JP6917144B2 - ベルベリン塩、ウルソデオキシコール酸塩ならびに組み合わせ、その調製および適用方法 - Google Patents
ベルベリン塩、ウルソデオキシコール酸塩ならびに組み合わせ、その調製および適用方法 Download PDFInfo
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Description
本出願は、それぞれ2014年7月29日に提出された米国特許仮出願第62/030,140号および第62/030,147号、ならびに2015年3月4日提出の米国特許仮出願第62/128,077号からの優先権の恩典を主張し、そのそれぞれの全内容は全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、概して、新規治療化合物、薬学的組成物、ならびにその調製法および治療的使用に関する。
真性糖尿病は代謝の障害である。これは大流行しており、今日では世界中で3億人を超える人々が糖尿病を抱えて生きていると推定される。有効な予防はなく、この数は2030年までに5億人にまで増えるであろう。糖尿病には1型糖尿病、2型糖尿病、および妊娠糖尿病の3つの主な型がある。この中で、2型糖尿病は糖尿病の最も一般的な形であり、症例の90〜95%を占める。2型糖尿病は、インスリン分泌障害、肝糖産生増大、および末梢組織のインスリンへの反応低下、すなわち、インスリン抵抗性によって特徴付けられる。2型糖尿病の管理のために多くの治療処置が利用可能であるが、様々な副作用を伴うことが多い。最適な治療法は安全で、かつ相補的作用機作を有する併用薬物の早期開始を含むべきである。
(X+)m(U-)n (I)
式中
(a)U-はウルソデオキシコール酸またはその誘導体もしくは類縁体のアニオン部分であり;
(b)X+は薬理活性有機塩基のカチオン部分であり;かつ
(c)mおよびnは、電荷中性塩となるように、1、2、3、4、5および6から独立に選択される整数である。
(X+)m(U-)n (I)
式中
(a)U-はウルソデオキシコール酸またはその誘導体もしくは類縁体のアニオン部分であり;
(b)X+は薬理活性有機塩基のカチオン部分であり;かつ
(c)mおよびnは、電荷中性塩となるように、1、2、3、4、5および6から独立に選択される整数である。
(X+)m(U-)n (I)
式中
(a)U-はウルソデオキシコール酸またはその誘導体もしくは類縁体のアニオン部分であり;
(b)X+は薬理活性有機塩基のカチオン部分であり;かつ
(c)mおよびnは、電荷中性塩となるように、1、2、3、4、5および6から独立に選択される整数である。
(B+)m(Y-)n (II)
式中
(a)B+はベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体のカチオン部分であり;
(b)Y-は薬理活性有機酸のアニオン部分であり;かつ
(c)mおよびnは、電荷中性塩となるように、1、2、3、4、5および6から独立に選択される整数である。
(B+)m(Y-)n (II)
式中
(a)B+はベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体のカチオン部分であり;
(b)Y-は薬理活性有機酸のアニオン部分であり;かつ
(c)mおよびnは、電荷中性塩となるように、1、2、3、4、5および6から独立に選択される整数である。
(B+)m(Y-)n (II)
式中
(a)B+はベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体のカチオン部分であり;
(b)Y-は薬理活性有機酸のアニオン部分であり;かつ
(c)mおよびnは、電荷中性塩となるように、1、2、3、4、5および6から独立に選択される整数である。
[本発明1001]
(a)ベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体;
(b)1つまたは複数の薬理活性有機酸;および
(c)任意で、薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤
を含む、組成物であって、
ベルベリンおよび薬理活性有機酸が、対象に投与したときに、ヒトを含む哺乳動物の、代謝障害、アテローム性動脈硬化症、心疾患、神経変性疾患、肝疾患、サルコペニア、筋萎縮症、炎症、およびがんから選択される1つもしくは複数の疾患もしくは障害、またはその関連する疾患もしくは障害を処置、予防、または軽減するのに十分な量で存在する、
組成物。
[本発明1002]
1つまたは複数の薬理活性有機酸が、□-(+)-α-リポ酸、ヒドロキシクエン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、ウルソール酸、コロソール酸、コール酸、オベチコール酸、ウルソデオキシコール酸、および表1から選択される有機酸からなる群より選択される、本発明1001の組成物。
[本発明1003]
表2から選択されるベルベリン誘導体または類縁体を含む、本発明1001または1002の組成物。
[本発明1004]
ビタミンD、ビタミンC、ビタミンE、ビタミンB12、ビタミンA、ベンフォチアミン、ピコリン酸クロムおよびバナジウムからなる群より選択される第三の作用物質をさらに含む、本発明1001〜1003のいずれかの組成物。
[本発明1005]
疾患または障害が、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、糖尿病性脂質異常症、スタチン不耐性患者における脂質異常症、代謝症候群、糖尿病前症、脂肪肝、NAFLDおよびNASHから選択される代謝障害である、本発明1001〜1004のいずれかの組成物。
[本発明1006]
代謝障害が1型または2型糖尿病である、本発明1005の組成物。
[本発明1007]
糖尿病合併症が、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、または心臓発作、卒中もしくは脚への血流の不足を含む大血管合併症である、本発明1005の組成物。
[本発明1008]
疾患または障害が心疾患またはアテローム性動脈硬化症である、本発明1001〜1004のいずれかの組成物。
[本発明1009]
疾患または障害が神経変性疾患である、本発明1001〜1004のいずれかの組成物。
[本発明1010]
疾患または障害ががんである、本発明1001〜1004のいずれかの組成物。
[本発明1011]
がんが、乳がん、前立腺がん、肺がん、肝細胞がん、膵臓がん、胃がん、結腸直腸がん、白血病、多発性骨髄腫、黒色腫および神経膠芽腫からなる群より選択される、本発明1010の組成物。
[本発明1012]
疾患または障害がサルコペニアまたは筋萎縮症である、本発明1001〜1004のいずれかの組成物。
[本発明1013]
疾患または障害が骨格筋萎縮症である、本発明1012の組成物。
[本発明1014]
薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤を含む、本発明1001の組成物。
[本発明1015]
ベルベリンと□-(+)-α-リポ酸、ベルベリンとヒドロキシクエン酸、ベルベリンとEPAおよびDHAの1つもしくは両方、ベルベリンとウルソール酸およびコロソール酸の1つもしくは両方、またはベルベリンとコール酸およびウルソデオキシコール酸の1つもしくは両方を含む、本発明1001の組成物。
[本発明1016]
ビタミンD、ビタミンC、ビタミンE、ビタミンB12、ビタミンA、ベンフォチアミン、ピコリン酸クロムおよびバナジウムからなる群より選択される作用物質をさらに含む、本発明1015の組成物。
[本発明1017]
代謝障害、心疾患、神経変性疾患、肝疾患を処置、軽減、または予防する方法であって、
(a)ベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体;
(b)治療的有効量の1つまたは複数の薬理活性有機酸、および
(c)任意で、薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤
を含む薬学的組成物を、それを必要としている対象に投与する段階を含む、方法。
[本発明1018]
代謝障害が、糖尿病、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、糖尿病性脂質異常症、スタチン不耐性患者における脂質異常症、代謝症候群、糖尿病前症、脂肪肝、NAFLDおよびNASHから選択される、本発明1017の方法。
[本発明1019]
代謝障害が1型または2型糖尿病である、本発明1017または1018の方法。
[本発明1020]
代謝障害が、脂質異常症、または糖尿病性脂質異常症、またはスタチン不耐性患者における脂質異常症である、本発明1017または1018の方法。
[本発明1021]
代謝障害が脂肪肝またはNAFLDである、本発明1017または1018の方法。
[本発明1022]
代謝障害がNASHである、本発明1017または1018の方法。
[本発明1023]
糖尿病合併症が、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、または心臓発作、卒中もしくは脚への血流の不足を含む大血管合併症である、本発明1017または1018の方法。
[本発明1024]
糖尿病前症が空腹時血糖障害および/または耐糖能障害である、本発明1017または1018の方法。
[本発明1025]
1つまたは複数の薬理活性有機酸が、□-(+)-α-リポ酸、ヒドロキシクエン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、ウルソール酸、コロソール酸、コール酸、オベチコール酸、ウルソデオキシコール酸、または表1に挙げる他のものからなる群より選択される、本発明1017〜1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
薬学的組成物が、表2から選択されるベルベリン誘導体または類縁体を含む、本発明1017〜1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
薬学的組成物が、ビタミンD、ビタミンC、ビタミンE、ビタミンB12、ビタミンA、ベンフォチアミン、ピコリン酸クロムおよびバナジウムからなる群より選択される1つまたは複数の作用物質をさらに含む、本発明1017〜1026のいずれかの方法。
[本発明1028]
薬学的組成物がベルベリンと□-(+)-α-リポ酸とを含み、かつ
対象が糖尿病および/または糖尿病合併症を患っている、
本発明1017の方法。
[本発明1029]
薬学的組成物がベルベリンとヒドロキシクエン酸とを含み、かつ
対象が糖尿病および/または肥満を患っている、
本発明1017の方法。
[本発明1030]
薬学的組成物がベルベリンとEPAおよびDHAの1つまたは両方とを含み、かつ
対象が糖尿病および/または脂質異常症、心疾患、アテローム性動脈硬化症、もしくは神経変性疾患を患っている、
本発明1017の方法。
[本発明1031]
薬学的組成物がベルベリンとウルソール酸およびコロソール酸の1つまたは両方とを含み、かつ
対象が糖尿病およびサルコペニアまたは筋萎縮症を患っている、
本発明1017の方法。
[本発明1032]
薬学的組成物がベルベリンとコール酸、オベチコール酸およびウルソデオキシコール酸の1つまたは複数とを含み、かつ
対象が脂質異常症、糖尿病性脂質異常症、脂肪肝、NAFLD、またはNSAHを患っている、
本発明1017の方法。
[本発明1033]
薬学的組成物が、ビタミンD、ビタミンC、ビタミンE、ビタミンB12、ビタミンA、ベンフォチアミン、ピコリン酸クロムおよびバナジウムからなる群より選択される1つまたは複数の作用物質をさらに含む、本発明1028〜1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
代謝障害を処置、軽減、または予防することが、対象の血糖レベルを低減することによる、本発明1017〜1033のいずれかの方法。
[本発明1035]
代謝障害を処置、軽減、または予防することが、対象の総コレステロール(TC)、トリグリセリド(TG)および低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-c)レベルを低減すること、高密度リポタンパク質コレステロール(HDL-c)レベルを増大させることによる、本発明1017〜1033のいずれかの方法。
[本発明1036]
代謝障害を処置、軽減、または予防することが、対象の肝酵素レベルを正常化することによる、本発明1017〜1033のいずれかの方法。
[本発明1037]
代謝障害を処置、軽減、または予防することが、グルコースレベルが低減するようにインスリンシグナル伝達経路を変えることによる、本発明1017〜1033のいずれかの方法。
[本発明1038]
代謝障害を処置、軽減、または予防することが、所望の薬理作用を達成するために、インスリンの分泌を増大させること、インスリン感受性を改善すること、肝臓における糖新生を低減すること、グルコース吸収を低減すること、脂質異常症を改善すること、抗炎症などの複数の代謝経路を調節することによる、本発明1017〜1033のいずれかの方法。
[本発明1039]
(i)ベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体である第一の作用物質;
(ii)薬学的活性有機酸または薬学的活性有機酸を含む天然抽出物から選択される1つまたは複数の第二の作用物質;
(iii)ビタミンD、ビタミンC、ビタミンE、ビタミンB12、ビタミンA、ベンフォチアミン、ピコリン酸クロムおよびバナジウムからなる群より選択される1つまたは複数の第三の作用物質;ならびに
(iv)第一の作用物質、第二の作用物質および第三の作用物質を、代謝障害、アテローム性動脈硬化症、心疾患、サルコペニア、筋萎縮症、神経変性疾患、肝疾患、およびがんから選択される1つまたは複数の疾患または障害を有する、またはそれを有するリスクのある患者に投与するための説明書
を含む、キット。
[本発明1040]
1つまたは複数の第二の作用物質が、□-(+)-α-リポ酸、ヒドロキシクエン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、ウルソール酸、コロソール酸、ケイ皮酸、コール酸、オベチコール酸、ウルソデオキシコール酸、オレアノール酸、サリチル酸、ベツリン酸、クロロゲン酸、カフェー酸、バッス酸、アセチルL-カルニチン、S-アリルシステインスルホキシド、S-メチルシステインスルホキシド、パントテン酸、アスコルビン酸、レチノイン酸、レイン、ニコチン酸、ビオチン、および表1に挙げる他のものからなる群より選択される、本発明1039のキット。
[本発明1041]
ベルベリンの誘導体または類縁体が表2から選択される、本発明1039または1040のキット。
[本発明1042]
以下の式を有する、実質的に純粋な形の酸-塩基付加塩:
(X + ) m (U - ) n (I)
式中
(a)U - はウルソデオキシコール酸またはその誘導体もしくは類縁体のアニオン部分であり;
(b)X + は薬理活性有機塩基のカチオン部分であり;かつ
(c)mおよびnは、電荷中性塩となるように、1、2、3、4、5および6から独立に選択される整数である。
[本発明1043]
ウルソデオキシコール酸の誘導体または類縁体が表3から選択される、本発明1042の酸-塩基付加塩。
[本発明1044]
薬理活性有機塩基が、ベルベリン、メトホルミン、カルニチン、コプチシン、パルマチン、ジャトロリジン、およびヒトを含む哺乳動物の、慢性肝疾患、代謝疾患もしくは障害、またはその関連する疾患もしくは障害から選択される1つまたは複数の疾患または障害に対して薬理活性であると一般に認められている他の有機塩基からなる群より選択される、本発明1042または1043の酸-塩基付加塩。
[本発明1045]
U - がウルソデオキシコール酸のアニオン部分であり、X + がベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体のカチオン部分であり、かつm=1およびn=1である、本発明1042〜1044のいずれかの酸-塩基付加塩。
[本発明1046]
ベルベリンの誘導体または類縁体が表2から選択される、本発明1045の酸-塩基付加塩。
[本発明1047]
U - がウルソデオキシコール酸のアニオン部分であり、X + がメトホルミンまたはその誘導体もしくは類縁体のカチオン部分であり、かつm=1およびn=1である、本発明1042〜1044のいずれかの酸-塩基付加塩。
[本発明1048]
メトホルミンの誘導体または類縁体が表4から選択される、本発明1047の酸-塩基付加塩。
[本発明1049]
U - がウルソデオキシコール酸のアニオン部分であり、X + がカルニチンまたはその誘導体もしくは類縁体のカチオン部分であり、かつm=1およびn=1である、本発明1042〜1044のいずれかの酸-塩基付加塩。
[本発明1050]
カルニチンの誘導体または類縁体が表5から選択される、本発明1049の酸-塩基付加塩。
[本発明1051]
U - がウルソデオキシコール酸のアニオン部分であり、X + がコプチシンまたはその誘導体もしくは類縁体のカチオン部分であり、かつm=1およびn=1である、本発明1042〜1044のいずれかの酸-塩基付加塩。
[本発明1052]
U - がウルソデオキシコール酸のアニオン部分であり、X + がパルマチンまたはその誘導体もしくは類縁体のカチオン部分であり、かつm=1およびn=1である、本発明1042〜1044のいずれかの酸-塩基付加塩。
[本発明1053]
U - がウルソデオキシコール酸のアニオン部分であり、X + がジャトロリジンまたはその誘導体もしくは類縁体のカチオン部分であり、かつm=1およびn=1である、本発明1042〜1044のいずれかの酸-塩基付加塩。
[本発明1054]
ヒトを含む哺乳動物の、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、胆汁うっ滞性肝疾患、肝臓の移植片対宿主病、慢性ウイルス関連肝疾患、アルコール関連肝疾患、糖尿病前症、糖尿病、高脂血症、糖尿病性脂質異常症、スタチン不耐性患者における脂質異常症、肥満などの代謝疾患もしくは障害、またはその関連する疾患もしくは障害から選択される1つまたは複数の疾患または障害を処置、予防、または軽減するのに有効な量の、以下の式を有する酸-塩基付加塩と、薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤とを含む、薬学的組成物:
(X + ) m (U - ) n (I)
式中
(a)U - はウルソデオキシコール酸またはその誘導体もしくは類縁体のアニオン部分であり;
(b)X + は薬理活性有機塩基のカチオン部分であり;かつ
(c)mおよびnは、電荷中性塩となるように、1、2、3、4、5および6から独立に選択される整数である。
[本発明1055]
疾患または障害が、脂肪肝またはNASHもしくはNAFLDである、本発明1054の薬学的組成物。
[本発明1056]
疾患または障害が、胆汁うっ滞性肝疾患、肝臓の移植片対宿主病、慢性ウイルス関連肝疾患、またはアルコール関連肝疾患である、本発明1054の薬学的組成物。
[本発明1057]
疾患または障害が、糖尿病前症、糖尿病、高脂血症、糖尿病性脂質異常症、またはスタチン不耐性患者における脂質異常症である、本発明1054の薬学的組成物。
[本発明1058]
疾患または障害が肥満である、本発明1054の薬学的組成物。
[本発明1059]
ウルソデオキシコール酸の誘導体または類縁体が表3から選択される、本発明1054〜1058のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1060]
薬理活性有機塩基が、ベルベリン、メトホルミン、カルニチン、コプチシン、パルマチン、ジャトロリジン、およびヒトを含む哺乳動物の、慢性肝疾患、代謝疾患もしくは障害、またはその関連する疾患もしくは障害から選択される1つまたは複数の疾患または障害に対して薬理活性であると一般に認められている他の有機塩基からなる群より選択される、本発明1054〜1059のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1061]
U - がウルソデオキシコール酸のアニオン部分であり、X + がベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体のカチオン部分であり、かつm=1およびn=1である、本発明1054〜1060のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1062]
ベルベリンの誘導体または類縁体が表2から選択される、本発明1061の薬学的組成物。
[本発明1063]
U - がウルソデオキシコール酸のアニオン部分であり、X + がメトホルミンまたはその誘導体もしくは類縁体のカチオン部分であり、かつm=1およびn=1である、本発明1054〜1060のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1064]
メトホルミンの誘導体または類縁体が表4から選択される、本発明1063の薬学的組成物。
[本発明1065]
U - がウルソデオキシコール酸のアニオン部分であり、X + がカルニチンまたはその誘導体もしくは類縁体のカチオン部分であり、かつm=1およびn=1である、本発明1054〜1060のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1066]
カルニチンの誘導体または類縁体が表5から選択される、本発明1065の薬学的組成物。
[本発明1067]
U - がウルソデオキシコール酸のアニオン部分であり、X + がコプチシンまたはその誘導体もしくは類縁体のカチオン部分であり、かつm=1およびn=1である、本発明1054〜1060のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1068]
U - がウルソデオキシコール酸のアニオン部分であり、X + がパルマチンまたはその誘導体もしくは類縁体のカチオン部分であり、かつm=1およびn=1である、本発明1054〜1060のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1069]
U - がウルソデオキシコール酸のアニオン部分であり、X + がジャトロリジンまたはその誘導体もしくは類縁体のカチオン部分であり、かつm=1およびn=1である、本発明1054〜1060のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1070]
ビタミンE、オメガ-3脂肪酸、S-アデノシルメチオニン、N-アセチルシステイン、シリマリン、ポリエニルホスファチジルコリン、レスベラトロールおよびビタミンDの1つまたは複数をさらに含む、本発明1054〜1069のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1071]
疾患または障害を処置、軽減、または予防する方法であって、
それを必要としている対象に、ヒトを含む哺乳動物の、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)および非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、胆汁うっ滞性肝疾患、肝臓の移植片対宿主病、慢性ウイルス関連肝疾患、アルコール関連肝疾患、糖尿病前症、糖尿病、高脂血症、糖尿病性脂質異常症、スタチン不耐性患者における脂質異常症、肥満などの代謝疾患もしくは障害、またはその関連する疾患もしくは障害から選択される1つまたは複数の疾患または障害を処置、予防、または軽減するのに有効な量の、以下の式を有する酸-塩基付加塩と、薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤とを含む薬学的組成物を投与する段階を含む、方法:
(X + ) m (U - ) n (I)
式中
(a)U - はウルソデオキシコール酸またはその誘導体もしくは類縁体のアニオン部分であり;
(b)X + は薬理活性有機塩基のカチオン部分であり;かつ
(c)mおよびnは、電荷中性塩となるように、1、2、3、4、5および6から独立に選択される整数である。
[本発明1072]
疾患または障害が、脂肪肝、NAFLDまたはNASHである、本発明1071の方法。
[本発明1073]
疾患または障害が、胆汁うっ滞性肝疾患、肝臓の移植片対宿主病、慢性ウイルス関連肝疾患、またはアルコール関連肝疾患である、本発明1071の方法。
[本発明1074]
疾患または障害が、糖尿病前症、糖尿病もしくは高脂血症、糖尿病性脂質異常症、またはスタチン不耐性患者における脂質異常症である、本発明1071の方法。
[本発明1075]
疾患または障害が肥満である、本発明1071の方法。
[本発明1076]
ウルソデオキシコール酸の誘導体または類縁体が表3から選択される、本発明1071〜1075のいずれかの方法。
[本発明1077]
薬理活性有機塩基が、ベルベリン、メトホルミン、カルニチン、コプチシン、パルマチン、ジャトロリジン、およびヒトを含む哺乳動物の、慢性肝疾患、代謝疾患もしくは障害、またはその関連する疾患もしくは障害から選択される1つまたは複数の疾患または障害に対して薬理活性であると一般に認められている他の有機塩基からなる群より選択される、本発明1071〜1076のいずれかの方法。
[本発明1078]
U - がウルソデオキシコール酸のアニオン部分であり、X + がベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体のカチオン部分であり、かつm=1およびn=1であり、かつ
対象がNASHを患っている、
本発明1071または1072の方法。
[本発明1079]
U - がウルソデオキシコール酸のアニオン部分であり、X + がメトホルミンまたはその誘導体もしくは類縁体のカチオン部分であり、かつm=1およびn=1であり、かつ
対象がNASHを患っている、
本発明1071または1072の方法。
[本発明1080]
U - がウルソデオキシコール酸のアニオン部分であり、X + がカルニチンまたはその誘導体もしくは類縁体のカチオン部分であり、かつm=1およびn=1であり、かつ
対象がNASHを患っている、
本発明1071または1072の方法。
[本発明1081]
U - がウルソデオキシコール酸のアニオン部分であり、X + がコプチシンまたはその誘導体もしくは類縁体のカチオン部分であり、かつm=1およびn=1であり、かつ
対象がNASHを患っている、
本発明1071または1072の方法。
[本発明1082]
U - がウルソデオキシコール酸のアニオン部分であり、X + がパルマチンまたはその誘導体もしくは類縁体のカチオン部分であり、かつm=1およびn=1であり、かつ
対象がNASHを患っている、
本発明1071または1072の方法。
[本発明1083]
U - がウルソデオキシコール酸のアニオン部分であり、X + がジャトロリジンまたはその誘導体もしくは類縁体のカチオン部分であり、かつm=1およびn=1であり、かつ
対象がNASHを患っている、
本発明1071または1072の方法。
[本発明1084]
薬学的組成物が、ビタミンE、オメガ-3脂肪酸、S-アデノシルメチオニン、N-アセチルシステイン、シリマリン、ポリエニルホスファチジルコリン、レスベラトロール、およびビタミンDの1つまたは複数をさらに含む、本発明1071〜1083のいずれかの方法。
[本発明1085]
薬学的組成物がビタミンEをさらに含む、本発明1071〜1083のいずれかの方法。
[本発明1086]
薬学的組成物がオメガ-3脂肪酸をさらに含む、本発明1071〜1083のいずれかの方法。
[本発明1087]
疾患または障害を処置、軽減、または予防することが、対象の肝酵素レベルを正常化することによる、本発明1071〜1086のいずれかの方法。
[本発明1088]
以下の式を有する、実質的に純粋な形の酸-塩基付加塩:
(B + ) m (Y - ) n (II)
式中
(a)B + はベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体のカチオン部分であり;
(b)Y - は薬理活性有機酸のアニオン部分であり;かつ
(c)mおよびnは、電荷中性塩となるように、1、2、3、4、5および6から独立に選択される整数である。
[本発明1089]
ベルベリン誘導体または類縁体が表2から選択される、本発明1088の酸-塩基付加塩。
[本発明1090]
薬理活性有機酸が、□-(+)-α-リポ酸、ヒドロキシクエン酸、エイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサヘキサエン酸(DHA)、ドコサペンタエン酸(DPA)、ウルソール酸、およびコロソール酸、ケイ皮酸、コール酸、オベチコール酸、ウルソデオキシコール酸、オレアノール酸、サリチル酸、ベツリン酸、クロロゲン酸、カフェー酸、バッス酸、アセチルL-カルニチン、S-アリルシステインスルホキシド、S-メチルシステインスルホキシド、パントテン酸、アスコルビン酸、レチノイン酸、ニコチン酸、ビオチン、およびヒトを含む哺乳動物の、代謝障害、アテローム性動脈硬化症、心疾患、神経変性疾患、肝疾患、サルコペニア、筋萎縮症、炎症、およびがん、またはその関連する疾患もしくは障害から選択される1つまたは複数の疾患または障害に対して薬理活性であると当業者によって一般に認められている他の有機酸からなる群より選択される、本発明1088または1089の酸-塩基付加塩。
[本発明1091]
B + がベルベリンのカチオン部分であり、Y - が□-(+)-α-リポ酸のアニオン部分であり、かつm=1およびn=1である、本発明1088の酸-塩基付加塩。
[本発明1092]
B + がベルベリンのカチオン部分であり、Y - がヒドロキシクエン酸のアニオン部分であり、かつm=1およびn=1、またはm=2およびn=1、またはm=3およびn=1である、本発明1088の酸-塩基付加塩。
[本発明1093]
B + がベルベリンのカチオン部分であり、Y - がEPAのアニオン部分であり、かつm=1およびn=1である、本発明1088の酸-塩基付加塩。
[本発明1094]
B + がベルベリンのカチオン部分であり、Y - がDHAのアニオン部分であり、かつm=1およびn=1である、本発明1088の酸-塩基付加塩。
[本発明1095]
B + がベルベリンのカチオン部分であり、Y - がDPAのアニオン部分であり、かつm=1およびn=1である、本発明1088の酸-塩基付加塩。
[本発明1096]
B + がベルベリンのカチオン部分であり、Y - がウルソール酸のアニオン部分であり、かつm=1およびn=1である、本発明1088の酸-塩基付加塩。
[本発明1097]
B + がベルベリンのカチオン部分であり、Y - がコロソール酸のアニオン部分であり、かつm=1およびn=1である、本発明1088の酸-塩基付加塩。
[本発明1098]
B + がベルベリンのカチオン部分であり、Y - がコール酸のアニオン部分であり、かつm=1およびn=1である、本発明1088の酸-塩基付加塩。
[本発明1099]
B + がベルベリンのカチオン部分であり、Y - がオベチコール酸のアニオン部分であり、かつm=1およびn=1である、本発明1088の酸-塩基付加塩。
[本発明1100]
B + がベルベリンのカチオン部分であり、Y - がウルソデオキシコール酸のアニオン部分であり、かつm=1およびn=1である、本発明1088の酸-塩基付加塩。
[本発明1101]
ヒトを含む哺乳動物の、代謝障害、アテローム性動脈硬化症、心疾患、神経変性疾患、肝疾患、サルコペニア、筋萎縮症、炎症、およびがん、またはその関連する疾患もしくは障害から選択される1つまたは複数の疾患または障害を処置、予防、または軽減するのに有効な量の、以下の式を有する酸-塩基付加塩と、薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤とを含む、薬学的組成物:
(B + ) m (Y - ) n (II)
式中
(a)B + はベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体のカチオン部分であり;
(b)Y - は薬理活性有機酸のアニオン部分であり;かつ
(c)mおよびnは、電荷中性塩となるように、1、2、3、4、5および6から独立に選択される整数である。
[本発明1102]
疾患または障害が、糖尿病、糖尿病合併症、脂質異常症、糖尿病性脂質異常症、スタチン不耐性患者における脂質異常症、肥満、代謝症候群、糖尿病前症、脂肪肝、NAFLDおよびNASHから選択される代謝障害である、本発明1101の薬学的組成物。
[本発明1103]
代謝障害が1型または2型糖尿病である、本発明1102の薬学的組成物。
[本発明1104]
疾患または障害がアテローム性動脈硬化症である、本発明1101の薬学的組成物。
[本発明1105]
疾患または障害が心疾患である、本発明1101の薬学的組成物。
[本発明1106]
疾患または障害が神経変性疾患である、本発明1101の薬学的組成物。
[本発明1107]
神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病から選択される、本発明1101の薬学的組成物。
[本発明1108]
疾患または障害ががんである、本発明1101の薬学的組成物。
[本発明1109]
がんが、乳がん、前立腺がん、肺がん、肝細胞がん、膵臓がん、胃がん、結腸直腸がん、白血病、多発性骨髄腫、黒色腫および神経膠芽腫からなる群より選択される、本発明1108の薬学的組成物。
[本発明1110]
疾患または障害がサルコペニアまたは筋萎縮症である、本発明1101の薬学的組成物。
[本発明1111]
筋萎縮症が骨格筋萎縮症である、本発明1110の薬学的組成物。
[本発明1112]
ベルベリン誘導体または類縁体が表2から選択される、本発明1101〜1111のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1113]
薬理活性有機酸が、□-(+)-α-リポ酸、ヒドロキシクエン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、ウルソール酸、およびコロソール酸、ケイ皮酸、コール酸、オベチコール酸、ウルソデオキシコール酸、オレアノール酸、サリチル酸、ベツリン酸、クロロゲン酸、カフェー酸、バッス酸、アセチルL-カルニチン、S-アリルシステインスルホキシド、S-メチルシステインスルホキシド、パントテン酸、アスコルビン酸、レチノイン酸、ニコチン酸、ビオチン、およびヒトを含む哺乳動物の、代謝障害、アテローム性動脈硬化症、心疾患、神経変性疾患、肝疾患、サルコペニア、筋萎縮症、炎症、およびがん、またはその関連する疾患もしくは障害から選択される1つまたは複数の疾患または障害に対して薬理活性であると当業者によって一般に認められている他の有機酸からなる群より選択される、本発明1101〜1112のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1114]
B + がベルベリンのカチオン部分であり、Y - が□-(+)-α-リポ酸のアニオン部分であり、かつm=1およびn=1である、本発明1101の薬学的組成物。
[本発明1115]
B + がベルベリンのカチオン部分であり、Y - がヒドロキシクエン酸のアニオン部分であり、かつm=1およびn=1、またはm=2およびn=1、またはm=3およびn=1である、本発明1101の薬学的組成物。
[本発明1116]
B + がベルベリンのカチオン部分であり、Y - がEPAのアニオン部分であり、かつm=1およびn=1である、本発明1101の薬学的組成物。
[本発明1117]
B + がベルベリンのカチオン部分であり、Y - がDHAのアニオン部分であり、かつm=1およびn=1である、本発明1101の薬学的組成物。
[本発明1118]
B + がベルベリンのカチオン部分であり、Y - がDPAのアニオン部分であり、かつm=1およびn=1である、本発明1101の薬学的組成物。
[本発明1119]
B + がベルベリンのカチオン部分であり、Y - がウルソール酸のアニオン部分であり、かつm=1およびn=1である、本発明1101の薬学的組成物。
[本発明1120]
B + がベルベリンのカチオン部分であり、Y - がコロソール酸のアニオン部分であり、かつm=1およびn=1である、本発明1101の薬学的組成物。
[本発明1121]
B + がベルベリンのカチオン部分であり、Y - がコール酸のアニオン部分であり、かつm=1およびn=1である、本発明1101の薬学的組成物。
[本発明1122]
B + がベルベリンのカチオン部分であり、Y - がオベチコール酸のアニオン部分であり、かつm=1およびn=1である、本発明1101の薬学的組成物。
[本発明1123]
B + がベルベリンのカチオン部分であり、Y - がウルソデオキシコール酸のアニオン部分であり、かつm=1およびn=1である、本発明1101の薬学的組成物。
[本発明1124]
ビタミンDをさらに含む、本発明1101〜1123のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1125]
疾患または障害を処置、軽減、または予防する方法であって、
それを必要としている対象に、ヒトを含む哺乳動物の、代謝障害、アテローム性動脈硬化症、心疾患、神経変性疾患、肝疾患、サルコペニア、筋萎縮症、炎症、およびがん、またはその関連する疾患もしくは障害から選択される1つまたは複数の疾患または障害を処置、予防、または軽減するのに有効な量の、以下の式を有する酸-塩基付加塩と、薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤とを含む薬学的組成物を投与する段階を含む、方法:
(B + ) m (Y - ) n (II)
式中
(a)B + はベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体のカチオン部分であり;
(b)X - は薬理活性有機酸のアニオン部分であり;かつ
(c)mおよびnは、電荷中性塩となるように、1、2、3、4、5および6から独立に選択される整数である。
[本発明1126]
代謝障害が、糖尿病、糖尿病合併症、脂質異常症、糖尿病性脂質異常症、スタチン不耐性患者における脂質異常症、肥満、代謝症候群、糖尿病前症、脂肪肝、NAFLDおよびNASHから選択される、本発明1125の方法。
[本発明1127]
代謝障害が1型または2型糖尿病である、本発明1125または1126の方法。
[本発明1128]
障害がアテローム性動脈硬化症である、本発明1125の方法。
[本発明1129]
障害が心疾患である、本発明1125の方法。
[本発明1130]
障害が神経変性疾患である、本発明1125の方法。
[本発明1131]
ベルベリン誘導体または類縁体が表2から選択される、本発明1125〜1130のいずれかの方法。
[本発明1132]
薬理活性有機酸が、□-(+)-α-リポ酸、ヒドロキシクエン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサペンタエン酸、ウルソール酸、およびコロソール酸、ケイ皮酸、コール酸、オベチコール酸、ウルソデオキシコール酸、オレアノール酸、サリチル酸、ベツリン酸、クロロゲン酸、カフェー酸、バッス酸、アセチルL-カルニチン、S-アリルシステインスルホキシド、S-メチルシステインスルホキシド、パントテン酸、アスコルビン酸、レチノイン酸、ニコチン酸、ビオチン、およびヒトを含む哺乳動物の、代謝障害、アテローム性動脈硬化症、心疾患、神経変性疾患、肝疾患、サルコペニア、筋萎縮症、炎症、およびがん、またはその関連する疾患もしくは障害から選択される1つまたは複数の疾患または障害に対して薬理活性であると当業者によって一般に認められている他の有機酸からなる群より選択される、本発明1125〜1131のいずれかの方法。
[本発明1133]
B + がベルベリンのカチオン部分であり、Y - が□-(+)-α-リポ酸のアニオン部分であり、かつm=1およびn=1であり、かつ
対象が糖尿病および糖尿病合併症を患っている、
本発明1125〜1127のいずれかの方法。
[本発明1134]
B + がベルベリンのカチオン部分であり、Y - がヒドロキシクエン酸のアニオン部分であり、かつm=1およびn=1、またはm=2およびn=1、またはm=3およびn=1であり、かつ
対象が糖尿病および肥満を患っている、
本発明1125〜1127のいずれかの方法。
[本発明1135]
B + がベルベリンのカチオン部分であり、Y - がEPAのアニオン部分であり、かつm=1およびn=1であり、かつ
対象が糖尿病および脂質異常症または高脂血症(高コレステロール血症、高トリグリセリド血症)を患っている、
本発明1125〜1127のいずれかの方法。
[本発明1136]
B + がベルベリンのカチオン部分であり、Y - がEPAのアニオン部分であり、かつm=1およびn=1であり、かつ
対象が心疾患を患っている、
本発明1125〜1129のいずれかの方法。
[本発明1137]
B + がベルベリンのカチオン部分であり、Y - がEPAのアニオン部分であり、かつm=1およびn=1であり、かつ
対象がアテローム性動脈硬化症を患っている、
本発明1136の方法。
[本発明1138]
B + がベルベリンのカチオン部分であり、Y - がDHAのアニオン部分であり、かつm=1およびn=1であり、かつ
対象が糖尿病および脂質異常症または高脂血症(高コレステロール血症、高トリグリセリド血症)を患っている、
本発明1125〜1127のいずれかの方法。
[本発明1139]
B + がベルベリンのカチオン部分であり、Y - がDHAのアニオン部分であり、かつm=1およびn=1であり、かつ
対象が心疾患を患っている、
本発明1125〜1129のいずれかの方法。
[本発明1140]
B + がベルベリンのカチオン部分であり、Y - がDHAのアニオン部分であり、かつm=1およびn=1であり、かつ
対象がアテローム性動脈硬化症を患っている、
本発明1139の方法。
[本発明1141]
B + がベルベリンのカチオン部分であり、Y - がDPAのアニオン部分であり、かつm=1およびn=1であり、かつ
対象が糖尿病および脂質異常症または高脂血症(高コレステロール血症、高トリグリセリド血症)を患っている、
本発明1125〜1127のいずれかの方法。
[本発明1142]
B + がベルベリンのカチオン部分であり、Y - がDPAのアニオン部分であり、かつm=1およびn=1であり、かつ
対象が心疾患を患っている、
本発明1125〜1129のいずれかの方法。
[本発明1143]
B + がベルベリンのカチオン部分であり、Y - がDPAのアニオン部分であり、かつm=1およびn=1であり、かつ
対象がアテローム性動脈硬化症を患っている、
本発明1142の方法。
[本発明1144]
B + がベルベリンのカチオン部分であり、Y - がウルソール酸のアニオン部分であり、かつm=1およびn=1であり、かつ
対象が糖尿病および筋萎縮症を患っている、
本発明1125〜1127のいずれかの方法。
[本発明1145]
B + がベルベリンのカチオン部分であり、Y - がコロソール酸のアニオン部分であり、かつm=1およびn=1であり、かつ
対象が糖尿病および筋萎縮症を患っている、
本発明1125〜1127のいずれかの方法。
[本発明1146]
B + がベルベリンのカチオン部分であり、Y - がコール酸のアニオン部分であり、かつm=1およびn=1であり、かつ
対象が脂質異常症、脂肪肝、NAFLDまたはNASHを患っている、
本発明1125または1126の方法。
[本発明1147]
B + がベルベリンのカチオン部分であり、Y - がオベチコール酸のアニオン部分であり、かつm=1およびn=1であり、かつ
対象が脂質異常症、脂肪肝、NAFLDまたはNASHを患っている、
本発明1125または1126の方法。
[本発明1148]
B + がベルベリンのカチオン部分であり、Y - がウルソデオキシコール酸のアニオン部分であり、かつm=1およびn=1であり、かつ
対象が脂質異常症、脂肪肝、NAFLDまたはNASHを患っている、
本発明1125または1126の方法。
[本発明1149]
薬学的組成物がビタミンDをさらに含む、本発明1125〜1148のいずれかの方法。
[本発明1150]
代謝障害を処置、軽減、または予防することが、対象の血糖レベルを低減することによる、本発明1125〜1149のいずれかの方法。
[本発明1151]
代謝障害を処置、軽減、または予防することが、対象の総コレステロール(TC)、トリグリセリド(TG)および低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-c)レベルを低減すること、高密度リポタンパク質コレステロール(HDL-c)レベルを増大させることによる、本発明1125〜1149のいずれかの方法。
[本発明1152]
代謝障害を処置、軽減、または予防することが、対象の肝酵素レベルを正常化することによる、本発明1125〜1149のいずれかの方法。
[本発明1153]
代謝障害を処置、軽減、または予防することが、グルコースレベルが低減するようにインスリンシグナル伝達経路を変えることによる、本発明1125〜1149のいずれかの方法。
[本発明1154]
代謝障害を処置、軽減、または予防することが、所望の薬理作用を達成するために、インスリンの分泌を増大させること、インスリン感受性を改善すること、肝臓における糖新生を低減すること、肝臓における脂質レベルを正常化すること、グルコース吸収を低減すること、脂質異常症を改善すること、抗炎症などの複数の代謝経路を調節することによる、本発明1125〜1149のいずれかの方法。
特に記載がないかぎり、本明細書において用いられるすべての技術および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。有機化学の一般原則、ならびに特定の官能部分および反応性は、''Organic Chemistry'', Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 2006に記載されている。
本発明は、様々な疾患または障害を処置および/または予防する際の、ベルベリンを薬理活性有機酸と組み合わせた様々な新規組成物、および関連するそれらの使用法を提供する。本発明の注目すべき特徴は、ベルベリンおよび選択した薬理活性有機酸の組み合わせにより生じる独特の相乗効果である。
本発明は、様々な疾患または障害を処置する際の、ベルベリンを薬理活性有機酸と組み合わせた様々な新規組成物、および関連するそれらの使用法を提供する。本発明は、したがって、ベルベリンを選択した薬理活性有機酸との相乗的組み合わせで用いる、独特のアプローチを具体化する。
本発明は、様々な肝疾患または障害、および代謝障害を処置および/または予防する際の、ウルソデオキシコール酸と有機塩基との新規塩、その薬学的組成物、ならびに関連する調製法および使用法も提供する。ウルソデオキシコール酸の塩には、ベルベリン、メトホルミン、カルニチン、コプチシン、パルマチン、ジャトロリジンなどの有機塩基とのものが含まれる。
(X+)m(U-)n (I)
式中
(a)U-はウルソデオキシコール酸またはその誘導体もしくは類縁体のアニオン部分であり;
(b)X+は薬理活性有機塩基のカチオン部分であり;かつ
(c)mおよびnは、電荷中性塩となるように、1、2、3、4、5および6から独立に選択される整数である。
(X+)m(U-)n (I)
式中
(a)U-はウルソデオキシコール酸またはその誘導体もしくは類縁体のアニオン部分であり;
(b)X+は薬理活性有機塩基のカチオン部分であり;かつ
(c)mおよびnは、電荷中性塩となるように、1、2、3、4、5および6から独立に選択される整数である。
(X+)m(U-)n (I)
式中
(a)U-はウルソデオキシコール酸またはその誘導体もしくは類縁体のアニオン部分であり;
(b)X+は薬理活性有機塩基のカチオン部分であり;かつ
(c)mおよびnは、電荷中性塩となるように、1、2、3、4、5および6から独立に選択される整数である。
本発明は、様々な疾患または障害を処置する際の、ベルベリンと有機酸との塩、その薬学的組成物、ならびに関連するそれらの使用法をさらに提供する。
(B+)m(Y-)n (II)
式中
(a)B+はベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体のカチオン部分であり;
(b)Y-は薬理活性有機酸のアニオン部分であり;かつ
(c)mおよびnは、電荷中性塩となるように、1、2、3、4、5および6から独立に選択される整数である。
(B+)m(Y-)n (II)
式中
(a)B+はベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体のカチオン部分であり;
(b)Y-は薬理活性有機酸のアニオン部分であり;かつ
(c)mおよびnは、電荷中性塩となるように、1、2、3、4、5および6から独立に選択される整数である。
(B+)m(Y-)n (II)
式中
(a)B+はベルベリンまたはその誘導体もしくは類縁体のカチオン部分であり;
(b)Y-は薬理活性有機酸のアニオン部分であり;かつ
(c)mおよびnは、電荷中性塩となるように、1、2、3、4、5および6から独立に選択される整数である。
本実施例は、高脂肪食(HFD)およびストレプトゾシン(STZ)誘導性糖尿病マウスモデルを用いての、本発明において開示する組み合わせのインビボ有効性試験を記載する。
第2群:媒体対照(生理食塩水)
第3群:陽性対照(メトホルミン300mg/kg)
第4群:ベルベリン(150mg/kg)とUA(150mg/kg)との組み合わせ
第5群:ベルベリン(150mg/kg)、EPA(75mg/kg)とDHA(75mg/kg)との組み合わせ
*1)体重は第0日および屠殺前日の第27日に測定して、12時間絶食によって起こる変動を最小限とした。
2)食物摂取量および水分摂取量は試験中を通して週2回測定し、代表データをここに示した。
3)試験中を通して第4群のマウス2匹の死亡が判明した。剖検結果は、経管栄養による投薬時の不適切な取り扱いを示した。
a,bG4とG2、G3との間の有意差(p<0.001)
c,dG5とG2、G3との間の有意差(p<0.01)
eG4とG2との間の有意差(p<0.05)
fG5とG2との間の有意差(p<0.01)
aG4とG2との間の有意差(p<0.01)
b,cG4、G5とG3との間の有意差(p<0.001)
dG4とG3との間の有意差(p<0.05)
本実施例は、高脂肪食(HFD)誘導性肥満マウスモデルを用いての、本発明において開示する組み合わせのインビボ有効性試験を記載する。
第1群:媒体対照(1%カルボキシメチルセルロース(CMC)溶液)
第2群:ベルベリン(1%CMC溶液中50mg/kg)
第3群:ヒドロキシクエン酸(1%CMC溶液中50mg/kg)
第4群:組み合わせ(1%CMC溶液中ベルベリン(50mg/kg)、およびヒドロキシクエン酸(50mg/kg))
5mmolの塩酸メトホルミンをNaOH水溶液に溶解し、室温で澄明無色溶液が得られるまで反応させた。溶媒を蒸発させて、白色粉末を得た。白色粉末を無水エタノールに加え、次いで得られた懸濁液をろ過して、白色沈澱(NaCl)を除去した。ろ液をロータリーエバポレーターで蒸発させ、次いで減圧下で乾燥して、Met-OHの白色粉末を得た。Met-OHを無水エタノールに溶解し、UDCAと室温で反応させて、澄明淡黄色溶液を得た。溶液をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣を減圧下で乾燥(室温)した。次いで、得られた白色粉末を1H NMRおよびIRで特徴付け(図5〜6)、これらはメトホルミンウルソデオキシコール酸塩の生成を、Met:UDCA=1:1の化学量論で示した。
BBR-Cl(1.0当量)を熱蒸留水に溶解し,次いで反応混合物を室温まで冷却した。同時に、ウルソデオキシコール酸(0.9〜1.5当量)を無水エタノールに溶解し、NaCO3の水溶液(0.9〜1.5当量)を得られたウルソデオキシコール酸のエタノール溶液に滴加した。次いで、得られた反応混合物を15〜45分間撹拌し、ウルソデオキシコール酸ナトリウム塩溶液を得た。
1)BBR(1.5当量)をMeOHに室温で溶解する(溶液A)。
2)UDCA(0.9〜1.5当量)をEtOHに室温で溶解し、ナトリウムエトキシド溶液を加える(溶液B)。
3)溶液Aを溶液Bに室温で加え、2〜5時間撹拌する。NaClを減圧ろ過により除去し、ろ液を濃縮する(T<40℃)。
4)粗製ウルソデオキシコール酸ベルベリンを、粗生成物をEtOH(または他の適切な溶媒)に溶解し、残存NaClをろ去することにより精製する。または、粗生成物を適切な溶媒からの「結晶化」により精製することも可能であり得る。
本実施例は、高脂肪食(HFD)誘導性非アルコール性脂肪肝マウスモデルを用いての、本発明において開示するBUDCAのインビボ有効性試験を記載する。
第2群、G2:媒体対照(0.5%CMC-Na溶液)
第3群、G3:BUDCAの低用量群(30mg/kg)
第4群、G4:BUDCAの中用量群(100mg/kg)
第5群、G5:BUDCAの高用量群(300mg/kg)
第6群、G6:BBR対照群(ベルベリンHCl、150mg/Kg)
第7群、G7:UDCA対照群(ウルソデオキシコール酸、150mg/Kg)
・体重、肝臓の重量比
・総コレステロール(TC)およびトリグリセリド(TG)レベル、高密度リポタンパク質コレステロール(HDL-C)および低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)レベル
・アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)レベル
・スーパーオキシドジムスターゼ(SOD)活性およびマロンジアルデヒド(MDA)レベル
・経口グルコース負荷試験(OGTT)
・肝臓の病理組織学的検査(サルタンIII染色)
データは平均±S.E.M(n=7〜13)で表す。
*p<0.05、**p<0.01 G2対G1
#p<0.05、##p<0.01 G3、G4、G5、G6、またはG7対G2
本実施例は、高脂肪食(HFD)誘導性脂肪肝ゴールデンハムスターモデルを用いての、本発明において開示するBUDCA塩のインビボ有効性試験を記載する。
第2群:モデル対照(0.5%トラガカント溶液10ml/kg)
第3群:低用量(BUDCA 50mg/kg)
第4群:高用量(BUDCA 200mg/kg)
注:健常対照群と比べて、Δ= P<0.05、ΔΔ=P<0.01;モデル対照群と比べて、*=P<0.05、**=P<0.01。
注:健常対照群と比べて、Δ= P<0.05、ΔΔ=P<0.01;モデル対照群と比べて、*=P<0.05、**=P<0.01
(1)ベルベリン -(+)-α-リポ酸塩
(2)ベルベリンウルソール酸塩
(3)ベルベリンヒドロキシクエン酸塩(m=1、n=1)
(4)ベルベリンEPA塩
(5)ベルベリンDHA塩
メタノール中のウルソール酸の溶液(0.9〜1.5当量)を炭酸水素ナトリウム水溶液(0.9〜1.5当量)で処理した。溶液を室温で30分間撹拌し、次いでベルベリン塩化物の水溶液(1.0当量)に滴加した。添加後ただちに黄色固体が沈澱した。混合物を1時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。ろ過により黄色固体を収率30%で得た(NMRを図15に示す)。
(1)抗糖尿病活性の試験
8週齢の健常雄Sprague-Dawleyラットを、照明制御(12時間の明暗サイクル)ならびに温湿度制御(18℃〜25℃)した部屋に入れた。すべてのラットに通常の飼料(タンパク質21%、炭水化物55%、脂肪6%、および総エネルギー15.36KJ/g)を1週間与えて、環境に適合させた。6匹のラットを健常対照群(NC)として無作為に選択し、これらには試験中を通して通常の飼料を与えた。残りのラットには高脂肪食(タンパク質16%、炭水化物38%、脂肪46%、および総エネルギー20.54KJ/g)を与えた。8週間の高脂肪食給餌後、終夜絶食ラットに新しく調製したクエン酸緩衝液(pH4.5)中のストレプトゾシン(STZ、30または50mg/KG体重)(Sigma、St. Louis、Mo、USA)を一回腹腔内注射して、糖尿病を誘導した。STZ投与の2週間後、空腹時血糖レベル>11.1mMの動物を試験のために選択し、以下の群に無作為化した:それぞれ媒体(水)、低用量、中用量および高用量のベルベリン塩を胃内投与により1日1回連続28日間。すべての動物の空腹時グルコース、インスリン、総コレステロール、LDL-c、HDL-cおよびトリグリセリドレベルを、初回投薬の前日(第0日)ならびに投薬の第7、14、21および28日に記録した。
体重120〜130gの5週齢雄Sprague-Dawleyラットをワイヤ底ケージに維持し、12/12時間明暗サイクルに曝露した。一定の相対湿度で室温約25℃に維持した。ラットに通常のペレット飼料および水を自由に摂取させた。1週間の順応後、ラットに対し、まず左腎の2分の1の摘出と、続いて10日後に右腎の全切除を行った。その後、ラットにクエン酸緩衝液、pH4.5中のSTZ(25mg/Kg体重)を腹腔内注射した。注射からの回復後、血糖および尿素窒素レベルを判定し、ラットを、これらの血液指数のいかなる群間の差も回避して、4群(対照群および3つの処置群)に分割した。偽手術を行ったラット健常群も含めた。各実験群は10匹のラットを含んでいた。50日間の実験を実施したが、健常および対照群には水を与えた。他の3群にはそれぞれ低、中および高用量のベルベリン塩を胃内経管栄養により与えた。この実験終了時に、代謝ケージを用いて24時間尿試料を回収し、血液試料を心臓穿刺により採取した。遠沈により血液試料から血清をただちに分離した。氷冷生理食塩水による腎動脈からの腎灌流後、残りの腎臓を各ラットから除去し、組織の一部を組織検査のためにホルマリンに浸漬した。他の部分は分析まで-80℃で凍結した。グルコース、総タンパク質、アルブミン、総コレステロール、トリグリセリド、尿素窒素、およびクレアチニンの血清レベルを、市販の試薬を用いて調べた。
食事性肥満(DIO)マウスを、4週齢健常NIHマウスから、高脂肪食(40Kcal%脂肪)の給餌により確立した。マウスを、通常湿度で通常温度(22±4℃)に維持したポリカーボネートケージに3匹/群で入れ、12/12時間の明暗サイクルに曝露した。2週間の高脂肪食の後、マウスを秤量し、以下のそれぞれ10匹の群に無作為化した:処置期間中を通して高脂肪食を与える、対照群、1日1回合計4週間の胃内経管栄養による低、中および高用量のベルベリン塩。また、6匹の健常マウスを通常の飼料を与える健常群として含めた。食物および水摂取量、体重ならびに非空腹時グルコースを、すべての動物について初回投薬の前日(第0日)ならびに投薬の第7、14、21および28日に試験した。6時間絶食グルコース、インスリン、総コレステロール、LDL-c、HDL-c、トリグリセリドを、すべての動物について初回投薬の前日(第0日)および投薬の第28日に試験した。経口グルコース負荷試験(OGTT)を、第28日の12時間絶食後に試験した。OGTT試験後、すべての動物を屠殺し、組織学分析のために膵臓、肝臓、腎臓、および脂肪を秤量し、回収した。
32匹の雄Sprague-Dawleyラット(8週齢)を、8:00〜20:00照明、25±1℃で個別に収容し、水および通常の市販ラット試料を自由に摂取させた。1週間の馴化後、ラットを4群に無作為化した。対照群(n=8)には2mL/Kg/日の食塩水を注射し、他の3群には、SIGMA-Aldrich(MO、USA)から購入した糖質コルチコイドである、プレドニソロン2mg/Kg/日を注射した。3つの糖質コルチコイド注射群(n=8/群)を、それぞれ胃内経管栄養による水、低用量または高用量のベルベリン塩で合計4週間処置した。食物および水摂取量、体重ならびにグルコースを、すべての動物について初回投薬の前日(第0日)ならびに投薬の第7、14、21および28日に試験した。実験終了時に、ラットを終夜絶食後の断頭により屠殺した。血液を回収し、3000rpmで15分間遠沈して、血清を得た。血清を-20℃で保存した。肝臓、心臓および骨格筋(ヒラメ筋、足底筋、腓腹筋(gastrocumemius)、前脛骨筋および長指伸筋)を速やかに除去し、秤量し、分析を実施するまで-80℃で保存した。
66匹の健常雌Sprague-Dawleyラットを以下の2群に無作為化した:高脂肪食群(n=56、高脂肪食給餌)および健常群(n=10、通常の飼料給餌)。第12週終了時に、高脂肪食群から6匹のラットを肝組織病理学的検査のために無作為に選択し、NAFLDラットモデルがうまく確立されたことを確認した。残りの50匹のモデルラットを、以下の5つの等しい下位群に細分した:胃内経管栄養による低、中および高用量のベルベリン塩、媒体対照群ならびに回復群。媒体対照群のラットは経管栄養により水を与えた。20週間後、すべてのラットを腹腔内注射による3%ペントバルビタールナトリウムで麻酔した。血漿インスリンならびに血清中のTG、TC、LDL-c、ASTおよびALT含有量を判定した。屠殺後、肝組織を組織病理学的検査のために回収した。
体重160〜170g、6週齢の雄Sprague-Dawleyラットを本試験で用いた。ラットを通常湿度および12時間明暗サイクルの温度制御室(22±1℃)に収容した。
アテローム性動脈硬化症(AS)マウスを、4週齢の健常C57/BL 6Jマウスから、15%ラード、4.5%コレステロール食の組成物を給餌することにより確立する。マウスを、通常湿度で通常温度(22±4℃)に維持したポリカーボネートケージに3匹/群で入れ、12/12時間の明暗サイクルに曝露する。
心不全に対するベルベリン塩の有効性を、アドリアマイシンにより誘導した拡張型心筋症のラットモデルで評価する。アドリアマイシンを雄Wistarラットに2mg/Kg/3日の用量で5回と、次いで2mg/Kg/7日の用量で5回腹腔内注射して、心不全モデルを確立する。媒体モデル群には0.9%食塩水を同じ方法を用いて注射する。ラットを、通常湿度で通常温度(22±4℃)に維持したポリカーボネートケージに3匹/群で入れ、12/12時間の明暗サイクルに曝露し、通常の飼料を与える。第10週の終わりに、4匹のラットを無作為に取り出して、経胸壁心エコーにより心機能および電子顕微鏡により心筋の形態を評価する。左心室拡張末期径(LVEDD)および左心室収縮末期径(LVESD)、左心室駆出率(EF)および左心室内径短縮率(FS)のパラメーターは、拡張型心筋症タイプの心不全が確立されていることを示す。
パーキンソン病に対するベルベリン塩の有効性を、1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(MPTP)により誘導したC57/BL6マウスで評価する。マウスを、通常湿度で通常温度(22±4℃)に維持したポリカーボネートケージに3匹/群で入れ、12/12時間の明暗サイクルに曝露し、通常の飼料を与える。8週齢のマウスにMPTPを20mg/kg/日の用量で連続7日間腹腔内注射し、その一方で同量の食塩水を媒体モデルラットに同じ方法で注射する。マウスを秤量し、以下のそれぞれ6匹の群に無作為化する:対照群、合計8週間の処置中、1日1回胃内経管栄養による低、中および高用量のベルベリン塩。また、6匹の媒体モデルラットを健常群として含める。MPTPの注射は、黒質におけるドーパミン作動性ニューロン死および線条体における線維損失を誘導し、これは梁歩行試験により評価して、運動のバランスおよび協調の障害をもたらす。これに対し、ベルベリンによる処置は、ドーパミン作動性ニューロンの損傷を防止することにより、運動のバランスおよび協調を増強する。ベルベリンによる処置は、海馬におけるアポトーシスを阻害することにより、短期記憶も改善する。
特許、特許出願、特許公報、雑誌、書籍、論文、ウェブコンテンツなどの他の文書の参照および引用が、本開示においてなされている。すべてのそのような文書は、あらゆる目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。参照により本明細書に組み入れられると言われているが、既存の定義、言明、または本明細書において明白に示される他の開示材料と矛盾する、任意の材料、またはその一部は、その組み入れられた材料と本開示材料との間に矛盾が生じない程度に組み入れられるにすぎない。矛盾がある場合、その矛盾は好ましい開示として本開示を支持して解決されることになる。
本明細書に開示する代表例は、本発明の例示を助けることが意図され、本発明の範囲を限定することが意図されることはなく、そのように解釈されるべきでもない。事実、本明細書において示し、記載するものに加えて、本発明の様々な改変およびその多くのさらなる態様は、当業者であれば、実施例ならびに本明細書において引用する科学および特許文献への言及を含む、本文書の全内容から明らかになるであろう。実施例は、その様々な態様およびその等価物において本発明の実施に適合させ得る、重要な追加の情報、例示および指標を含む。
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A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200214 |
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A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
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C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
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A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
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C211 | Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings |
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C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
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C13 | Notice of reasons for refusal |
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RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
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A601 | Written request for extension of time |
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C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
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A521 | Request for written amendment filed |
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C23 | Notice of termination of proceedings |
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C03 | Trial/appeal decision taken |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C03 Effective date: 20210707 |
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C30A | Notification sent |
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A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
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R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
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R250 | Receipt of annual fees |
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