베린과 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA); 또는 베르베린과 우르솔산(UA)의 병용물의 효능
이 실시예는 고지방 식이(HFD) 및 스트렙토조토신(STZ) 유도 당뇨병 마우스 모델을 사용하여 본 발명에 개시된 병용물의 생체내 효능 연구를 기술한다.
생후 4주된 60 마리의 NIH 수컷 마우스를 중국 광저우 실험동물협회(Guangzhou Institute of Laboratory Animal)로부터 획득하였다. 1주 동안의 순응(acclimatization) 후에, 5 마리의 마우스를 정상 대조군(그룹 1)으로서 선택하고, 나머지 55 마리의 마우스에는 40 mg/kg의 용량으로 단회 용량의 STZ를 투여하고, 7일 동안 HFD(여기서는 칼로리의 40%가 지방으로부터 기인됨)를 급식하여, 인간에서의 2형 당뇨병의 병태생리와 유사한 당뇨병 동물 모델을 확립하였다. 정상 대조군에서의 마우스에는 STZ를 투여하지 않고, 통상의 일반 식이(chow diet)를 급식하였다.
STZ 및 HFD로 유도된 55 마리의 마우스에 대해서는, STZ 투여 후 7일째에 이들 중에서 공복 혈당이 12.0 mmol/L 초과인 40 마리를 선택하고 4개의 그룹(그룹당 n=10)에 무작위 배정하였다:
그룹 2: 비히클 대조군(생리 식염수)
그룹 3: 양성 대조군(메트포르민 300 mg/kg)
그룹 4: 베르베린(150 mg/kg)과 UA(150 mg/kg)의 병용물
그룹 5: 베르베린(150 mg/kg), EPA(75 mg/kg) 및 DHA(75 mg/kg)의 병용물
그룹 2부터 그룹 5까지의 마우스를 상기에 지시된 상응하는 시험 대상물로 위관 영양법(intragastric gavage)에 의해 매일 1회 처리하였다. 28일의 처리의 지속기간에 걸쳐 HFD를 계속하였다. 정상 마우스(그룹 1)는 위관 영양법에 의해 생리 식염수로 처리하였다. 공복 혈당, 총 콜레스테롤(TC) 및 트리글리세라이드(TG) 수준, 먹이 섭취량, 물 섭취량 및 체중을 연구 내내 측정하였다.
처리 일수 28에, 12시간 절식된 동물에서 경구 내당능 검사(OGTT)를 수행하였다. OGTT를 위하여, 기초 글루코스 농도의 측정 후에(T = -30분), 마우스에 2.5 g/kg으로 경구 글루코스 시험투여(challenge)를 행하고, 혈당측정기(ACCU-CHEK Active, Roche사)에 의해 0, 30, 60 및 120분째에 글루코스 값을 결정하였다.
OGTT 후에, 혈당, TC 및 TG의 측정을 위하여 혈액 샘플을 수집하였다. 마우스를 희생시키고, 조직병리 분석을 위하여 췌장, 간, 신장 및 지방을 수거하였다.
실험 결과가 표 6 및 표 7에 열거되어 있다.
표 6: 상이한 처리군에서의 평균 체중, 먹이 섭취량 및 물 섭취량 *
그룹 체중 (g) 먹이 섭취량 (g) 물 섭취량 (mL)
일수 0 일수 27 일수 3 일수 27 일수 3 일수 6 일수 27
번호
1		 정상 27.80±1.45 (n=5) 34.20±2.84 (n=5) 3.69 (n=5) 4.88 (n=5) 7.60 (n=5) 8.40 (n=5) 7.20 (n=5)
번호
2		 비히클 대조군 27.20±1.47 (n=10) 34.70±3.32 (n=10) 7.46 (n=10) 13.78 (n=10) 19.20 (n=10) 24.40 (n=10) 32.00 (n=10)
번호
3		 메트포르민 26.30±2.54 (n=10) 36.99±3.90 (n=10) 8.66 (n=10) 9.37 (n=10) 19.40 (n=10) 23.60 (n=10) 34.40 (n=10)
번호
4		 베르베린+UA 26.20±1.77 (n=10) 26.13±2.95 (n=8) a,b 9.08 (n=10) 6.59 (n=8) e 19.40 (n=10) 19.00 (n=10) 13.25 (n=8) a,b
번호
5		 베르베린+EPA/DHA 25.90±2.04 (n=10) 29.76±4.89 (n=10) c,d 8.35 (n=10) 5.79 (n=10) f 19.40 (n=10) 20.00 (n=10) 14.20 (n=10) c,d
* 1) 일수 0에, 그리고 희생 전날인 일수 27에 체중을 측정하여, 12시간 절식에 의해 야기된 변동을 최소화였다.
2) 먹이 섭취량 및 물 섭취량은 연구 내내 주 2회 측정하였으며, 대표적인 데이터를 여기에 제시하였다.
3) 그룹 4에서의 2마리의 동물은 연구 내내 죽은 상태인 것으로 확인되었다. 검시 결과는 위관 영양법에 의한 투여 시에 부적절한 취급이 있었음을 나타내었다.
a,b G4와 G2, G3 사이의 유의한 차이(p<0.001)
c,d G5와 G2, G3 사이의 유의한 차이(p<0.01)
e G4와 G2 사이의 유의한 차이(p<0.05)
f G5와 G2 사이의 유의한 차이(p<0.01)
표 7: 상이한 처리군에서의 평균 공복 혈당, 총 콜레스테롤 및 트리글리세라이드
그룹 공복 혈당
(mmol/L)		 총 콜레스테롤
(mg/dL)		 트리글리세라이드
(mmol/L)
일수 0 일수 28 일수 0 일수 28 일수 0 일수 28
번호 1 정상 11.59±1.12 (n=5) 3.84±0.26 (n=5) 222.93±16.17 (n=5) 234.63±57.65 (n=5) 1.02±0.31 (n=5) 1.94±0.33 (n=5)
번호 2 비히클 대조군 24.74±8.47 (n=10) 24.58±6.01 (n=10) 303.90±65.51 (n=10) 335.49±103.95 (n=10) 2.16±0.78 (n=10) 4.99±6.01 (n=10)
번호 3 메트포르민 24.08±5.44 (n=10) 21.66±4.71 (n=10) 297.96±67.09 (n=10) 436.99±159.73 (n=10) 2.40±1.03 (n=10) 6.06±6.71 (n=10)
번호 4 베르베린+UA 23.78±8.56 (n=10) 14.70±7.22 (n=8) a 327.52±55.60 (n=10) 264.30±81.49 (n=8) b 2.15±0.87 (n=10) 2.87±1.28 (n=8) d
번호 5 베르베린+EPA/DHA 24.36±7.43 (n=10) 18.20±8.71 (n=10) 303.07±47.27 (n=10) 242.39±53.82 (n=10) c 2.56±1.01 (n=10) 4.16±3.66 (n=10)
a G4와 G2 사이의 유의한 차이(p<0.01)
b,c G4,G5 및 G3 사이의 유의한 차이(p<0.001)
d G4와 G3 사이의 유의한 차이(p<0.05)
이들 결과는 베르베린과 EPA/DHA의 병용물, 및 베르베린과 UA의 병용물이 당뇨병 HFD/STZ 유도 당뇨병 마우스 모델의 증상을 효과적으로 개선하였음을 입증하였다. 대조적으로, 제시된 치료적 용량으로 사용되기는 하였지만, 2형 당뇨병의 치료를 위한 1차 선택으로서 사용되는 경구 항당뇨병 약물인 메트포르민은 이 연구에서 명백한 효능이 입증되지 않았으며, 이 연구에서 행해진 관찰을 입증하기 위해 추가의 연구가 수행되고 있다.
실시예 2. 고지방 식이 유도 비만 마우스 모델에서의 베르베린과 하이드록시시트르산의 병용물의 상승적 효과
이 실시예는 고지방 식이(HFD) 유도 비만 마우스 모델을 사용하여 본 발명에 개시된 병용물의 생체내 효능 연구를 기술한다.
생후 4주된 50 마리의 NIH 수컷 마우스를 획득하였다(중국 광저우 실험동물협회). 1주 동안의 순응 후에, 8 마리의 마우스를 정상 대조군(그룹 1)으로서 선택하고; 나머지 42 마리의 마우스에는 14일 동안 HFD(여기서는 칼로리의 40%가 지방으로부터 기인됨)를 급식하여, 인간에서의 대사 증후군의 병태생리와 유사한 HFD 유도 비만 마우스 모델을 확립하였다. 정상 대조군 마우스에는 통상의 일반 식이를 급식하였다. 14일 동안 HFD가 급식된 42 마리의 마우스에 대해서는, 이들 중에서 체중이 정상 대조군 마우스보다 15 내지 20% 더 높은 32 마리를 선택하고 4개의 그룹(그룹당 m=8)에 무작위 배정하였다:
그룹 1: 비히클 대조군(1% 카르복시메틸 셀룰로스(CMC) 용액)
그룹 2: 베르베린(1% CMC 용액 중 50 mg/kg)
그룹 3: 하이드록시시트르산(1% CMC 용액 중 50 mg/kg)
그룹 4: 병용물(1% CMC 용액 중 베르베린(50 mg/kg) 및 하이드록시시트르산(50 mg/kg))
그룹 1부터 그룹 4까지의 마우스를 상기에 지시된 상응하는 시험 대상물로 위관 영양법에 의해 매일 1회 처리하였다. 28일의 처리의 지속기간에 걸쳐 HFD를 계속하였다. 혈당(공복 및 비공복), 총 콜레스테롤(TC) 및 트리글리세라이드(TG) 수준, 먹이 섭취량, 물 섭취량 및 체중을 연구 내내 측정하였다.
처리 일수 28에, 12시간 절식된 동물에서 경구 내당능 검사(OGTT)를 수행하였다. OGTT를 위하여, 기초 글루코스 농도의 측정 후에(T = -30분), 마우스에 2.5 g/Kg으로 경구 글루코스 시험투여를 행하고, 혈당측정기(ACCU-CHEK Active, Roche사)에 의해 0, 30, 60 및 120분째에 글루코스 값을 결정하였다.
OGTT 후에, 혈당, TC 및 TG의 측정을 위하여 혈액 샘플을 수집하였다. 마우스를 희생시키고, 조직병리 분석을 위하여 췌장, 간, 신장 및 지방을 수거하였다.
이 연구를 15일 동안 수행하였으며, 중간 실험 결과가 도 1 내지 도 4에 제시되어 있다.
이들 결과는 베르베린과 하이드록시시트르산 병용물의 상승적 효과의 경향을 입증하였다. 특히, 50 mg/Kg의 용량으로 개별적으로 사용할 때, 베르베린(그룹 2), 하이드록시시트르산(그룹 3) 이들 어느 것도 비히클 대조군(그룹 1)과 대비하여 어떠한 약리학적 효과도 입증하지 못하였지만; 함께 사용할 때(그룹 4), 체중 획득의 감소 및 혈당 수준의 정상화가 관찰되었다. 이 연구의 완료 시에 추가의 데이터가 수집될 것이다.
실시예 3. 메트포르민 우르소데옥시콜레이트 염의 합성 및 분석
5 mmol 메트포르민 하이드로클로라이드를 NaOH 수용액 중에 용해시키고, 투명 무색 용액이 수득될 때까지 실온에서 반응되게 하였다. 용매를 증발시켜 백색 분말을 수득하였다. 백색 분말을 절대 에탄올에 첨가하고, 이어서 수득된 현탁액을 여과하여 백색 침전물(NaCl)을 제거하였다. 여과액을 회전 증발시키고, 이어서 진공 중에서 건조시켜 Met-OH의 백색 분말을 수득하였다. Met-OH를 절대 에탄올 중에 용해시키고, 실온에서 UDCA와 반응시켜 투명 담황색 용액을 수득하였다. 용액을 회전 증발시키고, 잔류물을 진공(실온) 하에서 건조시켰다. 이어서, 생성된 백색 분말을 1H NMR 및 IR(도 5 및 도 6)로 특성화하였으며, 이는 Met:UDCA의 1:1 화학량론을 갖는 메트포르민 우르소데옥시콜레이트 염의 형성을 나타내었다.
실시예 4. 베르베린 우르소데옥시콜레이트 염의 합성 및 분석
베르베린 우르소데옥시콜레이트
BBR-Cl(1.0 eq)을 고온 증류수 중에 용해시키고, 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 동시에, 우르소데옥시콜산(0.9 내지 1.5 eq.)을 무수 에탄올 중에 용해시켰다. NaCO3(0.9 내지 1.5 eq)의 수용액을 수득된 우르소데옥시콜산의 에탄올 용액에 적가하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합물을 15 내지 45분 동안 교반하고, 우르소데옥시콜산 나트륨 염 용액을 수득하였다.
BBR-Cl 용액을 60 내지 80℃ 하에서 상기 우르소데옥시콜산 나트륨 염 용액에 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반되게 하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 습윤 케이크를 수집하고 40℃의 온도 미만에서 진공 하에서 건조시켜 조 베르베린 우르소데옥시콜레이트를 생성하였다.
조 베르베린 우르소데옥시콜레이트를 에탄올 및 에틸 아세테이트에 의한 결정화를 통해 정제하였다. 혼합물을 7 내지 8시간 동안 교반되게 하고, 이어서 원심분리하여 용매를 제거하고 황색 분말을 수집하였다. 황색 분말을 에틸 아세테이트로 다시 헹구고, 상기 절차를 2회 반복하였다. 최종 생성된 황색 분말을 40℃의 온도에서 진공 하에서 건조시켜, 정제된 베르베린 우르소데옥시콜레이트를 수득하였다.
이어서, 생성된 황색 분말을 1H-NMR, IR, 및 MS(도 7 내지 도 12)로 특성화하였다. 1H-NMR(도 7 및 도 8) 및 IR(도 9 및 도 10)로부터, 베르베린과 UDCA(1:1)의 단순 혼합물 대 베르베린 우르소데옥시콜레이트 사이에 명백한 차이가 관찰될 수 있었는데, 이는 BBR:UDCA의 1:1 화학량론을 갖는 베르베린 우르소데옥시콜레이트 염의 형성을 나타내었다. MS 스펙트럼(도 11 및 도 12)은 음이온 MS 모드에서, UDCA [M-H]- 391.28의 분자량이 확인되었음을 나타내었다. 그리고, 양이온 MS 모드에서는, BBR+ 336.14의 분자량이 확인되었다.
대안적인 합성 방법은 MeOH 중 BBR의 용해성 및 EtOH 중 UDCA 나트륨의 용해성과 결합된 베르베린 우르소데옥시콜레이트의 높은 EtOH 용해성을 이용한다. 예를 들어:　
1) 실온에서 MeOH 중에 BBR(1.5 eq)을 용해시킨다. (용액 A)　
2) 실온에서 EtOH 중 UDCA(0.9 내지 1.5 eq)를 용해시키고, 소듐 에톡사이드 용액을 첨가한다(용액 B).
3) 용액 A를 실온에서 용액 B에 첨가하고, 2 내지 5시간 동안 교반한다. 진공 여과에 의해 NaCl을 제거하고, 여과액을 농축시킨다(T < 40℃).
4) 조 베르베린 우르소데옥시콜레이트를, 조 생성물을 EtOH(또는 다른 적합한 용매) 중에 용해시키고 여과에 의해 잔류 NaCl을 제거함으로써 정제한다. 대안적으로, 조 생성물을 적합한 용매로부터의 "결정화"에 의해 정제하는 것이 가능할 수 있다.
실시예 5. 고지방 식이 유도 비알코올성 지방간 마우스 모델에서 베르베린 우르소데옥시콜레이트(BUDCA)의 효능
이 실시예는 고지방 식이(HFD) 유도 비알코올성 지방간 마우스 모델을 사용하여 본 발명에 개시된 BUDCA의 생체내 효능 연구를 기술한다.
생후 4주된 91 마리의 NIH 수컷 마우스를 Vital River Laboratories사(중국 베이징 소재)로부터 입수하였다. 1주 동안의 순응 후에, 13 마리의 마우스를 대조군(그룹 1, G1)으로서 선택하여, 이들에는 통상의 일반 식이를 급식하였으며, 나머지 78 마리의 마우스에는 4주 동안 HFD(여기서는 칼로리의 40%가 지방으로부터 기인됨)를 급식하여, 인간에서의 비알코올성 지방간의 병태생리와 유사한 동물 모델을 확립하였다.
4주의 고지방 식이 개재 후에, 78 마리의 마우스를 체중에 따라 6개의 그룹(그룹당 n=13)으로 분리하였다:
그룹 2, G2: 비히클 대조군(0.5% CMC-Na 용액)
그룹 3, G3: BUDCA의 저용량 그룹(30 mg/kg)
그룹 4, G4: BUDCA의 중간용량 그룹(100 mg/kg)
그룹 5, G5: BUDCA의 고용량 그룹(300 mg/kg)
그룹 6, G6: BBR 대조군(베르베린 HCl, 150 mg/Kg)
그룹 7, G7: UDCA 대조군(우르소데옥시콜산, 150 mg/Kg)
G2부터 G7까지의 마우스에 상기에 지시된 상응하는 시험 대상물을 위관 영양법에 의해 매일 1회 투여하였다. 6주의 처리의 지속기간에 걸쳐 HFD를 계속하였다. 정상 마우스(G1)를 위관 영양법을 통해 비히클(0.5% CMC-Na 용액)로 처리하였다. 실험의 종료 시에, 하기의 생화학적 파라미터를 측정하고, 검사를 수행하였다:
체중, 간의 중량비
총 콜레스테롤(TC) 및 트리글리세라이드(TG) 수준, 고밀도 지질단백질 콜레스테롤(HDL-C) 및 저밀도 지질단백질 콜레스테롤(LDL-C) 수준
알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 수준
수퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD) 활성 및 말론디알데하이드(MDA) 수준
경구 내당능 검사(OGTT)
간의 조직병리학적 검사(Sultan III 염색)
6주의 처리 후에, 각각의 12시간 절식된 동물의 후안와동 채혈을 통해 혈액을 수집하였다. 체중 측정 후에 조직병리 분석을 위하여 수술에 의해 간을 수거하였다. 이어서, TC, TG, HDL-C, LDL-C, ALT, AST, SOD 및 MDA의 결정을 위하여 혈청을 단리하였다.
희생 1주 전에(처리 주수 5에), 12시간 절식된 동물에서 경구 내당능 검사(OGTT)를 수행하였다. OGTT를 위하여, 모든 마우스에 2.0 g/Kg으로 경구 글루코스 시험투여를 행하고, 혈당측정기(ACCU-CHEK Active, Roche사)에 의해 0, 30, 60, 90 및 120분째에 혈당 농도를 결정하였다.
간 조직을 동결 절편 후에 Sultan III 염색에 의해 조직병리학적으로 평가하였다.
실험 결과가 하기와 같이 열거되어 있다.
표 8: 다양한 그룹에서의 체중 및 생화학적 파라미터
그룹 체중 (g) 간의 중량비 (%) TC
(mmol/L)		 TG
(mmol/L)		 HDL-C
(mmol/L)		 LDL-C
(mmol/L)
G1 42.6±0.82 3.77±0.12 4.76±0.18 0.75±0.07 2.74±0.11 0.61±0.05
G2 45.7±0.68** 4.41±0.15** 7.60±0.76** 2.03±0.19** 2.65±0.26 1.79±0.24**
G3 40.3±1.18## 4.33±0.13 5.49±0.25# 1.18±0.20## 2.33±0.15 1.05±0.09##
G4 41.7±1.59# 4.15±0.09 5.28±0.50# 0.92±0.06## 2.26±0.22 1.06±0.11#
G5 41.5±1.16## 4.27±0.10 5.95±0.54 0.85±0.06## 2.48±0.15 1.03±0.22#
G6 42.4±1.37# 4.26±0.12 5.97±0.47 1.00±0.08## 2.47±0.20 1.42±0.21
G7 42.0±1.16# 4.77±0.26 4.77±0.70# 1.20±0.22# 2.13±0.33 1.37±0.26
데이터는 평균 ± S.E.M(n = 7 내지 13)으로 표현된다.
* p<0.05, ** p<0.01 G2 vs. G1
# p<0.05, ## p<0.01 G3, G4, G5, G6, 또는 G7 vs. G2
표 9: 다양한 그룹에서의 간 기능
그룹 ALT (U/L) AST (U/L)
G1 32.7±2.88 154.6±10.01
G2 37.4±7.28 250.4±36.73*
G3 30.6±4.37 148.3±7.15#
G4 29.0±3.95 140.2±16.32#
G5 27.8±3.08 163.5±11.63#
G6 37.1±4.08 198.7±18.93
G7 30.6±5.73 162.86±29.42
데이터는 평균 ± S.E.M(n = 7 내지 13)으로 표현된다.
* p<0.05 G2 vs. G1
# p<0.05 G3, G4, 또는 G5 vs. G2
표 10: 다양한 그룹에서의 산화적 스트레스 지수
그룹 SOD (U/mL) MDA (mmol/L)
G1 84.53±5.64 5.67±0.70
G2 38.23±11.61** 24.11±6.50**
G3 61.05±11.59 12.34±2.89
G4 91.83±4.90## 8.02±1.08#
G5 97.54±4.88## 7.78±1.66#
G6 77.03±8.98# 9.30±2.14#
G7 44.75±11.99 18.94±4.42
데이터는 평균 ± S.E.M(n = 7 내지 13)으로 표현된다.
** p<0.01 G2 vs. G1
# p<0.05, ## p<0.01 G4, G5, 또는 G6 vs. G2
이들 결과는 이온성 화합물 베르베린 우르소데옥시콜레이트가 HFD에 의해 유도된 마우스 모델에서 비알코올성 지방간의 증상을 용량-의존적으로 개선함을 입증하였다. 대조적으로, 전형적으로 제시된 치료적 용량으로 사용되기는 하였지만, 베르베린 또는 우르소데옥시콜산 단제요법은 베르베린 우르소데옥시콜레이트만큼은 효과적이지 않았다. 또한, 희생 시에, 베르베린 우르소데옥시콜레이트 처리된 동물에서는 위장 부작용이 관찰되지 않았으며, 반면 베르베린 처리군에서는 동물의 50%가 위장 부작용을 나타내었음에 주목하였다.
실시예 6. 고지방 식이-유도 지방간 골든 햄스터 모델에서의 BUDCA의 효능
이 실시예는 고지방 식이(HFD) 유도 지방간 골든 햄스터 모델을 사용하여 본 발명에 개시된 BUDCA 염의 생체내 효능 연구를 기술한다.
체중이 90 내지 100 g인 42 마리의 SPF 골든 햄스터를 Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.사로부터 획득하였다. 1주 동안 순응 후에, 8 마리의 햄스터를 정상 대조군(그룹 1)으로서 선택하고, 이들에게 통상의 일반 식이를 급식하였다. 나머지 34 마리의 햄스터에는 2주 동안 HFD를 급식하여, 인간에서의 NAFLD의 병태생리와 유사한 지방간 동물 모델을 확립하였다.
HFD로 유도된 34 마리의 햄스터에 대해서는, HFD 후 14일째에 이들 중에서 TC 수준이 17.96±1.70 mmol/L인 24 마리를 선택하고 3개의 그룹(그룹당 n=8)에 무작위 배정하였다:
그룹 2: 모델 대조군(0.5% 트래거캔스 용액 10 ml/kg);
그룹 3: 저용량(BUDCA 50 mg/kg);
그룹 4: 고용량(BUDCA 200 mg/kg)
그룹 2부터 그룹 4까지의 햄스터를 상기에 지시된 상응하는 시험 대상물로 위관 영양법에 의해 일일 1회 처리하고, 7주 투여의 지속기간에 걸쳐 HFD를 계속하였다. 그룹 1에서의 정상 햄스터를 위관 영양법에 의해 0.5% 트래거캔스 용액(10 ml/kg)으로 처리하였다. 혈청 지질 및 혈당 수준, 간 기능 지수, 먹이 섭취량 및 체중을 이 연구 내내 측정하였다. 7주 투여 후에, 햄스터를 희생시키고, 간 조직의 일반적 관찰 및 조직병리학적 분석을 위해 절개하였다. 실험 결과가 하기와 같이 나타나 있다:
먹이 섭취량 및 체중: 모델 대조군과 약제 처리된 그룹 사이에는 먹이 섭취량에 대해 유의한 차이가 없었다(P>0.05). 고용량 그룹의 체중은 처리의 첫째 주에 유의하게 감소되었고(P<0.05), 처리의 나머지 시간에서는 유의한 변화가 관찰되지 않았다(P>0.05). 이 연구 내내 저용량 그룹의 체중에 있어서는 유의한 변화가 관찰되지 않았다(P>0.05).
혈청 지질 및 혈당 수준: 모델 대조군에서는, TC 수준, TG 수준, LDL-c 수준, TC/HDL-c의 값 및 동맥 경직도 지수(arterial stiffness index, AI)를 정상 대조군의 것들과 비교하여 유의하게 증가시켰으며(P<0.01), HDL-c 수준의 상보적인 상승이 역시 유의하게 관찰되었으며(P<0.01), 한편 모델 대조군과 정상 대조군 사이의 혈당 수준에 있어서는 유의한 차이가 없었다(P>0.05). 모델 대조군과 비교하여, 저용량 그룹 및 고용량 그룹 둘 모두의 TC 수준은 유의하게 저하되었으며(P<0.01), 고용량 그룹에서의 감소 진폭(decreasing amplitude)이 저용량 그룹에서의 것보다 더 컸다(표 11).
표 11: 고지질혈증 햄스터의 혈청 TC 수준에 대한 BUDCA의 효과(mmol·L-1, X±s, n=8)
그룹 투여량 일수 0에서의 혈청 TC 수준 처리 기간
주수 1 주수 3 주수 5 주수 7
그룹 1 10 ml·kg-1 0.5% 트래거캔스 용액 4.17±0.30 3.03±0.94 4.14±0.32 4.21±0.34 4.05±0.33
그룹 2 10 ml·kg-1 0.5% 트래거캔스 용액 17.56±2.59ΔΔ 15.98±
2.93ΔΔ 		14.21±4.56ΔΔ 17.01±
4.65ΔΔ 		21.74±
6.44ΔΔ
그룹 3 50 mg·kg-1 BUDCA 18.14±1.13 9.33±1.52** 7.58±2.01** 10.50±2.89** 9.78±2.58**
그룹 4 200 mg·kg-1 BUDCA 18.18±1.10 7.51±0.71** 6.75±1.00** 5.38±1.24** 4.95±0.84**
주: 정상 대조군과 비교하여, Δ = P<0.05, ΔΔ = P<0.01; 모델 대조군과 비교하여, * = P<0.05, ** = P<0.01.
모델 대조군과 비교하여, 주수 1에서의 저용량 그룹의 TG 수준 및 주수 1 및 주수 7에서의 고용량 그룹의 TG 수준은 유의하게 저하되었으며(P<0.01), 고용량 그룹에서의 감소 진폭이 저용량 그룹에서의 것보다 역시 더 컸다(표 12).
표 12: 고지질혈증 햄스터의 혈청 TG 수준에 대한 BUDCA의 효과(mmol·L-1, X±s, n=8)
그룹 투여량 일수 0에서의 혈청 TG 수준 처리 기간
주수 1 주수 3 주수 5 주수 7
그룹 1 10 ml·kg-1 0.5% 트래거캔스 용액 2.21±0.27 2.04±0.85 1.13±0.27 1.47±0.47 1.07±0.20
그룹 2 10 ml·kg-1 0.5% 트래거캔스 용액 5.87±
1.38ΔΔ 		5.77±
1.17ΔΔ 		2.74±
0.94Δ 		3.98±
1.35ΔΔ 		4.79±
2.21ΔΔ
그룹 3 50 mg·kg-1 BUDCA 5.97±1.19 3.60±0.78** 2.98±1.31 4.51±3.10 3.88±1.21
그룹 4 200 mg·kg-1 BUDCA 6.31±1.75 3.00±0.67** 2.68±1.09 3.04±1.68 1.90±0.66**
주: 정상 대조군과 비교하여, Δ = P<0.05, ΔΔ = P<0.01; 모델 대조군과 비교하여, * = P<0.05, ** = P<0.01.
모델 대조군과 비교하여, 고용량 그룹 및 저용량 그룹 둘 모두의 혈청 LDL-c 수준, TC/HDL-c의 값 및 AI 값은 유의하게 감소되었으며(P<0.01), 고용량 그룹의 HDL-c 수준 역시 유의하게 저하되었다(P<0.01). 더욱이, 고용량 그룹의 혈청 LDL-c 수준, TC/HDL-c의 값 및 AI 값은 7주 투여 후에 정상 대조군의 것들과 유사하였다(도 16).
간 기능 지수: 모델 대조군에서는, 혈청 AST 및 ALT 수준이, 정상 대조군의 것들과 비교하여 유의하게 상승되었으며(P<0.01), 혈청 ALP 역시 증가하는 경향을 가졌다(P>0.05). 모델 대조군과 비교하여, 약제 처리된 두 그룹 모두에서 7주 투여 후 AST 수준은 유의하게 저하되었다(P<0.01)(도 17). 모델 대조군과 비교하여, 약제 처리된 두 그룹 모두에서 7주 투여 후 ALT 수준은 유의하게 저하되었다(P<0.01)(도 18).
간 조직, 간 지수 및 지방 지수의 일반적 관찰: 모델 대조군에서는, 햄스터의 간 부피가 명백히 증가하였고 간 표면에 기름이 낀(greasy)인 것으로 관찰되었다. 간의 색이 또한 비정상이었는데, 이는 회색을 띤 황색 또는 회색을 띤 백색이었다. 간 형상은 뭉툭하게 되어 갔다. 지질 침착을 명백히 관찰할 수 있었다. 더욱이, 간 중량 및 간 지수 둘 모두가 유의하게 상승되었다(P<0.01).
모델 대조군과 비교하여, 저용량 그룹 또는 고용량 그룹의 체중에서 관찰된 어떠한 유의한 변화도 없었다(P>0.05). 그러나, 약제 처리된 그룹 둘 모두의 간 중량은 유의하게 감소되었다(P<0.01). 상세한 결과는 도 19에 나타나 있다.
모델 대조군과 비교하여, 약제 처리된 그룹 둘 모두에서 간의 색이 개선되었다. 특히, 고용량 그룹에서는, 간의 색이 불그스름했는데, 이는 정상 대조군의 경우와 유사하였다. 상세한 결과는 도 20에 나타나 있다.
병리학적 관찰의 결과에 기초하여, 간에서의 TC 및 TG의 함량, 간 조직의 염증 스코어 및 오일 레드에 대한 양성 면적은 정상 대조군의 것들과 비교하여 모델 대조군에서 유의하게 증가되었다(P<0.01). 모델 대조군과 비교하여, TC 및 TG의 함량, 간 조직의 염증 스코어 및 오일 레드에 대한 양성 면적은 약제 처리된 그룹 둘 모두에서 유의하게 감소되었다(P<0.01). 상세한 결과는 도 21 및 도 22에 나타나 있다.
상기 실험 결과는 BUDCA가 혈청 중 TG, TC, LDL-c의 수준을 유의하게 감소시킬 수 있고, TC/HDL-c 및 보행 동맥 경직도 지수(AI)를 감소시킬 수 있음을 나타내었다. 이는 죽상동맥경화증의 위험을 감소시킬 수 있었다. 이는 지방 침착물을 유의하게 감소시키고 간에서의 염증을 개선할 수 있었다. BUDCA의 효과는 비교적 용량-의존적이었다. 그리고, BUDCA는 NAFLD/NASH 및 고지질혈증의 치료 또는 예방에 적용될 잠재적 후보가 될 것이다.
실시예 7. 예시적인 베르베린 염의 합성 반응도식
(1) 베르베린 R-(+)-α-리포산 염
R = Na, K
X-= Cl-, HSO4 -
(2) 베르베린 우르솔산 염
R = Na, K
X-= Cl-, HSO4 -
(3) 베르베린 하이드록시시트르산 염 (m=1, n=1)
R = Na, K
X- = Cl-, HSO4 -
(4) 베르베린 EPA 염
R = Na, K
X- = Cl-, HSO4 -
(5) 베르베린 DHA 염
R = Na, K
X- = Cl-, HSO4 -
(6) 베르베린 우르솔산 염의 제조
메탄올 중 우르솔산(0.9 내지 1.5 eq.)의 용액을 물 중 중탄산나트륨(0.9 내지 1.5 eq.)의 용액으로 처리하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 물 중 베르베린 클로라이드(1.0 eq.)의 용액에 적가하였다. 첨가 시에 황색 고체가 즉시 침전되었다. 혼합물을 1시간 동안 교반되고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 여과에 의해 30%의 수율로 황색 고체를 수득하였다(NMR은 도 15에 나타나 있다).
실시예 8. 베르베린 염의 약리학적 효과를 결정하기 위한 동물 모델
(1) 항당뇨병 활성에 대한 검사
생후 8주된 건강한 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트를 제어된 조명(12시간 명/암 사이클) 및 조절된 온도(18℃ 내지 25℃) 및 습도를 갖는 방 안에 넣었다. 환경에 적응되도록 모든 래트에게 1주 동안 통상의 일반 식이(단백질 21%, 탄수화물 55%, 지방 6%, 및 총 에너지 15.36 KJ/g)를 급식하였다. 6 마리의 래트를 정상 대조군(NC)으로서 무작위로 선택하고, 이들에게 이 연구 내내 통상의 일반 식이를 급식하였다. 나머지 래트에는 고지방 식이(단백질 16%, 탄수화물 38%, 지방 46%, 및 총 에너지 20.54 KJ/g)를 급식하였다. 8주 동안의 고지방 식이 급식 후에, 시트르산염 완충액(pH 4.5) 중 새로 제조된 스트렙토조토신(STZ, 30 또는 50 mg/Kg 체중)(Sigma사, 미국 미주리주 세인트 루이스 소재)의 단회 복막내 주사에 의해 당뇨병을 유도하여 래트를 하룻밤 절식시켰다. STZ 투여 2주 후에, 공복 혈당 수준이 11.1 mM을 초과하는 동물들을 이 연구를 위해 선택하고, 하기의 그룹에 무작위 배정하였다: 비히클(물), 저용량, 중간용량 및 고용량의 베르베린 염 - 이들은 각각 28일 연속 일수 동안 매일 1회 위내 투여에 의함. 모든 동물들의 공복 혈당, 인슐린, 총 콜레스테롤, LDL-c, HDL-c 및 트리글리세라이드 수준을 최초의 투여 전날(일수 0) 및 투여 일수 7, 14, 21 및 28에 기록하였다.
(2) 항당뇨병성 합병증(당뇨병성 신장병증) 활성에 대한 검사
체중이 120 내지 130 g인 생후 5주된 수컷 스프라그-돌리 래트를 와이어가 바닥에 깔린 케이지 내에 유지하고, 12/12시간 명/암 주기에 노출시켰다. 방 온도는 상대 습도가 일정한 상태에서 대략 25℃로 유지하였다. 이들에는 통상의 실험용 펠릿 일반 식이 및 물에 대한 자유로운 접근을 허용하였다. 1주의 적응 후에, 래트에 먼저 좌측 신장의 절반의 절제를 시행한 후, 10일 후에 우측 신장의 전체 절제를 시행하였다. 이후에, 이들에 시트르산염 완충액, pH 4.5 중 STZ(25 mg/Kg 체중)를 복막내 주사하였다. 주사로부터의 회복 후에 혈당 및 우레아 질소 수준을 결정하였으며, 래트를 4개의 그룹(대조군 및 3개의 처리군)으로 분리하여, 이들 혈액 지수에 있어서의 어떠한 그룹들 사이의 차이도 피하였다. 모의 시술(sham operation)을 시행한 정상 래트 그룹을 또한 포함시켰다. 각각의 실험군은 10 마리의 래트를 포함하였다. 50일의 실험을 수행하는 동안, 정상 그룹 및 대조군은 물을 투여받았다. 나머지 3개의 그룹은 위관 영양법을 통해 각각 저용량, 중간용량 및 고용량의 베르베린 염을 투여받았다. 이 실험의 종료 시에, 대사 케이지(metabolic cage)를 사용하여 24시간 소변 샘플을 수집하고, 심장 천자(cardiac puncture)를 통해 혈액 샘플을 입수하였다. 혈청을 원심분리에 의해 혈액 샘플로부터 즉시 분리하였다. 얼음처럼 차가운 생리 식염수를 사용하여 신장 동맥을 통해 신장 관류 후에, 나머지 신장을 각각의 래트로부터 적출하고, 조직의 일부를 조직학적 조사를 위하여 포르말린 중에 침지하였다. 다른 부분을 분석 시까지 -80℃에서 동결시켰다. 글루코스, 총 단백질, 알부민, 총 콜레스테롤, 트리글리세라이드, 우레아 질소, 및 크레아틴의 혈청 수준을 시판 시약을 사용하여 검사하였다.
(3) 항이상지질혈증 및/또는 항비만 활성에 대한 검사
생후 4주된 건강한 NIH 마우스로부터 고지방 식이(40 Kcal% 지방)의 급식으로 식이 유도 비만(DIO) 마우스를 확립하였다. 마우스를 그룹당 3 마리씩 통상의 온도(22 ± 4℃)와 통상의 습도로 유지된 폴리카르보네이트 케이지 안에 수용하고, 12/12시간 명/암 사이클에 노출시켰다. 2주 동안의 고지방 식이 후에, 마우스의 체중을 측정하고, 각각 10 마리의 마우스로 된 그룹들에 무작위 배정하였다: 대조군, 저용량, 중간용량 및 고용량의 베르베린 염 - 이들은 이 처리 내내 고지방 식이와 함께 총 4주 동안 매일 1회 위관 영양법에 의함. 그리고, 6 마리의 정상 마우스를 정상 그룹으로서 포함시켰으며, 정상 그룹은 통상의 일반 식이를 가졌다. 먹이 및 물 섭취량, 체중 및 비공복 혈당을 최초의 투여 전날(일수 0) 및 투여 일수 7, 14, 21 및 28에 모든 동물들에 대해 검사하였다. 6시간 공복 혈당, 인슐린, 총 콜레스테롤, LDL-c, HDL-c, 트리글리세라이드를 최초의 투여 전날(일수 0) 및 투여 일수 28에 모든 동물들에 대해 검사하였다. 경구 내당능 검사(OGTT)를 일수 28에 12시간 공복 후에 검사하였다. OGTT 검사 후에, 모든 동물들을 희생시키고, 췌장, 간, 신장, 및 지방의 중량을 측정하고 조직학 분석을 위하여 수집하였다.
(4) 골격근 위축증 모델에서의 효능에 대한 검사
32 마리의 수컷 스프라그-돌리 래트(생후 8주)를 8:00부터 20:00까지의 명기와 함께 25±1℃에서 개별적으로 수용하고, 물 및 통상의 시판되는 래트용 일반 식이에 자유롭게 접근되게 하였다. 1주의 순응 후에, 래트를 4개의 그룹에 무작위 배정하였다. 대조군(n = 8)에는 2 mL/Kg/day의 식염수를 주사하고, 나머지 3개의 그룹에는 SIGMA-Aldrich사(미국 미주리주 소재)로부터 구매된 글루코코르티코이드인 프레드니솔론을 2 mg/Kg/day 주사하였다. 3개의 글루코코르티코이드-주사된 그룹을 총 4주 동안 각각(그룹당 n = 8) 위관 영양법을 통해 물, 저용량 또는 고용량의 베르베린 염으로 처리하였다. 먹이 및 물 섭취량, 체중 및 혈당을 최초의 투여 전날(일수 0) 및 투여 일수 7, 14, 21 및 28에 모든 동물들에 대해 검사하였다. 실험의 종료 시에, 래트를 하룻밤 절식 후에 단두에 의해 희생시켰다. 혈액을 수집하고, 15분 동안 3000 rpm으로 원심분리하여 혈청을 수득하였다. 혈청을 -20℃에서 저장하였다. 간, 심장 및 골격근(가자미근(soleus), 족척근(plantaris), 비복근(gastrocumemius), 전경골근(tibialis anterior) 및 장지신근(extensor digitorum longus))을 재빨리 적출하고, 중량을 측정하고, 분석을 수행할 때까지 -80℃에 저장하였다.
(5) NAFLD를 약화(attenuating)시키는 데 있어서의 효능에 대한 검사
66 마리의 건강한 암컷 스프라그-돌리 래트를 2개의 그룹에 무작위 배정하였다: 고지방 식이 그룹(n = 56, 고지방 식이가 급식됨) 및 정상 그룹(n=10, 통상의 식이가 급식됨). 12주의 종료 시에, 고지방 식이 그룹으로부터의 6 마리의 래트를 간 조직병리 검사를 위해 무작위로 선택하고, NAFLD 래트 모델이 성공적으로 확립된 것으로 확인되었다. 나머지 50 마리의 모델 래트를 5 마리의 동일한 하위그룹으로 세분하였다: 저용량, 중간용량 및 고용량의 베르베린 염 - 이는 위관 영양법에 의함 -, 비히클 대조군 및 회복 그룹. 비히클 대조군에서의 래트에는 위관 영양법에 의해 물이 급식되었다. 20주 후에, 모든 래트를 복막내 주사를 통해 3% 펜토바르비탈 소듐으로 안락사시켰다. 혈장 인슐린 및 혈청 중의 TG, TC, LDL-c, AST 및 ALT 함량을 결정하였다. 희생 시에, 조직병리 검사를 위해 간 조직을 수거하였다.
(6) NASH를 약화시키는 데 있어서의 효능에 대한 검사
체중이 160 내지 170 g이고 생후 6주된 수컷 스프라그-돌리 래트를 이 연구에 사용하였다. 이들을 통상의 습도 및 12시간 명/암 주기를 갖는 온도-제어된 방(22 ± 1℃) 안에 수용하였다.
래트에 10주의 실험 기간을 통해 표준 일반 식이(대조군, n = 8) 또는 콜린-결핍 고지방(CDHF) 식이를 급식하였다. 4주 동안 급식된 CDHF에 의해 지방간을 유도하였다. 5주째에, CDHF에 대한 래트를 6개의 그룹으로 무작위 배정하였다. CDHF 그룹(n = 8)에는 단지 CDHF 식이만을 급식하였고; NASH 그룹(n = 8) 래트에는 CDHF 식이를 급식한 후, CDHF의 5주부터 시작하여 6주 동안 산화제인 아질산나트륨(NaNO2)(Nacalai Tesque Inc., 일본 교토 소재)을 매일 50 mg/Kg/day씩 i.p. 주사하여, 메트글로빈혈증(간헐적 저산소 스트레스)을 유도하였고; NASH + 저용량, 중간용량, 및 고용량의 베르베린 염(그룹당 n = 8) - 이는 아질산염 주사의 기간 동안 병행적으로 위관 영양법에 의함.
10주 실험 기간의 종료 시에, 디에틸 에테르로 마취함으로써 동물들을 희생시켰다. 헤파린이 담긴 시린지로 하대 정맥 천자에 의해 혈액 샘플을 수집하고, 5 mM 벤즈아미딘을 함유하는 0.1 M 칼륨을 사용하여 좌심실로 전신 관류를 수행한 후, 조직 샘플을 얻었다. 4℃에서 10분 동안 1,000 x g로의 원심분리에 의해 혈장을 얻고, 생화학적 분석에 사용하였다. 혈장 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)를 시판 키트로 결정하였다.
간 분획화를 위해 그리고 지질 과산화의 관찰을 위해 새로운 간을 사용하였으며, 조직병리학적 관찰을 위하여 일부분을 3일 동안 10% 포르말린 중에 침지하고, 이어서 파라핀 중에 포매하였다. 그리고, 간의 나머지를 액체 질소에 의해 급속 동결시키고, 추가의 분석을 위하여 -80℃에서 저장하였다.
(7) 항죽상동맥경화증 활성에 대한 검사
생후 4주된 건강한 C57/BL 6J 마우스로부터 15% 라드, 4.5% 콜레스테롤 식이의 조성물을 급식하여 죽상동맥경화증(AS) 마우스를 확립한다. 마우스를 그룹당 3 마리씩 통상의 온도(22 ± 4℃)와 통상의 습도로 유지된 폴리카르보네이트 케이지 안에 수용하고, 12/12시간 명/암 사이클에 노출시킨다.
16주 동안의 고지방 식이 후에, 모델 그룹으로부터의 3 내지 5 마리의 마우스의 심장의 조직병리를 수행하여 모델 확립을 평가한다. 취약한 콜레스테롤-급식 마우스에서의 죽상동맥경화증 병변은 상행 대동맥에서 대동맥판막의 동벽(sinus wall)에 대한 부착점에서 가장 뚜렷하다. 대조군 동물에서는, 결합 조직 및 탄력 결합 조직의 얇은 층 위에 놓인 내피 세포의 단일 층이 있다. 어떠한 지질 소적(lipid droplet)도 관찰되지 않는다. 모델 마우스의 체중을 측정하고, 각각 10 마리의 마우스로 된 그룹들에 무작위 배정한다: 대조군, 저용량, 중간용량 및 고용량의 베르베린 염 - 이들은 이 처리 내내 고지방 식이와 함께 총 8주 동안 매일 1회 위관 영양법에 의함. 그리고, 6 마리의 정상 마우스를 정상 그룹으로서 포함시키며, 정상 그룹은 통상의 일반 식이를 갖는다. 먹이 및 물 섭취량 및 체중을 최초의 투여 전날(일수 0) 및 투여 일수 14, 28, 42 및 56에 모든 동물들에 대해 검사한다. 총 콜레스테롤, LDL-c, HDL-c, 트리글리세라이드를 최초의 투여 전날(일수 0) 및 투여 일수 56에 모든 동물들에 대해 검사한다. 모든 동물들을 희생시키고, 대동맥, 심장, 간, 및 지방의 중량을 측정하고 조직학 분석을 위하여 수집한다.
(8) 심부전 치료에 대한 검사
아드리아마이신에 의해 유도된 확장 심근병증의 래트 모델을 사용하여 심부전에 대한 베르베린 염의 효능을 평가한다. 아드리아마이신을 3일 동안 5회 2 mg/Kg의 용량으로, 이어서 7일 동안 5회 2 mg/Kg의 용량으로 수컷 위스타(Wistar) 래트에 복막내 주사하여 심부전 모델을 확립한다. 비히클 모델 그룹에는 동일한 방법을 사용하여 0.9% 식염수를 주사한다. 래트를 그룹당 3 마리씩 통상의 온도(22 ± 4℃)와 통상의 습도로 유지된 폴리카르보네이트 케이지 안에 수용하고, 12/12시간 명/암 사이클에 노출시키며, 이와 함께 통상의 급식을 제공한다. 4 마리의 래트를 주수 10의 종료 시에 무작위로 선택하여, 전자현미경에 의한 심근 형태(myocardium morphology) 및 경흉부 심초음파(transthoracic echocardiography)로 심장 기능을 평가한다. LV 이완기말 직경(LVEDD) 및 LV 수축기말 직경(LVESD), LV 박출 분율(EF) 및 LV 분율 단축(faction shortening, FS)의 파라미터는 확장 심근병증 유형의 심부전이 확립됨을 보여준다.
래트의 체중을 측정하고, 각각 6 마리의 래트로 된 그룹들에 무작위 배정한다: 대조군, 저용량, 중간용량 및 고용량의 베르베린 염 - 이들은 총 8주의 처리 동안 매일 1회 위관 영양법에 의함. 그리고, 6 마리의 비히클 모델 래트를 정상 그룹으로서 포함시킨다. 먹이 및 물 섭취량 및 체중을 최초의 투여 전날(일수 0) 및 투여 일수 14, 28, 42 및 56에 모든 동물들에 대해 검사한다. LV 이완기말 직경(LVEDD) 및 LV 수축기말 직경(LVESD), LV 박출 분율(EF) 및 LV 분율 단축(FS)의 파라미터를 일수 56에 검사한다. 검사 후에, 모든 동물들을 희생시키고, 심장, 간, 및 신장의 중량을 측정하고 조직학 분석을 위하여 수집한다.
(9) 신경변성 질병 치료에 대한 검사
1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(MPTP)에 의해 유도된 C57/BL6 마우스를 사용하여 파킨슨병에 대한 베르베린 염의 효능을 평가한다. 마우스를 그룹당 3 마리씩 통상의 온도(22 ± 4℃)와 통상의 습도로 유지된 폴리카르보네이트 케이지 안에 수용하고, 12/12시간 명/암 사이클에 노출시키며, 이와 함께 통상의 급식을 제공한다. 생후 8주된 마우스에 7일의 연속 일수 동안 MPTP를 20 mg/kg/day의 용량으로 복막내 주사하며, 한편 동일한 부피의 식염수를 동일한 방법으로 비히클 모델 래트에 주사한다. 마우스의 체중을 측정하고, 각각 6 마리의 래트로 된 그룹들에 무작위 배정한다: 대조군, 저용량, 중간용량 및 고용량의 베르베린 염 - 이들은 총 8주의 처리 동안 매일 1회 위관 영양법에 의함. 그리고, 6 마리의 비히클 모델 래트를 정상 그룹으로서 포함시킨다. MPTP의 주사는 흑색질에서는 도파민성 신경세포성 사망을 그리고 선조체에서는 섬유 손실을 유도하였는데, 이는 막대 걷기 검사(beam walking test)에 의해 평가될 때, 운동 균형 및 협응 장애를 가져온다. 대조적으로, 베르베린에 의한 처리는 도파민성 신경세포성 손상을 예방함으로써 운동 균형 및 협응을 향상시킨다. 베르베린에 의한 처리는 또한 해마에서의 아폽토시스를 억제함으로써 단기 기억을 개선한다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수형("a," "an," 및 "the")은 그 문맥이 명확히 달리 나타내지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것들과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 재료가 또한 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있기는 하지만, 바람직한 방법 및 재료가 이제 기재된다. 본 명세서에 언급된 방법은, 개시된 특정 순서 외에도, 논리적으로 가능한 임의의 순서로 수행될 수 있다.
참고에 의한 포함
다른 문헌, 예컨대 특허, 특허 출원, 특허 공개, 저널, 서적, 논문, 웹 컨텐츠에 대한 참고 및 인용이 본 명세서에 이루어져 있다. 모든 그러한 문헌은 이로써 모든 목적을 위하여 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 명세서에 참고로 포함되는 것으로 되어 있지만, 기존의 정의, 진술, 또는 본 명세서에 명시적으로 기재된 다른 개시 자료와 상충되는 임의의 자료, 또는 그의 일부분은 그러한 포함된 자료와 본 개시 자료 사이에 상충이 일어나지 않는 한에 있어서만 포함된다. 충돌이 있는 경우에, 충돌은 바람직한 개시로서 본 발명에 유리하게 해결되어야 한다.
등가물
본 명세서에 개시된 대표적인 실시예는 본 발명의 예시를 돕고자 하는 것이며, 본 발명의 범주를 제한하고자 하지 않고 이들은 그렇게 해석되어서도 안 된다. 실제로, 본 명세서에 보여주고 기재된 것들에 더하여, 본 발명의 다양한 변형 및 많은 추가의 이의 실시 형태가 후술되는 실시예 및 본 명세서에 인용된 과학 및 특허 문헌에 대한 참고를 포함한 본 문서의 완전한 내용으로부터 당 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 하기의 실시예는 본 발명의 다양한 실시 형태 및 그의 등가물에서 본 발명의 실시에 적합하게 구성될 수 있는 중요한 추가 정보, 예시 및 지침을 포함한다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식을 갖는 화합물로서, 죽상동맥경화증, 암, 염증, 근위축증, 근육감소증, 심장 질병, 간 질병, 대사 장애 및 신경변성 질병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질병 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 질병 또는 장애는 죽상동맥경화증인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 질병 또는 장애는 염증인, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 질병 또는 장애는 대사 장애인, 화합물.
  5. 하기를 포함하는 약제학적 조성물:
    (a) 베르베린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    (b) 하나 이상의 오메가-3 지방산 또는 이의 에스테르; 및
    (c) 선택적으로, 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제.
  6. 제5항에 있어서, 성분 (b)는 에이코사펜타엔산 또는 이의 에스테르, 및/또는 도코사헥사엔산 또는 이의 에스테르를 포함하는, 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 에이코사펜타엔산의 에스테르는 에이코사펜타엔산의 에틸 에스테르이고, 도코사헥사엔산의 에스테르는 도코사헥사엔산의 에틸 에스테르인, 약제학적 조성물.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 비타민 D, 비타민 C, 비타민 E, 비타민 B12, 비타민 A, 벤포티아민, 크롬 피콜리네이트 및 바나듐 중 하나 이상을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  9. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 대사 장애, 심장 질환, 신경변성 질병 및 간 질병으로부터 선택되는 질병 또는 장애를 치료 또는 감소시키기 위한 것인, 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 질병 또는 장애는, 인간을 포함한 포유동물에서의 지방간; 비알코올성 지방간 질병(NAFLD) 및 비알코올성 지방성 간염(NASH); 담즙정체성 간 질병; 만성 간 질병; 간의 이식편-대-숙주 질병; 만성 바이러스 관련 간 질병; 알코올-관련 간 질병; 당뇨병 전증, 당뇨병, 고지질혈증, 당뇨병성 이상지질혈증, 스타틴-불내약성 환자에서의 이상지질혈증 및 비만으로부터 선택되는 대사 질병 또는 장애; 또는 이들의 관련 질병 또는 장애로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 질병 또는 장애는, 담즙정체성 간 질병인, 약제학적 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 질병 또는 장애는, 만성 간 질병인, 약제학적 조성물.
  13. 제10항에 있어서, 질병 또는 장애는, 지방간, NASH 또는 NAFLD인, 약제학적 조성물.
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