KR20210032547A

KR20210032547A - 피리딜아미노아세트산 화합물과 폴리옥시에틸렌 피마자유를 함유하는 의약 조성물

Info

Publication number: KR20210032547A
Application number: KR1020217007751A
Authority: KR
Inventors: 요코 엔도
Original assignee: 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2014-01-10
Filing date: 2015-01-08
Publication date: 2021-03-24
Also published as: US20200113880A1; US20160317512A1; JP6012775B2; PH12016501327B1; KR102230683B1; KR102111157B1; IL246654B; SG11201605532YA; IL246654A0; JP2015147762A; MY166210A; EA031723B1; MX2016009058A; CA2934612A1; JP6449205B2; JP2019034973A; EP3888654B1; KR102675685B1; CN110251516A; US20230372316A1

Abstract

본 발명의 목적은, 본 화합물을 함유하는 의약 조성물로서, 의약 조성물 중의 본 화합물이 안정적인 의약 조성물, 그리고 의약 조성물 중의 본 화합물의 안정성을 향상시키는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 의약 조성물은, (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필 또는 그의 염과, 폴리옥시에틸렌 피마자유를 함유한다. 폴리옥시에틸렌 피마자유는, 폴리옥실 5 피마자유, 폴리옥실 9 피마자유, 폴리옥실 15 피마자유, 폴리옥실 35 피마자유 및 폴리옥실 40 피마자유로 이루어지는 군에서 선택되는 폴리옥시에틸렌 피마자유를 포함하는 것이 바람직하다.

Description

피리딜아미노아세트산 화합물과 폴리옥시에틸렌 피마자유를 함유하는 의약 조성물{PYRIDYLAMINOACETIC ACID COMPOUND AND POLYOXYETHYLENE CASTOR OIL-CONTAINING PHARMACEUTICAL COMPOSITION}

본 발명은 (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물, 및 상기 화합물 또는 그의 염을 안정화하는 방법에 관한 것이다.

(6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필은, 하기 식 (1):

로 표시되는 화합물이다.

특허문헌 1 및 특허문헌 2에는, (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필 등의 피리딜아미노아세트산 화합물이 기재되어 있고, 특허문헌 1에는, 피리딜아미노아세트산 화합물의 점안제로서, 농글리세린 및 폴리소르베이트 80을 함유하는 제제예가 기재되어 있다.

그러나, 특허문헌 1에는, (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필 또는 그의 염 및 폴리옥시에틸렌 피마자유를 함유하는 의약 조성물은 기재되어 있지 않고, 또한 폴리옥시에틸렌 피마자유가, 의약 조성물 중의 (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필 또는 그의 염의 안정성을 향상시키는 것은 일절 기재되어 있지 않다.

특허문헌 1: 미국 특허 출원 공개 제2012/0190852호 명세서 특허문헌 2: 미국 특허 출원 공개 제2011/0054172호 명세서

본 발명자들은 (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필 또는 그의 염(이하, 「본 화합물」이라고도 함)을 함유하는 의약 조성물의 개발 단계에서, 본 화합물을 용해한 수성 조성물은, 본 화합물의 안정성이 나쁜 것을 발견하였다.

본 발명의 과제는, 본 화합물을 함유하는 의약 조성물로서, 의약 조성물 중의 본 화합물이 안정적인 의약 조성물을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 다른 과제는, 의약 조성물 중의 본 화합물의 안정성을 향상시키는 방법의 제공이다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서, 본 화합물을 용해시키는 계면 활성제에 대해 예의 연구를 행한 결과, 폴리옥시에틸렌 피마자유를 이용했을 때에, 의약 조성물 중에 있어서의 본 화합물이 장기 보존하에서도 높은 잔존율을 갖는 것을 발견하고, 본 발명을 완성시켰다. 즉, 본 발명은 이하에 관한 것이다.

(1) (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필 또는 그의 염과, 폴리옥시에틸렌 피마자유를 함유하는 의약 조성물.

(2) 상기 폴리옥시에틸렌 피마자유가, 폴리옥실 5 피마자유, 폴리옥실 9 피마자유, 폴리옥실 15 피마자유, 폴리옥실 35 피마자유 및 폴리옥실 40 피마자유로 이루어지는 군에서 선택되는 폴리옥시에틸렌 피마자유를 포함하는 것인 (1)에 기재된 의약 조성물.

(3) 상기 폴리옥시에틸렌 피마자유가, 폴리옥실 35 피마자유를 포함하는 것인 (2)에 기재된 의약 조성물.

(4) (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필 또는 그의 염의 함유량이, 0.0001% ∼ 0.1%(w/v)인 (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(5) (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필 또는 그의 염의 함유량이, 0.001% ∼ 0.003%(w/v)인 (4)에 기재된 의약 조성물.

(6) 상기 폴리옥시에틸렌 피마자유의 함유량이, 0.001% ∼ 5%(w/v)인 (1)∼(5) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(7) 상기 폴리옥시에틸렌 피마자유의 함유량이, 0.8% ∼ 2%(w/v)인 (6)에 기재된 의약 조성물.

(8) (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필 또는 그의 염 1 질량부에 대해, 상기 폴리옥시에틸렌 피마자유의 함유량이 1∼20000 질량부인 (1)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(9) (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필 또는 그의 염 1 질량부에 대해, 상기 폴리옥시에틸렌 피마자유의 함유량이 200∼2000 질량부인 (8)에 기재된 의약 조성물.

(10) 에데트산 또는 그의 염을 더 함유하는 (1)∼(9) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(11) 붕산 또는 그의 염, 시트르산 또는 그의 염, 또는 아세트산 또는 그의 염을 더 함유하는 (1)∼(10) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(12) 소르브산을 함유하지 않는 (1)∼(11) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(13) 폴리에틸렌제의 용기에 넣은 (1)∼(12) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(14) 녹내장 또는 고안압증을 예방 또는 치료하거나, 또는 안압을 하강시키기 위한 (1)∼(13) 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.

(15) (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물에 있어서, 폴리옥시에틸렌 피마자유를 함유시킴으로써, (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필 또는 그의 염을 안정화하는 방법.

한편, 상기 (1) 내지 (15)의 각 구성은, 임의로 2 이상을 선택하여 조합할 수 있다.

본 발명에 의하면, 의약 조성물 중의 본 화합물이 장기간에 걸쳐 안정화되는 의약 조성물을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명의 의약 조성물은, 의약품으로서 충분한 안전성을 갖는 것이다. 또한, 본 발명에 의하면, 의약 조성물 중의 본 화합물이 장기간에 걸쳐 안정화되는 방법을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명에 의하면, 의약 조성물 중의 본 화합물이 장기간에 걸쳐 안정화되는 의약 조성물을 제조하기 위해서 폴리옥시에틸렌 피마자유를 사용하기 위한 방법을 제공한다.

이하, 본 발명의 실시형태에 대해 상세히 설명한다.

본 발명의 의약 조성물에 함유되는, (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필 또는 그의 염은, 미국 특허 출원 공개 제2012/0190852호 명세서에 기재된 방법 등, 당해 기술 분야에서의 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다.

본 발명의 의약 조성물에 있어서, (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필의 염은, 약리상 허용되는 염이면 특별히 제한되지 않는다. 구체적으로, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화 수소산염, 질산염, 황산염 또는 인산염 등의 무기산염; 또는 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 벤조산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 글루타민산염 또는 아스파라긴산염 등의 유기산염 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 염산염 또는 트리플루오로아세트산염을 들 수 있다.

본 발명의 의약 조성물에 있어서, (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필 또는 그의 염의 함유량은, 특별히 제한되지 않는다. 구체적으로, 하한은 0.0001%(w/v)가 바람직하고, 0.0003%(w/v)가 보다 바람직하며, 0.0005%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.001%(w/v)가 보다 더 바람직하다. 상한은 0.1%(w/v)가 바람직하고, 0.03%(w/v)가 보다 바람직하며, 0.01%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.008%(w/v)가 보다 더 바람직하며, 0.005%(w/v)가 더욱더 바람직하고, 0.003%(w/v)가 특히 바람직하다. 보다 상세하게, 함유량은, 0.0001% ∼ 0.1%(w/v)가 바람직하고, 0.0003% ∼ 0.03%(w/v)가 보다 바람직하며, 0.0005% ∼ 0.01%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.001% ∼ 0.008%(w/v)가 보다 더 바람직하며, 0.001% ∼ 0.005%(w/v)가 더욱더 바람직하고, 0.001% ∼ 0.003%(w/v)가 특히 바람직하다. 본 화합물의 함유량이 비교적 적으면, 본 화합물의 용해에 필요한 계면 활성제(전형적으로는 폴리옥시에틸렌 피마자유)의 양이 적어도 충분하기 때문에, 본 화합물의 함유량은, 0.01%(w/v) 미만인 것이 바람직하다. 한편, (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필의 염을 함유하는 경우, 염이 유리(遊離)했을 때의 (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필의 함유량이 상기한 범위가 되는 것을 의미한다.

본 발명의 의약 조성물에 있어서, 폴리옥시에틸렌 피마자유로서는, 산화에틸렌의 중합수가 상이한 여러 가지 폴리옥시에틸렌 피마자유를 이용할 수 있고, 산화에틸렌의 중합수는 5∼100이 바람직하고, 20∼50이 보다 바람직하며, 30∼40이 특히 바람직하고, 35가 가장 바람직하다. 폴리옥시에틸렌 피마자유의 구체예로서는, 폴리옥실 5 피마자유, 폴리옥실 9 피마자유, 폴리옥실 15 피마자유, 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 피마자유 등을 들 수 있고, 폴리옥실 35 피마자유가 가장 바람직하다. 한편, 본 명세서에서의 폴리옥시에틸렌 피마자유는, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유가 아니다(단, 본 발명의 의약 조성물이, 안정성에 악영향을 미치지 않는 양의 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유를 더 함유하는 것은, 본 발명에서 제외되지 않는다).

본 발명의 의약 조성물에 있어서, 폴리옥시에틸렌 피마자유의 함유량은, 특별히 제한되지 않는다. 구체적으로, 하한은 0.001%(w/v)가 바람직하고, 0.01%(w/v)가 보다 바람직하며, 0.1%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.5%(w/v)가 특히 바람직하며, 0.8%(w/v)가 가장 바람직하다. 상한은 10%(w/v)가 바람직하고, 5%(w/v)가 보다 바람직하며, 4%(w/v)가 더욱 바람직하고, 3%(w/v)가 특히 바람직하며, 2%(w/v)가 가장 바람직하다. 보다 상세하게, 함유량은, 0.001% ∼ 10%(w/v)가 바람직하고, 0.01% ∼ 5%(w/v)가 보다 바람직하며, 0.1% ∼ 4%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.5% ∼ 3%(w/v)가 특히 바람직하며, 0.8% ∼ 2%(w/v)가 가장 바람직하다.

본 발명의 의약 조성물에 있어서, (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필 또는 그의 염에 대한, 폴리옥시에틸렌 피마자유의 함유량은, 특별히 제한되지 않는다. 구체적으로, (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필 또는 그의 염 1 질량부에 대해, 폴리옥시에틸렌 피마자유의 함유량의 하한은 1 질량부가 바람직하고, 10 질량부가 보다 바람직하며, 50 질량부가 더욱 바람직하고, 100 질량부가 보다 더 바람직하며, 200 질량부가 특히 바람직하다. 상한은 20000 질량부가 바람직하고, 10000 질량부가 보다 바람직하며, 5000 질량부가 더욱 바람직하고, 3000 질량부가 더욱더 바람직하며, 2000 질량부가 특히 바람직하다. 보다 상세하게, 폴리옥시에틸렌 피마자유의 함유량은, (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필 또는 그의 염 1 질량부에 대해, 1∼20000 질량부가 바람직하고, 10∼10000 질량부가 보다 바람직하며, 50∼5000 질량부가 더욱 바람직하고, 100∼3000 질량부가 특히 바람직하며, 200∼2000 질량부가 가장 바람직하다.

본 발명의 의약 조성물에는, 필요에 따라 첨가제를 이용할 수 있고, 첨가제로서는, 완충제, 등장화제, 안정화제, 방부제, 항산화제, 고분자량 중합체 등을 첨가할 수 있다.

본 발명의 의약 조성물에는, 의약품의 첨가물로서 사용 가능한 완충제를 배합할 수 있다. 완충제의 예로서는, 인산 또는 그의 염, 붕산 또는 그의 염, 시트르산 또는 그의 염, 아세트산 또는 그의 염, 탄산 또는 그의 염, 타르타르산 또는 그의 염, ε-아미노카프론산, 트로메타몰 등을 들 수 있다. 약산성 영역에서의 완충능의 관점에서, 붕산 또는 그의 염, 시트르산 또는 그의 염, 아세트산 또는 그의 염이 바람직하고, 시트르산 또는 그의 염이 특히 바람직하다. 인산염으로서는, 인산나트륨, 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨, 인산칼륨, 인산이수소칼륨, 인산수소이칼륨 등을 들 수 있고, 붕산염으로서는, 붕사, 붕산나트륨, 붕산칼륨 등을 들 수 있으며, 시트르산염으로서는, 시트르산나트륨, 시트르산이나트륨, 시트르산삼나트륨 등을 들 수 있고, 아세트산염으로서는, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨 등을 들 수 있으며, 탄산염으로서는, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등을 들 수 있고, 타르타르산염으로서는, 타르타르산나트륨, 타르타르산칼륨 등을 들 수 있다. 본 발명의 의약 조성물에 완충제를 배합하는 경우의 완충제의 함유량은, 완충제의 종류 등에 따라 적절히 조정할 수 있으나, 0.001% ∼ 10%(w/v)가 바람직하고, 0.01% ∼ 5%(w/v)가 보다 바람직하며, 0.1% ∼ 3%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.2% ∼ 2%(w/v)가 가장 바람직하다.

본 발명의 의약 조성물에는, 의약품의 첨가물로서 사용 가능한 등장화제를 적절히 배합할 수 있다. 등장화제의 예로서는, 이온성 등장화제나 비이온성 등장화제 등을 들 수 있다. 이온성 등장화제로서는, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화마그네슘 등을 들 수 있고, 비이온성 등장화제로서는 글리세린, 프로필렌글리콜, 소르비톨, 만니톨 등을 들 수 있다. 본 발명의 의약 조성물에 등장화제를 배합하는 경우의 등장화제의 함유량은, 등장화제의 종류 등에 따라 적절히 조정할 수 있으나, 0.01% ∼ 10%(w/v)가 바람직하고, 0.02% ∼ 7%(w/v)가 보다 바람직하며, 0.1% ∼ 5%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.5% ∼ 4%(w/v)가 특히 바람직하며, 0.8% ∼ 3%(w/v)가 가장 바람직하다.

본 발명의 의약 조성물에는, 의약품의 첨가물로서 사용 가능한 안정화제를 적절히 배합할 수 있다. 안정화제의 예로서는, 에데트산, 에데트산일나트륨, 에데트산이나트륨, 에데트산사나트륨, 시트르산나트륨 등을 들 수 있고, 에데트산이나트륨이 특히 바람직하다. 본 발명의 의약 조성물에 안정화제를 배합하는 경우의 안정화제의 함유량은, 안정화제의 종류 등에 따라 적절히 조정할 수 있으나, 0.001% ∼ 1%(w/v)가 바람직하고, 0.005% ∼ 0.5%(w/v)가 보다 바람직하며, 0.01% ∼ 0.1%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.02% ∼ 0.05%(w/v)가 가장 바람직하다.

본 발명의 의약 조성물에는, 의약품의 첨가물로서 사용 가능한 방부제를 적절히 배합할 수 있다. 방부제의 예로서는, 벤잘코늄 염화물, 벤잘코늄 브롬화물, 벤제토늄 염화물, 소르브산, 소르브산칼륨, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필, 클로로부탄올 등을 들 수 있다. 한편, (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필 또는 그의 염의 안정성의 관점에서, 소르브산을 포함하지 않는 것이 바람직하다. 본 발명의 의약 조성물에 방부제를 배합하는 경우의 방부제의 함유량은, 방부제의 종류 등에 따라 적절히 조정할 수 있으나, 0.0001% ∼ 1%(w/v)가 바람직하고, 0.0005% ∼ 0.1%(w/v)가 보다 바람직하며, 0.001% ∼ 0.05%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.002% ∼ 0.01%(w/v)가 가장 바람직하다.

본 발명의 의약 조성물에는, 의약품의 첨가물로서 사용 가능한 항산화제를 적절히 배합할 수 있다. 항산화제의 예로서는, 아스코르브산, 토코페놀, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 에리소르빈산나트륨, 갈산프로필, 아황산나트륨 등을 들 수 있다. 본 발명의 의약 조성물에 항산화제를 배합하는 경우의 항산화제의 함유량은, 항산화제의 종류 등에 따라 적절히 조정할 수 있으나, 0.0001% ∼ 1%(w/v)가 바람직하고, 0.0005% ∼ 0.1%(w/v)가 보다 바람직하며, 0.001% ∼ 0.02%(w/v)가 더욱 바람직하고, 0.005% ∼ 0.010%(w/v)가 가장 바람직하다.

본 발명의 의약 조성물에는, 의약품의 첨가물로서 사용 가능한 고분자량 중합체를 적절히 배합할 수 있다. 고분자량 중합체의 예로서는, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트석시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 아세트산프탈산셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 카르복시비닐 폴리머, 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있다. 본 발명의 의약 조성물에 고분자량 중합체를 배합하는 경우의 고분자량 중합체의 함유량은, 고분자량 중합체의 종류 등에 따라 적절히 조정할 수 있으나, 0.001% ∼ 5%(w/v)가 바람직하고, 0.01% ∼ 1%(w/v)가 보다 바람직하며, 0.1% ∼ 0.5%(w/v)가 더욱 바람직하다.

본 발명의 의약 조성물의 pH는, 4.0∼8.0이 바람직하고, 4.5∼7.5가 보다 바람직하며, 5.0∼7.0이 가장 바람직하다.

본 발명의 의약 조성물은, 여러 가지 소재로 제조된 용기에 넣어 보존할 수 있다. 예컨대, 폴리에틸렌제, 폴리프로필렌제 등의 용기를 이용할 수 있고, 점안하기 용이함(용기의 경도)이나 본 화합물의 안정성 등의 관점에서, 폴리에틸렌제의 용기에 넣어 보존하는 것이 바람직하다.

본 발명의 의약 조성물의 제형은, 의약품으로서 사용 가능한 것이면 특별히 제한되지 않고, 점안제, 안과용 주사제 등을 들 수 있으며, 특히 점안제가 바람직하다. 이들은 당해 기술 분야에서의 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 의약 조성물은, 기본적으로 액제이며, 그 용매 또는 분산매는 물인 것이 바람직하다.

본 발명의 의약 조성물은, 녹내장 또는 고안압증을 예방 또는 치료하거나, 또는 안압을 하강시키는 데 유용하다. 본 발명에서의 녹내장으로서는, 원발 개방 우각 녹내장, 속발 개방 우각 녹내장, 정상 안압 녹내장, 방수 생성 과다 녹내장, 원발 폐색 우각 녹내장, 속발 폐색 우각 녹내장, 플래토 홍채 녹내장, 혼합형 녹내장, 발달 녹내장, 스테로이드 녹내장, 낙설 녹내장, 아밀로이드 녹내장, 혈관 신생 녹내장, 악성 녹내장, 수정체의 낭성 녹내장, 고원 홍채 증후군(plateau iris syndrome) 등을 들 수 있다.

본 발명의 의약 조성물은, 1 또는 복수, 바람직하게는 1∼3의, 보다 바람직하게는, 1 또는 2의 다른 녹내장 또는 고안압증 치료제 또는 안압 하강제를 함유해도 좋고, 다른 녹내장 치료제로서는, 특별히 제한은 없다. 구체적으로는, 시판 또는 개발 중인 녹내장 치료제 등이 바람직하고, 시판의 녹내장 치료제 등이 보다 바람직하며, 본 화합물과 작용 기서가 상이한 시판의 녹내장 치료제 등이 특히 바람직하다. 보다 구체적으로는, 비선택성 교감 신경 작동약, α₂ 수용체 작동약, α₁ 수용체 차단약, β 수용체 차단약, 부교감 신경 작동약, 탄산 탈수 효소 저해제, 프로스타글란딘류, Rho 키나아제 저해제 등을 들 수 있다.

비선택성 교감 신경 작동약의 구체예로서는, 디피베프린을 들 수 있고, α₂ 수용체 작동약의 구체예로서는, 브리모니딘, 아프라클로니딘을 들 수 있으며, α₁ 수용체 차단약의 구체예로서는 부나조신을 들 수 있고, β 수용체 차단약의 구체예로서는, 티몰롤, 베푸놀롤, 카르테올롤, 니프라딜롤, 베탁솔롤, 레보부놀롤, 메티프라놀롤을 들 수 있으며, 부교감 신경 작동약의 구체예로서는 피로카르핀을 들 수 있고, 탄산 탈수 효소 저해제의 구체예로서는, 도르졸라미드, 브린졸라미드, 아세타졸라미드를 들 수 있으며, 프로스타글란딘류의 구체예로서는, 라타노프로스트, 이소프로필우노프로스톤, 비마토프로스트, 트라보프로스트를 들 수 있고, Rho 키나아제 저해제의 구체예로서는, 리파스딜을 들 수 있다.

실시예

이하에 제제예 및 시험 결과를 나타내지만, 이들은 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

제제예

이하에 본 화합물을 이용한 대표적인 제제예를 나타낸다. 한편, 하기 제제예에 있어서 각 성분의 배합량은 조성물 100 mL 중의 함량이다.

[제제예 1]

점안제(100 mL 중)

본 화합물 0.001 g

붕산 0.2 g

글리세린 2.0 g

폴리옥실 35 피마자유 0.5 g

에데트산이나트륨 0.05 g

염화벤잘코늄 0.005 g

묽은 염산 적량

수산화나트륨 적량

정제수 적량

[제제예 2]

점안제(100 mL 중)

본 화합물 0.001 g

인산이수소나트륨 0.2 g

글리세린 2.0 g

폴리옥실 35 피마자유 0.8 g

에데트산이나트륨 0.05 g

염화벤잘코늄 0.005 g

묽은 염산 적량

수산화나트륨 적량

정제수 적량

[제제예 3]

점안제(100 mL 중)

본 화합물 0.001 g

시트르산삼나트륨 0.2 g

글리세린 2.0 g

폴리옥실 35 피마자유 0.3 g

에데트산이나트륨 0.05 g

염화벤잘코늄 0.005 g

묽은 염산 적량

수산화나트륨 적량

정제수 적량

한편, 상기 제제예 1∼3에서의 본 화합물, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 첨가제의 종류나 배합량을 적절히 조정하여 원하는 조성물을 얻을 수 있다.

1. 안정성 평가 시험 (1)

계면 활성제의, 본 화합물의 안정성에 주는 영향을 검토하였다.

1-1. 피험 제제의 조제

폴리옥실 35 피마자유 5 g에 10% 인산이수소나트륨 용액 20 mL 및 정제수를 900 mL 첨가하고, 수산화나트륨 용액 또는 묽은 염산을 적량 첨가하여 pH를 6 전후로 조정한 후에, (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필(이하, 화합물 A라고도 함) 0.003 g을 첨가하여, 용해하였다. 이것에 정제수를 적량 첨가하여 전량을 1000 mL로 하여, 실시예 1의 제제를 조제하였다.

실시예 1의 조제 방법과 동일한 방법으로, 표 1에 나타내는 비교예 1 및 2의 제제를 조제하였다.

1-2. 시험 방법

피험 제제를 유리 앰플에 5 mL 충전하고, 60℃에서 임의 기간 보존했을 때의, (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필의 함유량을 고속 액체 크로마토그래피를 이용하여 정량하며, 그 잔존율(%)을 산출하였다.

1-3. 시험 결과 및 고찰

시험 결과를 표 1에 나타낸다.

표 1로부터 명백한 바와 같이, 실시예 1의 제제는, 비교예 1 및 2의 제제에 비해, 60℃에서 4주일에 걸쳐, 현저히 높은 잔존율을 유지하였다. 이에 의해, 본 발명의 의약 조성물은, 우수한 안정성을 갖는 것이 확인되었다.

2. 안정성 평가 시험 (2)

본 발명의 의약 조성물에 있어서의 첨가제 및 pH의 영향을 검토하였다.

2-1. 피험 제제의 조제

실시예 1의 조제 방법과 동일한 방법으로, 표 2∼표 6에 나타내는 실시예 2∼24의 제제를 조제하였다.

2-2. 시험 방법

피험 제제를 유리 앰플에 5 mL 충전하고, 60℃에서, 임의 기간 보존했을 때의, (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필의 함유량을 고속 액체 크로마토그래피를 이용하여 정량하며, 그 잔존율(%)을 산출하였다.

표 2∼표 6으로부터 명백한 바와 같이, 실시예 2∼24의 제제는, 60℃에서 2주일 또는 4주일에 걸쳐, 높은 잔존율을 유지하였다.

Claims

0.0001%∼0.1%(w/v)의 (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필 또는 그의 염과, 0.001%∼5%(w/v)의 폴리옥시에틸렌 피마자유를 함유하는 의약 조성물로서,
상기 폴리옥시에틸렌 피마자유의 산화에틸렌의 중합수가 5∼100인 의약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 폴리옥시에틸렌 피마자유가, 폴리옥실 5 피마자유, 폴리옥실 9 피마자유, 폴리옥실 15 피마자유, 폴리옥실 35 피마자유 및 폴리옥실 40 피마자유로 이루어지는 군에서 선택되는 폴리옥시에틸렌 피마자유를 포함하는 것인 의약 조성물.
제2항에 있어서, 상기 폴리옥시에틸렌 피마자유가, 폴리옥실 35 피마자유를 포함하는 것인 의약 조성물.
제1항에 있어서, (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필 또는 그의 염의 함유량이, 0.001%∼0.003%(w/v)인 의약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리옥시에틸렌 피마자유의 함유량이, 0.01%∼5%(w/v)인 의약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리옥시에틸렌 피마자유의 함유량이, 0.5%∼3%(w/v)인 의약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리옥시에틸렌 피마자유의 함유량이, 0.8%∼2%(w/v)인 의약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필 또는 그의 염 1 질량부에 대해, 상기 폴리옥시에틸렌 피마자유의 함유량이 2/0.03∼5000 질량부인 의약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필 또는 그의 염 1 질량부에 대해, 상기 폴리옥시에틸렌 피마자유의 함유량이 100∼3000 질량부인 의약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필 또는 그의 염 1 질량부에 대해, 상기 폴리옥시에틸렌 피마자유의 함유량이 200∼2000 질량부인 의약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 에데트산 또는 그의 염을 더 함유하는 의약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 붕산 또는 그의 염, 시트르산 또는 그의 염, 또는 아세트산 또는 그의 염을 더 함유하는 의약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 소르브산을 함유하지 않는 의약 조성물.
0.0001%∼0.1%(w/v)의 (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필 또는 그의 염과, 0.001%∼5%(w/v)의 폴리옥시에틸렌 피마자유와, 에데트산 또는 그의 염과, 붕산 또는 그의 염, 시트르산 또는 그의 염, 또는 아세트산 또는 그의 염과, 글리세린과, 물을 함유하고,
소르브산을 함유하지 않으며,
상기 폴리옥시에틸렌 피마자유가, 폴리옥실 35 피마자유를 포함하는 것인 의약 조성물.
0.0001%∼0.1%(w/v)의 (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필 또는 그의 염과, 0.001%∼5%(w/v)의 폴리옥시에틸렌 피마자유와, 에데트산 또는 그의 염과, 붕산 또는 그의 염, 시트르산 또는 그의 염, 또는 아세트산 또는 그의 염과, 글리세린과, 수산화나트륨 또는 염산 또는 그 양방과, 물을 함유하고,
소르브산을 함유하지 않으며,
상기 폴리옥시에틸렌 피마자유가, 폴리옥실 35 피마자유를 포함하는 것인 의약 조성물.
0.0001%∼0.1%(w/v)의 (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필 또는 그의 염과, 0.001%∼5%(w/v)의 폴리옥시에틸렌 피마자유와, 에데트산 또는 그의 염과, 붕산 또는 그의 염, 시트르산 또는 그의 염, 또는 아세트산 또는 그의 염과, 글리세린과, 벤잘코늄 염화물과, 물을 함유하고,
소르브산을 함유하지 않으며,
상기 폴리옥시에틸렌 피마자유가, 폴리옥실 35 피마자유를 포함하는 것인 의약 조성물.
0.0001%∼0.1%(w/v)의 (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필 또는 그의 염과, 0.001%∼5%(w/v)의 폴리옥시에틸렌 피마자유와, 에데트산 또는 그의 염과, 붕산 또는 그의 염, 시트르산 또는 그의 염, 또는 아세트산 또는 그의 염과, 글리세린과, 벤잘코늄 염화물과, 수산화나트륨 또는 염산 또는 그 양방과, 물을 함유하고,
소르브산을 함유하지 않으며,
상기 폴리옥시에틸렌 피마자유가, 폴리옥실 35 피마자유를 포함하는 것인 의약 조성물.
제1항 내지 제4항 및 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리에틸렌제의 용기에 넣은 의약 조성물.
제1항 내지 제4항 및 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 녹내장 또는 고안압증을 예방 또는 치료하거나, 또는 안압을 하강시키기 위한 의약 조성물.
0.0001%∼0.1%(w/v)의 (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물에 있어서, 0.001%∼5%(w/v)의 폴리옥시에틸렌 피마자유를 함유시킴으로써, (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필 또는 그의 염을 안정화하는 방법으로서,
상기 폴리옥시에틸렌 피마자유의 산화에틸렌의 중합수가 5∼100인 방법.
0.0001%∼0.1%(w/v)의 (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필 또는 그의 염에 대해, 0.001%∼5%(w/v)의 폴리옥시에틸렌 피마자유를 배합하는 공정을 포함하는, (6-{[4-(피라졸-1-일)벤질](피리딘-3-일술포닐)아미노메틸}피리딘-2-일아미노)아세트산이소프로필 또는 그의 염을 함유하는 의약 조성물의 제조 방법으로서,
상기 폴리옥시에틸렌 피마자유의 산화에틸렌의 중합수가 5∼100인 제조 방법.